CN1701059A - 化疗剂 - Google Patents

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alkyl
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S·A·翰德森
G·赫兰
B·R·玛瑟斯
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SINGYO Ltd
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Abstract

本发明提供用于治疗由异常或不适宜的细胞增殖引起的疾病或障碍如肿瘤生长、肿瘤转移和相关的血管生成的1，2－取代的环化合物，以及包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗方法中的应用。

Description

化疗剂
技术领域
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法和含有它们作为活性成分的药物组合物。具体而言，本发明提供单独或与其它治疗联合用于治疗或预防由异常或不适宜的细胞增殖-包括血管生成引起的病理状态的新化合物。
发明背景
肿瘤疾病的特征是细胞增殖失控，并且是哺乳动物包括人死亡的主要原因。已将具有多种作用方式的化疗剂用于治疗肿瘤疾病，例如：抗生素如博莱霉素和丝裂霉素；抗代谢物如氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；微管聚合抑制剂如长春新碱和秋水仙碱；微管解聚抑制剂如紫杉醇和埃坡霉素；和血管生成抑制剂如血管抑素和neovastat。
具体地，需要安全地用于治疗应用并表现出对病理状态的选择性毒性的治疗肿瘤疾病的化疗剂。而且，需要具有改变或改善的活性全貌的化疗剂。
发明概述
本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的有机分子。这种化合物用于治疗肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病；例如肿瘤生长、转移和相关的血管生成。本发明具体涉及调节和/或调制异常或不适宜的细胞增殖，包括任何相关的血管生长(即血管生成)的化合物。
因此，本发明提供式I的1，2-取代的环化合物：
和其药学上可接受的盐，
其中：
A和B各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以通过单键与另一个环连接或与至少一个其它环稠合，且这些环任选在一个或多个位置被以下基团取代：
烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、卤素、硝基、氧代、硫羰或CHnXm(其中X为卤素，m为1-3，而n为3-m)；
S(O)R或S(O)2R，(其中R选自羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n为0-11)；
S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)；或者
NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基，而R′选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)。
以下的限制适用于式I中的A和B：
(i)A为烷基、链烯基或炔基时，B为芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
(ii)B为烷基、链烯基或炔基时，A为芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在式I中：
中央环的虚线键指示双键或非定域芳香键的可能性；
C为CR1、氮、氧或硫；
D为CR2、氮、氧或硫；
E为CR3、氮、氧或硫；
F为CR4、氮、氧、硫或缺失；
附带条件是C、D、E或F中至少一个为CR；而R1、R2、R3、R4各自独立地选自：
氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、硝基或CHnXm(其中X为卤素，m为1-3，而n为3-m)；
S(O)R或S(O)2R，(其中R选自羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n为0-11)；
S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)；或
NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基，面R′选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4之一与它们所结合的碳原子一起形成碳环或杂环；
而且在式I中：
X和Y为各自独立地选自以下的连接基团：SO2NR、NRSO2、C(O)NR、NRC(O)、C(S)NR、NRC(S)、NRC(O)O、NRC(S)S、C(O)O、OC(O)、S(O)2O、OSO2、SO2、OS(O)、OSO2NR、NRS(O)2NR′、C(S)SSNR、NRSSC(S)、P(O)(OR)NR′、NRP(O)(OR′)、NRP(O)(OR′)O、CR＝CR′、NRC(O)NR′、NR、C＝NO-、-ON＝C、C＝N、N＝C、N＝N(→O)-、N(→O)＝N、N＝N和直接的键；其中R和R′各自独立地选自：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基酰基、芳氧基酰基或氨基酰基(显示以上连接基团的左端与中央环结合，而右端与A或B环结合)。
以下的限制适用于式I中的X和Y：
(i)X为NRSO2时，Y不为NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；
(ii)Y为NRSO2时，X不为NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；
(iii)X为直接的键时，Y不为直接的键；和
(iv)Y为直接的键时，X不为直接的键。
本发明还提供用于治疗肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的组合物可以用于预防性或治疗性治疗涉及细胞增殖失控如肿瘤生长、肿瘤转移和相关的血管生成的疾病或障碍。
因此，本发明还提供一种用于预防性和/或治疗性治疗涉及异常或不适宜的细胞增殖的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的人或其它哺乳动物患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。这种治疗可以单独或与另一种对该疾病或障碍的预防性或治疗性治疗相联合给予。
在整个说明书和以下的权利要求书中，除非上下文要求其它含义，词“包含/包括(comprise)”和/或变型如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”理解为意指包含所述的整数或步骤或者整数或步骤的组，而不是排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。
本说明书中关于任何现有技术的参考引用不被认为并且不应被认为承认或任何形式的提示该现有技术形成在澳大利亚的公知常识的一部分。
优选实施方案的详述
本说明书的上下文中，术语“酰基”指通过除去羧酸的羟基而形成的基团(即R-C[＝O]-)。例如酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“链烯基”指具有2至大约12个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的未取代或取代的，直链或支链的烃基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基和2-辛烯基。所述的链烯基可以任选被一个或多个取代基取代。适宜的取代基包括但不限于：烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、叠氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基、氧膦基、膦酰基、亚硫酰基和磺酰基。
术语“烷氧基”指通过氧原子与母体分子基团结合的烷基，例如取代或未取代的甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基酰基”指具有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基，例如-C(＝O)-O-烷基。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“烷基”指直链或支链饱和脂族烃基。优选所述烷基具有1-12个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。所述烷基可以任选被一个或多个取代基取代。适宜的取代基包括但不限于：烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、叠氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基、氧代、肟、氧膦基、膦酰基、亚硫酰基和磺酰基。
术语“炔基”指具有2至大约12个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-辛炔基。所述炔基可以任选被一个或多个取代基取代。适宜的取代基包括但不限于：烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基、芳氧基、芳基、叠氮基、硼基、羧基、羧醛、氰基、环烷基、环烯基、环烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、全氟烷基、全氟烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基、氧代、肟、氧膦基、膦酰基、亚硫酰基和磺酰基。
术语“氨基酰基”指具有氨基取代基的酰基(即-C(＝O)-N)；例如-C(＝O)-NH2。所述氨基酰基部分的氨基可以是未取代(即伯胺)或可以被一个(即仲胺)或二个(即叔胺)烷基取代。
术语“芳基”指含有至少一个芳环的单环或双环碳环系统。芳基的实例包括取代或未取代的苯基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、2，3-二氢化茚基、薁基和环庚三烯酮基。
