UA124857C2 - Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів - Google Patents

Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів Download PDF

Info

Publication number
UA124857C2
UA124857C2 UAA201911875A UAA201911875A UA124857C2 UA 124857 C2 UA124857 C2 UA 124857C2 UA A201911875 A UAA201911875 A UA A201911875A UA A201911875 A UAA201911875 A UA A201911875A UA 124857 C2 UA124857 C2 UA 124857C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pain
compound
pharmaceutically acceptable
subject
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA201911875A
Other languages
English (en)
Inventor
Ліконґ Джианґ
Ликонг ДЖИАНГ
Руаг Сара Сабіна Гадіда
Руаг Сара Сабина Гадида
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед
Publication of UA124857C2 publication Critical patent/UA124857C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Запропоновані сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, які використовуються як інгібітори натрієвих каналів. Сполуки мають формулу , де R являє собою Н або CH2OPO(OH)2. Запропоновані також фармацевтичні композиції, що містять сполуки або фармацевтично прийнятні солі, і способи застосування сполук, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних композицій при лікуванні різних розладів, включаючи біль.

Description

(в) -д-
М
Н
ЕзС (6) |В)
З р о
Е з де К являє собою Н або СНгОРО(ОН)». Запропоновані також фармацевтичні композиції, що містять сполуки або фармацевтично прийнятні солі, і способи застосування сполук, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних композицій при лікуванні різних розладів, включаючи біль.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Дана заявка вимагає пріоритет відповідно до попередньої заявки США Мо 62/507172, поданої 16 травня 2017 р., і попередньої заявки США Мо 62/547718, поданої 18 серпня 2017 р., які обидві включені як посилання у повному їх об'ємі.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Біль є захисним механізмом, який дозволяє здоровим тваринам уникати пошкодження тканин і запобігати подальшому ураженню пошкодженої тканини. Проте, існує багато станів, при яких біль зберігається за рамками його корисності, або коли пацієнти виграють від придушення болю. Невропатичний біль є формою хронічного болю, викликаного пошкодженням чутливих нервів. (ОівІіетап, «.Р., еї а!., Іпсідепсе гаїез апа ігеайтепі ої пеигораїніс раїп сопайіоп5 іп Же депега! рорціайоп. Раїп, 2008. 137(3): р. 681-8). Невропатичний біль може бути розділений на дві категорії: біль, викликаний генералізованим метаболічним пошкодженням нерва, і біль, викликаний дискретним пошкодженням нерва. Метаболічні невропатії включають постгерпетичну невропатію, діабетичну невропатію і невропатію, викликану прийомом лікарських засобів. Дискретні пошкодження нервів включають в себе біль після ампутації, післяопераційний біль через пошкодження нерва і пошкодження від затиснення нерва, такі як невропатичний біль в спині.
Потенціалзалежні натрієві канали (Мах) беруть участь в передачі больових сигналів. Мам є біологічними медіаторами електричних сигналів, оскільки вони забезпечують швидке підвищення потенціалу дії багатьох типів збудливих клітин (наприклад, нейронів, скелетних міоцитів, кардіоміоцитів). Докази ролі цих каналів в нормальній фізіології, патологічні стани, що виникають в результаті мутацій в генах натрієвих каналів, доклінічні дослідження на тваринних моделях і клінічна фармакологія відомих агентів, що модулюють натрієві канали, все це вказує на центральну роль Мау в больових відчуттях (Ки5п, А.М. апа Т.к. Ситтіп5, Раїптц! НКезвагси:
Ідепійісайоп ої а ЗтаїІ-Моїесше Іппірйог їйаї 5еїІесіїмезу Тагдеїв Мам1.8 Бодішт СНаппе!5. Мої!
Іптегм, 2007. 7(4)3: р. 192-5); Епдіапа, 5., Мопаде-даївд зодіит сНпаппеїв: Ше зеагсй ог зибіуре- зеІесіїме апаІдезіс5. Ехрегі Оріп Іпмезід Огид5е 17 (12), р. 1849-64 (2008); Ктапе, 0. 5. апа
Ваппоп, А. МУ., бодійт спаппеїв апа посісеріїоп: гесепі сопсерів апа ІШегарешіс орропипіев.
Сит Оріп Ріаптасої 8 (1), р. 50-56 (2008)). Мам опосередковують швидке підвищення потенціалу дії багатьох збудливих типів клітин (наприклад, нейронів, скелетних міоцитів, кардіоміоцитів) і, таким чином, беруть участь в ініціації передачі сигналів в цих клітинах. (НіПе, Вепії, оп Спаппе!5 ої Ехсйаріє Метбгапез, Тпіга ей. (5іпацег А5зосіагев, Іпс., зЗипаепапа, МА, 2001)). Через роль
Мам в ініціації і поширенні нервових сигналів, антагоністи, які знижують протікання Маму, можуть запобігати або зменшувати нервові сигнали, і канали Мау вважаються потенційними мішенями для зменшення болю в умовах, коли спостерігається підвищена збудливість (Спапіпе, М.,
Спаїгеїїег, А., Варісп, Про., апа Кгирр, у. у., МоКаде-даївй 5одіит спаппеїбє іп пешгоіодісаї дізогаєтв. СМ5 Мешгої! різога Огид Тагдеїв 7 (2), р. 144-58 (2008)). Деякі анальгетики, що клінічно використовуються, були ідентифіковані як інгібітори Мау каналів. Анестезуючі препарати місцевої дії, такі як лідокаїн, блокують біль шляхом інгібування Маму каналів, і інші сполуки, такі як карбамазепин, ламотриджин і трициклічні антидепресанти, які довели свою ефективність в зменшенні болю, також імовірно діють шляхом інгібування натрієвих каналів (5одеграїт, В.,
Апіісопуці5запівє: азресів ої (пеїг теспапізптв5 ої асіоп. Єимг У Раїп 6 Зи,ррі А, р. 3-9 (2002); Мапо, В.
К., Міїснеї, уУ., апа Мапо, 5. У., ВіоскК ої регзівіепі Іаїе Ма"ситепів Бу апіідергеззапі зепгаїїпе апа рагохейіпе. У Метьг Віо! 222 (2), р. 79-90 (2008)).
Мам утворюють підродину суперсімейства потенціалзалежних іонних каналів і включають 9 ізоформ, що позначаються Мам!1.1-Мам1.9. Локалізації дев'яти ізоформ в тканинах відрізняються.
Мам1.4 є основним натрієвим каналом скелетних м'язів, а Мам1.5 є основним натрієвим каналом кардіоміоцитів. Мам 1.7, 1.8 і 1.9 в основному локалізуються в периферичній нервовій системі, в той час як Мам 1.1, 1.2, 1.3 і 1.6 є нейрональними каналами, що виявляються як в центральній, так і в периферичній нервовій системах. Функціональна поведінка дев'яти ізоформ схожа, але відрізняється за специфікою своїх потенціалзалежних і кінетичних властивостей (Сайегаї!, МУ. А.,
Соїайп, А. Ї., апа М/ахтап, 5. Сх., Іпіегпайопа! Опіоп ої Рнаптасоіоду. ХІ МІІ. Мотепсіаїште апа вігисіиге-типсійп геїіайоп5Пір5 ої мопаде-даївєй 5одішт спаппеї5. Рпаптасо! Кем 57 (4), р. 397 (2005)).
Після їх виявлення канали Мам1.8 були ідентифіковані як потенційні цілі для аналгезії (АКоріап, А.М., С. Біміойні, апа 9.М. Умосд, А Іеїгодоїохіп-гевзівїапі моМаде-даїва 5одіит спаппеї ехргеззей Бу зепзогу пеигоп5. Маїшге, 1996. 379(6562): р. 257-62). Відтоді було показано, що
Мам1.8 є носієм натрієвого потоку, який підтримує потенціал дії, що запускає малі нейрони ОКО (Віаіб М.Т. апа В.Р. Веап, Ноїе5з ої Іейодоїохіп (ТТХ)- вепоййме Мазситепі, ТТХ-гевзівтапі 60 Ма"сшитепі, апа Са?ситепі іп Ше асіюп роїепійаІ5 ої посісеріїме зепзогу пешйгопе. ) Меийгозсі.,
2002. 22(23): р. 10277-90). Мам1.8 бере участь в спонтанному "пострілі" в пошкоджених нейронах, наприклад, в нейронах, що подібні до тих, які керують невропатичним болем (Кола,
С., егаї., Тпе Теігодоїохіп-гтезівїапі Ма"спаппеї! Мам1.8 і5 е5зепіа! тог Ше ехргевзвіоп ої зропіапеоив5 асімну іп даатадеай 5епзогу ахопз ої тісе. 9. Рпузіої., 2003. 550(РІ 3): р. 921-6; Уагмів, М.Р., єї аї.,
А-803467, а роїепі апа з5еїІесіме Мам1.8 водішт спаппе! ріосКег, апйепицагез пешигораїніс апа іпйаттаїйогу раїп іп (Же гаї. Ргос Маї! Асай Зсі. ОБА, 2007. 104(20): р. 8520-5; Удовпі, 5.К., єї аї.,
Іпмоїметепі ої Ше ТТХ-тевівїапі зодішт спаппе! Мам!1.8 іп іпїаттаїйогу апа пешгораїйіс, Бшї пої розі-орегаїїме, раїп 5іагев5. Раїп, 2006. 123(1-2): рр. 75-82; І аї, 9., еї аї., Іпрірйіоп ої пешгораїйіс раїп Бу дестеазей ехргезвіоп ої Ше Іеігодоїюхіп-гевзівтапі зодіит спаппеї, Мам1.8. Раїп, 2002. 95(1- 102): р. 143-52; бопд, ХМ., еї аї., Зтаї! іптепепйпуд АМА-теадіаївй зеїесіїме КпосКкаом/п ої Мах)1.8
Іеігодоїюхіп-гезібїапі 5одішт спаппе! гемегзе5 теспапіса! аПодупіа іп пешигораїНіс гаїв.
Меипгозсієпсе, 2007. 146(2): р. 812-21; Ниапо, Н.Г.., єї аї., Ргоїєотіс ргоїйййпу ої пешготав гемеаї!5 анегайопв5 іп ргоївіп сотрозійоп апа Іоса! ргоївїп зупіпевзів іп пурег-ехспаріє пегуе5. Мої! Раїп, 2008. 4: р. 33; ВіаскК, .А., еї аїЇ.,, Мийіріє зодіит спаппеї ізотТопт5 апа тйодеп-асіїмаїейд ргоївїп
Кіпазе5 аге ргезепі іп раїптц! питап пеиготав5. Апп Меигої, 2008. 64(6): р. 644-53; Соуага, К., єї а|І., Іттипоіосаїїгайоп ої 5М5/РМЗ апа Мам/5М52 зодішт сНаппеїв іп питап раїп 5іаіе5. Раїп, 2000. 85(1-2): р. 41-50; Міападои, МУ., еї аі. ЗМ5/РМЗ апа 5М52/МамМм зодішт сНаппеї!-Іїке іттипогєасіїмійу іп питап адий апа пеопаїе іпіштед зепзогу пег/ез. РЕВЗ5З І ей, 2000. 467 (2-3): р. 249-52; Виапозвії, 5., еї аі!., Веіайопвпір ої ахопаї! мо аде-даїей 5одіит спаппеї 1.8 (Мам1.8) тАМА асситшайоп їо звсіайс пегме іпішгу-іпдисей раїпіш пеигораїфйу іп гаї5. ) ВіоЇ Спет. 286(46): р. 39836-47). Малі нейрони ОКО, в яких експресується Маум1.8, включають ноцицептори, що беруть участь в передачі больових сигналів. Мам1.8 опосередковує потенціали дії з великою амплітудою в малих нейронах дорзального кореневого ганглія (Віаїг, М.Т. апа В.Р. Веап, Коїез ої
Івігодоїюхіп (ТТХ)- зеп5йіме Мачситепі, ТТХ-тезівїапі Мазнситепі, апа Са?ситепі іп Ше асійп роїепійа(є ої посісеріїме 5зепбзогу пеигоп5. у Меиговзсі.,, 2002. 22(23): р. 10277-90). Мам!1.8 необхідний для швидких потенціалів дії, що повторюються в ноцицепторах і для спонтанної активності пошкоджених нейронів (Спо, 9У.5. апа 5.55. УуУахтап, РпузіоІодіса! іптегасіоп5 беїм/"ееєп
Мам1.7 апа Мам1.8 зодішт спаппеї5: а сотршиег зітшіаєцоп 5ішау. У Меигорпузіої. 106(6): р. 3173- 84; Вепоапаїнап, М., Т.А. Ситтіпв, апа 5.05. Махтап, Сопійршіоп ої Ма(о1.8 зодіит спаппеїЇв Ю
Зо асіцоп роїепіа! еІесігодепевів5 іп ОКО пеигоп5. У Меигорпузіої., 2001. 86(2): р. 629-40; Кола, С., еї аІ., Те іеїгодоїохіп-гезібїапі Ма-спаппе! Мам1.8 ів езб5епіа! ог Ше ехргезвіоп ої зропіапеби5 асімпу іп датадей бвзепбогу ахоп5 ої тісе. У РпузіоІ,, 2003. 550(РІ 3): р. 921-6). В деполяризованих або пошкоджених нейронах ОКО Мам1.8, ймовірно, є рушійною силою гіперзбудливості (Ки5П, А.М., еї а), А бвіпдіе 5одішт спаппе! тшиїацйоп ргодисе5 Пурег-ог
Ппуроеєхсіїтаріїйу іп дітегепі їуре5 ої пеигоп5. Ргос Май! Асай 5сі ОБА, 2006. 103(21): р. 8245-50).
Було показано, що в деяких моделях болю у тварин рівні експресії мРНК Маму1.8 збільшуються в рва (зип, МУ., єї аІ., Ведисей сопайсійоп Тайшге ої їйе таїп ахоп ої роїутодаї! посісеріїме С-їрег5 сопігіршіез (о раїпіиі! аіабеїйіс пеигораїпу іп гаї5. Вгаїп. 135(РІ 2): р. 359-75; ЗптісКІапа, І.Т., єї аї.,
СНнапаоез іп Те ехргеззіоп ої Мам1.7, Мам1.8 апа Мам1.9 іп а аівііпсі роршіайоп ої аогзаї госї дападійа іппегмайіпд Ше гаї Кпеєе іоїпі іп а тоавеї ої спгопіс іпїаттаїйогу |оїпі раїп. Єшиг У Раїп, 2008. 12(5): р. 564-72; Фій, Е., єї аї!., Іпстєазейд ехргезвіоп ої ієїодоїюхіп-гевівіапі зодішт спаппеї!5 Мам1.8 апа
Мам1.9 м/йпіп догзаї госї дапаїїа іп а гаї тодеї ої ропе сапсег раїп. Мейгозсі. Гей. 512(2): р. 61-6).
Основним недоліком деяких відомих інгібіторів Мам є їх погане терапевтичне вікно, і це, ймовірно, є наслідком відсутності винахідливості до ізоформи. Оскільки Махм1.8 в основному обмежений нейронами, які сприймають біль, малоймовірно, що селективні блокатори Мам1.8 будуть викликати побічні ефекти, характерні для неселективних блокаторів Мау. Відповідно, залишається необхідність розробки додаткових модуляторів Мау-каналів, переважно таких, які є більш сильними і селективними для Маму1.86, з підвищеною метаболічною стабільністю, підвищеною розчинністю і з меншою кількістю побічних ефектів.
Клас сполук піридонамідів, які можуть бути використані як інгібітори натрієвих каналів
Мам1.8, був описаний в міжнародній публікації Ме УМО 2014/120808 А9 і публікації США Мо 2014/0213616 АТї, а проліки цих сполук були описані в міжнародній публікації Ме М/о 2015/089361 А! і публікації США Мо 2015/0166589 АТ, які всі повністю включені за допомогою посилання. Ці сполуки піридонамідів усувають деякі недоліки попередніх інгібіторів Мам1.8, але все ж можуть бути зроблені подальші покращення.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У одному аспекті винахід стосується сполуки формули І:
(в) -Е
М
Н
ЕзС (в) |В)
З р о
Е
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де Р являє собою Н або СНгОРО(ОН)».
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою о (о) ув
М рела
Н
ЕзС 00
З о
В)
Е з або її фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою о (о) ув
М --
Н
ЕзС оо
З в) о
Е !
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою 9 ПІ раль -Б-оНн (о; М о о он
М
Н
ЕзС обо з р р
Е й або її фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою (6, (в) р туди "ОН (о; М о ув он
М
Н
ЕзС (о; ІВ;
З р р
Е .
У іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або несучих середовищ.
У ще одному аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу у суб'єкта шляхом введення сполуки формули І, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції суб'єкту.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або ослаблення тяжкості у суб'єкта різних захворювань, розладів або станів, включаючи, але цим не обмежуючись, хронічний біль, біль в кишечнику, невропатичний біль, скелетно-м'язовий біль, гострий біль, запальний біль, біль при раку, ідіопатичний біль, післяопераційний біль (наприклад, біль при бурсектомії або біль при абдомінопластиці), вісцеральний біль, розсіяний склероз, синдром
Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі, патологічний кашель і серцеву аритмію, шляхом введення суб'єкту сполуки формули І, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На фігурі 1 представлений графік процентного вмісту сполук 7 і 10, що залишилися з часом при інкубації в присутності мікросом печінки щурів.
На фігурі 2 представлений графік процентного вмісту сполук 7 і 10, що залишилися з часом при інкубації в присутності мікросом печінки собаки.
На фігурі З представлений графік процентного вмісту сполук 7 і 10, що залишилися з часом при інкубації в присутності мікросом печінки мавпи.
На фігурі 4 представлений графік процентного вмісту сполук 7 і 10, що залишилися з часом при інкубації в присутності мікросом печінки людини.
На фігурі 5 представлений графік концентрації в плазмі сполук 7 ії 10, що залишилися з часом після внутрішньовенного введення самцям щурів Зргад0е баулеу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
У одному аспекті винахід стосується сполуки формули І: (в) о сх -
М
Н
ЕзС (в) ІВ) з р р
Е
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де Р являє собою Н або СНгОРО(ОН)».
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою о с ре
М
Н
ЕзС оо з о р
Е з або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою (9); о ув;
М -
Н
ЕзС оо
З о о
Е !
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою 9 ПІ раль «Б- о) Мм7то ОН у он
М
Н
ЕзС обо
З р р
Е або її фармацевтично прийнятної солі.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули І, яка являє собою
З ЩІ ря «Р-- о) Мт то он ув он
М
Н
Езо (о; ІВ;
З р р
Е .
Сполука формули І, в якій Е є СНгОРО(ОН)», і її фармацевтично прийнятні солі є проліками вихідної сполуки, в якій К являє собою Н.
Як використовується в цьому документі, термін "проліки" стосується сполук і солей, що є попередниками лікарського засобу, які після введення і всмоктування вивільняють лікарський засіб іп мімо за допомогою певного метаболічного процесу. Зазвичай проліки мають меншу біологічну активність, ніж їх вихідна лікарська речовина. Проліки можуть також покращувати фізичні властивості вихідної лікарської речовини і/або можуть покращувати загальну ефективність лікарської речовини, наприклад, шляхом зниження токсичності і небажаних ефектів лікарського засобу шляхом контролю його всмоктування, рівня в крові, метаболічного розподілу і клітинного поглинання.
Як використовується в цьому документі, термін "вихідна сполука" або "вихідна лікарська речовина" стосується біологічно активної речовини, яка вивільняється в результаті ферментативної дії метаболічного або катаболічного процесу або хімічного процесу після введення проліків. Вихідна сполука також може бути вихідним матеріалом для отримання проліків, що їй відповідають.
В даному винаході хімічні елементи ідентифікуються відповідно до періодичної таблиці елементів, версія СА5, Напароок ої Спетівігу і Рпузіс5, 75Іп Ей. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в роботах "Огдапіс Спетівігу", Тпотавх зоїтеїЇ, Опімегейу Зсіепсе Воок5, заизаїйо: 1999, і "Магсп"5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу", 5Іп Еа., Еа.: Зтійй, М.В. і Магей, у., допп
Уміеу 5 5оп5, Мем! МогК: 2001, повний зміст яких включений в цей документ як посилання.
Як використовується в цьому документі, термін "сполуки за винаходом" стосується сполук формули І і всіх їх варіантів, що описані в цьому документі.
Як використовується в цьому документі, термін "сполука", коли посилаються на сполуку за винаходом, стосується сукупності молекул, що мають однакову хімічну структуру, за винятком того, що між складовими атомами молекул можуть бути ізотопні варіації. Термін "сполука" включає в себе такий набір молекул без відношення до чистоти даного зразка, що містить набір молекул. Таким чином, термін "сполука" включає такий набір молекул в чистому вигляді або в суміші (наприклад, розчин, суспензія або колоїд) з однією або декількома іншими речовинами.
У описі і в формулі винаходу, якщо не вказане інше, будь-який атом, спеціально не позначений як конкретний ізотоп в будь-якій сполуці за винаходом, призначений для представлення будь-якого стабільного ізотопу вказаного елемента. У прикладах, де атом
Зо спеціально не позначений як конкретний ізотоп в якій-небудь сполуці за винаходом, не робилося ніяких зусиль для збагачення цього атома конкретним ізотопом, і тому фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що такий атом найвірогідніше ймовірно був в природному ізотопному складі вказаного елемента.
Як використовується в цьому документі, термін "стабільний", коли він стосується ізотопу, означає, що ізотоп не піддається мимовільному радіоактивному розпаду. Стабільні ізотопи включають, але не обмежуються ними, ізотопи, для яких тип розпаду не ідентифікований за даними М.5. Зпіпеу 5 С.М. І едегег, Ізоїор5 Рго|есі, МисіІеаг Зсіепсе бімівіоп, І амтепсе ВегКеїеу
І арогаїогу, Тавбіє ої Мисіїде5 (Чапиагу 1980).
Як використовується в цьому документі в описі і формулі винаходу, "Н" стосується водню і включає стабільний ізотоп водню. У прикладах, де атом позначений як "Н", не робилося ніяких зусиль для збагачення цього атома певним ізотопом водню, і тому фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що такий атом водню найвірогідніше ймовірно був в природному ізотопному складі водню.
Як використовується в цьому документі, "О" і "а", обидва стосуються дейтерію (2Н).:
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за винаходом і їх фармацевтично прийнятні солі включають один або декілька атомів, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа найбільш поширеного ізотопу вказаного елемента ("ізотопно-мічені" сполуки і солі). Приклади стабільних ізотопів, які є комерційно доступними і придатними для винаходу, включають, без обмеження, ізотопи водню, вуглецю,
БО азоту, кисню і фосфору, наприклад, 2Н, 790, 1»М, 180, 170 і Р, відповідно.
Ізотопно-мічені сполуки і солі можуть бути використані за рядом успішних напрямів, в тому числі як лікарські засоби. У деяких варіантах здійснення ізотопно-мічені сполуки і солі є міченими дейтерієм (2Н). Сполуки і солі, мічені дейтерієм (2Н), є терапевтично корисними з потенційними терапевтичними перевагами в порівнянні із сполуками, що не є міченими 2Н. Як правило, сполуки і солі, мічені дейтерієм (НН), можуть мати більш високу метаболічну стабільність порівняно з тими, які не мічені ізотопами, внаслідок кінетичного ізотопного ефекту, описаного нижче. Більш висока метаболічна стабільність напряму призводить до збільшення періоду напіввиведення іп мімо або до зниження дозування, що в більшості випадків представляє переважний варіант здійснення даного винаходу. Ізотопно-мічені сполуки і солі бо зазвичай можуть бути отримані шляхом здійснення способів, розкритих в схемах синтезу,
прикладах і пов'язаному з ними описі, із заміною ізотопно не міченого реагенту на легко доступний ізотопно-мічений реагент.
Сполуки і солі, мічені дейтерієм (НН), можуть регулювати швидкість окиснювального метаболізму сполуки за допомогою первинного кінетичного ізотопного ефекту. Первинним кінетичним ізотопним ефектом є зміна швидкості хімічної реакції, яка відбувається в результаті обміну ізотопних ядер, що, в свою чергу, викликано зміною енергій основного стану ковалентних зв'язків, що беруть участь в реакції. Обмін більш важкого ізотопу зазвичай призводить до зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку і, таким чином, спричиняє зменшення розриву зв'язку, що обмежує швидкість. Якщо розрив зв'язку відбувається в ділянці сідлової точки або поблизу неї по координаті реакції з декількома продуктами, відношення розподілу продуктів можуть бути суттєво змінені. Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю в незмінному положенні, відмінності в швидкості Кн/Ко-2-7 є типовими. Для подальшого обговорення див. огляд 5. Ї. Нагбезоп апа К. 0. Типод, Юешіегішт Іп Огид Оібсомегу апа
Ремеіортепі, Апп. Вер. Мед. Снет. 2011, 46, 403-417, повністю включений як посилання.
Концентрація ізотопу (наприклад, дейтерію), включеного в дане положення ізотопно-міченої сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, може визначатися коефіцієнтом ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення", що використовується в цьому документі, означає співвідношення між вмістом ізотопу в даному положенні в міченій ізотопом сполуці (або солі) і природним вмістом ізотопу.
Коли атом в сполуці за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі позначений як дейтерій, така сполуки (або сіль) має коефіцієнт ізотопного збагачення для такого атома щонайменше 3000 (4595 включення дейтерію). У деяких варіантах здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення складає щонайменше 3500 (52,5 95 включення дейтерію), щонайменше 4000 (60 95 включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 95 включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 9о включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 95 включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 96 включення дейтерію), щонайменше 6333 (95 96 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97956 включення дейтерію), щонайменше 6600 (99595 включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 956 включення дейтерію).
У деяких варіантах здійснення в положеннях, не позначених конкретно як "0", "а" або
Зо "дейтерій" в сполуках за винаходом, потрібно розуміти, що вони містять водень в своєму природному ізотопному складі.
Солі, композиції, застосування, склад, введення і додаткові агенти
Фармацевтично прийнятні солі і композиції
Даний винахід стосується сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами потенціалзалежних натрієвих каналів, і, таким чином, дані сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані при лікуванні захворювань, розладів і станів, включаючи, але цим не обмежуючись, хронічний біль, біль в кишечнику, невропатичний біль, скелетно-м'язовий біль, гострий біль, запальний біль, біль при раку, ідіопатичний біль, післяопераційний біль (наприклад, біль при бурсектомії або біль при абдомінопластиці), вісцеральний біль, розсіяний склероз, синдром Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі, патологічний кашель або серцеву аритмію. Відповідно, в іншому аспекті винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, де ці композиції містять сполуку, яка описана в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, добавку або несуче середовище. У деяких варіантах здійснення винаходу ці композиції, крім того, необов'язково містять один або декілька додаткових терапевтичних агентів. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковим терапевтичним агентом є інгібітор натрієвого каналу.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, які підходять для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції і тому подібне і пропорційні з розумним співвідношенням користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки за даним винаходом включає будь-яку нетоксичну сіль, яка при введенні реципієнту здатна забезпечити, прямо або непрямо, сполуку за даним винаходом або інгібуючий активний метаболіт або його залишок. Як використовується в цьому документі, термін "інгібуючий активний метаболіт або його залишок" означає, що метаболіт або його залишок також є інгібітором потенціалзалежного натрієвого каналу.
Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Наприклад, 5. М. Вегоде, еї ам. детально описують фармацевтично прийнятні солі в роботі 9У. Рпагтасецшііса! 5сіепсев, 1977, 66, 1-19, що включена в цей документ за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполуки за даним винаходом включають солі, отримані з відповідних бо неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних солей приєднання нетоксичних кислот є солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота, або з використанням інших методів, що використовуються в даній галузі, таких як іонний обмін.
Інші фармацевтично прийнятні солі включають адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаносат, гексаноат, гідройодид, 2- гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, солі валеріанової кислоти і тому подібне. Солі, отримані з відповідних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, амонію і М'У(Сі-залкіл)х. Типові солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і тому подібне. Інші фармацевтично прийнятні солі включають, коли необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, що утворені з використанням протиїіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятна сіль сполуки (6) о в тю ди ДИ о м" то оН р ОН
М
Н
ЕзС о о р р
Е має формулу:
Ф) аль о) у ох р
М
Н
Езо (в) р р р
Е де Х означає -РО(ОН)ІЮ М, -РО(О)32:2М" або -"-0(07322:02:; М" являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон; і 02: являє собою фармацевтично прийнятний двовалентний катіон.
Термін "одновалентний катіон" (МУ) стосується катіону, що несе одну одиницю позитивного заряду. До одновалентних катіонів належать амоній (наприклад, М(К?)4, де КЕ? являє собою Н або Сі-Слзалкіл), іони лужних металів, такі як іони натрію, літію і калію, іон дициклогексиламіну і іон М-метил-Ю-глюкаміну. Не можна не зазначити, що, якщо є визначення 2М", кожний з М" може бути однаковим або різним.
Термін "двовалентний катіон" (02) стосується катіону, що несе дві одиниці позитивного заряду. Двовалентні катіони включають іони лужноземельних металів, такі як іони кальцію і магнію, а також іони двовалентного алюмінію.
Терміни "одновалентний катіон" і "двовалентний катіон" включають катіони амінокислот, такі як одновалентні або двовалентні іони аргініну, лізину, орнітину і так далі. Основні азотовмісні групи можуть бути протоновані або можуть бути кватернізовані такими агентами, як: нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфатами, такими як диметил-, диетил-, дибутил-; діамілсульфатами; галогенідами з довгим ланцюгом, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарил-хлориди, броміди і йодиди; аралкілгалогенідами, такими як бензилбромід і інші.
Фармацевтично прийнятні композиції за винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, добавку або несуче середовище, які, як використовується в цьому документі, включають в себе будь-які і всі розчинники, розріджувачі або інші рідкі носії, дисперсії або суспензійні добавки, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загущуючі або емульгуючі агенти, консерванти, тверді зв'язуючі, мастильні речовини і тому подібне, прийнятні для конкретної бажаної лікарської форми. У огляді Кетіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсев5, бБіхівєепій
Еайоп, БЕ. МУ. Мапіп (Маск Рибіїєпіпу Со., Еазіоп, Ра., 1980) описані різні носії, що використовуються при складанні фармацевтично прийнятних композицій, і відомі способи їх приготування. За винятком випадків, коли яке-небудь звичайне середовище-носій несумісне із сполукою за винаходом, наприклад, у разі отримання якого-небудь небажаного біологічного ефекту або іншим чином шкідливим чином взаємодіючи з будь-яким іншим компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, передбачається, що їх використання входить в об'єм даного винаходу. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, але не обмежуються ними, іоннообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінову кислоту або сорбат калію, часткові гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, гідрофосфат калію, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, віск, поліетилен-поліоксипропілен- блок полімери, ланолін, цукор, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; допоміжні речовини, такі як олія какао і віск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такі пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етилаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгинову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, і, крім того, відповідно до думки укладача в композиції також можуть бути присутні барвники, вивільняючі агенти, покривні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки, консерванти і антиоксиданти.
У іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
У іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або несучих середовищ.
Застосування сполук і фармацевтично прийнятних солей і композицій
У іншому аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу у суб'єкта, що полягає у введенні суб'єкту сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. У іншому аспекті потенціалзалежний натрієвий канал являє собою Мам1.8.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяпераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), вісцеральному болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі, патологічного кашлю або серцевої аритмії що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкостітяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяпераційного болю, болю при бурсектомії, розсіянного склерозу, синдрому Шарко-Марі-
Тута, нетримання сечі або серцевої аритмії, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль в кишечнику включає в себе біль при запальних захворюваннях кишечника, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі, де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта невропатичного болю, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції. У деяких аспектах невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію або ідіопатичну невропатію дрібних волокон. Як використовується в цьому документі, під виразом "ідіопатична невропатія дрібних волокон" потрібно розуміти, що вона включає будь-яку невропатію дрібних волокон.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта невропатичного болю, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну ВІЛ-асоційовану сенсорну нейропатію, невралгію трійчастового нерва, синдром печіння порожнини рота, біль після ампутації, фантомний біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; травму із затисненням нерва, стеноз хребта, синдром зап'ястного каналу, корінцевий біль, біль при ішіасу; травму нервових корінців авульсію, травму плечового нервового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, яка викликана лікарською терапією, невралгію, яка викликана хіміотерапією раку, невралгію, яка викликана антиретровірусною терапією; біль після пошкодження спинного мозку, ідіопатичну невропатію дрібних волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну вегетативну цефалгію, де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції. У деяких аспектах скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю, де скелетно- м'язовий біль включає біль при остеоартриті,
Ко) біль в спині, холодний біль, пекучий біль або зубний біль, і де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті або вульводинії, і де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті, і де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії, і де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта патологічного кашлю, де вказаний спосіб полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта гострого болю, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції. У деяких аспектах гострий біль включає гострий післяопераційний біль.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при бурсектомії, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при абдомінопластиці, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта вісцерального болю, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції. У деяких аспектах вісцеральний біль включає вісцеральний біль від абдомінопластиці.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується способу, де суб'єкта лікують одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, що вводяться одночасно, до або після лікування ефективною кількістю сполуки, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковим терапевтичним агентом є інгібітор натрієвого каналу.
