UA119147C2 - Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів - Google Patents

Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів Download PDF

Info

Publication number
UA119147C2
UA119147C2 UAA201601499A UAA201601499A UA119147C2 UA 119147 C2 UA119147 C2 UA 119147C2 UA A201601499 A UAA201601499 A UA A201601499A UA A201601499 A UAA201601499 A UA A201601499A UA 119147 C2 UA119147 C2 UA 119147C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzamide
sulfamoylphenyl
trifluoromethyl
pain
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201601499A
Other languages
English (en)
Inventor
Сара Сабіна Адіда-Руа
Корі Андерсон
Андреас П. Термін
Брайан Річард Беар
Віджаялаксмі Арумугам
Пол Кренітскі
Джеймс Філіп Джонсон
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA119147C2 publication Critical patent/UA119147C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

Винахід стосується сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей, які можна використовувати як інгібітори натрієвих каналів: I. Винахід також стосується фармацевтично прийнятних композицій, які містять сполуки за винаходом, і способів використання композицій у лікуванні різних порушень, включаючи біль.

Description

Винахід також стосується фармацевтично прийнятних композицій, які містять сполуки за винаходом, і способів використання композицій у лікуванні різних порушень, включаючи біль.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
І0О1| Винахід стосується сполук, які можна використовувати як інгібітори натрієвих каналів.
Винахід також стосується фармацевтично прийнятних композицій, які містять сполуки за винаходом, і способів використання композицій у лікуванні різних порушень, включаючи біль.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ, ЩО ПЕРЕДУЄ ВИНАХОДУ 0021 Біль є захисним механізмом, який дозволяє здоровим тваринам уникати ушкодження тканин і запобігати подальшому ушкодженню ураженої тканини. Проте, існує множина станів, коли біль зберігається за межами його корисності або коли пацієнти можуть одержувати перевагу від пригнічення болю. Нейропатичний біль є формою хронічного болю, викликаного ушкодженням сенсорних нервів (ОівІетап .).Р. еї аї., Іпсідепсе гас(ез апа ігеаїтепі ої пеигораїніс раїп сопайіопв іп їйе депега! роршіайіоп. Раїп, 2008. 137(3): р. 681-8). Нейропатичний біль можна розділити на дві категорій, біль, викликаний генералізованим метаболічним ушкодженням нерва, і біль, викликаний дискретним ушкодженням нерва. Метаболічні нейропатії включають постгерпетичну нейропатію, діабетичну нейропатію й обумовлену дією лікарського засобу нейропатію. Показники дискретного ушкодження нерва включають біль після ампутації, біль при післяопераційному ушкодженні нерва й ушкодження при защемленні нерва, подібні до нейропатичного хребетного болю.
І0О3| Потенціалозалежні натрієві канали (Мах) відіграють критичну роль у передачі сигналів болю. Мау є ключовими біологічними медіаторами передачі електричного сигналу, оскільки вони є первинними медіаторами швидкого підвищення потенціалу дії багатьох типів збудливих клітин (наприклад, нейронів, міоцитів скелетних м'язів, кардіоміоцитів). Докази ролі цих каналів у нормальній фізіології, патологічні стани, що виникають через мутації в генах натрієвих каналів, доклінічні роботи на моделях на тваринах і клінічна фармакологія відомих засобів, що модулюють натрієві канали, усі вказують на центральну роль Мах у відчутті болю (Киз5п А.М. апа
Ситтіпв Т.В., Раїпи! Везвєагсиі: Ідепійісайоп ої ЗтаїІ-Моїесше Іппірйог їйаї Зеїесіїмезу Тагдеїв
Махмі.8 Бодійт СНаппеїв. Мої Іпіег/, 2007. 7(4): р. 192-5); Епдіапа 5., МоМаде-даїєд водійт сНпаппе!в: Пе зеагсй ог зибіуре-з5еїесіїме апаідезісв. Ехреп Оріп Іпмезіїй Огав 17 (12), р. 1849-64 (2008); Ктайе 0.5. апа Ваппоп А.МУ., Бодіпт спаппеїв апа посісерійоп: гесепі сопсерів апа
ІШегарешіс орропіипйев. Сит Оріп РІНаптасої 8 (1), р. 50-56 (2008)). Мах є первинними медіаторами швидкого підвищення потенціалу дії багатьох типів збудливих клітин (наприклад, нейронів, міоцитів скелетних м'язів, кардіоміоцитів) і, таким чином, є критичними для ініціації передачі сигналу в цих клітинах (НіПе, Вепії, п Спаппеї5 ої Ехсйаріе Метбгапез, Тім еа. (Зіпацег Авзосіагев, Іпс., Зипаепапа, МА, 2001)). Через роль, 27те Мау відіграють в ініціації і поширенні нейрональних сигналів, антагоністи, що зменшують струми в Мау, можуть запобігати або зменшувати передачу сигналів у нервовій системі, і Мау-канали довгий час вважали можливими мішенями для зменшення болю в умовах, коли спостерігають гіперзбудливість (Спайіпе М., СНаїгеїіег А., Вабісн 0. апа Кгирр 9.)., Монаде-даїейд зодіит спаппеї!5 іп пешгоодісаї дівогадетв. СМ Мешго! Різога Огид Тагдеїв 7 (2), р. 144-58 (2008)). Декілька клінічно застосовних аналгетиків ідентифіковано як інгібітори каналів Мау. Місцеві анестетичні лікарські засоби, такі як лідокаїн, блокують біль за допомогою інгібування каналів Мау, і припускають також, що інші сполуки, такі як карбамазепін, ламотригін і трициклічні антидепресанти, з доведеною ефективністю в зменшенні болю діють за допомогою інгібування натрієвих каналів (ЗодеграЇїт
В., Апіісопмиізапів: азресів ої Пеїг теспапівзт5 ої асіоп. Єиг У Раїп 6 Зиррі А, р. 3-9 (2002); Мапд а.К., Міснеї! У. апа Мапа 5.У., Віоск ої регвівієпі Іаїе Ма" ситепів Бу апіідергеззапі зепгаїїпе апа рагохеїїпе. У. Метрг. Віої. 222 (2), р. 79-90 (2008)). 004) Мах формують підродину суперсімейства потенціалозалежних іонних каналів і містять 9 ізоформ, позначених Мау1.1-Махм1.9. Локалізація в тканинах дев'яти ізоформ сильно варіює.
Мах1.4 є первинним натрієвим каналом скелетних м'язів, і Мау1.5 є первинним натрієвим каналом кардіоміоцитів. Мау1.7, 1.8 ії 1.9 переважно локалізовані в периферичній нервовій системі, у той час як Мам1.1, 1.2, 1.3 і 1.6 є нейрональними каналами, виявленими як у центральній, так і в периферичній нервових системах. Функціональна поведінка дев'яти ізоформ є подібною, але відрізняється характерними рисами їх потенціалозалежної і кінетичної поведінки (Сайцегаї! УМ.А., (зоїЇдіп А.Г. апа Ууахтап 5.0., ІпіегпайОпа! Опіоп ої Ріпаптасоїоду.
ХІМІЇ. Мотепсіайте апа вігисішге-Рипсіоп геїайопеПпірв ої моМаде-даївд водішт сНаппе!5.
Рпагтасої Неу. 57 (4), р. 397 (2005)).
ІОО5| Відразу після їх відкриття, канали Мау1.8 ідентифікували як можливі мішені для аналгезії (АКоріап А.М., Біміоні СГ. апа Умова .М., А Іеїгодоїохіп-гезібїапі моїаде-даївй 5одійит спаппеї ехргез5з5ей Бу зепзогу пепгоп5. Маїцге, 1996. 379(6562): р. 257-62). З цього часу показано, що Мау1.8 є найбільш значним переносником натрієвого струму, що підтримує збудження бо потенціалу дії в малих нейронах ОКО (Віаїг М.Т. апа В.Р. Веап, Коїез ої іеігодоїхіп (ТТХ)-
зепейіме Ма ситепі, ТТХ-гтезівіапі Ма" ситепі, апа Са» ситепі іп Ше асіп роїепііаІ5 ої посісеріїме зепвогу пешйгоп5. У. Мешцговзсі., 2002. 22(23): р. 10277-90). Мам1.8 є необхідним для спонтанного збудження ушкоджених нейронів, подібних тим, що обумовлюють нейропатичний біль (Кола С. еї аї., Те (еігодоїохіп-гтезівїапі Ма" снаппеї! Мамі.8 із еззепійа! ог Ше ехргезвіоп ої 5ропіапеоиз асіїміїу іп датадеа 5епзогу ахопз ої тісе. .). Рпузіо!., 2003. 550(РІ 3): р. 921-6; дагмів
М.Р. еї аї., А-803467, а роїепі апа 5еїІесіїме Мам1.8 зодішт спаппеї ріосКег, айепиаїе5 пеигорайніс апа іптаттаїйогу раїп іп Пе гаї. Ргос паї! Асай 5сі. ОБА, 2007. 104(20): р. 8520-5; дові 5.К. еї аї.,
Іпмоїметепі ої Ше ТТХ-гевівїапі зодіит спаппеї! Маум1.8 іп іпПаттаїйогу апа пеишгораїйіс, шиї пої розі-орегаїїме, раїп віаїе5. Раїп, 2006. 123(1-2): рр. 75-82; І аї у. еї аї., Іппірйіоп ої пепгорайніс раїп
Бу десгеазей ехргезвзіоп ої Пе Іеігодоїюхіп-гевзівіїапі зодіит спаппеї, Мам1,8. Раїп, 2002. 95(1-2): р. 1483-52; Оопуд Х.М/. еї аїЇ.,, Зтаї! іпіепегіпд АМА-теаіаєй взеїІесіме КпосКдомуп ої Ма()1,8
Іеійгодоїюхіп-гезібїапі 5одішт спаппе! тгемегзе5 теспапіса! айодупіа іп пешораїйіс гаїв.
Мешгозсієпсе, 2007. 146(2): р. 812-21; Ниапо Н.Г. еї аї., Ргоїєотіс ргойіпуд ої пеиготавз гемеаї5 анегайопв5 іп ргоївіп сотровйоп апа оса! ргоївіп зупіпевзів іп пурег-ехсіїабіє пегуе5. МоїІРаїп, 2008. 4: р. 33; ВіаскК .А. єї аІ., Мишріє 5одішт сНпаппеї! ізоїопт5 апа тіодеп-асіїмаївй ргоївїп
Кіпазез аге ргезепі іп раіпиі Нитап пешготав. Апп Мешгої, 2008. 64(6): р. 644-53; Сомага К. еї аї.,
Іттипоіосаїїгайоп ої 5М5/РМЗ апа Мам/5М52 зодійт сНаппе!5 іп питап раїп віаїев. Раїп, 2000. 85(1-2): р. 41-50; Міапдои У. єї аІ., «М5/РМЗ апа 5М52/Мам зодійт сНаппе!-ІїКе іттипогєасіїмну іп Нитап адиїйїї апа пеопаїе іпіштед зепзогу пегуе5. РЕВ5 І ей, 2000. 467(2-3): р. 249-52; Виапозвгіі
З. єї аї., ВеїіайопепПір ої ахопа! мопаде-даївд зодішт снаппеї! 1.8 (Мам1.8) тАМА асситпшайоп зсіайс пегуе іпішгу-іпдисед раїптш! пешигораїну іп гаїв 9. Віої. Спет. 286(46): р. 39836-47). Малі нейрони ОКО, де експресований Мау1!.8, включають ноцицептори, критичні для передачі сигналу болю. Мау1.8 є первинним каналом, опосередковуючим потенціали дії великої амплітуди в малих нейронах гангліїв дорсального корінця (Віаїг М.Т. апа Веап В.Р., Коїе5 ої
Івігодоїюхіп (ТТХ)-5епейме Ма" ситепі, ТТХ-гевівіапі Ма" ситепі, апа Са» ситепі іп Ше асіп роїепійаІ(є ої посісеріїме зепвогу пейгоп5. Упешйговсі., 2002. 22(23): р. 10277-90). Мам1.8 є необхідним для швидких повторюваних потенціалів дії в ноцицепторах і для спонтанної активності ушкоджених нейронів (Спої 9.5. апа М/ахтап 5.0., Рпузіоіодіса! іпіегасіоп5 реїуєеп
Мам1.7 апа Мау1.8 водіит спаппеїв: а сотршиїег вітшайноп 5щшау. У. Меигорпузіо!. 106(6): р. 3173-
Зо 84; Вепдапаїнап М., Ситтіпв Т.В. апа УУМахтап 5.20., Сопігіршіоп ої Ма(х)1.8 водіит спаппеї!5 юЮ асіоп роїепійа! єІесігодепевів іп ОВС пешйгопв. У). Мешигорпузіо!., 2001. 86(2): р. 629-40; Вога С. єї аІ., Те тїемодоїохіп-гезівїтапі Ма" спаппе! Мау1.8 іє еззепійа! ог Ше ехргезвіоп ої зропіапеои5 асімпу іп датадей 5епзогу ахоп5 ої тісе. У. РНувіої., 2003. 55БО(РІЗ): р. 921-6).. У деполяризованих або ушкоджених нейронах ОМС, Мам1.8, очевидно, є первинним стимулятором гіперзбудливості (Киб5йп А.М. еї аїЇ, А бвіпдіє 5одішт спаппе! птшайоп ргодисе5 Нурег- ог
Нуроехсігабіїну іп айегепі їурез ої пейгоп5. Ргос. Маї). Асай. сі. ОБА, 2006. 103(21): р. 8245-50).
У деяких моделях болю на тваринах показане збільшення рівнів експресії МРНК Мам1.8 у ОНКО (бйип МУ. еї аіІ., Ведисей сопашсійп Таййгте ої Ше таїп ахоп ої роїуутода! посісеріїме С-Ріргев сопіпршевз о раїпіц! аїіабеїйс пеигораїну іп гаїв. Вгаіп. 135(РІ2): р. 359-75; ЗігісКіапа 1.Т. еї аї.,
СПапдез іп пе ехргевзвіоп ої Мам1.7, Мамі.8 апа Мам!.9 іп а аівііпсі роршміайоп ої догзаї госї дападіїа іппегуайпд Пе гаї Кпев іоїпі іп а тодеї ої спгопіс іпїаттацогу іоіпі раїп. Єишг. У. Раїіп., 2008. 12(5): р. 564-72; Ом Е. єї аї., Іпстєазейд ехргезвіоп ої Іеігодоїохіп-гевівїапі зодіит спаппеїв Мам1.8 апа
Мам1.9 м/йпіп догзаї гоої дапаіа іп а гаї тодеї ої ропе сапсег раїп. Мейгозсі. Гей. 512(2): р. 61-6).
І00О6| Основним недоліком відомих інгібіторів Мау є їх недостатнє терапевтичне вікно, і це, очевидно, є наслідком відсутності у них селективності для ізоформ. Оскільки Мам1.8 переважно обмежений нейронами, чутливими до болю, селективні блокатори Мау1.8 малоймовірно індукують несприятливі події, загальнопоширені для неселективних блокаторів Мау. Відповідно, залишається необхідність розробки додаткових антагоністів каналів Мау, переважно тих, котрі є більш селективними для Мау!1.8 і більш активними зі збільшеною метаболічною стабільністю і з меншими побічними ефектами.
СУТЬ ВИНАХОДУ
І007| На даний час виявлено, що сполуки за даним винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі і композиції можна використовувати як інгібітори потенціалозалежних натрієвих каналів. 008) Ці сполуки мають загальну формулу в! в и
Н «мн; в в) во во ву во ву в' І або являють собою їх фармацевтично прийнятні солі.
І009) Ці сполуки і фармацевтично прийнятні солі і композиції можна використовувати для лікування або зменшення тяжкості множини захворювань, порушень або станів, включаючи, як необмежувальні приклади, хронічний біль, біль у кишечнику, нейропатичний біль, кістково- м'язовий біль, гострий біль, запальний біль, біль при злоякісній пухлині, ідіопатичний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмію серця.
Докладний опис винаходу
І0010) В одному з аспектів винахід стосується сполук формули І
С сн
М з їх - Ї в в І або їх фармацевтично прийнятних солей, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою Н, СІ, СНз, СЕз або циклопропіл;
Вг2 являє собою Н, Е, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»;
ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ:»;
В" являє собою Н;
В? являє собою Н, Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСН»СНз, ОСНа.СНоСН»: або ОСНЕ»;
ВУ являє собою Н, Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСН».СНз, ОСНа.СНоСН»: або ОСНЕ»;
В? являє собою Н, Е або СІ;
ВУ являє собою Н, Е або Сі; і
В" являє собою Н, Е, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНеСН», ОСН(СНЗз)»г5 або ОСНЕ», за умови, що В", В? і ЕЗ одночасно не являють собою водень; і що ЕЕ, В», Ве, Ве ї К" одночасно не являють собою водень. 0011) Для цілей даного винаходу, хімічні елементи позначені відповідно до Періодичної таблиці елементів, версії СА5, Напабоок ої спетівзігу апа рпубіс5, 757 Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Огдапіс Спетівігу", Тпотав зоїтеїІЇ, Опімегейу Зсіепсе Воок5,
Заийзаїйо: 1999, і "Магсп"5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", 5 Ей., Ед.: тій М.В. апа Магсй ., допп
Уміеу 5 5оп5, Мем! МогК: 2001, повний зміст яких, таким чином, включений як посилання. 0012) Як описано в даному документі, сполуки за винаходом можуть, необов'язково, бути
Зо заміщеними одним або декількома замісниками, такими як загалом проілюстровані вище або як проілюстровано конкретними класами, підкласами і видами за винаходом. Як описано в даному документі, варіанти у формулі І включають конкретні групи, наприклад, такі як алкіл і циклоалкіл.
Як зрозуміло фахівцю в даній галузі, комбінаціями замісників, передбаченими за цим винаходом, є такі комбінації, які приводять до формування стабільних або хімічно можливих сполук. Термін "стабільний", як використовують у даному документі, стосується сполук, що значно не змінюються при піддаванні умовам, що дозволяють їх одержання, детекцію і, переважно, їх виділення, очищення і використання для однієї або декількох цілей, описуваних у даному документі. У деяких варіантах здійснення стабільна сполука або хімічно можлива сполука являє собою сполуку, що значно не змінюється при зберіганні при температурі 40 С або менше, за відсутності вологості або інших хімічно реакційноздатних умов, протягом щонайменше тижня. 0013) Фразу "необов'язково заміщений" можна використовувати взаємозамінно з фразою "заміщений або незаміщений". Як правило, термін "заміщений", якому передує термін
"необов'язково" чи ні, стосується заміни водневих радикалів у даній структурі на радикал зазначеного замісника. Конкретні замісники описані вище у визначеннях і нижче в описі сполук і їх прикладів. Якщо не зазначено інакше, необов'язково, заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, яке піддається заміщенню, і, коли більше ніж одне положення в будь- якій даній структурі може бути заміщеним більше ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, замісники можуть бути однаковими або різними в кожному положенні. Кільцевий замісник, такий як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаним з іншим кільцем, таким як циклоалкіл, для формування спіро-біциклічної циклічної системи, наприклад обидва кільця розділяють один загальний атом. Як зрозуміло фахівцю в даній галузі, комбінаціями замісників, передбаченими за цим винаходом, є ті комбінації, які приводять до формування стабільних або хімічно можливих сполук. 0014) Фраза "аж до", як використовують у даному документі, стосується нуля або будь-якого цілого числа, що дорівнює або менше, ніж кількість після фрази. Наприклад, "аж до 4" означає будь-якез30,1,2, 314. 00151 Терміни "аліфатичний", "аліфатична група" або "алкіл", як використовують у даному документі, позначають з нерозгалуженим ланцюгом (тобто нерозгалужений) або розгалужений, заміщений або незаміщений вуглеводневий ланцюг, що є повністю насиченим або містить одну або декілька ненасичених одиниць. Якщо не зазначено інакше, аліфатичні групи містять 1-20 аліфатичних атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-10 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-8 аліфатичних атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-6 аліфатичних атомів вуглецю і в інших варіантах здійснення аліфатичні групи містять 1-4 аліфатичних атоми вуглецю. Придатні аліфатичні групи, як необмежувальні приклади, включають лінійні або розгалужені, заміщені або незаміщені групи алкілу, алкенілу, алкінілу.
І0016| Термін "циклоаліфатичний" або "циклоалкіл" позначає моноциклічне вуглеводневе кільце або поліциклічну вуглеводневу циклічну систему, яка є повністю насиченою або містить одну або декілька ненасичених одиниць, але яка не є ароматичною і має одиночну точку приєднання до іншої частини молекули.
І0017| Термін "поліциклічна циклічна система", як використовують у даному документі,
Зо включає біциклічні і трициклічні 4-12-членні структури, що формують щонайменше два кільця, де два кільця мають щонайменше один загальний атом (наприклад, 2 загальних атоми), включаючи конденсовані, з'єднані містками або спіроциклічні циклічні системи. 0018) Термін "галоген" або "гало", як використовують у даному документі, позначає НЕ, СІ, Вг або І.
Ї0019| Якщо не зазначено інакше, терміни "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклоаліфатичний", "гетероциклоалкіл" або "гетероциклічний", як використовують у даному документі, позначають неароматичні, моноциклічні, біциклічні або трициклічні циклічні системи, у яких один або декілька атомів кільця в одному або декількох кільцевих членах являють собою незалежно вибраний гетероатом. Гетероциклічне кільце може бути насиченим або може містити один або декілька ненасичених зв'язків. У деяких варіантах здійснення "гетероцикл", "гетероцикліл", "гетероциклоаліфатичний", "гетероциклоалкіл" або "гетероциклічна" група має три-чотирнадцять членів кільця, у яких один або декілька членів кільця являють собою гетероатом, незалежно вибраний з кисню, сірки, азоту або фосфору, і кожне кільце в циклічній системі містить від З до 7 членів кільця. 002091 Термін "гетероатом" позначає кисень, сірку, азот, фосфор або кремній (включаючи будь-яку окислену форму азоту, сірки, фосфору або кремнію; кватернізовану форму будь-якого основного азоту або атом азоту, що піддається заміщенню, з гетероциклічного кільця, наприклад М (як у 3,4-дигідро-2Н-піролілі), МН (як у піролідинілі) або МЕ: (як у М-заміщеному піролідинілі)).
І0021| Термін "ненасичений", як використовують у даному документі, означає, що група має одну або декілька ненасичених одиниць, але не є ароматичною. (00221 Термін "алкокси" або "тіоалкіл", як використовують у даному документі, стосується алкільної групи, як визначено раніше, приєднаної до головного вуглецевого ланцюга за допомогою атома кисню ("алкокси") або сірки ("тіоалкіл"). 00231 Термін "арил", використовуваний окремо або як частина більш великої групи, як у "аралкілі"? "аралкокси" або "арилоксіалкілі"? стосується моноциклічних, біциклічних і трициклічних циклічних систем, що мають всього п'ять--отирнадцять атомів вуглецю кільця, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним і де кожне кільце в системі містить 3-7 атомів вуглецю кільця. Термін "арил" можна використовувати взаємозамінно з терміном "арильне бо кільце".
(0024) Термін "гетероарил", використовуваний окремо або як частина більш великої групи, як у "гетероаралкілі" або "гетероарилалкокси", стосується моноциклічних, біциклічних і трициклічних циклічних систем, що мають п'ять-чотирнадцять членів кільця, де щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, щонайменше одне кільце в системі містить один або декілька гетероатомів і де кожне кільце в системі містить 3-7 членів кільця. Термін "гетероарил" можна використовувати взаємозамінно з терміном "гетероарильне кільце" або терміном "гетероароматичний".
І0025| Якщо не зазначено інакше, мають на увазі, що структури, зображені в даному документі, включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад конфігурації К і 5 для кожного центра асиметрії, ізомери (2) ї (Е) подвійного зв'язку і конформаційні ізомери (27) і (Е). Таким чином, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші даних сполук включені в обсяг винаходу. Якщо не зазначено інакше, усі таутомерні форми сполук за винаходом включені в обсяг винаходу. Таким чином, в обсяг винаходу включені таутомери сполук формули І. Структури включають також цвітер-іонні форми сполук або солі формули І при необхідності. (0026) Додатково, якщо не зазначено інакше, мають на увазі також, що структури, зображені в даному документі, включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох збагачених ізотопами або мічених ізотопами атомів. Мічені ізотопами сполуки можуть мати один або декілька атомів, замінених на атоми, що мають атомну масу або масове число, звичайно виявлювані в природі. Приклади ізотопів, присутніх у сполуках формули І, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як, але без обмеження, 2Н,
ЗН, 196, 170, 15М, 180, 170, 355 і 18. Конкретні мічені ізотопами сполуки формули І, на доповнення до того, що їх можна використовувати як терапевтичні засоби, можна використовувати також в аналізах розподілу в тканинах лікарського засобу і/або субстрату, як аналітичні інструменти або як зонди в інших біологічних аналізах. В одному з аспектів даного винаходу, мічені тритієм (наприклад, ЗН) і вуглецем-14 (наприклад, ""С) ізотопи можна використовувати, беручи до уваги простоту їх детекції. В іншому аспекті даного винаходу, заміна одного або декількох атомів водню на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій (наприклад, "Н), може забезпечувати певні
Зо терапевтичні переваги.
