JP5562859B2 - 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアリールアミド - Google Patents

電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアリールアミド Download PDF

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Description

（発明の技術分野）
本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物と、様々な障害の処置でその組成物を使用する方法も提供する。
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンや筋細胞などの全ての興奮性細胞で活動電位を発生させる中心的なものである。このチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含めた興奮性組織で重要な役割を演ずる。したがってこのチャネルは、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２年）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２巻（１号）：８５〜９１頁参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９年）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９６巻（１４号）：７６３５〜９頁、およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．、Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００年）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７巻（５号）：５１７〜２８頁参照）、筋緊張症（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００年）「Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１巻（５号）：Ｓ９５３〜６１頁、Ｍａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２年）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５巻（５号）：５４５〜５２頁参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２年）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１巻：７２〜８１頁参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００年）「Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９７巻（２１号）：１１５９８〜６０２頁、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．、Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３年）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９巻（２号）：２３５〜４２頁参照）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．、Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９年）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７巻（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０〜８頁、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２年）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）− ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２巻（１９号）：８３５２〜６頁参照）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．、Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１年）「Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８ （ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１巻（２１号）：８６９０〜６頁参照）、ならびに不安症やうつ病など数多くの精神医学的機能不全（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２年）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６巻（５号）：８６０〜７３頁参照）などの様々な疾患状態で重要な役割を演ずる。
電位開口型Ｎａチャネルは、９つの異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示されるように、これらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能差を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１年）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３巻：８７１〜９４頁参照）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネル遮断薬ＴＴＸによる遮断に対して耐性があり、この遺伝子ファミリー内でのサブタイプの特異性が実証される。突然変異解析は、グルタメート３８７が、ＴＴＸ結合に極めて重要な残基であることを確認した（Ｎｏｄａ，Ｍ．、Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９年）「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９巻（１号）：２１３〜６頁参照）。
一般に、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系における興奮性組織の活動電位の急速な上昇を開始させるのに関与しており、正常なまたは異常な痛覚を構成しコード化する電気シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルの拮抗薬は、これらの疼痛シグナルを減衰させることができ、急性、慢性、炎症性、および神経因性疼痛を含むがこれらに限定するものではない様々な疼痛状態を処置するのに有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００年）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ ８７巻（１号）：７〜１７頁参照）ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２年）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６巻（補遺Ａ）：６１〜８頁参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１年）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１巻補遺１：Ｓ２５〜３２頁、およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２年）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６巻（補遺Ａ）：６１〜８頁参照）、およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２年）「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９巻（５巻補遺２）：Ｓ１４〜７頁参照）などの公知のＮａＶ拮抗薬は、ヒトおよび動物モデルで疼痛を減弱させる際に有用であることが示されている。
組織損傷または炎症の存在下で発症する痛覚過敏（何らかの痛みに対して極度に敏感であること）は、少なくとも一部には、損傷部位を支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性増大を反映している。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロン活動電位の発生および伝播に極めて重要である。ＮａＶ電流の変調は、ニューロン興奮性を制御するのに使用される内因的メカニズムであることを示す一連の証拠が、増加しつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１年）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３巻：８７１〜９４頁参照）。いくつかの動力学的におよび薬理学的に異なる電位開口型ナトリウムチャネルは、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンに見出される。ＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、その他の電位開口型ナトリウムチャネルと比較した場合、遅い活性化および不活性化動態と、より脱分極した活性化閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、主に、侵害受容に関与する傾向がある感覚ニューロンの部分集団に制限される。特に、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、小さな細胞体直径を有するニューロンでほぼ例外なく発現され；カプサイシンに応答する小さな直径の低速伝導軸索を発生させる。多数の一連の実験的証拠は、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルがＣ線維で発現し、脊髄に侵害受容情報を伝達するのに重要であることを実証する。
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の固有領域を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのクモ膜下投与は、ＰＧＥ２誘発性痛覚過敏の著しい低下をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８年）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６巻（１号）：１７〜２０頁参照）。より最近になって、Ｗｏｏｄおよびその同僚らは、機能的ＮａＶ１．８に欠けているノックアウトマウス系を発生させた。突然変異は、炎症性薬剤のカラゲナンに対する動物の応答を評価する試験で、鎮痛効果を発揮する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９年）「Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２巻（６号）：５４１〜８頁参照）。さらに、機械および温度受容の両方の不足が、これらの動物で観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異体によって示される鎮痛は、侵害受容でのＴＴＸ抵抗性電流の役割に関する観察と一致している。
免疫組織化学的なｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学実験は全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化することを示した（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６年）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ ３７９巻（６５６２号）：２５７〜６２頁参照）。これらニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠も、神経因性疼痛でのＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，Ｊ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２年）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ， ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ ９５巻（１〜２号）：１４３〜５２頁、およびＬａｉ，Ｊ．、Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００年）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ− ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４巻：２０１〜１３頁参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接した未損傷のＣ線維に沿って上方制御される。アンチセンス処理は、神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、神経因性疼痛を退行させる。まとめると、遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータは、炎症性および神経因性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付ける。
神経因性疼痛の状態では、Ｎａチャネル分布およびサブタイプのリモデリングがある。損傷神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現が大幅に減少し、それに対してＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３の発現は、５から１０倍上方制御される（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．、Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９年）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．」Ｐａｉｎ ８３巻（３号）：５９１〜６００頁参照）。ＮａＶ１．３の増加の時間的経過は、神経損傷の後に起こる動物モデルでの異痛症の出現と並行する。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学的性質は、活動電位をうけた後の不活性化後に非常に速いリプライミングを示す点が異なっている。これにより、損傷神経でしばしば見られるような高興奮率を持続させることが可能になる（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．、Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１年）「Ｎａｖ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１巻（１６号）：５９５２〜６１頁参照）。ＮａＶ１．３は、人間の中枢および末梢系で発現する。ＮａＶ１．９は、後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに対して選択的に局在化するので、ＮａＶ１．８に類似している（Ｆａｎｇ，Ｘ．、Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２年）．「Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９ （ＮａＮ） ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２巻（１７号）：７４２５〜３３頁参照）。これは不活性化速度が遅く、活性化に対して左にシフトした電位依存性がある（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．、Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２年）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９： ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５巻（５号）：２５３〜９頁参照）。これら２つの生物物理学的性質により、ＮａＶ１．９は、侵害受容性ニューロンの静止膜電位を確立させる役割を演ずることが可能になる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、ほとんどのその他の末梢および中枢ニューロンの場合が−６５ｍＶであるのに対し、−５５〜−５０ｍＶの範囲にある。この持続的な脱分極は、主に、ＮａＶ１．９チャネルの持続的な低レベル活性化に起因する。この脱分極によって、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して興奮活動電位の閾値により容易に到達することが可能になる。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、疼痛性刺激を検出するための設定点を確立する際に、重要な役割を演じ得る。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は、肥厚して過敏になる可能性があり、中程度の刺激または刺激がない状態でも興奮する高頻度の活動電位が示される。これらの病的な神経肥厚を神経腫と呼び、そこで発現した主要なＮａチャネルは、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．、Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２年）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ− ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４巻（８号）：８０３〜１０頁；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０．参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７も後根神経節ニューロンで発現し、これら細胞で見られる小ＴＴＸ感受性成分に寄与する。したがって、ＮａＶ１．７は特に、神経内分泌興奮性におけるその役割に加え、潜在的な疼痛標的でもあり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．、Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５年）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ− ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ Ｊ １４巻（６号）：１０８４〜９０頁参照）。
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．、Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１年）「Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７巻（４号）：７０３〜５頁参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．、Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１年）「Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９８巻（１１号）：６３８４〜９頁参照）は、熱性痙攣を含めた癲癇状態に関連づけられた。熱性痙攣に関連してＮａＶ１．１には９種を超える遺伝的変異がある（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２年）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１巻：７２〜８１頁参照）。
ＮａＶ１．５の拮抗薬が開発されており、心不整脈の処置に使用されてきた。電流に対してより大きな非不活性化成分を生成するＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、人間の延長ＱＴに関連づけられており、経口的に利用可能な局所麻酔性メキシリチンが、この状態を処置するのに使用されてきた（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７年）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９巻（７号）：１７１４〜２０頁参照）。
いくつかのＮａチャネル遮断薬が現在使用されており、またはこれらの遮断薬は、癲癇（Ｍｏｕｌａｒｄ，ＢおよびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２年）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ １２巻（１号）：８５〜９１頁参照）；急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００年）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３巻参照）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００年）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３巻、およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１年）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１巻（９号）：１０７０〜８１頁参照）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９年）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９６巻（１４号）：７６４５〜９頁参照）、および神経因性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２年）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１巻：１８９〜２０１頁、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２年）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６巻（１０号）：１２６１〜４頁参照）；心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．、Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６年）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９巻（１号）：１０３〜８頁、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７年）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９巻（７号）：１７１４〜２０頁参照）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７年）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９巻：４７〜９８頁参照）を処置するために診療所で試験がなされており、また麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２年）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１巻：１８９〜２０１頁参照）使用されている。