У іншому аспекті винахід стосується способу інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу в біологічному зразку, що включає контактування біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за винаходом, його фармацевтично прийнятній солі або його фармацевтичної композиції. У іншому аспекті потенціалзалежним натрієвим каналом є Мам1.8.
У іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, кластерних головних болів, невралгії трійчастого нерву, герпетичної невралгіїї, загальних невралгій, епілепсії, епілептичних станів, нейродегенеративних розладів, психіатричних розладів, тривожності, депресії, біполярний розладу, міотонії, аритмії, розладів руху, нейроендокринних розладів, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечника, нетримання сечі, патологічного кашлю, вісцерального болю, болю при остеоартриті, постгерпетичнпостгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, корінцевого болю, ішіасу, болю в спині, головного болю, болю в шиї, сильного болю, болю, що важко піддається лікуванню, ноцицептивного болю, проривного болю, післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), болю при раку, інсульту, церебральної ішемії, черепно-мозкової травми, бічного аміотрофічного склерозу, стресу, який викликаний стенокардією, стенокардії, яка викликана фізичним навантаженням, прискореного серцебиття, гіпертензії або порушення моторики шлунково-кишкового тракту, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
У іншому аспекті винахід стосується способу лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю від раку стегна; незлоякісного хронічного болю в кістках; ревматоїдного артриту; остеоартриту; стенозу хребта; невропатичного болю у попереку; міофасціального больового синдрому; фіброміалгії болюболю в скронево-нижньощелепному суглобі; хронічного вісцерального болю, абдомінального болю; болю підшлункової залози; болю ІВ5; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю напруження; кластерних головних болів; хронічного і гострого невропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної невропатії;
ВІЛ-асоційованої невропатії; невралгії трійчастого нерва; невропатії Шарко-Марі-Тута; спадкової сенсорної невропатії; пошкодження периферичних нервів; болісних невром; позаматкових проксимальних і дистальних виділень; радикулопатії; невропатичного болю, викликаного хіміотерапією; невропатичного болю, викликаного радіотерапією; болю після мастектомії; центрального болю; болю при травмі спинного мозку; післяїнсультного болю; таламічного болю; комплексного регіонарного больового синдрому; фантомного болю; болю, що важко піддається лікуванню; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого скелетно-м'язового болю; суглобового болю; механічного болю у попереку; болю в шиї; тендиніту; травматичного болю; болю при фізичному напруженні; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; кишкової непрохідності; грижі; болю в грудях, болю в серці; тазового болю, болю при ниркових коліках, гострого акушерського болю, родового болю; болю при кесаревому розтині; гострого запального болю, пекучого болю, травматичного болю; гострого переривчастого болю, ендометріозу; гострого болю при оперізуючому лишаї; серповидноклітинній анемії; гострого панкреатиту; проривного болю; орофаціального болю; болю при синуситі; зубного болю; болю при розсіяному склерозі (М5); болю при депресії; болю при проказі; болю при хворобі Бехчета; адипозу долорозу; флебітичного болю; болю при синдромі Гійєна-Барре; синдрому "болісні ноги-рухомі пальці"; синдрому Хаглунда; болю при еритромелаліїії; болю при хворобі Фабрі; захворювання сечового міхура і сечостатевої системи; нетримання сечі, патологічного кашлю; гіперактивного сечового міхура; синдрому болісного сечового міхура; інтерстиці«ального циститу (ІС); простатиті; комплексного регіонарного бо больового синдрому (СЕКРБ) типу І, комплексного регіонарного больового синдрому (СКР5) типу
Ії; загального болю, нападоподібного інтенсивного болю, свербежу, шуму у вухах або болю, який викликаний стенокардією, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції.
Сполуки, фармацевтично прийнятні солі і композиції для застосування
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції для застосування як лікарського засобу.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу у суб'єкта. У іншому аспекті потенціалзалежним натрієвим каналом є Мам1.8.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно- м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), вісцерального болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетриманні сечі, патологічного кашлю або серцевої аритмії.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно- м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, болю при бурсектомії, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-
Тута, нетриманні сечі або серцевої аритмії.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль в кишечнику включає біль при запальних захворюваннях кишечника, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення
Зо тяжкості у суб'єкта невропатичного болю. У деяких аспектах невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію або ідіопатичну невропатію дрібних волокон. Як використовується в цьому документі, фразу "ідіопатична невропатія дрібних волокон" потрібно розуміти, що вона включає будь-яку невропатію дрібних волокон.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта невропатичного болю, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну ВІЛ-асоційовану сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння порожнини рота, біль після ампутації, фантомну біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; травму із затисненням нерва, стеноз хребта, синдром зап'ястного каналу, корінцевого болю, болю при ішіасу; травму нервових корінців авульсію, травму плечового нервового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, яка викликана лікарською терапією, невралгію, яка викликана хіміотерапією раку, невралгію, яка викликана антиретровірусною терапією; болю після пошкодження спинного мозку, ідіопатичну невропатію дрібних волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або тригемінальну вегетативну цефалгію.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю. У деяких аспектах скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю, де скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, біль в спині, холодний біль, пекучий біль або зубний біль.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті або вульводинії.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта патологічного кашлю.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта гострого болю. У деяких аспектах гострий біль включає гострий післяоперційний біль.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта післяоперційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці).
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при бурсектомії.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при абдомінопластиці.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта вісцерального болю. У деяких аспектах вісцеральний біль включає вісцеральну біль від абдомінопластики.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі, де суб'єкта
З0 лікують одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, що вводяться одночасно, до або після лікування ефективною кількістю сполуки, фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковим терапевтичним агентом є інгібітор натрієвого каналу.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу в біологічному зразку, що включає контактування біологічного зразка з ефективною кількістю сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятній солі або її фармацевтичної композиції. У іншому аспекті потенціалзалежним натрієвим каналом є Мам1.8.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, кластерних головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невралгіїії, загальної невралгії, епілепсії, епілептичних станів, нейродегенеративних розладів, психіатричних розладів, тривожність, депресії, біполярний розладу, міотонії, аритмії, розладів руху, нейроендокриних розладів, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечника, нетримання сечі, патологічного кашлю, вісцерального болю, болю при остеоартриті, постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, корінцевого болю, ішіасу, болю в спині, головному болю, болю в шиї, сильному болю, що важко піддається лікуванню, ноцицептивного болю, проривного болю, післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), болю при раку, інсульту, церебральної ішемії, черепно-мозкової травми, бічного аміотрофічного склерозу, стресу, який викликаний стенокардією, стенокардію, яка викликана фізичним навантаженням, прискореного серцебиття, гіпертензії або порушення моторики шлунково-кишкового тракту.
У іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, або його фармацевтично прийнятній солі, або фармацевтичної композиції для застосування в способі лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта болю від раку стегна; незлоякісного хронічного болю в кістках; ревматоїдного артриту; остеоартриту; стенозу хребта; невропатичного болю у попереку; міофасціального больового синдрому; фіброміалгії; болю в скронево-нижньощелепному суглобі; 60 хронічного вісцерального болю, абдомінального болю; болю підшлункової залози; болю ІВ5;
хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю напруження; кластерних головних болів; хронічного і гострого невропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної невропатії; ВІЛ-асоційованої невропатії; невралгії трійчастого нерва; невропатії Шарко-Марі-
Тута; спадкової сенсорної невропатії; пошкодження периферичних нервів; болісних невром; позаматкових проксимальних і дистальних виділень; радикулопатії; невропатичного болю, викликаного хіміотерапією; невропатичного болю, викликаного радіотерапією; болю після мастектомії; центрального болю; болю при травмі спинного мозку; післяїнсультного болю; таламічного болю; комплексного регіонарного больового синдрому; фантомного болю; болю, що важко піддається лікуванню; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого скелетно-м'язового болю; суглобового болю; механічного болю в попереку; болю в шиї; тендиніту; травматичного болю; болю при фізичному напруженні; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; кишкової непрохідності; грижі; болю в грудях, болю в серці; тазового болю, болю при ниркових коліках, гострого акушерського болю, родового болю; болю при кесаревому розтині; гострого запального болю, пекучого болю, травматичного болю; гострого переривчастого болю, ендометріозу; гострого болю при оперізуючому лишаї; серпоподібноклітинної анемії; гострого панкреатиту; проривного болю; орофаціального болю; болю при синуситі; зубного болю; болю при розсіяному склерозі (М5); болю при депресії; болю при проказі; болю при хворобі Бехчета; адипозу долорозу; флебітичного болю; болю при синдромі Гійєна-Барре; синдрому "болісні ноги-рухомі пальці"; синдрому Хаглунда; болю при еритромелалгіїії; болю при хворобі Фабрі; захворювання сечового міхура і сечостатевої системи; нетримання сечі, патологічного кашлю; гіперактивного сечового міхура; синдрому болісного сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІС); простатиту; комплексного регіонарного больового синдрому (СКРБ) типу І, комплексного регіонарного больового синдрому (СКРБ) типу
Ії; загального болю, нападоподібного інтенсивного болю, свербежу, шуму у вухах або болю, який викликаний стенокардією.
Виготовлення лікарських засобів
У іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу.
Зо У іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при інгібуванні потенціалзалежного натрієвого каналу. У іншому аспекті потенціалзалежним натрієвим каналом є Мам1.8.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або його фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичному болю, скелетно-м'язовому болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), вісцерального болю, розсіяного склерозі, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетриманні сечі, патологічного кашлю або серцевої аритмії.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно-м'язового болю, гострого болю, запального болю, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, болю при бурсектомії, розсіяному склерозі, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетриманні сечі або серцевої аритмії.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції, як описано в даному документі, при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта болю в кишечнику, де біль в кишечнику включає біль при запальних захворюваннях кишечника, біль при хворобі Крона або біль при інтерстиціальному циститі.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта невропатичного болю. У деяких аспектах невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію або ідіопатичну невропатію дрібних волокон.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського 60 засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта невропатичного болю, де невропатичний біль включає постгерпетичну невралгію, діабетичну невралгію, болісну
ВІЛ-асоційовану сенсорну нейропатію, невралгію трійчастого нерва, синдром печіння порожнини рота, біль після ампутації, фантомну біль, болісну неврому; травматичну неврому; неврому Мортона; травму із затисненням нерва, стеноз хребта, синдром зап'ястного каналу, корінцевого болю, болю при ішіасу; травму нервових корінців авульсію, травму плечового нервового сплетення; комплексний регіонарний больовий синдром, невралгію, яка викликана лікарською терапією, невралгію, яка викликана хіміотерапією раку, невралгію, яка викликана антиретровірусною терапією; болю після пошкодження спинного мозку, ідіопатичну невропатію дрібних волокон, ідіопатичну сенсорну нейропатію або вегетативну невропатію трійчастого нерва.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю. У деяких аспектах скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта скелетно-м'язового болю, де скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті, біль в спині, холодний біль, пекучий біль або зубний біль.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті або вульводинії.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта запального болю, де запальний біль включає біль при ревматичному артриті.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського
Зо засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта ідіопатичного болю, де ідіопатичний біль включає біль при фіброміалгії.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта патологічного кашлю.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта гострого болю. У деяких аспектах гострий біль включає гострий післяопераційний біль.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиції).
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при бурсектомії.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта болю при абдомінопластиці.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості у суб'єкта вісцерального болю.
У деяких аспектах вісцеральний біль включає вісцеральний біль від абдомінопластики.
У ще одному іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування в поєднанні з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, що вводяться одночасно, до або після лікування сполукою або фармацевтичною композицією. У деяких варіантах здійснення винаходу додатковим терапевтичним агентом є інгібітор натрієвого каналу.
У іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послабленні тяжкості гострого болю, хронічного болю, невропатичного болю, запального болю, артриту, мігрені, кластерних головних болів, невралгії трійчастого нерва, герпетичної невраліїї, загальної невралгії, епілепсії, епілептичних станів, нейродегенеративних розладів, психіатричних розладів, тривожності, депресії, біполярного розладу, міотонії, аритмії, розладів руху, нейроендокриних розладів, атаксії, розсіяного склерозу, синдрому подразненого кишечника, нетримання сечі, патологічного кашлю, вісцерального болю, болю при остеоартриті, постгерпетичної невралгії, діабетичної невропатії, корінцевого болю, ішіасу, болю в спині, головного болю, болю в шиї, сильного болю, що важко піддається лікуванню, ноцицептивного болю, проривного болю, післяопераційного болю (наприклад, болю при бурсектомії або болю при абдомінопластиці), болю при раку, інсульту, церебральної ішемії, черепно-мозкової травми, бічного аміотрофічного склерозу, стресу, який викликаний стенокардією, стенокардії, яка викликана фізичним навантаженням, прискореного серцебиття, гіпертензії або порушення моторики шлунково-кишкового тракту.
У іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки за винаходом, її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції при виготовленні лікарського засобу для застосування при лікуванні або послаблення тяжкості болю від раку стегна; незлоякісного хронічного болю в кістках; ревматоїдного артриту; оостеоартриту; стенозу хребта; невропатичного болю у попереку; міофасціального больового синдрому; фіброміалгії; болю в скронево-нижньощелепному суглобі; хронічного вісцерального болю, абдомінального болю; болю підшлункової залози; болю ІВ5; хронічного і гострого головного болю; мігрені; головного болю напруження; кластерних головних болів; хронічного і гострого невропатичного болю, постгерпетичної невралгії; діабетичної невропатії; ВіІЛ-асоційованої невропатії; невралгії трійчастого нерва; невропатії Шарко-Марі-Тута; спадкової сенсорної невропатії; пошкодження периферичних нервів; болісних невром; позаматкових проксимальних і дистальних виділень; радикулопатії; невропатичного болю, викликаного хіміотерапією; невропатичного болю,
Зо викликаного радіотерапією; болю після мастектомії; центрального болю; болю при травмі спинного мозку; післяїнсультного болю; таламічного болю; комплексного регіонарного больового синдрому; фантомного болю; болю, що важко піддається лікуванню; гострого болю, гострого післяопераційного болю; гострого скелетно-м'язового болю; суглобового болю; механічного болю в попереку; болю в шиї; тендиніту; травматичного болю; болю при фізичному напруженні; гострого вісцерального болю; пієлонефриту; апендициту; холециститу; кишкової непрохідності; грижі; болю в грудях, болю в серці; тазового болю, болю при ниркових коліках, гострого акушерського болю, родового болю; болю при кесаревому розтині; гострого запального болю, пекучого болю, травматичного болю; гострого переривчастого болю, ендометріозу; гострого болю при оперізуючому лишаї; серпоподібноклітинної анемії; гострого панкреатиту; проривного болю; орофациального болю; болю при синуситі; зубного болю; болю при розсіяному склерозі (М5); болю при депресії; болю при проказі; болю при хворобі Бехчета; адипоза долороза; флебітичного болю; болю при синдромі Гійєна-Барре; синдрому "болісні ноги-рухомі пальці"; синдрому Хаглунда; болю при еритромелаліїї; болю при хворобі Фабрі; захворювання сечового міхура і сечостатевої системи; нетримання сечі, патологічного кашлю; гіперактивного сечового міхура; синдрому болісного сечового міхура; інтерстиціального циститу (ІС); простатиту; комплексного регіонарного больового синдрому (СКРБ) типу І, комплексного регіонарного больового синдрому (СКР5) типу 1; загального болю, нападоподібного інтенсивного болю, свербежу, шуму у вухах або болю, який викликаний стенокардією.
Введення фармацевтично прийнятних солей і композицій.
У деяких варіантах здійснення винаходу "ефективна кількість" сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції являє собою кількість, ефективну для лікування або послаблення тяжкості одного або декількох станів, перерахованих вище.
Сполуки, солі і композицій відповідно до способу за винаходом можна вводити з використанням будь-якої кількості і будь-якого шляху введення, ефективних для лікування або зменшення тяжкості одного або декількох з перерахованих в цьому документі больових або небольових синдромів. Точна необхідна кількість буде варіюватися від суб'єкта до суб'єкта залежно від виду, віку і загального стану суб'єкта, серйозності стану, конкретного агента, способу його введення і тому подібне. Сполуки, солі і композиції за винаходом, переважно, 60 складають в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування. Вираз
"одинична дозована форма", що використовується в цьому документі, стосується фізично дискретної одиниці агента, що підходить для суб'єкта, що підлягає лікуванню. Зрозуміло, однак, що загальне щоденне використання сполук, солей і композицій за винаходом буде вирішуватися лікуючим лікарем в рамках адекватного медичного висновку. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного суб'єкта або організму буде залежати від множини факторів, включаючи розлад, який лікують, і тяжкість розладу; активність конкретної використовуваної сполуки або солі; конкретний використовуваний склад; вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту суб'єкта; час введення, спосіб введення і швидкість виведення конкретної використовуваної сполуки або солі; тривалість лікування; лікарські засоби, що використовуються в комбінації або одночасно з конкретною застосовуваною сполукою або сіллю, і подібні фактори, що добре відомі в медицині. Термін "суб'єкт" або "пацієнт" в контексті даного опису означає тварину, переважно, ссавця, і, найбільш переважно, людину.
Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людям і іншим тваринам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньоочеревинно, місцево (наприклад, за допомогою порошків, мазей або капель), букально, у вигляді перорального або назального спрею або подібним чином, залежно від тяжкості стану, який лікують. У деяких варіантах здійснення сполуки, солі і композиції за винаходом можна вводити перорально або парентерально в дозах від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла суб'єкта на день, один або декілька разів на день, ефективно для отримання бажаного терапевтичного ефекту.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але не обмежуються ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активної сполуки або солі рідкі лікарські форми можуть містити інертні розчинники, що зазвичай використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і ефіри
Зо жирних кислот і сорбітану і їх суміші. Крім інертних розчинників пероральні композиції можуть також включати добавки, такі як змочувальні агенти, емульгуючі і суспендувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори і віддушки.
Ін'єктовані препарати, наприклад стерильні ін'єктовані водні або олійні суспензії, можуть бути виготовлені відповідно до відомого рівня техніки з використанням відповідних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендувальних агентів. Стерильний ін'єктований препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин, суспензію або емульсію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. У число прийнятних носіїв і розчинників, які можна використовувати, входить вода, розчин Рінгера, Ш.5.Р. і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище зазвичай використовуються стерильні нелеткі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, при приготуванні ін'єкційних препаратів використовуються жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Ін'єктовані препарати можуть бути стерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації через фільтр, що утримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому стерильному ін'єктованому середовищі перед використанням.
Щоб продовжити дію сполук за винаходом часто бажано сповільнити всмоктування сполук при підшкірній або внутрішньом'язовій ін'єкції. Це може бути досягнуте шляхом використання рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з поганою розчинністю у воді. Швидкість поглинання сполуки залежить від швидкості її розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, відстрочена абсорбція форми сполуки, що вводиться парентерально, досягається шляхом розчинення або суспендування сполуки в олійному носії. Ін'єкговані депо-форми отримують шляхом формування мікрокапсульних матриць сполуки в біорозкладаних полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки і полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру швидкість вивільнення сполуки може контролюватися. Приклади інших біорозкладаних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єктовані депо композиції також отримують шляхом захоплення сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканинами бо організму.
Композиції для ректального або вагінального введення, переважно, являють собою супозиторії, які можна приготувати шляхом змішування сполуки або солі за даним винаходом з відповідними неподразнювальними допоміжними речовинами або носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температура тіла і, отже, тануть в прямій кишці або вагінальній порожнині і виділяють активну сполуку.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах активну сполуку або сіль змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або а) наповнювачами або сухими розчинниками, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, Б) зв'язуючими, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і камедь, с) зволожувачами, такими як гліцерин, а) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) речовинами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін, ) прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні амонієві сполуки, 9) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і моностеарат гліцерину, п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і ї) мастильними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капсул, таблеток і пілюль лікарська форма також може містити буферні агенти.
Як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах також можуть бути використані тверді композиції аналогічного типу з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою і тому подібне.
Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути приготовані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття і інші покриття, добре відомі в області фармацевтики. Вони можуть, необов'язково, містити матуючі агенти, а також можуть являти собою композицію, в якій вони вивільняють тільки активний інгредієнт(и) або, переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади композицій допоміжних речовин з включеною лікарською речовиною, які можна
Зо використовувати, включають полімерні речовини і віск Як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах також можуть бути використані тверді композиції аналогічного типу з використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також полієтиленгліколі з високою молекулярною масою і тому подібне.
Активна сполука або сіль також можуть бути в мікрокапсульованій формі з одним або декількома наповнювачами, вказаними вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути виготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття, покриття, що контролюють вивільнення, і іншими покриттями, добре відомими в галузі фармацевтики. У таких твердих дозованих формах активна сполука або сіль можуть бути змішані щонайменше з одним інертним розчинником, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як це зазвичай буває, додаткові речовини, відмінні від інертних розчинників, наприклад, змазки для таблетування і інші допоміжні засоби для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль дозовані форми також можуть містити буферні агенти. Вони можуть, необов'язково, містити матуючі агенти, а також можуть являти собою композицію, в якій вони вивільняють тільки активний інгредієнт(и) або, переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади композицій допоміжних речовин з включеною лікарською речовиною, які можна використати, включають полімерні речовини і віск.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки або солі за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, інгалянти або пластирі. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, які можуть бути необхідними.
Офтальмологічний склад, вушні краплі і очні краплі також розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Крім того, винахід передбачає використання трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу, що полягає в забезпеченні контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми отримують шляхом розчинення або дозування сполуки у відповідному середовищі. Для збільшення проникнення сполуки через шкіру також можуть бути використані підсилювачі абсорбції. Швидкість можна регулювати або забезпеченням регулюючої швидкість мембрани, або диспергуванням сполуки в полімерній матриці або гелі.
Як описано вище, сполуки за винаходом можуть бути використані як інгібітори бо потенціалзалежних натрієвих каналів. У одному варіанті здійснення сполуки є інгібіторами
Мам!1.8 і, таким чином, без бажання бути пов'язаними якою-небудь конкретною теорією, сполуки, солі і композиції особливо корисні для лікування або зменшення тяжкості захворювання, стану або розладу, де в захворюванні, стані або розладі бере участь активація або гіперактивність
Мам1.8. Коли активація або гіперактивність Маму1.8 пов'язана з конкретним захворюванням, станом або розладом, захворювання, стан або розлад також може називатися "захворюванням, станом або розладом, що опосередкований Мам1.8". Відповідно, в іншому аспекті винахід стосується способу лікування або зменшення тяжкості захворювання, стану або розладу, в якому активація або гіперактивність Мам1.8 пов'язані з хворобливим станом.
Активність сполуки, що використовується в даному винаході як інгібітор Мам1.8, можна аналізувати відповідно до способів, описаних, головним чином, в міжнародній публікації Ме М/О 2014/120808 А9 і публікації США Мо 2014/0213616 АТ, які обидві включені як посилання в повному об'ємі, способами, описаними в цьому документі, і іншими способами, відомими і доступними фахівцеві в даній галузі.
Додаткові терапевтичні агенти
Також потрібно розуміти, що сполуки, солі і фармацевтично прийнятні композиції за винаходом можна застосовувати в комбінованій терапії, тобто сполуки, солі і фармацевтично прийнятні композиції можна вводити одночасно, до або після однієї або декількох інших бажаних терапевтичних або медичних процедур. Конкретна комбінація методів лікування (терапевтичних засобів або процедур) для застосування в комбінованому режимі буде враховувати сумісність бажаних терапевтичних засобів і/або процедур і бажаного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий. Також потрібно розуміти, що терапевтичні засоби, що застосовуються, можуть досягати бажаного ефекту при тому ж розладі (наприклад, сполука за винаходом може вводитися одночасно з іншим агентом, що застосовується для лікування того ж розладу), або вони можуть досягати різних ефектів (наприклад, пригнічення яких-небудь побічних ефектів). Додаткові терапевтичні агенти, що використовуються в цьому документі, які зазвичай вводять для лікування або профілактики конкретного захворювання або стану, відомі як "такі, що підходять для захворювання або стану, який лікують". Наприклад, приклади додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуються ними: неопіоїдні анальгетики (індоли, такі як етодолак, індометацин, суліндак, толметин; нафтілалканони, такі як набуметон; оксиками, такі як піроксикам; похідні пара- амінофенолу, такі як ацетамінофен; пропіонові кислоти, такі як фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, напроксен натрій, оксапрозин; саліцилати, такі як аспірин, трисаліцилат холіну магнію, дифлунізал; фенамати, такі як меклофенамова кислота, мефенамінова кислота; і піразоли, такі як фенілбутазон); або опіоїдні (наркотичні) агоністи (такі як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксікодон, оксіморфон, пропоксифен, бупренорфін, буторфанол, дезоцин, налбуфін і пентазоцин). Крім того, можуть бути використані немедикаментозні аналгетичні підходи в поєднанні з введенням однієї або декількох сполук за винаходом. Наприклад, анестезіологічний (інтраспінальна інфузія, нейронна блокада), нейрохірургічний (нейроліз шляхів ЦНС), нейростимуляційний (черезшкірна електрична стимуляція нерва, стимуляція дорсальної колони), фізіотерапевтичний (фізіотерапія, ортопедичні пристрої, діатермія) або психологічний (когнітивні методи-гіпноз) підходи з біологічним зворотним зв'язком або поведінкові методи). Додаткові придатні терапевтичні агенти або підходи в основному описані в роботі Те МегскК Мапиаї, Міпеїеепій
Еайоп, га. ВКобреп 5. Ропег апа дивіїп І. Каріап, МегскК 5Зпагр 5 бопте Согр., а з!ирзідіагу ої
Мегск 5 Со., Іпс., 2011, і на сайте Боса апа Огид Аайтіпівіганйоп угерзйе, м/мли. да.дом, повний зміст яких включений в цей документ за допомогою посилання.
У іншому варіанті здійснення додаткові терапевтичні агенти вибрані з наступних: (1) опіоїдний аналгетик, наприклад, морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалорфан, метадон, меперидин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфін, налоксон, налтрексон, бупренорфін, буторфанол, налбуфін або пентазоцин; (2) нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлунізал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, німесулід, нітрофлурбіпрофен, олсалазин, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, сульфасалазин, суліндак, толметин або зомепірак; (3) седативний засіб на основі барбітурату, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, буталбітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал, тальбутал, тіамілал або тіопентал;
(4) бензодіазепін, що має седативну дію, наприклад хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам або тріазолам; (5) антагоніст гістаміну (Ні), що має седативну дію, наприклад дифенгідрамін, піриламін, прометазин, хлорфенірамін або хлорциклізин; (б) седативний засіб, такий як глютетимід, мепробамат, метаквалон або дихлоралфеназон; (7) скелетно-м'язовий релаксант, наприклад, баклофен, карізопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол або орфенадрин; (8) антагоніст ММОА рецептора, наприклад, декстрометорфан ((ж)-3З-гідрокси-М- метилморфінан) або його метаболіт декстрорфан ((-)-3-гідрокси-М-метилморфінан), кетамін, мемантин, піролохінолін хінін, цис-4--фосфонометил)-2-піперидинкарбонова кислота, будипін,
ЕМ-3231 (МогрпірехФ), комбінований препарат морфіну і декстрометорфану), топірамат, нерамексан або перзинфотел, в тому числі антагоніст МК2В, наприклад, іфенпроділ, траксопроділ або (-)-(8)-6-(2-І4-(3-фторфеніл)-4-гідрокси-1-піперидиніл/|-1-гідроксіетил-З,4- дигідро-2(1Н)-хінолінон; (9) альфа-адренергетичний засіб, наприклад, доксазосин, тамсулосин, клонідин, гуанфацин, дексметатомідин, модафініл або 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамідо-1,2,3,4- тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил)хіназолін; (10) трициклічний антидепресант, наприклад, десипрамін, імипрамін, амітриптилін або нортриптилін; (11) протисудомний засіб, наприклад, карбамазепин (ТедгефіІв), ламотриджин, топірамат, лакозамід (МітрайФ) або вальпроат; (12) антагоніст тахікініну (МК), зокрема, антагоніст МК-3, МК-2 або МК-1, наприклад, (альфак, 9К)-7-ІЗ,5-біс(трифторметил)бензилі|-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метилфеніл)- 7Н-П,4)діазоциної|2,1-4111,7|-нафтиридин-б-13-діон (ТАК-637), 5-М28, 355-2-К18)-11-І(9,5- біс(трифторметил)феніл|-етокси-3-(4-фторфеніл)-4-морфолініл|-метилі|-1 2-дигідро-ЗІН-1,2,4- триазол-3-он (МК-869), апрепітант, ланепітант, дапітант або 3-(2-метокси-5- (трифторметокси)феніл|-метиламіно|-2-фенілпіперидин (25, 35); (13) антагоніст мускаринового рецептора, наприклад, оксибутинін, толтеродин, пропіверин, тропсіум хлорид, даріфенацин, соліфенацин, теміверин і іпратропіум;
Зо (14) селективний інгібітор СОХ-2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб або луміракоксиб; (15) анальгетик на основі кам'яновугільної смоли, зокрема, парацетамол; (16) нейролептичний засіб, такий як дроперидол, хлорпромазин, галоперідол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапін, оланзапін, рисперідон, зипразідон, кветіапін, сертіндол, арипіпразол, сонепіпразол, блонансерин, ілоперідон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, асенапін, лурасидон, амісулприд, балаперідон, паліндрон, еплівансерин, осанетант, римонабант, меклінертант, МігахіопФ або сарізотан; (17) агоніст ванілоїдного рецептора (наприклад, ресинфератоксин або цивамід) або антагоніст ванілоїдного рецептора (наприклад, капсазепін, ЗКС-15300); (18) бета-адренергетичний засіб, такий як пропранолол; (19) місцевий анестетик, такий як мексилетин; (20) кортикостероїд, такий як дексаметазон; (21) агоніст або антагоніст 5-НТ рецептора, зокрема, агоніст 5-НТівло, такий як елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або різатриптан; (22) антагоніст 5-НТга рецептора, такий як К(ж)-альфа-(2,3-диметокси-феніл)-1-(2-(4- фторфенілетил)|-4-піперидинметанол (МО -100907); (23) холінергічний (нікотиновий) аналгетик, такий як іспроніклін (ТС-1734), (Е)-М-метил-4-(3- піридиніл)-3-бутен-1-амін (ЕУБ-2403), (8)-5-(2-азетидинілметокси)-2-хлорпіридин (АВТ-594) або нікотин; (24) Тгатадо!Ф, трамадол ЕК (ОПгат ЕКФ)), тапентадол ЕК (Мисупіаф)); (25) інгібітор РОЕ5, такий як 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазиніл-сульфоніл)феніл|)-1-метил-
З-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он (силденафіл), (6К, 12ак)-2,3,6,7,12,12а- гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразиної|2",1"6,1|-піридо|3,4-б|індол-1,4-діон (ІС- 351 або тадалафіл), 2-(2-етокси-5-(4-етил-піперазин-1-іл-1-сульфоніл)-феніл|-5-метил-7-пропіл-
ЗН-імідазої|5,1-ЦЦІ, 2,4)гриазин-4-он (варденафіл), 5-(5-ацетил-2-бутокси-З-піридиніл)-3-етил-2-(1- етил-3з-азетидиніл)-2,6-дигідро-7 Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3- піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(2- етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл|-3-етил-2-(2-метоксиетил/і|-2,6-дигідро-7Н- піразоло|4,3-д|піримідин-7-он, 4-((З-хлор-4-метоксибензил)аміно|-2-(25)-2- бо (гідроксиметил)піролідин- 1-іл|-М-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1-метил-7-
оксо-3-пропіл-б,7-дигідро-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-5-іл)-М-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил|-4- пропоксибензолсульфонамід; (26) альфа-2-дельта ліганд, такий як габапентин (МеийгопііїпФ), габапентин ОК (Огаїїзеф), габапентин, енакарбіл (Ногігапіф»,, прегабалін (Гугісаф), З-метил габапентин, (альфа) З(альфа|,5(альфаї)(З-аміно-метил-біциклої3,2,О|гепт-З-іл)у-оцтова кислота, (35, 5К)-3- амінометил-5-метил-гептанова кислота, (35, 58)-3-аміно-5-метил-гептанова кислота, (35, 5К)-3- аміно-5-метил-октанова кислота, (25, 45)-4-(З-хлорфенокси)пролін, (25, 45)-4-(3-фторбензил)- пролін, (ІК, 5, 65)-6-(амінометил)біцикло|3,2,0|гепт-б-іл|дцтова кислота, 3-(1-амінометил- циклогексилметил)-4Н-І(1,2,4оксадіазол-5-он, С-1-(1Н-тетразол-5-ілметил)-циклогептилі)- метиламін, (35, 45)-(1-амінометил-3,4-диметил-циклопентил)-оцтова кислота, (35, 5К)-3- амінометил-5-метил-октанова кислота, (35, 5К)-3-аміно-5-метил-нонанова кислота, (35, 5К)-3- аміно-5-метил-октанова кислота, (ЗК, 4К, 5К)-3-аміно-4,5-диметил-гептанова кислота і (ЗК, 4ЕК, 58)-3-аміно-4,5-диметил-октанова кислота; (27) канабіноїд, такий як КНК-6188; (28) антагоніст метаботропного рецептора глутамату підтипу (точ); (29) інгібітор повторного поглинання серотоніну, такий як сертралін, сертраліновий метаболіт деметилсертралін, флуоксетин, норфлуоксетин (флуоксетин десметил метаболіт), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, циталопрамовий метаболіт десметилциталопрам, есциталопрам, а, І-фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотиєпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламін і тразодон; (30) інгібітор повторного поглинання норадреналіну (норепінефрину), такий як мапротилін, лофепрамін, міртазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропірон, бупропіроновий метаболіт гідроксибупропірон, номіфенсин і вілоксазин (МімаїапФ), особливо селективний інгібітор повторного поглинання норадреналіну, такий як ребоксетин, зокрема, (5,
З)-ребоксетин; (31) інгібітор, що володіє подвійною дією повторного поглинання серотоніну-норадреналіну, такий як венлафаксин, венлафаксиновий метаболіт О-десметилвенлафаксин, кломіпрамін, кломіпраміновий метаболіт десметилкломіпрамін, дулоксетин (СутбранаФф), мілнаципран і іміпрамін;
Зо (32) інгібітор індукованої синтази оксиду азоту (МОЗ), такий яко 5-(2-(1- іміноетил)аміно|етил|-1-гомоцистеїн, 5-(2-К1-іміноетил)-аміно|етил)|-4,4-діоксо-1-цистеїн, -9-(2-
І 1-іміноетил)аміно|етил|-2-метил-1-цистеїн, (25, 52)-2-аміно-2-метил-7-(1-іміноетил)аміно|-5- гептенова кислота, 2-(ІА, 35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)-бутилігіо|-5-хлор-5- піридинкарбонітрил; 2-І(1А, 35)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-4-хлорбензонітрил, (25, 48)-2-аміно-4-(2-хлор-5-«трифторметил)фенілігіо|-5-триазолбутанол, 2-((18, 35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-6-(трифторметил)-З-піридинкарбонітрил, 2-((1А, 35)-3-аміно-4- гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутилігіо|-о-хлорбензонітрил, ІМ-(4-(2-(3- хлорбензиламіно)етилІфенілітіофен-2-карбоксамідин, МХМ-462 або гуанідиноетилдисульфід; (33) інгібітор ацетилхолінестерази, такий як допенезил; (34) антагоніст простагландину Е2 підтипу 4 (ЕР4), такий як М-(12-(4-(2-етил-4,6-диметил-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілууфеніл|етил)аміно)-карбоніл|-4-метилбензолсульфонамід або 4-(15)-1- (По-хлор-2-(3-фторфенокси)піридин-3-ілікарбоніл)іаміно)етил|бензойна кислота; (35) антагоніст лейкотриєну В4; такий як 1-(3-біфеніл-4-ілметил-4-гідрокси-хроман-7-іл)- циклопентанкарбонова кислота (СР-105696), 5-(2-(2-карбоксіетил)-3-(6-(4-метоксифеніл)-5Е- гексеніл|оксифенокси|-валеріанова кислота (0ОМО-4057) або ОРС-11870; (36) інгібітор 5-ліпоксигенази, такий як зилеутон, 6-((3-фтор-5-(4-метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-піран-4-ілі)уфенокси-метил/|-1-метил-2-хінолон (20-2138) або 2,3,5-триметил-6-(3- піридилметил)-1,4-бензохінон (СМ-6504); (37) блокатор натрієвих каналів, такий як лідокаїн, крем лідокаїн плюс тетракаїн (2К5-201) або есликарбазепіну ацетат; (38) блокатор Мам1.7, такий як ХЕМ-402, ХЕМ403, ТУ-45070, РЕ-05089771, СММ1014802, аОС-0276, КО7893 і такий як описано в УУО2011/140425 (0О52011/306607); УМО2012/106499 (0052012196869); М/О2012/112743 (0052012245136); МО2012/125613 (0О052012264749),
УМО2012/116440 (052014187533), ММО2011026240 (052012220605), 58883840, 58466188 або
МО2013/109521 (0052015005304), повний зміст кожної заявки включений в цей документ як посилання. (38а) блокатор Мам1.7, такий як (2-бензилеспіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"- піперидині|-1'-іл)-(4-ізопропокси-3-метил-феніл)метанон, 2,2,2-трифтор-1-(1-І(З-метокси-4-(2- (трифторметокси)етокси|бензоїл|-2,4-диметил-спіроїЇЗ3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"- бо піперидин|-6-іл|ієтанон, |ІбВ-фтор-2-метил-6-(трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-
1,4"-піперидині|-1"-іл|-(4-ізобутокси-3-метокси-феніл)метанон, 1-(4-бензгідрилпіперазин-1-іл)-3-(2- (34-диметилфенокси)етокси|пропан-2-ол, (4-бутокси-3-метокси-феніл)-(2-метил-6- (трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидині-1-ил|Іметанон, (8-фтор-2- метил-6-(трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидині|-1"-іл|-(5- ізопропокси-б-метил-2-піридил)метанон, (4-ізопропокси-3З-метил-феніл)-(2-метил-6-(1,1,2,2,2- пентафторетил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-1"-ілметанон, 5-(2-метил-4- (д-метил-6-(2,2,2-трифторацетил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-1'- карбонілІфеніл|піридин-2-карбонітрил, (4-іїзопропокси-3-метил-феніл)-І(6- (трифторметил)спіро|3,4-дигідро-2Н-піроло|(1,2-а|піразин-1,4"-піперидині|-1 -илІметанон, 2,2,2- трифтор-1-(11-(З-метокси-4-(2-«(трифторметокси)етокси|бензоїл|-2-метил-спіро|3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидині|-6б-іл|єтанон, 2,2,2-трифтор-1-1-(5-ізопропокси-6- метил-піридин-2-карбоніл)-3,3-диметил-спіро/2,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-6- іл|Істанон, 2,2,2-трифтор-1-П1"-(5-ізопентилоксипіридин-2-карбоніл)-2-метил-спіро|3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидині|-6б-іл|єтанон, (4-ізопропокси-З-метокси-феніл)-(2- метил-6-(трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-1"-іл|метанон, 2,2,2-трифтор-1-(11"-(5-ізопентилоксипіридин-2-карбоніл)-2,4-диметил-спіро|3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-б-іл|єтанон, 1-(35)-2,3-диметил-1'-(4-(3,3,3- трифторпропоксиметил)бензоїл|спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-6-іл|-2,2,2- трифтор-етанон, ІВ-фтор-2-метил-б-(трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"- піперидині|-1"-ілІ|-(З-метокси-4-(1 А)-1-метилпропокси|феніл|метанон, 2,2,2-трифтор-1-(1-(5- ізопропокси-6-метил-піридин-2-карбоніл)-2,4-диметил-спіроЇЗ 4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"- піперидин|-6-іл|етанон, 1-1-(4-метокси-3-(трифторметил)бензоїл|-2-метил-спіро|3,4- дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-6-іл|-2,2-диметил-пропан-1-он, (4-ізопропокси-3- метил-феніл)-(2-метил-6-(трифторметил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-1'- іл|метанон, (2-метил-6-(1-метилциклопропанекарбоніл)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"- піперидині-1"-іл|-(4-(3,3,3-трифторпропоксиметил)феніл|метанон, 4-бром-М-(4-бромфеніл)-3-((1- метил-2-оксо-4-піперидил)сульфамоїл|бензамід або (З3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-(2-метил-б- (1,1,2,2,2-пентафторетил)спіро|3,4-дигідропіроло|1,2-а|піразин-1,4"-піперидин|-1"-іл|метанон. (39) блокатор Мам1.7, такий як РЕ-04531083, РЕ-06372865 і такий як описано в
Коо) МО2008/135826 (0052009048306), М/О2006/011050 (0О52008312235), МО2013/061205 (052014296313), ОБ2О130303535, МО2013131018, 58466188, МО2013114250 (0052013274243), МО2014/120808 (0052014213616), МО2014/120815 (052014228371)
УМО2014/120820 (052014221435), УМО2015/010065 (0520160152561) і УМО2015/089361 (0520150166589), повний зміст кожної заявки включений в цей документ як посилання. (39а) блокатор Мам1.7, такий як 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4- іл)бензамід, 4,5-дихлор-2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід, /М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4-"'трифторметокси)фенокси)-4- (трифторметил)бензамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (перфторетил)бензамід, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл)бензамід, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(4--трифторметокси)фенокси)-5- (трифторметил)бензамід, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-5- (трифторметил)бензамід, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4- іл/бензамід, 4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід, 5- хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензамід, 2-((5-фтор-2- гідроксибензил)окси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід, /- М-(2-оксо- 1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(о-толілокси)-5-(трифторметил)бензамід, 2-(2,4-дифторфенокси)-М-(2- оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід, М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-(2- (трифторметокси)фенокси)-5-(трифторметил)бензамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-5-(трифторметил)бензамід, В одному варіанті втілення винаходу сполука являє собою 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-(метилсульфоніл)феніл)хіноксалін-2- карбоксамід, 3-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід, 3-(2- хлор-4-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід, 3-(4-хлор-2- метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід, 4-(3-(4- (трифторметокси)фенокси)хіноксалін-2-карбоксамідо)піколінова кислота, 2-(2,4- дифторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)хінолін-3-карбоксамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М- бо (З-сульфамоїлфеніл)хінолін-3-карбоксамід, 3-(2,4-дифторфенокси)-ІМ-(3-
сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід, М-(З-сульфамоїлфеніл)-2-(4- (трифторметокси)фенокси)хінолін-3-карбоксамід, М-(З-сульфамоїлфеніл) -3-(4- (трифторметокси)фенокси)хіноксалін-2-карбоксамід, 3-(4-хлор-2-метилфенокси)-ІМ-(3- сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід, 5-(3-(4-«трифторметокси)фенокси)хіноксалін-2- карбоксамідо)піколінова кислота, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-ил)хіноксалін-2-карбоксамід, 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(піридин-4- іл)ухіноксалін-2-карбоксамід, 3-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)хіноксалін-2-карбоксамід,
М-(3-ціанофеніл)-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хіноксалін-2-карбоксамід, М-(4-карбамоілфеніл)- 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)хіноксалін-2-карбоксамід, 4-(3-(4- (трифторметокси)фенокси)хіноксалін-2-карбоксамідо)бензойна кислота, М-(4-ціанофеніл)-3-(4- фтор-2-метоксифенокси)хіноксалін-2-карбоксамід, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)бензамідо)піколінова кислота, 5-(2-(2,4-диметоксифенокси)-4,6- біс(трифторметил)бензамідо)піколінова кислота, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)бензамідо)бензойна кислот, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4,6- біс(трифторметил)бензамідо)піколинова кислота, 4-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4- (перфторетил)бензамідо)бензойна кислота, 5-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4- (перфторетил)бензамідо)пиколинова кислота, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4- (трифторметил)бензамідо)бензойна кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)бензамідо)піколінова кислота, 4-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4- (перфторетил)бензамідо)бензойна кислота, 4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4- (перфторетил)бензамідо)бензойна кислота, 4-(4,5-дихлор-2-(4- (трифторметокси)фенокси)бензамідо)бензойна кислота, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2- метилфенокси)бензамідо)бензойна кислота, 5-(4-(трет-бутил)-2-(4-фтор-2- метоксифенокси)бензамідо)піколінова кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(4- (трифторметокси)фенокси)бензамідо)піколінова кислота, 4-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метилфенокси)бензамідо)бензойна кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4- диметоксифенокси)бензамідо)піколінова кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(2-хлор-4- фторфенокси)бензамідо)піколінова кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(4-фтор-2- метилфенокси)бензамідо)піколінова кислота, 4-(4,5-дихлор-2-(4-хлор-2-
Ко) метоксифенокси)бензамідо)бензойна кислота, 5-(4,5-дихлор-2-(2,4- дифторфенокси)бензамідо)піколінова кислота, 2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід, 2-(4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(З-сульфамоїлфеніл)-6- (трифторметил)бензамід, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-5-(дифторметил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4-фторфенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3З-сульфамоїлфеніл)-5- (трифторметил)бензамід, 5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 2,4-дихлор-6-(4- хлор-2-метоксифенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 2,4-дихлор-6-(4-фтор-2- метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4,6-бис(трифторметил)бензамід, 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)-4,6-бис(трифторметил)бензамід, 5-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметокси)бензамід, 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-М-(3З-сульфамоїлфеніл)-4- (трифторметил)бензамід, 4,5-дихлор-2-(4-фторфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(4- фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторетил)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 5-фтор-2-(4-фтор-2- метилфенокси)-М-(3-сульфамоїлфеніл)бензамід, 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-4-ціано-М-(3- сульфамоїлфеніл)бензамід або //М-(3-сульфамоїлфеніл)-2-(4-«-трифторметокси)фенокси)-4- (трифторметил)бензамід. (40) комбінований блокатор Мам1.7 і Мам1.8, такий як О5Р-2230 або ВІ -1021; (41) антагоніст 5-НТЗ, такий як ондансетрон; (42) агоніст ТРЕМ1-рецепторів, такий як капсаїцин (Меигоде5ХФ, Ошщеплао); і його фармацевтично прийнятні солі і сольвати; (43) антагоніст нікотинових рецепторів, такий як вареніклін; (44) антагоніст кальцієвих каналів М-типу, такий як 2-160; (45) антагоніст фактора росту нервів, такий як танезумаб; бо (46) ендопептидазний стимулятор, такий як сенреботаз;
(47) антагоніст ангіотензину ІІ, такий як ЕМА401;
У одному варіанті здійснення винаходу додаткові відповідні терапевтичні засоби вибрані з М- 116517, прегабаліну, прегабаліну з контрольованим вивільненням, езогабіну (РоїїдафФ), крему для місцевого застосування, що містить кетамін і амітриптилін (Атікейк8), АМР-923, перампанелу (Е-2007), ралфінаміду, бупівакаїну, що вводиться трансдермально (ЕіІадигф), СММ1014802, ОМО- 10234094 (Сагізратаїє), ВМ5-954561 або АРК-4558.
У іншому варіанті здійснення додаткові відповідні терапевтичні агенти вибрані з М-(6б-аміно- 5-(2,3,5-трихлорфеніл)піридин-2-іліллуацетаміду, М-(6б-аміно-5-(2-хлор-5-метоксифеніл)піридин-2- іліл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду або 3-(4-(4-(трифторметокси)феніл)-1Н-імідазол-2- ілілуметил)оксетан-3-аміну.
У іншому варіанті здійснення додатковим терапевтичним агентом є інгібітор натрієвих каналів (відомий також як блокатор натрієвих каналів), такий як блокатори Мам1.7 і Мам!1.8, вказані вище.
Кількість додаткового терапевтичного засобу, присутнього в композиціях за даним винаходом, буде не більшою, ніж кількість, яка зазвичай могла б бути введена в композиції, що містять як терапевтичний засіб тільки лише активну речовину. Кількість додаткового терапевтичного засобу в описаних тут композиціях може змінюватися від приблизно 10 95 до 100 95 кількості, зазвичай присутньої в композиції, що містить цей агент як єдиний терапевтично активний агент.
Сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні композиції також можуть бути включені в композиції для покриття медичних пристроїв, що імплантуються, таких як протези, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, в іншому аспекті винахід включає композицію для покриття пристрою, що імплантується, що містить сполуку або сіль за винаходом, що загалом описані вище, а також в класах і підкласах за даним документом, і прийнятний носій для покриття вказаного пристрою, що імплантується. У ще одному аспекті винахід включає пристрій, що імплантується, з покриттям з композицією, що містить сполуку або сіль за винаходом, що загалом описані вище, а також в класах і підкласах за даним документом, і прийнятний носій для покриття вказаного пристрою, що імплантується. Прийнятні покриття і загальний опис отримання пристроїв, що імплантуються, які мають покриття описані в патентах
Зо США 6099562, 5886026 і 5304121. Покриття зазвичай являють собою біосумісні полімерні речовини, такі як полімерні гідрогелі, поліметилдисилоксан, полікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, етиленвінілацетат і їх суміші. Покриття, необов'язково, можуть бути додатково покриті прийнятним верхнім шаром з фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх сукупностей для надання композиції характеристик контрольованого вивільнення.
Інший аспект даного винаходу стосується інгібування активності Мам1.8 в біологічному зразку або у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту сполуки за винаходом, Її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції або контактування вказаного біологічного об'єкта із сполукою за винаходом, її фармацевтично прийнятною сіллю або її фармацевтичною композицією. Термін "біологічний зразок", як використовується в цьому документі, включає, без обмеження, клітинні культури або їх екстракти; матеріал біопсії, отриманий від ссавця, або його екстракти; і кров, слину, сечу, кал, сім'яну рідину, сльози або інші рідини організму або їх екстракти.
Інгібування активності Мам1.8 в біологічному зразку використовується для різних задач, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Приклади таких задач включають, але ними не обмежуються, дослідження натрієвих каналів в біологічних і патологічних процесах і порівняльну оцінку нових інгібіторів натрієвих каналів.
ПРИКЛАДИ
Загальні способи. Спектри "Н ЯМР (400 МГц) отримували у вигляді розчинів у відповідному дейтерованому розчиннику, такому як диметилсульфоксид-йє (ДМСО-абв).
Чистоту сполук, час витримки і дані мас-спектрометрії з електророзпилювачем (ЕЗІ-М5) визначали за допомогою РХ/МС аналізу з використанням двох способів: способу А і способу В.
РХ/МС спосіб А. РХ/МС аналіз здійснювали з використанням системи УМаїег5 Асдийу Ойга
Репогтапсе С за допомогою НЕРХ із зворотною фазою, використовуючи колонку Асдийу
НЕРХ ВЕН С18 (30х2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм) від фірми Умаїег5 (рп: 186002349) і елююючи рухомою фазою В з подвійним градієнтом 1-99 95 протягом 1,2 хвилини. Рухома фаза
А-Н2гО (0,0595 СЕзбО2Н). Рухома фаза ВАСНзЗСМ (0,035 95 СЕзСбО»Н). Швидкість потоку-1,5 мл/хвилина, об'єм вприскування - 1,5 мкл, і температура колонки-60 "С.
РХ/МС спосіб В. РХ/МС аналіз здійснювали з використанням системи УМаїег5 Асдийу ОКнга бо Репогтапсе С за допомогою НЕРХ із зворотною фазою, використовуючи колонку Асдийу
НЕРХ ВЕН С18 (50х2,1 мм, розмір частинок 1,7 мкм) від фірми Умаїег5 (рп: 186002350), і елююючи рухомою фазою В з подвійним градієнтом 1-99 95 протягом 3,0 хвилин. Рухома фаза
А-Н2гО (0,0595 СЕзбО2Н). Рухома фаза ВАСНзЗСМ (0,035 95 СЕзСбО»Н). Швидкість потоку-1,2 мл/хвилина, об'єм вприскування - 1,5 мкл, і температура колонки-60 "С.
Скорочення
Якщо не вказане інше або якщо з контексту не виходить інше, наступні скорочення повинні мати наступні значення:
ЯМРО 77711111 дядерниймагітнийрезонанс.о///7/7/:////ССС:(К«ССССССС/://СО ммо 77777711 дмілтриїГ//////11111111111111111111111111111111 мкм 77777111 змікрометри//////////7777777111111111111111111111СсСсСС
ДМФО 0 0МуМдиметилформамд.7/////////////:/33СССС:/4СССС ні днормальна(концентраціяї.7///:/ССССС/С:(////:-/-/////(
нм 77777771 днанометр///////77771111111111111111111111сСсСС
ММ 77111111 мілімолярна(концентраціяяду/////:/СССС:(/3ї//ССССС:// мкм 11111111 мікромолярна(концентраця).д//://:/оС/С:(/33/ Зб яв 0000 ен
АШсап від моменту введення ліків (нульовий час) до останньої часової точки з вимірюваною концентрацією ліків яса 0000 ну ин пенею
АШсо-е від часу введення ліків (нульовий час), екстрапольованого до нескінченності часу нульовий час)
Приклад 1 2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамід (10) 10) дО нн
ЕС о
Е
Синтез 2-(4-фтор-2-метилфенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (10) описаний в міжнародній публікації Мо УМО 2014/120808 АЗ і публікації США Мо 2014/0213616 АТ, які обидва повністю включені як посилання. 10 Приклад 2 (4-(2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)-ілуметил дигідрофосфат (20)
оон с
М о нн
ЕС о
Е
20
Синтез (4-(2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)метил дигідрофосфату (20) описаний в міжнародній публікації Ме УМО 2015/089361 А! і публікації США Мо 2015/0166589 АТ, які обидві повністю включені як посилання.
Приклад З 2-(4-Фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід (7) о) й
М
Н
ЕзС (9) р
З р р
Е
7 2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід (7) був синтезований, як показано на схемі 1. Тридейтеріометилування 1-фтор-4-метокси-бензолу (1) давало 4-фтор-1-метокси-2-(метил-дз)бензол (2), який піддавали деметилуванню з отриманням 4-фтор-2-(метил-дз)фенолу (3). Окремо, конденсація 2-фтор-4- (трифторметил)бензойної кислоти (4) з 2-метоксипіридин-4-аміном давала 2-фтор-М-(2-метокси- 4-пирідил)-4-(трифторметил)бензамід (5), який піддавали деметилуванню з отриманням 2-фтор-
М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4--'трифторметил)бензаміду (6). 2-Фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензамід (б) обробляли 4-фтор-2-(метил-дз)фенолом (3) в присутності основи з отриманням 2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (7). Детальні експериментальні методики і аналітичні дані наведені нижче.
Схема 1. Синтез сполуки 7 то то о в оно н-Вин, СО о БВ В
ТФ дхМ
Е г Е 1 2 3 вит о тар 9 М. и З тн н ср лірадин, ТБА ува шк путутто
БУ ши Е -еМете вс он Е сон аа. 4 х 6 косо со зи зо 3 Ко фот і
М
Отримання 4-фтор-2-(метил-дз)фенолу (3). До розчину 1-фтор-4-метокси-бензолу (1) (1,02 г, 8,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) протягом 20 хвилин при температурі -10 "С додавали н-Виї і (2,38 г 2,5М в гексані, 8,75 ммоль), підтримуючи внутрішню температуру нижче -5 "С. Розчину давали нагрітися до кімнатної температури і потім перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури 0 "С і обробляли по краплях йодметаном-сз (1,30 г, 8,97 ммоль, включення 99,5 95 Ю), підтримуючи внутрішню температуру вище 5 "С. Реакційній суміші давали досягнути кімнатної температури і перемішували протягом 45 хвилин. Реакційну суміш розводили діетиловим ефіром і холодною водою і шари розділяли. Водний шар екстрагували додатковою кількістю ефіру, і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Хроматографія на силікагелі (0-10 95 етилацетат/гексан) давала 4-фтор-1-метокси-2-(метил-аз)бензол (2) (160 мг, 14 у65). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 7,03-6,97 (м, 1Н), 6,95 (дд, У-8,4, 3,2 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 9-8,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН) м. ч. РХ/МС, час витримування (спосіб А): 0,60 хвилин (1 хвилинний пробіг).
До розчину 4-фтор-1-метокси-2-(метил-дз)бензолу (2) (160 мг, 1,12 ммоль) в дихлорметані (2 мл) по краплях протягом 5 хвилин при температурі 0"С додавали ВВІЗ (2,3 мл 1М в дихлорметані, 2,3 ммоль). Реакційну суміш прибирали з крижаної бані, давали досягнути кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням сирого 4-фтор-2-(метил- дз)фенолу (3) (125 мг, 87 9о) який напряму використовували в наступній реакції. РХ/МС, час витримування (спосіб А): 0,43 хвилин (1 хвилинний пробіг).
Отримання 2-фтор-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензамиду (6).
Розчин 2-фтор-4-(трифторметил)ібензойної кислоти (4) (5,0 г, 24 ммоль) в 2- метилтетрагідрофурані (30 мл) при температурі 40 "С обробляли розчином ТЗР (23 мл 50 95 маси/об'єму в етилацетаті, 36 ммоль), потім піридином (5,7 г, 5,8 мл, 72 ммоль), триетиламіном (7,3 г, 10 мл, 72 ммоль) і 2-метоксипіридин-4-аміном (3,3 г, 26 ммоль). Реакційну суміш
Зо нагрівали при температурі 40"С протягом 16 годин. Додавали воду (50 мл) і суміш перемішували. Шари, що утворилися, розділяли, і органічний шар промивали 50 мл 0,Тн НОСІ, 50 мл 10 95 КОН і 50 мл насиченого сольового розчину. Розчин сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випарювали З отриманням 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4- (трифторметил)бензаміду (5) (7,1 г, 94 95). ЕБІ-М5 т/: розрах. 314,07, знайдене 315,2 (Ма) к.
РХ/МС, час витримування (спосіб В): 1,21 хвилин (3 хвилинний пробіг). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 10,96 (с, 1Н), 8,14-8,07 (м, 1Н), 7,96-7,88 (м, 2Н), 7,76 (дд, У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 3-4,7 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН) м. ч.
У суспензію 2-фтор-М-(2-метокси-4-піридил)-4--трифторметил)бензаміду (5) (6,44 г, 20,5 ммоль) в оцтовій кислоті (39 мл) додавали НВГг в оцтовій кислоті (25 мл 33 95 маси/об'єму, 103 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі 100 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури 28 "С і обробляли толуолом (15 мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, фільтрували, і тверду речовину, що утворилася, промивали толуолом (15 мл) і сушили у вакуумі при температурі 40 С з отриманням 3,42 г продукту. Другу (0,35 г) і третю (0,40 г) партії продукту отримували подальшою фільтрацією маточного розчину і промивкою твердої речовини, що утворилася толуолом (15 мл). Тверді продукти об'єднували з отриманням 2-фтор-М-(2-оксо-1Н-піридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду (6) (4,17 г, 70 95).
Е5БІ-М5 т/2 розрах. 300,05, знайдене 301,1 (М--1)ж. РХ/МС, час витримування (спосіб В): 1,05 хвилин (3 хвилинний пробіг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,81 (шир. с, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,76 (дд, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-7,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9-21 Гу, 1Н), 6,56 (дд, 9У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м.д.
Отримання 2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (7). 2-Фтор-М-(2-оксо-1Н -піридин-4-іл)-4-(трифторметил)бензамід (6) (265 мг, 0,883 ммоль), КгСОз (366 мг, 2,645 ммоль) і 4-фтор-2-(метил-дз)фенол (3) (125 мг, 0,968 ммоль) об'єднували в безводному ДМСО (2,5 мл) і нагрівали при температурі 75 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили водою (10 мл), фільтрували, і тверду речовину, що утворилася, промивали водою (10 мл) і сушили на повітрі. Твердий продукт переводили у суспензію в ізобутилацетаті і фільтрували з отриманням бажаного продукту у вигляді не зовсім білої речовини (200 мг). Маточну рідину концентрували і очищали шляхом хроматографії на силікагелі (1-15 96 метанол/дихлорметан) з отриманням ще 60 мг продукту. Дві партії розчиняли в дихлорметані, розчинник концентрували і отриману тверду речовину сушили на повітрі з отриманням 2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл)-4- (трифторметил)бензаміду (7) (260 мг, 72 ФУ). Е5І-М5 т/: розрах. 409,11, знайдене 410,2 (М.-1)».
РХ/МС, час витримування (спосіб В): 1,59 хвилин (3 хвилинний пробіг). "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 11,26 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 7,88-7,78 (м, 1Н), 7,60 (дт, У-8,1, 1,1 Гц, 1ТН), 7,31 (д, у 7,2 Гц, 1Н), 7,22 (ддд, 929,2, 2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 6,97 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, 92,0 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 9У-7,2, 2,1 Гц, 1Н) м. ч.
Приклад 4 (4-(2-(4-Фтор-2-(метил-дз)фенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)- іл)уметил дигідрофосфат (13) пон улала
Н
ЕзС (в) р о
Фі
Е
13 (4-(2-(4-Фтор-2-(метил-дз)фенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)-
Зо іл)уметил дигідрофосфат (13) був синтезований, як показано на схемі 2. Хлорметилування 2-(4- фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду (7) хлорметил хлорформіатом давало М-/1-(хлорметил)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл|-2-(4-фтор-2- (метил-дз)фенокси|-4-(трифторметил)бензамід (11), який потім обробляли ди-трет- бутоксифосфорилоксикалієм з отриманням ди-трет-бутил (4-(2-(4-фтор-2-(метил-дз)у(фенокси)- 4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)-ілуметилуфосфату (12). Гідроліз сполуки 12 давав (4-(2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1 (2Н)- іл)уметил дигідрофосфат (13). Докладні експериментальні методики і аналітичні дані наведені нижче.
Схема 2. Синтез сполуки 13 а / Фа о ж то : Ху хор й о» Хек 9 дід у М сеча фі М К чи йо висо В В скине кт е о о, ОО ови й равсо Ак Тв Ес сур ДХЕ ДМ о в ВиаМІ. ЕЮде сф БО година ди шо З. є ч о
ДО Ви рен о у МОТО ове о у "й а ва Зно Од у з й -- о ор одн. Ва РОН псбечо їв сур дур у и
ЕЕ. ше:
Отримання М-|1-(хлорметил)-2-оксо-1 2-дигідропіридин-4-іл|-2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси|- 4-(трифторметил)бензаміду (11). До суспензії 2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-М-(2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл)-4--трифторметил)бензаміду (7) (1,9 г, 4,642 ммоль) в ДХЕ (20 мл) і ДМФ (1 мл) додавали ЮОАВСО (265 мг, 2,362 ммоль). До суспензії по краплях протягом 5 хвилин додавали хлорметил хлорформіат (620 мкл, 6,972 ммоль). Суміш перемішували при температурі 60 С протягом 1 години. Суспензію світло-жовтого кольору охолоджували до кімнатної температури і розводили водою (50 мл) і ДХМ (50 мл). Органічну фазу відділяли і водну фазу екстрагували ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Мао5зО»:, фільтрували через целіт і концентрували, отримуючи М-/1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл|-2-(4-фтор-2-(метил- дз)фенокси)|-4-(трифторметил)бензамід (11) (2,1 г, 99 95). Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Е5БІ-М5 Іп/2 розрах. 457,08957, знайдене 458,1 (М-а-1); РХ/МС, час витримування (спосіб В): 2,06 хвилин (З хвилинний пробіг).
Отримання ди-трет-бутил (4-(2-(4-фтор-2-(метил-дз)(фенокси)-4-«(трифторметил)бензамідо)- 2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметилуфосфату (12). У суспензію /М-П1-(хлорметил)-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл|-2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси|-4-(трифторметил)бензаміду (11) (2,1 г, 4,587 ммоль) в ЕІЮАс (25 мл) додавали тетрабутиламоній йодид (30 мг, 0,08122 ммоль), потім ди-трет-бутоксифосфорилоксикалій (1,3 г, 5,236 ммоль) і суміш нагрівали при температурі 70 "С протягом З годин. Реакційну суміш гасили шляхом виливання в крижану воду (50 мл) і розбавляли ЕОАс (100 мл). Органічну фазу відділлли і промивали насиченим сольовим розчином. Водні фази екстрагували ЕТОАс (100 мл) і об'єднані органічні фази сушили над
Ма5оО», фільтрували і концентрували. Сирий продукт очищали з використанням зворотно- фазової хроматорафії (50-100 95 вода/АСМ) з отриманням ди-трет-бутил (4-(2-(4-фтор-2-(метил- дз)у(фенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметилуфосфату (12) (1,75 г, 6О 96). Е5І-М5 т/2 розрах. 631,21497, знайдене 632,2 (М'-1); РХ/МС, час витримування (спосіб
В): 2,25 хвилин (З хвилинний пробіг).
Отримання (4-(2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)-4-«(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-
Зо 1(2Н)-ілуметилдигідрофосфату (13). До суміші ди-трет-бутил (4-(2-(4-фтор-2-(метил- дз)у(фенокси)-4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1 (2Н)-ілуметилуфосфату (12) (1,5 г, 2,375 ммоль) в ізопропанолі (9 мл) і воді (З мл) додавали НОАс (4,5 мл). Суміш нагрівали при температурі 70 "С протягом 4,5 години. Суміш концентрували до приблизно 2 мл олії і розводили 10 мл АСМ з отриманням каламутного розчину, який потім розводили 10 мл ізопропанолу. Розчинник концентрували до приблизно 2 мл, що давало гранульовану тверду речовину. Тверду речовину збирали, використовуючи середню фритовану лійку і промивали З рази по 5 мл ацетону. Твердий продукт сушили на повітрі протягом 15 хвилин, потім у вакуумній печі при температурі 40 "С протягом 16 годин з отриманням (4-(2-(4-фтор-2-(метил-дз)фенокси)- 4-(трифторметил)бензамідо)-2-оксопіридин-1(2Н)-іл)уметил дигідрофосфату (13) (150 мг, 12 б).
ЕБІ-М5 т/: розрах. 519,0898, знайдене 520,0 (М-а-1)7; РХ/МС, час витримування (спосіб В): 1,99
Зо хвилин (3 хвилинний пробіг). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,51 (с, 2Н), 10,75 (с, 1Н), 7,86 (д,
У-7,9 Гу, 1Н), 7,61 (дд, 9-72, 1,7 Гц, 2Н), 7,22 (ддд, 9У-9,3, 2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,98 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 6,44 (дд, У-7,6, 2,3 Гц, 1Н), 5,53 (д, У-9,7 Гц, 2Н) м. ч.
Приклад 5
Оцінка перетворення проліків у вихідну сполуку: аналіз гепатоцитів іп міго
Матеріали. Кріоконсервовані гепатоцити людини і кріоконсервувальне середовище для відновлення гепатоцитів (СНЕМТМ) були придбані у компанії І їе Тесппоїодіев (Сагірайд, СА).
Середовище бірсо "м | еіромії75 І -15 було придбане у компанії Різпег Зсієпійіс (Ууактат, МА).
Способи. 10 мМ вихідні розчини, що містять сполуку 20 і сполуку 13 були приготовані в
ДМСО. Рівні об'єми двох 10 мМ вихідних розчинів змішували з утворенням комбінованого вихідного розчину, що містить сполуку 20 і сполуку 13 в концентраціях 5 мМ кожної. 5 мМ комбінованого вихідного розчину розводили до концентрації 50 мкМ кожної сполуки в ДМСО (50 мкМ комбінованого вихідного розчину"). Кріоконсервовані гепатоцити людини розморожували в середовищі СНЕМТМ і готували у вигляді суспензії в інкубаційному середовищі (середовище ІЇ-15 з добавками, що містять глюкозу, буфер НЕРЕЗ і Мансоз) з кінцевою концентрацією клітин 0,625 млн клітин/мл. У 48-ямковий планшет в кожну ямку додавали 1 мкл 50 мкМ комбінованого вихідного розчину і потім 199 мкл суспензії гепатоцитів (0,625 млн клітин/мл). Планшет накривали і інкубували при 379С в інкубаторі з легким струшуванням (50 об/хвилина). Реакції гасили через 0, 0,25, 0,5, 1 і 2 години, додаючи 200 мкл охолодженого на льоду розчину для гасіння (АСМ:Меон:О,1 95 водна мурашина кислота, 2:2:1), що містить внутрішній стандарт (п-3 в кожний момент часу). Погашені зразки центрифугували, і супернатанти аналізували на кількість сполуки, що залишилася 20, і сполуки 13 ї кількості сполуки, що утворилася 10, і сполуки 7 за допомогою аналізу РХ-МС/МС. Аналіз РХ-МС/МС проводили з використанням колонки Рпепотепех І ипа С8 (З мікрона, діаметр 2 мм х довжина мм, при кімнатній температурі), елююючи градієнтом, що складається з рухомих фаз, що складаються з 0,1 965 мурашиної кислоти у воді і 0,1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі, при загальній швидкості потоку 0,6 мл/хвилина і загальному часі пробігу 4,5 хвилини. Аналіти реєстрували за допомогою МС/МС з електророзпилюючою іонізацією (Е5І) в режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Об'єм вприскування становив 10 мкл.
Зо Результати. Коли зразки сполуки 20 і сполуки 13, інкубовані з гепатоцитами людини, аналізували методом РХ-МС/МС, піки, що відповідають сполуці 20 ії сполуці 13 швидко зменшувались з супутнім збільшенням піків, що відповідають сполуці 10 ії сполуці 7, що вказувало на швидке перетворення сполуки 20 і сполуки 13 в сполуку 10 і сполуку 7, відповідно.
Час у» сполуки 20 і сполуки 13 в гепатоцитах людини становив «0,5 години. Процентний вміст сполуки 20 і сполуки 13, що залишилися в кожний момент часу в процесі інкубації з гепатоцитами людини, наведений в таблиці 1.
Таблиця 1
Процентний вміст сполуки 20 і сполуки 13, гепатоцитів, що залишилися під час аналізу 61111111
Приклад 6
Аналіз Е-МІРК для виявлення і вимірювання інгібуючих властивостей Мам
Іонні натрієві канали є потенціалзалежними білками, які можна активувати, викликаючи зміни напруження на мембрані шляхом прикладання електричних полів. Прилад для електричної стимуляції і способи його використання, що називаються Е-МІРК, описані в міжнародній публікації Мо МУ/О 2002/008748 АЗ і в роботі С.-У. Ниапд єї аї. СНагасієгігайноп ої моМаде-даїєд 5одішт спаппе! ріосКег5 Бу еїесігіса! війтшіайоп ап Пиоогезсепсе аеїесіоп ої тетьгапе роїепіа!, 24 Майшге Віоїесн. 439-46 (2006), які обидві повністю включені як посилання.
Прилад містить пристрій для обробки мікротитраційних пластин, оптичну систему для збудження барвника кумарину при одночасній реєстрації емісії кумарину і оксонолу, генератор сигналів, підсилювач з контролем струму або напруги і паралельні пари електродів, які вводяться в ямки аналітичного планшету. При керуванні вбудованим комп'ютером цей прилад передає запрограмовані користувачем протоколи електричного стимулу клітинам в ямках планшета для мікротитрування.
За 16-20 годин до проведення аналізу Е-МІРК клітини НЕК, що експресують Мам1.8 людини, висівали в 384-ямкові планшети (Сгеіїпег Ж781091-18), попередньо покриті матригелем, з щільністю 25000 клітин на ямку. 5 9о вірус вакцини КІК2.1 додавали в кінцеву клітинну суспензію перед висіванням в клітинні планшети. Клітини НЕК вирощували в середовищі ОМЕМ (точний склад специфічний для кожного типу клітин і підтипу Мах) з додаванням 10 956 ЕВ5 (фетальна бичача сироватка, специфікована; Зідта ЖЕ4135), 1 95 МЕАА (несуттєві амінокислоти, І їе Тесп 11140), 195 НЕРЕБ5 (Пе Теси 415630), 1 95 Реп-зігер (пеніцилін-стрептоміцин; І йе Тесп 15640) і 5 мкг/мл бластицидину (Сібсо ЖК210-01). Клітини культивувалися в колбах з ковпачком, що вентилюється, при 95 95 вологості і 5 95 СО».
Реагенти і вихідні розчини: 100 мг/мл Рішигопіс Е-127 (Зідта ЯР2443) в сухому ДМСО
Планшети для нанесення сполуки: 384-ямкові поліпропіленові планшети з круглим дном
Сотіпду 384-меї! Роїургоруїеєпе Воипа Войот 23656
Планшети для культури клітин: 384-ямкові планшети, оброблені тканинною культурою
Стєїпег 25781091-18 5 95 Вірус КІК 2.1 Вастат (вироблений власними зусиллями), приготований, як описано в розділі 3.3 огляду У. А. Богпухаїд еї аїЇ., Сепе Ехргеззіоп іп Маттаїйап Сеїї5 Озіпд ВасмМат, а
Моаіїієа Васціомігив бузієт, 1350 Меїпод3з іп Моїесшціаг Віоіоду 95-116 (2016), повний зміст якого включений у вигляді посилання. 5 мМ різВАСб(3) (акцептор потенціалзалежних оксонолів) (Айгога Ж00-100-010) в сухому дМсо 5 мМ СС2-ОМРЕ (донор мембранзв'язаного кумарину фосфоліпіду ЕКЕТ) (Айгога Ж00-100- 008) в сухому ДМСО 89 мМ МАВЗС-1 в НгО
Сироватка людини (Н5, МійПіроге Ж51 Р1-О1КІ., Іої 22706671А)
Буфер Вайт:
Хлорид натрію 160 мМ (9,35 г/л), хлорид калію, 4,5 мМ (0,335 г/л), глюкоза 10 мМ (1,8 г/л),
Зо хлорид магнію (безводний) 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальцію 2 мМ (0,222 г/л), НЕРЕЗ 10 мМ (2,38 г/л) у воді.
Буфер Ма/ТМА СІ Вайй 1:
Хлорид натрію 96 мМ (5,61 г/л), хлорид калію 4,5 мМ (0,335 г/л), тетраметиламоній (ТМА)-СІ 64 мМ (7,01 г/л), глюкоза 10 мМ (1,8 г/л), хлорид магнію (безводний) 1 мМ (0,095 г/л), хлорид кальцію 2 мМ (0,222 г/л) НЕРЕЗ 10 мМ (2,38 г/л) У воді.
Розчин Нехуі бує (розчин гексилового барвника) (2Х):
Буфер Ваїйт!, що містить 0,5 95 ВД-циклодекстрину (готували перед використанням, Зідта йС4767), 8 мкМ СС2-ОМРЕ і 2 мкм різвАСв(3). Розчин отримували, додаючи об'єм вихідного розчину 10 95 Ріигопіс Е127, що дорівнює об'єднаним об'ємам СС2-ОМРЕ і Сі5вАСв6(3). Порядок отримання був наступним: спочатку змішували Ріигопіс і СС2-ОМРЕ, потім додавали рРізвАсв(З) при перемішуванні із утворенням вихору і потім додавали Ваїйп1/р--циклодекстрин.
Буфер для внесення сполуки (2Х): Ма/ТМА СІ Ваїй1 Випйег, що містить НЗ 50 95 (відсутній в експериментах, що проводяться без Н5), МАВЗС-1 1 мМ, ВЗА 0,2 95 (в Ваїйп-1), КСІ 9 мм, ДМСО 0,75 9о.
Протокол дослідження: 1) 400 нл досліджуваної сполуки (сполука 7 або сполука 13) попередньо наносили (в чистому ДМСО) на поліпропіленові планшети для нанесення сполуки при 400х бажаній кінцевій концентрації, при 11-точковій відповіді на дозу, З-кратне розведення, в результаті чого максимальна доза становила З мкМ кінцевої концентрації в планшеті для культури клітин.
Контрольне несуче середовище (чистий ДМСО) і позитивний контроль (сполука 10 (для аналізу із сполукою 7) або сполука 20 (для аналізу із сполукою 13), 25 мкМ кінцева в аналізі в ДМСО) були додані вручну в крайні колонки кожного планшета, відповідно. Планшети для нанесення сполуки заповнювали 80 мкл на ямку буфером для внесення сполуки, що призводило до 400- кратного розведення сполуки після перенесення сполуки 1:11 в планшет для культури клітин (стадія 6). Кінцева концентрація ДМСО для всієї ямки в аналізі становила 0,625 95 (0,75 Фо
ДМСО додавали в буфер для внесення сполуки до кінцевої концентрації ДМСО 0,625 9). 2) Отримували розчин Нехуї Оуе. 3) Готували планшети для культури клітин. У день аналізу середовище аспірували і клітини тричі промивали 80 мкл буферу Вайй-1, підтримуючи залишковий об'єм 25 мкл в кожній ямці.
4) Розчин Неху! Оуеє розподіляли по планшетах для культури клітин по 25 мкл на ямку.
Клітини інкубували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі або в умовах навколишнього середовища в темряві. 5) Буфер для внесення сполуки розподіляли в планшети для культури клітин по 80 мкл на ямку. б) Планшети для культури клітин промивали три рази по 80 мкл на ямку буфером Ваїй-1, залишаючи 25 мкл залишкового об'єму. Потім переносили 25 мкл на ямку з планшету для нанесення сполуки в кожний планшет для культури клітин. Суміш інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі/умовах навколишнього середовища. 7) Планшет зчитували на Е-МІРК з використанням струмокерованого підсилювача для доставки стимулюючих хвильових імпульсів з використанням наступного протоколу: 1,25 ампер, двофазна форма хвилі з тривалістю імпульсу 2,5 мс, 10 Гц протягом 10 секунд при частоті сканування 200 Гц. Для отримання початкових значень нестимульованої інтенсивності перед стимулюючим впливом виконували реєстрацію протягом 0,5 секунд. Стимулюючий сигнал слідував за післястимуляційною реєстрацією протягом 0,5 секунд, для вивчення релаксації в стані спокою.
Аналіз даних:
Дані були проаналізовані і представлені у вигляді нормалізованих співвідношень інтенсивності випромінювання, виміряної в каналах 460 нм і 580 нм. Відповідь як функція часу була представлена у вигляді співвідношення, отриманого з використанням наступної формули: (інтенсивністьаво нм)
В(ЮД--- няття (інтенсивністьвво нм).
Дані були додатково оброблені шляхом розрахунку співвідношення початкових (Кі) і кінцевих (КЇ) показників. Вони являють собою середні значення співвідношень під час часткового або повного періоду перед стимуляцією і у часових точках відбору проб в період стимуляції. Потім обчислювали співвідношення флуоресценції (К/Кі) і представляли як функцію часу.
Контрольні значення відповіді отримували, проводячи аналізи в присутності позитивного
Зо контролю (сполука 10 або сполука 20) і при відсутності фармакологічних агентів (негативний контроль несучого середовища ДМСО). Реакцію у відповідь в негативному (М) і позитивному (Р) контролях обчислювали так, як зазначено вище. Показник активності сполуки антагоніста А визначали наступним чином: д- ХОМ 100
РАМ , де Х означає коефіцієнт реакції досліджуваної сполуки. Використовуючи цей метод аналізу були побудовані криві залежності від дози і отримані значення ІСбзо і макс. 95 активність.
Результати:
Значення ІСво і макс. 96 активність, визначена для сполуки 7 і сполуки 13, наведена в таблицях 2 і 3, відповідно.
Таблиця 2
ІСво і макс. 95 активність сполуки 7 в аналізі Е-МІРА нини В ПОТ: ОО
Таблиця З
ІСво і макс. 95 активність сполуки 13 в аналізі Е-МІРА нини нини
Приклад 7
Оцінка метаболічної стабільності: мікросомний аналіз іп міго
Матеріали. Мікросоми печінки шура, собаки, мавпи і людини (20 мг/мл) були придбані у компанії Хепоїесп, ГІ С (Іепеха, К5). Р-нікотинамід аденін динуклеотид фосфат, відновлена форма (МАОРН), хлорид магнію (МосСіг) і диметилсульфоксид (ДМСО) були придбані у компанії
Зідта-Аїагісн.
Методи. 10 мМ вихідні розчини, що містять досліджувану сполуку (сполуку 10 або сполуку 7) були приготовані в ДМСО. 10 мМ стокові розчини розводили до 100 мкМ в ДМСО. У кожну кластерну поліпропіленову пробірку додавали 190,7 мкл 100 мМ фосфатного буферу, рН 7,4, потім додавали 2,5 мкл мікросом печінки (20 мг/мл, щур, собака, мавпа або людина), потім додавали аліквоту 2 мкл з 100 мкл досліджуваної сполуки, і суміш попередньо нагрівали протягом 10 хвилин. Реакції ініціювали додаванням 4,8 мкл попередньо нагрітого розчину
МАОРН (100 мМ в 100 мМ фосфатному буфері). Кінцевий реакційний об'єм становив 200 мкл і містив 0,25 мг/мл мікросом печінки шура, собаки, мавпи або людини, 1,0 мкл досліджуваної сполуки і 2,4 мМ МАОРН в 0,1 мкл калій-фосфатному буфері, рН 7,4. Реакційні суміші інкубували при 372С, і реакції гасили через 0, 15, 30 і 60 хвилин, додаючи 200 мкл охолодженого льодом розчину для гасіння (АСМ:Меон:О,1 96 мурашина кислота у воді 2:2:1), що містить внутрішній стандарт, п-З3 на момент часу. Пробірки центрифугували і супернатанти аналізували на кількість решти досліджуваної сполуки за допомогою РХ-МС/МС. Система ВЕРХ включала колонку Рпепотепех І ипа С8, З мікрони, діаметром 2 мм і довжиною 30 мм, з градієнтним елююванням з рухомою фазою, що складається з 0,195 мурашиної кислоти у воді або в ацетонітрилі. Аналіти реєстрували за допомогою МС/МС з іонізацією електророзпиленням (Е5І) в режимі моніторингу множинних реакцій (МЕМ). Об'єм вприскування становив 10 мкл.
Результати. Процентний вміст сполук 7 і 10, що залишалися в кожний момент часу під час інкубації з мікросомами печінки щура, собаки, мавпи і людини, показаний на фігурах 1 (щур), 2 (собака), З (мавпа) і 4 (людина). Дані представлені також нижче в таблицях 4а (щур), 4Б (собака), 4с (мавпа) і 44 (людина).
Таблиця 4а
Дані мікросом печінки щура для сполук 7 і 10 (95 решти) (95 решти)
Таблиця 4р
Дані мікросом печінки собаки для сполук 7 і 10 (95 решти) (95 решти)
Таблиця 4с
Дані мікросом печінки мавпи для сполук 7 і 10 (95 решти) (95 решти)
Таблиця 4а
Дані мікросом печінки людини для сполук 7 і 10 (95 решти) (95 решти)
Приклад 8
Фармакокінетичне дослідження іп мімо
Загальні методи. Концентрації досліджуваних сполук в плазмі визначали з використанням методу тандемної високоефективної рідинної хроматомас-спектрометрії (ВЕРХ/МС/МО).
Досліджувані сполуки разом з внутрішнім стандартом (ІЗ) екстрагували з плазми (20 мкл) шляхом прямого осадження білків з ацетонітрилом (співвідношення плазма/ацетонітрил 1:25).
Після центрифугування в систему РХ/МС/МС вводили супернатант екстракту (10 мкл). Система
ВЕРХ включала колонку Рпепотепех Гипа С8, З мікрони, діаметр 2 ммхдовжина 75 мм, з градієнтним елююванням з рухомою фазою, що складається з 0,1 95 мурашиної кислоти у воді або в ацетонітрилі. Аналіти реєстрували з допомогою МС/МС з іонізацією елктророзпиленням (Е5І) в режимі моніторингу множинних реакцій (МКМ). Нижня межа кількісного визначення (ГО) становила 1,00 нг/мл. Лінійний діапазон аналізу складав від 1 до 3000 нг/мл. Погрішність аналізу знаходилася в межах 20 95 від номінальних значень.
Зразки складу дозованих касет досліджуваних сполук аналізували аналогічним методом
ВЕРХ/МС/МС після розведення спочатку ДМСО, а потім нульовою плазмою з кінцевим коефіцієнтом розведення в 1000 разів.
Профілі "концентрація в плазмі-час" досліджуваних сполук аналізували некомпартментними методами фармакокінетики з використанням програми Умаїзоп, версія 7.4.2 (Тпегто Зсіепійіс).
Були визначені фармакокінетичні параметри, такі як АОСаї, АОСо-», Со, СІ, М55 і».
Описові статистичні дані концентрацій в плазмі і оцінки фармакокінетичних параметрів були розраховані, включаючи середнє значення, стандартне відхилення (50) і коефіцієнт варіації (дос) з використанням Місгозой Ехсеї! 2010.
Дослідження щурів ІМ. Самцям щурів Зргадне Оам/іеєу (п-3) через канюлю, введену в яремну вену, одночасно внутрішньовенно вводили разову болюсну дозу сполук 7 і 10. Номінальна доза кожної сполуки була 0,5 мг/кг. Розчин для касетного дозування був приготований в О5УМ з добавками. Тварини мали вільний доступ до їжі і води до і після дозування. Зразки крові (приблизно по 0,25 мл кожний) збирали через катетер в сонній артерії перед введенням дози і в
О (перед введенням дози), через 5 хвилин, 10 хвилин, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 години після введення дози. Кожний зразок крові збирали в пробірку, яка зберігалася на мокрому льоду і містила калій ЕДТА як антикоагулянт. Плазму відділяли і зберігали при температурі близько 70 С до аналізу.
Зразки плазми і дозуючі розчини аналізували з використанням методу тандемної рідинної хроматомас-спектрометрії (РХ/МС/МС) для визначення концентрацій сполук 7 і 10 з нижньою межею кількісного визначення (І 003), що дорівнює 1,00 нг/мл. Середні концентрації в плазмі сполук 7 і 10 наведені на фігурі 5 і також представлені в табличній формі в таблиці 5.
Таблиця 5
Внутрішньовенне введення щурам, концентрація в плазмі (нг/мл) відносно часу (години)
Час (години) Сполука 10 (нг/мл) Сполука 7 (нг/мл) 0,083 0,167 81111148 11111111 шиншили
Дані про концентрацію плазми залежно від часу піддавали некомпартментному методу фармакокінетичного (РК) аналізу. Результати цього аналізу представлені в таблиці 6. Виміряні дози сполук 7 і 10 також наведені в таблиці 6. Щоб визначити виміряну дозу кожної сполуки, дозований склад (50 мкл) аліквотували в кластерну пробірку під час дозування. Потім в пробірку додавали 450 мкл ДМСО, щоб розвести в 10 разів. Потім розведений дозуючий розчин додавали в контрольну плазму щура при 100-кратному розведенні. Отриманий зразок плазми аналізували разом із зразками плазми, взятими у щурів, яким вводили сполуку, використовуючи той же метод РХ/МС/МС.
Таблиця 6
Фармакокінетичні дані дослідження внутрішньовенного введення щурам
Виміряна АЦИсо.- (мок доза Аналіт (мксмлі) (метод мл) (мкг"год./ (од) СІ (мл/хв/кг) ско (мг/кг " мл) І 0,560 0,245 0,415 0,422 0,464 0,211 0,937 0,961
Як показано в таблиці 6, сполука 7 має більш низький кліренс у щурів і більш тривалий час і», ніж сполука 10.
Велика кількість модифікацій і варіацій варіантів здійснення, описаних в цьому документі, можуть бути виконані без виходу за межі об'єму, що є очевидним фахівцям в даній галузі техніки. Конкретні варіанти здійснення, описані в цьому документі, пропонуються тільки як приклад.

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І о й М Н Езо ІФ) В; З | о Е І або її фармацевтично прийнятна сіль, де К являє собою Н або СНгОРО(ОН)».
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули І являє собою ІФ) о у; ря М Н ЕС Ів) В) З р р
Е .
3. Сполука за п. 1, де сполука формули І являє собою о де М Н ЕзЗо 9) р з о р Е !
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули І являє собою її |у яти он до н ЕзС ор з о і
Е .
5. Сполука за п. 1, де сполука формули І являє собою о й ра -Б- о Мото ОН М Нн ЕзС ов З о і
Е .
6. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або фармацевтично прийнятної солі за пп. 1, 2 або 4 або сполуки за п. З або 5 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль за пп. 1, 2 або 4 або сполуку за п. З або 5 і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
8. Спосіб інгібування потенціалзалежного натрієвого каналу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту сполуки або фармацевтично прийнятної солі за пп. 1, 2 або 4, сполуки за п. З або 5 або фармацевтичної композиції за п. 6 або 7.
9. Спосіб за п. 8, де потенціалзалежним натрієвим каналом є Мам1.8.
10. Спосіб лікування або послаблення тяжкості у суб'єкта хронічного болю, болю в кишечнику, невропатичного болю, скелетно-м'язового болю, гострого болю, болю при запаленні, болю при раку, ідіопатичного болю, післяопераційного болю, вісцерального болю, розсіяного склерозу, синдрому Шарко-Марі-Тута, нетримання сечі, патологічного кашлю або серцевої аритмії, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки або фармацевтично прийнятної солі за пп. 1, 2 або 4, сполуки за п. З або 5 або фармацевтичної композиції за п. 6 або 7.
11. Спосіб за п. 10, де спосіб включає лікування або послаблення тяжкості невропатичного болю у суб'єкта.
12. Спосіб за п. 11, де невропатичний біль являє собою постгерпетичну невралгію.
13. Спосіб за п. 11, де невропатичний біль являє собою ідіопатичну невропатію дрібних волокон.
14. Спосіб за п. 11, де невропатичний біль являє собою діабетичну невропатію.
15. Спосіб за п. 10, який включає лікування або послаблення тяжкості скелетно-м'язового болю у суб'єкта.
16. Спосіб за п. 15, де скелетно-м'язовий біль включає біль при остеоартриті.
17. Спосіб за п. 10, який включає лікування або ослаблення тяжкості гострого болю у суб'єкта.
18. Спосіб за п. 17, де гострий біль включає гострий післяопераційний біль.
19. Спосіб за п. 10, який включає лікування або послаблення тяжкості післяопераційного болю у суб'єкта.
20. Спосіб за п. 19, де післяопераційний біль включає біль при бурсектомії.
21. Спосіб за п. 19, де післяопераційний біль включає біль при абдомінопластиці.
22. Спосіб за п. 10, який включає лікування або послаблення тяжкості вісцерального болю у суб'єкта.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 8-22, де вказаного суб'єкта лікують одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, які вводяться одночасно, до або після лікування сполукою, фармацевтично прийнятною сіллю або фармацевтичною композицією. й | зе Сполука 10 ок На щ-оож пра 7 м | -есСполука ; З КІ во З «а ІЩЕ ва Часіхві
Фіг. 1
UAA201911875A 2017-05-16 2018-05-16 Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів UA124857C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762507172P 2017-05-16 2017-05-16
US201762547718P 2017-08-18 2017-08-18
PCT/US2018/032939 WO2018213426A1 (en) 2017-05-16 2018-05-16 Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124857C2 true UA124857C2 (uk) 2021-12-01

Family

ID=62567801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201911875A UA124857C2 (uk) 2017-05-16 2018-05-16 Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11358977B2 (uk)
EP (1) EP3625214B1 (uk)
JP (1) JP7104070B2 (uk)
KR (1) KR20200006128A (uk)
CN (1) CN110740993B (uk)
AU (1) AU2018271110A1 (uk)
BR (1) BR112019024016A2 (uk)
CA (1) CA3063901A1 (uk)
CL (1) CL2019003239A1 (uk)
CO (1) CO2019013021A2 (uk)
ES (1) ES2927712T3 (uk)
IL (1) IL270680B (uk)
MA (1) MA49137A (uk)
MX (1) MX2019013574A (uk)
UA (1) UA124857C2 (uk)
WO (1) WO2018213426A1 (uk)
ZA (1) ZA201907619B (uk)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3091012A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
KR20210112336A (ko) * 2019-01-04 2021-09-14 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도
WO2020151728A1 (zh) * 2019-01-25 2020-07-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020206119A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making pyridone amides and prodrugs thereof useful as modulators of sodium channels
WO2020219867A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
WO2021018165A1 (zh) * 2019-07-30 2021-02-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021032074A1 (zh) * 2019-08-19 2021-02-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CN114437062B (zh) * 2020-04-30 2024-05-17 成都海博为药业有限公司 一种可作为钠通道调节剂的化合物及其用途
EP4168393A1 (en) 2020-06-17 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
CN113880771B (zh) * 2020-07-03 2023-09-19 福建盛迪医药有限公司 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
TW202220962A (zh) * 2020-08-19 2022-06-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法
TW202214259A (zh) * 2020-08-19 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種選擇性ＮａＶ抑制劑的前藥及其晶型
CN111808019B (zh) * 2020-09-08 2020-11-27 上海济煜医药科技有限公司 一种并环化合物及其应用
CN116964065A (zh) * 2021-02-26 2023-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种选择性NaV抑制剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法
TWI827037B (zh) 2021-05-07 2023-12-21 美商默沙東有限責任公司 作為nav1.8抑制劑之環烷基3-側氧基哌甲醯胺及環雜烷基3-側氧基哌甲醯胺
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
JP2024522293A (ja) 2021-06-04 2024-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換テトラヒドロフラン類似体
JP2024520648A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルの調節因子としての置換テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド
CA3222197A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
CA3221939A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
CA3221960A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
AR126669A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
AR126670A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
WO2023081188A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Schedule 1 Therapeutics, Inc. Use of cannabinoid compositions for treating pain associated with small fiber neuropathy
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
TW202408501A (zh) 2022-04-22 2024-03-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
DK1104760T3 (da) * 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
WO2002008748A2 (en) 2000-07-10 2002-01-31 Aurora Biosciences Corporation Ion channel assay methods
JP2003034671A (ja) 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
KR100705519B1 (ko) 2002-02-14 2007-04-10 파마시아 코포레이션 Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
AU2004263179B8 (en) 2003-08-08 2011-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
BRPI0513717A (pt) 2004-07-23 2008-05-13 Pfizer derivados de piridina
US7598273B2 (en) * 2005-10-06 2009-10-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of the gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JP5438504B2 (ja) 2006-04-11 2014-03-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存性ナトリウムチャンネル阻害剤として有用である組成物
CA2665698A1 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
JP4657384B2 (ja) 2007-05-03 2011-03-23 ファイザー・リミテッド ナトリウムチャンネルモジュレーターとしての２−ピリジンカルボキサミド誘導体
NZ584519A (en) 2007-10-11 2012-07-27 Vertex Pharma Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP5436434B2 (ja) 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド
WO2009049180A2 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
BRPI0919648A2 (pt) 2008-10-29 2015-12-08 Hoffmann La Roche novos derivados de fenil amida ou piridil amida e seu uso como agonistas de gpbar1
CN102264722B (zh) 2008-12-23 2014-04-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
TWI436986B (zh) 2008-12-26 2014-05-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co 新穎之２環性雜環化合物
KR101605061B1 (ko) 2009-05-29 2016-03-21 라퀄리아 파마 인코포레이티드 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
HUE028983T2 (en) 2010-05-06 2017-01-30 Vertex Pharma Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as ion channel modulators
KR20130119964A (ko) 2010-12-22 2013-11-01 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘
ES2573497T3 (es) 2011-02-02 2016-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirrolopirazin-amidas de piperidina espirocíclicas como moduladores de canales iónicos
AU2012217616B2 (en) 2011-02-18 2017-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CA2828456C (en) 2011-03-03 2021-05-04 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel
WO2012119006A2 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
WO2012125613A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP3255041A1 (en) 2011-09-02 2017-12-13 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
MD20140037A2 (ro) 2011-10-26 2014-08-31 Pfizer Limited Derivaţi de (4-fenilimidazol-2-il)etilamină utili ca modulatori ai canalului de sodiu
AU2013209958B2 (en) 2012-01-16 2017-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
DK2822953T5 (en) 2012-03-06 2017-09-11 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
RS56015B1 (sr) * 2013-01-31 2017-09-29 Vertex Pharma Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala
AU2014212426B8 (en) 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
WO2014120820A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides as modulators of sodium channels
US11203571B2 (en) 2013-07-19 2021-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamides as modulators of sodium channels
CN108395452B (zh) 2013-12-13 2021-08-03 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
UY37806A (es) 2017-07-11 2020-01-31 Vertex Pharma Carboxamidas como moduladores de los canales de sodio
CA3091012A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201907619B (en) 2022-03-30
AU2018271110A1 (en) 2019-12-05
IL270680B (en) 2022-06-01
JP2020519661A (ja) 2020-07-02
CA3063901A1 (en) 2018-11-22
ES2927712T3 (es) 2022-11-10
KR20200006128A (ko) 2020-01-17
MA49137A (fr) 2021-04-21
US11358977B2 (en) 2022-06-14
EP3625214B1 (en) 2022-07-06
BR112019024016A2 (pt) 2020-06-09
WO2018213426A1 (en) 2018-11-22
MX2019013574A (es) 2019-12-18
EP3625214A1 (en) 2020-03-25
US20210155643A1 (en) 2021-05-27
CN110740993A (zh) 2020-01-31
JP7104070B2 (ja) 2022-07-20
CN110740993B (zh) 2023-09-01
CL2019003239A1 (es) 2020-04-17
CO2019013021A2 (es) 2020-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124857C2 (uk) Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів
JP7465174B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
US11919887B2 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
US9421196B2 (en) Amides as modulators of sodium channels
US9783501B2 (en) Substituted quinolines as modulators of sodium channels
US20230062053A1 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
JP6337109B2 (ja) ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド
US20220110923A1 (en) Esters and carbamates as modulators of sodium channels
US20230286907A1 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
CN105254557A (zh) 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
EP3487839B1 (en) Amide derivatives as nav1.7 and nav1.8 blockers
EA041031B1 (ru) Дейтерированные пиридонамиды и их пролекарства в качестве модуляторов натриевых каналов
RU2811402C2 (ru) Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов
BR112016012811B1 (pt) Pró-fármacos de piridona amidas, suas formas cristalinas,composição que os compreende, processo para preparar a forma b cristalina, e uso