CN1309645A - 具有联苯基磺酰基取代基的咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用 - Google Patents

具有联苯基磺酰基取代基的咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物,其中各符号如说明书中所定义。本发明的化合物具有显著的抗心率失常性质,并包括心保护化合物。它们可以预防性地抑制或大大降低局部缺血损伤发生的病理生理学过程,尤其是局部缺血所引起心律失常的发生。所述化合物还对细胞增殖具有很强的抑制作用。

Description

具有联苯基磺酰基取代基的咪唑衍生物、其制备方法及其作为药物或诊断剂的应用
本发明提供了式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐
Figure A9980874100171
其中各符号具有以下含义：R(1)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，
其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、
Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
R(8)和R(9)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0、1或2；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中
杂芳基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、
Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
b是0、1或2；或者R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；
d是0、1或2；R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、
CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或
NR(50)R(51)；
R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、OR(30)
    或苯基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自
    F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团
    取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；
    R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷
    基)-O-R(52)；
    R(52)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，
    该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、
     Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，它是
   未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、
   甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；
   R(14)和R(15)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分
是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；
R(18)和R(19)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
g是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-C1H21-
杂芳基，其中杂芳基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的
选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团
取代；
R(20)和R(21)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
l是0、1或2；或者R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
n是0、1或2；
R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、具有3、4、
    5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基是未取代的
    或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、
    甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；
    R(34)和R(35)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；
    s是0、1或2；R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)
或O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(33)；
p是0、1或2；
R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，该苯
    基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、
    CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
    R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；
R(23)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(25)；
    R(25)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，
   该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、
   Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的基团取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
         基；
R(33)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
优选的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：R(1)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部
分是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、
甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；
a是0或1；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是
未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)
的一个基团取代；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；
d是0或1；R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、
CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2或3个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或
NR(50)R(51)；
R(17)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯基，该苯
    基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、
    甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或甲基；
    R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲
    氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂
   芳基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、
   甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；
    R(14)和R(15)彼此独立地为氢或甲基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2或3个碳原子的亚烷
    基)-O-R(52)；
    R(52)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、
6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者
被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
NR(18)R(19)的取代基取代；
R(18)和R(19)彼此独立地为氢或甲基；
g是0或1；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂
芳基，该杂芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧
基、羟基或NR(20)R(21)取代；
R(20)和R(21)彼此独立地为氢或甲基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
n是0、1或2；
R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳
    原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1
    或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基
    或NR(34)R(35)的基团取代；
    R(34)和R(35)彼此独立地为氢或甲基；
   s是0或1；R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、
Br、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具有2或3
个碳原子的亚烷基)-O-R(33)；
p是0、1或2；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的
    或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、
    羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
    R(26)和R(27)彼此独立地为氢或甲基；
R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
    R(25)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲
    氧基、羟基或NR(28)R(29)的基团取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地为氢或甲基；
R(33)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-(具有2或3个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
特别优选的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：R(1)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的
或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的一
个基团取代；
R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是
未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)
的一个基团取代；
R(10)和R(11)彼此独立地为氢或甲基；或者R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CO-R(6)、O-R(7)、
O-CH2CH2-OR(17)或NR(50)R(51)；
R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯基，该苯
    基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基
    或NR(31)R(32)的一个基团取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或甲基；
    R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)
    的一个基团取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂
    芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟
    基或NR(14)R(15)的一个基团取代；
    R(14)和R(15)彼此独立地为氢或甲基；
R(17)是甲基或乙基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-CH2-CH2-O-R(52)；
    R(52)是甲基或乙基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、
6或7个碳原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、
Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的一个基团取代；
R(18)和R(19)彼此独立地为氢或甲基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂
芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧
基、羟基或NR(20)R(21)的一个基团取代；
R(20)和R(21)彼此独立地为氢或甲基；或者R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
n是0或2；
R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳
   原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被1或2个相同或
   不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)
   的基团取代；
    R(34)和R(35)彼此独立地为氢或甲基；R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、
CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-R(33)；
p是0或2；
R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
    R(25)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)
    的一个基团取代；
    R(28)和R(29)彼此独立地为氢或甲基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的
    或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)
    的一个基团取代；
    R(26)和R(27)彼此独立地为氢或甲基；
R(33)是氢或乙基；条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)。
尤其特别优选的是如下所述式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者
被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；或者R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是
未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；或者R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)、O-R(7)、
O-CH2CH2-O-CH3或NR(50)R(51)；
R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯基，该苯
    基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团
    取代；
    R(30)是氢、甲基或乙基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂
    芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲氧基的一
    个基团取代；
R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-CH3；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、
6或7个碳原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、
CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；或者R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂
芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的
一个基团取代；或者R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
n是0或2；
R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的
   或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基
   团取代；R(4)和R(5)彼此独立地为氢、甲基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(16)、CO-R(23)、
OR(24)或O-CH2-CH2-O-CH3；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的
    或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
R(23)是氢、甲基或OR(25)；
    R(25)是氢、甲基或乙基；
R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取
    代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；条件是R(2)或R(3)中至少一个基团是O-CH2-CH2-O-CH3或NR(50)R(51)。
其他优选的是如下所述化合物或其生理耐受的盐，其中：R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、其中d是0、1或2
的具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基或-CaH2a-苯基，其中
苯基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、
I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
R(8)和R(9)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
a是0、1或2；R(2)是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；
R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷
    基)-O-R(52)；
    R(52)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(3)是氢、-CN或CO-R(6)；
R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或OR(30)；
    R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；R(4)是氢、Cl、F、Br、I、SOp-R(16)或O-CH2-CH2-O-R(33)；
p是0、1或2；
R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，该苯
    基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、
    CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
    R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷
        基；
R(33)是甲基或乙基；R(5)是氢。
优选的还有如下所述化合物或其生理耐受的盐，其中：R(1)是-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2个相同或不同
的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取
代；
R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；
a是0或1；R(2)是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；
R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，特别是甲基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷
    基)-O-R(52)；
    R(52)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，特别是甲基；R(3)是CO-R(6)；
R(6)是氢；R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、特别是
甲基或者O-CH2-CH2-O-CH3；R(5)是氢。
特别优选的是如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐，其中R(2)是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)，其中R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、特别是甲基，并且R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-R(52)，其中R(52)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、特别是甲基；R(1)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定义。
此外，优选的还有如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定义，并且联苯基取代基如式Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd、Ⅰe、Ⅰf、Ⅰg、Ⅰh或Ⅰi所连接，优选如式Ⅰi所连接，
Figure A9980874100291
Figure A9980874100301
此外，优选的还有如下的式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和R(5)如上所定义，并且R(4)和R(5)如式Ⅰj所示与联苯基取代基相连接，
Figure A9980874100311
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。该定义还适用于式CaH2a、CbH2b、CdH2d、CgH2g、C1H2l中的亚烷基。当烷基或亚烷基被取代或者包含在其他基团(例如烷氧基或烷基巯基或是氟化烷基)中时，它们也可以是直链或支链的。
环烷基也可以理解为烷基取代的环。
具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基的实例是：甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。由这些基团产生的二价基团，例如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、2,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、1,6-亚己基等是亚烷基的实例。
具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，当然这些基团还可以被取代，例如被具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代。可以提及的取代环烷基的实例是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基可以理解为特别是由苯基或萘基衍生的基团，其中一个或多个CH基团被N置换和/或其中至少两个毗邻的CH基团被S、NH或O置换(形成五元芳环)。此外，双环(例如中氮茚基)的一个或两个稠合位点还可以是氮原子。
杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的含N杂环尤其是芳香环系1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、1,2,3-三唑-1-、-4-或5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、1,2,3-噁二唑-4-或5-基、1,2,4-噁二唑-3-或5-基、1,3,4-噁二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或5-基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹喔啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-二氮杂萘基。
优选的含N杂环是吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。噻吩基是2-和3-噻吩基。呋喃基是2-和3-呋喃基。
一取代的苯基可以是在2-、3-或4-位取代的,二取代的苯基可以是在2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-位取代的,三取代的苯基可以是在2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,5-、2,4,6-或3,4,5-位取代的。这也适用于相应的含N杂环或噻吩基。对于二取代或三取代的基团，取代基可以相同或不同。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者含有一个或多个碱性杂环，本发明还涉及相应的生理或毒理耐受的盐，特别是可药用盐。因此可以使用带有酸性基团、例如一个或多个COOH基团的式Ⅰ化合物，例如这些化合物的碱金属盐(优选钠盐或钾盐)、或者碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或者铵盐(例如与氨或有机胺或氨基酸的盐)。还可以使用带有一个或多个碱性、即可形成质子的基团或者含有一个或多个碱性杂环的式Ⅰ化合物，这些化合物可以是与无机酸或有机酸的生理耐受的酸加成盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐等。
如果式Ⅰ化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了上面所述的盐之外，本发明还包括内盐，所谓的甜菜碱。可以由常规方法得到式Ⅰ化合物的盐，例如将式Ⅰ化合物与酸或碱在溶剂或分散剂中混合或者通过阴离子交换法由另一种盐获得。式(Ⅰ)化合物的生理耐受盐还可以理解为是例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(17版，第1418页(1985))中所述的有机盐或无机盐。考虑物理化学稳定性和溶解性，对于酸性基团来说优选的特别是钠、钾、钙和铵盐；对于碱性基团来说，优选的特别是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或羧酸盐或磺酸盐，例如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和对甲苯磺酸盐。
如果进行适当的取代，式Ⅰ化合物可以以立体异构形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体以及两种或多种立体异构形式的混合物，例如任何比例的对映体和/或非对映体混合物。因此，本发明还涉及例如对映体纯的对映体，可以是左旋和右旋对映体，也可以是两种对映体的不同比例的混合物或是外消旋体。如果存在顺式/反式异构现象，则本发明既涉及顺式异构体，也涉及反式异构体，还涉及它们的混合物。如果需要，可以采用常规方法通过拆分混合物、或者例如采用立体有择合成，制备单个的异构体。如果存在活动的氢原子，则本发明还包括式Ⅰ化合物的所有互变异构体。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理耐受盐的制备方法，该方法包括将式Ⅱ化合物与溴化氰反应
Figure A9980874100341
其中各基团如上所定义，并且可以按照与J.Med.Chem.1995,38,2357所述类似的方法、采用本身已知的方法进行制备。该反应可以在对溴化氰稳定的偶极非质子传递溶剂(例如乙腈、DMA、TMU或NMP)中，使用不是非常具有亲核性的强碱助剂(例如K2CO3或Cs2CO3)进行。适合的反应温度是0℃至所用溶剂的沸点；优选60℃至120℃。
通过在其中R(2)是离核的离去基团(优选F、Cl或Br)并且R(3)是甲酰基的式Ⅱ化合物上进行亲核芳族取代，或者在其中R(3)是离核的离去基团(优选F、Cl或Br)并且R(2)是甲酰基的式Ⅱ化合物上进行亲核芳族取代，可以引入R(2)或R(3)烷氧基烷氧基取代基。所用亲核试剂优选为在醇溶剂中的醇的碱金属盐，优选钠、钾或铯盐。反应温度为0℃至醇的沸点温度；优选为40℃至醇的沸点温度。
通过在其中R(2)是离核的离去基团(优选F、Cl或Br)并且R(3)是甲酰基的式Ⅱ化合物上进行亲核芳族取代，或者在其中R(3)是离核的离去基团(优选F、Cl或Br)并且R(2)是甲酰基的式Ⅱ化合物上进行亲核芳族取代，可以引入R(2)或R(3)二(烷氧基烷基(alyl))氨基取代基。所用亲核试剂是在偶极非质子传递溶剂中的二(烷氧基烷基)胺或胺的碱金属盐，优选锂、钠、钾或铯盐。因此，适合的溶剂是THF、DMF、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度；优选为40℃至溶剂的沸点温度。
优选在甲苯衍生物Ⅲ阶段引入取代基R(4)
Figure A9980874100351
其中Hal是适合于Suzuki反应的离去基团，优选溴或碘。通过氯磺酰化反应引入SO2-烷基例如描述于J.Med.Chem.1997,40,2017或J.Org.Chem.(1991),56(16),4974-6中。
式Ⅰ化合物的所有合成反应均是本领域专业人员已知的，并且可以在与例如下列文献所述方法相同或类似的标准条件下进行：Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Thieme-Verlag,Stuttgart，或Organic Reactions,John Wiley & Sons,New York.根据各种情况的条件，为了避免副反应，在式Ⅰ化合物的合成中，通过引入保护基，对某些官能团进行临时保护，然后再将其释放，或者使用前体形式的官能团并在后面的步骤中形成所需官能团是有益的或者必须的。这些合成策略以及适用于各种情况的保护基和前体是本领域专业人员已知的。所得式Ⅰ化合物可以选择性地经常规纯化方法进行纯化，例如重结晶或色谱。制备式Ⅰ化合物的原料化合物可以购买到或者可以按照与文献所述相同或类似的方法进行制备。
此外，本发明涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防由局部缺血引起的疾病的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防心肌梗塞的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防心绞痛的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防心脏局部缺血的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防外周和中枢神经系统局部缺血以及中风的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防外周器官和四肢局部缺血的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗休克的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备用于外科手术和器官移植的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备用于外科手术用移植物的防腐和贮藏的药物中的应用；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防其中细胞增殖为原发或继发起因的疾病的药物中的应用；因此它们可用于制备抗动脉粥样硬化剂、治疗糖尿病晚期并发症、癌、纤维变性疾病(例如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、或者前列腺增生的药物；
本发明还涉及式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗损害性呼吸推进的药物中的应用；
本发明还涉及药物制剂，其中含有有效量的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。
本发明的式Ⅰ化合物还适于用作钠依赖性碳酸氢根/氯交换器(NCBE)或钠/碳酸氢根同向转运器的抑制剂。
与本发明式Ⅰ化合物类似的化合物公开于US 5,482,957和5,604,251中。但是它们不具有本发明通常存在的磺酰基氨基氰侧链。作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂的咪唑衍生物还描述于WO9523792、WO9523791、US5391732、EP-A648763中。这些已知化合物是AT1亚型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它们不具有本发明化合物Ⅰ的作用或者仅仅具有很小的作用。
在早期的欧洲专利申请EP-A855392中，提出将具有联苯基磺酰基氨基氰侧链的咪唑衍生物用作NCBE抑制剂。
本发明所述具有联苯基磺酰基氨基氰侧链的新的咪唑衍生物在咪唑环上具有特定的取代基R(2)和/或R(3)，并且在抑制细胞Na+-依赖性碳酸氢根/氯交换方面具有显著高的功效以及改进的生物利用度。
本发明的式(Ⅰ)化合物具有非常好的抗心律失常性质，这对于例如治疗氧缺乏症状下发生的疾病是重要的。由于其药理学性质，式(Ⅰ)化合物尤其适于用作具有心保护组分的抗心律失常药，所述组分用于预防和治疗梗塞，还用于治疗心绞痛，它们还用于预防性地抑制或大大降低局部缺血所引起损伤形成中的病理生理学过程，尤其是局部缺血所引起心律失常的发生。
由于其对病理性氧不足和局部缺血的保护作用，本发明的式(Ⅰ)化合物可用作治疗因局部缺血或由其原发或继发引起的所有急性或慢性损害的药物，这是由于对细胞钠依赖性Cl-/HCO3 -交换机制(NCBE)或钠/碳酸氢根同向转运器的抑制作用。它们通过减少或阻止局部缺血引起的损伤，保护具有急性或慢性氧供给不足的器官，因此适于用作例如血栓形成、血管痉挛、动脉粥样硬化或外科手术干预(例如肾和肝器官移植，在这些器官中，本发明的化合物可用于供者器官的取出前和取出过程中的保护，取出器官的保护，例如在用生理液体处理或者保存于其中的过程中，以及在器官转移至受者体内的过程中)或者急性或慢性肾衰的药物。
在进行血管(例如心血管和外周血管)形成外科手术干预治疗中，式(Ⅰ)化合物也是有价值的具有保护作用的药物。相应于其对抗局部缺血引起的损害的保护作用，该化合物还适于用作治疗神经系统、特别是CNS局部缺血的药物，因而它们适用于例如治疗中风或脑水肿。此外，本发明的式(Ⅰ)化合物还适用于治疗休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
此外，本发明的式(Ⅰ)化合物对于细胞增殖例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖以及肾小球膜细胞增殖具有明显强的抑制作用。因此，式(Ⅰ)化合物对于其中细胞增殖为原发或继发起因的疾病是有价值的治疗剂，因此可用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、癌、纤维变性疾病(例如肺纤维变性、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大和/或增生(特别是前列腺增生或前列腺肥大)的药物。
本发明的式(Ⅰ)化合物及其生理耐受的盐适用于治疗和/或预防心梗、心绞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推进混乱、心脏局部缺血、外周和中枢神经系统局部缺血以及中风、外周器官和四肢局部缺血、其中增殖为原发或继发起因的疾病、或者用于外科手术和器官移植或外科手术移植物的防腐和贮藏。
已经发现，钠依赖性Cl-/HCO3 -交换器的抑制剂(NCBE抑制剂)或钠/碳酸氢根同向转运器的抑制剂可以通过增加呼吸化学受体的化学敏感性刺激呼吸。这些化学受体负责使有序的呼吸活动保持在相当的程度。它们由体内低氧、pH下降和CO2升高(血内碳酸过多)激活，并导致调节呼吸的分钟量。在睡眠中，呼吸特别容易受到干扰，并且很大程度地依赖于化学受体的激活。通过用抑制钠依赖性Cl-/HCO3 -交换的物质刺激化学受体改善呼吸推进，导致在下列临床症状和疾病中的呼吸改善：紊乱的中枢型呼吸推进(例如中枢型睡眠呼吸暂停综合征、小儿病床死亡、手术后缺氧)、与肌肉有关的呼吸疾病、长期通风后发生的呼吸疾病、适应高山地区过程中呼吸疾病、阻塞型和混合型睡眠呼吸暂停、伴有缺氧和血内碳酸过多的急性和慢性肺病。
本发明的式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐可用于动物优选用于哺乳动物，特别是人，这些化合物可以以其自身的形式作为药物使用，或者以其相互的混合物形式使用，或是以药物制剂的形式使用。本发明还涉及作为药物施用的式Ⅰ化合物及其生理耐受的盐，它们在治疗和预防上述综合征中的应用，以及它们的药物的制备方法。本发明还涉及含有有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐作为活性成分、以及常规药用无害载体和赋形剂的药物制剂。该药物制剂通常含有0.1-99％(重量)、优选0.5-95％(重量)式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。该药物制剂可以采用本身已知的方法制备。为此，将式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂，以及如果需要，与其他的药物活性化合物结合制成适宜的给药形式或剂型，这些给药形式或剂型可用作人用或兽用药。