术语“芳基烷基”指附有至少一个芳基的烷基，其中“芳基”和“烷基”如以上定义。芳基烷基的实例包括苄基、二苯甲基、三苯基甲基、二苯乙基、苯基乙基、苯基丁基和苯基丙基。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“芳基烷氧基”指O-芳基烷基，其中“芳基”和“烷基”如以上定义。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“芳氧基”指通过氧原子与母体分子相连的芳基。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“芳氧基酰基”指具有芳氧基取代基的酰基。这些基团可以是取代或未取代的。
术语环烷基”指3-12个碳原子的环烃基。所述的环烷基可以任选被一个或多个取代基取代。环烷基的实例包括取代或未取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环己二酮、环戊二酮、醌和三环十二烷。
术语“杂芳基”指具有5或6个环原子的环芳基，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫，而剩余的环原子为碳。所述氮原子可以任选被季铵化，且所述硫原子可以任选被氧化。杂芳基的实例包括咪唑、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、吡唑、异噻唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。这些基团可以是取代或未取代的。术语“杂芳基”还包括二环或三环，其中上述的杂芳基环稠合至一个或二个独立地选自以下的环：芳基、环烷基、杂环烷基和另一个杂芳基环。实例包括吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、噌啉、间二氮杂萘、苯并噁唑、嘌呤和蝶啶。这些基团可以是取代或未取代的。所述二环或三环杂芳基环可以通过杂芳基本身或其稠合的基团结合到母体分子基团上。
术语“杂芳基烷基”指附有至少一个杂芳基的烷基，其中“烷基”和”杂芳基”如以上定义。这些基团可以是取代或未取代的。
术语“杂环烷基”指具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香5、6或7元环。各5元环具有0-1个双键，而各6元环具有0-2个双键。杂环烷基的实例包括取代或未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和1，2，3，4-四氢吡啶基。
术语“药学上可接受的盐”指无毒且不消除化合物的生物活性和性能的式I化合物的盐。该盐可以方便地通过用适宜的有机或无机酸处理式I化合物的碱性形式或通过用适宜的有机或无机碱处理式I化合物的酸性形式而得到。可以用于形成药学上可接受的盐的无机酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。由此得到可溶解或分散于水或油的产物。适宜的药学上可接受的碱加成盐包括例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐和由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。
式I所包含的化合物可以表现互变异构现象或结构异构现象。因此，虽然任何给定的结构式描述一种可能的互变异构或结构异构形式，但应理解本发明包括任何互变异构或结构异构形式或它们的混合物，其具有调节和/或调制异常或不适宜的细胞增殖的能力，且不限于任何一种在通式图中所采用的互变异构或结构异构形式。
本发明还涉及式I化合物的溶剂化和非溶剂化形式以及它们的药学上可接受的盐，它们具有调节和/或调制异常或不适宜的细胞增殖包括血管生成的能力。
在一个例示性的实施方案中，本发明提供式II的化合物：
Figure A0281697200161
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E和F如以上定义；且其中R5和R6各自独立地选自H、烷基和芳基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200163
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200171
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200172
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200173
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200182
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200183
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义，且其中R7和R8各自独立地选自H、烷基和芳基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200191
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200192
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200193
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F、R5、和R6如以上定义；且其中R7选自H、烷基、芳基、烷氧基和芳氧基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200203
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200211
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E、F和R5如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200212
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E和F如以上定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式
Figure A0281697200213
及其药学上可接受的盐，其中A、B、C、D、E和F如以上定义。
优选在以上式I-XXI的化合物中，A和B各自独立地选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋喃、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3，4-噻三唑、1，2，3，5-噻三唑、四唑、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、茚、萘、吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、间二氮杂萘、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、蝶啶、芴、咔唑、咔啉、吖啶、吩嗪和蒽，任选在一个或多个位置被以下基团取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烷芳基、烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、氧代、＝S、S(O)R、SO2NRR′、S(O)2OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2、NO2、NRR′、N(O)R、OR、CN、C(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2R和CONRR′，其中R和R′各自独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；而n为0-11。
本发明的优选化合物包括：N-(2，6，-二异丙基苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺、N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-异烟酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-4氟苯甲酰胺、N，N′-双-(2，6-二异丙基苯基)-邻苯二酰胺、1-间甲苯基-3-[4-(3-间甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲、2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺、[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺、苯-1，2-二磺酸双-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]、噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺、1，2-双(2，4，6-三异丙基-N-苯基)-苯磺酰胺、2-[苄基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺、1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺和N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-异烟酰胺。
本发明涉及能够调制/调节和/或抑制细胞增殖以预防性和/或治疗性治疗病理状态，特别是肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病的化合物。这些由异常或不适宜的细胞增殖引起的疾病或障碍包括例如癌症和肿瘤转移。
更为具体地，本发明涉及调制/调节和/或抑制血管生成以预防性和/或治疗性治疗癌症，包括星形细胞瘤、癌、成红细胞瘤、成胶质细胞瘤、白血病、黑素瘤、脑膜瘤、成肌细胞瘤和肉瘤的化合物。适应症可以包括但不限于膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。
鉴于主题化合物在预防性或治疗性治疗肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病中的有用性，本发明提供一种用于预防性和/或治疗性治疗患有这种疾病或障碍的人或其它哺乳动物的方法，该方法包括给该人或其它哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。这种治疗可以单独或者与另一种对该疾病或障碍的预防性或治疗性治疗相联合给予。
另一方面，本发明还提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防性和/或治疗性治疗由异常或不适宜的细胞增殖引起的疾病或障碍的组合物中的应用。
考虑到它们有用的药理学性能，可以将主题化合物制成多种用于给药目的的药剂形式。为制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的可以是碱或酸加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可以根据目标给药制剂的形式而采取多种形式。这些药物组合物适宜为优选适于口服、直肠给药、透皮给药或肠胃外给药的单位剂型。可选择地，本发明的化合物可以作为含有有用化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物给药。“药学上可接受的”的载体或赋形剂指无毒的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。例如，在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何常规的药物介质，例如在口服液体制剂如悬浮剂、糖浆、酏剂和溶液的情况下使用水、二元醇、油、醇等；或者在粉末剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。含有多种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与多种崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些络合硅酸盐一起使用，与颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常对于制片剂的目的来说是非常有用的。类似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂；在这方面优选的材料还包括乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇。当期望将含水悬浮液和/或酏剂用于口服时，可以将活性成分与多种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和可能适宜的乳化和/或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的多种类似的组合相混合。
关于肠胃外组合物，载体一般包含至少大部分的无菌水，虽然可以包含其它成分例如以助溶。例如可以制备注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮液，在这种情况下可以使用适宜的液体载体、助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，它们任选与少量任何性质的适宜添加剂混合，所述添加剂不对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可以有助于对皮肤给药和/或可以有助于制备目标组合物。这些组合物可以多种方式给药，例如作为透皮贴，作为点洒剂(spot-on)，作为软膏。特别有利的是制备上述药物组合物的单位剂型，以便于给药和统一剂量。这里的说明书和权利要求书所用的单位剂型指适于作为单元剂量的物理上分离的单位，各单位包含预定量的活性成分，计算用于和所需药物载体一起产生目标治疗作用。这些单位剂型的实例为片剂(包括带刻痕片剂或包衣片)、胶囊、丸剂、粉末小包、糯米纸囊剂、注射溶液或悬浮液、茶匙剂等和它们的多数分离物。
当用于这里所述的预防性或治疗性治疗时，可以使用治疗有效量的纯形式的本发明的化合物，或者药学上可接受的盐形式(如果存在这种形式的话)。本发明的化合物的“治疗有效量”意指用于以适用于任何预防性或治疗性医药疗法的合理的益处/风险比率来预防性或治疗性治疗肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病(例如限制肿瘤生长，减缓或阻断肿瘤转移或抑制血管生成)的充足的化合物量。但是应理解本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的疾病或障碍和疾病或障碍的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的特定化合物联合或共同使用的药物；和医学领域中已知的类似因素。例如，本领域技术人员已知化合物的起始剂量水平低于实现目标治疗作用所需的水平，并逐渐增加剂量直至实现目标作用。
根据本说明书和这里详述的结果，熟悉药学试验的人将理解确定本发明化合物的治疗有效量的常规性质。因此，确定治疗有效量在熟练的临床医师的知识范围之内，且它特别取决于确切的活性化合物的身份和特定患者特征。例如，可以在国际协调会议的出版物中找到一般性指导。
这种确定具体所取决的因素如给定的活性化合物的毒性和效力特征。在最初的临床试验中，以特定剂量，通常以低剂量，在一定的时间内以特定的时间间隔给需要治疗的患者或正常志愿者施用活性化合物。如果临床医师确定没有不利作用，则可以用相继更高剂量的活性化合物重复此过程。通过这种方式可以由本领域中已知的方法确定潜在的毒副作用和参数如生物利用度。某些典型的受监测的临床前和临床参数见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第27-28章，第484-528页(Mack Publishing Company，1990)。在已知毒理学研究结果的情况下进行关于效力的临床试验。
通常，考虑本发明的化合物的有效量为10-5mg/kg-100mg/kg体重，特别是0.001mg/kg-10mg/kg体重。可能适于将所需的剂量作为二、三、四或更多个亚剂量，以适宜的时间间隔在一天内给药。该亚剂量可以制成例如包含0.001-500mg，特别是0.01mg-200mg活性成分/单位剂型的单位剂型。
本发明的化合物可以由已知的技术合成。式I化合物的总的合成策略是通过使1，2-取代的环化合物与形成组分A的适宜化合物反应而形成连接基X。然后可以通过进一步与形成目标产物的组分B的适宜取代的化合物反应而引入连接基Y。这种方法是一般性方法，且通过适宜地选择原料而适用于任何X和Y的组合，所述原料可商购得到或由已知的方法制备。
其中的X为NR5SO2而Y为CONR6的化合物可以通过以下方法制备：使邻氨基苯甲酸与磺酰氯反应形成磺酰胺键，用亚硫酰氯处理形成邻酰基氯并与胺或苯胺偶合得到目标产物。例如其中的X为SO2NR5而Y为NR6SO2的式I的化合物可以通过以下方法制备：使胺或苯胺和2-硝基苯磺酰氯反应形成磺酰胺键，然后将硝基还原成邻苯胺，并与磺酰氯偶合得到目标产物。其中的X为NR5SO2而Y为NR6SO2的式I的化合物可以通过以下方法制备：使2-硝基苯胺与磺酰氯反应形成磺酰胺键，然后将硝基还原成邻苯胺，并与第二磺酰氯偶合得到目标产物。例如，其中的X为NR5CO而Y为NR6CO的式I的化合物可以通过使1，2-苯二胺依次与二种酰基氯反应而制备。例如，其中的X为SO2NR5而Y为NR6的式I的化合物可以通过以下方法制备：使2-溴苯磺酰氯与胺或苯胺反应，然后通过钯催化偶合到胺或苯胺。(J.F.Hartwig等人，Journal of Organic Chemistry.1999，第64卷，第55755580页)。例如，其中的X为SO2NR5而Y为NR6CS的式I的化合物可以通过以下方法制备：用Lawesson试剂处理相应的其中Y为NR6CO的化合物以将酰胺羰基转化成硫代羰基。(B.Yde等人，Tetrahedron.1984.volume 40(11)，第2047-2052页)。例如，其中的X为SO2NR5而Y为NR6P(O)R7的式I的化合物可以通过使适宜的2-氨磺酰取代的苯胺与甲基苯基膦酰氯反应而制备(C.S.Gibson和J.D.Johnson.Journal of the Chemical Society.1928.第92-99页)。例如，其中的X为SO2O而Y为CONR5的式I的化合物可以类似于实施例1通过以下方法制备：使2-磺基苯甲酸与醇或酚反应，通过用亚硫酰氯处理形成酰基氯，并与胺或苯胺反应。例如，其中的X为SO2NR5而Y为N＝CH的式I的化合物可以通过以下方法制备：用胺或苯胺处理2-硝基苯磺酰氯以形成磺酰胺键，然后将硝基还原成邻苯胺，并与醛偶合得到目标产物。例如，其中的X为SO2O而Y为NR5CO的式I的化合物可以类似于实施例3制备，但使用醇或酚代替4-甲氧基苯胺。例如，其中的X为SO2O而Y为SO2O的式I的化合物可以类似于实施例11制备，但使用醇或酚代替苯胺衍生物。例如，其中的X为SO2O而Y为SO2O的式I的化合物可以通过以下方法制备：用目标磺酰氯处理2-羟基苯磺酸，通过用亚硫酰氯处理形成磺酰氯，并与目标醇或酚反应。例如，其中的X为OSO2而Y为CONR5的式I的化合物可以通过以下方法制备：用目标磺酰氯处理水杨酸，通过用亚硫酰氯处理形成磺酰氯，并与目标胺或苯胺反应。例如，其中的X为直接的键而Y为OC(O)的式I的化合物可以通过将苯基苯酚与目标羧酸缩合形成酯键而制备。例如，其中的X为CR＝CR′而Y为C＝N的式I的化合物可以通过用目标胺或苯胺处理2-二苯乙烯甲醛以形成亚胺键而制备。例如，其中的X为N＝N而Y为C(O)O的式I的化合物可以通过苯胺与过氧化氢在乙酸中反应形成亚硝基化合物而制备(R.R.Holmes和R.P.Bayer.Journal of the American Chemical Society.1960.第82卷，第3454页)。使所述亚硝基化合物与邻氨基苯甲酸在乙酸中反应形成偶氮键(J.March.Advanced Organic Chemistry.第4版，第638页)。用目标醇或酚酯化得到目标产物。其中的X或Y为N(→O)＝N或N＝N(→O)的式I的化合物可以通过用过氧化氢将相应的偶氮化合物氧化而制备。例如，其中的X为C＝NO-而Y为OC(O)的式I的化合物可以通过以下方法制备：用羟基胺处理水杨醛得到一种肟，此肟在用烷基卤处理时形成X，然后与羧酸缩合得到目标产物。例如，其中的X为SO2而Y为NRSO2的式I的化合物可以通过以下方法制备：在Friedel-Crafts条件下在用苯处理2-硝基苯-磺酰氯以形成X，然后将硝基还原得到邻苯胺，并与磺酰氯偶合得到目标产物。例如，其中的X或Y为-ON＝C的式I的化合物可以通过用肟处理中央环适宜的芳基溴化物而制备。例如，其中的X或Y为NRC(S)S的式I的化合物可以通过以下方法制备：使硫醇与二硫化碳反应，然后与中央环适宜的苯胺反应。例如，其中的X或Y为OS(O)的式I的化合物可以通过用砜处理中央环适宜的芳基重氮盐而制备。例如，其中的X或Y为P(O)(OR)NR′的式I的化合物可以通过在二环己基碳二亚胺存在下用目标苯胺处理适宜取代的苯基膦酸一酯而制备。例如，其中的X或Y为NRP(O)(OR′)的式I的化合物可以通过以下方法制备：用苯胺处理适宜的O-芳基苯基膦酰基氯化物得到膦酰胺化物(phosphonamidate)。例如，其中的X或Y为NRP(O)(OR′)O的式I的化合物可以通过以下方法制备：用芳基磷酸二氯化物处理1，2-苯二胺以形成磷酸-2-氧化物(phosphol-2-oxide)，将其与水反应得到磷酸二酰胺酯。例如，其中的X或Y为OS(O)2NR的式I的化合物可以通过使1，3-二取代的磺酸二酰胺与适宜的酚反应而制备。例如，其中的X或Y为NRS(O)2NR′的式I的化合物可以通过以下方法制备：使芳基N-乙酰基N-(氯磺酰基)酰胺与目标苯胺反应，然后进行碱水解(D.L.Forster等人，Journal ofthe Chemical Society Section C.1971.第993页)。
