EP1097141B1 - Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum - Google Patents

Imidazolderivate mit biphenylsulfonylsubstitution, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum Download PDF

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EP1097141B1 EP99938222A EP99938222A EP1097141B1 EP 1097141 B1 EP1097141 B1 EP 1097141B1 EP 99938222 A EP99938222 A EP 99938222A EP 99938222 A EP99938222 A EP 99938222A EP 1097141 B1 EP1097141 B1 EP 1097141B1
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hydrogen
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    • C07D233/91—Nitro radicals

Definitions

  • R (2) O-CH 2 -CH 2 -OR (17) or NR (50) R (51) where R (17) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, in particular methyl and R (50) and R (51) is -CH 2 -CH 2 -OR (52) with R (52) being alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, in particular methyl ; and R (1), R (3), R (4) and R (5) are as defined above, and their physiologically acceptable salts.
  • Alkyl radicals and alkylene radicals can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C a H 2a , and C d H 2d . Alkyl radicals and alkylene radicals may also be straight-chain or branched, if they are substituted or are present in other radicals, eg. In an alkoxy radical or in an alkylmercapto radical or in a fluorinated alkyl radical.
  • Cycloalkyl also means alkyl-substituted rings.
  • alkyl radicals having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms are: methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, Neopentyl, isohexyl, 3-methylpentyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl.
  • divalent radicals eg.
  • Methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, 2,2-propylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5- Pentylene, 2,2-dimethyl-1,3-propylene, 1,6-hexylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • Cycloalkyl radicals having 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms are in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, but which may also be substituted by alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, for example.
  • substituted cycloalkyl radicals 4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl may be mentioned.
  • Monosubstituted phenyl radicals may be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 Position, trisubstituted in the 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-position.
  • the substituents may be the same or different.
  • the compounds of formula I contain one or more acidic or basic groups or one or more basic heterocycles
  • the corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts are also the subject of the invention, in particular the pharmaceutically usable salts.
  • the compounds of formula I, the acidic groups, for. As one or more COOH groups carry, for example as alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts, or as alkaline earth metal salts, for. As calcium or magnesium salts, or as ammonium salts, eg. As salts with ammonia or organic amines or amino acids.
  • Contain the compounds of formula I simultaneously acidic and basic groups in the molecule then include in addition to the described salt forms and internal salts, so-called betaines to the invention.
  • Salts can be obtained from the compounds of the formula I by customary processes, for example by combining with an acid or base in a solvent or dispersant or else by anion exchange from other salts.
  • Physiologically acceptable salts of compounds of the formula (I) include, for example, organic and inorganic salts, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)).
  • acidic groups are preferred to sodium, potassium, calcium and ammonium salts, among others; salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or of carboxylic acids or sulfonic acids, such as, for example, acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid, are preferred for basic groups.
  • the compounds of formula I can be present in stereoisomeric forms with appropriate substitution. If the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these may independently of one another have the S configuration or the R configuration.
  • the invention includes all possible stereoisomers, eg. G., Enantiomers or diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, e.g. As enantiomers and / or diastereomers, in any proportions.
  • Enantiomers z. B. are thus in enantiomerically pure form, both as left as well as dextrorotatory antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different ratios or in the form of racemates subject of the invention.
  • both the cis-form and the trans-form and mixtures of these forms are the subject of the invention.
  • the preparation of individual stereoisomers can, if desired, by separation of a mixture by conventional methods or z. B. by stereoselective synthesis.
  • the present invention also encompasses all tautomeric forms of the compounds of the formula I.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula I, as well as their physiologically acceptable salts, which is characterized in that a compound of formula II wherein the radicals are as defined above and which can be prepared in a manner known per se analogously to J. Med. Chem. 1995, 38, with cyanogen bromide.
  • the reaction is advantageously carried out in a dipolar aprotic solvent which is stable to cyanogen bromide, for example acetonitrile, DMA, TMU or NMP with a strong auxiliary base which is less nucleophilic, for example K 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 .
  • the reaction temperature is a temperature of 0 ° C up to the boiling point of the solvent used in question, preferably a temperature of 60 ° C to 120 ° C.
  • R (2) or R (3) is alkoxyalkoxy by nucleophilic aromatic substitution of compounds of formula II with R (2) equal to a nucleofugic leaving group, preferably F, Cl or Br and R (3) is the same formyl or on Compounds of the formula II where R (3) is a nucleofugic leaving group, preferably F, Cl or Br and R (2) is formyl.
  • R (3) is a nucleofugic leaving group, preferably F, Cl or Br and R (2) is formyl.
  • the nucleophile is advantageously an alkali metal salt of the alcohol in question, preferably the sodium, potassium or cesium salt, used in the alcohol in question as the solvent.
  • Reaction temperature is a temperature between 0 ° C and the boiling point of Alcohol, preferably a temperature between 40 ° C and the boiling point of the alcohol.
  • R (2) or R (3) equal to bis (alkoxyalyl) amino is possible by nucleophilic aromatic substitution of compounds of the formula II with R (2) is a nucleofugic leaving group, preferably F, Cl or Br and R (3) is formyl or compounds of the formula II where R (3) is a nucleofugic leaving group, preferably F, Cl or Br and R (2) is formyl.
  • the nucleophile used is either the relevant bis (alkoxyalyl) amine itself or an alkali metal salt of the relevant amine, preferably the lithium, sodium, potassium or cesium salt, in a dipolar aprotic solvent.
  • Suitable solvents are THF, DMF, tetramethylurea, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide.
  • Reaction temperature is a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent, preferably a temperature between 40 ° C and the boiling point of the solvent.
  • the introduction of the substituent R (4) is advantageously carried out at the stage of toluene derivative III, where Hal is a compatible with the Suzuki reaction leaving group, preferably bromine or iodine.
  • Hal is a compatible with the Suzuki reaction leaving group, preferably bromine or iodine.
  • the introduction of an SO 2 alkyl moiety via chlorosulfonation is exemplified in J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 or J. Org. Chem. (1991), 56 (16), 4974-6.
  • the resulting compounds of the formula I can, if appropriate, be purified by customary purification methods, for example by recrystallization or chromatography.
  • the starting compounds for the preparation of the compounds of the formula I are commercially available or can be prepared by or analogously to literature procedures.
  • the invention relates to the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases caused by ischemic conditions; and the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of myocardial infarction; and the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of angina pectoris; and the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the heart; and the use of a compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions of the peripheral and central nervous system and of stroke; and the use of a compound of formula I and / or
  • the compounds of the formula I according to the invention are suitable as inhibitors of the sodium-dependent bicarbonate / chloride exchanger (NCBE) or of the sodium / bicarbonate symporter.
  • imidazole derivatives having a biphenylsulfonylcyanamide side chain are proposed as NCBE inhibitors.
  • the novel imidazole derivatives with biphenylsulfonylcyanamide side chain described in the present invention have a specific substituent R (2) and / or R (3) on the imidazole ring and are distinguished by a high activity in the inhibition of the cellular Na + -dependent bicarbonate / chloride Exchange and improved bioavailability.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention exhibit very good antiarrhythmic properties, as are important, for example, for the treatment of diseases which occur in the case of oxygen deficiency symptoms.
  • the compounds of formula (I) are due to their pharmacological properties as antiarrhythmic drugs with cardioprotective component to Infarction prophylaxis and infarction treatment as well as for the treatment of angina pectoris are outstandingly suitable, whereby they also preventively reduce or greatly reduce the pathophysiological processes in the development of ischemic induced damage, in particular in the induction of ischemic induced cardiac arrhythmias.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as drugs for inhibiting the cellular Na + dependent Cl - / HCO 3 - exchange mechanism (NCBE) or the sodium / bicarbonate symporter all acute or chronic ischemia-induced damage, or primary or secondary induced disease.
  • NCBE cellular Na + dependent Cl - / HCO 3 - exchange mechanism
  • the sodium / bicarbonate symporter all acute or chronic ischemia-induced damage, or primary or secondary induced disease.
  • Organs may be used in the donor before and during collection, for removal of organs removed, for example, during treatment with or storage in physiological bath fluids, as well as during transfer to the recipient organism) or chronic or acute renal failure.
  • the compounds of formula (I) are also valuable, protective drugs in the performance of angioplasty surgical procedures, for example, at the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also useful as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular of the CNS, for example, being suitable for the treatment of stroke or cerebral edema.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are also useful in the treatment of forms of shock, such as allergic, cardiogenic, hypovolaemic and bacterial shock.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are distinguished by a strong inhibiting action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of vascular smooth muscle cells and of the mesangial cells. Therefore, the compounds of the formula (I) are valuable as therapeutics for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause and may therefore be used as antiatherosclerotic agents, remedies for diabetic late complications, cancers, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis, organ hypertrophies and / or hyperplasias, in particular for prostate hyperplasia or prostatic hypertrophy.
  • fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis
  • organ hypertrophies and / or hyperplasias in particular for prostate hyperplasia or prostatic hypertrophy.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts are suitable for use in the therapy and / or prophylaxis of myocardial infarction, angina pectoris, diseases caused by ischemic conditions, disturbed respiratory drive, ischemic states of the heart, ischemic states of the heart Peripheral and central nervous system and stroke, ischemic states of peripheral organs and limbs, diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause or in the treatment of shock states, or for use in surgical operations and organ transplants or for the preservation and storage of Transplants for surgical procedures.
  • inhibitors of the Na + dependent Cl - / HCO3 - exchanger can stimulate respiration by increasing the chemosensitivity of the respiratory chemoreceptors.
  • These chemoreceptors are largely responsible for maintaining orderly respiratory activity. They are activated by hypoxia, pH drop and increase of CO 2 (hypercapnia) in the body and lead to a Adjustment of the respiratory minute volume. During sleep, breathing is particularly prone to failure and highly dependent on the activity of chemoreceptors.
  • An improvement of the respiratory drive by stimulation of the chemoreceptors with substances that inhibit the Na + -dependent Cl - / HCO 3 - exchange leads to an improvement of the respiration in the following clinical conditions and diseases: Disturbed central respiratory drive (eg central sleep apnea, sudden infant death syndrome , postoperative hypoxia), muscular respiratory disorders, respiratory disorders after long-term ventilation, respiratory disorders in high altitude adapation, obstructive and mixed forms of sleep apnea, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • the compounds of the formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts can be used on animals, preferably on mammals, and in particular on humans as medicines on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations.
  • the present invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically tolerated salts for use as medicaments, their use in the therapy and prophylaxis of said diseases and their preparation of medicaments therefor.
  • the present invention relates to pharmaceutical preparations containing as active ingredient an effective dose of at least one compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof in addition to conventional pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the pharmaceutical preparations normally contain from 0.1 to 99% by weight, preferably from 0.5 to 95% by weight, of the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations can be carried out in a manner known per se.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts are brought together with one or more solid or liquid galenic excipients and / or excipients and, if desired, in combination with other active pharmaceutical ingredients in a suitable dosage form or dosage form, which then as Medicaments can be used in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments which contain a compound of the formula (I) and / or their physiologically tolerable salts can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application being dependent on the particular appearance of the disease.
  • the compounds of the formula I can be used alone or together with pharmaceutical excipients, both in veterinary and in human medicine.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers or dyes can be used.
  • the active compounds are mixed with the appropriate additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents and brought by the usual methods in the appropriate dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carrier can z. Gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch.
  • the preparation can be done both as a dry and as a wet granule.
  • Suitable oily carriers or as solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • the active compounds are, if desired, brought into solution, suspension or emulsion with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or other excipients.
  • a solvent come z. B. in question: water, physiological saline or alcohols, eg. As ethanol, propanol, glycerol, besides also Sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • compositions for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for.
  • solutions suspensions or emulsions of the active ingredient of the formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation may also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant gas.
  • a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 wt .-%.
  • the dosage of the active ingredient of a compound of formula (I) to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used; also the type and strength of the disease to be treated as well as the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of formula I in a patient weighing about 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg of body weight.
  • up to 4 single doses per day In particular, in iv application, such as in an infarct patient in the intensive care unit, up to 200 mg per day may be necessary.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts can also be used together with other pharmacologically active compounds for the treatment or prophylaxis of the above-mentioned clinical pictures, in particular for the treatment of Cardiovascular diseases are used.
  • NHE sodium / hydrogen exchanger
  • the invention further relates to the combination of a) NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerable salts with NHE inhibitors and / or their physiologically tolerable salts; b) NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerated salts with active substances from other cardiovascular classes of active substances and / or their physiologically acceptable salts and also c) of NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerated salts NHE inhibitors and / or their physiologically acceptable salts and with active substances from other cardiovascular drug classes and / or their physiologically acceptable salts.
  • NHE inhibitors drugs are guanidine derivatives, preferably acylguanidines, inter alia, as described in Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983 ), 303-341 or to the NHE inhibitors listed in DE19737224.4.
  • Suitable NHE inhibitors include, for example, benzoylguanidines as described in US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP -A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001, EP-A 713864, EP-A A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116; ortho-substituted benzoylguanidines as described in EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172; ortho-amin
  • Preferred NHE inhibitors are the compounds highlighted as preferred in said publications. Very particular preference is given to the compounds cariporide (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032 and their physiologically tolerated salts. Most preferred is cariporide or other physiologically acceptable salt of N- (4-isopropyl-3-methanesulfonyl-benzoyl) -guanidine.
  • cardiovascular active ingredient classes which may be therapeutically advantageously combined with NCBE inhibitors or additionally combined with combinations of NCBE inhibitors and NHE inhibitors are beta-adrenergic blockers, calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, Angiotensin receptor blockers, loop diuretics, thiazide diuretics, potassium-sparing diuretics, aldosterone antagonists, such as those used in blood pressure reduction, and cardiac glycosides or other contractility enhancing agents in the treatment of heart failure and congestive heart failure, as well as class I-IV antiarrhythmics, nitrates, K ATP openers, K ATP blockers Inhibitors of the veratridine-activatable sodium channel, etc.
  • the beta-blockers propranolol, atenolol, metoprolol; the calcium antagonists diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nifedipine; the ACE inhibitors captopril, enalapril, ramipril; Trandolapril, quinapril, spirapril, preferably ramipril or trandolapril; the angiotensin II receptor antagonists losartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, tasosartan, candesartan, irbesartan; the loop dendritics furosemide, piretanide, torasemide; the thiazide diuretics hydrochlorothiazide, metolazone, indapamide; the potassium-sparing diuretics amiloride, triamterene, spironolactone
  • An example of such a particularly advantageous combination partner with NCBE inhibitors are blockers of the non-inactivating sodium channel (veratridine-activatable sodium channel).
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel (veratridine-activatable sodium channel) are suitable for infarction and re-infarct prophylaxis and infarction treatment and for the treatment of angina pectoris and the inhibition of ischemic induced cardiac arrhythmias, tachycardia and the Formation and maintenance of ventricular fibrillation, wherein the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel also preventively prevent or greatly reduce the pathophysiological processes in the development of ischemic induced damage.
  • combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel may result from increased inhibition of Na + influx into the cell as a drug for the treatment of all acute or chronic ischemia-induced damage or thereby primary or secondary induced diseases are used.
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel both for the protection of the organs in the donor before and during removal, for the protection of organs removed, for example, even when stored in physiological bath fluids, as well can be used in the conversion into the recipient organism.
  • combinations of an NCBE inhibitor with a blocker of the non-inactivating sodium channel are also valuable, protective drugs in the performance of angioplasty surgery, for example, in the heart as well as on peripheral vessels.
  • the combinations of an NCBE inhibitor with a non-inactivating sodium channel blocker are also useful as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, particularly the central nervous system, which are useful in the treatment of stroke or cerebral edema
  • combinations of an NCBE inhibitor with a non-inactivating sodium channel blocker of the present invention are also useful in the treatment of forms of shock such as allergic, cardiogenic, hypovolaemic and bacterial shock.
  • the invention also relates to the simultaneous, separate or time-graded application of NCBE inhibitors of the formula I and / or their physiologically tolerated salts with NHE inhibitors and / or an additional active substance from another cardiovascular system.
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation comprising a) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically tolerated salt and an NHE inhibitor and / or its physiologically tolerable salts; or b) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically acceptable salt and additionally an active substance from another cardiovascular class of active compounds and / or their physiologically tolerated salts; or c) an NCBE inhibitor of the formula I and / or its physiologically tolerable salt, an NHE inhibitor and additionally an active substance from another cardiovascular class of active compounds, and / or their physiologically acceptable salts.
  • the combined use of the effect of one combination partner can be potentiated by the respective other partner, ie, the effect and / or duration of action of a combination or preparation of the invention is stronger or more lasting than the effect and / or duration of action of the respective individual components (synergistic effect) , This results in a combined use to a reduction in the dose of the respective combination partners, compared with the single application.
  • the combinations and preparations according to the invention accordingly have the advantage that the amounts of active substance to be administered can be significantly reduced and unwanted side effects can be eliminated or greatly reduced.
  • the invention further relates to a commercial pack comprising as active pharmaceutical ingredient a) an NCBE inhibitor of the formula I and an NHE inhibitor and / or the physiologically tolerable salts thereof; or b) an NCBE inhibitor of the formula I and additionally an active substance from another cardiovascular class of active compounds and / or their physiologically acceptable salts; or c) an NCBE inhibitor of the formula I, an NHE inhibitor and additionally an active substance from another cardiovascular class of active compounds and / or their physiologically acceptable salts, in each case together with instructions for the use of these active ingredients in combination with the simultaneous, separate or time-graded application in the treatment or prophylaxis of the above-mentioned clinical pictures, in particular for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared, for example, by either intensively mixing the individual components as a powder, or by mixing the individual components in the appropriate solvent such as dissolving a lower alcohol and then removing the solvent.
  • the weight ratio of the NBCE inhibitor to the NHE inhibitor or the cardiovascular active substance in the combinations and preparations according to the invention is expediently from 1: 0.01 to 1: 100, preferably 1: 0.1 to 1:10.
  • the combination and preparations according to the invention contain, as a whole, preferably 0.5-99.5% by weight, in particular 4-99% by weight, of these active substances.
  • the doses of the various active ingredient components range from 0.001 to 100 mg / kg / day.
  • the sulfonamide starting material is dissolved in 10 ml / mmol of anhydrous acetonitrile, 3 molar equivalents of K 2 CO 3 and one molar equivalent of a 5 N solution of BrCN in acetonitrile was added dropwise and heated to complete conversion under reflux (typical reaction time 10 minutes to 6 hours). The reaction mixture is then chromatographed on silica gel without further work-up.
  • R f (EE / HEP 2: 1) 0.24 i) 4 '- [5-Formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl] -3'-methanesulfonyl-biphenyl-2-sulfonamide 330 mg of 4 '- (4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl) -3'-methanesulfonylbiphenyl-2-sulfonamide and 250 mg of NaOH are stirred in 12.5 ml of methoxyethanol at 90 ° C. for 2 hours.
  • reaction mixture is then cooled to RT and then poured onto 100 ml of a half-saturated aqueous NaHCO 3 solution. 3 times is extracted with 100 ml of EA, dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo. This gives 350 mg of a colorless oil, which must be continued immediately without purification because of surprising instability.
  • R f (EE / HEP 2: 1) 0.18 j) 4 '- [5-Formyl-4- (2-methoxyethoxy) -2-phenylimidazol-1-ylmethyl] -3'-methanesulfonylbiphenyl-2-sulfonylcyanamide 340 mg of 4 '- [5-formyl-4- (2-methoxy-ethoxy) -2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl] -3'-methanesulphonyl-biphenyl-2-sulphonamide are prepared according to the general procedure for the preparation of sulphonylcyanamides reacted from sulfonamides (reaction time 15 minutes) and after chromatography on silica gel with EA / MeOH 1: 5 to obtain 90 mg of white crystals, mp> 270 ° C.
  • R f (EE / MeOH 1: 5) 0.27 IR (C ⁇ N): 2178.1 cm
  • reaction mixture is taken up in 150 ml of a half-saturated aqueous NaHCO 3 solution and 3 times with 100 ml EE extracted. About Na 2 SO 4 is dried and the solvent is removed in vacuo. 310 mg of a colorless oil are obtained, which is reacted further directly without purification.
  • R f (EE / HEP 1: 1) 0.33 b) 4-methyl-3- (2-methoxy) ethoxy-bromobenzene 32.8 g of 4-methyl-3- (2-methoxy) ethoxy-aniline are suspended in 660 ml of a half-saturated aqueous HBr solution and slowly added dropwise at 0 ° C, a solution of 12.5 g of NaNO 3 in 25 ml of water. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., this solution is slowly added to a solution of 51.9 g of CuBr in 490 ml of a saturated aqueous HBr solution heated to 50 ° C.
  • reaction mixture is then heated slowly from 50 ° C to 70 ° C over a period of 6 h. After subsequent cooling, the mixture is extracted 4 times with 500 ml of diethyl ether, washed with 500 ml of a saturated aqueous NaCl solution and dried over sodium sulfate. Chromatography on silica gel with EE / HEP 1: 8 yields 15.4 g of a colorless oil.
  • reaction mixture is diluted with 100 ml of a 10% aqueous NaHCO 3 solution and extracted 3 times with 100 ml of EA. About Na 2 SO 4 is dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatography on silica gel with EE / HEP 2: 1 yields 230 mg of an amorphous solid.
  • the cells were then washed and washed in a sodium and bicarbonate-free buffer solution (mmol / L: 5 HEPES, 133.8 choline chloride, 4.7 KCl, 1.25 MgCl 2 , 0.97 K 2 HPO 4 , 0.23 KH 2 PO 4 , 5 glucose, pH 7.4).
  • a sodium and bicarbonate-free buffer solution mmol / L: 5 HEPES, 133.8 choline chloride, 4.7 KCl, 1.25 MgCl 2 , 0.97 K 2 HPO 4 , 0.23 KH 2 PO 4 , 5 glucose, pH 7.4
  • 100 ⁇ l of this cell suspension, each containing 20,000 cells were pipetted in per well of a 96-well microtiter plate and this microtiter plate was centrifuged (100 g, 5 min).

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Abstract

Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament. Verbindungen der Formel (I), in welcher die Symbole die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, haben hervorragende antiarrhythmische Eigenschaften, sie weisen eine cardioprotektive Komponente auf. Sie können präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Darüber hinaus haben sie ein starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0001
     in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
    • R(1)
    Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl,
    wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
    R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    a Null, 1 oder 2;
    R(2)
    O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51); R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
    R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(3)
    Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
    R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
    R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(4)
    Wasserstoff, Cl, F, Br, I, SOp-R(16) oder O-CH2-CH2-O-R(33);
    p Null, 1 oder 2;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
    R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(33) Methyl oder Ethyl;
    R(5)
    Wasserstoff;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen, in denen bedeutet:
    • R(1)
    -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
    R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    a Null oder 1;
    R(2)
    O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
    R(17) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl;
    R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
    R(52) Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl;
    R(3)
    CO-R(6);
    R(6) Wasserstoff;
    R(4)
    SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder O-CH2-CH2-O-CH3;
    R(5)
    Wasserstoff;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I, in denen R(2) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet mit R(17) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl und R(50) und R(51) gleich -CH2-CH2-O-R(52) mit R(52) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl; und R(1), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind desweiteren Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind und der Biphenylsubstituent wie in Formel Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih oder Ii, bevorzugt wie in Formel Ii verknüpft ist,
    Figure imgb0002
    Figure imgb0003
    Figure imgb0004
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
     sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugt sind desweiteren Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) wie oben definiert sind und die Reste R(4) und R(5) wie in Formel Ij mit dem Biphenylsubstituent verknüpft sind,
    Figure imgb0011
     sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CaH2a, und CdH2d. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest.
  • Unter Cycloalkyl werden auch Alkyl-substituierte Ringe verstanden.
  • Beipiele für Alkylreste mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sind: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen, 1,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
  • Cycloalkylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen sind insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, die aber auch beispiesweise durch Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert sein können. Als Beispiel für substituierte Cycloalkylreste seien 4-Methylcyclohexyl und 2,3-Dimethylcyclopentyl genannt.
  • Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position, trisubstituierte in der 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6- oder 3,4,5-Position.
    Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch für die N-haltigen Heterocylen oder den Thiophenrest.
    Bei Di- oder Trisubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH-Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.
    Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise auch organische und anorganische Salze zu verstehen, wie sie in Remington's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physikalischen und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderem Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze bevorzugt; für basische Gruppen sind unter anderem Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, sowie deren physiologisch verträglicher Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0012
     worin die Reste wie oben definiert sind und die analog zu J. Med. Chem. 1995, 38, in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, mit Bromcyan umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, das gegen Bromcyan stabil ist, zum Beispiel Acetonitril, DMA, TMU oder NMP mit einer starken Hilfsbase, die wenig nucleophil ist wie zum Beispiel K2CO3 oder Cs2CO3. Als Reaktionstemperatur kommt eine Temperatur von 0°C bis zu dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Frage, bevorzugt ist eine Temperatur von 60°C bis 120°C.
  • Die Einführung der Substituenten R(2) oder R(3) gleich Alkoxyalkoxy gelingt durch nucleophile aromatische Substitution an Verbindungen der Formel II mit R(2) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(3) gleich Formyl oder an Verbindungen der Formel II mit R(3) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(2) gleich Formyl. Als Nucleophil wird vorteilhaft ein Alkalisalz des betreffenden Alkohols, bevorzugt ist das Natrium-, Kalium- oder Cäsiumsalz, in dem betreffenden Alkohol als Lösungsmittel eingesetzt. Reaktionstemperatur ist eine Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Alkohols, bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 40 °C und dem Siedepunkt des Alkohols.
  • Die Einführung der Substituenten R(2) oder R(3) gleich Bis(alkoxyalyl)amino gelingt durch nucleophile aromatische Substitution an Verbindungen der Formel II mit R(2) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(3) gleich Formyl oder an Verbindungen der Formel II mit R(3) gleich einer nucleofugen Abgangsgruppe, bevorzugt F, Cl oder Br und R(2) gleich Formyl. Als Nucleophil wird entweder das betreffende Bis(alkoxyalyl)amin selbst oder ein Alkalisalz des betreffenden Amins, bevorzugt ist das Lithium- Natrium-, Kalium- oder Cäsiumsalz, in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen daher infrage THF, DMF, Tetramethylharnstoff, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Reaktionstemperatur ist eine Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt ist eine Temperatur zwischen 40 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Die Einführung des Substituenten R(4) erfolgt vorteilhaft auf der Stufe des Toluolderivats III,
    Figure imgb0013
     wobei Hal eine mit der Suzuki-Reaktion vereinbare Abgangsgruppe, bevorzugt Brom oder lod bedeutet. Die Einführung eines SO2-Alkyl-Restes über Chlorsulfonierung ist beispielhaft in J. Med. Chem. 1997, 40, 2017 oder J. Org. Chem. (1991), 56(16), 4974-6 beschrieben.
  • Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich wohlbekannt und können unter Standardbedingungen nach oder analog zu Literaturvorschriften durchgeführt werden, wie sie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschrieben sind. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalls kann es bei der Synthese der Verbindungen der Formel I zur Vermeidung von Nebenreaktionen auch vorteilhaft oder notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen vorübergehend durch die Enführung von Schutzgruppen zu blockierenn und später dann wieder freizusetzen oer funktionelle Gruppen zunächst in Form von Vorstufen einzusetzen, aus denen in einem späteren Schritt dann die gewünschte funktionelle Gruppe erzeugt wird. Solche Synthesestrategien und die für den Einzelfall geeigneten Schutzgruppen oder Vorstufen sind dem Fachmann bekannt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I sind käuflich erhältlich oder können nach oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden.
  • Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt; und somit ihre Verwendung zur Herstellung eines Antiatherosklerotikums, eines Mittels gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie;
    sowie die Verwendung einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb;
    sowie eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich als Inhibitoren des Natrium-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschers (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters.
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ähnliche Verbindungen sind aus den US-Patentschriften 5,482,957 und 5,604,251 bekannt. Sie weisen jedoch nicht die nach der Erfindung stets vorhandene Sulfonylcyanamid-Seitenkette auf. Imidazolderivate als Angiotensin II-antagonisten werden auch in WO9523792, WO9523791, US 5391732, EP-A 648763 beschrieben. Die bekannten Verbindungen sind Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten des Subtyps AT1, welche Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen I nicht oder nur im geringen Ausmaß vorhanden ist.
  • In der älteren europäischen Patentanmeldung EP-A 855392 werden Imidazolderivate mit einer Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette als NCBE-Inhibitoren vorgeschlagen.
    Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen neuen Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette weisen einen speziellen Substituenten R(2) und/oder R(3) am Imidazolring auf und zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit in der Inhibition des zellulärenen Na+-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschs sowie einer verbesserten Bioverfügbarkeit aus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften, wie sie beispielsweise für die Behandlung von Krankheiten wichtig sind, welche bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen der Formel (I) sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern.
    Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) infolge Inhibition des zellulären Na+-abhängigen Cl-/HCO3 --Austauschmechanismus (NCBE) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Sie schützen akut oder chronisch sauerstoffmangel-versorgte Organe durch Verringerung oder Verhinderung ischämisch induzierter Schäden und eignen sich somit als Arzneimittel beispielsweise bei Thrombosen, Gefäßspasmen, Atherosklerose oder bei operativen Eingriffen (z.B. bei OrganTransplantationen von Niere und Leber, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können) oder chronischem oder akutem Nierenversagen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
  • Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und der Mesangiumzellen aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel (I) als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und/oder -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
  • Es wurde gefunden, daß Inhibitoren des Na+-abhängigen Cl-/HCO3- -Austauschers (NCBE-Inhibitoren) bzw. des Natrium/Bicarbonat-Symporters die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren. Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Na+-abhängigen Cl-/HCO3 - -Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z.B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adapation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, bevorzugt 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
  • Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen der Formel I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken-als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Als pharmazeutische Formulierungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
  • Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
  • Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs einer Verbindung der Formel (I) und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
    Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesonders zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Kombination mit Inhibitoren des Natrium/Wasserstoff-Austauschers (NHE) und/oder mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen.
  • Die Erfindung betrifft desweiteren die Kombination von a) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; b) NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze sowie c) von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder deren physiologisch verträglichen Salze und mit aktiven Substanzen aus anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklassen und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-Derivate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983), 303 - 341 beschrieben sind oder um die in DE19737224.4 aufgeführten NHE-Inhibitoren.
  • Geeignete NHE-Inhibitoren sind beispielsweise auch Benzoylguanidine, wie sie in US 5292755, US 5373024, US 5364868, US 5591754, US 5516805, US 5559153, US 5571842, US 5641792, US 5631293, EP-A 577024, EP-A 602522, EP-A 602523, EP-A 603650, EP-A 604852, EP-A 612723, EP-A 627413, EP-A 628543, EP-A 640593, EP-A 640588, EP-A702001, EP-A 713864, EP-A 723956, EP-A 754680, EP-A 765868, EP-A 774459, EP-A 794171, EP-A 814077, EP-A 869116 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 556673, EP-A 791577, EP-A 794172 beschrieben sind; ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 690048 beschrieben sind; Isochinoline, wie sie in EP-A 590455 beschrieben sind; Benzokondensierte 5-Ring-Heterocyclen, wie sie in EP-A 639573 beschrieben sind; Diacylsubstituierte Guanidine, wie sie in EP-A 640587 beschrieben sind; Acylguanidine, wie sie in US 5547953 beschrieben sind; Perfluoralkylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkyl- bzw. Alkenyl-carbonsäure-Guanidine, wie sie in US 5567734, EP-A 688766 beschrieben sind; Heteroaroyl-guanidine, wie sie in EP-A 676395 beschrieben sind; Bizyklische Heteroaroyl-guanidine, wie sie in EP-A 682017 beschrieben sind; Indenoylguanidine, wie sie in EP-A 738712 beschrieben sind; Benzyloxycarbonyl-guanidine, wie sie in EP-A 748795 beschrieben sind; Fluorphenylgruppen tragende Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-Guanidine, wie sie in EP-A 744397 beschrieben sind; substituierte Zimtsäureguanidine, wie sie in EP-A 755919 beschrieben sind; Sulfonimidamide, wie sie in EP-A 771788 beschrieben sind; Benzoldicarbonsäurediguanidine, wie sie in EP-A 774458, EP-A 774457 beschrieben sind; Diarylcarbonsäure-diguanidine, wie sie in EP-A 787717 beschrieben sind; substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidine, wie sie in EP-A 790245 beschrieben sind; Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 810207 beschrieben sind; Substituierte 1- oder 2-Naphthylguanidine, wie sie in EP-A 810205 und EP-A 810206 beschrieben sind; Indanylidin-acetylguanidine, wie sie in EP-A 837055 beschrieben sind; Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, wie sie in EP-A 825178 beschrieben sind;
    Aminopiperidyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 667341 beschrieben sind; Heterocycloxy-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 694537 beschrieben sind; ortho-substituierte Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 704431 beschrieben sind; ortho-substituierte Alkyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 699660 beschrieben sind; ortho-substituierte Heterocyclyl-Benzoylguanidine, wie sie in EP-A 699666 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Methylsulfonyl-benzoylguanidine, wie sie EP-A 708088 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-benzoylguanidine mit 4-amino Substituenten, wie sie in EP-A 723963 beschrieben sind; ortho-substituierte 5-Alkylsulfonyl-Benzoylguanidine mit 4-Mercapto Substituenten, wie sie in EP-A 743301 beschrieben sind; 4-Sulfonyl- oder 4-Sulphinyl-Benzylguanidine, wie sie in EP-A 758644 beschrieben sind; Alkenylbenzoylguanidine, wie sie in EP-A 760365 beschrieben sind; Benzoylguanidine mit annelierten, cyclischen Sulfonen, wie sie in DE 19548708 beschrieben sind; Benzoyl-, polycyclische Aroyl- und Heteroaroyl-guanidine, wie sie in WO 9426709 beschrieben sind; 3-Aryl/Heteroaryl-Benzoylguanidine, wie sie in WO 9604241 beschrieben sind; 3-Phenyl-Benzoylguanidine mit einem basischen Amid in der 5-Position, wie sie in WO 9725310 beschrieben sind; 3-Dihalothienyl- oder 3-Dihaloptienyl-Benzoylguanidine mit einem basichen Substituenten in der 5-Position, wie sie in WO 9727183 beschrieben sind; 3-Methylsulfonylbenzoylguanidinen mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9512584 beschrieben sind; Amilorid-Derivate, wie sie in WO 9512592 beschrieben sind; 3-Methylsulfonyl-benzoylguanidine mit bestimmten Aminosubstituenten in der 4-Position, wie sie in WO 9726253 beschrieben sind; Indoloylguanidine, wie sie in EP-A 622356 und EP-A 708091 beschrieben sind; Indoloylguanidine mit einem annelierten zusätzlichen Ringsystem, wie sie in EP 787728 beschrieben sind; Methylguanidin-Derivate, wie sie in WO 9504052 beschrieben sind; 1,4-Benzoxazinoylguanidine, wie sie in EP-A 719766 beschrieben sind; 5-Brom-2-Naphthoylguanidine, wie sie in JP 8225513 beschrieben sind; Quinolin-4-Carbonylguanidine mit einem Phenylrest in 2-Position, wie sie in EP-A 726254 beschrieben sind; Cinnamoylguanidine, wie sie in JP 09059245 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit einem Naphthalin-Substituenten, wie sie in JP 9067332 beschrieben sind; Propenoylguanidine mit Indolsubstituenten, wie sie in JP 9067340 beschrieben sind; oder Heteroarylsubstituierte Acroylguanidine, wie sie in WO 9711055 beschrieben sind, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Bevorzugte NHE-Inhibitoren sind die in den genannten Publikationen als bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen Cariporid (HOE642), HOE 694, EMD 96785, FR 168888, FR 183998, SM-20550, KBR-9032, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. Am meisten bevorzugt ist Cariporid oder ein anderes physiologisch verträgliches Salz des N-(4-Isopropyl-3-methansulfonyl-benzoyl)-guanidin.
  • Beispiele für herzkreislaufaktive Wirkstoffklassen, die sich therapeutisch vorteilhaft mit NCBE-Inhibitoren kombinieren lassen oder zusätzlich mit Kombinationen von NCBE-Inhibitoren und NHE-Inhibitoren kombiniert werden können, sind Beta-Rezeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten, Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, Schleifendiuretika, Thiaziddiuretika, kaliumsparende Diuretika, Aldosteronantagonisten, wie sie beispielsweise in der Blutdrucksenkung eingesetzt werden, sowie Herzglykoside oder andere kontraktionskraftverstärkende Mittel in der Behandlung der Herzinsuffizienz und des Congestive Heart Failures, sowie Antiarrhythmika der Klassen I - IV, Nitrate, KATP-Öffner, KATP-Blocker, Hemmer des Veratridin-aktivierbaren Natriumkanals usw. So sind zum Beispiel geeignet: die Betablocker Propanolol, Atenolol, Metoprolol; die Calciumantagonisten Diltiazem-Hydrochlorid, Verapamil-Hydrochlorid, Nifedipin; die ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Ramipril; Trandolapril, Quinapril, Spirapril, bevorzugt Ramipril oder Trandolapril; die Angiotensin II-Rezeptorantagonisten Losartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan, Tasosartan, Candesartan, Irbesartan; die Schleifendiruetika Furosemid, Piretanid, Torasemid; die Thiazid-Diuretika Hydrochlorothiazid, Metolazon, Indapamid; die kaliumsparenden Diuretika Amilorid, Triamteren, Spironolacton; die Herzglykoside Digoxin, Digitoxin, Strophanthin; die Antiarrhythmika Amiodaron, Sotalol, Bretylium, Flecainid; das Nitrat Glyceroltrinitrat; die K+(ATP)-Öffner Cromakalim, Lemakalim, Nocorandil, Pinacidil, Minoxidil; die Hemmer des veratridin-aktivierbaren Na+-Kanals.
    Ein Beispiel eines solchen besonders vorteilhaften Kombinationspartners mit NCBE-Inhibitoren sind Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal). Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals (Veratridin-aktivierbarer Natriumkanal) eignen sich zur Infarkt- und Re-infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der Angina Pectoris und der Inhibierung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, der Tachykardie und der Entstehung und Aufrechterhaltung des Kammerflimmerns, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer verstärkten schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals infolge verstärkter Inhibierung des Na+ Einstroms in die Zelle als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen, durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundäre induzierter Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organtransplantationen, wobei die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielweise auch bei deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des Zentralnervensystems geeignet, wobei sie zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen eines NCBE-Inhibitors mit einem Blocker des nicht-inaktivierenden-Natriumkanals ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielsweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
  • Neben der Anwendung als fixe Kombination betrifft die Erfindung auch die gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Anwendung von NCBE-Inhibitoren der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salze mit NHE-Inhibitoren und/oder einer zusätzlichen aktiven Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse zur Behandlung der obengenannten Krankheiten.
  • Die Erfindung betrifft desweiteren eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliches Salz, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Durch die kombinierte Anwendung kann der Effekt des einen Kombinationspartners durch den jeweiligen anderen Partner potenziert werden, d.h., die Wirkung und/oder Wirkdauer einer erfindungsgemäßen Kombination oder Zubereitung ist stärker bzw. anhaltender als die Wirkung und/oder Wirkdauer der jeweiligen Einzelkomponenten (synergistischer Effekt). Dies führt bei einer kombinierten Anwendung zu einer Verringerung der Dosis der jeweiligen Kombinationspartner, verglichen mit der Einzelanwendung. Die erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen besitzen demnach den Vorteil, daß die zu applizierenden Wirkstoffmengen signifikant reduziert und unerwünschte Nebenwirkungen eliminiert bzw. stark redzuziert werden können.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Handelspackung, enthaltend als pharmazeutischen Wirkstoff a) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und einen NHE-Inhibitor und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder b) einen NCBE-Inhibitor der Formel I und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze; oder c) einen NCBE-Inhibitor der Formel I, einen NHE-Inhibitor und zusätzlich eine aktive Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse und/oder deren physiologisch verträglichen Salze jeweils zusammen mit Instruktionen für die Verwendung dieser Wirkstoffe in Kombination zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheitsbilder, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man entweder die Einzelkomponenten als Pulver intensiv mischt, oder indem man die Einzelkomponenten in den geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkohol auflöst und das Lösungsmittel anschließend entfernt.
  • Das Gewichstverhältnis vom NBCE-Inhibitor zum NHE-Inhibitor oder der herzkreislaufaktiven Substanz in den erfindungsgemäßen Kombinationen und Zubereitungen beträgt zweckmässigerweise 1:0,01 bis 1:100, vorzugsweise 1:0,1 bis 1:10.
  • Die erfindungsgemäßen Kombination und Zubereitungen enthalten insgesamt vorzugsweise 0,5-99,5 Gew.-%, insbesondere 4-99 Gew.-% dieser Wirkstoffe.
  • Bei der erfindungsgemäßen Anwendung bei Säugern, vorzugsweise beim Menschen bewegen sich beispielsweise die Dosen der verschieden Wirkstoffkomponenten im Berreich von 0,001 bis 100 mg/kg/Tag.
    • Liste der Abkürzungen:
    • BCECF
    2',7'-Bis(2-carboxyethyl)-5,6-carboxyfluorescein
    CH2Cl2
    Dichlormethan
    DCI
    Desorption-Chemicallonisation
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    EE
    Ethylacetat (EtOAc)
    EI
    electron impact
    ES
    Elektrospray-lonisation
    HEP
    n-Heptan
    MeOH
    Methanol
    mp
    Schmelzpunkt
    NCBE
    Natriumabhängiger Chlorid/Bicarbonat-Austauscher
    NHE
    Natrium/Wasserstoff-Austauscher
    RT
    Raumtemperatur
    ZNS
    Zentralnervensystem
    Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden
  • Das Sulfonamid-Ausgangsmaterial wird in 10 ml/mmol wasserfreiem Acetonitril gelöst, 3 Mol-Äquivalente K2CO3 sowie ein Mol-Äquivalent einer 5 N Lösung von BrCN in Acetonitril zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt (typische Reaktionszeit 10 Minuten bis 6 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird anschließend ohne weitere Aufarbeitung an Kieselgel chromatographiert.
    • Beispiele Beispiel 1:
  • 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-methansulfonylbiphenyl-2-sulfonylcyanamid
    Figure imgb0014
    a) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl chlorid
    40 g 4-Bromtoluol werden unter Rühren langsam bei -10 °C in 250 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. 30 Minuten wird bei dieser Temperatur nachgerührt, man läßt auf 0 °C erwärmen und gießt auf überschüssiges Eis. Das Produkt wird abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Über P4O10 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 63 g eines farblosen Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wird.
    b) 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure
    37.6 g Natriumsulfit werden in 500 ml Wasser gelöst und auf 70 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden portionsweise 62 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfonyl chlorid zugegeben. Hierbei wird gleichzeitig eine 10 N wäßrige NaOH-Lösung zugetropft, sodaß der pH-Wert der Lösung zwischen pH=9 und pH=10 gehalten wird. 1.5 Stunden wird bei 70 °C nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend im Eisbad mit einer gesättigten wäßrigen HCI-Lösung auf pH=0 gestellt. 30 Minuten wird nachgerührt, anschließend das Produkt abfiltriert, mit wenig Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 49.6 g weißer Kristalle,
    mp 120-122 °C. MS (ES) : 236 (M+H)+

    c) Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat
    49.6 g 2-Brom-5-methyl-benzolsulfinsäure werden in 400 ml Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge NaOH in 50 ml Wasser versetzt. 3 Stunden wird bei RT nachgerührt, die Lösung abfiltriert und anschließend die Solventien im Vakuum entfernt. Zuletzt werden Wasserreste azeotrop mit 50 ml Toluol entfernt. Der feste Rückstand wird über P4O10 wird im Vakuum getrocknet und man erhält 54.0 g Produkt, mp 288-290 °C (unter Zersetzung).
    d) 1-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol
    54.0 g Natrium-2-brom-5-methyl-benzolsulfinat werden in 300 ml wasserfreiem DMF suspendiert und mit 45.7 ml Methyliodid versetzt. Dabei steigt die Temperatur der Lösung auf 50 °C an. 3 Stunden wird bei 50 °C nachgerührt und das DMF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verrührt, 1 Stunde bei 0 °C nachgerührt und abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 400 ml HEP/250 ml EE mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 27.0 g farbloser Kristalle, mp 110-114 °C.
    Rf(EE/HEP 1:4) = 0.09 MS (DCI) : 250 (M+H)+

    e) 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol
    9.9 g 1-Brom-2-methansulfonyl-4-methyl-benzol werden in 100 ml Chlorbenzol aufgenommen, 77 mg Benzoylperoxid sowie 7.1 g N-Bromsuccinimid zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 aufgenommen und 2 mal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung und 1 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 80 ml HEP/30 ml EE umkristallisiert und man erhält 6.9 g eines blaßgelben Feststoffs, mp 120-124 °C.
    Rf(EE/HEP 1:2) = 0.38 MS (DCI) : 329 (M+H)+

    f) 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
    1.0 g 5-Chloro-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 1.6 g 1-Brom-4-brommethyl-2-methansulfonyl-benzol und 691 mg K2CO3 werden in 25 ml wasserfreiem DMF 18 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gegossen und 3 mal mit je 150 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:2 liefert 1.2 g eines farblosen Öls.
    Rf(EE/HEP 1:2) = 0.16 MS (FAB) : 454 (M+H)+

    g) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid
    970 mg 3-(4-Brom-3-methanesulfonyl-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 660 mg N-tert.-Butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzolsulfonamid (J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 24 mg Pd(II)-acetat und 56 mg Triphenylphosphin werden in 13 ml Toluol und 3.5 ml Ethanol aufgenommen und 2.1 ml einer wäßrigen 2 M Na2CO3-Lösung zugesetzt. 105 Minuten wird unter Rückfluß gekocht, dann läßt man auf RT abkühlen und das Reaktionsgemisch wird in 200 ml einer halbgesätigten wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgenommen. 3 mal wird mit je 150 ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:2 liefert 660 mg eines farblosen Öls.
    Rf(EE/HEP 1:2) = 0.12 MS (ES) : 587 (M+H)+

    h) 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonamid
    650 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonylbiphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid werden in 5.6 ml Trifluoressigsäure gelöst und 133 µl Anisol zugespritzt. 8 Stunden wird bei RT gerührt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. 3 mal wird der Rückstand erneut in 20 ml Wasser aufgenommen und das Wasser anschließend im Vakuum entfernt. Schließlich wird der Rückstand noch 2 mal in je 30 ml Toluol suspendiert und erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 570 mg eines blaßgelben Feststoffs, der wegen ungenügender Löslichkeit ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
    Rf(EE/HEP 2:1)= 0.24
    i) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonamid
    330 mg 4'-(4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-methansulfonylbiphenyl-2-sulfonamid und 250 mg NaOH werden in 12.5 ml Methoxyethanol 2 Stunden bei 90 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf RT abgekühlt und anschließend auf 100 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gegossen. 3 mal wird mit je 100 ml EE extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 350 mg eines farblosen Öls, das wegen überraschender Instabilität ohne Reinigung sofort weiter eingesetzt werden muß.
    Rf(EE/HEP 2:1) = 0.18
    j) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-methansulfonylbiphenyl-2-sulfonylcyanamid
    340 mg 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-methansulfonyl-biphenyl-2-sulfonamid werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt (Reaktionszeit 15 Minuten) und nach Chromatographie an Kieselgel mit EE/MeOH 1:5 erhält man 90 mg weißer Kristalle, mp >270 °C.
    Rf(EE/MeOH 1:5) = 0.27 IR (C≡N): 2178.1 cm-1 MS (FAB) : 595 (M+H)+
    • Beispiel 2:
  • 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
    Figure imgb0015
    a) 4-Brom-1-brommethyl-2-chlor-benzol
    7.1 ml 4-Brom-2-chlortoluol werden in 20 ml Chlorbenzol gelöst und bei 130°C portionsweise mit einer Mischung aus 9.4 g N-Bromsuccinimid und 200 mg Dibenzoylperoxid versetzt. 30 Minuten wird unter Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt und je 1 mal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Na2SO3-Lösung und 100 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 11.0 g eines blaßgelben Öls.
    Rf (EE/HEP 1:8) = 0.49 MS (DCI) : 283 (M+H)+

    b) 3-(4-Brom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
    1.5 g 4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol (Chem. Pharm. Bull. 1976, 24(5), 960), 5.8 g K2C03 und 8.0 g 4-Brom-1-brommethyl-2-chlor-benzol werden in 50 ml DMF 24 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit 250 ml EE verdünnt und 2 mal mit je 100 ml Wasser und 1 mal mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Über Na2SO4 wird getrocknet und die Solventien im Vakuum entfernt.
    Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:4 liefert 2.2 g eines farblosen Öls.
    Rf (EE/HEP 1:4) = 0.47 MS (ES) : 411 (M+H)+

    c) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid
    2.2 g 3-(4-Brom-2-chlor-benzyl)-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 2.0 g N-tert-Butyl-2-dihydroxyboran-2-yl-benzolsulfonamid ( J. Med. Chem. 1997, 40, 547), 140 mg Triphenylphosphin, 64 mg Pd(II)-acetat sowie 1.2 g Na2CO3 werden in 30 ml Toluol, 10 ml Ethanol sowie 10 ml Wasser gelöst und 3 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 200 ml einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung zugegeben und 3 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über MgSO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel liefert 1.5 g eines farblosen Schaums.
    Rf (DIP) = 0.25 MS (ES) : 542 (M+H)+

    d) 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid
    1.5 g 3'-Chloro-4'-(4-chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonsäure-tert-butylamid und 340 µl Anisol werden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei RT 24 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, je 2 mal mit 50 ml Toluol aufgenommen und erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhält 1.5 g eines farblosen Schaums.
    Rf (DIP) = 0.15 MS (ES) : 486 (M+H)+

    e) 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-sulfonamid
    280 mg 3'-Chloro-4'-(4-chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-biphenyl-2-sulfonamid und 230 mg NaOH werden in 11.5 ml Methoxyethanol 3 Stunden bei 90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml einer halbgesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 310 mg eines farblosen Öls, das ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt wird.
    Rf(EE/HEP 2-1) = 0.37
    f) 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
    69 mg 3'-Chloro-4'-[5-formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-biphenyl-2-sulfonamid werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Sulfonylcyanamiden aus Sulfonamiden umgesetzt (Reaktionszeit 1 Stunde) und nach Chromatographie an Kieselgel mit EE/MeOH 1:5 erhält man 63 mg weißer Kristalle, mp 195 °C (unter Zersetzung).
    Rf(EE/MeOH 1:5) = 0.33 IR (C≡N): 2178.6 cm-1 MS (ES): 552 (M+H)+
    • Beispiel 3:
  • 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-(2-methoxyethoxy)-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
    Figure imgb0016
    a) 4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-anilin
    22.0 g 3-Hydroxy-4-methyl-anilin, 24.9 g 2-Bromethylmethylether und 233 g Cs2CO3 werden in 570 ml DMF gelöst und 8 h bei 40°C gerührt. 3 l einer 10% wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung werden zugegeben, 6 mal mit je 750 ml EE extrahiert und 2 mal mit je 1 l einer 10% wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Über Natriumsulfat wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhälöt 32.9 g eines gelben Öls, das so weiter eingesetzt wird.
    Rf(EE/HEP 1:1) = 0.33
    b) 4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-brombenzol
    32.8 g 4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-anilin werden in 660 ml einer halbgesättigten wäßrigen HBr-Lösung suspendiert und bei 0°C eine Lösung von 12.5 g NaNO3 in 25 ml Wasser langsam zugetropft. 30 Minuten wird bei 0°C nachgerührt und anschließend diese Lösung zu einer auf 50°C erwärmten Lösung von 51.9 g CuBr in 490 ml einer gesättigten wäßrigen HBr-Lösung langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über einen Zeitraum von 6 h langsam von 50°C auf 70°C erwärmt. Nach anschließendem Abkühlen wird 4 mal mit je 500 ml Diethylether extrahiert, mit 500 ml einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:8 liefert 15.4 g eines farblosen Öls.
    Rf(EE/HEP 1:1) = 0.41 MS (DCl) : 245 (M+H)+

    c) 4-Brommethyl-3-(2-methoxy)ethoxy-bromberizol
    15.3 g 4-Methyl-3-(2-methoxy)ethoxy-brombenzol werden in 300 ml Chlorbenzol gelöst und unter Rückfluß ein Gemisch aus 11.1 g N-Bromsuccinimid und 125 mg Benzoylperoxid portionsweise zugegeben. 24 h wird unter Rückfluß gekocht, das Solvens im Vakuum entfernt und anschließend mit 500 ml CH2Cl2 aufgenommen. Mit zunächst 200 ml einer gesättigten wäßrigen Na2SO4-Lösung, anschließend mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung wird gewaschen. Über Natriumsulfat wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt.
    Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:15 liefert 12.8 g eines blaßgelben Öls.
    Rf(EE/HEP 1:4) = 0.42 MS (DCI) : 323 (M+H)+

    d) 3-[4-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzyl]-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd
    620 mg 5-Chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 970 mg 4-Brom-1-brommethyl-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzol und 415 mg K2CO3 werden in 15 ml wasserfreiem DMF suspendiert und 15 Stunden bei RT gerührt. Mit 75 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung sowie 75 ml Wasser wird aufgenommen und 3 mal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:4 liefert 640 mg eines farblosen Öls.
    Rf(EE/HEP 1:2) = 0.26 MS (ES) : 450 (M+H)+

    e) 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid
    620 mg 3-[4-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)-benzyl]-5-chlor-2-phenyl-3H-imidazol-4-carbaldehyd, 420 mg 2-Dihydroxyboryl-benzolsulfonsäure-tert-butylamid, 16 mg Pd-(II)-acetat und 36 mg Triphenylphosphin werden in 8 ml Toluol sowie 2 ml Ethanol gelöst und 1.4 ml einer 2N wäßrigen Na2CO3-Lösung zugegeben 4 Stunden wird unter Rückfluß gekocht und nach Abkühlung das Reaktionsgemisch mit 75 ml einer gesättigten wäßrigen Na2CO3-Lösung sowie 75 ml Wasser verdünnt. 3 mal wird mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:2 liefert 600 mg eines farblosen Öls.
    Rf(EE/HEP 1:2) = 0.20 MS (ES) : 583 (M+H)+

    f) 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2- sulfonamid
    570 mg 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2- sulfonsäure-tert-butylamid werden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 117 µl Anisol zugegeben. 8 h wird bei RT gerührt, anschließend das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 1:1 liefert 350 mg eines amorphen Feststoffs.
    Rf(EE/HEP 1:1) = 0.27 MS (ES) : 527 (M+H)+

    g) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-(2-methoxyethoxy)-biphenyl-2-sulfonamid
    340 mg 4'-(4-Chlor-5-formyl-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl)-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2- sulfonamid und 260 mg NaOH werden in 13 ml 2-Methoxyethanol gelöst und 7 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml einer 10% wäßrigen NaHCO3-Lösung verdünnt und 3 mal mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na2SO4 wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel mit EE/HEP 2:1 liefert 230 mg eines amorphen Feststoffs.
    Rf(EE/HEP 2:1)= 0.33 MS (ES) : 566 (M+H)+

    h) 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2-sulfonylcyanamid
    210 mg 4'-[5-Formyl-4-(2-methoxy-ethoxy)-2-phenyl-imidazol-1-ylmethyl]-3'-(2-methoxy-ethoxy)-biphenyl-2-sulfonamid sowie 154 mg K2CO3 werden in 4 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert und 74 µl einer 5N Lösung von BrCN in Acetonitril zugespritzt. 3 Stunden wird unter Rückfluß gekocht und nach Abkühlung das gesamte Reaktionsgemisch an Kieselgel chromatographiert mit EE/MeOH 10:1.
    Man erhält 170 mg weißer Kristalle, mp 162°C.
    Rf(EE/MeOH 10:1) = 0.11 MS (ES): 591 (M+H)+
    • Pharmakologische Daten: Inhibition des Na+- abhängigen Cl-/HCO3- - Austauschers (NCBE) in humanen Endothelzellen
  • Humane Endothelzellen (ECV-304) wurden aus Kulturflaschen mit Hilfe von Trypsin/EDTA-Puffer (0,05/0,02% in Phoshatpuffer) abgelöst und nach Zentrifugation (100g, 5 min) in einer gepufferten Salzlösung (mmol/l: 115 NaCl, 20 NH4Cl, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgSO4, 20 N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N=-2-ethansulfonsäure (HEPES), 5 Glucose und 1 g/l Rinderserumalbumin; pH 7,4) aufgenommen. Diese Zellsuspension wurde mit 5 µM BCECF-acetoxymethylester für 20 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen und in einer Natrium- und Bicarbonatfreien Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 Cholinchlorid, 4,7 KCI, 1,25 MgCl2, 0,97 K2HPO4, 0,23 KH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) resuspendiert.
    Für die nachfolgende Fluoreszenzmessung im FLIPR (Fluorescent Imaging Plate Reader) wurden pro well einer 96-well-Mikrotiterplatte 100 µl dieser Zellsuspension mit jeweils 20000 Zellen einpipettiert und diese Mikrotiterplatte zentrifugiert (100g, 5 min).
    Im FLIPR wurden nun aus einer weiteren vorbereiteten Mikrotiterplatte jeweils 100 µl Pufferlösung entnommen und in jedes der 96 wells der Meßplatte einpipettiert. Dabei wurde für eine 100% Kontrolle, d.h. eine Erholung des intrazellulären pH (pHi) über den NCBE, eine Bicarbonat-und Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 93,8 NaCl, 40 NaHCO3, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) verwendet, die 50 µM HOE 642 enthielt. Für eine 0% Kontrolle, d.h. keinerlei pHi-Erholung, wurde eine Bicarbonat-freie, Natrium-haltige Pufferlösung (mmol/l: 5 HEPES, 133,8 NaCl, 4,7 KCl, 1,25 CaCl2, 1,25 MgCl2, 0,97 Na2HPO4, 0,23 NaH2PO4, 5 Glucose; pH 7,4) eingesetzt, welcher ebenfalls 50 µM HOE 642 zugefügt waren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen der Natrium-und Bicarbonat-haltigen Lösung zugesetzt.
    Nach Zugabe der Pufferlösungen zu den in der Meßplatte befindlichen farbstoffbeladenen, angesäuerten Zellen wurde der Anstieg der Fluoreszenzintensität, welcher einem Anstieg des pHi entsprach, in jedem well der Mikrotiterplatte bestimmt. Die Kinetiken wurden dabei über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 35°C aufgenommen.
    Die Zunahme der Fluoreszenzintensitäten für unterschiedliche Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf die beiden Kontrollen bezogen und daraus die Hemmwirkung der Substanzen ermittelt.
    • Ergebnisse Restaktivität des NCBE bei einer Inhibitorkonzentration von 10 µM (in %)
  • Verbindung des Beispiels Nr.
    1 9,8
    2 18,9
    3 13,5

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure imgb0017
     in welcher die Symbole folgende Bedeutung haben:
    R(1) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -CdH2d-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen mit d gleich Null, 1 oder 2 oder -CaH2a-Phenyl,
    wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
    R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    a Null, 1 oder 2;
    R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
    R(17) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(50) und R(51) unabhängig voneinander
    -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
    R(52) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(3) Wasserstoff, -CN, oder CO-R(6);
    R(6) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder OR(30);
    R(30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    R(4) Wasserstoff, Cl, F, Br, I, SOp-R(16) oder O-CH2-CH2-O-R(33);
    p Null, 1 oder 2;
    R(16) Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, I, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(26)R(27);
    R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(33) Methyl oder Ethyl;
    R(5) Wasserstoff;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen bedeutet:
    R(1) -CaH2a-Phenyl, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe F, Cl, Br, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder NR(8)R(9);
    R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
    a Null oder 1;
    R(2) O-(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(17) oder NR(50)R(51);
    R(17) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    R(50) und R(51) unabhängig voneinander -(Alkylen mit 2, 3, oder 4 C-Atomen)-O-R(52);
    R(52) Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen;
    R(3) CO-R(6);
    R(6) Wasserstoff;
    R(4) SO2R(16) mit R(16) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder O-CH2-CH2 O-CH3;
    R(5) Wasserstoff;
    sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  3. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, in denen R(2) O-CH2-CH2-O-R(17) oder NR(50)R(51) bedeutet mit R(97) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und R(50) und R(51) gleich -CH2-CH2-O-R(52) mit R(52) gleich Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
  4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
  5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon.
  6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wirksame Menge eines NHE-Inhibitors und/oder eine wirksame Substanz aus einer anderen Herz-Kreislauf-Wirkstoffklasse, und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthält.
  7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Inhibitor des Natrium-abhängigen Bicarbonat/Chlorid-Austauschers.
  8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
  9. Verbindungen der Formel I gemäß einen oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Antiatherosklerotikum, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen oder Organhypertrophien und/oderhyperplasien.
  10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5 und/oder 6 zur Verwendung in der Theraphie und/oder Prophylaxe des Herzinfarkts, der Angina Pectoris, von durch ischämische Zustände hervorgerufenen Krankheiten, von gestörtem Atemantrieb, von ischämischen Zuständen des Herzens, von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls, von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen, von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt oder in der Behandlung von Schockzuständen, oder zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen oder zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
  11. Phamazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5 und/oder 6 zur Verwendung als Antiatherosklerotikum, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen oder Organhypertrophien und/oderhyperplasien,
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