含有式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐的药物可以经口、非肠道、静脉内、直肠内或通过吸入给药，优选的给药方式取决于疾病的具体症状。式Ⅰ化合物可以以其自身或者与药物助剂结合使用，无论是作为人用药还是兽用药。
适用于所需药物制剂的助剂是本领域专业人员根据其专业知识所熟悉的。除了溶剂、胶形成剂、栓剂、片剂助剂和其他载体之外，还可以使用，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、加溶剂或着色剂。
对于口服给药形式，将活性化合物与适宜的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并按照常规方法将其制成合适的给药形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性赋形剂是例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以通过干法或湿法造粒制成所需制剂。合适的油性赋形剂或溶剂是例如植物油或动物油，例如葵花子油或鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，根据需要，将活性化合物与常规的物质例如增溶剂、乳化剂或其他助剂结合制成溶液、悬浮液或乳液。可能的溶剂是例如：水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖溶液，或者上述各种溶剂的混合物。
合适的以气雾剂或喷雾剂给药的药物制剂是例如式Ⅰ的活性化合物在可药用溶剂例如特别是乙醇或水或者它们的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。
如果需要，该制剂还可以含有其他药物助剂例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂气体．这样的制剂所含活性化合物的浓度通常为约0.1-10、特别是约0.3-3％(重量)。
作为活性化合物的式(Ⅰ)化合物的给药剂量和给药频率取决于所用化合物的效能和持续作用时间；还取决于所治疗疾病的性质和严重程度，以及接受治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应能力。对于体重约75公斤的患者，式Ⅰ化合物的每日剂量平均为至少0.001mg/kg、优选0.01mg/kg至最多10mg/kg、优选最多1mg/kg体重。对于急性发作的疾病，例如环心肌梗塞后的立即治疗，还需要以更高的剂量以及尤其是更频繁地给药，例如每天给药多达4次。特别是当静脉内给药时，例如对于需要加强呵护的梗塞患者，需要每天给药多达200mg。
为了达到有益的治疗作用，还可以将式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐与其他药物活性化合物结合治疗或预防上述症状，特别是治疗心血管疾病。优选的是与钠/氢交换器(NHE)抑制剂和/或与其他类型的心血管活性化合物结合使用。
本发明还涉及以下组合：a)式Ⅰ化合物的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与NHE抑制剂和/或其生理耐受的盐；b)式Ⅰ化合物的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐；以及c)式Ⅰ化合物的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与NHE抑制剂和/或其生理耐受的盐以及其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐。
已知并且已经确定为NHE抑制剂的活性化合物是胍衍生物，优选酰基胍，特别是例如Edward J.Cragoe,Jr.在"DIURETICS,Chemistry,Pharmacology and Medicine"(J.WILEY & Sons(1983),303-341)中所述的或是在DE19737224.4中提及的NHE抑制剂。
合适的NHE抑制剂还有例如苯甲酰基胍，如在下列文献中所述：US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US 5559153US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A 602522,EP-A602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A 612723,EP-A 627413,EP-A628543,EP-A 640593,EP-A640588,EP-A 702001,EP-A 713864,EP-A723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A 774459,EP-A 794171,EP-A814077,EP-A 869116；邻位取代的苯甲酰基胍，如在下列文献中所述：EP-A 556673,EP-A 791577,EP-A 794172；邻氨基取代的苯甲酰基胍，如在EP-A 690048中所述；异喹啉，如在EP-A 590455中所述；苯并稠合的5-元杂环，如在EP-A 639573中所述；二酰基取代的胍，如在EP-A 640587中所述；酰基胍，如在US 5547953中所述；带有全氟烷基的苯基取代的烷基-或烯基羧酸胍，如在US 5567734、EP-A 688766中所述；杂芳香烃酰基胍，如在EP-A 676395中所述；双环杂芳香烃酰基胍，如在EP-A 682017中所述；茚酰胍(indenoylguanidine)，如在EP-A 738712中所述；苄氧羰基胍，如在EP-A 748795中所述；带有氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍，如在EP-A 744397中所述；取代的肉桂酰基胍，如在EP-A 755919中所述；sulfonimidamides，如在EP-A 771788中所述；苯二甲酸二胍如在EP-A774458、EP-A 774457中所述；二芳基甲酸二胍，如在EP-A 787717中所述；取代的苯硫基烯基甲酸胍，如在EP-A 790245中所述；二-邻位取代的苯甲酰基胍，如在EP-A 810207中所述；取代的1-或2-萘基胍，如在EP-A810205和EP-A 810206中所述；亚二氢化茚基乙酰基胍(indanylideneacetylguanidine)，如在EP-A 837055中所述；苯基取代的烯基甲酸胍，如在EP-A 825178中所述；氨基哌啶基苯甲酰基胍，如在EP-A 667341中所述；杂环氧基苄基胍，如在EP-A 694537中所述；邻位取代的苯甲酰基胍，如在EP-A 704431中所述；邻位取代的烷基苄基胍，如在EP-A 699660中所述；邻位取代的杂环基苯甲酰基胍，如在EP-A699666中所述；邻位取代的5-甲磺酰基苯甲酰基胍，如在EP-A 708088中所述；具有4-氨基取代基的邻位取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍，如在EP-A 723963中所述；具有4-巯基取代基的邻位取代的5-烷基磺酰基苯甲酰基胍，如在EP-A 743301中所述；4-磺酰基或4-亚磺酰基苄基胍，如在EP-A 758644中所述；烯基苯甲酰基胍，如在EP-A 760365中所述；具有稠合环砜的苯甲酰基胍，如在DE 19548708中所述；苯甲酰基-、多环芳香烃酰基-和杂芳香烃酰基胍，如在WO 9426709中所述；3-芳基/杂芳基苯甲酰基胍，如在WO 9604241中所述；在5-位具有碱性酰胺的3-苯基苯甲酰基胍，如在WO 9725310中所述；在5-位具有碱性取代基的3-二卤代噻吩基-或3-二卤代苯基苯甲酰基胍，如在WO 9727183中所述；在4-位具有某些氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲酰基胍，如在WO 9512584中所述；阿米洛利衍生物，如在WO 9512592中所述；在4-位具有某些氨基取代基的3-甲磺酰基苯甲酰基胍，如在WO 9726253中所述；吲哚酰基胍(indoloylguanidine)，如在EP-A 622356和EP-A 708091中所述；具有稠合附加环系的吲哚酰基胍，如在EP 787728中所述；甲基胍衍生物，如在WO 9504052中所述；1,4-苯并噁嗪酰基胍(benzoxazinoylguanidine)，如在EP-A 719766中所述；5-溴-2-萘酰基胍，如在JP 8225513中所述；在2-位具有苯基的喹啉-4-羰基胍，如在EP-A 726254中所述；肉桂酰基胍，如在JP 09059245中所述；具有萘取代基的丙烯酰胍，如在JP 9067332中所述；具有吲哚取代基的丙烯酰胍，如在JP 9067340中所所述；或者杂芳基取代的acroylguanidine，如在WO 9711055中所述，及其生理耐受的盐。
优选的NHE抑制剂是在所述出版物中优选强调的化合物。特别优选的化合物是cariporide(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR183998、SM-20550、KBR-9032及其生理耐受的盐。最优选的是cariporide或者另一种N-(4-异丙基-3-甲磺酸苯甲酰基)胍的生理耐受的盐。
可有益地与NCBE抑制剂结合进行联合治疗、或者可以另外与NCBE抑制剂和NHE抑制剂结合进行联合治疗的、具有心血管活性的各类化合物的实例是β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、袢利尿剂、苯噻嗪类利尿药、保钾利尿剂、醛甾酮阻断剂，例如用于降低血压，还有强心苷或其他增加收缩力的活性物质以治疗心功能不全和充血性心衰，还有Ⅰ-Ⅳ类抗心率不齐药、硝酸盐、KATP开环剂(opener)、KATP阻滞剂、无定形藜芦碱可激活的钠通道抑制剂等。例如，下列药物是适用的：β-阻滞剂萘心安、阿替洛尔、美托洛尔；该拮抗剂地尔硫卓盐酸盐、维拉帕米盐酸盐、硝苯地平；ACE抑制剂卡托普利、依托普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、螺拉普利，优选雷米普利或群多普利；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦、他索沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦；袢利尿剂呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米；苯噻嗪类利尿药、氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺；保钾利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯；强心苷地高辛、狄吉妥辛、毒毛花甙G；抗心率失常药胺碘酮、索他洛尔、溴苄乙铵、氟卡尼；硝酸甘油三硝酸酯(nitrate glycerol trinitrate)；K+(ATP)开环剂克罗吗宁、来吗卡利、nocorandil、吡那地尔、米诺地尔；无定形藜芦碱-可激活的Na+通道抑制剂。特别有利的与NCBE抑制剂组合的成分的实例是非灭活钠通道(无定形藜芦碱可激活的钠通道)阻滞剂。NCBE抑制剂与非灭活钠通道(无定形藜芦碱可激活的钠通道)阻滞剂的组合适用于梗塞和再梗塞的预防以及梗塞的治疗，还适用于治疗心绞痛和抑制局部缺血引起的心率失常、心动过速并保持心室颤动，NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合还适用于预防性抑制或大大降低局部缺血引起的损伤形成中的病理生理学过程。由于其对病理学氧不足和局部出血状况具有加强的保护作用，可以使用本发明NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合物，由于它们加强对Na+流入细胞的抑制作用，因此可以作为药物用于治疗所有因局部缺血引起的急性或慢性损伤、以及由局部缺血原发或继发引起的疾病。这涉及它们作为外科手术干预、例如器官移植用药物的应用，其中可以将NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合物用于保护器官供者器官的取出前和取出过程中的保护，取出器官的保护，例如在用生理液体处理或者保存于其中的过程中，以及在器官转移至受者体内的过程中。NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合物在进行血管(例如心血管和外周血管)形成外科手术干预治疗中，也是有价值的具有保护作用的药物。相应于其对抗局部缺血引起的损害的保护作用，该NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合物还适于用作治疗神经系统、特别是中枢神经系统局部缺血的药物，因而它们适用于例如治疗中风或脑水肿。此外，本发明的NCBE抑制剂与非灭活钠通道阻滞剂的组合物还适用于治疗休克，例如变应性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
除了以固定的组合给药之外，本发明还涉及式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与NHE抑制剂和/或其他类型的心血管活性化合物同时、分别或顺序给药，用于治疗上述疾病。
本发明还涉及药物制剂，该制剂含有a)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与NHE抑制剂和/或其生理耐受的盐；或者b)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐与其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐；或者c)式Ⅰ的NCBE抑制剂和/或其生理耐受的盐、NHE抑制剂和其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐。
通过联合给药，一种组合成分的作用可以被各个其他的组分加强，即本发明组合物或制剂的作用和/或作用时间比各个单一组分的作用和/或作用时间更强或持续时间更长(协同作用)。与单独给药相比，联合给药使得各个组合成分的剂量降低。本发明组合物和制剂的优点在于活性化合物的给药量可以显著减少，并且不希望的副作用可以消除或大大降低。
本发明还涉及商品化的包装，其中含有药物活性化合物a)式Ⅰ的NCBE抑制剂与NHE抑制剂和/或其生理耐受的盐；或者b)式Ⅰ的NCBE抑制剂与其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐；或者c)式Ⅰ的NCBE抑制剂、NHE抑制剂和其他类型的心血管活性化合物和/或其生理耐受的盐，在每一包装盒中还附有将这些活性化合物同时、分别或顺序联合给药以治疗或预防上述综合征、特别是治疗心血管疾病的使用说明。
可以通过例如以下方法制备本发明的药物制剂：将每种成分充分混合成粉末，或者将每种成分溶于合适的溶剂例如低级醇中、然后除去溶剂。
NBCE抑制剂与NHE抑制剂或具有心血管活性的物质在本发明组合物和制剂中的重量比可以是1∶0.01至1∶100、优选1∶0.1至1∶10。
本发明的组合物和制剂优选含有占总重0.5-99.5％(重量)、特别是4-99％(重量)的这些活性化合物。
当给哺乳动物、优选人使用时，本发明各种活性化合物的剂量例如在0.001至100mg/kg/天的范围内变化。缩写列表：BCECF      2′,7′-二(2-羧基乙基)-5,6-羧基荧光素CH2Cl2   二氯甲烷DCI        解吸-化学电离DMF        N,N-二甲基甲酰胺EA         乙酸乙酯(EtOAc)EI         电子冲击ES         电喷电离HEP        正庚烷MeOH       甲醇mp         熔点NCBE       钠依赖性氯/碳酸氢根交换器NHE        钠/氢交换器RT         室温CNS        中枢神经由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法
将原料磺酰胺溶于10ml/mmol无水乙腈中，滴加3mol当量的K2CO3和1mol当量的5N BrCN在乙腈中的溶液，并将该混合物加热回流直至完全转化(通常反应时间为10分钟至6小时)。然后将反应混合物经硅胶色谱纯化，并无需进一步处理。
实施例
实施例1：4’-[5-甲酰基-4(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9980874100461
a)2-溴-5-甲基苯磺酰氯
在-10℃和搅拌下，将40g 4-溴甲苯缓缓加入250ml氯磺酸中。在此温度搅拌该混合物30分钟，使其温热至0℃，并倒入过量冰中。吸滤出产物，并用少量水洗涤。用P4O10真空干燥，得到63g无色固体，该产物直接用于下一步反应。b)2-溴-5-甲基苯亚磺酸
将37.6g亚硫酸钠溶于500ml水中并加热至70℃。在此温度分批加入62g 2-溴-5-甲基苯磺酰氯。同时向其中滴加10N NaOH水溶液，以使溶液的pH值保持在pH=9和pH=10的范围内。在70℃搅拌该混合物1.5小时，将该溶液过滤，然后在冰浴中用饱和HCl水溶液调节至pH=0。搅拌该混合物30分钟，滤出产物，然后用少量水洗涤并干燥。得到49.6g白色结晶，熔点120-122℃,MS(ES):236(M+H)+c)2-溴-5-甲基苯亚磺酸钠
将49.6g 2-溴-5-甲基苯亚磺酸溶于400ml甲醇中，并用在50ml水中的等克分子量NaOH处理。在室温搅拌该混合物3小时，将溶液过滤并真空除去溶剂。最后，与50ml甲苯共沸除去残留的水。将固体残余物用P4O10真空干燥，得到54.0g产物，熔点288-290℃(分解)。d)1-溴-2-甲磺酰基-4-甲基苯
将54.0g 2-溴-5-甲基苯亚磺酸钠悬浮在300ml无水DMF中，并用45.7ml碘甲烷处理。在此过程中溶液的温度升至50℃。在50℃搅拌该混合物3小时，真空除去DMF。残余物与500ml水一起搅拌，然后在0℃搅拌1小时并过滤。产物用水洗涤，干燥，并使用活性炭、从400ml HEP/250ml EA中重结晶。得到27.0 g无色结晶，熔点110-114℃。Rf(EA/HEP 1∶4)=0.09,MS(DCI):250(M+H)+e)1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰基苯
将9.9g 1-溴-2-甲磺酰基-4-甲基苯溶于100ml氯苯中，加入77mg过氧化苯甲酰和7.1g N-溴琥珀酰亚胺，并使该混合物回流1小时。真空除去溶剂，将残余物溶于100ml CH2Cl2中，该混合物用50ml饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，并用50ml水洗涤一次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物从80ml HEP/30ml EA中重结晶，得到6.9g淡黄色固体，熔点120-124℃。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.38,MS(DCI):329(M+H)+f)3-(4-溴-3-甲磺酰基苄基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛
将1.0g 5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(Chem.Pharm.Bull.1976,24(5),960)、1.6g of 1-溴-4-溴甲基-2-甲磺酰基苯和691mg K2CO3在25ml无水DMF中、于室温搅拌18小时。将反应混合物倒入300ml半饱和NaHCO3水溶液中，并用EA萃取3次，每次用150。提取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶2洗脱，得到1.2g无色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.16,MS(FAB):454(M+H)+g)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3′-甲磺酰基联苯基-2-磺酸叔丁酰胺
将970mg 3-(4-溴-3-甲磺酰基苄基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、660mg N-叔丁基-2-二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺(J.Med.Chem.1997,40,547)、24mg乙酸钯(Ⅱ)和56mg三苯膦溶于13ml甲苯和3.5ml乙醇中，并加入2.1ml 2M Na2CO3水溶液。使反应混合物回流105分钟，然后冷却至室温，并溶解在200ml半饱和的碳酸氢钠水溶液中。用EA萃取该混合物3次，每次使用150ml，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶2洗脱，得到660mg无色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.12,MS(ES):587(M+H)+h)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺
将650mg 4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酸叔丁酰胺溶于5.6ml三氟乙酸中，并注入133ml苯甲醚。在室温搅拌该混合物8小时，然后真空除去挥发性成分。将残余物溶于20ml水中3次，然后真空除去水。最后，将残余物悬浮在甲苯中，每次使用30ml甲苯，再次真空除去挥发性成分。得到570mg淡黄色固体，由于其不适当的溶解性，该产物无需进一步纯化即用于下一步反应。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.24i)4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺
将330mg 4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺和250mg氢氧化钠在12.5ml甲氧基乙醇中、于90℃搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，并倒入100ml半饱和碳酸氢钠水溶液中，用EA萃取3次，每次用100ml EA，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到350mg无色油，由于其出人意料的不稳定性，该产物无需进-步纯化即立即使用。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.18j)4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将340mg 4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3’-甲磺酰基联苯基-2-磺酰胺进行反应(反应时间为15分钟)，经硅胶色谱纯化，用EA/MeOH1∶5洗脱，得到90mg白色结晶，熔点＞270℃。Rf(EA/MeOH 1∶5)=0.27,IR(C≡N):2178.1cm-1,MS(FAB):595(M+H)+
实施例2：3’-氯-4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-联苯基-2-磺酰基氨基氰a)4-溴-1-溴甲基-2-氯苯
将7.1ml 4-溴-2-氯苯溶于20ml氯苯中，在130℃分批与9.4g N-溴-琥珀酰亚胺和200mg二过氧化苯甲酰的混合物混合。将该混合物回流30分钟，冷却后用100ml二氯甲烷进行处理，用50ml饱和Na2SO3水溶液和100ml饱和NaHCO3溶液洗涤各一次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。得到11.0g淡黄色油。Rf(EA/HEP 1∶8)=0.49,MS(DCI):283(M+H)+b)3-(4-溴-2-氯苄基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛
将1.5g 4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑(Chem.Pharm.Bull.1976,24(5),960)、5.8g K2CO3和8.0g 4-溴-1-溴甲基-2-氯苯在50ml DMF中、于室温搅拌24小时。然后用250ml EA稀释该混合物，每次用100ml水洗涤2次，并用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶4洗脱，得到2.2g无色油。Rf(EA/HEP 1∶4)=0.47,MS(ES):411(M+H)+c)3’-氯-4′-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-磺酸叔丁酰胺
将2.2g 3-(4-溴-2-氯苄基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、2.0gN-叔丁基-2-二羟基硼烷-2-基苯磺酰胺(J.Med.Chem.1997,40,547)、140mg三苯膦、64mg乙酸钯(Ⅱ)和1.2g Na2CO3溶于30ml甲苯、10ml乙醇和10ml水中，并回流3小时。冷却后，加入200ml饱和NaHCO3水溶液，并用各200ml的EA萃取该混合物3次。经硫酸镁干燥，并真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，得到1.5g无色泡沫。Rf(DIP)=0.25,MS(ES):542(M+H)+d)3’-氯-4′-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-磺酰胺
将1.5g 3’-氯-4′-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-磺酸叔丁酰胺和340μl苯甲醚溶于10ml三氟乙酸中，并在室温搅拌24小时。真空除去挥发性成分，将残余物2次溶于各50ml的甲苯中，再次真空除去挥发性成分。得到1.5g无色泡沫。Rf(DIP)=0.15,MS(ES):486(M+H)+e)3’-氯-4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰胺
将280mg 3’-氯-4′-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)联苯基-2-磺酰胺和230mg氢氧化钠在11.5ml甲氧基乙醇中、于90℃搅拌3小时。冷却后，将反应混合物溶于150ml半饱和碳酸氢钠水溶液中，并用各100ml的EA萃取3次。提取液用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。得到310mg无色油，该产物无需进一步纯化即直接进行反应。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.37f)3’-氯-4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰基氨基氰
按照由磺酰胺制备磺酰基氨基氰的一般方法，将69mg 3’-氯-4′-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰胺进行反应(反应时间为1小时)，经硅胶色谱纯化，用EA/MeOH 1∶5洗脱，得到63mg白色结晶，熔点195℃(分解)。Rf(EA/MeOH 1∶5)=0.33,IR(C≡N):2178.6cm-1 MS(ES):552(M+H)+
实施例34’-[5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9980874100521
a)4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酸二甲基氨基亚甲基酰胺
将1.2g 5-氯-2-(4-异丙基苯基)-3H-咪唑-4-甲醛(按照与Chem.Pharm.Bull.1976,24(5),960所述类似的方法合成)、1.9g 4’-溴甲基联苯基-2-磺酸二甲基氨基亚甲基酰胺和0.69g碳酸钾悬浮在25ml无水DMF中，并在室温搅拌8小时。再加入0.38g 4’-溴甲基联苯基-2-磺酸二甲基氨基亚甲基酰胺，并在室温再搅拌该混合物5小时。反应混合物用300ml 10％NaHCO3水溶液稀释，并用各150ml EA萃取3次。提取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 2∶1洗脱，得到1.9g无色结晶固体，熔点177℃。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.28,MS(ES):550(M+H)+b)4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰胺
将1.9g 4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酸二甲基氨基亚甲基酰胺溶于35ml甲醇中，加入18ml饱和HCl水溶液，并使该混合物回流90分钟。冷却后，用6N NaOH水溶液调节至pH=5-6，滤出沉淀的产物。用各20ml水洗涤3次，产物在60℃高真空干燥。得到1.4g非晶形固体。Rf(EA/HEP 1∶1)=0.25,MS(ES):495(M+H)+c)4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰基氨基氰
将198mg 4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰胺和166mg K2CO3悬浮在2ml无水乙腈中，并注入在乙腈中的80μl 5N BrCN溶液。使该混合物回流1小时。冷却后，整个反应混合物经硅胶色谱纯化，用EA/MeOH 5∶1洗脱，得到170mg结晶固体，熔点217-218℃(分解)。Rf(EA/MeOH 5∶1)=0.38,MS(ES):520(M+H)+d)4’-[5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰基氨基氰
将140mg 4’-[4-氯-5-甲酰基-2-(4-异丙基苯基)咪唑-1-基甲基]联苯基-2-磺酰基氨基氰和108mg NaOH溶于5ml甲氧基乙醇中，并在90℃搅拌105分钟。冷却后，将该混合物溶于150ml 10％NaHCO3水溶液中，用各100ml EA萃取3次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂、经硅胶色谱纯化，用EA/MeOH 10∶1洗脱，得到90mg非晶形固体。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.29,MS(ES):559(M+H)+
实施例4：4’-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
Figure A9980874100541
a)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺
将22.0g 3-羟基-4-甲基苯胺、24.9g 2-溴甲基甲基醚和233g Cs2CO3溶于570ml DMF中，并在40℃搅拌8小时。加入3升10％碳酸氢钠水溶液，该混合物用各750ml EA萃取6次，并用各1升10％碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。得到32.9 g黄色油，直接使用如此得到的该产物。Rf(EA/HEP 1∶1)=0.33b)4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯
将32.8g 4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基苯胺悬浮在660ml半饱和HBr水溶液中，在0℃缓缓滴加12.5g NaNO3在25ml水中的溶液。然后在0℃搅拌该混合物30分钟，并将该溶液缓缓加入加热至50℃的51.9g CuBr在490ml饱和HBr溶液中的溶液中。然后，用6小时，将反应混合物从50℃缓缓加热至70℃。冷却后，用各500ml的乙醚萃取4次，用500ml饱和NaCl水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶8洗脱，得到15.4 g无色油。Rf(EA/HEP 1∶1)=0.41,MS(DCI):245(M+H)+c)4-溴甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯
将15.3g 4-甲基-3-(2-甲氧基)乙氧基溴苯溶于300ml氯苯中，并在回流下分批加入11.1g N-溴琥珀酰亚胺和125mg过氧化苯甲酰的混合物。使该混合物回流24小时，真空除去溶剂，然后将残余物溶于500mlCH2Cl2中。该混合物首先用200ml饱和硫酸钠水溶液洗涤，然后用100ml饱和碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶15洗脱，得到12.8 g淡黄色油。Rf(EA/HEP 1∶4)0.42,MS(DCI):323(M+H)+d)3-[4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛
将620mg 5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、970mg 4-溴-1-溴甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯和415mg K2CO3悬浮在15ml无水DMF中，并在室温搅拌15小时。将该混合物溶于75ml饱和Na2CO3水溶液和7ml水中，并用各100ml EA萃取3次。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶4洗脱，得到640mg无色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.26,MS(ES):450(M+H)+e)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酸叔丁酰胺
将620mg 3-[4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛、420mg 2-二羟基硼基苯磺酸叔丁酰胺、16mg乙酸钯Pd(Ⅱ)和36 mg三苯膦溶于8ml甲苯和2ml乙醇中，并加入1.4ml 2N Na2CO3水溶液。使反应混合物回流4小时，冷却后，用76ml饱和碳酸钠水溶液和75ml水稀释。用各100ml EA萃取3次。提取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶2洗脱，得到600 mg无色油。Rf(EA/HEP 1∶2)=0.20,MS(ES):583(M+H)+f)4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰胺
将570mg 4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酸叔丁酰胺溶于5ml三氟乙酸中，并加入117μl苯甲醚。该混合物在室温搅拌8小时，然后真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 1∶1洗脱，得到350mg非晶形固体。Rf(EA/HEP 1∶1)=0.27,MS(ES):527(M+H)+g)4’-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰胺
将340mg 4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)-3’-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰胺和260mg NaOH溶于13ml 2-甲氧基乙醇中，并在90℃搅拌7小时。冷却后，反应混合物用100ml 10％碳酸氢钠水溶液稀释并用各100 EA萃取3次。提取液用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经硅胶色谱纯化，用EA/HEP 2∶1洗脱，得到230mg非晶形固体。Rf(EA/HEP 2∶1)=0.33,MS(ES):566(M+H)+h)4’-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰基氨基氰
将210mg 4’-[5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基咪唑-1-基甲基]-3′-(2-甲氧基乙氧基)联苯基-2-磺酰胺和154mg碳酸钾悬浮在4ml无水乙腈中，并注入74μl 5N BrCN在乙腈中的溶液。使该混合物回流3小时，冷却后，整个反应混合物经硅胶色谱纯化，用EA/MeOH 10∶1洗脱。得到170 mg白色结晶，熔点162℃。Rf(EA/MeOH 10∶1)=0.11,MS(ES):591(M+H)+药理学数据：抑制人内皮细胞中Na+-依赖性Cl-/HCO-交换器(NCBE)
借助胰蛋白酶/EDTA缓冲液(0.05/0.02％，在磷酸盐缓冲液中)，将人上皮细胞(ECV-304)从培养瓶中分离出来，离心(100g,5分钟)后，将其溶于缓冲的盐溶液(mmol/l:115 NaCl,20 NH4Cl,5 KCl,1 CaCl2,1 MgSO4,20 N-(2-羟乙基)-哌嗪-N-2-乙磺酸(HEPES),5葡萄糖和1g/l牛血清白蛋白；pH7.4)中。将该细胞悬浮液在37℃与5μM BCECF-乙酰氧基甲酯一起孵育20分钟。然后将该细胞用无钠和无碳酸氢根的缓冲液(mmol/l:5 HEPES,133.8氯化胆碱，4.7 KCl,1.25 MgCl2,0.97 K2HPO4,0.23 KH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)洗涤并悬浮于其中。
为了随后用FLIPR(荧光成像平板读数仪)进行荧光测量，在每种情况下，向96孔微滴板的每一孔中移入含有20,000个细胞的100μl该细胞悬浮液，并将该微滴板离心(100g,5分钟)。
在FLIPR中，在每种情况下，从预先处理的微滴板中取出100μl缓冲溶液，并移入测量板96孔中的每一孔中。使用其中含有50μM HOE 642的含碳酸氢根和钠的缓冲液(mmol/l:5 HEPES,93.8 NaCl,40 NaHCO3,4.7 KCl,1.25 CaCl2,1.25 MgCl2,0.97 Na2HPO4,0.23 NaH2PO4,5葡萄糖；pH 7.4)作为100％对照，即用NCBE恢复细胞内的pH(pHi)。对于0％对照，即根本不需要恢复pHi，使用无碳酸氢根、含钠的缓冲溶液(mmol/l:5 HEPES,133.8 NaCl,4.7 KCl,1.25 CaCl2,1.25 MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23 NaH2PO4,5葡萄糖；pH7.4)，同样向其中加入50μM HOE 642。向不同浓度的含钠和碳酸氢根的溶液中加入本发明化合物。
在向测量板中着色的酸化细胞中加入缓冲溶液后，测定微滴板每一孔中荧光强度的升高，这与pHI的升高是相对应的。在35℃对此进行为期2分钟的动力学记录。
对于不同浓度的本发明化合物，荧光强度的增加与两种对照有关，并且由此可以测定这些物质的抑制作用。结果10μM抑制剂浓度的NCBE的残余活性(以％计)
实施例序号的化合物
1                  9.8
2                  18.9
3                  29.6
4                  13.5

Claims (15)

1．式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐
Figure A9980874100021
其中各符号具有以下含义：
R(1)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
    R(8)和R(9)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的
烷基；
    a是0、1或2；
或者
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-CbH2b-杂芳基，其中杂芳基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的基团取代；
    R(10)和R(11)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子
的烷基；
    b是0、1或2；
或者
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；
    d是0、1或2；
R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；
    R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
    R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、
OR(30)或苯基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同
的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)
的基团取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
子的烷基；
    R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
烷基；
R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(52)；
    R(52)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
子的烷基；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，它是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；
        R(14)和R(15)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
    子的烷基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；
    R(18)和R(19)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子
的烷基；
    g是0、1或2；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的-C1H21-杂芳基，其中杂芳基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的基团取代；
   R(20)和R(21)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子
的烷基；
   l是0、1或2；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
   n是0、1或2；
   R(22)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、具
有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基是
未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、羟基或NR(34)R(35)的基团取代；
      R(34)和R(35)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
   子的烷基；
        s是0、1或2；
R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(33)；
    p是0、1或2；
    R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯
基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
        R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
    子的烷基；
    R(23)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
或OR(25)；
        R(25)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
    烷基；
    R(24)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
或苯基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自
F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的基团
取代；
       R(28)和R(29)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
   子的烷基；
   R(33)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：
R(1)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
    R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；
    a是0或1；
或者
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(10)R(11)的一个基团取代；
    R(10)和R(11)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基；
     d是0或1；
R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CH2OR(17)、CO-R(6)、O-R(7)、O-(具有2或3个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；
    R(17)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
    R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯
基，该苯基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、
Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(31)R(32)的基团取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或甲基；
    R(30)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的基团取代；
    R(12)和R(13)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
基，该杂芳基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、
Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(14)R(15)的基团取代；
        R(14)和R(15)彼此独立地为氢或甲基；
      R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2或3个碳原子的亚烷
基)-O-R(52)；
        R(52)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或-CgH2g-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的基团取代；
    R(18)和R(19)彼此独立地为氢或甲基；
    g是0或1；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)取代；
    R(20)和R(21)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
    n是0、1或2；
    R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6
或7个碳原子的环烷基或-CsH2s-苯基，其中苯基部分是未取代的
或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、
羟基或NR(34)R(35)的基团取代；
    R(34)和R(35)彼此独立地为氢或甲基；
    s是0或1；
      R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、
F、Cl、Br、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-(具
有2或3个碳原子的亚烷基)-O-R(33)；
    p是0、1或2；
    R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是
未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、
甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取代；
       R(26)和R(27)彼此独立地为氢或甲基；
    R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
        R(25)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
    R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯
基是未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、
甲基、甲氧基、羟基或NR(28)R(29)的基团取代；
        R(28)和R(29)彼此独立地为氢或甲基；
    R(33)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-(具有2或3个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)。
3．权利要求1和/或2的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：
  R(1)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是
未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)
的一个基团取代；
        R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；
    或者
    R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该
杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基
或NR(10)R(11)的一个基团取代；
      R(10)和R(11)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、CF3、-CN、NO2、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-OR(17)或NR(50)R(51)；
    R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯
基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧
基、羟基或NR(31)R(32)的一个基团取代；
    R(31)和R(32)彼此独立地为氢或甲基；
    R(30)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(12)R(13)的一个基团取代；
        R(12)和R(13)彼此独立地为氢或甲基；
   或者
   R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲
氧基、羟基或NR(14)R(15)的一个基团取代；
        R(14)和R(15)彼此独立地为氢或甲基；
   R(17)是甲基或乙基；
   R(50)和R(51)彼此独立地为-CH2-CH2-O-R(52)；
        R(52)是甲基或乙基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(18)R(19)的一个基团取代；
    R(18)和R(19)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(20)R(21)的一个基团取代；
    R(20)和R(21)彼此独立地为氢或甲基；
或者
R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
    n是0或2；
    R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6
或7个碳原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被1或2个
相同或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或
NR(34)R(35)的基团取代；
        R(34)和R(35)彼此独立地为氢或甲基；
R(4)和R(5)彼此独立地为氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、F、Cl、CF3、CN、-NO2、SOp-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-R(33)；
    p是0或2；
    R(23)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或OR(25)；
        R(25)是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
    R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯
基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基
或NR(28)R(29)的一个基团取代；
     R(28)和R(29)彼此独立地为氢或甲基；
R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的一个基团取代；
         R(26)和R(27)彼此独立地为氢或甲基；
    R(33)是氢或乙基；条件是R(2)或R(3)中至少一个是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)。
4．权利要求1-3一项或多项的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：
R(1)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
或者
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
或者
R(1)是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；
R(2)和R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(6)、O-R(7)、O-CH2CH2-O-CH3或NR(50)R(51)；
   R(6)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、OR(30)或苯
基，该苯基是未取代的或者被被F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一
个基团取代；
    R(30)是氢、甲基或乙基；
R(7)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
    或者
    R(7)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳
基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、Br、CF3、甲基或甲
氧基的一个基团取代；
     R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-CH3；
    或者
    R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或苯基，该苯基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
    或者
    R(2)和R(3)彼此独立地为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子的杂芳基，该杂芳基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
    或者
    R(2)和R(3)彼此独立地为SOn-R(22)；
        n是0或2；
        R(22)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是
    未取代的或者被1或2个相同或不同的选自F、Cl、CF3、甲基或甲
    氧基的基团取代；
    R(4)和R(5)彼此独立地为氢、甲基、F、Cl、CF3、CN、SO2-R(16)、CO-R(23)、OR(24)或O-CH2-CH2-O-CH3；
        R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯基是
    未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团取代；
        R(23)是氢、甲基或OR(25)；
            R(25)是氢、甲基或乙基；
        R(24)是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基，该苯
    基是未取代的或者被选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的一个基团
    取代；
条件是R(2)或R(3)中至少一个基团是-O-CH2-CH2-O-CH3或-NR(50)R(51)。
5．权利要求1-4中一项或多项的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：
R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基、其中d是0、1或2的具有3、4、5、6或7个碳原子的-CdH2d-环烷基或-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的基团取代；
    R(8)和R(9)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原子的
烷基；
    a是0、1或2；
R(2)是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或NR(50)R(51)；
    R(17)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基；
    R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷
基)-O-R(52)；
        R(52)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
    烷基；
R(3)是氢、-CN或CO-R(6)；
    R(6)是氢、具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基
或OR(30)；
        R(30)是氢或具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的
    烷基；
R(4)是氢、Cl、F、Br、I、SOp-R(16)或O-CH2-CH2-O-R(33)；
    p是0、1或2；
    R(16)是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基或苯
基，该苯基是未取代的或者被1、2或3个相同或不同的选自F、
Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(26)R(27)的基团取
代；
        R(26)和R(27)彼此独立地为氢或具有1、2、3或4个碳原
    子的烷基；
       R(33)是甲基或乙基；
   R(5)是氢。
6．权利要求1-5中一项或多项的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中：
   R(1)是-CaH2a-苯基，其中苯基部分是未取代的或者被1或2个相同
或不同的选自F、Cl、Br、CF3、甲基、甲氧基、羟基或NR(8)R(9)的
基团取代；
        R(8)和R(9)彼此独立地为氢或甲基；
        a是0或1；
   R(2)是O-(具有2、3或4个碳原子的亚烷基)-O-R(17)或
NR(50)R(51)；
        R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
        R(50)和R(51)彼此独立地为-(具有2、3或4个碳原子的亚烷
   基)-O-R(52)；
            R(52)是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
   R(3)是CO-R(6)；
        R(6)是氢；
   R(4)是SO2R(16)，其中R(16)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基
或者O-CH2-CH2-O-CH3；
    R(5)是氢。
7．权利要求1-6中一项或多项的式Ⅰ化合物或其生理耐受的盐，其中R(2)是O-CH2-CH2-O-R(17)或NR(50)R(51)，其中R(17)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，并且R(50)和R(51)是-CH2-CH2-O-R(52)，其中R(52)是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。
8．用作药物的权利要求1-7中一项或多项的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。
9．药物制剂，其中含有有效量的权利要求1-7中一项或多项的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。
10．权利要求9的药物制剂，其中还含有有效量的NHE抑制剂和/或另一类心血管活性化合物，和/或其生理耐受的盐。
11．用作钠依赖性碳酸氢根/氯交换器抑制剂的权利要求1-7中一项或多项的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。
12．用于下述目的的权利要求1-7中一项或多项的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐：治疗和/或预防心肌梗塞、心绞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推进紊乱、心脏局部缺血、外周和中枢神经系统局部缺血以及中风、外周器官和四肢局部缺血、其中细胞增殖为原发或继发起因的疾病、或者治疗休克、或者用于外科手术和器官移植或外科手术移植物的防腐和贮藏。
13．用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、癌、纤维变性疾病或器官肥大和/或增生药物的权利要求1-7中一项或多项的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的盐。
14．权利要求9和/或10的药物制剂，用于治疗和/或预防心肌梗塞、心绞痛、由局部缺血引起的疾病、呼吸推进紊乱、心脏局部缺血、外周和中枢神经系统局部缺血以及中风、外周器官和四肢局部缺血、其中细胞增殖为原发或继发起因的疾病、或者治疗休克、或者用于外科手术和器官移植或外科手术移植物的防腐和贮藏。
15．权利要求9和/或10的药物制剂，用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、癌、纤维变性疾病或器官肥大和/或增生的药物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19832429A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20030220383A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the sodium-dependent chloride/bicarbonate exchanger for the treatment of thrombotic and inflammatory disorders
DE10206354A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers zur Behandlung von thrombotischen und inflammatorischer Erkrankungen
EP2173735B1 (en) 2007-07-02 2012-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
US8236843B2 (en) 2008-09-02 2012-08-07 Elder Pharmaceuticals Ltd. Anti inflammatory compounds
KR101044953B1 (ko) * 2009-01-07 2011-06-29 (주) 인우 코퍼레이션 이중분사노즐을 이용한 악취제거 시스템
WO2015198945A1 (ja) * 2014-06-23 2015-12-30 日産化学工業株式会社 スルホニル結合を有するシラン化合物の製造方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
JP3290657B2 (ja) * 1991-05-01 2002-06-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンギオテンシンｉｉ拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体
TW215434B (zh) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
FR2711367B1 (fr) * 1993-10-19 1995-12-01 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2711368B1 (fr) * 1993-09-16 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus.
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
FR2716883B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-26 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0855392A3 (de) * 1997-01-22 2000-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832429A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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