BR112016000825B1 - Compostos moduladores de sulfonamidas dos canais de sódio, composição farmacêutica, e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS MODULADORES DE SULFONAMIDAS DOS CANAIS DE SÓDIO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DOS MESMOS. A invenção refere-se a compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores dos canais de sódio: A invenção da mesma forma fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e métodos de usar as composições no tratamento de vários transtornos, incluindo dor.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se a compostos úteis como inibidores de canais de sódio. A invenção da mesma forma fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo os compostos da invenção e métodos de usar as composições no tratamento de vários transtornos incluindo dor.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[002] Dor é um mecanismo protetor que permite os animais saudáveis evitarem o dano ao tecido e prevenirem outro dano ao tecido danificado. Todavia, há muitas condições onde a dor persiste além de sua utilidade, ou onde os pacientes beneficiariam-se da inibição da dor. Dor neuropática é uma forma de dor crônica causada por uma lesão aos nervos sensoriais (Dieleman, J.P., et al., Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). Dor neuropática pode ser dividida em duas categorias, dor causada por dano metabólico generalizado ao nervo e dor causada por uma lesão do nervo discreta. As neuropatias metabólicas incluem a neuropatia pós-herpética, neuropatia diabética, e neuropatia induzida por fármaco. Indicações de lesões de nervo discretas incluem dor pós-amputação, dor de lesão de nervo pós-cirúrgica, e lesões por compressão do nervo como dor do dorso neuropática.

[003] Canais de sódio ativados por voltagem (NaV’s) desempenham um papel crítico na sinalização da dor. NaV’s são mediadores biológicos fundamentais da sinalização elétrica visto que eles são os mediadores primários do rápido movimento ascendente do potencial de ação de muitos tipos celulares excitáveis (por exemplo, neurônios, miócitos esqueléticos, miócitos cardíacos). A evidência para o papel destes canais na fisiologia normal, os estados patológicos que surgem de mutações em genes do canal de sódio, trabalho pré-clínico em modelos animais, e a farmacologia clínica de agentes de modulação do canal de sódio conhecidos apontam todos para o papel central de NaV’s na sensação da dor (Rush, A.M. and T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV1.8 Sodium Channels. Mol Interv, 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype- selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), p. 50-56 (2008)). NaV’s são os mediadores primários do rápido movimento ascendente do potencial de ação de muitos tipos celulares excitáveis (por exemplo, neurônios, miócitos esqueléticos, miócitos cardíacos), e desse modo são críticos para a iniciação da sinalização naquelas células (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Porque os NaV’s desempenham um papel na iniciação e propagação dos sinais neuronais, os antagonistas que reduzem as correntes de NaV podem impedir ou reduzir a sinalização neural e os canais de NaV têm sido por muito tempo considerados alvos prováveis para reduzir a dor em condições onde a hiperexcitabilidade é observada (Chahina, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltagegated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). Analgésicos clinicamente úteis severos foram identificados como inibidores dos canais de NaV. Os fármacos anestésicos locais tal como lidocaína, bloqueiam a dor inibindo-se os canais de NaV, e outros compostos, tais como carbamaze- pina, lamotrigina, e antidepressivos tricíclicos que têm comprovado ser eficazes na redução da dor foram da mesma forma sugeridos agir por inibição do canal de sódio (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), p. 79-90 (2008)).

[004] Os NaV’s formam uma subfamília da superfamilia do canal de íon ativado por voltagem e compreendem 9 isoformas, designadas Nav1.1 -Nav1.9. As localizações do tecido das nove isoformas variam grandemente. Nav1.4 é o canal de sódio primário do músculo esquelético, e Nav1.5 é o canal de sódio primário de miócitos cardíacos. NaV’s1.7, 1.8 e 1.9 estão principalmente localizados ao sistema nervoso periférico, enquanto NaV’s 1.1, 1.2, 1.3, e 1.6 são canais neuronais encontrados igualmente nos sistemas nervosos central e periférico. Os comportamentos funcionais das nove isoformas são similares, porém, distintos nos específicos do comportamento cinético e dependente de voltagem (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structurefunction relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), p. 397 (2005)).

[005] Imediatamente em sua descoberta, os canais de NaV1.8 foram identificados como alvos prováveis para analgesia (Akopian, A.N., L. Sivilotti, and J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons.Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). Desde então, NaV1.8 mostrou ser o veículo mais significante da corrente de sódio que mantém a queima do potencial de ação em neurônios DRG pequenos (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 é essencial para a queima espontânea em neurônios danificados, como aqueles que direcionam a dor neuropática (Roza, C., et al., The tetro- dotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice.J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., et al., A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., et al., Involvement of the TTX-resistant sodium channel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetro- dotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8.Pain, 2002. 95(1-2): p. 14352; Dong, X.W., et al., Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(V)1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., et al., Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyperexcitable nerves.Mol Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., et al., Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas.Ann Neurol, 2008. 64(6): p. 64453; Coward, K., et al., Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., et al., SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett, 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., et al., Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats.J Biol Chem. 286(46): p. 39836-47). Os neurônios DRG pequenos onde NaV1.8 é expresso incluem os nociceptores críticos para a sinalização da dor. NaV1.8 é o canal primário que media os potenciais de ação de grande amplitude nos neurônios pequenos dos gânglios da raiz dorsal (Blair, N.T. and B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8 é necessário para os potenciais de ação repetitivos rápidos em nociceptores, e para a atividade espontânea de neurônios danificados. (Choi, J.S. and S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study.J Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., et al., The tetrodotox- in-resistant Na+ channel NaV1.8 is essencial for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). Em neurônios DRG despolarizados ou dani-ficados, NaV1.8 parece ser o condutor primário da hiperexcitablilidade (Rush, A.M., et al., A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). Em alguns modelos de dor animais, os níveis de expressão de mRNA de NaV1.8 mostraram aumentar no DRG (Sun, W., et al., Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painful diabetic neuropathy in rats.Brain. 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., et al., Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 e NaV1.9 in um distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in um model of chronic inflammatory joint pain. Eur J Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., et al., Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 e NaV1.9 within dorsal root ganglia in um rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett.512(2): p. 61-6).

[006] A desvantagem primária para os inibidores de NaV conhecidos é sua janela terapêutica inferior, e isto é provavelmente uma con- sequência de sua falta de seletividade de isoforma. Visto que NaV1.8 está principalmente restrito aos neurônios que percebem a dor, os blo- queadores de NaV1.8 seletivos são improváveis de induzir os eventos adversos comuns aos bloqueadores de NaV não seletivos. Consequentemente, permanence uma necessidade em desenvolver anatgonistas do canal de NaV adicionais preferivelmente aqueles que são mais seletivos ao Nav1.8 e mais potentes com a estabilidade metabólica aumentada e com poucos efeitos colaterais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Foi agora constatado que compostos desta invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, são úteis como inibidores dos canais de sódio ativados por voltagem.

[008] Estes compostos têm a fórmula geral I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[009] Estes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições são úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma variedade de doenças, transtornos, ou condições, incluindo, porém, não limitado à, dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo- esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.

Descrição Detalhada da Invenção

[0010] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é H, Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R2 é H, F, Cl, CN, CH3, CF3ou CHF2; R3 é H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R4 é H; R5 é H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; R5‘ é H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; R6 é H, F ou Cl; R6‘ é H, F ou Cl; e R7 é H, F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2, contanto que R1, R2, e R3 não sejam simultaneamente hidrogênio; e que R5,R5‘,R6, R6‘, e R7 não sejam simultaneamente hidrogênio.

[0011] Para propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March’s Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, os conteúdos completos dos quais estão pelo presente incorporados por referência.

[0012] Como aqui descrito, os compostos da invenção podem opcionalmente ser substituídos com um ou mais substituintes, tal como são ilustrados geralmente acima, ou como exemplificados por classes particulares, subclasses, e espécies da invenção. Como descrito aqui, as variáveis na fórmula I abrangem grupos específicos, tal como, por exemplo, alquila e cicloalquila. Visto que alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá, combinações de substituintes consideradas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável," quando aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção, e preferivelmente sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menor, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana.

[0013] A frase "opcionalmente substituída" pode ser usada alternadamente com a frase "substituída ou não substituída". Em geral, o termo "substituído," se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte específico. Os substituintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um subs- tituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substi- tuinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Um substituin- te de anel, tal como uma heterocicloalquila, pode ser ligada a outro anel, tal como uma cicloalquila, para formar um sistema de anel espi- ro-bicíclico, por exemplo, ambos anéis compattilham um átomo comum. Como alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá, combinações de substituintes consideradas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viávels.

[0014] A frase "até," quando aqui usada, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que é igual ou menos do que o número seguindo a frase. Por exemplo, "até 4" significa qualquer um dentre 0, 1, 2, 3, e 4.

[0015] O termo "alifático", "grupo alifático" ou "alquila" quando aqui usado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de in- saturação. A menos que de outra maneira especificado, grupos alifáti- cos contêm 1 - 20 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modali-dades, grupos alifáticos contêm 1 - 10 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 - 8 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 - 6 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 - 4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos adequados incluem, porém, não são limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos.

[0016] Os termos "cicloalifático" ou "cicloalquila" significam um anel de hidrocarboneto monocíclico, ou um sistema de anel de hidro- carboneto policíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático e tem um ponto simples de ligação ao restante da molécula.

[0017] O termo "sistema de anel policíclico", quando aqui usado, inclui estruturas de 4 a 12 membros bicíclicas e tricíclicas que formam pelo menos dois anéis, em que os dois anéis têm pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum) incluindo sistemas de anel fundidos, em ponte, ou espirocíclicos.

[0018] O termo "halogênio" ou "halo" quando aqui usado, significa F, Cl, Br ou I.

[0019] A menos que de outra maneira especificado, o termo "hete- rociclo," "heterociclila", "heterocicloalifático", "heterocicloalquila" ou "heterocíclico" quando aqui usado significa sistemas de anel não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos em que um ou mais átomos no anel em um ou mais membros no anel é um heteroátomo independentemente selecionado. Anel heterocíclico pode ser saturado ou pode conter uma ou mais ligações insaturadas. Em algumas moda-lidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático", "he- terocicloalquila" ou "heterocíclico" tem três a quatorze membros no anel em que um ou mais membros no anel é um heteroátomo independentemente selecionado a partir de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema de anel contém 3 a 7 membros no anel.

[0020] O termo "heteroátomo" significa oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como um pirroli- dinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).

[0021] O termo "insaturado", quando aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação, porém, é não aro- mática.

[0022] O termo "alcóxi", ou "tioalquila", quando aqui usado, refere- se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado à cadeia de carbono principal por um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tio- alquila").

[0023] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi," ou "ariloxialquila" refere-se a sistemas de anel monocílicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze átomos de carbono, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 átomos de carbono no anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de arila."

[0024] O termo "heteroarila," usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi," refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros no anel. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de heteroarila" ou o termo "heteroaromático."

[0025] A menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir todas as formas iso- méricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as condigurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereo- químicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméri- cas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outra maneira declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção es- tão dentro do escopo da invenção. Desse modo, incluídos no escopo da invenção estão os tautômeros dos compostos de fórmula I. As estruturas da mesma forma incluem formas híbridas dos compostos ou sais de fórmula I onde apropriado.

[0026] Adicionalmente, a menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são da mesma forma pretendidas incluir compostos que diferem-se apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos ou isotopicamente rotulados. Os compostos isotopicamente rotulados podem ter um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos of isótopos presentes em compostos de fórmula I incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como, porém não limitado a2 3 13 14 15 18 17 35 18 , H, H, C, C, N, O, O, S e F. Certos compostos isotopi- camente rotulados de fórmula I, além de serem úteis como agents terapêuticos, são da mesma forma úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco, como ferramentas analíticas ou como sondas em outros ensaios biológicos. Em um aspecto da presente invenção, isótopos triciados (por exemplo, 3H) e de carbono-14 (por exemplo, 14C) são úteis dada a sua facilidade de detectabilidade. Em outro aspecto da presente invenção, a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio com isótopos mais pesados tal como deutério, (por exemplo, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas.

[0027] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R1 é H. Em outra modalidade, R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila. Em outra modalidade, R1 é H, CF3 ou Cl. Em outra modalidade, R1 é H ou CF3.

[0028] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R2 é H. Em outra mo- dalidade, R2 é F. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é CHF2. Em outra modalidade, R2 é H, CF3 ou Cl. Em outra modalidade, R2é H ou CF3.

[0029] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R3 é H. Em outra modalidade, R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3. Em outra modalidade, R3 é H, CF3, Cl ou OCF3. Em outra modalidade, R3 é H, CF3 ou Cl.

[0030] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R5é H. Em outra modalidade, R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra moda-lidade, R5 é OCHF2.

[0031] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R5 é H. Em outra modalidade, R5‘ é F. Em outra modalidade, R5‘ é Cl. Em outra modalidade, R5‘ é CH3. Em outra modalidade, R5‘ é OCH3. Em outra modalidade, R5‘ é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5‘ é OCH2CH2CH3. Em outra mo-dalidade, R5‘ é OCHF2.

[0032] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R6 é H. Em outra modalidade, R6 é F. Em outra modalidade, R6 é Cl. Em outra modalidade, R6 é H ou F.

[0033] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R6‘ é H. Em outra modalidade, R6‘ é F. Em outra modalidade, R6‘ é Cl. Em outra modalidade, R6‘ é H ou F.

[0034] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I e as definições presentes, em que R7 é H. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra mo-dalidade, R7 é OCHF2. Em outra modalidade, R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3. Em outra modalidade, R7 é F ou OCH3.

[0035] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-A:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R2 é F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0036] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-A e as definições presentes, em que R2 é F. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é CHF2.

[0037] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-A e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3, Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0038] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-B:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0039] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-B e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0040] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-B e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0041] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-C:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3,OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0042] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-C e as definições presentes, em que R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila.

[0043] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-C e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0044] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-C e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0045] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-D:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R2 é F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0046] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-D e as definições presentes, em que R2 é F. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é CHF2. Em outra modalidade, R2 é Cl ou CF3.

[0047] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-D e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2. Em outra modalidade, R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3.

[0048] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-D e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2. Em outra modalidade, R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3.

[0049] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-E:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3or OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3,OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0050] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-E e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3. Em outra modalidade, R3 é Cl, CF3 ou OCF3.

[0051] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-E e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2. Em outra modalidade, R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3.

[0052] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-E e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2. Em outra modalidade, R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3.

[0053] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-F:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, indepen- dentemente para cada ocorrência: R1 é Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0054] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-F e as definições presentes, em que R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila.

[0055] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-F e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0056] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-F e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0057] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-G:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R2 é F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0058] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-G e as definições presentes, em que R2 é F. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é CHF2.

[0059] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-G e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0060] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-G e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0061] Em outro aspecto,a invenção fornece um composto de fórmula I-H:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3or OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0062] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-H e as definições presentes, em que R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila.

[0063] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-H e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0064] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-H e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0065] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-H e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0066] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-J:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R2 é F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3or OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0067] Em uma modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-J e as definições presentes, em que R2 é F. Em outra modalidade, R2 é Cl. Em outra modalidade, R2 é CN. Em outra modalidade, R2 é CH3. Em outra modalidade, R2 é CF3. Em outra modalidade, R2 é CHF2.

[0068] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-J e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0069] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-J e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0070] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-J e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0071] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-K

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; e R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2;

[0072] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-K e as definições presentes, em que R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila.

[0073] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-K e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0074] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-L

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R6 é F ou Cl; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0075] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-L e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0076] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-L e as definições presentes, em que R6 é F. Em outra modalidade, R6 é Cl.

[0077] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-L e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0078] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-M

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; e R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2.

[0079] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-M e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0080] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-M e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0081] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-N

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; e R6 é F ou Cl.

[0082] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-N e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0083] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-N e as definições presentes, em que R5 é F. Em outra modalidade, R5 é Cl. Em outra modalidade, R5 é CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCH2CH2CH3. Em outra modalidade, R5 é OCHF2.

[0084] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-N e as definições presentes, em que R6 é F. Em outra modalidade, R6 é Cl.

[0085] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula I-O

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R6 é F, ou Cl; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2.

[0086] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-O e as definições presentes, em que R1 é Cl. Em outra modalidade, R1 é CH3. Em outra modalidade, R1 é CF3. Em outra modalidade, R1 é ciclopropila.

[0087] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-O e as definições presentes, em que R3 é F. Em outra modalidade, R3 é Cl. Em outra modalidade, R3 é CN. Em outra modalidade, R3 é CF3. Em outra modalidade, R3 é OCF3. Em outra modalidade, R3 é CF2CF3.

[0088] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-O e as definições presentes, em que R6 é F. Em outra modalidade, R6 é Cl.

[0089] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I-O e as definições presentes, em que R7 é F. Em outra modalidade, R7 é Cl. Em outra modalidade, R7 é OCH3. Em outra modalidade, R7 é OCF3. Em outra modalidade, R7 é OCH2CH3. Em outra modalidade, R7 é OCH(CH3)2. Em outra modalidade, R7 é OCHF2.

[0090] Em outra modalidade, a invenção representa um composto de fórmula I, em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado a partir da Tabela 1. Os nomes dos compostos na Tabela 1 foram gerados usando ChemBioDrawUltra versão 12.0 de Cambridge Soft/Chem Office 2010. Tabela 1 Números de Composto, Estruturas e Nomes Químicos

[0091] Em uma modalidade, o composto é 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[0092] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[0093] Em outra modalidade, o composto é 2-(2-cloro-4-fluorofe- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0094] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[0095] Em outra modalidade, o composto é 2-(2-cloro-4-fluorofe- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0096] Em outra modalidade, o composto é 2-(2-cloro-4-fluorofenó- xi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[0097] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluorofenóxi)-4- (perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[0098] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-cloro-2-metoxife- nóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[0099] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metoxife- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00100] Em outra modalidade, o composto é 5-cloro-2-(4-fluoro-2- metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00101] Em outra modalidade, o composto é 4,5-dicloro-2-(4-fluoro- 2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00102] Em outra modalidade, o composto é 2,4-dicloro-6-(4-cloro- 2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.

[00103] Em outra modalidade, o composto é 2,4-dicloro-6-(4-fluoro- 2-metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00104] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metoxife- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00105] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metilfe- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00106] Em outra modalidade, o composto é 5-cloro-2-(2-cloro-4- fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00107] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metoxife- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi)benzamida ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

[00108] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metoxife- nóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00109] Em outra modalidade, o composto é 4,5-dicloro-2-(4-fluoro- fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00110] Em outra modalidade, o composto é 2-(4-fluoro-2-metoxi- fenóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

[00111] Em outra modalidade, o composto é 5-fluoro-2-(4-fluoro-2- metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00112] Em outra modalidade, o composto é 2-(2-cloro-4-fluorofe- nóxi)-4-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.

[00113] Em outra modalidade, o composto é N-(3-sulfamoilfenil)-2- (4-(trifluorometóxi)fenóxi)-4-(trifluorometil)benzamida. Sais, Composições,Usos, Formulação, Administração e Agentes Adicionais Sais e composições farmaceuticamente aceitáveis

[00114] Como discutido aqui, a invenção fornece compostos que são inibidores do canal de sódio ativado por voltagem, e desse modo os presentes compostos são úteis para o tratamento de doenças, transtornos, e condições incluindo, porém, não limitados a dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, sín- drome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. Consequentemente, em outro aspecto da invenção, composições far- maceuticamente aceitáveis são fornecidas, em que estas composições compreendem quaisquer dos compostos como descrito aqui, e opcionalmente compreendem um portador, adjuvante ou veículo farmaceu- ticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente também compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de um ou mais portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00115] Será da mesma forma apreciado que certos compostos da invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com a invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, porém não está limitado a, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduzido ou derivado que na administração a um indivíduo em necessidade é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto como de outra maneira descrito aqui, ou um metabólito ou resíduo do mesmo.

[00116] Quando aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, e é comensurável com uma relação benefí- cio/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, na administração a um recipiente, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. Quando aqui usado , o termo "metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo é da mesma forma um inibidor de um canal de sódio ativado por voltagem.

[00117] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmaceutica- mente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos e bases adequados. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e áci- do perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tal como troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adi- pato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen- tanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossul- fonato, 2-naftalenesulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmi- tato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares. Sais derivados de bases apropriados incluem metal de álcali, metal alcalino terroso, amônia e sais de N+(C1-4 alquil)4. Esta invenção da mesma forma considera a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água podem ser obtidos por tal quaternização. Sais de metal alcalino ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônia não tóxica, amônia quaternária, e cátions de amina formados usando contraíons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.

[00118] Como descrito aqui, as composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção adicionalmente compreendem um portador, veículo, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável que, quando aqui usado, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, dispersão ou auxiliares de suspensão, agentes tensoa- tivos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou de emulsificação, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes, e similares, como adequado à forma de dosagem particular desejada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto na medida em que qualquer meio de veículo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como por produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira por interação de uma maneira danosa com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceu- ticamente aceitável, seu uso é contemplado estar dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não são limitados a trocadores de íon, alumina, estearate de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humana, substâncias de tam- ponamento, tal como fosfato, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidro- genofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolido- na, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno- polioxipropileno, lanolina, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto pulverizado; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal um propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamen- to, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido al- gínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizan- tes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem da mesma forma estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[00119] Em outro aspecto, a invenção representa uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um portador farmaceuticamente aceitável.

[00120] Em outro aspecto, a invenção representa uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dos compostos de fórmula I e um ou mais portadores ou veículos farma- ceuticamente aceitáveis.

Usos de Compostos e Sais e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[00121] Em outro aspecto, a invenção representa um método de inibir um canal de sódio ativado por voltagem em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em outro aspecto, o canal de sódio ativado por voltagem é Nav1.8.

[00122] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndro- me de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca com-preendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00123] Em outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00124] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor intestinal em que a dor intestinal compreende dor da doença intestinal inflamatória, dor da doença de Crohn ou dor de cistite intersticial.

[00125] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor neuropática em que dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesão de pinçamento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática; lesão de avulsão do nervo, lesão de avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia da fibra pequena idiopá- tica, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal.

[00126] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor músculo- esquelética em que a dor músculo-esquelética compreende dor de os- teoartrite, dor do dorso, dor do frio, dor de queimadura ou dor dental.

[00127] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor idiopática em que a dor idiopática compreende dor de fibromialgia.

[00128] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor inflamatória em que a dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia.

[00129] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndro- me de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farmacêutica.

[00130] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor intestinal, em que dor intestinal compreende dor da doença intestinal inflamatória, dor da doença de Crohn ou dor de cistite intersticial em que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00131] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor neuropática, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós- amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton; lesão de pinçamento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática; lesão de avulsão do nervo, lesão de avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirre- troviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia da fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal em que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00132] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor músculo- esquelética, em que dor músculo-esquelética compreende dor de os- teoartrite, dor do dorso, dor do frio, dor de queimadura ou dor dental em que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00133] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor inflamatória, em que a dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia em que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00134] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor idiopática, em que a dor idiopática compreende dor de fibromialgia em que o referido método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00135] Em ainda outro aspecto, a invenção representa um método em que o indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes, ou subsequente ao tratamento com uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00136] Em outro aspecto, a invenção representa um método de inibir um canal de sódio ativado por voltagem em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I. Em outro aspecto, o canal de sódio ativado por voltagem é Nav1.8.

[00137] Em outro aspecto, a invenção representa um método de inibir um canal de sódio ativado por voltagem em uma amostra biológica compreendendo contatar a amostra biológica com uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I. Em outro aspecto, o canal de sódio ativado por voltagem é Nav1.8.

[00138] Em outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias gerais, epi-lepsia, condições de epilepsia, transtornos neurodegenerativos, trans-tornos psiquiátricos, ansiedade, depressão, transtorno dipolar, mioto- nia, arritmia, transtornos de movimento, transtornos neuroendócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência, for visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor do dorso, dor de cabeça, dor no pescoço, dor severa, dor intratável, dor nociceptiva, dor na penetração, dor pós-cirúrgica, dor do câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, angina induzida por estresse, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal anormal, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00139] Em outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor do câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reumatoide; osteoartrite; estenose espinhal; dor do dorso inferior neuropática; síndrome da dor miofascial; fibromialgia; dor na articulação temporomandibular; dor vis-ceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor da IBS; dor de cefa- leia crônica e aguda; enxaqueca; cefaleia tensional, cefaleias em sal-vas; dor neuropática crônica e aguda, neuralgia pós-herpética; neuro- patia diabética; neuropatia associada ao HIV; neuralgia trigeminal; neuropatia de Charcot-Marie Tooth; neuropatias sensoriais hereditárias; lesão do nervo periférica; neuromas dolorosos; descargas proxi- mais e distais ectópicas; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós- mastectomia; dor central; dor da lesão na medula óssea espinhal; dor pós-acidente vascular cerebral; dor talâmica; síndrome da dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor músculo-esquelética aguda; dor na articulação; dor do dorso inferior mecânica; dor no pescoço; tendinite; dor de lesão; dor por exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; colecistite; obstrução intestinal; hérnias; dor no tórax, dor cardíaca; dor pélvica, dor de cólica renal, dor obstétrica aguda, dores do parto; dores da cesariana; dor inflamatória aguda, de queimadura e de trauma; dor intermitente aguda, endometriose; dor do herpes zoster aguda; anemia falci- forme; pancreatite aguda; dor na penetração; dor orofacial incluindo dor de sinusite, dor dental; dor de esclerose múltipla (MS); dor na depressão; dor da lepra; dor da doença de Behcet; adipose dolorosa; dor flebítica; dor de Guillain-Barre; pernas doloridas e dedos móveis; sín- drome de Haglund; dor de eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital, incluindo, incontinência urinária; bexiga hiperativa; síndrome da bexiga dolorida; cistite intersticial (IC); prostati- te; síndrome da dor regional complexa (CRPS), tipo I e tipo II; dor frequente, dor extrema paroxísmica, prurido, tinidos, ou dor induzida por angina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I.