І0027)| В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули І! і супутніх визначень, де К! являє собою Н. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл. В іншому варіанті здійснення К' являє собою Н, СЕз або СІ. В іншому варіанті здійснення К' являє собою Н або СЕз.
І0028| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! і супутніх визначень, де К2 являє собою Н. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СнНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою
СЕз. В іншому варіанті здійснення К2? являє собою СНЕ». В іншому варіанті здійснення К2? являє собою Н, СЕз або СІ. В іншому варіанті здійснення КК? являє собою Н або СЕз.
І0029| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! і супутніх визначень, де КЗ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
ОС». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕ2СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою Н, СЕз, СІ або ОСЕ»з. В іншому варіанті здійснення ЕКЗ являє собою Н, СЕз або СІ.
І0030| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! їі супутніх визначень, де КЕ? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ЕЕ. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСнН»х. В іншому варіанті здійснення ЕЕ? являє собою
ОСНоСНІ. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНаСНоСНз. В іншому варіанті здійснення ВЕ» являє собою ОСНЕ».
І0031| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! і супутніх визначень, де ЕК? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення КК? являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення КК? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою ОСнНз. В іншому варіанті здійснення К5 являє собою
ОСНоСНІ. В іншому варіанті здійснення БК? являє собою ОСНаСНоСНз. В іншому варіанті здійснення КЕ» являє собою ОСНЕ».
І0032| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! і супутніх визначень, де КУ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення К9 являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення ЕК являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ре являє собою Н або ЕК.
І0033| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І! ії супутніх визначень, де КУ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення КУ являє собою ЕЕ. В іншому варіанті здійснення ЕК являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ре являє собою Н або ЕК.
І0034| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули ! і супутніх визначень, де К/ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ЕЕ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К/" являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К" являє собою
ОСНаСН:І. В іншому варіанті здійснення КК" являє собою ОСН(СНз)гь. В іншому варіанті здійснення, К/ являє собою ОСНЕ». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ЕК, СІ, ОСНз або ОС. В іншому варіанті здійснення К" являє собою Е або ОСН». (0035) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-А о в. р ї Мне в І-А або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В2 являє собою Е, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»; і
В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНг.СН»з, ОСН(СНЗз)»2 або ОСНЕ»Р». (0036) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-А ї супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою
СНЕ.».
І0037| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-А і супутніх визначень, де КЕ" являє собою Е. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНз. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою ОСЕ»з, В іншому варіанті здійснення Б" являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ».
Зо (0038) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-В / є ї Мне в в/ І-В або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
ВЗ являє собою Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ»; і
В" являє собою Р, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СНз, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
І0039) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-В і супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЕЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою
СЕС.
І0040)| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-В і супутніх визначень, де К" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНеСН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою КЕ, СІ, ОСНЕ». 0041 В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1І-С во уд
Н ом» ве в' І-С або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою СІ, СНз, СЕз або циклопропіл;
А: являє собою Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСНа.СНз, ОСНгСНегСН»: або ОСНЕ»; і
В" являє собою Е, СІ, ОСНз, ОСН.СН», ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ». (0042) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-С їі супутніх визначень, де К' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл. (0043) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-С і супутніх визначень, де ЕЕ? являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Е? являє собою СН. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення Б? являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення, К? являє собою ОСН.СНеСН». В іншому варіанті здійснення Е? являє собою ОСНЕ». (0044) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-С і супутніх визначень, де К" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНз. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою
ОСНаСН:І. В іншому варіанті здійснення КК" являє собою ОСН(СНз)гь. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою ОСНЕ». (0045) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-Ю 9) в М о
Н обом; йо
В І-О або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В? являє собою РЕ, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»;
А: являє собою Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСНа.СНз, ОСНгСНегСН»: або ОСНЕ»; і
В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНгСН»з, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ». (0046) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-О і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою
СНР». В іншому варіанті здійснення КЗ: являє собою СІ або СЕз.
І0047| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-О і супутніх визначень, де ЕЕ? являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕКЗ являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСН»оСНоСН». В іншому варіанті здійснення БЕЗ являє собою ОСНЕ». В іншому варіанті здійснення Е5 являє собою Е, СІ, СНз або ОСН». (0048) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-О і супутніх визначень, де К" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення КК" являє собою ОСНЕ». В іншому варіанті здійснення В" являє собою Е, СІ, ОСНз або ОСЕ:з. (0049) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1І-Е
НО т
КУ о її ІЕ або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
ВЗ являє собою НЕ, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕС»;
В? являє собою НЕ, СІ, СНз, ОСНзі, ОСНаСНзі, ОСНа.СНеСН» або ОСНЕ;»; і
В" являє собою Р, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СНз, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
І0О50) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-Е їі супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КУ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
Се2СЕ:з. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою СІ, СЕз або ОСЕ»з. 0051) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Е і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В» являє собою СН». В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН».СНеСН». В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНЕ». В іншому варіанті здійснення БЕ: являє собою Е, СІ, СНз або ОСН».
І0052)| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Е і супутніх визначень, де КЕ" являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)г». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНЕ». В іншому варіанті здійснення ВЕ" являє собою Е, СІ, ОСНз або ОСЕз. 0053) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1І-Е
Во і г Р
Н КІ 7 в3
Зо в/ І-Е або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою СІ, СНз, СЕз або циклопропіл;
ВЗ являє собою Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ»; і
В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНгСН»з, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ». (0054) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули І1-Е і супутніх визначень, де К' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл. (0055) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Е ї супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою
СЕС.
І0056)| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Е і супутніх визначень, де К" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕК" являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення Б" являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ».
І0057| В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1-Сї - Її Се
ФІ Н Фмне
Щ ? т Іа або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В: являє собою Р, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»;
ВЗ являє собою ЕК, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ»СЕ;; і
В" являє собою Р, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СНз, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ». 0058) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-5 і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою
СНЕ.».
Ї0059| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1І- і супутніх визначень, де КЗ являє собою Р. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою
СЕС. 0060) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-С і супутніх визначень, де КЕ" являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ».
І0061) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-Н п о0 9
Н обсмне в3 в5
БУ ін
Зо або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою СІ, СНз, СЕз або циклопропіл;
ВЗ являє собою Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ:»;
А: являє собою Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСНа.СНз, ОСНгСНегСН»: або ОСНЕ»; і
В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНгСН»з, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ». (0062) В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули І-Н їі супутніх визначень, де В' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Б' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл.
І0063| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Н і супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КУ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
СЕС.
І0064| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Н і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Е? являє собою СН. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН»з. В іншому варіанті здійснення Б? являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН».СНеСН». В іншому варіанті здійснення РЕ» являє собою ОСНЕ». (0065) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-Н і супутніх визначень, де К/" являє собою ЕР. В іншому варіанті здійснення КК" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою ОСнНз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К" являє собою
ОСНоСНУ. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСН(СН»з)». В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою ОСНЕ». (0066) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1-/ 6) в о ї обмін,
ЕЗ в в о) або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В: являє собою Р, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»;
ВЗ являє собою Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ:»;
А: являє собою Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСНа.СНз, ОСНгСНегСН»: або ОСНЕ»; і
В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНгСН»з, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
І0067| В одному з варіантів здійснення винахід стосується сполуки формули 1-) і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення К2 являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К? являє собою
СНЕ.».
І0068| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-)У ії супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
СЕС.
Зо І0069| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-) і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕКЗ являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН».СНеСН». В іншому варіанті здійснення РЕ» являє собою ОСНЕ».
І0070| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-)У ії супутніх визначень, де КЕ" являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕК" являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення Б" являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ».
І0071| В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1І-К то
М й
Н В "МН; о йо
ІК або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою СІ, СНз, СЕз або циклопропіл; і
В? являє собою ЕК, СІ, СНз, ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНгСНоСН»: або ОСНЕ».
І0072| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-К і супутніх визначень, де К' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл.
І0073| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-К і супутніх визначень, де ЕЕ? являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Е? являє собою СН. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСНеСН»з. В іншому варіанті здійснення К? являє собою ОСНгСНеСН». В іншому варіанті здійснення БЕ: являє собою ОСНЕ». 0074) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-І. (8; дою
Н о "Мне 3 о о в ІС або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
ВЗ являє собою НЕ, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕС»;
ВУ являє собою Е або Сі; і
В" являє собою Р, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СНз, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
І0075)| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-І і супутніх визначень, де КЗ являє собою Р. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КУ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ВЗ являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
СЕС.
І0076| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-І і супутніх визначень, де КУ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою СІ.
І0077| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-І і супутніх визначень, де КЕ" являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЕ" являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕК" являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення Б" являє собою ОСНеСН». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ». 0078) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І-М 6,
М Ка
Н о Мне 3 і, йо
Коо) І-М або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
ВЗ являє собою Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ»; і
В? являє собою ЕК, СІ, СНз, ОСНз, ОСНаСНзі, ОСНгСНоСН»: або ОСНЕ».
І0079| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-М і супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою ОСЕ:». В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою
СЕС.
І0080| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-М і супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕКЗ являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСНгСНеСН». В іншому варіанті здійснення БЕ: являє собою ОСНЕ».
І0081) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1-М о
Фе;
НО
З (о; ве во І-М або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
ВЗ являє собою НЕ, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕС»;
В? являє собою НЕ, СІ, СНз, ОСНзі, ОСНаСНзі, ОСНа.СНеСН» або ОСНЕ;»; і
Ве являє собою Е або СІ. (0082) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-М ії супутніх визначень, де ЕЗ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою
СЕС.
І0083| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-М ії супутніх визначень, де К? являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення ЕКЗ являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою ОСН.СНеСН». В іншому варіанті здійснення РЕ» являє собою ОСНЕ». (0084) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули І-М ії супутніх визначень, де КУ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою СІ. 0085) В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули 1-0 в о ав,
Н о Мне в (8; до в Ко) або її фармацевтично прийнятної солі, де, незалежно для кожної появи:
В' являє собою СІ, СНз, СЕз або циклопропіл;
ВЗ являє собою НЕ, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕС»;
ВУ являє собою Е або Сі; і
В" являє собою Р, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СНз, ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
Зо (0086) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-0 і супутніх визначень, де К' являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення К' являє собою циклопропіл.
І0087| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-О і супутніх визначень, де КЗ являє собою Р. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СМ. В іншому варіанті здійснення КЗ являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення ЕЗ являє собою
СЕС. (0088) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-О і супутніх визначень, де КУ являє собою Е. В іншому варіанті здійснення ЕК? являє собою СІ.
І0089)| В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули 1-О і супутніх визначень, де К" являє собою Р. В іншому варіанті здійснення К/ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСЕ». В іншому варіанті здійснення К/ являє собою ОСНоСН»з. В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСН(СНз)». В іншому варіанті здійснення К" являє собою ОСНЕ».
0090) В іншому варіанті здійснення винахід стосується сполуки формули Ї, де сполука або її фармацевтично прийнятна сіль вибрана з таблиці 1. Найменування сполук у таблиці 1 одержували з використанням СпетВіоОгамШкга версії 12.0 з Сатбьгідде Зоп/Спет ойісе 2010. 00911
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зм
І МН ни (в) 1 о
ЛУ
СЕз 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід б, р,
ЗУ
Со
НМ (9)
Е
2 о ке;
Е
СЕЗ
2-(2,4-дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід о. ,0 р оди
НМ о);
З д
Е СЕЗ
2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, /В
ЗУ еще
НМ. йо ' СХ,
Е сі
ЦІ
М
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-ціано-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
ЗИ
С
НМ о ув
Е СІ
Б-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
ОХ ри зу с
Е нм (Ф) б ув
Е СЕЗ
2-(2,4-дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, ,о
Б си ни (8; ву
Е сна
СІ
4-хлор-2-(4-рторфенокси)-5-метил-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 0, ,0
МУ
ЗУ
С
НМ и і ЇХ,
Е СІ
Сі 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зм си но) (9) ! ЇХ
Е СН
Ці
М
4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, ,о в МН»
НМ йо в
Е Осн
ЦІ
М
4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Зщ оди ни 6)
ЇХ,
Е СІ Б
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-ціано-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
ЗУ в Мне
НМ йо 12
Е СНУ
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук вд
С МН
НМ (в) 13
СС СЕз
Е Осн 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- б-(трифторметил)бензамід у р
ЗУ
С
НМ в) 14 ув
Е Осн
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Ох /В
БУ,
С ни о о
Е -4 Осн
СІ
4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
З
( М Мне
НМ в) 16
ХХ,
Е Осн» (9
Б-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук о, / зу (Її й Мне нм (в) 17
СХ,
Е СІ СІ
Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, /В зу
Со" нм (в) 18 в!
ЖЖ
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід
В с нм (6) 19 о
ХК
(о 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 0, ,0
МУ
ЗУ
І мно нм (в; ув
Е СН СІ
Б-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук 00,0 ре с
НМ о 21
ЇХ,
Е " СН Е
Б-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 9, ,0 а
С МН» ко (о) 22 ува нео СЕЗ 2-(4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, ,0
ХХ
ЗУ
С Мн; нм о 23 ув
ЕЮ СЕЗ
2-(4-етоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід
ЗУ
Ди
НМ. о і що ув сі СЕЗ 2-(4-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук пн сл
С Мн» сн нм о
З
Е СЕЗ
2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, ,0 р: ( ї МН» с НМ. йо 26
Е СЕЗ
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід
Оу /
ЗУ
Сон
Ос ню і) 27 Нз сг
Е СЕЗ
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-
Б-(трифторметил)бензамід 0. ,0
МУ
ЗУ
НМ 6) 28 вв шк) СЕЗ 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-
Б-(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук 0,0 р
Сон ни (в) 29 Осн» ни
СЕЗ
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-
Б-(трифторметил)бензамід о, ,0
МУ
ЗУ
С сн шк! (о) 30 З й
СІ СЕЗ
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл) -5- (трифторметил)бензамід
З еще ни 6)
З СІ нНзсо СЕз 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-
Б-(трифторметил)бензамід 9, ,0
МУ зу
Її й МН»
НМ (6) 32 СНз
Су і
СЕЗ
М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(О-толілокси)-5- (трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук о ра
ЗУ
( У МН»
НМ 6)
Е
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід 0, ,0
МУ зу ( В МН»
НМ (в) з4 Осн»
Сг
СЕЗ
2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, ра 5,
Ії З МН»
НМ (Ф;
ЗБ Осн» сг
СІ СЕз 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-
Б-(трифторметил)бензамід о, /В
ЗУ
С МН
НИ (в) 36 Осн» с нзосо СЕЗ 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зм
Си ни в) 37
С
ХА, СЕЗ 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід о, /В зх ( М Мне
НМ в) 38 СІ
Е
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-метил-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Оу р
ЗХ
( М Мне
НМ в) 39 д
ЕзЗСО СЕЗ
М-(З-сульфамоїлфеніл) -2-(4- (трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамід о, ло зу
С МН»
НМ (8,
СІ
40 су
Е
Е
Е
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
ЗУ
Сон ню і) м Є о; в ще се, 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід о, р
ЗУ
С МН
НИ і) осн» 42 с
СІ
СЕз 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Зх
С
НМ (о)
Ін Ко:о)
СЕЗ
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід б, /
ЗУ
С Мн
НМ (6)
Осн 44 Ге!
СЕЗ
2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук вд
С МН»
НМ (в) 45 о
ЕЮ і
СЕз 2-(4-етоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід 9, ,0
МУ зу
С МН
НМ о фі 46 су
СЕЗ
2-(2-пропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід
З
Со
НМ (9,
Сну ; 47 | о
СЕз
М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(О-толілокси)-4- (трифторметил)бензамід о, ,0 ра си
НМ о
СІ нзсо
СЕЗ
2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зщ в Мн»
НМ (8)
СНнз 49 с нчесО
СЕЗ
2-(4-метокси-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід бу ра
ЗУ
С Мн»
НМ в)
Осн
Бо Су но
СЕз 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід о, 28
Зх ( В МН»
НМ (в) 51 (Ф)
ЕЗСО" о
СЕ»з
М-(З-сульфамоїлфеніл) -2-(4- (трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамід
О,,0 р
Со
НМ (в)
Осн 52 к 7 ке;
СЕЗ
2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зх оди
НМ и -
СЕз 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензамід о, / зу ( З МНо нм о)
Осн»
БА сг
Е
ОСЕз 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметокси)бензамід
О,,0 р ( З МН»
НМ 6) о
Е" З
ОСЕз 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензамід
Оу /В зу
І Мне
НМ (в);
СІ
56 (о)
Е
ОСЕ»з 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З
І У МН»
НМ (6) 97 Осн» су СЕз 2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід о, ,0 р оди ни в) 58 СНз
СІ
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл) -6- (трифторметил)бензамід
Оу в
ЗУ
Ср
НМ (в) 59 СНз ни СЕз 2-(3-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід о, рай
ЗУ
С
Нию в) бо ув СЕз
ЕЗСО
М-(З-сульфамоїлфеніл) -2-(4- (трифторметокси)фенокси)-6-(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З со
НМ йо 61 в СЕЗ нео 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- б-(трифторметил)бензамід
Ба ( В МН» ни в) сі 62 | о но
ОСЕз 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметокси)бензамід
ЗУ
С
НМ. ЙО сі - 63 о
ОСЕ»з 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензамід 0, ,0
ЗІ в МН» й
Ж ноо
Е (9) 64 | о
ОСЕз 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З в МН
НМ (в)
Осн 65 су
СІ
ОС» 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметокси)бензамід
Ох ,/8
ЗУ
І МН»
НМ (в)
Осн єв поще
ОСЕз 2-(З-хлор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметокси)бензамід о, 8
Зх ( А МН» ни ) 67 в но
СЕЗ
2-(3-хлор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Зу
НМ і) вв осн
СЕз 2-(З-хлор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4-(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З
С МН»
НМ о
Е
Е
ЕС ОТЕ
2-(4-фторфенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 05,8
ЗУ
С Мн»
НМ. йо
Осн» 70 о
Е
Е
ЕЗСТОТЕ
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід ва в, Мн»
НМ (в)
Осн : 71 З рев)
СІ
Е
ЕЗС7 ТЕ 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 9,8
ЗМ в, МНь ни (Ф) (Фі
ШК ео) Е
ЕЗС7ОТЕ 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Зо
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук о, ,0 р
І МН»
НМ (Ф)
СІ
73 | о
СЕ» 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід вд в, Мн» ни в) 74 СІ сг СЕЗ 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід
ЗУ
Ї У МН»
НМ (о) с СЕз нНсо 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- б-(трифторметил)бензамід о,
ЗУ в, МН»
НМ (в)
Осн 76 | о но СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З в, МНь
НМ (9)
Осн 77 | о
Е СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, р зу
І мно ко (9) 78 о
Е - СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Оу /В
ЗУ
І Мне ним 6) 79 І о Ко; но СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, /В
ЗУ
І З МН»
НМ (в)
Осн» 80 | є)
СІ СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук вд
С Мо
НМ. о
Е нНзсо СІ сі 4,5-дихлор-2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, /В зу
С МН» нм () сі 82 | о нНзсО СІ
ІФ
4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, ра
ЗМ в, МН»
НМ і)
СНз 83 о
Е СІ
СІ
4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, «В
ЗУ в, Мне
НМ (Ф)
ОСН»з нсо
СІ
4-хлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
З в. Мне
Ко)
Осн 85 | о
СІ
СІ
4-хлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
З в, МН
НМ (в)
СІ
86 їв) о)
СІ
4-хлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід бу / в в:
МН»
НМ о 87 Ге) ро в
СІ
4-хлор-2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, /
ЗУ ві МН шк (Ф) 88 /вИ СЕз
Е
СЕЗ
2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4,6- біс(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук 04,0 р в Мн» ни (0)
Осн 89 о Ко) СЕЗ
Е
СЕЗ
2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4,6-біс(трифторметил)бензамід и
І р МН»
НМ о); 90 о) СЕЗ
НО в
Е СЕЗ
2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4,6-біс(трифторметил)бензамід о, ,0
С МН»
НМ (Ф)
Е
91 С СЕ нзсо
СЕЗ
2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4,6-біс(трифторметил)бензамід б, р:
С Мн»
НМ (6) осн 92 - о. ; СЕЗ
Е СЕЗ
2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4,6-біс(трифторметил)бензамід
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук а
С УМНь
Кф) сна 93 о Ко; СЕЗ
Е
СЕз 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4,6-біс(трифторметил)бензамід вд
С МНь ни в) 94 С СІ
Е
СІ
2,4-дихлор-6-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 9, ,0 жи
Зх
І Мн» ню (в)
Осн» 95 с сі
Е
СІ
2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 0. ,0 ра
С мно нм (0)
СНз 96 о Хе сі
Е
СІ
2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід
Зб
Таблиця 1
Номери, структури і хімічні найменування сполук
Зщ
С Мн»
НМ и
ЕзСО сі 2,4-дихлор-М-(3-сульфамоїлфеніл) -6-(4- (трифторметокси)фенокси)бензамід о, ,0 ня
ЗІ,
І Мн»
НМ (в) осн. 98 су СІ
СІ
СІ
2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід 0,0 «й р:
С Мн»
НМ (6)
Е нзсо
СІ
2,4-дихлор-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід о, /В
ЗУ
( М МН»
НМ 6) 100 о
НС ;
Е СЕЗ
2-циклопропіл-6-(З-фтор-4-метоксифенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметил)бензамід
І0092| В одному з варіантів здійснення сполука являє собою 2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ0093| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
І0094| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ0095| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
І0096| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-6-«(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
І0097| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5- (дифторметил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
І(0098| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фторфенокси)-4- (перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
І0099| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4- (перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00100) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М- (З-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ЇО0О101| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 5-хлор-2-(4-фтор-2- метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ00102| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇО0103| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2,4-дихлор-6-(4-хлор-2- метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ00104| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2- метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00105) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М- (З-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
Зо 00106) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ЇО0107| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 5-хлор-2-(2-хлор-4- фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00108) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М- (З-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00109) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М- (З-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00110) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М- (З-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00111) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4- (перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ00112| В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 5-фтор-2-(4-фтор-2- метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00113) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4- ціано-М-(З-сульфамоїлфеніл)бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 00114) В іншому варіанті здійснення сполука являє собою М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамід.
Солі, композиції, застосування, склад, введення і додаткові засоби
Фармацевтично прийнятні солі і композиції 00115) Як обговорюють у даному документі, винахід стосується сполук, які є інгібіторами потенціалозалежних натрієвих каналів, і, таким чином, дані сполуки можна використовувати для лікування захворювань, порушень і станів, включаючи, як необмежувальні приклади, хронічний біль, біль у кишечнику, нейропатичний біль, кістково-м'язовий біль, гострий біль, запальний біль, біль при злоякісній пухлині, ідіопатичний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмію серця. Відповідно, в іншому аспекті винахід стосується фармацевтично прийнятних композицій, де ці композиції містять будь-яку зі сполук, як описано в даному документі, і, необов'язково, містять фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або зв'язуюче. У визначених варіантах здійснення ці композиції, необов'язково, додатково містять один або декілька додаткових терапевтичних засобів. В іншому варіанті здійснення бо винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі й один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або зв'язуючих. (00116) Варто також розуміти, що певні зі сполук за винаходом можуть існувати у вільній формі для лікування або, при необхідності, у формі їх фармацевтично прийнятного похідного.
За винаходом, фармацевтично прийнятне похідне включає, але без обмеження, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, солі таких складних ефірів або будь-який інший аддукт або похідне, яке при введенні потребуючому цього суб'єкту здатне забезпечувати, прямо або непрямо, сполуку, як іншим способом описано в даному документі, або її метаболіт або залишок.
