ES2217779T3 - Derivados de imidazol con sustitucion bifenilsulfonilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene. - Google Patents
Derivados de imidazol con sustitucion bifenilsulfonilo, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que los contiene.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la cual los símbolos tienen el siguiente significado: R(1) -CaH2a-fenilo, en donde la parte fenilo está insustituida o sustituida con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes de la serie F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi o NR(8)R(9); R(8) y R(9), independientes entre sí, hidrógeno o metilo; a cero ó 1; R(2) F, Cl, Br o I; u O(R7); R(7) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R(3) CO-R(6); R(6) hidrógeno; R(4) SO2R(16), con R(16) igual a alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Derivados de imidazol con sustitución
bifenilsulfonilo, procedimiento para su preparación, su uso como
medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que los
contiene.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la cual los símbolos tienen el siguiente
significado:
R(1)
-C_{a}H_{2a}-fenilo, en donde la parte fenilo
está insustituida o sustituida con 1 ó 2 radicales iguales o
diferentes de la {}\hskip0,8cm serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
metoxi, hidroxi o
NR(8)R(9);
- R(8) y R(9), independientes entre sí,
\hskip2,2cmhidrógeno o metilo;
- a
\hskip1,6cm
cero o 1;
R(2) F, Cl, Br o I; u
O(R7);
- R(7) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(3)
CO-R(6);
- R(6) hidrógeno;
R(4) SO_{2}R(16), con
R(16) igual a alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de
C;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Se prefieren, en especial, compuestos de la
fórmula I, en los cuales R(4) significa
SO_{2}R(16), con R(16) igual a alquilo con 1, 2, 3 ó
4 átomos de C, especialmente metilo, y R(1), R(2) y
R(3) son como se definieron con anterioridad, así como sus
sales fisiológicamente tolerables.
Además, se prefieren compuestos de la fórmula I,
en los cuales los radicales R(1), R(2), R(3) y
R(4) son como se definieron con anterioridad y el
sustituyente de bifenilo está enlazado como en la fórmula Ia o Ib,
preferentemente Ia,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Los radicales alquilo y alquileno pueden ser
lineales o ramificados. Esto es válido también para los radicales
alquileno de las fórmulas C_{a}H_{2a}, C_{b}H_{2b},
C_{d}H_{2d}, C_{g}H_{2g} y C_{l}H_{2l}. Los radicales
alquilo y alquileno también pueden ser lineales o ramificados cuando
están sustituidos o cuando están contenidos en otros radicales, por
ejemplo en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un
radical alquilo fluorado.
Ejemplos de radicales alquilo con 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7 u 8 átomos de C son: metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo,
3-metilpentilo, sec-butilo,
terc.-butilo, terc.-pentilo. Los radicales divalentes derivados de
estos radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno,
1,2-etileno, 1,1-propileno,
1,2-propileno, 2,2-propileno,
1,3-propileno, 1,4-butileno,
1,5-pentileno,
2,2-dimetil-1,3-propileno,
1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales
alquileno.
Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar
sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, los disustituidos en la
posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5, los trisustituidos en la
posición 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ó 3,4,5. Lo mismo
también rige convenientemente de modo análogo para los
heterociclos que contienen N o el radical tiofeno.
En el caso de la disustitución o trisustitución
de un radical, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o
varios grupos de carácter ácido o básico, o bien uno o varios
heterociclos de carácter básico, las correspondientes sales
fisiológica o toxicológicamente tolerables también son objeto de la
invención, en especial las sales farmacéuticamente útiles. De esta
manera, los compuestos de la fórmula I que portan grupos de carácter
ácido, por ejemplo uno o varios grupos COOH, pueden utilizarse, por
ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferentemente sales de
sodio o de potasio, o como sales de metales alcalinotérreos, por
ejemplo, sales de calcio o de magnesio, o como sales de amonio, por
ejemplo como sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos.
Los compuestos de la fórmula I que portan uno o varios grupos de
carácter básico, es decir protonables, o que contienen uno o varios
anillos heterocíclicos de carácter básico, también pueden emplearse
en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente
tolerables con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, como
hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metansulfonatos, acetatos,
lactatos, maleinatos, fumaratos, maleatos, gluconatos, etc. Si los
compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente grupos de
carácter ácido y básico en la molécula, también pertenecen a la
invención, además de las formas salinas explicadas, las sales
internas, las llamadas betaínas. Pueden obtenerse sales de los
compuestos de la fórmula I según procedimientos usuales, por ejemplo
por reunión con un ácido o una base en un disolvente o dispersante o
también por intercambio aniónico de otras sales.
Por sales fisiológicamente tolerables de
compuestos de la fórmula (I) se entienden también, por ejemplo,
sales orgánicas e inorgánicas, tal como se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences (17ª edición, página 1418 (1985)). Debido a
la estabilidad física y química y a la solubilidad se prefieren
para los grupos de carácter ácido, entre otras, las sales de sodio,
de potasio, de calcio y de amonio; para los grupos de carácter
básico se prefieren, entre otras, sales del ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico,
ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y
p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir con
la sustitución correspondiente en formas estereoisoméricas. Si los
compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de
asimetría, éstos pueden presentar así, independientes entre sí, la
configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen
todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo, enantiómeros o
diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas,
por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier
relación. Los enantiómeros, por ejemplo, también son objeto de la
invención en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas
levógiras como dextrógiras y también en forma de mezclas de ambos
enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos. En
caso de existir una isomería cis/trans, tanto la forma cis como la
forma trans y mezclas de estas formas son objeto de la invención. La
preparación de los distintos estereoisómeros puede realizarse, si
se desea, por separación de una mezcla según métodos usuales o, por
ejemplo, por síntesis estereoselectiva. En caso de existir átomos
de hidrógeno móviles, la presente invención también incluye todas
las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
La invención también se refiere a un
procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I, así
como sus sales fisiológicamente tolerables, que está caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde los radicales son como se definieron con
anterioridad y pueden prepararse análogamente a J. Med. Chem. 1995,
38, 2357 de una manera en sí conocida, con
bromociano.