以例示而不是限定本发明的方式包括以下的实施例。
实施例1
N-(2，6，-二异丙基苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
将2-磺基苯甲酸铵盐(1.8g，8.3mmol)溶于水(10mL)并用IR-120(酸形式)离子交换柱进行离子交换得到2-磺基苯甲酸，为一种白色固体(1.6g，95％)。
将2-磺基苯甲酸(1.2g，5.9mmol)溶于亚硫酰氯(20mL)和DMF(0.2mL)并加热回流15小时。冷却后在真空下除去溶剂得到2氯磺酰基苯甲酰氯，为一种澄清的黄色油(1.4g，98％)。
将2，6-二异丙基苯胺(1.66mL，8.8mmol)和三乙胺(1.23mL，8.8mmol)滴加到在氯仿(25mL)中的2-氯磺酰基苯甲酰氯(1.0g，4.2mmol)的溶液。将混合物在氮气氛和室温下搅拌15小时。真空下除去溶剂并用硅胶色谱处理残余物，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到N-(2，6，-二异丙基苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺，为一种米色固体(1.1g，48％)。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.7Hz，6H)，0.92(d，J＝6.9Hz，6H)，1.25(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，3.05(quin，J＝6.5Hz，2H)，3.38-3.72(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.6(m，6H)，7.36-7.60(m，4H)，8.42(d，J＝7.9Hz，1H)，12.73(br s，1H)；13CNMR(63MHz，CDCl3)δ21.9，22.4，24.7，25.7，28.3，28.8，121.5，124.7，125.3，127.0，128.9，129.1，129.1，129.9，131.4，133.0，144.3，146.4，146.9，163.7；MS(APCI-)m/z 519(M-H)；MS(APCI+)m/z 521(M+H)。
实施例2
N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺
将2氯磺酰基苯甲酰氯(0.81g，3.4mmol)和苯胺(1.23mL，13.5mmol)溶于甲苯(30mL)并加热回流48小时。在减压下除去溶剂，并用硅胶色谱处理残余物，使用乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)(1∶3)作为洗脱剂，得到N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺，为一种米色固体(0.15g，13％).1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.96-7.28(m，10H)，7.48-7.67(m，4H)，8.30(br s，1H)，8.95(br s，1H)；MS(APCI-)m/z 351(M-H)；MS(APCI+)m/z 353(M-H)。
实施例3
N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-异烟酰胺
将4-甲氧基苯胺(1.0g，8.12mmol)加到在二氯甲烷(100mL)中的2-硝基苯磺酰氯(1.98g，8.93mmol)和三乙胺(1.3mL，9.33mmol)的搅拌混合物。将混合物于室温和氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物倾入水(100mL)，分离有机层，干燥(MgSO4)，并减压浓缩得到N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺，为一种黄褐色固体(2.45g，98％)。
将在乙醇(20mL)和乙酸(0.2mL)中的N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯磺酰胺(0.21g，0.66mmol)和10％担载在碳上的钯(20mg)的悬浮液在氢气氛和室温下剧烈搅拌18小时。用硅藻土塞子过滤混合物并用乙醇洗涤。在减压下除去溶剂得到2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺，为一种白色固体(0.18g，97％)。
在氮气氛下将二甲基甲酰胺(0.1mL)滴加到在二氯甲烷(2mL)中的冷却(冰水浴)的异烟酸(58mg，0.45mmol)和草酰氯(40μl，0.45mmol)的溶液。在室温下继续搅拌40分钟。将在二氯甲烷(2mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(84mg，0.30mmol)的溶液加到反应烧瓶，并继续搅拌18小时。形成沉淀，过滤收集得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-异烟酰胺，为一种白色固体(0.10g，86％)。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.58(s，3H)，6.65(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27-7.36(m，1H)，7.63-7.75(m，4H)，8.27(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.81-8.85(m，2H)，10.07(br s，1H)，10.14(br s，1H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ55.0，114.3，120.9，123.3，124.7，125.5，128.3，128.5，129.2，133.9，135.3，140.7，150.5，157.3，162.9；MS(APCI-)m/z382(M-H)；MS(APCI+)m/z 384(M-H)。
实施例4
N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺
氮气氛下将二甲基甲酰胺(0.1mL)滴加到在二氯甲烷(2mL)中的冷却(冰水浴)的4-硝基苯甲酸(74mg，0.44mmol)和草酰氯(40μL，0.45mmol)的溶液。在室温下继续搅拌40分钟。将在二氯甲烷(2mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(82mg，030mmol，制备如实施例3所述)的溶液加到反应烧瓶，并继续搅拌18小时。形成沉淀，过滤收集得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基苯甲酰胺，为一种白色固体(0.72g，57％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.70(s，3H)，6.72-6.80(m，2H)，6.95-7.14(m，4H)，7.37-7.49(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，8.20-8.26(m，3H)，8.28-8.34(m，3H)；MS(APCI-)m/z 426(M-H)。
实施例5
N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟苯甲酰胺
氮气氛下将二甲基甲酰胺(0.15mL)滴加到在二氯甲烷(5mL)中的冷却(冰水浴)的4-氟苯甲酸(150mg，1.08mmol)和草酰氯(95μl，1.08mmol)的溶液。在室温下继续搅拌40分钟。将在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯-磺酰胺(0.2g，0.72mmol，制备如实施例3所述)和三乙胺(0.15mL，1.08mmol)的溶液加到反应烧瓶，并继续搅拌18小时。用乙酸乙酯和盐水分配反应混合物。分离有机层，并用乙酸乙酯将水层萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。用硅胶快速色谱法(2％在二氯甲烷中的甲醇洗脱剂)纯化得到N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟-苯甲酰胺，为一种白色固体(0.19g，65％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.75(s，3H)，6.70-6.75(m，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.18-7.25(M，1H)，7.50(d，J＝10.0Hz，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，2H)，9.00(d，J＝8.0Hz，2H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ55.0，114.3，115.5，115.9，122.6，124.0，125.5，127.5，128.6，129.1，129.8，130.0，130.3，133.9，135.9，157.3，161.9，163.3，166.8；MS(APCI-)m/z399(M-H)。
实施例6
N，N′-双-(2，6-二异丙基苯基)-邻苯二酰胺
将三乙胺(1.8mL，12.9mmol)和2，6-二异丙基苯胺(90％，2.7mL，12.9mmol)加到在二氯甲烷(20mL)中的邻苯二甲酰氯(1.24g，6.1mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌15小时。加入二氯甲烷(50mL)，并用二氯甲烷和水(50mL)分配混合物。分离有机物，在真空下浓缩，并用硅胶色谱处理残余物，使用乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)(1∶9)作为洗脱剂，得到N，N′-双-(2，6-二异丙基苯基)-邻苯二酰胺，为一种白色固体(0.09g，3％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1-22(d，J＝6.8Hz，24H)，3.27(quin，J＝6.9Hz，4H)，7.15-7.38(m，6H)，7.60-7.65(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)，8.16(br s，2H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ23.7，28.7，123.4，128.4，129.3，130.9，131.0，135.8，146.2，168.1；MS(APCI-)m/z 483(M-H)。
实施例7
1-间甲苯基-3-[4-(3-间甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲
室温下在30分钟的时间内将间甲苯基异氰酸酯(0.6mL，4.7mmol)滴加到搅拌的3，4-二氨基吡啶(0.5g，4.58mmol)在苯(5mL)中的悬浮液。将混合物加热回流4小时，使其冷却并在氮气氛下静置过夜。过滤收集沉淀并用苯洗涤。粗产物用硅胶快速色谱法(10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂)纯化得到1-间甲苯基-3-[4-(3-间甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲，为一种白色固体(0.18g，10％)。1H NMR(200MHz，d4-MeOD/CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，6.70-6.81(m，2H)，7.04-7.18(m，6H)，7.98(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(br s，1H)；13C NMR(50.3MHz，d6-DMSO)δ122.6，123.1，123.4，128.5，128.7，137.8，138.0，139.0，139.6，142.1，146.8，148.1，151.9，153.7；MS(APCI+)m/z 376(M+H)。
实施例8
2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
将在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的邻氨基苯甲酸(2.0g，14.6mmol)、二环己基碳二亚胺(4.6g，22.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和4-氨基吡啶(1.65g，17.5mmol)的悬浮液于室温和氮气氛下搅拌16小时。在真空下除去溶剂并用硅胶色谱处理残余物(5％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂)得到目标产物和二环己基脲的混合物。粗产物用硅胶快速色谱法(二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到2-氨基-N-吡啶-4-基苯甲酰胺，为一种白色固体(0.24g，8％)。
将在二氯甲烷(3mL)中的磺酰氯(0.27g，1.3mmol)的溶液滴加到在二氯甲烷(5mL)中的2-氨基-N-吡啶-4-基苯甲酰胺(0.25g，1.2mmol)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)的溶液，并在氮气氛下搅拌18小时。用二氯甲烷和盐水分配反应混合物。分离有机层，并用乙酸乙酯对水层萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩得到粗产物。用硅胶快速色谱法(二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，为一种浅色乳膏固体(45mg，10％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，6.66-6.72(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，7.44-7.54(m，1H)，7.57-7.77(m，5H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，10.32(br s，1H)，11.72(br s，1H)。
实施例9
2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺
将对茴香酸(0.5g，3.3mmol)和亚硫酰氯(6mL，82.3mmol)的悬浮液在氮气氛下加热回流16小时。在真空下除去溶剂得到4-甲氧基苯甲酰氯，为一种浅黄褐色油。将酰基氯和N-(2-氨基苯基)异烟酰胺(0.1g，0.46mmol，制备如实施例8所述)溶于二氯甲烷(8mL)和三乙胺(100μL，0.68mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时。用5％碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，分离水层，并用二氯甲烷再萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有机物，并在减压下浓缩得到粗产物，为一种黄褐色油。用硅胶快速色谱法(二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺，为一种乳膏固体(45mg，30％)。1HNMR(200MHz，d4-MeOD)δ3.76(s，3H)，6.81-6.89(m，2H)，7.42-7.59(m，5H)，7.76-7.87(m，1H)；MS(APCI+)m/z 348(M+H)。
实施例10
[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将N-叔丁氧羰基酐(0.2g，0.92mmol)加到搅拌的在THF(8mL)中的2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(0.21g，0.75mmol，制备如实施例3所述)、三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)的溶液。将混合物于室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，并用二氯甲烷和0.5M碳酸氢钠溶液分配残余物。用二氯甲烷萃取水层二次，并将合并的有机物用饱和柠檬酸溶液洗两次，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用硅胶快速色谱法(二氯甲烷作为洗脱剂)纯化得到[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为一种浅黄色固体(0.2g，81％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.83(s，3H)，4.76(br s，1H)，6.70-6.82(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.22-7.39(m，3H)，7.75(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)；MS(APCI+)m/z 379(M+H)。
实施例11
苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺
将4-氨基吡啶(0.17g，1.8mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)加到在二氯甲烷(10mL)中的苯-1，2-二磺酰氯(0.5g，1.8mmol)的溶液。将混合物于室温下搅拌3小时。加入茴香胺(0.22g，1.8mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)，并将混合物于室温下再搅拌15小时。过滤除去沉淀，并在真空下浓缩滤液。将残余物与甲醇一起研磨，并过滤除去不溶性物质(将此物质纯化得到实施例12)。将滤液减压浓缩。残余物用硅胶色谱处理，使用10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂，得到苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺，为一种白色固体(0.07g，9％)。主要产物为环封闭的茴香胺产物，2-(4-甲氧基苯基)-苯并[1，3，2]-二噻唑1，1，3，3-四氧化物。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.66(s，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝7.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56-7.87(m，3H)，8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，9.30(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 420(M+H)；MS(APCI-)m/z418(M-H)。
实施例12
苯-1，2-二磺酸双-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]
用硅胶色谱处理来自实施例11的沉淀，用30％乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)作为洗脱剂，得到苯-1，2-二磺酸双-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]，为一种白色固体(17mg，2％)。主要产物为环封闭的茴香胺产物，2-(4-甲氧基苯基)-苯并[1，3，2]二噻唑1，1，3，3-四氧化物。1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.66(s，6H)，6.79(d，J＝9Hz，4H)，7.00(d，J＝9Hz，4H)，7.66-7.73(m，2H)，7.87-7.94(m，2H)；MS(APCI-)m/z 447(M-H)。
实施例13
噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺
将2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺(0.10g，0.36mmol，制备如实施例3所述)加到在二氯甲烷(5mL)中的2-噻吩基-磺酰氯(0.13g，0.72mmol)和三乙胺(0.2mL，1.44mmol)的溶液，并在室温和氮气氛下搅拌16小时。真空下除去溶剂得到粗产物。用硅胶作色谱处理，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)苯基]-酰胺，为一种浅黄色油(94mg，62％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，6.61-6.85(m，3H)，6.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00-7.10(m，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝5.0，1.1Hz，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.54(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)；13C NMR(50.3MHz，CDCl3)δ55.5，114.4，117.0，117.6，119.5，126.1，127.5，131.3，132.8，134.2，135.4，135.7，139.2，146.1，160.9；MS(APCI+)m/z 425(M+H)；MS(APCI-)m/z 423(M-H)。
实施例14
1，2-双(2，4，6-三异丙基-N-苯基)-苯磺酰胺
将三乙胺(2.8mL，0.02mol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(3.0g，0.01mol)加到搅拌的在二氯甲烷(25mL)中的1，2-苯二胺(1.1g，0.01mol)的溶液。将反应物于室温和氮气氛下搅拌24小时。真空下除去溶剂，并用硅胶色谱处理残余物，使用15％乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)作为洗脱剂，得到1，2-双(2，4，6-三异丙基-N-苯基)-苯磺酰胺，为一种白色固体(0.21g，3％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.14(d，J＝7.5Hz，18H)，1.25(d，J＝7.5Hz，18H)，2.89(sep，J＝5.5Hz，2H)，3.88(sep，J＝5.5Hz，4H)，6.85-6.95(br m，2H)，6.95-7.06(br m，2H)，7.22(br s，4H)；MS(APCI+)m/z 641(M+H)；MS(APCI-)m/z 639(M-H)。
实施例15
2-[苄基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺
将4-氨基吡啶(0.14g，1.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)加到在甲苯(50mL)中的苄基-(4-甲氧基苯基)胺(0.5g，1.2mmol)的溶液。将混合物加热回流2小时。真空下除去溶剂得到粗产物。用硅胶作色谱处理，使用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，得到2-[苄基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，为一种白色固体(0.37g，64％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，4.69(s，2H)，6.59(d，J＝9Hz，2H)，6.91(d，J＝9Hz，2H)，7.18(br m，5H)，7.40-7.60(br m，3H)，7.60-7.75(br m，1H)，8.45(br s，2H)，8.96(br s，1H)；MS(ES+)m/z474(M+H)；MS(ES-)m/z 472(M-H)。
实施例16
2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基苯甲酰胺
将三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和10％担载在碳上的钯(0.17g，0.16mmol Pd)加到在甲醇(15mL)中的N-{2[苄基-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-氨基]-苯基}-异烟酰胺(0.17g，0.36mmol，制备如实施例15所述)的溶液。加入甲酸(0.07g，1.48mmol)，并将混合物于氮气氛和60℃下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。将粗产物重新溶于二氯甲烷(20mL)，用水(2×15mL)洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂得到粗产物，用乙醇将粗产物重结晶得到2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺，为一种白色固体(0.08g，55％)。
1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.70(s，3H)，6.82(d，J＝6Hz，2H)，7.06(d，J＝6Hz，2H)，7.70(br m，6H)，8.51(d，J＝5Hz，2H)，9.49(br s，1H)，10.98(br s，1H)；MS(APCI+)m/z 384(M+H)；MS(APCI-)m/z382(M-H)。
实施例17
4-氟-N-[2-(3.4.5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
将3，4，5-三甲氧基苯胺(3.76g，20.5mmol)加到搅拌的在无水二氯甲烷(250mL)中的2-硝基苯磺酰氯(5.01g，22.6mmol)和三乙胺(2.38g，23.6mmol)的悬浮液。在氩气氛下继续搅拌16小时。用H2O(3×300mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到3，4，5-三甲氧基苯基-2-硝基苯磺酰胺，为一种暗绿色固体(5.81g，69％)。
将3，4，5-三甲氧基苯基-2-硝基苯磺酰胺(5.81g，15.7mmol)悬浮于无水乙醇(200mL)。加入10％担载在碳上的钯(0.6g，0.6mmol Pd)和冰醋酸(1mL)，并将混合物于室温和氩气氛下搅拌48小时。用玻璃纤维滤纸(GF/A)过滤混合物，并将滤液浓缩得到3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺，为一种灰色/绿色固体(4.64g，87％)。
0℃和氩气氛下下将无水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到搅拌的在二氯甲烷(4mL)中的4-氟苯甲酸(124mg，0.89mmol)和草酰氯(77μL，0.87mmol)的悬浮液。使反应物温至室温，并搅拌45分钟。将3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(200mg，0.59mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液中。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌16小时。过滤除去沉淀，并在真空下浓缩滤液。将粗产物悬浮在乙酸乙酯中，过滤并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗涤滤液。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩得到4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺，为一种褐色固体(137mg，50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.60(s，6H)，3.68(s，3H)，6.16(s，4H)，7.05-7.24(m，4H)，7.62(t，J＝7Hz，1H)，7.78-7.92(m，3H)，8.51(d，J＝7Hz，1H)，9.92(s，1H)；MS(APCI+)m/z 483(M+Na)；MS(APCI-)m/z459(M-H)。
实施例18
1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
在0℃和氩气氛下将无水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到搅拌的在二氯甲烷(4mL)中的吡咯-2-甲酸(99mg，0.87mmol)和草酰氯(77μL，0.87mmol)的悬浮液。使反应物温至室温，并搅拌45分钟。将3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(制备如实施例17所述)(203mg，0.60mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌16小时。过滤除去沉淀，并在真空下浓缩滤液。将粗产物悬浮在乙酸乙酯中，过滤并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗涤滤液。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩得到1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺，为一种褐色固体(183mg，71％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.40(s，6H)，3.60(s，3H)，6.15(s，1H)，6.29(m，1H)；6.75(m，1H)，7.00(m，1H)，7.14(t，J＝7Hz，1H)，7.55(t，J＝7Hz，1H)，7.81(d，J＝7Hz，1H)，8.41(d，J＝7Hz，1H)，9.35(s，1H)，9.68(s，1H)；MS(APCI+)m/z 454(M+Na)；MS(APCI-)m/z 430(M-H)。
实施例19
N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-异烟酰胺
0℃和氩气氛下将无水N，N-二甲基甲酰胺(50μL)加到搅拌的在二氯甲烷(4mL)中的异烟酸(110mg，0.89mmol)和草酰氯(77μl，0.87mmol)的悬浮液。使反应物温至室温，并搅拌45分钟。将3，4，5-三甲氧基苯基-2-氨基苯磺酰胺(制备如实施例17所述)(201mg，0.60mmol)和三乙胺(125μL，0.89mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加到酰基氯溶液。将反应混合物于室温和氩气氛下搅拌16小时。过滤除去沉淀，并在真空下浓缩滤液。将粗产物悬浮在乙酸乙酯中，过滤并用稀NaHCO3(2×10mL)和水(3×10mL)洗涤滤液。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将粗产物与乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇一起研制，得到N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-异烟酰胺，为一种灰色/褐色固体(92mg，35％)。
1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ3.36(s，6H)，3.55(s，3H)，6.21(s，2H)，7.41(m，1H)，7.65-7.82(m，3H)，7.89(d，J＝6Hz，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.85(d，J＝6Hz，2H)，10.18(d，J＝6Hz，1H)；MS(APCI+)m/z444(M+H)。
实施例20
关于血管生成抑制作用的大鼠主动脉试验
在整个试验中使用基于Nicosia和Ottinetti(Nicosia，R.F.等人，Lab.Investigation 63：115，1990；Nicosia，R.F.等人，Cell.Dev.Biol.26：119-128，1990)所述的大鼠主动脉环模型。
制备琼脂糖为1.5％在蒸馏水中的溶液，并使其沸腾形成澄清的溶液，将此溶液倾入无菌的9cm培养皿，盖上并使其冷却和定形。
保持无菌条件，通过用无菌的10和17mm穿孔器分别在琼脂糖凝胶中打出二个同心圆而得到琼脂糖环。使用无菌镊子移出环并在每个6孔平板上放置每孔三个环。
根据制造商的指导制备MEM，但在用0.22μm滤器过滤之前，加入HEPES和L-谷氨酰胺分别得到10mM和1mM浓度，并调节pH至7.4。用0.2μm滤器过滤800mL此培养基以及抗生素(50mg/L硫酸庆大霉素和2.5mg/L两性霉素B)和200mL FCS(得到20％)，以得到1升培养基。
从3-4个月的雄性哥本哈根大鼠上取出主动脉，并将其转移到解剖皿，在其中将其清洁并小心地剥去其周围的纤维脂肪组织。用新的解剖刀片从主动脉的长度上切下0.5mm的环。将这些环保持在无菌条件下的生物危险防护罩中，在其中用MEM将它们洗涤12次。
在将主动脉环转入培养平板之前，用150μL凝固的纤维蛋白原包被各琼脂糖孔的底部。将纤维蛋白原配制成在MEM中的3mg/mL溶液，而在蒸馏水中配制凝血酶以得到50U/mL的浓度。纤维蛋白原(1mL)和凝血酶(20μL)在30秒内反应形成固体凝胶。
将主动脉环转到6孔平板，将一个环放置在各琼脂糖孔的中央。如前述配制新鲜的纤维蛋白原/凝血酶，并将150μl用于密封各主动脉环。在加入培养基之前凝胶停留大约2小时。
制备试验化合物得到三种试验浓度-4、20和100μg/ml。将化合物配制为在水或DMSO中的6mg/mL溶液。将试验溶液与培养基加到每孔。
将6mL的MEM小心地加到三孔中的每孔以成为对照物。将MEM和试验化合物一起加到其余的孔，将所有的孔加盖并转入37℃的CO2培养器中，在其中将它们保持随后的14天。
每天检查平板，但在最初的4天内观察到非常小的生长。但到了第5天，组织发生显著的变化。观察微血管并打分。我们的打分方法基于Liekens等人所用的方法(Liekens，S.等人，Oncol.Res.9：173-181，1997)，其中0意指没有血管，而10意指最大量的血管；然后将打分转化成对血管生长的抑制百分率。
结果
  实施例   浓度(μg/mL)   生长抑制％(天)   生长抑制％(天)
1   50204   100(7)98(7)100(7)   100(14)98(14)100(14)
2   50204   70(5)90(5)50(5)
3   10410.5   100(5)100(5)100(5)100(5)   100(12)100(12)100(12)60(12)
  5   10   80(5)   70(12)
  6   10   10(7)
  8   10   80(5)   30(12)
  12   10   20(12)
13   10410.5   100(7)100(7)100(7)90(7)   100(12)100(12)100(12)90(12)
  15   4   90(7)
  16   10   70(7)   10(12)
实施例21
细胞毒性试验
在100μM试验化合物存在下将HeLa宫颈腺癌(上皮)细胞培养72小时，并使用WST-1四氮唑盐(通过线粒体呼吸链酶裂解成甲，所述酶仅在活细胞中具有活性)测定细胞生存。在450nm下测定染料溶液的吸光度。对照包括单独的细胞，0.05％NP-40plus细胞(100％细胞毒性对照)和单独的各化合物赋形剂DMSO或水，它们在培养基中的最终浓度与试验孔中的化合物相同。如下计算％细胞毒性：％细胞毒性＝100×(1-OD试验化合物/OD单独的细胞)。
结果
  实施例(100μM)   ％细胞毒性
  无   0
  1   94
  3   92
  4   56
  5   91
  8   84
  赋形剂-DMSO   -19
  赋形剂-水   13
实施例22
生长抑制试验
将HUVEC(1.5×103)置于96孔平板中的100μl EBM-2(Clonetic#CC3162)中。24小时后(第0天)，将试验化合物(100μL)以在EMB-2培养基中两倍于目标浓度(5-7个浓度水平)加到每孔。在第0天，用在20％甲醇中的0.5％结晶紫将一个平板染色10分钟，用水清洗并风干。其余的平板在37℃下培养72小时。72小时后，用在20％甲醇中的0.5％结晶紫将平板染色，用水清洗并风干。用1∶1的乙醇∶0.1M柠檬酸钠的溶液洗脱染色(包括第0天的平板)，并在540nm下用ELISA读板器(Dynatech Laboratories)测定吸光度。从72小时的平板中扣除第0天的吸光度，并将数据绘制为对照增殖(赋形剂处理细胞)的百分比。由绘制数据计算IC50(导致50％抑制作用的药物浓度)。
结果
  实施例   IC50
  1   2.4±0.5μM
  3   0.29±0.22μM
  5   7.1±2.7μM
  12   ＞75μM
  13   0.28±0.22μM
实施例23
索状组织(cord)形成试验
将Matrigel(60μL 10mg/mL)置于冰冷的96-孔平板的每孔中。将平板置于室温下15分钟，然后在37℃下培养30分钟以使matrigel聚合。同时，在EGM-2(Clonetic#CC3162)中制备浓度为2×105细胞/mL的HUVEC。在相同的培养基中以二倍于目标浓度(5个浓度水平)制备试验化合物。将细胞(500μL)和2×药物(500μL)混合，并将200μL的此悬浮液一式两份地置于聚合的matrigel上。24小时培养之后，使用Bioquant图像分析系统取每种浓度的三幅图。通过测定形成的索状组织的长度和接点的数目来评价与未处理的对照相比的药物作用(IC50)。
结果
  实施例   IC50
  3   0.48±0.27μM
  5   36.1+9.4μM
  12   ＞50μM
  13   0.41±0.03μM
实施例24
细胞迁移试验
使用48孔Boyden室和8μm孔径胶原包被的(10μg/ml鼠尾胶原；Collaborative Laboratories)聚碳酸酯过滤器(Osmonics，Inc.)评价迁移。底部室孔接收单独的27-29μL DMEM培养基(基线)或含有化学引诱剂的培养基(bFGF、VEGF或Swiss 3T3细胞条件培养基)。顶部室接收45μL含有或不含有试验化合物的在DMEM+1％BSA中制备的HUVEC细胞悬浮液(1×106细胞/mL)。在37℃下培养5小时后，用PBS清洗膜，固定并用Diff-Quick溶液染色。将过滤器放置在载玻片上，迁移的细胞朝下，并用Kimwipe去除在上面的细胞。进行4-6次重复的试验，并计数每孔的5个视野。从接受刺激的对照和药物处理的数值中扣除阴性的未受刺激的对照数值，并将数据绘制为平均迁移细胞±S.D.。由绘制数据计算IC50。
结果
  实施例   IC50
  3   0.68±0.17μM
  12   2.3μM
  13   0.62±0.25μM
本领域技术人员将认识到，可以在不背离本发明的构思和范围的情况下对除具体描述以外在这里宽泛描述的发明进行改变和修饰。应该理解本发明延伸到包括所有这些改变和修饰。

Claims (33)

1.式I的化合物：
Figure A028169720002C1
或其药学上可接受的盐，
其中：
A和B各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
其中芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以通过单键与另一个环连接或与至少一个其它环稠合，且这些环任选在一个或多个位置被以下基团取代：
烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、氰基、卤素、硝基、氧代、硫羰或CHnXm(其中X为卤素，m为1-3，而n为3-m)；
S(O)R或S(O)2R，(其中R选自羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n为0-11)；
S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)；或者
NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基，而R′选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)，且
(i)A为烷基、链烯基或炔基时，B为芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
(ii)B为烷基、链烯基或炔基时，A为芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
且其中：
中央环的虚线键指示双键或非定域芳香键的可能性；
C为CR1、氮、氧或硫；
D为CR2、氮、氧或硫；
E为CR3、氮、氧或硫；
F为CR4、氮、氧、硫或缺失；
附带条件是C、D、E或F中至少一个为CR；而R1、R2、R3、R4各自独立地选自：
氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、硝基或CHnXm(其中X为卤素，m为1-3，而n为3-m)；
S(O)R或S(O)2R，(其中R选自羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
C(O)R、NHC(O)R或(CH2)nC(O)OR，(其中R选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基，而n为0-11)；
S(O)2OR、OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2或＝NOR，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)；
NRR′、NRS(O)2R′、SO2NRR′或CONRR′，(其中R选自氢、烷基、芳基和芳基烷基，而R′选自氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基)；
或者R1和R2，或R2和R3，或R3和R4之一与它们所结合的碳原子一起形成碳环或杂环；
且其中：
X和Y为各自独立地选自以下的连接基团：SO2NR、NRSO2、C(O)NR、NRC(O)、C(S)NR、NRC(S)、NRC(O)O、NRC(S)S、C(O)O、OC(O)、S(O)2O、OSO2、SO2、OS(O)、OSO2NR、NRS(O)2NR′、C(S)SSNR、NRSSC(S)、P(O)(OR)NR′、NRP(O)(OR′)、NRP(O)(OR′)O、CR＝CR′、NRC(O)NR′、NR、C＝NO-、-ON＝C、C＝N、N＝C、N＝N(→O)-、N(→O)＝N、N＝N和直接的键；其中R和R′各自独立地选自：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷氧基酰基、芳氧基酰基或氨基酰基；且
(i)X为NRSO2时，Y不为NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；
(ii)Y为NRSO2时，X不为NRC(O)、NRC(S)、NR、NRC(O)O或NRC(O)NR；
(iii)X为直接的键时，Y不为直接的键；和
(iv)Y为直接的键时，X不为直接的键。
2.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为CONR6，而R5和R6各自独立地选自H、烷基和芳基。
3.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6CO，而R5和R6如权利要求2定义。
4.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为NR5SO2，Y为CONR6，而R5和R6如权利要求2定义。
5.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为SO2NR6，而R5和R6如权利要求2定义。
6.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6SO2，而R5和R6如权利要求2定义。
7.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为CONR5，Y为CONR6，而R5和R6如权利要求2定义。
8.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为CONR5，Y为NR6CO，而R5和R6如权利要求2定义。
9.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为NR5SO2，Y为NR6SO2，而R5和R6如权利要求2定义。
10.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为NR5CO，Y为NR6CO，而R5和R6如权利要求2定义。
11.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为NR5CONR6，Y为NR7CONR8，R5和R6如权利要求2定义，且其中R7和R8各自独立地选自H、烷基和芳基。
12.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6CS，而R5和R6如权利要求2定义。
13.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6CO2，而R5和R6如权利要求2定义。
14.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6，而R5和R6如权利要求2定义。
15.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为NR6P(O)R7，R5和R6如权利要求2定义，且其中R7选自H、烷基、芳基、烷氧基和芳氧基。
16.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2NR5，Y为N＝CH，而R5如权利要求2定义。
17.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2O，Y为CONR5，而R5如权利要求2定义。
18.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2O，Y为NR5CO，而R5如权利要求2定义。
19.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为OSO2，Y为CONR5，而R5如权利要求2定义。
20.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2O，Y为SO2O。
21.如权利要求1定义的式I的化合物，其中X为SO2O，Y为OSO2。
22.如权利要求1定义的式I的化合物，其中A和B各自独立地选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋喃、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3，4-噻三唑、1，2，3，5-噻三唑、四唑、苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、茚、萘、吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘、间二氮杂萘、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、蝶啶、芴、咔唑、咔啉、吖啶、吩嗪和蒽，任选在一个或多个位置被以下基团取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、烷芳基、烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、氧代、＝S、S(O)R、SO2NRR′、S(O)2OR、SR、B(OR)2、PR3、P(O)(OR)2、OP(O)(OR)2、NO2、NRR′、N(O)R、OR、CN、C(O)R、NHC(O)R、(CH2)nCO2R和CONRR′，其中R和R′各自独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；而n为0-11。
23.如权利要求1定义的式I的化合物，其中所述的化合物选自N-(2，6，-二异丙基苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺、N-苯基-2-苯基氨磺酰基苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-异烟酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-硝基-苯甲酰胺、N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-4-氟苯甲酰胺、N，N′-双-(2，6-二异丙基-苯基)-邻苯二酰胺、1-间甲苯基-3-[4-(3-间甲苯基-脲基)-吡啶-3-基]-脲、2-(4-甲氧基苯磺酰基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-N-吡啶-4-基苯甲酰胺、[2-(4-甲氧基苯基-氨磺酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、苯-1，2-二磺酸1-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]2-吡啶-4-基酰胺、苯-1，2-二磺酸双-[(4-甲氧基苯基)-酰胺]、噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基-氨磺酰基)-苯基]-酰胺、1，2-双(2，4，6-三异丙基-N-苯基)-苯磺酰胺、2-[苄基-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺、4-氟-N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-苯甲酰胺、1H-吡咯-2-甲酸[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺和N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯磺酰基氨基)-苯基]-异烟酰胺。
24.根据权利要求2的化合物，其中所述的化合物为N-2，6，-二异丙基苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺。
25.根据权利要求2的化合物，其中所述的化合物为2-(4-甲氧基苯基)-氨磺酰基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺。
26.根据权利要求6的化合物，其中所述的化合物为噻吩-2-磺酸[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-酰胺。
27.根据权利要求3的化合物，其中所述的化合物为N-[2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-苯基]-异烟酰胺。
28.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-27之任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
29.一种用于预防性和/或治疗性治疗由异常或不适宜的细胞增殖引起的疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的根据权利要求1-27之任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
30.权利要求29的方法，其中该治疗是治疗肿瘤疾病或肿瘤依赖性疾病，包括肿瘤生长、肿瘤转移和相关的血管生成。
31.权利要求29或权利要求30的方法，其中该给药与另一种对由异常或不适宜的细胞增殖包括血管生成引起的疾病或障碍的预防性或治疗性治疗相联合。
32.权利要求29-31之任一项的方法，其中该对象为人。
33.根据权利要求1-27之任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防性和/或治疗性治疗由异常或不适宜的细胞增殖引起的疾病或障碍的组合物的用途。
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