臨床的有意性を有する様々な動物モデルが、数多くの種々の疼痛適応に関するナトリウムチャネルモジュレータの研究用に、開発されてきた。例えば、悪性慢性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４年；４８巻（３号）：３８２〜３頁参照）；大腿骨癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４年；４８巻（３号）：３８２〜３頁参照）；非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４年；４２巻（６号）：５９３〜６頁参照）；リウマチ様関節炎（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７年；２４巻（１号）：１１〜２９頁参照）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３年；３１巻（６号）：６１９〜２４頁参照）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１年；１０４巻（２号）：１９１〜８頁参照）；神経因性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２年；３巻（４号）：３６１〜５頁；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４年；１３７巻（２号）：２８３〜９頁参照）；
神経因性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２年；３巻（４号）：３６１〜５頁；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４年；１３７巻（２号）：２８３〜９頁参照）；筋筋膜性疼痛症候群（ＤａｌｐｉａｚおよびＤｏｄｄｓ、Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２年；１６巻（１号）：９９〜１０４頁；Ｓｌｕｋａ ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００１年；２４巻（１号）：３７〜４６頁参照）；線維筋痛症（ＢｅｎｎｅｔおよびＴａｉ、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．１９９５年；１５巻（３号）：１１５〜９頁参照）；側頭下顎関節痛（Ｉｍｅ Ｈ、Ｒｅｎ Ｋ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９年；６７巻（１号）：８７〜９７頁参照）；腹部を含めた慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００年；１１９巻（５号）：１２７６〜８５頁参照）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９８年；２４６巻（２号）：７３〜６頁参照）；膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３年；９８巻（２号）：４７４〜８４頁参照）；
ＩＢＳ痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら、Ｐａｉｎ．２００３年；１０５巻（１〜２号）：２２３〜３０頁；Ｌａ ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３年；９巻（１２号）：２７９１〜５頁参照）；慢性頭痛（ＷｉｌｌｉｍａｓおよびＳｔａｒｋ、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３年；２３巻（１０号）：９６３〜７１頁参照）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９年；８１巻（２号）：４７９〜９３頁参照）；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００年；２０巻（２号）：８５〜９１頁参照）；ヘルペス後神経痛を含めた慢性神経因性疼痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４年；６２巻（２号）：２１８〜２５頁；ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ １９９２年、Ｐａｉｎ ５０巻：３５５頁参照）；糖尿病性ニューロパチー（Ｂｅｉｄｏｕｎ Ａら、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２００４年；２０巻（３号）：１７４〜８頁；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ．１９９３年；５３巻（１号）：８１〜８頁参照）；ＨＩＶ関連ニューロパチー（ＰｏｒｔｅｇｉｅｓおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１年；１４５巻（１５号）：７３１〜５頁；Ｊｏｓｅｐｈ ＥＫら、Ｐａｉｎ．２００４年；１０７巻（１〜２号）：１４７〜５８頁；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１年；２１巻（１４号）：５０２７〜３５頁参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら、Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ．２００４年；９７巻（１号）：１８〜２２頁；Ｉｍａｍｕｒａ Ｙら、Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７年；１１６巻（１号）：９７〜１０３頁参照）；
シャルコー−マリートゥースニューロパチー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６年；１６巻（５号）：１０４９〜６０頁参照）；遺伝性感覚ニューロパチー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００３年；１２巻（１５号）：１９１７〜２５頁参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４年；６２巻（２号）：２１８〜２５頁；ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ １９９２年，Ｐａｉｎ ５０巻：３５５頁；ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、１９８８年、Ｐａｉｎ ３３巻：８７頁；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．およびＷｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．、２０００年、Ｐａｉｎ ８７巻：１４９頁；Ｓｈｉｒ，Ｙ．およびＳｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０年；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １１５巻：６２頁参照）；疼痛性神経腫（ＮａｈａｂｅｄｉａｎおよびＪｏｈｎｓｏｎ、Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ．２００１年；４６巻（１号）：１５〜２２頁；ＤｅｖｏｒおよびＲａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌ．１９８３年；３７巻（２号）：２７６〜８３頁参照）；異所性近位および遠位放電（Ｌｉｕ，Ｘ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１年；９００巻（１号）：１１９〜２７頁参照）；神経根症（ＤｅｖｅｒｓおよびＧａｌｅｒ、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００年；１６巻（３号）：２０５〜８頁；Ｈａｙａｓｈｉ Ｎら、Ｓｐｉｎｅ．１９９８年；２３巻（８号）：８７７〜８５頁参照）；化学療法誘発性神経因性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６年；７３巻（１号）：２５９〜６５頁参照）；放射線療法誘発性神経因性疼痛；
乳房切除後疼痛（ＤｅｖｅｒｓおよびＧａｌｅｒ、Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００年；１６巻（３号）：２０５〜８頁参照）；中枢性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４年；９８巻（６号）：１５８１〜４頁参照）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら、Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００年；１６４巻（２号）：４２６〜３７頁参照）；卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０００年；２９０巻（１号）：７９〜８３頁参照）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００年；９２巻（１号）：７５〜８３頁；Ｘａｎｔｏｓ Ｄら、Ｊ Ｐａｉｎ．２００４年；５巻（３巻補遺２）：Ｓ１参照）；幻肢痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．、Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１年；１４５巻（１７号）：８１３〜７頁参照；ＬｅｖｉｔｔおよびＨｅｙｂａｃｋ、Ｐａｉｎ．１９８１年；１０巻（１号）：６７〜７３頁参照）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２年；４９巻（８号）：８１０〜３頁参照）；急性疼痛、急性術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４年；９８巻（４号）：１０５０〜５頁；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．１９９６年；６４巻（３号）：４９３〜５０１頁参照）；急性筋骨格疼痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９３年；５２巻（１１号）：８１７〜２２頁参照）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００年；８５巻（３号）：３３３〜４３頁参照）；頸痛；腱炎；損傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２年；４９巻（２号）：１３７〜４３頁参照）；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５年；６１巻（３号）：４５９〜６９頁参照）；心臓痛を含めた胸痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４年；３５巻（１８号）：１８７７〜８４頁参照）；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８年；８７巻（４号）：８６４〜９頁参照）；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３年；４４巻（２号）：１２３〜３１頁参照）；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００年；１１９巻（５号）：１３７３〜８１頁参照）；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８年；２４巻（７巻）：４８７〜９１頁；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２年；６巻（１号）：５５〜６７頁参照）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（ＳａｋｕｒａｉおよびＫａｎａｚａｗａ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９年；１６２巻（２号）：１６２〜８頁参照）；うつ病の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３年；１９巻（４号）：２７２〜７頁参照）；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症（ＤｅｖｉｌｌｅｒｓおよびＯｒａｎｊｅ、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９年；２４巻（３号）：２４０〜１頁参照）；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら、Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３年；１３０巻（４号）：４２９〜３３頁参照）；ファブリー病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．、Ｊ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ．２００２年；１９６巻（２号）：１８３〜９０頁参照）；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．１９９３年；１５０巻（５ Ｐｔ １）：１５４０〜３頁参照）；機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３年；６１巻（３号）：６６４〜７０頁参照）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１年；２１巻（２１号）：８６９０〜６頁参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（ＧｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓおよびＣａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ Ｉｔａｌ Ｕｒｏｌ Ｎｅｆｒｏｌ Ａｎｄｒｏｌ．１９９２年；６４巻（４号）：３３７〜９頁；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２０００年；１６４巻（１号）：２０３〜８頁参照）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．、Ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９９８年；８３巻（４号）：３４７〜９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ．２００１年；１６６巻（１号）：３２３〜８頁参照）である。
残念ながら上述のように、上記病状に関して現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、いくつかの副作用によってかなりの程度まで限定されている。これらの副作用には、かすみ目、目まい、吐き気、および鎮静などの様々なＣＮＳ障害、ならびにより強力に生命を脅かす心不整脈および心不全が含まれる。そのような望ましくない副作用は、Ｎａチャネルサブタイプに対するその活性にある程度の選択性を示すＮａチャネル遮断薬を使用することによって、回避することができる。しかし、現在市場に出ているＮａチャネル遮断薬は、そのような選択性に欠けている。おそらくこの分子選択性の欠如により、現在市場に出ている薬物は使用依存的遮断を示し、一般に脱分極電位でより高い親和性を示し、その結果、既存のＮａチャネル遮断薬の治療域で重要な因子と考えられる活動的に興奮するニューロンを優先的に標的とする。全ての薬物は、その独自の治療プロファイルを有するが、現行のＮａチャネル遮断薬は一般に、中枢神経系（ＣＮＳ）と血圧変化を含めた心血管（ＣＶ）の副作用を伴い、それがしばしば用量を制限する。目まい、鎮静、吐き気、運動失調、および混乱は、フェニトインＴＭ、メキシレチンＴＭ、およびリドカインＴＭで観察される特異的な副作用の一部である。
したがって、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を有するような、さらなるＮａチャネル拮抗薬を開発することが依然として求められている。
（発明の要旨）
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることをついに見出した。これらの化合物は、一般式Ｉ：
または薬学的に許容されるその誘導体を有する。
これらの化合物、および薬学的に許容される組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、および異常な胃腸運動性を含むがこれらに限定するものではない様々な疾患、障害、または状態を処置しまたはその重症度を減じるのに有用である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒ Ｎ ） ２ であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ ５ で必要に応じて置換され；
Ｒ Ａ は、ＳＯ ２ Ｒ １ 、ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択され；
Ｒ １ は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
各Ｒ ２ は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ １〜６ 脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
Ｒ Ｎ の各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在のＲ Ｊ 、オキソ、チオキソ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＯＲ Ｊ 、−Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＳＲ Ｊ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｊ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ ＳＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＮＲ Ｊ ＣＯＮ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ ＣＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＣＯＲ Ｊ 、−ＯＣＯＲ Ｊ 、−ＯＣＯＮ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＳＯＲ Ｊ 、−ＮＲ Ｊ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＣＯＣＯＲ Ｊ 、−ＣＯＣＨ ２ ＣＯＲ Ｊ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ Ｊ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ Ｊ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ Ｊ ）（Ｒ Ｊ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ Ｊ ） ２ 、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ Ｊ ） ２ で必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基から選択され；ここで
Ｒ Ｊ は、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の各存在は独立して、Ｑ−Ｒ Ｘ であり；
Ｑは、結合であり、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ ２ ＮＨ−、−ＳＯ ２ ＮＲ−、−ＮＨＳＯ ２ −、−ＮＲＳＯ ２ −、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ ２ ＮＨ−、−ＮＲＳＯ ２ ＮＨ−、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ−、−ＮＲＳＯ ２ ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ ２ −により置換されたＣ １〜６ 脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲ Ｑ で必要に応じて置換され；
Ｒ Ｘ の各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ ２ Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＳＯＲ’、−ＳＯ ２ Ｒ’、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’ＳＯ ２ Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ’ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ’ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ ’ ）（Ｒ ’ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ’ ） ２ 、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ ’ ） ２ から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在のＲ Ｔ 、−Ｔ−Ａｒ １ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｔ 、−ＳＲ Ｔ 、−Ｎ（Ｒ Ｔ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｔ 、−ＣＯＲ Ｔ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｔ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｔ 、−ＮＲ Ｔ ＣＯＲ Ｔ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｔ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｔ ） ２ 、もしくは−ＮＲ Ｔ ＳＯ ２ Ｒ Ｔ で必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基から選択され；ここで
各Ｒ Ｔ は独立して、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；または
任意の２個のＲ Ｔ 基は、同じ置換基または異なる置換基上で、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在のＲ Ｒ 、−Ｔ−Ａｒ １ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｒ 、−ＳＲ Ｒ 、−Ｎ（Ｒ Ｒ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｒ 、−ＣＯＲ Ｒ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｒ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｒ 、−ＮＲ Ｒ ＣＯＲ Ｒ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｒ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｒ ） ２ 、または−ＮＲ Ｒ ＳＯ ２ Ｒ Ｒ で必要に応じて置換され；ここで
各Ｒ Ｒ は独立して、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ ２ ） ｗ であり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ １ は、３〜８員飽和または部分不飽和環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ １ は、独立した１〜３個の存在のＲ Ｗ 、オキソ、チオキソ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＯＲ Ｗ 、−Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＳＲ Ｗ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｗ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ ＳＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＮＲ Ｗ ＣＯＮ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ ＣＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＣＯＲ Ｗ 、−ＯＣＯＲ Ｗ 、−ＯＣＯＮ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＳＯＲ Ｗ 、−ＮＲ Ｗ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＣＯＣＯＲ Ｗ 、−ＣＯＣＨ ２ ＣＯＲ Ｗ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ Ｗ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ Ｗ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ Ｗ ）（Ｒ Ｗ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ Ｗ ） ２ 、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ Ｗ ） ２ で必要に応じて置換され；ここで
Ｒ Ｗ は、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ Ｑ は、ハロゲン、−Ｒ Ｓ 、−Ｎ（Ｒ Ｓ ） ２ 、−ＳＲ Ｓ 、−ＯＲ Ｓ 、Ｃ ３〜１０ 脂環式、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＣＯ ２ Ｒ Ｓ 、−ＣＯＲ Ｓ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ｓ 、または−ＮＲ Ｓ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｓ から選択され；ここで
Ｒ Ｓ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；または
任意の２個のＲ Ｑ もしくは２個のＲ Ｓ 基、またはＲ Ｑ 基とＲ Ｓ 基との任意の組合せは、同じ置換基または異なる置換基上で、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲ Ｏ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｏ 、−ＳＲ Ｏ 、−Ｎ（Ｒ Ｏ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｏ 、−ＣＯＲ Ｏ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｏ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｏ 、−ＮＲ Ｏ ＣＯＲ Ｏ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｏ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｏ ） ２ 、または−ＮＲ Ｏ ＳＯ ２ Ｒ Ｏ で必要に応じて置換され；ここで
Ｒ Ｏ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ １〜８ 脂肪族、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個の存在のＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ １〜８ 脂肪族、Ｃ ６〜１０ アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲ Ｉ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｉ 、−ＳＲ Ｉ 、−Ｎ（Ｒ Ｉ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｉ 、−ＣＯＲ Ｉ 、−ＣＯＮＨＲ Ｉ 、−ＯＣＯＲ Ｉ 、−ＮＲ Ｉ ＣＯＲ Ｉ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｉ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｉ ） ２ 、または−ＮＲ Ｉ ＳＯ ２ Ｒ Ｉ で必要に応じて置換され；ここで
Ｒ Ｉ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
ただし以下の化合物
２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−スルファモイル−フェニル）−ベンズアミド；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；

ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ベンゾイル−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルフェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−；
ベンズアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；および
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（１−エチルプロピル）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
を除外することを条件とする、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
環Ａが、必要に応じて置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａが、必要に応じて置換された５〜７員ヘテロアリール環である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ａが下式から選択される、項目３に記載の化合物。

（項目５）
ＸがＮＲ Ｎ であり、Ｒ Ｎ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＣ（Ｒ Ｎ ） ２ であり、各Ｒ Ｎ が独立して水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ｘが１である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ｘが１であり、Ｒ ３ がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
ｙが１〜３であり、各Ｒ ５ が独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ ３ 、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｎ（Ｅｔ） ２ 、−Ｎ（ｉＰｒ） ２ 、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＯＣＨ ３ 、−ＯＨ、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ ３ 、−ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、または、Ｃ １〜４ アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ Ａ がＳＯ ２ Ｒ １ であり、Ｒ １ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ Ａ がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ であり、両方のＲ ２ が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ Ａ がＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １ であり、Ｒ １ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ ２ が水素またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、もしくはＩ−Ｃの構造を有する項目１に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ Ｎ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｘ、ｘ、ｙ、およびｚは項目１で定義された通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、もしくはＩＩ−Ｃの構造を有する項目１に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、ｙ、およびＸは項目１で定義されたものである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、もしくはＩＩＩ−Ｃの構造を有する項目１に記載の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であって、環Ａ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ５ は項目１で定義されたものである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
表１から選択された化合物。
（項目１８）
ナトリウムチャネルと、式Ｉの化合物：

または薬学的に許容されるその塩とを接触させるステップを含む、前記ナトリウムチャネルを調節する方法であって、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒ Ｎ ） ２ であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ ５ で必要に応じて置換され；
Ｒ Ａ は、ＳＯ ２ Ｒ １ 、ＮＲ ２ ＳＯ ２ Ｒ １ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択され；
Ｒ １ は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
各Ｒ ２ は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲ Ｎ 、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ １〜６ 脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
Ｒ Ｎ の各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−Ｒ Ｊ 、オキソ、チオキソ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＯＲ Ｊ 、−Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＳＲ Ｊ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｊ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ ＳＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＮＲ Ｊ ＣＯＮ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＮＲ Ｊ ＣＯ ２ Ｒ Ｊ 、−ＣＯＲ Ｊ 、−ＯＣＯＲ Ｊ 、−ＯＣＯＮ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＳＯＲ Ｊ 、−ＮＲ Ｊ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｊ ） ２ 、−ＣＯＣＯＲ Ｊ 、−ＣＯＣＨ ２ ＣＯＲ Ｊ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ Ｊ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ Ｊ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ Ｊ ）（Ｒ Ｊ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ Ｊ ） ２ 、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ Ｊ ） ２ で必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基から選択され；ここで
Ｒ Ｊ は、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ の各存在は独立して、Ｑ−Ｒ Ｘ であり；
Ｑは、結合であり、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ ２ ＮＨ−、−ＳＯ ２ ＮＲ−、−ＮＨＳＯ ２ −、−ＮＲＳＯ ２ −、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ ２ ＮＨ−、−ＮＲＳＯ ２ ＮＨ−、−ＮＨＳＯ ２ ＮＲ−、−ＮＲＳＯ ２ ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ ２ −により置換されたＣ １〜６ 脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲ Ｑ で必要に応じて置換され；
Ｒ Ｘ の各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’ＣＯ ２ Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ ２ Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＳＯＲ’、−ＳＯ ２ Ｒ’、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’ＳＯ ２ Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ’） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ’ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ’ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ ’ ）（Ｒ ’ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ ’ ） ２ 、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ ’ ） ２ から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在のＲ Ｔ 、−Ｔ−Ａｒ １ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｔ 、−ＳＲ Ｔ 、−Ｎ（Ｒ Ｔ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｔ 、−ＣＯＲ Ｔ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｔ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｔ 、−ＮＲ Ｔ ＣＯＲ Ｔ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｔ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｔ ） ２ 、もしくは−ＮＲ Ｔ ＳＯ ２ Ｒ Ｔ で必要に応じて置換されたＣ １〜６ 脂肪族基から選択され；ここで
各Ｒ Ｔ は独立して、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；または
任意の２個のＲ Ｔ 基は、同じ置換基または異なる置換基上で、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在のＲ Ｒ 、−Ｔ−Ａｒ １ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｒ 、−ＳＲ Ｒ 、−Ｎ（Ｒ Ｒ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｒ 、−ＣＯＲ Ｒ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｒ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｒ 、−ＮＲ Ｒ ＣＯＲ Ｒ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｒ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｒ ） ２ 、または−ＮＲ Ｒ ＳＯ ２ Ｒ Ｒ で必要に応じて置換され；
ここで
各Ｒ Ｒ は独立して、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ ２ ） ｗ であり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ １ は、３〜８員飽和または部分不飽和環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択された０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ １ は、独立した１〜３個の存在の−Ｒ Ｗ 、オキソ、チオキソ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＯＲ Ｗ 、−Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＳＲ Ｗ 、−ＮＯ ２ 、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｗ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ ＳＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＮＲ Ｗ ＣＯＮ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＮＲ Ｗ ＣＯ ２ Ｒ Ｗ 、−ＣＯＲ Ｗ 、−ＯＣＯＲ Ｗ 、−ＯＣＯＮ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＳＯＲ Ｗ 、−ＮＲ Ｗ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｗ ） ２ 、−ＣＯＣＯＲ Ｗ 、−ＣＯＣＨ ２ ＣＯＲ Ｗ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ Ｗ ） ２ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ Ｗ ） ２ 、−ＰＯ（ＯＲ Ｗ ）（Ｒ Ｗ ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ Ｗ ） ２ 、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ Ｗ ） ２ で必要に応じて置換され；
ここで
Ｒ Ｗ は、水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ Ｑ は、ハロゲン、−Ｒ Ｓ 、−Ｎ（Ｒ Ｓ ） ２ 、−ＳＲ Ｓ 、−ＯＲ Ｓ 、Ｃ ３〜１０ 脂環式、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ３ 、−ＣＯ ２ Ｒ Ｓ 、−ＣＯＲ Ｓ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ Ｓ 、または−ＮＲ Ｓ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｓ から選択され；ここで
Ｒ Ｓ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；または
任意の２個のＲ Ｑ もしくは２個のＲ Ｓ 基、またはＲ Ｑ 基とＲ Ｓ 基との任意の組合せは、同じ置換基または異なる置換基上で、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員飽和もしくは部分不飽和単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲ Ｏ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｏ 、−ＳＲ Ｏ 、−Ｎ（Ｒ Ｏ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｏ 、−ＣＯＲ Ｏ 、−ＣＯＮ（Ｒ Ｏ ） ２ 、−ＯＣＯＲ Ｏ 、−ＮＲ Ｏ ＣＯＲ Ｏ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｏ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｏ ） ２ 、または−ＮＲ Ｏ ＳＯ ２ Ｒ Ｏ で必要に応じて置換され；ここで
Ｒ Ｏ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族であり；
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ １〜８ 脂肪族、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個の存在のＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ １〜８ 脂肪族、Ｃ ６〜１０ アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲ Ｉ 、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲ Ｉ 、−ＳＲ Ｉ 、−Ｎ（Ｒ Ｉ ） ２ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜４ ハロアルキル、−Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ Ｉ 、−ＣＯＲ Ｉ 、−ＣＯＮＨＲ Ｉ 、−ＯＣＯＲ Ｉ 、−ＮＲ Ｉ ＣＯＲ Ｉ 、−ＳＯ ２ Ｒ Ｉ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ Ｉ ） ２ 、または−ＮＲ Ｉ ＳＯ ２ Ｒ Ｉ で必要に応じて置換され；ここで
Ｒ Ｉ は水素または非置換Ｃ １〜６ 脂肪族である方法。
（項目１９）
項目１の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
（項目２０）
急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性にある対象を治療しまたは重症度を和らげる方法であって、項目１に記載の化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量を、その必要がある前記対象に投与するステップを含む方法。

（定義および一般用語）
本発明は、式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩に関し、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲＮ）２であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ１は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−，−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；
ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；あるいは
同じ置換基または異なる置換基上の、任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である。
本明細書で使用される場合、以下の定義は、他に指示されない限り適用されるものとする。本発明の目的に対して、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版により明らかにされる。さらに、有機化学の一般的原理は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれる「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：編者Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
本明細書に記述される場合、本発明の化合物は、上記にて概略的に例示されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。「必要に応じて置換され」という文言は、「置換されまたは置換されていない」という文言と同義に使用されることが理解される。一般に、「置換され」という文言は、「必要に応じて」という用語が先に存在するか否かに関わらず、所与の構造の水素基が指定された置換基で置き換えられることを指す。他に指示しない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよい。任意の所与の構造内の複数の位置を、指定された基から選択された複数の置換基で置換してもよい場合、その置換基は、各位置で同じでも異なっていてもよい。
本明細書で記述されるように、「必要に応じて置換される」という用語がリストに先行する場合、前記用語は、そのリストの中にある後続の置換可能な基の全てを指す。例えば、Ｘが、ハロゲン；必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたフェニルであってもよい。同様に、「必要に応じて置換された」という用語がリストの後に存在する場合、前記用語はやはり、他に指示しない限り、先のリストの中にある置換可能な基の全てを指す。例えば：Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルであって、ＸがＪＸにより必要に応じて置換されるものである場合、Ｃ１〜３アルキルとフェニルとの両方が、ＪＸにより必要に応じて置換され得る。当業者に明らかなように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３などの基は、それらが置換可能な基ではないので含めることはできない。置換基または構造が「必要に応じて置換され」と特定されまたは定義されない場合、その置換基または構造は置換されていない。
本発明により考えられる置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、その化合物の生成、検出、および好ましくはその回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用が可能な条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性である条件が存在しない状態で少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持したときに、実質的に変化しないものである。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しまたは１個または複数の不飽和単位を含有する、直鎖（即ち、非分岐状）または分岐状の置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に指示しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。その他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、さらにその他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、限定するものではないが直鎖または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が含まれる。脂肪族基のさらなる例には、限定するものではないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれる。本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語および「アルカ（ａｌｋ−）」という接頭語は、直鎖および分岐状の両方の飽和炭素鎖を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和２価直鎖または分岐鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、およびイソプロピレンなどによって例示される。本明細書で使用される場合、「アルキリデン」という用語は、２価直鎖アルキル結合基を表す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜８（例えば、２〜６または２〜４）個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間二重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基のように、アルケニル基は直鎖であっても分岐状であってもよい。アルケニル基の例には、限定するものではないがアリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２〜８（例えば、２〜６または２〜４）個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素間三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖であっても分岐状であってもよい。アルキニル基の例には、限定するものではないがプロパルギルおよびブチニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「脂環式」（または「炭素環」）という用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、完全に飽和しまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有し、前記二環系の任意の個々の環が３〜７員を有しているものを指す。適切な脂環式基には、限定するものではないがシクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。脂肪族基のその他の例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、１個または２個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１つまたは複数によって独立して置き換えられる脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換であっても非置換であってもよく、分岐状であっても非分岐状であってもよく、環式であっても非環式であってもよく、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「複素環式」基を含む。
本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」という用語は、１つまたは複数の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「複素環式」基は、３から１４の環員を有し、１つまたは複数の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されたヘテロ原子であり、系内の各環は３から８の環員を含有する。
複素環式環の例には、限定するものではないが以下の単環、即ち：テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピペラジン−１−イル、テトラヒドロピペラジン−２−イル、テトラヒドロピペラジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピラゾリン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル；ならびに以下の二環、即ち：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに見られる）、ＮＨ（ピロリジニルに見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルに見られる））を含む）の１つまたは複数を意味する。
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を通して主炭素鎖に結合された、先に定義されたようなアルキル基を指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、状況に応じて、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを指す。
「ハロ脂肪族」基という用語は、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基−ＣＦ３を含む。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、「チオキソ」という用語は、＝Ｓを指す。
「カルボニル」基という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）の環系であって、単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系の環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、この系内の各環が３から７の環員を含有する環系を指す。二環式および三環式基には、ベンゾ縮合した２から３員炭素環式環が含まれる。例えば、ベンゾ縮合基には、２個以上のＣ４〜８炭素環式部分と縮合したフェニルが含まれる。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式環系」という用語には、２つの環を形成する８から１２（例えば、９、１０、または１１）員構造が含まれ、これら２つの環は、共通する少なくとも１個の原子（例えば、共通する２個の原子）を有するものである。二環式環系には、ビシクロ脂肪族（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが含まれる。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計で５から１４の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはこれらの組合せ）を含有するものであり、この系の各環は３から７の環員を含有し、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有するものである。ヘテロアリール基は、２から３個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基には、１つまたは２つの４から８員ヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル）が含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用してもよい。
限定するものではないが、単環式ヘテロアリール環には、下記のもの、即ち：フラニル（例えば、フラン−２−イルまたはフラン−３−イル）；イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、またはイミダゾール−５−イル）；イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル）；オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、またはオキサゾール−５−イル）；ピロリル（例えば、Ｎ−ピロリル、ピロール−２−イル、またはピロール−３−イル）；ピリジニル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イル）；ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、またはピリミジン−５−イル）；ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）；チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはチアゾール−５−イル）；テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルまたはテトラゾール−５−イル）；トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルまたは５−トリアゾリル）、チエニル（例えば、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル）；ピラゾリル（例えば、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、またはピラゾール−４−イル）；イソチアゾリル；１，２，３−オキサジアゾリル；１，２，５−オキサジアゾリル；１，２，４−オキサジアゾリル；１，２，３−トリアゾリル；１，２，３−チアジアゾリル；１，３，４−チアジアゾリル；１，２，５−チアジアゾリル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニルが含まれる。単環式ヘテロアリールには、標準的な化学命名法に従って番号が付けられる。
限定するものではないが、二環式ヘテロアリールには、下記のもの、即ち：インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、または４−キノリニル）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。二環式ヘテロアリールには、標準的な化学命名法に従って番号が付けられる。
いくつかの実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基が、１個または複数の置換基を含んでもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子に適切な置換基は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮ、ＲＪ、ＲＱ、ＲＸ、Ｒ’、またはＲＷの定義で列挙したものから選択される。その他の適切な置換基には、下記のもの、即ち：ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｌ−Ｒｏ；−Ｌ−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｌ−ＳＲｏ；−Ｌ−ＯＲｏ；−Ｌ−（Ｃ３〜１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が含まれ、または２つの置換基が、これらが結合する介在原子と一緒になって、５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和の環を形成し、ここでＬは、最大３個のメチレン単位が−ＮＨ−、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられたＣ１〜６アルキレン基であり、Ｒｏの各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜８員ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、または、同じ置換基または異なる置換基上の独立して２個の存在のＲｏは、各Ｒｏ基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものである。Ｒｏの脂肪族基上の必要に応じての置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒｏの前述のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは置換されていないものである。
いくつかの実施形態では、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環が、１個または複数の置換基を含有してもよい。場合によっては、同じ原子または異なる原子上の２個の置換基は、これらが結合する介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和の環を形成する。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の、飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上記にて列挙されたものから選択され、さらに下記のもの、即ち：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が含まれ、ここで各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、または同じ窒素上の２個のＲ＊は、この窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＊の脂肪族基上の必要に応じての置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここでＲ＊の前述のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていないものである。
いくつかの実施形態では、非芳香族複素環式環の窒素上の必要に応じての置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み；ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環を含むか、または同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立して２個の存在のＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する（１個または複数の）原子と一緒になって、フェニル、５〜８員ヘテロシクリル、５〜８員ヘテロアリール、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものである。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じての置換基は−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１〜４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、置換されていないものである。
上記にて詳述したように、いくつかの実施形態では、独立して２個の存在のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意のその他の変数）は、各変数が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。独立して２個の存在のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意のその他の変数）が、各変数が結合される（１個または複数の）原子と一緒になったときに形成される、例示的な環には、限定するものではないが下記のもの、即ち：ａ）同じ原子に結合されかつその原子と一緒になって環を形成する、独立して２個の存在のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意のその他の変数）であって、例えば、存在するＲｏのどちらも窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（Ｒｏ）２と；ｂ）異なる原子に結合されかつそれら両方の原子と一緒になって環を形成する、独立して２個の存在のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意のその他の変数）であって、例えば、フェニル基が２個存在するＯＲｏで置換されている場合には、
これら２個存在するＲｏが、これらが結合する酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環
を形成するものが含まれる。様々なその他の環は、独立して２個の存在のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書で同様に定義される任意のその他の変数）が、各変数が結合される（１個または複数の）原子と一緒になるときに形成できること、および上記にて詳述した例は限定を目的とするものではないことが理解される。
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、別の原子または基で必要に応じて置き換えられる。そのような原子または基の例には、限定するものではないが−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−が含まれ、ここでＲｏは、本明細書で定義される。他に指示しない限り、必要に応じての置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じての原子または基の置き換えは、鎖の内部と鎖のいずれかの端との両方で；即ち、結合点および／またはやはり末端の両方で、引き起こすことができる。２つの必要に応じての置き換えは、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖の内部で互いに隣接させることもできる。他に指示しない限り、置き換えが末端で生ずる場合には、置き換える原子は末端のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１つのメチレン単位が−Ｏ−で必要に応じて置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
本明細書に記述されるように、置換基から、多環系内の１つの環の中心まで描かれた結合（以下に示されるような）は、多環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、図ａは、図ｂに示される位置のいずれかで可能な置換を表す。
これは、必要に応じての環系（破線によって表される）に縮合した多環系にも適用される。例えば図ｃでは、Ｘは、環Ｄおよび環Ｅの両方に関する必要に応じての置換基である。
しかし、多環系内の２つの環がそれぞれ、各環の中心から描かれた異なる置換基を有する場合は、他に指示しない限り、各置換基はこれが結合する環上の置換を表すだけである。例えば図ｄでは、Ｙは、環Ｄのみに関する必要に応じての置換基であり、Ｘは、環Ｅのみに関する必要に応じての置換基である。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない反応に対して、例えばアルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどの官能基を保護することが意図される基を表す。一般に使用される保護基は、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）に開示されている。窒素保護基の例には、アシル、アロイル、またはカルバミル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル）、およびキラル助剤、例えば保護または非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ，Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、およびフェニルアラニンなど；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなど；カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルなど、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に列挙された式のいずれか１つによる化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換される化合物を表す。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解または血液もしくは組織でのプロドラッグ形態から親形態への酵素的変換によって影響を受ける可能性がある。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばエステルであってもよい。本発明でプロドラッグとして利用することができるエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、およびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態でこの位置でアシル化されていてもよい。その他のプロドラッグ形態には、ホスフェート、例えば親化合物のＯＨ基のリン酸化から得られるホスフェートなどが含まれる。プロドラッグの完全な考察は、参照によりそのそれぞれが本明細書に組み込まれるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２６巻（２３号）：４３５１〜４３６７頁、１９９６年に提供されている。
他に記述しない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体も含むものとする。したがって、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内にある。他に記述しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。さらに、他に記述しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体に富む原子の存在だけが異なる化合物を含むものとする。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイでのプローブ、または改善された治療プロファイルを有するナトリウムチャネル遮断薬として有用である。
本明細書で使用される場合、１Ｈ ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴の略語であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィの略語である。
（本発明の化合物の説明）
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲＮ）２であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ１は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−，−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲＮ）２であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ１は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−，−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ただし以下の化合物
２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−スルファモイル−フェニル）−ベンズアミド；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−ベンゾイル−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ベンゾイル−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルフェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−；
ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−；
ベンズアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；
ベンズアミド、２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；および
ベンズアミド、Ｎ−［５−［（１−エチルプロピル）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
を除外することを条件とする。
式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａが、必要に応じて置換されたフェニルである。
式Ｉのその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。別の実施形態では、環Ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。
式Ｉのその他の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された５〜７員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、下式から選択される。
一実施形態では、環Ａが下式である。
別の実施形態では、環Ａが下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨ３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である。その他の実施形態では、ＸがＮＲＮであり、ＲＮがＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにその他の実施形態では、ＸがＣ（ＲＮ）２であり、各ＲＮは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにその他の実施形態では、ＸがＯである。
式Ｉの化合物の一実施形態では、ＸがＯであり、環Ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。別の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａが下式である。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａが下式であり、
ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨ３である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｘが０〜３である。その他の実施形態では、ｘが０〜２である。その他の実施形態では、ｘが２である。さらにその他の実施形態では、ｘが１である。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｘが１〜３であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｘが１であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは、下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが０である。その他の実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、ｚが０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換された基であり、または環Ａは、下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＲＡがＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである。その他の実施形態では、ＲＡがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２であり、両方のＲ２が水素である。さらにその他の実施形態では、ＲＡがＮＲ２ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、ＲＡがＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚが０であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは、下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、リンカー−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＲＮ−において、ＲＮが水素であり、ＲＡがＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚが０であり、環Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは、下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
本発明のその他の実施形態では、化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、もしくはＩ−Ｃの構造：
または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＮ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｘ、ｙ、およびｚは本明細書で定義される通りである。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である。その他の実施形態では、ＸがＮＲＮであり、ＲＮがＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにその他の実施形態では、ＸがＣ（ＲＮ）２であり、ここで各ＲＮは独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにその他の実施形態では、ＸがＯである。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のその他の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換される。別の実施形態では、ＸはＯであり、環Ａのフェニル基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｘが０〜３である。その他の実施形態では、ｘが０〜２である。さらにその他の実施形態では、ｘが２である。さらにその他の実施形態では、ｘが１である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｘが１〜３であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが０である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、環Ａのフェニル基がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｘが１であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、ｚが０である。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、両方のＲ２が水素である。
式Ｉ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、またはＩ−Ｃのいくつかの実施形態では、ｙが１であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換される。別の実施形態では、環Ａのフェニル基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換される。
式Ｉ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、リンカー−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＲＮ−において、ＲＮは水素であり、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１はＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、リンカー−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＲＮ−において、ＲＮは水素であり、ＳＯ２Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、リンカー−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＲＮ−において、ＲＮは水素であり、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２はＣ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、ｚは０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
本発明のその他の実施形態では、化合物は、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの構造：
または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｙ、およびＸは、本明細書で定義される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基である。その他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３が、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮである。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５がハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮであり、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素または硫黄であり；Ｒ３は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣＦ３から選択され；Ｒ５は、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素または硫黄であり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；Ｒ５は、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり；Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；Ｒ５は、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＨ３から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のその他の実施形態では、Ｘが酸素であり；Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；Ｒ５は、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、必要に応じて置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４が、存在する場合には水素である。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、またはＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり；Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；Ｒ５は、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＨ３から選択され、ｚは０である。
式ＩＩ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、両方のＲ２が水素である。
式ＩＩ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり；Ｒ３がＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され、Ｒ５が、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＨ３から選択され、ｚは０である。
式ＩＩ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１はＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式ＩＩ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり、ＳＯ２Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり、ｚが０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式ＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘが酸素であり、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２がＣ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、ｚは０であり、環Ａのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換され、ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
本発明のその他の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの構造：
または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は本明細書で定義される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル基である。その他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３が、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３が、必要に応じて置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される。
その他の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルである。
式Ｉのその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。別の実施形態では、環Ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された５〜７員ヘテロアリール環である。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、下式から選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物の一実施形態では、環Ａは下式である。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物の別の実施形態では、環Ａは、下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、ｙが１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨ３である。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが０〜４であり、各Ｒ５基は、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、必要に応じて置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は独立して、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、必要に応じて置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、存在する場合には水素である。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ４が、存在する場合には独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物のその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、ｚは０である。
式ＩＩＩ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、両方のＲ２が水素である。
式ＩＩＩ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式ＩＩＩ−Ａの化合物のいくつかの実施形態では、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１はＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式ＩＩＩ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、ＳＯ２Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式ＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２がＣ（Ｏ）ＮＨＭｅまたはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、ｚは０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネルを変調させる方法であって、前記チャネルと式Ｉの化合物：
または薬学的に許容されるその塩とを接触させるステップを含む方法を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲＮ）２であり；
環Ａは、フェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、ここで環Ａは、最大ｙ回の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
Ｒ１は、窒素または酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されている、Ｃ１〜６脂肪族であり；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素もしくは酸素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−，−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；
ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；あるいは
同じ置換基または異なる置換基上の、任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；そして
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルである。
式Ｉのその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮである。別の実施形態では、環Ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルである。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された５〜７員ヘテロアリール環である。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、環Ａは、下式から選択される。
一実施形態では、環Ａは下式である。
別の実施形態では、環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態では、ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨ３である。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、ＸがＮＲＮであり、ＲＮがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、ＸがＣ（ＲＮ）２であり、ここで各ＲＮは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
この方法の式Ｉのさらにその他の化合物では、ＸがＯである。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａが下式である。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＸがＯであり、環Ａが下式であり、
ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、ｙが１であり、Ｒ５がＣＦ３、ＣＮ、またはＣＨ３である。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘが０〜３である。その他の実施形態では、ｘが０〜２である。さらにその他の実施形態では、ｘが２である。さらにその他の実施形態では、ｘが１である。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘが１〜３であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘが１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｚが０である。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＣＯＯＲ’，−ＮＲＣＯＲ’，−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｚが１〜３であり、各Ｒ４は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、必要に応じて置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、ｚが０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ４が独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ｙが１〜３であり、各Ｒ５は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択された必要に応じて置換された基から選択される。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、各Ｒ５は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、または、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択された必要に応じて置換された基から選択される。
この方法の式Ｉのいくつかの実施形態では、ＲＡがＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
この方法の式Ｉのいくつかのその他の実施形態では、ＲＡがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２であり、両方のＲ２が水素である。
この方法の式Ｉのさらにその他の実施形態では、ＲＡがＮＲ２ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
式Ｉの化合物のその他の実施形態では、ＲＡはＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚは０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５はＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、リンカー−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ＲＮ−において、ＲＮが水素であり、ＲＡがＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、ｚが０であり、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されたフェニルであり、または環Ａは下式であり、
ｙは１であり、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ、またはＣ１〜４アルキルであり、ｘは１であり、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ１、ＩＩ−Ａ２、ＩＩ−Ａ３、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、またはＩＩＩ−Ｃの化合物に関して本明細書に記述される実施形態のいずれかは、本発明の方法で記述される化合物に適用可能である。
本発明のその他の実施形態では、化合物は、下記の表１の化合物の構造を有する。
（本発明の化合物の組成物、製剤、および投与）
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記述される式またはクラスのいずれかの化合物を含む、医薬品組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、表１の化合物を含む医薬品組成物を提供する。
他の実施形態では、組成物はさらに、さらなる治療薬を含む。
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを測定可能に阻害するのに有効であるようなものである。したがって本発明の化合物は、限定するものではないが、生物学的サンプルまたは患者の急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁を含めた疾患、障害、および状態の処置に有用である。好ましくは、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために、配合される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために配合される。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、動物を意味し、好ましくは哺乳類を、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の化合物のある特定のものは、処置のために遊離形態で存在することができ、または適切な場合には、薬学的に許容されるその誘導体として存在できることも理解される。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、限定するものではないが薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意のその他の付加物もしくは誘導体であって、必要がある患者に投与したときに他の部分は本明細書で記述されるような化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、またはその代謝産物もしくは残留物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、任意の無毒性塩または本発明の化合物のエステルの塩であって、レシピエントに投与したときに本発明の化合物を直接または間接的に提供することが可能なもの、または阻害的に活性なその代謝産物もしくは残留物を意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁、１９７７年で、薬学的に許容される塩について詳細に述べている。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から得られたものが含まれる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用されるその他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から得られた塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の、任意の塩基性窒素含有基の４級化についても考える。水または油に可溶なまたは分散可能な生成物は、そのような４級化によって得てもよい。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。他の薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、Ｃ１〜８スルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオンが含まれる。
上述のように、本発明の、薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用される場合、任意のおよび全ての溶媒、賦形剤、またはその他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤などであって、所望の特定の剤形に適するようなものを含む。参照によりそのそれぞれの内容が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、編者Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ、１９８８〜１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋには、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々な担体とその公知の調製技法が開示されている。任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の手法によって、薬学的に許容される組成物の任意のその他の（１種または複数の）成分に有害なやり方で相互に作用するなど、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。
薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトースやグルコース、スクロースなどの糖；トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースと、カルボキシメチルセルロースナトリウムやエチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン：滑石；ココアバターや坐剤蝋などの賦形剤；ピーナツ油、綿実油；紅花油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；および大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤が含まれ、これらは、配合者の判断に応じて組成物中に存在し得る。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬的に、経膣的に、または埋め込まれたリザーバを介して投与してもよい。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射または輸液技法を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内から、または静脈内から投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性の懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油やヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油のように、特にそれらのポリオキシエチル化形態で、注射物質の調製に有用である。これらの油溶液または油懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の配合に一般に使用される類似の分散剤などを、含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造で一般に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、およびその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤などの、その他の一般に使用される界面活性剤を、配合の目的で使用してもよい。
本発明の、薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤を含むがこれらに限定することのない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望む場合には、ある甘味剤、矯味矯臭剤、または着色剤を添加してもよい。
あるいは、本発明の、薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐薬の形で投与してもよい。これらは、薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の、薬学的に許容される組成物は、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めた、特に処置の標的に局所施用によって容易に到達可能な領域または器官が含まれる場合に、局所的に投与してもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
下部腸管に対する局所施用は、直腸坐薬製剤（上記参照）でまたは適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用してもよい。
局所施用では、薬学的に許容される組成物を、１種または複数の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏に配合してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定するものではないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が含まれる。あるいは、薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに配合することができる。適切な担体には、限定するものではないが鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
眼科的使用では、薬学的に許容される組成物は、例えば、等張性のｐＨ調節済み滅菌生理食塩液もしくはその他の水溶液に懸濁させた微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調節済み滅菌生理食塩液もしくはその他の水溶液に溶かした溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤を含んだ状態でまたは含まない状態で配合してもよい。あるいは眼科的使用では、薬学的に許容される組成物を、ワセリンなどの軟膏に配合してもよい。本発明の、薬学的に許容される組成物は、鼻内エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬品製剤の技術分野で周知の技法により調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩液に溶かした溶液として調製してもよい。
最も好ましくは、本発明の、薬学的に許容される組成物は、経口投与用に配合される。
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁は、非経口投与される化合物形態の遅延吸収を実現する。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。
単一剤形に組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与形態に応じて変わる。本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
治療または予防がなされる特定の状態または疾患に応じて、その状態を治療しまたは予防するために通常投与されるさらなる治療薬もまた、本発明の組成物中に存在させてもよい。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶことになる。
（本発明の化合物および組成物の使用）
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルでナトリウムチャネル活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルと、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物とを接触させるステップを含む方法に関する。本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」という用語は、生きている生物から取り出したサンプルを意味し、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物が含まれる。生物学的サンプルでのナトリウムチャネル活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが生体標本貯蔵および生物学的アッセイが含まれる。一実施形態では、生物学的サンプルでナトリウムチャネル活性を阻害する方法は、非治療方法に限定される。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性の被験体を処置しまたは重症度を和らげる方法であって、本発明の化合物または化合物を含んだ薬学的に許容される組成物の有効量を、その必要がある被験体に投与するステップを含む方法に関する。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置しまたは重症度を和らげる方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頸痛、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置しまたは重症度を和らげる方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；神経因性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹部および膵臓を含めた慢性内臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；または狭心症誘発性疼痛を処置しまたは重症度を和らげる方法に関する。
上記にて概略的に述べたように、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の１種または複数の阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の１種または複数の活性化または機能亢進が疾患、状態、または障害に結び付けられている疾患、状態、または障害を処置しまたは重症度を和らげるのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態、または障害に結び付けられる場合、これらの疾患、状態、または障害を、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９媒介性疾患、状態、または障害」と呼んでもよい。したがって別の態様では、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の１種または複数の活性または機能亢進が疾患状態に結び付けられている疾患、状態、または障害を処置しまたは重症度を和らげる方法を提供する。
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤として本発明で利用される化合物の活性は、本明細書の実施例で概略的に記述される方法により、または当業者が利用可能な方法により、アッセイを行うことができる。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、即ち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数のその他の所望の治療薬または医学的手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与できることも理解される。組合せレジメンで用いられる療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と、達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮する。用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できること（例えば、本発明の化合物を、同じ障害の治療に使用される別の薬剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を発揮できること（例えば、任意の有害な作用の制御）も理解される。本明細書で使用される、特定の疾患または状態を治療しまたは予防するのに通常投与されるさらなる治療薬は、「治療がなされる疾患または状態に適切である」ことが既知である。例えば、例示的なさらなる治療薬には、限定するものではないが：非オピオイド鎮痛薬（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンなどのインドール；ナブメトンなどのナフチルアルカノン；ピロキシカムなどのオキシカム；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチレート、ジフルニサルなどのサリチレート；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナメート；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール）；または、オピオイド（麻薬）作動薬（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンなど）が含まれる。さらに、非薬物鎮痛薬によるアプローチは、本発明の１種または複数の化合物の投与と併せて利用してもよい。例えば、麻酔学的（髄腔内輸液、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法的（理学療法、矯正機器、ジアテルミー）、または心理的（認知法−催眠、バイオフィードバック、または行動論的方法）アプローチを利用してもよい。さらなる適切な治療薬またはアプローチは、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版、編者Ｍａｒｋ Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、１９９９年；Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１８版、編者Ｍａｒｋ Ｈ．ＢｅｅｒｓおよびＲｏｂｅｒｔ Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒ、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、２００６年、およびｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに概略的に記載されている。
これらのさらなる薬剤は、複数回投薬レジメンの一部として、化合物含有組成物とは別に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と共に混合した単一剤形の一部であってもよい。複数回投薬レジームの一部として投与した場合、２種の活性剤を同時に、または順次、または互いにある一定時間をおいて（通常は互いに対して５時間以内に）提供することができる。
単一剤形を生成する担体材料と組み合わせることができる、化合物とさらなる治療薬との両方の量（上述のさらなる治療薬を含む組成物中）は、治療がなされる宿主および特定の投与形態に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量である式Ｉの化合物を投与することができるように配合すべきである。
さらなる治療薬を含む組成物では、そのさらなる治療薬と本発明の化合物とが相乗的に作用することができる。したがって、そのような組成物中のさらなる治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。そのような組成物では、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量であるさらなる治療薬を、投与することができる。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の、約５０％から１００％に及ぶことになる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステント、およびカテーテルなどの埋め込み可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。したがって本発明は、別の態様において、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適した担体と含む、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上述のような、また本明細書のクラスおよびサブクラスにあるような、本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに適した担体とを含む組成物でコーティングされた、埋め込み可能なデバイスを含む。適切なコーティングと、コーティングされた埋め込み可能なデバイスの一般的作製方法は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、組成物に制御放出特性を与えるため、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組合せの適切なトップコートによって、必要に応じてさらに覆ってもよい。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
本発明の別の態様は、生物学的サンプルまたは患者におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するステップ、またはそれらを前記生物学的サンプルに接触させるステップを含む。本明細書で使用される場合、「生物学的サンプル」という用語は、限定するものではないが細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくはその他の体液またはその抽出物を含む。
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、限定するものではないが生体標本貯蔵、生物学的アッセイ、生物学的および病理学的現象でのナトリウムイオンチャネルの研究；ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。一実施形態では、生物学的サンプル中のナトリウムチャネル活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
本明細書に記述される本発明を、より十分に理解できるようにするために、以下の実施例について述べる。これらの実施例は、単なる例示を目的とし、いかなる手法によっても本発明を限定すると解釈するものではないことを、理解すべきである。
（本発明の化合物の調製）
以下の定義は、本明細書で使用される用語および略称について述べている：
Ａｃ アセチル
Ｂｕ ブチル
Ｅｔ エチル
Ｐｈ フェニル
Ｍｅ メチル
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＥｔＯＨ エタノール
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４−ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ （Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カルシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＣｕＳＯ４ 硫酸銅
（ＣｕＯＴｆ）２・ＰｈＨ 銅（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体
Ｅｔ３ＯＢＦ４ テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム
４Å ＭＳ ４オングストロームモレキュラーシーブ
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィ／質量スペクトル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ｈｒ 時間
ａｔｍ 気圧
ｒｔまたはＲＴ 室温。
本明細書で使用されるその他の略称、記号、および規則は、現在の科学文献で使用されているものと一致している。例えば、参照によりその全体が組み込まれているＪａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ編、Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ Ｅｄｉｔｏｒｓ、第２版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年を参照されたい。
（一般的合成手順）
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記述されておりまたは類似化合物の調製に関する分野の当業者に公知の方法によって調製され得る。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに例証するために示される。これらの実施例は、単なる例示を目的とし、いかなる手法によっても本発明を限定すると解釈するものではないことを、理解すべきである。
以下のスキームＡ〜Ｄは、式Ｉの化合物を調製するための例示的なプロセスを例示する。式Ｉの化合物を調製するための例示的なプロセススキームＡは、本発明の表１の化合物１および２を調製するのに使用した。スキームＢは、本発明の表１の化合物３〜５を調製するのに使用した。スキームＣは、本発明の表１の化合物６〜１８を調製するのに使用した。スキームＤは、本発明の表１の化合物１９を調製するのに使用した。
スキームＡ
スキームＢ
スキームＣ
スキームＤ
適切なペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホスフェート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホロアジデート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）、またはＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）が含まれる。アミド結合形成反応で使用してもよい必要に応じての試薬には、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）または活性エステル試薬、例えばＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（ヒドロキシアザベンゾトリアゾール）、ＨＯＳｕ（ヒドロキシスクシンイミド）、ＨＯＮＢ（エンド−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド）が含まれる。
（合成例）
（一般的方法）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルを、ジュウテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）に溶かした溶液として得た。ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−１５０−ＥＸ ＬＣ／ＭＳ、島津ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１９注入モジュール、３．０ｍＬ／分 流量、１０から９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、島津ＳＰＤ−１０Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出器を使用して獲得した。シリカゲルクロマトグラフィは、粒度が２３０〜４００メッシュのシリカゲル−６０を使用して行った。ピリジン、ジクロロメタン、およびテトラヒドロフランは、乾燥窒素中に保持されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルからのものであった。全ての反応物を、他に指示しない限り磁気により撹拌した。他に指定しない限り、全ての温度は内部反応温度を指す。
以下の調製例は、本発明をより十分に理解するために記述する。これらの例は、単なる例示を目的とし、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定すると解釈するものではない。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．７０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に混合した混合物を、７０℃で１９時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した結果、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（０．４９ｇ、収率４１％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ３５４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， ２．１３分 （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（０．４９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２日間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることによって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸（０．４５ｇ、収率９５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ３４０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋ １．８９分で （１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）および１．３４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１３）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸（１７ｍｇ、５０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、５０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、５分間撹拌し、次いで３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（１１ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １．９７分 （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）安息香酸
圧力容器内で、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロフェノール（８６０ｍｇ、６２０μＬ、５．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に混合した撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、銅（Ｉ）トリフレートベンゼン錯体（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。密閉した容器を１６時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍＬ ＥｔＯＡｃと５０ｍＬ Ｈ２Ｏとの間で分配した。水層を、２．０Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルクロマトグラフィを介して精製することにより、生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）安息香酸が白色固体（９０７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）として、収率７２％で得られた。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ３２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １．９９分 （１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ （０．０５％ ＴＦＡ））。
２−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）ベンズアミド
３−アミノベンズアミド（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ７．６ｍＬに溶かしたものに、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−ブロモベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、水とジクロロメタンとの間で分配した。これらの層を分離し、有機物を乾燥し、溶媒を除去することによって、２−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）ベンズアミドが得られ、これをさらに精製することなくカップリングに使用した。
（３−カルバモイルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミド（化合物３）
マイクロ波バイアルに入れた２−ブロモ−Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（４７．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カルシウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ ０．９μＬおよび水１９μＬを入れた。反応物を１５０℃で１５分間マイクロ波にかけた、反応物を冷却し、固形分を濾過し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製することにより、Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋，２．９０分（１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ （０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド（化合物１９）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミド（１４ｍｇ、３０μｍｏｌ）を０．３０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、ＮａＨ（鉱油に懸濁した６０％懸濁液、３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を添加した。５分後、ヨードメタン（５μＬ、８０μｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を、添加した飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で後処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過し、蒸発させた。生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンズアミドを、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））を使用して精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０３分（１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ））。
表１の化合物に関する分析特性データを、以下の表２に示す。
（本発明の化合物の生物学的アッセイ）
化合物のＮａＶ阻害特性を検出し測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗特性を、下記の通り評価した。問題のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間後、細胞を、膜貫通電位に対して感受性のある蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的または電気的手段で刺激することによって、非遮断チャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を誘発させ、これを、膜貫通電位感受性色素で検出し測定した。拮抗薬は、刺激に対して低い膜電位応答として検出された。光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記述された電位感受性ＦＲＥＴセンサ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４巻（４号）：２６９〜７７頁参照）を、電位／イオンプローブリーダ（ＶＩＰＲ（登録商標））などの蛍光変化を測定するための機器（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９年）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４巻（９号）：４３１〜４３９頁参照）と組み合わせて利用した。
Ｂ）化学的刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
細胞の取扱および色素の投入
１）ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２タイプ電位開口型ＮａＶを内因的に発現させるＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコーティングプレートに、ウェル当たり６０，０００細胞で播く。
２）アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬの浴溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
３）１５ｕＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭクマリンストック溶液と１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７とを１：１で混合し、次いでこの混合物を適切な体積のＢＳ＃２に溶解することによって調製する。
４）浴溶液を９６ウェルプレートから除去した後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬを投入する。プレートを、暗所で３０分間、室温でインキュベートする。
５）細胞をクマリンで染色している間、ＢＳ＃２に溶かした１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ２（３）の他に、この溶液は、０．７５ｍＭ ＡＢＳＣ１および３０μＬベラトリジン（１０ｍＭ ＥｔＯＨストックから調製、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含有すべきである。
６）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。以前のように、残留物の体積は４０μＬであるべきである。
７）浴を除去したら、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を投入し、その後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を添加して、薬物添加プレートからの各ウェルに所望の試験濃度を実現し、完全に混合する。ウェル内の体積は、およそ１２１μＬであるべきである。次いで細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
８）インキュベーションが終了したら、細胞は、ナトリウムアドバックプロトコルを用いたＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイを行う準備が整う。浴溶液＃１ １２０μＬを添加して、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインを陽性対照として使用して、ＮａＶチャネルを完全に遮断した。
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
Ｎａ＋アドバック分析範囲：ベースライン２〜７秒、最終１５〜２４秒。
溶液［ｍＭ］
浴溶液＃１： ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨによるｐＨ７．４
浴溶液＃２ ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ２ ０．１、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨによるｐＨ７．４（最終Ｋ濃度 約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ： ＤＭＳＯに溶かした５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵
ＤｉＳＢＡＣ２（３）： ＤＭＳＯに溶かした１２ｍＭストックとして調製し、−２０℃で貯蔵
ＡＢＳＣ１： 蒸留Ｈ２Ｏに溶かした２００ｍＭストックとして調製し、室温で貯蔵。
細胞培養
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、定性済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）が補われたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変性イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１０５６９−０１０）で成長させる。細胞を、ベントキャップフラスコ内で、湿度９０％およびＣＯ２１０％で成長させて、１００％コンフルエントにする。これらは通常、スケジューリングの必要に応じて１：１０または１：２０のトリプシン処理によってスプリットされ、２〜３日間成長させた後、次にスプリットが行われる。
Ｃ）電気的刺激によるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
下記の事項は、光学膜電位法＃２を使用してＮａＶ１．３阻害活性がどのように測定されるかの例である。その他のサブタイプは、問題のＮａＶを発現する細胞系での、類似形態で行われる。
ＮａＶ１．３を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートにプレートする。適切なインキュベーション期間後、細胞を、電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で下記の通り染色する。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭ ＡＢＳＣ１、Ｈ２Ｏ中
ハンクスバランス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２６８．０２）、 １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０８０）が補われたもの。
投入プロトコル：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ： １０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥを、等体積の１０％プルロニックと一緒にボルテックスし、その後、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを５ｍＬ必要とする。２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ ５０μＬを、洗浄した細胞を含有するウェルに添加し、その結果、１０μＭの最終染色濃度になる。細胞を、暗所で３０分間、ＲＴで染色する。
ＡＢＳＣ１を有する２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）を、５０ｍｌ円錐管に添加し、作製溶液１ｍＬずつに対して１μＬの１０％プルロニックと混合し、一緒にボルテックスする。次いでＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２×溶液を作製する。最後に、ＡＢＳＣ１を添加する。
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和するのに使用することができる。化合物プレートは、２×薬物濃度で作製されることに留意されたい。染色されたプレートを再び洗浄し、残留体積を５０μＬにする。５０ｕＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）（ＡＢＳＣ１を含む）を添加する。暗所で３０分間、ＲＴで染色する。
電気刺激機器および使用方法は、参照により本明細書に組み込まれるＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。この機器は、マイクロタイタープレートハンドラ、クマリンおよびオキソノールの放出を同時に記録しながらクマリン色素を励起するための光学システム、波形発生器、電流または電位制御増幅器、ならびにウェルに電極を挿入するためのデバイスを含む。統合したコンピュータ制御下で、この機器は、ユーザプログラム電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝達する。
試薬
アッセイ緩衝液＃１
１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７、乾燥ＤＭＳＯ中
オキソノールストック（３３３３×）：１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
クマリンストック（１０００×）：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１ストック（４００×）：２００ｍＭ ＡＢＳＣ１、水中。
アッセイプロトコル
１．アッセイがなされる各ウェルに、電極を挿入しまたは使用する。
２．刺激波パルスを３秒間送出するのに、電流制御増幅器を使用する。２秒の刺激前記録を行うことにより、非刺激強度が得られる。５秒の刺激後記録を行うことにより、休止状態に対する緩和が検査される。
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルで測定されたバックグラウンド強度を減算した放出強度の正規化された比として報告する。次いでバックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、同一に処理された細胞が存在しないアッセイウェルからの、同じ時間での放出強度を測定することによって得られる。次いで時間の関数としての応答を、下式を使用して得られた比として報告する。
これらのデータは、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによって、さらに換算される。これらは、刺激前期間の一部または全ての間、および刺激期間中のサンプル点の間の、平均の比の値である。次いで刺激に対する応答ρ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
対照応答は、所望の性質を有する化合物の存在下で（陽性対照）、および薬理学的薬剤が存在しない状態（陰性対照）でアッセイを行うことによって得られる。陰性（Ｎ）対照および陽性（Ｐ）対照に対する応答は、上述のように計算される。陽性対照および陰性対照に対するアッセイウェルの活性Ａは、下記のように定義される。
試験化合物のＮａＶ活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネル遮断薬の効力および選択性を評価した。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培地中に２から１０日間維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミン、および抗生物質が補われたＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなるものであった）。小直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚により確認し、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続された微細なチップのガラス電極でプローブを行った。「電位クランプ」モードを使用して、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位発生を遮断する化合物の効力の試験をした。これらの実験の結果は、化合物の効力プロファイルの定義に寄与した。
ＤＲＧニューロンでの電位クランプアッセイ
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ法のホールセル法を使用してＤＲＧ細胞体から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、肉厚のホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で行った。ホールセルコンフィギュレーションを確立した後、約１５分間かけてピペット溶液を細胞内で平衡にし、その後、記録を開始した。電流を、２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタにかけ、１０ｋＨｚでデジタル式にサンプリングした。直列抵抗を６０〜７０％補償し、実験の全体を通して連続的にモニタした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との液間電位差（−７ｍＶ）は、データ解析で考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動式高速潅流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で細胞に付着させた。
用量応答関係を、実験に特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで６０秒ごとに１回、細胞を繰り返し脱分極することによって、電位クランプモードで決定した。遮断効果は、次の試験濃度に移行するまで安定のままであった。
溶液
細胞内溶液（単位：ｍＭ）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（単位：ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
化合物のＮａＶチャネル阻害活性に関する電流クランプアッセイ
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）を用いてホールセルコンフィギュレーションで電流クランプした。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭΩ）に（単位：ｍＭ）：１５０Ｋグルコネート、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ Ｈｅｐｅｓ、２ ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝させる）を充填した。細胞を、（単位：ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌ、および１０ Ｈｅｐｅｓに浸した。ピペット電位を、シール形成前に０にし；液間電位差を、獲得中に補正しなかった。記録を室温で行った。
本明細書の表１の例示的な化合物は、上述のアッセイを使用して測定される場合、１つまたは複数のナトリウムチャネルに対して活性である。
本発明の化合物は、ＮａＶ１．３チャネルに対して活性を示した。
ＮａＶ１．３チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を、以下の表３に示す。表３では、文字が以下の意味を有する：
「Ａ」は＜２μＭを意味し；「Ｂ」は２μＭから１０μＭの間を意味し；「Ｃ」は１０μＭから２０μＭの間を意味し；「Ｄ」は＞２０μＭを意味する。
本発明の化合物は、ＮａＶ１．７チャネルに対して活性を示した。
ＮａＶ１．７チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を、以下の表４に示す。表４では、文字が下記の意味を有する：
「Ａ」は＜２μＭを意味し；「Ｂ」は２μＭから１０μＭの間を意味し；「Ｃ」は１０μＭから２０μＭの間を意味し；「Ｄ」は＞２０μＭを意味する。
本発明の化合物は、ＮａＶ１．８チャネルに対して活性を示した。
ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を、以下の表５に示す。表５では、文字が以下の意味を有する：
「Ａ」は＜２μＭを意味し；「Ｂ」は２μＭから１０μＭの間を意味し；「Ｃ」は１０μＭから２０μＭの間を意味し；「Ｄ」は＞２０μＭを意味する。
本明細書に引用される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許のそれぞれが具体的にかつ個別に参照によりあたかも組み込まれることが示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。前述の発明について、理解を明瞭にする目的で具体的にかつ例示としていくらか詳細に述べてきたが、当業者は、本発明の教示に照らし、添付される特許請求の範囲の精神またはその範囲から逸脱することなくある変更および修正をそこに加えることができることを容易に理解する。

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（ＲＮ）２であり；
    環Ａは、フェニルまたは
    であり、ここで環Ａは、最大ｙ個の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
    ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族であり；
    各Ｒ２は独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族であり；
    ｘは０〜４であり；
    ｙは０〜４であり；
    ｚは０〜４であり；
    ＲＮの各存在は独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され；
    Ｒ３の各存在は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ ３〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択され；
    Ｒ４の各存在は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、ＮＯ２ 、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２ から選択され；
    Ｒ５の各存在は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２ 、Ｃ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２ から選択され；
    Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個の存在のＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
    ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
    ただし以下の化合物
    ２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−スルファモイル−フェニル）−ベンズアミド；
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−エトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−；
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［３−［（エチルアミノ）カルボニル］フェニル］−；
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
    ベンズアミド、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−メチルフェニル］−２−フェノキシ−；
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
    ベンズアミド、Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−；
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−；
    ベンズアミド、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−；
    ベンズアミド、Ｎ−［２−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェノキシ−；および
    ベンズアミド、Ｎ−［５−［（１−エチルプロピル）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−
    を除外することを条件とする、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 環Ａが、必要に応じて最大ｙ個の存在のＲ５で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. 環Ａが下式から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. ＸがＮＲＮであり、ＲＮがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. ＸがＣ（ＲＮ）２であり、各ＲＮが独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. ｘが１である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. ｘが１であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. ＲＡがＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. ＲＡがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２であり、両方のＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. ＲＡがＮＲ２ＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. 式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、もしくはＩ−Ｃの構造を有する請求項１に記載の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＮ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｘ、ｙ、およびｚは請求項１で定義された通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. 式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、もしくはＩＩ−Ｃの構造を有する請求項１に記載の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｙ、およびＸは請求項１で定義されたものである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. 式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、もしくはＩＩＩ−Ｃの構造を有する請求項１に記載の化合物：
    または薬学的に許容されるその塩であって、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は請求項１で定義されたものである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. から選択された化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. 式Ｉの化合物：
    または薬学的に許容されるその塩を含む、ナトリウムチャネルを調節するための組成物であって、式中：
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（ＲＮ）２であり；
    環Ａは、フェニルまたは
    であり、ここで環Ａは、最大ｙ個の存在のＲ５で必要に応じて置換され；
    ＲＡは、ＳＯ２Ｒ１、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１〜６脂肪族であり；
    各Ｒ２は独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族であり；
    ｘは０〜４であり；
    ｙは０〜４であり；
    ｚは０〜４であり；
    ＲＮの各存在は独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基から選択され；
    Ｒ３の各存在は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ ３〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択され；
    Ｒ４の各存在は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２ から選択され；
    Ｒ５の各存在は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択され；
    Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個の存在のＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
    ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である、組成物。
  17. 請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  18. 急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性にある対象を治療しまたは重症度を和らげるための組成物であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩あるいは前記化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的に許容される組成物を含む、組成物。
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