La reacción se realiza ventajosamente en un
disolvente aprótico dipolar, que es estable frente al bromociano,
por ejemplo acetonitrilo, DMA, TMU o NMP con una base auxiliar
fuerte que es menos nucleofílica como, por ejemplo, K_{2}CO_{3}
o Cs_{2}CO_{3}. Como temperatura de reacción se cuestiona una
temperatura de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
utilizado, se prefiere una temperatura de 60ºC a 120ºC.
La introducción del sustituyente R(4) se
realiza ventajosamente en la etapa del derivado de tolueno III,
en donde Hal significa un grupo lábil compatible
con la reacción de Suzuki, preferentemente, bromo o yodo. La
introducción de un radical SO_{2}-alquilo a
través de una clorosulfonación se describe, por ejemplo, en J. Med.
Chem. 1997, 40, 2017 o en J. Org. Chem (1991), 56(16),
4974-6.
Todas las reacciones para la síntesis de los
compuestos de la fórmula I son en sí bien conocidos por el
especialista y pueden ser llevadas a cabo en condiciones estándar
según o análogamente a los procedimientos descritos en la
bibliografía tal como se describe, por ejemplo, en
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
editorial Thieme, Stuttgart, u Organic Reactions, John Wiley &
Sons, Nueva York. Según las circunstancias del caso particular, en
la síntesis de los compuestos de la fórmula I para evitar reacciones
secundarias puede ser también ventajoso o necesario bloquear
transitoriamente determinados grupos funcionales a través de la
introducción de grupos protectores y luego liberarlos nuevamente, o
aplicar grupos funcionales primero en forma de precursores, a
partir de los cuales se genera en una etapa posterior, el grupo
funcional deseado. Estrategias de síntesis de este tipo y los grupos
protectores o precursores apropiados para el caso particular son
conocidos por el especialista. Los compuestos de la fórmula I
obtenidos pueden purificarse eventualmente de acuerdo con métodos
de purificación usuales, por ejemplo por recristalización o
cromatografía. Los compuestos de partida para la preparación de los
compuestos de la fórmula I pueden obtenerse comercialmente o pueden
prepararse según o análogamente a los procedimientos descritos en la
bibliografía.
Por otra parte, la invención se refiere al uso de
un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
tolerables para preparar un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades provocadas por estados isquémicos;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infarto de
miocardio;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de angina de
pecho;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados
isquémicos del corazón;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados
isquémicos del sistema nervioso periférico y central y del ataque
apopléjico;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados
isquémicos de órganos periféricos y extremidades;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento de estados de choque;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para ser aplicado en operaciones quirúrgicas y
trasplantes de órganos;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para la conservación y el almacenamiento de órganos
trasplantados para medidas quirúrgicas;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la
proliferación celular representa una causa primaria o secundaria; y
así a su uso para preparar un antiaterosclerótico, un agente contra
complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas,
afecciones fibróticas como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o
fibrosis renal, hiperplasia de próstata;
así como al uso de un compuesto de la fórmula I
y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables para preparar un
medicamento para el tratamiento del impulso respiratorio
alterado;
así como una preparación farmacéutica,
caracterizada por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula
I y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
son apropiados como inhibidores del intercambiador de
bicarbonato/cloruro dependiente de sodio (NCBE) o del simportador
de sodio/bicarbonato.
Compuestos similares a los compuestos de la
fórmula I según la invención se conocen de las memorias de patente
US 5.482.957 y 5.604.251. Sin embargo, no presentan la cadena
lateral de sulfonilcianamida siempre existente según la invención.
También se describen derivados de imidazol como antagonistas de la
angiotensina II en los documentos WO9523792, WO9523791, US 5391732,
EP-A 648763. Los compuestos conocidos son
antagonistas de los receptores de la angiotensina II del subtipo
AT1, cuyo efecto no existe en los compuestos I según la invención o
existe sólo en escasa medida.
En la anterior solicitud de patente europea
EP-A 855 392 se proponen derivados de imidazol con
una cadena lateral de bifenilsulfonilcianamida como inhibidores del
NCBE, en cuya fórmula general se incluyen los compuestos según la
invención.
Los derivados de imidazol descritos en la
presente invención con cadena lateral de bifenilsulfonilcianamida
presentan un sustituyente R(4) especial en la estructura del
bifenilo y se caracterizan por una elevada eficacia en la
inhibición del intercambio celular de bicarbonato/cloruro
dependiente de Na^{+}, así como por una mejorada
biodisponibilidad.
Los compuestos de la fórmula (I) según la
invención muestran muy buenas propiedades antiarrítmicas, como las
que son importantes, por ejemplo, para el tratamiento de
enfermedades que aparecen en caso de falta de oxígeno. Los
compuestos de la fórmula (I) son excelentemente apropiados como
consecuencia de sus propiedades farmacológicas como medicamentos
antiarrítmicos con componente cardioprotector para la profilaxis y
el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la
angina de pecho, inhibiendo o reduciendo fuertemente también de
forma preventiva los procesos patofisiológicos cuando se producen
lesiones inducidas por isquemia, en especial cuando se desencadenan
arritmiascardíacas inducidas por isquemia.
Debido a sus acciones protectoras contra
situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de
la fórmula (I) según la invención pueden emplearse, como
consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular
de Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente de Na^{+} (NCBE) o del
simportador de sodio/bicarbonato, como medicamentos para el
tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas provocadas por
isquemia o enfermedades inducidas primaria o secundariamente por
ella. Protegen a los órganos con un aprovisionamiento deficiente
agudo o crónico de oxígeno, reduciendo o evitando lesiones
inducidas por isquemias y, así, son apropiados como medicamentos,
por ejemplo, en caso de trombosis, espasmos vasculares,
aterosclerosis o en caso de intervenciones quirúrgicas (por
ejemplo, en trasplantes de riñón e hígado, en donde los compuestos
pueden ser utilizados tanto para proteger los órganos en el donante
antes y durante la extracción, para proteger los órganos extraídos,
por ejemplo en el tratamiento con o su conservación en líquidos de
baño fisiológicos, como también en la transferencia al organismo
receptor) o insuficiencia renal crónica o aguda.
