MXPA98000611A

MXPA98000611A - Heterociclos de 5 miembros con sustitucion por bifenilsufonilo, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico asi como medicamento que los contiene

Info

Publication number: MXPA98000611A
Application number: MXPA/A/1998/000611A
Authority: MX
Inventors: Weichert Andreas; Schwark Janrobert; Kleemann Heinzwerner; Jochen Lang Hans; Jansen Hanswilli; Faber Sabine
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-01-22
Filing date: 1998-01-21
Publication date: 1999-01-11

Abstract

La presente invención se refiere:El invento concierne a compuestos dela fórmula I, en la que los símbolos tienen los significados indicados en las reivindicaciones, tienen sobresalientes propiedades antiarrítmicas y presentan una componente cardioprotectora. Pueden inhibir o disminuir grandemente los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. Además de ello, tienen un fuerte efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células.

Description

Heterociclos de 5 miembros con sustitución por bifeniisulfonilo, procedimiento para su preparación, su utilización como medicamento o agente de diagnóstico así como medicamento que los contiene El invento concierne a compuestos de la fórmula I en la que los símbolos tienen los siguientes significados: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o -CaH2a-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR ( 8 ) R ( 9 ) ; R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; a significa cero, 1 ó 2; Rl significa -CbH2b-heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi y NR(10)R(11) ; R(10) y R(ll) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (Cx-C4) b significa cero, 1 ó 2 ,• o Rl significa -CdH2d-cicloalquilo (C3-C7) , d significa cero 1 ó 2; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3 , -C=N, -N02, CH2OR17, C0-R6 ó 0-R7 ; R17 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(31) R (32) ; R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(12)R(13) ; R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; o R7 significa heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR(14)R(15) ; R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (Cx-C4) ; o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o -C8H2g-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(18) R (19) ,• R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; g significa cero, 1 ó 2; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan -C1H2l-heteroarilo (C-^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi, y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; 1 significa cero, 1 ó 2 ; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero, 1 ó 2; R22 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C ó -C3H2s-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo' que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(34)R{35); R(34) y R(35) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C-_-C4) ; s significa cero, 1 ó 2; R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, F, Cl, Br, I, CF3, -CsN, -N02, SOp-R16, CO-R23 ó 0-R24; p significa cero, 1 ó 2 ; R16 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó OR25; R25 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y R(28)R(29); R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; omo sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó -CaH2a-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR ( 8 ) R ( 9 ) ; R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- a significa 0 ó l; o Rl significa heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR(10)R(11) ; R(10) y (R(ll) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o Rl significa -CdH2d-cicloalquilo (C3-C7) ; d significa cero o 1; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -CsN, -N02, CH2OR17, CO-R6 ó 0-R7; R17 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ,- R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(12) R (13) ; R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R7 significa heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR (14) R{15) ; R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C ó -C8H2g-fenÍl?, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(18)R(19) ; R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o metilo; g significa cero o 1; O R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , CH3, metoxi, hidroxi y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22, n significa cero, 1 ó 2 ; R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o -CsH2s-fenil°' que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (34) R (35) ; R(34) y R(35) están seleccionados entre el grupo que consta de H o metilo; s significa cero o 1; R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, Br, CF3 , -C=N, -N02, SOp-R16, CO-R23 ó OR24; p significa cero, 1 ó 2 ,• R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (26) R (27) ,- R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó 0R25; R25 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (28) R (29) ; R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(8)R(9); R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o Rl significa heteroarilo (C-^-C8) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(10) R(ll) ; R(10) y R(ll) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o Rl significa cicloalquilo (C3-C7) ; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl , Br, CF3 , -CsN, -N02, C0-R6 ó 0R7; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (31) R (32) ; R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR (12) R (13) ,- R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R7 significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , CH3, metoxi, hidroxi y NR(14)R(15) ; R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(18)R(19) ; R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (C-_-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , CH3, metoxi, hidroxi y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero o 2 ,- R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(34) R(35) ; R(34) y R(35) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, CF3, -CaN, -N02, S0p-R16, CO-R23 Ó 0R14 ; p significa cero o 2; R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó OR25; R25 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(28)R(29); R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR (26) R (27) ,- R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles. Son muy especialmente preferidos los compuestos de la-fórmula I, en la que: Rl significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o Rl significa heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 y metoxi; o Rl significa cicloalquilo (C3-C7) ; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl , CF3, -C«N, C0-R6 ó 0R7 ; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; R30 significa hidrógeno, metilo o etilo,- R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , CF3, metilo y metoxi; o R7 significa heteroarilo (C-^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3 y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (C^^-C8) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , CF3, CH3 y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero o 2; R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, F, Cl, CF3, -C-sN, S02-R16, CO-R23 ó 0-R24; R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , CF3, metilo y metoxi; R23 significa hidrógeno, metilo ó OR25; R25 significa hidrógeno, metilo o etilo; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , CF3 , metilo y metoxi; así como sus sales fisiológicamente compatibles. Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en los cuales los radicales Rl, R2, R3, R4 y R5 están definidos como anteriormente y el sustituyente bifenilo está unido como en las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig ó Ih como sus sales fisiológicamente compatibles Son preferidos además compuestos de la fórmula I, en los cuales los radicales Rl, R2, R3, R4 y R5 están definidos como anteriormente, no significando R4 y R5 simultáneamente hidrógeno . Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Por cicloalquilo se entienden también anillos sustituidos con alquilo. Por heteroarilo (C1-C9) se entienden especialmente radicales, que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que por lo menos dos grupos CH contiguos están reemplazados por S, NH ó O (mediando formación de un anillo aromático de cinco miembros) . Además, también uno o ambos átomos del sitio de condensación pueden ser átomos de N de radicales bicíclicos (tal como en el indolizinilo) . Como heteroarilo se consideran especialmente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo. Los estereocentros eventualmente presentes pueden estar configurados tanto (R) como también (S) . Por sales fisiológicamente compatibles de compuestos de la fórmula I se entienden sus sales tanto orgánicas como también inorgánicas, tales como están descritas en la obra Remington ' s Pharmaceutical Sciences [17 edición, página 1 .418 (1985) ] . Por causa de la estabilidad física y química así como de la solubilidad, se prefieren para los grupos ácidos, entre otras, las sales de sodio, potasio, calcio y amonio,-para los grupos básicos se prefieren, entre otras, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, tales como p. ej . ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido p- oluenosulfónico.

El invento concierne también a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I, así como de sus sales fisiológicamente compatibles, el cual está caracterizado porque se hace reaccionar con bromocianógeno un compuesto de la fórmula II en la que los radicales están definidos como anteriormente y que o bien son conocidos de J. Med. Chem. 1995, 38, 2. 357 o se habían preparado de manera análoga. La reacción se efectúa en el seno de un disolvente aprótico dipolar, que es estable frente al bromocianógeno, por ejemplo acetonitrilo, DMA, TMU ó NMP con una base auxiliar fuerte, que es poco nucleófila, tal como por ejemplo K2C03 ó Cs2C03. Como temperatura de la reacción entra en cuestión una temperatura comprendida entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, se prefiere una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C. El invento concierne además a la utilización de un compuesto de la fórmula R L—(O)q-A en la que a) X, Y y Z iguales o diferentes, significan N ó CR(102) b) R(l) significa 1 . alquilo ( C1 - C10 ) , 2 . alquenilo ( C3-C10 ) , 3 . alquinilo (C3 -C10 ) , 4 . -OR ( 103 ) , 5 . cicloalquilo (C3-C8) , 6 . cicloalquilalquilo (C4 -C10 ) , 7. cicloalquilalquenilo (C5-C10) , 8. cicloalquilalquinilo (C5-C10) , 9. - (CH2)m-B- (CH2)n-R(104) , 10. -bencilo, 11. un radical definido como en los apartados b) 1., 2., 3. ó 9., que está monosustituido con CO2R(103), 12. un radical definido como en los apartados b) 1., 2., 3. ó 9., en que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, o 13. el radical definido en el apartado b) 10., que está sustituido en el fenilo con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie de halógeno, alcoxi (C1-C4) y nitro, c) R(102) significa 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. nitro, 4. CvF2v+1, 5. pentafluorofenilo, 6. ciano, 7. -O-OR(106), 8. fenilo, 9. fenil-alquilo (C1-C3) , 10. alquilo (Cx-C10) , 11. alquenilo (C3-C10) , 12. fenil -alquenilo (C2-C5) , 13. 1-imidazolil- (CH2)m-, 14. 1,2,3-triazolil- (CH2)n-, 15. tetrazolil- (CH2)m-, 16. -CH2)o.1-CHR(107) -OR(105) , 17. - (CH2)0-0-CO-R(103) , 18. - (CH2) Q-S-R (106) , 19. -S(0)r-R(119) , 20. -CH=CH- (CH2)m-CHR(103) -OR(106) , 21. -CH=CH- (CH2)m-CO-R(108) , 22. -CO-R(108), 23. -CH=CH-(CH2)m-O-CO-R(107) , 24. - (CH2)m-CH(CH3) -C0-R(108) , 25. - (CH2)o-C0-R(108) , 26. - (CH2)o-0- [C=W] -NH-R(109) , 27. - (CH2)o-NR(107) - [C=W] -OR(109) , 28 - (CH í2,)> -NR(107) -CO-NHRÍ109) , 29 (CH2)o-NR(107) -SO2R(109) , 30 (CH2)o-NR(107) - [C=W] -R(109) , 31 (CH2)nF, 32 :CH,)n-0-NO, 2,' 33 -CH,-N 3. ' 34 - (CH, -NO 2 ' -CH=N-NR(105)R(107) , 36. f alimido- (CH, ) 37. 38 7 -( CH2 ) CF 39 40 1. feníl-S02-NH-N=CH-, 2.

-CH - N-NH 43. -(CH2)n-SO2-NR(107) -CS-NR (106) R (109) , 44. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CO-NR (106) R (109) , 45. -(CH2)0-S02-R(109) , 46. un radical definido como en los apartados c) 8. ó 9., que está sustituido en el fenilo con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie formada por halógeno, metoxi, trifluorometilo, CO2R(103) y fenilo, 47. un radical definido como en los apartados c) 10. , 11. ó 19. , en el que desde uno hasta todos los átomos de H están sustituidos con fluoro, 48. el radical definido como el apartado c) 14., que está sustituido con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie formada por metoxicarbonilo y alquilo (C-_-C4) , 49. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CO-R(106) , 50. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CS-R(106) , d) R(103) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C8) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenilo, 5. bencilo, 6. el radical definido en el apartado d) 2., en el que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro; e) R(104) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. alquenilo (C2-C4) o 5. alquinilo (C2-C4) , f) R(105) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C-_-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenilo o 5. bencilo; g) R(106) y R(109) iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alcoxi (C1-C6) , que por su parte puede estar sustituido con 1 - 3 radicales tomados entre la serie formada por hidroxi, alcoxi (C1-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6) -amino o di-alquil (C1-C6) -amino, alquenilo (C2-C10) , hidroxi, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C1-C6) -amino, alcoxi (C1-C6) -carbonilamino, aril (C6-C12) -alcoxi (Cx-C4) -carbonilamino, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alquilo , heteroarilo (C1-C9) , carboxi y alcoxi (C1-C4) -carbonilo; 3. cicloalquilo (C3-C8) , estando la parte de cicloalquilo sin sustituir o sustituida con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo (C1-C4) y alquenilo (C2-C4) ; 4. cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C3) ; 5. arilo (C6-C12), preferiblemente fenilo; 6. aril (C6-C10) -alquilo (C-_-C4) , 7. heteroarilo (C1-C9) , que puede estar hidrogenado parcial o totalmente, 8. un radical definido como en los apartados g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. ó 21., sustituido con i ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados de la serie formada por halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) , metoxi, nitro, ciano, CO2R(103), trifluorometilo, NR(lll) R(112) y 9. heteroaril (C^Cg) -alquilo (C1-C3) , pudiendo la parte de heteroarilo estar hidrogenada parcial o totalmente, 10. alquilo (C^Cg) , en el que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, 11. alquenilo (C2-C10) , alquenoílo (C2-C10) , o alcadienilo (C2-C10) , 12. cicloalquenilo (C3-C8) , 13. cicloalquenil (C3-C8) -alquilo (C1-C3) , 14. [cicloalquenil (C4-C10) bi- o tri-cíclico] - alquilo (C-_-C4), que además puede estar sustituido con 1 - 3 radicales alquilo (C-_-C4) ; 15. aril (C6-C10) -alquilo (C?-C4), 16. aril (C6-C10) -alquenilo (C3-C6) , 17. heteroaril (Cx-C9) -alquenilo (C3-C6) , 18. alquinilo (C3-C6), 19. aril (C6-C10) -alquinilo (C3-C6) , 20. heteroaril (C1-C9) -alquinilo (C3-C6) , 21. R(106) y R(109), en común con el átomo de N que los lleva, significan un heteroarilo, que también puede estar hidrogenado parcial o totalmente; h) R(107) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6), 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. aril (C6-C12) -alquilo (C1-C6) , preferiblemente bencilo, 5. fenilo o 6. heteroarilo (Cj_-C9) ,-i) R(108) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenil- (CH2) - , 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) o j) R(110) significa ciano, nitro ó CO2R(107) ; k) R(lll) y R(112) iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C4) , 3. fenilo, 4. bencilo ó 5. a-metilbencilo,• 1) D significa NR(113) , O Ó CH2; m) R(113) significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilo; significa bifenililo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 4, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes R(114) ó R(115) iguales o diferentes,-o) R(114) significa 1. halógeno, 2. nitroso, 3. nitro, 4. amino, 5. ciano, 6. hidroxi, 7. alquilo (C1-C6), 8. alcanoílo (C1-C4), 9. alcanoiloxi (C1-C4), 10. CO2R(103), 11. metanosulfonilamino, 12. trifluorometanosulfonilamino, 13. -CO-NH-ORÍ109) , 14. -S02-NR (106) R (107) , 15. -CH2-OR(107) , 16. heteroaril (Cx-C9) - (CH2) q- preferiblemente 1-tetrazolilo, 17. aroílo (C7-C3) , 18. o 20. arilo (C6-C12) ,- p) R(115) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6), 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. arilo (Ce-C12) , 5. aroílo (C7-C13) , 6. alcoxi (C1-C4) , 7. alcanoiloxi (C1-C4) , 8. heteroarilo (C? -C9 ) , 9 . CO2R(103), 10. halógeno, 11. ciano, 12. nitro, 13. NR(106)R(107) , 14. hidroxi, . -CO-NH-CHR(105) -CO2R(103) , 16. sulfo, 17. -SO3R(103) , 18. -SO2-NR(107) -CO-NR(106)R(109) ó -SO2-NR(107) -CS-NR(106)R(109) , 5 19. -NR(107) -C0-NR(106) -SO2-CH2-R(105) , 20. -C(CF3)2OH, 21. fosfonooxi, 22. -P03H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. -S(O)r-R(106) , 25. -C0-R(108) , 26. -CO-NR(106)R(109) , 10 27. -CR.120) (OH) -PO(OH)2# 28. el radical definido en el apartado o) 20 29 31 2. 5-tetrazolil-NH-CO-, 3. -CO-NH-NH-S02-CF3, 4.

C02H 36 37 0 38 0 40. -CO-NH-SO2-R(109) , 41. -$02-NH-CO-R ( 106) o 42. el radical definido en el apartado p) 4., sustituido con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes tomados entre la serie formada por halógeno, ciano, nitro, NR(l06)R(l07) e hidroxi; 43. R(ii5) en común con R(114), significan -CO- H-SOp- , 44. -SO2-NH-CO-O-R(l06) , 45 -SO2-NH-SO2-NR(10ß/R(l09) , 46 -SO2-NH-SO2-R(10G) ; q) B significa O, NR(107) ó s, r) W significa O ó S; significa alcanodiílo (C1-C3) ,- t) R(116) significa CO2R(103) o CH2C02R{]03) ; u) R(117) significa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C ) o alcoxi (C1-C4) ; v) R{118) significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilo ; w) R(119) significa I. alquilo (C1-C6), 2. cicloalquílo (C3-C?) , 3. fenilo, 4. bencilo o 5. el radical definido en el apartado )l., en el que desde uno hast la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, x) T significa i. un enlace simple, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -O-, 5. -S-, 6. - R(121>-, 7. -CO-NR(121), 8. -MR (121) -CO-, 9. -0-CH2-, 10. -CH2-0-, II. -S-CH2-, 12. -CH -S-, 13. -NH-CR(120)R(122) , 14. -NR (121) -S02, 15. S02-NR(121)-; 16. - CR (120) R (122 ) -NH, 17. -CH=CH-, 18. - P= P-, 19. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103) ] -, 24. -CH (OCOR ( 105 ) ) - , 25. -C(N=R(123) ] - o 26. - [R(124)0] -C- [OR(125)] - y) R(120) y R(122) iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo (Cx-C5) , fenilo, alilo o bencilo, z) R(121) significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , bencilo o alilo; a') R(123) significa 1. NR(120)R(121) , 2. ureido, 3. tioureido, 4. tolueno-4-sulfonilo o 5. bencenosulfonilamino,- b' ) R(124) y R(125) iguales o diferentes, significan alquilo (C1-C4) o en común -(CH2) -; c') Q significa CH2, NH, O ó S; d' ) m significa 1, 2, 3, 4 ó 5 ,- e' ) n significa 1, 2, 3, 4 ó 5 ,- f) o significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; g' ) q significa cero o 1; h' ) r significa cero, 1 ó 2 ,- i') v significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; así como de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades causadas por estados isquémicos, así como para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la impulsión respiratoria trastornada. Además, el invento concierne a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades causadas por estados isquémicos; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamien-to o a la profilaxis del infarto cardíaco; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamien- to o a la profilaxis de la angina de pecho,-así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón,-así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamien-to de estados de choque,-así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado a su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas,-así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamien-to de enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria; y por consiguiente a su utilización para la preparación de un agente antiaterosclerótico, de un agente contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades de cáncer, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hiperplasia de próstata; así como a la utilización de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la impulsión respiratoria trastornada; así como a un medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I. Son conocidos a partir de los documentos de patente de los Estados Unidos de América US-A 5.482.957 y 5.604.251 compuestos similares a los compuestos de la fórmula I conformes al invento. Éstos, sin embargo, no tienen la cadena lateral de sulfonil -cianamida, que siempre está presente de acuerdo con el invento. Ciertos derivados de imidazol como antagonista de la angiotensina II se describen también en los documentos de patente mundial W09523792, W09523791, US-A 5.391.732 y de patente europea EP-A 648.763. Además, en el documento US-A 5.281.614 se describen derivados de triazol, en el documento W0922962 y en J. Med. Chem. (1994) , 37 (17) , 2. 808 -2 . 824 se describen derivados de triazolinona como antagonistas de receptores de la angiotensina II. Los compuestos conocidos son antagonistas de receptores de la angiotensina-II del subtipo ATI, cuyo efecto no está presen-te, o está presente sólo en escasa medida, en el caso de los compuestos I conformes al invento. Los compuestos de la fórmula I conformes al invento manifiestan muy buenas propiedades antiarrítmicas, que son importantes por ejemplo para el tratamiento de enfermedades, que aparecen en el caso de fenómenos de defecto de oxígeno. Los compuestos I, a causa de sus propiedades farmacológicas, son sobresalientemente apropiados, como medicamentos anti-arrítmicos con una componente cardioprotectora, para la profilaxis de los infartos y para el tratamiento de los infartos así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o disminuyendo fuertemente ellos también de manera preventiva los procesos patofisiológicos al resultar lesiones inducidas isquémicamente, especialmente en el caso de la provocación de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores contra situaciones patológicas hipóxicas e isquémicas, los compuestos de la fórmula I conformes al invento, como consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular entre Cl" y HC03", dependiente de Na+ o del sinporter entre sodio y bicarbonato, se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas, provocadas por isquemia o con ello se pueden utilizar para enferme- dades inducidas primaria o secundariamente. Éstos protegen a los órganos abastecidos aguda o crónicamente con defecto de oxígeno mediante disminución o evitación de lesiones inducidas isquémicamente y se adecúan por consiguiente como medicamentos, por ejemplo en el caso de trombosis, espasmos vasculares, aterosclerosis o en el caso de intervenciones quirúrgicas (p. ej . en el caso de trasplantes de órganos, riñon e hígado, pudiendo ser utilizados los compuestos tanto para la protección de los órganos en un donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el caso del tratamiento con líquidos de baños fisiológicos o en el caso de su almacenamiento en tales líquidos, así como también al realizar la transferencia al organismo receptor) o fallo renal crónico o agudo. Los compuestos de la fórmula I son asimismo medicamentos valiosos, que actúan protectoramente, en el caso de la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como también en vasos periféricos. Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, los compuestos son apropiados también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo ellos apropiados p. ej . para el tratamiento de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes al invento se adecúan también para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo de los choques alérgico, cardiógeno, hipovolémico y bacteriano. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes al invento se distinguen por un intenso efecto inhibidor sobre las proliferaciones de células, por ejemplo de la proliferación de células fibroblastos y la proliferación de células de los músculos vasculares lisos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las cuales la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y por lo tanto se pueden utilizar como agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones diabéticas tardías, enfermedades de cáncer, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata. Se descubrió que los inhibidores del intercambiador entre Cl" y HC03" dependiente de Na+ (NCBE) o del sinporter entre sodio y bicarbonato, pueden estimular la respiración mediante un aumento de la quimiosensibilidad de los quimio-rreceptores para la respiración. Estos quimiorreceptores son responsables en considerable extensión del mantenimiento de una actividad ordenada de la respiración. Son activados en el cuerpo por hipoxia, disminución del pH y aumento de C02 (hipercapnia) en el cuerpo y conducen a una adaptación del volumen por minuto de respiración (caudal respiratorio) . Durante el sueño, la respiración es especialmente susceptible de trastornos y es dependiente en alta medida de la actividad de los quimiorreceptores. Una mejoría de la impulsión respiratoria por estimulación de los quimiorreceptores con sustancias que inhiben el intercambio entre Cl" y HC03" dependiente de Na+, conduce a una mejoría de la respiración en subsiguientes estados clínicos y enfermedades: impulsión respiratoria central trastornada (p. ej . apneas centrales durante el sueño, muerte infantil súbita, hipoxia postoperatoria) , trastornos respiratorios debidos a músculos, trastornos respiratorios después de haber respirado durante largo tiempo, trastornos respiratorios en la adaptación a la alta montaña, las formas obstructiva y mixta de las apneas durante el sueño, enfermedades pulmonares agudas y crónicas con hipoxia e hipercapnia. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I se pueden aplicar en tal caso por las vías oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, siendo la aplicación preferida dependiente del respectivo cuadro de presentación de la enfermedad. Los compuestos de la fórmula I pueden pasar a aplicarse en tal caso a solas o en común con sustancias coadyuvantes galénicas, y concretamente tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Establecer qué sustancias coadyuvantes son apropiadas para la deseada formulación medicamentosa resulta habitual para un experto en la materia en virtud de sus conocimientos de la especialidad. Junto con disolventes, gelificantes, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de administración por vía oral, los compuestos activos se pueden mezclar con las sustancias aditivas apropiadas para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se pueden incorporar mediante los métodos usuales en las apropiadas formas de presentación, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal caso, la preparación puede efectuarse a la forma tanto de un granulado seco como también de un granulado húmedo. Como materiales de vehículo oleosos o como disolven-tes entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes, emulsionantes o otras sustancias coadyuvantes, se lleva a la forma de una solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran en cuestión p. ej . : agua, solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, y junto a ello también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de los diferentes disolventes mencionados.

Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o nebulizaciones, son apropiadas p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia activa de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes . La formulación, según las necesidades, puede contener también otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores así como un gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 hasta 10, especialmente de alrededor de 0,3 hasta 3% en peso. La dosificación de la sustancia activa de la fórmula I, que se ha de administrar, y la frecuencia de la administración, dependen de la intensidad del efecto de los compuestos utilizados y de la duración de este efecto, además también depende del tipo y de la gravedad de la enfermedad que se haya de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad individual de respuesta del mamífero que se haya de tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I, en el caso de un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg, es como mínimo de 0,001 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg, hasta como máximo 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal . En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de haberse padecido un infarto cardíaco, pueden ser necesarias también dosificaciones todavía mayores y sobre todo más frecuentes, p. ej . hasta 4 dosis individuales por día. Especialmente en el caso de administración por vía intravenosa (i. v.), por ejemplo en el caso de un paciente de infarto en la fase de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día. Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear como únicas sustancias activas o en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos.

Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles se pueden emplear, para la consecución de un efecto terapéutico ventajoso, también en común con otros compuestos farmacológicamente activos para el tratamiento o la profilaxis de los cuadros patológicos antes mencionados, especialmente para el tratamiento de enfermedades cardio-circulatorias . Se prefiere la combinación con inhibidores del intercambiador entre sodio e hidrógeno (NHE) y/o con sustancias activas tomadas entre otras clases de sustancias activas para el corazón y la circulación. El invento concierne por lo demás de manera enteramente general a la combinación de a) inhibidores del NCBE y/o sus sales fisiológicamente compatibles con inhibidores del NHE y/o sus sales fisiológicamente compatibles; b) inhibidores del NCBE y/o sus sales fisiológicamente compatibles con sustancias activas de otras clases de sustancias activas para el corazón y la circulación y/o sus sales fisiológicamente compatibles, así como c) de inhibidores del NCBE y/o sus sales fisiológicamente compatibles con inhibidores del NHE y/o sus sales fisiológicamente compatibles y con sustancias activas tomadas de otras clases de sustancias activas para el corazón y la circulación y/o sus sales fisiológicamente compatibles. Son preferidas las combinaciones en las que se utilizan inhibidores del NCBE de la fórmula general I y/o sus sales fisiológicamente compatibles. Al hacer referencia a las sustancias activas conocidas e identificadas como agentes inhibidores del NHE, se trata de derivados de guanidina, preferiblemente de acilguanidinas, entre otras las que han sido descritas en la cita bibliográ-fica de Edward J. Cragoe, Jr. "DIURETICS, Chemistry, Pharma cology and Medicine" , J. WILEY & Sons (1983) , 303 - 341 o de los inhibidores del NHE expuestos en el documento de solicitud de patente alemana DE19737224.4. Apropiados agentes inhibidores del NHE son por ejemplo también benzoil-guanidinas, tal como están descritas en los documentos de patentes US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A 702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, DE 19624178.2 y DE 19713427.0; benzoil-guanidinas sustituidas en orto, tal como se describen en los documentos EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172 y DE 19624178.2; benzoil-guanidinas sustituidas con amino en orto, tal como se describen en el documento EP-A 690048; isoquinolinas tal como se describen en el documento EP-A 590455; heterociclos con anillos de 5 miembros condensados con benzo, tal como se describen en el documento EP-A 639573; guanidinas sustituidas con diacilo, tal como se describen en el documento EP-A 640587; acilguanidinas, tal como se describen en el documento US 5547953; (ácidos alquil- o alquenil-carboxílicos) -guanidinas sustituidas con fenilo, portadoras de grupos perfluoroalquilo, tal como se describen en los documentos US 5567734, EP-A 688766; heteroaroil-guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 676395; heteroaroil -guanidinas bicíclicas tal como se describen en el documento EP-A 682017; indenoil-guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 738712; benciloxi-carbonil -guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 748795; (ácidos alquenil -carboxílicos) -guanidinas sustituidas con fenilo, portadoras de grupos fluorofenilo, tal como se describen en el documento EP-A 744397; (ácido cinámico) -guanidinas sustituidas, tal como se describen en el documento EP-A 755919; sulfonilimido-amidas, tal como se describen en el documento EP-A 771788; (ácidos benceno-dicarboxílicos) -diguanidinas, tal como se describen en los documentos EP-A 774458 y EP-A 774457; (ácidos diaril-carboxílicos) -guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 787717; (ácidos tiofenil-alquenil-carboxílicos) -guanidinas sustituidas, tal como se describen en el documento EP-A 790245; benzoil-guanidinas bis-sustitui-das en orto, tal como se describen en el documento DE 19621319.3; 1- ó 2-naftil-guanidinas sustituidas, tal como se describen en los documentos DE 19621482.3 y DE 19621483.1; indanilidin-acetil -guanidinas, tal como se describen en el documento EP 96112275.1; (ácidos alquenil -carboxílicos ) -guanidinas sustituidas con fenilo, tal como se describen en el documento DE 19633966.9; aminopiperidil-benzoil-guanidi-ñas, tal como se describen en el documento EP 667341; heterocicliloxi-bencil-guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 694537; benzoil-guanidinas sustituidas en orto, tal como se describen en el documento EP-704431; alquil -bencil -guanidinas sustituidas en orto, tal como se describen en el documento EP-A 699660; heterociclil-benzoil-guanidinas sustituidas en orto, tal como se describen en el documento EP-A 699666; 5 -metilsulfonil -benzoil -guanidinas sustituidas en orto, tal como se describen en el documento EP-A 708088; 5 -alquilsulfonil -benzoil -guanidinas sustituidas en orto con sustituyentes 4-amino, tal como se describen en el documento EP-A 723963; 5 -alquilsulfonil-benzoil-guanidinas sustituidas en orto con sustituyentes 4-mercapto, tal como se describen en el documento EP-A 743301; 4-sulfonil- o 4-sulfinil -bencil-guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 758644; alquenil-benzoil-guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 760365; benzoil-guanidinas con sulfonas cíclicas condensadas, tal como se describen en el documento DE 19548708; benzoil-, (aroil- y heteroaroil-policíclicos) -guanidinas, tal como se describen en el documento WO 9426709; 3-aril/heteroaril-benzoil-guanidinas, tal como se describen en el documento WO 9604241; 3-fenil-benzoil-guanidinas con una amida básica en la posición 5, tal como se describen en el documento WO 9725310; 3-dihalotienil-o 3 -dihalofenil-benzoil-guanidinas con un sustituyente básico en la posición 5, tal como se describen en el documento WO 9727183; 3-metilsulfonil-benzoil-guanidinas con determinados sustituyentes amino en la posición 4, tal como se describen en el documento DE WO 9512584; derivados de amilorida, tal como se describen en el documento WO 9512592; 3-metilsulfonil-benzoil-guanidinas con determinados sustituyen-tes amino en la posición 4, tal como se describen en el documento WO 9726253; indoloil -guanidinas , tal como se describen en los documentos EP-A 622356 y EP-A 708091; indoloil -guanidinas con un adicional sistema condensado de anillos, tal como se describen en el documento EP 787728; derivados de metil -guanidina, tal como se describen en el documento WO 9504052; 1, 4-benzoxazinoil -guanidinas, tal como se describen en el documento EP-A 719766; 5-bromo-2-naftoil-guanidinas, tal como se describen en el documento de patente japonesa JP 8225513; quinolina-4 -carbonil -guanidinas con un radical fenilo en posición 2, tal como se describen en el documento EP-A 726254; cinamoil-guanidinas, tal como se describen en el documento de patente japonesa JP 09059245; propenoil-guanidinas con un sustituyente naftaleno, tal como se describen en el documento JP 9067332; propenoil-guanidinas con sustituyentes índoles, tal como se describen en el documento JP 9067340; o acriloil-guanidinas sustituidas con heteroarilo, tal como se describen en el documento WO 9711055, así como sus sales fisiológicamente compatibles. Preferidos inhibidores del NHE son los compuestos resaltados como preferidos en las publicaciones mencionadas . Son muy especialmente preferidos los compuestos cariporida (HOE 642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, así como sus sales fisiológicamente compatibles. La más preferida es la cariporida o una de sus sales fisiológicamente compatibles. Ejemplos de clases de sustancias activas sobre el corazón y la circulación, que se pueden combinar ventajosamente de modo terapéutico con inhibidores del NCBE o se pueden combinar adicionalmente con combinaciones de inhibidores del NCBE y del NHE, son bloqueadores de beta-receptores, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima convertido-ra de angiotensina (ACE) , bloqueadores de receptores de la angiotensina, diuréticos de asa de Henle, diuréticos de tiazida, diuréticos ahorradores de potasio, antagonistas de aldosterona, tal como se emplean por ejemplo en la para la hipotensión, así como cardioglicósidos u otros agentes reforzadores de la fuerza de contracción en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de los fallos congestivos del corazón ( Congestive Heart Fail ures) , así como agentes antiarrítmicos de las clases I-IV, nitratos, abridores de KATP, bloqueadores de KATP, inhibidores del canal de sodio activable por veratridina, etc. Así, son apropiados por ejemplo: los beta-bloqueadores propranolol, atenolol, metoprolol; los antagonistas del calcio hidrocloruro de diltiazem, hidrocloruro de verapamil, nifedipina,- los inhibidores de la ACE captopril, enalapril, ramipril; trandolapril , quinapril, espirapril, preferiblemente ramipril o trandolapril; los antagonistas de receptores de angiotensina II losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosar-tan, candesartan, irbesartan,- los diuréticos de asa de Henle furosemida, piretanida, torasemida; los diuréticos de tiazida, hidroclorotiazida, metolazona, indapamida,- los diuréticos ahorradores de potasio amilorida, triamtereno, espironolactona,- los cardioglicósidos digoxina, digitoxina, estrofantina; los antiarrítmicos amiodaron, sotalol, breti-lium, flecainida,- el nitrato gliceroltrinitrato; el abridor de K+(ATP) cromakalim, lemakalim, nocorandil, pinacidil, minoxidil; los inhibidores del canal de Na+ activable por veratridina . Un ejemplo de uno de tales partícipes en las combinaciones, especialmente ventajosos, con inhibidores del NCBE es el de los bloqueadores del canal de sodio no inactivable (canal de sodio activable por veratridina) . Las combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable (canal de sodio activable por veratridina) se adecúan para la profilaxis de los infartos y de los reinfartos, y para el tratamiento de los infartos así como para el tratamiento de la angina de pecho y la inhibición de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente, de la taquicardia así como de la formación y el mantenimiento de la fibrilación ventricular, sucediendo que las combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable también inhiben o disminuyen en gran manera preventivamente los procesos patofisiológicos que se producen al resultar lesiones inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos protectores reforzados contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, las combinaciones, conformes al invento, de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable, como consecuencia de una inhibición acrecentada de la afluencia de Na+ en la célula, se pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas, provocadas por isquemia, o enfermedades inducidas por ellas primaria o secundariamente. Esto implica a su utilización como medicamentos para inter-venciones quirúrgicas, p. ej . en el caso de trasplantes de órganos, pudiéndose utilizar las combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos por ejemplo también durante su almacenamiento en líquidos de baños fisiológicos, tal como se pueden utilizar también al realizar la transferencia al organismo receptor. Las combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable constituyen asimismo valiosos medicamentos con efecto protector en la realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón así como también en vasos periféricos. Correspondientemente a su efecto protector contra lesiones inducidas isquémicamente, las combinaciones de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable son apropiadas también como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo apropiadas para el tratamiento de la apoplejía y del edema cerebral. Además de ello, las combina-ciones conformes al invento de un inhibidor del NCBE con un bloqueador del canal de sodio no inactivable se adecúan asimismo para el tratamiento de formas del choque, tales como por ejemplo de los choques alérgico, cardiógeno, hipovolémico y bacteriano. Junto a la utilización como combinación fija, el invento concierne también a la administración, simultánea, por separado o escalonada en el tiempo, de inhibidores del NCBE con inhibidores de NHE y/o de una de las sustancias activas adicionales tomadas entre otra clase de sustancias activas para el corazón y la circulación, para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas . El invento concierne además a un preparado farmacéutico, que contiene a) un inhibidor del NCBE y un inhibidor del NHE y/o sus sales fisiológicamente compatibles; o b) un inhibidor del NCBE y adicionalmente una sustancia activa tomada entre otra clase de sustancias activas para el corazón y la circulación y/o sus sales fisiológicamente compatibles; o c) un inhibidor del NCBE, un inhibidor del NHE y adicionalmente una sustancia activa tomada entre otra clase de sustancias activas para el corazón y la circulación, y/o sus sales fisiológicamente compatibles. Son preferidos los preparados farmacéuticos que contienen un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles, como inhibidor del NCBE. Mediante la administración combinada se puede potenciar el efecto de uno de los partícipes en la combinación mediante el respectivo otro partícipe, es decir que el efecto de una combinación o preparado conforme al invento y/o la duración de este efecto, son más intensos o persistentes que el efecto de los respectivos componentes individuales y/o la duración de este efecto (es decir, hay efecto sinérgico) . Esto, en el caso de una administración combinada, conduce a una disminución de la dosis del respectivo partícipe en la combinación., comparada con la administración individual . Las combinaciones y los preparados conformes al invento poseen por consiguiente la ventaja de que se pueden reducir significativamente las cantidades de sustancias activas que se hayan de aplicar, y se pueden eliminar o reducir en gran manera los efectos colaterales indeseados. El invento concierne además a un envase comercial, que contiene como sustancia activa farmacéutica a) un inhibidor del NCBE y/o un inhibidor del NHE y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles; o b) un inhibidor del NCBE y adicionalmente una sustancia activa tomada entre otra clase de sustancias activas para el corazón y la circulación y/o una de sus sales fisiológicamente compatibles; o c) un inhibidor del NCBE, un inhibidor del NHE y adicionalmente una sustancia activa tomada entre otra clase de sustancias activas para el corazón y la circulación y/o sus sales fisiológicamente compatibles, en cada caso en común con instrucciones para la utilización de estas sustancias activas en combinación para la administración simultánea, por separado o escalonada en el tiempo, en el tratamiento o la profilaxis de los cuadros patológicos antes mencionados, especialmente para el tratamiento de enfermedades cardio-circulatorias . Son preferidos los envases comerciales, que contienen compuestos de la fórmula I como inhibidores del NCBE. Los preparados farmacéuticos conformes al invento se pueden preparar, por ejemplo, mezclando intensamente los componentes individuales en forma de un polvo, o disolviendo los componentes individuales en los disolventes apropiados, tal como por ejemplo en un alcohol inferior, y a continuación eliminando el disolvente. La relación en peso del inhibidor del NCBE al inhibidor del NHE o de la sustancia activa para el corazón y la circulación, en las combinaciones y en los preparados conformes al invento, asciende convenientemente a 1:0,01 hasta 1:100, preferiblemente a 1:0,1 hasta 1:10. Las combinaciones y los preparados conformes al invento contienen en total preferiblemente de 0,5-99,5% en peso, especialmente 4-99% en peso de estas sustancias activas. En el caso de la administración conforme al invento a mamíferos, preferiblemente a seres humanos, las dosis de los diferentes componentes de sustancias activas fluctúan por ejemplo en el margen de 0,001 hasta 100 mg/kg/día.

Lista de las abreviaturas : AE acetato de etilo (EtOAc) Bn bencilo CH2C12 diclorometano CNS sistema nervioso central DCI desorción- ionización química DIP diisopropil-éter DMA dimetilacetamida DME dimetoxietano DMF N,N-dimetil-formamida El impacto de electrones eq equivalentes ES electroproyección- ionización Et etilo FAB bombardeo con átomos rápidos HEP n-heptano HOAc ácido acético Me metilo MeOH metanol MS espectro de masas MTB metil- (butil terciario) -éter NCBE intercambiador de cloruro/bicarbonato dependiente de sodio NHE intercambiador de sodio/hidrógeno NMP N-metil -pirrolidona, p.f. punto de fusión TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TMU N,N,N' ,N' -tetrametil-urea Tol tolueno Prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas El material de partida de sulfonamida se disuelve en 10 ml/mmol de acetonitrilo anhidro, se añaden gota a gota 3 equivalentes molares de K2C03 así como un equivalente molar de una solución 5 N de BrCN en acetonitrilo, y se calienta a reflujo hasta la conversión total (tiempo típico de reacción 1 - 6 horas) . La mezcla de reacción se cromatografía en gel de sílice a continuación, sin ningún tratamiento ulterior.

Ejemplo 1: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se disolvieron 975 mg del éster etílico de ácido l-[[2'- (aminosulfonil) (1, 1' -bifenil) -4-il]metil] -2-butil-4- (metiltio) -lH-imidazol-5-carboxílico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2.357) en 10 ml de acetonitrilo anhidro, luego se añadieron 276 mg de K2C03 y 2 ml de una solución l N de bromocianógeno en acetonitrilo, y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de AE y MeOH 10:1, y se obtuvieron 780 mg de un material sólido amorfo incoloro, que al dejarlo reposar cristalizaba con descomposición. P.f. 111°C con descomposición, Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,20 MS (FAB): 513 (M+H) + Ejemplo 2: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (3' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico a) 3 -Bromo-N-dimetilaminometilen-bencenosulfonamida Se disolvieron 20 , 3 g de 3 -bromo-bencenosulfonamida en 120 ml de DMF y se añadieron gota a gota a TA 57 ml de dimetilformamida-dimetilacetal . Se agitó durante 5 h a TA y se dej ó reposar durante 3 días a TA . La mezcla de reacción se vertió luego sobre 1 , 2 1 de agua, se siguió agitando durante 90 minutos y el precipitado de color blanco se separó por filtración . El producto se secó en vacío a 50°C y se obtuvieron 20 , 5 g de cristales de color blanco , p . f . 122 °C Rf (AE ) = 0 , 59 MS (DCI ) : 291 (M+H) + b) Dimetilaminometilen-amida de ácido 4' -metil-bifenil-3-sulfónico Se disolvieron 2,9 g de 3-bromo-N-dimetilaminometilen-bencenosulfonamida, 1,5 g de ácido p-tolil-borónico, 112 mg de acetato de Pd(II) y 224 mg de trifenil-fosfina en 60 ml de tolueno así como 17 ml de etanol, se añadieron 10 ml de una solución acuosa 2 N de Na2C03 y se hirvieron a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se recogió en 150 ml de una solución acuosa saturada de Na2C03 y 150 ml de agua, y se extrajo 3 veces, cada vez con 200 ml de AE . Se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB proporcionó 1,8 g de una espuma incolora . Rf (AE/HEP 2:1) = 0,22 MS (DCI) : 302 (M+H) + c) Dimetilaminometilen-amida de ácido 4' -bromometil-bifenil-3-sulfónico Se disolvieron 1,7 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4' -metil-bifenil-3-sulfónico en 30 ml de clorobenceno y a 130°C se añadieron 1,0 g de N-bromo-succinimida así como 10 mg de peróxido de benzoílo y se hirvieron a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se recogió con 150 ml de AE y se lavó 2 veces, cada vez con 150 ml de una mezcla 8:1 de una solución acuosa saturada de Na2C03 y de una solución acuosa saturada de Na2S03. La fase acuosa se extrajo a continuación todavía 2 veces más, cada vez con 150 ml de AE. La fase orgánica reunida se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB proporcionó 1,6 g de un aceite de color amarillo pálido. Rf (AE) = 0,59 MS (DCI) : 291 (M+H) + d) Éster etílico de ácido 2-butil-3- [3' - (dimetilaminometilen-sulfamoil) -bifenil-4-ilmetil] -5- (metilsulfañil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se agitaron durante 4 h a TA 1,6 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4 ' -bromometil-bifenil-3-sulfónico, 990 mg de éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2.357) y 570 mg de K2C03 en 12 ml de DMF, y se dejaron reposar durante una noche. A continuación se agitó a TA durante otras 6 h, luego la mezcla de reacción se vertió en 125 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 así como en 125 ml de agua y se extrajo 3 veces, cada vez con 200 ml de AE . Se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 2:1 proporcionó 1,1 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:1) = 0,10 MS (ES): 543 (M+H) + . e) Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfañil- 3- (3' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se disolvieron 1,1 g del éster etílico de ácido 2 -butil -3- [3' - (dime ilaminometilen-sulfamoil) -bifenil -4 -ilmetil] -5-(metilsulfanil) -3H-imidazol-4-carboxílico en 20 ml de metanol y se añadieron 10 ml de una solución acuosa saturada de HCl . Se calentó a reflujo durante 4 h, luego se ajustó a pH = 5-6 con una solución acuosa 6 N de NaOH, se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo 3 veces, cada vez con 150 ml de AE. Se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:1 proporcionó 950 mg de una espuma incolora. Rf (AE/HEP 1:1) = 0,38 MS (ES): 488 (M+H) + f) Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (3' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se hicieron reaccionar 720 mg del éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (3 ' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas, y se obtuvieron 550 mg de un material sólido amorfo . R£ (AE/MeOH 10:1) = 0,38 MS (ES): 513 (M+H) + Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 3-9 se sintetizaron análogamente al Ejemplo 2: Ejemplo 3: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (4' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f.: 244°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,17 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 4: Ester etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-3-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxí1ico P.f.: 118°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,19 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 5: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfañil-3- (3' -cianaminosulfonil-bifenil-3-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f..- 112 °C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0, 15 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 6: Ester etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (4' -cianaminosulfonil-bifenil-3-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f.: 120°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) 0,36 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 7: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-2-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f.: 105°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,23 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 8: Ester etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfañil-3- (3' -cianaminosulfonil-bifenil-2-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f.: 108°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,27 MS (ES) : 513 (M+H) Ejemplo 9: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfa il-3- (4' -cianaminosulfonil-bifenil-2-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f.: 116°C con descomposición Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,23 MS (ES): 513 (M+H) + El compuesto del título del Ejemplo 10 se sintetizó análogamente al Ejemplo 2 a partir de éster etílico de ácido 2-ciclopropil-5-metilsulfanil-3- (4' -sulfamoil -bifenil-2 -ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico ( J. Med. Chem . 1995, 38, 2 . 357 ) : Ejemplo 10: Ester etílico de ácido 2-ciclopropil- 5 -metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) 3H-imidazol-4-carboxílico P.f. > 260°C Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,30 MS (ES) : 497 (M+H) Ejemplo 11: 4' - (4-Cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) Dimetilaminometilen-amida de ácido 4' - (4-cloro-5-formil-2 -fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico Se agitaron durante 30 h a TA 2,1 g de 4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol (Chem. Pharm. Bull . 1976, 24 (5) , 960) , 3,8 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4' -bromometil-bifenil-2-sulfónico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2.357) y 2,8 g de K2C03 en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se vertió en 500 ml de agua y se extrajo 2 veces, cada vez con 250 ml de AE . La fase orgánica se lavó a continuación con 100 ml de agua, se secó sobre MgS04 y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB proporcionó 1,9 g de un polvo cristalino de color blanco, p.f. 193°C. Rf(MTB) = 0,19 MS (ES): 507 (M+H) + b) 4' - (4-Cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se disolvieron 1,9 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico en 20 ml de etanol y se añadieron 2.0 ml de una solución acuosa saturada de HCl. Se calentó a reflujo durante 2 horas, a continuación los constituyentes volátiles se eliminaron en vacío, se recogieron con 200 ml de agua, se ajustó a pH = 7 con una solución de NaOH, se siguió agitando durante 1 hora y el precipitado se filtró con succión. El producto se secó en vacío, y se obtuvieron 1,7 g de un material sólido incoloro, p.f. 215°C con descomposición. Re(MTB) = 0,57 MS (ES): 452 (M+H) + c) 4' - (4-Cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hicieron reaccionar 800 mg de 4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil -2 -sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas, y se obtuvieron 650 mg de un material sólido amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,18 MS (ES): 477 (M+H) + Ejemplo 12: 4' - (4-Metoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) 4' - (4-Metoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-l-iltnetil) -bifenil-2-sulfonamida Se disolvieron 700 mg de 4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonamida (Ejemplo 11 b) y 620 mg de NaOH en 10 ml de metanol, y se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó en vacío, se recogió con 20 ml de agua, se ajustó a pH = 7 con una solución acuosa de HCl y el precipitado se separó por filtración. Se secó en vacío y se obtuvieron 650 mg de un material sólido incoloro. P.f. 188°C Rf(DIP/MTB 1:1) = 0,26 MS (FAB): 448 (M+H) + b) 4' - (4-Metoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hicieron reaccionar 650 mg de 4' - (4-metoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas, y se obtuvieron 600 mg de un material sólido amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,18 MS (ES): 472 (M+H) + Ejemplo 13: Éster etílico de ácido 2-butil-3- (2' -cianamino-sulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico a) Éster etílico de ácido 1- [ [2' - (aminosulfonil) - (1,1' -bifenil) -4-il] metil] -2-butil-lH-imidazol-5-carboxílico Se disuelven 244 mg de éster etílico de ácido l-[[2'- (aminosulfonil) (1, 1' -bifenil) -4-il]metil] -2-butil-4- (metiltio) -lH-imidazol-5-carboxílico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2. 357) en 10 ml de etanol y se añaden 200 mg de níquel Raney. A continuación se hierve a reflujo durante 6 h, se añaden otros 200 mg de níquel Raney y se hierve a reflujo nuevamente durante 3 h. El residuo se separa por filtración y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 200 mg de un aceite incoloro. Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,12 MS (FAB): 442 (M+H) + b) Éster etílico de ácido 2-butil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se hacen reaccionar 140 mg de éster etílico de ácido 1- [ [2' - (aminosulfonil) - (l, l' -bifenil) -4-il]metil] -2-butil-lH- imidazol-5-carboxílico de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 1 h) y se obtienen 90 mg de cristales de color blanco, p.f. 121°C con descomposición. Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,20 IR (C-=N) : 2.174,7 cm"1 MS (ES) : 467 (M+H) + Ejemplo 14: 4' - (2-Butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) 4' - [2-Butil-5- (hidroxiimino-metil) -4-metoxi-imidazol-1-ilme il] -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se disuelven 4,1 g de 4' - (4-metoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida (Ejemplo 12 a) en 500 ml de metanol y se añaden 3,3 g de hidrocloruro de hidroxilamina así como 1,2 g de 1, 4-diaza-biciclo- [2 , 2 , 2] -octano. Se agita a TA durante 11 h, luego la mezcla se reúne con 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y 200 ml de agua, y se extrae 6 veces, cada vez con 400 ml de AE . Se seca sobre Na2S04 y los disolventes se eliminan en vacío. Se obtienen 4,5 g de un aceite incoloro. Rf (MTB/tolueno 1:1) = 0,32 b) Acetil-amida de ácido 4' - (2-butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-1-ilme il) -bifenil-2-sulfónico Se disuelven 210 mg 4' - [2-butil-5- (hidroxiimino-metil) -4-metoxi-imidazol-1-ilmetil] -bifenil-2 -sulfonil-cianamida en 4 ml de piridina y se añaden 4 ml de anhídrido acético. Se hierve a reflujo durante 170 minutos, y a continuación se vierte sobre 200 ml de una solución acuosa saturada, enfriada por hielo, de NaHC03 y se extrae 3 veces, cada vez con 80 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 230 mg de un aceite incoloro. Rf (MTB/tolueno 1:1) = 0,14 MS (FAB): 467 (M+H) + c) 4' - (2-Butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se suspenden 2,1 g de acetil-amida de ácido 4'-(2-butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico en 40 ml de una solución acuosa al 20% de H2S04 y se hierven a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se añade gota a gota a 400 ml de una solución 2/3 M de KH2P04 en agua y se extrae 3 veces, cada vez con 300 ml de AE . Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB proporciona 1,6 g de un aceite incoloro. Rf(MTB) = 0,48 d) 4' - (2-Butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 360 mg de 4' - (2-butil-5-ciano-4-metoxi-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 1 h) y se obtienen 300 mg de cristales de color blanco, p.f. 160°C con descomposición. Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,27 IR (C=N) : 2.177,2 cm"1 MS (ES) : 450 (M+H) + Ejemplo 15: 4' - (2-Butil-4-cloro-5-for il-imidazol-1-ilmetil) bifenil-2 -sulfonil-cianamida a) 4' - (2-Butil-4-cloro-5-formil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se disuelven 10,6 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4' - (2-butil-4-cloro-5-formil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2.357) en 200 ml de metanol y se añaden 100 ml de una solución acuosa saturada de HCl. Se hierve a reflujo durante 2 h, después de haber enfriado se ajusta a pH = 5-6 con una solución acuosa 2 N de NaOH y se extrae 4 veces, cada vez con 200 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 9,2 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 2:1) = 0,46 b) 4' - (2-Butil-4-cloro-5-formil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 160 mg 4' - (2-butil-4-cloro-5-formil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianami-das a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 75 minutos) y se obtienen 110 mg de cristales de color blanco, p.f. 135 °C con descomposición. Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,28 IR (C=N) : 2.176,9 cm"1 MS (ESI) : 457 (M+H) + Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 16-19 se sintetizan análogamente al Ejemplo 1: Ejemplo 16: Éster etílico de ácido 5-metilsulfanil-2-propil-3- (2' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 165°C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,42 IR (C=-N) : 2.178,6 cm"1 MS (ES): 499 (M+H) + Ejemplo 17: Éster etílico de ácido 2-etil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 94 °C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,38 IR (C=N) : 2.173,3 cm"1 MS (ES) : 485 (M+H) + Ejemplo 18: Ester etílico de ácido 2-metil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 169°C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,29 IR (C=N) : 2.173,0 cm"1 MS (ES): 471 (M+H) + Ejemplo 19: Éster etílico de ácido 2-isopropil-5-metil-sulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 276°C (con descomposición) Rx (AE/MeOH 5:1) = 0,28 IR (CsN) : 2178,8 cm"1 MS (ES): 499 (M+H) + Ejemplo 20: Éster isopropílico de ácido 2-butil-5-metil sulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico a) Éster isopropílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil- 3- (2' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se disuelven 980 mg de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (2' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico en 10 ml de isopropanol y se añaden 590 µl de isopropilato de titanio (IV) . Se hierve a reflujo durante 9 h y a continuación se añaden otros 590 µl de isopropilato de titanio (IV) . Se hierve a reflujo durante 8 h y se añaden de nuevo 1,2 ml de isopropilato de titanio (IV). Después de poner a reflujo durante otras 11 h se vierte sobre 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se diluye con 200 ral de agua. Se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de AE, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:2 proporciona 420 mg de un aceite incoloro. Rf (MTB/HEP/CHC13 2:1:1) = 0,36 b) Éster isopropílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (2' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico Se hacen reaccionar 410 mg de éster isopropílico de ácido 2 -butil-5-metilsulfañil-3- (2' -sulfamoil -bifenil -4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico de acuerdo con la pres- cripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción: 2 h) y se obtienen 310 mg de cristales de color blanco, p.f. 113 °C con descomposición . Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,16 IR (C=N) : 2.178.2 cm"1 MS (ES) : 527 (M+H) + Ejemplo 21: Éster etílico de ácido 2-butil-3- (2' -metil-5' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -5-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico a) 4,4,5, 5-Tetrametil-2-p-tolil- [1,3,2] -dioxa-borolano Se suspenden 3 veces, cada vez en 40 ml de tolueno, 1,4 g de ácido p-tolil-borónico, 1,2 g de pinacol así como una cantidad catalítica (aproximadamente 2 mg) de ácido p-toluenosulfónico y los constituyentes volátiles se eliminan en cada caso en vacío. A continuación se seca en un vacío pronunciado y se obtienen 2,0 g de un aceite de color amarillo pálido. Rf (AE/HEP 1:1) = 0, 86 b) 2- (4-Bromometil-fenil) -4,5,5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolano Se disuelven 2,0 g de 4, 4, 5 , 5-tetrametil-2-p-tolil- [1, 3 , 2] -dioxa-borolano en 50 ml de clorobenceno y se añaden a la temperatura de ebullición en porciones 1,7 g de N-bromo-succinimida y 5 mg de benzoil-peróxido . Se hierve a reflujo durante 4 h y después del enfriamiento se diluye con 200 ml de AE. Se lava 2 veces, cada vez con 100 ml de una mezcla 8:1 de una solución acuosa saturada de NaHC03 y de una solución acuosa saturada de Na2S04. A continuación, la fase acuosa se extrae todavía 2 veces, cada vez con 100 ml de AE, y las fases orgánicas reunidas se secan sobre Na2S04. Los disolven-tes se eliminan en vacío y la cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:4 proporciona 1,6 g de un aceite de color amarillo claro. R? (AE/HEP 1:4) = 0,55 MS (DCI): 297 (M+H) + c) Ester etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil- 3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il) -bencil] -3H-imidazol-4-carboxílico Se agitan a TA durante 14 h 1,5 g 2- (4-bromometil-fenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxa-borolano, 1,2 g de éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico (J. Med. Chem. 1995, 38, 2. 357) y 700 mg de K2C03 en 15 ml de DMF. La mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03, se diluye con 200 ml de agua y se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:4 proporciona 1,4 g de un aceite incoloro. R-_ (AE/HEP 1:2) = 0,29 MS (FAB): 459 (M+H) + d) Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil- 3- [4- (dihidroxi-boril) -bencil] -3H-imidazol-4-carboxílico Se disuelven 1,2 g del éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] -dioxa-borolan-2-il) -bencil] -3H-imidazol-4-carboxílico en 50 ml de AE y se añaden 260 µl de dietanolamina. Se agita durante 5 h a TA, a continuación se trata durante 4 h en un baño de purificación por ultrasonidos a TA. Luego se añaden otros 260 µl de dietanolamina y se trata durante otras 2 h en el baño de purificación por ultrasonidos. Después de ello se agita durante 14 h a TA y el precipitado se separa por filtración. Este precipitado se recoge en 50 ml de una solución acuosa semiconcentrada de NaHS04 y se agita durante 2 h a TA. A continuación se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de AE, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 390 mg de un material sólido amorfo. Rf(AE) = 0,62 MS (FAB, + glicerol) : 433 (M+56+H) + e) 3 -Bromo-4-metil -bencenosulfonamida Se suspenden 10 g de 3-bromo-4-metil-anilina en 22 ml de agua y se añaden gota a gota 22 ml de una solución acuosa saturada de HCl. Se sigue agitando a TA durante 5 minutos, a continuación se enfría a -10°C y a esta temperatura se añade gota a gota una solución de 4,1 g de NaN02 en 15 ml de agua. Se sigue agitando durante 45 minutos a -15°C y se añade en porciones a una suspensión de 916 mg de CuCl2 x 2 H20 y 92 mg de CuCl en una solución saturada de S02 en ácido acético glacial a TA. La mezcla de reacción se calienta lentamente sobre un baño de agua hasta tanto que esté terminado el desprendimiento de nitrógeno. A continuación, se extrae 3 veces, cada vez con 250 ml de dietil-éter, la fase orgánica se lava 2 veces, cada vez con 80 ml de agua, y se seca sobre Na2S04. El disolvente se elimina en vacío, el residuo se recoge con 75 ml de acetona, se enfría a 0°C y a esta temperatura se añade gota a gota lentamente una solución acuosa saturada de NH3 hasta que se alcanza el pH = 10. De este modo se deposita un precipitado, que es separado por filtración y recristalizado en MTB. Se obtienen 2,5 g de cristales de color blanco, p.f. 156°C. Rf (DIP) = 0,30 MS (DCI) : 250 (M+H) + f) 3-Bromo-N-dimetilaminometilen-4-metilen-bencenosulfonamida Se disuelven 7,7 g de 3-bromo-4-metil-bencenosulfonamida en 50 ml de DMF y se añaden gota a gota a TA 20,5 ml de dimetilformamida-dimetilacetal. Se agita durante 4 h a TA y a continuación el producto se filtra con succión y se seca en vacío. Se obtienen 9,0 g de cristales de color amarillo pálido, p.f. 162°C Rf (AE) = 0,48 MS (ES) : 305 (M+H) + g) Éster etílico de ácido 2-butil-3- [5' - (dimetilaminometilen-sulfamoil) -2' -metil-bifenil-4-ilmetil] -5-metil-sulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico Se suspenden 390 mg de éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- [4- (dihidroxi-boril) -bencil] -3H-imidazol-4-carboxílico, 288 mg de 3-bromo-N-dimetilaminometilen-4-metilen-bencenosulfonamida, 11 mg de acetato de Pd(II) y 28 mg de trifenilfosfina en 6 ml de tolueno así como 1,6 ml de etanol y se añaden 940 µl de una solución acuosa 2 M de Na2C03. La mezcla de reacción se hierve a reflujo durante 5 M horas, se vierte en 200 ml de una solución acuosa semiconcentrada de NaHC03 y se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice proporciona 150 mg de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 2:1) = 0,19 MS (ES): 557 (M+H) + h) Éster etílico de ácido 2-butil-3- [5' -sulfamoil-2' -metil-bifenil-4-ilmetil] -5-metilsulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico Se disuelven 140 mg del éster etílico de ácido 2-butil-3- [5 ' - (dimetilaminometilen-sulfamoil) -2 ' -metil-bifenil-4 -ilmetil] -5-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico en 2,5 ml de metanol y se añaden gota a gota 1,3 ml de una solución saturada de HCl. Luego la mezcla de reacción se hierve a reflujo durante 75 minutos, se ajusta a pH = 6 con una solución acuosa 6 N de NaOH y se diluye con 50 ml de agua. Se extrae 5 veces, cada vez con 50 ml de AE, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 110 mg de un material sólido amorfo. Rf (AE/HEP 2:1) MS (ES): 502 (M+H) + i) Ester etílico de ácido 2-butil-3- (2' -metil-5' -cianamino-sulfonil-bifenil-4-ilmetil) -5-metilsulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico Se hacen reaccionar 100 mg del éster etílico de ácido 2-butil-3- [5' -sulfamoil-2' -metil-bifenil-4-ilmetil) -5-metilsul-fanil-3H-imidazol-4-carboxílico de acuerdo con la prescrip- ción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 1 h) y se obtienen 63 mg de cristales de color blanco, p.f. 127°C con descomposición. Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,09 IR ( (C=-N) ) : 2.179,3 cm"1 MS (ES) : 527 (M+H) + Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 22-26 se sintetizan análogamente al Ejemplo 21: Ejemplo 22: Ester etílico de ácido 2-butil-3- (2' -metil-4' -cianaminosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -5-metilsulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 211°C Rf (AE/MeOH 5:1) = 0,20 IR (C=N) : 2.182,9 cm"1 MS (ES) : 527 (M+H) + Ejemplo 23: Ester etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (4' -cianaminosulfonil-2' -trifluorometil-bifenil-4-ilmetil) -3H- imidazol -4 (amorfo) Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,20 IR (C=N) : 2.184,9 cm-1 MS (ES) : 581 (M+H) + Ejemplo 24: Éster etílico de ácido 2-butil-3- (2' -metil-5' -cianaminosulfonil-bifenil-3 -ilmetil) -5-metilsulfañil-3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 160°C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,18 IR (C=N) : 2.181,3 cm"1 MS (ES): 527 (M+H) + .

Ejemplo 25: Éster etílico de ácido 2-butil-3- (2' -metil-4' -cianaminosulfonil-bifenil-3-ilmetil) -5-metilsulfanil-3H-imidazol-4-carboxílico P.f. 115°C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,18 IR (C=?N) : 2.182,2 era"1 MS (ES): 527 (M+H) + .

Ejemplo 26: Éster etílico de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3- (4' -cianaminosulfonil-2' -trifluorometil-bifenil-3-ilmetil) -3H- imidazol -4 -carboxílico P.f. 122°C (con descomposición) Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,27 IR (C=N) : 2.186,1 cm"1 MS (ES) : 581 (M+H) + .

Ejemplo 27: 4' - (2-Butil-4-metilsulf anil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil - 2 - sul fonil - cianamida a) 4' - (2-Butil-4-metilsulfanil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se disuelven 460 mg de ácido 2-butil-5-metilsulfanil-3-(2' -sulfamoil-bifenil-4-ilmetil) -3H-imidazol-4-carboxílico en 5 ml de isopropanol, se inyectan 220 µl de cloruro de tionilo y se hierve a reflujo durante 4 % h. A continuación se ajusta a pH = 6 con una solución acuosa 6 N de NaOH, se diluye con 100 ml de agua y se extrae 3 veces, cada vez con 100 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:1 proporciona 300 mg de un aceite incoloro. Rf (AE) = 0,58 MS (FAB): 416 (M+H) + b) 4' - (2-Butil-4-metilsulfanil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil- 2-sulfonamida Se hacen reaccionar 260 mg 4' - (2-butil-4-metilsulfanil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianami-das a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h 20 min) y se obtienen 50 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 5:1) = 0 , 19 IR (C=N) : 2 . 171 , 8 cm - i MS (ES) : 441 (M+H) + Ejemplo 28 : 4 ' - (4-Cloro-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2 -sul fonil -cianamida a) 4' - (4-Cloro-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se hierven a reflujo durante 2 h 9 , 2 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil) -2 -sulfónico (Ejemplo 11 a), 95 ml de una solución acuosa saturada de HCl y 95 ml de etanol . Después del enfriamiento, se diluye con 500 ml de agua, se extrae 2 veces, cada vez con 500 ml de AE, y la fase orgánica se lava 2 veces, cada vez con 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La mezcla de productos se recristaliza en 200 ml de AE y se obtienen 6,2 g de 4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida (compárese el Ejemplo 11 b) . El disolvente de las aguas madres se elimina en vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice con una mezcla de MTB y DIP. Se obtienen 40 mg de un aceite incoloro. Rf(MTB/DIP 1:1) = 0,22 MS (ES):424 (M+H) + b) 4' - (4-Cloro-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 30 mg de 4 ' - (4-cloro-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 15 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,09 MS (ES-): 447 (M-H) " ES-: Proyección de electrones, modalidad negativa Ejemplo 29: 4' - (5-Acetil-4-cloro-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonil -cianamida a) 3- (4-Bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído Se agitan durante 20 a TA 3,0 g de 4-cloro-5-formil-2-fenil -imidazol ( Chem . Pharm. Bull . 1976, 24 (5) 0960) , 7,0 g de bromuro de 4-bromo-bencilo y 11,7 g de K2C03 en 200 ml de DMF. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre 500 ml de agua, el precipitado se filtra con succión y se cromatografía en gel de sílice con DIP. Se obtienen 3,9 g de una espuma amorfa. Rf(DIP) = 0,36 MS (ES): 375 (M+H) + b) 1- [3- (4-Bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-il] -etanol Se disuelven 3,8 g de 3- (4-bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído en 50 ml de THF y se inyecta lentamente a TA una solución de Grignard, preparada a partir de 385 mg de virutas de magnesio y 990 µl de yoduro de metilo en 50 ml de dietil-éter. Se agita a TA durante 3 días, a continuación se añaden 200 ml de una solución acuosa al 5% de NaHS04 y se extrae 2 veces, cada vez con 200 ml de AE . Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 3,7 g de un aceite incoloro. Rf (DIP) = 0,13 MS (DCI) : 391 (M+H) + c) 1- [3- (4-Bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-il] -etanona Se disuelven 3,7 g 1- [3- (4-bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-il] -etanol en 20 ml de ácido acético y se mezclan con lentitud a 15°C con una solución de 15,6 g de (NH4)2Ce (N03) 6 en 30 ml de agua. A 10°C se sigue agitando durante 30 minutos, y luego se deja calentar hasta TA. Se diluye con 200 ml de agua, se ajusta a pH = 5 con NaHC03 y el producto se filtra con succión. La cromatografía, en cada caso una vez con DIP y con MTB, proporciona 2,0 g de un aceite incoloro. Rf (DIP) = 0,42 MS (DCI) : 389 (M+H) + d) Tere . -butilamida de ácido 4' - (5-acetil-4-cloro-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico Se hierven a reflujo durante 6 h 21,0 g de l-[3-(4-bromo-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-il] -etanona, 2 , 0 g de N-terc. -butil-2-dihidroxiboran-2-il-benceno-sulfonamida, 135 mg de trifenilfosfina, 58 mg de acetato de Pd(II) y 1,1 g de Na2C03 en 50 ml de tolueno y 10 ml de agua. La mezcla se diluye con 200 ml de AE, se lava 2 veces, cada vez con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04 y los disolventes se eliminan en vacío. La cromatografía en gel de sílice con DIP proporciona 1,4 g de un aceite incoloro . MS (ES) : 522 (M+H) + e) 4' - (5-Acetil-4-cloro-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonamida Se disuelven 1,0 g de tere . -butilamida de ácido 4'-(5-acetil-4-cloro-2 -fenil -imidazol -1-ilmetil) -bifenil-2 -sulfóni-co y 230 µl de anisol en 5 ml de ácido trifluoroacético, y se dejan reposar durante 24 h a TA. Los constituyentes volátiles se eliminan a continuación en vacío y el residuo se digiere con 50 ml de heptano. Se obtienen 870 mg de un material sólido amorfo. Rf (MTB)= 0,66 MS (ES): 466 (M+H) + f) 4' - (5-Acetil-4-cloro-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 100 mg de 4' - (5-acetil-4-cloro-2-fenil-imidazol-l- ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 30 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,20 IR (C=N) : 2.182,0 cm"1 MS (ES-) : 489 (M-H) " Ejemplo 30: 4' - (5-Acetil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonil-cianamida a) 4' - (5-Acetil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se hierven a reflujo durante 22 h 760 mg de 4'-(5-acetil-4 -cloro-2- fenil-imidazol- 1-ilmetil) -bifenil -2 -sulfonamida y 650 mg de NaOH en 10 ml de metanol. El disolvente se elimina a continuación en vacío, el residuo se recoge en 20 ml de agua, se ajusta a pH = 6 con una solución acuosa al 10% de HCl y se extrae 3 veces, cada vez con 50 ml de AE. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de MTB y DIP 1:1 proporciona 230 mg de un aceite viscoso. Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,31 MS (ES): 462 (M+H) + b) 4' - (5-Acetil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 210 mg de 4' - (5-acetil-4-metoxi-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 181 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,14 IR (C=N): 2.179,7 cm"1 MS (ES-) : 485 (M-H) " Ejemplo 31: 4' - (2, 4, 5-Trifenil-imidazol-l-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) Dimetilaminometilen-amida de ácido 4' - (2,4, 5-trifenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico Se agitan a TA durante 6 días 1,5 g de 2, 4, 5-trifenil-imidazol, 1,9 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4'-bromometil-bifenil-2-sulfónico (J. Med. Chem . 1995, 38, 2 . 357) y 2,1 g de K2C03 en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se vierte sobre 300 ml de agua y se extrae con 500 ml de AE. La fase orgánica se lava 3 veces, cada vez con 250 ml de una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 2,8 g de un aceite viscoso. MS (ES) : 597 (M+H) + b) 4' - (2,4, 5-Trifenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se hierven a reflujo durante 3 h 1,9 g de dimetilaminometilen-amida de ácido 4 ' - (2 , 4 , 5-trifenil-imidazol-l-il-metil) -bifenil-2-sulfónico en 20 ml de etanol y 20 ml de una solución acuosa saturada de HCl. Los constituyentes volátiles se eliminan en vacío, se agitan con 100 ml de agua y el producto se separa por filtración. Se obtiene 1,0 g de un polvo amorfo. Rf (MTB) = 0,47 MS (ES): 542 (M+H) + c) 4' - (2, 4, 5-Trifenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hace reaccionar 1,0 g de 4' - (2,4, 5-trifenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 970 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,26 IR (C=N) : 2.173,5 cm"1 . MS (FAB) : 567 (M+H) + Ejemplo 32: 3 ' -Cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) 4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno Se disuelven 7,1 ml de 4-bromo-2-cloro-tolueno en 20 ml de clorobenceno y se mezclan a 130 °C en porciones con una mezcla de 9,4 g de N-bromo- succinimida y 200 mg de peróxido de dibenzoílo. Se hierve a reflujo durante 30 minutos, después del enfriamiento se diluye con 100 ml de CH2C12 y se lava en cada caso 1 vez con 50 ml de una solución acuosa saturada de Na2S03 y 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03'. Se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 11,0 g de un aceite de color amarillo pálido. R? (AE/HEP 1:8) = 0,49 MS (DCI): 283 (M+H) + b) 3- (4-Bromo-2-cloro-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído Se agitan 1,5 g de 4-cloro-5-fo:rmil -2 -fenil -imidazol ( Chem. Pharm. Bull . 1976, 24 (5) , 960) , 5,8 g de K2C03 y 8,0 g de 4-bromo-l-bromometil-2-cloro-benceno en 50 ml de DMF durante 24 h a TA. A continuación se diluye con 250 ml de AE y se lava 2 veces, cada vez con 100 ml de agua, y 1 vez con 100 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca sobre Na2S04 y los disolventes se eliminan en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de AE y HEP 1:4 proporciona 2 , 1 g de un aceite incoloro. Rf (AE/HEP 1:4) = 0,47 MS (ES): 411 (M+H) + c) Tere . -butilamida de ácido 3' -cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico Se disuelven 2,2 g de 3- (4-bromo-2-cloro-bencil) -5-cloro-2-fenil-3H-imidazol-4-carbaldehído, 2,0 g de N-terc-butil-2-dihidroxiboran-2-il-benceno-sulfonamida (<J. Med . Chem . 1997 , 40, 547) , 140 mg de trifenilfosfina, 64 mg de acetato de Pd(II) así como 1,2 g de Na2C03, en 30 ml de tolueno, 10 ml de etanol así como 10 ml de agua, y se hierven a reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento, se añaden 200 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrae 3 veces, cada vez con 200 ml de AE . Se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice proporciona 1,5 g de una espuma incolora. Rf (DIP) = 0,25 MS (ES): 542 (M+H) + d) 3' -Cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida Se disuelven 1,5 g de tere . -butilamida de ácido 3'-cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfónico y 340 µl de anisol en 10 ml de ácido trifluoroacético, y se agitan a TA durante 24 h. Los constituyentes volátiles se eliminan en vacío, se recogen en cada caso 2 veces con 50 ml de tolueno y nuevamente los constituyentes volátiles se eliminan en vacío. Se obtienen 1,5 g de una espuma incolora. Rf (DIP) = 0,15 MS (ES): 486 (M+H) + e) 3' -Cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 400 mg de 3 ' -cloro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil -cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 970 mg de un polvo amorfo. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,23 IR (C=N): 2.179,2 cm"1 MS (FAB) : 511 (M+H) + El compuesto del título del Ejemplo 33 se sintetizó análogamente al Ejemplo 32.

Ejemplo 33 : 3' -Fluoro-4' - (4-cloro-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,28 IR (C=N) : 2.177,7 cm -i MS (ES-) : 493 (M-H) " El compuesto del título del Ejemplo 34 se sintetizó análogamente al Ejemplo 12 a partir de 3 ' -cloro-4' - (4-cloro-5 -formil -2 -fenil -imidazol -1-ilmetil) -bifenil -2 -sulfonamida (Ejemplo 32 d) : Ejemplo 34 : 3' -Cloro-4' - (4-metoxi-5-fortnil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,26 IR (C=-N) : 2.177,4 cm"1 MS (ES-) : 505 (M-H) " Ejemplo 35 : 3' -Cloro-4' - (4-fenoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida a) 3' -Cloro-4' - (4-fenoxi-5-foi.mil-2 -fenil-imidazol-1-ilmetil ) -bifenil-2-sulfonamida Se agitan durante 8 h a 30°C 500 mg de 3 ' -cloro-4' - (4-cloro-5- formil-2 -fenil- imidazol- 1-ilmetil) -bifenil -2 -sulfona-mida (Ejemplo 32 d) , 116 mg de fenol y 426 mg de K2C03 en 10 ml de DMF. Después del enfriamiento se añaden 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con 300 ml de AE. La fase orgánica se lava todavía 3 veces, cada vez con 50 ml de agua, se seca sobre Na2S04 y el disolvente se elimina en vacío. La cromatografía en gel de sílice con una mezcla de tolueno y AE 2:1 proporciona 150 mg de un compuesto resinoso. Rf (tolueno/AE 2:1) = 0,39 MS (ES+) : 544 (M+H) + b) 3' -Cloro-4' - (4-fenoxi-5-formil-2-fenil-imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Se hacen reaccionar 145 mg de 3 ' -cloro-4' - (4-fenoxi-5-formil -2 -fenil -imidazol -1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonamida de acuerdo con la prescripción general para la preparación de sulfonil-cianamidas a partir de sulfonamidas (tiempo de reacción 2 h) y se obtienen 99 mg de una espuma. Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,35 IR (C=N) : 2.180,4 cm"1 MS (ES-) : 567 (M-H) " Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 36-38 se sintetizan análogamente al Ejemplo 11: Ejemplo 36: 4' - [4-Cloro-5-formil-2- (4-cloro-fenil) -imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2 -sulfonil-cianamida Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,28 p.f. 160-187°C MS (ES) : 511 (M+l) + Ejemplo 37: 4' - [4-Cloro-5-formil-2- (4-metoxi-fenil) imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,31 p.f. 110-126°C MS (ES) : 507 (M+l) + Ejemplo 38: 4' - [4-Cloro-5-formil-2- (2, 6-difluoro-fenil) imidazol-1-ilmetil) -bifenil-2-sulfonil-cianamida Rf (AE/MeOH 10:1) = 0,25 p.f. 164-178°C MS (ES) : 513 (M+l)+ Datos farmacológicos : Inhibición del intercambiador entre Cl" y HC03" dependiente de Na+ (NCBE) en células endoteliales humanas Se desprendieron células endoteliales humanas (ECV-304) a partir de frascos de cultivo con ayuda de un tampón de tripsina/EDTA (0,05/0,02% en tampón fosfato) y después de centrifugación (100 xg, 5 min) se recogieron en una solución salina tamponada (mmol/1: 115 NaCl, 20 NH4C1, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgS04, 20 N- (2-hidroxietil) -piperazina-N' -ácido 2-etanosul-fónico (HEPES) , 5 glucosa y 1 g/1 de albúmina de suero bovino; pH 7,4). Esta suspensión celular se incubó a 37°C durante 20 min con 5 µM de éster acetoximetílico de BCECF. A continuación las células se lavaron y se volvieron a suspen-der en una solución tamponadora exenta de sodio y bicarbonato (mmol/1: 5 HEPES, 133,8 cloruro de colina, 4,7 KCl, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HP04, 0,23 KH2P04, 5 glucosa,- pH 7,4). Para la subsiguiente medición de la fluorescencia en un lector FLIPR (Fluorescent Imaging Píate Reader = lector de placas con imágenes fluorescentes) se incorporaron por pipeteo en cada caso 100 µg de esta suspensión de células con 20.000 células en cada pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios y esta placa de microtitulación se centrifugó (100 xg, 5 min) En el FLIPR se retiraron entonces desde otra placa de microtitulación previamente preparada en cada caso 100 µl de una solución tamponadora y se incorporaron por pipeteo en cada uno de los 96 pocilios de la placa de medición. En tal caso para un testigo de 100%, es decir un restablecimiento del pH intracelular (pH^ a través del NCBE, se utilizó una solución tamponadora que contenía bicarbonato y sodio (mmol/1: 5 HEPES, 93,8 NaCl , 40 NaHC03 , 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HP04, 0,23 NaH2P04, 5 glucosa,- pH 7,4), que contenía 50 µM del HOE 642. Para un testigo de 0%, es decir ningún restablecimiento del pHi; se empleó una solución tamponadora exenta de bicarbonato pero que contenía sodio (mmol/1: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HP04, 0,23 NaH2P04, 5 glucosa,- pH 7,4), a la cual se habían se habían añadido también 50 µm del HOE 642. Los compuestos conformes al invento se añadieron en diferentes concentraciones a la solución que contenía sodio y bicarbonato. Después de la adición de las soluciones tampona-doras a las células acidificadas, cargadas con colorante, que se encontraban dentro de la placa de medición, se determinó el aumento de la intensidad de fluorescencia, que correspondía a un aumento del pHir en cada pocilio de la placa de microtitulación. Las cinéticas se registraron en tal caso durante un período de tiempo de 2 minutos a 35 °C. Los aumentos de las intensidades de fluorescencia para diferentes concentraciones de los compuestos conformes al invento fueron referidos a ambos testigos y a partir de ellos se determinó el efecto inhibidor de las sustancias.

Resultados Actividad restante del NCBE con una concentración del inhibidor de 10 µM

Claims

REIVINDICACIONES

1 . - Compuestos de la fórmula I en la que los símbolos tienen los siguientes significados: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o -CaH2a-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes que se seleccionan entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (8 ) R (9 ) ,- R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C-_-C4) ; a significa cero, 1 ó 2 ,- Rl significa -CbH2b-heteroarilo (C1-C9) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR(10)R(11) ; R(10) y R(ll) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) b significa cero, 1 ó 2 ; o Rl significa -CdH2d-cicloalquilo (C3-C7) , d significa cero 1 ó 2 ,-R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, -C=N, -N02, CH20R17, C0-R6 ó 0-R7; R17 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (31) R (32 ) ,- R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR (12) R (13 ) ,- R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ,- o R7 significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR(14)R(15) ; R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C^Cj) ,-o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o -C8H2g-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(18)R(19); R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C-_-C4) ,- g significa cero, 1 ó 2; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan -C^^-heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, CH3, metoxi, hidroxi, y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ,- 1 significa cero, 1 ó 2 ,-o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero, 1 ó 2; R22 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C ó -CßH2g-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(34)R(35) ; R(34) y R(35) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C1-C4) ,- s significa cero, 1 ó 2 ,-R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, F, Cl, Br, I, CF3, -C=N, -N02, S0p-R16, CO-R23 ó 0-R24; p significa cero, 1 ó 2; R16 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (26) R (27) ¡ R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (C-L-C ,- R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C ó OR25; R25 significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (28) R (29) ,- R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o alquilo (Cx-C4) ; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

2. - Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 en la que: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó -CaH2a-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (8 ) R (9) ; R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o metilo; a significa 0 ó 1; o Rl significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , CH3 , metoxi, hidroxi y NR(10)R(11) ; R(10) y (R(ll) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o Rl significa -CdH2d-cicloalquilo (C3-C7) ,- d significa cero o 1; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -C=N, -N02, CH2OR17, CO-R6 ó 0-R7; R17 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(31)R(32); R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(12)R(13); R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- o R7 significa heteroarilo ) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi y NR (14) R(15) R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C ó -C8H2g-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(18)R(19) ; R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- g significa cero o 1; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (Cx-C8) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3 , metoxi, hidroxi y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan S0n-R22, n significa cero, 1 ó 2; R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o -C3H2s-fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR (34) R (35) ; R(34) y R(35) están seleccionados entre el grupo que consta de H o metilo; s significa cero o 1; R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, Br, CF3 , -C=N, -N02, SOp-R16, CO-R23 Ó OR24; p significa cero, 1 ó 2; R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(26)R(27); R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó OR25; R25 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(28)R(29); R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

3.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que: Rl significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(8)R(9) ; R(8) y R(9) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o Rl significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(10)R(11); R(10) y R(ll) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o Rl significa cicloalquilo (C3-C7) ; R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, Br, CF3, -C=N, -N02, C0-R6 ó 0R7; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (31) R(32) ; R(31) y R(32) independientemente uno de otro, significan H o metilo; R30 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (12) R (13 ) ,- R(12) y R(13) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R7 significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , CH3, metoxi, hidroxi y NR(14)R(15) ; R(14) y R(15) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(18)R(19) ; R(18) y R(19) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3, metoxi, hidroxi y NR(20)R(21) ; R(20) y R(21) independientemente uno de otro, significan H o metilo; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero o 2; R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , metilo, metoxi, hidroxi y NR(34)R(35); R(34) y R(35) independientemente uno de otro, significan H o metilo,-R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, F, Cl, CF3, -C=N, -N02, SOp-R16, CO-R23 ó OR14 ; p significa cero o 2; R23 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C ó OR25; R25 significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,- R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR(28)R(29); R(28) y R(29) independientemente uno de otro, significan H o metilo,- R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, hidroxi y NR (26) R (27) ,- R(26) y R(27) independientemente uno de otro, significan H o metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

4.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que : Rl significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; o Rl significa heteroarilo (C-L-C8) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, CH3 y metoxi; o Rl significa cicloalquilo (C3-C7) ,-R2 y R3 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, F, Cl, CF3, -C=N, CO-R6 ó OR7; R6 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, OR30 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; R30 significa hidrógeno, metilo o etilo,- R7 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; o R7 significa heteroarilo (C^Cg) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, CH3 y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro, significan alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan heteroarilo (Cx-C9) , que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl , CF3, CH3 y metoxi; o R2 y R3 independientemente uno de otro significan SOn-R22; n significa cero o 2 ,- R22 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; R4 y R5 independientemente uno de otro, significan hidrógeno, metilo, F, Cl, CF3, -C=-N, S02-R16, CO-R23 ó 0-R24; R16 significa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3 , metilo y metoxi; R23 significa hidrógeno, metilo ó OR25; R25 significa hidrógeno, metilo o etilo,- R24 significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consta de F, Cl, CF3, metilo y metoxi; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

5. - Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el sustituyente bifenilo está unido como en las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig ó Ih la, i c Id, o sus sales fisiológicamente compatibles

6.- Utilización de un compuesto de la fórmula L—(0)a-A en la que : a) X, Y y Z iguales o diferentes, significan N ó CR(102) b) R(l) significa I. alquilo (C-_-C10) , 2. alquenilo (C3-C10) , 3. alquinilo (C3-C10) , 4. -OR(103), 5. cicloalquilo (C3-C8) , 6. cicloalquilalquilo (C4-C10) , 7. cicloalquilalquenilo (C5-C10) , 8. cicloalquilalquinilo (C5-C10) , 9. - (CH2)m-B- (CH2)n-R(104) , 10. -bencilo, II. un radical definido como en los apartados b) 1., 2., 3. ó 9., que está monosustituido con C02R(103), 12. un radical definido como en los apartados b) 1. , 2. , 3. ó 9. , en que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, o 13. el radical definido en el apartado b) 10., que está sustituido en el fenilo con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie de halógeno, alcoxi (C1-C4) y nitro, c) R(102) significa 1. hidrógeno, 2. halógeno, 3. nitro, 4. CvF2v+1, 5. pentafluorofenilo, 6. ciano, 7. -O-OR(106), 8. fenilo, 9. fenil-alquilo (C1-C3) , 10. alquilo (C1-C10) , 11. alquenilo (C3-C10) , 12. fenil -alquenilo (C2-C6) , 13. l-imidazolil- (CH2)m-, 14. 1, 2, 3-triazolil- (CH2)n-, 15. tetrazolil- (CH2)m-, 16. -CH2)o_1-CHR(107) -OR(105) , 17. - (CH2)0-0-C0-R(103) , 18. - CH2)o-S-R(106) 19. -S(0)r-R(119) , 20. -CH=CH- (CH2)m-CHR(103) -OR(106) , 21. -CH=CH- (CH2)m-CO-R(108) , 22. -CO-R(108) , 23. -CH=CH- (CH2)m-O-CO-R(107) , 24. - (CH2)m-CH(CH3) -CO-R(108) , 25. - (CH2)0-CO-R(108) , 26. - (CH2)o-0- [C=W] -NH-R(109) , 27. - (CH2)o-NR(107) - [C=W] -OR(109) , 28. - (CH2)o-NR(107) -CO-NHR(109) , 29. - (CH2)o-NR(107) -SO2R(109) , 30. - (CH2)o-NR(107) - [C=W] -R(109) , 31. (CH2)nF, 32. - (CH2)n-0-N02, 33. -CH2-N3, 34. - (CH2) n-N02 , 35. -CH=N-NR(105)R(107) , 36. f talimido- (CH2) n- , 37 38. N— N "(CH2)n - / y CF 39. OCH. 40. 41 . fenil - S02 -NH-N=CH- , 42 . - C H - N - N H -^ 1 H 43. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CS-NR (106) R (109) , 44. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CO-NR (106) R (109) , 45. - (CH2)0-S02-R(109) , 46. un radical definido como en los apartados c) 8. ó 9., que está sustituido en el fenilo con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie formada por halógeno, metoxi, trifluorometilo, CO2R(103) y fenilo, 47. un radical definido como en los apartados c) 10., 11. ó 19., en el que desde uno hasta todos los átomos de H están sustituidos con fluoro, 48. el radical definido como el apartado c) 14., que está sustituido con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados entre la serie formada por metoxicarbonilo y alquilo (C-L-QJ) , 49. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CO-R(106) , 50. - (CH2)n-SO2-NR(107) -CS-R(106) , 103) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C8) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenilo, 5. bencilo, 6. el radical definido en el apartado d) 2., en el que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro; e) R(104) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^^-Cg) , 3. cicloalquilo (C3-C8), 4. alquenilo (C2-C4) o 5. alquinilo (C2-C4) , f) R(105) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenilo o 5. bencilo; g) R(106) y R(109) iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^^-Cg) , que está sin sustituir o sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alcoxi ( ^-C? ) , que por su parte puede estar sustituido con 1 - 3 radicales tomados entre la serie formada por hidroxi, alcoxi (C1-C6) , amino, mono-alquil (C?-Cg) -amino o di-alquil (C1 -C ) -amino, alquenilo (C2-C10) , hidroxi, amino, mono-alquil (C1-C6) -amino, di-alquil (C^Cg) -amino, alcoxi (C1-C6) -carbonilamino, aril (C6-C12) -alcoxi (C1-C4) -carbonilamino, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alquilo (C1-C3 ) , heteroarilo (C-^-C8) , carboxi y alcoxi (C1-C4) -carbonilo; 3. cicloalquilo (C3-C8) , estando la parte de cicloalquilo sin sustituir o sustituida con 1 - 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo (C^C^) y alquenilo (C2-C4) ,- 4. cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C-L-C^ ; 5. arilo (C6-C12) , preferiblemente fenilo; 6. aril (C6-C10) -alquilo (C1-C4) , 7. heteroarilo (C-_-C9) , que puede estar hidrogenado parcial o totalmente, 8. un radical definido como en los apartados g) 5., 6., 7., 9., 15., 16., 17., 19., 20. ó 21., sustituido con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes, tomados de la serie formada por halógeno, hidroxi, alquilo ( -^- ^ ) , metoxi, nitro, ciano, CO2R(103), trifluorometilo, NR (111) R (112) y 9. heteroaril (C1-C9) -alquilo (C1-C3) , pudiendo la parte de heteroarilo estar hidrogenada parcial o totalmente, 10. alquilo (C1-C6) , en el que desde 1 hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, 11. alquenilo (C2-C10) , alquenoílo (C2-C10) , o alcadienilo (C2-C10) , 12. cicloalquenilo (C3-C8) , 13. cicloalquenil (C3-C8) -alquilo (C1-C3) , 14. [cicloalquenil (C4-C10) bi- o tri-cíclico] -alquilo (C-_-C4) , que además puede estar sustituido con 1 - 3 radicales alquilo (C-_-C4) ,- 15. aril (C6-C10) -alquilo (C^Cj) , 16. aril (C6-C10) -alquenilo (C3-C6) , 17. heteroaril (C1-C9) -alquenilo (C3-C6) , 18. alquinilo (C3-C6) , 19. aril (C6-C10) -alquinilo (C3-C6) , 20. heteroaril (C1-C9) -alquinilo (C3-C6) , 21. R(106) y R(109) , en común con el átomo de N que los lleva, significan un heteroarilo, que también puede estar hidrogenado parcial o totalmente; 107) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C-_-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. aril (C6-C12) -alquilo (C^Cg) , 5. fenilo o 6. heteroarilo (C1-C9) ; R(108) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C6) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. fenil- (CH2) q- 5. OR(106), 6. NR(111)R(112) o j) R(110) significa ciano, nitro ó CO2R(107); k) R(lll) y R(112) iguales o diferentes, significan 1. hidrógeno, 2. alquilo (C1-C4) , 3. fenilo, 4. bencilo ó 5. a-metilbencilo,• 1) D significa NR(113) , 0 ó CH2; m) R(113) significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilo; significa bifenililo, que está sin sustituir o sustituido con 1 - 4, preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes R(114) ó R(115) iguales o diferentes; o) R(114) significa 1. halógeno, 2. nitroso, 3. nitro, 4. amino, 5. ciano, 6. hidroxi, 7. alquilo (C-L-Cg) , 8. alcanoílo (C -CJ) , 9. alcanoiloxi (C-L-CJ) , 10. CO2R(103), 11. metanosulfonilamino, 12. trifluorometanosulfonilamino, 13. -C0-NH-OR(109) , 14. -S02-NR (106) R (107) , 15. -CH2-OR(107) , 16. heteroaril (C^Cg) - (CH2) q- preferiblemente 1-tetrazolilo, 17. aroílo (C7-C3) , 18. / \ -CH, -N Q -(CH2C)0"N . arilo (C6-C12; R(115) significa 1. hidrógeno, 2. alquilo (C^^-Cg) , 3. cicloalquilo (C3-C8) , 4. arilo (C6-C12) , 5. aroílo (C7-C13) , 6. alcoxi (C^C^ ,

7. alcanoiloxi (C?-C4) , 8. heteroarilo (C1-C9) , 9. C02R(103), 10. halógeno, 11. ciano, 12. nitro, 13. NR(106)R(107) , 14. hidroxi, 15. -CO-NH-CHRU05) -CO2R(103) , 16. sulfo, 17. -SO3R(103), 18. -SO2-NR(107) -CO-NR(106)R(109) ó -SO2-NR(107) -CS-NR(106)R(109) , 19. -NR(107) -CO-NR(106) -SO2-CH2-R(105) , 20. -C(CF3)2OH, 21. fosfonooxi, 22. -P03H2, 23. -NH-PO(OH)2, 24. -S(O)r-R(106) , 25. -CO-R(108), 26. -CO-NR(106)R(109) , 27. -CR(120) (OH) -P0(0H)2, 28. el radical definido en el apartado o) 20 29. 30 31. 32. 5-tetrazolil-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-S02-CF3, 34. C02H 15 35 20 36 37 38 35 R(116) •T- 40 •CO-NH-SO,-R(109) , 41 -S02-NH -CO-R(106) o 42. el radical definido en el apartado p) 4., sustituido con 1 ó 2 radicales iguales o diferentes tomados entre la serie formada por halógeno, ciano, nitro, NR(106)R(107) e hidroxi; 43. R(115) en común con R(114), significan -CO-NH-S02-, 44. -SO2-NH-CO-O-R(l06) , 45. -SO2-NH-SO2-NR(106)R(109) , 46. -SO2-NH-SO2-R(106) ; q) B significa O, NR(107) ó S; r) W significa 0 ó S; significa alcanodiílo (C1-C3) ,- t) R(116) significa CO2R(103) o CH2CO2R(103) ; u) R(117) significa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) ; v) R(118) significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilo,• w) R(119) significa 1. alquilo (Cx-C6) , 2. cicloalquilo (C3-C8) , 3. fenilo, 4. bencilo o 5. el radical definido en el apartado w) 1. , en el que desde uno hasta la totalidad de los átomos de H están sustituidos con fluoro, x) T significa 1. un enlace simple, 2. -CO-, 3. -CH2-, 4. -0-, 5. -S-, 6. -NR(121)-, 7. -C0-NR(121),

8. -NR(121)-C0- -O-CH, 10. -CH2-0-, 11. -S-CH2-, 12. -CH2-S- 13. -NH-CR(120)R(122) , 14. -NR ( 121) -S02 , 15. S02-NR(121) -, 16. -CR (120) R (122 ) -NH, 17. -CH=CH-, 18. -CF=CF-, 1

9. -CH=CF-, 20. -CF=CH-, 21. -CH2-CH2-, 22. -CF2-CF2-, 23. -CH[OR(103) ] -, 24. -CH (OCOR (105) ) - , 25. -C(N=R(123) ] - o 26. - [R(124)0] -C- [OR(125) ] - y) R(120) y R(122) iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo (C1-C5) , fenilo, alilo o bencilo, z) R(121) significa hidrógeno, alquilo (Cj^-C8) , bencilo o alilo; a') R(123) significa 1. NR(120)R(121) , 2. ureido, 3. tioureido, 4. tolueno-4-sulfonilo o 5. bencenosulfonilamino; b' ) R(124) y R(125) iguales o diferentes, significan alquilo (Cx-C4) o en común - (CH2) -,- C) Q significa CH2, NH, O ó S; d' ) m significa 1, 2, 3, 4 ó 5 ,- e') n significa 1, 2, 3, 4 ó 5; f) o significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Ó 10; g' ) q significa cero o 1; h' ) r significa cero, 1 ó 2; i') v significa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; así como de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades causadas por estados isquémicos, así como para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la impulsión respiratoria trastornada. 7.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades provocadas por estados isquémicos o para la preparación de un medicamen-to destinado al tratamiento de la impulsión respiratoria trastornada. 8.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades provocadas por estados isquémicos. 9.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis del infarto cardíaco .

10. - Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de la angina de pecho.

11.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos del corazón.

12.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de los sistemas nerviosos periférico y central y de la apoplejía.

13. - Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y extremidades.

14.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de estados de choque.

15.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a su empleo en operaciones quirúrgicas y trasplan- tes de órganos .

16.- Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a la conservación y al almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.

17.- Utilización de un compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria.

18. - Utilización de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la impulsión respiratoria trastornada.

19.- Medicamento, caracterizado por un contenido activo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5.

20.- Medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque adicionalmente contiene una cantidad eficaz de un inhibidor del NHE y/o una sustancia activa de otra clase de sustancias activas para el corazón, o de sus sales fisiológicamente compatibles.