JP2008540661A - イオンチャネルのモジュレーターとしての二環式の誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イオンチャネルのインヒビタとして有用な化合物に関するものである。本発明は、また、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および各種の障害の処置に組成物を使用する方法も提供する。
Naチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞における活動電位の発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮性組織で重要な役割を果たす。そのようなものとして、それらは各種の疾患状態、たとえばてんかん(Moulard,B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91)を参照)、疼痛(Waxman,S.G.,S.Dib−Hajj,ら(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635−9およびWaxman,S.G.,T.R.Cummins,ら(2000)“Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review”J Rehabil Res Dev 37(5):517−28を参照)、ミオトニー(Meola,G.and V.Sansone(2000)“Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5):S953−61 and Mankodi,A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes”Curr Opin Neurol 15(5):545−52を参照)、運動失調(Meislerm.H.,J.A.Kearney,ら(2002)“Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241:72−81を参照)、多発性硬化症(Black,J.A.,S.Dib−Hajj,ら(2000)“Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598−602,およびRenganathan,M.,M.Gelderblom,ら(2003)“Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2)235−42を参照)、過敏性腸(Su,X.,R.E.Wachtel,ら(1999)“Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180−8、およびLaird,J.M.,V.Souslova,ら(2002)“Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice”J Neurosci 22(19):8352−6を参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura,N.,S.Seki,ら(2001)“The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain”J Neurosci 21(21):8690−6を参照)はもちろんのこと、一連の精神障害、たとえば不安およびうつ病(Hurley,S.C(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5):860−73を参照)においても、重要な役割を果たす。
表B
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型ナトリウムチャネルのインヒビタとして有用であることが今や見出されている。別の実施形態において、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、電位型カルシウムチャネルのインヒビタとして有用である。これらの化合物は、一般式I:
定義
一実施形態において、本発明は式I:
式中:
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、RZのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC1−C6直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2−、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
RMおよびRNは独立して、R2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、または(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2個のR1はひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
R3は、R1、R2、R4、またはR5から独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここでR6は、R7置換基によって場合により置換され;
R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである。
N−[4−シアノ−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−(トリフロオロメチル)−6−キノリンスルホンアミド。
一実施形態において、環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環である;
一実施形態において、Zは:
X2は、結合またはR1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換されたC1−C6脂肪族であり;そして
pは、0または1であり;そして
X1は、O、S、またはNR2である。
表2
薬学的に許容される組成物
上で議論したように、本発明は、電位型ナトリウムイオンチャネルおよび/またはカルシウムチャネルのインヒビタである化合物を提供し、それゆえ本化合物は、限定されないが、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む疾患、障害、および状態の処置に有用である。したがって本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここでこれらの組成物は、本明細書で記載する化合物のいずれかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は場合により、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
なお別の態様において、化合物、または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。ある他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。なお他の実施形態において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量をその必要がある対象に投与するステップを含む、激痛または難治性疼痛、急性痛、術後痛、背痛、耳鳴または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための方法が提供される。
3−[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−エチル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
3−(2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−オキソキノリン−6−スルホニルクロライド
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−スルホン酸(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミド(化合物#10)
3−[2−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−エチル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−スルホン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド(化合物#5)
3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン
本発明の代表的な化合物の分析データを下の表3に示す。
表3
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位型ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は以下のように評価した。目的とするNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位差に感受性の蛍光染料によって染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、非遮断チャネルからNaV依存膜電位変化を引き起こすために化学的または電気的手段のどちらかによって刺激し、膜電位変化を膜電位差感受性染料によって検出および測定した。アンタゴニストを刺激に対する低下した膜電位応答として検出した。光学膜電位アッセイは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4):1272−80,and Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4)269−77を参照)による電圧感受性FRETセンサを、蛍光変化を測定する計測手段、たとえばVoltage/Ion Probe Reader(VIPR(登録商標))(Gonzalez,J.E.,K.Oades,ら(1999)“Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets”Drug Discov Today 4(9):431−439を参照)と組み合せて利用した。
化学刺激を用いたVIPR(登録商標)光学膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび染料の添加
VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2型電位型NaVを内因的に発現するCHO細胞を、96ウェルポリリジンコートプレートにウェル当たり60,000細胞にて播種する。他のサブタイプは、興味のあるNaVを発現する細胞系で類似の様式で実施する。
1)アッセイの日に、培地を吸引し、細胞をバス溶液#2(BS#2)225μLで2回洗浄する。
2)15uMのCC2−DMPE溶液を、5mMクマリンストック溶液と10%のPluronic127とを1:1で混合して、次に混合物を適切な体積のBS#2に溶解させることによって調製する。
3)96ウェルプレートからバス溶液を除去した後、細胞にCC2−DMPE溶液80μLを添加する。プレートを暗所で室温にて30分間インキュベートする。
4)細胞をクマリンで染色している間に、BS#2による15μLオキソノール溶液を調製する。DiSBAC2(3)に加えて、この溶液は0.75mMのABSC1および30μLのベラトリジン(10mMのEtOHストックから調製、Sigma#V−5754)を含有すべきである。
5)30分後に、CC2−DMPEを除去し、細胞を225μLのBS#2で2回洗浄する。前と同様に、残りの体積は40μLであるべきである。
6)バスを除去するときに、細胞にDiSBAC2(3)溶液80μLを添加し、その後、DMSOに溶解した試験化合物を、所望の試験濃度を達成するために薬物添加プレートから各ウェルに添加して、完全に混合する。ウェル内の体積はほぼ121μLであるべきである。細胞を次に20〜30分間インキュベートする。
7)インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム・アドバック・プロトコルを用いたVIRP(登録商標)でアッセイする準備が整う。NaV依存分極を刺激するために、120μLのバス溶液#1を添加する。テトラカイン200μLを、NaVチャネルの遮断のアンタゴニスト正の対照として使用した。
データを分析して、460nmおよび580nmチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する:
式中、Rは試験化合物の比応答である。
溶液[mM]
バス溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHによりpH7.4
バス溶液#2:TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、KOHによりpH7.4(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE:DMSOによる5mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵
DiSBAC2(3):DMSOによる12mMストック溶液として調製し、−20℃で貯蔵
ABSC1:蒸留H2Oによる200mMストックとして調製し、室温にて貯蔵
細胞培養
CHO細胞を、10%のFBS(ウシ胎児血清、qualified;GibcoBRL #16140−071)および1%のPen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL #15140−122)を添加したDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;GibcoBRL #10569−010)中で培養する。細胞を、通気キャップフラスコ内で90%の湿度および10%のCO2にて100%コンフルエントまで培養する。それらを、通例、日程計画の要求に応じて、トリプシン化によって1:10または1:20で分割して、次の分割の前に2〜3日間培養する。
次は、光学膜電位法#2を使用してNaV1.3阻害活性を測定する方法の例である。他のサブタイプを、目的とするNaVを発現する細胞系で類似の様式で実施した。
無水DMSO中、100mg/mLのPluronicF−127(Sigma#P2443)
無水DMSO中、10mMのDiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)
無水DMSO中、10mMのCC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2O中、200mMのABSC1
10mMのHEPES(Gibco#15630−080)を添加したハンクス液(Hyclone#SH30268.02)
添加プロトコル:
2X CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEは、等体積の10%pluronicと共にボルテックスにかけ、続いて10mMのHEPESを含有するHBSSの必要量中でボルテックスにかける。各細胞プレートは、2X CC2−DMPE 5mLを必要とするであろう。2X CC2−DMPE 50μLを、洗浄した細胞を含有するウェルに加え、10μMの最終染色濃度を生じる。細胞を暗所で室温にて30分間染色した。
アッセイ緩衝液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronicストック(1000X):無水DMSO中、100mg/mL pluronic127
オキソノールストック(3333X):無水DMSO中、10mM DiSBAC2(3)
クマリンストック(1000X):無水DMSO中、10mM CC2−DMPE
ABSC1ストック(400X)水中、200mM ABSC1
アッセイプロトコル
アッセイされる各ウェル内へ電極を挿入し、またはアッセイされる各ウェル内で電極を使用する。
データを分析して、460nmおよび580nmチャネルで測定した、バックグラウンドを引いた発光強度の正規化比として報告する。バックグラウンド強度を次に各アッセイチャネルから引く。バックグラウンド強度を、細胞のない同様に処置されたアッセイウェルからの同じ期間中の発光強度を測定することによって得る。時間の関数としての応答を、次に、次の式を使用して得た比として報告する:
後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの有効性および選択性を評価するために、パッチクランプ電気生理学を使用した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下で2〜10日間培養状態で維持した(B27を添加したNeurobasalA、グルタミンおよび抗生物質より成る培地)。小径ニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を、視覚的に同定し、増幅器(Axon Instruments)に接続された先細ガラス電極によってプローブした。「電圧クランプ」モードは、−60mVにおいて細胞を保持する化合物のIC50を評価するために使用してきた。加えて、「電流クランプ」モードは、電流注入に応答して活動電位発生を遮断する化合物の有効性を試験するために利用してきた。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与してきた。
TTX耐性ナトリウム電流を、パッチクランプ技法の全細胞変化を使用して、DRG細胞体から記録した。記録は室温にて(〜22℃)、圧肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて、AxopatCH200B増幅器(Axon Instruments)を使用して行った。全細胞配置を確立した後、記録を開始する前にピペット溶液を細胞内で平衡させるために約15分が与えられた。電流を、2〜5kHzでローパスフィルタ処理し、10kHzにてデジタルサンプルした。直列抵抗を60〜70%補償し、実験中連続して監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液体接合部電位(−7mV)は、データ分析には考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて細胞に加えた。
細胞内溶液(mM):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
細胞は、Multiplamp700A増幅器(Axon Inst)を用いて全細胞配置において電流クランプした。ホウケイ酸ピペット(4〜5MOhm)に:150K−グルコナート、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2、(KOHによってpH7.34に緩衝した)を充填した(mM)。細胞は:140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepesに浸漬させた(mM)。ピペット電位は、シール形成前にゼロにした;液体接合部電位は取り込み中には補正しなかった。記録は室温にて行った。
“+++”<5μM<“++”20μM<“+”
表4
Claims (36)
- 式(I):
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、RZのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC1−C6直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2−、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
RMおよびRNは独立して、R2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、または(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2個のR1はひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
R3は、R1、R2、R4、またはR5から独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここでR6は、R7置換基によって場合により置換され;
R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルであり;そして
前記化合物がN−[4−シアノ−5−(メチルチオ)−1H−ピラゾール−3−イル]−1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−(トリフロオロメチル)−6−キノリンスルホンアミドでないという条件である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- zが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- 各RZがR1、R2、またはR5から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各RZが、水素、ハロ、OR6、C1−C6脂肪族、あるいはC3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環から独立して選択される場合により置換された基から独立して選択され;前記脂環式、前記アリール、前記複素環式、または前記へテロアリールが、R1、R2、R4、またはR5から独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- 各RZが、水素、ハロ、O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、またはフェニルから独立して選択される、請求項6に記載の化合物
- RMが水素である、請求項1に記載の化合物。
- RNが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Qが、結合、C1−C6直鎖または分岐アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの2個までのメチレン単位がO、S、OCO、NH、N(C1−C4アルキル)、またはスピロシクロアルキレン基によって独立して置換される、請求項1に記載の化合物。
- Qが−X2−(X1)p−であり、
式中:
X2は、結合またはR1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換されたC1−C6脂肪族であり;
pは、0または1であり;そして
X1は、O、S、またはNR2である、請求項10に記載の化合物。 - X2が結合、C1−C6アルキル、またはC2−C6アルキリデンであり、前記アルキルおよびアルキリデンがR1またはR4によって独立して場合により置換される、請求項11に記載の化合物。
- X2が、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−(CH2)3−、−C(Me)2−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH2−CH(Me)−、−CH(Et)−、または−CH(i−Pr)−から選択される、請求項12に記載の化合物。
- RQが場合により置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- RQが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、NHC(O)C1−4アルキル、またはC(O)C1−4アルキルから選択される3個までの置換基によって場合により置換される、請求項14に記載の化合物。
- RQが場合により置換された3〜8員脂環式環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される場合により置換された環である、請求項17に記載の化合物。
- RQが、O、S、N、またはNHから独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有する、場合により置換された5〜6員単環式、不飽和、部分飽和、または芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが場合により置換されたフェニル環に場合により縮合される、請求項20に記載の化合物。
- RQが場合により置換された8〜10員2環式、複素環式、または複素芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−メチル−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,5−ジメチル−4−モルホリン−1−イル、2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル、インドール−1−イル、4−フルオロ−インドール−1−イル、5−クロロ−インドール−1−イル、7−クロロ−インドール−1−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−メチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−クロロ−テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、6−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、8−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル、ピリジン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される、請求項19または請求項22に記載の化合物。
- 表2から選択される化合物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む薬学組成物。
- (a)患者;または
(b)生体サンプル;
におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9、またはCaV2.2活性の1つ以上を阻害する方法であって:
式I:
環Zは、O、S、N、またはNHから選択される少なくとも1個の環へテロ原子を有する、5〜7員不飽和または芳香族環であり;
ここでZは、環Aに場合により縮合され;ここでAは、場合により置換された5〜7員不飽和または芳香族環であり;そして
ここでZまたは前記縮合環AとひとまとめにされたZは、RZのz回までの出現によって置換され;
zは、0〜4であり;
各RZは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択され;
qは、0〜2であり;
Qは、結合あるいはC1−C6直鎖または分岐アルキリジン鎖であり、ここでQの2個までの非隣接メチレン単位は、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2−、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−、またはスピロシクロアルキレン部分によって場合により独立して置換され;
RQは、C1−6脂肪族基、O、S、N、またはNHから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和、または完全不飽和単環式環、あるいはO、S、N、またはNHから独立して選択される0〜5個のへテロ原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和、または完全不飽和2環式環系であり;
ここでRQは、R1、R2、R3、R4、またはR5から独立して選択される4個までの置換基によって場合により置換され;
RMおよびRNは独立して、R2であり;
R1は、オキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6、または(CH2)n−Yであり;
nは、0、1、または2であり;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6、またはOR6であり;あるいは
隣接する環原子上の2個のR1はひとまとめにされて、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成し;
R2は、水素またはC1−C6脂肪族であり、ここで各R2は、R1、R4、またはR5から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換され;
R3は、R1、R2、R4、またはR5から独立して選択される3個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5)であり;
R5は、3個までのR1置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
R6は、HまたはC1−C6脂肪族であり、ここでR6は、R7置換基によって場合により置換され;
R7は、H、C1−C6脂肪族、または(CH2)m−Z’(ここでmは0〜2である)から独立して選択される2個までの置換基によって場合により置換された、C3−C8脂環式、C6−C10アリール、C3−C8複素環式、またはC5−C10へテロアリール環であり;
Z’は、ハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1−C6)脂肪族、S(O)−(C1−C6)脂肪族、SO2−(C1−C6)脂肪族、NH2、NH−(C1−C6)脂肪族、N((C1−C6)脂肪族)2、N((C1−C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1−C6)脂肪族)、またはO−(C1−C6)脂肪族から選択され;そして
R8は、アセチル、C6−C10アリールスルホニル、またはC1−C6アルキルスルホニルである)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与するステップ、または前記生体サンプルに接触させるステップを含む方法。 - 前記化合物が式I、式I−A、式I−B、または式I−Cを含む、請求項28に記載の方法。
- 式I、式I−A、式I−B、式I−Cによる化合物、または請求項27に記載の組成物の有効量を前記患者に投与するステップを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神障害、たとえば不安およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、座骨神経痛、背痛、頭または頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、術後痛、脳卒中、双極性障害、または癌性疼痛から選択される疾患、障害、または状態の重症度を処置または軽減するための方法。
- 前記化合物が請求項1〜26のいずれか一項に記載されている、請求項30に記載の方法。
- 疾患、状態、または障害が電位型ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項30に記載の方法。
- 疾患、状態、または障害が根性痛、座骨神経痛、背痛、頭痛、頸部痛、またはニューロパシーである、請求項32に記載の方法。
- 疾患、状態、または障害が激痛または難治性疼痛、急性疼痛、術後痛、背痛、あるいは癌性疼痛である、請求項32に記載の方法。
- 疾患、状態、または障害が電位型カルシウムチャネルの活性化または機能亢進で示唆される、請求項30に記載の方法。
- 疾患、状態、または障害が急性、慢性、神経障害性、または炎症性疼痛、あるいは炎症性突出痛である、請求項35に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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