Los compuestos de la fórmula (I) también son
valiosos medicamentos de acción protectora cuando se efectúan
intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el
corazón y también en los vasos periféricos. Conforme a su acción
protectora contra daños inducidos por isquemia, los compuestos
también son apropiados como medicamentos para el tratamiento de
isquemias del sistema nervioso, en especial del SNC, siendo
adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de ataque apopléjico o
de edema cerebral. Más allá de ello, los compuestos de la fórmula
(I) según la invención también son apropiados para el tratamiento de
formas de choque como, por ejemplo, choque alérgico, ccardiogénico
hipovolémico y bacteriano.
Más allá de ello, los compuestos de la fórmula
(I) según la invención se destacan por una fuerte acción inhibidora
sobre las proliferaciones de células, por ejemplo la proliferación
celular de fibroblastos y la proliferación de las células de la
musculatura lisa y las células mesangiales. Por este motivo, los
compuestos de la fórmula (I) entran en consideración como agentes
terapéuticos valiosos para enfermedades, en las cuales la
proliferación celular representa una causa primaria o secundaria y,
por ello, pueden emplearse como antiateroscleróticos, medicamentos
contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas,
enfermedades fibróticas como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o
fibrosis renal, hipertrofias y/o hiperplasias de órganos, en
especial hiperplasia o hipertrofia de próstata.
Se halló que los inhibidores del intercambiador
de Cl^{-}/HCO_{3} ^{-} dependiente de Na^{+} (inhibidores
NCBE) o del simportador de calcio/bicarbonato pueden estimular la
respiración aumentando la quimiosensibilidad de los
quimiorreceptores de la respiración. Estos quimiorreceptores son
responsables en gran medida de la conservación de una actividad
respiratoria ordenada. Se activan por hipoxia, caída del pH y
aumento de CO_{2} (hipercapnia) en el organismo y conducen a una
adaptación del volumen respiratorio por minuto. En el sueño, la
respiración es especialmente susceptible de sufrir trastornos y en
gran medida depende de la actividad de los quimiorreceptores. Una
mejora del impulso respiratorio por estimulación de los
quimiorreceptores con sustancias que inhiben el intercambio de
Cl^{-}/HCO_{3}^{-} dependiente de Na^{+}, conduce a una
mejora de la respiración de los siguientes estados clínicos y
enfermedades: impulso respiratorio central alterado (por ejemplo,
apneas del sueño centrales, muerte infantil súbita, hipoxia
posoperatoria), trastornos respiratorios
músculo-dependientes, trastornos respiratorios
después de una respiración artificial prolongada, alteraciones
respiratorias por adaptación en las altas cumbres, forma de apneas
del sueño obstructiva y mixta, enfermedades pulmonares agudas y
crónicas con hipoxia e hipercapnia.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
y sus sales fisiológicamente tolerables pueden ser utilizados en
animales, preferentemente en mamíferos, y especialmente en el ser
humano como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o en
forma de preparaciones farmacéuticas. También son objeto de la
presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables para aplicar como medicamentos, su uso
en la terapia y la profilaxis de las sintomatologías mencionadas y
la preparación de medicamentos para ello. Además, son objeto de la
presente invención las preparaciones farmacéuticas que, como
componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
tolerables junto a los vehículos y excipientes usuales
farmacéuticamente aptos. Las preparaciones farmacéuticas contienen
normalmente 0,1 a 99 por ciento en peso, preferentemente 0,5 a 95
por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables. La obtención de las preparaciones
farmacéuticas puede llevarse a cabo de una manera en sí conocida.
Para ello se llevan los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables junto con uno o varios vehículos y/o
excipientes galénicos sólidos o líquidos y, si se desea, en
combinación con otros principios activos medicamentosos, a una
forma de administración o posológica apropiada, que luego puede ser
utilizada como medicamento en la medicina humana o veterinaria.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la
fórmula (I) y/o una de sus sales fisiológicamente tolerables pueden
aplicarse en este caso por vía oral, parenteral, intravenosa,
rectal o por inhalación, en donde la aplicación de preferencia
depende de la correspondiente sintomatología de la enfermedad. Los
compuestos de la fórmula I pueden aplicarse en este caso solos o
junto con coadyuvantes galénicos, tanto en la medicina veterinaria
como humana.
En virtud de su conocimiento especializado, es
usual para el especialista saber qué excipientes son apropiados
para la formulación medicamentosa deseada. Además de disolventes,
formadores de gel, bases de supositorios, coadyuvantes de
comprimidos y otros portadores del principio activo pueden
utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes,
solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación oral, los compuestos
activos se mezclan con los aditivos apropiados para ello como
vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes y se lleva mediante
los métodos usuales a las formas de administración apropiadas,
tales como comprimidos, grageas, cápsulas encastrables, disoluciones
acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes se pueden
utilizar, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de
magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en
especial almidón de maíz. En este caso, la preparación puede
llevarse a cabo como granulado seco como también como granulado
húmedo. Como vehículos oleosos o como disolventes pueden
considerarse, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como
aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao.
Para la aplicación por vía subcutánea o
intravenosa se preparan los compuestos activos, si se requiere, con
las sustancias usuales para ello tales como solubilizantes,
emulsionantes u otros excipientes en solución, suspensión o
emulsión. Como disolventes pueden cuestionarse, por ejemplo: agua,
solución fisiológica salina o alcoholes, por ejemplo etanol,
propanol, glicerina, además soluciones azucaradas como soluciones
de glucosa o manita, o también una mezcla de los diferentes
disolventes mencionados.
Como formulaciones farmacéuticas para la
administración en forma de aerosoles o esprais son adecuadas, por
ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo
de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, como en
especial etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes.
La formulación también puede contener, según sea
necesario, otros excipientes farmacéuticos como tensioactivos,
emulsionantes y estabilizantes, así como un gas propelente. Una
preparación de este tipo contiene el principio activo usualmente en
una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en especial de
aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosis del principio activo de un compuesto de
la fórmula (I) que debe ser administrado y la frecuencia de la
administración dependen del poder y la duración de la acción de los
compuestos empleados; además, también del tipo y la gravedad de la
enfermedad que debe ser tratada, así como del sexo, la edad, el
peso y la respuesta individual del mamífero que debe ser
tratado.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de
la fórmula I en un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es de al
menos 0,001 mg/kg, preferentemente de 0,01 mg/kg, hasta a lo sumo
10 mg/kg, preferentemente, 1 mg/kg de peso corporal. En caso de
manifestaciones agudas de la enfermedad, por ejemplo directamente
después de padecer un infarto de corazón, también pueden ser
necesarias dosis mayores y sobre todo dosis más frecuentes, por
ejemplo, hasta 4 dosis individuales por día. En especial en la
aplicación i.v., por ejemplo en un paciente con infarto en cuidados
intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables también pueden utilizarse para lograr
un efecto terapéutico ventajoso junto con otros compuestos de
eficacia farmacológica para el tratamiento o la profilaxis de las
sintomatologías antes mencionadas, especialmente para el tratamiento
de enfermedades cardiocirculatorias. Se prefiere la combinación con
inhibidores del intercambiador de sodio/hidrógeno (NHE) y/o con
sustancias activas de otras clases de principios activos
cardiocirculatorios.
La invención también se refiere a la combinación
de a) inhibidores del NCBE de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables con inhibidores del NHE y/o sus sales
fisiológicamente tolerables; b) inhibidores del NCBE de la fórmula
I y/o sus sales fisiológicamente tolerables con sustancias activas
de otras clases de principios activos cardiocirculatorios y/o sus
sales fisiológicamente tolerables, así como c) de inhibidores del
NCBE de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables con
inhibidores del NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables y con
sustancias activas de otras clases de principios activos
cardiocirculatorios y/o sus sales fisiológicamente tolerables.
En el caso de los principios activos conocidos e
identificados como inhibidores del NHE se trata de derivados de
guanidina, preferentemente de acilguanidinas, entre otros tal como
se describen en Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry,
Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983),
303-341, o de los inhibidores del NHE citados en el
documento DE 19737224.4.
Inhibidores del NHE apropiados también son, por
ejemplo, benzoilguanidinas, tal como se describen en los documentos
US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US
5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A
577024, EP-A 602522, EP-A 602523,
EP-A 603650, EP-A 604852,
EP-A 612723, EP-A 627413,
EP-A 628543, EP-A 640593,
EP-A 640588, EP-A 702001,
EP-A 713864, EP-A 723956,
EP-A 754680, EP-A 765868,
EP-A 774459, EP-A 794171,
EP-A 814077, EP-A 869116;
benzoilguanidinas orto-sustituidas, tal como se
describen en los documentos EP-A 556673,
EP-A 791577, EP-A 794172;
benzoilguanidinas
orto-amino-sustituidas, tal como se
describen en el documento EP-A 690048;
isoquinolinas, tal como se describen en el documento
EP-A 590455; heterociclos de 5 anillos
benzocondensados, tal como se describen en el documento
EP-A 639573; guanidinas
diacil-sustituidas, tal como se describen en el
documento EP-A 640587; acilguanidinas, tal como se
describen en el documento US 5547953; guanidinas de ácido alquil- o
alquenil-carboxílico sustituidas con fenilo que
portan grupos perfluoroalquilo, tal como se describen en los
documentos US 5567734, EP-A 688766;
heteroaroil-guanidinas, tal como se describen en el
documento EP-A 676395;
heteroaroil-guanidinas bicíclicas, tal como se
describen en el documento EP-A 682017;
indenoil-guanidinas, tal como se describen en el
documento EP-A 738712;
ben-ciloxicarbonil-guanidinas, tal
como se describen en el documento EP-A 748795,
guanidinas de ácido alquenilcarboxílico sustituidas con fenilo que
portan grupos fluorofenilo, tal como se describen en el documento
EP-A 744397; guanidinas de ácido cinámico
sustituidas, tal como se describen en el documento
EP-A 755919; sulfonimidamidas, tal como se
describen en el documento EP-A 771788; diguanidinas
de ácido bencenodicarboxílico, tal como se describen en los
documentos EP-A 774458, EP-A 774457;
diguanidinas de ácido di-arilcarboxílico, tal como
se describen en el documento EP-A 787717; guanidinas
de ácido tiofenilalquenilcarboxílico, tal como se describen en el
documento EP-A 790245; benzoilguanidinas
bis-orto-sustituidas, tal como se
describen en el documento EP-A 810207; 1- o
2-naftilguanidinas sustituidas, tal como se
describen en los documentos EP-A 810205 y
EP-A 810206;
indanilidin-acetilguanidinas, tal como se describen
en el documento EP-A 837055; guanidinas de ácido
alquenilcarboxílico sustituidas con fenilo, tal como se describen
en el documento EP-A 825178;
aminopiperidil-benzoilguanidinas, tal como se
describen en el documento EP-A 667341;
heterocicloxi-bencilguanidinas, tal como se
describen en el documento EP-A 694537;
benzoilguanidinas orto-sustituidas, tal como se
describen en el documento EP-A 704431;
alquil-bencilguanidinas
orto-sustituidas, tal como se describen en el
documento EP-A 699660;
heterociclil-benzoilguanidinas
orto-sustituidas, tal como se describen en el
documento EP-A 699666,
5-metilsulfonil-benzoilguanidinas
orto-sustituidas, tal como se describen en el
documento EP-A 708088;
5-alquilsulfonil-benzoilguanidinas
orto-sustituidas con sustituyentes de
4-amino, tal como se describen en el documento
EP-A 723963;
5-alquilsulfonil-benzoilguanidinas
orto-sustituidas con sustituyentes de
4-mercapto, tal como se describen en el documento
EP-A 743301; 4-sulfonil- o
4-sulfinil-bencilguanidinas, tal
como se describen en el documento EP-A 758644;
alquenilbenzoilguanidinas, tal como se describen en el documento
EP-A 760365; benzoilguanidinas con sulfonas cíclicas
condensadas, tal como se describen en el documento DE 19548708;
benzoil-guanidinas, aroil-guanidinas
y heteroaroil-guanidinas policíclicas, tal como se
describen en la patente internacional WO 9426709;
3-aril/heteroaril-benzoilguanidinas,
tal como se describen en la patente internacional WO 9604241;
3-fenil-benzoilguanidinas con una
amida básica en la posición 5, tal como se describen en la patente
internacional WO 9725310; 3-dihalotienil- o
3-dihalofenil-benzoilguanidinas con
un sustituyente básico en la posición 5, tal como se describen en la
patente internacional WO 9727183;
3-metilsulfonilbenzoilguanidinas con determinados
sustituyentes amino en la posición 4, tal como se describen en la
patente internacional WO 9512584; derivados de amilorida, tal como
se describen en la patente internacional WO 9512592;
3-metilsulfonil-benzoilguanidinas
con determinados sustituyentes amino en la posición 4, tal como se
describen en la patente internacional WO 9726253;
indoloilguanidinas, tal como se describen en los documentos
EP-A 622356 y EP-A 708091;
indoloilguanidinas con un sistema de anillo adicional condensado,
tal como se describen en el documento EP 787728; derivados de
metilguanidina, tal como se describen en la patente internacional
WO 9504052; 1,4-benzoxazinoilguanidinas, tal como se
describen en el documento EP-A 719766;
5-bromo-2-naftoilguanidinas,
tal como se describen en el documento JP 8225513;
quinolin-4-carbonilguanidinas con un
radical fenilo en la posición 2, tal como se describen en el
documento EP-A 726254; cinamoilguanidinas, tal como
se describen en el documento JP 09059245; propenoilguanidinas con un
sustituyente de naftalina, tal como se describen en el documento JP
9067332; propenoilguanidinas con sustituyentes de indol, tal como
se describen en el documento JP 9067340; o acroilguanidinas
sustituidas con heteroarilo, tal como se describen en la patente
internacional WO 9711055, así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Inhibidores del NHE preferidos son los compuestos
destacados como preferidos en las publicaciones mencionadas. Muy
especialmente preferidos son los compuestos Cariporid (HOE642), HOE
694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550,
KBR-9032, así como sus sales fisiológicamente
tolerables. El más preferido es Cariporid u otra sal
fisiológicamente tolerable de la
N-(4-isopropil-3-metanosulfonil-benzoil)-guanidina.
Ejemplos de clases de principios activos
cardiocirculatorios que pueden combinarse ventajosamente de forma
terapéutica con inhibidores del NCBE o adicionalmente con
combinaciones de inhibidores del NCBE e inhibidores del NHE, son
bloqueadores de los receptores beta, antagonistas de calcio,
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina,
bloqueadores de los receptores de la angiotensina, diuréticos de
asa, diuréticos de tiazida, diuréticos ahorradores de potasio,
antagonistas de la aldosterona, tal como se aplican, por ejemplo,
para reducir la tensión arterial, así como glucósidos cardíacos u
otros agentes que incrementan la fuerza de contracción en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca y las insuficiencias
cardíacas congestivas, así como antiarrítmicos de las clases
I-IV, nitratos, abridores de K_{ATP}, bloqueadores
de K_{ATP}, inhibidores del canal de sodio activable con
veratridina, etc. De esta manera son apropiados, por ejemplo: los
bloqueadores beta propanolol, atenolol, metoprolol; los
antagonistas de calcio hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de
verapamil, nifedipina; los inhibidores de ACE captoprilo,
enalaprilo, ramiprilo; trandolaprilo, quinaprilo, espiraprilo,
preferentemente ramiprilo o trandolaprilo; los antagonistas de los
receptores de la angiotensina II losartan, valsartan, telmisartan,
eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; los diuréticos de
asa furosemida, piretanida, torasemida; los diuréticos de tiazida
hidroclorotiazida, metolazona, indapamida; los diuréticos
ahorradores de potasio amilorida, triamtereno, espironolactona; los
glucósidos cardíacos digoxina, digitoxina, estrofantina; los
antiarrítmicos amiodarona, sotalol, bretilio, flecainida; el nitrato
trinitrato de glicerol; el abridor de K^{+}(ATP)
cromakalim, lemakalim, nocorandilo, pinacidilo, minoxidilo; los
inhibidores del canal de Na^{+} activable con veratridina.
Un ejemplo de un participante de la combinación
especialmente ventajoso de ese tipo con inhibidores del NCBE son
bloqueadores del canal de sodio no inactivantes (canal de sodio
activable con veratridina). Las combinaciones de un inhibidor del
NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivante (canal de
sodio activable con veratridina) son apropiadas para la profilaxis
del infarto y re-infarto y el tratamiento del
infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho y la
inhibición de arritmias cardíacas inducidas por isquemia,
taquicardia y formación y conservación de la fibrilación
ventricular, en donde las combinaciones de un inhibidor del NCBE con
un bloqueador del canal de sodio no inactivante inhiben o reducen
fuertemente también de forma preventiva los procesos
patofisiológicos cuando se producen lesiones inducidas por
isquemia. Debido a sus efectos protectores incrementados contra
situaciones isquémicas hipóxicas e isquémicas patológicas, las
combinaciones según la invención de un inhibidor del NCBE con un
bloqueador del canal de sodio no inactivante como consecuencia de
una mayor inhibición de la corriente de entrada de Na^{+} en la
célula pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de
todas las lesiones agudas o crónicas desencadenadas por isquemia o
enfermedades inducidas primaria o secundariamente por ella. Esto se
refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas,
por ejemplo en caso de trasplantes de órganos, en donde las
combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal
de sodio no inactivante se pueden usar tanto para proteger los
órganos en el donante antes y durante la extracción, para proteger
los órganos extraídos, por ejemplo en caso de su conservación en
líquidos de baño fisiológicos, como también en la transferencia al
organismo receptor. Las combinaciones de un inhibidor del NCBE con
un bloqueador del canal de sodio no inactivante también son
valiosos medicamentos de acción protectora en la realización de
intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el
corazón como también en vasos periféricos. Conforme a su acción
protectora contra daños inducidos por isquemia, las combinaciones
de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no
inactivante también son apropiados como medicamentos para el
tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del
sistema nervioso central, en donde son adecuados para el
tratamiento de ataque apopléjico o del edema cerebral. Más allá de
ello, las combinaciones según la invención de un inhibidor del NCBE
con un bloqueador del canal de sodio no inactivante también son
apropiadas para el tratamiento de formas de choque como, por
ejemplo, choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y
bacteriano.
Además de la aplicación como combinación fija, la
invención también se refiere a la aplicación simultánea, separada o
escalonada en el tiempo de inhibidores del NCBE de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente tolerables con inhibidores del NHE y/o
una sustancia activa adicional de otra clase de principios activos
cardiocirculatorios para el tratamiento de las enfermedades antes
mencionadas.
Por otra parte, la invención se refiere a una
preparación farmacéutica que contiene a) un inhibidor del NCBE de
la fórmula I y/o su sal fisiológicamente tolerable y un inhibidor
del NHE y/o sus sales fisiológicamente tolerables; o b) un
inhibidor del NCBE de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente
tolerable y adicionalmente una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiocirculatorios y/o sus sales
fisiológicamente tolerables; o c) un inhibidor del NCBE de la
fórmula I y/o su sal fisiológicamente tolerable, un inhibidor del
NHE y adicionalmente una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiocirculatorios y/o sus sales
fisiológicamente tolerables.
Por medio de la aplicación combinada puede
potenciarse el efecto de uno de los participantes en la combinación
por el otro participante correspondiente, es decir el efecto y/o la
duración de la acción de una combinación o preparación según la
invención es mayor o más duradera que el efecto y/o la duración de
la acción de cada uno de los componentes individuales (efecto
sinérgido). Esto conduce, en el caso de una aplicación combinada, a
una reducción de la dosis del correspondiente participante en la
combinación, en comparación con la aplicación individual. Las
combinaciones y preparaciones según la invención poseen conforme a
ello la ventaja de que las cantidades de principio activo a ser
aplicadas pueden reducirse de modo significativo y eliminar o
reducir fuertemente los efectos colaterales no deseados.
La invención se refiere también a un envase
comercial que contiene como principio activo farmacéutico a) un
inhibidor del NCBE de la fórmula I y un inhibidor del NHE y/o sus
sales fisiológicamente tolerables; o b) un inhibidor del NCBE de la
fórmula I y adicionalmente una sustancia activa de otra clase de
principios activos cardiocirculatorios y/o sus sales
fisiológicamente tolerables; o c) un inhibidor del NCBE de la
fórmula I, un inhibidor del NHE y adicionalmente una sustancia
activa de otra clase de principios activos cardiocirculatorios y/o
sus sales fisiológicamente tolerables en cada caso junto con
instrucciones para el uso de estos principios activos combinados
para la aplicación simultánea, separada o escalonada en el tiempo
en el tratamiento o la profilaxis de las sintomatologías antes
mencionadas, especialmente para el tratamiento de enfermedades
cardiocirculatorias.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención pueden prepararse, por ejemplo, mezclando intensamente
los componentes individuales en forma de polvo o disolviendo los
componentes individuales en el disolvente apropiado como, por
ejemplo, un alcohol inferior y eliminando luego el disolvente.
La relación en peso del inhibidor del NBCE al
inhibidor del NHE o la sustancia activa cardiocirculatoria en las
combinaciones y preparaciones según la invención es,
convenientemente, de 1:0,01 a 1:100, preferentemente, de 1:0,1 a
1:10.
La combinación y las preparaciones según la
invención contienen en total, con preferencia,
0,5-99,5% en peso, en especial 4-99%
en peso de estos principios activos.
En la aplicación según la invención en mamíferos,
preferentemente en el ser humano, las dosis de los diferentes
componentes de los principios activos varían, por ejemplo, en el
intervalo de 0,001 a 100 mg/kg/día.
| BCECF | 2',7'-bis(2-carboxietil)-5,6-carboxifluoresceína |
| CH_{2}Cl_{2} | diclorometano |
| DCI | ionización química por desorción |
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| AE | acetato de etilo (EtOAc) |
| ES | ionización por electropulverización |
| FAB | bombardeo atómico rápido |
| HEP | n-heptano |
| pf | punto de fusión |
| NCBE | intercambiador de cloruro/bicarbonato dependiente de sodio |
| NHE | intercambiador de sodio/hidrógeno |
| TA | temperatura ambiente |
| SNC | sistema nervioso central |
El material de partida de sulfonamida se disuelve
en 10 ml/mmol de acetonitrilo anhidro, se agregan gota a gota 3
equivalentes molares de K_{2}CO_{3} así como un equivalente
molar de una solución 5 N de BrCN en acetonitrilo y se calienta a
reflujo hasta la conversión total (tiempo de reacción típico 10
minutos a 6 horas). La mezcla de reacción se cromatografía luego
sin posterior elaboración en gel de sílice.
Se incorporan 40 g de
4-bromotolueno agitando lentamente a -10º C en 250
ml de ácido clorosulfónico. Durante 30 minutos se continúa agitando
a esta temperatura, se deja calentar hasta 0ºC y se vierte sobre
hielo en exceso. El producto se filtra con succión y se lava con un
poco de agua. Se seca al vacío sobre P_{4}O_{10} y se obtienen
63 g de un sólido incoloro que se hace reaccionar directamente.
Se disuelven 37,6 g de sulfito de sodio en 500 ml
de agua y se calientan hasta 70ºC. A esta temperatura se agregan en
porciones 62 g de cloruro de
2-bromo-5-metil-bencenosulfonilo.
Aquí se agrega gota a gota de forma simultánea una solución acuosa
10 N de NaOH, de modo que el valor del pH de la solución se mantenga
entre pH = 9 y pH = 10. Se sigue agitando durante 1,5 horas a 70ºC,
se separa por filtración la solución y luego se ajusta en baño de
hielo con una solución saturada acuosa de HCl a pH = 0. Se sigue
agitando durante 30 minutos, luego se separa por filtración el
producto, se lava con un poco de agua y se seca. Se obtienen 49,6 g
de cristales blancos, pf 120-122ºC. MS (ES): 236
(M+H)^{+}.
Se disuelven 49,6 g de ácido
2-bromo-5-metil-bencenosulfínico
en 400 ml de metanol y se mezclan con una cantidad equimolar de NaOH
en 50 ml de agua. Se continúa agitando durante 3 horas a TA, se
separa por filtración la solución y luego se eliminan los
disolventes al vacío. Por último, se eliminan los restos de agua de
forma azeotrópica con 50 ml de tolueno. El residuo sólido se seca
al vacío sobre P_{4}O_{10} y se obtienen 54,0 g de producto, pf
288-290ºC (bajo descomposición).
Se suspenden 54,0 g de
2-bromo-5-metil-bencenosulfinato
sódico en 300 ml de DMF anhidra y se mezclan con 45,7 ml de yoduro
de metilo. En este caso aumenta la temperatura de la solución a
50ºC. Se sigue agitando durante 3 horas a 50ºC y se elimina la DMF
al vacío. El residuo se mezcla con 500 ml de agua, se sigue
agitando durante 1 hora a 0ºC y se separa por filtración. El
producto se lava con agua, se seca y se recristaliza en 400 ml de
HEP/250 ml de AE con carbón activado. Se obtienen 27,0 g de
cristales incoloros, pf 110-114ºC.
R_{f} (AE/HEP 1:4) = 0,09. MS (DCI): 250
(M+H)^{+}
Se absorben 9,9 g de
1-bromo-2-metanosulfonil-4-metil-benceno
en 100 ml de clorobenceno, se agregan 77 mg de peróxido de benzoílo
así como 7,1 g de N-bromosuccinimida y se hierve a
reflujo durante 1 hora. Luego se elimina el disolvente al vacío, el
residuo se recoge en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lava 2 veces
con 50 ml de una solución saturada acuosa de Na_{2}CO_{3} y 1
vez con 50 ml de agua. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se elimina
el disolvente al vacío. El residuo se recristaliza en 80 ml de
HEP/30 ml de AE y se obtienen 6,9 g de un sólido amarillo pálido,
pf 120-124ºC.
R_{f} (AE/HEP 1:2) = 0,38. MS (DCI): 329
(M+H)^{+}
Se agitan 1,0 g de
5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído
(Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1,6 g de
1-bromo-4-bromometil-2-metanosulfonil-benceno
y 691 mg de K_{2}CO_{3} en 25 ml de DMF anhidra durante 18 horas
a TA. La mezcla de reacción se vierte en 300 ml de una solución
semisaturada acuosa de NaHCO_{3} y se extrae 3 veces con 150 ml
de AE en cada caso. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se elimina el
disolvente al vacío. La cromatografía en gel de sílice con AE/HEP
1:2 proporciona 1,2 g de un aceite incoloro.
R_{f} (AE/HEP 1:2) = 0,16. MS (FAB): 454
(M+H)^{+}
Se recogen 970 mg de
3-(4-bromo-3-metanosulfonil-bencil)-5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído,
660 mg de
N-terc.-butil-2-dihidroxiboran-2-il-bencensulfonamida
(J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg de acetato de Pd (II) y 56 mg
de trifenilfosfina en 13 ml de tolueno y 3,5 ml de etanol y se
agregan 2,1 ml de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3}. Se
calienta a reflujo durante 105 minutos, luego se deja enfriar hasta
TA y la mezcla de reacción se recoge en 200 ml de una solución
semisaturada acuosa de NaHCO_{3}. Se extrae 3 veces con 150 ml de
AE en cada caso, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se elimina el
disolvente al vacío. La cromatografía en gel de sílice con AE/HEP
1:2 proporciona 660 mg de un aceite incoloro.
R_{f} (AE/HEP 1:2) = 0,12. MS (ES): 587
(M+H)^{+}.
Se disuelven 650 mg de terc.-butilamida del ácido
4'-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfónico
en 5,6 ml de ácido trifluoroacético y se inyectan 133 \mul de
anisol. Se agita durante 8 horas a TA, luego se eliminan los
componentes volátiles al vacío. El residuo se recoge tres veces
nuevamente en 20 ml de agua y el agua se elimina posteriormente al
vacío. Por último, se suspende el residuo otras 2 veces en 30 ml
de tolueno en cada caso y nuevamente se eliminan los componentes
volátiles al vacío. Se obtienen 570 mg de un sólido amarillo pálido
que se hace reaccionar posteriormente sin purificación debido a su
insuficiente solubilidad.
R_{f} (AE/HEP 2:1) = 0,24.
Se hierven a reflujo 570 mg de
4'-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfonamida
así como 430 mg de NaOH en 11 ml de metanol durante 8 horas. El
disolvente se elimina al vacío, el residuo se suspende en 100 ml de
una solución semisaturada acuosa de NaHCO_{3} y se extrae 3 veces
con 100 ml de AE en cada caso. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el
disolvente se elimina al vacío y se cromatografía en gel de sílice
con AE/HEP 2:1. Se obtienen 80 mg de un aceite incoloro.
R_{f} (AE/HEP 2:1) = 0,22. MS (ES): 526
(M+H)^{+}
Se hacen reaccionar 70 mg de
4'-(5-formil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfonamida
de acuerdo con la prescripción general para preparar
sulfonilcianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 30
minutos) y después de la cromatografía en gel de sílice con AE/MeOH
1:10 se obtienen 50 mg de cristales blancos, pf 210ºC (bajo
descomposición).
R_{f} (AE/MeOH 1:10) = 0,27. IR (C\equivN):
2178,1 cm^{-1}. MS (ES): 551 (M+H)^{+}
Se suspenden 6,5 g de
4'-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfonamida
(Ejemplo 1 h) y 5,1 g de K_{2}CO_{3} en 123 ml de acetonitrilo
anhidro y se inyectan 2,5 ml de una solución 5 N de BrCN en
acetonitrilo. Se hierve a reflujo durante 155 minutos y, tras
enfriar, se cromatografía toda la mezcla de reacción en gel de
sílice con AE/MeOH 10:1. Se obtienen 5,9 g de cristales incoloros,
pf 220ºC (bajo descomposición).
R_{f} (AE/MeOH 10:1) = 0,18. MS (ES): 555
(M+H)^{+}
Se desprendieron células endoteliales humanas
(ECV-304) de frascos de cultivo con ayuda de tampón
de tripsina/EDTA (0,05/0,02% en tampón fosfato) y después de
centrifugar (100 g, 5 min) se recogió en una solución salina
tamponada (mmol/l; 1,15 NaCl, 20 NH_{4}Cl, 5 KCl, 1 CaCl_{2}, 1
MgSO_{4}, 20 ácido
N-(2-hidroxietil)piperazin-N=-2-etanosulfónico
(HEPES), 5 glucosa y 1 g/l de albúmina de suero bovino; pH 7,4).
Esta suspensión de células se incubó con 5 \muM de BCECF-éster
acetoximetílico durante 20 min a 37ºC. A continuación se lavaron
las células y se resuspendieron en una solución tamponada libre de
sodio y bicarbonato (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 cloruro de colina, 4,7
KCl, 1,25 MgCl_{2}, 0,97 K_{2}HPO_{4}, 0,23 KH_{2}PO_{4},
5 glucosa; pH 7,4).
Para la siguiente medición de fluorescencia en el
FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) se incorporaron con
pipeta por cada pocillo de una placa de microtitulación de 96
pocillos 100 \mul de esta suspensión de células con en cada
caso 20.000 células y se centrifugó esta placa de microtitulación
(100 g, 5 min).
En el FLIPR se recogieron entonces de otra placa
de microtitulación preparada en cada caso 100 \mul de solución
tamponada y se incorporaron con pipeta en cada uno de los 96
pocillos de la placa de medición. En este caso se usó para un
control del 100%, es decir una recuperación del pH intracelular
(pH_{i}) a través del NCBE, una solución tamponada con contenido
en bicarbonato y sodio (mmol/l: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NaHCO_{3},
4,7 KCl, 1,25 CaCl_{2}, 1,25 MgCl_{2}, 0,97 Na_{2}HPO_{4},
0,23 NaH_{2}PO_{4}, 5 glucosa; pH 7,4) que contenía 50 \muM
de HOE 642. Para un control del 0%, es decir ninguna recuperación
del pH_{i}, se utilizó una solución tamponada libre de
bicarbonato, con contenido en sodio (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 NaCl,
4,7 KCl, 1,25 CaCl_{2}, 1,25 MgCl_{2}, 0,97 Na_{2}HPO_{4},
0,23 NaH_{2}PO_{4}, 5 glucosa; pH 7,4), a la cual se habían
agregado asimismo 50 \muM de HOE 642. Los compuestos según la
invención se añadieron en diversas concentraciones a la solución
con contenido en sodio y bicarbonato. Tras la adición de las
soluciones tamponadas a las células acidificadas, cargadas con
colorante, que se hallaban en la placa de medición, se determinó el
aumento de la intensidad de fluorescencia, equivalente a un aumento
del pH_{i}, en cada uno de los pocillos de la placa de
microtitulación. Las cinéticas se registraron en este caso durante
un período de 2 minutos a 35ºC.
El aumento de las intensidades de fluorescencia
para diversas concentraciones de los compuestos según la invención
se refirió a ambos controles y a partir de ellos se calculó la
acción inhibidora de las sustancias.
Actividad residual del NCBE con una concentración
del inhibidor de 10 \muM (en %)
Compuesto del Ejemplo Nº
1
\hskip1cm14,8
2
\hskip1cm18,3
Claims (12)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual los símbolos tienen el siguiente
significado:
R(1)
-C_{a}H_{2a}-fenilo, en donde la parte fenilo
está insustituida o sustituida con 1 ó 2 radicales iguales o
diferentes de la {}\hskip0,8cm serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
metoxi, hidroxi o
NR(8)R(9);
- R(8) y R(9), independientes entre sí,
\hskip2,2cmhidrógeno o metilo;
- a
\hskip1,6cm
cero o 1;
R(2) F, Cl, Br o I; u
O(R7);
- R(7) alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;
R(3)
CO-R(6);
- R(6) hidrógeno;
R(4) SO_{2}R(16),
con R(16) igual a alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de
C;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R(16) significa metilo, así como
sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Compuestos de la fórmula I, en los cuales los
radicales R(1), R(2), R(3) y R(4) se
definen como en la reivindicación 1 y/o 2 y el sustituyente de
bifenilo está enlazado como en la fórmula Ia o Ib,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde éstos son
4'-(5-formil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfonilcianamida,
o
4'-(4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil)-3'-metanosulfonil-bifenil-2-sulfonilcianamida,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para usar como medicamentos.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada
por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I de acuerdo
con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o una de sus sales
fisiológicamente tolerables.
7. Preparación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizada porque contiene
adicionalmente una cantidad eficaz de un inhibidor del NHE y/o una
sustancia eficaz de otra clase de principios activos
cardiocirculatorios y/o sus sales fisiológicamente tolerables.
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para usar como inhibidores del
intercambiador de bicarbonato/cloruro dependiente de sodio.
9. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para usar en la terapia y/o la
profilaxis de infarto de corazón, angina de pecho, enfermedades
desencadenadas por estados isquémicos, impulso respiratorio
alterado, estados isquémicos del corazón, estados isquémicos del
sistema nervioso periférico y central y ataque apopléjico, de
estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades,
enfermedades en las que la proliferación de las células representa
una causa primaria o secundaria o en el tratamiento de estados de
choque, o para uso en intervenciones quirúrgicas y trasplantes de
órganos o para conservación y almacenamiento de órganos
trasplantados para medidas quirúrgicas.
10. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4 y/o sus sales
fisiológicamente tolerables para usar como antiaterosclerótico,
agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades
cancerosas, afecciones fibróticas o hipertrofias y/o hiperplasias
de órganos.
11. Preparación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6 y/o 7 para usar en la terapia y/o la profilaxis de
infarto de corazón, angina de pecho, enfermedades desencadenadas
por estados isquémicos, impulso respiratorio alterado, estados
isquémicos del corazón, estados isquémicos del sistema nervioso
periférico y central y ataque apopléjico, de estados isquémicos de
órganos periféricos y extremidades, enfermedades en las que la
proliferación de las células representa una causa primaria o
secundaria o en el tratamiento de estados de choque, o para uso en
intervenciones quirúrgicas y trasplantes de órganos o para
conservación y almacenamiento de órganos trasplantados para medidas
quirúrgicas.
12. Preparación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6 y/o 7 para usar como antiaterosclerótico, agente
contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cancerosas,
afecciones fibróticas o hipertrofias y/o hiperplasias de
órganos.
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