[00140] Em outro aspecto, a invenção representa um método de tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor neuropática compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica dos compostos de fórmula I. Em um aspecto, a dor neu- ropática é selecionada de neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesão de pinçamento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática, lesão de avulsão do nervo, avulsão do plexo braquial, síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral, dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia da fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal.

Fabricação de Medicamentos

[00141] Em um aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso na inibição de um canal de sódio ativado por voltagem. Em outro aspecto, o canal de sódio ativado por voltagem é Nav1.8.

[00142] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.

[00143] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor intestinal, em que a dor intestinal compreende dor da doença intestinal inflamatória, dor da doença de Crohn ou dor de cistite intersticial.

[00144] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor neuropática, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton; lesão de pinça- mento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática; lesão de avulsão do nervo, lesão de avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da me-dula espinhal, neuropatia da fibra pequena idiopática, neuropatia sen-sorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal.

[00145] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor músculo-esquelética, em que dor músculo-esquelética compreende dor de osteoartrite, dor do dorso, dor do frio, dor de queimadura ou dor dental.

[00146] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor inflamatória, em que a dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia.

[00147] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade em um indivíduo da dor idiopática, em que a dor idiopática compreende dor de fibromialgia.

[00148] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farmacêutica.

[00149] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um com posto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade da dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, artrite, enxaqueca, cefaleias em salvas, neuralgia trigeminal, neuralgia herpé- tica, neuralgias gerais, epilepsia, condições de epilepsia, transtornos neurodegenerativos, transtornos psiquiátricos, ansiedade, depressão, transtorno dipolar, miotonia, arritmia, transtornos de movimento, transtornos neuroendócrinos, ataxia, esclerose múltipla, síndrome do intestino irritável, incontinência, dor visceral, dor de osteoartrite, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor radicular, ciática, dor do dorso, dor de cabeça, dor no pescoço, dor severa, dor intratável, dor nocicep- tiva, dor na penetração, dor pós-cirúrgica, dor do câncer, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, esclerose lateral amiotrófica, angina induzida por estresse, angina induzida por exercício, palpitações, hipertensão, ou motilidade gastrointestinal anormal.

[00150] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade da dor do câncer de fêmur; dor óssea crônica não maligna; artrite reu- matoide; osteoartrite; estenose espinhal; dor do dorso inferior neuropá- tica; síndrome da dor miofascial; fibromialgia; dor na articulação temporomandibular; dor visceral crônica, dor abdominal; dor pancreática; dor da IBS; dor de cefaleia crônica e aguda; enxaqueca; cefaleia ten- sional, incluindo, cefaleias em salvas; dor neuropática crônica e aguda, neuralgia pós-herpética; neuropatia diabética; neuropatia associada ao HIV; neuralgia trigeminal; neuropatia de Charcot-Marie Tooth; neuro- patias sensoriais hereditárias; lesão do nervo periférica; neuromas dolorosos; descargas proximais e distais ectópicas; radiculopatia; dor neuropática induzida por quimioterapia; dor neuropática induzida por radioterapia; dor pós-mastectomia; dor central; dor da lesão na medula óssea espinhal; dor pós-acidente vascular cerebral; dor talâmica; sín- drome da dor regional complexa; dor fantasma; dor intratável; dor aguda, dor pós-operatória aguda; dor músculo-esquelética aguda; dor na articulação; dor do dorso inferior mecânica; dor no pescoço; tendinite; lesão/dor por exercício; dor visceral aguda; pielonefrite; apendicite; co- lecistite; obstrução intestinal; hérnias; dor no tórax, dor cardíaca; dor pélvica, dor de cólica renal, dor obstétrica aguda, dores do parto; dores da cesariana; dor inflamatória aguda, de queimadura e de trauma; dor intermitente aguda, endometriose; dor do herpes zoster aguda; anemia falciforme; pancreatite aguda; dor na penetração; dor orofacial incluindo dor de sinusite, dor dental; dor de esclerose múltipla (MS); dor na depressão; dor da lepra; dor da doença de Behcet; adipose dolorosa; dor flebítica; dor de Guillain-Barre; pernas doloridas e dedos móveis; síndrome de Haglund; dor de eritromelalgia; dor da doença de Fabry; doença da bexiga e urogenital, incluindo, incontinência urinária; bexiga hiperativa; síndrome da bexiga dolorida; cistite intersticial (IC); prostati- te; síndrome da dor regional complexa (CRPS), tipo I e tipo II; dor frequente, dor extrema paroxísmica, prurido, tinidos, ou dor induzida por angina.

[00151] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou diminuição da gravidade da dor neuropática. Em um aspecto, a dor neuropática é selecionada de neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, lesão de pinçamento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática, lesão de avulsão do nervo, avulsão do plexo braquial, síndro- me da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fárma- co, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral, dor pós-lesão da medula espinhal, neuropa- tia da fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefa- lalgia autonômica trigeminal.

Administração de Sais e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[00152] Em certas modalidades da invenção, uma "quantidade eficaz" do composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um ou mais dentre dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, esclerose múltipla, sín- drome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.

[00153] Os compostos e composições, de acordo com o método da invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de um ou mais das doenças com dor ou sem dor relacionadas aqui. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo das espécies, idade, e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" quando aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o indivíduo a ser tratada. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o transtorno a ser tratado e a severidade do trans- torno; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármaco usado em combinação ou coincidente com o composto específico empregado, e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "indivíduo" ou "paciente", quando aqui usado, significa um animal, preferivelmente, um mamífero, e preferivelmente um humano.

[00154] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas aos humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmen- te, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[00155] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, porém, não são limitadas a emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeite de oliva, rícino, e gerge- lim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluente inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes, tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.

[00156] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser da mesma forma uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluindo mono ou diglice- rídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[00157] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por um filtro de retenção bacteriano, ou incorporando-se os agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[00158] Para prolongar o efeito de um composto da invenção, é frequentemente desejável reduzir a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água inferior. A taxa de absorção do composto, em seguida, depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencápsula do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po- li(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são da mesma forma preparadas atraindo-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.

[00159] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólida em temperatura ambiente, porém, líquida na temperatura do corpo e, portanto, derrete no reto ou cavidade vaginal e libera o composto ativo.

[00160] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes, tal como glicerol, d) agentes desintegrantes, tal como ágar--ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silica- tos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternários, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tal como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de só-dio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode da mesma forma compreender os agentes de tamponamento.

[00161] Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser bem preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente contêm os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ati- vo(s) sozinhos, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de combinação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.

[00162] Os compostos ativos podem estar da mesma forma em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem da mesma forma compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de ta- bletagem e outros auxiliares de tabletagem tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem da mesma forma com-preender os agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter os agentes de opacificação e podem da mesma forma ser de uma composição que eles libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) sozinhos, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Exemplos de composições de combinação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00163] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulações oftálmicas, gotas otológicas, e colírios são da mesma forma contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos que têm a vantagem adicionada de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo-se ou dis-pensando-se o composto no próprio meio. Realçadores de absorção podem da mesma forma ser usados para aumentar o fluxo do compos- to pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[00164] Como geralmente descrito acima, os compostos da invenção são úteis como inibidores dos canais de sódio ativados por voltagem. Em uma modalidade, os compostos e composições da invenção são inibidores de NaV1.8 e desse modo, sem desejar estar ligado por qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou transtorno onde a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 está implicada na doença, condição, ou transtorno. Quando a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 está implicada em uma doença, condição, ou transtorno particular, a doença, condição, ou transtorno pode ser da mesma forma referido como uma "doença, condição ou transtorno mediado por NaV1.8". Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou diminuir a severidade de uma doença, condição, ou transtorno onde a ativação ou hiperatividade de NaV1.8 estão implicadas no estado da doença.

[00165] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de NaV1.8 pode ser analisada de acordo com métodos geralmente descritos aqui nos Exemplos, ou de acordo com métodos disponíveis por alguém de experiência ordinária na técnica.

Agentes Terapêuticos Adicionais

[00166] Será da mesma forma apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados simultaneamente, antes, ou subsequente a uma ou mais outros terapêuticos ou procedimentos médicos desejados. Em uma modalidade, o indiví-duo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais admi- nistrados simultaneamente com, antes, ou subsequente ao tratamento com o composto ou composição farmacêutica de fórmula I da presente invenção. A combinação particular de terapias (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Da mesma forma será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo transtorno (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado simultaneamente com outro agente usado para tratar o mesmo transtorno), ou eles podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Quando aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normal-mente administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição particular, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou con-dição, a ser tratada". Por exemplo, agentes terapêuticos adicionais exemplares incluem, porém não são limitados a: analgésicos não opi- oides (indóis, tais como Etodolaco, Indometacina, Sulindaco, Tolmeti- na; naftilalcanonas tal como Nabumetona; oxicans, tal como Piroxicam; derivados de para-aminofenol, tal como Acetaminofeno; ácidos propiônicos, tais como Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ceto- profeno, Naproxeno, Naproxeno Sódico, Oxaprozina; salicilatos, tais como Aspirina, Trissalicilato de magnésio de colina, Diflunisal; fenama- tos, tais como ácido meclofenâmico, ácido Mefenâmico; e pirazóis, tal como Fenilbutazona); ou agonistas opioides (narcóticos) (tais como Codeína, Fentanila, Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfa- nol, Dezocina, Nalbufina, e Pentazocina). Adicionalmente, métodos analgésicos sem fármaco podem ser utilizados junto com a administração de um ou mais compostos da invenção. Por exemplo, métodos anestesiológicos (infusão intraespinhal, bloqueio neural), neurocirúrgi- cos (neurólise das séries de reação do CNS), neuroestimuladores (estimulação do nervo elétrico transcutânea, estimulação da coluna dorsal), fisiátricos (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia), ou psicológicos (métodos cognitivos-hipnose, biorregeneração, ou métodos comportamentais) podem da mesma forma ser utilizados. Agentes terapêuticos apropriados adicionais ou métodos são descritos geralmente em The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., um subsidiário de Merck & Co., Inc., 2011, e a website de Food and Drug Administration, www.fda.gov, os conteúdos completos dos quais estão aqui incorporados por referência.

[00167] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um inibidor de NaV 1.7. Os canais de íon de NaV 1.7 e NaV 1.8 são igualmente altamente expressos nos neurônios sensoriais do gânglio da raiz dorsal, onde os sinais de dor originam-se, porém o comportamento funcional distinto dos dois canais os levam a cumprir papéis distintos e complementares na excitabilidade neuronal. NaV1.7 controla a sensibilidade geral dos neurônios nociceptivos, e o início do sinal de dor em um nociceptor. NaV1.8 amplifica e sustenta o sinal de dor logo que foi iniciado. Por causa destes papéis distintos, a iniciação de ambos canais aumentaria a eficácia do alivio da dor. Camundongos nocaute genéticos pré-clínicos suportam esta ideia, visto que nocautes duplos dos canais de NaV1.7 e NaV1.8 nos neurônios de DRG sensori- ais surpreendentemente diminuem os comportamentos nociceptivos para um grau maior do que o nocaute de qualquer canal sozinho.

[00168] Em outra modalidade, agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados a partir do seguinte: (1) um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperi- dina, fentanil, cocaína, codeína, diidrocodeína, oxicodona, hidrocodo- na, propoxifeno, nalmefeno, nalorphina, naloxona, naltrexona, bupre- norfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina; (2) um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fembufeno, feno- profeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofe- no, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfassalazina, sulindaco, tolme- tina ou zomepiraco; (3) um barbiturato sedativo, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexi- tal, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopen- tal; (4) um benzodiazepínico tendo uma ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam; (5) um antagonista de histamina (H1) tendo uma ação sedativa, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfenirami- na ou clorciclizina; (6) um sedativo tal como glutetimida, meprobamato, meta- qualona ou dicloralfenazona; (7) um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclo- feno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfenadrina; (8) um antagonista do receptor de NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinano) ou seu metabólito dextrorfano ((+)-3-hidróxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2- piperidinacarboxí- lico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzin- fotel incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifemprodil, tra- xoprodil ou (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidróxi-1-piperidinil]-1- hidroxietil-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona; (9) um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulo- sina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinil, ou 4-amino- 6,7-dimetóxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- il)-5-(2-piridil)-quinazolina; (10) um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina; (11) um anticonvulsivo, por exemplo, carbamazepina (Tegretol®), lamotrigina, topiramato, lacosamida (Vimpat®) ou valproato; (12) um antagonista de taquicinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (alfaR,9R)-7- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetra-hidro-9-metil-5-(4-metilfe- nil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etóxi-3-(4-fluorofenil)-4- morfolinil]-metil]-1,2-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepi- tante, lanepitante, dapitante ou 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]- metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S); (13) um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de trópsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio; (14) um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxi- be, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe, ou lumiracoxibe; (15) um analgésico de alcatrão de carvão, em particular paracetamol; (16) um neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flu- fenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospi- rona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisul- prida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetante, rimonabante, meclinertante, Miraxion® ou sarizotano; (17) um agonista do receptor vaniloide (por exemplo, resin- feratoxina ou civamida) ou antagonista (por exemplo, capsazepina, GRC-15300); (18) um beta-adrenérgico tal como propranolol; (19) um anestésico local tal como mexiletino; (20) um corticosteroide tal como dexametasona; (21) um agonista ou antagonista do receptor de 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptano, sumatripta- no, naratriptano, zolmitriptano ou rizatriptano; (22) um antagonista do receptor de 5-HT2A tal como R(+)- alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinemetanol (MDL-100907); (23) um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como ispro- niclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR- 2403), (R)-5-(2-azetidinilmetóxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina; (24) Tramadol, Tramadol ER (Ultram ER®), Tapentadol ER (Nucynta®); (25) um inibidor de PDE5, tal como 5-[2-etóxi-5-(4-metil-1- piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexa-hidro-2- metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4- diona (IC-351 ou tadalafil), 2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)- fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil- 2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- ona, 5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2- metoxietil]-2,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4- metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2- ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1- metil-7-oxo-3-propil-6,7-di-hidro- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4- propoxibenzenossulfonamida; (26) um ligante de alfa-2-delta tal como gabapentina (Neu- rontin®), gabapentina GR (Gralise®), gabapentina, enacarbil (Hori- zant®), pregabalina (Lyrica®), 3-metil gabapentina, ácido (1[alfa],3 [al- fa],5[alfa])(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)- 3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-hepta- noico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofe- nóxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6- (aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclo-hexil- metil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloeptil]- metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acéti- co, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico e ácido (3R,4R,5R)- 3-amino-4,5-dimetil-octanoico; (27) um canabinoide tal como KHK-6188; (28) antagonista do receptor de subtipo 1 de glutamato me- tabotrópico (mGluRl); (29) um inibidor de recaptação de serotonina tal como ser- tralina, metabólito de sertraline demetilsertralina, fluoxetina, norfluoxe- tina (metabólito de fluoxetina desmetila), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabólito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, da- poxetina, nefazodona, cericlamina e trazodona; (30) um inibidor de recaptação de noradrenalina (norepine- frina), tais como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, metabólito de bupro- piona hidroxibupopriona, nomifensina e viloxazina (Vivalan®), especialmente um inibidor de recaptação de noradrenalina seletivo tal como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina; (31) um inibidor de recpatação de serotonina-noradrenalina dual, tais como venlafaxina, metabólito de venlafaxina O-desme- tilvenlafaxina, clomipramina, metabólito de clomipramina desmetil- clomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipram e imipramina; (32) um inibidor de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)- amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L- cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-hepte- noico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-S-cloro-S- piridinacarbonitrila; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]- 4-clorobenzonitrila, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil] tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]- 6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1- (5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino)etil] fenil]tiofeno-2-carboxamidina, NXN-462, ou guanidinoetildissulfeto; (33) um inibidor de acetilcolinesterase tal como donepezila; (34) um antagonista de subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6- dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4- metilbenzenossulfonamida ou ácido 4- [(15)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenóxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil] ben- zoico; (35) um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bi- fenil-4-ilmetil-4-hidróxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenóxi]- valérico (ONO-4057) ou DPC-11870; (36) um inibidor de 5-lipoxigenase, tal como zileutona, 6-[(3- fluoro-5-[4-metóxi-3,4,5,6- tetra-hidro-2H-piran-4-il])fenóxi-metil]-1- metil-2-quinolona (ZD-2138), ou 2,3,5- trimetil-6-(3-piridilmetil)-1,4-ben- zoquinona (CV-6504); (37) um bloqueador do canal de sódio, tal como lidocaína, creme de lidocaína mais tetracaína (ZRS-201) ou acetato de eslicar- bazepina; (38) um bloqueador de NaV1.7, tal como XEN-402 e tais como aqueles descritos em WO2011/140425; WO2012/106499; WO2012/112743; WO2012/125613; WO2013067248 ou PCT/US2013/21535, os conteúdos completos de cada pedido estão por este meio incorporados por referência. (39) um bloqueador de NaV1.8, tais como aqueles descritos em WO2008/135826 e WO2006/011050, os conteúdos completos de cada pedido estão por este meio incorporados por referência. (40) um bloqueador de NaV1.7 e NaV1.8 combinado, tal como DSP-2230 ou BL-1021; (41) um antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrona; (42) um agonista do receptor de TPRV 1, tal como capsai- cina (NeurogesX®, Qutenza®); e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos; (43) um antagonista do receptor nicotínico, tal como vareni- clina; (44) um antagonista do canal de cálcio tipo N, tal como Z- 160; (45) um antagonsita do fator de crescimento de nervo, tal como tanezumabe; (46) um estimulante de endopeptidase, tal como senrebo- tase; (47) um antagonista de angiotensina II, tal como EMA-401;

[00169] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos apropriados adicionais são selecionados dentre V-116517, Pregabalina, Pregabali- na de liberação controlada, Ezogabina (Potiga®). Creme tópico de Ce- tamina/amitriptilina (Amiket®), AVP-923, Perampanel (E-2007), Ralfi- namida, bupivacaína transdérmico (Eladur®), CNV1014802, JNJ- 10234094 (Carisbamate), BMS-954561or ARC-4558.

[00170] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico como o único agente ativo. A quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas variará de cerca de 10% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo.

[00171] Os compostos desta invenção ou composições farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos podem da mesma forma ser incorporados nas composições para revestir um dispositivo médico implantá- vel, tais como próteses, válculas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Consequentemente, a invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um veículo adequado para revestir o referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tal como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, polycaprolactona, polieti- leno glicol, ácido polilático, acetato de etileno vinila, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser também revestidos por um revestimento de topo adequado de fluorossilicona, polissa- ccarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para conceder as características de liberação controlada na composição.

[00172] Outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade de NaV1.8 em uma amostra biológica ou um indivíduo, cujo método compreende administrar ao indivíduo, ou contatar a referida amostra biológica com um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica," quando aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.

[00173] A inibição da atividade de NaV1.8 em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém de experiência na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém, não são limitados ao estudo dos canais de sódio em fenômenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos inibidores do canal de sódio.

ESQUEMAS E EXEMPLOS

[00174] As seguintes definições descrevem os termos e abreviações usados aqui: Ac acetila Bu butila Et etila Ph fenila Me metila THF tetra-hidrofurano DCM diclorometano CH2Cl2 diclorometano EtOAc acetato de etila CH3CN acetonitrila MeCN acetonitrila ACN acetonitrila EtOH etanol Et2O dietil éter MeOH metanol i-PrOH álcool isopropílico MTBE metil terc-butil éter DMF N,N-dimetilformamida DMA N,N-dimetilacetamida DMSO dimetil sulfóxido HOAc ácido acético NMP N-metilpirrolidinona TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético Et3N ou NEt3 trietilamina DIPEA ou DIEA diisopropiletilamina K2CO3 carbonato de potássio Na2CO3 carbonato de sódio Na2S2O3 tiosulfato de sódio Cs2CO3 carbonato de césio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio MgSO4, sulfato de magnésio K3PO4 fosfato de potássio NH4Cl cloreto de amônio SO2Cl2 cloreto de tionila KMnO4 permanganato de potássio DMAP N,N-dimetilaminopiridina HATU hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido EDCI cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HCl ácido clorídrico H2O água Pd/C paládio em carbono NaOAc acetato de sódio H2SO4 ácido sulfúrico N2 gás nitrogênio H2 gás hidrogênio n-BuLi n-butil lítio Pd(OAc)2 acetato de paládio (II) PPh3 trifenilfosfina NBS N-bromossucinimida Pd[(Ph3)P]4 tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) LC/MS cromatografia líquida/espectros de massa GCMS cromatografia de gás/espectros de massa HPLC cromatografia líquida de alto desempenho GC cromatografia de gás LC cromatografia líquida IC cromatografia de íon Hr ou h horas min minutos atm atmosferas rt ou RT temperatura ambiente TLC cromatografia de camada fina SM material de partida Equiv. ou Eq. equivalentes aq aquoso N normal L litros mL mililitros μL microliters M molar μM micromolar nM nanomolar N normal mol moles mmol milimoles g gramas mg miligramas μg microgramas 1H-NMR ressonância magnética nuclear protônica MHz megahertz Hz hertz CDCl3 deuteroclorofórmio DMSO-d6 deutero dimetil sulfóxido MeOD deutero metanol CD3OD deutero metanol Ki constante de dissociação IC50 concentração inibidora quase máxima

[00175] Os compostos da invenção podem ser preparados facil-mente usando os seguintes métodos. Ilustrados abaixo nos Esque- mas1-3 são os métodos gerais para preparar os compostos da presen te invenção. Esquema 1: Preparação Geral dos Compostos de Fórmula I

(a) 3-aminofenil sulfonamida, agente de acoplamento (isto é, HATU, EDCI, HOBT), base (isto é, N-metilmorfolina), solvente (isto é, DMF, diclorometano); (b) 3-aminofenil sulfonamida, base (isto é, pi- ridina, Cs2CO3), solvente (isto é, diclorometano, DMF); (c) base (isto é, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), solvente (DMF, NMP, dioxano), ΔT; (d) SO2Cl2, DMF em um solvente (isto é, diclorometano). Esquema 2: Preparação Geral dos Compostos da Fórmula I

(a) i) base (isto é, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), sol- vente (DMF, NMP, dioxano), ΔT; ii) condições de oxidação (isto é, KMnO4 ou diidrogeno fosfato de sódio, 2-metil-2-buteno e clorito de sódio) em um solvente (água, tBuOH e acetonitrila); (b) i) base (isto é, NaH, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3), solvente (DMF, NMP, dioxano), ΔT; ii) Condições de hidrólise (isto é, HBr aquoso); (c) 3-aminofenil sulfo- namida, agente de acoplamento (isto é, HATU, EDCI, HOBT), base (isto é, N-metilmorfolina), solvente (isto é, DMF, diclorometano). Esquema 3: Preparação Geral de Compostos de Fórmula I

(a) R3-B(OH)2 (isto é, MeB(OH)2, catalisador de Pd (isto é, (PPh3)4Pd), solvente (isto é, dimetoxietano), base (isto é, Na2CO3).

[00176] O Esquema 3 acima pode ser usado para inserir uma variedade de grupos R1, R2, R3 e R4 começando com o brometo de arila. O esquema acima mostra a presença de, por exemplo, um grupo R1 e um brometo de arila, que é reagido com um ácido borônico adequado sob condições tipo Suzuki para substituir o grupo brometo com uma porção de R3. Alguém de experiência na técnica reconheceria que uma variedade de grupos R1 a R4 pode ser inserida a partir do brometo de arila de partida por este procedimento.

EXEMPLOS

[00177] Métodos gerais. Espectros de 1H NMR (400 MHz) foram obtidos como soluções em um solvente deuterado apropriado, tal como dimetil sulfóxido-d6 (DMSO). Espectros de massa (MS) foram obtidos usando um sistema de LC/MS Applied Biosystems API EX. Os tempos de retenção e pureza do composto foram determinados através de HPLC de fase reversa usando uma coluna C18 Kinetix (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 μm) a partir de Phenomenex (pn: 00B-4475- AN)), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 3 minutos. Fase móvel A = H2O (0,05% de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,05% de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 2 mL/min, volume de injeção = 3 μL, e temperatura de coluna = 50°C. Cromatografia em síli-ca-gel foi realizada usando sílica-gel-60 com um tamanho de partícula de malha 230-400. Piridina, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilfor- mamida, acetonitrila, metanol, 1,4-dioxano e outros solventes geralmente usados foram a partir de, por exemplo, Baker ou Aldrich e em alguns casos os reagentes foram frascos de Aldrich Sure-Seal mantidos sob nitrogênio seco. Todas as reações foram agitadas magneticamente a menos que de outro modo notado. EXEMPLO 1 Preparação de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida

[00178] Em uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (18,77 g, 109,0 mmol) e piridina (88,16 mL, 1,090 mol) em diclorometano (247,0 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de 2-fluoro-5-(triflu- orometil)benzoíla (24,7 g, 109,0 mmol). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com HCl a 1N aquoso (2x). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diclorometano e filtrado. O sólido branco foi lavado com dietil éter e foi coletado por meio de filtração a vácuo para produzir 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (trifluorometil)benzamida (23,83 g, 60%) como um sólido branco. ESIMS m/z calc. 362,03, encontrado 363,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,37 minuto (ciclo de 3 min). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,64 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,42 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 2 Preparação de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida

[00179] Em uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (3,8 g, 22,07 mmol) e cloreto de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoíla (5 g, 22,07 mmol) em diclorometano (90 mL) foi adicionado piridina (10,7 mL, 132,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 horas. Água (50 mL) foi adicionada à reação, e o produto precipitou. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 75 mL), e secado sob vácuo para produzir 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (trifluorometil)benzamida (4,43 g) como um sólido creme. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada, e a mistura foi posta de lado. Depois de alguns minutos, o sólido precipitou. O sólido foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 30 mL), e secado sob vácuo para produzir uma segunda cultura do produto desejado (2,7 g). As duas culturas foram combinadas para produzir 2-fluoro-N- (3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida (7,13 g, 88%) como um sólido. ESI-MS m/z calc. 362,03, encontrado 363,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,63 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 7,43 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 3 Preparação de 4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00180] Piridina (939,0 μL, 11,61 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de cloreto de 4-cloro-2-fluoro-benzoíla (1,1 g, 5,81 mmol) e 3-aminobenzenossulfonamida (1 g, 5,81 mmol) em diclorometano (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o precipitado foi lavado com diclorome- tano e água para produzir 4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)bem- zamida (1,8 g, 92,2%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 328,01, encontrado 329,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,47 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 10,0, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 4 Preparação de 5-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00181] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (349,1 mg, 2,0 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (413,3 mg, 2,4 mmol), HATU (608,4 mg, 1,6 mmol), e N-metilmorfolina (439,8 μL, 4,0 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada a 40°C durante 1 hora. A mis tura reacional foi vertida em água, o pH foi ajustado em 4, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura para produzir 5-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (0,36 g, 55%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS m/z calc. 328,01, encontrado 329,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,41 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 5 Preparação de 2-fluoro-4-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00182] Piridina (1,0 mL, 12,98 mmol) foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloreto de 2-fluoro-4-metil-benzoíla (2,24 g, 12,98 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (2,235 g, 12,98 mmol) e diclo- rometano (40,32 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 2,5 horas antes de água (150 mL) ter sido adicionada. A mistura foi filtrada, e o sólido foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foi suspenso com dietil éter (30 mL) e filtrado (duas vezes). O sólido foi colocado durante a noite em um for-no a vácuo a 40°C para produzir 2-fluoro-4-metil-N- (3-sulfamoilfenil) benzamida (1,81 g, 45%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z calc. 308,06, encontrado 309,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,42 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 2,39 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 6 Preparação de 4-ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00183] Uma solução de ácido 4-ciano-2-fluoro-benzoico (495,4 mg, 3,0 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (516,6 mg, 3,0 mmol), EDCI (575,1 mg, 3,0 mmol), HOBT (405,4 mg, 3,0 mmol) e N-metilmorfolina (659,7 μL, 6,0 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em HCl a 1N e extraída com ace-tato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados e lavados com HCl a 1N (3x), água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados através de um tampão curto de sílica e evaporados até a secura para produzir 4- ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (860 mg, 90%) como um sólido branco, que foi usado nas próximas etapas sem outra purifica-ção. ESI-MS m/z calc. 319,04, encontrado 320,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,04 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 7 Preparação de 5-ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00184] Uma solução de ácido 5-ciano-2-fluoro-benzoico (165,1 mg, 1,0 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (206,6 mg, 1,20 mmol), HATU (342,2 mg, 0,90 mmol) e N-metilmorfolina (219,9 μL, 2,0 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 25°C durante 4 horas. A mistura reacio- nal foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, acidificados em pH ~ 4 com HCl a 1N e extraídos com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados com Na2SO4, fil-trados e evaporados até a secura para produzir 5-ciano-2-fluoro-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida (150 mg, 47%) que foi usado nas próximas etapas sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 319,04, encontrado 320,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,97 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 8 Preparação de 2,4-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00185] Em uma mistura de cloreto de 2,4-difluorobenzoíla (2,0 g, 11,33 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (1,95 g, 11,33 mmol) e diclorometano (36,0 mL) foi adicionado piridina (3,7 mL, 45,32 mmol) a 25°C. A mistura foi permitida agitar a 25°C durante 18h antes que fosse lavada com HCl a 1N e água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (0-100% de acetato de etila/hexanos) para produzir 2,4-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (2,0 g, 57%). ESIMS m/z calc. 312,04, encontrado 313,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,31 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,26 (td, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H) ppm. EXEMPLO 9 Preparação de 2,5-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00186] Em uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (1,0 g, 5,81 mmol) e piridina (4,7 mL, 58,07 mmol) em diclorometano (10,3 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de 2,5 -difluorobenzoíla (719,3 μL, 5,81 mmol). A mistura foi permitida aquecer a 25°C e foi agitada durante 72 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com salmoura (2x). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo claro que cristalizou em repouso. O sólido foi dissolvido novamente em acetato de etila e lavado com HCl a 1N (3x). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 2,5-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (1,17 g, 64%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 312,04, encontrado 313,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,31 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 3H), 7,50 - 7,39 (m, 4H) ppm. EXEMPLO 10 Preparação de 2,5-difluoro-4-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00187] Uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (413,3 mg, 2,40 mmol), ácido 2,5-difluoro-4-metil-benzoico (344,3 mg, 2,0 mmol), HATU (684,4 mg, 1,80 mmol) e N-metilmorfolina (439,8 μL, 4,0 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 40°C durante 2 horas. A reação foi vertida em HCl a 1N e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados com Na2SO4 e evaporados até a secura para produzir 2,5-difluoro-4-metil-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida (610 mg, 94%) como um sólido, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 326,05, encontrado 327,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,25 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 11 Preparação de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida

[00188] Em uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (760,1 mg, 4,41 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados cloreto de 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoíla (1 g, 4,41 mmol), 3-aminobenze- nossulfonamida (760,1 mg, 4,41 mmol) e piridina (1,1 mL, 13,24 mmol), e a mistura foi agitada a 25°C durante 12 ho ras. A reação foi diluída com diclorometano e água. As 2 camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com água e HCl a 1N. Os orgânicos foram combinados e evaporados para produzir 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-6- (trifluorometil)benzamida (600 mg, 37%) como um sólido rosa claro. ESI-MS m/z calc. 362,03, encontrado 363,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,39 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9,18 (s, 1H), 8,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,43 (m, 6H), 5,75 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 12 Preparação de ácido 5-(difluorometil)-2-fluorobenzoico

[00189] Ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (2 g, 12,98 mmol), NBS (6,0 g, 33,75 mmol) e peróxido de benzoíla (157,2 mg, 0,65 mmol) em CCl4 (30 mL) foram aquecidos em refluxo durante 48 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com diclorometano. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em etanol (30 mL) e aquecido a 50°C. Uma solução de nitrato de prata (2,20 g, 12,98 mmol) em 5 ml de água foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 45 minutos, resfriada a 25°C, em seguida, vertida em HCl a 1N. Os sólidos foram filtrados e lavados com EtOH. O EtOH foi removido, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e evaporados até a secura. Purificação por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (0 - 50%) produziu ácido 2-fluoro-5-formil- benzoico (0,33 g, 15%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS m/z calc. 168,02, encontrado 169,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,49 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 8,4, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 10,6, 8,6 Hz, 1H) ppm.

[00190] Deoxofluor (566,8 μL, 3,07 mmol) foi adicionado a 2-fluoro- 5-formil-benzoato de metila (280 mg, 1,54 mmol) seguido por 2 gotas de etanol, e a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 4 horas. Mais deoxofluor (100 μL, 0,54 mmol) foi adicionado, e a mistura reaci- onal foi agitada durante uma hora adicional. A mistura foi extinguida cuidadosamente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e em seguida extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. Purificação por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (0 - 20%) produziu 5-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de metila (230 mg, 73%) como um óleo claro. ESI-MS m/z calc. 204,04, encontrado 204,9 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,31 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 - 8,05 (m, 1H), 7,81 - 7,58 (m, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 6,66 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H) ppm.

[00191] Em uma solução de 5-(difluorometil)-2-fluoro-benzoato de metila (230 mg, 1,127 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (269,9 mg, 11,27 mmol) em água (1 mL), e a mistura rea- cional foi agitada a 25°C durante 4 horas. A reação foi trazida ao pH 4 com HCl a 4N e em seguida extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura para produzir ácido 5- (difluorometil)-2-fluoro-benzoico (187 mg, 87%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 190,02, encontrado 191,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,0 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 13 Preparação de 5-(difluorometil)-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00192] Em uma solução de ácido 5-(difluorometil)-2-fluoro- benzoico (95,1 mg, 0,50 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (94,7 mg, 0,55 mmol), e N-metilmorfolina (109,9 μL, 1,0 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (209 mg, 0,55 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 25°C durante 1 hora. A reação foi ver tida em HCl a 1N e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água (2x), salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel usando um gradiente de 20 - 80% de acetato de etila em he- xanos produziu 5-(difluorometil)-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (202 mg, >100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 344,04, encontrado 345,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,19 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 14 Preparação de 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00193] Em ácido 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-benzoico (5,0 g, 19,73 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (5,1 g, 29,60 mmol), 1-hidro- xibenzotriazol (2,93 g, 21,70 mmol), cloridrato de 3-(etiliminome- tileneamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (4,2 g, 21,70 mmol) e N,N- dimetilformamida (80 mL), trietilamina (5,5 mL, 39,46 mmol) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado. A reação foi lavada com uma solução a 1M de ácido clorídrico (3 x 50 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 mL), e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 50 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano, e o precipitado foi isolado por filtração para produzir 5- bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (4,0 g, 35%) como um sólido cinzento. O produto foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 405,92, encontrado 407,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,7 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 15 Preparação de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi)benza- mida

[00194] Em ácido 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico (5 g, 22,31 mmol) em cloreto de tionila (2,43 mL, 33,46 mmol) foi adicionado N,N- dimetilformamida (491,6 μL, 6,38 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. Cloreto de tionila em excesso e N,N-dimetil formamida foram removidos em vácuo para produzir cloreto de 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoíla, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

[00195] Em 3-aminobenzenossulfonamida (4,79 g, 27,83 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (3,85 g, 27,82 mmol), metil terc- butila éter (27,0 mL) e água (27,0 mL). A reação foi resfriada a 0°C. À reação vigorosamente agitada foi adicionado cloreto de 2-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzoíla (5,4 g, 22,26 mmol) em diclorometano (13,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 horas. A reação foi uma suspensão. O produto foi isolado por filtração usando éter. O produto foi carregado em celite e purificado por cromatografia em sílica-gel utilizando um gradiente de 0-50% de acetato de etila em diclorometano para produzir 3 g (35%) de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)- 4-(trifluorometóxi)benzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,38 - 8,25 (m, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,47 - 7,36 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z calc. 378,03, encontrado 379,4 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,56 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 16 Preparação de 2-fluoro-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00196] Em uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-fluoro- benzoico (3,0 g, 13,70 mmol) e cobre (8,70 g, 137,0 mmol) em DMSO (56,3 mL) em uma bomba, 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-iodo-etano (23,6 g, 95,90 mmol) foi borbulhado completamente. O vaso foi selado e aquecido a 120°C durante 72 horas. A mistura reacional foi diluída com água e filtrada através de um tampão de sílica e em seguida extraída com acetato de etila (4x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e evaporados até a secura. Purificação por cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos produziu ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)benzoico (1,81 g, 51%) como sólido branco. ESI-MS m/z calc. 258,01, encontrado 259,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,45 minuto.

[00197] Uma solução de ácido 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) benzoico (516,2 mg, 2,0 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (378,9 mg, 2,20 mmol), HATU (836,5 mg, 2,20 mmol) e N-metilmorfolina (439,8 μL, 4,0 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em água, o pH foi ajustado em 4 com HCl a 1N e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4 e evaporados até a secura. Purificação por cromato- grafia de coluna usando um gradiente de 0 - 50% de acetato de etila em hexanos produziu 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-N-(3-sulfa- moilfenil)benzamida (710 mg, 86%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 412,03165, encontrado 413,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,5 minuto. EXEMPLO 17 Preparação de 4,5-dicloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00198] Uma solução de 3-aminobenzenossulfonamida (271,9 mg, 1,58 mmol), ácido 4,5-dicloro-2-fluoro-benzoico (300 mg, 1,43 mmol), e HATU (654,8 mg, 1,72 mmol) em DMF (3,12 mL) foi tratada com N- metilmorfolina (315,5 μL, 2,87 mmol) e agitada a 40 °C durante 16 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e água, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N, água (3 x 50 mL), e salmoura, em seguida, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em diclorometano para formar um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com dicloro- metano para fornecer 4,5-dicloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benza- mida (422 mg, 81%) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z calc. 361,96948, encontrado 364,7 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,4 minuto (ciclo de 3 minutos). EXEMPLO 18 Preparação de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benza- mida

[00199] Em 3-aminobenzenossulfonamida (300,8 mg, 1,75 mmol) em metil-terc-butil éter (2,8 mL) foi adicionado K2CO3 (689,9 mg, 5,0 mmol) em água (2,8 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente e cloreto de 2-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)benzoíla (490 mg, 1,66 mmol) em metil-terc-butil éter (2,8 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado, e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada para produzir 2-fluoro-N-(3- sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (162 mg, 23%) como um sólido rosa, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,49 - 8,35 (m, 1H), 8,31 - 8,08 (m, 2H), 7,74 (dt, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (s, 2H) ppm. EXEMPLO 19 Preparação de 2,4-dicloro-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida

[00200] Em uma solução de ácido 2,4-dicloro-6-fluoro-benzoico (400 mg, 1,91 mmol), 3-aminobenzenossulfonamida (329,6 mg, 1,91 mmol) e HATU (727,8 mg, 1,91 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado N-metilmorfolina (210,4 μL, 1,91 mmol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi vertida em HCl a 1N e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com HCl a 1N, água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura. Purificação por cro- matografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em he- xanos 1 - 50% produziu 2,4-dicloro-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benza- mida (420 mg, 60%) como um sólido branco. EXEMPLO 20 Preparação de 2-ciclopropil-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorome- til)benzamida

[00201] Em uma mistura de ácido 2,6-difluoro-4-(trifluorometil)ben- zoico (500 mg, 2,21 mmol) em THF (4,0 mL) foi adicionado bro- mo(ciclopropil)magnésio lentamente (12,0 mL de 0,5 M, 6,00 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, em seguida, a 55°C durante uma hora. À reação foi adicionado bro- mo(ciclopropil)magnésio adicional (8,84 mL de 0,5 M, 4,42 mmol), e a reação foi agitada a 55°C durante 12 horas adiciona is. A mistura rea- cional foi vertida cuidadosamente em 50ml de NH4Cl saturado e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas em pH=3 usando HCl a 1N e foram extraídas com acetato de etila (2 X 50 ml), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer ácido 2- ciclopropil-6-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (345 mg, 63%) que foi usado no próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 248,05, encontrado 249,15 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,59 minuto (ciclo de 1 minuto). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,43 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,04 (tt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,89 - 0,80 (m, 2H) ppm.

[00202] Ácido 2-ciclopropil-6-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (345 mg, 1,39 mmol), tolueno (3,4 mL) e piridina (5,6 μL, 0,069 mmol) foram adicionados a um vaso de reação, e a mistura foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera inerte. À mistura reacional foi adicionado SOCl2 (202,8 μL, 2,780 mmol) e a mistura foi agitada durante 90 minutos. SOCl2 adicional (900 μl, 12,34 mmol) foi adicionado, e a mistura foi concentrada em vácuo. Tolueno foi adicionado, e a mistura concentrada no-vamente para produzir um produto, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

[00203] Em 3-aminobenzenossulfonamida (271,4 mg, 1,576 mmol) em metil-t-butil éter (1,99 mL) e DMF (1 mL) foi adicionado K2CO3 (544,4 mg, 3,94 mmol) em água (1,99 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente e cloreto de 2-ciclopropil-6-fluoro-4-(trifluoro- metil)benzoíla (350 mg, 1,31 mmol) em metil-t-butil éter (1,99 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois do que foram adicionados 50 ml de acetato de etila. As 2 camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 2-ciclopropil-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida (220 mg, 42%) como um sólido rosa, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 402,07, encontrado 403,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,59 minuto (ciclo de 1 minuto). EXEMPLO 21 Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluo- rometil)benzamida (33)

[00204] Em uma solução de 2-cloro-4-fluoro-fenol (21 g, 143,1 mmol) e 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído (25 g, 130,1 mmol) em DMF (125,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (46,6 g, 143,1 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 1 hora. A mistura foi vertida em água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura (2x), secados em Na2SO4, filtrados e evaporados para produzir um óleo vermelho, que solidificou depois de repousar durante noite. O material foi em seguida triturado com hexanos quentes e resfriados a 25°C. A suspensão foi filtrada e lavada com hexanos frios para produzir 2-(2-cloro-4-fluoro- fenóxi)-6-(trifluorometil)benzaldeído (32,7 g, 79%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm.

[00205] Em uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluoro- metil)benzaldeído (31 g, 97,3 mmol) em tBuOH (155,0 mL), água (100,8 mL), CH3CN (155,0 mL) e 2-metil-2-buteno (51,45 mL, 486,4 mmol) foi adicionado diidrogeno fosfato de sódio (18,3 mL, 291,9 mmol), e a mistura foi resfriada a 0°C. Clorito de sódio (26,40 g, 291,9 mmol) foi adicionado em uma porção, e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. O pH da mistura foi ajustado em 2-3 com HCl a 1N, e as camadas separadas. A aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, e no funil separador, sulfito de sódio sólido (~5 g) foi adicionado, seguido por salmoura (50 ml) e NaOH a 1N (10 ml), e a mistura foi agitada até a cor amarela ter desaparecido. As camadas foram separadas, e a orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada por uma tampão curto de sílica-gel e evaporada até a secura para produzir ácido 2-(2- cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (40 g, 98%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. ESI-MS m/z calc. 334,00, encontrado 335,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,78 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00206] Em uma solução agitada de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro- fenóxi)-6-(trifluorometil)benzoico (20 g, 47,81 mmol) em NMP (110 mL) foi adicionado HATU (16,36 g, 43,03 mmol) seguido por 3- aminobenzenossulfonamida (9,88 g, 57,37 mmol) e N-metilmorfolina (10,51 mL, 95,60 mmol), e a mistura foi aquecida a 80°C e agitada a esta temperatura durante 4 horas. A reação foi recarregada com 3- aminobenzenossulfonamida (4,12 g, 23,91 mmol) e agitada a 80°C durante 13 horas. A mistura foi vertida em HCl a 1N (400 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com HCl a 1N (2 x 400 ml), água (2 x 400 ml), salmoura e em seguida secados com Na2SO4, filtrados e evaporados até a secura para produzir uma mistura bruta, que foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel usando um gradiente de acetato de etila e hexa- nos (0 - 50%) para produzir o produto desejado como uma espuma branca. Depois de secar sob vácuo, 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida (33) (14 g, 60%) foi obtido como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 488,02, encontrado 489,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,57 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 3H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H) ppm. EXEMPLO 22 Preparação de 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflu- orometil)benzamida (13)

[00207] 2-Fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida (130 mg, 0,36 mmol), 4-fluoro-2-metóxi-fenol (204,5 μL, 1,8 mmol) e Cs2CO3 (584,5 mg, 1,8 mmol) em NMP (1 mL) foram agitados a 90°C durante 4 horas. A mistura reacional foi vertida em HCl a 1N e extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura, secados com Na2SO4 e evaporados até a secura. Purificação por HPLC de fase reversa usando um gradiente de (199% de ACN em água (modificador de HCl)) produziu 2-(4-fluoro-2- metóxi-fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida (13) (25,6 mg, 14%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 484,07, encontrado 485,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,61 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) ppm.

[00208] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (13), os compostos seguintes foram preparados a partir de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(trifluorometil)benzamida e um fenol.

EXEMPLO 23 Preparação de 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil) benzamida (1)

[00209] 2-Fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida (32,2 mg, 0,1 mmol), 4-fluorofenol (112,1 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 mL). Cs2CO3 (325,8 mg, 1 mmol) foi adicionado, e as reações foram aquecidas a 100°C durante 1 hora. A r eação foi filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa utilizando um gradi- ente de 10-99% de acetonitrila em água (HCl como um modificador) para produzir 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil) benzamida (1) (25,6 mg, 56%). ESI-MS m/z calc. 454,06, encontrado 455,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,96 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (s, 1H) ppm.

[00210] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (1), os compostos seguintes foram preparados a partir de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida, e os fe- nóis seguintes.

EXEMPLO 24 Preparação de 5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (5)

[00211] 5-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (32,8 mg, 0,1 mmol), 4-fluorofenol (35,8 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em NMP (0,5 mL). Cs2CO3 (98 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, e as reações foram aquecidas a 90°C durante 6 hora. A reação foi f iltrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 1099% de acetonitrila em água (HCl como um modificador) para produzir 5-cloro-2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (5) (10,2 mg, 24%). ESI-MS m/z calc. 420,03, encontrado 421,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,70 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00212] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (5), os compostos seguintes foram preparados.

EXEMPLO 25 Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-6-metil-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (38)

[00213] Em uma solução de 2-fluoro-6-metil-benzaldeído (1,1 g, 7,75 mmol) e 2-cloro-4-fluoro-fenol (817,7 μL, 7,75 mmol) em DMF (9,2 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,5 g, 7,75 mmol), e a mistura foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente antes que fosse diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila em hexanos (0-100%) para produzir 2-(2-cloro-4- fluoro-fenóxi)-6-metil-benzaldeído (1,05 g, 51%). ESI-MS m/z calc. 264,03, encontrado 265,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,02 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00214] Em uma solução de 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil- benzaldeído (1,05 g, 3,97 mmol) em t-BuOH (10,50 mL), água (6,6 mL) e acetonitrila (6,6 mL) foram adicionados diidrogeno fosfato de sódio (745,7 μL, 11,90 mmol), 2-metilbut-2-eno (2,1 mL, 19,83 mmol) e clori- to de sódio (1,08 g, 11,90 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 1h. A mistura reacional foi acidificad a com HCl a 1N e diluída com acetato de etila. Sulfito de sódio foi adicionado para remover a cor amarelo fraco. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)- 6-metil-benzoico (1,06 g, 95%). ESI-MS m/z calc. 280,03, encontrado 281,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,7 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00215] DMF (1,4 μL, 0,018 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-6-metil-benzoico (100 mg, 0,36 mmol), CH2Cl2 (2,0 mL) e SOCl2 (33,8 μL, 0,46 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar durante 1,5 hora antes que fosse concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado sob alto vácuo durante 30 minutos antes que fosse apreendido em CH2Cl2 (2,0 mL) e adicionado a uma mistura de 3-aminobenzenossulfonamida (92,0 mg, 0,53 mmol), Et3N (86,5 μL, 1,07 mmol) e CH2Cl2 (2,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar durante 2 h em temperatura ambiente antes que fosse dividida entre HCl a 1N e CH2Cl2. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC preparatória (1090% de ACN/água com 0,01% de HCl) para produzir 2-(2-cloro-4- fluoro-fenóxi)-6-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (38) (6,5 mg, 4%). ESI-MS m/z calc. 434,05, encontrado 435,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,72 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,41 - 8,36 (m, 1H), 7,76 (dt, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 6,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 26 Preparação de 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil) benzamida (3)

[00216] Uma mistura de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluoro- metil)benzamida (9,0 g, 24,8 mmol), 4-fluorofenol (8,4 g, 74,5 mmol), carbonato de césio (24,3 g, 74,5 mmol) e DMF (225,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 0,5 hora. A mistura foi resfriada e m temperatura ambiente antes que fosse dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido esbranquiçado. O sólido foi suspenso com hexano, em seguida filtrado. Aquele sólido foi suspenso em dietil éter e filtrado (2x). O sólido foi colocado sob vácuo a 55°C durante 1 hora para produzir 2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (trifluorometil)benzamida (3) (8,6 g, 77%). ESI-MS m/z calc. 454,06, encontrado 455,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,87 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,9, 4,8, 2,2 Hz, 2H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. EXEMPLO 27 Preparação de 2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluo- rometil)benzamida (25)

[00217] Em uma mistura de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluoro- metil)benzamida (10 g, 27,60 mmol) em DMF (55,00 mL) foi adicionado 4-fluoro-2-metil-fenol (3,7 g, 28,98 mmol) e carbonato de césio (10,8 g, 33,12 mmol), e a mistura aquecida a 100°C durante 1h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com 300 mL de água gelada. A mistura foi acidificada com HCl a 6N e diluída até um volume de 400 mL com água. A suspensão foi diluída com 400 mL de acetato de etila, e a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com 400 mL de água e em seguida 400 mL de salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido bruto foi diluído com 100 mL de acetonitrila e aquecido até que homogêneo. A mistura foi agitada a 25°C, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com 25 mL de acetonitrila para produzir 2-(4-fluoro-2- metilfenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida (25) (4,14 g, 32%). ESI-MS m/z calc. 468,08, encontrado 469,20 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,81 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,23 (ddd, J = 13,9, 9,1, 4,0 Hz, 2H), 7,14 (td, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 28 Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluo- rometil)benzamida (26)

[00218] Uma mistura de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluoro- metil)benzamida (15 g, 41,40 mmol), 2-cloro-4-fluoro-fenol (17,35 g, 118,4 mmol), carbonato de césio (40,47 g, 124,20 mmol) e DMF (375,0 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 hora e 15 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada usando acetato de etila. Água foi adicionada ao filtrado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NH4Cl, água e salmoura. Os orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado cromatografia em sílica-gel utilizando um gradiente de acetato de etila em diclorometano (0-10%). As frações que contêm o produto desejado foram concentradas, e o sólido resultante suspenso em éter e hexanos e filtrado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (trifluorometil)benzamida (26) (10,35 g, 50%) como um sólido rosa claro. ESI-MS m/z calc. 488,02, encontrado 489,2 (M+1)+; Tempo de re- tenção: 2,03 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,37 - 8,27 (m, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,74 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,28 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm.

[00219] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (26), os compostos seguintes foram preparados a partir de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(trifluorometil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 29 Preparação de 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (21)

[00220] Em uma solução de 2,5-difluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benza- mida (200 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados 4-fluoro- 2-metóxi-fenol (72,99 μL, 0,64 mmol) e carbonato de césio (1,0 g, 3,2 mmol), e a mistura foi aquecida a 100°C durante 3 h oras. A reação foi resfriada a 25°C, diluída com acetato de etila e ve rtida em água. As 2 camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). Os orgânicos foram combinados, secados em MgSO4, filtrados e evaporados para produzir um óleo vermelho, que foi purificado por cromatografia de coluna usando um gradiente de acetato de etila e hexanos para produzir 5-fluoro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)- N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (21) (7,2 mg, 3%). ESI-MS m/z calc. 434,07, encontrado 435,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,8 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 3,74 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 30 Preparação de 4-ciano-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (10)

[00221] Em uma solução de 4-ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (19,2 mg, 0,06 mmol) e 4-fluoro-2-metoxifenol (42,6 mg, 0,3 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (97,7 mg, 0,3 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. A reação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água (1-99%) para produzir 4-ciano-2-(4-fluoro-2- metóxi-fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida. ESI-MS m/z calc. 441,08, encontrado 442,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,53 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00222] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (10), os compostos seguintes foram preparados a partir de 4-ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 31 Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-ciano-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (11)

[00223] Em uma solução de 5-ciano-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (31,9 mg, 0,10 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (44,0 mg, 0,30 mmol) em NMP (0,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (97,7 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante 4 horas. A r eação foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetoni- trila em água (1-99%) usando HCl como um modificador para produzir 2-(2-cloro-4-fluoro-fenóxi)-5-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (11) (5,8 mg, 13%). ESI-MS m/z calc. 445,03, encontrado 446,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,57 minuto (ciclo de 3 minutos) ,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 9,1, 5,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H) ppm. EXEMPLO 32 Preparação de 4-cloro-2-(4-fluorofenóxi)-5-metil-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (7)

[00224] Em uma solução de 5-bromo-4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamo- ilfenil)benzamida (122,3 mg, 0,3 mmol) e 4-fluorofenol (100,9 mg, 0,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado carbonato de césio (293,2 mg, 0,9 mmol), e a reação foi aquecida a 100°C durante 2 horas. A reação foi filtrada e purificada por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 20-99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir 5-bromo-4- cloro-2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (59,5 mg, 40%).

[00225] Em 5-bromo-4-cloro-2-(4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (44 mg, 0,09 mmol), ácido metilborônico (7,9 mg, 0,13 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,3 mg, 0,004 mmol) e 1,2- dimetoxietano (500 μL) foi adicionado carbonato de sódio (132,1 μL de solução a 2 M, 0,26 mmol), e a reação foi aquecida a 80°C durante 65 horas. A reação foi filtrada, e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por LCMS de fase reversa usando acetonitrila e água contendo HCl como um modificador para produzir 4-cloro-2-(4- fluorofenóxi)-5-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (7) (12,1 mg, 29%) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z calc. 434,05, encontrado 435,15 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,8 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm. EXEMPLO 33 Preparação de 4-cloro-2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (8)

[00226] Em uma solução de 4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (39,4 mg, 0,12 mmol) e 2-cloro-4-fluorofenol (52,8 mg, 0,36 mmol) em DMF (0,8 mL) foi adicionado carbonato de césio (117,3 mg, 0,36 mmol), e a reação foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A reação foi filtrada e purificada por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 10-99% de acetonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir 4-cloro-2-(2-cloro-4-fluoro- fenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (8) (1,7 mg, 3%). ESI-MS m/z calc. 454,00, encontrado 455,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,73 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00227] Seguindo um procedimento similar como descrito acima para o composto (8), os compostos seguintes foram preparados a partir de 4-cloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 34 Preparação de 2-(2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamo- ilfenil)benzamida (40)

[00228] 5-(Difluorometil)-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (75 mg, 0,22 mmol), 2-cloro-4-fluoro-fenol (95,7 mg, 0,65 mmol) e carbonato de césio (212,9 mg, 0,65 mmol) em NMP (0,75 mL) foi agitado a 90°C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com MeOH, filtrados e purificação por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água (1-99%) e HCl como um modificador produziu 2- (2-cloro-4-fluorofenóxi)-5-(difluorometil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (40) (56 mg, 53%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 470,03, encontrado 471,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,63 minutos (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,39 (de de br s, 3H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ppm. EXEMPLO 35 Preparação de 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflu- orometóxi)benzamida (54)

[00229] Em 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi) benzami- da (75,7 mg, 0,2 mmol), 4-fluoro-2-metoxifenol (68,3 μl, 0,6 mmol), carbonato de césio (195,5 mg, 0,6 mmol) e N-metilpirrolidinona (2 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada a 100°C dura nte 30 minutos a 2 horas. A reação foi filtrada, e a mistura foi purificada por cromatografia preparativa de fase reversa utilizando um gradiente de 10-99% de ace- tonitrila em água contendo HCl como um modificador para produzir 2- (4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi)benza- mida (54) (27,8 mg, 27%). ESI-MS m/z calc. 500,07, encontrado 501,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,99 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 6,58 - 6,50 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) ppm.

[00230] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento experimental similar ao composto (54) acima a partir de 2- fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometóxi)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 36 Preparação de 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfa- moilfenil)benzamida (70)

[00231] 2-Fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (34,2 mg, 0,1 mmol), o 2-metóxi-4-fluorofenol (34,2 μl, 0,3 mmol) e Cs2CO3 (97,8 mg, 0,3 mmol) em NMP (0,4 mL) foram agitados a 80°C durante 2 horas. Purificação por HPLC usando um gradiente de 1-99% de acetonitrila em água, usando HCl como um modificador, produziu 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4-(perfluoroetil)-N-(3-sulfamo- ilfenil)benzamida (70) (17,8 mg, 33%). ESI-MS m/z calc. 534,07, encontrado 535,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,78 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00232] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento experimental similar como usado para o composto (70) acima a partir de 2-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-N-(3-sulfamoil- fenil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 37 Preparação de 4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoil- fenil)benzamida (77)

[00233] 4,5-Dicloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (50 mg, 0,14 mmol), 4-fluoro-2-metoxifenol (17,3 μl, 0,15 mmol) e K2CO3 (57,1 mg, 0,41 mmol) foram combinados em DMF (0,5 mL) e aquecidos a 75 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água 10-99% e HCl a 5 mM na fase móvel para fornecer 4,5-dicloro-2-(4- fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (77) (7,5 mg, 11%). ESI-MS m/z calc. 484,01, encontrado 485,3 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,74 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,33 - 8,26 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (dt, J = 6,4, 2,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 3,76 (s, 3H) ppm.

[00234] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento experimental similar quanto ao composto (77) acima a partir de 4,5-dicloro-2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 38 Preparação de 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(trifluorometil)benzamida (89)

[00235] Em 2-Fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil) ben- zamida (70 mg, 0,16 mmol) e 4-fluoro-2-metoxifenol (20,4 μL, 0,18 mmol) em DMF (68,4.μL) foi adicionado K2CO3 (67,5 mg, 0,49 mmol). A reação foi agitada a 70°C durante 2 horas, em seg uida a 100°C durante 1 hora. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetoni- trila em água (10-99%) para produzir 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3- sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida (89) (44,9 mg, 50%). ESI-MS m/z calc. 552,06, encontrado 553,2 (M+1)+; Tempo de reten-ção: 1,87 minuto (ciclo de 3 minutos).

[00236] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento experimental similar quanto ao composto (89) acima a partir de 2-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 39 Preparação de 2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoil- fenil)benzamida (95)

[00237] Uma mistura de 2,4-dicloro-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil) benzamida (36,3 mg, 0,1 mmol), 4-fluoro-2-metoxifenol (34,2 μL, 0,30 mmol) e Cs2CO3 (97,7 mg, 0,3 mmol) em NMP (0,4 mL) foi agitada durante 1 hora a 80°C. A mistura reacional foi diluíd a com metanol, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila/água (1-99%) e HCl como um modificador para produzir 2,4-dicloro-6-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida (95) (6,5 mg, 13%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 484,01, encontrado 485,5 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,58 minuto (ciclo de 3 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 1H), 6,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H) ppm.

[00238] Os compostos seguintes foram preparados usando um procedimento experimental similar quanto ao composto (95) acima a partir de 2,4-dicloro-6-fluoro-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida, e os fenóis listados abaixo.

EXEMPLO 40 Preparação de 2-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenóxi)-N-(3-sulfamoil- fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (100)

[00239] Em uma mistura de 2-ciclopropil-6-fluoro-N-(3-sulfamoil- fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (20 mg, 0,08 mmol) e 3-fluoro-4- metoxifenol (17,7 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado K2CO3 (41,2 mg, 0,3 mmol), e a reação foi agitada a 100°C durante 2 horas, em seguida a 80°C durante a noite. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa usando um gradiente de acetonitrila em água (1-99%) e HCl como um modificador para produzir 2-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenóxi)-N- (3-sulfamoilfenil)-4-(trifluorometil)benzamida (100) (3,69 mg, 9%). ESIMS m/z calc. 524,10, encontrado 525,2 (M+1)+; Tempo de retenção: 1,50 minuto (ciclo de 3 minutos). EXAMPLE 41

[00240] Os dados analíticos para os compostos da presente invenção são fornecidos abaixo na Tabela 2. Espectrometria de massa (por exemplo, M+1 dados na Tabela 2), pureza final e tempos de retenção foram determinados por HPLC de fase reversa usando uma coluna Kinetix C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 μm) de Phenomenex (pn: 00B-4475-AN)), e um ciclo de gradiente dual de 1-99% de fase móvel B durante 3 minutos. Fase móvel A = H20 (0,05% de CF3CO2H). Fase móvel B = CH3CN (0,05% de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 2 mL/min, volume de injeção = 3 μL e temperatura de coluna = 50°C. Tabela 2. Dados analíticos

EXEMPLO 42 ENSAIOS PARA DETECTAR E MEDIR PROPRIEDADES DE INIBIÇÃO DE NaV DOS COMPOSTOS

Método de ensaio potencial de membrana óptica de E-VIPR com estimulação elétrica

[00241] Canais de sódio são proteínas dependentes de voltagem que podem ser ativados induzindo alterações de voltagem de membrana aplicando campos elétricos. O instrumento de estimulação elétrica e métodos de uso são descritos em Ion Channel Assay Methods PCT/US01/21652, aqui incorporado por referência e são chamados E- VIPR. O instrumento compreende um manipulador de placa de microtí- tulo, um sistema óptico para excitar a tintura cumarina, ao mesmo tempo que registrando as emissões de cumarina e oxonol simultaneamente, um gerador em forma de onda, um amplificador controlado por corrente ou voltagem e um dispositivo para inserir eletrodos na ca-vidade. Sob controle de computador integrado, este instrumento passa por protocolos de estímulo elétrico programado pelo usuário até as células dentro das cavidades da placa de microtítulo.

[00242] 24 horas antes do ensaio em E-VIPR, as células HEK que expressam Nav1.8 humano foram semeadas em placas revestidas por poli-lisina de 384 cavidades em 15.000-20.000 células por cavidade. Células HEK foram cultivadas em meios (composição exata é específi- ca a cada tipo de célula e subtipo de NaV) suplementares com FBS a 10% (Soro Bovino Fetal, qualificado; GibcoBRL #16140-071) e Pen- Strep a 1% (Penicilina-Estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). As células foram cultivadas em frascos com tampa vazada, em 90% de umidade e 5% de CO2. Reagentes e Soluções: 100 mg/mL de Pluronic F-127 (Sigma #P2443), em DMSO seco Placas de Composto: placa de base arredondada de 384 cavidades, por exemplo Corning 384-well Polypropilene Round Bottom #3656 Placas de Célula: placas tratadas com cultura de tecido de 384 cavidades, por exemplo Greiner #781091-1B DiSBAC6(3) a 10 mM (Aurora #00-100-010) em DMSO seco CC2-DMPE a 10 mM (Aurora #00-100-008) em DMSO seco ABSC1 a 200 mM em H20 Tampão de Bath1: Glicose 10 mM (1,8g/L), Cloreto de Magnésio (Anidroso), 1 mM (0,095 g/L), Cloreto de Cálcio, 2 mM (0,222 g/L), HEPES10 mM (2,38g/L), Cloreto de Potássio, 4,5 mM (0,335 g/L), Cloreto de sódio 160 mM (9,35g/L). Solução de Tintura de Hexila: Tampão de Bath1 + 0,5% de β-ciclodextrina (preparar isto antes do uso, Sigma #C4767), 8 μM de CC2-DMPE + 2,5 μM de DiSBAC6(3). Para preparar a solução, o volume adicionado de matéria-prima de Pluronic F127 a 10% iguala-se aos volumes de CC2-DMPE + DiSBAC6(3). A ordem da preparação foi primeiro, misturar Pluronic e CC2-DMPE, em seguida adicionar DiS- BAC6(3) ao mesmo tempo que vortexando, em seguida adicionar Bath1 + β-Ciclodextrina.

Protocolo de Ensaio:

[00243] 1) Pré-manchas os compostos (em DMSO líquido) em pla cas de composto. Controle de veículo (DMSO líquido), o controle positivo (tetracaína de matéria-prima de DMSO a 20 mM, 125 μM final em ensaio) e os compostos teste foram adicionados a cada cavidade em concentração final desejada de 160x em DMSO líquido. O volume de placa de composto final foi 80 μL (diluição de intermediário de 80 vezes a partir de 1 μL de mancha de DMSO; diluição final de 160 vezes depois da transferência para a placa de célula). Concentração de DMSO final para todas as cavidades em ensaio foi 0,625%. 2) Preparar a solução de Tintura de Hexila. 3) Preparar as placas de célula. No dia do ensaio, o meio foi aspirado e as células foram lavadas três vezes com 100 μL de Solução de Bath1, mantendo o volume residual de 25 μL em cada cavi-dade. 4) Dispensar 25 μL por cavidade de Solução de Tintura de Hexila em placas de célula. Incubar durante 20-35 minutos em temperatura ambiente ou condições ambientes. 5) Dispensar 80 μL por cavidade de Bath1 em placas de composto. Amarelo Ácido-17 (1 mM) foi adicionado e Cloreto de Potássio foi alterado de 4,5 para 20 mM dependendo do subtipo de NaV e da sensibilidade de ensaio.

[00244] 6) Lavar as placas de célula três vezes com 100 μL por ca vidade de Bath1, deixando 25 μL de volume residual, em seguida transferir 25uL poir cavidade de Placas de Composto para Placas de Célula. Incubar durante 20-35 minutos em temperatura ambien- te/condição ambiente.

[00245] 7) Ler a Placa em E-VIPR. Usar o amplificador controlado por corrente para liberar pulsos de onda de estimulação durante 10 segundos e uma taxa de varredura de 200 Hz. Um registro de pré- estímulo foi realizado durante 0,5 segundo para obter a linha de base de intensidades não estimuladas. A forma de onda estimuladora foi seguida por 0,5 segundo de registro pós-estimulação para examinar o relaxamento ao estado de repouso.

[00246] Os dados foram analisados e relatados como relações normalizadas de intensidades de emissão medidas nos canais de 460 nm e 580 nm. A resposta como uma função de tempo foi relatada como as relações obtidas usando a fórmula seguinte: (intensidade 460 nm - base 460 nm) R(t) = (intensidade 580 nm - base 580 nm)

[00247] Os dados foram também reduzidos calculando as relações inicial (Ri) e final (Rf). Estes foram os valores de relação médios durante parte ou todo o período de pré-estimulação, e durante os pontos de amostra durante o período de estimulação. A resposta ao estímulo R = Rf/Ri foi em seguida calculada e relatada como uma função de tempo.

[00248] As respostas de controle foram obtidas realizando ensaios na presença de um composto com as propriedades desejadas (controle positivo), tal como tetracaína, e na ausência de agentes farmacológicos (controle negativo). As respostas aos controles negativo (N) e positivo (P) foram calculadas como acima. A atividade antagonista do composto A é definida como:

onde R é a resposta de relação do composto teste ENSAIOS ELETROFISIOLÓGICOS PARA ATIVIDADE de NaV E INIBIÇÃO DE COMPOSTOS TESTE

[00249] A eletrofisiologia de grampo de emplastro foi usada para avaliar a eficácia e seletividade de bloqueadores do canal de sódio em neurônios de gânglio de raiz dorsal. Neurônios de rato foram isolados a partir dos gânglios de raiz dorsal e mantidos em cultura durante 2 a 10 dias na presença de NGF (50 ng/ml) (meio de cultura consistido em NeurobasalA suplementado com B27, glutamina e antibióticos). Neurônios de diâmetro pequeno (nociceptores, 8-12 μm de diâmetro) foram identificados visualmente e sondados com eletrodos de vidro de ponta fina conectados a um amplificador (Axon Instruments). O modo de "grampo de voltagem" foi usado para avaliar a IC50 do composto, mantendo as células a - 60 mV. Além disso, o modo de "grampo de corrente" foi empregado para testar a eficácia dos compostos no bloqueio da geração potencial de ação com respeito a injeções de corrente. Os resultados destas experiências contribuíram para a definição do perfil de eficácia dos compostos.

[00250] Os compostos exemplificados na Tabela 1 aqui são ativos contra canais de sódio de Nav1.8 quando medido usando os ensaios descritos aqui e como apresentados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3. Atividade de IC50 de Nav1.8

EXEMPLO 43

[00251] Ensaios IonWorks. Este ensaio foi realizado para determinar a atividade para os compostos da presente invenção contra canais de não NaV1,8. As correntes de sódio foram registradas usando o sistema de grampo de emplastro automatizado, IonWorks (Molecular De-vices Corporation, Inc.). As células que expressam subtipos de NaV foram colhidas a partir de cultura de tecido e colocadas em suspensão em 0,5-4 milhões de células por mL de Bath1. O instrumento de IonWorks mediu as alterações em correntes de sódio com respeito ao grampo de voltagem aplicado similarmente ao ensaio de grampo de emplastro tradicional, exceto em um formato de 384 cavidades. Usando o IonWorks, as relações de dose-resposta foram determinadas em modo de grampo de voltagem despolarizando a célula a partir do potencial de manutenção específico de experiência a um potencial de teste de cerca de 0 mV antes e depois da adição do composto teste. A influência do composto sobre as correntes foi medida ao potencial teste. EXEMPLO 44

[00252] Protocolo de Ensaio de Microssoma de Fígado Huma-no: Os dados de estabilidade microssômica de fígado foram gerados como segue. Os substratos foram incubados a 37 °C e agitados durante 30 minutos em uma solução tamponada por fosfato com microsso- mas de fígado humano, e o co-fator NADPH. Um controle de tempo zero foi similarmente preparado, entretanto com NADPH excluído. As concentrações de incubação finais foram 1 uM de substrato (0,2% de DMSO), 0,5 mg/mL de microssoma de fígado, NADPH a 2 mM, e fosfato a 0,1 M. As reações foram extinguidas, e as proteínas precipitados com a adição de 2 equivalentes de volume de acetonitrila gelada con- tendo um padrão interno. Seguindo uma etapa de centrifugação, As alíquotas a partir das incubações extinguidas também foram diluídas com 4 equivalentes de volume de uma solução de metanol aquosa a 50% e em seguidasubmetidas à análise por LC/MS/MS para quantificação do substrato de origem. Os valores de estabilidade de micros- soma foram calculados como a porcentagem de substrato que permanece depois de 30 minutos referenciados contra o controle de tempo zero.

[00253] Tabela 4. Os dados de microssoma de fígado humano (HLM) para os compostos selecionados da presente invenção são listados abaixo. Os valores apresentados representam a porcentagem de composto que permanece depois de 30 minutos usando o protocolo descrito acima no Exemplo 44. Os compostos com porcentagem de >100% relatada inalterada depois de 30 minutos de incubação representam os compostos que não foram metabolizados sob as condições de ensaio. Os números que excedem 100% foram devido a variabili-dade no quantificação analítica do ensaio. A abreviação "ND" representa nenhum dado.

[00254] Muitas modificações e variações das modalidades descritas aqui podem ser feitas sem afastar-se do escopo, como é evidente para aqueles versados na técnica.

[00255] As modalidades específicas descritas aqui são oferecidas apenas por meio de exemplo.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula I

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, independentemente para cada ocorrência: R1 é H, Cl, CH3, CF3 ou ciclopropila; R2 é H, F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; R3 é H, F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R4 é H; R5 é H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; R5‘ é H, F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; R6 é H, F ou Cl; R6‘ é H, F ou Cl; e R7 é H, F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2, contanto que R1, R2, e R3 não sejam simultaneamente hidrogênio; e que R5,R5‘,R6, R6‘, e R7 não sejam simultaneamente hidrogênio.

2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que R1 é H, CF3 ou Cl, e/ou que R1 é H ou CF3.

3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é H, CF3 ou Cl, opcionalmente em que R2éH ou CF3.

4. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R3 é H, CF3, Cl ou OCF3, opcionalmente em que R3 é H, CF3 ou Cl.

5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é H, e/ou que R6 ou R6‘ é H ou F, e/ou que R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3, opcionalmente F ou OCH3.

6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o composto tem a fórmula I-D:

em que, independentemente para cada ocorrência: R2 é F, Cl, CN, CH3, CF3 ou CHF2; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2, opcionalmente em que R2 é Cl ou CF3.

7. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 6, carac-terizado pelo fato de que R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3, e/ou que R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3.

8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o composto tem a fórmula I-E:

em que, independentemente para cada ocorrência: R3 é F, Cl, CN, CF3, OCF3 ou CF2CF3; R5 é F, Cl, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 ou OCHF2; e R7 é F, Cl, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 ou OCHF2, opcionalmente em que R3 é Cl, CF3 ou OCF3.

9. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo fato de que R5 é F, Cl, CH3 ou OCH3, e/ou R7 é F, Cl, OCH3 ou OCF3.

10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo de:

2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(2,4-diflúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-4-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

5-cloro-2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(2,4-diflúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

4-cloro-2-(4-flúorfenoxi)-5-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-cloro-2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-ciano-2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-ciano-2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-5-ciano-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

4-cloro-2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

5-cloro-2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

5-cloro-2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

4-cloro-2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

5-cloro-2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

5-flúor-2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-etoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-clorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

N-(3-sulfamoilfenil)-2-(o-toliloxi)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(2,4-dimetoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-isopropoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-6-metil-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(triflúormetoxi)fenoxi)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-5-(diflúormetil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-(diflúormetoxi)fenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-5- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-etoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-propoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

N-(3-sulfamoilfenil)-2-(o-toliloxi)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-metoxi-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(2,4-dimetoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(triflúormetoxi)fenoxi)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-isopropoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetoxi)benzamida;

2-(2-cloro-4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

N-(3-sulfamoilfenil)-2-(4-(triflúormetoxi)fenoxi)-6- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6- (triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(2-clorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetoxi)benzamida;

2-(2-(diflúormetoxi)fenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(3-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetoxi)benzamida;

2-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(3-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúorfenoxi)-4-(perflúoretil)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-4-(perflúoretil)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-4-(perflúoretil)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida;

2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-4-(perflúoretil)-N-(3- sulfamoilfenil)benzamida;

2-(2-clorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-clorofenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(triflúormetil)benzamida;

2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-6- (triflúormetil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(2,4-dimetoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(2-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4,5-dicloro-2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-cloro-2-(2,4-dimetoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-cloro-2-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-cloro-2-(2-cloro-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

4-cloro-2-(4-isopropoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6-bis(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(triflúormetil)benzamida;

2-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(triflúormetil)benzamida;

2-(2-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(triflúormetil)benzamida;

2-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(triflúormetil)benzamida;

2-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4,6- bis(triflúormetil)benzamida;

2,4-dicloro-6-(4-flúorfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2,4-dicloro-6-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2,4-dicloro-6-(4-flúor-2-metilfenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2,4-dicloro-N-(3-sulfamoilfenil)-6-(4-(triflúormetoxi)fenoxi)benzamida;

2,4-dicloro-6-(4-cloro-2-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida;

2,4-dicloro-6-(2-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)benzamida; and

2-ciclopropil-6-(3-flúor-4-metoxifenoxi)-N-(3-sulfamoilfenil)-4- (triflúormetil)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um ou mais portadores ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o composto ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo está presente em uma quantidade tera- peuticamente eficaz.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri- zado(a) pelo fato de que é para uso em um método para inibir um canal de sódio ativado por voltagem em um indivíduo, opcionalmente em que o canal de sódio ativado por voltagem é Nav1.8.

14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri- zado(a) pelo fato de que é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca, opcionalmente em que: (i) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor intestinal, em que dor intestinal compreende dor da doença intestinal inflamatória, dor da doença de Crohn ou dor de cistite intersticial, (ii) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor neuropática, em que a dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial associada ao HIV dolorosa, neuralgia trigeminal, síndrome da boca em queimação, dor pós-amputação, dor fantasma, neuroma doloroso; neuroma traumático; neuroma de Morton; lesão de pinçamento do nervo, estenose espinhal, síndrome do túnel de carpo, dor radicular, dor ciática; lesão de avulsão do nervo, lesão de avulsão do plexo braquial; síndrome da dor regional complexa, neuralgia induzida por terapia de fármaco, neuralgia induzida por quimioterapia de câncer, neuralgia induzida por terapia antirretroviral; dor pós-lesão da medula espinhal, neuropatia da fibra pequena idiopática, neuropatia sensorial idiopática ou cefalalgia autonômica trigeminal, opcionalmente neuralgia pós- herpética ou neuropatia da fibra pequena idiopática, (iii) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor músculo-esquelética, em que dor músculo- esquelética compreende dor de osteoartrite, dor do dorso, dor do frio, dor de queimadura ou dor dental, opcionalmente dor de osteoartrite, (iv) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor inflamatória, em que dor inflamatória compreende dor de artrite reumatoide ou vulvodinia, (v) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor idiopática, em que dor idiopática compreende dor de fibromialgia, (vi) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor aguda, em que a dor aguda compreende dor pós- operatória aguda, (vii) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor pós-cirúrgica, ou (viii) é para uso em um método para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo da dor visceral.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica para uso de acordo com a reivin-dicação 13 ou 14, caracterizado(a) pelo fato de que o referido indivíduo é tratado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados concorrentemente com, antes, ou subsequente ao tratamento com o composto, sal, ou composição farmacêutica.

16. Uso de uma quantidade eficaz de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou diminuir a gravidade em um indivíduo de dor crônica, dor intestinal, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor aguda, dor inflamatória, dor do câncer, dor idiopática, dor pós-cirúrgica, dor visceral, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca.