JP2005500401A - 化学療法の薬剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、腫瘍増殖、腫瘍転移、および脈管生成等の異常なまたは不適当な細胞増殖から生ずる病気または障害の処置に有用な１，２−置換環状化合物、そしてまたこれらの化合物を含む医薬組成物および治療方法におけるその使用を提供する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物、それらの製造方法および活性成分としてそれらを含む医薬的組成物に関するものである。特に本発明は、異常な若しくは不適当な細胞増殖から生じる脈管形成を含む異常な状態をそれ単独であるいは他の治療と共に治療または予防するために有効な新規の化合物を与えるものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍性疾病は制御出来ない細胞増殖として特質され、ヒトを含む哺乳動物における死の大きな原因となっている。種々の活性モードをもつ化学療法の薬剤は腫瘍性疾病の治療に用いられて来た。例えば：ブレオマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質；フルオロウラシルおよびメトトレクセエートのような代謝拮抗剤；ビンクリスチンおよびコルチシンのような微小管重合阻害剤；パクリタクセルおよびエポシロンのような微小管解重合阻害剤；並びにアンギオスタチンおよびネオバスタットのような脈管形成阻害剤である。
【０００３】
特に、治療に用いるに安全であり、異常な状態に関し選択的な毒性を示すところの腫瘍性疾病を治療するための化学療法剤にニーズがある。さらには活性について改質されたか、または改良されたプロフィールを有する化学療法剤に対するニーズがある。
【非特許文献１】
Ｒemington ＰharmaceuticalＳciences，第２７−２８章，１８４−５２８頁（Ｍack Ｐublishing Ｃompany １９９０）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｆ．Ｈartwig，ら．Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry．１９９９，第６４巻，５５７５−５５８０頁
【非特許文献３】
Ｂ．Ｙdeら．Ｔetrahedron．１９８４第４０巻（１１），２０４７−２０５２頁
【非特許文献４】
Ｃ．Ｓ．ＧibsonおよびＪ．Ｄ．Ｊohnson．Ｊournal of the Ｃhemical Ｓcociety．１９２８．９２−９９頁
【非特許文献５】
Ｒ．Ｒ．ＨolmesおよびＲ．Ｐ．Ｂayer．Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓociety．１９６０．第８２巻．３４５４頁
【非特許文献６】
Ｊ．Ｍarch．Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry 第４版．６３８頁
【非特許文献７】
Ｄ．Ｌ．Ｆorsterら．Ｉounal of the Ｃhemical Ｓociety Ｓection Ｃ．１９７１．９９３頁
【非特許文献８】
Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら Ｌab．Ｉnvestigation 第６３巻：１１５頁 １９９０年
【非特許文献９】
Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら Ｃell．Ｄev．Ｂiol．第２６巻：１１９−１２８頁，１９９０年
【非特許文献１０】
Ｌiekens，Ｓ．ら Ｏncol．Ｒes．第９巻；１７３−１８１頁，１９９７年
【発明の開示】
【０００４】
本発明は抗腫瘍性活性を有する有機分子の種類に関するものである。そのような化合物は腫瘍性疾病または腫瘍による疾患の治療に有用であり；これらの例として、腫瘍の成長、転移および関連した脈管形成がある。本発明は特に、関連する血管成長を含む異常または不適当な細胞増殖（すなわち脈管形成）を支配するおよび／または調整する化合物に関係する。
【０００５】
それ故に本発明は式I：
【化１】
｛式中：
ＡおよびＢは、アルキル，アルケニル，アルキニル，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる基から夫々独立に選択される；
ここでアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリール基が、一重結合を通して他の環と結合するか、または少くとも１個の他の環と縮合してもよく、並びに
場合によりこれらの基が一つもしくはより多くの位置で：
アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シアノ，ハロゲン，ニトロ，オキソ，チオノもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３でありｎは３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）ＲもしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基から選択されｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；または
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）
で置換される。｝
の１，２−置換環式化合物並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を提供する。
【０００６】
次の限定が式I中のＡおよびＢに適用される：
（ｉ）Ａがアルキル，アルケニルまたはアルキニルである場合；Ｂはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリール基であり；および
（ｉｉ）ここでＢがアルキル，アルケニルまたはアルキニルである場合；Ａはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの基である。
【０００７】
式１において中央の環にある点線の結合は二重結合または非局在化した芳香族結合の可能性を示すものである。
ＣはＣＲ１，窒素，酸素または硫黄であり；
ＤはＣＲ２，窒素，酸素または硫黄であり；
ＥはＣＲ３，窒素，酸素または硫黄であり；
ＦはＣＲ４，窒素，酸素，硫黄あるかまたは無しである。
但し、Ｃ，Ｄ，ＥまたはＦの少くとも一つがＣＲであって；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が：
水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シクロアルキル，シアノ，ハロゲン，ヘテロアリール，ニトロもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３でありおよびｎは３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）Ｒ，もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択され、およびｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２，もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；または
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）
から夫々独立に選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一つ、もしくはＲ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式もしくはヘテロ環式を形成する。
【０００８】
また式Iにおいて：
ＸおよびＹは、ＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳＯ２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ，ＮＲＣ（Ｓ）Ｓ，Ｃ（Ｏ）Ｏ，ＯＣ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２Ｏ，ＯＳＯ２，ＳＯ２，ＯＳ（Ｏ），ＯＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’，Ｃ（Ｓ）ＳＳＮＲ，ＮＲＳＳＣ（Ｓ），Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’，ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’），ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ，ＣＲ＝ＣＲ’，ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’，ＮＲ，Ｃ＝ＮＯ−，−ＯＮ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ，Ｎ＝Ｃ，Ｎ＝Ｎ（→Ｏ）−，Ｎ（→Ｏ）＝Ｎ，Ｎ＝Ｎおよび直接結合からなる基から夫々独立に選択される連結基であり；ここでＲおよびＲ’は水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，アシル，アルコキシアシル，アリールオキシアシルまたはアミノアシルからなる基より夫々独立に選択される（上の連結基はそれらの左端がその中央の環に結合し、それらの右端がおよびＡまたはＢ環に結合して示されている）。
【０００９】
次に限定を式I中のＸおよびＹに適用する：
（ｉ）ＸがＮＲＳＯ２であれば、ＹはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ，またはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉ）ＹがＮＲＳＯ２であれば、ＸはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）ＯまたはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉｉ）Ｘが直接結合であれば、Ｙは直接結合でなく並びに
（ｉｖ）Ｙが直接結合であれば、Ｘは直接結合でない。
【００１０】
本発明はまた、式Iの化合物の医薬的に有効な量を含むところの腫瘍性疾病もしくは腫瘍による疾患の治療に対し有用な医薬的組成物、または医薬的に受容し得るそれらの塩、および医薬的に受容し得る担持体もしくは賦形剤を与えるものである。
【００１１】
本発明の組成物は腫瘍成長、腫瘍転移およびそれに関連する脈管形成のような制御出来ない細胞増殖を含む疾病もしくは疾患の予防または治療処置に用いることが出来る。
【００１２】
従って本発明はまた、異常なまたは不適当な細胞増殖を含む疾病または疾患を予防および／または治療処置に対する方法を与えるものであり、それらはそれを必要としているヒトもしくは他の哺乳動物の患者に対して式Iの化合物またはそれらの医薬的に受容し得る塩の治療上有効な量を投薬することを含む。
【００１３】
以下の本明細書および特許請求の範囲を通し、その情況が別のものを求めない限り、用語「を含む（comprise）」およびまたは「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」のような変形は、述べられた整数または工程、整数または工程の群の包含を意味し、いずれかの他の整数または工程または整数または工程の群の除外を意味しないことが理解されるであろう。
【００１４】
本明細書における如何なる先行技術に対する言及も、その先行技術がオーストラリアにおける通常の一般的な知識を形成するという承認またはいずれかの形の示唆として認められないし、認められるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において、用語「アシル」はカルボン酸からのヒドロキシの除去により形成されるラジカル（即ちＲ−Ｃ［＝Ｏ］−）を言う。典型的なアシル基はアセチル，フォーミルおよびプロピオニルを含む。そのような基は置換されてもよくまたは置換されなくともよい。
【００１６】
用語「アルケニル」は、ビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニルおよび２−オクテニルにより例示されるような少くとも１個の炭素−炭素の二重結合を含む２−１２個の炭素原子を有する置換されていないまたは置換された直鎖または分岐した炭化水素ラジカルを言う。そのアルケニル基は場合により１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。以下に限定されるものではないが適切な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイルオキシ，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アジド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，フォスフィニル，フォスフェニル，スルフィニルおよびスルフォニルを含む。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、置換または未置換のメトキシ，エトキシ，イソプロピルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシに例示されるように、酸素原子を通して母体分子の基に結合したアルキル基を言う。
【００１８】
用語「アルコキシアシル」は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルのようなアルコキシ置換基（即ち−Ｏ−Ｒ）を有するアシルラジカルを言う。
【００１９】
用語「アルキル」は直鎖または飽和した脂肪族の炭化水素ラジカルを言う。好ましくは、そのアルキル基はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ｉ−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルおよび同様なもので例示される１−１２個の炭素を有する。そのアルキル基は場合によって１個またはそれ以上の置換基で飽和することが出来る。以下に限定されるものではないが適当な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイルオキシ，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アミド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，オキソ，オキシム，フォスフィニル，フォスフォニル，スルフィニルおよびスルフォニルを含む。
【００２０】
用語「アルキニル」は、エチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニルおよび２−オクチニルによって例示されるように、少くとも１個の炭素−炭素の三重結合を含む２−約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを言う。以下に限定されるものではないが適当な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイル，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アジド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，オキソ，オキシム，フォスフィニル，フォスフォニル，スルフィニルおよびサルフォニルを含む。
【００２１】
用語「アミノアシル」は、アミノ置換基（即ち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）：例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を有するアシル基を言う。そのアミノアシル部分のアミノ基は置換されなくてもよく（即ち一級アミン）かまたは１個（即ち二級アミン）もしくは２個（即ち三級アミン）のアルキル基で置換されてもよい。
【００２２】
用語「アリール」は、少くとも１個の芳香族環を含む単または二環式の炭素環式環の系を言う。アリール基の例は置換されたまたは置換されていないフェニル，ナフチル，１，２−ジヒドロナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロナフチル，フルオレニル，インダニル，アズレニルおよびトロポニルを含む。
【００２３】
用語「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキルが先の如く定義した少くとも１個の結合したアリール基を有するアルキル基を言う。アリールアルキル基の例はベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，ジフェニルエチル，フェニルエチル，フェニルブチルおよびフェニルプロピルを含む。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２４】
用語「アリールアルキルオキシ」は、「アリール」および「アルキル」が先に定義したようなＯ−アリールアルキル基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２５】
用語「アリールオキシ」は酸素原子によって母体分子に結合したアリール基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２６】
用語「アリールオキシアシル」はアリールオキシ置換基を有するアシルラジカルを言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は３−１２個の炭素原子の環式炭化水素基を言う。そのシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。シクロアルキル基の例は置換されたまたは未置換のシクロプロパン，シクロブタン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン，シクロヘキサンジオーネ，シクロペンタンジオーネ，キノンおよびトリシクロドデカンを含む。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、少くとも１個の環原子が窒素，酸素および硫黄からなる基より選択されて、並びに残りの環原子が炭素である５または６個の環原子を有する環式芳香族基を言う。窒素原子は場合により第四級化し、硫黄原子は場合により酸化することが出来る。ヘテロアリール基の例はイミジアゾール，フラン，チオフェン，ピロール，イソキサゾール，ピラゾール，イソチアゾール，トリアゾール，テトラゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジンおよびトリアジンを含む。そのような基は置換または置換されていなくてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、前述のヘテロアリール環が、アリール，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキルおよび他のヘテロアリール環からなる基より独立に選択された１個または２個の環に縮合されている二環式または三環式環を含む。例としてインドール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，ベンズイミダゾール，シンノリン，キナゾリン，ベンズオサゾール，プリンおよびプテリジンを含む。そのような基は置換または未置換でもよい。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身またそれが縮合した基のいずれかによって母体の分子基に結合することが出来る。
【００２９】
用語「ヘテロアリールアルキル」は「アルキル」および「ヘテロアリール」が先に定義したような少くとも１個の結合したヘテロアリール基をもつアルキル基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素，酸素および硫黄より独立に選ばれた１個から３個のヘテロ原子を有する非芳香性の５−，６−または７−員環を言う。各５−員環は０−１個の二重結合を有し、各６−員環は０−２個の二重結合を有する。ヘテロシクロアルキル基の例は置換または未置換のアゼチジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルフォリニル，テトラヒドロフリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３１】
用語「医薬的に受容し得る塩」は、非毒性であり、その化合物の生物学的活性および特性を阻害しない式Iの化合物の塩を言う。該塩は、式Iの化合物の塩基の形体を適切な有機または無機の酸で処理することによりあるいは式Iの化合物の酸の形体を適切な有機または無機の塩基で処理することによって便利に入手することが出来る。医薬的に受容し得る塩を形成するために用い得る無機酸の例は、塩酸塩，臭化水素塩，ヨウ化水素酸塩，硝酸，炭酸，硫酸およびリン酸のような無機酸を含む。適切な医薬的に受容し得る酸付加塩は、以下に限定されるべきではないが：酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，クエン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルフォネート，ビスルフェート，酪酸塩，カンフォレート，カンフォスルフォネート，ジグルコネート，グリセロホスフェート，ヘミスルフェート，ヘプタノエート，ヘキサノエート，フマール酸塩，塩酸塩，臭化水素酸，ヨウ化水素塩，２−ヒドロキシ−エタンスルフォネート（イセチオネート），乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルフォネート，ニコチン酸塩，２−ナフタレンスルフォネート，蓚酸塩，パマエート，ペクチネート，パースルフェート，３−フェニルプロピオネート，ピクレート，ピバレート，プロピオン酸塩，琥珀酸塩，酒石酸塩，チオシアネート，リン酸塩，グルタミン酸塩，重炭酸塩，ｐ−トルエンスルフォン酸塩およびウンデカノエートを含む。そのため水もしくはオイル可溶性または分散性の生成物が得られる。適切な医薬的受容し得る塩基付加塩は、例えばアルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩；およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含む。
【００３２】
式Iに含まれる化合物は互変異性または構造異性を示し得る。従っていずれかのある化学式は一つの可能な互変異性または構造異性の形を描くが、該発明は、異常なもしくは不適当な細胞増殖を調節および／または調整する能力を有するいずれの互変異性もしくは構造異性の形体またはそれらの混合物を含むこと並びに化学式の記述に用いたいずれかの互変異性もしくは構造異性の形体に限定されるものでないことが理解されるべきである。
【００３３】
該発明はさらに脈管形成を踏む異常なまたは不適当な細胞増殖を調節および／または調整する能力を持つ式Iの化合物の溶媒和および非溶媒和形およびそれらの医薬的に受容し得る塩に対しても向けられている。
【００３４】
一つの例示的態様において該発明は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義した通りであり、並びにＲ５およびＲ６がＨ，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択される化学式ＩＩ
【化２】
の化合物
並びにそれらの医薬的に受容し得る塩を提供する。
【００３５】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化３】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００３６】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化４】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００３７】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化５】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００３８】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化６】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００３９】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化７】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４０】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化８】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４１】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化９】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４２】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１０】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４３】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りであり、並びにＲ７およびＲ８がＨ，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択した化学式：
【化１１】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４４】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１２】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４５】
もう一つの態様にて本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１３】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４６】
もう一つの態様にて本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義されたような化学式：
【化１４】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４７】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである、Ｒ７がＨ，アルキル，アリール，アルコキシおよびアリールオキシからなる基より選択される化学式：
【化１５】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４８】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５が先に定義された通りである化学式：
【化１６】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００４９】
もう一つの態様において本発明は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ５が先に定義された通りである化学式：
【化１７】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００５０】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ３が先に定義された通りである化学式：
【化１８】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００５１】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ５が先に定義された通りである化学式：
【化１９】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００５２】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義された通りである化学式：
【化２０】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００５３】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義された通りである化学式：
【化２１】
並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を有する。
【００５４】
好ましくは先の化合物Ｉ−ＸＸＩの化合物において、ＡおよびＢは、ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，モルフォンリン，チオフェン，ピロール，ピラゾール，イミダゾール，１，２，３−トリアゾール，１，２，４−トリアゾール，オキサゾール，イソキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，フラン，１，２，３−オキサジアゾール，１，２，４−オキサジアゾール，１，２，５−オキサジアゾール，１，３，４−オキサジアゾール，１，２，３，４−チアジアゾール，１，２，５−チアジアゾール，１，３，４−チアジアゾール，１，２，３，４−チアトリアゾール，１，２，３，５−チアトリアゾール，テトラゾール，ベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン，トリアジン，インデン，ナフタレン，インドール，イソインドール，インドリジン，ベンゾフラン，ベンゾチオフェン，インダゾール，ベンズイミダゾール，ベンズチアゾール，プリン，キノリジン，キノリン，イソキノリン，シンノリン，フタラジン，キナゾリン，キノキサリン，ナフチリジン，プテリジン，フルオレン，カルバゾール，カルボリン，アクリジン，フェナジンおよびアントラセンからなり、
場合により一つまたはそれ以上の位置で、アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アルカリル，アルカリルオキシ，ハロゲン，トリハロメチル，オキソ，＝Ｓ，Ｓ（Ｏ）Ｒ，ＳＯ２ＮＲＲ’，Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＮＯ２，ＮＲＲ’，Ｎ（Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ，（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲおよびＣＯＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’はＨ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より夫々独立に選択され、並びにｎは０−１１である）で置換される。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミド，Ｎ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミド，Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミド，１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素，２−（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド，［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ベンゼン−１，２−スルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イルアミド，ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス−［（４−メトキシフェニル）−アミド］，チオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フエニル］−アミド，１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド，２−［ベンジル−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンアミド，２−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド，１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドおよびＮ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドを含む。
【００５６】
本発明は、病的の状態、特に腫瘍性疾病もしくは腫瘍依存性疾患の予防的および／または治療的な処置のために細胞増殖を調節する／調整するおよび／または阻害することが出来る化合物に関するものである。異常もしくは不適当な細胞増殖に起因するこれら疾病または疾患は、例えば癌および腫瘍転移を含む。
【００５７】
より特別なには本発明は、星細胞腫，癌，赤芽腫，ダリオーム性芽腫，白血病，黒色腫，髄膜腫，筋肉芽腫および肉腫を含む癌の予防的および／または治療的な処置のために脈管形成を調節／調整および／または阻害する化合物に向けられている。適用されるのは、これらに限定されるものではないが、膀胱癌，血液癌，骨癌，脳の癌，乳癌，結腸癌，胃癌，肺癌，卵巣癌および膵臓癌を含む。
【００５８】
腫瘍性の疾病もしくは腫瘍による疾患の予防または治療の処置において対象化合物の有用性から見て、本発明は、そのような疾病もしくは疾患に苦しむヒトまたは他の哺乳動物に対する予防および／または治療の処置をするための方法を提供するものであり、該方法は式Iの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の治療上有効量を該ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。この処置はそれのみかあるいは該疾病もしくは疾患についての他の予防もしくは治療の処置と共に投与してもよい。
【００５９】
もう一つの態様にて本発明はまた、異常もしくは不適当な細胞増殖による疾病もしくは疾患の予防および／または治療の処置に対する組成物の製造において、式Iの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の利用を与える。
【００６０】
それらの有用な薬理学的特性から見て対象化合物は、投与の目的のために色々な医薬的形体に製剤化することが出来る。本発明の医薬組成物を製造するため、塩基または酸付加塩の形になっていてもよい特定の化合物の有効量を活性成分として、医薬的に受容し得る担体とよく混じった混合物の形に混じり合っており、その担体は投与に対し望ましい製品の形に依存して種々の形体を取ることが出来る。これら医薬的組成物は、好ましくは経口，直腸，経皮または非経口的な投与に適した好ましい単位用量形体である。或いは、本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の医薬的に受容し得る賦形剤と共に問題の化合物を含み得る医薬的な組成物として投与することが出来る。「医薬的に受容し得る」担体または賦形剤は非毒性の固体，半固体もしくは液体の充填剤，希釈剤，カプセル化するための物質もしくは何らかの形をとった製剤助剤を言う。例えば経口投与の形体に組成物を製造する場合には、通常の医薬的な媒体のいずれかが、例えば懸濁液，シロップ，エリキシルおよび溶液のような経口液体の製造の場合は水，グリコール，油，アルコールおよびそれに類するもののようなものが採用され；粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合は澱粉，砂糖，カオリン，潤滑剤，結合剤，崩壊剤およびそれに類するもののような固体の担持体が採用され得る。微結晶性セルロース，クエン酸ナトリウム，炭酸カルシウム，二リン酸カルシウムおよびグリシンのような色々な賦形剤を含む錠剤は、澱粉（および好ましくはコーン，ポテトあるいはタピオカ澱粉），アルギン酸およびある種のケイ酸塩の錯塩のような種々の分解剤と一緒にポリビニルピロリドン，サッカロース，ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に用いることが出来る。加うるにステアリン酸マグネシウム，ドデシル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は錠剤化の目的に対し、しばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物がまたゼラチンカプセル中の充填剤として用いることが出来て；この点については好ましい物質はまた、高分子量のポリエチレングリコール、そしてまた乳糖またはミルク砂糖を含む。経口投与のために懸濁水および／またはエリキシルが望まれる時、活性成分は、色々な甘味または芳香剤，着色剤または染料、およびもし望まれるならば、その上水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリンおよびそれらを種々組合せたものなどの稀釈剤と一緒に乳化および／または懸濁剤と組合わせてもよい。
【００６１】
非経口組成物に対して、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれるかも知れないが、その担体は、通常少くとも大部分滅菌水を含むものである。例えば注射可能な薬物の溶液は、担体が生理食塩水，ブドウ糖溶液，または生理食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含めて製造することが出来る。注射可能な薬物の懸濁液はまた、この場合液体の担持体、懸濁剤およびそれと類似のものを用いて製造することが出来る。経皮投与に適する組成物において担持体は、場合により浸透性を強める薬剤および／もしくは適切な湿潤剤を含み、その添加剤が皮膚に対し重大な悪影響を引きおこさない少量で何んらかの性質をもつ適切な添加剤を場合によって含む。該添加物は皮膚に対する投与を容易することが出来て、および／または望む組成物を製造することの助けにもなり得る。これらの組成物は例えば経皮パッチのような、スポットオンのような、軟膏のような種々の方法で投与することが出来る。投与を容易にするためおよび用量を均一化するために上述の医薬的な組成物を用量単位形態で製剤化することは特に有益なことである。本明細書および請求の範囲に用いられているように用量単位形態とは単位用量として適する物理的に別々な単位を言い、各単位は必要な医薬的な担体と共に望まれる治療効果を作り出すよう計算された活性成分の予め計算された量を含むものである。そのような用量単位の形態の例は、錠剤（刻み目をつけたまたは被膜した錠剤を含む），カプセル，丸薬，粉末のパック，カシエ剤，注射可能な溶液または懸濁液，茶さじ一杯，テーブルスプーン一杯および類似のもの並びにそれらを分けて複数にしたものである。
【００６２】
本明細書中に記載する予防または治療の処置に用いる時、本発明の治療上有効な量の本発明の化合物は純粋な形体または、そのような形体があるならば医薬的に受容し得る塩の形体を用いることが出来る。該発明の化合物の「治療上有効な量」とは、合理的な利益／危険の割合でいかなる予防または治療の医学的処置に用いられる腫瘍性疾病または腫瘍依存性疾患の予防または治療の処置（例えば腫瘍成長を抑え、腫瘍の転移を遅らせまたはブロックし、脈管形成を阻害するために）に対する該化合物の十分な量を意味する。しかしながら本発明の化合物および組成物の合計の一日用量は治療にあたる医者により正しい医学的判断の範囲内で決定されると言うことが理解されるだろう。個々のいずれの患者に対してもその具体的な治療上有効な用量水準は、治療される疾病または疾患および疾病または疾患の重大性；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年令；体重；一般的な健康；性および食事；投与の回数；投与の経路および採用される具体的な化合物；治療期間；採用する具体的化合物と組合わせてもしくは同時に用いる薬；並びに医学業界にて周知の事実などを含む種々の因子に依存するであろう。例えば望ましい治療効果を達成するに要する用量よりも低い水準での該化合物の用量で出発し、望ましい効果が得られるまで徐々に投与量を増加することは当業者にとりよいことである。
【００６３】
本記述と本明細書中に詳述された結果に照らして見れば医薬的な試験にくわしい人ならば該発明の化合物の治療上有効な量を決定する手順特性を理解するであろう。従って治療上有効な量を決定することは十分臨床医の領域内であり、なかんずく活性化合物および個々の患者の正確な本質に依存するであろう。一般的な手引きは例えばＩnternational Ｃonference on Ｈarmonisationの出版物に見出すことが出来る。
【００６４】
そのような決定は特に与えられた活性化合物の毒性および有効性の側面のような因子に依存するだろう。初期の臨床的な試みにおいては、治療の必要な患者または正常なボランテアは、典型的に、期間中特別な間隔で通常低い具体的な用量で活性化合物を投与される。不利な影響が無い場合、臨床医が決定したように、連続的に活性化合のより高い投与量を用いてこの方法を繰返すことが出来る。このようにして、潜在的な毒性副作用および生物学的有効量のようなパラメーターは当業界で既知の方法を用いることによって容易に決定することが出来る。モニターされる典型的な前臨床および臨床のパラメーターはＲemigton'ｓ Ｐharmaceutical Ｓciense，第２７−２８章，４８４−５２８頁（Ｍack Ｐubishing Ｃompany，１９９０）に見られる。毒性学の研究結果を考慮して、効能に対する臨床的な試みが着手されている。
【００６５】
一般的に該発明の有効量は１０−５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、特に０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられている。一日を通し適切な間隔で２，３，４回またはより多くのサブ投与で必要とされる用量が投与されることが適切となるかも知れない。該サブ投与は、例えば単位用量につき活性成分が０．００１から５００ｍｇおよび特に０．０１ｍｇから２００ｍｇを含む単位用量の形体で製剤化されるのがよい。
【００６６】
本発明の化合物は既知の技術によって合成することが出来る。式Iの化合物の合成に対する一般的な戦略は、１，２−置換の環式化合物を成分Ａを形成するための適切な化合物と反応させることにより連結基Ｘを形成させることである。その後連結基Ｙは、望む生成物の成分Ｂを形成するため適当に置換された化合物とさらに反応することによって導入することが出来る。この方法は、出発物質の適切な選択、商業的に入手するか既知なる方法から製造するかによってＸおよびＹのいずれの組合せにも適用し得る。
【００６７】
ＸがＮＲ５ＳＯ２およびＹがＣＯＮＲ６なる化合物は、スルフォンアミド結合を形成するためにアントラニル酸を、塩化スルオニルと反応させ、オルソ−酸クロライドを形成するために塩化チオニルで処理し、目的とする化合物を得るためにアミンまたはアニリンと連結することによって製造することが出来る。例えばＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６ＳＯ２である式Iの化合物は、スルフォンアミド結合を形成するためアミンまたはアニリンと２−ニトロベンゼンスルフォニルクロリライドを反応させ、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元させ、目的とする生成物を得るために塩化スルフォニルと連結させることによって製造することが出来る。ＸがＮＲ５ＳＯ２およびＹがＮＲ６ＳＯ２である式Iの化合物は、スルフォンアミド結合を形成するために２−ニトロアニリンを塩化スルフォニルと反応させ、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元させて、目的とする生成物を得るため別の塩化スルフォニルと連結させることによって製造することが出来る。ＸがＮＲ５ＣＯおよびＹがＮＲ６ＣＯである式Iの化合物は、例えば１，２−フェニレンジアミンを連続して２つの酸クロライドで処理することによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６である式Iの化合物は、例えば２−ブロモベンゼンスルフォニルクロライドをアミンまたはアニリンと反応させ、続いてパラジウム触媒でアミンまたはアニリンと連結させることによって製造することが出来る。（Ｊ．Ｆ．Ｈartwigら，Ｊournal of Ｃrganic Ｃhemistry．１９９９，第６４巻，５５７５−５５８０頁）。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６ＣＳである式Iの化合物は、例えばカルボニルアミドをチオカルボニルに変えるためにＹがＮＲ６ＣＯである相当の化合物をＬawesson試薬で処理することにより製造することが出来る。（Ｂ．Ｙdeら．Ｔetrahedvon．１９８４．第４０巻（１１），２０４７−２０５２頁）。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６Ｐ（Ｏ）Ｒ７である式Iの化合物は、例えば適当な２−スルフォンアミド置換のアニリンをメチルフェニルホスフィノイルクロライドと反応させることによって製造することが出来る。（Ｃ．Ｓ．ＧibsonおよびＪ．Ｄ，Ｊohnson．Ｊournal of Ｃhemical Ｓociety．１９２８．９２−９９頁）。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＣＯＮＲ５である式Iの化合物は、例えば実施例１と同様に２−スルフォ安息香酸をアルコールまたはフエノールと反応させ、塩化チオニルで処理することによって酸クロライドを形成させてアミンまたはアニリンと反応させて製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＮＲ５でＹがＮ＝ＣＨである式Iの化合物は、例えばスルフォンアミド結合を形成するために２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライドをアミンまたはアニリンで処理をし、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元し、目的生成物を得るためにアルデヒドと連結することによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯでＹがＮＲ５ＣＯである式Iの化合物は、例えば実施例３と同様だが、しかし４−メトキシアニリンの代りにアルコールまたはフエノールを用いることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＳＯ２Ｏである式Iの化合物は、例えば実施１１と同様であるが、しかしアニリン誘導体の代りにアルコールまたはフエノールを用いることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＳＯ２Ｏである式Iの化合物は、例えば２−ヒドロキシベンゼンスルフォン酸を望ましい塩化スルフォニルで処理をし、塩化チオニルの処理により塩化スルフォニルを形成させ並びに望ましいアルコールまたはフエノールで反応することによって製造することが出来る。ＸがＯＳＯ２およびＹがＣＯＮＲ５である式Iの化合物は、例えばサリチル酸を望ましい塩化スルフォニルで処理をし、塩化チオニルによる処理により塩化スルフォニルの形成させ、望ましいアミンまたはアニリンとの反応によって製造することが出来る。Ｘが直接結合でありＹがＯＣ（Ｏ）である式Iの化合物は、例えばフェニルフエノールを望ましいカルボン酸と縮合しエステル結合を形成することによって製造する。ＸがＣＲ＝ＣＲ’およびＹが−Ｃ＝Ｎである式Iの化合物は、例えば２−チルベンカルボキシアルデヒドを望ましいアミンまたはアニリンとで処理しイミン結合を形成することによって製造することが出来る。ＸがＮ＝ＮおよびＹがＣ（Ｏ）Ｏである式Iの化合物は、例えばニトロソ化合物を形成するため酢酸中の過酸化水素と一緒にアニリンによって製造することが出来る。（Ｒ．Ｒ．ＨolmesおよびＲ．Ｐ．Ｂayer．Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓociety．１９６０．第８２巻，３４５４頁）。酢酸中でアントラニル酸とニトロソ化合物の反応はアゾ基を形成する（Ｊ．Ｍarch．Ａｄvanced Ｏrganic Ｃhemistry．第４版．６３８頁）。求める生成物を得るために望ましいアルコールまたはフエノールでエステル化を行う。ＸまたはＹがＮ（→Ｏ）＝ＮまたはＮ＝Ｎ（→Ｏ）である式Iの化合物は過酸化水による相当するアゾ化合物の酸化により製造することが出来る。ＸがＣ＝ＮＯ−およびＹがＯＣ（Ｏ）である式Iの化合物は例えばヒドロキシルアミンでサリチルアルデヒドを処理し、ハロゲン化アルキルで処理する時Ｘを形成し、続いて目的とする生成物を得るためにカルボン酸と縮合するオキシムを得ることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２およびＹがＮＲＳＯ２である式Iの化合物は、例えばＸを形成するためにフリーデル−クラフト条件下で２−ニトロベンゼン−塩化スルフォニルをベンゼンで処理し、続いてオルソ−アニリンを得るためにニトロ基を還元し、並びに目的とする生成物を得るために塩化スルフォニルで連結することによって製造することが出来る。ＸまたはＹが−ＯＮ＝Ｃである式Iの化合物は、例えば中心の環に対する適当な臭化アリールをオキシムで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＣ（Ｓ）Ｓである式Iの化合物は、例えばチオールを二硫化炭素と続いて中心の環に対し適当なアニリンで反応させることによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＯＳ（Ｏ）である式Iの化合物は、例えば中心の環に対する適当なアリールジアゾニウム塩をスルフォンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’である式Iの化合物は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で適当な置換されたホスフォン酸モノエステルを望ましいアニリンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）である式Iの化合物は、例えばホスホンアミデートを得るために適当なＯ−アリールフェニルフォスフォノクロリデートをアニリンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏである式Iの化合物は、例えば１，２−フェニレンジアミンをアリールリン酸ジクロライドで処理をしホスフォール−２−オキサイドを形成させそれを水と反応させリン酸ジアミドエステルを得ることによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＯＳ（Ｏ）２ＮＲである式Iの化合物は、例えば１，３−二置換のスルフォン酸ジアミドを適当なフエノールと反応させて製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’である式Iの化合物は、例えばアリールＮ−アセチルＮ−（クロロスルフォニル）−アミドを望ましいアニリンと反応させ、続いてアルカリ加水分解によって製造することが出来る（Ｄ．Ｌ．Ｆorsterら．Ｊournal of the Ｃhemical Ｓociety Ｓection Ｃ．１９７１．９９３頁）。
【００６８】
次の実施例は説明のために記載したものであり該発明を限定するものではない。
【００６９】
（実施例１）
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミド
【００７０】
２−スルフォ安息香酸アンモニア塩（１．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解してＩＲ−１２０（酸型）イオン交換カラムを用いてイオン交換を行い２−スルフォ安息香酸を白色固体として得た（１．６ｇ，９５％）。２−スルフォ安息香酸（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、還流温度で１５時間加熱した。冷却し、その溶媒を真空下で除き２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライドを透明な黄色の油状のものとして得た（１．４ｇ，９８％）。
【００７１】
２，６−ジイソプロピルアニリン（１．６６ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライド（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その混合物を窒素下の室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、その残渣を酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミドを灰色がかった白色の固体として得た（１．１ｇ，４８％）。
【数１】
【００７２】
（実施例２）
Ｎ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミド
【００７３】
２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライド（０．８１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．２３ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、還流温度で４８時間加熱した。その溶媒を減圧下で除き、その残渣を酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）（１：３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけＮ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た（０．１５ｇ，１３％）。
【数２】
【００７４】
（実施例３）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【００７５】
４−メトキシアニリン（１．０ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド（１．９８ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に加えた。その混合物を窒素下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中にそそぎ入れ、有機の層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）で減圧下で濃縮しＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルフォンアミドを黄褐色の固体として得た（２．４５ｇ，９８％）。
【００７６】
メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルフォンアミド（０．２１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気中室温で１８時間激しく撹拌した。その混合物をセライトの充填物を通して濾過し、エタノールで洗滌した。その溶媒を減圧下で除き２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを白色の固体として得た（０．１８ｇ，９７％）。
【００７７】
ジメチルフォルムアミド（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中のイソニコチン酸（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（４０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下にて滴下した。雰囲気温度で４０分間撹拌を続けた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液を反応フラスコに入れ、１８時間撹拌を続けた。生成した沈澱を濾過にて集めＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミドを白色の固体として得た（０．１０ｇ，８６％）。
【数３】
【００７８】
（実施例４）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミド
【００７９】
ジメチルフォルムアミド（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（７４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（４０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下にて滴下した。雰囲気温度で４０分撹拌を続けた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，製法は実施３に記載）溶液を反応フラスコに加え、１８時間撹拌を続けた。沈澱が生成しそれを濾過にて集めＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミドを白色固体として得た（０．７２ｇ，５７％）。
【数４】
【００８０】
（実施例５）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミド
【００８１】
ジメチルフォルムアミド（０．１５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（９５μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下で滴下した。雰囲気温度で４０分間撹拌を続けた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，製法は実施例３中に記載）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応フラスコに加え１８時間撹拌を続けた。この反応混合物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。その有機の層を分離し、水の層を酢酸エチルで直ちに抽出した。集めたその有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し粗製の生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶離液中２％メタノール）による精製でＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミドを白色固体として得た（０．１９ｇ，６５％）。
【数５】
【００８２】
（実施例６）
Ｎ，Ｎ−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミド
【００８３】
トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジイソプロピルアニリン（９０％，２．７ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のフタロイルジクロライド（１．２４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。その混合物を室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えてその混合物をジクロロメタンと水（５０ｍＬ）の間に分配した。その有機物を分離し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）（１：９）を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけＮ，Ｎ’−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミドを白色固体として得た（０．０９ｇ，３％）。
【数６】
【００８４】
（実施例７）
１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素
【００８５】
ｍ−トリルイソシアネート（０．６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）中の３，４−ジアミノピリジン（０．５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に室温で３０分以上に亘り滴下した。その混合物を４時間還流温度に加熱し、続いて冷却し、窒素雰囲気下に一晩放置した。濾過によりその沈澱を集め、ベンゼンで洗滌した。その粗製の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製し、１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素を白色固体として得た（０．１８ｇ，１０％）。
【数７】
【００８６】
（実施例８）
２−（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【００８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１００ｍＬ）中のアントラニル酸（２．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）および４−アミノピリジン（１．６５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。その溶媒を真空内で除き、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール）、求める生成物とジシクロヘキシル尿素の混合物を得た。その粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離液としてジクロロメタン）、２−アミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミドを白色の固体として得た（０．２４ｇ，８％）。
【００８８】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化スルフォニル（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンおよびブライン間に分配した。その有機層を分離し、その水の層を直ちに酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し粗製の生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタンにより精製し２−（４−メトキシベンゼン−スルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを明るいクリーム色の固体として得た（４５ｍｇ，１０％）。
【数８】
【００８９】
（実施例９）
２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【００９０】
Ｐ−アニス酸（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６ｍＬ，８２．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の還流温度で１６時間加熱した。真空内で溶媒を除き４−メトキシベンゾイル塩化物を子鹿色の油状のものとして得た。その酸クロライドおよびＮ−（２−アミノフェニル）イソニコチンアミド（０．１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，製法は実施例８に記載する）をジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００μＬ．０．６８ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、その水の層を分離してジクロロメタンでさらに３回抽出した。集めた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し粗製の生成物を黄褐色の油状のものとして得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン）によって精製することによって２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミドをクリーム色の固体として得た（４５ｍｇ，３０％）。
【数９】
【００９１】
（実施例１０）
［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．２１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，製法は実施例３に記載する），トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒を真空内で除去し、その残渣をジクロロメタンと０．５Ｍ重炭酸ナトリウム間に分配した。その水の層をジクロロメタンで２回抽出し、集めた有機物を飽和したクエン酸溶液で２回洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン）で精製することにより［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明るい黄色の油状のものとして得た（０．２ｇ，８１％）。
【数１０】
【００９３】
（実施例１１）
ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イル−アミド
【００９４】
４−アミノピリジン（０．１７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジスルフォニルクロライド（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。アニシジン（０．２２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。その沈澱物を濾過によって除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで粉末にしてその不溶性の物質を濾過により除去した（この物質は精製されて実施例１２を与えた）。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけベンゼン−１，２−ジスルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イル−アミドを白色の固体として得た（０．０７ｇ，９％）。その大量の生成物は環閉鎖のアニシジン生成物、２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［１，３，２］−ジチアゾール−１，１，３，３，−テトラオキサイドであった。
【数１１】
【００９５】
（実施例１２）
ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス−［（４−メトキシフェニル）−アミド］
【００９６】
実施例１１からの沈澱物を溶離液として３０％酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）を用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス［（４−メトキシフェニル）−アミド］を白色の固体として得た（１７ｍｇ，２％）。この大量生成物は環閉鎖アニシジン生成物、２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［１，３，２］ジチアゾール１，１，３，３−テトラオキサイドであった。
【数１２】
【００９７】
（実施例１３）
チオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェ ニル］−アミド
【００９８】
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ、製法は実施例１３に記載している）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−チオフェニル−スルフォニルクロライド（０．１３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによりチオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−アミドを明るい黄色の油状のものとして得た（９４ｍｇ，６２％）。
【数１３】
【００９９】
（実施例１４）
１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド
【０１００】
トリエチルアミン（２．８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド（３．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌した１，２−フェニレンジアミン（１．１ｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を窒素下室温で２４時間撹拌した。その溶媒を真空内で除去し、その残渣を溶離液として１５％酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミドを白色固体として得た（０．２１ｇ，３％）。
【数１４】
【０１０１】
（実施例１５）
２−［ベンジル（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【０１０２】
４−アミノピリジン（０．１４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中のベンジル−（４−メトキシフェニル）アミン（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を還流温度で２時間加熱した。その溶媒を真空内で除去し粗製の生成物を得た。溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより２−［ベンジル（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た（０．３７ｇ，６４％）。
【数１５】
【０１０３】
（実施例１６）
２−［（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【０１０４】
トリエチルアミン（０．０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌＰｄ）をメタノール（１５ｍＬ）中のＮ−｛２［ベンジル−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニル）−アミノ］−フェニル｝−イソニコチンアミド（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，製法は実施例１５に記載されている）に加えた。蟻酸（０．０７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通し濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、水で洗滌し（２×１５ｍＬ）乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除き粗製の生成物を得て、それをエタノールから再結晶し２−［（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た（０．０８ｇ，５５％）。
【数１６】
【０１０５】
（実施例１７）
４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
【０１０６】
３，４，５−トリメトキシアニリン（３．７６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏで洗滌し（３×３００ｍＬ）乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、３，４，５−トリメトキシフェニル−２−ニトロベンゼンスルフォンアミドを暗緑色の固体として得た（５．８１ｇ，６９％）。
【０１０７】
３，４，５−トリメトキシフェニル−２−ニトロベンゼンスルフォンアミド（５．８１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を乾燥したエタノール（２００ｍＬ）中で懸濁させた。炭素上の１０％パラジウム（０．６ｇ，０．６ｍｍｏｌＰｄ）および氷酢酸（１ｍＬ）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気中室温で４８時間撹拌した。混合物をガラス繊維の濾紙（ＧＦ／Ａ）を通して濾過し、濾液を濃縮し３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミドを灰色／緑色の固体として得た（４．６４ｇ，８７％）。
【０１０８】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）を、アルゴン雰囲気下０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（１２４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に加えた。反応を室温に暖め４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。その反応混合物をアルゴン雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。沈澱物を濾過により除き、濾液を真空下で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過して、濾液を稀ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを褐色固体として得た（１３７ｍｇ，５０％）。
【数１７】
【０１０９】
（実施例１８）
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
【０１１０】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）をアルゴン雰囲気下の０℃にて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のピロール−２−カルボン酸（９９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。反応を室温まで暖めて４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（製法は実施１７にて記載している）（２０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。その沈澱物を濾過により除き濾液を真空内で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルで懸濁させ、濾過し、濾液を稀ＮａＨＣＯ３で（２×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することにより１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを褐色固体として得た（１８３ｍｇ，７１％）。
【数１８】
【０１１１】
（実施例１９）
Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド
【０１１２】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）をアルゴン雰囲気下の０℃にてジクロロメタン（４ｍＬ）中のイソニコチン酸（１１０ｍｇｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。反応を室温に暖めて４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（製法は実施例１７に記載している）およびトリエチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。沈澱物を濾過により除き、濾液を真空内で濃縮した。その粗製生成物を酢酸エチル中で懸濁させ、濾過してその濾液を稀ＮａＨＣＯ３で（２×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機の層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル，ジクロロメタンおよびメタノールで粉末にしＮ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドを灰色／褐色の固体として得た（９２ｍｇ，３５％）。
【数１９】
【０１１３】
（実施例２０）
脈管形成阻害に対するラットの大動脈試験
【０１１４】
ＮicosiaおよびＯttinetti（Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら．Ｌab．Ｉnvestigation 第６３巻；１１５頁，１９９０年；Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら．Ｃell．Ｄev．Ｂiol．第２６巻：１１９−１２８頁，１９９０年）によって記述されたものに基づくラットの大動脈リングモデルを該試験を通して用いた。
【０１１５】
アガロースを蒸留水中の１．５％溶液として調合し、沸騰させて透明な溶液とし滅菌した９ｃｍのシャーレ中に注ぎ入れ、ふたをし、冷却して放置した。
【０１１６】
滅菌状態を保ちながら、夫々滅菌した１０および１７ｍｍの穴を有する２つの同軸円をアガロースゲル中に打ち抜きアガロースリングを得た。滅菌した鉗子を用いそのリングを除き、６個のウール板の各々のウエルにつき３個置いた。
【０１１７】
ＭＥＭは製造業者の指導書に従った。但し０．２２μｍフィルターを通して濾過する前にＨＥＰＥＳおよびＬ−グルタミンを、夫々が１０ｍＭおよび１ｍＭになるよう加えてｐＨを７．４に調節した。この８００ｍＬの培地を抗生物質（５０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン硫酸塩および２．５ｍｇ／ＬアンホテリシンＢ）および２００ｍＬのＦＣＳ（２０％を得るため）と共に０．２μｍフィルターに通し１リットルの培地を得た。
【０１１８】
大動脈を３−４ケ月の雄のコペンハーゲンラットから取除き、解剖皿に移し、きれいにし、その周りの繊維脂肪組織を注意深くはがした。０．５ｍｍの輪を新しいメス刃を用い大動脈の長さから切りとった。これらはバイオハザードフード中で滅菌状態に保ち、そこでＭＥＭを用い１２回洗滌した。
【０１１９】
該大動脈の輪を培養板に移す前に各アガロースウエルの底をクロッティングフィブリノゲン１５０μＬを塗布した。フィブリノゲンはＭＥＭ中の３ｍｇ／ｍＬ溶液として調合し、一方トロンビンは蒸留水中で調合し、５０Ｕ／ｍＬの濃度とした。フィブリノゲン（１ｍＬ）およびトロンビン（２０μＬ）は３０秒内に反応し固体のゲルを形成した。
【０１２０】
大動脈の輪を夫々のアガロースウエルの中央に置かれた一つの輪と共に６−ウエル板に移した。新鮮なフィブリノゲン／トロンビンを先のように調合し１５０μＬを夫々の大動脈の輪中にとじ込めるために用いた。該ゲルを培地を加える前にほぼ２時間静置した。
【０１２１】
試験の化合物は４，２０および１００μｇ／ｍＬを試験するために３濃度を与えるように調製した。該化合物は水またはＤＭＳＯ中の６ｍｇ／ｍＬ溶液として調合した。この試験溶液を培地と共に各ウエルに加えた。
【０１２２】
６ｍＬのＭＥＭを三つのウエルの夫々に注意深く加えコントロールした。試験化合物と共にＭＥＭを残ったウエルに加え、すべてを覆い３７℃でＣＯ２インキュベーターに移してそこに次の１４日間を保った。
【０１２３】
それらの板を毎日チェックしたが、極く少量の成長しか最初の４日間には観測されなかった。しかしながら第５日目迄に組織に目につく変化が生じた。マイクロ脈管が見られ記録した。我々はＬiekenら（Ｌiekens，Ｓ．，ら．Ｏncol．Ｒes．第９巻；１７３−１８１頁，１９９７年）により用いられた、０は脈管が無いことを表わし、および１０は最高の脈管を表わすものとし；その後その記録を脈管成長の阻止率に変換する記録方法に基づいた。
【０１２４】
結果
【表１】
【０１２５】
（実施例２１）
細胞毒性試験
【０１２６】
ＨｅＬａ子宮頸管腺癌（上皮組織の）細胞を１００μＭの試験化合物の存在下で７２時間培養し、細胞生存能力をＷＳＴ−１テトラゾリウム塩（生存し得る細胞においてのみ活性のあるミトコンドリア呼吸鎖状酵素によりフォルマザンに開裂された）を用いて測定した。染料溶液の吸収は４５０ｎｍで測定した。コントロールは細胞のみ，０．０５％ＮＰ−４０プラス細胞（１００％細胞毒性コントロール）および個々のビークル化合物のみ，試験ウエル中の化合物と同じ培地中の最終濃度におけるＤＭＳまたは水を含む。％細胞毒性は次のように計算した： ％細胞毒性＝１００×（１−ＯＤ試験化合物／０Ｄ細胞のみ）。
【０１２７】
結果
【表２】
【０１２８】
（実施例２２）
成長阻害試験
【０１２９】
ＨＵＶＥＣ（１．５×１０３）を、１００μＬのＥＢＭ−２（Ｃlonetic＃ＣＣ３１６２）中で９６−ウエル板の中でプレート状にする。２４時間（０日）の後に試験の化合物（１００μＬ）をＥＢＭ−２培地中に望ましい濃度（５−７濃度水準）の２倍で各ウエルに加える。０日で一つのプレートを２０％メタノール中で０．５％のクリスタルバイオレットで１０分間染め、水ですすぎ空気乾燥をする。残りのプレートは３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、プレートを２０％メタノール中で、０．５％のクリスタルバイオレットで染め、水ですすぎ空気乾燥をする。
【０１３０】
その染まったものをエタノール：０．１Ｍクエン酸ナトリウム（０日プレートを含む）の１：１溶液で溶出し、ＥＬＩＳＡ読み取り装置（Ｄynatech Ｌaboratories）で５４０ｎｍの吸収を測定する。０日の吸収を７２時間のプレートから差し引き、データをコントロールの増殖（ビークル処理細胞）のパーセントとしてプロットする。ＩＣ５０（５０％阻害をきたす薬剤濃度）をそのプロットデータから計算する。
【０１３１】
結果
【表３】
【０１３２】
（実施例２３）
靭帯形成試験
【０１３３】
マトリゲル（１０ｍｇ／ｍＬの６０μＬ）を氷−冷却の９６−ウエル板の各ウエルに置く。このプレートを室温で１５分間静置した後、３７℃で３０分間インキュベートし、該マトリゲルを重合させる。そのうちＨＵＶＥＣを２×１０５細胞／ｍＬの濃度でＥＧＭ−２（Ｃlonetic＃ＣＣ３１６２）中で製造する。該試験化合物を同じ培地中に望む濃度（５濃度水準）の２倍に調製する。細胞（５００μＬ）および２×薬剤（５００μＬ）を混合し、この懸濁液の２００μＬを重合したマトリゲル上に２通り置く。２４時間のインキュベートを行った後、各濃度に対しＢiquant Ｉmage Ａnalysisシステムを用い３通りの写真を撮る。薬剤効果（ＩＣ５０）を形成した靭帯の長さおよび接合点の数を測定することにより未処理のコントロールとの比較試験をする。
【０１３４】
結果
【表４】
【０１３５】
（実施例２４）
細胞移動試験
【０１３６】
移動は４８−ウエルＢoyｄenチャンバーおよび８μｍポアサイズのコラーゲンをコートした（１０μｇ／ｍＬネズミのしっぽのコラーゲン；Ｃollabrative Ｌaboratories）ポリカーボネートフィルター（Ｏsmonics Ｉnc．）を用いて評価する。底部のチャンバーウエルは２７−２９μＬのＤＭＥＭ培地のみが（基線）または化学的誘引剤を含む培地（ｂＦＧＦ，ＶＥＧＦまたはＳwiss３Ｔ３細胞調節培地）を受ける。最上部のチャンバーは試験化合物と共にまたは無しにＤＭＥＭ＋１％ＢＳＡ中に調製された４５μＬのＨＵＶＥＣ細胞の懸濁液を受ける。３７℃で５時間インキュベートした後、その膜をＰＢＳ中ですすぎ、固定してＤiff−Ｑick溶液で染める。フィルターをガラスのスライド上に置き移動細胞を下に向け、トップの細胞をＫimwipeを用いて除く。試験は４−６回反復実験し、５領域を各ウエルから数える。陰性の刺激を受けないコントロールの値を刺激を受けたコントロールおよび薬剤で処理された値から差し引き、データを平均移動細胞±Ｓ．Ｄ．としてプロットする。ＩＣ５０はそのプロットしたデータから計算する。
【０１３７】
結果
【表５】
【０１３８】
当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなしに変形および改変が本明細書に広く記載された如く、具体的に記載したもの以外に本発明に対して行われ得ることを理解するであろう。本発明がそのような変形および改変をすべて含むことにまで及ぶことは理解されるべきである。
【０００１】
本発明は新規な化合物、それらの製造方法および活性成分としてそれらを含む医薬的組成物に関するものである。特に本発明は、異常な若しくは不適当な細胞増殖から生じる脈管形成を含む異常な状態をそれ単独であるいは他の治療と共に治療または予防するために有効な新規の化合物を与えるものである。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍性疾病は制御出来ない細胞増殖として特質され、ヒトを含む哺乳動物における死の大きな原因となっている。種々の活性モードをもつ化学療法の薬剤は腫瘍性疾病の治療に用いられて来た。例えば：ブレオマイシンおよびマイトマイシンのような抗生物質；フルオロウラシルおよびメトトレクセエートのような代謝拮抗剤；ビンクリスチンおよびコルチシンのような微小管重合阻害剤；パクリタクセルおよびエポシロンのような微小管解重合阻害剤；並びにアンギオスタチンおよびネオバスタットのような脈管形成阻害剤である。
【０００３】
特に、治療に用いるに安全であり、異常な状態に関し選択的な毒性を示すところの腫瘍性疾病を治療するための化学療法剤にニーズがある。さらには活性について改質されたか、または改良されたプロフィールを有する化学療法剤に対するニーズがある。
【非特許文献１】
Ｒemington ＰharmaceuticalＳciences，第２７−２８章，１８４−５２８頁（Ｍack Ｐublishing Ｃompany １９９０）
【非特許文献２】
Ｊ．Ｆ．Ｈartwig，ら．Ｊournal of Ｏrganic Ｃhemistry．１９９９，第６４巻，５５７５−５５８０頁
【非特許文献３】
Ｂ．Ｙdeら．Ｔetrahedron．１９８４第４０巻（１１），２０４７−２０５２頁
【非特許文献４】
Ｃ．Ｓ．ＧibsonおよびＪ．Ｄ．Ｊohnson．Ｊournal of the Ｃhemical Ｓcociety．１９２８．９２−９９頁
【非特許文献５】
Ｒ．Ｒ．ＨolmesおよびＲ．Ｐ．Ｂayer．Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓociety．１９６０．第８２巻．３４５４頁
【非特許文献６】
Ｊ．Ｍarch．Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemistry 第４版．６３８頁
【非特許文献７】
Ｄ．Ｌ．Ｆorsterら．Ｉounal of the Ｃhemical Ｓociety Ｓection Ｃ．１９７１．９９３頁
【非特許文献８】
Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら Ｌab．Ｉnvestigation 第６３巻：１１５頁 １９９０年
【非特許文献９】
Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら Ｃell．Ｄev．Ｂiol．第２６巻：１１９−１２８頁，１９９０年
【非特許文献１０】
Ｌiekens，Ｓ．ら Ｏncol．Ｒes．第９巻；１７３−１８１頁，１９９７年
【発明の開示】
【０００４】
本発明は抗腫瘍性活性を有する有機分子の種類に関するものである。そのような化合物は腫瘍性疾病または腫瘍による疾患の治療に有用であり；これらの例として、腫瘍の成長、転移および関連した脈管形成がある。本発明は特に、関連する血管成長を含む異常または不適当な細胞増殖（すなわち脈管形成）を支配するおよび／または調整する化合物に関係する。
【０００５】
それ故に本発明は式I：
【化１】
ＡおよびＢは、アルキル，アルケニル，アルキニル，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる基から夫々独立に選択される；
ここでアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリール基が、一重結合を通して他の環と結合するか、または少くとも１個の他の環と縮合してもよく、並びに
場合によりこれらの基が一つもしくはより多くの位置で：
アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シアノ，ハロゲン，ニトロ，オキソ，チオノもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３でありｎは３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）ＲもしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基から選択されｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；または
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）
で置換される。｝
の１，２−置換環式化合物並びに医薬的に受容し得るそれらの塩を提供する。
【０００６】
次の限定が式I中のＡおよびＢに適用される：
（ｉ）Ａがアルキル，アルケニルまたはアルキニルである場合；Ｂはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリール基であり；および
（ｉｉ）ここでＢがアルキル，アルケニルまたはアルキニルである場合；Ａはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの基である。
【０００７】
式１において中央の環にある点線の結合は二重結合または非局在化した芳香族結合の可能性を示すものである。
ＣはＣＲ１，窒素，酸素または硫黄であり；
ＤはＣＲ２，窒素，酸素または硫黄であり；
ＥはＣＲ３，窒素，酸素または硫黄であり；
ＦはＣＲ４，窒素，酸素，硫黄あるかまたは無しである。
但し、Ｃ，Ｄ，ＥまたはＦの少くとも一つがＣＲであって；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が：
水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シクロアルキル，シアノ，ハロゲン，ヘテロアリール，ニトロもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３でありおよびｎは３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）Ｒ，もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択され、およびｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２，もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；または
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）
から夫々独立に選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２の一つ、もしくはＲ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式もしくはヘテロ環式を形成する。
【０００８】
また式Iにおいて：
ＸおよびＹは、ＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳＯ２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ，ＮＲＣ（Ｓ）Ｓ，Ｃ（Ｏ）Ｏ，ＯＣ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２Ｏ，ＯＳＯ２，ＳＯ２，ＯＳ（Ｏ），ＯＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’，Ｃ（Ｓ）ＳＳＮＲ，ＮＲＳＳＣ（Ｓ），Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’，ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’），ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ，ＣＲ＝ＣＲ’，ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’，ＮＲ，Ｃ＝ＮＯ−，−ＯＮ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ，Ｎ＝Ｃ，Ｎ＝Ｎ（→Ｏ）−，Ｎ（→Ｏ）＝Ｎ，Ｎ＝Ｎおよび直接結合からなる基から夫々独立に選択される連結基であり；ここでＲおよびＲ’は水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，アシル，アルコキシアシル，アリールオキシアシルまたはアミノアシルからなる基より夫々独立に選択される（上の連結基はそれらの左端がその中央の環に結合し、それらの右端がおよびＡまたはＢ環に結合して示されている）。
【０００９】
次に限定を式I中のＸおよびＹに適用する：
（ｉ）ＸがＮＲＳＯ２であれば、ＹはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ，またはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉ）ＹがＮＲＳＯ２であれば、ＸはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）ＯまたはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉｉ）Ｘが直接結合であれば、Ｙは直接結合でなく並びに
（ｉｖ）Ｙが直接結合であれば、Ｘは直接結合でない。
【００１０】
本発明はまた、式Iの化合物の医薬的に有効な量を含むところの腫瘍性疾病もしくは腫瘍による疾患の治療に対し有用な医薬的組成物、または医薬的に受容し得るそれらの塩、および医薬的に受容し得る担持体もしくは賦形剤を与えるものである。
【００１１】
本発明の組成物は腫瘍成長、腫瘍転移およびそれに関連する脈管形成のような制御出来ない細胞増殖を含む疾病もしくは疾患の予防または治療処置に用いることが出来る。
【００１２】
従って本発明はまた、異常なまたは不適当な細胞増殖を含む疾病または疾患を予防および／または治療処置に対する方法を与えるものであり、それらはそれを必要としているヒトもしくは他の哺乳動物の患者に対して式Iの化合物またはそれらの医薬的に受容し得る塩の治療上有効な量を投薬することを含む。
【００１３】
以下の本明細書および特許請求の範囲を通し、その情況が別のものを求めない限り、用語「を含む（comprise）」およびまたは「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」のような変形は、述べられた整数または工程、整数または工程の群の包含を意味し、いずれかの他の整数または工程または整数または工程の群の除外を意味しないことが理解されるであろう。
【００１４】
本明細書における如何なる先行技術に対する言及も、その先行技術がオーストラリアにおける通常の一般的な知識を形成するという承認またはいずれかの形の示唆として認められないし、認められるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書において、用語「アシル」はカルボン酸からのヒドロキシの除去により形成されるラジカル（即ちＲ−Ｃ［＝Ｏ］−）を言う。典型的なアシル基はアセチル，フォーミルおよびプロピオニルを含む。そのような基は置換されてもよくまたは置換されなくともよい。
【００１６】
用語「アルケニル」は、ビニル，プロペニル，２−ブテニル，３−ブテニル，イソブテニルおよび２−オクテニルにより例示されるような少くとも１個の炭素−炭素の二重結合を含む２−１２個の炭素原子を有する置換されていないまたは置換された直鎖または分岐した炭化水素ラジカルを言う。そのアルケニル基は場合により１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。以下に限定されるものではないが適切な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイルオキシ，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アジド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，フォスフィニル，フォスフェニル，スルフィニルおよびスルフォニルを含む。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、置換または未置換のメトキシ，エトキシ，イソプロピルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシに例示されるように、酸素原子を通して母体分子の基に結合したアルキル基を言う。
【００１８】
用語「アルコキシアシル」は、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルのようなアルコキシ置換基（即ち−Ｏ−Ｒ）を有するアシルラジカルを言う。
【００１９】
用語「アルキル」は直鎖または飽和した脂肪族の炭化水素ラジカルを言う。好ましくは、そのアルキル基はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ｉ−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルおよび同様なもので例示される１−１２個の炭素を有する。そのアルキル基は場合によって１個またはそれ以上の置換基で飽和することが出来る。以下に限定されるものではないが適当な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイルオキシ，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アミド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，オキソ，オキシム，フォスフィニル，フォスフォニル，スルフィニルおよびスルフォニルを含む。
【００２０】
用語「アルキニル」は、エチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−ペンチニルおよび２−オクチニルによって例示されるように、少くとも１個の炭素−炭素の三重結合を含む２−約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを言う。以下に限定されるものではないが適当な置換基は：アルコキシ，アルカノイル，アルカノイル，アルコキシカルボニル，アミド，アミノ，アリールオキシ，アリール，アジド，ボロニル，カルボキシ，カルボキシアルデヒド，シアノ，シクロアルキル，シクロアルケニル，シクロアルコキシ，ハロ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，パーフルオロアルキル，パーフルオロアルコキシ，チオアルコキシ，トリハロメチル，オキソ，オキシム，フォスフィニル，フォスフォニル，スルフィニルおよびサルフォニルを含む。
【００２１】
用語「アミノアシル」は、アミノ置換基（即ち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）：例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を有するアシル基を言う。そのアミノアシル部分のアミノ基は置換されなくてもよく（即ち一級アミン）かまたは１個（即ち二級アミン）もしくは２個（即ち三級アミン）のアルキル基で置換されてもよい。
【００２２】
用語「アリール」は、少くとも１個の芳香族環を含む単または二環式の炭素環式環の系を言う。アリール基の例は置換されたまたは置換されていないフェニル，ナフチル，１，２−ジヒドロナフチル，１，２，３，４−テトラヒドロナフチル，フルオレニル，インダニル，アズレニルおよびトロポニルを含む。
【００２３】
用語「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキルが先の如く定義した少くとも１個の結合したアリール基を有するアルキル基を言う。アリールアルキル基の例はベンジル，ジフェニルメチル，トリフェニルメチル，ジフェニルエチル，フェニルエチル，フェニルブチルおよびフェニルプロピルを含む。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２４】
用語「アリールアルキルオキシ」は、「アリール」および「アルキル」が先に定義したようなＯ−アリールアルキル基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２５】
用語「アリールオキシ」は酸素原子によって母体分子に結合したアリール基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２６】
用語「アリールオキシアシル」はアリールオキシ置換基を有するアシルラジカルを言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は３−１２個の炭素原子の環式炭化水素基を言う。そのシクロアルキル基は場合により１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。シクロアルキル基の例は置換されたまたは未置換のシクロプロパン，シクロブタン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン，シクロヘキサンジオーネ，シクロペンタンジオーネ，キノンおよびトリシクロドデカンを含む。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、少くとも１個の環原子が窒素，酸素および硫黄からなる基より選択されて、並びに残りの環原子が炭素である５または６個の環原子を有する環式芳香族基を言う。窒素原子は場合により第四級化し、硫黄原子は場合により酸化することが出来る。ヘテロアリール基の例はイミジアゾール，フラン，チオフェン，ピロール，イソキサゾール，ピラゾール，イソチアゾール，トリアゾール，テトラゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジンおよびトリアジンを含む。そのような基は置換または置換されていなくてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、前述のヘテロアリール環が、アリール，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキルおよび他のヘテロアリール環からなる基より独立に選択された１個または２個の環に縮合されている二環式または三環式環を含む。例としてインドール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，ベンズイミダゾール，シンノリン，キナゾリン，ベンズオサゾール，プリンおよびプテリジンを含む。そのような基は置換または未置換でもよい。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身またそれが縮合した基のいずれかによって母体の分子基に結合することが出来る。
【００２９】
用語「ヘテロアリールアルキル」は「アルキル」および「ヘテロアリール」が先に定義したような少くとも１個の結合したヘテロアリール基をもつアルキル基を言う。そのような基は置換または未置換でもよい。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素，酸素および硫黄より独立に選ばれた１個から３個のヘテロ原子を有する非芳香性の５−，６−または７−員環を言う。各５−員環は０−１個の二重結合を有し、各６−員環は０−２個の二重結合を有する。ヘテロシクロアルキル基の例は置換または未置換のアゼチジニル，ピロリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルフォリニル，テトラヒドロフリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３１】
用語「医薬的に受容し得る塩」は、非毒性であり、その化合物の生物学的活性および特性を阻害しない式Iの化合物の塩を言う。該塩は、式Iの化合物の塩基の形体を適切な有機または無機の酸で処理することによりあるいは式Iの化合物の酸の形体を適切な有機または無機の塩基で処理することによって便利に入手することが出来る。医薬的に受容し得る塩を形成するために用い得る無機酸の例は、塩酸塩，臭化水素塩，ヨウ化水素酸塩，硝酸，炭酸，硫酸およびリン酸のような無機酸を含む。適切な医薬的に受容し得る酸付加塩は、以下に限定されるべきではないが：酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，クエン酸塩，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルフォネート，ビスルフェート，酪酸塩，カンフォレート，カンフォスルフォネート，ジグルコネート，グリセロホスフェート，ヘミスルフェート，ヘプタノエート，ヘキサノエート，フマール酸塩，塩酸塩，臭化水素酸，ヨウ化水素塩，２−ヒドロキシ−エタンスルフォネート（イセチオネート），乳酸塩，マレイン酸塩，メタンスルフォネート，ニコチン酸塩，２−ナフタレンスルフォネート，蓚酸塩，パマエート，ペクチネート，パースルフェート，３−フェニルプロピオネート，ピクレート，ピバレート，プロピオン酸塩，琥珀酸塩，酒石酸塩，チオシアネート，リン酸塩，グルタミン酸塩，重炭酸塩，ｐ−トルエンスルフォン酸塩およびウンデカノエートを含む。そのため水もしくはオイル可溶性または分散性の生成物が得られる。適切な医薬的受容し得る塩基付加塩は、例えばアルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩；およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含む。
【００３２】
式Iに含まれる化合物は互変異性または構造異性を示し得る。従っていずれかのある化学式は一つの可能な互変異性または構造異性の形を描くが、該発明は、異常なもしくは不適当な細胞増殖を調節および／または調整する能力を有するいずれの互変異性もしくは構造異性の形体またはそれらの混合物を含むこと並びに化学式の記述に用いたいずれかの互変異性もしくは構造異性の形体に限定されるものでないことが理解されるべきである。
【００３３】
該発明はさらに脈管形成を踏む異常なまたは不適当な細胞増殖を調節および／または調整する能力を持つ式Iの化合物の溶媒和および非溶媒和形およびそれらの医薬的に受容し得る塩に対しても向けられている。
【００３４】
一つの例示的態様において該発明は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義した通りであり、並びにＲ５およびＲ６がＨ，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択される化学式ＩＩ
【化２】
並びにそれらの医薬的に受容し得る塩を提供する。
【００３５】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化３】
【００３６】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化４】
【００３７】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化５】
【００３８】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化６】
【００３９】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化７】
【００４０】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化８】
【００４１】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化９】
【００４２】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１０】
【００４３】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りであり、並びにＲ７およびＲ８がＨ，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択した化学式：
【化１１】
【００４４】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１２】
【００４５】
もう一つの態様にて本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである化学式：
【化１３】
【００４６】
もう一つの態様にて本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義されたような化学式：
【化１４】
【００４７】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５およびＲ６が先に定義された通りである、Ｒ７がＨ，アルキル，アリール，アルコキシおよびアリールオキシからなる基より選択される化学式：
【化１５】
【００４８】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｒ５が先に定義された通りである化学式：
【化１６】
【００４９】
もう一つの態様において本発明は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ５が先に定義された通りである化学式：
【化１７】
【００５０】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ３が先に定義された通りである化学式：
【化１８】
【００５１】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，ＦおよびＲ５が先に定義された通りである化学式：
【化１９】
【００５２】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義された通りである化学式：
【化２０】
【００５３】
もう一つの態様において本発明の化合物は、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦが先に定義された通りである化学式：
【化２１】
【００５４】
好ましくは先の化合物Ｉ−ＸＸＩの化合物において、ＡおよびＢは、ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，モルフォンリン，チオフェン，ピロール，ピラゾール，イミダゾール，１，２，３−トリアゾール，１，２，４−トリアゾール，オキサゾール，イソキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，フラン，１，２，３−オキサジアゾール，１，２，４−オキサジアゾール，１，２，５−オキサジアゾール，１，３，４−オキサジアゾール，１，２，３，４−チアジアゾール，１，２，５−チアジアゾール，１，３，４−チアジアゾール，１，２，３，４−チアトリアゾール，１，２，３，５−チアトリアゾール，テトラゾール，ベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン，トリアジン，インデン，ナフタレン，インドール，イソインドール，インドリジン，ベンゾフラン，ベンゾチオフェン，インダゾール，ベンズイミダゾール，ベンズチアゾール，プリン，キノリジン，キノリン，イソキノリン，シンノリン，フタラジン，キナゾリン，キノキサリン，ナフチリジン，プテリジン，フルオレン，カルバゾール，カルボリン，アクリジン，フェナジンおよびアントラセンからなり、
場合により一つまたはそれ以上の位置で、アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アルカリル，アルカリルオキシ，ハロゲン，トリハロメチル，オキソ，＝Ｓ，Ｓ（Ｏ）Ｒ，ＳＯ２ＮＲＲ’，Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＮＯ２，ＮＲＲ’，Ｎ（Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ，（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲおよびＣＯＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’はＨ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より夫々独立に選択され、並びにｎは０−１１である）で置換される。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミド，Ｎ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミド，Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミド，１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素，２−（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド，［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ベンゼン−１，２−スルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イルアミド，ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス−［（４−メトキシフェニル）−アミド］，チオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フエニル］−アミド，１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド，２−［ベンジル−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンアミド，２−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド，１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドおよびＮ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドを含む。
【００５６】
本発明は、病的の状態、特に腫瘍性疾病もしくは腫瘍依存性疾患の予防的および／または治療的な処置のために細胞増殖を調節する／調整するおよび／または阻害することが出来る化合物に関するものである。異常もしくは不適当な細胞増殖に起因するこれら疾病または疾患は、例えば癌および腫瘍転移を含む。
【００５７】
より特別なには本発明は、星細胞腫，癌，赤芽腫，ダリオーム性芽腫，白血病，黒色腫，髄膜腫，筋肉芽腫および肉腫を含む癌の予防的および／または治療的な処置のために脈管形成を調節／調整および／または阻害する化合物に向けられている。適用されるのは、これらに限定されるものではないが、膀胱癌，血液癌，骨癌，脳の癌，乳癌，結腸癌，胃癌，肺癌，卵巣癌および膵臓癌を含む。
【００５８】
腫瘍性の疾病もしくは腫瘍による疾患の予防または治療の処置において対象化合物の有用性から見て、本発明は、そのような疾病もしくは疾患に苦しむヒトまたは他の哺乳動物に対する予防および／または治療の処置をするための方法を提供するものであり、該方法は式Iの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の治療上有効量を該ヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。この処置はそれのみかあるいは該疾病もしくは疾患についての他の予防もしくは治療の処置と共に投与してもよい。
【００５９】
もう一つの態様にて本発明はまた、異常もしくは不適当な細胞増殖による疾病もしくは疾患の予防および／または治療の処置に対する組成物の製造において、式Iの化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の利用を与える。
【００６０】
それらの有用な薬理学的特性から見て対象化合物は、投与の目的のために色々な医薬的形体に製剤化することが出来る。本発明の医薬組成物を製造するため、塩基または酸付加塩の形になっていてもよい特定の化合物の有効量を活性成分として、医薬的に受容し得る担体とよく混じった混合物の形に混じり合っており、その担体は投与に対し望ましい製品の形に依存して種々の形体を取ることが出来る。これら医薬的組成物は、好ましくは経口，直腸，経皮または非経口的な投与に適した好ましい単位用量形体である。或いは、本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の医薬的に受容し得る賦形剤と共に問題の化合物を含み得る医薬的な組成物として投与することが出来る。「医薬的に受容し得る」担体または賦形剤は非毒性の固体，半固体もしくは液体の充填剤，希釈剤，カプセル化するための物質もしくは何らかの形をとった製剤助剤を言う。例えば経口投与の形体に組成物を製造する場合には、通常の医薬的な媒体のいずれかが、例えば懸濁液，シロップ，エリキシルおよび溶液のような経口液体の製造の場合は水，グリコール，油，アルコールおよびそれに類するもののようなものが採用され；粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合は澱粉，砂糖，カオリン，潤滑剤，結合剤，崩壊剤およびそれに類するもののような固体の担持体が採用され得る。微結晶性セルロース，クエン酸ナトリウム，炭酸カルシウム，二リン酸カルシウムおよびグリシンのような色々な賦形剤を含む錠剤は、澱粉（および好ましくはコーン，ポテトあるいはタピオカ澱粉），アルギン酸およびある種のケイ酸塩の錯塩のような種々の分解剤と一緒にポリビニルピロリドン，サッカロース，ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に用いることが出来る。加うるにステアリン酸マグネシウム，ドデシル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は錠剤化の目的に対し、しばしば非常に有用である。同様なタイプの固体組成物がまたゼラチンカプセル中の充填剤として用いることが出来て；この点については好ましい物質はまた、高分子量のポリエチレングリコール、そしてまた乳糖またはミルク砂糖を含む。経口投与のために懸濁水および／またはエリキシルが望まれる時、活性成分は、色々な甘味または芳香剤，着色剤または染料、およびもし望まれるならば、その上水，エタノール，プロピレングリコール，グリセリンおよびそれらを種々組合せたものなどの稀釈剤と一緒に乳化および／または懸濁剤と組合わせてもよい。
【００６１】
非経口組成物に対して、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれるかも知れないが、その担体は、通常少くとも大部分滅菌水を含むものである。例えば注射可能な薬物の溶液は、担体が生理食塩水，ブドウ糖溶液，または生理食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含めて製造することが出来る。注射可能な薬物の懸濁液はまた、この場合液体の担持体、懸濁剤およびそれと類似のものを用いて製造することが出来る。経皮投与に適する組成物において担持体は、場合により浸透性を強める薬剤および／もしくは適切な湿潤剤を含み、その添加剤が皮膚に対し重大な悪影響を引きおこさない少量で何んらかの性質をもつ適切な添加剤を場合によって含む。該添加物は皮膚に対する投与を容易することが出来て、および／または望む組成物を製造することの助けにもなり得る。これらの組成物は例えば経皮パッチのような、スポットオンのような、軟膏のような種々の方法で投与することが出来る。投与を容易にするためおよび用量を均一化するために上述の医薬的な組成物を用量単位形態で製剤化することは特に有益なことである。本明細書および請求の範囲に用いられているように用量単位形態とは単位用量として適する物理的に別々な単位を言い、各単位は必要な医薬的な担体と共に望まれる治療効果を作り出すよう計算された活性成分の予め計算された量を含むものである。そのような用量単位の形態の例は、錠剤（刻み目をつけたまたは被膜した錠剤を含む），カプセル，丸薬，粉末のパック，カシエ剤，注射可能な溶液または懸濁液，茶さじ一杯，テーブルスプーン一杯および類似のもの並びにそれらを分けて複数にしたものである。
【００６２】
本明細書中に記載する予防または治療の処置に用いる時、本発明の治療上有効な量の本発明の化合物は純粋な形体または、そのような形体があるならば医薬的に受容し得る塩の形体を用いることが出来る。該発明の化合物の「治療上有効な量」とは、合理的な利益／危険の割合でいかなる予防または治療の医学的処置に用いられる腫瘍性疾病または腫瘍依存性疾患の予防または治療の処置（例えば腫瘍成長を抑え、腫瘍の転移を遅らせまたはブロックし、脈管形成を阻害するために）に対する該化合物の十分な量を意味する。しかしながら本発明の化合物および組成物の合計の一日用量は治療にあたる医者により正しい医学的判断の範囲内で決定されると言うことが理解されるだろう。個々のいずれの患者に対してもその具体的な治療上有効な用量水準は、治療される疾病または疾患および疾病または疾患の重大性；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な組成物；患者の年令；体重；一般的な健康；性および食事；投与の回数；投与の経路および採用される具体的な化合物；治療期間；採用する具体的化合物と組合わせてもしくは同時に用いる薬；並びに医学業界にて周知の事実などを含む種々の因子に依存するであろう。例えば望ましい治療効果を達成するに要する用量よりも低い水準での該化合物の用量で出発し、望ましい効果が得られるまで徐々に投与量を増加することは当業者にとりよいことである。
【００６３】
本記述と本明細書中に詳述された結果に照らして見れば医薬的な試験にくわしい人ならば該発明の化合物の治療上有効な量を決定する手順特性を理解するであろう。従って治療上有効な量を決定することは十分臨床医の領域内であり、なかんずく活性化合物および個々の患者の正確な本質に依存するであろう。一般的な手引きは例えばＩnternational Ｃonference on Ｈarmonisationの出版物に見出すことが出来る。
【００６４】
そのような決定は特に与えられた活性化合物の毒性および有効性の側面のような因子に依存するだろう。初期の臨床的な試みにおいては、治療の必要な患者または正常なボランテアは、典型的に、期間中特別な間隔で通常低い具体的な用量で活性化合物を投与される。不利な影響が無い場合、臨床医が決定したように、連続的に活性化合のより高い投与量を用いてこの方法を繰返すことが出来る。このようにして、潜在的な毒性副作用および生物学的有効量のようなパラメーターは当業界で既知の方法を用いることによって容易に決定することが出来る。モニターされる典型的な前臨床および臨床のパラメーターはＲemigton'ｓ Ｐharmaceutical Ｓciense，第２７−２８章，４８４−５２８頁（Ｍack Ｐubishing Ｃompany，１９９０）に見られる。毒性学の研究結果を考慮して、効能に対する臨床的な試みが着手されている。
【００６５】
一般的に該発明の有効量は１０−５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、特に０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられている。一日を通し適切な間隔で２，３，４回またはより多くのサブ投与で必要とされる用量が投与されることが適切となるかも知れない。該サブ投与は、例えば単位用量につき活性成分が０．００１から５００ｍｇおよび特に０．０１ｍｇから２００ｍｇを含む単位用量の形体で製剤化されるのがよい。
【００６６】
本発明の化合物は既知の技術によって合成することが出来る。式Iの化合物の合成に対する一般的な戦略は、１，２−置換の環式化合物を成分Ａを形成するための適切な化合物と反応させることにより連結基Ｘを形成させることである。その後連結基Ｙは、望む生成物の成分Ｂを形成するため適当に置換された化合物とさらに反応することによって導入することが出来る。この方法は、出発物質の適切な選択、商業的に入手するか既知なる方法から製造するかによってＸおよびＹのいずれの組合せにも適用し得る。
【００６７】
ＸがＮＲ５ＳＯ２およびＹがＣＯＮＲ６なる化合物は、スルフォンアミド結合を形成するためにアントラニル酸を、塩化スルオニルと反応させ、オルソ−酸クロライドを形成するために塩化チオニルで処理し、目的とする化合物を得るためにアミンまたはアニリンと連結することによって製造することが出来る。例えばＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６ＳＯ２である式Iの化合物は、スルフォンアミド結合を形成するためアミンまたはアニリンと２−ニトロベンゼンスルフォニルクロリライドを反応させ、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元させ、目的とする生成物を得るために塩化スルフォニルと連結させることによって製造することが出来る。ＸがＮＲ５ＳＯ２およびＹがＮＲ６ＳＯ２である式Iの化合物は、スルフォンアミド結合を形成するために２−ニトロアニリンを塩化スルフォニルと反応させ、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元させて、目的とする生成物を得るため別の塩化スルフォニルと連結させることによって製造することが出来る。ＸがＮＲ５ＣＯおよびＹがＮＲ６ＣＯである式Iの化合物は、例えば１，２−フェニレンジアミンを連続して２つの酸クロライドで処理することによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６である式Iの化合物は、例えば２−ブロモベンゼンスルフォニルクロライドをアミンまたはアニリンと反応させ、続いてパラジウム触媒でアミンまたはアニリンと連結させることによって製造することが出来る。（Ｊ．Ｆ．Ｈartwigら，Ｊournal of Ｃrganic Ｃhemistry．１９９９，第６４巻，５５７５−５５８０頁）。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６ＣＳである式Iの化合物は、例えばカルボニルアミドをチオカルボニルに変えるためにＹがＮＲ６ＣＯである相当の化合物をＬawesson試薬で処理することにより製造することが出来る。（Ｂ．Ｙdeら．Ｔetrahedvon．１９８４．第４０巻（１１），２０４７−２０５２頁）。ＸがＳＯ２ＮＲ５およびＹがＮＲ６Ｐ（Ｏ）Ｒ７である式Iの化合物は、例えば適当な２−スルフォンアミド置換のアニリンをメチルフェニルホスフィノイルクロライドと反応させることによって製造することが出来る。（Ｃ．Ｓ．ＧibsonおよびＪ．Ｄ，Ｊohnson．Ｊournal of Ｃhemical Ｓociety．１９２８．９２−９９頁）。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＣＯＮＲ５である式Iの化合物は、例えば実施例１と同様に２−スルフォ安息香酸をアルコールまたはフエノールと反応させ、塩化チオニルで処理することによって酸クロライドを形成させてアミンまたはアニリンと反応させて製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＮＲ５でＹがＮ＝ＣＨである式Iの化合物は、例えばスルフォンアミド結合を形成するために２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライドをアミンまたはアニリンで処理をし、続いてニトロ基をオルソ−アニリンに還元し、目的生成物を得るためにアルデヒドと連結することによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯでＹがＮＲ５ＣＯである式Iの化合物は、例えば実施例３と同様だが、しかし４−メトキシアニリンの代りにアルコールまたはフエノールを用いることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＳＯ２Ｏである式Iの化合物は、例えば実施１１と同様であるが、しかしアニリン誘導体の代りにアルコールまたはフエノールを用いることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２ＯおよびＹがＳＯ２Ｏである式Iの化合物は、例えば２−ヒドロキシベンゼンスルフォン酸を望ましい塩化スルフォニルで処理をし、塩化チオニルの処理により塩化スルフォニルを形成させ並びに望ましいアルコールまたはフエノールで反応することによって製造することが出来る。ＸがＯＳＯ２およびＹがＣＯＮＲ５である式Iの化合物は、例えばサリチル酸を望ましい塩化スルフォニルで処理をし、塩化チオニルによる処理により塩化スルフォニルの形成させ、望ましいアミンまたはアニリンとの反応によって製造することが出来る。Ｘが直接結合でありＹがＯＣ（Ｏ）である式Iの化合物は、例えばフェニルフエノールを望ましいカルボン酸と縮合しエステル結合を形成することによって製造する。ＸがＣＲ＝ＣＲ’およびＹが−Ｃ＝Ｎである式Iの化合物は、例えば２−チルベンカルボキシアルデヒドを望ましいアミンまたはアニリンとで処理しイミン結合を形成することによって製造することが出来る。ＸがＮ＝ＮおよびＹがＣ（Ｏ）Ｏである式Iの化合物は、例えばニトロソ化合物を形成するため酢酸中の過酸化水素と一緒にアニリンによって製造することが出来る。（Ｒ．Ｒ．ＨolmesおよびＲ．Ｐ．Ｂayer．Ｊournal of the Ａmerican Ｃhemical Ｓociety．１９６０．第８２巻，３４５４頁）。酢酸中でアントラニル酸とニトロソ化合物の反応はアゾ基を形成する（Ｊ．Ｍarch．Ａｄvanced Ｏrganic Ｃhemistry．第４版．６３８頁）。求める生成物を得るために望ましいアルコールまたはフエノールでエステル化を行う。ＸまたはＹがＮ（→Ｏ）＝ＮまたはＮ＝Ｎ（→Ｏ）である式Iの化合物は過酸化水による相当するアゾ化合物の酸化により製造することが出来る。ＸがＣ＝ＮＯ−およびＹがＯＣ（Ｏ）である式Iの化合物は例えばヒドロキシルアミンでサリチルアルデヒドを処理し、ハロゲン化アルキルで処理する時Ｘを形成し、続いて目的とする生成物を得るためにカルボン酸と縮合するオキシムを得ることによって製造することが出来る。ＸがＳＯ２およびＹがＮＲＳＯ２である式Iの化合物は、例えばＸを形成するためにフリーデル−クラフト条件下で２−ニトロベンゼン−塩化スルフォニルをベンゼンで処理し、続いてオルソ−アニリンを得るためにニトロ基を還元し、並びに目的とする生成物を得るために塩化スルフォニルで連結することによって製造することが出来る。ＸまたはＹが−ＯＮ＝Ｃである式Iの化合物は、例えば中心の環に対する適当な臭化アリールをオキシムで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＣ（Ｓ）Ｓである式Iの化合物は、例えばチオールを二硫化炭素と続いて中心の環に対し適当なアニリンで反応させることによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＯＳ（Ｏ）である式Iの化合物は、例えば中心の環に対する適当なアリールジアゾニウム塩をスルフォンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’である式Iの化合物は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で適当な置換されたホスフォン酸モノエステルを望ましいアニリンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）である式Iの化合物は、例えばホスホンアミデートを得るために適当なＯ−アリールフェニルフォスフォノクロリデートをアニリンで処理することによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏである式Iの化合物は、例えば１，２−フェニレンジアミンをアリールリン酸ジクロライドで処理をしホスフォール−２−オキサイドを形成させそれを水と反応させリン酸ジアミドエステルを得ることによって製造することが出来る。ＸまたはＹがＯＳ（Ｏ）２ＮＲである式Iの化合物は、例えば１，３−二置換のスルフォン酸ジアミドを適当なフエノールと反応させて製造することが出来る。ＸまたはＹがＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’である式Iの化合物は、例えばアリールＮ−アセチルＮ−（クロロスルフォニル）−アミドを望ましいアニリンと反応させ、続いてアルカリ加水分解によって製造することが出来る（Ｄ．Ｌ．Ｆorsterら．Ｊournal of the Ｃhemical Ｓociety Ｓection Ｃ．１９７１．９９３頁）。
【００６８】
次の実施例は説明のために記載したものであり該発明を限定するものではない。
【００６９】
（実施例１）
Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミド
【００７０】
２−スルフォ安息香酸アンモニア塩（１．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解してＩＲ−１２０（酸型）イオン交換カラムを用いてイオン交換を行い２−スルフォ安息香酸を白色固体として得た（１．６ｇ，９５％）。２−スルフォ安息香酸（１．２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解し、還流温度で１５時間加熱した。冷却し、その溶媒を真空下で除き２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライドを透明な黄色の油状のものとして得た（１．４ｇ，９８％）。
【００７１】
２，６−ジイソプロピルアニリン（１．６６ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）中で２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライド（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その混合物を窒素下の室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、その残渣を酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミドを灰色がかった白色の固体として得た（１．１ｇ，４８％）。
【数１】
（実施例２）
Ｎ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミド
【００７３】
２−クロロスルフォニルベンゾイルクロライド（０．８１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびアニリン（１．２３ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、還流温度で４８時間加熱した。その溶媒を減圧下で除き、その残渣を酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）（１：３）を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけＮ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミドを灰色がかった白色固体として得た（０．１５ｇ，１３％）。
【数２】
（実施例３）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【００７５】
４−メトキシアニリン（１．０ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド（１．９８ｇ，８．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に加えた。その混合物を窒素下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中にそそぎ入れ、有機の層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）で減圧下で濃縮しＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルフォンアミドを黄褐色の固体として得た（２．４５ｇ，９８％）。
【００７６】
メタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゼンスルフォンアミド（０．２１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気中室温で１８時間激しく撹拌した。その混合物をセライトの充填物を通して濾過し、エタノールで洗滌した。その溶媒を減圧下で除き２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミドを白色の固体として得た（０．１８ｇ，９７％）。
【００７７】
ジメチルフォルムアミド（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中のイソニコチン酸（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（４０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下にて滴下した。雰囲気温度で４０分間撹拌を続けた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液を反応フラスコに入れ、１８時間撹拌を続けた。生成した沈澱を濾過にて集めＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミドを白色の固体として得た（０．１０ｇ，８６％）。
【数３】
（実施例４）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミド
【００７９】
ジメチルフォルムアミド（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（７４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（４０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下にて滴下した。雰囲気温度で４０分撹拌を続けた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，製法は実施３に記載）溶液を反応フラスコに加え、１８時間撹拌を続けた。沈澱が生成しそれを濾過にて集めＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミドを白色固体として得た（０．７２ｇ，５７％）。
【数４】
（実施例５）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミド
【００８１】
ジメチルフォルムアミド（０．１５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（９５μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷−水浴）溶液に窒素下で滴下した。雰囲気温度で４０分間撹拌を続けた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，製法は実施例３中に記載）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応フラスコに加え１８時間撹拌を続けた。この反応混合物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。その有機の層を分離し、水の層を酢酸エチルで直ちに抽出した。集めたその有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し粗製の生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶離液中２％メタノール）による精製でＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミドを白色固体として得た（０．１９ｇ，６５％）。
【数５】
（実施例６）
Ｎ，Ｎ−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミド
【００８３】
トリエチルアミン（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジイソプロピルアニリン（９０％，２．７ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中のフタロイルジクロライド（１．２４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。その混合物を室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えてその混合物をジクロロメタンと水（５０ｍＬ）の間に分配した。その有機物を分離し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）（１：９）を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけＮ，Ｎ’−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−フタールアミドを白色固体として得た（０．０９ｇ，３％）。
【数６】
（実施例７）
１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素
【００８５】
ｍ−トリルイソシアネート（０．６ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）中の３，４−ジアミノピリジン（０．５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に室温で３０分以上に亘り滴下した。その混合物を４時間還流温度に加熱し、続いて冷却し、窒素雰囲気下に一晩放置した。濾過によりその沈澱を集め、ベンゼンで洗滌した。その粗製の生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製し、１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素を白色固体として得た（０．１８ｇ，１０％）。
【数７】
（実施例８）
２−（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【００８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１００ｍＬ）中のアントラニル酸（２．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ），ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）および４−アミノピリジン（１．６５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。その溶媒を真空内で除き、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール）、求める生成物とジシクロヘキシル尿素の混合物を得た。その粗製生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離液としてジクロロメタン）、２−アミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミドを白色の固体として得た（０．２４ｇ，８％）。
【００８８】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の塩化スルフォニル（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド（０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンおよびブライン間に分配した。その有機層を分離し、その水の層を直ちに酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮し粗製の生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタンにより精製し２−（４−メトキシベンゼン−スルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを明るいクリーム色の固体として得た（４５ｍｇ，１０％）。
【数８】
（実施例９）
２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【００９０】
Ｐ−アニス酸（０．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６ｍＬ，８２．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の還流温度で１６時間加熱した。真空内で溶媒を除き４−メトキシベンゾイル塩化物を子鹿色の油状のものとして得た。その酸クロライドおよびＮ−（２−アミノフェニル）イソニコチンアミド（０．１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，製法は実施例８に記載する）をジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（１００μＬ．０．６８ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、その水の層を分離してジクロロメタンでさらに３回抽出した。集めた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し粗製の生成物を黄褐色の油状のものとして得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン）によって精製することによって２−（４−メトキシベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミドをクリーム色の固体として得た（４５ｍｇ，３０％）。
【数９】
（実施例１０）
［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００９２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．２１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，製法は実施例３に記載する），トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の撹拌した溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その溶媒を真空内で除去し、その残渣をジクロロメタンと０．５Ｍ重炭酸ナトリウム間に分配した。その水の層をジクロロメタンで２回抽出し、集めた有機物を飽和したクエン酸溶液で２回洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてジクロロメタン）で精製することにより［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明るい黄色の油状のものとして得た（０．２ｇ，８１％）。
【数１０】
（実施例１１）
ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イル−アミド
【００９４】
４−アミノピリジン（０．１７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジスルフォニルクロライド（０．５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。アニシジン（０．２２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。その沈澱物を濾過によって除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をメタノールで粉末にしてその不溶性の物質を濾過により除去した（この物質は精製されて実施例１２を与えた）。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけベンゼン−１，２−ジスルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イル−アミドを白色の固体として得た（０．０７ｇ，９％）。その大量の生成物は環閉鎖のアニシジン生成物、２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［１，３，２］−ジチアゾール−１，１，３，３，−テトラオキサイドであった。
【数１１】
（実施例１２）
ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス−［（４−メトキシフェニル）−アミド］
【００９６】
実施例１１からの沈澱物を溶離液として３０％酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）を用いシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸ビス［（４−メトキシフェニル）−アミド］を白色の固体として得た（１７ｍｇ，２％）。この大量生成物は環閉鎖アニシジン生成物、２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［１，３，２］ジチアゾール１，１，３，３−テトラオキサイドであった。
【数１２】
（実施例１３）
チオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェ ニル］−アミド
【００９８】
２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド（０．１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ、製法は実施例１３に記載している）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−チオフェニル−スルフォニルクロライド（０．１３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによりチオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−アミドを明るい黄色の油状のものとして得た（９４ｍｇ，６２％）。
【数１３】
（実施例１４）
１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド
【０１００】
トリエチルアミン（２．８ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド（３．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌した１，２−フェニレンジアミン（１．１ｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を窒素下室温で２４時間撹拌した。その溶媒を真空内で除去し、その残渣を溶離液として１５％酢酸エチル／石油スピリット（４０−６０℃）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミドを白色固体として得た（０．２１ｇ，３％）。
【数１４】
（実施例１５）
２−［ベンジル（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【０１０２】
４−アミノピリジン（０．１４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中のベンジル−（４−メトキシフェニル）アミン（０．５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を還流温度で２時間加熱した。その溶媒を真空内で除去し粗製の生成物を得た。溶離液としてメタノール／ジクロロメタン（１：９）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより２−［ベンジル（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た（０．３７ｇ，６４％）。
【数１５】
（実施例１６）
２−［（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
【０１０４】
トリエチルアミン（０．０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌＰｄ）をメタノール（１５ｍＬ）中のＮ−｛２［ベンジル−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルフォニル）−アミノ］−フェニル｝−イソニコチンアミド（０．１７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，製法は実施例１５に記載されている）に加えた。蟻酸（０．０７ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトを通し濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、水で洗滌し（２×１５ｍＬ）乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除き粗製の生成物を得て、それをエタノールから再結晶し２−［（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た（０．０８ｇ，５５％）。
【数１６】
（実施例１７）
４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
【０１０６】
３，４，５−トリメトキシアニリン（３．７６ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をＨ２Ｏで洗滌し（３×３００ｍＬ）乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、３，４，５−トリメトキシフェニル−２−ニトロベンゼンスルフォンアミドを暗緑色の固体として得た（５．８１ｇ，６９％）。
【０１０７】
３，４，５−トリメトキシフェニル−２−ニトロベンゼンスルフォンアミド（５．８１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を乾燥したエタノール（２００ｍＬ）中で懸濁させた。炭素上の１０％パラジウム（０．６ｇ，０．６ｍｍｏｌＰｄ）および氷酢酸（１ｍＬ）を加えて、その混合物をアルゴン雰囲気中室温で４８時間撹拌した。混合物をガラス繊維の濾紙（ＧＦ／Ａ）を通して濾過し、濾液を濃縮し３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミドを灰色／緑色の固体として得た（４．６４ｇ，８７％）。
【０１０８】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）を、アルゴン雰囲気下０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−フルオロ安息香酸（１２４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に加えた。反応を室温に暖め４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。その反応混合物をアルゴン雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。沈澱物を濾過により除き、濾液を真空下で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル中で懸濁し、濾過して、濾液を稀ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを褐色固体として得た（１３７ｍｇ，５０％）。
【数１７】
（実施例１８）
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
【０１１０】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）をアルゴン雰囲気下の０℃にて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のピロール−２−カルボン酸（９９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。反応を室温まで暖めて４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（製法は実施１７にて記載している）（２０３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。その沈澱物を濾過により除き濾液を真空内で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルで懸濁させ、濾過し、濾液を稀ＮａＨＣＯ３で（２×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮することにより１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを褐色固体として得た（１８３ｍｇ，７１％）。
【数１８】
（実施例１９）
Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド
【０１１２】
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５０μＬ）をアルゴン雰囲気下の０℃にてジクロロメタン（４ｍＬ）中のイソニコチン酸（１１０ｍｇｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７７μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。反応を室温に暖めて４５分間撹拌した。３，４，５−トリメトキシフェニル−２−アミノベンゼンスルフォンアミド（製法は実施例１７に記載している）およびトリエチルアミン（１２５μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、その酸クロライド溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。沈澱物を濾過により除き、濾液を真空内で濃縮した。その粗製生成物を酢酸エチル中で懸濁させ、濾過してその濾液を稀ＮａＨＣＯ３で（２×１０ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で洗滌した。その有機の層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル，ジクロロメタンおよびメタノールで粉末にしＮ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドを灰色／褐色の固体として得た（９２ｍｇ，３５％）。
【数１９】
（実施例２０）
脈管形成阻害に対するラットの大動脈試験
【０１１４】
ＮicosiaおよびＯttinetti（Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら．Ｌab．Ｉnvestigation 第６３巻；１１５頁，１９９０年；Ｎicosia，Ｒ．Ｆ．ら．Ｃell．Ｄev．Ｂiol．第２６巻：１１９−１２８頁，１９９０年）によって記述されたものに基づくラットの大動脈リングモデルを該試験を通して用いた。
【０１１５】
アガロースを蒸留水中の１．５％溶液として調合し、沸騰させて透明な溶液とし滅菌した９ｃｍのシャーレ中に注ぎ入れ、ふたをし、冷却して放置した。
【０１１６】
滅菌状態を保ちながら、夫々滅菌した１０および１７ｍｍの穴を有する２つの同軸円をアガロースゲル中に打ち抜きアガロースリングを得た。滅菌した鉗子を用いそのリングを除き、６個のウール板の各々のウエルにつき３個置いた。
【０１１７】
ＭＥＭは製造業者の指導書に従った。但し０．２２μｍフィルターを通して濾過する前にＨＥＰＥＳおよびＬ−グルタミンを、夫々が１０ｍＭおよび１ｍＭになるよう加えてｐＨを７．４に調節した。この８００ｍＬの培地を抗生物質（５０ｍｇ／Ｌゲンタマイシン硫酸塩および２．５ｍｇ／ＬアンホテリシンＢ）および２００ｍＬのＦＣＳ（２０％を得るため）と共に０．２μｍフィルターに通し１リットルの培地を得た。
【０１１８】
大動脈を３−４ケ月の雄のコペンハーゲンラットから取除き、解剖皿に移し、きれいにし、その周りの繊維脂肪組織を注意深くはがした。０．５ｍｍの輪を新しいメス刃を用い大動脈の長さから切りとった。これらはバイオハザードフード中で滅菌状態に保ち、そこでＭＥＭを用い１２回洗滌した。
【０１１９】
該大動脈の輪を培養板に移す前に各アガロースウエルの底をクロッティングフィブリノゲン１５０μＬを塗布した。フィブリノゲンはＭＥＭ中の３ｍｇ／ｍＬ溶液として調合し、一方トロンビンは蒸留水中で調合し、５０Ｕ／ｍＬの濃度とした。フィブリノゲン（１ｍＬ）およびトロンビン（２０μＬ）は３０秒内に反応し固体のゲルを形成した。
【０１２０】
大動脈の輪を夫々のアガロースウエルの中央に置かれた一つの輪と共に６−ウエル板に移した。新鮮なフィブリノゲン／トロンビンを先のように調合し１５０μＬを夫々の大動脈の輪中にとじ込めるために用いた。該ゲルを培地を加える前にほぼ２時間静置した。
【０１２１】
試験の化合物は４，２０および１００μｇ／ｍＬを試験するために３濃度を与えるように調製した。該化合物は水またはＤＭＳＯ中の６ｍｇ／ｍＬ溶液として調合した。この試験溶液を培地と共に各ウエルに加えた。
【０１２２】
６ｍＬのＭＥＭを三つのウエルの夫々に注意深く加えコントロールした。試験化合物と共にＭＥＭを残ったウエルに加え、すべてを覆い３７℃でＣＯ２インキュベーターに移してそこに次の１４日間を保った。
【０１２３】
それらの板を毎日チェックしたが、極く少量の成長しか最初の４日間には観測されなかった。しかしながら第５日目迄に組織に目につく変化が生じた。マイクロ脈管が見られ記録した。我々はＬiekenら（Ｌiekens，Ｓ．，ら．Ｏncol．Ｒes．第９巻；１７３−１８１頁，１９９７年）により用いられた、０は脈管が無いことを表わし、および１０は最高の脈管を表わすものとし；その後その記録を脈管成長の阻止率に変換する記録方法に基づいた。
【０１２４】
結果
【表１】
（実施例２１）
細胞毒性試験
【０１２６】
ＨｅＬａ子宮頸管腺癌（上皮組織の）細胞を１００μＭの試験化合物の存在下で７２時間培養し、細胞生存能力をＷＳＴ−１テトラゾリウム塩（生存し得る細胞においてのみ活性のあるミトコンドリア呼吸鎖状酵素によりフォルマザンに開裂された）を用いて測定した。染料溶液の吸収は４５０ｎｍで測定した。コントロールは細胞のみ，０．０５％ＮＰ−４０プラス細胞（１００％細胞毒性コントロール）および個々のビークル化合物のみ，試験ウエル中の化合物と同じ培地中の最終濃度におけるＤＭＳまたは水を含む。％細胞毒性は次のように計算した： ％細胞毒性＝１００×（１−ＯＤ試験化合物／０Ｄ細胞のみ）。
【０１２７】
結果
【表２】
（実施例２２）
成長阻害試験
【０１２９】
ＨＵＶＥＣ（１．５×１０３）を、１００μＬのＥＢＭ−２（Ｃlonetic＃ＣＣ３１６２）中で９６−ウエル板の中でプレート状にする。２４時間（０日）の後に試験の化合物（１００μＬ）をＥＢＭ−２培地中に望ましい濃度（５−７濃度水準）の２倍で各ウエルに加える。０日で一つのプレートを２０％メタノール中で０．５％のクリスタルバイオレットで１０分間染め、水ですすぎ空気乾燥をする。残りのプレートは３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、プレートを２０％メタノール中で、０．５％のクリスタルバイオレットで染め、水ですすぎ空気乾燥をする。
【０１３０】
その染まったものをエタノール：０．１Ｍクエン酸ナトリウム（０日プレートを含む）の１：１溶液で溶出し、ＥＬＩＳＡ読み取り装置（Ｄynatech Ｌaboratories）で５４０ｎｍの吸収を測定する。０日の吸収を７２時間のプレートから差し引き、データをコントロールの増殖（ビークル処理細胞）のパーセントとしてプロットする。ＩＣ５０（５０％阻害をきたす薬剤濃度）をそのプロットデータから計算する。
【０１３１】
結果
【表３】
（実施例２３）
靭帯形成試験
【０１３３】
マトリゲル（１０ｍｇ／ｍＬの６０μＬ）を氷−冷却の９６−ウエル板の各ウエルに置く。このプレートを室温で１５分間静置した後、３７℃で３０分間インキュベートし、該マトリゲルを重合させる。そのうちＨＵＶＥＣを２×１０５細胞／ｍＬの濃度でＥＧＭ−２（Ｃlonetic＃ＣＣ３１６２）中で製造する。該試験化合物を同じ培地中に望む濃度（５濃度水準）の２倍に調製する。細胞（５００μＬ）および２×薬剤（５００μＬ）を混合し、この懸濁液の２００μＬを重合したマトリゲル上に２通り置く。２４時間のインキュベートを行った後、各濃度に対しＢiquant Ｉmage Ａnalysisシステムを用い３通りの写真を撮る。薬剤効果（ＩＣ５０）を形成した靭帯の長さおよび接合点の数を測定することにより未処理のコントロールとの比較試験をする。
【０１３４】
結果
【表４】
（実施例２４）
細胞移動試験
【０１３６】
移動は４８−ウエルＢoyｄenチャンバーおよび８μｍポアサイズのコラーゲンをコートした（１０μｇ／ｍＬネズミのしっぽのコラーゲン；Ｃollabrative Ｌaboratories）ポリカーボネートフィルター（Ｏsmonics Ｉnc．）を用いて評価する。底部のチャンバーウエルは２７−２９μＬのＤＭＥＭ培地のみが（基線）または化学的誘引剤を含む培地（ｂＦＧＦ，ＶＥＧＦまたはＳwiss３Ｔ３細胞調節培地）を受ける。最上部のチャンバーは試験化合物と共にまたは無しにＤＭＥＭ＋１％ＢＳＡ中に調製された４５μＬのＨＵＶＥＣ細胞の懸濁液を受ける。３７℃で５時間インキュベートした後、その膜をＰＢＳ中ですすぎ、固定してＤiff−Ｑick溶液で染める。フィルターをガラスのスライド上に置き移動細胞を下に向け、トップの細胞をＫimwipeを用いて除く。試験は４−６回反復実験し、５領域を各ウエルから数える。陰性の刺激を受けないコントロールの値を刺激を受けたコントロールおよび薬剤で処理された値から差し引き、データを平均移動細胞±Ｓ．Ｄ．としてプロットする。ＩＣ５０はそのプロットしたデータから計算する。
【０１３７】
結果
【表５】
当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなしに変形および改変が本明細書に広く記載された如く、具体的に記載したもの以外に本発明に対して行われ得ることを理解するであろう。本発明がそのような変形および改変をすべて含むことにまで及ぶことは理解されるべきである。
Claims (33)
- 式I：
ＡおよびＢは、
アルキル，アルケニル，アルキニル，アリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールよりなる基から夫々独立に選択される；
ここでアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリール基が、一重結合を通して他の環と結合することが出来るか、または少くとも１個の他の環と縮合することが出来て、
場合によりこれらの環が一つもしくはより多くの位置で：
アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シアノ，ハロゲン，ニトロ，オキソ，チオノもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３でありおよびｎが３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）ＲもしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択され並びにｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；または
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）で置換することが出来る。
但し、
（ｉ）Ａがアルキル，アルケニルもくしはアルキニル基である場合、Ｂはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールもしくはヘテロアリール基であり；
（ｉｉ）Ｂがアルキル，アルケニルもしくはアルキニル化合物である場合、Ａはアリールアルキル，ヘテロアリールアルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールもしくはヘテロアリール基である。
中央環の点線結合は二重結合または非局在化した芳香族の結合の可能性を示すものである。
ＣはＣＲ１，窒素，酸素もしくは硫黄であり；
ＤはＣＲ２，窒素，酸素もしくは硫黄であり；
ＥはＣＲ３，窒素，酸素もしくは硫黄であり；
ＦはＣＲ４，窒素，酸素，硫黄もしくは無しである。
但し、少くともＣ，Ｄ，ＥもしくはＦの一つがＣＲであり；並びに
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４が、
水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキル，アリールアルキルオキシ，シクロアルキル，シアノ，ハロゲン，ヘテロアリール，ニトロもしくはＣＨｎＸｍ（ここでＸはハロゲンであり、ｍは１−３であってｎは３−ｍである）；
Ｓ（Ｏ）Ｒ，もしくはＳ（Ｏ）２Ｒ（式中Ｒはヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシである）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒもしくは（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中Ｒは水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択され、並びにｎは０−１１である）；
Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２もしくは＝ＮＯＲ（式中Ｒは水，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択される）；
ＮＲＲ’，ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’，ＳＯ２ＮＲＲ’もしくはＣＯＮＲＲ’（式中Ｒは水素，アルキル，アリールおよびアリールアルキルからなる基より選択され、並びにＲ’は水素，ヒドロキシ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より選択される）
から夫々独立に選択されるか、
またはＲ１およびＲ２の一つ、もしくはＲ２およびＲ３、もしくはＲ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって炭素環式もしくはヘテロ環式を形成する。
並びに｛式中：
ＸおよびＹは、ＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳＯ２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ）ＮＲ，ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ，ＮＲＣ（Ｓ）Ｓ，Ｃ（Ｏ）Ｏ，ＯＣ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２Ｏ，ＯＳＯ２，ＳＯ２，ＯＳ（Ｏ），ＯＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’，Ｃ（Ｓ）ＳＳＮＲ，ＮＲＳＳＣ（Ｓ），Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ’，ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’），ＮＲＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ，ＣＲ＝ＣＲ’，ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’，ＮＲ，Ｃ＝ＮＯ−，−ＯＮ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ，Ｎ＝Ｃ，Ｎ＝Ｎ（→Ｏ）−，Ｎ（→Ｏ）＝Ｎ，Ｎ＝Ｎおよび直接結合からなる基より独立に各々選択された連結基であり；ここでＲおよびＲ’は水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，アシル，アルコキシアシル，アリールオキシアシルもしくはアミノアシルからなる基より各々独立に選択される；但し、
（ｉ）ＸがＮＲＳＯ２であれば、ＹはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）ＯもしくはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉ）ＹがＮＲＳＯ２であれば、ＸはＮＲＣ（Ｏ），ＮＲＣ（Ｓ），ＮＲ，ＮＲＣ（Ｏ）ＯもしくはＮＲＣ（Ｏ）ＮＲでなく；
（ｉｉｉ）Ｘが直接結合であれば、Ｙは直接結合でなく；並びに
（ｉｖ）Ｙが直接結合であれば、Ｘは直接結合でない。｝
の化合物並びに医薬的に受容し得るそれらの塩。 - ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＣＯＮＲ６であり並びにＲ５およびＲ６がＨ，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択される請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６ＣＯであり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＮＲ５ＳＯ２であり、ＹがＣＯＮＲ６であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＳＯ２ＮＲ６であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６ＳＯ２であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＣＯＮＲ５であり、ＹがＣＯＮＲ６であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＣＯＮＲ５であり、ＹがＮＲ６ＣＯであり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＮＲ５ＳＯ２であり、ＹがＮＲ６ＳＯ２であり、並びにＲ５およびＲ６を請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＮＲ５ＣＯであり、ＹがＮＲ６ＣＯであり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載する請求項１に記載の通りである式Iの化合物。
- ＸがＮＲ５ＣＯＮＲ６であり、ＹがＮＲ７ＣＯＮＲ８であり、Ｒ５およびＲ６が請求項２に記載の通りであり、並びにＲ７およびＲ８が水素，アルキルおよびアリールからなる基より夫々独立に選択される請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６ＣＳであり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６ＣＯ２であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６であり、並びにＲ５およびＲ６が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮＲ６Ｐ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ５およびＲ６が請求項２に記載の通りであり、並びに式中Ｒ７が水素，アルキル，アリール，アルコキシおよびアリールオキシからなる基より選択される請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２ＮＲ５であり、ＹがＮ＝ＣＮであり、並びにＲ５が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２Ｏであり、ＹがＣＯＮＲ５であり、並びにＲ５が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２Ｏであり、ＹがＮＲ５ＣＯであり、並びにＲ５が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＯＳＯ２であり、ＹがＣＯＮＲ５であり、並びにＲ５が請求項２に記載の通りである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２Ｏであり、ＹがＳＯ２Ｏである請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＸがＳＯ２Ｏであり、ＹがＯＳＯ２である請求項１に記載の式Iの化合物。
- ＡおよびＢが、ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，モルフォンリン，チオフェン，ピロール，ピラゾール，イミダゾール，１，２，３−トリアゾール，１，２，４−トリアゾール，オキサゾール，イソキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，フラン，１，２，３−オキサジアゾール，１，２，４−オキサジアゾール，１，２，５−オキサジアゾール，１，３，４−オキサジアゾール，１，２，３，４−オキサトリアゾール，１，２，３，５−オキサトリアゾール，１，２，３−チアジアゾール，１，２，４−チアジアゾール，１，２，５−チアジアゾール，１，３，４−チアジアゾール，１，２，３，４−チアトリアゾール，１，２，３，５−チアトリアゾール，テトラゾール，ベンゼン，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン，トリアジン，インデン，ナフタレン，インドール，イソインドール，インドリジン，ベンゾフラン，ベンゾチオフン，インダゾール，ベンズイミダゾール，ベンズチアゾール，プリン，キノリジン，キノリン，イソキノリン，シンノリン，フタラジン，キナゾリン，キノクサリン，ナフチリジン，プテリジン，フルオレン，カルバゾール，カルボリン，アクリジン，フェナジンおよびアントラセンよりなる群から選択され、それらは場合により一つまたはそれより多くの位置で、アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アルカリル，アルカリルオキシ，ハロゲン，トリハロメチル，オキソ，＝Ｓ，Ｓ（Ｏ）Ｒ，ＳＯ２ＮＲＲ’，Ｓ（Ｏ）２ＯＲ，ＳＲ，Ｂ（ＯＲ）２，ＰＲ３，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２，ＮＯ２，ＮＲＲ’，Ｎ（Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＣＮ，Ｃ（Ｏ）Ｒ，ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ，（ＣＨ２）ｎＣＯ２ＲおよびＣＯＮＲＲ’（式中ＲおよびＲ’はＨ，アルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アリールアルキルおよびアリールアルキルオキシからなる基より夫々独立に選択され；並びにｎが０−１１である）で置換される請求項１に記載の式Iの化合物。
- 該化合物が、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミド，Ｎ−フェニル−２−フェニルスルファモイルベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−ニトロベンズアミド，Ｎ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−４−フルオロベンズアミド，Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−フタールアミド，１−ｍ−トリル−３−［４−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリジン−３−イル］−尿素，２−（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，２−（４−メトキシ−ベンズアミド）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド，［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，ベンゼン−１，２−ジスルフォン酸１−［（４−メトキシフェニル）−アミド］２−ピリジン−４−イルアミド，ベンゼン−１，２−スルフォン酸ビス−［（４−メトキシフェニル）−アミド］，チオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニル−スルファモイル）−フエニル］−アミド，１，２−ビス（２，４，６−トリイソプロピル−Ｎ−フェニル）−ベンゼンスルフォンアミド，２−［ベンジル−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンアミド，２−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド，１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニル−アミノ）フェニル］ベンズアミドおよびＮ−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゼンスルフォニルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドから選択される請求項１に記載の式Iの化合物。
- 該化合物がＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（２，６−ジイソプロピルフェニルスルファモイル）−ベンズアミドである請求項２に記載の化合物。
- 該化合物が［２−（４−メトキシフェニル）−スルファモイル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドである請求項２に記載の化合物。
- 該化合物がチオフェン−２−スルフォン酸［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−アミドである請求項６に記載の化合物。
- 該化合物がＮ−［２−（４−メトキシフェニルスルファモイル）−フェニル］−イソニコチンアミドである請求項３に記載の化合物。
- 医薬的に受容しうる担持体もしくは賦形剤と共に請求項１から２７のいずれか一つに記載する化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の治療上有効な量を含む医薬的な組成物。
- 請求項１から２７に記載のいずれか一つに記載する化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の治療上有効な量を、それらを必要としている患者に投与することを含み、異常なもしくは不適当な細胞増殖に起因する疾病もしくは疾患の予防および／または治療処置のための方法。
- 該処置が腫瘍成長、腫瘍転移および関連する脈管形成を含む腫瘍性疾病もしくは腫瘍による疾患の処置であるところの請求項２９に記載の方法。
- 該投与が、脈管形成を含む異常もしくは不適当な細胞増殖に起因する疾病もしくは疾患について別の予防もしくは治療処置と共に行う請求項２９または請求項３０に記載の方法。
- 該患者がヒトである請求項２９から３１に記載するいずれか一つの方法。
- 異常もしくは不適当な細胞増殖に起因する疾病もしくは疾患の予防および／または治療処置に対する組成物の製造において、請求項１から２７のいずれか一つに記載する化合物または医薬的に受容し得るそれらの塩の使用。
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