І00117| Як використовують у даному документі, термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які у рамках здорового медичного судження, є придатними для використання в контакті з тканинами людини і нижчих тварин, без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т. п., ії відповідними розумному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" позначає будь-яку нетоксичну сіль або сіль складного ефіру сполуки за даним винаходом, яка, при введенні реципієнту, здатна забезпечувати, прямо або непрямо, сполуку за даним винаходом або її метаболіт або залишок з інгібуючою активністю. Як використовують у даному документі, термін "її метаболіт або залишок з інгібуючою активністю" означає, що її метаболіт або залишок також є інгібітором потенціалозалежного натрієвого каналу. 00118) Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, Вегде 5.М. еї аІ. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в 3. Рнаптасешіса! 5сіепсевз, 1977, 66, 1- 19, зміст якого включений в даний документ як посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, одержані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних, нетоксичних кислотно-адитивних солей є солі аміногрупи, сформовані за допомогою неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або за допомогою органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або з використанням інших способів, використовуваних у даній галузі, таких як іонний обмін. Інші
Зо фармацевтично прийнятні солі включають солі адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, йодогідрат, 2- гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат і т. п. Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію і М'У(Сч- 4алкілу)л. За цим винаходом передбачена також кватернізація будь-яких основних груп, що містять азот, зі сполук, описуваних у даному документі. Продукти, які є розчинними або піддаються диспергуванню у воді або маслі, можна одержувати за допомогою такої кватернізації. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, при необхідності, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, сформовані з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. 00119) Як описано в даному документі, фармацевтично прийнятні композиції за винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або зв'язуюче, які, як використовують у даному документі, включають усі без винятку розчинники, розріджувачі або інші рідкі зв'язуючі, полегшуючі диспергування або суспендування засоби, поверхнево-активні засоби, засоби для надання ізотонічності, загусники або емульгатори, консерванти, тверді зв'язуючі засоби, мастильні засоби і т. п., які придатні для конкретної бажаної лікарської форми.
У Ветіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, біхіеєпій Еййіоп, Е. МУ. Мапіп (Маск Рибіїбніпа Со.,
Еазіоп, Ра., 1980) описані різні носії використовувані для складання фармацевтично прийнятних композицій, і відомі способи їх одержання. За винятком випадків, коли яке-небудь загальноприйняте середовище-носій є несумісним зі сполуками за винаходом, наприклад, через надання якої-небудь небажаної біологічної дії або іншої взаємодії несприятливим чином з будь- яким іншим компонентом (компонентами) фармацевтично прийнятної композиції, передбачають, що її використання включене в обсяг даного винаходу. Деякі приклади бо матеріалів, що можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але без обмеження, іонообмінні речовини, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію, суміші часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, двозаміщений фосфат натрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, блок-співполімери поліетилену і поліоксипропілену, ланолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза й ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; забуферювальні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і розчини фосфатного буфера, а також інші нетоксичні сумісні мастильні засоби, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, засоби для вивільнення, покривні засоби, підсолоджувачі, засоби, що надають смаку і запаху, консерванти й антиоксиданти також можуть бути присутні у композиції, відповідно до судження укладача. (00120) В іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за винаходом і фармацевтично прийнятний носій.
І00121| В іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі зі сполук формули І і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або зв'язуючих.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних солей і композицій
І00122| В іншому аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції. В іншому аспекті потенціалозалежний натрієвий канал являє собою Мам1.8. 00123) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у
Ко) суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмії серця, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули Ї. (00124) В іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмії серця, який включає введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00125) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль у кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі. 00126) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта нейропатичного болю, де нейропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну асоційовану з ВІЛ сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння рота, біль після ампутації, фантомний біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; ушкодження з защемленням нерва, спінальний стеноз, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, ішіас; ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, індуковану терапією з використанням лікарського засобу, невралгію, індуковану хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгію, індуковану терапією проти ретровірусів; біль після ушкодження спинного мозку, ідіопатичну нейропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну автономну цефалгію.
І00127| У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта кістково-м'язового болю, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, хребетний біль, викликаний холодом біль, біль при опіку або зубний біль. 00128) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії.
00129) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію. 00130) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмії серця, який включає введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули | з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що вводяться під час, до або після лікування за допомогою сполуки або фармацевтичної композиції. 00131) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль у кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00132) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта нейропатичного болю, де нейропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну асоційовану з ВІЛ сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння рота, біль після ампутації, фантомний біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; ушкодження з защемленням нерва, спінальний стеноз, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, ішіас; ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, індуковану терапією з використанням лікарського засобу, невралгію, індуковану хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгію, індуковану терапією проти ретровірусів; біль після ушкодження спинного мозку, ідіопатичну нейропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну автономну цефалгію, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І.
Зо 00133) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта кістково-м'язового болю, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, хребетний біль, викликаний холодом біль, біль при опіку або зубний біль, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00134) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00135) У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00136) У ще одному аспекті винахід стосується способу, де суб'єкта лікують за допомогою одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, які вводяться під час, до або після лікування за допомогою ефективної кількості сполуки, її фФармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І.
Ї00137| В іншому аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. В іншому аспекті потенціалозалежний натрієвий канал являє собою Мам1.8.
І00138| В іншому аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу в біологічному зразку, який включає приведення в контакт біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. В іншому аспекті потенціалозалежний натрієвий канал являє собою Мам!1.8. (00139) В іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, кластерних головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невраліїії, загальної невралгії, епілепсії, епілептичних станів, нейродегенеративних порушень, психіатричних бо порушень, тривожності, депресії, біполярного розладу, міотонії, аритмії, рухових порушень,
нейроендокринних порушень, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечнику, нетримання сечі, вісцерального болю, болю при остеоартриті, постгерпетичної невралгіії, діабетичної нейропатії, радикуліту, ішіасу, хребетного болю, болю в голові, болю в шиї, сильного болю, хронічного болю, ноцицептивного болю, раптового різкого болю, постхірургічного болю, болю при злоякісній пухлині, інсульту, ішемії головного мозку, травматичного ушкодження головного мозку, бічного аміотрофічного склерозу, викликаної стресом стенокардії, викликаної фізичними навантаженнями стенокардії, сильного серцебиття, гіпертензії або аномальної моторики шлунково-кишкового тракту, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00140) В іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта болю через злоякісну пухлину стегнової кістки; незлоякісного хронічного болю в кістках; ревматоїдного артриту; остеоартриту; спінального стенозу; нейропатичного болю в нижній частині спини; міофасціального больового синдрому; фіброміалгії; дисфункціонально-больового синдрому скронево-нижньощелепного суглоба; хронічного вісцерального болю, болю в животі; болю в підшлунковій залозі; болю при ІВ5; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю напруги, кластерних головних болів; хронічного і гострого нейропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної нейропатії; асоційованої з ВІЛ нейропатії; невралгії трійчастого нерва; нейропатії Шарко-Марі-Тута; спадкових сенсорних нейропатій; ушкодження периферичного нерва; болісних невром; ектопічних проксимальних і дистальних розрядів; радикулопатії; індукованого хіміотерапією нейропатичного болю; індукованого променевою терапією нейропатичного болю; болю після мастектомії; центрального болю; болю при ушкодженні спинного мозку; болю після інсульту; таламічного болю; комплексного регіонарного больового синдрому; фантомного болю; хронічного болю; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого кістково-м'язового болю; болю в суглобах; механічного болю в нижній частині спини; болю в шиї; тендиніту; болю при травмі; болю при фізичній напрузі; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; непрохідності кишечнику; грижі; болю в грудях, болю в серці; тазового болю, болю при нирковій кольці, гострого болю при вагітності, родових переймах; болю при кесаревому розтині; гострого болю
Зо при запаленні, опіку і травмі; гострого періодичного болю, ендометріозиту; гострого болю при оперізувальному лишаї; серповидноклітинної анемії; гострого панкреатиту; раптового різкого болю; орофаціального болю, включаючи біль при синуситі, зубного болю; болю при розсіяному склерозі (М5); болю при депресії; болю при лепрі; болю при хворобі Бехчета; адипозаліїії; болю при флебіті; болю при синдромі Гійєна-Барре; болісних рухів ніг і пальців; синдрому Хоглунда; болю при еритромелаліії; болю при хворобі Фабрі; захворювань сечового міхура і сечостатевих розладів, включаючи нетримання сечі; гіперактивності сечового міхура; синдрому болісного сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІС); простатиту; комплексного регіонарного больового синдрому (СЕР), типу І і типу Ії; генералізованого болю, пароксизмального болю в кінцівках, пруриту, тинітусу або індукованого стенокардією болю, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. 00141) В іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта нейропатичного болю, який включає введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції зі сполук формули І. В одному з аспектів нейропатичний біль вибраний з постгерпетичної невралгії, діабетичної невралгіії, болісної асоційованої з ВІЛ сенсорної нейропатії, невралгії трійчастого нерва, синдрому печіння рота, болю після ампутації, фантомного болю, болісної невроми, травматичної невроми; невроми Мортона, ушкодження з защемленням нерва, спінального стенозу, синдрому зап'ястного каналу, радикуліту, ішіасу, ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення, комплексного регіонарного больового синдрому, невралгії, індукованої терапією з використанням лікарського засобу, невралгіії, індукованої хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгіії, індукованої терапією проти ретровірусів, болю після ушкодження спинного мозку, ідіопатичної нейропатії малих волокон, ідіопатичної сенсорної нейропатії або тригемінальної автономної цефалгії.
Виготовлення лікарських засобів 00142) В одному з аспектів винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в інгібуванні потенціалозалежного натрієвого каналу. В іншому аспекті потенціалозалежний натрієвий канал являє собою Мам1.8.
00143) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язовому болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмії серця. 00144) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль у кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі. 00145) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта нейропатичного болю, де нейропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну асоційовану з ВІЛ сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння рота, біль після ампутації, фантомний біль, болісну неврому, травматичну неврому; неврому
Мортона; ушкодження з защемленням нерва, спінальний стеноз, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, ішіас; ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, індуковану терапією з використанням лікарського засобу, невралгію, індуковану хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгію, індуковану терапією проти ретровірусів; біль після ушкодження спинного мозку, ідіопатичну нейропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну автономну цефалгію. 00146) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта кістково-м'язового болю, де кістково- м'язовий біль включає біль при остеоартриті, хребетний біль, викликаний холодом біль, біль при опіку або зубний біль.
Зо І00147| У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію. 00148) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії. 00149) У ще одному аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції, описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що вводяться під час, до або після лікування за допомогою сполуки або фармацевтичної композиції. 00150) В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості гострого болю, хронічного болю, нейропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, кластерних головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгії, загальної невралгії, епілепсії, епілептичних станів, нейродегенеративних порушень, психіатричних порушень, тривожності, депресії, біполярного розладу, міотонії, аритмії, рухових порушень, нейроендокринних порушень, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечнику, нетримання сечі, вісцерального болю, болю при остеоартриті, постгерпетичної невраліїї, діабетичної нейропатії, радикуліту, ішіасу, хребетного болю, болю в голові, болю в шиї, сильного болю, хронічного болю, ноцицептивного болю, раптового різкого болю, постхірургічного болю, болю при злоякісній пухлині, інсульту, ішемії головного мозку, травматичного ушкодження головного мозку, бічного аміотрофічного склерозу, викликаної стресом стенокардії, викликаної фізичними навантаженнями стенокардії, сильного серцебиття, гіпертензії або аномальної моторики шлунково-кишкового тракту. 00151) В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості болю через злоякісну пухлину стегнової кістки; незлоякісного хронічного болю в кістках; ревматоїдного артриту; остеоартриту; спінального бо стенозу; нейропатичного болю в нижній частині спини; міофасціального больового синдрому;
фіброміалгії; дисфункціонально-больового синдрому скронево-нижньощелепного суглоба; хронічного вісцерального болю, болю в животі; болю в підшлунковій залозі; болю при ІВ5; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю напруги, включаючи кластерні головні болі; хронічного і гострого нейропатичного болю, постгерпетичної невралгіії; діабетичної нейропатії; асоційованої з ВІЛ нейропатії; невралгії трійчастого нерва; нейропатії Шарко-Марі-
Тута; спадкових сенсорних нейропатій; ушкодження периферичного нерва; болісних невром; ектопічних проксимальних і дистальних розрядів; радикулопатії; індукованого хіміотерапією нейропатичного болю; індукованого променевою терапією нейропатичного болю; болю після мастектомії; центрального болю; болю при ушкодженні спинного мозку; болю після інсульту; таламічного болю; комплексного регіонарного больового синдрому; фантомного болю; хронічного болю; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого кістково-м'язового болю; болю в суглобах; механічного болю в нижній частині спини; болю в шиї; тендиніту; болю при травмі/фізичній напрузі; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; непрохідності кишечнику; грижі; болю у грудях, болю в серці; тазового болю, болю при нирковій кольці, гострого болю при вагітності, родових переймах; болю при кесаревому розтині; гострого болю при запаленні, опіку і травмі; гострого періодичного болю, ендометріозиту; гострого болю при оперізувальному лишаї; серповидноклітинної анемії; гострого панкреатиту; раптового різкого болю; орофаціального болю, включаючи біль при синуситі, зубного болю; болю при розсіяному склерозі (М5); болю при депресії; болю при лепрі; болю при хворобі Бехчета; адипозалгії; болю при флебіті; болю при синдромі Гійєна-Барре; болісних рухів ніг і пальців; синдрому Хоглунда; болю при еритромелалгіії; болю при хворобі
Фабрі; захворювань сечового міхура і сечостатевих розладів, включаючи нетримання сечі; гіперактивності сечового міхура; синдрому болісного сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІС); простатиту; комплексного регіонарного больового синдрому (СКРБ), типу І ї типу ІІ; генералізованого болю, пароксизмального болю в кінцівках, пруриту, тинітусу або індукованого стенокардією болю. 00152) В іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки або фармацевтичної композиції описуваних у даному документі, для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні або зменшенні тяжкості нейропатичного болю. В одному з аспектів
Зо нейропатичний біль вибраний з постгерпетичної невралгії, діабетичної невралгіїії, болісної асоційованої з ВІЛ сенсорної нейропатії, невралгії трійчастого нерва, синдрому печіння рота, болю після ампутації, фантомного болю, болісної невроми, травматичної невроми, невроми
Мортона, ушкодження з защемленням нерва, спінального стенозу, синдрому зап'ястного каналу, радикуліту, ішіасу, ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення, комплексного регіонарного больового синдрому, невралгіії, індукованої терапією з використанням лікарського засобу, невралгії, індукованої хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгіїії, індукованої терапією проти ретровірусів, болю після ушкодження спинного мозку, ідіопатичної нейропатії малих волокон, ідіопатичної сенсорної нейропатії або тригемінальної автономної цефалгії.
Введення фармацевтично прийнятних солей і композицій 00153) У визначених варіантах здійснення "ефективна кількість" сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятної композиції являє собою кількість, ефективну для лікування або зменшення тяжкості одного або декількох із хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-
Тута, нетримання сечі або аритмії серця.
Ї00154| Сполуки і композиції, згідно зі способом за винаходом, можна вводити з використанням будь-якої кількості і будь-якого способу введення, ефективних для лікування або зменшення тяжкості одного або декількох з болю або захворювань, що не належать до болю, перерахованих у даному документі. Точна необхідна кількість може змінюватися від суб'єкта до суб'єкта, залежно від виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості інфекції, конкретного засобу, способу його введення і т. п. Сполуки за винаходом переважно складають у стандартній лікарській формі для простоти введення й однорідності дозування. Вираз "стандартна лікарська форма", як використовують у даному документі, стосується фізично дискретної одиниці засобу, придатної для суб'єкта, що підлягає лікуванню. Однак варто розуміти, що стосовно загального щодобового використання сполук і композицій за винаходом приймає рішення лікуючий лікар у рамках здорового медичного судження. Конкретний ефективний рівень дозування для будь- якого конкретного суб'єкта або організму залежить від множини факторів, включаючи порушення, що піддається лікуванню, і тяжкість порушення; активність конкретної бо застосовуваної сполуки; конкретну застосовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту суб'єкта; час введення, спосіб введення і швидкість виведення конкретної застосовуваної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації або разом з конкретною застосовуваною сполукою, і подібні фактори, добре відомі в галузі медицини. Термін "суб'єкт" або "пацієнт", як використовують у даному документі, позначає тварину, краще ссавця і найбільш переважно людину. 00155) Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людині й іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (як за допомогою порошків, мазей або крапель), букально, як за допомогою перорального або назального спрею або т. п., залежно від тяжкості інфекції, що піддається лікуванню. У визначених варіантах здійснення сполуки за винаходом можна вводити перорально або парентерально на рівнях дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 50 мг/кг і переважно від приблизно 1 мг/кг до приблизно 25 мг/кг маси тіла суб'єкта на добу, один або декілька разів на добу, для одержання бажаного терапевтичного ефекту. 00156) Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, як необмежувальні приклади, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири. На доповнення до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, загальноприйняті в даній галузі, наприклад, такі як вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна олії, олія зародків пшениці, маслинова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також включати ад'юванти, такі як засоби для змочування, емульгуючі і суспендуючі засоби, підсолоджувачі, засоби, що надають смаку і запаху.
І00157| Придатні для ін'єкції препарати, наприклад стерильні придатні для ін'єкції водні або масляні суспензії, можна складати відповідно до відомого рівня техніки з використанням придатних диспергуючих або змочувальних засобів і суспендуючих засобів. Стерильний придатний для ін'єкції препарат також може являти собою стерильні придатні для ін'єкції
Зо розчин, суспензію або емульсію в нетоксичному придатному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, такі як розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можна застосовувати, присутні вода, розчин Рінгера, 0.5. Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні, нелеткі олії є загальноприйнятими як розчинник або суспендуюче середовище. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке без смаку нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, використовують в одержанні придатних для ін'єкції препаратів.
І00158| Придатні для ін'єкції склади можна стерилізувати, наприклад, за допомогою фільтрації через затримуючий бактерії фільтр або за допомогою включення стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному придатному для ін'єкції середовищі перед використанням.
І00159| Для продовження ефекту сполуки за винаходом, часто є бажаним уповільнювати абсорбцію сполук з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це можна здійснювати за допомогою використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Тоді швидкість абсорбції сполуки залежить від швидкості її розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнену абсорбцію форми сполуки, що вводиться парентерально, здійснюють за допомогою розчинення або суспендування сполуки в масляному носії. Форми ін'єктованого депо одержують за допомогою формування матриць мікрокапсул сполуки в біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки до полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення сполуки. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Придатні для ін'єкції склади депо одержують також за допомогою захоплення сполуки ліпосомами або мікроемульсіями, що сумісні з тканинами організму. 00160) Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна одержувати змішуванням сполук за даним винаходом з придатними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, що є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і, таким чином, плавляться в порожнині прямої кишки або піхви і 60 вивільняють активну сполуку.
00161) Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах, активна сполука змішана щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дифосфат кальцію, і/або а) з наповнювачами або розширниками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, Б) зі зв'язувальними засобами, наприклад, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і гуміарабік, с) зі зволожувачами, такими як гліцерин, 4) з дезінтегруючими засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, визначені силікати і карбонат натрію, е) з уповільнюючими розчинення засобами, такими як парафін, У з прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію, 9) з засобами для змочування, наприклад, такими як цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат, М) з абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і 1) з мастильними засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліеєтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарська форма може також містити забуферювальні засоби.
І00162| Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі у м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як розчинні в кишечнику покриття й інші покриття, добре відомі в галузі одержання фармацевтичних складів. Вони можуть, необов'язково, містити засоби, що знижують прозорість, а також можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний інгредієнт(и) винятково або переважно у визначеному відділі кишкового тракту, необов'язково, відстроченим чином. Приклади композицій для вбудовування, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції подібного типу також можна застосовувати як наповнювачі у м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. п. 00163) Активні сполуки можуть також бути присутні у мікроїнкапсульованій формі з одним
Зо або більше наповнювачами, як зазначено вище. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна одержувати з покриттями й оболонками, такими як розчинні в кишечнику покриття, контролюючі вивільнення покриття й інші покриття, добре відомі в галузі одержання фармацевтичних складів. У таких твердих лікарських формах активну сполуку можна змішувати щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть містити також, як у загальноприйнятій практиці, додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад мастильні засоби для формування таблеток і інші допоміжні речовини для формування таблеток, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми можуть також містити забуферювальні засоби. Вони можуть, необов'язково, містити засоби, що знижують прозорість а також можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний інгредієнт(и) винятково або переважно у визначеному відділі кишкового тракту, необов'язково, відстроченим чином. Приклади композицій для вбудовування, які можна використовувати, включають полімерні речовини і воски. (00164) Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалятори або пластири. Активний компонент змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, які можуть бути необхідні. офтальмологічний склад, вушні краплі й очні краплі також розглядають як включені в обсяг даного винаходу. Крім того, винахід стосується застосування трансдермальних пластирів, що надають додаткову перевагу забезпечення контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми одержують за допомогою розчинення або диспергування сполуки в придатному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можна використовувати для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість можна контролювати або за допомогою надання контролюючої швидкість мембрани, або за допомогою диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі.
Ї00165| Як загалом описано вище, сполуки за винаходом можна використовувати як інгібітори потенціалозалежних натрієвих каналів. В одному з варіантів здійснення сполуки і композиції за винаходом є інгібіторами Мау1.8, таким чином, без бажання бути зв'язаними якою- небудь конкретною теорією, сполуки і композиції є особливо придатними для лікування або зменшення тяжкості захворювання, стану або порушення, де активація або гіперактивність 60 Мам1.8 залучені в захворювання, стан або порушення. Коли активація або гіперактивність Мах1.8 залучені в конкретне захворювання, стан або порушення, захворювання, стан або порушення також можна позначати як "опосередковане Мау1.8 захворювання, стан або порушення".
Відповідно, в іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості захворювання, стану або порушення, коли активація або гіперактивність Мау1.8 залучені в стан захворювання. (00166) Активність сполуки, використовуваної за даним винаходом як інгібітор Мам1.8, можна аналізувати способами, описаними загалом в прикладах у даному документі, або способами, доступними фахівцю в даній галузі.
Додаткові терапевтичні засоби
І00167| Варто розуміти також, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції за винаходом можна застосовувати в способах комбінованої терапії, тобто сполуки і фармацевтично прийнятні композиції можна вводити під час, до або після використання одного або декількох інших бажаних терапевтичних засобів або медичних процедур. В одному з варіантів здійснення суб'єкта лікують за допомогою одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, що вводяться під час, до або після лікування за допомогою сполуки або фармацевтичної композиції формули І за даним винаходом. Для застосування конкретної комбінації видів терапії (терапевтичних засобів або процедур) у комбінованій схемі лікування, варто брати до уваги сумісність бажаних терапевтичних засобів і/або процедур і бажаний для досягнення терапевтичний ефект. Варто розуміти також, що застосовувані види терапії можуть надавати бажану дію на те ж саме порушення (наприклад, сполуку за винаходом можна вводити одночасно з іншим засобом, використовуваним для лікування того ж самого порушення) або вони можуть надавати інші ефекти (наприклад, контролювати які-небудь несприятливі впливи). Як використовують у даному документі, додаткові терапевтичні засоби, що звичайно вводяться для лікування або запобігання конкретному захворюванню або стану, відомі як "придатні для захворювання або стану, що піддається лікуванню". Наприклад, ілюстративні додаткові терапевтичні засоби включають, як необмежувальні приклади: неопіоїдні аналгетики (індоли, такі як етодолак, індометацин, суліндак, толметин; нафтилалканони, такі як набуметон; оксиками, такі як піроксикам; похідні параамінофенолу, такі як ацетамінофен; пропіонові кислоти, такі як фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен,
Зо напроксен натрію, оксапрозин; саліцилати, такі як аспірин, трисаліцилат холіну магнію, дифлунізал; фенамати, такі як меклофенамова кислота, мефенамова кислота; і піразоли, такі як фенілбутазон) або опіоїдні (наркотичні) агоністи (такі як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфін, буторфанол, дезоцин, налбуфін і пентазоцин). Крім того, можна використовувати немедикаментозні способи знеболювання в комбінації з введенням однієї або декількох сполук за винаходом. Наприклад, анестезіологічні (інтраспінальна інфузія, нервова блокада), нейрохірургічні (невроліз шляхів у ЦНС), нейростимулюючі (черезшкірна електростимуляція нервів, стимуляція заднього стовпа спинного мозку), фізіатричні (фізіотерапія, ортопедичні пристрої, діатермія) або психологічні (когнітивні способи - гіпноз, біологічний зворотний зв'язок або поведінкові способи) способи також можна використовувати. Додаткові придатні терапевтичні засоби або способи описані загалом в Те МегскК Мапиаї, Міпесеепій Еайіоп, Еа.
Вобеп 5. Ропег апа дивійп І... Каріап, Мегоек Зпагр «бопте Согр., а зирвзіаіагу ої Мегск 5 Со., Іпс., 2011, і на веб-сайті Управління по контролю якості харчових продуктів і Лікарських засобів, м/млиу. Еда.дом, повний зміст яких, таким чином, включений як посилання. 00168) В іншому варіанті здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою інгібітор
Мам1.7. Обидва іонних канали Маум1.7 і Мау1.8 високо експресовані в сенсорних нейронах гангліїв дорсального корінця, де виникають больові сигнали, але різна функціональна поведінка двох каналів приводить до виконання ними різних і взаємодоповнюючих ролей у нейрональній збудливості. Мах1.7 контролює загальну чутливість ноцицептивних нейронів і ініціює больовий сигнал у ноцицепторі. Маум1.8 підсилює і підтримує больовий сигнал після його ініціації. Через ці різні ролі, інгібування обох каналів повинно збільшувати ефективність полегшення болю.
