DE19731328A1 - Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament - Google Patents

Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

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DE19731328A1
DE19731328A1 DE19731328A DE19731328A DE19731328A1 DE 19731328 A1 DE19731328 A1 DE 19731328A1 DE 19731328 A DE19731328 A DE 19731328A DE 19731328 A DE19731328 A DE 19731328A DE 19731328 A1 DE19731328 A1 DE 19731328A1
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methyl
carbon atoms
methoxy
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Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans-Jochen Dr Lang
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Sabine Dr Faber
Hans-Willi Dr Jansen
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Hoechst AG
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2;
oder
R1 -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
b Null, 1 oder 2;
oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -C∼N, -NO2, CH2PR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, PR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g- Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
-ClH2l-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
l Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C5H25-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23
oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder PR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
a Null oder 1;
oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null oder 1;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, CH2PR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31 )R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder CgH2h-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
g Null oder 1;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SOn-R22,
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C5H25-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
ausgewählt aus der Gruppe bestehend H oder Methyl;
s Null oder 1;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C3-C7)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, CO-R6 oder P-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21); R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6
oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null oder 2;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Ganz besonders sind Verbindungen der Formel I, in welcher bedeuten:
R1 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R1 (C3-C7)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, -C∼N, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R30 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -C∼N, SO2- R16, CO-R23 oder O-R24;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R23 Wasserstoff, Methyl oder PR25;
R25 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein.
Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden. Unter (C1-C9)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH- Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
Gegebenenfalls vorkommende Stereozentren können sowohl (R)- als auch (S)-konfiguriert sein.
Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel I versteht man sowohl deren organische als auch anorganische Salze, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences [17. Auflage, Seite 1418 (1985)] beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
worin die Reste wie oben definiert sind und die entweder aus J. Med. Chem. 1995, 38, 2357 bekannt sind oder analog hergestellt wurden, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2CO3 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur von 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C und 120°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen I sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺-abhängigen Cl⁻/HCO3⁻- Austauschmechanismus bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen I sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na⁺-abhängigen Cl⁻/HC03⁻- Austauschers bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.
Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na⁺-abhängigen Cl⁻/HCO3⁻- Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
Die Verbindungen I können als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.
Liste der Abkürzungen
Bn Benzyl
CH2Cl2 Dichlormethan
DCl Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
El electron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NMP N-Methylpyrrolidon
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden
Das Sulfonamid-Ausgangsmaterial wird in 10 ml/mmol wasserfreiem Acetonitril gelöst, 3 Mol-Äquivalente K2CO3 sowie ein Mol-Äquivalent einer 5 N Lösung von BrCN in Acetonitril zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt (typische Reaktionszeit 3 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird anschließend ohne weitere Aufarbeitung an Kieselgel chromatographiert.
Beispiel 1 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
975 mg 1 -[[2'-(Aminosulfonyl) (1,1'-biphenyl)-4-yl]methyl]-2-butyl-4- (methylthio)-1-H-imidazol-5-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) wurden in 10 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, dann wurden 276 mg K2CO3 und 2 ml einer 1 N Bromcyan-Lösung in Acetonitril zugegeben, und es wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde an Kieselgel mit EE/MeOH 10 : 1 chromatographiert, und man erhielt 780 mg eines farblosen amorphen Feststoffs, beim Stehenlassen kristallisierend unter Zersetzung.
mp 111°C unter Zersetzung,
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.20; MS (FAB): 513 (M+H)⁺
Beispiel 2 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
a) 3-Brom-N-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid
20.3 g 3-Brom-benzolsulfonamid wurden in 120 ml DMF gelöst und bei RT 57 ml Dimethylformamid-dimethylacetal zugetropft. 5 h wurde bei RT gerührt und 3 Tage bei RT stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 1,2 l Wasser gegossen, 90 Minuten nachgerührt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde im Vakuum bei 50°C getrocknet, und man erhielt 20.5 g weißer Kristalle, mp 122°C.
Rf (EE) = 0.59; MS (DCl): 291 (M+H)⁺
b) 4'-Methyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid
2.9 g 3-Brom-N-dimethylaminomethylen-benzolsulfonamid, 1.5 g p- Tolylboronsäure, 112 mg Pd(II)acetat und 224 mg Triphenylphosphin wurden in 60 ml Toluol sowie 17 ml Ethanol gelöst, 10 ml einer 2 N wäßrigen Na2CO3-Lösung zugegeben und 7 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3- Lösung und 150 ml Wasser aufgenommen und 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.8 g eines farblosen Schaums.
Rf (EE/HEP 2 : 1) = 0.22; MS (DCl): 302 (M+H)⁺
c) 4'-Brommethyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid
1.7 g 4'-Methyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid wurden in 30 ml Chlorbenzol gelöst und bei 130 °C 1.0g N-Bromsuccinimid sowie 10 mg Benzoylperoxid zugegeben und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EE aufgenommen und 2 mal mit je 150 ml eines 8 : 1-Gemisches aus gesättigter wäßriger Na2CO3- und gesättigter wäßriger Na2SO3-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde anschließend noch 2 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.6 g eines blaßgelben Öls.
Rf (EE) = 0.59; MS (DCl): 291 (M+H)⁺
d) 2-Butyl-3-[3'-(dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-5-(methyl­ sulfanyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
1.6 g 4'-Brommethyl-biphenyl-3-sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid, 990 mg 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) und 570 mg K2CO3 wurden in 12 ml DMF bei RT 4 h gerührt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde weitere 6 h bei RT gerührt, dann das Reaktionsgemisch in 1 25 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung sowie 125 ml Wasser gegossen und 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 2 : 1 lieferte 1.1 g eines farblosen Öls.
Rf (EE/HEP 1 : 1) = 0.10; MS (ES): 543 (M+H)⁺
e) 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H-imidazol- 4-carbonsäure-ethylester
1.1 g 2-Butyl-3-[3'-(dimethylaminomethylene-sulfamoyl)-biphenyl-4- ylmethyl]-5-(methylsulfanyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester wurden in 20 ml Methanol gelöst und 10 ml einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung zugegeben. 4 h wurde unter Rückfluß erhitzt, dann mit einer wäßrigen 6 N NaOH-Lösung auf pH = 5-6 gestellt, mit 50 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wurde getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1 : 1 lieferte 950 mg eines farblosen Schaums.
Rf (EE/HEP 1 : 1) = 0.38; MS (ES): 488 (M+H)⁺
f) 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H- imidazol-4-carbonsäure-ethylester
720 mg 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-3H- imidazol-4-carbonsäure-ethylester wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 550 mg eines amorphen Feststoffs.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.38; MS (ES): 513 (M+H)⁺.
Die Titelverbindungen der Beispiele 3-9 wurden analog Beispiel 2 synthetisiert:
Beispiel 3 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-4- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 244°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.17; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 4 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 118°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.19; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 5 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 112°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.15; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 6 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-3- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 120°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.36; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 7 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 105°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1): = 0.23; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 8 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(3'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 108°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0.27; MS (ES): 513 (M+H)⁺
Beispiel 9 2-Butyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-cyanaminosulfonyl-biphenyl-2- ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp 116°C unter Zersetzung
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.23; MS (ES): 513 (M+H)⁺.
Die Titelverbindung des Beispiels 10 wurde analog Beispiel 2 aus 2- Cyclopropyl-5-methylsulfanyl-3-(4'-sulfamoyl-biphenyl-2-ylmethyl)-3H- imidazol-4-carbonsäure-ethylester (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) synthetisiert:
Beispiel 10 2-Cyclopropyl-5-methylsulfanyl-3-(2'-cyanaminosulfonyl-biphenyl- 4-ylmethyl)-3H-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
mp < 260°C
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.30; MS (ES): 497 (M+H)⁺
Beispiel 11 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
a) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonsäure- dimethylaminomethylenamid
2.1 g 4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 3.8 g 4'-Brommethyl-biphenyl-2-sulfonsäure- dimethylaminomethylenamid (J. Med. Chem. 1995, 38, 2357) und 2.8 g K2CO3 wurden in 50 ml DMF 30 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Wasser gegossen und 2 mal mit je 250 ml EE extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit MTB lieferte 1.9g eines weißen, kristallinen Pulvers, mp 193°C.
Rf (MTB) = 0.19; MS (ES): 507 (M+H)⁺
b) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid
1.9 g 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonsäure-dimethylaminomethylenamid wurden in 20 ml Ethanol gelöst und 20 ml einer gesättigten wäßrigen HCl-Lösung zugegeben. 2 Stunden lang wurde unter Rückfluß erhitzt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, mit 200 ml Wasser aufgenommen, mit wäßriger NaOH- Lösung auf pH = 7 gestellt, 1 Stunde nachgerührt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, und man erhielt 1.7 g eines farblosen Feststoffs, mp 215°C unter Zersetzung.
Rf (MTB) = 0.57; MS (FAB): 452 (M+H)⁺
c) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
800 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 650 mg eines amorphen Feststoffs.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.18; MS (ES): 477 (M+H)⁺
Beispiel 12 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
a) 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid
700 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid (Beispiel 11b) und 620 mg NaOH wurden in 10 ml Methanol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt, mit 20 ml Wasser aufgenommen, mit wäßriger HCl-Lösung auf pH = 7 gestellt und der Niederschlag abfiltriert. Im Vakuum wurde getrocknet, und man erhielt 650 mg eines farblosen Feststoffs, mp 188°C.
Rf (DIP/MTB 1 : 1) = 0.26; MS (FAB): 448 (M+H)⁺
b) 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonylcyanamid
650 mg 4'-(4-Methoxy-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2- sulfonamid wurden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt, und man erhielt 600 mg eines amorphen Feststoffs.
Rf (EE/MeOH 10 : 1) = 0.18; MS (ES): 472 (M+H)⁺

Claims (17)

1. Verbindungen der Formel I,
in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
a Null, 1 oder 2;
oder
R1 -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
b Null, 1 oder 2;
oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null, 1 oder 2;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CF3, -C∼N, -NO2, CH2PR17, CO-R6 oder O-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31)R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
g Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
-ClH2l-(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
l Null, 1 oder 2;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -C5H25-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend Gruppe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
s Null, 1 oder 2;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, F, Cl, Br, I, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O- R24;
p Null, 1 oder 2;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR25;
R25 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder (C1-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CaH2a-Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
a Null oder 1;
oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 -CdH2d-(C3-C7)-Cycloalkyl;
d Null oder 1;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, CH2PR17, CO-R6 oder P-R7;
R17 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, PR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31 )R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CgH2g-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
g Null oder 1;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SOn-R22,
n Null, 1 oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder -CsH2s-Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
ausgewählt aus der Gruppe bestehend H oder Methyl;
s Null oder 1;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null, 1 oder 2;
R1 6 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder PR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(8)R(9);
R(8) und R(9)
unabhängig voneinander H oder Methyl; oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(10)R(11);
R(10) und R(11)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R1 (C3-C7)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, -C∼N, -NO2, CO-R6 oder O-R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(31 )R(32);
R(31) und R(32)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R30 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(12)R(13);
R(12) und R(13)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(14)R(15);
R(14) und R(15)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(18)R(19);
R(18) und R(19)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy und NR(20)R(21);
R(20) und R(21)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(34)R(35);
R(34) und R(35)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R4 und R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, CF3, -C∼N, -NO2, SOp-R16, CO-R23 oder O-R24;
p Null oder 2;
R23 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder PR25;
R25 Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(28)R(29);
R(28) und R(29)
unabhängig voneinander H oder Methyl;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy und NR(26)R(27);
R(26) und R(27)
unabhängig voneinander H oder Methyl.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
R1 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R1 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R1 (C3-C7)-Cycloalkyl;
R2 und R3
unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, -C∼N, CO-R6 oder O- R7;
R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, OR30 oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R30 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R7 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R7 (C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R2 und R3
unabhängig voneinander Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
oder
R2 und R3
(C1-C9)-Heteroaryl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3 und Methoxy;
oder
R2 und R3
SOn-R22;
n Null oder 2;
R22 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R4 und R5
unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, CF3, -C∼N, SO2-R16, CO-R23 oder O-R24;
R16 Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy;
R23 Wasserstoff, Methyl oder OR25;
R25 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy.
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
1 2. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von gestörtem Atemantrieb.
17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 4.
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