Доклінічні дослідження генетичного нокауту на мишах підтримують цю ідею, оскільки подвійні нокаути каналів Мау1.7 і Мау1.8 у сенсорних нейронах ОКО несподівано зменшують ноцицептивну поведінку до більшого ступеня, ніж нокаут будь-якого каналу окремо.
І00169| В іншому варіанті здійснення додаткові придатні терапевтичні засоби вибрані з наступного: 00170) (1) опіоїдного аналгетика, наприклад морфіну, героїну, гідроморфону, оксиморфону, леворфанолу, левалорфану, метадону, меперидину, фентанілу, кокаїну, кодеїну, дигідрокодеїну, оксикодону, гідрокодону, пропоксифену, налмефену, налорфіну, налоксону, 60 налтрексону, бупренорфіну, буторфанолу, налбуфіну або пентазоцину;
00171) (2) нестероїдного протизапального лікарського засобу (М5АЇІВ), наприклад аспірину, диклофенаку, дифлунізалу, етодолаку, фенбуфену, фенопрофену, флуфенісалу, флурбіпрофену, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, кеторолаку, меклофенамової кислоти, мефенамової кислоти, мелоксикаму, набуметону, напроксену, німесуліду, нітрофлубіпрофену, олсалазину, оксапрозину, фенілбутазону, піроксикаму, сульфасалазину, суліндаку, толметину або зомепіраку; 00172) (3) барбітуратного седативного засобу, наприклад амобарбіталу, апробарбіталу, бутабарбіталу, буталбіталу, мефобарбіталу, метарбіталу, метогекситалу, пентобарбіталу, фенобарбіталу, секобарбіталу, талбуталу, тіамілалу або тіопенталу; 00173) (4) бензодіазепіну, що має седативну дію, наприклад хлордіазепоксиду, клоразепату, діазепаму, флуразепаму, лоразепаму, оксазепаму, темазепаму або триазоламу; 00174) (5) антагоніста гістаміну (НІ), що має седативну дію, наприклад дифенгідраміну, піриламіну, прометазину, хлорфеніраміну або хлорциклізину;
І00175| (6) седативного засобу, такого як глютетимід, мепробамат, метаквалон або дихлоралфеназон;
І00176| (7) міорелаксанту для скелетних м'язів, наприклад баклофену, карисопродолу, хлорзоксазону, циклобензаприну, метокарбамолу або орфенадрину;
І00177| (8) антагоніста рецептора ММОА, наприклад декстрометорфану ((ж)-3-гідрокси-М- метилморфінану) або його метаболіту декстрорфану ((ж)-3-гідрокси-М-метилморфінану), кетаміну, мемантину, піролохінолінхініну, цис-4--фосфонометил)-2-піперидинкарбонової кислоти, будипіну, ЕМ-3231 (МогрНірехФф), комбінованого складу морфіну і декстрометорфану, топірамату, нерамексану або перзинфотелу, включаючи антагоніст МК2В, наприклад іренпродил, траксопродил або /(-)-(8)-6-12-І4-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-1-піперидиніл|-1- гідроксіетил-3,4-дигідро-2(1Н)-хінолінон; 00178) (9) альфа-адренергічного засобу, наприклад доксазозину, тамсулозину, клонідину, гуанфацину, дексмедетомідину, модафінілу або 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5- метансульфонамідо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-2-іл)-5-(2-піридил)хіназоліну;
І00179| (10) трициклічного антидепресанту, наприклад дезипраміну, іміпраміну, амітриптиліну або нортриптиліну;
Зо І00180| (11) протисудомного засобу, наприклад карбамазепіну (ТедгейоІФ), ламотригіну, топірамату, лакозаміду (МітрайФв)) або вальпроату; 00181) (12) антагоніста тахікінінів (МК), особливо антагоніста МК-3, МК-2 або МК-1, наприклад (альфак,9к)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензилі-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4- метилфеніл)-7Н-П1,4|діазоциної2,1-91(1,7|-нафтиридин-6-13-діону (ТАК-637), 5-(2А,35)-2-Ц1 8)-1-
ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|єтокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|метилі|-1,2-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-З3-ону (МК-869), апрепітанту, ланепітанту, дапітанту або 3-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніл|метиламіно|-2-фенілпіперидину (25,35); (00182) (13) мускаринового антагоніста, наприклад оксибутиніну, толтеродину, пропіверину, хлориду тропсію, дарифенацину, соліфенацину, теміверину і іпратропію;
І00183| (14) селективного інгібітору СОХ-2, наприклад целекоксибу, рофекоксибу, парекоксибу, валдекоксибу, деракоксибу, еторикоксибу або люміракоксибу; (00184) (15) аналгетика, одержаного з кам'яновугільної смоли, зокрема парацетамолу; (00185) (16) нейролептику, такого як дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапін, оланзапін, рисперидон, зипрасидон, кветіапін, сертиндол, арипіпразол, сонепіпразол, блонансерин, ілоперидон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, азенапін, лурасидон, амісульприд, балаперидон, паліндор, еплівансерин, осанетант, римонабант, меклінертант, МігахіОпФ або саризотан;
І00186| (17) агоніста (наприклад, резинфератоксину або циваміду) або антагоніста (наприклад, капсазепіну, ЗКС-15300) ванілоїдного рецептора;
І00187| (18) бета-адренергічного засобу, такого як пропранолол; (00188) (19) місцевого анестетика, такого як мексилетин; 00189) (20) кортикостероїду, такого як дексаметазон; 00190) (21) агоніста або антагоніста рецептора 5-НТ, зокрема агоніста 5-НТ1В/0О, такого як елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або ризатриптан; (00191) (22) антагоніста рецептора 5-НТга, такого як К(ж)-альфа-(2,3-диметоксифеніл)-І-(2- (4-фторфенілетил)|-4-піперидинметанол (МОЇ -100907); (00192) (23) холінергічного (нікотинового) аналгетика, такого як ізпроніклін (ТС-1734), (Е)-М- метил-4-(З-піридиніл)-3З-бутен-І-амін (КОУК-2403), (В)-5-(2-азетидинілметокси)-2-хлорпіридин (АВТ-594) або нікотин; бо (00193) (24) трамадолу, трамадолу ЕК (Шігат ЕКФ)), тапентадолу ЕК (Мисупіаф);
(00194) (25) інгібітору РОЕ5, такого як 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл|- 1-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он (силденафіл), (6К,12а)- 2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино|2",1":6,1 |піридоїЇ3,4-
Бііндол-1,4-діон (ІС-351 або тадалафіл), 2-(2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл|-
Б-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо|5,1-4(1,2,4Їтриазин-4-он (варденафіл), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3- піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(5- ацетил-2-пропокси-З-піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3- д9|Іпіримідин-7-он, 5-(2-етоксі-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2- метоксіетил)-2,б-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 4-(3-хлор-4-метоксибензил)аміно1|-2-
МК25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1- метил-7-оксо-3-пропіл-б, 7-дигідро-1 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-5-іл)-М-(2-(1-метилпіролідин-2- іл)етил|-4-пропоксибензолсульфонамід; 00195) (26) альфа-2-дельта ліганду, такого як габапентин (МеигопіїпФ), габапентин СК (Сгаїїзефт), енакарбіл габапентину, (Ногілапіф), прегабалін (ІГугіса?Ф), З-метилгабапентин, (альфа) З(альфа|,5(альфаї)(З-амінометилбіцикло-І|3.2.0|гепт-З-ил)-оцтова кислота, (35,5К)-3- амінометил-5-метилгептанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5--метилгептанова кислота, (35,5К)-3- аміно-5-метилоктанова кислота, (25,45)-4-(З-хлорфенокси)пролін, (25,45)-4-(3- фторбензил)пролін, ((1Е,5К,65)-6-(амінометил)біцикло|3.2.0|гепт-б-ил|оцтова кислота, 3-(1- амінометилциклогексилметил)-4Н-/1,2,4|оксадіазол-5-он, С-(11-(1Н-тетразол-5- ілметил)циклогептил|метиламін, (35,45)-(1-амінометил-3,4-диметилциклопентил)-оцтова кислота, (35,5К)-З-амінометил-5--метилоктанова кислота, (35,5К)-3-аміно-х--метилнонанова кислота, (35,5К)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (ЗК,4К,5К)-3-аміно-4,5-диметилгептанова кислота і (ЗК,4К,5К)-3-аміно-4,5-диметилоктанова кислота; 00196) (27) канабіноїду, такого як КНК-6188; (00197) (28) антагоніста метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 1 (тШйА)|); (00198) (29) інгібітору зворотного захоплення серотоніну, такого як сертралін, метаболіт сертраліну деметилсертралін, флуоксетину, норфлуоксетин (метаболіт десметилу флуоксетину), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, метаболіт циталопраму десметилциталопрам, есциталопрам, 4,І-фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотієпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламін і тразодон; 00199) (30) інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (норепінефрину), такий як мапротилін, лофепрамін, міртазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропіон, метаболіт бупропіону гідроксибупропріон, номіфензин і вілоксазин (Мімаіапф)), особливо селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, такий як ребоксетин, зокрема (5,5)-ребоксетин; 00200) (31) подвійного інгібітору зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, такого як венлафаксин, метаболіт венлафаксину О-десметилвенлафаксин, клопірамін, метаболіт клопіраміну десметилклопірамін, дулоксетин (СутбагГаєФ)), мілнаципран і іміпрамін;
І0О2О1| (32) інгібітор індукованої синтази оксиду азоту (МОЗ), такий як 5-(2-К1- іміноетил)аміно|етил|)-І -гомоцистеїн, 5-(2-(1-іміноетил)аміно|етил|)-4,4-діоксо-І -цистеїн, 5-(2-К1- іміноетил)аміно|етил|-2-метил-ї -цистеїн, (25,52)-2-аміно-2-метил-7-|((1-іміноетил)аміно |-5- гептенова кислота, 2-ІЩК18,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-5-хлор-5- піридинкарбонітрил; 2-1 А,35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-4-хлорбензонітрил, (25,48)-2-аміно-4-Ц(2г-хлор-5-(трифторметил)фенілігіо|-5-тіазолбутанол, 2-І(ЩК18,35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-6-«(трифторметил)-3-піридинкарбонітрил, 2-Ц1,35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-о-хлорбензонітрил, ІМ-(4-(2-(3- хлорбензиламіно)етилІфенілітіофен-2-карбоксамідин, МХМ-462 або гуанідиноетилдисульфід; (002021 (33) інгібітору ацетилхолінестерази, такого як донепезил; (00203) (34) антагоніста простагландину Е2 підтипу 4 (ЕР4), такого як М-|(((2-(4-(2-етил-4,6- диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-І-і л/уфеніл|єтил)аміно)-карбоніл|-4-метилбензолсульфонамід або 4-К15)-І-Ц(5-хлор-2-(3-фторфенокси)піридин-3-ілікарбоніл)іаміно)етил|бензойна кислота; (00204) (35) антагоніста лейкотриєну В4, такого як 1-(3-біфеніл-4-ілметил-4-гідроксихроман- 7-ілу-циклопентанкарбонова кислота (СР-105696), 5-(2-(2-карбоксіетил)-3-(6-(4-метоксифеніл)-
БЕ-гексенілоксифенокси|валеріанова кислота (0МО-4057) або ОРС-11870; (002051 (36) інгібітору 5-ліпоксигенази, такого як зилеутон, 6-|((3-фтор-5-(4-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-піран-4-ілІ)феноксиметил|-1-метил-2-хінолон. (20-2138) або 2,3,5-триметил-6-(3- піридилметил)-1,4-бензохінон (СМ-6504); (00206) (37) блокатора натрієвих каналів, такого як лідокаїн, крем лідокаїн плюс тетракаїн (785-201) або ацетат еслікарбазепіну;
І00207| (38) блокатора Маум1.7, такого як ХЕМ-402 і такого, як описані в УМО 2011/140425; УМО 2012/106499; МО 2012/112743; МО 2012/125613; УМО 2013067248 або РСТ/О52013/21535, повний зміст кожної заявки, таким чином, включений як посилання. 00208) (39) блокатора Маухм1.8, такого, як описані в УМО 2008/135826 і УМО 2006/011050, повний зміст кожної заявки таким чином, включений як посилання. 00209) (40) комбінованого блокатора Мам1.7 і Мам1.8, такого як ОБР-2230 або ВІ -1021; 00210) (41) антагоніста 5-НТЗ, такого як ондансетрон; (00211) (42) агоніста рецептора ТРЕМ 1, такого як капсаїцин (Меигодеб5хФ?, Ошепаф); і його фармацевтично прийнятних солей і сольватів; (00212) (43) антагоніста нікотинового рецептора, такого як вареніклін; (00213) (44) антагоніста кальцієвого каналу М-типу, такого як 2-160; (00214) (45) антагоніста фактора росту нервів, такого як танезумаб; (00215) (46) стимулятора ендопептидази, такого як сенреботаза; (00216) (47) антагоніста ангіотензину ІІ, такого як ЕМА-401.
І00217| В одному з варіантів здійснення додаткові придатні терапевтичні засоби вибрані з М- 116517, прегабаліну, прегабаліну з контрольованим вивільненням, езогабіну (Роїідаф), місцевого крему кетамін/амітриптилін (Атікеке), АМР-923, перампанелу (Е-2007), ралфінаміду, трансдермального бупівакаїну (ЕіІадиг8), СММ1014802, 9МО-10234094 (карисбамату), ВМ5- 954561 або АКС-4558. 00218) Кількість додаткового терапевтичного засобу, присутнього у композиціях за даним винаходом, може складати не більше, ніж кількість, яку звичайно вводять у композиції, що містить цей терапевтичний засіб як єдиний активний засіб. Кількість додаткового терапевтичного засобу в описаних на даний час композиціях може лежати в діапазоні приблизно від 1095 до 10095 від кількості, звичайно присутньої у композиції, що містить цей засіб як єдиний активний засіб.
І00219| Сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні композиції також можна включати в композиції для покриття імплантованого медичного пристрою, такого як протези, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, винахід, в іншому аспекті, стосується композиції для покриття імплантованого пристрою, що містить сполуку за винаходом, як загалом описано вище і в класах і підкласах у даному документі, і носій, придатний для покриття зазначеного імплантованого пристрою. В іншому аспекті, винахід стосується імплантованого пристрою, покритого композицією, що містить сполуку за винаходом, як загалом описано вище і в класах і підкласах у даному документі, і носій, придатний для покриття зазначеного імплантованого пристрою. Придатні покриття і загальне одержання покритих імплантованих пристроїв описані в патентах США МоМе 6099562; 5886026 і 5304121.
Покриття, як правило, являють собою біосумісні полімерні матеріали, такі як гідрогель полімер, поліметилдисилоксан, полікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, етиленвінілацетат і їх суміші. Покриття можна, необов'язково, додатково покривати придатним поверхневим покриттям із фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх сполучень для надання характеристик контрольованого вивільнення композиції.
І00220| Інший аспект винаходу стосується інгібування активності Мам1.8 у біологічному зразку або суб'єкті, де спосіб включає введення суб'єкту сполуки формули І або композиції, що містить зазначену сполуку, або приведення зазначеного біологічного зразка в контакт із ними.
Термін "біологічний зразок", як використовують у даному документі, включає, але без обмеження, культури клітин або їх екстракти; матеріал, одержаний при біопсії від ссавця або його екстракти; і кров, слину, сечу, фекалії, сім'яну рідину, сльози або інші рідини організму або їх екстракти. 00221) Інгібування активності Мах1!.8 у біологічному зразку можна використовувати для множини цілей, відомих фахівцю в даній галузі. Такі цілі включають, як необмежувальні приклади, дослідження натрієвих каналів при біологічних і патологічних феноменах і порівняльну оцінку нових інгібіторів натрієвих каналів.
СХЕМИ І ПРИКЛАДИ
І00222| Наступні визначення описують терміни і скорочення, використовувані в даному документі.
Ас ацетил
Ви бутил
КЕ етил
РН феніл
Ме метил 5О0
ТНЕ тетрагідрофуран ром дихлорметан
СНС:г дихлорметан
ЕОАс етилацетат
СсніСМ ацетонітрил месм ацетонітрил
АСМ ацетонітрил
ЕЮН етанол
ЕБО простий діетиловий ефір меон метанол
Іі-РГОН ізопропіловий спирт
МТВЕ метил-трет-бутиловий простий ефір
ОМЕ М,М-диметилформамід
ОМА М,М-диметилацетамід рМ5о диметилсульфоксид
НОАс оцтова кислота
ММ М-метилпіролідинон
ТЕА триетиламін
ТЕА трифтороцтова кислота
ТЕАА трифтороцтовий ангідрид
ЕВМ або МЕЇз триетиламін
СІРЕ: або СОІБЕА / діїзопропілетиламін
К»СОз карбонат калію
МагСОз карбонат натрію
Маг52Оз тіосульфат натрію
С8в2бО»з карбонат цезію
Ммансоз бікарбонат натрію маон гідроксид натрію
Ма»5О4 сульфат натрію
Мазох, сульфат магнію
КзРОХ фосфат калію
МНАаСІ хлорид амонію
ЗО202 тіонілхлорид
КМпо перманганат калію
ОМАР М,М-диметиламінопіридин гексафторфосфат 1-
НАТО Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3- триазолі4,5-б|піридиній-3-оксиду
ЕОСІ гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду
НОВ гідрат 1-гідроксибензотриазолу
НОЇ соляна кислота но вода ра/с паладій на вуглеці
МаОдАс ацетат натрію
Нг5ОХ сірчана кислота
Ме газоподібний азот
Нг газоподібний водень п-Вигі н-бутиллітій
РаА(ОАсС)2 ацетат паладіюйІї)
РРНз трифенілфосфін
Мво М-бромсукцинімід
РаЯКРНз)РІ|и тетракис(трифенілфосфін)паладій(О)
І С/М5 рідинна хроматографія/мас-спектрометрія асМ5 газова хроматографія-мас-спектрометрія
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія аб газова хроматографія
ІС рідинна хроматографія
ІС іонна хроматографія година або год. годин
ХВ. хвилин атм. атмосфер п або КТ кімнатна температура
НІК; тонкошарова хроматографія
ЗМ вихідна речовина еквів. або екв. еквівалентів ад водний
Н нормальний л літрів мл мілілітрів мкл мікролітрів
М молярний
МКМ мікромолярний
НМ наномолярний моль моль ммоль мілімоль
Г грам
МГ міліграм
МКГ мікрограм "Н-ЯМР протонний ядерно-магнітний резонанс
МГц мегагерц
Гц герц
СОСіз дейтерохлороформ рМ5о-й6 дейтеродиметилсульфоксид
Ме дейтерометанол
Созоо0 дейтерометанол
Кі константа дисоціації
ІСво половина максимальної інгібуючої концентрації
І00223| Сполуки за винаходом можна легко одержувати з використанням наступних способів. Нижче на схемах 1-3 проілюстровані загальні способи одержання сполук за даним винаходом.
Схема 1. Загальне одержання сполук формули І он во б б й о Во дії й Це й во
Е: он в2 М в/м в2 М мое з --- Н ОО 0 -- Н оо
В , Р (ев) В Е (с) ВЗ о во
Кк рі в «і у єм ! (в) во р" по 2 й СІ
В Е рі (а) 3-Амінофенілсульфонамід, зв'язувальний засіб (тобто НАТИ, ЕОСІ, НОВТ), основа (тобто
М-метилморфолін), розчинник (тобто ОМЕ, дихлорметан); (б) З-амінофенілсульфонамід, основа (тобто піридин, С52СОз), розчинник (тобто дихлорметан, ОМЕ); (с) основа (тобто Ман, С52СОз,
МагСО»з, МансСоз), розчинник (ОМЕ, ММР, діоксан), АТ; (4) 5О02СіІ», ОМЕ у розчиннику (тобто дихлорметан).
Схема 2. Загальне одержання сполук формули І он во во в! Г6) в7 в! Ге! в: в2 о
Н ОН в2 Но 3 Е : М сх й ат ОА во "дв бо в 4 і: Кк Кв ре вв ро в (Б) в! в: СМ в Е ро (а) ї) Основа (тобто Ман, С52СОз, Маг6СОз, Мансоз), розчинник (ОМЕ, ММР, діоксан), АТ; ії) умови окислювання (тобто КМпОх або дигідрофосфат натрію, 2-метил-2-бутен і хлорит натрію) 5 у розчиннику (вода, ІВиОН і ацетонітрил); (Б) ї) основа (тобто Ман, С52СОз, МагСОз, Мансоз), розчинник (ОМЕ, ММР, діоксан), ЛТ; ії) умови гідролізу (тобто водний НВг); (с) 3- амінофенілсульфонамід, зв'язувальний засіб (тобто НАТИ, ЕОСІ, НОВТ), основа (тобто М- метилморфолін), розчинник (тобто ОМЕ, дихлорметан).
Схема 3. Загальне одержання сполук формули І ї КХ о
Вг УЛНь» а: М /вх Кз ЛНе
Вите Н бо - 3525 им 5 - в.-- Н йо о (а) 1 | К-Е (Ф) (6) ро ро (Ф) во во о вої в" во ро 7 і; (а) А8З-В(ОН)2 (тобто Мев(ОН)», каталізатор Ра (тобто (РРНз)«Ра), розчинник (тобто диметоксіетан), основа (тобто МагСОз).
І00224| Схему З вище можна використовувати для вставки множини груп К"', В, ВЗ ї КУ, починаючи з арилброміду. На схемі вище показана присутність, наприклад, групи ЕК і арилброміду, що вступає в реакцію з придатною бороновою кислотою в умовах типу Сузукі для заміни групи броміду на групу КЗ. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що множину груп В'-8- можна вставляти, починаючи з арилброміду, за допомогою цього способу.
ПРИКЛАДИ
І00225| Загальні способи. Спектри "Н-ЯМР (400 МГц) одержували у формі розчинів у придатному дейтерованому розчиннику, такому як диметилсульфоксид-двє (0ОМ5О). Мас-спектри (М5) одержували з використанням системи Арріїей Віозубіет5 АРІ ЕХ І С/М5. Чистоту і час утримування сполуки визначали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням колонки Кіпеїїх С18 (50х2,1 мм, частинки 1,7 мкм) від Рпепотепех (рп: 008-4475-АМ) і подвійного пропускання градієнта 1-9995 рухомої фази В протягом З хвилин. Рухома фаза 25. А-Н2О (00595 СЕзСбО»2Н). Рухома фаза В-СНзіСМ (0,0595 СЕзСО»2Н). Швидкість потоку-2 мл/хв., об'єм впорскування-3 мкл, і температура колонки-50 "С. Гель-хроматографію на силікагелі проводили з використанням силікагелю-б60 з розміром частинок 230-400 меш. Піридин, дихлорметан, тетрагідрофуран, диметилформамід, ацетонітрил, метанол, 1,4-діоксан і інші загальноприйняті розчинники одержували, наприклад, з ВаКег або А|йагісн, і в деяких випадках реагенти знаходилися в герметично закритих пляшках з АїІдгісН, що зберігаються під сухим азотом. Усі реакційні суміші перемішували на магнітній мішалці, якщо не зазначено інакше.
ПРИКЛАД 1
Одержання 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду
Іо,
Е Е МН во сі у МН й М В
Ном р: Н оо в Е оо Е (00226) До розчину З-амінобензолсульфонаміду (18,77 г, 109,0 ммоль) і піридину (88,16 мл, 1,090 моль) у дихлорметані (247,0 мл) при 0"С додавали по краплях 2-фтор-5- (трифторметил)бензоїлхлорид (24,7 г, 109,0 ммоль). Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою. Шари розділяли, і органічний шар промивали водною 1Н НСЇІ (2х). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Осад розтирали з дихлорметаном і фільтрували. Білу тверду речовину промивали простим діетиловим ефіром і збирали за допомогою вакуумної фільтрації з одержанням 2-фтор-М-(3- сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (23,83 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини.
Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 362,03, виявлене 363,3 (М.-1)-. Час утримування: 1,37 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,91 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,15- 8,07 (м, 1Н), 8,06-7,97 (м, 1Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,64 (т, У-9,2 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД 2
Одержання 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (8)
Со с ейя,
Сі я у чно
М З бо ЕЗС Е
І00227| До розчину З-амінобензолсульфонаміду (3,8 г, 22,07 ммоль) і 2-фтор-4- (трифторметил)бензоїлхлориду (5 г, 22,07 ммоль) у дихлорметані (90 мл) додавали піридин (10,7 мл, 132,4 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин.
Воду (50 мл) додавали в реакційну суміш, і продукт швидко випадав в осад. Тверду речовину виділяли фільтрацією, промивали водою (2х75 мл) і висушували у вакуумі з одержанням 2- фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (4,43 г) у вигляді кремової твердої речовини. Розчинник випарювали при зниженому тиску. Додавали воду і суміш відставляли.
Через декілька хвилин, тверда речовина осаджувалася. Тверду речовину виділяли фільтрацією,
Зо промивали водою (2х30 мл) і висушували у вакуумі з одержанням другої порції бажаного продукту (2,7 г). Дві порції об'єднували з одержанням 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)-бензаміду (7,13 г, 8895) у вигляді твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 362,03, виявлене 363,3 (М--1)". Час утримування: 1,63 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,93 (с, 1Н), 8,35-8,27 (м, 1Н), 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,88- 7,80 (м, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 7,65-7,51 (м, 2Н), 7,43 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД З
Одержання 4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду
Ї і соя в «МН у/ва Нам о? со оо с Е оо сі Е
І00228| Піридин (939,0 мкл, 11,61 ммоль) додавали повільно до розчину 4-хлор-2- фторбензоїлхлориду (1,1 г, 5,81 ммоль) і З-амінобензолсульфонаміду (1 г, 5,81 ммоль) у дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували, і преципітат промивали дихлорметаном і водою з одержанням 4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (1,8 г, 92,295) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 328,01, виявлене 329,1 (Ма-1)7. Час утримування: 1,47 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,78 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,84 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,66 (дд, 9У-10,0, 1,9 Гу, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,46 (дд, У-8,3,1,9 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД 4
Одержання 5-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і і, сі у сі МН»
Е оо Е
І00229| Суміш 5-хлор-2-фторбензойної кислоти (349,1 мг, 2,0 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (413,3 мг, 2,4 ммоль), НАТО (608,4 мг, 1, ммоль) і М- метилморфоліну (439,8 мкл, 4,0 ммоль) у ОМЕ (4 мл) перемішували при 40 "С протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду, рН доводили до 4, і суміш екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Маг50О54, фільтрували і випарювали досуха з одержанням 5-хлор-2- фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (0,36 г, 5595) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 328,01, виявлене 329,1 (М--1)". Час утримування: 1,41 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 5
Одержання 2-фтор-4-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду о сх 6)
СХ «МН»; ува: ж ж зво ро охо
Е оо Е
І00230| Піридин (1,0 мл, 12,98 ммоль) додавали по краплях до суміші 2-фтор-4- метилбензоїлхлориду (2,24 г, 12,98 ммоль), 3-амінобензолсульфонаміду (2,235 г, 12,98 ммоль) і дихлорметану (40,32 мл) при кімнатній температурі. Забезпечували перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 2,5 години перед додаванням води (150 мл). Суміш фільтрували, і тверду речовину збирали за допомогою вакуумної фільтрації. Тверду речовину суспендували за допомогою простого діетилового ефіру (30 мл) і фільтрували (двічі). Тверду речовину поміщали у вакуумну піч при 40 "С на ніч з одержанням 2-фтор-4-метил-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду (1,81 г, 4595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 308,06, виявлене 309,5 (Мя-1)-. Час утримування: 1,42 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,61 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,62-7,51 (м, ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,24-7,11 (м, 2Н), 2,39 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 6
Одержання 4-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду я. що
МН»
М
Мо Е оо Мо Е
Зо ІЇ00231| Розчин 4-ціано-2-фторбензойної кислоти (495,4 мг, 3,0 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (516,6 мг, 3,0 ммоль), ЕОСІ (575,1 мг, 3,0 ммоль), НОВТ (405,4 мг, 3,0 ммоль) ії М-метилморфоліну (659,7 мкл, 6,0 ммоль) у ОМЕ (4 мл) перемішували при 25" протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в 1Н НСЇї і екстрагували етилацетатом (3х).
Органічні речовини об'єднували і промивали ТТН НСІ (3х), водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Ма»5Ої, фільтрували через коротку пробку із силікагелю і випарювали досуха з одержанням 4-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (860 мг, 9095) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 319,04, виявлене 320,1 (М'1)».
Час утримування: 1,04 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 7
Одержання 5-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду ї Її.
Мо й ув Мо «Мне
Е оо Е
І00232| Розчин 5-ціано-2-фторбензойної кислоти (165,1 мг, 1,0 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (206,6 мг, 1,20 ммоль), НАТО (342,2 мг, 0,90 ммоль) і М- метилморфоліну (219,9 мкл, 2,0 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при 25 "С протягом 4 годин.
Реакційну суміш виливали у воду й екстрагували етилацетатом (Зх). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, підкисляли до рі-4 за допомогою 1Н НСЇІ ії екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і випарювали досуха з одержанням
Б-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (150 мг, 4795), який використовували на наступних стадіях без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 319,04, виявлене 320,1 (М'н1)7. Час утримування: 0,97 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 8
Одержання 2,4-дифтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і Ї 1.
МН
Со у М в?
Е Е оо Е Е
І00233| До суміші 2,4-дифторбензоїлхлориду (2,0 Г, 11,33 ММОЛЬ), 3- амінобензолсульфонаміду (1,95 г, 11,33 ммоль) і дихлорметану (36,0 мл) додавали піридин (3,7 мл, 45,32 ммоль) при 25 "С. Забезпечували перемішування суміші при 25 "С протягом 18 годин перед її промиванням Т1Н НСІ і водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Осад піддавали хроматографії на колонці (0-10095 етилацетат/гексани) з одержанням 2,4-дифтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (2,0 г, 57905).
Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 312,04, виявлене 313,1 (М.-1)-. Час утримування: 1,31 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,73 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,89- 1,714 (м, 2Н), 7,62-7,52 (м, 2Н), 7,51-7,42 (м, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,26 (тд, 9У-8,4, 2,2 Гу, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 9
Одержання 2,5-дифтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду ко,
Е у Е "Мн;
Е оо Е (00234) До розчину 3-амінобензолсульфонаміду (1,0 г, 5,81 ммоль) і піридину (4,7 мл, 58,07 ммоль) у дихлорметані (10,3 мл) при 0 "С додавали по краплях 2,5-дифторбензоїлхлорид (719,3 мкл, 5,81 ммоль). Суміші дозволяли нагрітися до 25 "С і перемішували протягом 72 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою. Шари розділяли, і органічний шар
Зо промивали насиченим сольовим розчином (2х). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорого масла, яке кристалізувалося при вистоюванні. Тверду речовину повторно розчиняли в етилацетаті і промивали 1Н НС (3х). Органічний шар сушили за допомогою МаозоО»4, фільтрували і випарювали з одержанням 2,5-дифтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (1,17 г, 6495) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 312,04, виявлене 313,3 (М.1)7.
Час утримування: 1,31 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,81 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,84 (д, 929,1 Гу, 1Н), 7,59-7,54 (м, ЗН), 7,50-7,39 (м, 4Н) м.ч.
ПРИКЛАД 10
Одержання 2,5-дифтор-4-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду
Бо
Е ЕР «МН»
Е оо Е
І00235| Розчин З-амінобензолсульфонаміду (413,3 мг, 2,40 ммоль), 2,5-дифтор-4- метилбензойної кислоти (344,3 мг, 2,0 ммоль), НАТИи (684,4 мг, 1,80 ммоль) і М-метилморфоліну (439,8 мкл, 4,0 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в ТТН НСІ і екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою Маг5О»4 і випарювали досуха з одержанням 2,5-дифтор-4-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (610 мг, 9495) у вигляді твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-Ме: розрахункове 326,05, виявлене 327,3 (Ма1)-. Час утримування: 1,25 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 11
Одержання 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензаміду
СЕЗ О СЕЗ О у/ фе чн
Е оо Е (00236) До розчину З-амінобензолсульфонаміду (760,1 мг, 4,41 ммоль) у дихлорметані (10 мл) додавали 2-фтор-6-«(трифторметил)бензоїлхлорид (1 Г, 4,41 ммоль), 3- амінобензолсульфонамід (760,1 мг, 4,41 ммоль) і піридин (1,1 мл, 13,24 ммоль), і суміш перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою. 2 шари розділяли, і органічний шар промивали водою і 1Н НС. Органічні речовини об'єднували і випарювали З одержанням 2-фтор-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензаміду (600 мг, 3795) у вигляді ясно-рожевої твердої речовини. Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 362,03, виявлене 363,3 (Мя-1):. Час утримування: 1,39 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) б 9,18 (с, 1Н), 8,31 (т, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,83- 7,АЗ (м, 6Н), 5,75 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД 12
Одержання 5-(дифторметил)-2-фторбензойної кислоти 6)
Е
І00237| 2-Фтор-5-метилбензойну кислоту (2 г, 12,98 ммоль), МВ5 (6,0 г, 33,75 ммоль) і бензоїлпероксид (157,2 мг, 0,65 ммоль) у ССіг (30 мл) нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Тверді речовини відфільтровували і промивали дихлорметаном. Розчинник випарювали й осад поглинали етанолом (30 мл) і нагрівали до 50 "С. Розчин нітрату срібла (2,20 г, 12,98 ммоль) у 5 мл води додавали по краплях. Суміш перемішували протягом 45 хвилин, охолоджували до 25 "С, потім виливали в 1Н НС. Тверді речовини відфільтровували і промивали ЕН. ЕН видаляли, і водний шар екстрагували етилацетатом (Зх). Органічні речовини об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Маг2505 і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта етилацетату в гексанах (0-5095) одержували 2-фтор-5-
Зо формілбензойну кислоту (0,33 г, 1595) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. Маса/заряд по
Е5БІ-М5: розрахункове 168,02, виявлене 169,1 (Ма1)-. Час утримування: 0,49 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 13,64 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,43 (дд, 9-7,2,2,2 Гц, 1Н), 8,17 (ддд, 9У-8,4, 4,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 9У-10,6, 8,6 Гц, 1Н) м.ч. (00238) Дезоксифтор (566,8 мкл, 3,07 ммоль) додавали до метил-2-фтор-5-формілбензоату (280 мг, 1,54 ммоль) з наступними 2 краплями етанолу, і реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 4 годин. Додавали більше дезоксифтору (100 мкл, 0,54 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом додаткової години. Реакцію в суміші обережно зупиняли за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію, а потім екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Ма»5О:, фільтрували і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта етилацетату в гексанах (0-2095) одержували метил 5-(дифторметил)-2-фторбензоат (230 мг, 7395) у вигляді прозорого масла.
Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 204,04, виявлене 204,9 (М.-1)". Час утримування: 1,31 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,26-8,05 (м, 1Н), 7,81-7,58 (м, 1Н), 7,29-7,19 (м, 1Н), 6,66 (т, 9У-56,1 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН) м.ч. (00239) До розчину метил-5-(дифторметил)-2-фторбензоату (230 мг, 1,127 ммоль) у ТНЕ (4 мл) додавали розчин ГІОН (269,9 мг, 11,27 ммоль) у воді (1 мл), і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. рН реакційної суміші доводили до 4 за допомогою 4Н НСІ, а потім екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Маг250О54, фільтрували і випарювали досуха з одержанням
Б-(дифторметил)-2-фторбензойної кислоти (187 мг, 8795) у вигляді білої твердої речовини.
Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 190,02, виявлене 191,3 (Ма-1)-. Час утримування: 1 хвилина (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 13
Одержання 5-(дифторметил)-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду ї Її
Рене в енс МН» в я ж вом Со охо
Е оо Е
І00240| До розчину 5-(дифторметил)-2-фторбензойної кислоти (95,1 мг, 0,50 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (94,7 мг, 0,55 ммоль) і М-метилморфоліну (109,9 мкл, 1,0 ммоль) у
ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (209 мг, 0,55 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 257 протягом 1 години. Реакційну суміш виливали в 1Н НСЇї і екстрагували етилацетатом (3х).
Органічні речовини об'єднували, промивали водою (2х), насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою Маг5О:, фільтрували і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем з використанням 20-8095 градієнта етилацетату в гексанах одержували 5-(дифторметил)-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (202 мг, »10095), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 344,04, виявлене 345,3 (М.-1)-. Час утримування: 1,19 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 14
Одержання 5-бром-4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і що
Ві в рф Вг Но
М ще на зво -- 94 ра оч
СІ Е оо СІ Е
І(00241| До 5-бром-4-хлор-2-фторбензойної кислоти (5,0 г, 19,73 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (5,1 г, 29,60 ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (2,93 г, 21,70 ммоль), гідрохлориду 3-(етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну (4,2 г, 21,70 ммоль) і М,М- диметилформаміду (80 мл) додавали триетиламін (5,5 мл, 39,46 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник випарювали. Реакційну суміш промивали 1М розчином соляної кислоти (3х50 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (3х50 мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (3х50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали досуха. Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані, і преципітат виділяли фільтрацією з одержанням 5-бром-4-хлор-2-фтор-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду (4,0 г, 35965) у вигляді сірої твердої речовини. Продукт
Зо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 405,92, виявлене 407,0 (М-а-1)-. Час утримування: 1,7 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,84 (с, 1Н), 8,32-8,24 (м, 1Н), 8,13 (д, 9-7,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД 15
Одержання 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензаміду їх і. «МН»е ува; Нм звиНе -- ув оо
ЕЗСО Е оо ЕЗСО Е (002421) До 2-фтор-4-(трифторметокси)бензойної кислоти (5 г, 22,31 ммоль) у тіонілхлориді (2,43 мл, 33,46 ммоль) додавали М,М-диметилформамід (491,6 мкл, 6,38 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Надлишок тіонілхлориду і
М,М-диметилформаміду видаляли у вакуумі З одержанням 2-фтор-4- (трифторметокси)бензоїлхлориду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (00243) До З-амінобензолсульфонаміду (4,79 г, 27,83 ммоль) додавали карбонат калію (3,85 г, 27,82 ммоль), метил-трет-бутиловий простий ефір (27,0 мл) і воду (27,0 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. У інтенсивно перемішувану реакційну суміш додавали 2-фтор-4- (трифторметокси)бензоїлхлорид (5,4 г, 22,26 ммоль) у дихлорметані (13,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 годин. Реакційна суміш являла собою завись. Продукт виділяли фільтрацією з використанням простого ефіру. Продукт наносили на целіт і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта 0-50905 етилацетату в дихлорметані з одержанням З г (3595) 2-фтор-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензаміду. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,38-8,25 (м, 1Н), 7,90- 7,18 (м, 2Н), 7,66-7,52 (м, ЗН), 7,47-7,36 (м, ЗН) м.ч. Маса/заряд по ЕБІ-М5: розрахункове 378,03, виявлене 379,4 (М--1)7. Час утримування: 1,56 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 16
Одержання 2-фтор-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду во
МН щі Сон
Соге Е о Сов Е (00244) Через перемішуваний розчин 4-бром-2-фторбензойної кислоти (3,0 г, 13,70 ммоль) і міді (8,70 г, 137,0 ммоль) у ОМ5О (56,3 мл) у бомбі барботували 1,1,1,2,2-пентафтор-2-йодетан (23,6 г, 95,90 ммоль). Посудину герметизували і нагрівали при 120 С протягом 72 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою і фільтрували через пробку із силікагелю, а потім екстрагували етилацетатом (4х). Органічні речовини об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, висушували (Маг25О04) і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта 0-4095 етилацетату в гексанах одержували 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензойну кислоту (1,81 г, 5195) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 258,01, виявлене 259,3 (Ма1)5. Час утримування: 1,45 хвилини. (00245) Розчин 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)бензойної кислоти (516,2 мг, 2,0 ммоль),
З-амінобензолсульфонаміду (378,9 мг, 2,20 ммоль), НАТО (836,5 мг, 2,20 ммоль) і М- метилморфоліну (439,8 мкл, 4,0 ммоль) у ОМЕ (6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали у воду, рН доводили до 4 за допомогою 1Н НСІЇ екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Ма»5О»5х і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта 0-5095 етилацетату в гексанах одержували 2-фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензамід (710 мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 412,03165, виявлене 413,3 (Мн).
Час утримування: 1,5 хвилини.
Коо) ПРИКЛАД 17
Одержання 4,5-дихлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду
А. сі у сі МН с Е оо сі Е
І00246| Розчин З-амінобензолсульфонаміду (271,9 мг, 1,58 ммоль), 4,5-дихлор-2- фторбензойної кислоти (300 мг, 1,43 ммоль) і НАТИ (654,8 мг, 1,72 ммоль) у ОМЕ (3,12 мл) обробляли М-метилморфоліном (315,5 мкл, 2,87 ммоль) і перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою, і органічний шар відділяли.
Органічний шар промивали 1Н НС, водою (3х50 мл) і насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували. Осад суспендували в дихлорметані з одержанням білого преципітату. Преципітат фільтрували і промивали дихлорметаном з одержанням 4,5-дихлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (422 мг, 8195) у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,85 (с, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 8,03 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,83 (дт, У-6,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,64-7,52 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н) м.ч. Маса/заряд по ЕБІ-Ме: розрахункове 361,96948, виявлене 364,7 (М-а-1)7; Час утримування: 1,4 хвилини (пропускання З хвилини).
ПРИКЛАД 18
Одержання 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)-бензаміду
СЕЗ О СЕЗ О у «Мне
ЕЗС Е оо ЕЗС Е
(00247| До З-амінобензолсульфонаміду (300,8 мг, 1,75 ммоль) у метил-трет-бутиловому простому ефірі (2,8 мл) додавали КоСОз (689,9 мг, 5,0 ммоль) у воді (2,8 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, і 2-фтор-4,6-біс(трифторметил)бензоїлхлорид (490 мг, 1,66 ммоль) у метил-трет-бутиловому простому ефірі (2,8 мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Додавали етилацетат (50 мл), і органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином і концентрували з одержанням 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-бісстрифторметил)бензаміду (162 мг, 2395) у вигляді рожевої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 11,27 (с, 1Н), 8,49-8,35 (м, 1Н), 8,31-8,08 (м, 2Н), 7,74 (дт, 97,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,69-7,54 (м, 2Н), 7,46 (с, 2Н) м.ч.
ПРИКЛАД 19
Одержання 2,4-дихлор-6-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду со сі о СХ
МН
«Ат ся гоке со в ува: оо с Е оо сі Е
І(00248| До розчину 2,4-дихлор-б6-фторбензойної кислоти (400 мг, 1,91 ммоль), 3- амінобензолсульфонаміду (329,6 мг, 1,91 ммоль) і НАТИ (727,8 мг, 1,91 ммоль) у ОМЕ (4 мл) додавали М-метилморфолін (210,4 мкл, 1,91 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали в 1Н НеСЇІ ії екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали 1Н НОСІЇ, водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Маг250», фільтрували і випарювали досуха. Очищенням за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта етилацетату в гексанах 1-50905 одержували 2,4-дихлор-6-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (420 мг, 6095») у вигляді білої твердої речовини.
ПРИКЛАД 20
Одержання 2-циклопропіл-6-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду
Е О о Сх «МН» ува оон оо Н оо
Б ЕзС Е оо ЕзС Е (00249) До суміші 2,6-дифтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (500 мг, 2,21 ммоль) у
ТНЕ (4,0 мл) повільно додавали бром(циклопропіл)магній (12,0 мл 0,5М, 6,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, потім при 557 протягом однієї години. У реакційну суміш додавали додатковий бром(циклопропіл)магній (8,84
Зо мл 0,5М, 4,42 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 12 додаткових годин.
Реакційну суміш обережно виливали в 50 мл насиченого МНАСІ1 і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою. Об'єднані водні шари підкисляли до рН-З з використанням 1Н НОСІЇ ї екстрагували етилацетатом (2х50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням 2-циклопропіл-б6-фтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (345 мг, 6395), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд по
Е5БІ-М5: розрахункове 248,05, виявлене 249,15 (Мая1). Час утримування: 0,59 хвилини (пропускання 1 хвилина). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,91-7,43 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 2,04 (тт, 98,4, 5,2 Гц, 1Н), 1,09-0,98 (м, 2Н), 0,89-0,80 (м, 2Н) м.ч. (00250) 2-Циклопропіл-6-фтор-4-(трифторметил)бензойну кислоту (345 мг, 1,39 ммоль), толуол (3,4 мл) і піридин (5,6 мкл, 0,069 ммоль) додавали в реакційну посудину, і суміш нагрівали до 60 "С в інертній атмосфері. У реакційну суміш додавали 5ОСІ»г (202,8 мкл, 2,780 ммоль), і суміш перемішували протягом 90 хвилин. Додавали додатковий ОСІ» (900 мкл, 12,34 ммоль), і суміш концентрували у вакуумі. Додавали толуол, і суміш знову концентрували з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 00251) До З-амінобензолсульфонаміду (271,4 мг, 1,576 ммоль) у метил-трет-бутиловому простому ефірі (1,99 мл) ії ОМЕ (1 мл) додавали К»СОз (544,4 мг, 3,94 ммоль) у воді (1,99 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі, і 2-циклопропіл-б-фтор-4- (трифторметил)бензоїлхлорид (350 мг, 1,31 ммоль) у метил-трет-бутиловому простому ефірі (1,99 мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого додавали 50 мл етилацетату. 2 шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою МдзоО», фільтрували і концентрували З одержанням 2-циклопропіл-6-фтор-М-(3З-сульфамоїлфеніл)-4- бо
(трифторметил)бензаміду (220 мг, 4295) у вигляді рожевої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 402,07, виявлене 403,1 (М--1)". Час утримування: 0,59 хвилини (пропускання 1 хвилина).
ПРИКЛАД 21
Одержання /2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензаміду (33)
СЕЗ О рф
Стою" (в) ог
Е
І(00252| До розчину 2-хлор-4-фторфенолу (21 г, 143,1 ммоль) і 2-фтор-6- (трифторметил)бензальдегіду (25 г, 130,1 ммоль) у ОМЕ (125,0 мл) додавали С52СОз (46,6 г, 143,1 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години. Суміш виливали у воду (500 мл) і екстрагували етилацетатом (3х150 мл). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином (2х), висушували над Маг5О»4, фільтрували і випарювали з одержанням червоного масла, яке отверджувалося після витримування протягом ночі. Потім матеріал розтирали в порошок за допомогою гарячих гексанів і охолоджували до 25"С. Завись фільтрували і промивали холодними гексанами з одержанням 2-(2-хлор-4- фторфенокси)-6-(трифторметил)бензальдегіду (32,7 г, 7995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,61 (с, 1Н), 7,84-7,70 (м, 2Н), 7,66 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9-9,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,12 (д, 9-8,3 Гц, 1Н) м.ч. 00253) До розчину 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)-бензальдегіду (31 г, 97,3 ммоль) у ІЇВИиОН (155,0 мл), води (100,8 мл), СНЗСМ (155,0 мл) і 2-метил-2-бутену (51,45 мл, 486,4 ммоль) додавали дигідрофосфат натрію (18,3 мл, 291,9 ммоль), і суміш охолоджували до 0 "С. Хлорит натрію (26,40 г, 291,9 ммоль) додавали в один прийом, і суміш перемішували при 25"С протягом 1 години. рН суміші доводили до 2-3 за допомогою 1Н Не, ї шари розділяли.
Водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Всі органічні шари об'єднували, і в ділильну лійку додавали твердий сульфіт натрію (5 г), потім насичений сольовий розчин (50 мл) і 1Н мМаон (10 мл), і суміш струшували до зникнення жовтого забарвлення. Шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою Ма»5О», фільтрували через коротку пробку із силікагелю і випарювали досуха з одержанням 2-(2-хлор-4-
Зо фторфенокси)-6-(трифторметил)бензойної кислоти (40 г, 9895) у вигляді масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 334,00, виявлене 335,1 (М--1)". Час утримування: 1,78 хвилини (пропускання З
Хвилини).
І(00254| У перемішуваний розчин 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-(трифторметил)бензойної кислоти (20 г, 47,81 ммоль) у ММР (110 мл) додавали НАТИ (16,36 г, 43,03 ммоль), потім 3- амінобензолсульфонамід (9,88 г, 57,37 ммоль) і М-метилморфолін (10,51 мл, 95,60 ммоль), і суміш нагрівали до 80 "С і перемішували при цій температурі протягом 4 годин. У реакційну суміш повторно завантажували З-амінобензолсульфонамід (4,12 г, 23,91 ммоль), перемішували при 80 "С протягом 13 годин. Суміш виливали в 1Н НС (400 мл) і екстрагували етилацетатом (Зх200 мл). Органічні речовини об'єднували, промивали 1Н НСІ (2х400 мл), водою (2х400 мл), насиченим сольовим розчином, а потім висушували за допомогою Маг25О», фільтрували і випарювали досуха з одержанням неочищеної суміші, яку очищали за допомогою хроматографії на колонці із силікагелем з використанням градієнта етилацетату і гексанів (0-5095) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої піни. Після висушування у вакуумі, 2-(2-хлор-4- фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід (33) (14 г, 6095) одержували у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по ЕБІ-М5: розрахункове 488,02, виявлене 489,3 (М--1)7. Час утримування: 1,57 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 11,02 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,73 (д, 927,3 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (м, ЗН), 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,38-7,29 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-7,3 Гу, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 22
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензаміду (13) сг о у/ фі
Н о Ме! (в) с
Е
(00255) 2-Фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід (130 мг, 0,36 ммоль), 4- фтор-2-метоксифенол (204,5 мкл, 1,8 ммоль) і С52бОз (584,5 мг, 1,8 ммоль) у ММР (1 мл) перемішували при 90 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш виливали в 1Н НСЇІ і екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували за допомогою Маг50О»х і випарювали досуха. Очищенням за допомогою оберненофазової ВЕРХ з використанням градієнта (1-9995 АСМ у воді (модифікатор НСЇ)) одержували /2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід (13) (25,6 мг, 1495) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 484,07, виявлене 485,3 (М'-1)7. Час утримування: 1,61 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а4в) 6 10,98 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,79-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,48 (м, 4Н), 7,40 (с, 2Н), 7,20 (дд, 9У-8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, У-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,84 (тд, У-8,4, 2,8
Гц, 1ТН), 3,77 (с, ЗН) м.ч.
І00256| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (13), наступні сполуки одержували з 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-«(трифторметил)бензаміду і фенолу. 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- 12 сульфамоїлфеніл)-6- 4-фтор-2-метилфенол трифторметил)бензамід 2-(2-метоксифенокси)-М-(3- 57 сульфамоїлфеніл)-6- 2-метоксифенол (трифторметил)бензамід 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- 58 сульфамоїлфеніл)-6- 4-хлор-2-метилфенол (трифторметил)бензамід 2-(3-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- 59 сульфамоїлфеніл)-6- З-фтор-2-метилфенол (трифторметил)бензамід
М-(З-сульфамоїлфеніл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)-6- 4-«(трифторметокси)фенол (трифторметил)бензамід 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- 61 сульфамоїлфеніл)-6- З-фтор-4-метоксифенол (трифторметил)бензамід б-(трифторметил)бензамід 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- 75 сульфамоїлфеніл)-6- 2-хлор-4-метоксифенол (трифторметил)бензамід
ПРИКЛАД 23
Одержання 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (1)
їх
МН
М В
Н о "о
ЕзС (6)
Е
(00257) 2-Фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід (32,2 мг, 0,1 ммоль), 4- фторфенол (112,1 мг, 1 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл). Додавали С52СОз (325,8 мг, 1 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової препаративної ВЕРХ із використанням градієнта 10- 9995 ацетонітрилу у воді (НСІ як модифікатор) з одержанням 2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (1) (25,6 мг, 5695). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 454,06, виявлене 455,3 (М--1)". Час утримування: 1,96 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,84 (с, 1Н), 8,34-8,24 (м, 1Н), 7,88 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9-7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,25-1,18 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н) м.ч. (00258| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (1), наступні сполуки одержували, починаючи З 2-фтор-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 4(трифторметил)бензаміду і наступних фенолів.
Найменування продукту 2-(2,4-дифторфенокси)-М-(3- Й 2 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 2,а-дифторфенол 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 14 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метоксифенол 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- Й в. 18 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метилфенол 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 42 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід а-хлор-2-метоксифенол 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 43 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід З-фтор-4-метоксифенол 44 2г-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)- 2-метоксифенол 4-(трифторметил)бензамід 2-(4-етоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- 4-етоксифенол (трифторметил)бензамід 00046000 ооепропоксифеноксю МУ - Т2-(2-пропокси)фенол сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід
М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(О-толілокси)-4- Й 47 (трифторметил)бензамід 2-метилфенол 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 48 сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметил)бензамід 2-хпор-4-метоксифенол 2-(4-метокси-2-метилфенокси)-М-(3- Й в. 49 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 4-метокси-2-метилфенол 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3- Й сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 2,4-диметоксифенол
М-(З-сульфамоїлфеніл)-2-(4- 51 (трифторметокси)фенокси)-4- 4-(трифторметокси)фенол (трифторметил)бензамід 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. з2 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід З-фтор-2-метоксифенол 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3- : 53 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід 4-ізопропоксифенол 2-(3-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 67 сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід З-хлор-4-метоксифенол
Найменування продукту 2-(З-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. вв сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід З-хлор-2-метоксифенол 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- Й 73 (трифторметил)бензамід 2-хпорфенол
ПРИКЛАД 24
Одержання 5-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (5) в
СІ «МН на оо і (9,
Е
(00259) 5-Хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (32,8 мг, 0,1 ммоль), 4-фторфенол (35,8 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в ММР (0,5 мл). Додавали С52СОз (98 мг, 0,3 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової препаративної ВЕРХ із використанням градієнта 10-9995 ацетонітрилу у воді (НСІ як модифікатор) з одержанням 5-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду (5) (10,2 мг, 2495). Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 420,03, виявлене 421,1 (М--1)". Час утримування: 1,70 хвилини (пропускання З хвилини).
І00260| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (5), одержували наступні сполуки.
Найменування продукту Арилфторид з-хлор-2-(4-фтор-2- Б-хлор-2-фтор-М-(3- 4-фтор-2- 16 метоксифенокси) -М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамі метоксифенол сульфамоїлфеніл)бензамід У д з-хлор-2-(а-хлор-4- Б-хлор-2-фтор-М-(3- 2-хлор-4- 17 фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамі фторфенол сульфамоїлфеніл)бензамід У д Р з-хлор-2-(4-фтор-2- Б-хлор-2-фтор-М-(3- 4-фтор-2- 20 метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамі метилфенол сульфамоїлфеніл)бензамід У д
ПРИКЛАД 25
Одержання 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензаміду (38)
Її фе
МН со оо і 0) су і
Е
І00261| До розчину 2-фтор-6-метилбензальдегіду (1,1 г, 7,75 ммоль) і 2-хлор-4-фторфенолу (817,7 мкл, 7,75 ммоль) у ОМЕ (9,2 мл) додавали карбонат цезію (2,5 г, 7,75 ммоль) і суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури перед її розведенням етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта етилацетату в гексанах (0-
10095) з одержанням 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-метилбензальдегіду (1,05 г, 5195). Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 264,03, виявлене 265,1 (Ма-1):. Час утримування: 2,02 хвилини (пропускання З хвилини). (00262) До розчину 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-метилбензальдегіду (1,05 г, 3,97 ммоль) у
ІВиОнН (10,50 мл), воді (6,6 мл) і ацетонітрилі (6,6 мл) додавали дигідрофосфат натрію (745,7 мкл, 11,90 ммоль), 2-метилбут-2-ен (2,1 мл, 19,83 ммоль) і хлорит натрію (1,08 г, 11,90 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш підкисляли за допомогою 1Н НСІ і розбавляли етилацетатом. Додавали сульфіт натрію для видалення слабкого жовтого забарвлення. Два шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Органічні речовини об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням 2-(2-хлор-4-фторфенокси)- б-метилбензойної кислоти (1,06 г, 9595). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 280,03, виявлене 281,5 (М--1)7. Час утримування: 1,7 хвилини (пропускання З хвилини).
І00263| ОМЕ (1,4 мкл, 0,018 ммоль) додавали в суміш 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6- метилбензойної кислоти (100 мг, 0,36 ммоль), СНесі» (2,0 мл) і ОСІ» (33,8 мкл, 0,46 ммоль) при кімнатній температурі. Забезпечували перемішування суміші протягом 1,5 години перед її концентруванням при зниженому тиску. Осад поміщали у високий вакуум на 30 хвилин перед тим, як його поглинали СНесі» (2,0 мл), і додавали в суміш З-амінобензолсульфонаміду (92,0 мг, 0,53 ммоль), ЕМ (86,5 мкл, 1,07 ммоль) і СНоСі» (2,0 мл) при кімнатній температурі.
Забезпечували перемішування суміші протягом 2 годин при кімнатній температурі перед її розподілом між 1Н НС ї СНоСі». Шари розділяли, і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Осад піддавали препаративній ВЕРХ (10-9095 АСМ/вода з 0,0195 НС) з одержанням 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (38) (6,5 мг, 490). Маса/заряд по ЕБІ-М5: розрахункове 434,05, виявлене 435,5 (М'н1)7. Час утримування: 1,72 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,41-8,36 (м, 1Н), 1,16 (дт, 97,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,34-7,25 (м, ЗН), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,61 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 26
Зо Одержання 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (3) ві
ІФ)
Е
І00264| Суміш 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (9,0 г, 24,8 ммоль), 4-фторфенолу (8,4 г, 74,5 ммоль), карбонату цезію (24,3 г, 74,5 ммоль) і ОМЕ (225,0 мл) нагрівали при 100 "С протягом 0,5 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури перед її розподілом між етилацетатом і водою. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним МНеСІ, водою і насиченим сольовим розчином. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Осад очищали за допомогою хроматографії на колонці (0- 10095 етилацетат/гексани) з одержанням брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину суспендували за допомогою гексану, потім фільтрували. Цю тверду речовину суспендували в простому дієтиловому ефірі і фільтрували (2х). Тверду речовину поміщали у вакуум при 557 на 1 годину З одержанням 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензаміду (3) (8,6 г, 7790). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 454,06, виявлене 455,5 (М--1)". Час утримування: 1,87 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР. (400
МГц, ОМ50О-ав) б 10,81 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01 (д, У-2,1 Гу, 1Н), 7,82 (ддд, 9У-8,9, 4,8, 2,2 Гц, 2Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,35-7,23 (м, 4Н), 7,00 (д, 9-8,7 Гу, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 27
Одержання 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (25)
і (о)
Нзо. о
Е
(00265) До суміші 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)-бензаміду (10 г, 27,60 ммоль) у ОМЕ (55,00 мл) додавали 4-фтор-2-метилфенол (3,7 г, 28,98 ммоль) і карбонат цезію (10,8 г, 33,12 ммоль), і суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розводили 300 мл льодяної води. Суміш підкисляли за допомогою бН НСІ і розводили до об'єму 400 мл водою. Завись розводили в 400 мл етилацетату, і органічну фазу відділяли. Органічну фазу промивали 400 мл води, а потім 400 мл насиченого сольового розчину. Органічну фазу сушили над МаоБзО»., фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену тверду речовину розводили в 100 мл ацетонітрилу і нагрівали до гомогенності. Суміш перемішували при 25 "С, преципітат збирали фільтрацією і промивали 25 мл ацетонітрилу з одержанням / 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (25) (4,14 г, 3295). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 468,08, виявлене 469,20 (М.-1)-. Час утримування: 1,81 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,23 (ддд, 9У-13,9, 9,1, 4,0 Гц, 2Н), 7,14 (тд, 9-86, 3,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 28
Одержання /2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (26)
Її, 0, ес зве
Н о о; ів)
Е
І00266| Суміш 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (15 г, 41,40 ммоль), 2-хлор-4-фторфенолу (17,35 г, 118,4 ммоль), карбонату цезію (40,47 г, 124,20 ммоль) і
ОМЕ (375,0 мл) нагрівали при 100 "С протягом 1 години і 15 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували з використанням етилацетату. Додавали воду до фільтрату. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНАСІ1, водою і насиченим сольовим розчином. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням градієнта етилацетату в дихлорметані (0-1095). Фракції, що містять бажаний
Зо продукт, концентрували, і одержану тверду речовину суспендували в простому ефірі і гексанах і фільтрували. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням 2-(2-хлор-4- фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензаміду (26) (10,35 г, 5095) у вигляді ясно-рожевої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 488,02, виявлене 489,2 (М--1)7. Час утримування: 2,03 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,37-8,27 (м, 1Н), 8,04 (д, 9-2,1 Гц, 1Н), 7,92-7,74 (м, 2Н), 7,69 (дд, 9У-8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,28 (м, 4Н), 6,92 (д, 9-8,7 Гц, 1Н) м.ч.
І00267| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (26), наступні сполуки одержували, починаючи З 2-фтор-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту
М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(О-толілокси)-5- Й 32 (трифторметил)бензамід О крезол за 2г-(2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- 2-метоксифенол (трифторметил)бензамід 29 2-(4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- 4-метоксифенол (трифторметил)бензамід 24 2-(4-хпорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- 4-хлорфенол (трифторметил)бензамід 2-(2,5-дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- Й в (трифторметил)бензамід 2,5-дифторфенол 23 2-(4-етоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- 4-етоксифенол (трифторметил)бензамід 2-(д4-хлор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- 4-хлор-2-метилфенол трифторметил)бензамід 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 23 сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід З-фтор-2-метоксифенол 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 21 сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метоксифенол 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 28 сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід З-фтор-4-метоксифенол 37 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- 4-ізопропоксифенол (трифторметил)бензамід 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- Й 36 (трифторметил)бензамід 2,4-диметоксифенол 2-(4-хлор-г-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-| в. 35 в-(трифторметил)бензамід 4-хлор-2-метоксифенол 34 2г-(2-хпор-4-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- 2-хлор-4-метоксифенол 5-(трифторметил)бензамід 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-М-(3- Й Й
М сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід 4-(дифторметокси)-фенол
М-(З-сульфамоїлфеніл) -2-(4- 39 (трифторметокси)фенокси)-5- 4-(трифторметокси)-фенол (трифторметил)бензамід
ПРИКЛАД 29
Одержання 5-фтор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензаміду (21) їх
Е «МН о оо і (6) от
Е
(00268) До розчину 2,5-дифтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (200 мг, 0,64 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали 4-фтор-2-метоксифенол (72,99 мкл, 0,64 ммоль) і карбонат цезію (1,0 г, 3,2 ммоль), і суміш нагрівали при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до 25 С, розводили етилацетатом і виливали у воду. 2 шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (2х). Органічні речовини об'єднували, висушували над Мд5оОх», фільтрували і випарювали з одержанням червоного масла, яке очищали за допомогою хроматографії на колонці з використанням градієнта етилацетату і гексанів з одержанням 5-фтор-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (21) (7,2 мг, 395). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 434,07, виявлене 435,3 (М-я-1)-. Час утримування: 1,8 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,64 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,80 (д, У-6,2 Гц, 1Н), 7,52 (м,
ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,29 (дд, 9У-11,2, 5,7 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-8,4, 5,8 Гц, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,78 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 30
Одержання 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (10) 1
МН соя оо
Мо о ст
Е
00269) До розчину 4-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (19,2 мг, 0,06 ммоль) і 4-фтор-2-метоксифенолу (42,6 мг, 0,3 ммоль) у ММР (0,5 мл) додавали С52СОз (97,7 мг, 0,3 ммоль), і суміш перемішували при 90 С протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ з використанням градієнта ацетонітрилу у воді (1-9995) з одержанням 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду.
Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 441,08, виявлене 442,3 (М.-1)". Час утримування: 1,53 хвилини (пропускання З хвилини).
І00270| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (10), наступні сполуки одержували, починаючи з 4-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-ціано-М-(3- Й МИ 4 сульфамоїлфеніл)бензамід 2-хпор-4-фторфенол 4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- Й в.
Ес сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фтор-2-метилфенол
ПРИКЛАД 31
Одержання 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-ціано-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензаміду (11) їх
Мо МН ува; охо і (в)
Е
00271) До розчину 5-ціано-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (31,9 мг, 0,10 ммоль) і 2-хплор-4-фторфенолу (44,0 мг, 0,30 ммоль) у ММР (0,5 мл) додавали С52СОз (97,7 мг, 0,30 ммоль), і суміш перемішували при 90 С протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрилу у воді (1-9995) з використанням НСІ як модифікатора з одержанням 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-ціано-
М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (11) (5,8 мг, 1395). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 445,03, виявлене 446,1 (М.-1)". Час утримування: 1,57 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 10,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-8,3, 2,8 Гц, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,48 (дд, 929,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,44-
Зо 7,34 (м, ЗН), 6,88 (д, У-8,7 Гц, 1Н) м.ч.
ПРИКЛАД 32
Одержання 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-5-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензаміду (7)
їх не МН
Н оо
СІ (Ф)
Е
І00272| До розчину 5-бром-4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (122,3 мг, 0,3 ммоль) і 4-фторфенолу (100,9 мг, 0,9 ммоль) у М,М-диметилформаміді (3 мл) додавали карбонат цезію (293,2 мг, 0,9 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії з використанням градієнта 20-9995 ацетонітрилу у воді, що містить НСІ як модифікатор, з одержанням 5-бром-4-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (59,5 мг, 4095). (00273) До 5-бром-4-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-бензаміду (44 мг, 0,09 ммоль), метилборонової кислоти (7,9 мг, 0,13 ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію(О) (5,3 мг, 0,004 ммоль) і 1,2-диметоксіетану (500 мкл) додавали карбонат натрію (132,1 мкл 2М розчину, 0,26 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 65 годин. Реакційну суміш фільтрували, і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою оберненофазової І СМ5 з використанням ацетонітрилу і води, що містять НСІ як модифікатор, з одержанням 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-5-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (7) (12,1 мг, 29965) у вигляді жовтої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 434,05, виявлене 435,15 (М--1)". Час утримування: 1,8 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 10,65 (с, 1Н), 8,30-8,24 (м, 1Н), 7,81-7,72 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 2,36 (с, ЗН) м.ч.
ПРИКЛАД 33
Одержання 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл) -бензаміду (8) їх
МН м р:
Н оо
СІ (в, с І
Е
(00274) До розчину 4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (39,4 мг, 0,12 ммоль) і 2- хлор-4-фторфенолу (52,8 мг, 0,36 ммоль) у ОМЕ (0,8 мл) додавали карбонат цезію (117,3 мг, 0,36 ммоль), і реакційну суміш нагрівали при 100 С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії з використанням градієнта 10-9995 ацетонітрилу у воді, що містить НСІ як модифікатор, з одержанням 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (8) (1,7 мг, 3905).
Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 454,00, виявлене 455,3 (М.-1)". Час утримування: 1,73
Зо хвилини (пропускання З хвилини).
І00275| Додержуючись способу, подібного з тим, який описаний вище для сполуки (8), наступні сполуки одержували, починаючи з 4-хлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 15 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фтор-2-метоксифенол 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- Й в. 19 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фтор-2-метилфенол 4-хлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3- Й ва сульфамоїлфеніл)бензамід 2.,А-диметоксифенол
Найменування продукту 4-хлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 85 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-хлор-2-метоксифенол а-хпор-2-(г-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- 2-хлор-4-метоксифенол сульфамоїлфеніл)бензамід 4-хлор-2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3- : 87 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-ізопропоксифенол
ПРИКЛАД 34
Одержання /- 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (40) їх
НЕЬС МН
Со оо і (в) о ;СІ
Е
(00276) 5-(Дифторметил)-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (75 мг, 0,22 ммоль), 2- хлор-4-фторфенол (95,7 мг, 0,65 ммоль) і карбонат цезію (212,9 мг, 0,65 ммоль) у ММР (0,75 мл) перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли Мен, фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрилу у воді (1-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду (40) (56 мг, 5395) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по
Е5БІ-М5: розрахункове 470,03, виявлене 471,3 (Ма1)-. Час утримування: 1,63 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 10,77 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,39 (ушир.с, ЗН), 7,35 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,10 (т, 955,8 Гу, 1Н), 6,89 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н) м.ч. (00277) До 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензаміду (75,7 мг, 0,2 ммоль) додавали 4-фтор-2-метоксифенол (68,3 мкл, 0,6 ммоль), карбонат цезію (195,5 мг, 0,6 ммоль) і
М-метилпіролідинон (2 мл), і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 30 хвилин - 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і суміш очищали за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії з використанням градієнта 10-9995 ацетонітрилу у воді, що містить
НСІ як модифікатор, з одержанням 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензаміду (54) (27,8 мг, 2795). Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 500,07, виявлене 501,2 (М--1)у. Час утримування: 1,99 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (0М50-дв) 6 10,68 (с, 1Н), 8,37-8,30 (м, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,77 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,11 (м, 2Н), 6,93-6,82 (м, 1Н), 6,58-6,50 (м, 1Н), 3,75 (с,
ЗН) м.ч.
І00278| Наступні сполуки одержували з використанням експериментального способу, подібного зі способом для сполуки (54) вище, починаючи з 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Коо)
Найменування продукту 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- Й 595 (трифторметокси)бензамід 4-фторфенол 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- | 5. МИ 56 4-(трифторметокси)бензамід 2-хпор-4-фторфенол 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ б2 сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметокси)бензамід 2-хпор-4-метоксифенол 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- Й 63 (трифторметокси)бензамід 2-хпорфенол 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-М-(3- Й ба сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметокси)бензамід 2-(дифторметокси) фенол 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 65 сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметокси)бензамід а-хлор-2-метоксифенол
Найменування продукту 2-(З-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. вв сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметокси)бензамід З-хлор-2-метоксифенол
ПРИКЛАД 36
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (70) їх
МН ува: охо І
ОСОБ (в) о "ОМе
Е
І00279| 2-Фтор-4-(1,1,2,2,2-пентафторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (34,2 мг, 0,1 ммоль), 2-метокси-4-фторфенол (34,2 мкл, 0,3 ммоль) і С52СОз (97,8 мг, 0,3 ммоль) у ММР (0,4 мл) перемішували при 80"С протягом 2 годин. Очищенням за допомогою ВЕРХ із використанням градієнта 1-9995 ацетонітрилу у воді, з використанням НСІ як модифікатора, одержували 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (70) (17,8 мг, 3395). Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 534,07, виявлене 535,3 (М.-1)7. Час утримування: 1,78 хвилини (пропускання З хвилини).
І00280| Наступні сполуки одержували з використанням експериментального способу, подібного з тим, який використовували для сполуки (70) вище, починаючи з 2-фтор-4-(1,1,2,2,2- пентафторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче. 2-(4-фторфенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- Й в сульфамоїлфеніл)бензамід а-фторфенол 74 2г-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М- 4-хлор-2-метоксифенол
З-сульфамоїлфеніл)бензамід 79 2г-(2-хлор-4-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М- 2-хлор-4-метоксифенол
З-сульфамоїлфеніл)бензамід
ПРИКЛАД 37
Одержання 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (7 7) в
СІ «МН о ото і
СІ (о; од
Е
(002811 4,5-Дихлор-2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід (50 мг, 0,14 ммоль), 4-фтор-2- метоксифенол (17,3 мкл, 0,15 ммоль), і КаСОз (57,1 мг, 0,41 ммоль) об'єднували в ОМЕ (0,5 мл) і нагрівали при 75 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрилу у воді 10-9995 ії 5 мМ НСІ у рухомій фазі для одержання 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)- бензаміду (77) (7,5 мг, 1195). Маса/заряд по Е5БІ-М5: розрахункове 484,01, виявлене 485,3 (М--1)7. Час утримування: 1,74 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 10,70 (с, 1Н), 8,33-8,26 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,80 (дт, У-6,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,29 (дд, 9У-8,8, 5,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9-10,7, 2,9 Гу, 1Н), 6,89-6,79 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН) м.ч.
Зо І00282| Наступні сполуки одержували з використанням експериментального способу, подібного зі способом для сполуки (77) вище, починаючи з 4,5-дихлор-2-фтор-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту 4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-ІМ-(3- Й 16 сульфамоїлфеніл)бензамід 2,4-диметоксифенол 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3- Й 78 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фторфенол 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 79 сульфамоїлфеніл)бензамід З-фтор-4-метоксифенол 4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-ІМ-(3- 4-хлор-2-метоксифенол сульфамоїлфеніл)бензамід 4,5-дихлор-2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 81 сульфамоїлфеніл)бензамід 2-фтор-4-метоксифенол 4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ 82 сульфамоїлфеніл)бензамід 2-хпор-4-метоксифенол 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- Й в. 83 сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фтор-2-метилфенол
ПРИКЛАД 38
Одержання 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3З-сульфамоїлфеніл) -4,6- біс(трифторметил)бензаміду (89)
МН
ЕзС (9) о"
Е
(00283| До 2-фтор-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду (70 мг, 0,16 ммоль) і 4-фтор-2г-метоксифенолу (20,4 мкл, 0,18 ммоль) у ОМЕ (68,4 мкл) додавали К»СОз (67,5 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин, потім при 100 С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрилу у воді (10-9995) з одержанням // 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензаміду (89) (44,9 мг, 5095). Маса/заряд по ЕБІ-М5: розрахункове 552,06, виявлене 553,2 (М--1)". Час утримування: 1,87 хвилини (пропускання З
Хвилини).
І00284| Наступні сполуки одержували з використанням експериментального способу, подібного зі способом для сполуки (89) вище, починаючи з 2-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6- біс(трифторметил)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4,6- Й 88 бісстрифторметил)бензамід 4-фторфенол 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ ою сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід З-фтор-4-метоксифенол 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- Й МИ
З сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід 2-фтор-4-метоксифенол 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- Й в. 32 сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід з-фтор-2-метоксифенол 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-| в. 33 4,6-біс(трифторметил)бензамід 4-фтор-2-метилфенол
ПРИКЛАД 39
Одержання 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (95)
АМН со оо і
СІ (0) од
Е
(00285) Суміш 2,4-дихлор-б6-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (36,3 мг, 0,1 ммоль), 4- фтор-2-метоксифенолу (34,2 мкл, 0,30 ммоль) і С520Оз (97,7 мг, 0,3 ммоль) у ММР (0,4 мл) перемішували протягом 1 години при 80 "С. Реакційну суміш розбавляли метанолом, фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрил/«вода (1-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2- метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензаміду (95) (6,5 мг, 1395) у вигляді білої твердої речовини. Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 484,01, виявлене 485,5 (Ма1)-. Час утримування: 1,58 хвилини (пропускання З хвилини). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав)5 11,02 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,48 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,21 (дд, 98,6, 5,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 9У-10,6, 2,9 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,60 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 3,78 (с,
ЗН) м.ч.
І00286| Наступні сполуки одержували з використанням експериментального способу, подібного зі способом для сполуки (95) вище, починаючи з 2,4-дихлор-б-фтор-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензаміду і фенолів, перерахованих нижче.
Найменування продукту 2,4-дихлор-6-(4-фторфенокси)-М-(3- Й
За сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фторфенол 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- Й в. ж сульфамоїлфеніл)бензамід 4-фтор-2-метилфенол 2,4-дихлор-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6-(4- Й 97 (трифторметокси)фенокси)бензамід 4-(трифторметокси) фенол 2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-ІМ-(3- 4-хлор-2-метоксифенол сульфамоїлфеніл)бензамід 2,4-дихлор-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3- | 5. МИ в сульфамоїлфеніл)бензамід 2-фтор-4-метоксифенол
ПРИКЛАД 40
Одержання 2-циклопропіл-6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензаміду (100) ві
МН її В
Н оо
ЕзС 6)
Е
ОМе
І00287| До суміші 2-циклопропіл-6-фтор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (20 мг, 0,08 ммоль) і 3-фтор-4-метоксифенолу (17,7 мг, 0,12 ммоль) у ОМЕ (0,5 мл) додавали
КСО» (41,2 мг, 0,3 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин, потім при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували й очищали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням градієнта ацетонітрилу у воді (1-9995) і НСІ як модифікатора з одержанням 2-циклопропіл-6-(З-фтор-4-метоксифенокси)-
М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензаміду (100) (3,69 мг, 995). Маса/заряд по Е5І-М5: розрахункове 524,10, виявлене 525,2 (М-а-1)-. Час утримування: 1,50 хвилини (пропускання З
Зо Хвилини).
ПРИКЛАД 41 (00288) Аналітичні дані для сполук за даним винаходом представлені нижче в таблиці 2.
Мас-спектри (наприклад, дані М.-1 у таблиці 2), кінцеву чистоту і час утримування визначали за допомогою оберненофазової ВЕРХ із використанням колонки Кіпеїїх С18 (50х2,1 мм, частинки 1,7 мкм) від РНепОтепех (рп: 008-4475-АМ) і подвійного пропускання градієнта 1-9995 рухомої фази В протягом З хвилин. Рухома фаза А-Н2гО (0,0595 СЕзСО2Н). Рухома фаза В-СНЗСМ (00595 СЕзбО2Н). Швидкість потоку-2 мл/хв., об'єм упорскування-3 мкл, і температура колонки-50 "С. (оО2891І
Таблиця 2
Аналітичні дані
Час (2) сполуки ти ому МО ін-яме (або Мгц) хвилинах рояюо|нваі (ОМ50О-ав) б 10,84 (с, 1Н), 8,34-8,24 (м, 1Н), 7,88 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 1 1,96 455,3 | 7,82-7,72 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9У-7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,60-7,47 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н) м.ч. 2 | 195 |473521 77777111
КУ (ОМ50О-ав) б 10,81 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,86-
З 1,86 455,5 | 7,78 (м, 2Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,35-7,24 (м, 4Н), 7,00 (д, 9-8,7 Гу, 1Н) м.ч. 41 157 (44659771 пит п ЕЕ ПЕТ А ОО 6 11191 14735811 розв дювив (ОМ5О-ав) б 10,65 (с, 1Н), 8,30-8,24 (м, 1Н), 7,81-7,72 (м, 1Н), 7,68 7 1,8 435,15 (с, 1Н), 7,58-7,48 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,29-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 2,36 (с, ЗН) м.ч. нг: и о ВЕС ПО 9 | 158 42631771 158 14423111 (0М50-дв) б 10,84 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,92 14 157 4461 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-8,3, 2,8 Гц, 1Н), " 7 17,60-7,54 (м, 2Н), 7,48 (дд, 9-91, 5,2 Гц, 1Н), 7,44-7,34 (м, ЗН), 6,88 (д, У-8,7 Гц, 1Н) м.ч. 12 | 66 (46981771 (0М50-дв) б 10,98 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,79-7,72 (м, 1Н), 7,61-7,48 13 1 61 485.3 (м, 4Н), 7,40 (с, 2Н), 7,20 (дд, 9У-8,9, 5,9 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-10,7, " "12,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,84 (тд, 9-84, 2,68 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН) м.ч. 14 118 (48581... | 174 (и! 16 | 174 (и! 17 | 176 (455.71 18 | 183 (46959177 19 81 (43591777 | 179 (43591... (0М50-дв) б 10,73 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,54 (м, ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,16 (дд, У-9,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,04 (тд, " " Т9у-8,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9У-8,8, 5,1 Гц, 1Н), 6,84 (дд, У-9,1,44
Гц, 1Н), 2,18 (с, ЗН) м.ч. 22 | 176 |46721 77777771 23 | 185 (48777771 24 | 182 (47277111 нвої (ОМ50О-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,01 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,81 1,81 469,2 | (м, 2Н), 7,56 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,23 (ддд, У-13,9, 9,1, 4,0 Гц, 2Н), 7,14 (тд, У-8,6, 3,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч.
вот |нюоі (ОМ50О-ав) б 10,84 (с, 1Н), 8,32 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-2,1 Гц, 26 1,78 489,2 | 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,69 (дд, У-8,4, 3,0 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,47 (дд, 9-91, 5,3 Гц, 1Н), 7,37 (м, ЗН), 6,92 (д, У-8,7 Гц, 1Н) м.ч. (ОМ5О-йв) б 10,74 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,97 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,77 (дд, У-8,9,2,2 ГЦ, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,35 ' " | (дд, 9-8,8, 5,9 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9У-10,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,88 (тд, 9-84, 2,9 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН) м.ч. 28 | 73 (4852... 29 | 174 (ав 80 | 19 |4852| : ССС
МЕТ ПИ ЕХ Я ПТО ВО ПОЛО
(ОМ50О-ав) 5 10,82 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н), ' "з |7,56 (с, 2Н), 7,26 (м, ВН), 6,82 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч. зо лоожз (ОМ50О-ав) б 11,02 (с, 1Н), 8,32-8,25 (м, 1Н), 7,73 (дт, 9-72, 2,0 Гц,
З3 1,77 489,3 | 1Н), 7,69-7,60 (м, ЗН), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,37-7,31 (м, 2), 7,13-7,07 (м, 1Н) м.ч. (ОМ5О-дв) б 10,74 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-21 Гц, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,77 (дд, 9У-8,9, 2,3 ГЦ, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,31 ' "| (дд, 9-11,5, 4,6 Гц, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,05 (тд, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН) м.ч. (ОМ5О-дв) б 10,75 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,98 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,83 (дт, 4-6,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9-8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), ' "17,40 (с, 2Н), 7,31 (дд, 9-54, 2,9 Гц, 2Н), 7,11 (дд, У-8,5, 2,4 ГЦ, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН) м.ч. 86 | 755 87 881 зо) во |ювоі (ОМ50О-ав) б 10,83 (с, 1Н), 8,41-8,36 (м, 1Н), 7,76 (дт, 9-71, 2,0 Гц, 38 1,72 435,5 | 1Н), 7,63-7,51 (м, ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,34-7,25 (м, ЗН), 7,12-7,07 (м, 1Н), 6,61 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, ЗН) м.ч. (ОМ5О-дв) б 10,83 (с, 1Н), 8,31-8,23 (м, 1Н), 8,05 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 7,87 (дд, У-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), ' "7 |7,50-7,42 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,13 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н) м.ч. (ОМ5О-дв) б 10,77 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,72-7,64 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,39 (ушир.с, ЗН), 7,35 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,10 (т, У-55,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-8,5 Гц, 1Н) м.ч. (ОМ50О-ав) б 10,82 (с, 1Н), 8,33-8,26 (м, 1Н), 8,03 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), ' "7 |7,88-7,76 (м, 2Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,43-7,00 (м, 8Н) м.ч. 42 | 20 Би (ОМ5О-дв) б 10,82 (с, 1Н), 8,35-8,25 (м, 1Н), 7,87 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,62 (дд, 9-82, 1,6 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,31-7,10 (м, ЗН), 7,06-6,94 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН) м.ч. 44 | 194 |4672| ССС | 201 фа 46 | 21 49547777 47 | 98 |а5т2| 77 48 | 20 |50е| 77777777 49 | 20 (48153 77777777 | 197 49574 в вия! (ОМ50О-ав) б 10,86 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,78- 51 2,08 521,4 | 7,68 (м, 2Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 4Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26- 7,19 (м, 2Н) м.ч.
Ба 91 (авБа ав |нво, (ОМ50О-ав) б 10,82 (с, 1Н), 8,36-8,28 (м, 1Н), 7,85 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 53 2,05 495,5 | 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,61-7,49 (м, ЗН), 7,39 (с, 2Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 7,07-6,93 (м, ЗН), 4,65-4,50 (м, 1Н), 1,25 (д, У-6,0 Гц, 6Н) м.ч.
(0М50-адв) б 10,68 (с, 1Н), 8,37-8,30 (м, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,77
БА 1.99 5012 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), ' 17,23-7,11 (м, 2Н), 6,93-6,82 (м, 1Н), 6,58-6,50 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН)
М.ч. (0М50-дв) б 10,75 (с, 1Н), 8,32-8,28 (м, 1Н), 7,84-7,74 (м, 2Н), 1,96 471,3 | 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,33-7,25 (м, ЗН), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,87-6,79 (м, 1Н) м.ч. (0М50-дв) б 10,77 (с, 1Н), 8,36-8,28 (м, 1Н), 7,82 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 56 2,0 505,2 | 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9У-8,4, 2,9 Гц, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,38-7,26 (м, ЗН), 6,79 (д, У-2,2 Гц, 1Н) м.ч. 57 | 19 | 46717111 (0М50-дв) б 11,03 (с, 1Н), 8,29 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,72 (дт, У-7,3, 2,0 58 1,34 485 |Гцу,1Н), 7,67-7,50 (м, 4Н), 7,43 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,32 (дд, 9У-8,6,2,7 Гц, 1Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 11,05 (с, 1Н), 8,29 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,72 (дт, У-7,3, 2,0
Ба 1.26 469 Гц, 1Н), 7,68-7,50 (м, 4Н), 7,41 (с, 2Н), 7,30 (тд, У-8,2, 6,5 Гц, 1Н), " 7,12 (д, 9-72 Гу, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,91 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 2,08 (с, ЗН) м.ч. 60 1196 |5 | 77777771 61 11720 (48561711 62 | 193 (57777777 63 | 189 Щ|48791 77777771 64 | 187 (59551777 65 | 96 |(5БШТЕе 77777771 66 | 192 |(5Б7те 77777771 67 | 185 (БИ! 77777771 68 | 187 (52 77777771 п: со п СЯ ПОСТ ТКА ОО (0М50-дв) б 10,83 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,84- 70 178 535.3 7,77 (м, 1Н), 7,62-7,49 (м, ЗН), 7,40 (с, 2Н), 7,32 (дд, У-8,8, 5,9 Гц, ' "|1Н), 7,16 (дд, У-10,6, 2,8 Гц, 1Н), 6,88 (ддд, 9У-8,4, 2,8 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,73 (с, ЗН) м.ч. я 184 15131111 72 | 179 |5иИ! 1111111 (0М50-дв) 5 10,86 (с, 1Н), 8,32-8,27 (м, 1Н), 7,91 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 73 1.83 471 3 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,61 (дд, 9У-8,0, 1,6 Гц, 1Н), " "7 17,58-7,50 (м, 2Н), 7,48-7,36 (м, ЗН), 7,32-7,21 (м, 2Н), 7,10 (д, 9-1,6
Гц, 1Н) м.ч. пи с Ех ЛИ ПЕ АЛ ЛО ОО (СОзОб) б 8,31 (т, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,79 (ддд, 9У-8,1, 2,2,1,1 Гц, 1Н), 75 155 5О1 З 7,68 (дт, 9-81, 1,3 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,48 (д, У-7,8 Гц, 1Н), " "17,16 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 9-91, 2,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,67 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 76 1,76 498,5 | 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,21 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,78-6,71 (м, 2Н), 6,59 (дд, 9У-8,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) 6 10,70 (с, 1Н), 8,33-8,26 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,80 (дт, 77 174 485 3 9-64, 2,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,29 (дд, У-8,8, " "15,8 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-10,7, 2,9 Гу, 1Н), 6,89-6,79 (м, 2Н), 3,76 (с,
ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,77 (с, 1Н), 8,28-8,23 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,76 (дт, 78 1,70 455,5 |9-6,9, 21 Гц, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,26 (т, 9-8,7 Гу, 2Н), 7,22-1,16 (м, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,74 (с, 1Н), 8,29-8,23 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,77 (дт, 79 1,70 485,3 |9-7,0,2,2 Гц, 1Н), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,25-7,14 (м, ЗН), 6,97 (дт, у-9,4, 1,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН) м.ч.
(0М50-дв) б 10,80 (с, 1Н), 8,32-8,28 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,80 (дт, 1,82 5ОЗ 96,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,29 (т, 9-92 Гц, " " |1Н), 7,06 (дд, 9-12,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,84 (ддд, У-9,1, 3,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,80 (с, 1Н), 8,32-8,28 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,80 (дт, ві 172 485 3 96,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,29 (т, 9-92 Гц, " "|1Н), 7,06 (дд, 9У-12,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,84 (ддд, уУ-9,1, 3,0, 1,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,77 (с, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,79 (дт, во 18 5О1 З 96,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,59-7,51 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,32 (д, 9-9,0 Гц, ' "1 Н), 7,20 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, У-9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 3,79 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,78 (с, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,77 (дт, 83 1,78 469,3 |9-7,0, 21 Гу, 1Н), 7,62-7,50 (м, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,21 (дд, 9-94, 2,9 Гц, 1Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 2,17 (с, ЗН) м.ч. (0М50-дв) б 10,55 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82 (д, 9-3,5 Гц, 1Н), 7,67 ва 1.65 463 З (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,62-7,51 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,30-7,19 (м, 2Н), ' "16,76 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 6,60 (дд, У-8,8, 2,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9-1,8 Гу, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН) м.ч. 85 | 11 (46711111 (0М50-дв) б 10,60 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,68 (д, 1,67 467,1 19-8,2 Гу, 1Н), 7,63-7,50 (м, 2Н), 7,39 (с, 2Н), 7,32-7,20 (м, ЗН), 7,13-7,05 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 3,77 (с, ЗН) м.ч. 87 | 176 (46151771 (0М50-дв) б 11,16 (с, 1Н), 8,25 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,72 88 1,77 523,2 | (дт, 97,4, 1,9 Гу, 1Н), 7,63-7,52 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43 (с, 2Н), 7,37-1,22 (м, 4Н) м.ч. 89 | 187 15532771 90 | 183 (55277771 91 1187 55800371 92 | 185 55523771 93 | 193 |5МЙА 77777777 (0М50-дв) б 11,06 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 7,59-7,52 94 1,57 455,3 | (м, ЗН), 7,41 (с, 2Н), 7,29 (дд, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 6,90 (д, У-1,8 Гц, 1Н) м.ч. (0М50-дв) б 11,02 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,61-7,53 95 1,58 485 5 (м, 2Н), 7,48 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,21 (дд, 9У-8,8, 5,8 Гц, " "ІН), 7,15 (дд, 9У-10,6, 2,9 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,60 (д, 9У-1,8
Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН) м.ч. 96 | 164 (46991777 97 | 13 (53777771 98 | 168 |5МЗ 77777771 пис: Ся о ЕХ: о ПЕ: СЯ ПО лою | 15 |552|р777777777771111111111111111111111111111111
ПРИКЛАД 42
АНАЛІЗИ ДЛЯ ДЕТЕКЦІЇ І ВИМІРЮВАННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ ІНГІБУВАННЯ Мах СПОЛУК
Спосіб оптичного аналізу мембранного потенціалу Е-МІРЕ. з електричною стимуляцією
І00290| Натрієві канали являють собою потенціалозалежні білки, які можна активувати індукцією змін напруги на мембранах за допомогою прикладання електричних полів. Пристрій для електричної стимуляції і способи застосування описані в (Оп СНаппе! Аззау Мештоа5
РСТ/О5О1/21652, включеній в даний документ як посилання, і позначені як Е-МІРК. Пристрій містить тримач планшета для мікротитрування, оптичну систему для збудження кумаринового барвника при одночасній реєстрації випромінювання кумарину й оксонолу, генератор хвильових сигналів, підсилювач з керованою силою струму або напругою і пристрій для вставки електродів у ямку. Під контролем вбудованого комп'ютера цей пристрій здійснює запрограмовану користувачем за протоколом електричну стимуляцію клітин у ямках планшета для мікротитрування.
І00О291| За 24 години до аналізу на Е-МІРК клітини НЕК, експресуючі Мау1.8 людини, висівали в 384-ямкові покриті полілізином планшети при 15000-20000 клітин на ямку. НЕК- клітини вирощували в середовищах (точний склад є специфічним для кожного типу клітин і підтипу Мау), доповнених 10 95 ЕВЗ (ембріональна теляча сироватка, сертифікована; сірсовкі.
ЯЖ16140-071) і 195 Реп-5ігер (пеніцилін-стрептоміцин; (ірсСОВКІ ж15140-122). Клітини вирощували в колбах із кришкою з отвором, при 90 95 вологості і 5 95 СО».
Реагенти і розчини (002921) 100 мг/мл плюронік Е-127 (Зідта ЖР2443) у сухому ОМ5О.
І00293| Планшети для сполук: 384-ямкові круглодонні планшети, наприклад 384-ямковий поліпропіленовий круглодонний планшет 23656 від Согпіпа.
І00294| Планшети для клітин: 384-ямкові планшети, оброблені для культивування клітин, наприклад Огеїіпег 2781091-18. (002951) 10 мм різвдАсв(3) (Аєйгога ЖО0-100-010) у сухому ОМ5О. (00296) 10 мм СС2-ОМРЕ (Ага 2500-100-008) у сухому ОМ5О. (00297) 200 мМ АВЗСІ1 у Н2О. (00298) Буфер для промивання 1: глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магнію (безводний) 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальцію 2 мМ (0,222 г/л), НЕРЕ5 10 мМ (2,38 г/л), хлорид калію 4,5 мМ (0,335 г/л), хлорид натрію 160 мМ (9,35 г/л).
І00299| Розчин гексилового барвника: буфер для промивання 1-0,5 95 ДВ-циклодекстрин (одержували його перед використанням, бідта Ж2ЖС4767) 8 мкм СС2-ОМРЕж2,5 мкм рібваАсв(3). Для одержання розчину додавали об'єм 10 95 вихідного розчину плюроніку Е127, дорівнює об'ємам СС2-ОМРЕжРІіЗВАСв(3). Порядок одержання: спочатку змішували плюронік і
СбС2-ОМРЕ, потім додавали різвАсСб(3) при струшуванні, потім додавали буфер для промивання 1--рД-циклодекстрин.
Протокол аналізу 00300) 1) Попередньо наносили плями сполук (у чистому ОМ5О) у планшети для сполук.
Носій для контролю (чистий ОМ5О), позитивний контроль (20 мМ вихідний розчин тетракаїну в
ОМ5О, кінцева концентрація при аналізі 125 мкМ) і тестовані сполуки додавали в кожну ямку при 160х бажаної кінцевої концентрації в чистому ОМ5О. Кінцевий об'єм у планшеті для сполук
Зо складав 80 мкл (80-кратне проміжне розведення з 1 мкл плями в МБО; 160-кратне кінцеве розведення після перенесення в планшет для клітин). Кінцева концентрація ОМ5О для всіх ямок в аналізі складала 0,625 95. (0030112) Одержували розчин гексилового барвника. (00302) 3) Одержували планшети з клітинами. На добу аналізу, середовище відбирали і клітини промивали три рази 100 мкл розчину для промивання 1, зберігаючи залишковий об'єм 25 мкл у кожній ямці. 00303) 4) Розподіляли по 25 мкл на ямку розчину гексилового барвника в планшети для клітин. Інкубували протягом 20-35 хвилин при кімнатній температурі або умовах навколишнього середовища. 00304 5) Розподіляли по 80 мкл на ямку буфера для промивання 1 у планшети для сполук.
Додавали кислий жовтий-17 (1 мМ) і хлорид калію змінювали від 4,5 до 20 мМ залежно від підтипу Мам і чутливості аналізу.
І00305| 6) Промивали планшети для клітин три рази по 100 мкл на ямку буфера для промивання 1, залишаючи 25 мкл залишкового об'єму. Потім переносили по 25 мкл на ямку з планшетів для сполук у планшети для клітин. Інкубували протягом 20-35 хвилин при кімнатній температурі/умовах навколишнього середовища. 00306) 7) Зчитували планшети на Е-МІРК. Використовували підсилювач з керованою силою струму для доставки стимулюючих хвильових імпульсів протягом 10 секунд і при частоті сканування 200 Гц. Реєстрацію до стимуляції проводили протягом 0,5 секунди для одержання вихідних значень інтенсивності без стимуляції. За стимулюючою формою хвилі йшло 0,5 секунди реєстрації після стимуляції для дослідження релаксації клітин до стану спокою.
Аналіз даних
ІЇ00307| Дані аналізували і реєстрували у вигляді нормалізованих співвідношень інтенсивності випромінювання, виміряної в каналах 460 нм і 580 нм. Відповідь як функцію часу реєстрували у вигляді співвідношень, одержаних з використанням наступної формули:
В(д- (нтенсивніть4бО нм-- вихіднезначення 460 нм) (інтенсивніть58О нм-- вихіднезназення580 нм)
(00308) Дані додатково спрощували за допомогою обчислення початкового (Кі) і кінцевого (КЕ) співвідношень. Вони являли собою середні значення співвідношень під час часткового або повного періоду перед стимуляцією, і в точках вимірювання в період стимуляції. Потім розраховували відповідь на стимул К-КР/КІ; і реєстрували як функцію від часу.
І00309| Контрольні значення відповіді одержували за допомогою проведення аналізів у присутності сполуки з бажаними властивостями (позитивного контролю), такої як тетракаїн, і за відсутності фармакологічних засобів (негативний контроль). Відповіді на негативний (М) і позитивний (Р) контролі розраховували як зазначено вище. Активність антагоніста А сполуки визначають як: д-Н-Е,100
М-Р , де К являє собою співвідношення відповідей для тестованої сполуки.
ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ ДЛЯ ВИЗНАЧЕННЯ АКТИВНОСТІ Мах І ІНГІБУВАННЯ
ТЕСТОВАНИМИ СПОЛУКАМИ
І00310| ЄЕлектрофізіологічний спосіб фіксації потенціалу використовували для оцінки ефективності і селективності блокаторів натрієвих каналів у нейронах гангліїв дорсального корінця. Нейрони щура виділяли з гангліїв дорсального корінця і підтримували в культурі протягом 2-10 діб в присутності МОБ (50 нг/мл) (середовища для культивування, що складається з МеигоразатА, доповненого В27, глутаміном і антибіотиками). Нейрони малого діаметра (ноцицептори діаметром 8-12 мкм) ідентифікували візуально і зондували тонкими наконечниками скляних електродів, з'єднаних з підсилювачем (АхОп Іпзігитепів). Режим "фіксації напруги" використовували для оцінки ІСво сполуки, підтримуючи клітини при -60 мВ.
Крім того, режим "фіксації струму" використовували для тестування ефективності сполук у блокуванні виникнення потенціалів дії у відповідь на стимуляцію струмом. Результати цих експериментів надали свій внесок у визначення профілю ефективності сполук.
І00311| Сполуки, проілюстровані в таблиці 1 у даному документі, виявляють активність проти натрієвих каналів Мау1.8, як виміряно з використанням аналізів, описуваних у даному документі, і як представлено в таблиці З нижче.
Зо (003121
Таблиця З
ІСзо активності для Мам1.8 7776 |... 003 2 Щ ЬФ/ 28111116 71 77778. 0028 щЩ
Таблиця З
ІСзо активності для Мам1.8 777760 ЮюЮБКБ;хцьиу0/оДлучс 77766 | БЮжщ 0007 77768 юю. БЮЙЮЙ7Бул7об009 21 777769 | БЮжф 0026 9 Щ
Таблиця З
ІСзо активності для Мам1.8 80... 0004272 786 |... 70015 щЩщ Кр 2898 777711110001 272 77790. юр рю.0007 2 щЮг 77796... Юр о0001 721 77798... Юр бо008 1 77799... .-.ЮюЮюЙИро0005
ПРИКЛАД 43 (00313) Аналіз на Іопумогк5. Цей аналіз проводили для визначення активності для сполук за даним винаходом проти каналів, що не належать до Мау1.8. Натрієві струми реєстрували з використанням автоматичної системи з фіксацією потенціалу, ІопумМогк5 (МоїІесшаг Оемісе5
Согрогайоп, Іпс.). Клітини, експресуючі підтипи Мау, збирали з тканинної культури і поміщали в суспензію при 0,5-4 мільйони клітин на мл буфера для промивання 1. Пристрій ІопУмогк5 вимірював зміни натрієвих струмів у відповідь на застосовуваний фіксований потенціал способом, подібним із загальноприйнятим аналізом з фіксацією потенціалу, за винятком 384- ямкового формату. З використанням Іопумогк5, залежність доза-відповідь визначали в режимі фіксації напруги за допомогою деполяризації клітин від специфічного для експерименту вихідного потенціалу до тестового потенціалу приблизно 0 мВ до і після додавання тестованої сполуки. Вплив сполук на струми вимірювали при тестовому потенціалі.
ПРИКЛАД 44 00314) Протокол аналізу мікросом печінки людини. Дані про стабільність мікросом печінки одержували наступним чином. Субстрати інкубували при 37 "С і струшували протягом 30 хвилин у забуференому фосфатом розчині з мікросомами печінки людини і кофактором МАЮРН.
Подібним чином одержували контроль для нульового часу, однак з виключенням МАОРН.
Кінцеві концентрації при інкубації складали 1 мкМ субстрат (0,2 95 ЮОМ5О), 0,5 мг/мл мікросом печінки, 2 мМ МАОРН ії 0,1М фосфат. Реакції зупиняли, і білки преципітували за допомогою додавання 2 об'ємних еквівалентів льодяного ацетонітрилу, що містить внутрішній стандарт.
Після стадії центрифугування, аліквоти з інкубаційних сумішей після зупинення реакції додатково розводили 4 об'ємними еквівалентами 50 95 водного розчину метанолу, а потім піддавали аналізу І! С/М5/М5 для кількісної оцінки вихідного субстрату. Значення стабільності мікросом розраховували як відсоток субстрату, що залишився через 30 хвилин, відносно контролю для нульового часу. 00315) Таблиця 4. Дані для мікросом печінки людини (НІМ) для вибраних сполук за даним винаходом перераховані нижче. Представлені значення являють собою відсоток сполуки, що залишився через 30 хвилин, з використанням протоколу, описаного вище в прикладі 44.
Зо Сполуки з зареєстрованими 2100 95 відсотками без зміни через 30 хвилин інкубації представляють сполуки, що не піддавалися метаболізму в умовах аналізу. Значення, що перевищують 100 95, були обумовлені мінливістю аналітичного кількісного визначення в аналізі.
Скорочення "МО" означає відсутність даних.
Таблиця 4 оомоюлюю М розв
Мо сполуки через 30 хв. 77176706 777687 Ї111708 778. Ї111702 710.1 86 нини ши 11116. 86 712118 ЇЇ 98 2 щ 777720... .ЮюЮЙКьЬ'1Щте96 юю 21111111 961 777734 (ЇЇ юЮюЮЙмиав г Ф (Б 7777.7936 | ющБ« 66 ююфММК 24311180 7777748 | .ЮКЦщ/вв'ЇбюЮжЖ
Таблиця 4 оожоюлю М рев
Мо сполуки через 30 хв. нини ши 111154 ЇЇ юЮюЮБмжКужЙ86 г 71171758... | .ЮЙМКЬ1 66 СС 7776092 2 щ никлиншишши ши 7777764 ЮЩ(.Ї БюЮжщКЖ96 г « 777366 | .-.юЮЙЙЙ89 6 ЖжЖКршщБ--" 7777768 2 щЮщЮЙЇ 80 г Фж -Б9 77775769 | юю 228077 Ї177711111170811 771786... 82 2881 Ї111111171871 790.92 2 щ нини ши 7795 ЇЇ ..ЮюЮюЙИиь96 г щФ Кий 7775796... | .ЮюЮЙЮюЮ/л6 г щ ЗА 77798 ЇЇ .....62 г Фщ В 7777799 ЇЇ ..ЮюЮюЮюЮюД63 г Ф Ж
І00316| Множину модифікацій і змін варіантів здійснення, описаних у даному документі, можна здійснювати без відхилення від його обсягу, як очевидно фахівцям у даній галузі.
Конкретні варіанти здійснення, описувані в даному документі, запропоновані тільки як приклад.

Claims (38)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І воФни - й г М М «юну ко чо о - і «У г» ще ще Ї або її фармацевтично прийнятна сіль, де, незалежно для кожної появи: В' являє собою Н, СІ, СНз, СЕз або циклопропіл; В2 являє собою Н, Е, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»; ВЗ являє собою Н, Е, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СЕ2СЕ з; В" являє собою Н; В» являє собою Н, Е, СІ, СНз, ОСНз, ОСНоСНз, ОСНаСНоСН» або ОСНЕ»; В» являє собою Н, НЕ, СІ, СНз, ОСНз, ОСНаСНз, ОСНа.СНоСнН» або ОСНЕ»; А являє собою Н, Е або СІ; А являє собою Н, Е або Сі; і В' являє собою Н, Е, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН:СН», ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ», за умови, що КЕ", В? і ЕЗ одночасно не являють собою водень; і що Е-, В», Не, Ве ї В" одночасно не являють собою водень.
2. Сполука або сіль за п. 1, де Е" являє собою Н, СЕз або СІ.
3. Сполука або сіль за п. 1 або 2, де КЕ! являє собою Н або СЕз.
4. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де Б? являє собою Н, СЕз або СІ.
5. Сполука або сіль за п. 4, де К? являє собою Н або СЕ.
6. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-5, де КУ являє собою Н, СЕ», СІ або ОСЕ».
7. Сполука або сіль за п. 6, де КЗ являє собою Н, СЕз або СІ.
8. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-7, де ЕК? являє собою Н.
9. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-8, де К5 або КУ являє собою Н або ЕК.
10. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-9, де К" являє собою Е, СІ, ОСНз або ОСЕ:. Ко)
11. Сполука або сіль за п. 10, де К" являє собою Е або ОСН».
12. Сполука або сіль за п. 1, де сполука має формулу 1-0: НА и я рН. 0 МН; йо Кк и-о де, незалежно для кожної появи: В2 являє собою Е, СІ, СМ, СНз, СЕз або СНЕ»; В? являє собою Е, СІ, СНз, ОСНзі, ОСНаСНзі, ОСН».СНесСН» або ОСНЕ»; і В" являє собою РЕ, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСНоСН», ОСН(СНЗз)2 або ОСНЕ».
13. Сполука або сіль за п. 12, де КЕ? являє собою Сі або СЕз.
14. Сполука або сіль за п. 12 або 13, де ЕЕ? являє собою Е, СІ, СНз або ОСН».
15. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 12-14, де ВЕ" являє собою Е, СІ, ОСНз або ОСЕ»з.
16. Сполука або сіль за п. 1, де сполука має формулу І-Е:
й у ! С ноОоофчн, В ( йо в ТЕ де, незалежно для кожної появи: ВЗ являє собою Р, СІ, СМ, СЕз, ОСЕз або СР»СЕ:; В: являє собою РЕ, СІ, СНз, ОСНз, ОСН.СНз, ОСНаСНоСН» або ОСНЕ»; і В" являє собою Е, СІ, ОСНз, ОСЕз, ОСН»СН», ОСН(СНЗз)» або ОСНЕ».
17. Сполука або сіль за п. 16, де КЗ являє собою СІ, СЕз або ОСЕ:.
18. Сполука або сіль за п. 16 або 17, де ЕК» являє собою ЕК, СІ, СНз або ОСН».
19. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 16-18, де К" являє собою ЕК, СІ, ОСНз або ОСЕ».
20. Сполука або сіль за п. 1, де сполука або її фармацевтично прийнята сіль вибрана з групи, що включає: б Її в я щі ни (Ф) ло Е Ез 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; Щи і "Мн. це
НМ. о Е Е
ОБ. 2-(2,4-дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; Зм С "МН; не -0 "0 Е СЕЗ 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
дод Я НМ о ЇХ, Е -4 с ЦІ М 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-ціано-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; б
НМ. шо су Е т ік Б-хлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; Зм "Мн; НМ о Е і Е СЕЗ 2-(2,4-дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; б і ки "МН. пай
НІ. в. Е я ! Е СН. с 4-хлор-2-(4-фторфенокси)-5-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
б оди НМ о ЇХ, КЕ с СІ 4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; бу С МН» НМ 2 ЇХ, ЦІ М 4-ціано-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; охо
НМ. шо
С о. г вл осн (у М 4-ціано-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; б рон я
НМ. са Е ; ча З
2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-ціано-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; о, - "мно Шішс па у мл еЕ СМу 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід;
о. щи "Мне ни о гео" Е Осн. 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід; й Б "МН,
НМ. сн ув ге мед ди Є ОосСнНу СЕ» 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; б
НМ. Но СС У не нд Е осно сі 4-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
(о
НМ. ло се. нт к ЕОМ ОН» с Б-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; Б в, МН» НИ (9: То "о Б-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; ес щи "МН ни о ув ЕТО сн СЕЗ 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; р С МН» НМ о в же ; ше Е СН, го 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
що і ул мн. ря НМ шо се і ши щи Е Сн. с Б-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; о, щи
НМ. шо се же: ак: Б-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; бий щі "МН; в НМ 6) Зх К ши , нео і Ста 2-(4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; З не 19) БО СЕЗ 2-(4-етоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
бий
НМ. ло во с ная 2-(4-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; бод С нм че СН, і Е СЕ 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
НМ. ло Сі ту в. | "СЕ 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; бод не І) асне сг Щі Е Яке 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
З Кк я
НМ. 2 вошо по са 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; ож 7 Ме "МН, де М о
Осн. с СЕЗ 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
о. а НМ шо
СН. дО ие маше 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; ще ц - НЯ но ін ; ню СЕз 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
би "щН,. нм о Сн йо М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметил)бензамід; ой НМ о сі СС 7 ри 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід; бу розро, ще
НМ. -О осн, ' С 2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; З НМ о
Осн. Ме щ--о ; с ; ; | т с Ста 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід;
ой КС
НМ. 2-0 Осн; Ї сг ч а ФІ но " ШК 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; б Мн,
НМ. ло со 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; З і Ко) с й 4 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-6б-метил-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; б я "МН ще НМ но су Її Ч асо Ск М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамід;
Ще. "Мне щи н Е сі М 2 с ! ЕЕ Е - КЕ 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; З ниє НМ -0 / СУ". 2-(4-(дифторметокси)фенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5-(трифторметил)бензамід; Б з "Мн, -Е НМ
Осн. го о Ше» ще Сг Сг 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; б
НМ. о вош нео Ота 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід;
З "МН,
НК. о
Осн. сте Св 2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-«(трифторметил)бензамід; бий У МН, пр Су т нт о СЕ» 2-(4-етоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; о, - С МН»
НМ. о г Ото СЕз 2-(2-пропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; Ша
НМ. -о СВ і без М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(о-толілокси)-4-(трифторметил)бензамід;
о, й Ще "МН. ще м Що) с но яйди рий 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; би? МН
НМ. -О сно а й роя
Ск. 2-(4-метокси-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; б МН НМ ге)
Осн. С нот 4 СЕз 2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; б ср що
НМ. но ЕКО - й СЕЗ М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамід;
рай НМ но Осн, Е хе хо) ся С - -
СЕ. 2-(3-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; би Ж "Мн, рих НМ о о А
СЕ. 2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; Оу ав ск, ря полк НИ О Осн СС Е шо и ОСК, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; бою су тм, М Ше й йо Е ОС, 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід;
Я НМ о ай ЕТ ря ще ОСть 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; ой Мне
НМ. 0 осн. х г й -х СЕ я че 2-(2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-«(трифторметил)бензамід; Б Ди
І с. НМ. -о
СН. ! в кед СЕ ва в в 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-«(трифторметил)бензамід; би ! і
НМ. -о ОН З й хо С ! СЕ. 2-(3-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід;
"мно
НМ. о ув по вСО М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-6-(трифторметил)бензамід; ця "Мн;
НМ. 0-О со я : 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід; Б у нн, - НМ 0-0 с й нсо Б Ост, 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; З од ня (о) сі :
ОСЕ. 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід;
бий Е АЖ НМ. 2 Е о сте ОсСЕ. 2-(2-(дифторметокси)фенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; оди НМ Фі Осн, І ДС ди ї ге М ОС; 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; бод НМ о Е ОС» 2-(3-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметокси)бензамід; Бо
НМ. -0 нас - | о СЕх 2-(3-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід;
би шк (Ф. осв Се як ч- СО дО СЕ, 2-(3-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; ож
НИ. о ва І вл - рі ас Е 2-(4-фторфенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; б І "Мн;
НМ. Осн о лов вл Е ас Е 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; З ше 8. Осн; ДС се ях с рф.
К.С Е 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
б не НМ но сі нео З : СТЕ 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; Он
НМ. -0 С Сг (фі СЕ 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; бий "Мн; НМ о с ; й сх 2-(2-хлорфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід; о, Й і НМ. ш- гй 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(трифторметил)бензамід;
о, щи "МН; НМ о осн»; ще СС нео -4 Сі с 4,5-дихлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; б З "Мне 4
НМ. ло осн, і т .
Е С. с 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; ЗУ У МН, а р
НМ. 9) СИС й | ля ЕЕ СІ с 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; З щи
І. и НМ но ва сш ньо : СІ с 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
НМ. шо Осн; уоше от ; (Я се! СІ 4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; у "Мн,
НМ. -о Е су йо со Ше ке СІ 4,5-дихлор-2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; Бя
"МН.
НМ. о С "с наісото й в С 4,5-дихлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; НМ о СМ ей сте - и е ше ас 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
о, щ не 0
Осн. ув шо ! ой рен нео Сі 4-хлор-2-(2,4-диметоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; бий "МН;
НМ. а ще вия НК сі 4-хлор-2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; я
НМ. -0 Сі й нг й С 4-хлор-2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; З рот че ни о в вод ди - : Га Сі 4-хлор-2-(4-ізопропоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
б Со
НМ. шлю Е ще й
СЕ». 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід; З "Мн» ОНА о Осн» в З ке | СЕЗ ЕЛ :
Ск. 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід; б "Мне
НМ. шо 0 СЕЗ нсо7 » | З К Ка 2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід; й "МН; НМ Е в (8)
СЕ. 2-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід;
бо ях НМ шо ост. с о СР Е Сг 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід; б Мне
НМ. 6; Ст су СЕ Е і СЕЗ 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4,6-біс(трифторметил)бензамід; б "МН НИ о су ще С Е в Ще Б І 2,4-дихлор-6-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; ще ВШ я
НМ. о осн й СУ С Е Е іі 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід;
б ря -й нм (о) с й - кл Е Ф - С 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; З в, ЗКМн;
НМ. шо З су ше СО 2,4-дихлор-М-(3-сульфамоїлфеніл)-6-(4-(трифторметокси)фенокси)бензамід; бій "Мне
НМ. ло Осн; в й сі и в с 2,4-дихлор-6-(4-хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід; Ок че "МН; НМ о Е ; СУ о. сі се. Ї іон 2,4-дихлор-6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід і п
НМ. о чо ньо Ї СЕЗ 2-циклопропіл-6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-4-(трифторметил)бензамід; або її фармацевтично прийнята сіль.
21. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-20 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або зв'язуючих.
22. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або фармацевтично прийняту сіль за будь- яким з пп. 1-20 та один або декілька фармацевтично прийнятих носіїв або зв'язуючих.
23. Спосіб інгібування потенціалозалежного натрієвого каналу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-20 або фармацевтичної композиції за п. 21 або 22.
24. Спосіб за п. 23, де потенціалозалежний натрієвий канал являє собою Мау1.8.
25. Спосіб лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, нейропатичного болю, кістково-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при злоякісній пухлині, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, вісцерального болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі або аритмії серця, який включає введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-20 або фармацевтичної композиції за п. 21.
26. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль у кишечнику включає біль при запальному захворюванні кишечнику, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі.
27. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта нейропатичного болю, де нейропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну асоційовану з ВІЛ сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння рота, біль після ампутації, фантомний біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; ушкодження з защемленням нерва, спінальний стеноз, синдром зап'ястного каналу, радикуліт, ішіас; ушкодження з розривом нерва, ушкодження з розривом плечового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, індуковану терапією з використанням лікарського засобу, невралгію, індуковану хіміотерапією злоякісної пухлини, невралгію, Зо індуковану терапією проти ретровірусів; біль після ушкодження спинного мозку, ідіопатичну нейропатію малих волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну автономну цефалгію.
28. Спосіб за п. 27, де нейропатичний біль включає ідіопатичну нейропатію малих волокон.
29. Спосіб за п. 27, де нейропатичний біль включає постгерпетичну невралгію.
30. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта кістково- м'язового болю, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, хребетний біль, викликаний холодом біль, біль при опіку або зубний біль.
31. Спосіб за п. 30, де кістково-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
32. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматоїдному артриті або вульводинію.
33. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії.
34. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта гострого болю.
35. Спосіб за п. 34, де гострий біль включає післяопераційний біль.
36. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта післяопераційного болю.
37. Спосіб за п. 25, який включає лікування або зменшення тяжкості у суб'єкта вісцерального болю.
38. Спосіб за будь-яким з пп. 23-37, де зазначеного суб'єкта лікують за допомогою одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, що вводяться під час, до або після лікування за допомогою сполуки, солі або фармацевтичної композиції.
UAA201601499A 2013-07-19 2014-07-18 Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів UA119147C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361856146P 2013-07-19 2013-07-19
PCT/US2014/047265 WO2015010065A1 (en) 2013-07-19 2014-07-18 Sulfonamides as modulators of sodium channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119147C2 true UA119147C2 (uk) 2019-05-10

Family

ID=51293175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201601499A UA119147C2 (uk) 2013-07-19 2014-07-18 Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів

Country Status (25)

Country Link
US (1) US11203571B2 (uk)
EP (1) EP3022175B1 (uk)
JP (1) JP6337109B2 (uk)
KR (1) KR102215620B1 (uk)
CN (1) CN105683157B (uk)
AP (1) AP2016009023A0 (uk)
AU (1) AU2014290411B2 (uk)
BR (1) BR112016000825B1 (uk)
CA (1) CA2918365C (uk)
CL (1) CL2016000106A1 (uk)
EC (1) ECSP16005566A (uk)
ES (1) ES2654393T3 (uk)
GE (1) GEP20207102B (uk)
HK (1) HK1223604A1 (uk)
HU (1) HUE037876T2 (uk)
IL (1) IL243671B (uk)
MX (1) MX364155B (uk)
NO (1) NO2918662T3 (uk)
PE (1) PE20160548A1 (uk)
PH (1) PH12016500105A1 (uk)
RU (1) RU2680401C2 (uk)
SG (1) SG11201600383SA (uk)
UA (1) UA119147C2 (uk)
WO (1) WO2015010065A1 (uk)
ZA (1) ZA201600380B (uk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3239134T3 (da) 2013-01-31 2021-02-22 Vertex Pharma Pyridonamider som modulatorer af natriumkanaler
AU2014212426B8 (en) 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
HUE037876T2 (hu) 2013-07-19 2018-09-28 Vertex Pharma Szulfonamidok mint nátriumcsatorna-modulátorok
LT3080134T (lt) 2013-12-13 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidų provaistai, naudotini kaip natrio kanalų moduliatoriai
AU2015242219A1 (en) 2014-03-29 2016-10-06 Lupin Limited Sulfonamide compounds as Voltage gated sodium channel modulators
ES2927712T3 (es) 2017-05-16 2022-11-10 Vertex Pharma Amidas deuteradas de piridona y profármacos de las mismas como moduladores de canales de sodio
SG11202000230VA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels
US20190343817A1 (en) 2018-02-12 2019-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain
SG11202100130QA (en) * 2018-07-09 2021-02-25 Lieber Institute Inc Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
US20220119363A1 (en) * 2018-11-02 2022-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
CA3117927A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
US20220110923A1 (en) 2019-01-10 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
US20230062053A1 (en) 2019-01-10 2023-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
MX2022015581A (es) 2020-06-17 2023-01-24 Merck Sharp & Dohme Llc 2-oxoimidazolidin-4-carboxamidas como inhibidores de nav1.8.
CA3212699A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Latigo Biotherapeutics, Inc. Methyl-substituted pyridine and pyridazine compounds, derivatives thereof, and methods of their use
JP2024515895A (ja) 2021-05-07 2024-04-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｎａｖ１．８阻害薬としてのシクロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びシクロヘテロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類
CA3221788A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
EP4347584A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
EP4346818A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
AU2022286511A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205778A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
CN116947713A (zh) * 2022-04-25 2023-10-27 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
WO2024032774A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 广州费米子科技有限责任公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ATE480771T1 (de) 2000-07-10 2010-09-15 Vertex Pharma San Diego Llc Ionenkanal-assayverfahren
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP2007501804A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
MX2007000885A (es) 2004-07-23 2007-03-12 Pfizer Derivados de piridina.
TWI285415B (en) * 2005-08-01 2007-08-11 Advanced Semiconductor Eng Package structure having recession portion on the surface thereof and method of making the same
KR20080109918A (ko) * 2006-04-11 2008-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 조성물
CN101675040A (zh) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
AU2008310661A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
MX2010003866A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Heteroaril amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
EP2212290B1 (en) 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2593434A1 (en) * 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
US8916565B2 (en) 2011-02-02 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2675812B1 (en) 2011-02-18 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012229187B2 (en) 2011-03-14 2016-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012273133A1 (en) 2011-06-20 2013-11-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
WO2013067248A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzoxazines as modulators of ion channels
AU2013209958B2 (en) 2012-01-16 2017-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2014120820A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
DK3239134T3 (da) 2013-01-31 2021-02-22 Vertex Pharma Pyridonamider som modulatorer af natriumkanaler
AU2014212426B8 (en) 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
HUE037876T2 (hu) 2013-07-19 2018-09-28 Vertex Pharma Szulfonamidok mint nátriumcsatorna-modulátorok
LT3080134T (lt) 2013-12-13 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidų provaistai, naudotini kaip natrio kanalų moduliatoriai
SG11202000230VA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels

Also Published As

Publication number Publication date
EP3022175A1 (en) 2016-05-25
GEP20207102B (en) 2020-05-11
MX2016000646A (es) 2016-05-26
PE20160548A1 (es) 2016-05-21
JP6337109B2 (ja) 2018-06-06
HK1223604A1 (zh) 2017-08-04
AU2014290411A1 (en) 2016-01-28
BR112016000825A8 (pt) 2020-01-07
WO2015010065A1 (en) 2015-01-22
KR20160032241A (ko) 2016-03-23
JP2016525122A (ja) 2016-08-22
ZA201600380B (en) 2018-07-25
RU2016105511A3 (uk) 2018-04-25
CN105683157B (zh) 2019-07-19
HUE037876T2 (hu) 2018-09-28
NO2918662T3 (uk) 2018-01-06
ES2654393T3 (es) 2018-02-13
EP3022175B1 (en) 2017-11-08
RU2680401C2 (ru) 2019-02-21
AP2016009023A0 (en) 2016-02-29
SG11201600383SA (en) 2016-02-26
PH12016500105A1 (en) 2016-04-18
CA2918365A1 (en) 2015-01-22
BR112016000825A2 (pt) 2017-07-25
NZ715751A (en) 2021-09-24
GEAP202014060A (en) 2020-01-27
US11203571B2 (en) 2021-12-21
IL243671A0 (en) 2016-04-21
MX364155B (es) 2019-04-12
BR112016000825B1 (pt) 2023-04-25
CL2016000106A1 (es) 2016-07-29
RU2016105511A (ru) 2017-08-24
ECSP16005566A (es) 2017-02-24
KR102215620B1 (ko) 2021-02-16
US20160152561A1 (en) 2016-06-02
AU2014290411B2 (en) 2018-11-15
CA2918365C (en) 2021-09-07
IL243671B (en) 2020-10-29
CN105683157A (zh) 2016-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119147C2 (uk) Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
US9783501B2 (en) Substituted quinolines as modulators of sodium channels
RU2658920C2 (ru) Амиды в качестве модуляторов натриевых каналов
JP2020189862A (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
JP6389194B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤としてのピリドンアミド
UA124857C2 (uk) Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів
RU2808424C2 (ru) Пиридонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
NZ715751B2 (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels
OA18626A (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels.