KR100705519B1 - Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004036301775-pct00925
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 비조절된 p38 MAP 키나제 및(또는) TNF 활성에 의해 야기되거나 악화되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. 본 발명에는 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법이 또한 개시되어 있다.
ｐ38 ＭＡＰ 키나제, ＴＮＦ 활성, 치환된 피리디논

Description

Ｐ３８ ＭＡＰ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논 {Substituted Pyridinones as Modulators of P38 MAP Kinase}
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 본원에서 전문이 참고로 포함되는, 2002년 2월 14일 출원된 미국 가출원 제60/357,029호 및 2002년 12월 30일 출원된 미국 가출원 제60/436,915호를 우선권으로 청구한다.
본 발명은 비조절된 p38 MAP 키나제 활성에 의해 야기되거나 악화되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용한 치환된 피리디논에 관한 것이다. 상기 피리디논 화합물을 함유하는 제약 조성물, 피리디논 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 사용한 치료 방법이 또한 기재된다.
수많은 세포 표면 수용체가 신호 전달 동안 하나 이상의 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAP 키나제) 연속단계를 사용한다. MAP 키나제는 이중 인산화에 의해 활성화되는 단백질-지향성 세린/트레오닌 키나제의 족이다. MAP 키나제의 하위족 중 하나는 p38 MAP 키나제로서, 이는 종양괴사인자(TNF) 및 인터루킨-1(IL-1)과 같은 전염증성 사이토킨 뿐 아니라 박테리아성 지질다당류 및 환경적 스트레스, 예컨 대 삼투압 충격 및 자외선 조사를 비롯한 다양한 신호에 의해 활성화된다 (문헌[Ono, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000]). p38 키나제 족 중에서, 4가지의 구별되는 이소자임, 즉 p38 알파, p38 베타, p38 감마 및 p38 델타가 존재한다. p38 키나제 족은 전사 인자 (예를 들어, ATF2, CHOP 및 MEF2C) 뿐 아니라 다른 키나제 (예를 들어, MAPKAP-2 및 MAPKAP-3)를 인산화하고 활성화시켜 활성화 자극을 하류로 흐르게 한다 (문헌[Trends in Cell biology 7, 353-361, 1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, 466-479, 2001]). 활성화시, p38 키나제 연속단계는 TNF, 인터루킨-6, 과립백혈구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 및 HIV 장 말단 반복(long terminal repeat)을 포함하는 염증 및 면역과 관련된 여러가지 인자들의 유전자 발현을 유도하게 된다 (문헌[Paul et al., Cell Signal. 9: 403-410, 1997]). p38 인산화 생성물은 염증성 사이토킨 및 다른 단백질, 예를 들어 TNF 및 IL-1, 및 시클로옥시게나제-2의 생성을 자극하고, 또한 이들의 표적 세포에 대한 상기 사이토킨의 영향을 조절할 수 있으며, 이로써 염증 과정을 자극한다 (문헌[Lee, J. C. et al, Nature, 372: 376, 1994]).
P38 MAP 키나제는 또한 허혈시 심장 근육세포에서 아프포토시스(apoptosis)를 촉진하는 것으로 나타났으며, 이는 p38 MAP 키나제 억제제가 허혈성 심장 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 암시한다 (문헌[J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999]). P38 MAP 키나제는 또한 T-세포 HIV-1 복제에서 요구되며, AIDS 치료에 유용한 표적이 될 수 있다. P38 경로 억제제는 암 치료에 대한 암세포의 민감성을 증가시키는데 사용되어 왔으며 천식 치료에서도 사용되는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [JPET 293,281, 2000]).
TNF는 사이토킨으로, 관절염, 천식, 패혈 쇼크, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 천식 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 증상에서 매개되는 강력한 전염증성 매개체이다. 따라서, p38 MAP 키나제의 억제제 (TNF 생성에서 요구됨)는 관절염과 같은 사이토킨의 과다 생성으로 인한 염증성 증상의 치료에 유용할 수 있다 (문헌[Boehm, J. C. and J. L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000] 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌). TNF는 또한 바이러스 감염증, 예컨대 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 다른 것들 중에서 단순 헤르페스 바이러스 1형(HSV-1), 단순 헤르페스 바이러스 2형(HSV-2), 거대세포바이러스(CMV), 수두(varicella-zoster) 바이러스(VZV), 엡스테인-바 바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6(HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7(HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8(HHV-8), 가성광견병 및 비기관지염을 포함하는 헤르페스 바이러스와도 관련된다.
TNF의 과다 또는 비조절 생성이 또한 IL-1의 수치를 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, TNF의 억제는 IL-1의 수치를 감소시켜야 하며 (문헌[European Cytokine Netw 6, 225, 1995]), 비조절된 IL-1 합성에 의한 질환 상태를 개선시켜야 한다. 이러한 질환 상태에는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규소폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대한 이차 악액질, 후천성 면역 결 핍증 (AIDS)에 대한 이차 악액질, AIDS 관련 합병증(ARC), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양 결장염 및 마비가 포함된다.
IL-1은 또한 T-헬퍼 세포의 활성화, 열 유도, 프로스타글란딘 또는 골라게나제 생성의 자극, 호중구 화학주성, 및 혈장내 철 농도의 억제와 같은 다양한 생물학적 활성을 조정하는 것으로 나타났다 (문헌[Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]). IL-1의 수치 증가는 또한 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 건선, 크론병, 궤양 결장염, 과민증, 근육 변성, 악액질, 라이터 증후군, 제I형 및 제II형 당뇨, 골 흡수 질환, 허혈성 재관류 손상, 동맥경화증, 뇌 외상, 다발성 경화증, 패혈증, 패혈 쇼크 및 독소 쇼크 증후군을 포함하는 다수의 질환 상태를 조정하거나 악화시키는 것과 관련된다. TNF 억제에 민감한 바이러스, 예컨대 HIV-1, HIV-2, HIV-3가 또한 IL-1 생성에 의해 영향을 받는다. 류마티스 관절염에서, IL-1과 TNF 모두가 콜라게나제 합성을 유도하여, 결국엔 관절내에 조직 파괴를 일으킨다 (문헌[Lymphokine Cytokine Res.(11): 253-256, (1992) 및 Clin. Exp. Immunol. 989: 244-250, (1992)]).
IL-6은 또다른 전염증성 사이토킨으로서, 염증을 포함한 수많은 증상과 관련된다. 따라서, TNF, IL-1 및 IL-6은 광범위한 세포 및 조직에 영향을 주며, 광범위한 질환 상태 및 증상의 중요한 염증성 매개체이다. p38 키나제의 억제 또는 조절에 의한 이러한 사이토킨의 억제가 수많은 상기 질환 상태 및 증상을 조절하고, 감소시키고, 완화시키는데 유익하다. 따라서, 본 발명은 p38 키나제의 소분자 억 제제 또는 조절제 및 p38 키나제 경로를 밝혀내는 것에 관한 것이다.
<발명의 요약>
광범위한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다 (실시양태 I):
Figure 112004036301775-pct00001
상기 식 중,
R1은 H, 할로겐, NO2, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, -CN, 아릴, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복실 또는 아릴알카노일인데,
여기서, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C02R인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 및 아릴알카노일 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C3-C7 시클로알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 H, OH, 할로겐, -OSO2-(C1-C6)알킬, -OS02-아릴, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴티오알콕시, 아릴알키닐, 알콕시, 아릴옥시 (C1-C6)알킬, 알킬, 알키닐, -OC(O)NH(CH2)n아릴, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 알콕시알콕시, NR8R9, 디알킬아미노 또는 CO2 R인데,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7 , -(C1-C4 알킬)-NRC(O)NR16R17, 할로알콕시, 알킬, CN, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 페닐, -SO2-페닐 (여기서, 상기 페닐 및 -SO2-페닐 기는 독립적으로 할로겐 또는 NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환됨) 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알 킬, 알콕시, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, -SO2-알킬, OH, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알콕시카르보닐, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아릴알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, C3-C7 시클로알킬, 알콕시, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -0-알카노일, 알킬, 할로알킬, 카르복스알데히드 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 알콕시카르보닐, C1-C4 알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서 독립적으로 수소 또는, 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
각 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬 및 아릴알카노일인데, 여기서 상기 각각의 기는 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개인 기로 임의 치환되고;
각 R9는 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴알카노일, -SO2-페닐 및 아릴인데, 여기서 각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R3은 H, 할로겐, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(0)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알케닐, -NR6R7, NR6R7-(C 1-C6)알킬 또는 알킬인데,
여기서, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(0)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되거나 (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임);
R4는 수소이거나, 독립적으로 CO2R, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(0)NR6R7, -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환되는 알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 히드 록시알킬, 디히드록시알킬, 할로알킬, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, 알콕시, 카르복스알데히드, -C(O)NR6R7, CO2R, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시이며, 여기서 상기 기들의 헤테로아릴 또는 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, -C02-(C1-C6)알킬, -CONR6R7, -NR6R 7, R6R7N-(C1-C6)알킬-, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 H; 아릴; 아릴알킬; 아릴티오알킬; 독립적으로 아릴알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카르보닐, C3-C 7 시클로알킬 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 알킬; 알콕시; 하나의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시알킬; 아미노; 알콕시카르보닐; 히드록시알킬; 디히드록시알킬; 알키닐; -S02-알킬; 하나의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시; 헤테로시클로알킬알킬; 시클로알킬; 시클로알킬알킬; -알킬-S-아릴; -알킬-S02-아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클로알킬; 헤테로아릴; 또는 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알케닐인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2R, CN, OH, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아미디노옥심, -NR6R7, -NR8R9 , R6R7N-(C1-C6 알킬)-, 카르복스알데히드, SO2알킬, -SO2H, -SO2NR6R7, 알카노일 (여기서, 알킬 부분 은 OH, 할로겐 또는 알콕시로 임의 치환됨), -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R18은 -O-(C2-C6) 알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 포함한다.
상기 화합물은 p38 키나제 및(또는) TNF와 결합하고(하거나) 상호작용한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 p38 키나제 및(또는) TNF의 활성을 억제한다. 따라서, 상기 화합물은 p38 MAP 키나제 또는 TNF 매개 장애를 치료하는데 사용된다. 바람직하게는, p38 알파 또는 TNF 매개 장애의 치료에 사용된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 용매, 아쥬반트 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 TNF 매개 장애, p38 키나제 매개 장애, 염증 및(또는) 관절염을 앓거나 걸리기 쉬운 대상체를 치료 유효량의 화학식 I의 화합물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 증상의 치료 방법을 포함한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은
R2가 벤질옥시이고, R3이 H이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1이 수소가 아니고;
R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하가 동시에 수소이며;
R6 및 R7이 동시에 OH가 아니고;
R2가 OH일 때, R4가 메틸이고, R5가 페닐이고, R1이 아세틸이 아니고; R4 및 R5가 동시에 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 제공한다.
실시양태 2. 하기 화학식의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염.
Figure 112004036301775-pct00002
상기 식 중,
R1은 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알키닐, CN, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 카르복실 또는 아릴알카노일인데,
여기서, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C02R인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 및 아릴알카노일 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 H, OH, 할로겐, -OSO2-(C1-C6)알킬, -OSO2-아릴, 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴티오알콕시, 아릴알키닐, 알콕시, 페닐옥시 (C1-C6)알킬, -OC(O)NH(CH2) n아릴, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 알킬, 알키닐, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴옥시알킬 또는 CO2R인데,
여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -NR6R7, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, R6 R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4알킬)-NRC(O)NR16R17, CN, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, -OC(O)NR6R7 또는 -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴알콕시카르보닐 또는 아릴알카노일이고, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, 알콕시, 알킬, OH, SH, 카르복스알데히드, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H이거나, 독립적으로 CO2R, -CO2알킬, -C(O)NR6R7 , -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴, 아릴알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알 킬, 할로알킬, -NR6R7, -C(O)NR6R7, 알콕시, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시인데,
여기서, 상기 기들의 헤테로아릴 또는 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, -C02-(C1-C6)알킬, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)알킬-, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 H; 아릴알킬; 독립적으로 아릴알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 알킬; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시알킬; 알콕시카르보닐; 아미노; 히드록시알킬; 디히드록시알킬; 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알케닐; 알키닐; -SO2-알킬; 아릴; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시; 헤테로시클로알킬알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클로알킬; 또는 헤테로아릴인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 티오알콕시, -S02알킬, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2R, CN, OH, 아미디노옥심, NR8R9, R6R7N-(C1 -C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 카르복스알데히드, -NR6R7, 할로알킬, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-CO2R, -(C1-C 4 알킬)-(C1-C6)알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-CN, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, -0-CH2-0-, -0-CH 2CH2-0-, 페닐 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R8은 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬 및 아릴알카노일이고;
R9는 알킬, 알카노일, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 아릴알카노일이다.
실시양태 3.
R1이 H; 할로겐; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알킬; 카르복스알데히드; 히드록시알킬; 디히드록시알킬; 페닐(C1-C6)알콕시; 페닐(C1-C6 )알킬; CN; 알카노일; 알콕시; C2-C4 알키닐; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C6 알케닐; 알콕시알킬; 할로알킬; 또는 페닐(C1-C6)알카노일이인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 CO2R인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
알킬기는 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 OH, 페닐(C1-C6)알콕시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6 )알킬, 페닐(C1-C4)티오알콕시, C1-C8 알콕시, 알콕시알콕시, -O-SO2페닐, 알키닐, 페닐(C2 -C4)알키닐, 알킬, -OC(O)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH2)n페닐, 디알킬아미노, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드 로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 CO2R이며,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각은 독립적으로 할로겐, NR6R7, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알킬, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-NRC(O)NR16R17 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, (C1-C4)히드록시알킬, (C1-C4)디히드록시알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4 )알콕시 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C 4)알콕시카르보닐 또는 페닐(C1-C4)알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, (C1-C 4)알콕시, (C1-C4)알킬, CF3, 카르복스알데히드, NH2, NH(C1-C 6)알킬, N(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 할로겐인 1 또는 2 개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리이고;
R4가 H, 독립적으로 C02R, -CO2알킬, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬, -C(O)NR6R7, 페닐(C1-C6)알콕시, 페닐(C1-C6 )알킬, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, CF3, OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 페닐(C1-C6)알킬; 독립적으로 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8R9, 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬; 페닐; 알콕시; C2-C6 알키닐; 알콕시카르보닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌론-2-일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 이미다졸리딘 디온, 피라졸릴(C1-C6 알킬), 이미다졸릴(C1-C6 알킬), 피페리디닐(C 1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C 1-C6)알킬, 1H-인다졸릴(C1-C6)알킬, 디히드로인돌론-2-일(C1-C6 알킬), 인돌리닐(C1-C6 알킬), 디히드로벤즈이미다졸릴(C1-C6 알킬) 또는 디히드로벤조이미다졸로닐(C1-C 6 알킬)로 임의 치환되는 C2-C6 알케닐; 피리딜(C1-C6)알킬; 피리다지닐(C 1-C6)알킬; 피리미디닐(C1-C6)알킬; 피라지닐(C1-C6)알킬; 테트라히드로푸릴(C1 -C6)알킬; 나프틸(C1-C6)알킬; 모르폴리닐(C1-C6)알킬; 테트라히드로푸릴(C1-C6)알킬; 티에닐(C1-C6)알킬; 피페라지닐(C1-C6)알킬; 인돌릴(C1-C6)알킬; 퀴놀리닐(C1-C 6)알킬; 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬; 이소인돌릴(C1-C6)알킬; 디히드로인돌릴(C1-C6)알킬; 피라졸릴(C 1-C4)알킬; 이미다졸릴(C1-C4)알킬; 디히드로이소인돌릴(C1-C6)알킬; 인돈-2-일(C 1-C6)알킬; 인돌론-2-일(C1-C6)알킬; 또는 모르폴리닐 C1-C6 알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 페닐 C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, CO2R, CN, -S02(C1-C6)알킬, 아미디노옥심, NR8R9, -NR6R7, NR6R7 C1 -C6 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR 6R7, 아미디노, C1-C4 할로알킬, 히드록시 C1-C6 알킬, C1-C 6 디히드록시알킬 또는 C1-C4 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C6 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C6 알카 노일인 실시양태 2에 따른 화합물.
실시양태 4.
R1이 H, 할로겐, C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C1-C 4 알킬, C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 4)티오알콕시 또는 피리딜인데; 여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2 R30, NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(0)NR6R7, (C 1-C4)할로알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-NRC(O)NR16R17, (C1-C4)할로알콕시, 히드록시알킬, C1 -C6 디히드록시알킬, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 R6R7N-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 실시양태 3에 따른 화합물.
실시양태 4a. R1이 H인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 4b. R1이 할로겐인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 4c. R1이 C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C1-C 4 알킬인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 5.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 테트라히드로퀴놀 릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌론-2-일 또는 피라지닐이고, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -NR8R9, NR6R7-(C1 -C4 알킬), -C(O)NR6R7 또는 아미디노옥심인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1-C 4 알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 6.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 푸라닐, 인다졸릴, 디히드로인 돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌론-2-일 또는 피라지닐이고, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1 -C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -C02(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -C(O)NR 6R7, -NR8R9, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(C1 -C4 알킬)- 및 아미디노옥심인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 5에 따른 화합물.
실시양태 7.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 피라졸릴 또는 피라지닐이고, 각각이 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -C(O)NR6R7, NR8R9, -(C1-C4 )알킬-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(C 1-C4 알킬)- 또는 아미디노옥심인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되는데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알카노일, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 6에 따른 화합물.
실시양태 8.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 피라졸릴 또는 피라지닐이고, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -C(0)NR 6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, NR8R9, -NR6R7 또는 NR6 R7-(C1-C4 알킬)-인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알카노일 또는 C1-C 4 알콕시이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1 -C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 7에 따른 화합물.
실시양태 9.
R5가 페닐, 페닐(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬이고,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 티오알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), CO2R, CN, 아미디노옥심, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 10.
R5가 페닐; 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 티오알콕시, -C02(C1-C5 알킬), CO2R, CN, 아미디노옥심, -NR8R 9, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, R6R7NC(O)-(C1-C4 알킬)-, R6R7NC(O)-(C 5-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐(C1-C6)알킬인데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1 -C4 알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C 1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록 시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 11.
R5가 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, 여기서 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR 6R7, -NR8R9, 할로겐, C1-C6 알콕시, C02R, -(C1-C4 알킬)-CO2R, C1-C6 티오알콕시, 아미디노옥심, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, C1 -C6 디히드록시알킬, -(C1-C4 알킬)-CN, CN, 페닐 C1-C6 알콕시, OH, C1-C4 할로알킬, C1 -C4 할로알콕시, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, 아미디노옥심, -SO2 (C1-C6 알킬), -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알카노일 또는 C1-C 4 알콕시이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1 -C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 10에 따른 화합물.
실시양태 12.
R5가 페닐, 벤질 또는 펜에틸이고, 각각은 독립적으로 CN, 할로겐, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, C1-C4 알킬, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR 6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는데,
여기서 R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C4 알카노일 또는 C1-C 4 알콕시이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1 -C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 11에 따른 화합물.
실시양태 13.
R5 기가 화학식
Figure 112004036301775-pct00003
이고,
여기서, Z1 및 Z2는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 CO2R이고;
Z는 -C(O)NR6R7, -(C1-C4)알킬-C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -NR8R9, C1 -C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알킬, C02R 또는 할로겐이며;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 -S02(C1-C6 알킬)이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 4에 따른 화합물.
실시양태 14.
R5가 피라졸릴(C1-C6 알킬), 이미다졸릴(C1-C6 알킬), 티에닐(C1-C6 알킬), 푸라닐(C1-C6 알킬), 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1 -C6) 알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C 6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 피리다질(C1-C6)알킬, 피라지닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1 -C6)알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 1H-인다졸릴(C1 -C6)알킬, 디히드로인돌릴(C1-C6)알킬, 디히드로인돌론-2-일(C1-C6 알킬), 인돌리닐(C 1-C6 알킬), 디히드로이소인돌릴(C1-C6 알킬), 디히드로벤즈이미다졸릴(C1-C6 알킬) 또는 디히드로벤조이미다졸로닐(C1-C6 알킬)인데,
여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1 -C6)티오알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐, OH, CO2R, CN, 아미디노옥심, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, -SO2(C1-C6)알킬, -S02NH2, -SO 2NH(C1-C6)알킬, - S02N(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 (C1 -C6)할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, (C 1-C6)알카노일, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일이고, 각각은 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알콕시, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 4에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7이 동시에 OH가 아니고, R6 및 R7이 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 15.
R5가 피라졸릴(C1-C6 알킬), 이미다졸릴(C1-C6 알킬), 벤즈이미다졸릴(C1-C6 알킬), 티에닐(C1-C6 알킬), 피리미딜(C1-C6)알킬, 인돌릴(C 1-C6 알킬), 디히드로인돌릴(C1-C6 알킬), 디히드로이소인돌릴(C1-C6 알킬), 디히드로인돌론-2-일(C 1-C6 알킬), 피리디닐(C1-C6 알킬), 피페라지닐(C1-C6 알킬) 또는 피라지닐(C 1-C6 알킬)이고, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C 4 디히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR6R7, R6R7N-(C 1-C6 알킬)-, 할로알킬, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 14에 따른 화합물.
실시양태 16.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00004
이고,
여기서, Z5는 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 , C1-C6 알콕시카르보닐, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, CF3 또는 C1-C6 알카노일이고,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 17.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00005
이고,
여기서, Z5는 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 , C1-C6 알콕시카르보닐, R6R7N-(C1-C6 알킬)- , -NR6R7, CF3 또는 C1-C6 알카노일이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 18.
Z5가 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1 -C4 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시카르보닐, CF3 또는 C1-C6 알카노일인 실시양태 16 또는 17에 따른 화합물.
실시양태 19.
Z5가 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -NR6R7, CF3 또는 C1-C4 알카노일인데;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개 의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 16 또는 17에 따른 화합물.
실시양태 20.
Z5가 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7, R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -NR6R 7인데,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, 시클로프로필, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 19에 따른 화합물.
실시양태 21.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00006
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, 할로알킬, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 22.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00007
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 또는 -C(O)NR6 R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 23.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00008
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, 할로알킬, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 24.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00009
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4) 알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬), OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 또는 -C(O)NR6 R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 25.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00010
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, 할로알킬, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 26.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00011
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 또는 -C(O)NR6 R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15의 화합물.
실시양태 27.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00012
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, 할로알킬, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개 의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15에 따른 화합물.
실시양태 28.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00013
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 히드록시(C1-C4) 알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 또는 -C(O)NR6 R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 15의 화합물.
실시양태 29.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐, CF3, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인데,
여기서, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 Rl7은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 4의 화합물.
실시양태 30.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00014
이고,
여기서, Z1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2는 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이고;
Z3은 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 29의 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 31.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00015
이고,
여기서, Z1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2는 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알 킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이고;
Z3은 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C 6 알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -S02NH2, -S02NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 30의 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 32.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00016
이고,
여기서, Z1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2는 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이고;
Z3은 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, OH, C1-C6 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 할로알킬이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C 6 알킬, -SO2(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알카노일이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 30에 따른 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 33.
R5가
Figure 112004036301775-pct00017
이고,
여기서, Z1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2는 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17 또는 -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18이고;
Z3은 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R 17 또는 -(C1-C4 알킬)-NRl5C(O)R18이며;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 Rl7은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6) 알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 29의 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 34.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00018
이고:
Z1이 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C 1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2가 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17 또는 -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18이고;
Z3이 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, C02R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R 17 또는 -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18이며;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 33에 따른 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 35.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00019
이고,
여기서, Z1은 H, 할로겐, C1-C4 알킬 C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
Z2는 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C 1-C4 알콕시, CO2R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17 또는 -(C1-C4 알킬)-NR15C(0)R18이고;
Z3은 H, C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2R, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R 17 또는 -(C1-C4 알킬)-NR15C(0)R18이며;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하며, 이들 각각은 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6) 알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1 -C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 33에 따른 화합물.
본 실시양태에서, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 36.
하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
Figure 112004036301775-pct00020
상기 식 중,
L 및 M은 -O-, -CH2-, -S-, -NR-, N(R)-N(R)-, C(=O)-, -SO2-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는
Figure 112004036301775-pct00021
이고,
여기서,
X1, X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 는 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 , -NR6R7, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, H, OH, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, R6R7N-(C 1-C6 알킬)-, -CO2-(C1-C6)알킬, -N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)-(C 1-C6)알콕시, C02R-(C1-C6 알킬)- 또는 -S02NR6R7로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 -NR6R7, -C(O)NR6R7, R6R7N-(C 1-C6 알킬)-, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되거나;
R5는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로서, 헤테로아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(0)NR6R 7, -NR6R7, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C 4 디히드록시알킬, H, OH, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, R6R7N-(C1-C 6 알킬)-, -CO2-(C1-C6)알킬, -N(R)C(O)NR6R7 또는 -N(R)C(O)-(C 1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되는데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C6 티오히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2 -알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1 -C6 알카노일이고, 각각은 독 립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3 인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 디히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, CN, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬 및 카르복실로부터 선택된다.
실시양태 37.
실시양태 36에 따른 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
Figure 112004036301775-pct00022
실시양태 38.
R5가
Figure 112004036301775-pct00023
인 실시양태 37에 따른 화합물.
실시양태 39.
Y2, Y4 및 Y가 독립적으로 할로겐이고;
Y1 및 Y3이 모두 수소인 실시양태 38에 따른 화합물.
실시양태 40.
R5가
Figure 112004036301775-pct00024
이고;
X1 및 X2가 독립적으로 H, 메틸, NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, C1-C6 히드록시알킬, C1-C 6 디히드록시알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-모르폴리닐이고;
Xa 및 Xe가 독립적으로 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), 메틸 또는 수소인 실시양태 39에 따른 화합물.
본 실시양태에서, Xa 및 Xe 중 하나는 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 41.
Xb 및 Xc 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 -NR6R7, R6R7 -(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, -S02NR6R7 또는 할로겐인데;
여기서, R6 및 R7이 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일이며, 각각은 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C 4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 40에 따른 화합물.
실시양태 42.
R6 및 R7이 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알 콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1 -C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -0-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 41에 따른 화합물.
실시양태 43.
Xa가 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고;
Xc 및 Xd가 모두 수소이고;
Xb가 -NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R 7인데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C4 디히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C 6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일이고, 각각은 독립적으로 OH, SH, 할로겐 또는 C3-C6 시클로알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 42에 따른 화합물.
실시양태 44.
R5가
Figure 112004036301775-pct00025
이고;
Xa가 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
Xe가 수소, 할로겐 또는 메틸이고;
Xb가 H이고;
Xd가 H 또는 할로겐인 실시양태 39에 따른 화합물.
실시양태 45.
Xc가 -SO2NR6R7 또는 할로겐이거나;
{여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 각각이 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬)-O-C1-C 4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성함};
Xc가 플루오로, 클로로, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)(C1-C6 알킬), -S02NH2, -S02NH(C1-C6 알킬), -S02N(C 1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 피페라지닐인데, 여기서, 피페라지닐 기는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 실시양태 44에 따른 화합물.
실시양태 46.
Xc가 -C(O)NR6R7, -(C1-C6 알킬)-C(O)NR6R 7, -NR6R7 또는 R6R7N-(C1-C6 알킬)-인데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2 -알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일이며, 각각은 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C 1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 44에 따른 화합물.
실시양태 47.
R6이 수소이고;
R7이 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), OH, SH, 시클로프로필 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 46에 따른 화합물.
실시양태 48.
Xc가 -C(O)NR6R7인 실시양태 47에 따른 화합물.
실시양태 49.
Xc가 NR6R7 또는 R6R7N-(C1-C6 알킬)-인 실시양태 47에 따른 화합물.
실시양태 50.
Xa가 수소이고;
Xb, Xc 및 Xd 중 2개가 수소이고, 다른 하나는 -C(O)NR6R7 , -(C1-C6 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1 -C6 알킬)- 또는 -CO2-(C1-C6)알킬인데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일이며, 각각은 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
Xe가 수소, 메틸, C1-C2 알콕시 또는 할로겐인 실시양태 38에 따른 화합물.
실시양태 51.
Xb가 -C(O)NR6R7, -(C1-C6 알킬)-C(O)NR6R 7, -NR6R7 또는 R6R7N-(C1-C6 알킬)-인데,
여기서, R6은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R7은 OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일로서, 여기서 알킬 및 알카노일 기는 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, OH 또는 (C1-C4)알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 실시양태 50에 따른 화합물.
실시양태 52.
Xa가 할로겐 또는 메틸이고;
Xb가 H, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7 또는 -C02-(C1-C6)알킬이고;
Xc가 -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 할로겐, -CO2-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -OS2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 피페라지닐인데, 피페라지닐 기가 독립적으로 C1-C 4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬, C1-C 4 디히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고;
Xd가 수소이고;
Xe가 H, 메틸, NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C 6 알킬)(C1-C6 알킬)인 실시양태 38에 따른 화합물.
실시양태 53.
X1, X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 가 독립적으로 H, OH, 할로겐, CF3, 알킬, OCF3, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되며, 각각은 -NR6R7, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(0)NR6R7, R6R7N-(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되는 실시양태 38에 따른 화합물.
실시양태 54.
R5가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 기인데, 헤테로아릴은 각각 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌론-2-일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐 또는 인돌릴이며, 각각은 독립적으로 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7 , -NR6R7, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, 수소, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, R6R7N-(C1 -C6 알킬)-, -C02-(C1-C6)알킬, -N(R)C(O)NR6R7 또는 -N(R)C(O)-(C1-C6)알콕시인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬, C1-C6 티오히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일이며, 각각은 독립적으로 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1 -C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 37에 따른 화합물.
실시양태 55.
Y2, Y4 및 Y가 독립적으로 할로겐이고;
Y1 및 Y3이 모두 수소인 실시양태 54에 따른 화합물.
실시양태 56.
X1 및 X2가 독립적으로 H, 메틸, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 디히드록시알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-모르폴리닐인 실시양태 55에 따른 화합물.
실시양태 57.
R5가 피리딜 C1-C6 알킬, 피리미디닐 C1-C6 알킬 또는 피라지닐 C1-C6 알킬인데, 각각은 독립적으로 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, -(C 1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, R6R7N-(C1 -C6 알킬)- 또는 -C(0)NR6R7인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 56에 따른 화합물.
실시양태 58.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00026
이고,
여기서, Z5는 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 59.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00027
이고,
여기서, Z5는 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7, R6R7 N-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7 또는 -C(O)NR6R7이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개 의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 60.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00028
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 61.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00029
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C4 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 62.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00030
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서, 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 63.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00031
이고,
여기서,
Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(0)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 64.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00032
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 65.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00033
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6)알킬- 또는 -(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 66.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00034
이고,
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 67.
R5가 화학식
Figure 112004036301775-pct00035
이고
여기서, Z10은 H 또는 메틸이고;
Z20은 -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 히드록시(C1 -C4)알킬, C1-C4 디히드록시알킬, OH, 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, OCF3, -NR6R7 , R6R7N-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 이며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, 또는 독립적으로 C1-C 4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 57에 따른 화합물.
실시양태 A7.
R1이 H; 할로겐; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알킬; C1 -C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C6 알케닐; C2-C4 알키닐; C1 -C4 할로알킬; 카르복스알데히드; C1-C4 히드록시알킬; 페닐(C1-C6)알콕시; 벤질; 펜에틸; 펜프로필; CN 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 C02H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 OH, 벤질옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 4)티오알콕시, -OC(O)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH2)n페닐, 디(C1 -C6)알킬아미노, C2-C6 알키닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 C02H으로,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각은 독립적으로 할로겐, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1 -C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고,
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬; 페닐(C1-C6)알콕시; 페닐(C1-C6)알킬; 히드록시알킬인데, 여기서 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 페닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 피페리디닐(C 1-C6)알킬, 티에닐(C1-C6)알킬, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 인다졸릴, 인돌릴(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1 -C6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 피리딜(C 1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬 또는 피라지닐(C1-C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 티오알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R 9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R 7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1- C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 1에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니며; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A8.
R1이 H; 할로겐; C1-C4알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C1-C 4 알킬; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C4 알케닐; C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 4)티오알콕시 또는 피리딜인데; 여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2 R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A7에 따른 화합물.
실시양태 A9.
R4가 H; 독립적으로 C02H, -C02알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬; 페닐(C1-C6)알콕시 또는 히드록시(C1-C6)알킬인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 니트로, CF3, OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, (C1-C6)알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌릴(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 티에닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬 또는 피라지닐(C1 -C6)알킬인데, 여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 티오알콕시, -C02(C1-C5 알킬), CF3, OCF3, CO2H, CN, 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A7에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니며; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A10.
R4가 H; 독립적으로 C02H, -CO2알킬, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(0)-(C1-C5)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4) 알킬; 페닐(C1-C6)알콕시; 벤질; 펜에틸; 펜프로필 또는 히드록시(C1-C6)알킬인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, 니트로, CF3, OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 인돌릴(C1-C5)알킬, 퀴놀리닐(C1-C5)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C 5)알킬, 이소인돌릴(C1-C56)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C5)알킬인데, 여기서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -C02(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7 또는 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알카노일, 페닐알킬, 페닐알콕시 또는 페닐알카노일인데, 여기서, 각각은 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, OH, SH, C3-C5 시클로알킬, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A7에 따른 화합물.
실시양태 A11.
R1이 클로로, 브로모, 요오도 또는 H이고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 페닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 인돌릴(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 피페리디닐 C1-C4 알킬, 티에닐 C1-C4 알킬, -CH2-피리딜 또는 피리딜인데, 각각은 독립적으로 C1 -C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, NR8R9, NR6R7 C1-C4 알킬, -C(O)NR6 R7 및 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알카노일, 페닐알킬, 페닐알콕시 또는 페닐알카노일인데, 여기서, 각각은 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A7에 따른 화합물.
실시양태 A12.
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필 또는 페닐인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, NR8R9, NR6R7 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7 및 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A11에 따른 화합물.
실시양태 A13.
R5가 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 인돌릴(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C 6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 피페리디닐 C1-C4 알킬, 티에닐 C1-C4 알킬, -CH2-피리딜 또는 피리딜이고, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF 3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1 -C5 알킬), 벤질옥시, NR8R9, NR6R7 C1 -C4 알킬, -C(O)NR6R7 및 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A11에 따른 화합물.
실시양태 A14.
R2가 벤질옥시 또는 펜에틸옥시이고; 각각은 독립적으로 -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3 또는 (C1-C4)알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A11, A12 또는 A13 중 하나에 따른 화합물.
실시양태 A15.
R2가 페닐옥시(C1-C5)알킬인데, 여기서, 페닐기는 독립적으로 -(C1 -C6)알킬- N(R)-CO2R30, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3 또는 (C1-C4 )알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A11, A12 또는 A13 중 하나에 따른 화합물.
실시양태 A16.
R1이 H; 할로겐; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C1-C 4 알킬; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C4 알케닐; C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드인 실시양태 A1에 따른 화합물.
실시양태 A17.
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시인데, 여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 , NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A16에 따른 화합물.
실시양태 A18.
R4가 H, 또는 독립적으로 C02H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시, OH 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4) 알킬인 실시양태 A17에 따른 화합물.
실시양태 A19.
R5가 페닐, 나프틸, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 인돌릴(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C 1-C6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐, 피리다지닐(C1-C6)알킬, 피리미디닐(C1-C6)알킬 또는 피라지닐(C 1-C6)알킬인데, 여기서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -NR8R9, -C(O)NR6R7, NR6R7 C1 -C4 알킬 및 아미디노옥심인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, SH, C3-C 6 시클로알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A18에 따른 화합물.
실시양태 A20.
R1이 H, 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐 C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히 드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시인데, 여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-C02R30 , NR6R7, NR6R7 C1-C4 알킬, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬 또는 피리딜인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H, 또는 독립적으로 CO2H, -CO2 알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시, OH 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬인 실시양태 A19에 따른 화합물.
실시양태 A21.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -NR10R11, C1-C4 알콕시, -C(O)NR10R11, -CO2H, NR10R11 C1-C4 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, CHO, -SO2NH2, C1-C4 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -C1-C4 알킬-NR12C(O)NR13R14, -C1-C 4 알킬-NR12C(0)-(C1-C4 알킬)-NR13R14, -C1-C 4 알킬-NR12C(O)OR15 또는 -C1-C4 알킬-NR12C(O)-(C1-C4 알킬)-R15인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인데,
여기서, R10 및 R11은 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬) C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알 킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, OH, -SO2(C1 -C6 알킬) 또는 C1-C6 알카노일이거나,
R10, R11, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R13 및 R14, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6 알콕시; -OC(O)C1-C6 알킬, OH인 실시양태 A20에 따른 화합물.
실시양태 A22.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -NR10R11, NR10R11 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -C(O)NR10R11인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐; -C02 H; -C1-C4 알킬-NR10R11; C1-C6 알킬; C 1-C6 알콕시카르보닐; C1-C6 알콕시; CHO; -SO2NH 2; C1-C4 할로알킬; C1-C6 히드록시알킬; -C1-C4 알킬-NR12C(O)NR13R14; -C1-C4 알킬-NR12C(O)-(C1-C4 알킬)-NR13R14; -C1-C 4 알킬-NR12C(O)OR15 또는 -C1-C4 알킬-NR12 C(0)-(C1-C4 알킬)-R15인데,
여기서, R10 및 R11은 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, OH, -S02(C1 -C6 알킬) 또는 C1-C6 알카노일이고,
R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R13 및 R14, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6 알콕시; -OC(O)C1-C6 알킬, OH인 실시양태 A21에 따른 화합물.
실시양태 A23.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -NR10R11, NR10R11 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C(O)NR10R11인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인데,
여기서, R10 및 R11은 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, OH, -SO2(C1 -C6 알킬), C1-C6 알카노일인 실시양태 A22에 따른 화합물.
실시양태 A24.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, -NR10R11 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인 실시양태 A23에 따른 화합물.
실시양태 A25.
R5가 1개 이상의 -C(O)NR10R11로 치환되는 실시양태 A23에 따른 화합물.
실시양태 A26.
R10 및 R11이 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C 6 알콕시 C1-C6 알킬인 실시양태 A25에 따른 화합물.
실시양태 27.
R10이 H인 실시양태 A26에 따른 화합물.
실시양태 A28.
R10 및 R11이 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C6 알킬, OH, -SO2(C1-C6 알킬), C1-C6 알카노일인 실시양태 A25에 따른 화합물.
실시양태 A29.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, NH2, NH(C1-C 6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), C1-C4 알콕시, -C(O)NR10R11인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인데, 여기서 상기 알킬 기는 각각 독립적으로 OH 또는 메톡시인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되며;
여기서, R10, R11, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A20에 따른 화합물.
실시양태 A30.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, -C02H, -C1-C4 알킬-NR10R11, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시, CHO, -SO2NH2, C1-C4 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬, -C1-C4 알킬-NR12C(O)NR13Rl4, -C1 -C4 알킬-NR12C(0)-(C1-C4 알킬)-NR13Rl4 , -C1-C4 알킬-NR12C(O)OR15 또는 -C1-C4 알킬-NR12C(O)-(C1-C4 알킬)-R15인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐; -OC(O)C1-C6 알킬 또는 OH인데,
여기서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 및 Rl4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R13 및 R14, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6 알콕시인 실시양태 A20에 따른 화합물.
실시양태 A31.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CO2H, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알콕시, CHO, -S02NH2, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인 실시양태 A30에 따른 화합물.
실시양태 A32.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CO2H, -C1-C4 알킬-NR10R11, -C1-C4 알킬-NR12C(O)NR13R 14, -C1-C4 알킬-NR12C(O)-(C1-C4 알킬)-NR 13R14, -C1-C4 알킬-NR12C(0)OR15 또는 -C1-C4 알킬-NR12 C(O)-(C1-C4 알킬)-R15인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐; 또는 -OC(O)C1-C6 알킬인데,
여기서, R12가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 및 Rl4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R13 및 R14, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R15는 C1-C6 알콕시인 실시양태 A30에 따른 화합물.
실시양태 A33.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -C02H, -C1-C4 알킬-NR10R11, -C1-C4 알킬-NR12C(O)NR13R 14, -C1-C4 알킬-NR12C(O)-(C1-C4알킬)-NR 13R14인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인데;
여기서, R12는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R13 및 R14, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A31에 따른 화합물.
실시양태 A34.
페닐기가 서로 메타 위치인 2개의 기로 치환되는 실시양태 A30, A31, A32 및 A33 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 A35.
페닐기가 서로 파라 위치인 2개의 기로 치환되는 실시양태 A30, A31, A32 및 A33 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 A36.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -C02 CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, NR8R9, NR 6R7 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7 또는 아미디노옥심인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록 시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A20에 따른 화합물.
실시양태 A38.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리미디닐, 인다졸릴 또는 피라지닐인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH 3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -C(O)NR6R7, -NR 8R9, NR6R7 C1-C4 알킬 및 아미디노옥심인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A36에 따른 화합물.
실시양태 A39.
R5가 인돌릴, 피리딜 또는 피라지닐인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -CO2 (C1-C5 알킬), 벤질옥시, -C(O)NR6R7, NR8R9, NR6R7-C 1-C4 알킬- 및 아미디노옥심인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬인데, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A38에 따른 화합물.
실시양태 A40.
R5가 인돌릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로겐, CF3, OCF3, -CO2CH 3, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, -C2(C1-C5 알킬), 벤질옥시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1 -C6 알킬) (여기서, 알킬기는 OH 또는 메톡시로 임의 치환됨), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) (여기서, 알킬기는 각각 독립적으로 및 임의로 OH 또는 메톡시로 치환됨), -C(O)NR6R7, NR8R 9, NR6R7 C1-C4 알킬, -C1-C4 알킬-NH2, -C1-C4 알킬-NH(C 1-C6 알킬) (여기서, 알킬기는 각각 독립적으로 및 임의로 OH 또는 메톡시로 치환됨), -C1-C4 알킬-N(C1-C6 )알킬)(C1-C6 알킬) (여기서, 알킬기는 각각 독립적으로 및 임의로 OH 또는 메톡시로 임의 치환됨), 및 아미디노옥심인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A36에 따른 화합물.
실시양태 A42.
R1이 H, 할로겐, 메틸 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1-C 4)티오알콕시인데, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, NR6R7(C 1-C6)알킬, 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 피리딜(C1-C6)알킬, 모르폴리닐(C1-C6)알킬, 티오모르폴리닐(C1-C6)알킬 또는 피페라지닐(C1-C6)알킬인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되며, 여기서 피리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐 고리는 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H; 독립적으로 OH, 할로겐 또는 메톡시인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C4 알킬; C1-C4 히드록시알킬; C1-C4 알콕시; C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬; C1-C 4 알카노일; 벤질; 벤질옥시; 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C 6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3 인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R4가 H, 또는 독립적으로 C02H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시, -NR6R7, NR6R 7C1-C4 알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C3) 알킬인 실시양태 A37, A38, A39 및 A40 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 A43.
R1이 H 또는 할로겐인 실시양태 A42에 따른 화합물.
실시양태 A44.
R5가 페닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 피페리디닐(C 1-C6)알킬, 티에닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 나프틸(C1-C6)알킬, 피리딜(C1 -C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소인돌릴(C 1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 피리다지닐(C1-C6)알킬, 피라지닐(C1 -C6)알킬 또는 피라지닐(C1-C6)알킬인데,
각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 히드록시알킬, 티오알콕시, -CO2 (C1-C5 알킬), CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8 R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카 노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 A18에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니며; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A45.
R5가 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 벤질옥시, 티오알콕시, -CO2(C1-C 5 알킬), C02H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C 1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐(C1-C 6)인데;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 A44에 따른 화합물.
실시양태 A46.
R5가 독립적으로 CN, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(O)NR20R21인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐(C1-C6)알킬이고;
여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이거나,
R20, R21, 및 이들이 부착된 질소는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A45에 따른 화합물.
실시양태 A47.
R5가 독립적으로 CN, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알콕시, -C(O)NR20R2l인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된 페닐(C1-C4)알킬이고,
여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이거나,
R20, R2l, 및 이들이 부착된 질소는 각각이 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A46에 따른 화합물.
실시양태 A48.
R5가 벤질 또는 펜에틸인데, 각각은 독립적으로 CN, 할로겐, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, C1-C4 알킬, -C(O)NR20R2l인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이거나,
R20, R21, 및 이들이 부착된 질소는 각각이 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시 양태 A47에 따른 화합물.
실시양태 A49.
R5가 벤질 또는 펜에틸인데, 각각은 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, 메틸, 에틸 또는 -C(O)NR20R21인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬인 실시양태 A48에 따른 화합물.
실시양태 A50.
R5가 벤질 또는 펜에틸인데, 각각은 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시, CF3, OCF3, 메틸, 에틸 또는 -C(O)NR20R21인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R20, R21, 및 이들이 부착된 질소는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A48에 따른 화합물.
실시양태 A51.
R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 페닐 고리상에서 치환되고, 상기 기는 페닐의 파라 위치에 존재하는 실시양태 A49에 따른 화합물.
실시양태 A52.
R5가 피페리디닐(C1-C6)알킬, 티에닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 퀴놀리닐(C1-C 6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C1-C6)알킬, 피리다지닐(C 1-C6)알킬 또는 피라지닐(C1-C6) 알킬 또는 피라지닐(C1-C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, 벤질옥시, C1-C6 티오알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C6 알킬 및 페닐 C1-C6 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 A43에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니며; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A53.
R5가 피페리디닐(C1-C4)알킬, 티에닐(C1-C4)알킬, 인돌릴(C1-C4)알킬, 피리딜(C1-C4)알킬, 피리미딜(C1-C4)알킬 또는 피라지닐(C1-C 4)알킬인데 각각이 비치환되는 실시양태 A52에 따른 화합물.
실시양태 A54.
R5가 인돌릴(C1-C4)알킬, 피리미딜(C1-C4)알킬 또는 피라지닐(C1-C4)알킬인데, 여기서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, 벤질옥시, C1-C6 티오알콕시, -CO2(C1-C5 알킬), CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, 아미디노, -C(O)NR20R21 , CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 벤질, 벤질옥시 또는 페닐 C1-C4 알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3 인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록 시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C 1-C4 알킬 및 페닐 C1-C4 알카노일이고;
R9는 아미노알킬, 모노 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 디 C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 인다졸릴 및 페닐 C1-C4 알카노일이고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이거나,
R20, R2l, 및 이들이 부착된 질소는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A52에 따른 화합물.
실시양태 A55.
R5가 인돌릴(C1-C4)알킬 또는 피라지닐(C1-C4)알킬인데, 여기서 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, 벤질옥시, C1-C6 티오알콕시, -CO2(C1-C6 알킬), CO2H, CN, -C(O)NR20R 21, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R20 및 R21은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이거나,
R20, R21, 및 이들이 부착된 질소는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A54에 따른 화합물.
실시양태 A56.
R5가 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 인돌-2-오닐, 퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 이소인돌릴(C1-C6)알킬, 인돌-2-오닐(C 1-C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, 벤질옥시, C1-C6 티오알콕시, -CO2(C1-C6 알킬), CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A52에 따른 화합물.
실시양태 A57.
R1이 H, 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시인데, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 , NR6R7, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR 6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬이고;
R5가 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬인데, 각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, -NR6R7 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고; 여기서 알킬기 각각은 독립적으로 OH, 메톡시, NH2 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A1에 따른 화합물.
실시양태 A58.
R5는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬 C 1-C4 알킬인데, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -NR6R 7 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고, 여기서 알킬기 각각은 독립적으로 OH, 메톡시 또는 NH2인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C4 알킬, C1 -C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C 4 알카노일, 벤질, 벤질옥시 또는 페닐 C1- C4 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3 인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A57에 따른 화합물.
실시양태 A59.
R1이 H, 할로겐, 메틸, 에틸이고;
R2가 벤질옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1-C 4)티오알콕시인데, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 , 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C 4)할로알콕시, (C1-C6)알킬 또는 NR6R7-(C1-C4 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; 메틸; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4) 알킬; 또는 히드록시(C1-C2)알킬인 실시양태 A58에 따른 화합물.
실시양태 A60.
R2가 2개의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노, -NR6R7, (C1 -C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)인 1 또는 2개의 기로 추가로 임의 치환되는 실시양태 A59에 따른 화합물.
실시양태 A61.
R5가 H; 독립적으로 페닐알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8 R9, 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 알킬; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시알킬; 알콕시카르보닐; 아미노; 히드록시알킬; 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알케닐; 알키닐; -SO2-알킬; 또는 1개의 트리메틸실릴 기로 임의 치환되는 알콕시인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 페닐알콕시, 티오알콕시, -SO2알킬, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, CO2H, CN, OH, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, 아미디노, 히드록시알킬, 카르복스알데히드, -NR6R7, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R8은 수소, 알킬, 알카노일, 페닐알킬 및 아릴알카노일이고;
R9는 알킬, 알카노일, 페닐알킬, 헤테로아릴, 아미노알킬, 모노알킬아미노알 킬, 디알킬아미노알킬 및 아릴알카노일인 실시양태 A1에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, 5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니고; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A62.
R5가 H; 독립적으로 페닐알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(0)NR8 R9, 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 알킬; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시알킬; 알콕시카르보닐; 아미노; 히드록시알킬; 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알케닐; 알키닐; -SO2-알킬; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 페닐알콕시, 티오알콕시, -SO2알킬, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, CO2H, CN, OH, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, 아미디노, 히드록시알킬, 카르복스알데히드, -NR6R7, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R8은 수소, 알킬, 알카노일, 페닐알킬 및 아릴알카노일이고;
R9는 알킬, 알카노일, 페닐알킬, 헤테로아릴, 아미노알킬, 모노알킬아미노알 킬, 디알킬아미노알킬 및 아릴알카노일인 실시양태 A1에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 벤질옥시이고, R4가 H이고, R5가 벤질 또는 메틸이고, R1은 수소가 아니고; R1, R2, R4 및 R5 중 2개 이하는 동시에 수소인 것이 바람직하다.
실시양태 A63.
R1이 H, 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시인데, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 , NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR 6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 실시양태 A62에 따른 화합물.
실시양태 A64.
R5가 H; 독립적으로 페닐알콕시카르보닐, -NR8R9, 할로겐, -C(O)NR8 R9, 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 알킬; 1개의 트리 메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시알킬; 알콕시카르보닐; 아미노; 히드록시알킬; 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 알케닐; 알키닐; -SO2-알킬; 1개의 트리메틸실릴기로 임의 치환되는 알콕시인데,
여기서, R8은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1-C4 알킬 및 페닐 C1-C4 알카노일이고;
R9는 C1-C4 알킬, C1-C4 알카노일, 페닐 C1 -C4 알킬, 피리딜, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 및 페닐 C1-C4 알카노일인 실시양태 A63에 따른 화합물.
실시양태 A65.
R5가 독립적으로 페닐 C1-C4 알콕시카르보닐, NH2, 모노 C1 -C4 알킬아미노, 디 C1-C4 알킬아미노, 할로겐, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬)인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬 (여기서, 알킬은 OH, NH2 또는 메톡시로 임의 치환됨), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) (여기서, 알킬은 각각 OH, NH2 또는 메톡시로 임의 치환됨), C1-C4 알콕시카르보닐 및 C1-C4 알카노일이거나,
R5가 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬; C1-C 4 알콕시카르보닐; 아미노; C1-C4 히드록시알킬; C1-C4 알콕시카르보닐로 임의 치환되는 C2-C4 알케닐; C2-C4 알키닐; -SO2-C1-C4 알킬; 또는 C1-C4 알콕시인 실시양태 A64에 따른 화합물.
실시양태 A66.
화학식
Figure 112004036301775-pct00036
의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
상기 식 중,
R1은 할로겐, NO2, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, CN, 아릴, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬 또는 아릴알카노일인데,
여기서 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CO2H인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
알킬, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 및 아릴알카노일 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알콕시카르보닐 또는 스피로시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴알킬, OH, 알키닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴티오알콕시, 알콕시, -OC(O)NH(CH2)n아릴, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, -OSO2(C1-C6)알킬, -OS02아릴, 알킬, 알콕시알콕시, NR8R9 또는 CO2H인데,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 알콕시, 알콕시카르보닐, CN, NR6R7, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR6 R7-(C1-C6 알킬)-, 페닐, -SO2-페닐(여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐 또는 NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환됨), 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, -S02-알킬, OH, 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2 -알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시 또는 아릴알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 헤테로시클로알킬, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH2 , NH(알킬), N(알킬)(알킬), -0-알카노일, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)- (C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬; 아릴알콕시; 아릴알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 카르복스알데히드; CO2H; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시인데,
여기서, 아릴알콕시 및 아릴알킬의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 H, 아릴알킬, 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -알킬-S-아릴, -알킬-SO2-아릴, -(C1-C4)알킬-C(O)-헤테로시클로알킬, -SO2-아릴 또는 헤테로아릴인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, OH, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9 , NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 히드록시알킬, -S02알킬, -S02H, -SO2NR6R7, -NR6R 7, 알카노일 (여기서, 알킬 부분은 OH, 할로겐 또 는 알콕시로 임의 치환됨), 할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16 R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R8은 각 경우에서 독립적으로, 수소, 알킬, 알카노일, 아릴알킬 및 아릴알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R9는 각 경우에서 독립적으로, 알킬, 알카노일, 아릴알킬 시클로알킬, 알케닐, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알카노일, -S02-페닐 및 아릴인데, 여기서 각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6) 알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬이다.
본 실시양태에서,
R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고;
R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아니고;
R2가 OH일 때, R4가 메틸이고 R5가 페닐이고, R1은 아세틸이 아니고;
R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A71.
R1이 할로겐, C1-C6 알킬, 페닐, 카르복스알데히드, C1-C6 히드록시알킬, 페닐 C1-C6 알콕시, 페닐 C1-C6 알킬, CN, C1-C6 알카노일, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데,
여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, CN, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 C02H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, 알킬기는 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 페닐알콕시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 페닐티오(C1 -C4)알콕시, 알콕시, 알케닐, 펜에틸, -OC(O)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH2) n페닐, 알킬, 알콕시알콕시, NR8R9, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 아미노, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 CO2H인데,
여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 티에닐, 피리딜, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의 치환되는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 알카노일, 페닐알킬, 페닐알콕시 또는 페닐알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, 알콕시, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -C02알킬, -C(O)NRR, N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬; 페닐알콕시; 페닐알킬; 히드록시알킬; 카르복스알데히드; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시인데, 여기서 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 벤질, 펜에틸, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 알콕시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라지닐, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C 1-C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 피리다질(C1-C 6)알킬, 피라지닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬 또는 1H-인다졸릴(C1-C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시알킬, 페닐알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, OH, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR 6R7, 아미디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, -S02(C1-C6)알킬, -S02NH2, -S02NH(C 1-C6)알킬, -SO2N(C1-C6)알킬(C1-C6 )알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A66에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 OH이고, R4가 메틸이고, R5가 페닐이고, R1 은 아세틸 이 아니며; R4 및 R5는 동시에 수소가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A72.
R1이 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 페닐알콕시, 페닐, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, CN, (C2-C6)알카노일, 할로알킬, 또는 페닐CO-, 페닐CH2CO-, 페닐CH2CH2CO-인데,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CO2H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 페닐티오(C1-C4)알콕시, NR8R9, (C1-C6 )알킬, 알키닐, 펜에틸, -OC(O)N(CH3)CH2페닐, 알콕시알콕시, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 피페리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 티에닐인데,
여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, (C1-C4)알킬, 티에닐, 피리딜, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의 치환되는 페닐인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 히드록시(C1 -C6)알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, (Cl-C6)알콕시, NH2, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, (C1-C6) 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R4가 H, 또는 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7, 벤질옥시, 펜에틸옥시 펜프로필옥시, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 히드록시알킬, 할로(C1-C4)알킬, 카르복스알데히드, 알콕시, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는데,
여기서 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, (C1-C6)알킬, 페닐, 피페리디닐, 피롤 리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6 )알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라지닐, 피리딜(C1-C 6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 피리다질(C1-C6)알킬 또는 피라지닐(C1 -C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, NR8R9, NR6R7 -(C1-C6 알킬)-, 카르복스알데히드, 모르폴리닐, SO2NH2, SO2NH(알킬), S02N(알킬)(알킬), 알콕시, 히드록시알킬, 벤질옥시, 티오알콕시, OH, CO2H, CN, -C02(C1-C5 알킬), 페닐알콕시카르보닐, 아미디노옥심, 아미디노, -C(O)NR6R7, CF3, CF2CF 3, ClCH2 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A71에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R2가 OH이고, R4가 메틸이고, R5가 페닐이며, R1 은 아세틸이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A73.
R1이 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시(C1-C4)알킬, 페닐알콕시, 벤질, 펜에틸, -C(O)CH3, 페닐CO- 또는 페닐CH2CO-인데,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 니트로, CN, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 펜에틸, NR8R9, -S-벤질 또는 (C1-C6)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, 알킬, 티에닐 또는 피리딜인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, 히드록시(C1 -C6)알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, (C1-C6)알콕시, NH2, OH, SH, C3 -C6 시클로알킬, (C1-C6)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -C02알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알킬; 벤질옥시; 펜에틸옥시; 펜프로필옥시; 벤질 또는 히드록시알킬인데,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, (C1-C6)알킬, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라지닐(C1-C6)알킬, 피리미디닐(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C4)알킬인데,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, 모르폴리닐, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6), -SO 2N(C1-C6)(C1-C6), (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알콕시, 티오(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, OH, C02 H, CN, 아미디노옥심, 아미디노, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, 히드록시알킬, CONR6R7, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A72에 따른 화합물.
실시양태 A74.
R1이 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드 또는 히드록시알킬이고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 펜에틸, 페닐티오알콕시 또는 (C1-C6)알킬로서,
여기서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, 알킬, 티에닐 또는 피리딜인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬; 벤질옥시; 또는 펜에틸옥시로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, (C1-C6)알킬, 페닐, 인다졸릴 또는 피리딜로서, 여기서 각각은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로겐, OH, CO2CH, CN, (C1-C 4)알콕시, -C(O)피롤리딘, -SO2(C1-C6)알킬, 벤질옥시, -CO2(C1-C5 알킬), 아미디노, 티오(C1-C4)알콕시, 아미디노옥심, CF3, NR8R9, NR6R7-(C1-C 6 알킬)-, CONR6R7 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A73에 따른 화합물.
실시양태 A75.
R1이 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐이고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 페닐 또는 피리딜로서, 각각은 독립적으로 알킬, OH, 할로겐, 알콕시, NH2, NH(C1-C6)알킬, N(C1-C6 )알킬(C1-C6)알킬, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, CONR6R7 및 아미디노옥심인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C 6 알카노일로서,
여기서, 알킬 및 알카노일기는 독립적으로 OH, 할로겐 또는 C3-C7 시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A74에 따른 화합물.
실시양태 A76.
R2가 벤질옥시, 펜에틸, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 펜에틸옥시로서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3 또는 (Cl-C4)알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A75에 따른 화합물.
실시양태 A77.
R5가 벤질, 펜에틸, 티에닐(C1-C6 알킬), 피페리디닐(C1-C6 )알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1 -C6)알킬, 피리딜(C1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 피리다질(C1-C6)알킬, 피라지닐(C 1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C 1-C6)알킬 또는 1H-인다졸릴(C1-C6)알킬로서,
여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)히드록시알킬, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1 -C6)알콕시카르보닐, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐, OH, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR 6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, -S02(C1-C 6)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -S02N(C1-C6)알킬(C 1-C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R 18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 (C1-C4)할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1 -C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일로서, 각각은 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알콕시, NH2, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R18은 -0-(C2-C6) 알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A66에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A78.
R1이 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시로서, 여기서 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30 , NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬 또는 피리딜인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 실시양태 A77에 따른 화합물.
실시양태 A79.
R5가 벤질 또는 펜에틸로서, 여기서 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)히드록시알킬, 페닐(C1-C 6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 페닐(C1-C6)알콕시카르보닐, OH, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, -(C 1-C4 알킬)-C(O)NR6R7아미디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -SO2 NH(C1-C6)알킬, -S02N(C1-C6)알킬(C1 -C6)알킬, (C1-C4)할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R 18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- 또는 (C1-C4)할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1 -C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알콕시, NH2, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬 또는 모노 또는 디알킬아미노 Cl-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 A78에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A80.
R5가 벤질 또는 펜에틸로서, 여기서 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR8R9, 할로겐, C1-C6 알콕시, CO2H, -(C1 -C4)알킬)-CO2H, C1-C6 티오알콕시, 아미디노옥심, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C 4 알킬)-CN, CN, 페닐 C1-C6 알콕시, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, NR6R 7-(C1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18, 아미디노옥심, -SO2(C1-C6 알킬), -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -SO2(C1-C 6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1- C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A79에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A81.
R5가 벤질 또는 펜에틸로서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, -C(O)NR6 R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 할로겐, C1-C6 알콕시, CO2H, -(C1-C4 알킬)-CO2H, C1-C6 티오알콕시, 아미디노옥심, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-C 1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4 알킬)-CN, CN, 페닐 C1 -C6 알콕시, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, NR8R9, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18 , 아미디노옥심, -SO2(C1-C6 알킬), -O-CH2-O-, -O-CH2CH 2-O-, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1- C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -SO2(C1-C 6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A80에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A82.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-C(O)NR6R7, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2H, C1-C4 티오알콕시, C1 -C4 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, CN, OH, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, NR8R9, -SO2(C1-C6 알킬) 또는 벤질옥시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질인데,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -S02(C1-C 6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A81에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A83.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-C(O)NR6R7, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, CN, NR8R9 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로서, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A82에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A84.
R5 기가 서로 메타 위치인 2개의 기로 이치환되는 실시양태 A83에 따른 화합물.
실시양태 A86.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2H, -(C1-C4 알킬)-CO2H, -(C1-C4 알킬)-C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-CN, CN, 페닐 C1 -C6 알콕시, CF3, OCF3, -(C1-C4 알킬)-NR15C(0)R18, 아미디노옥심, -O-CH2-O-, -O-CH2 CH2-O- 또는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C4 알킬)알킬, N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)C1-C4 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 또는 OH이고, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
R18은 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A80에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A87.
R5가 벤질 또는 펜에틸로서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, -C(O)NR6 R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 할로겐, C1-C6 알콕시, CO2H, -(C1-C4 알킬)-CO2H, C1-C6 티오알콕시, 아미디노옥심, C1-C6 알콕시카르보닐, -(C1-C4 알킬)-C 1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4 알킬)-CN, CN, 페닐 C1 -C6 알콕시, OH, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, NR8R9, NR6R7-(C 1-C6 알킬)-, -(C1-C4 알킬)-NR15C(0)R18, 아미디노옥심, -SO2(C1-C6 알킬), -O-CH2-O-, -O-CH2CH 2-O-, 페닐 C1-C4 알콕시 또는 페닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 고리를 형성하고,
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A80에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A88.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4알킬)-C(O)NR6R7, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2CH, C1-C4 티오알콕시, C1 -C4 알콕시카르보닐, C1-C6 히드록시알킬, CN, OH, NR8R9, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -SO2(C1-C6 알킬) 또는 벤질옥시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로, H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 -SO2(C1 -C6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A87에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -S02(C1-C6 알킬)이 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A89.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C 6 알킬)-, NR8R9, 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 티오알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C1- C6 히드록시알킬 또는 CN인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬인데, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A80에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A90.
R5 기가 서로 메타 위치인 2개의 기로 이치환되는 실시양태 A89에 따른 화합물.
실시양태 A91.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -NR6 R7, NR6R7(C1-C6 알킬), NR8R 9, C1-C6 히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2H, OH, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복스알데히드, C1-C4 할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NR 16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R18인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -S02(C1-C 6 알킬), -SO2NH2, -S02NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 C1-C 6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고,
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A78에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A92.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR 6R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(C1-C6 알킬), NR8R9, C1 -C6 히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, CO2H, OH, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복스알데히드, C1-C4 할로알킬, -(C1-C 4 알킬)-NR15C(0)NR16R17, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)R 18인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐로서;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -S02(C1-C 6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 C1-C 6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나;
R16, R17, 및 이들이 부착된 질소는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A91에 따른 화합물.
실시양태 A93.
R1 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드 이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시인데, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6 R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4는 H; 독립적으로 CO2H, -CO2알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(0)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 실시양태 A92에 따른 화합물.
실시양태 A94.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, -C(O)NR6R7, -(C1 -C4 알킬)-C(O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(C1-C6 알킬), C1-C6 히드록시알킬, 할로겐, C1-C4 알콕시, C02H, OH, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복스알데히드, C1-C4 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐로서,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, NH(C1-C6 알킬)알킬, N(C1-C6 알킬)(C1-C 6 알킬)C1-C6 알킬, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, -SO2(C1-C 6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 C1-C 6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C 4 알킬, OH, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A93에 따른 화합물.
실시양태 A101.
R5가 티에닐(C1-C6 알킬), 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피롤리디닐(C1-C6)알킬, 이미다졸리디닐(C1-C6)알킬, 피페라지닐(C1-C6)알킬, 피리딜(C 1-C6)알킬, 피리미딜(C1-C6)알킬, 피리다질(C1-C6)알킬, 피라지닐(C1-C6)알킬, 이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C6)알킬, 인돌릴(C1-C6)알킬, 1H-인다졸릴(C 1-C6)알킬, 디히드로인돌로닐(C1-C6 알킬), 인돌리닐(C1-C6 알킬), 디히드로이소인돌릴(C 1-C6 알킬), 디히드로벤즈이미다졸릴(C1-C6 알킬) 또는 디히드로벤조이미다졸로닐(C1-C 6 알킬)인데,
여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)히드록시알킬, 페닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, (C1 -C6)알콕시카르보닐, 페닐(C1- C6)알콕시카르보닐, OH, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR8R9, NR 6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, 아미디노, 피페라지닐, 모르폴리닐, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)알킬, -SO2N(C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, (C1-C 4)할로알킬, -(C1-C4 알킬)-NR15C(O)NRl6Rl7, -(C1-C 4 알킬)-NR15C(O)R18, -O-CH2-O, -O-CH2CH2 -O- 또는 (C1-C4)할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1 -C6)알킬, 페닐(C1-C6)알콕시 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알콕시, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R18은 -O-(C2-C6)알카노일, C1-C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 임의 치환되는 C1-C6 알킬; 아미노 C1-C 6 알킬, 모노 또는 디알킬아미노 C1-C6 알킬인 실시양태 A66에 따른 화합물.
본 실시양태에서, R6 및 R7은 동시에 OH가 아니고; R6 및 R7은 동시에 -SO2(C1-C6 알킬)가 아닌 것이 바람직하다.
실시양태 A102.
R1이 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시로서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6 R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; 독립적으로 C02H, -C02알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 (C1-C4); 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 실시양태 A101에 따른 화합물.
실시양태 A103.
R5가 티에닐(C1-C6 알킬), 인돌릴(C1-C6 알킬), 피리디닐(C1-C6 알킬), 피페라지닐(C1-C6 알킬) 또는 피라지닐(C1-C6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 할로겐, -C(0)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, 할로알킬, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H; 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A102에 따른 화합물.
실시양태 A104.
R5가 티에닐(C1-C6 알킬), 인돌릴(C1-C6 알킬), 피리디닐(C1-C6 알킬), 피페라지닐(C1-C6 알킬) 또는 피라지닐(C1-C6 알킬)인 실시양태 A103에 따른 화합물.
실시양태 A105.
R4가 H, 메틸, 에틸 또는 -CH20H이고;
R5가 피리디닐(C1-C6 알킬) 또는 피라지닐(C1-C6 알킬)로서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 할로겐, -C(0)NR6 R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR6R7, NR6R7-(C 1-C6 알킬)-, CF3, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H; 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A103에 따른 화합물.
실시양태 A106.
R4가 H; 또는 독립적으로 CO2H, -C02-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1 또는 2개의 기로 치환된 알킬인 실시양태 A105에 따른 화합물.
실시양태 A112.
R1이 할로겐 또는 메틸이고;
R2가 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3 또는 (C1-C6)알킬인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되는 벤질옥시이고;
R4가 H, 메틸, 에틸, -CH2OH, -CH2CO2-(C1-C4 알킬) 또는 C2 히드록시알킬인 실시양태 16에 따른 화합물.
실시양태 A113.
R1이 할로겐 또는 메틸이고;
R2가 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3 또는 (C1-C4)알킬인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되는 벤질옥시이고;
R4가 CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R30 )C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬인 실시양태 A85, A95, A97, A98, A99, A100, 16 및 17 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 A114.
R5가 이소퀴놀리닐(C1-C6 알킬), 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C 6 알킬), 1H-인다졸릴(C1-C6 알킬), 디히드로인돌로닐(C1-C6 알킬), 인돌리닐(C 1-C6 알킬), 디히드로이소인돌릴(C1-C6 알킬), 디히드로벤즈이미다졸릴(C1-C6 알킬), 디히드로벤조이미다졸로닐(C1-C6 알킬) (각각은 독립적으로 알킬; 알콕시; 할로겐; C1-C 6 알콕시카르보닐; OH, NH2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알카노일; -C(O)NR6R7; -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7; NR6R7-(C 1-C6 알킬)-, -NR6R7; 또는 S02H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환됨); 또는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)- 또는 -NR6R7인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐 C1-C4 알킬, 또는 C1-C6 알콕시카르보닐인 실시양태 A66에 따른 화합물.
실시양태 A115.
R5가 이소퀴놀리닐(C1-C4 알킬), 피페리디닐 C1-C4 알킬, 테트라히드로이소퀴놀리닐(C1-C4 알킬), 1H-인다졸릴(C1-C4 알킬), 디히드로인돌로닐(C 1-C4 알킬), 인돌리닐(C1-C4 알킬), 디히드로이소인돌릴(C1-C4 알킬), 디히드로벤즈이미다졸릴(C 1-C4 알킬) 또는 디히드로벤조이미다졸로닐(C1-C4 알킬)인 실시양태 A114에 따른 화합물.
실시양태 A116.
R5가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐 C1-C4 알킬인 실시양태 A114에 따른 화합물.
실시양태 A117.
R5가 피리미딜, 인돌리닐, 인돌릴, 1H-이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 (각각은 독립적으로 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C4 티오알콕시 (각각은 독립적으 로 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, 알킬, 알콕시, 할로겐, C1-C6 알콕시카르보닐, 또는 OH, NH2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환됨) 및 SO2H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환됨); 또는 피리딜, 피라졸릴 (독립적으로 -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6 R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, C1-C4 알킬, C1-C4 히드록시알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, CF3, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환됨)으로서,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A66에 따른 화합물.
실시양태 A118.
R5가 피리미딜, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴으로서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C4 티오알콕시 (각각은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, C1-C6 알콕시카르보닐, -C(O)NR6R7, -(C1-C 4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)- 또는 -NR6R7인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환됨), 또는 OH, NH2, NH(C1-C6 알킬) 및 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C4 알카노일, 또는 S02H로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A117에 따른 화합물.
실시양태 All9.
R5가 피리딜 또는 피라졸릴로서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1 -C4 히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7, NR6R7-(C1-C6 알킬)- 또는 -NR6R7, C1-C6 알콕시카르보닐, -NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, CF3, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1- C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A117에 따른 화합물.
실시양태 A120.
R5가 피리딜 또는 피라졸릴으로, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1 -C4 히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R 7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7 , C1-C6 알콕시카르보닐, CF3, C1-C6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되며,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H, 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬인 실시양태 A119에 따른 화합물.
실시양태 A121.
R5가 피리딜 또는 피라졸릴으로서, 각각은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1 -C4 히드록시알킬, 할로겐, -C(O)NR6R7, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6 R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, C1-C6 알콕시카르보닐, CF3, C1-C 6 알카노일인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되고;
여기서, R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤 리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A119에 따른 화합물.
실시양태 A122.
R1이 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시로서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6 R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 실시양태 A114, A115, A116 및 A117 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시양태 A123.
R5가 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나,
R5가 C1-C4 알콕시, 에틸, 메틸, 시클로프로필메틸, 시클로알킬 또는 알키닐이거나,
R5가 C1-C4 알콕시카르보닐 또는 시클로헥실로 임의 치환되는 C2-C 6 알케닐인 실시양태 A66에 따른 화합물.
실시양태 A124.
R1이 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R2가 벤질옥시, OH, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1 -C4)티오알콕시로서, 각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-C02R30, NR6R7, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C1-C6)알킬, 피리딜 또는 NR6 R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의 치환되고;
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(0)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 히드록시(C1-C4)알킬이고,
여기서, R6 및 R7은 각 경우에서 독립적으로 H; 또는 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, OH, SH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 알킬, 히드록시, 히드록시 C1- C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 실시양태 A123에 따른 화합물.
실시양태 A125.
R5가 독립적으로 C1-C4 알콕시카르보닐 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이거나,
R5가 C1-C4 알콕시, 에틸, 메틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, C2-C6 알키닐이거나,
R5가 C1-C4 알콕시카르보닐 또는 시클로헥실로 임의 치환되는 C2-C 6 알케닐인 실시양태 A124에 따른 화합물.
실시양태 A126.
R2가 페닐알키닐, -OC(O)NH(CH2)n아릴, -OC(O)N(알킬)(CH2) n아릴, -OSO2(C1-C6)알킬, -OSO2아릴 또는 NR8R9인데,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 알콕시, 알콕시카르보닐, CN, NR6R7, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR6 R7-(C1-C6 알킬)-, 페닐, -SO2-페닐 (여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐 또는 NO2인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환됨), 또는 -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, S02-알킬, OH, 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 헤테로아릴알킬, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시 또는 아릴알카노일로서, 각각은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 헤테로시클로알킬, OH, NH2, C3-C6 시클로알킬, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -0-알카노일, 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A66에 따른 화합물.
실시양태 A127.
R1이 할로겐, 메틸, 에틸, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 카르복스알데히드이고;
R4가 H, 또는 C02H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(0)-(C1-C6)알콕시, -NR6R7, NR6R 7-(C1-C6 알킬)- 또는 히드록시(C1-C4)알킬인 1개의 기로 치환된 (C1-C4)알킬인 실시양태 A126에 따른 화합물.
실시양태 A128.
R5가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7 또는 C(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐로서,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1 -C6 알킬, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CN, CF3, OCF3, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7 또는 C(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질인 실시양태 A127에 따른 화합물.
실시양태 A129.
R2가 NR8R9 또는 NR8R9-(C1-C4 알킬)-로서;
여기서, R8은 각 경우에서 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C 6 알카노일, 페닐(C1-C6)알킬 또는 페닐(C1-C6)알카노일인데, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R9는 각 경우에서 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 페닐(C1-C6)알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, C3-C7 시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C 6)알카노일, -SO2-페닐 및 페닐로서, 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C 6 알콕시카르보닐, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A128에 따른 화합물.
실시양태 A130.
R8이 H인 실시양태 A129에 따른 화합물.
실시양태 A131.
R2가 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 -NH-벤질이거나,
R2가 -NH-C(O)페닐로서, 여기서, 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되거나,
R2가 -NH-알릴인 실시양태 A130에 따른 화합물.
실시양태 A132.
R1이 클로로, 브로모, 요오도 또는 메틸이고;
R5가 독립적으로 할로겐, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CN, CF3, OCF3 또는 C(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 벤질인 실시양태 A131에 따른 화합물.
실시양태 A133.
R1이 클로로, 브로모, 요오도 또는 메틸이고;
R5가 독립적으로 할로겐, -(C1-C4 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -NR6R7, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3 또는 C(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되는 페닐인 실시양태 A131에 따른 화합물.
실시양태 A134.
화학식
Figure 112004036301775-pct00037
의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
상기 식 중,
R5는
Figure 112004036301775-pct00038
이고,
여기서, X1, X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 독립적으로 -C(O)NR6R7, -NR6R7, 히드록시(C1-C4)알킬, H, OH, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -CO2-(C1-C6)알킬, -N(R)C(O)NR6R7, -N(R)C(O)-(C1-C6)알콕시, C02H-(C 1-C6 알킬)- 또는 -S02NR6R7로부터 선택되며;
여기서, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 -NR6R7, -C(O)NR6R7 , NR6R7-(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C 6 히드록시알킬, C1-C6 티오히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3 -C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-Cl-C 4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, CN, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬 및 카르복실로부터 선택된다.
실시양태 A135.
Y2, Y4 및 Y가 독립적으로 할로겐이고; Y1 및 Y3가 모두 수소인 실시양태 A134에 따른 화합물.
실시양태 A136.
X1이 H, 메틸, -NR6R7, NR6R7-(C1-C 6 알킬)-, -C(O)NR6R7, C1-C6 히드록시알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-모르폴리닐인 실시양태 A135에 따른 화합물.
실시양태 A137.
Xa 및 Xe가 독립적으로 할로겐, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 메틸인 실시양태 A136에 따른 화합물.
실시양태 A138.
Xb 또는 Xc가 -NR6R7, NR6R7-(C1 -C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7 또는 할로겐이며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A137에 따른 화합물.
실시양태 A139.
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소가 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A138에 따른 화합물.
실시양태 A140.
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소가 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A138에 따른 화합물.
실시양태 A141.
R6 및 R7이 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C 6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1 -C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일로서, 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1 -C6 알킬, OH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A138에 따른 화합물.
실시양태 A142.
R6 및 R7이 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1 -C6 히드록시알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일이며, 각각은 독립적으로 OH, SH, 할로겐 또는 C3-C6 시클로알킬인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A138에 따른 화합물.
실시양태 A143.
Xa 및 Xe가 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메틸이고; Xc가 수소 또는 할로겐인 실시양태 A137에 따른 화합물.
실시양태 A144.
Xa가 할로겐이고;
Xe가 NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬)이며;
Xb 및 Xd는 모두 수소인 실시양태 A137에 따른 화합물.
실시양태 A145.
Xc가 -NR6R7, NR6R7 C1-C6 알킬, -SO2NR6R7 또는 할로겐이며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-CO2-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페 닐 C1-C6 알카노일로서, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A144에 따른 화합물.
실시양태 A146.
Xc가 플루오로, 클로로, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C 6 알킬)(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -S02N(C 1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 피페라지닐이며, 여기서, 피페라지닐 기가 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A145에 따른 화합물.
실시양태 A147.
Xc가 -C(O)NR6R7, -(C1-C6 알킬)-C(O)NR6R 7, NR6R7 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-이며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A137 또는 A144에 따른 화합물.
실시양태 A148.
R6이 수소이고;
R7이 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일인데, 각각은 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), OH, SH, 시클로프로필 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 실시양태 A147에 따른 화합물.
실시양태 A148a.
R7이 독립적으로 OH, 시클로프로필 또는 NH2인 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알카노일인 실시양태 A148에 따른 화합물.
실시양태 A149.
Xa가 수소이고;
Xb, Xc 또는 Xd가 -C(O)NR6R7, -(C1-C 6 알킬)-C(O)NR6R7, NR6R7, NR6R7 -(C1-C6 알킬)- 또는 -CO2-(C1-C6)알킬로서;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일인데, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
Xe는 수소, 메틸, C1-C2 알콕시 또는 할로겐인 실시양태 A135에 따른 화합물.
실시양태 A150.
Xb가 NR6R7 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7 또는 -CO2-(C1-C6)알킬이며;
여기서, R6은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R7은 OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알카노일으로, 여기서 알킬 및 알카노일 기는 독립적으로 NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C 1-C6 알킬), C3-C6 시클로알킬, OH 또는 C1-C4 알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환되는 실시양태 A149에 따른 화합물.
실시양태 A151.
Xa가 할로겐이고;
Xb가 NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7 또는 -CO2-(C1-C6)알킬이고;
Xc가 NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 할로겐, -CO2-(C1-C6)알킬, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2 N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬) 또는 피페라지닐인데, 여기서, 피페라지닐 기는 독립적으로 C1 -C4 알킬, C1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되고;
Xd가 수소이고;
Xe가 H, 메틸, NH2, NH(C1-C6 알킬) 또는 N(C1-C 6 알킬)(C1-C6 알킬)인 실시양태 A137에 따른 화합물.
실시양태 A152.
X1, X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 가 독립적으로 H, OH, 할로겐, CF3, 알킬, OCF3, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 C3-C7 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서 각각은 -NR6R 7, -C(O)NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, C1-C6 알킬, C 1-C6 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환되는 실시양태 A135에 따른 화합물.
실시양태 A153.
X1, X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe 중 3개 이상이 수소인 실시양태 A152에 따른 화합물.
실시양태 A154.
화학식
Figure 112004036301775-pct00039
의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
상기 식 중,
R1은 알카노일, 할로겐, 아릴알카노일, 아릴알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 카르복스알데히드로서,
아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CO2H인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
히드록시알킬, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시알킬 및 아릴알카노일기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시 또는 스피로시클로프로필인 1, 2 또는3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 아릴알콕시, 아릴옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, OH, 할로겐, 아릴티오알콕시, 알콕시, -OC(O)NH(CH2)n아릴, -OC(0)N(알킬)(CH2)n아릴, 알킬, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아지닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 CO2H인데,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴티오알콕시, -OC(0)NH(CH2)n아릴 및 -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴의 아릴 부분 또는 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되 며,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, 알콕시, 알카노일, 아릴알킬, 아릴알콕시 또는 아릴알카노일로서, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, OH, SH, C3-C6 시클로알킬, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S,S-디옥시드, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3은 할로겐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(0)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알케닐, NR6R7, NR6R7-(C1 -C6 알킬)- 또는 알킬인데, 여기서, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(0)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은 독립적으로, 할로 겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나 (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임);
R4는 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 및 -NR6R7로부터 선택되는 1개의 기로 치환된 알킬; 아릴알콕시; 아릴알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 아릴알콕시 및 아릴알킬의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 아릴알킬, 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴티오알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로서,
여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 A160.
R1이 할로겐, (C1-C6)알카노일, 페닐(C1-C6)알카노일, 나프틸(C1-C6)알카노일, 나프틸(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 카르복스알데히드인데,
이들의 페닐 및 나프틸 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 C02H인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
이들의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 페닐알콕시, 아릴옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, OH, 할로겐, 페닐티오알콕시, 알콕시, 알킬, 알콕시알콕시, -OC(O)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH2) n페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 피라졸릴 또는 티에닐로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
상기 기들은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로(C1-C4)알킬 또는 티에닐인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R3이 할로겐, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐알콕시, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, (C2-C6)알케닐, NR6 R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)- 또는 알킬로서,
여기서, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(0)NH(CH2)n아릴, 아릴티오알콕시, 아릴알콕시 및 -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴의 페닐, 나프틸 및 아릴 부분은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나 (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임);
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬; 페닐알콕시; 페닐(C1-C6)알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 페닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, (C1-C6)알콕시, 피페리디닐(C1-C6)알킬, 피롤릴(C1-C6)알킬, 이미다졸리디닐(C 1-C6)알킬, 피라졸릴(C1-C6)알킬, 이미다졸릴(C1-C6)알킬, 테트라히드로피리디닐(C 1-C6)알킬, 티에닐(C1-C6)알킬, 페닐티오(C1-C6)알킬 또는 피리딜(C1-C6)알킬로서, 여기서 각각은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알콕시, 페닐(C1-C4)알콕시, 티오(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 페닐(C1-C 4)알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7-(C1-C5 알킬)-, -C(0)NR6R7, 아미디노, CF3, -CF2CF3, OCF3 또는 OCF2CF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되는 실시양태 A154에 따른 화합물.
실시양태 A161.
R1이 할로겐, (C1-C4)알카노일, 페닐(C1-C4)알카노일, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 히드록시알킬 또는 카르복스알데히드로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 CO2H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
상기 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, 펜부틸옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, OH, 할로겐, 페닐티오알콕시, 알콕시, 알킬, 알콕시알콕시로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
상기 기들은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로(C1-C4)알킬 또는 티에닐인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R3이 할로겐, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐알콕시, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 페닐티오알콕시, (C2-C6)알케닐, NR6 R7, NR6R7 C1-C6 알킬 또는 알킬로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로, 할로겐, 알콕시, (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고,
R4가 H; C02H, -C02-(C1-C6)알킬, -C(0)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬; 페닐알콕시; 벤질; 펜에틸; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 피리딜로서,
여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C 4)알콕시, 페닐(C1-C4)알콕시, 티오(C1-C4)알콕시, (C1-C 4)알콕시카르보닐, C02H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환된 실시양태 A160에 따른 화합물.
실시양태 A162.
R1이 브로모, 페닐(C1-C4)알카노일, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 히드록시알킬 또는 카르복스알데히드로서,
상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 CO2H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, 펜부틸옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, OH, 할로겐 또는 페닐티오알콕시로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
상기 기들은 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로(C1-C4)알킬 또는 티에닐인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R3이 브로모, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐(C1-C6)알킬, 페닐알콕시, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 페닐티오알콕시, (C2-C6)알케닐, NR6 R7, NR6R7 C1-C6 알킬 또는 알킬로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로, 할로겐, 알콕시, (C1-C4)알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개인 기로 치환 또는 비치환되고;
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬; 페닐알콕시; 벤질; 또는 펜에틸로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 니트로, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 피리딜로서, 여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4 )알콕시, CO2H, CN, 아미디노옥심, 아미디노, CF3, OCF3, NR6R7, NR6R 7-(C1-C6 알킬)- 또는 -C(O)NR6R7 인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, OH, C1-C4 알콕시, C 1-C6 알카노일 또는 C1-C6 알킬로서, 각각은 독립적으로 OH, NH2, C3-C6 시클로알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A161에 따른 화합물.
실시양태 A163.
화학식
Figure 112004036301775-pct00040
의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
상기 식 중,
R1은 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, CN, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 또는 아릴알카노일로서,
여기서, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C02H인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며;
여기서, 알킬, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 및 아릴알카노일 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시 또는 스피로시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 H, 아릴티오, -OC(0)NH(CH2)n아릴, 아릴알킬, -OC(0)N(알킬)(CH2 )n아릴 또는 아릴티오알콕시로서, 여기서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 여기서, 아릴기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, C1-C 4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R은 각 경우에서 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3은 할로겐, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알케닐, NR6R7 C1-C6 알킬, NR6R7 또는 알킬로서,
여기서, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n 아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또느 비치환되거나 (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임);
R4는 H; C02H, -C02-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(0)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬; 아릴알콕시; 아릴알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 아릴알콕시 및 아릴알킬의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 아릴알킬, 알킬, 아릴, 알콕시, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴티오알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로서, 여기서, 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7-(C 1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서, H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페 닐 C1-C6 알카노일로서, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
실시양태 A168.
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 알킬, 페닐, 알콕시, 피리딜(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)티오알킬, 피롤릴, 피롤릴(C1-C6)알킬 또는 피리딜로서, 여기서 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, 페닐(C 1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알콕시, 알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환된 실시양태 A163에 따른 화합물.
실시양태 A169.
R1이 H, Cl, Br, (C1-C6)알킬, 카르복스알데히드, 히드록시(C1-C 6)알킬로서,
여기서, 상기 기들의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 H, 페닐티오, -OC(0)NH(CH2)n아릴, 페닐알킬, -OC(O)N(알킬)(CH2 )n아릴 또는 페닐티오(C1-C6)알콕시로서,
여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서, 아릴기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의 치환되고;
R3이 브로모, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐알킬, 페닐알콕시, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 페닐티오알콕시, 알케닐, NR6R7 또는 알킬로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4) 알킬 또는 할로(C1-C4)알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 H; CO2H, -C02-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬; 페닐알콕시; 페닐알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬이며;
여기서, 페닐알콕시 및 페닐알킬의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치 환 또는 비치환되고;
R5가 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)티오알킬, 피롤릴 또는 피리딜로서, 여기서 각각은 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C 6)알콕시, 벤질옥시, (C1-C6)티오알콕시, 알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, OH, C1-C4 알콕시, C1-C 6 알카노일 또는 C1-C6 알킬로서, 여기서 각각은 독립적으로 OH, NH2, C3-C6 시클로알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 실시양태 A163에 따른 화합물.
실시양태 A170.
화학식
Figure 112004036301775-pct00041
의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염인 실시양태 1에 따른 화합물.
상기 식 중,
R1은 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, CN, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 또는 아릴알카노일로서,
여기서, 아릴알콕시, 아릴알킬 및 아릴알카노일의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 CO2H인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, 알킬, 히드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬 및 아릴알카노일 기의 알킬 부분은 독립적으로 할로겐, 메톡시, 에톡시 또는 스피로시클로프로필인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2는 아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, OH, 할로겐, 아릴티오알콕시, 알콕시, -OC(0)NH(CH2)n아릴, -OC(0)N(알킬)(CH2)아릴, 알킬, 알콕시알콕시, 디알킬아미노 또는 CO2H로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
아릴알콕시, 아릴옥시, 아릴티오알콕시, -OC(0)NH(CH2)n아릴 및 -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴의 아릴 부분 또는 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NR6R7, NR6R7-(C1-C6 알킬)-, -OC(O)NR6R7인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, OH, C1-C6 히드록시알킬, -(C1-C4)알킬-C02-알킬, 피리딜 C1-C6 알킬, C1-C6 알카노일, 벤질, 페닐 C1-C6 알콕시 또는 페닐 C1-C6 알카노일로서, 여기서 각각은 독립적으로, 할로겐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 피페리디닐 C1-C6 알킬, 모르폴리닐 C1-C6 알킬, 피페라지닐 C1-C6 알킬, OH, SH, NH2, NH(알킬), N(알킬)(알킬), -O-C1-C4 알카노일, C1-C 4 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나;
R6, R7, 및 이들이 부착된 질소는 독립적으로 C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
R은 각 경우에서 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
R30은 독립적으로 OH, SH, 할로겐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 C3-C6 시클로알킬인 1 또는 2개의 기로 임의 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R3은 할로겐, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 티오알콕시, 아릴티오알콕시, 알케닐, NR6R7 C1-C6 알킬, NR6R7 또는 알킬로서,
여기서, 아릴알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬, -OC(O)NH(CH2)n아릴, 아릴알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n아릴 및 아릴티오알콕시의 아릴 부분은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되거나 (여기서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임);
R4는 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬; 아릴알콕시; 아릴알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 아릴알콕시 및 아릴알킬의 아릴 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5는 아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴티오알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로서, 여기서 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7-(C1-C6알킬), -C(O)NR 6R7, 아미디노, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환된다.
실시양태 A173.
R1이 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, CN, 알카노일, 알콕시 또는 페닐 C(O)-, 페닐CH2C(O)- 또는 페닐CH2CH2C(O)로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 CO2H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, 상기 알킬기는 독립적으로 할로겐, 메톡시 또는 에톡시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, OH, 할로겐, 페닐티오알콕시, 알킬, 알콕시, -OC(O)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH2)n페닐, 디알킬아미노 또는 CO2H로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
상기 아릴기는 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)알킬-N(R)-CO2R30, CF3, 피리딜, 티에닐, NR6R7 또는 NR6R7-(C1-C6 알킬)-인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, 알킬, 알카노일, 벤질 또는 페닐C(O)-로서, 여기서 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로, 할로겐, OH, C3-C6 시클로알킬, 알콕시, 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R3이 할로겐, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐알킬, -OC(O)NH(CH2)n페닐, 페닐알콕시, -OC(O)N(알킬)(CH2)n페닐, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 페닐티오알콕시, 알케닐, NR6R7 또는 알킬로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬; 페닐알콕시; 페닐알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R5가 페닐, 나프틸, 피롤릴알킬, 피페리디닐알킬 피리디닐알킬, 피리미디닐알킬, 페닐티오알킬, 피롤릴, 피페리디닐, 피리딜 또는 티에닐알킬로서, 여기서 각각은 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 페닐알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R 7-(C1-C6 알킬)-, -C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환된 실시양태 A170에 따른 화합물.
실시양태 A174.
R1이 H, 할로겐, 알킬, 카르복스알데히드, 히드록시알킬, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 벤질, 펜에틸, CN, (C1-C6)알카노일, 알콕시 또는 페닐C(O)- 또는 페닐CH2C(0)-로서,
여기서, 상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CN, CF3, OCF3 또는 CO2H인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R2가 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시, 페닐옥시, 페닐옥시(C1-C6)알킬, 할로겐, 페닐(C1-C4)티오알콕시, -OC(0)NH(CH2)n페닐, -OC(O)N(알킬)(CH 2)n페닐 또는 디알킬아미노로서,
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
상기 페닐기는 독립적으로 할로겐, CF3, NR6R7 또는 NR6R7 -(C1-C6 알킬)-인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되며,
여기서, R6 및 R7은 독립적으로 각 경우에서 H, (C1-C6)알킬, 아세틸, 벤질 또는 페닐C(O)-로서, 여기서 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로, 할로겐, OH, 시클로프로필, 알콕시, 알킬, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
R3이 할로겐, 알콕시카르보닐, 페닐알콕시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 페닐 알킬, 페닐알콕시, 페닐옥시, 페닐티오, 티오알콕시, 페닐티오알콕시, 알케닐, NR6R7 또는 알킬로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로, 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환되고;
여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4가 H; CO2H, -CO2-(C1-C6)알킬, -C(O)NRR, -N(R 30)C(O)NRR, -N(R30)C(0)-(C1-C6)알콕시 또는 -NR6R7인 1개의 기로 치환된 알킬; 페닐알콕시; 페닐알킬; 히드록시알킬; 할로알킬; 알콕시; 알콕시알킬; 또는 알콕시알콕시로서,
여기서, 상기 기들의 페닐 부분은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로알킬 또는 할로알콕시인 1, 2 또는 3개의 기들로 치환 또는 비치환되고;
R5가 페닐, 페닐(C1-C4)티오알킬, 피리딜 또는 티에닐(C1-C 4)알킬로서, 여기서, 각각은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C 4)알콕시, CN, 아미디노옥심, 아미디노, CF3 또는 OCF3인 1, 2 또는 3개의 기로 치환 또는 비치환된 실시양태 A173에 따른 화합물.
실시양태 A175.
R5가 플루오로, 클로로, 브로모 및 메틸로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 실시양태 A174에 따른 화합물.
다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 용매, 아쥬반트 또는 부형제 및 화학식 I의 화합물, 실시양태 A66 또는 실시양태 A154의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 용매, 아쥬반트 또는 부형제 및 실시양태 1 내지 A175 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 TNF 매개 장애, p38 키나제 매개 장애, 염증 및(또는) 관절염을 앓거나 걸리기 쉬운 대상체를 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 실시양태 A1의 화합물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 증상의 치료 방법을 포함한다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 염증; 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 루푸스 홍반증, 소아 관절염 및 다른 관절염 증상; 신경염증; 알레르기, Th2 매개 질환; 동통, 신경병증 동통; 열; 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 사르코이드증, 천식, 규소폐증, 만성 폐 염증 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 심장혈관 질환, 동맥경화증, 심근경색증(심근경색후 증후 포함), 혈전증, 울혈 심부전증, 심장 재관류 손상 뿐 아니라 고혈압 및(또는) 심부전과 관련된 합병증, 예컨대 혈관 손상, 재발협착증; 심근병증; 허혈성 및 출혈성 졸증을 비롯한 졸증; 재관류 손상; 신장 재관류 손상; 졸증 및 뇌허혈을 비롯한 허혈 및 심장동맥 바이패스; 신경외상 및 폐쇄성 뇌손상을 비롯한 뇌 외상; 뇌 부종; 신경퇴행성 장애; 간 질환 및 신장염; 위장 증상, 염증성 장질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군, 궤양 결장염; 궤양 질환, 위궤양; 안질환, 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 수명감, 눈 조직에의 급성 손상 및 안구 외상, 예컨대 외상후 녹내장, 외상성 안구 신경병증 및 망막중심동맥 폐쇄(CRAO); 치주 질환; 안과 증상, 망막염, 망막병증(당뇨 망막병증 포함), 포도막염, 안구 수명감, 비녹내장성 시신경 위축 및 노화관련 반점 퇴행(ARMD) (ARMD-위축 형태 포함), 각막 이식편 거부, 안구 혈관신생, 망막 혈관신생, 손상 또는 감염 후의 혈관신생, 후수정체 섬유증식증, 신생혈관성 녹내장; 원발성 개방각 녹내장(POAG), 소아 발병 원발성 개방각 녹내장, 패쇄각 녹내장, 박탈유사 녹내장, 허혈성 앞시신경병증(AION), 고안압증, 라이터 증후군, 정상압 녹내장, 혈관신생 녹내장, 안구 염증 및 코르티코스테로이드-유도 녹내장을 비롯한 녹내장; 당뇨병; 당뇨병 신장병증; 피부-관련 증상, 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 혈관형성 장애; 바이러스 및 박테리아 감염, 패혈증, 패혈 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIB 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성종양에 대한 이차 악액질, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 대한 이차 악액질, AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증), 폐렴, 헤르페스 바이러스; 감염으로 인한 근육통; 인플루엔자; 내독소 쇼크; 독소 쇼크 증후군; 자가면역성 질환, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식편 거부; 골 흡수 질환, 골다공증의 치료; 다발성 경화증; 여성 생식 계통 장애, 자궁내막증; 적혈구응집증, 영아 적혈구응집증, 코인두의 혈관섬유종, 골의 무혈관성 괴사; 양성 및 악성 종양/신생물, 암, 직장결장암, 뇌암, 골암, 상피세포-유래의 신생물 (상피 암종), 기저 세포 암종, 샘암종, 위장암, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광 암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평상피 세포암 및(또는) 기저 세포암, 전립샘암, 신장 세포 암종, 및 신체 전체의 상피 세포에 영향을 미치는 기타 공지된 암; 백혈병; 림프종; 전신 루푸스 홍반증 (SLE); 신생물을 비롯한 혈관형성; 전이; 중추 신경계 장애, 염증성 또는 아포프토시스성 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알쯔하이머병, 파킨슨병 질환, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 및 개과의 B-세포 림프종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시게나제-2 또는 시클로옥시게나제-2 활성의 생성 또는 발현을 예방하는데 유용하다.
이러한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 실시양태 1에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트, 용매 또는 부형제를 p38 키나제 또는 TNF-알파 매개 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, p38 키나제 또는 TNF-알파 매개 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은:
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2 (1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-브로모-2-(2,6-디클로로페닐)-5-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리다진-3(2H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(메틸티오)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-클로로피리딘-2(1H)-온;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드;
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-브로모벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-옥시피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
4-브로모-2-(2,6-디클로로페닐)-5-{[2-(히드록시메틸)벤질]옥시}피리다진-3(2H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온; 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
실시양태 57.
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-클로로벤질)-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-[2-(페닐티오)에틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-히드록시-1-(4-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-4-페녹시피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-2-옥소-4-페녹시-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
1-벤질-3-브로모-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-브로모벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-메틸벤질)-4-[(4-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-티엔-3-일에틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-티엔-2-일에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로브로마이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-(2-브로모벤질)-3-[(2-브로모벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
메틸 5-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
3-벤질-4-히드록시-1-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(2-브로모벤질)-3-[(2-브로모벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
1-벤질-4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
1-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(메틸티오)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-클로로피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸(페닐) 카르바메이트;
1-벤질-3-브로모-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-(3-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-메틸-4-(3-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메탄술포네이트;
3-아세틸-4-히드록시-6-메틸-1-[클로로]페닐피리딘-2(1H)-온;
6-(벤질옥시)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
3-벤조일-6-(벤질옥시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-벤질-6-(벤질옥시)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-히드록시피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)피리딘-2(1H)-온;
4-아미노-1-벤질피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-히드록시피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐) 카르바메이트; 또는 제약상 허용되는 그의 염인, 실시양태 1 또는 실시양태 Al에 따른 화합물.
실시양태 58.
4-(벤질옥시)-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
메틸-4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
4-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
4-(벤질옥시)-1-(4-tert-부틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[2,6-(디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-1-옥시드;
4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘 1-옥시드;
1-벤질-3-브로모-4-[2,6-(디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(4-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[벤질티오]-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-비닐피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-에틸피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-4-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-1-(2-클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-히드록시피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트;
1-벤질-3-브로모-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)- 온;
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온; 또는 제약상 허용되는 그의 염인, 실시양태 1 또는 실시양태 Al에 따른 화합물.
실시양태 59.
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-메틸벤질)옥시]피페리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온; 또는 제약상 허용되는 그의 염인, 실시양태 1 또는 실시양태 Al에 따른 화합물.
실시양태 60.
1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일) -2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]인돌린-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(1-아세틸-1H-인돌-5-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-1H-인돌-5-일)-6- 메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-1H-인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1H-인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1H-인돌-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-1H-인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(N-메틸글리실)-2,3-디 히드로-1H-이소인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-글리콜로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(N-메틸글리실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일)- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-글리콜로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(N-메틸글리실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
7-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린-7-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(1-아세틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-(1,3-디아세틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(3-아세틸-1-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-클로로-4- [(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-아세틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-아세틸-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-아세틸-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-아세틸-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-(1-아세틸-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1,3-디글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-글리콜로일-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-글리콜로일-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-글리콜로일-1-(3-히드록시프로 파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-글리콜로일-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-글리콜로일-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1-아세틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-글리콜로일-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1,3-비스(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)- 3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1-아세틸-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-글리콜로일-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1,3-비스(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[3-(N-메틸글리실)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-2(1H)-온;
1-[1-아세틸-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-글리콜로일-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1,3-비스(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시프로파노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1-아세틸-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-글리콜로일-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[1,3-비스(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1H-벤즈이미다졸-1,3(2H)-디카르복스아미드;
6-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-[1-아세틸-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-글리콜로일-3-(메틸술포닐)- 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-[1,3-비스(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[3-아세틸-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(1-아세틸-1H-피롤-3-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-1H-피롤-3-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노 일)-1H-피롤-3-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-1H-피롤-3-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-1H-피롤-3-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1H-피롤-3-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1H-피롤-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-1H-피롤-3-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(1-아세틸-1H-이미다졸-4-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-1H-이미다졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1H-이미다졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-1H-이 미다졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1H-이미다졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-1H-이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2(1H)-온;
1-(1-아세틸-1H-피라졸-4-일)-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1-글리콜로일-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1H-피라졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(N-메틸글리실)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-1H-피라졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1H-피라졸-4-일]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]- 1H-피라졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[1-(메틸술포닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-이소퀴놀린-7-일-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(이소퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸) 피리딘-2(1H)-온;
1-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{1-(3-히드록시프로파노일)-2,3- 디히드로-1-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}인돌린-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일) -2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-글리콜로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(N-메틸글리실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}- 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)메틸-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-글리콜로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(N-메틸글리실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[2-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라 히드로이소퀴놀린-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-[(3-아세틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4- 디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-[(1,3-디아세틸-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-[(3-아세틸-1-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-{[3-아세틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-{[3-아세틸-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-{[3-아세틸-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-{[3-아세틸-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-{[3-아세틸-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
1-[(1-아세틸-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-3-클 로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1,3-디글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-글리콜로일-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-글리콜로일-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-글리콜로일-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-글리콜로일-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-글리콜로일-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(H)-온;
1-{[1-아세틸-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-글리콜로일-3-(2-히드록시-2- 메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1,3-비스(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1-아세틸-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-글리콜로일-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-2,.3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1,3-비스(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(N-메틸글리실)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1-아세틸-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-글리콜로일-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2 (1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1,3-비스(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시프로파노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1-아세틸-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-글리콜로일-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-{[1,3-비스(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-아세틸-6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-l-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,3(2H)-디카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-{[1-아세틸-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-글리콜로일-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로파노 일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(N-메틸글리실)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1-벤즈이미다졸-5-일]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시-1-[1-(3-히드록시프로파노일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
1-{[1,3-비스(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}- 1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1,3-디아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)- 일]메틸}-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-디글리콜로일-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-비스(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈 이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-3-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}- 1,3-비스(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시프로파노일)-3-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-3-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}- 3-(3-히드록시프로파노일)-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-비스(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-글리콜로일-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(N-메틸글리실)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(3-히드록시프로파노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-비스(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
3-아세틸-6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-글리콜로일-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(N-메틸글리실)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시프로파노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1,3(2H)-디카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(메틸술포닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
6-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
1-아세틸-5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}- 1-글리콜로일-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(N-메틸글리실)-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시프로파노일)-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1-(3-히드록시-3-메틸부타노일)-3-(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-3-(메틸술포닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복스아미드;
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,3-비스(메틸술포닐)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
3-벤질-4-히드록시-1-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
1-벤질-4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
메틸 5-클로로-1-(4-클로로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
5-브로모-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로페닐)에티닐]-6-메틸피리딘-2 (1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로페닐)에티닐]-6-메틸피리딘-2 (1H)-온;
메틸 3-클로로-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈알데히드;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤조산;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-디플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-{[5-(클로로메틸)피라진-2-일]메틸}-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(히드록시메틸)-2-메톡시페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드;
메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조에이트;
4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-메틸벤조산;
1-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘- 2(1H)-온;
1-[(1-아세틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
메틸 2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-3,5-디플루오로벤질카르바메이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1-(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]벤질}피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인돌-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤즈아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(2-브로모벤질)-3-[(2-브로모벤질)옥시]피리딘-2-(1H)-온;
1-(2-브로모벤질)-3-[(2-브로모벤질)옥시]피리딘-2-(1H)-온;
3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-4-페녹시피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-2-옥소-4-페녹시-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-디메틸아미노메틸-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
N-(3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일 메틸]-벤질}-2-히드록시-아세트아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(에톡시아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-이소프로필-벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드 히드로클로라이드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-히드록시-벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메 틸]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈알데히드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
N-(2-아미노에틸)-4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(4-히드록시메틸-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라 진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-{4-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤질}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(4-메틸아미노메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
N-(2-아미노에틸)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥 소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
1-(4-아미노메틸-벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤질]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-{3-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤질}-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
1-(3-아미노메틸-벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(4-히드록시-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일 메틸]-벤질}-아세트아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-디플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
에틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
1-(3-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[3-(이소프로필아미노-메틸)-벤질]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-디메틸아미노메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(3-피페리딘-1-일메틸-벤 질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,4-디플루오로-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(4-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N,4-트리메틸벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-이소프로필벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(3-피페라진-1-일메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-히드록시-벤즈아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-히드록시메틸-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
N-3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질}-메탄술폰아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
N-(3-아미노프로필)-3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드 히드로클로라이드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-메틸아미노메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디클로로벤젠술폰아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
N-(2-아미노에틸)-3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드 히드로클로라이드;
3-브로모-1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드;
2-{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[3-(피페라진-1-일카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
1-(3-아미노메틸-2-플루오로-벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인돌-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
1-[3-(2-아미노에틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘 -2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
3-브로모-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤즈아미드;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-메틸-벤즈아미드;
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질}-카르밤산 메틸 에스테르;
3-브로모-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메 틸]-벤조니트릴;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-벤질옥시-3-브로모-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}-아세토니트릴;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
1-알릴-3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(4-피페라진-1-일메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-메틸-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(이소퀴놀린-5-일메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-알릴-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤즈아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조산;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-플루오로-벤질)-3-요오도-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-히드록시벤즈아미드;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-N-이소프로필-벤즈아미드;
3-브로모-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(4-클로로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조산;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
N-(2-아미노에틸)-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(4-메틸술파닐-벤질)-1H-피리딘-2-온;
1-벤질-4-벤질옥시-3-클로로-1H-피리딘-2-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(메틸티오)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-클로로피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[3-(이소프로필아미노-메틸)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2,3-디히드록시프로필)피라진-2-카르복스아미드;
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트산 에틸 에스테르;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-N-히드록시-벤즈아미딘;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N'-히드록시벤젠카 르복스이미드아미드;
에틸 5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-메톡시-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(4-디메틸아미노메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(3-메탄술포닐-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
에틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트;
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
{3-[3-브로모-4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸에스테르;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(3-아미노메틸-벤질)-4-벤질옥시-3-브로모-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-브로모벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(4-브로모-벤질)-1H-피리딘-2-온;
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[3-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
3-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[2-(히드록시메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(2-히드록시메틸-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(3-클로로-벤질옥시)-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-[3-(피페리딘-1-카르보닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-벤질옥시)-3-요오도-1H-피리딘-2-온;
N-(3-아미노프로필)-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드;
4-{[3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
4-[3-브로모-4-(4-플루오로-벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(2,3,4-트리플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
4-(4-벤질옥시-3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
3-브로모-1-(2,4-디플루오로벤질)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,4-디플루오로-벤질)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-벤질옥시-3-브로모-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(4-아미노메틸-벤질)-4-벤질옥시-3-브로모-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘 -2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-브로모벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-히드록시-1-(4-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일메틸(페닐) 카르바메이트;
4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온;
tert-부틸 4-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트;
에틸 [4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]아세테이트;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]벤젠술폰아미드;
3-브로모-4-[(4-tert-부틸벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-1-페닐메탄술폰아미드;
1-(비페닐-2-일메틸)-3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(비페닐-2-일메톡시)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)- 온;
4-아닐리노-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
메틸 4-{[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]아미노}벤조에이트;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2,5-디플루오로벤즈아미드;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2,4-디플루오로벤즈아미드;
3-브로모-1-(시클로헥실메틸)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판산;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-N'-(2,4-디플루오로페닐)우레아;
3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판아미드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)피리딘-2(1H)-온;
N-(3-아미노프로필)-3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판아미드 히드로클로라이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(3-옥소-3-피페라진-1-일프로필)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-2(1H)-온;
N-(2-아미노에틸)-3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로판아미드 히드로클로라이드;
[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]아세트산;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
1-알릴-3-(2,4-디플루오로벤질)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(2,2-디에톡시에틸)피리딘-2(1H)-온;
메틸 N-아세틸-3-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]알라니네이트;
벤질 N-아세틸-3-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]알라니네이트;
벤질 N-[(벤질옥시)카르보닐]-3-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]알라니네이트;
4-(벤질옥시)-1-(2-옥소프로필)피리딘-2(1H)-온;
5-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온;
에틸 [4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]아세테이트;
2-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]아세트아미드;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-tert-부틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
tert-부틸 3-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트;
1,3-디벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메탄술포네이트;
4-(벤질옥시)-1-(4-브로모벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(1-나프틸메톡시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)-3,5-디브로모피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-[(벤질아미노)메틸]-4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-{[(2-시클로헥실에틸)아미노]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)-5-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메탄술포네이트;
1-벤질-3-브로모-6-메틸-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트;
4-페녹시-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-페녹시피리딘-2(1H)-온;
1-(4-메톡시벤질)-4-페녹시피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-히드록시-1-(4-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(E)-2-(4-플루오로페닐)비닐]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
1-벤질-4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질티오)피리딘-2(1H)-온;
메틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트;
벤질 (5-니트로-2,6-디옥소-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세테이트;
에틸 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소-2H-1,2'-비피리딘-5'-카르복실레이트;
4-(벤질옥시)-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
[5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]메틸 카르바메이트;
4-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)피리딘-2(1H)-온;
메틸 (2E)-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부트-2-에노에이트;
4-(벤질옥시)-1-(2-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
tert-부틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1,2-디히드록시에틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-({[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)벤조니트릴;
1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 옥심;
1-벤질-4-(벤질티오)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(4-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(1-페닐에톡시)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
2-({[3-브로모-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-옥시란-2-일피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
tert-부틸 3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-[2-(페닐티오)에틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(4-클로로-벤질옥시)-1-(2-페닐술파닐-에틸)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온;
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
4-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-메탄술포닐-1H-피리딘-2-온;
tert-부틸 4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-비닐피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(메틸티오)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2-메틸-4-메틸아미노-피리미딘-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-{[2-(트리플루오로메틸벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(메틸술포닐)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-페녹시-1H-피리딘-2-온;
1-벤질-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(3-플루오로벤질)-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(메틸티오피리미딘-4-일]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-피페리딘-4-일피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
4-벤질옥시-1-디플루오로메틸-1H-피리딘-2-온;
4-벤질옥시-3-브로모-1-(2-클로로-페닐)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-6-메틸-1-피리딘-3-일메틸-4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1H-피리딘-2-온;
1-(3,4-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
5-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2,4-디플루오로-페닐)-아미드;
5-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸-페닐-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 벤질아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
N-[5-아세틸-1-(4-클로로-벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]-4-클로로-벤즈아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산-N'-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-히드라지드;
N-알릴-2-[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]히드라진카르보티오아미드;
1-벤질-5-[5-(3,4-디클로로-벤질술파닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-1H-피리딘-2-온;
N'-{[(1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)카르보닐]옥시}피리딘-4-카르복스이미드아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
1-벤질-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드;
5-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카르보닐]-1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
5-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 벤질아미드;
1-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-피리딘-2-온;
1-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-1H-피리딘-2-온;
2-클로로-N-[1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-5-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-5-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-4-이소프로폭시-벤즈아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-클로로-1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드;
1-(2,6-디클로로-벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-메톡시-페닐)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-이소프로필-페닐)-1H-피리딘-2-온;
3'-브로모-l'-(3-플루오로-벤질)-6-메톡시-1'H-[3,4']비피리딘일-2'-온;
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-티오펜-3-일-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-나프탈렌-2-일-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(3-플루오로-벤질)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온;
1-벤젠술포닐-4-벤질옥시-3-브로모-1H-피리딘-2-온;
4-[3-아미노-1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로폭시]-3-브로모-6-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-피리딘-2-온;
1-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
2-[1-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-3-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일옥시메틸]-5-플루오로-벤조니트릴;
4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-1H-피리 딘-2-온;
1-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-[4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-벤조산 메틸 에스테르;
3-브로모-1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시-6-메틸-5-비닐-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시-6-메틸-5-스티릴-1H-피리딘-2-온;
1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시-6-메틸-5-펜에틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시-6-메틸-5-펜에틸-1H-피리딘-2-온;
1-(1H-인다졸-5-일)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르브알데히드;
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-피리미딘-2-카르보니트릴;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산;
3-브로모-4-(5-카르복시-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6,6'-디메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-3'-카르보니트릴;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 메틸아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
3-브로모-1-(2,6-디플루오로-페닐)-4-메톡시-6-메틸-5-(4-메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1,2-디히드록시-2-페닐에틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-5'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-2H-1,2'-비피리딘-2-온;
4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온;
4-벤질옥시-3-메틸-1H-피리딘-2-온;
2-옥소-6-펜에틸-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴;
2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴;
6-옥소-1,6-디히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르보니트릴;
6-옥소-1,6-디히드로-[2,3']비피리디닐-5-카르복실산;
3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(3,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아미드;
1-[2-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-[2-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)-옥시]-6-메틸-1-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-히드록시벤즈아미드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(2-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(2-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(4-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}벤조산;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-[2-(히드록시메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아 미노]메틸}피라진-2-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (염);
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(4-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온;
2-(2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드;
1-벤질-3-브로모-4-[(2-클로로벤질옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
메틸 2-([3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸피리딘- 2(1H)-온;
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질옥시]-1-{5-[(이소프로필아미노메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-N'-메틸우레아;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(2-티에닐)에틸]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(2-티에닐)에틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-클로로벤질)-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3,5-디브로모-2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온;
N'-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-N,N-디메틸우레아;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}모르폴린-4-카르복스아미드;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}메탄술폰아미드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-이소프로필벤즈아미드;
4-(알릴아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(알릴아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘- 2(1H)-온;
(4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트산;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-요오도피리딘-2(1H)-온;
1-(비페닐-4-일메틸)-3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥실-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(3-티에닐)에틸]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(3-티에닐)에틸]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-4-플루오로벤즈아미드;
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질카르바메이트;
1-벤질-4-(벤질티오)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)- 일]벤질}-2-메톡시아세트아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(디메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N-비스(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드;
1-벤질-3-브로모-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(피페리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
N1-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}글리신아미드 히드로클로라이드;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도- 6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드;
2-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴;
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-플루오로벤질)아미노]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(3-메톡시벤질옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}아세트아미드;
2-({3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}우레아;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-에틸피리딘-2(1H)-온;
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-히드록시아세트아미드;
3-브로모-4-[(4-클로로벤질)옥시]-1-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-클로로벤질)-4-[(4-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
2-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드;
1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
1-[2-(아미노메틸)벤질]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온;
메틸 3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(알릴아미노)-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(알릴아미노)-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N-디메틸벤즈아미드;
{4-[({4-(벤질옥시)-3-브로모-1-{4-(카르복시메틸)벤질]-1,2-디히드로피리딘-2-일}옥시)메틸]페닐}아세트산;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-3-브로모-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로브로마이드;
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산;
1-벤질-3-브로모-4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]- 2-메틸벤조산;
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
에틸 N-(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일)글리시네이트 트리플루오로아세테이트;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-[(E)-2-페닐비닐]피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-1-(3-페닐프로필)피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-1-(4-tert-부틸벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온;
4-(알릴아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-시클로헥실-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-3,6-디메틸피리딘-2(1H)-온;
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-벤질-4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드;
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-프로프-2-인-1-일피리딘-2(1H)-온;
에틸 3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트;
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(5-히드록시메틸-피라진-2-일메틸)-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[1-(2-히드록시-아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-4,N-디메틸-벤즈아미드;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-4-메틸-벤즈아미드;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-N-메틸-벤즈아미드;
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-4-플루오로-벤즈아미드;
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-3,N-디메틸-벤즈아미드;
3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-[4-(1,2-디히드록시-에틸)-2-메틸-페닐]-6-메틸-1H-피리딘-2-온;
N-{4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}-2-히드록시-아세트아미드;
1-히드록시-시클로프로판카르복실산 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질아미드;
N-{4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤질}-2-히드록시-아세트아미드;
N-{4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}-아세트아미드;
{2-[3-브로모-1-(2,6-디플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일옥시메틸]-5-플루오로-벤질}-카르밤산 에틸 에스테르; 또는 제약상 허용되는 그의 염인 실시양태 1에 따른 화합물.
상기 화합물명은 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트.컴(CambridgeSoft.com)의 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 버젼 6.0.2 또는 ACDlabs.com의 ACD 네임프로(Namepro) 버젼 5.09를 사용하여 작성하였다.
<정의>
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 계획된 수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. "알케닐"의 예로는 비닐, 알릴 및 2-메틸-3-헵텐이 포함된다.
용어 "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 모분자 부위에 부착된 알킬을 나타낸다. 알콕시기의 예로는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 포함된다.
용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모분자 부위에 부착된 알킬을 나타낸다. 티오알콕시기의 예로는 예를 들어, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오프로폭시 및 티오이소프로폭시가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 계획된 수의 탄소 원자의 알킬기를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등이 포함된다. "Cx-Cy 알킬"은 구체적인 수의 탄소의 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 1개 이상 및 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 모든 알킬기를 포함한다. 이는 또한 예를 들어 C2-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬과 같은 하위군을 함유한다.
용어 "아릴"은 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 방향족 고리는 임의로 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비-방향족 탄화수소 고리에 융합되거나, 아니면 그에 부착될 수 있다. 아릴기의 예로는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 인다닐 및 비페닐이 포함된다. 아릴기의 바람직한 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 가장 바람직한 아릴기는 페닐이다. 본원에서 아릴기는 치환되지 않거나, 상술하는 바와 같이 하나 이 상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 따라서, 이러한 아릴기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C 6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C 1-C6)알킬과 같은 기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모분자 부위에 부착된 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬기로는 벤질, 펜에틸, 펜프로필 및 펜부틸이 포함된다. 더욱 바람직한 아릴알킬기로는 벤질 및 펜에틸이 포함된다. 가장 바람직한 아릴알킬기는 벤질이다. 상기 기의 아릴 부분은 치환되지 않거나, 상술하는 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 따라서, 이러한 아릴기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C 6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2 -C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴알콕시"는 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 통해 모분자 부위에 부착된 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴알콕시기로는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 펜프로필옥시 및 펜부틸옥시가 포함된다. 가장 바람직한 아릴알콕시기는 벤질옥시이다.
용어 "시클로알킬"은 C3-C8 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 더욱 바람직한 시클로알킬기에는 시클로프로필이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모분자 부위에 부착된 C3-C8 시클로알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬기의 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸에틸이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 고리계를 의미하며, 여기서 비-방향족 헤테로고리는 코어에 부착된다. 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 다른 헤테로시클로알킬 고리, 방향족 헤테로고리, 방향족 탄화수소 및(또는) 비-방향족 탄화수소 고리에 융합되거나, 아니면 그에 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기는 3 내지 7원을 가진다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 예를 들어, 피페라진, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 모르폴린, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 피롤리딘 및 피라졸이 포함된다. 바람직한 헤테로시클로알킬기로는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이 포함된다. 본원에서 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나, 상술하는 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로시클로알킬기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C 6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나, 아니면 그에 부착될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 예를 들어, 피리딘, 푸란, 티오펜, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 및 피리미딘이 포함된다. 헤테로아릴기의 바람직한 예로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴 및 벤조피라졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜이 포함된다. 본원에서 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 상술하는 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로아릴기는 예를 들어 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1 -C6)알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬과 같은 기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 통해 모분자 부위 에 부착된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기로는 피라졸메틸, 피라졸에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 티아졸메틸, 티아졸에틸, 이미다졸메틸, 이미다졸에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 이속사졸메틸, 이속사졸에틸, 피라진메틸 및 피라진에틸이 포함된다. 더욱 바람직한 헤테로아릴알킬기로는 피리딜메틸 및 피리딜에틸이 포함된다. 상기 기의 헤테로아릴 부분은 치환되지 않거나, 상술하는 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다. 따라서, 이러한 헤테로아릴기는 예를 들어, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노(C1-C6)알킬, 모노- 또는 디(C1-C6) 알킬아미노(C1 -C6)알킬과 같은 기로 임의 치환될 수 있다.
동일한 치환기 2개 이상이 공통의 원자 상에 존재하는 경우, 예를 들어 디(C1-C6)알킬아미노의 경우, 각 기의 본성은 다른 기와 독립적인 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "p38 매개 장애"는 p38 자체의 제어에 의해, 또는 p38이 IL-1, IL-6 또는 IL-8과 같은 (이에 제한되지 않음) 다른 인자를 방출하게 함으로써 p38이 기능하는 일부 및 모든 장애 및 질환 상태를 의미한다. 따라서, 예를 들어 IL-1이 주된 요소이고, 질환 상태의 생성 또는 작용이 p38에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 p38에 의해 매개되는 장애라고 여겨질 것 이다.
TNF-베타는 TNF-알파 (또한 카켁틴으로 공지되어 있음)와 근접한 구조적 상동성을 가지고, 각각 유사한 생물학적 반응을 유도하며, 동일한 세포 수용체에 결합하므로, TNF-알파 및 TNF-베타의 합성 모두 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 달리 구체적으로 서술하지 않는 한 본원에서는 이들을 "TNF"로서 집합적으로 언급한다.
비-독성의 제약상 허용되는 염에는 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 및 질산과 같은 무기산의 염 또는 포름산, 시트르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 락트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 살리실산 및 스테아르산과 같은 유기산의 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 당업자들은 광범위한 비-독성의 제약상 허용되는 부가 염을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 상기 화합물은 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 라세미체, 키랄 비-라세미체 또는 부분입체이성질체일 수 있다. 이러한 상황에서, 단독의 거울이성질체, 즉 광학적 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분리에 의해 수득할 수 있다. 라세미체의 분리는 예를 들면 통상적인 방법, 예를 들어 분리제 존재하의 결정화; 예컨대 키랄 HPLC 컬럼을 이용하는 크로마토그래피; 또는 분리 시약을 사용하는 라세미 혼합물의 유도체화로 달성함으로써 부분입체이성질체를 생성하고, 크로마토그래피 또는 선택적 결정화를 통해 부분입체이성질체를 분리하고 분리제를 제거함으로써 원래의 화합물을 거울이성질체상 풍부한 형태로 생성할 수 있다. 상기 방법 중 임의의 방법을 반복하여 화합물의 거울이성질체 순도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 회전장애이성질체, 즉 키랄 회전성 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체 및 분리된 회전장애이성질체를 포함한다. 하기 도식은 일반적으로 회전장애이성질체로서 존재할 수 있는 화합물 (Z) 뿐 아니라 그의 두가지 가능한 회전장애이성질체 (A) 및 (B)를 나타낸다. 이 도식은 또한 회전장애이성질체 (A) 및 (B) 각각을 피셔(Fischer) 투영법으로 나타낸다. 이 도식에서, R1, R2 및 R4는 화학식 I에 대해 기재한 바와 동일하게 정의되며, Rp' 는 R5의 정의 내의 치환기이고, Rp는 R5의 정의 내의 비-수소 치환기이다.
Figure 112004036301775-pct00042
본원에 기재된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 구체화하지 않는 한, 화합물은 시스, 트랜스, Z- 및 E-배열을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태도 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아쥬번트 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제제로 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무로, 또는 직장으로 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 비경구라는 용어는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어 정맥내), 근육내, 또는 초내(intrathecal) 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제가 제공된다. 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 담체 및(또는) 희석제 및(또는) 아쥬번트, 및 필요하다면 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭서일 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 로젠지제, 분배가능한 산제, 현탁액제 또는 액제의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 특정량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 이러한 투여량 단위의 예는 정제 또는 캡슐제이다.
경구 용도로 의도되는 조성물은 제약 조성물 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은(palatable) 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 몇몇 경우에서, 이러한 코팅은 공지된 기술에 의해 제조되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더욱 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
또한, 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서 제공되거나, 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 로젠지제로서 제공될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필-메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 현탁액은 식물성유, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광물성유, 예를 들어 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁화제의 예는 이미 상기에 언급하였다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 수중유형 에멀젼의 형태로 존재할 수도 있다. 오일 상은 식물성유 또는 광물성유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 인지질, 예를 들어 콩, 레시틴, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨, 무수물, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코스 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 진통제, 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성(fixed) 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 온화한(bland) 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사용물질의 제조에 사용된다고 밝혀졌다.
또한, 화학식 I의 화합물은 좌제, 예를 들어 약물의 직장 투여용 좌제의 형 태로 투여할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 온도에서 고체이나 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 멸균 매질 중에서 비경구로 투여될 수 있다. 사용된 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 아쥬번트를 비히클에 용해시킬 수 있다.
또한, 활성 성분은 조성물로서 주사 (IV, IM, 피하 또는 제트)로 투여될 수 있고, 여기서 예를 들어 염수, 덱스트로스 또는 물을 적합한 담체로서 사용할 수 있다. 필요하다면, 조성물의 pH를 적합한 산, 염기 또는 완충액으로 조정할 수 있다. 만니톨 및 PEG 400을 포함하여, 적합한 벌크화제, 분산제, 습윤제 또는 현탁화제가 조성물에 또한 포함될 수 있다. 적합한 비경구 조성물은 동결건조된 산제를 포함하는 멸균 고체 재료로서의 제제화된 화합물을 주사 바이알에 포함할 수도 있다. 수용액은 주사하기 이전에 화합물을 용해시키기 위해 첨가될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 장애의 경우, 제제는 활성 성분을 예를 들어, 0.075 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 0.4 내지 15 중량%의 총량으로 함유하는 국소 겔, 스프레이, 연고 또는 크림, 또는 좌제로서 적용하는 것이 바람직하다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 수중유형 크림 기재와 함께 크림 중에 제제화될 수 있다. 필요하다면, 크림 기재의 수성상은 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물과 같은 다가 알콜 30 중량% 이상을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 작용 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예로는 디메틸술폭시드 및 관련된 유사체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 국소 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 변형물의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 어떤 경우에서든, 활성제는 막을 통해서 저장소 또는 마이크로캡슐제로부터 수용자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성제 투과성 접착제로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 제어되고 예정되는 활성제의 흐름이 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐제의 경우에, 캡슐화제가 막으로써의 기능을 할 수도 있다. 경피 패치는 접착 시스템을 갖는 적합한 용매 시스템, 예를 들어 아크릴성 에멀젼 및 폴리에스테르 패치 중에 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 오일상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 지방 또는 오일, 또는 지방과 오일 둘다를 함유하는 1종 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방을 둘다 포함하는 것도 바람직하다. 안정화제(들)과 함께 또는 안정화제(들) 없이, 유화제(들)은 함께 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지 방과 함께 상기 왁스는 소위 유화 연고 기재를 구성하며, 이는 크림 제제의 오일성 분산 상을 형성한다. 본 발명의 제제용으로 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제로는 다른 것들 중 특히 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다. 제약 에멀젼 제제에 사용됨직한 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도는 매우 낮기 때문에, 상기 제제를 위한 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 성형 성질을 달성하는 것을 바탕으로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터 누출되지 않도록 적합한 농도(consistency)를 가진, 기름지지 않고 비오염성이며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들어 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예를 들어 백색 연질 파라핀 및(또는) 액체 파라핀 또는 다른 광물성유를 사용할 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 또한 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매에 활성 성분이 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 항염증성 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5 중량%의 농도로 이러한 제제에 존재한다. 치료의 목적상, 본 복합 발명의 활성 화합물은 보통 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아쥬번트와 배합된다. 경구 투여 되는 경우, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및(또는) 폴리비닐 알콜과 혼합한 후, 통상적인 투여를 위해 정제화하거나 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐제 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용에 대해 언급된 1종 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 멸균 산제 또는 과립제로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨 및(또는) 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아쥬번트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 및(또는) 조성물로 질환 상태를 치료하기 위해 투여되는 치료적 활성 화합물의 양 및 투여 계획은 대상체의 연령, 체중, 성별 및 의약적 상태, 염증 또는 염증 관련 장애의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라지므로, 매우 다양할 수 있다. 제약 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 1000 mg의 범위, 바람직하게는 약 7.0 내지 350 mg의 범위로 함유할 수 있다. 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg 및 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 30 mg의 1일 투여량이 적합할 수 있다. 1일 투여량은 1일 1회 내지 4회의 투여량으로 투여할 수 있다. 피부 상태에 따라, 본 발명의 화합물의 국소 제제를 1일 2회 내지 4회 작용 부위에 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출율, 약물 배합 및 요법을 적용시키는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다.
비-인간 동물에게 투여하는 경우, 조성물을 동물 사료 또는 음료수에 첨가할 수도 있다. 동물이 그의 식이와 함께 치료적으로 적합한 양의 조성물을 섭취하도록, 동물 사료 및 음료수 조성물을 제제화 하는 것이 편리할 수 있다. 조성물을 사료 또는 음료수에 첨가하기 위한 예비혼합물로서 제공하는 것도 편리할 수 있다.
본 출원에 기술된 특허를 비롯한 모든 조목 및 참고문헌은 본원에 참고로서 혼입된다.
본 발명은 하기 실시예로 추가로 예시되나, 이는 범위 또는 정신의 면에서 본 발명을 실시예에 기재된 특정 방법으로 제한하는 것으로 파악해서는 안된다.
출발 물질 및 다양한 중간체는 상업적 공급원으로부터 입수하거나, 시판되는 화합물로부터 제조하거나, 잘 공지된 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 출원에서 화합물 명칭은 소프트웨어 ACD 네임 프로 (Name Pro) 버전 5.09 또는 켐드로 (ChemDraw) 울트라 버전 6.0.2를 이용하여 정하였다.
<일반적인 합성 방법>
본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법을 하기 반응식에 요약하였다. 출발 물질은 구입하거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 유사하게, 다양한 중간체의 제조는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 달성할 수 있다. 하기 실시예로 증명되는 바와 같이, 출발 물질을 변화시키고 부가적인 단계를 이용하여 본 발명에 포함되는 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 전형적으로는 상기 변형을 달성하기 위해 여러가지 용매 및 시약을 사용할 수 있다. 상기 변형을 달성하기 위해 또한 반응성 기의 보호가 필요할 수도 있다. 일반적으로, 보호기에 요구되는 것 뿐만 아니라 이러한 기를 부착시키고 제거하는 데 필요한 조건은 유기 합성의 당업자에게 명백할 것이다. 보호기를 사용하는 경우, 일반적으로 탈보호가 요구될 것이다. 보호 및 탈보호를 위한 적합한 보호기 및 방법, 예를 들어 그린(Greene) 및 와츠(Wuts)의 문헌 [Organic Synthesis] 중 보호기에 기재된 것들이 당업계에 공지되어 인식된다.
Figure 112004036301775-pct00043
상기 반응식에서, R5는 상기 정의한 바와 같다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 반응식 2에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004036301775-pct00044
반응식 2에서, 각 경우에 Q는 독립적으로 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴알콕시, 티오알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, CO2H, CN, 아미디노옥심, NR6R7, NR6R7알킬, -C(O)NR6R7, 아미디노, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 반응식 3 내지 25에 요약된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 3 내지 25에서, 아릴, 헤테로아릴, 아민 및 알킬과 같은 기에서의 X, X', R, R' 및 R" 치환기는 이들 기에서의 치환기에 대해 상기 기재된 정의와 동일하다.
Figure 112004036301775-pct00045
Figure 112004036301775-pct00046
Figure 112004036301775-pct00047
Figure 112004036301775-pct00048
Figure 112004036301775-pct00049
Figure 112004036301775-pct00050
Figure 112004036301775-pct00051
Figure 112004036301775-pct00052
Figure 112004036301775-pct00053
Figure 112004036301775-pct00054
Figure 112004036301775-pct00055
Figure 112004036301775-pct00056
Figure 112004036301775-pct00057
Figure 112004036301775-pct00058
Figure 112004036301775-pct00059
Figure 112004036301775-pct00060
Figure 112004036301775-pct00061
Figure 112004036301775-pct00062
Figure 112004036301775-pct00063
Figure 112004036301775-pct00064
Figure 112004036301775-pct00065
Figure 112004036301775-pct00066
Figure 112004036301775-pct00067
본 발명은 하기 실시예로 추가로 예시되나, 이는 범위 또는 정신의 면에서 본 발명을 실시예에 기재된 특정 방법으로 제한하는 것으로 파악해서는 안된다. 당업자는 하기 실시예로 증명되는 바와 같이, 출발 물질을 변화시키고 부가적인 단계를 이용하여 본 발명에 포함되는 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 상기 변형 중 일부를 달성하기 위해 여러가지 용매 및 시약을 사용하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 몇몇 경우에는, 상기 변형을 달성하기 위해 반응 관능성의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기에 요구되는 것 뿐만 아니라 이러한 기를 부착시키고 제거하는 데 필요한 조건은 유기 합성의 당업자에게 명백할 것이다. 보호기를 사용하는 경우, 탈보호 단계가 요구될 수 있다. 보호 및 탈보호를 위한 적합한 보호기 및 방법, 예를 들어 그린 및 와츠의 문헌 [Organic Synthesis] 중 보호기 면에 기재된 것들이 당업계에 잘 공지되어 인식된다.
달리 구체화하지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 시판 등급이고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 반응을 수행하기 위한 적합한 분위기, 예를 들어 대기하, 질소하, 수소하, 아르곤하 등은 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
4-(벤질옥시)-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00068
4-벤질옥시-2(1H)-피리돈 (3.0 g, 0.015 mol), 4-메틸벤질 브로마이드 (3.15 g, 0.17 mol) 및 탄산칼륨 (3.0 g, 0.022 mol)을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체 (5.52 g)를 여과하였다. FABHRMS m/z 306.1494 (C20H20NO2에 대한 M+H 요구치: 306.1494). 1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7.50-7.40 (m, 5H); 7.20-7.05 (m, 5H); 6.07-6.00 (m, 1H); 5.95-5.90 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 2.32 (s, 3H).
C20H19NO2에 대해 계산한 분석치: C, 78.66; H, 6.27; N, 4.59. 측정치: C, 78.54; H, 6.38; N, 4.58.
실시예 2
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(4-메틸벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00069
빙초산 (15 mL) 중 실시예 1에서 제조된 물질 (2.1 g, 0.007 mol) 및 나트륨 아세테이트 (738 mg, 0.009 mol)를 15℃로 냉각시켰다. 빙초산 (5 mL) 중의 브롬 (0.412 mL, 0.008)을 적가하였다. 내용물을 2시간 동안 교반하여 실온에 이르게 하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 밝은 황색빛의 고체를 여과하였다. Mp 150.4-151.2℃. FABHRMS m/z 384.0599 (C20H18BrNO2에 대한 M+H 요구치: 384.0601). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ: 7.42-7.30 (m, 5H); 7.22-7.08 (m, 5H); 6.02 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 2.32 (s, 3H).
C20H18BrNO2에 대해 계산한 분석치: C, 62.51; H, 4.72; N, 3.65. 측정치: C, 62.11; H, 4.48; N, 3.54.
실시예 3 내지 10
Figure 112004036301775-pct00070
본질적으로 실시예 1에 대해 상기 기재된 방법에 따라 실시예 3 내지 10의 화합물을 제조하였다. 본질적으로 실시예 2의 방법에 따라 R1 = Br인 화합물을 제 조하였다.
Figure 112004036301775-pct00071
실시예 3 내지 10의 화합물의 NMR 특성
Figure 112004036301775-pct00072
실시예 11
4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00073
실시예 2의 방법에 따라 실시예 11의 물질을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ: 7.50-7.30 (m, 6H); 6.20 (d, 1H); 5.24 (s, 2H).
C12H10BrNO2 (0.3H2O)에 대해 계산한 분석치: C, 50.48; H, 3.74; N, 4.91. 측정치: C, 50.79; H, 3.41; N, 4.82.
실시예 12 내지 19
Figure 112004036301775-pct00074
본질적으로 실시예 1에 대해 상기 기재된 방법에 따라 실시예 12 내지 19의 화합물을 제조하였다. 본질적으로 실시예 2의 방법에 따라 R1 = Br인 화합물을 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00075
실시예 12 내지 19의 화합물의 NMR 특성
Figure 112004036301775-pct00076
실시예 20
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00077
DMF (10 mL) 중 4-벤질옥시-2(1H)-피리돈 (1.0 g, 0.005 mol) 및 탄산칼륨 (1.0 g, 0.007 mol)에 브로모에탄 (0.82 mL, 0.011 mol)을 첨가하였다. 내용물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 내용물을 방치시켜 냉각하고 EtOAc 및 물에 분배하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 왁스질의 고체를 얻고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체 (720 mg)를 얻었다. 빙초산 (10 mL) 중 백색 고체 (700 mg, 0.003 mol)에 빙초산 (5 mL) 중 브롬 (0.17 mL, 0.00325 mol)을 15℃에서 적가하였다. 내용물을 1 시간 동안 실온에서 교반하 고, 황색 고체 (1.1 g)를 여과하였다. 고체를 EtOAc 및 2.5 N 수산화나트륨에 분배하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 무색 오일 (710 mg)을 얻고, 이를 고체화시켰다. FABHRMS m/z 310.0267 (C14H15BrNO2 에 대한 M+H 요구치: 310.0263). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
C14H14BrNO2에 대해 계산한 분석치: C, 54.56; H, 4.58; N, 4.55. 실측치: C, 54.21; H, 4.38; N, 4.43.
실시예 21
3-브로모-4-히드록시-1-(4-히드록시벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00078
실시예 12의 물질 (120 mg, 0.25 mmol) 및 빙초산 (2 mL) 중 10％ 팔라듐/탄소 (30 mg)를 4 시간 동안 수소 55 lbs에서 진탕하였다. 내용물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 오일을 얻었다. FABHRMS m/z 295.9952 (C12H11BrNO3에 대한 M+H 요구치: 295.9922). 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 11.40 (br s, 1H); 9.40 (br s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.02 (d, 1H); 4.93 (s, 2H).
C12H10BrNO3 (1.4 H2O)에 대해 계산한 분석치: C, 44.85; H, 4.02; N, 4.36. 실측치: C, 45.07; H, 4.10; N, 4.35.
실시예 22
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로브로마이드
Figure 112004036301775-pct00079
DMF (10 mL) 중 4-벤질옥시-2(1H)-피리돈 (1.0 g, 0.005 mol) 및 탄산칼륨 (760 mg, 0.0055 mol)에 요오드화메틸 (0.342 mL, 0.0055 mol)을 첨가하였다. 내용물을 밤새 교반하였다. 내용물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 백색 고체 (960 mg)를 얻었다.
빙초산 (10 mL) 중 백색 고체 (332 mg, 0.0015 mol)에 빙초산 (5 mL) 중 브롬 (256 mg, 0.0016 mol)을 15℃에서 적가하였다. 내용물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여, 목적물을 262 mg (수율 59％)의 백색 고체로서 여과하였다. mp 105.3℃ 내지 105.6℃. FABHRMS m/z 296.0097 (C13H13BrNO2에 대한 M+H 요구치: 296.0110). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
C13H12BrNO2 (HBr, 0.3 H2O)에 대해 계산한 분석치: C, 41.04; H, 3.60; N, 3.68. 실측치: C, 41.00; H, 3.87; N, 3.52.
실시예 23
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00080
실시예 22의 물질을 EtOAc 및 2.5 N 수산화나트륨에 분배하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 적색 오일을 얻고, 이를 고체화시켰다. FABHRMS m/z 294.0112 (C13H13BrNO2에 대한 M+H 요구치: 294.0130). 1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
C13H12BrNO2에 대해 계산한 분석치: C, 53.08; H, 4.11; N, 4.76. 실측치: C, 53.06; H, 4.20; N, 4.74.
실시예 24
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}N'-히드록시벤젠카 르복스이미드아미드
Figure 112004036301775-pct00081
실시예 17의 물질 (500 mg, 0.00127 mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (90 mg, 0.0013 mol) 및 중탄산나트륨 (109 mg)을 에탄올 (15 mL) 중에 밤새 환류시켰다. 내용물을 방치시켜 냉각하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하여 447 mg (수율 82％)의 백색 고체로서 목적물을 얻었다. mp 210.2℃ 내지 212.2℃. FABHRMS m/z 428.0634 (C20H19BrN3O3에 대한 M+H 요구치: 428.0610). 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz): 9.66 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.55-7.35 (m, 5H); 7.30 (d, 2H); 6.54 (d, 1H); 5.82 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 5.17 (s, 2H).
C20H18BrN3O3에 대해 계산한 분석치: C, 56.09; H, 4.24; N, 9.81. 실측치: C, 55.92; H, 4.01; N, 9.52.
실시예 25
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라 이드
Figure 112004036301775-pct00082
DMF (5 mL) 중 실시예 11의 물질 (924 mg, 0.0033 mol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 3.6 mL)를 적가하였다. 내용물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 4-메탄술포닐옥시메틸-1-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌[J. Labelled Compd, Radiopharm, 38 (7), 1996, 595-606]) (1.0 g, 0.0036 mol) 용액을 적가하였다. 내용물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 내용물을 방치시켜 냉각하고, 물 (100 mL)에 부었다. 고체를 여과하고, EtOAc로부터 재결정하여 백색 결정 (546 mg)을 얻었다. 백색 결정을 4 N HCl/디옥산 (10 mL)에서 3 시간 동안 환류시키고, 방치시켜 냉각하고, 여과하여 백색 고체, 415 mg (30％ 수율)으로서 목적물을 얻었다. mp 207.9℃. FABHRMS m/z 377.0852 (C18H23BrClN2 O2에 대한 M+H 요구치: 377.0865). 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.90 (br, 1H); 8.64 (br, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.48 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.83 (d, 2H); 3.20 (d, 2H); 2.88-2.64 (m, 2H); 2.10-1.90 (m, 1H); 1.60 (d, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H).
C18H22BrClN2O2 (0.3 H2O)에 대해 계산한 분석치: C, 51.58; H, 5.43; N, 6.68. 실측치: C, 51.59; H, 5.42; N, 6.81.
실시예 26
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00083
실시예 26의 물질은 실시예 1의 절차에 따라 제조되었다. FABHRMS m/z 360.1213 (C20H17F3NO2에 대한 M+H 요구치: 360.1211). 1 H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.60 (d, 2H); 7.41-7.30 (m, 7H); 7.13 (d, 1H); 6.05-6.01 (m, 1H); 6.00-5.95 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 5.00 (s, 2H).
C20H16F3NO2에 대해 계산한 분석치: C, 66.85; H, 4.49; N, 3.90. 실측치: C, 66.64; H, 4.26; N, 3.93.
실시예 27
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00084
실시예 27의 물질은 실시예 2의 절차에 따라 제조되었다. FABHRMS m/z 438.0308 (C20H16BrF3NO2에 대한 M+H 요구치: 438.0316). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.65-7.20 (m, 10H); 6.13-6.03 (m, 1H); 5.30-5.13 (m, 4H).
C20H15BrF3NO2에 대해 계산한 분석치: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. 실측치: C, 54.69; H, 3.34; N, 3.19.
실시예 28
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(피페리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112004036301775-pct00085
DMF (20 mL) 중 실시예 11의 물질 (3.1 g, 0.011 mol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 12 mL)를 적가하였다. 내용물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 3-메탄술포닐옥시메틸-1-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett, 8 (13), 1998, 1595-1600]) (4.2 g, 0.015 mol) 용액을 적가하였다. 내용물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 내용물을 방치시켜 냉각한 후, 물 (100 mL)에 붓고, 고체를 여과하였다. 고체를 4 N HCl/디옥산 (15 mL) 중에 3 시간 동안 교반하고 여과하여 752 mg (수율 18％)의 백색 고체로서 목적물을 얻었다. mp 138.1℃ 내지 139.2℃. FABHRMS m/z 377.0859 (C18H22BrN2 O2에 대한 M+H 요구치: 377.0865). 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz): 9.50-9.10 (br, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.93 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.30-3.90 (m, 3H); 3.40-3.10 (m, 3H); 2.80-2.50 (m, 3H); 2.40-2.00 (m, 1H); 1.90-1.60 (m, 4H); 1.40-1.10 (m, 1H).
C18H21BrN2O2 (2 HCl, 0.25 H2O): C, 47.55; H, 5.21; N, 6.16. 실측치: C, 47.48; H, 5.46; N, 6.27.
실시예 29
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-티엔-3-일에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00086
DMF (5 mL) 중 실시예 11의 물질 (500 mg, 0.0018 mol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 2 mL)를 적가했다. 내용물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 메탄술폰산 2-티오펜-3-일-에틸 에스테르 (문헌[J. A. C. S, 109 (6), 1987, 1858-1859]) (412 mg, 0.002 mol) 용액을 적가했다. 내용물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 내용물을 방치시켜 냉각한 후, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한 다음, MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 진공하에 농축시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 50％ EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔 크로마 토그래피로 정제하여 목적물 199 mg (수율 28％)을 백색 고체로서 얻었다. mp 134.0℃ 내지 134.3℃.
FABHRMS m/z 390.0144 (C18H17BrNO2S에 대한 M+H 요구치: 390.0163). 1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7.43-7.20 (m, 6H); 6.92-6.80 (m, 3H); 5.90 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.13 (t, 2H); 3.10 (t, 2H).
C18H16BrNO2S에 대해 계산한 분석치: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59. 실측치: C, 55.21; H, 3.87; N, 3.52.
실시예 30
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2-티엔-2-일에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00087
표제 화합물은 본질적으로 실시예 29의 절차에 따라 제조되었다. mp 128.0℃ 내지 129.5℃. FABHRMS m/z 390.0160 (C18H17BrNO2S에 대한 M+H 요구치: 390.0163). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.48-7.30 (m, 5H); 7.12 (d, 1H); 6.95-6.80 (m, 2H); 6.75-6.68 (m, 1H); 5.95 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.30 (t, 2H).
C18H16BrNO2S에 대해 계산한 분석치: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59. 실측치: C, 55.06; H, 4.01; N, 3.56.
실시예 31
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00088
DMF (5 mL) 중 실시예 11의 물질 (500 mg, 0.0018 mol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 2 mL)를 적가하였다. 내용물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 3-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 (478 mg, 0.002 mol) 용액을 적가하였다. 내용물을 75℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 내용물을 방치시켜 냉각한 후, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한 다음, 이를 MgSO4상에서 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. FABHRMS m/z 438.0301 (C20H16BrF3NO2에 대한 M+H 요구치: 438.0316). 1H NMR (CDCl3/300 MHz): 7.60-7.20 (m, 10H); 6.10 (d, 1H); 5.14 (s, 2H); 5.20 (s, 2H).
C20H15BrF3NO2에 대해 계산한 분석치: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. 실측치: C, 54.81; H, 3.36; N, 3.13.
실시예 32
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00089
실시예 32의 물질은 실시예 31의 절차에 따라 제조되었다.
FABHRMS m/z 438.0280 (C20H16BrF3NO2에 대한 M+H 요구치: 438.0316). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.68 (d, 1H); 7.55-7.20 (m, 8H); 7.15 (d, 1H); 6.10 (d, 1H); 5.40 (s, 2H); 5.13 (s, 2H).
C20H15BrF3NO2에 대해 계산한 분석치: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20. 실측치: C, 54.48; H, 3.36; N, 3.17.
실시예 33
4-(벤질옥시)-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00090
실시예 33의 물질은 실시예 1의 절차에 따라 제조되었다.
FABHRMS m/z 376.1158 (C20H17F3NO3에 대한 M+H 요구치: 376.1161). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.40-7.05 (m, 10H); 6.05-5.95 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 4.98 (s, 2H).
C20H16F3NO3에 대해 계산한 분석치: C, 64.00; H, 4.30; N, 3.73. 실측치: C, 63.97; H, 4.26; N, 3.57.
실시예 34
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00091
실시예 34의 물질은 실시예 2의 절차에 따라 제조되었다.
FABHRMS m/z 454.0240 (C20H16BrF3NO3에 대한 M+H 요구치: 454.0266). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.45-7.10 (m, 10H); 6.08 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H).
C20H15BrF3NO3에 대해 계산한 분석치: C, 52.88; H, 3.33; N, 3.08. 실측치: C, 52.53; H, 3.09; N, 2.92.
실시예 35
1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00092
단계 1. 1-벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (0.2 mol, 25.2 g) 및 벤질아민 (0.2 mol, 21.4 g)을 물 (800 mL)에 첨가하고, 교반하면서 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 밝은 갈색 고체를 여과로 수집하였다 (33.4 g, 77％): 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 10.5 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 5H), 5.8-5.6 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). ESHRMS m/z 216.100 (C12H13NO2에 대한 M+H 요구치: 216.102).
단계 2. 1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1-벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (10 mmol, 2.15 g), 디클로로메탄 (100 mL), 벤질브로마이드 (11 mmol, 1.88 g), 수산화나트륨 (2.5 N, 20 mmol, 8 mL) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.5 g)를 실온에서 16 시간 동안 충분히 교반하였다. 혼합물이 pH 시험지에 대해 산성 반응을 나타낼 때까지 염산 (1 N)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한 후, 농축시켰다. 생성물은 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 얻어진다. 적절한 분획물을 투명 오일 (1.3 g, 43％)로 농축시켰다: 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.4-7.1 (m, 10H), 6.0-5.9 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). ESHRMS m/z 306.147 (C20H19NO2에 대한 M+H 요구치: 306.149).
실시예 36
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00093
실시예 35로부터의 생성물, 1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.2 mmol, 1.3 g), 아세트산 (50 mL) 및 아세트산 나트륨 (5.0 mmol, 0.41 g)을 실온에서 교반하였다. 브롬 (4.2 mmol, 0.67 g)을 교반하면서 적가했다. ½ 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켜 밝은색 오일 (1.0 g, 62％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.4-7.0 (m, 10H), 6.5 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). ESHRMS m/z 384.057 (C20H18NO2Br에 대한 M+H 요구치: 384.060).
실시예 37
1-벤질-4-(벤질옥시)-3,5-디브로모-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00094
실시예 35로부터의 생성물, 1-벤질-4-(벤질옥시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.2 mmol, 1.3 g), 아세트산 (50 mL) 및 아세트산 나트륨 (5.0 mmol, 0.41 g)을 실온에서 교반하였다. 브롬 (4.2 mmol, 0.67 g)을 교반하면서 적가했다. ½ 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켜 백색 고체 (0.3 g, 15％)를 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.5-7.0 (m, 10H), 5.42 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). ESHRMS m/z 463.966 (C20H17NO2 Br2에 대한 M+H 요구치: 463.968).
실시예 38
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00095
단계 1. 1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트의 제조
1-벤질-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 35로부터) (10 mmol, 2.15 g), N,N'-디메틸포름아미드 (30 mL), 탄산칼륨 (20 mmol, 2.76 g) 및 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (10 mmol, 2.55 g)를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 pH 시험지에 대해 산성이 될 때까지 염산 (1 N)을 첨가하였다. 염수 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 농축시킨 후, 물질을 에틸 아세테이트:헥산 (1:2)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 투명한 오일로 농축시키고, 이를 며칠 동 안 방치하면서 고체화시켜 백색 고체 (3.3 g, 76％)를 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.9 (m, 4H), 7.32-7.00 (m, 5H), 7.3 (m, 1H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.2 (s, 3H). ESHRMS m/z 436.002 (C19H16NO4SBr에 대한 M+H 요구치: 436.004).
단계 2. 1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1-벤질-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 4-브로모벤젠술포네이트 (3.0 mmol, 1.3 g), N,N'-디메틸포름아미드 (30 mL), 3-클로로벤질 알콜 (3.0 mmol, 0.43 g) 및 수산화나트륨 (60％, 3.3 mmol, 0.13 g)을 실온에서 질소하에 4 시간 동안 교반하였다. 염산 (1 N, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 25 mL). 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 오일 (14.3 g, 64％)을 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.4-7.0 (m, 10H), 6.0-5.8 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 2.1 (s, 3H). ESHRMS m/z 340.110 (C20H18NO2Cl에 대한 M+H 요구치: 340.110).
실시예 39
1-벤질-3-브로모-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00096
브롬 (0.91 mmol, 145 Mg)을 첨가하는 경우, 실시예 38의 생성물 (SC-83316), 1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.91 mmol, 310 Mg), 아세트산 (20 mL) 및 아세트산 나트륨 (0.91 mmol, 80 Mg)을 실온에서 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염수 및 물로 연속하여 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조 및 농축시킨 후, 생성물을 테트라히드로푸란/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체 (240 Mg, 63％)를 수득했다: 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.6-7.0 (m, 10H), 6.5 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.3 (s, 3H). ESHRMS m/z 420.019 (C20H17NO2BrCl에 대한 M+H 요구치: 420.019).
실시예 40
1-벤질-4-[2,6-(디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00097
표제 화합물은 본질적으로 청구의 범위 제1항에 기재된 바와 같이 제조되었다. mp 151.6℃ 내지 152.0℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.31 (m, 8H), 7.12 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 2.42 Hz), 5.90 (dd, 1H, J = 2.62 Hz), 5.22 (s, 2H), 5.10 (s, 2H). ESHRMS m/z 360.0551 (C19H15Cl2NO2 에 대한 M+H 요구치: 360.0558).
실시예 41
1-벤질-3-브로모-4-[2,6-(디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00098
1-벤질-4-[2,6-(디클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (0.400 g, 1.11 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 용해시켰다. 아세트산 나트륨 (0.091 g, 1.11 mmol)을 첨가하 고, 혼합물을 15℃로 냉각하였다. 브롬 (0.195 g, 1.22 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔대기로 이송하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액으로 세척하고 (2 × 25 mL), MgSO4상에서 건조시키고 여과한 후, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.34 (m, 9H), 6.24 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ESHRMS m/z 439.9646 (C19H14BrCl2NO2에 대한 M+H 요구치: 439.9646).
실시예 42
1-벤질-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00099
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 124.6℃ 내지 125.0℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.36 (m, 9H), 7.14 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2.62 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 2.82 Hz), 5.10 (s, 2H), 5.09 (s, 2H). ESHRMS m/z 326.0950 (C19H16ClNO2에 대한 M+H 요구치: 326.0948).
C19H16ClNO2에 대해 계산한 분석치: C, 70.05; H, 4.95; N, 4.30; Cl, 10.88. 실측치: C, 69.87; H, 4.74; N, 4.42, Cl, 11.08.
실시예 43
1-벤질-3-브로모-4-[(2-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00100
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 143.3℃ 내지 145.5℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.63 (d, 2H, J = 1.81Hz), 7.44 (m, 9H), 6.06 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H). ESHRMS m/z 406.0036 (C19H15BrClNO2에 대한 M+H 요구치: 406.0032).
C19H15Cl BrNO2에 대해 계산한 분석치: C, 56.39; H, 3.74; N, 3.46; Cl, 8.76. 실측치: C, 56.01; H, 3.38; N, 3.36, Cl, 9.01.
실시예 44
1-벤질-3-브로모-4-[(4-메틸벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00101
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 149.0℃ 내지 149.7℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.25 (m, 10H), 6.04 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). ESHRMS m/z 386.0583 (C20H18BrNO2에 대한 M+H 요구치: 386.0581).
실시예 45
1-벤질-4-[(3-클로로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00102
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 95.5℃ 내지 95.7℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.34 (m, 9H), 7.13 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.96 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.96 (s, 2H). ESHRMS m/z 326.0977 (C19H16ClNO2에 대한 M+H 요구치: 326.0948).
실시예 46
1-벤질-4-[벤질티오]-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00103
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 180.6℃ 내지 182.1℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.33 (m, 10H), 7.14 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.15 (s, 2H). ESHRMS m/z 386.0211 (C19H16BrNOS에 대한 M+H 요구치: 386.0214).
실시예 47
1-벤질-3-브로모-4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00104
표제 화합물은 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. mp 133.2℃ 내지 133.5℃. 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ 7.81 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.65 Hz), 7.38 (m, 7H), 6.01 (d, 1H, J = 7.85 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 438.0313 (C20H15BrF3NO2에 대한 M+H 요구치: 403.0316).
실시예 48
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-요오도피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00105
N,O-디벤질-2-피리돈 (2.0 g, 6.87 mmol), N-요오도숙신이미드 (1.7 g), 아세토니트릴 (40.0 mL) 중 디클로로아세트산 (0.15 mL)의 혼합물을 일정하게 교반하면서 65℃에서 아르곤 분위기하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 1:1 v/v를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 편상 (片狀) 백색 고체로서 표제 화합물 2.3 g (80％)을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.2 (m, 10H), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.2 (s, 1H), 5.15 (s, 2H); ER-MS m/z = 418 (MH +); C19H17NO2에 대해 계산한 HR-MS m/z: 418.0304, 실측치: 418.0277.
실시예 49
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-비닐피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00106
DMF (2.0 mL)를 함유하는 아세토니트릴 (20 0 mL) 중 1-벤질-4-(벤질옥시)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 4.56 mmol) 및 비닐-트리-부틸주석 (2.5 mL)의 용액을 하우스 (house) 진공을 사용하여 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징 (purge)하였다. 그 후, 첨가된 PdCl2 (PPh3)2 (0.3 g) 및 혼합물을 교반하면서, 65℃에서 아르곤 분위기하에 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (0.75 g, 50％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.2 (m, 10H), 7.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 12.0 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.4 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 5.13 (s, 4H); ER-MS m/z = 418 (MH+); ER-MS m/z = 318 (MH+); C21H2ONO2에 대해 계산한 HR-MS m/z: 318.1494, 실측치: 318.1480.
실시예 50
1-벤질-4-(벤질옥시)-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00107
EtOH (10.0 mL) 및 EtOAc (10.0 mL) 중 1-벤질-4-(벤질옥시)-3-비닐피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 1.6 mmol) 용액에 Pd/C (10％, 0.25 g)를 첨가하고, 수소 기체 분위기하에 30 psi에서 16 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 분말로서 표제 화합물 (0.32 g, 64％)을 얻었다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39-7.2 (m, 10H), 6.41 (d, 1h, J = 7.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz), ER-MS m/z = 320 (MH+); C21H22NO 2에 대해 계산한 HR-MS m/z: 320.1651, 실측치: 320.1648.
실시예 51
3-아세틸-4-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00108
단계 A. 3-아세틸-1-(2-클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00109
2-클로로페닐이소시아네이트 (3.0 g, 19.53 mmol), 및 트리에틸아민 (0.05 mL)을 함유하는 톨루엔 (10.0 mL) 중 디케텐 (3.3 g, 39.28 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 톨루엔을 진공하에 증류하고, 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (0.85 g, 문헌[Heterocycles 27 (9), 2063, 1988 참조])을 얻었다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.58 (s, 3H) 및 1.95 (s, 3H); ES-MS m/z = 278 (MH +).
단계 B. 3-아세틸-4-(벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
DMF (5.0 mL) 중 3-아세틸-1-(2-클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.56 g, 2.02 mmol) 용액에 벤질 브로마이드 (0.3 mL) 및 탄산칼륨 (0.3 g, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 아르곤 분위기하에 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 5％ 시트르산 (25 mL) 및 EtOAc (50.0 mL)에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 50％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 비결정질 물질로서 표제 화합물 (0.58 g, 75％)을 얻었다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.65-7.3 (m, 9H), 6.5 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) 및 2.01 (s, 3H); ER-MS m/z = 368 (MH+); C21H19NO3Cl에 대해 계산한 HR-MS m/z: 368.1060, 실측치: 368.1053.
실시예 52
1-벤질-3-브로모-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00110
단계 A. 1-벤질-3-브로모-4-히드록시피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00111
디클로로메탄 중 N-벤질-4-히드록시-2-피리돈 (0.75 g, 3.7 mmol), NBS (0.7 g, 1.05 mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 냉각 및 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 여액 및 세척물을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 합한 질량이 0.65 g인 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m, 5H), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.15 (s, 2H); ES-MS: m/z = 280 (MH+).
단계 B. 1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00112
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 1-벤질-3-브로모-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (0.78 g, 2.8 mmol)의 차가운 (-30℃) 현탁액에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.28 mmol)을 첨가한 후, 트리플산 무수물 (0.7 mL, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기하에 -30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (50 mL)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 × 25 mL). 합한 유기 추출물을 물 (2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 다음 단계에서 사용되는, 목적 트리플루오로술포네이트 (1.0 g)를 밝은 황색 고체로서 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 19F NMR (CDCl3) δ -73.73 ppm; ES-MS: m/z = 412 (MH+).
단계 C. 1-벤질-3-브로모-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00113
DMF (5.0 mL) 중 1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g)의 용액에 페닐아세틸렌 (0.4 mL)을 첨가하고, 하우스 진공을 사용하여 탈기시켰다. 그 후, 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 디이 소프로필에틸아민 (0.53 mL)을 첨가한 후, PdCl2(PPh3)2 (0.35 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 65℃에서 아르곤 분위기하에 3 시간 동안 가열하였다. 짙은색의 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 5％ 수성 시트르산 (25 mL)에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 물질을 용출액으로서 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (m, 2H), 7.38 (m, 8H), 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 6.8 Hz) 및 5.16 (d, 2H), ES-MS: m/z = 364 (MH+); C20H15 NOBr에 대해 계산한 HR-MS m/z (MH+): 364.0337, 실측치: 364.0337.
단계 D. 1-벤질-3-브로모-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
1-벤질-3-브로모-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온 (0.3 g), 및 용매 EtOAc (10.0 mL) 및 EtOH (10.0 mL) 중 산화백금 (0.05 g)의 혼합물을 수소 분위기하에 15 psi에서 피셔-포터병 (Fischer porter bottle) 내에서 45 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물 (UV 램프하에 가시화됨)을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.56 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.31-7.17 (m, 10H), 6.24 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 2.96 (m, 2H) 및 2.91 (m, 2H); ES-MS m/z = 368 (MH+); C20H19 NOBr에 대해 계산한 HR-MS m/z (MH+): 368.0650, 실측치: 368.0630.
실시예 53
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00114
표제 화합물은 본질적으로 실시예 52의 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR δ (CD3OD) δ 7.35 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 4H) 및 2.24 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -115.01 (m); ES-MS, m/z = 400 (MH+); C21H2ONOBrF에 대해 계산한 HR-MS m/z: 400.0712, 실측치: 400.0695.
실시예 54
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00115
단계 A. 3-아세틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00116
2,6-디클로로페닐이소시아네이트 (4.8 g, 0.025 mol), 및 톨루엔 (15.0 mL) 중 디케텐 (4.3 g, 0.05 mol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:3 v/v)을 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. ES 질량 분석기 (MH+ m/z = 312)로 모니터링하면서, 적절한 분획물을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 고체 (2.3 g)를 유속 100 mL/분에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (45 분)를 사용하는 역상 HPLC로 더 정제하였다. ES 질량 분석기 (MH+ m/z = 312)로 모니터링되는 적절한 분획물을 합하고, 부피가 반이 될 때까지 농축시켰다. 분리된 고체를 EtOAc로 추출하였다 (2 × 25 mL). 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시 키고 (Na2SO4) 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켜 밝은 황색 분말로서 표제 화합물 (0.77 g)을 얻었다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 2.59 (s, 3H) 및 1.96 (s, 3H); ES-MS m/z = 312 (MH+); C14H12NO3 Cl2에 대해 계산한 HR-MS, m/z: 312.0189, 실측치: 312.0214.
단계 B. 1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00117
황산 (1.5 mL)을 함유하는 n-부탄올 (3.0 mL) 중 3-아세틸-1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 0.7 g (0.002 mol)의 혼합물을 120℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 짙은 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음/물 (25 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다 (2 × 25 ml). 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시키고, 생성된 물질을 용출액으로서 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 분말로서 표제 화합물 (0.14 g)을 수득했다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.91 (s, 3H); ES-MS m/z = 270 (MH+); C12H10NO2Cl2에 대해 계산한 HR-MS, m/z: 270.0083, 실측치: 270.0103.
단계 C. 4-(벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00118
DMF (2.5 mL) 중 1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.125 g, 0.46 mmol) 및 벤질브로마이드 (0.1 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (2 × 20 mL). 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시키고, 생성된 물질을 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 시럽으로서 표제 화합물 (0.11 g)을 수득했다: 1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (m, 2H), 7.55-7.3 (m, 6H), 6.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.12 (s, 2H) 및 1.93 (s, 3H); ES-MS m/z = 360 (MH+); C19H16NO2Cl2에 대해 계산한 HR-MS, m/z: 360.0553, 실측치: 360.0569.
단계 D. 4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
디클로로에탄 (3.0 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(2,6-디클로로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.1 g, 0.278 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.055 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 60℃에서 아르곤하에 30 분동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로에탄 (15 mL)으로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (CD3 OD) δ 7.64 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 2H) 및 2.00 (s, 3H); ES-MS m/z = 439 (MH+); C19H16NO2Cl2Br에 대해 계산한 HR-MS, m/z: 439.9635, 실측치: 439.9669.
실시예 55
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00119
표제 화합물은 본질적으로 실시예 52의 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.4-7.0 (m, 9H), 6.26 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 2.97 (m, 2H) 및 2.90 (m, 2H); ES-MS m/z = 386 (MH+); C20H18NOFBr에 대해 계산한 HR-MS, m/z: 386.0550, 실측치: 386.0585.
실시예 56
1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트
Figure 112004036301775-pct00120
단계 A. 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00121
무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 1-벤질-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (0.375 g, 1.86 mmol)의 냉각 용액에 트리에틸아민 (0.206 g, 2.04 mmol)을 첨가한 후에 N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드 (0.379 g, 2.24 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC (디클로로메탄 중 5％ 메탄올)에 의해 모니터링되었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10％ 시트르산으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 시럽을 수득했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하여 백색 반고체로서 목적 생성물 (0.382 g, 61％)을 얻었다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.8 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); C20H18N 2O3 (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 335.1396, 실측치: 335.1418.
단계 B. 1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00122
무수 CH2Cl2 (7 mL) 중 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트 (0.38 g, 1.13 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS, 0.24 g, 1.34 mmol)를 첨가했다. 반응물을 질소 분위기하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/헥산 (1:1 v/v)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제했다. 적절한 분획물을 ES MS (M+H 413)에 따라 수집하고 농축시켰다. 건조물은 분석용 HPLC에 의해 약 14％ 디브롬화된 생성물로 나타났다. 화합물을 유속 100 mL/분에서 30 분 구배, 수중 10 내지 90％ 아세토니트릴을 사용하는 역상 HPLC로 분리하여, 목적 화합물의 염을 수득했다 (동결 건조 후). 염을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3로 세척했다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 농축시켜 베이지색 고체로서 목적 화합물 (0.271 g, 58％)을 수득했다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 Hz) δ 7.83 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); C20H17O3Br (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 413.0495, 실측치: 413.0496.
실시예 57
4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00123
단계 A. 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00124
질소 분위기하에 65℃에서 4시간 동안 무수 아세토니트릴 (55 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (4.83 g, 15.6 mmol) 및 N-요오도숙신 이미드 (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol)의 반응 혼합물을 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:1 v:v)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하였다. 적절한 분획물을 ES MS (M+H 436)에 따라 수집하고, Na2SO3로 세척하여 유색의 불순물을 제거하였다. 분획물을 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서 목적 생성물 (6.15 g, 90％)을 수득하였다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.73 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); C19H15 NO2FI (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 436.0210, 실측치: 436.0196.
단계 B. 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00125
무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (2.01 g, 4.62 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 탈기시켰다. 트리에틸아민 (1.11 g, 11 mmol)을 첨가하고 재빨리 탈기시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 15 분 동안 냉각한 후, 비스트리페닐포스핀-팔라듐 클로라이드 (0.34 g, 0.48 mmol) 및 요오드화 제1 구리 (0.2 g)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 아르곤 분위기하에 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합을물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여액은 감압하에 농축시켰다. 암갈색의 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 물로 세척했다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 암갈색의 잔류물을 헥산 중 30％ EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 감압하에 농축시켜 밝은 황색 고체로서 목적 생성물 (1.34 g, 72％)을 수득했다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.74 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 0.18 (s, 9H); C24H24 NO2FSi (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 406.1638, 실측치: 406.1610.
단계 C. 4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00126
0℃에서 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온 (1.31 g, 3.2 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.611 g, 1.93 mmol)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척했다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc (1:1 v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 감압하에 농축시켜 금색 고체로서 목적 생성물 (0.779 g, 72％)을 수득했다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.73 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 1H); C21H16NO2F (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 334.1243, 실측치: 334.1234.
실시예 58
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00127
단계 A. 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00128
피셔-포터병 내에서, 무수 에탄올 (20 mL) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (4.5 g, 14.56 mmol)의 용액을 첨가했다. 용액을 질소로 세정한 후, 팔라듐 촉매 (1.05 g)를 첨가했다. 병을 밀폐하고, 시스템을 배기시켰다. 시스템을 수소 기체로 퍼징하여 (2 × 15 psi) 누출을 점검했다. 반응물을 수소로 충전하고 (35 psi), 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 시스템을 배기시키고, 질소로 세정했다. 반응물을 여과하고, 촉매를 조심스럽게 신선한 에탄올로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시켰다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.05 (dd, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.09 (s, 2H); C12H10NO2F (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 220.0774, 실측치: 220.0787.
단계 B. 4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00129
환류 (185℃)에서 질소 분위기하에 24시간 동안 벤질아민 (15 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (1.005 g, 4.5 mmol)의 반응 혼합물을 가열하였다. 반응은 ES-MS (MH+ 309)에 의해 모니터링되었다. 용매를 진공 증류로 제거하여 황색 잔류물을 얻었다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.31 (m, 7H), 7.03 (m, 3H), 5.98 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); C19H17N2OF (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 309.1403, 실측치: 309.1375.
단계 C. 4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00130
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (0.50 g, 1.62 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS, 0.30 g, 1.7 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 질소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 EtOAc (1:1 v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔)로 정제했다. 적절한 분획물을 합하고, 농축시켰다.
MS 및 1H NMR은 목적하는 구조에 부합했다. 1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.99 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.53 (s, 2H); C19H16N2OFBr (MH+)에 대해 계산한 HR-MS (ES) m/z = 387.0508, 실측치: 387.0504.
실시예 59
3-브로모-1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00131
단계 1. 4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드의 제조
DMF (39 mL) 중 수소화나트륨 (1.9 g, 광유 중 60％ 분산액, 46 mmol)의 빙냉 용액에 4-플루오로벤질 알콜 (5.1 mL, 46 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4-클로로피리딘-1-옥시드1 (5.0 g, 39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수의 50％ 수용액으로 희석하고, CHCl3로 추출하였다 (7 × 50 mL). 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. Et2O로 연화처리하여 회백색 고체로서 수득된 4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드 (9.1 g, 90％)는 추가 정제 또는 특성화되지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2. 4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
아세트산 무수물 (97 mL) 중 4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드 (6.4 g, 29 mmol)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1:1 MeOH/물 (34 mL)로 희석하 고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O/헥산으로 연화처리하여 갈색 고체로서 4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (3.1 g, 48％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.03 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
단계 3. 3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (26 mL) 중 4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (3.1 g, 14 mmol)의 빙냉 용액에 AcOH (51 mL) 중 브롬 (0.79 mL, 15 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1:1 Et2O/헥산)로 정제하여 오렌지색 고체로서 3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.78 g, 48％)을 수득했다: MS APCI m/z 298 [M+H]+.
단계 4. 3-브로모-1-시클로프로필메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
DMF (13 mL) 중 3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.25 g, 0.84 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.33 g, 1.7 mmol) 및 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.14 g, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 염수의 50％ 수용액으로 희석하고, CHCl3로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기물을 물에 이어 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체로서 3-브로모-1-시클로프로필-메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.12 g, 39％)을 수득했다: mp 139℃ 내지 141℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.34 (m, 3H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). ESHRMS m/z 352.0368 (C16H16BrFNO2에 대한 M+H 요구치: 352.0343)
실시예 60 내지 69
Figure 112004036301775-pct00132
실시예 60 내지 69의 혼합물은 본질적으로 상기 실시예 59에 기재된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112004036301775-pct00133
Figure 112004036301775-pct00134
실시예 70
{3-[3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤질}카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004036301775-pct00135
단계 1. 3-히드록시메틸벤조니트릴의 제조
1:1 MeOH/THF (90 mL) 중 3-시아노벤즈알데히드 (5.0 g, 38 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (1.6 g, 42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 수성층을 Et2O로 추출하였다 (3 × 100 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서 3-히드록시메틸-벤조니트릴 (4.95 g, 98％)을 제조하고, 이는 추가 정제 또는 특성화되는 일 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2. 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤조니트릴의 제조
CH2Cl2 (47 mL) 중 3-히드록시메틸 벤조니트릴 (4.95 g, 37 mmol)의 빙냉 용액에 이미다졸 (5.1 g, 74 mmol), DMAP (0.45 g, 3.7 mmol) 및 TBSCl (6.2 g, 41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 × 150 mL). 합한 유기물을 염수로 세 척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-벤조니트릴 (9.1 g, 99％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
단계 3. 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질아민의 제조
THF (47 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤조니트릴 (4.5 g, 18 mmol)의 빙냉 용액에 LiAlH4 (27 mL, THF 중 1 M 용액, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응물을 물 (25 mL) 및 수중 15％ NaOH (75 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 투명한 오일로서 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질아민 (1.4 g, 30％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.10 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 4. 3-(히드록시메틸)벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH2Cl2 (28 mL) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤질아민 (1.4 g, 5.5 mmol) 및 Et3N (1.5 mL, 11 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.3 g, 5.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다 (3 × 100 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2)로 정제하여 황색 오일로서 3-(히드록시메틸)벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 46％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 5. 3-(브로모메틸)벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
THF (14 mL) 중 3-(히드록시메틸벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.7 g, 3.0 mmol) 및 CBr4 (1.0 g, 3.1 mmol)의 빙냉 용액에 Ph3P (0.81 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 5:95로부터 15:85 EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 3-(브로모메틸)벤질-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 51％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 9H).
단계 6. 1{3-[3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤질}카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DMF (11 mL) 중 3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (실시예 59의 단계 3으로부터 합성) (0.2 g, 0.67 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.26 g, 1.3 mmol) 및 3-(브로모메틸)벤질카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.23 g, 0.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 염수의 50％ 수용액 (24 mL)으로 희석하고, CHCl3로 추출하였다 (4 × 50 mL). 합한 유기물을 물에 이어 염수로 희석하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 3:7 EtOAc/헥산)로 정제하고, MeOH로부터 재결정하여 회백색 고체로서 {3-[3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤질}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.07 g, 20％)를 수득했다: mp 136℃ 내지 138℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). ESHRMS m/z 517.1124 (C25H27BrFN2O4에 대한 M+H 요구치: 517.1133)
실시예 71
1-(3-아미노메틸벤질)-3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00136
CH2Cl2 (2 mL) 중 1-[3-{N-tert-부톡시카르보닐}아미노메틸벤질]-3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (실시예 69) (0.05 g, 0.1 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 TFA염으로서 황갈색 고체의 1-(3-아미노메틸벤질)-3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.049 g, 100％)을 제조했다: mp 127℃ 내지 139℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 3H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.39 (br s, 2H); C20H17BrF2N2O2ㆍ1.125 TFA에 대해 계산한 분석치: C, 48.99; H, 3.53; N, 5.13. 실측치: C, 48.80; H, 3.43; N, 4.75. ESHRMS m/z 417.0608 (C20H19BrFN2O 2에 대한 M+H 요구치: 417.0609).
실시예 72
메틸 2-[3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00137
표제 화합물은 실시예 59에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.36 g, 48％): mp 161℃ 내지 165℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 6H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). ESHRMS m/z 446.0430 (C21H18BrFNO4에 대한 M+H 요구치: 418.0398)
실시예 73
3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-히드록시메틸벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00138
THF (1 mL) 중 3-브로모-4-(4-플루오로벤질옥시)-1-(2-히드록시메틸벤질)-1H-피리딘-2-온 (실시예 72) (0.25 g, 0.56 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (THF 중 2.0 M 용액, 0.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (d, J = 7 Hz, 2H). ESHRMS m/z 418.0437 (C20H18BrFNO3에 대한 M+H 요구치: 418.0449)
실시예 74
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(4-디메틸아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00139
단계 1. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드의 제조
DMF (43 mL) 중 수소화나트륨 (1.2 g, 광유 중 60％ 분산액, 51 mmol)의 빙냉 용액에 2,4-디플루오로벤질 알콜 (5.7 mL, 51 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4-클로로피리딘-1-옥시드1 (5.5 g, 43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수의 50％ 수용액으로 희석하고, CHCl3로 추출하였다 (7 × 50 mL). 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O로 연화처리하여 회백색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드 (9.1 g, 90％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.08 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 5.09 (d, J = 8 Hz, 1H).
단계 2. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
아세트산 무수물 (30 mL) 중 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)피리딘-1-옥시드 (13.4 g, 57 mmol)의 용액을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1:1 MeOH/물 (60 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 9:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (4.2 g, 31％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H).
단계 3. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (12 mL) 중 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.75 g, 3.1 mmol)의 빙냉 용액에 AcOH (6 mL) 중 브롬 (0.2 mL, 3.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (1.0 g, 100％)을 수득했다: ESI MS m/z 299 [M+H]+.
단계 4. 3-브로모-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
DMF (40 mL) 중 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.60 g, 2.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.70 g, 5.1 mmol) 및 α,α'-디클로로-p-크실렌 (0.53 g, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염수로 희석하고, CHCl3으로 추출하였다 (4 × 100 mL). 합한 유기물을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 회백색 고체로서 3-브로모-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.49 g, 43％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
단계 5. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(4-디메틸아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온의 제조
3-브로모-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.49 g, 1.1 mmol)을 함유하는 밀폐 튜브에 디메틸아민 (5.5 mL, THF 중 2.0 M 용액, 11 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 92:7.2:0.8 염화메틸렌/메탄올/암모니아)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(4-디메틸아미노메틸벤질)-1H-피리딘-2-온 (0.23 g, 46％)을 제조했다: mp 111℃ 내지 113℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). ESHRMS m/z 463.0782 (C22H22BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 463.0827)
실시예 75
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[3-(이소프로필아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00140
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.06 g, 35％): mp 109℃ 내지 110℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 6H). ESHRMS m/z 477.0955 (C23H24BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 477.0984) 실시예 76
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(3-디메틸아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00141
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.06 g, 25％): mp 103℃ 내지 107℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.94 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). ESHRMS m/z 463.0801 (C22H22BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 463.0827).
실시예 77
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(3-메틸아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00142
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.05 g, 16％): mp 107℃ 내지 111℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 1H). ESHRMS m/z 449.0652 (C21H20BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 449.0671)
실시예 78
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤질} 카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112004036301775-pct00143
표제 화합물은 본질적으로 실시예 70에 기재된 절차에 따라 제조되었다. mp 80℃ 내지 84 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H) 1.45 (s, 9H). ESHRMS m/z 535.1019 (C25H26BrF2N2O4에 대한 M+H 요구치: 535.1039)
실시예 79
1-[(3-아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00144
단계 1. 1-[(3-아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
CH2Cl2 (2 mL) 중 {3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리 딘-1-일메틸]벤질}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 78) (0.05 g, 0.1 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 TFA염으로서 황갈색 고체의 1-[(3-아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.049 g, 100％)을 제조했다: mp 80℃ 내지 84℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br s, 3H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.61 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.56 (4.8F), -109.63 (1F), -113.61 (1F). ESHRMS m/z 435.0540 (C20H18BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 435.0515)
실시예 80
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[4-(이소프로필아미노메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00145
단계 1. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (25 mL) 중 4-[(4-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (실시예 74의 단계 2로부터) (1.4 g, 5.9 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.95 g, 7.1 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.63-7.55 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1H).
단계 2. 3-클로로-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
3-클로로-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온은 3-브로모-1-(4-클로로메틸벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (단계 3)에 기재된 것과 유사한 절차으로 백색 고체로서 제조되었다 (0.24 g, 34％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.34 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
단계 3. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[4-(이소프로필아미노-메틸)벤질]-1H-피리딘-2-온의 제조
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.17 g, 69％): mp 146℃ 내지 151℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.98 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H). ESHRMS m/z 433.1481 (C23H24ClF2N2 O2에 대한 M+H 요구치: 433.1489)
실시예 81
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(3-메탄술포닐)벤질]-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00146
단계 1. (3-메탄술포닐)페닐 메탄올의 제조
2:1 Et2O/THF (60 mL) 중 3-(메틸술포닐)벤조산 (1.4 g, 7.1 mmol)의 빙냉 용액에 LiAlH4 (8.5 mL, THF 중 1.0 M 용액, 8.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응물을 물 (15 mL) 및 수중 15％ NaOH (35 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 1:2로부터 3:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일로서 (3-메탄술포닐)페닐 메탄올 (0.56 g, 42％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H).
단계 2. 1-클로로메틸-3-메탄술포닐벤젠의 제조
염화티오닐 (3 mL) 중 (3-메탄술포닐)페닐 메탄올 (0.21 g, 1.1 mmol)의 용액을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일로서 1-클로로메틸-3-메탄술포닐벤젠 (0.23 g, 95％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.08 (s, 3H).
단계 3. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(3-메탄술포닐)-벤질]-1H-피리딘-2-온의 제조
표제 화합물은 실시예 80에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.14 g, 78％): mp 155℃ 내지 157℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 3.08 (s, 3H). ESHRMS m/z 440.0525 (C20H17ClF2NO4S에 대한 M+H 요구치: 440.0529)
실시예 82
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-[(4-메탄술포닐)벤질]-1H-피리딘-2- 온
Figure 112004036301775-pct00147
표제 화합물은 실시예 81에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.08 g, 73％): mp 223℃ 내지 225℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 3.03 (s, 3H). ESHRMS m/z 440.0512 (C20H17ClF2NO 4S에 대한 M+H 요구치: 440.0529)
실시예 83
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00148
단계 1. 메틸 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조에이트의 제조
메틸 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조에이트는 실시예 81에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.14 g, 60 ％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.52 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.92 (s, 3H).
단계 2. 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤즈아미드의 제조
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.60 mmol) 및 NH3 (20 mL, MeOH 중 7 N 용액, 140 mmol)의 용액을 함유하는 밀폐 튜브를 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O/MeOH로 연화처리하여 백색 고체로서 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤즈아미드 (0.14 g, 60％)를 수득했다: mp 235℃ 내지 238℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 405.0788 (C20H16ClF2N2O 3에 대한 M+H 요구치: 405.0812)
실시예 84
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-이소퀴놀린-5-일메틸-1H-피리딘-2- 온
Figure 112004036301775-pct00149
단계 1. 이소퀴놀린-5-일메탄올의 제조
MeOH (15 mL) 중 이소퀴놀린-5-카르발데히드2 (0.68 g, 4.3 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (0.17 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 이소퀴놀린-5-일메탄올 (0.63 g, 93％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계 2. 5-브로모메틸이소퀴놀린의 제조
AcOH (3.3 mL) 중 이소퀴놀린-5-일메탄올 (0.63 g, 3.9 mmol)의 용액에 HBr (6.6 mL, AcOH 중 30％ w/w 용액, 24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 수집하여 갈색 고체로서 5-브로모메틸이소퀴놀린 히드로브로마이드산의 염 (1.1 g, 87％)을 제 조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
단계 3. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-이소퀴놀린-5-일메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
표제 화합물은 TFA염으로서 실시예 81에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.13 g, 33％): mp 235℃ 내지 238℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.32 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.79 (3F), -109.43 (1F), -113.62 (1F). ESHRMS m/z 413.0868 (C22H16ClF2N2 O3에 대한 M+H 요구치: 413.0863)
실시예 85
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- 5-일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00150
단계 1. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (1.3 mL) 중 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-이소퀴놀린-5-일메틸-1H-피리딘-2-온 (실시예 84) (0.14 g, 0.34 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (0.09 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (10 mL) 및 40％ NaOH 수용액 (10 mL)으로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 98:1.8:0.2로부터 88:10.8:1.2 CH2Cl2/MeOH/NH3)로 정제하여 백색 고체로서 3-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (0.13 g, 92％)을 제조했다: mp 180℃ 내지 184℃; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.65-7.55 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H). ESHRMS m/z 417.1173 (C22H20ClF2N 2O2에 대한 M+H 요구치: 417.1176)
실시예 86
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00151
단계 1. 5-(카르복시메틸)-인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH2Cl2 (150 mL) 중 메틸 인돌-5-카르복실레이트 (6.9 g, 39 mmol) 및 Et3N (6.0 mL, 43 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (19 g, 86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 3:7 EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 5-(카르복시메틸)-인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11 g, 100％)를 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.68 (s, 9H).
단계 2. 5-히드록시메틸인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
THF (180 mL) 중 5-(카르복시메틸)-인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.8 g, 39 mmol)의 -78℃의 용액에 DIBAL (127 mL, THF 중 1 M 용액, 127 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1:1 1 N HCl/MeOH (100 mL)로 켄칭시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 분리시켰다. 유기 용액을 포화 로셀 (Rochelle)염으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일로서 5-히드록시메틸인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.5 g, 68％)를 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.97 (s, 9H).
단계 3. 5-브로모메틸인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
4:1 Et2O/CH2Cl2 (4 mL) 중 5-히드록시메틸인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.51 g, 2.1 mmol)의 빙냉 용액에 PBr3 (0.2 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 (3 × 10 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체로서 5-브로모메틸-인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.59 g, 93％)를 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.67 (s, 9H).
단계 4. 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 실시예 81에 기재된 것과 유사한 절차으로 회백색 고체로서 제조되었다 (0.54 g, 67％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.94 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H) 6.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 1.66 (s, 9H).
단계 5. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온의 제조
5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.48 g, 0.96 mmol)를 함유하는 플라스크를 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18(2) 컬럼, 250 × 21.20 mm, 10 μ
용매 A: 95:5 H2O/CH3CN 중 0.05％ TFA; 용매 B: 95:5 CH3CN/H2O 중 0.05％ TFA
용출액: 20 분에 걸쳐 30 내지 95％ B; 20.0 mL/분의 유속; UV 검출기: 254 nm; 체류 시간: 15.6 분)로 정제하여 회백색 고체로서 3-클로로-4-(2,4-디플루오로 벤질옥시)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (0.14 g, 36％)을 제조했다: mp 152℃ 내지 153℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.16 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 401.0845 (C21H16ClF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 401.0863).
실시예 87
1-(1-아세틸-1H-인돌-5-일메틸)-3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00152
CH3CN (10 mL) 중 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (실시예 86, 단계 5의 합성) (0.22 g, 0.57 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.06 mL, 0.58 mmol) 및 Et3N (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 86℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N HCl 및 EtOAc에 분배하였다. 유기 용액을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.63 (s, 3H). ESHRMS m/z 443.0965 (C23H18ClF2 N2O3에 대한 M+H 요구치: 443.0969).
실시예 88
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00153
AcOH (5 mL) 중 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (실시예 86, 단계 5의 합성) (0.24 g, 0.60 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (0.06 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하고, 침전물을 여과로 수집하였다. CH2Cl2로 연화처리하여 백색 고체로서 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질-옥시)-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (0.2 g, 81％)을 수득했다: mp 137℃ 내지 139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99-6.80 (m, 3H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.55 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 9 Hz, 2H). ESHRMS m/z 403.1022 (C21H18ClF2N2O 2에 대한 M+H 요구치: 403.1019).
하기의 실시예의 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. 표제 화합물의 수율 및 분석 데이터를 하기에 나타냈다.
실시예 89 내지 101
Figure 112004036301775-pct00154
실시예 89 내지 101의 화합물은 본질적으로 상기 실시예 74에 기재된 절차에 따라 제조되었다. 이들 화합물의 수율 (Y), 분자식 (MF) 및 분석 데이터를 하기에 나타냈다.
Figure 112004036301775-pct00155
％): mp 179℃ 내지 182℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ESHRMS m/z (M+H 요구치).
실시예 96
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00156
단계 1. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
DMF (50 mL) 중 2,4-디히드록시피리딘 (0.35 g, 3.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.5 g, 13 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.0 mL, 7.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염수로 세척한 후, CHCl3으로 추출하였다 (4 × 100 mL). 합한 유기물을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
단계 2. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2,4-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (4.0 mL) 중 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(2,4-디플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (0.72 g, 2.0 mmol)의 빙냉 용액에 AcOH (7.2 mL) 중 브롬 (0.11 mL, 2.2 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 4H), 6.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). ERMS m/z M+H 442.
실시예 97
{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}아세토니트릴
Figure 112004036301775-pct00157
단계 1. 메틸 3-시아노메틸벤조에이트의 제조
CH3CN (108 mL) 중 메틸 3-브로모메틸벤조에이트 (9.1 g, 40 mmol)의 빙냉 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (17.3 mL, 60 mmol) 및 트리메틸실릴시아니드 (8.0 mL, 60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬 럼 크로마토그래피 (실리카, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일로서 메틸 3-시아노메틸벤조에이트 (3.0 g, 43％)를 제조했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 2. (3-히드록시메틸페닐)아세토니트릴의 제조
THF (23 mL) 중 메틸 3-시아노메틸벤조에이트 (2.8 g, 18 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (8.8 mL, THF 중 2 M 용액, 18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응물을 1:1 물/1 N HCl로 켄칭시키고, 수성층을 EtOAc로 세척했다 (3 × 150 mL). 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 2:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일로서 (3-히드록시메틸페닐)-아세토니트릴 (0.97 g, 41％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.15-8.08 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)
단계 3. (3-브로모메틸페닐)아세토니트릴의 제조
THF (35 mL) 중 (3-히드록시메틸페닐)아세토니트릴 (0.97 g, 7.3 mmol)의 빙냉 용액에 CBr4 (2.5 g, 7.7 mmol) 및 Ph3P (2.0 g, 7.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 1:9로부터 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일로서 (3-브로모메틸페닐)아세토니트릴 (0.89 g, 58％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.47-7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H).
단계 4. {3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}아세토니트릴의 제조
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.07 g, 10％): mp 120℃ 내지 121℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.96 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 445.0381 (C21H16BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 445.0358).
실시예 98
2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00158
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.13 g, 47％): mp 194℃ 내지 197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96-6.73 (m, 2H), 6.18 (d, J = 8 Hz, H), 6.17 (s, 2H), 5.30 (s, 2H). ESHRMS m/z 431.0210 (C20H14BrF2 N2O2에 대한 M+H 요구치: 431.0201).
실시예 99
1-[(2-아미노메틸)벤질)]-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00159
THF (3 mL) 중 2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-벤조니트릴 (0.11 g, 0.25 mmol)의 용액에 BH3ㆍDMS (0.25 mL, THF 중 2.0 M 용액, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응물을 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 2 N NaOH 및 EtOAc에 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 90:9:1 염화메틸렌/메탄올/암모니아)로 정제하여 백색 고체로서 1-[(2-아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-(2,4-디플루오 로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.15 g, 48％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). ESHRMS m/z 435.0517 (C20H18BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 435.0514).
실시예 100
메틸 3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00160
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.05 g, 11％): mp 115℃ 내지 117℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15-7.95 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.0292 (C21H17BrF2NO4에 대한 M+H 요구치: 464.0303).
실시예 101
메틸 4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]- 벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00161
표제 화합물은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.17 g, 46％): mp 136℃ 내지 139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.93 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 3.91 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.0306 (C21H17BrF2NO2에 대한 M+H 요구치: 464.0304).
실시예 102
3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00162
메틸 3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤조에이트 (0.1 g, 0.21 mmol) 및 NH3 (3 mL, MeOH 중 7 N 용액, 21 mmol)의 용액 을 함유하는 밀폐 튜브를 75℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. Et2O/MeOH로 연화처리하여 백색 고체 (0.06 g, 64％)를 수득했다: mp 198℃ 내지 201℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.17 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ESHRMS m/z 449.0295 (C20H16BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치: 449.0307).
실시예 103
4-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00163
표제 화합물은 실시예 101 내지 실시예 102에 기재된 것과 유시한 절차으로 제조되었다 (0.04 g, 12％): mp 235℃ 내지 238℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.17 (td, J = 6, 2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 449.0291 (C20H16BrF2N 2O3에 대한 M+H 요구치: 449.0307).
실시예 104
1-(3-아미노메틸-2-플루오로벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00164
단계 1. 3-브로모-1-(3-브로모메틸-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
DMF (26 mL) 중 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (실시예 74의 단계 3으로부터) (0.3 g, 0.95 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.26 g, 1.9 mmol) 및 2,6-비스(브로모메틸)플루오로벤젠 (1.6 g, 5.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 염수의 50％ 수용액으로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (3 × 50 mL). 합한 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 99:1로부터 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 회백색 고체로서 3-브로모-1-(3-브로모메틸-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.24 g, 49％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.40 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
단계 2. 1-(3-아미노메틸-2-플루오로벤질)-3-브로모-4-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
3-브로모-1-(3-브로모메틸-2-플루오로벤질)-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.24 g, 0.45 mmol) 및 NH3 (24 mL, MeOH 중 7 N 용액, 168 mmol)을 함유하는 밀폐 튜브를 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 99.5:0.5로부터 96:4 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 백색 고체 (0.12 g, 60％)를 수득했다: mp 160℃ 내지 163℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). ESHRMS m/z 453.0442 (C20H17BrF3N2O2에 대한 M+H 요구치: 453.0420).
실시예 105
메틸 3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]- 2-플루오로-벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00165
단계 1. 메틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트의 제조
MeOH (40 mL) 중 2-플루오로-3-메틸 벤조산 (3.57 g, 23 mmol)의 용액에 진한 황산 (2.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 NaHCO3 포화 용액에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4 ) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 메틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트 (3.2 g, 82％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.71 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.31 (d, J = 3 Hz, 3H).
단계 2. 메틸 3-브로모메틸-2-플루오로벤조에이트의 제조
메틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트 (1.5 g, 8.9 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (1.67 g, 9.4 mmol)의 혼합물에 사염화탄소 (24 mL) 및 벤조일 퍼옥시드 (5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 5:95로부터 60:40 EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 메틸 3-브로모 메틸-2-플루오로벤조에이트 (0.91 g, 41％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 3. 메틸 3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-2-플루오로벤조에이트의 제조
메틸 3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-2-플루오로벤조에이트는 실시예 81에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.33 g, 69％): mp 171℃ 내지 174℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). ESHRMS m/z 438.0747 (C21H16ClF3NO4에 대한 M+H 요구치: 438.0714).
실시예 106
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-2-플루오로-벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00166
표제 화합물은 실시예 99에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.15 g, 62％): mp 252℃ 내지 254℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H). ESHRMS m/z 423.0710 (C20H15ClF3N2O3에 대한 M+H 요구치: 423.0718).
실시예 107
3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00167
단계 1. 4-벤질옥시-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
DMF (30 mL) 중 4-벤질옥시-1H-피리딘-2-온 (1.0 g, 5 mmol) 및 K2CO3 (2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 3-플루오로벤질 브로마이드 (1.4 g, 7.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 97:3으로부터 93:7 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 4-벤질옥시-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (1.04 g, 67％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.10- 5.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
단계 2. 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온의 제조
EtOH (50 mL) 중 4-벤질옥시-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (1.79 g, 5.8 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.4 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 감압하에 농축시켜 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (0.92 g, 72％)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.07 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
단계 3. 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (5.7 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (0.67 g, 3.1 mmol)의 빙냉 용액에 AcOH (10.8 mL) 중 브롬 (0.52 g, 3.24 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (1.07 g, 조물질)을 수득했다: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
단계 4. 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
아세톤 (10 mL) 중 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (0.20 g, 0.67) 및 K2CO3 (0.27 g, 1.34 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.16 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 5H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 424.0159 (C19H14BrF3NO2에 대한 M+H 요구치: 424.0155).
실시예 108
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2,3,4-트리플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00168
표제 화합물은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.09 g, 39％): mp 176℃ 내지 178℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 442.0060 (C19H13BrF4NO2에 대한 M+H 요구치: 442.0061).
실시예 109
1-[3-(2-아미노에틸)벤질]-3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00169
표제 화합물은 실시예 99에 기재된 것과 유사한 절차으로 실시예 97로부터, TFA염으로서 제조되었다 (0.13 g, 33％): mp 70℃ 내지 74℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.05 (br s, 2H). ESHRMS m/z 449.0698 (C21H20BrF2N2O2 에 대한 M+H 요구치: 449.0671).
실시예 110
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00170
단계 1. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
아세톤 (62 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (실시예 107의 단계 2로부터) (0.92 g, 4.2 mmol) 및 K2CO3 (1.2 g, 8.4 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.3 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (1.21 g, 84％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
단계 2. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
AcOH (3 mL) 중 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (70 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 10 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 2H), 7.10-6.80 (m, 5H), 6.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ESHRMS m/z 380.0641 (C19H14ClF3NO2에 대한 M+H 요구치: 480.0660).
실시예 111 내지 123
하기의 실시예의 화합물은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다. 수율 및 분석 데이터를 하기에 기재했다.
실시예 111
3-브로모-4-(3-클로로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00171
표제 화합물은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.12 g, 42％): mp 149℃ 내지 153℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESMS m/z M+H 442.
실시예 112
3-브로모-4-(3,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00172
표제 화합물은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.08 g, 48％): mp 172℃ 내지 174℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-6.95 (m, 8H), 6.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 4H). ESHRMS m/z 424.0111 (C19H14BrF3NO 2에 대한 M+H 요구치: 424.0155).
실시예 113
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00173
표제 화합물은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.07 g, 35％): mp 180℃ 내지 183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.25 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406.0258 (C19H15BrF2NO2에 대한 M+H 요구치: 406.0249).
실시예 114
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00174
AcOH (2 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-(3-플루오로벤질옥시)-1H-피리딘-2-온 (0.14 g, 0.43 mmol)의 빙냉 용액에 AcOH (1 mL) 중 브롬 (72 mg, 0.45 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-6.95 (m, 9H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406.0254 (C19H15BrF2NO2에 대한 M+H 요구치: 406.0249).
실시예 115 내지 123
실시예 115 내지 123의 화합물은 본질적으로 상기 실시예 107에 기재된 절차에 따라 제조되었다:
Figure 112004036301775-pct00175
Figure 112004036301775-pct00176
Figure 112004036301775-pct00177
실시예 124
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2-(히드록시메틸벤질옥시)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00178
단계 1. 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(2-히드록시메틸벤질옥시)-1H-피리딘-2-온의 제조
THF (5 mL) 중 메틸 2-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일옥시메틸]벤조에이트 (0.12 g, 0.28 mmol)의 빙냉 용액에 LiBH4 (0.15 mL, THF 중 2.0 M 용액, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H). ESHRMS m/z 418.0453 (C20H18BrFNO3 에 대한 M+H 요구치: 418.0449).
실시예 126
2-{2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페 닐}아세트아미드
Figure 112004036301775-pct00179
단계 1. (2-브로모메틸페닐)아세트산의 제조
아세트산 (13 mL) 중 30％ HBr 중 이소크로만-3-온 (1.5 g, 10 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물에 부었다. 침전물을 수집하여 회백색 고체로서 (2-브로모메틸페닐)아세트산 (2.15 g, 93％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.23 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 2H).
단계 2. 메틸 (2-브로모메틸페닐)아세테이트의 제조
THF (2.4 mL) 중 (2-브로모메틸페닐)아세트산 (1 g, 4.4 mmol)의 빙냉 용액에 트리메틸실릴디아조메탄 (3 mL, 헥산 중 2 M 용액, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응물을 AcOH로 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 98:2로부터 94:6 염화메틸렌/헥산)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 메틸 (2-브로모메틸페닐)아세테이트 (0.34 g, 32％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 3. 메틸 {2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}아세테이트의 제조
메틸 {2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-페닐}아세테이트는 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.41 g, 68％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-6.81 (m, 8H), 6.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
단계 4. 2-{2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}아세트아미드의 제조
2-{2-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}-아세트아미드는 실시예 102에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.07 g, 72％): mp 178℃ 내지 183℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.98 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.62 (s, 2H). ESHRMS m/z 463.0442 (C21H18BrF2N 2O3에 대한 M+H 요구치: 463.0463)
실시예 127
에틸 {3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸 ]-페닐}아세테이트
Figure 112004036301775-pct00180
단계 1. 에틸 (3-브로모메틸페닐)아세테이트의 제조
m-톨릴아세트산 에틸 에스테르 (3.0 g, 16.8 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.0 g, 16.8 mmol)의 혼합물에 사염화탄소 (45 mL)를 첨가한 후에 벤조일 퍼옥시드 (5 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 5:95로부터 2:3 EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 에틸 (3-브로모메틸페닐)아세테이트 (0.89 g, 21％)를 수득했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 {3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}아세테이트의 제조
에틸 {3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}-아세테이트는 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.27 g, 69％): mp 95℃ 내지 98℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6 Hz, 3H). ESHRMS m/z 492.0655 (C23H21BrF2NO4에 대한 M+H 요구치: 435.0617).
실시예 128
2-{3-[3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]페닐}아세트아미드
Figure 112004036301775-pct00181
표제 화합물은 실시예 102에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.07 g, 28％): mp 164℃ 내지 167℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.89 (br s, 1H), 6.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.32 (s, 2H). ESHRMS m/z 463.0485 (C21H18BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치: 463.0464).
실시예 129
4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00182
단계 1. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
디옥산 (2 mL) 중 3-브로모-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (실시예 107) (0.14 g, 0.32 mmol), K2CO3 (88 mg, 0.64 mmol) 및 Cs2CO3 (0.10 g, 0.32 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.12 mmol)를 첨가한 후에 트리메틸보록신 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징한 후, 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 97:3 염화메틸렌/MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.09 g, 79％)을 수득했다: mp 127℃ 내지 129℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 4H), 6.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.12 (s, 4H), 2.07 (s, 3H). ESHRMS m/z 360.1180 (C20H16F3NO2에 대한 M+H 요구치: 360.1206).
실시예 130
4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00183
단계 1. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온의 제조
아세톤 (62 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-1H-피리딘-2-온 (실시예 110의 단계 1로부터) (0.92 g, 4.2 mmol) 및 K2CO3 (1.15 g, 8.4 mmol)의 혼합물에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.3 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (1.21 g, 84％)을 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
단계 2. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피리딘-2-온의 제조
CH3CN (3 mL) 중 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-1H-피리딘-2-온 (0.15 g, 0.43 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (0.10 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 디클로로아세트산 (13 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켰다. 유기 용액을 NaHCO3 포화 용액에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 90:10 염화메틸렌/헥산으로부터 99:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 백색 고체로서 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도-1H-피리딘-2-온 (0.15 g, 77％)을 제조했다: mp 164℃ 내지 167℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H) 7.15-6.80 (m, 5H), 6.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ESHRMS m/z 472.0033 (C19H14F3INO2에 대한 M+H 요구치: 472.0018).
실시예 131
4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 -3-카르보니트릴
Figure 112004036301775-pct00184
단계 1. 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴의 제조
진한 황산 (7.0 mL) 중 2-(디메틸아미노에톡시메틸렌)말로노니트릴 (1.97 g)의 용액을 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 수집했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2. 1-(3-플루오로벤질)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조
1-(3-플루오로벤질)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴은 실시예 74에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.56 g, 93％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 3. 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴의 제조
DMF (7 mL) 중 수소화나트륨 (92 mg, 광유 중 60％ 분산액, 2.3 mmol)의 용 액에 에탄티올 (0.14 g, 2.2 mmol)을 첨가한 후에 DMF (2 mL) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (0.23 g, 0.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 세척했다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 회백색 고체로서 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴 (0.20 g, 91％)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).
단계 4. 4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴의 제조
4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보니트릴은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.09 g, 30％): mp 187℃ 내지 190℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.50 (m, 5H), 6.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 2H).
실시예 132
1-시클로헥실-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3,6-디메틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00185
단계 1. 메틸 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실레이트의 제조
브로모벤젠 (20 mL) 중 3-시클로헥실아미노부트-2-에노산 메틸 에스테르 (1.12 g, 5.72 mmol)의 용액에 2-메틸말론산 비스-(2,4,6-트리클로로-페닐)에스테르 (2.71 g, 5.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 170℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 용출액: 염화메틸렌으로부터 94:6 염화메틸렌/MeOH)로 정제하고, 고온의 MeOH로부터 재결정하여 담황색 결정으로서 메틸 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (0.34 g, 21％)를 제조했다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H).
단계 2. 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산의 제조
2 N NaOH (5 mL) 중 메틸 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디히드로-피리딘-3-카르복실레이트 (0.35 g, 1.25 mmol)의 용액을 환류하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화하고, EtOAc로 세척했다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.31 g, 94％)을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 4.30-4.00 (br s, 1H), 2.76 (br s, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 3H).
단계 3. 1-시클로헥실-4-히드록시-3,6-디메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
진한 HCl (5 mL) 중 1-시클로헥실-4-히드록시-2,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.15 g, 0.57 mmol)의 용액을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 세척했다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 1-시클로헥실-4-히드록시-3,6-디메틸-1H-피리딘-2-온 (0.2 g, 77％)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.40 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.38-1.05 (m, 3H).
단계 4. 1-시클로헥실-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3,6-디메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
1-시클로헥실-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3,6-디메틸-1H-피리딘-2-온은 실시예 107에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다 (0.05 g, 16％): mp 118℃ 내지 120℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H).
실시예 133
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-1H-피리딘-2-온
Figure 112004036301775-pct00186
단계 1. 4-메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
CH3CN (20 mL) 중 4-메틸-1H-피라졸 (1 g, 12 mmol) 및 DMAP (0.15 g, 1.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.8 g, 13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N HCl, 물에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과한 후, 감압하에 농축시켜 밝은 황색 오일로서 4-메틸-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.2 g, 100％)를 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
단계 2. 4-브로모메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
사염화탄소 (20 mL) 중 4-메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 4-브로모메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 30％)를 제조했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H).
단계 3. 4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 실시예 632에 기재된 것과 유사한 절차으로 제조되었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (app q, J = 6 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 4. 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-1H-피리딘-2-온의 제조
4-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.16 g, 0.34 mmol)를 140℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 7.68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (app q, J = 6 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.47 68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (s, 2H).
실시예 134
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00187
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 3.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. α-브로모-p-톨루니트릴 (0.85 g, 4.3 mmol)을 첨가한 후에 K2CO3 (0.59 g, 4.3 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 오일로 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 100 ml). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액 을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (0.65 g, 46％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.18 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0404 (C20H15BrN2 O2에 대한 M+H 요구치: 395.0390).
실시예 135
3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00188
표제 화합물은 본질적으로 실시예 134에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0420 (C20H15BrN2O2에 대한 M+H 요구치: 395.0390).
실시예 136
2-{[4-벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00189
표제 화합물은 본질적으로 실시예 134에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.43-7.30 (m, 6H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 5.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H). ES HRMS m/z 395.0398 (C20H15BrN2O2에 대한 M+H 요구치: 395.0390).
실시예 137
1-[4-(아미노메틸)벤질]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00190
1-[4-(아미노메틸)벤질]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온의 제조
실시예 134 (100 mg, 0.25 mmol)를 N2하에 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켰다. 보란 디메틸술피드 착물 (0.25 mL, 0.5 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M)을 첨가했다. 그 후, 반응물을 70℃로 가열하고 밤새 진탕하였다. 혼합물을 냉각 하고, 모든 용매를 진공하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.2 N NaOH에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 10 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 디클로로메탄 및 헥산으로 연화처리하여 회백색 고체 (80 mg, 80％)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.43-7.21 (m, 9H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0721 (C20H19BrN2O2에 대한 M+H 요구치: 399.0703).
실시예 138
1-[3-(아미노메틸)벤질]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00191
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 135의 표제 화합물을 사용하여 실시예 137에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0730 (C20H19BrN2O 2에 대한 M+H 요구치: 399.0703).
실시예 139
1-[2-(아미노메틸)벤질]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00192
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 136의 표제 화합물을 사용하여 실시예 137에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.45-7.34 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 3H); 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (s, 2H). ES HRMS m/z 399.0699 (C20H19BrN2O2에 대한 M+H 요구치: 399.0703).
실시예 140
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00193
4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드의 제조
실시예 134 (100 mg, 0.25 mmol)를 t-부틸 알콜 중 플루오르화칼륨 (알루미나상 40％)의 현탁액에 첨가하고, 85℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반하였다. 알루미나를 여과로 제거하고, 디클로로메탄 및 물로 세척했다. 생성된 여액을 분리 하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 × 20 mL). 유기 추출물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시켰다. 디클로로메탄 및 헥산으로 연화처리하여 고체 (11.5 mg, 11％)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.43-7.29 (m, 7H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H). ES HRMS m/z 413.0541 (C20H17BrN2O3에 대한 M+H 요구치: 413.0495).
실시예 141
3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00194
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 135의 표제 화합물을 사용하여 실시예 140에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H); 7.43-7.26 (m, 8H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (s, 2H). ESHRMS m/z 413.0497 (C20H17BrN2O 3에 대한 M+H 요구치: 413.0495).
실시예 142
2-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00195
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 136의 표제 화합물을 사용하여 실시예 140에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.44-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (s, 2H). ES HRMS m/z 4413.0506 (C20H17BrN2O 3에 대한 M+H 요구치: 413.0495).
실시예 143
메틸 3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00196
메틸 3-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트의 제조
실시예 134 (100 mg, 0.25 mmol)를 메탄올 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각했다. 포화될 때까지 (약 30 분) 혼합물을 통해 HCl (g)을 버블링시켰다. 반응물을 상온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. HCl 및 메탄올을 진공하에 제거하여, 오일을 수득하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (3 mg, 3％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (app d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.55 (app d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.41-7.35 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (s, 2H); 3.88 (s, 3H). API-ES MS m/z 429.0 (C21H18BrNO4에 대한 M+H 요구치: 428.0492).
실시예 144
메틸 4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00197
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 134의 표제 화합물을 사용하여 실시예 143에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (app d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.46 (app d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.39-7.35 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H); 3.88 (s, 3H). ES HRMS m/z 428.0492 (C21H18BrNO4에 대한 M+H 요구치: 428.0492).
실시예 145
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00198
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.36 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL) 중에 현탁시키고, 탄산 세슘 (375 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 진탕했다. 그 후, 4-플루오로벤조니트릴 (52 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 교반하였다. 반응을 LC/MS에 의해 모니터링하고, 4 시간 후에 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 × 50 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (40 mg, 29％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.31, (s, 2H). ES HRMS m/z 381.0230 (C19H13BrN2O2에 대한 M+H 요구치: 381.0233).
실시예 146
2-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00199
2-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.36 mmol)을 디메틸술폭시드 (5 mL) 중에 현탁시키고, 탄산 세슘 (375 mg, 1.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 진탕했다. 그 후, 4-플루오로벤조니트릴 (52 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응을 LC/MS에 의해 모니터링하고, 4 시간 후에 100℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 × 50 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (18 mg, 13％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381.0249 (C19H13BrN2 O2에 대한 M+H 요구치: 381.0233).
실시예 147
(4-{[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1-(2H)-일]메틸}페닐)아세트산
Figure 112004036301775-pct00200
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 1.78 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 4-(브로모메틸)페닐아세트산 (0.5 g, 2.14 mmol)을 첨가한 후에 K2CO3 (0.3 g, 2.14 mmol)을 첨가했다. 반응물을 80℃로 가열하고 16 시간 동안 진탕한 후, 100℃로 가열하고 16 시간 동안 더 진탕했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 mL). 수성층을 1 N HCl로 산성화 (pH 2)하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 50 ml). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후에 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체 (25 mg, 3％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 7H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 3.62 (s, 2H).
ES HRMS m/z 428.0510 (C21H18BrNO4에 대한 M+H 요구치: 428.0492).
실시예 148
{4-[(4-(벤질옥시)-3-브로모-2-{[4-(카르복시메틸)벤질]옥시}-1λ5-피리딘-1-일)메틸]페닐}아세트산
Figure 112004036301775-pct00201
{4-[(4-(벤질옥시)-3-브로모-2-{[4-(카르복시메틸)벤질]옥시}-lλ5-피리딘-1-일)메틸]페닐}아세트산의 제조
목적 생성물을 실시예 147의 제조에 사용하는 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 단리시켜 백색 고체 (53 mg, 5％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.58 (s, 2H). ES HRMS m/z 576.1009 (C30H28BrNO6에 대한 M+H 요구치: 576.1016).
실시예 149
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00202
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켰다. α-브로모-o-톨루니트릴 (44 mg, 0.23 mmol)을 첨가한 후에 수소화나트륨 (7.2 mg, 0.18 mmol, 광유 중 60％) 및 요오드화나트륨 (56 mg, 0.38 mmol)을 첨가했다. 반응물을 50℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 여액을 오일로 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4 × 10 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (25 mg, 37％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H); 7.58 (app q, J = 8.8 Hz, 1H); 7.52 (dt, J = 8.0 & 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H); 6.89-6.84 (m, 1H); 6.05 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0335 (C21H15BrF2N2O2 에 대한 M+H 요구치: 445.0358).
실시예 150
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00203
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1 g, 3.0 mmol)을 사용하여 실시예 149에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.55 (m, 2H); 7.45-7.41 (m, 3H); 6.98-6.94 (m, 1H); 6.89-6.84 (m, 1H); 6.03 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0349 (C21H15BrF2N2O 2에 대한 M+H 요구치: 445.0358)
실시예 151
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00204
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹 시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1 g, 3.0 mmol)을 사용하여 실시예 149에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.62-7.56 (m, 1H); 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.95 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H); 6.03 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 445.0359 (C21H15BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 445.0358).
실시예 152
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00205
실시예 151 (50 mg, 0.11 mmol)을 t-부틸 알콜 중 플루오르화칼륨 (알루미나상 40％)의 현탁액에 첨가했다. 반응물을 90℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 알루미나를 여과로 제거하고, 디클로로메탄 및 물로 세척했다. 생성된 여액을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 × 20 mL). 유기 추출물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체를 수득하 여 생성물 (13 mg, 25％)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H) 6.01 (s, 1H); 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0486 (C21H17BrF2N2O3 에 대한 M+H 요구치: 463.0463).
실시예 153
메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00206
실시예 151 (50 mg, 0.11 mmol)을 메탄올 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각했다. HCl (g)은 포화될 때까지 (약 30 분) 혼합물을 통해 버블링되었다. 반응물을 밀폐하고, 상온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. HCl 및 메탄올을 진공하에 제거하여, 오일을 수득하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (19 mg, 36％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.95 (app dt, J = 1.5, 9.6 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H); 5.41 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.27 (s, 3H). ES HRMS m/z 478.0461 (C22H18BrNO4에 대한 M+H 요구치: 478.0460).
실시예 154
메틸 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00207
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 150의 표제 화합물을 사용하여 실시예 149에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 1H); 7.84 (bs, 1H); 7.58 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.39-7.37 (m, 2H); 6.95 (app dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H); 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 478.0449 (C22H18BrNO4에 대한 M+H 요구치: 478.0460).
실시예 155
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00208
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 150의 표제 화합물을 사용하여 실시예 152에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (C21H17BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치: 463.0463).
실시예 156
2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00209
표제 화합물은 본질적으로 출발 물질로서 실시예 149의 표제 화합물을 사용하여 실시예 152에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (C21H17BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치: 463.0463). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H), 6.11 (s, 1H); 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 2H); 2.43 (s, 3H). ESHRMS m/z 463.0467 (C21H17BrF2N2O 3에 대한 M+H 요구치: 463.0463).
실시예 157
1-[2-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00210
실시예 149 (50 mg, 0.11 mmol)를 N2하에 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켰다. 보란-메틸 술피드 착물 (0.11 mL, 0.22 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M)을 첨가했다. 그 후, 반응물을 70℃로 가열하고 밤새 진탕하였다. 상온으로 냉각한 후, 모든 용매를 진공하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.2 N NaOH에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 20 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축 시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 생성물 (19 mg, 39％)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H); 6.11 (s, 1H); 5.44 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 4.59 (s, 2H); 2.18 (s, 3H). ESHRMS m/z 449.0692 (C21H19BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치: 449.0671).
실시예 158
3-브로모-1-[3-(브로모메틸)벤질]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00211
3-브로모-1-[3-(브로모메틸)벤질]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (2 g, 6.06 mmol)을 1,4-디옥산 (250 mL) 중에 현탁시켰다. α,α'-디브로모-m-크실렌 (8 g, 30.3 mmol)을 첨가한 후에 수소화나트륨 (0.3 g, 7.5 mmol, 광유 중 60％)을 첨가했다. 반응물을 60℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고, 여액을 오일로 농축시키고, 물 및 디클로로메탄에 분배하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (4 × 250 mL). 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (1.2 g, 38％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.28-7.25 (m, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.94 (app dt, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H); 5.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 2.29 (s, 3H). ES HRMS m/z 511.9672 (C21H17Br2F2NO2 에 대한 M+H 요구치: 511.9667).
실시예 159
3-브로모-1-[4-(브로모에틸)벤질]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00212
표제 화합물은 본질적으로 실시예 158에 기재된 절차으로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H). ES HRMS m/z 463.0461 (C21H17BrF2N 2O3에 대한 M+H 요구치: 463.0463). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.94 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H); 5.98 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.44 (s, 2H); 2.29 (s, 3H). ES HRMS m/z 511.9683 (C21H17Br2F2NO 2에 대한 M+H 요구치: 511.9667).
실시예 160
1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00213
실시예 159 (200 mg, 0.39 mmol)를 메탄올 (3 mL) 중에 현탁시키고, -78℃로 냉각했다. 암모니아 (g)는 30 분 동안 혼합물을 통해 버블링되었다. 반응 용기를 밀폐하고, 상온에 도달할 때까지 방치시킨 후, 4 시간 동안 교반하였다. 용매 및 암모니아를 교반하면서 진공하에 반응물로부터 제거하고, 생성된 오일을 에테르로 연화처리하여 고체 (174 mg, 99％)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.03 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H); 4.07 (s, 2H); 2.36 (s, 3H). ES HRMS m/z 449.0673 (C21H19BrF2N2O 2에 대한 M+H 요구치: 449.0671).
실시예 161 내지 168
실시예 161 내지 168의 화합물은 본질적으로 상기 실시예 158 내지 160에 기재된 절차에 따라 제조되거나, 실시예 158의 화합물을 사용하여 제조되었다:
Figure 112004036301775-pct00214
Figure 112004036301775-pct00215
Figure 112004036301775-pct00216
실시예 169
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산
Figure 112004036301775-pct00217
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산의 제조
실시예 154 (150 mg, 0.31 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 칼슘 트리메틸실라놀레이트 (80 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 오일로 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 생성물 (64 mg, 44％)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.36 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.02 (app t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 2.37 (s, 3H). ES HRMS m/z 464.0328 (C21H16BrF2 NO4에 대한 M+H 요구치: 464.0304).
실시예 170 내지 174
실시예 170 내지 174의 화합물은 실시예 159 또는 161의 화합물을 사용하여 제조되었다:
Figure 112004036301775-pct00218
Figure 112004036301775-pct00219
Figure 112004036301775-pct00220
실시예 175 내지 185
실시예 175 내지 185의 화합물은 실시예 159 또는 160의 화합물을 사용하여 제조되었다:
Figure 112004036301775-pct00221
Figure 112004036301775-pct00222
Figure 112004036301775-pct00223
실시예 186
4-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조일)피페라진-1-카르복스아미드
Figure 112004036301775-pct00224
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 (300 mg, 0.54 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 트리메틸실릴 이소시아네이트 (0.15 mL, 1.08 mmol)를 첨가한 후에 N,N- 디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 테트라히드로푸란 (40 mL)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (1.3 g, 2.81 mmol/g) 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1 g, 1.38 mmol/g)을 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 진탕하고, 여과하고, 생성된 여액을 백색 고체 (279 mg, 90％)로 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (app t, J = 8.8 Hz, 2H); 6.51 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75-3.35 (m, 8H); 2.37 (s, 3H). ES HRMS m/z 575.1104 (C26H25BrF2N4 O4에 대한 M+H 요구치: 575.1100).
실시예 187
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-메톡시아세트아미드
Figure 112004036301775-pct00225
중합체 결합 카르보디이미드 수지 (2.3 g, 1.18 meq/g, 2.7 mmol)를 N,N-디 메틸포름아미드 중에 현탁시켰다. 아세톡시아세트산 (120 mg, 1.33 mmol)을 첨가한 후에 1-히드록시벤조트리아졸 (N,N-디메틸포름아미드 중 1 M, 0.165 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 2.0 mmol)을 첨가했다. 실시예 159 (300 mg, 0.67 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 1 시간 동안 진탕했다. 반응물을 16 시간 동안 진탕한 후, 테트라히드로푸란으로 희석했다. 폴리아민 수지 (1 g, 2.81 mmol/g) 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (2 g, 1.38 mmol/g)을 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 진탕한 후 여과하고, 생성된 여액을 농축시켰다. 물로 연화처리한 후에 에테르로 연화처리하여 백색 고체 (125 mg, 36％)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H); 5.97 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.39 (s, 3H); 2.29 (s, 3H). ES HRMS m/z 521.0882 (C24H22BrF2N 2O4에 대한 M+H 요구치: 521.0882).
실시예 188 내지 193
Figure 112004036301775-pct00226
실시예 187의 일반적인 제조 방법을 따르며, 아세톡시아세트산 대신에 적절한 카르복실산으로 치환함으로써, 실시예 188-193의 화합물을 제조했다. 이들 화 합물을 물로 연화처리한 후에 에테르로 다시 연화처리하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 적절히 정제하여 회백색 고체를 수득했다. 실시예 191은 그의 N-t-부톡시카르보닐로 보호된 중간체로부터 제조되었다. 디옥산 중 4 N HCl로 탈보호를 수행하여 그의 히드로클로라이드의 형태로 표제 화합물 (86 mg, 24％)을 수득했다. 실시예 188로부터 메틸 에스테르의 탈보호는 메탄올/물 중 K2CO3로 수행되어 백색 고체로서 실시예 192를 수득했다. 수율 및 분석 데이터를 하기에 나타냈다.
Figure 112004036301775-pct00227
실시예 194
1-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]벤질}-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00228
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.36 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시 켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.44 mmol)을 첨가한 후에 아세트산 무수물 (0.10 mL, 1.06 mmol)을 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 상온에서 교반하고, 오일로 농축시키고, 에테르로 연화처리한 후에 물로 다시 연화처리하여 회백색 고체 (131 mg, 63％)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.02 (m, 1H); 7.02 (app t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 3.80-3.65 (m, 8H); 2.37 (s, 3H); 2.11 (s, 3H). ES HRMS m/z 574.1150 (C27H26BrF2N3O4에 대한 M+H 요구치: 574.1148).
실시예 195
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(4-{[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}벤질)피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00229
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 (300 mg, 0.54 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 (0.23 mL, 2.2 mmol)을 첨가한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 mL, 1.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 테트라히드로푸란 (40 mL)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (1.3 g, 2.81 mmol/g) 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1 g, 1.38 mmol/g)을 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 진탕한 후 여과하고, 생성된 여액을 오일로 농축시키고, 물로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 건조시켰다 (172 mg, 52％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 8.2 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H); 6.02 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.80-3.20 (m, 8H); 2.79 (s, 3H); 2.30 (s, 3H). ES HRMS m/z 610.0851 (C26H26BrF2N3O5S에 대한 M+H 요구치: 610.0817).
실시예 196
메틸-4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00230
단계 1. 4-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00231
4-벤질옥시-2(1H)-피리돈 (12.00 g, 59.63 mmol)을 디메틸 술폭시드 (100 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (10.99 g, 79.50 mmol)을 첨가한 후에 4-플루오로벤 조니트릴 (4.81 g, 39.75 mmol)을 첨가했다. 반응물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 H2O (150 mL)로 희석하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하면서 여과로 수집했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 회백색 고체 (7.78 g, 65％)를 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J = 13.3, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H).
단계 2. 4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00232
4-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴 (단계 1) (2.76 g, 9.13 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.71 g, 9.54 mmol)를 첨가했다. 첨가가 종결된 후, 냉각조를 제거했다. 45 분 동안 교반한 후, 반응물을 아세토니트릴로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여 백색 고체 (3.13 g, 90％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 2H), 7.50- 7.37 (m, 5H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
단계 3. 메틸-4-[4-(벤질)옥시-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴 (단계 2) (1.50 g, 3.93 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 그 후, HCl (g)은 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링되었다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 6 N HCl (60 mL) 중에 현탁시키고, 환류하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과로 수집했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 회백색의 반짝이는 고체 (0.540 g, 61％)를 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 5H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 416.0355 (C20H16BrNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 414.0341).
실시예 197
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산
Figure 112004036301775-pct00233
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산의 제조
실시예 196 (0.460 g, 1.11 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 mL)에 용해시켰다. 칼슘 트리메틸실라놀레이트 (0.285 g, 2.22 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, H2O (10 mL)를 첨가했다. 수성 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화 (pH-3)했다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, H2O (50 mL)를 더 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 mL). 합친 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 증발시켜 녹 (rust)색의 고체 (0.444 g, 100％)를 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H). ES-HRMS m/z 400.0191 (C19H14BrNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 400.0184).
실시예 198
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00234
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드의 제조
실시예 196의 단계 2 (0.238 g, 0.624 mmol)를 tert-부틸 알콜 (3.0 mL) 중에 현탁시켰다. 40 중량％ Al2O3상의 KF (0.453 g, 3.12 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 5 일 동안 가열하였다. 40 중량％ Al2O3상의 KF (0.453 g, 3.12 mmol)를 더 첨가하고, 환류하에 밤새 가열을 지속시켰다. 실온으로 냉각한 후, 클로로포름 및 메탄올을 첨가하고, 고체를 여과로 수집했다. 크로마토그래피 (역상, 아세토니트릴/H2O)로 황갈색 고체 (0.073 g, 30％)를 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 7H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H). ES-HRMS m/z 399.0372 (C19H15BrN2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 399.0344).
실시예 199
1-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00235
1-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온의 제조
실시예 196의 단계 2 (1.25 g, 3.28 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시켰다. 보란-디메틸술피드 (3.44 mL, 6.89 mmol, 테트라히드로푸란 중 2.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 14.5 시간 후, 용매가 증발되었다. 0.5 M NaOH (50 mL)를 첨가한 후에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 수성층을 1 N HCl로 중화했다. HCl로 포화된 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과로 수집했다. 고체를 실온에서 1 시간 동안 디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl 및 메탄올 (1 mL)로 처리한 다음, 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과로 수집하여 황갈색 고체 (0.920 g, 67％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 7H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H). ESHRMS m/z 385.0555 (C19H17BrN2O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 385.0552).
실시예 200
메틸-4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥시피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
단계 1. 4-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00237
4-벤질옥시-2(1H)-피리돈 (50.0 g, 248.47 mmol)을 디메틸 술폭시드 (300 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (68.68 g, 496.94 mmol)을 첨가한 후에 4-플루오로벤조니트릴 (31.60 g, 260.89 mmol)을 첨가했다. 반응물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 H2O (600 mL)로 희석하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하면서 여과로 수집했다. 그 후, 고체를 고온의 메탄올로 세척하여 황갈색 고체 (55.6 g, 74％)를 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J = 13.3, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H).
단계 2. 1-[4-니트릴페닐]-4-히드록시-2(1H)-피리돈의 제조
Figure 112004036301775-pct00238
4-[4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴 (단계 1) (20.0 g, 66.15 mmol)을 메탄올 (300 mL)에 용해시켰다. 암모늄 포르메이트 (8.34 g, 132.3 mmol)를 첨가한 후에 5％ Pd/C (6.62 g)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 환류하에 20 분 동안 가열한 다음, 반응은 발열 반응을 시작했다. 반응물을 방치시켜 실온으로 냉각한 다음, 이를 메탄올로 세척하면서 셀라이트 (등록상표) 패드로 여과했다. 여액을 증발시켜 담황색 고체 (16.2 g, 100％ 초과)를 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 3. 4-[4-[(2,4-디플루오로벤질옥시)]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00239
1-[4-니트릴페닐]-4-히드록시-2(1H)-피리돈 (단계 2) (16.2 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (10.06 g, 72.77 mmol)을 첨가한 후에 α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 (8.91 mL, 69.46 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃로 1 시간 동안 가열하였다. α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 (4.25 mL, 33.08 mmol)을 더 첨가했다. 생성된 혼합물을 65℃로 5 시간 동안 가열하였다. α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 (2.12 mL, 16.54 mmol)을 더 첨가했다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 반응물을 방치시켜 실온으로 냉각했다. H2O (300 mL)를 첨가하고, 고체를 여과로 수집했다. 일부 (8.0 g)의 고체를 고온의 메탄올로 세척하여 담황색 고체 (6.22 g, 78％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 2H), 5.17 (s, 2H).
단계 4. 메틸-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조 에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00240
4-[4-[(2,4-디플루오로벤질옥시)]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조니트릴 (단계 3) (2.00 g, 5.91 mmol)을 메탄올 (20 mL) 중에 현탁시키고, H2O (5 mL)를 빙욕조에서 냉각시켰다. 대부분의 고체가 용해될 때까지 혼합물을 통해 HCl (g)을 버블링시켰다. 그 후, 생성된 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 빙욕조에서 재냉각시키고, 5 분 동안 혼합물을 통해 HCl을 버블링시켰다. 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열한 후, 메탄올을 증발시켰다. H20 (50 mL)를 더 첨가하고, 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 갖는 헥산/에틸 아세테이트)로 회백색 고체 (0.630 g, 29％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.34 (app dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 2.6, 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 5. 메틸-4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루로르벤질)옥시]-2-옥시피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
메틸-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (단계 4) (0.520 g, 1.40 mmol)를 아세토니트릴 (10.0 mL) 중에 현탁시켰다. N-클로로숙신이미드 (0.196 g, 1.47 mmol)를 첨가한 후에 몇 방울의 디클로로아세트산을 첨가했다. 생성된 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세토니트릴을 더 추가하고, 침전물을 여과로 수집하여 회백색 고체 (0.331 g, 58％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.15 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406.0644 (C20H14ClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 406.0652).
실시예 201
3-브로모-4-[(2,4-디플루로르벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00241
단계 1. 4-히드록시-1-[3-(히드록시메틸)페닐]6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00242
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (10.0 g, 79.3 mmol) 및 3-아미노벤질 알콜 (9. 77g, 79.3 mmol)을 H2O (100 mL) 중에 합하고, 환류하에 가열하였다. 환류하 48 시간 후에 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하여 담황색 고체 (3.04 g, 17％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H).
단계 2. 1-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00243
4-히드록시-1-[3-(히드록시메틸)페닐]6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1) (0.674 g, 2.91 mmol)을 아세톤 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 탄산 세슘 (1.04 g, 3.21 mmol)를 첨가한 후에 α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 (0.392 mL, 3.06 mmol)을 첨가했다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다 (30 mL). 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 후, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카상, 10％ 메탄올을 갖는 헥산/에틸 아세테이트)로 백색 고체 (0.531 g, 51％)를 제조했다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.39 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 7.08-6.86 (m, 2H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). ES-HRMS m/z 358.1256 (C20H17F2NO 3에 대해 계산한 M+H 요구치: 358.1249).
단계 3. 3-브로모-4-[(2,4-디플루로르벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1-[3-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 2) (0.460 g, 1.29 mmol)을 아세토니트릴 (5.0 mL) 중에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.241 g, 1.35 mmol)를 첨가했다. 첨가가 종료된 후, 냉각조를 제거했다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 아세토니트릴로 희석하고, 고체를 여과로 수집하여 백색 고체 (0.385 g, 68％)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.32 (M, 3H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436.0384 (C20H16BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.0354).
실시예 202
Figure 112004036301775-pct00244
메틸-4-[3-브로모-4-[(디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
단계 1. 메틸 4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥시피리딘-1(2H)-일)벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00245
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (21.00 g, 166.70 mmol) 및 4-메틸아미노벤조에이트 (25.20 g, 166.70 mmol)를 1,2-디클로로벤젠 (50 ml)에서 합하고, 160℃로 급속히 냉각시켰다. 160℃에서 15분 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석시키고, 포화 Na2CO3 (2×100 ml)로 추출하였다. 합한 수성층을 진한 HCl로 산성화하였다(pH-2). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 황색/오랜지색 고체 (10.9 g, 25％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.4, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
단계 2. 메틸-4-[4-[(디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00246
메틸 4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥시피리딘-1(2H)-일)벤조에이트 (단계 1) (10.90 g, 42.04 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (6.97 g, 50.45 mmol)를 첨가한 후, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (5.66 ml, 44.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, H2O (100 ml)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란(2×100 ml)으로 추출하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 유기 여액을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 침전물과 합하여 연한 핑크색 고체(6.77 g, 42％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (app dt, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5. 98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
단계 3. 메틸-4-[3-브로모-4-[(디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트.
아세토니트릴 (100 ml)에 현탁된 메틸-4-[4-[(디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (단계 2) (6.74 g, 17.49 mmol)를 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (3.27 g, 18.36 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 빙욕조를 제거하고, 추가 30 분후, 반응물을 아세토니트릴 (20 ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(6.94 g, 85％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (app dt, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464.0304 (C21H16BrF2N04에 대해 계산한 M+H 요구치 464. 0301).
실시예 203
4-[3-브로모-4-[(디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산.
Figure 112004036301775-pct00247
실시예 202 (7.43 g, 16.00 mmol)를 테트라히드로푸란 (40 ml)에 용해시켰다. 포타슘 트리메틸실란올레이트 (4.10 g, 32.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, H2O (50 ml)를 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 비등 메탄올로 세척하여 회백색 고체 (5.05 g, 70％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ13.2 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.23 (app dt, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450.0154 (C20H14BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 450.0147).
실시예 204
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00248
출발 물질 (0.250 g, 0.591 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (5.0 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 나트륨 염 (0.322 g, 2.36 mmol)을 첨가한 후, 요오드화구리(I) (0.225 g, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 180℃로 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트(2×50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(역상, 아세토니트릴/H2O)는 회백색 고체(0.050 g, 22％)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40-7.27 (m, 8H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.06 (s, 2H). ES-HRMS m/z 378.1097 (C20H15F4NO2에 대해 계산한 M+H 요구치 378.1112).
실시예 205
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}벤조산
Figure 112004036301775-pct00249
실시예 153 (50.0 g, 104.54 mmol)를 메탄올 (500 ml) 및 디옥산 (100 ml)에 용해시켰다. 1 N NaOH (130 ml, 130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 부분적으로 농축시키고, 불균일 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다(pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하여 회백색 고체를 수득하였다(49.2 g, >100％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464.0327 (C21H16BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 464.0304).
실시예 206
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(히드록시메틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00250
테트라히드로푸란 (300 ml)에 현탁된 실시예 205 (40.0 g, 86.16 mmol)를 빙욕조에서 냉각시켰다. 보란 디메틸술피드 (129.2 ml, 258.48 mmol, 테트라히드로푸란중 2.0 M)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 빙욕조에서 재냉각시키고, 소량의 얼음을 첨가하여 켄칭시켰다. 가스의 방출이 정지된 후, 추가 얼음물을 첨가하였다. 플라스크에 증류 장치를 장착하고, 디메틸술피드를 제거하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (300 ml), 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 테트라히드로푸란 (300 ml)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여액을 분별 깔대기에 배치하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 더 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 증발시키고 이를 침전물과 합하여 회백색 고체 (37.8 g, 97％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.47 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (app dt, J = 2. 3, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (app dt, J = 2. 4, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). ESHRMS m/z 450.0512 (C21H18BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 450.0511).
실시예 207
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00251
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
테트라히드로푸란 (20 ml)에 현탁된 실시예 153 (2.00 g, 4.18 mmol)를 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (4.32 ml, 12.96 mmol, 디에틸 에테르중 3.0 M)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 밤새 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl (50 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. H2O를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 사용한 헥산/에틸 아세 테이트)하여 회백색 발포체를 수득하였다. 발포체를 아세토니트릴에 용해시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.057 g, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 빙욕조를 제거하였다. 실온에서 2.5시간후, 반응물을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 발포체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 78.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478.0811 (C23H22BrF2 NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 478.0824).
실시예 208
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-6-메틸-1-{4-[(메틸아미노)메틸]벤질}피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00252
단계 1. 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)- 일]메틸}벤즈알데히드의 제조
Figure 112004036301775-pct00253
실시예 206 (1.30 g, 2.89 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 1-히드록시-1,3-디히드로-3,3-비스(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈요오독솔 1-옥시드 (0.580 g, 1.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 백색 고체(1.14 g, 88％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
단계 2. 3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-6-메틸-1-{4-[(메틸아미노)메틸]벤질}피리딘-2(1H)-온.
단계 1의 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈알데히드 (단계 1) (1.53 g, 3.41 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)에 용해시켰다. 메틸아민(3.41 ml, 6.83 mmol, 테트라히드로푸란중 2.0 M)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 (8.0 ml) 및 아세트산 (2.0 ml)중 NaHB(OAc)3 (2.17 g, 10.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때 1 N NaOH (50 ml)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2×50 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 5％ 메탄올성 암모니아를 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 황갈색 고체 (0.810 g, 53％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ES- HRMS m/z 463.0838 (C22H21BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 463.0827).
실시예 209
4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6- 메틸피리딘-2-(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00254
단계 1. 1-(4-메톡시벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00255
H2O (100 ml)중 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (4.60 g, 36.45 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (5.00 g, 36.45 mmol)을 가열하여 환류시켰다. 환류에서 15시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 H2O로 세척하여 연황색 고체 (8.00 g, 89％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 2. 4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1-(4-메톡시벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온(단계 1) (7.97 g, 32.49 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (4.94 g, 35.74 mmol)를 첨가한 후, α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 (4.38 ml, 34.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 이 때 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 H2O (150 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하였다. 유기상을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 헥산/에틸 아세테이트)하여 회백색 고체 (3.64 g, 30％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96-6.84 (m 2H), 6.85 (app d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 2. 6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 372.1412 (C21H19F2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 372.1417).
실시예 210
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00256
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
아세토니트릴 (3 ml)에 현탁된 실시예 209 (0.200 g, 0.538 mmol)를 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.101 g, 0.565 mmol)를 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 빙욕조를 제거하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 (0.240 g, 99％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.59 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (app dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.85 (app d, J = 8. 7 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450.0491 (C21H18BrF2NO3 에 대해 계산한 M+H 요구치 450.0511).
실시예 211
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-히드록시벤질)-6-메틸피리딘-2 (1H)-온
Figure 112004036301775-pct00257
3-브로모-4-[(2,4-디플루로벤질)옥시]-1-(4-히드록시벤질)-6-메틸피리딘-2 (1H)-온의 제조
실시예 210 (0.235 g, 0.522 mmol)을 아세토니트릴 (3 ml)에 현탁시켰다. H2O (1 ml)에 용해된 질산세륨암모늄 (1.14 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석시켰다. 그 후, 반응물을 H2O (10 ml)로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 (20 ml)으로 백 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 고온 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고체 (0.134 g, 59％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.75 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.36 (d, J = 10. 1Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.49 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.63 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436.0187 (C20H16BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 436.0354).
실시예 212
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1{4-[(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]벤질}-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00258
단계 1. 4-히드록시-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004036301775-pct00259
디에틸 에테르 (100 ml)에 용해된 tert-부틸-4-옥소-1-피페리딘 (10.0 g, 50.19 mmol)을 빙욕조에 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 브로마이드 (18.40 ml, 55.21 mmol, 디에틸 에테르중 3.0 M)을 첨가하였다. 서서히 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 빙욕조에서 재냉각시키고, 포화 NH4Cl (75 ml)를 첨가하여 켄칭시켰다. 추가의 H2O를 첨가하고, 유기층을 제거하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (50 ml)로 더 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트)하여 투명한 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 (10 ml)에 용해시키고, 4N HCl/디옥산 (32.61 ml, 130.43 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 연황색 고체 (5.05 g, >100％)를 수득하였다.
단계 2. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1{4-[(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]벤질}-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
산 (0.300 g, 0.646 mmol)을 디클로로메탄 (6.0 ml)에 현탁시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.044 g, 0.323 mmol)을 첨가한 후, 3-(1-시클로헥실카르보디이미드)프로필 관능화 실리카겔 (2.02 g, 1.29 mmol, 로딩량=0.64 mmol/g), 3-(1-모로폴린)프로필 관능화 실리카겔 (1.84 g, 1.29 mmol, 로딩량=0.7 mmol/g) 및 디클로로메탄 (2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-히드록시-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드(0.147 g, 0.969 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때 디메틸아민-3-관능화 실리카겔 (1.7 g, 2.58 mmol, 로딩량=1.5 mmol/g)을 첨가한 후, 이소시아네이트-3-관능화 실리카겔(1.3 g, 1.62 mmol, 로딩량=1.22 mmol/g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 헥산/에틸 아세테이트)하여 백색 발포체 (0.200 g, 55％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.58 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (app t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (app dt, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.27 (br m, 1H), 3.41 (br m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.60 (br m, 4H), 1.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561.1173 (C27H27BrF2N2O 4에 대해 계산한 M+H 요구치 561.1195).
실시예 213
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥시피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드.
Figure 112004036301775-pct00260
출발 물질로서 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 히드로클로라이드를 사용하여 본질적으로 실시예 212에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535.1012 (C25H25BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 535.1039).
실시예 214
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]벤질}-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00261
출발 물질로서 4-히드록시피페리딘을 사용하여 본질적으로 실시예 212에 기재된 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J = 2.6, 8.9, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H). ES-HRMS m/z 547.1006 (C26H25BrF2N2 O4에 대해 계산한 M+H 요구치 547.1039).
실시예 215
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드.
Figure 112004036301775-pct00262
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 205(0.300 g, 0.646 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml, 0.11 M)중 1-히드록시벤조트리아졸의 원액을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 1.10 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.8 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기(Labline Benchtop Orbital Shaker)). 그 후, 에탄올아민(0.06 ml, 0.994 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란(20 ml)로 희석시키고, 대략 2.0 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 2.6 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 3시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 추가 테트라히드로푸란 (2×10 ml)로 헹구고, 부분 환원된 여액과 합하였다. 생성된 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다(0.111 g, 34％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27 (app d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (app dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.47-3. 42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). ES-HRMS m/z 507.0742 (C23H21BrF2N 2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 507.0726).
실시예 216 내지 231
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸-1-[4-(아미노카르보닐)벤질]피리딘-2(1H)-온 화합물의 제조
Figure 112004036301775-pct00263
실시예 215의 방법에 따라 적절한 아민을 치환시켜, 실시예 216 내지 231의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호를 디옥산중 4N HCl로 수행하여 히 드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00264
Figure 112004036301775-pct00265
실시예 232
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드.
Figure 112004036301775-pct00266
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 203(0.300 g, 0.666 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml, 0.11 M)중 1-히드록시벤조트리아졸의 원액을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 1.13 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.8 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 에탄올아민(0.06 ml, 0.994 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란(20 ml)로 희석시키고, 대략 2.0 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 2.6 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 3시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 추가 테트라히드로푸란 (2×10 ml)로 헹구고, 부분 환원된 여액과 합하였다. 생성된 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(0.155 g, 47％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (app dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.68 (app t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0597 (C22H19BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 493.0569).
실시예 233 내지 243
Figure 112004036301775-pct00267
실시예 232의 방법에 따라 적절한 아민을 에탄올아민으로 대체하여, 실시예 233 내지 243의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호를 디옥산중 4N HCl로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00268
실시예 244
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤즈아미드.
Figure 112004036301775-pct00269
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드의 제조
실시예 203 (0.500 g, 1.11 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml)에 현탁하였다. 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.234 g, 1.33 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (0.366 ml, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 때 NH4OH (2.5 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O (25 ml) 및 테트라히드로푸란 (25 ml)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 더 추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산나트륨 용액 (25 ml), 1N HCl (25 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 고체(0.500 g, 100％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22 (app dt, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449.0281 (C20H15BrF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 449.0307).
실시예 245
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00270
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에, N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml)에 용해된 실시예 197(0.100 g, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.017 g, 0.125 mmol)을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 0.423 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.8 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml)에 용해된 모르폴린 (0.033 g, 0.0375 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 및 디클로로메탄 (4.0 ml)으로 희석시키고, 대략 0.770 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 1.0 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 3시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 디클로로메탄 (2×10 ml)로 헹궜다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발시켜 회백색 고체를 수득하였다(0.092 g, 79％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5. 29 (s, 2H), 3.76-3.47 (br m, 8H). ES-HRMS m/z 469.0733 (C23H21BrN2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 469. 0757).
실시예 246
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112004036301775-pct00271
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[4-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조
실시예 245의 방법에 따라 모르폴린을 N-tert-부틸 카르복실레이트 피페라진 (0.070 g, 0.375 mmol)으로 대체하여, N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로서 표제 화합물을 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl로 수행하여 그의 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.112 g, >100％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.55 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.79-3.36 (br m, 4H), 3.30-3.14 (br s, 4H). ES-HRMS m/z 468.0940 (C23H22BrN3O3에 대해 계산한 M+H 요구치 468.0917).
실시예 247
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-히드록시벤즈아미드.
Figure 112004036301775-pct00272
4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-히드록시벤즈아미드의 제조
실시예 245의 방법에 따라 모르폴린을 O-(테트라히드로-2H-피라닐-2일)히드록실아민 (0.044 g, 0.375 mmol)으로 대체하여 테트라히드로피라닐 보호된 화합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 테트라히드로피라닐 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.056 g, >71％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.03 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 7H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H). ES-HRMS m/z 415.0278 (C19H15BrN2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 415.0288).
실시예 248
메틸-4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
Figure 112004036301775-pct00273
단계 1. 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00274
(5.00 g, 19.90 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (100 ml)에 현탁시켰다. 디클로로아세트산 (0.082 ml, 0.995 mmol)을 첨가한 후, N-클로로숙신이미드 (3.19 g, 23.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15.5시간 동안 가열하였다. 1,2-디클로로에탄을 증발시키고, 잔류하는 고체를 아세토니트릴로 세척하여 황갈색 고체 (4.97 g, 88％)를 수득하였다.
단계 2. 메틸-4-([3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1 (2H)-일]메틸}벤조에이트의 제조
테트라히드로푸란 (50 ml)에 현탁된 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1) (4.97 g, 17.40 mmol)을 빙욕조에서 냉각시켰 다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (5.98 g, 26.10 mmol)을 첨가한 후, 수소화나트륨 (0.835 g, 20.88 mmol, 광유중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 빙욕조를 제거하고, 혼합물을 50℃로 19시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl (50 ml)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과시켜 수집하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 더 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 침전물과 합하고 고온 에틸 아세테이트로 세척하여 회백색 고체(5.24 g, 69％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8. 3 Hz, 2H), 7.17- 7.13 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434.0931 (C22H18BrF2 NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 434.0965).
실시예 249
Figure 112004036301775-pct00275
3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}-N-메틸벤즈아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 169(0.300 g, 0.646 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml, 0.11 M)중 1-히드록시벤조트리아졸의 원액을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 1.10 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.8 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, M-메틸아민(0.50 ml, 0.999 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란(35 ml)로 희석시키고, 대략 2.0 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 2.6 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.50 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 4시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 추가 테트라히드로푸란 (2×10 ml)로 헹구었다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발시켰다. 크로마토그래피 (C-18, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴/H2O)하여 백색 고체를 수득하였다(0.178 g, 58％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ7.65-7.53 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 4. 83 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477.0635 (C22H19BrF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 477.0620).
실시예 250 내지 261의 제조
Figure 112004036301775-pct00276
실시예 249의 방법에 따라 N-메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 250 내지 261의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00277
Figure 112004036301775-pct00278
실시예 262
Figure 112004036301775-pct00279
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-메톡시아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 메톡시아세트산 (0.09 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml, 0.16 M)중 1-히드록시벤조트리아졸 (3 ml, 0.16 M)과 N-메틸모르폴린의 원액을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 0.97 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.38 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 4시간 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 161) (0.30 g, 0.668 mmol)을 반응 용기에 첨가한 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ml)를 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란(20 ml)로 희석시키고, 대략 2.06 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 2.67 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온 에서 4시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 추가 테트라히드로푸란 (2×10 ml)로 헹구었다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다(0.321 g, 89.4％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.33 (br s, 1H), 7.81 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 521.0891 (C24H23BrF2N2O4에 대해 계산한 요구치 521.0882).
실시예 263 내지 265의 제조
Figure 112004036301775-pct00280
실시예 262의 방법에 따라 메톡시아세트산을 적절한 산으로 대체하여, 실시예 263 내지 265의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00281
실시예 266
Figure 112004036301775-pct00282
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2 (1H)-온 (실시예 161) (0.300 g, 0.668 mmol), 1-히드록시이소부티르산 (0.215 g, 2.064 mmol), 1- 히드록시벤조트리아졸 (0.112 g, 0.826 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.185 g, 0.963 mmol)을 N, N-디메틸아세트아미드 (3 mL)에 용해시켰다. N-메틸모르폴린 (0.209 g, 2.064 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (50 ml)로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3×25 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl (25 ml), 포화 Na2CO3 (25 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체(0.235 g, 64％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.25 (br s, 1H), 7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 7.09 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535.1024 (C25H25BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 535.1039).
실시예 267
Figure 112004036301775-pct00283
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드
실시예 266의 방법에 따라 1-히드록시이소부티르산을 1-히드록시-1-시클로프로판-카르복실산으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다 (0.352 g, 96％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.46 (app t, J = 6.24 Hz, 1H), 7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7. 22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.93 (app q, J = 3.82 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 533.0861 (C25H23BrF2N 2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 533.0882).
실시예 267
Figure 112004036301775-pct00284
N'-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N,N-디메틸우레아
단계 1: 4-니트로페닐 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00285
1-[3-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 161) (2.00 g, 4.45 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml)에 현탁시켰다. 피리딘을 첨가하였다 (0.43 ml, 5.34 mmol). 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (10.0 ml, 0.50 M)의 원액을 적가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄중 4-니트로페닐 클 로로포르메이트 (2.5 ml, 0.50 M)의 원액을 다시 적가하고, 40℃에서 밤새 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체 (1.11 g, 66％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.56 (app t, J = 6.10 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.62 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 6.98 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.18 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 614.0753 (C28H22BrF2N3O6에 대해 계산한 M+H 요구치 614.0733).
단계 2: N'-(3-([3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1 (2H)-일]메틸}벤질)-N,N-디메틸우레아의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에, 디클로로메탄 (6.0 ml)에 용해된 4-니트로페닐 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질카르바메이트 (단계 1로부터) (0.350 g, 0.570 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 테트라히드로푸란 중의 N,N-디메틸아민의 원액 (0.427 ml, 2.0 M)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.226 g, 63.3％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 5.84 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520.1065 (C24H24BrF2N3 O3에 대해 계산한 M+H 요구치 520.1042).
실시예 268 내지 270의 제조
Figure 112004036301775-pct00286
실시예 267의 방법에 따라 N,N-디메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 268 내지 270의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00287
실시예 271
Figure 112004036301775-pct00288
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산
단계 1: 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00289
메틸 3-아미노벤조에이트 (75.00 g, 496.13 mmol) 및 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (62.57 g, 496.13 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 (150 ml)에 현탁시키고, 165℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 0.54M K2CO3 (4×250 ml)로 추출하였다. 수성층을 4N HCl로 산성화하였다(pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하여 황-오랜지색 고체 (20.24 g, 16％)를 수득하였다. 생성된 여액을 에틸 아세테이트 (3×1 L)로 추출하였다. 유기층을 염수 (500 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 고온 H2O로 세척하여 황-오랜지색 고체(3.84 g, 3％)를 수득하였다. 그 후, 상기 2가지 고체를 합하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.98 (dt, J = 1.31, 7.79 Hz, 1H), 7.69 (app t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 7.49 (ddd, J = 1.07, 1.07, 7.85 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 0.87, 2.48 Hz, 1H), 5.55 (app d, J = 0.94 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). ES-HRMS m/z 260.0895 (C14H13NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 260.0917).
단계 2: 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00290
메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트 (단계 1로부터) (24.00 g, 92.57 mmol) 및 K2CO3 (15.35 g, 111.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (220 ml)에 용해시켰다. 그 후, 디플루오로벤질 브로마이드 (20.12 g, 97.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (1 L)로 희석시키고, 침전물을 여과시켜 수집하여 백색 고체 (4.08 g, 11％)를 수득하였다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(11.88 g, 33％). 2가지 고체를 합하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (dt, J = 1.41, 7.79 Hz, 1H), 7.87 (app t, J = 1. 78 Hz, 1H), 7.58 (app t, J = 7.69 Hz, 1H) 7.45-7.38 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.97 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J = 0.94, 1.74, 1.74 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). ES- HRMS m/z 386.1179 (C21H17F2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 386.1198).
단계 3: 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1 (2H)-일]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00291
아세토니트릴 (165 ml)에 현탁된 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (단계 2) (15.85 g, 41.130 mmol)를 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (7.687 g, 43.186 mmol)를 첨가하고, 빙욕조를 제거하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(17.63 g, 92％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (dt, J = 1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.81 Hz, 1H), 7.67-7.41 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464.0286 (C21H16BrF2NO4에 대한 M+H 요구치 464.0304).
단계 4: 표제 화합물의 제조.
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H) -일]벤조에이트 (단계 3) (10.0 g, 21.539 mmol)을 메탄올 (36 ml) 및 테트라히드로푸란 (14 ml)에 용해시켰다. 4 N NaOH (13.5 ml, 53.847 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 4N HCl로 산성화하 였다(pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하여 회백색 고체 (7.83 g, 81％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.01 (dt, J = 1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.76-7.15 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450.0134 (C20H14BrF2NO4에 대한 M+H 요구치 450.0147).
실시예 272
Figure 112004036301775-pct00292
에틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤조에이트
실시예 271의 방법에 따라 메틸 3-아미노벤조에이트를 에틸 3-아미노벤조에이트로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다 (2.66 g, 79％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (dt, J = 1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.36 (app dq, J = 1.07, 7.85 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J = 2.55, 8.35 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.12 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 478.0482 (C22H18BrF2NO4에 대한 M+H 요구치 478.0460).
실시예 273
Figure 112004036301775-pct00293
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 271(0.300 g, 0.666 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml, 0.11 M)중 1-히드록시벤조트리아졸의 원액을 반응 용기에 첨가한 후, 대략 0.97 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.8 mmol/g)을 첨가하였다. 그 후, 추가 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 테트라히드로푸란 중 N-메틸아민 (0.50 ml, 0.999 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란(30 ml)로 희석시키고, 대략 2.0 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 3.6 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 4시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 테트라히드로푸란 (2×10 ml)로 헹구었다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발 시켜 회백색 고체를 수득하였다(0.189 g, 61％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.56 (br d, J = 4.16 Hz, 1H), 8.05-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.56-7.19 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463.0476 (C21H17BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치 463.0463).
실시예 274 내지 289의 제조
Figure 112004036301775-pct00294
실시예 273의 방법에 따라 N-메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 274 내지 289의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호는 디옥산중 4N HCl 로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였다.
Figure 112004036301775-pct00295
실시예 290
Figure 112004036301775-pct00296
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드
실시예 271 (2.00 g, 4.44 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.94 g, 5. 33 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 현탁시켰다. 4-메틸모르폴린 (1.5 ml, 13.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교 반하였다. NH4OH (10 ml, 148.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. H2O (50 ml) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 Na2CO3 (50 ml), 1N HCl (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2 SO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 (1.86 g, 93％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ8.20 (br s, 1H), 8.10-8. 07 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (app q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.66 (app t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449.0307 (C20H15BrF2N 2O3에 대한 M+H 요구치 449.0307).
실시예 291
Figure 112004036301775-pct00297
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산
단계 1: 메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리 딘-1(2H)-일] 벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00298
실시예 271, 단계 2로부터의 생성물 (4.54 g, 11.78 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (1.65 g, 12.37 mmol)를 디클로로메탄 (12 ml)에 현탁시켰다. 디클로로아세트산 (0.10 ml, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 세척하여 백색 고체 (1.75 g, 35％)를 수득하였다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(1.29 g, 26％). 그 후, 2가지 고체를 합하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.12 (dt, J = 1. 38, 7.83 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 1.74 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.37 (dq, J = 0.92, 7.92 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J 2. 55,8. 32 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5. 24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420.0783 (C21H16ClF2 NO4에 대한 M+H 요구치 420.0809).
단계 2: 메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤조에이트 (단계 1로부터) (2.90 g, 6.91 mmol)을 메탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (12 ml)에 용해시켰다. 4 N NaOH (4.3 ml, 17.27 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 4 N HCl로 산성화하였다 (pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하여 회백색 고체 (2.36 g, 84％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.01 (dt, J = 1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J = 1. 68 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.36-7.14 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.93 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406.0662 (C20H14ClF2 NO4에 대한 M+H 요구치 406.0652).
실시예 292
Figure 112004036301775-pct00299
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2 (1H)-온
출발 물질 (0.550 g, 1.540 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (0.214 g, 1.602 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 현탁시켰다. 디클로로아세트산 (0.01 ml, 0.154 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 9시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 (3×10 ml)으로 세척하여 회백색 고체 (0.286 g, 47％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.38 (app q, J = 7.35 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.85 (app dt, J = 2.37, 6.24 Hz, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.24 Hz, 2H), 1.81 (app d, J = 0. 40 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 392.0885 (C20H16ClF2NO3에 대한 M+H 요구치 392.0860).
실시예 293
Figure 112004036301775-pct00300
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-[3-(클로로메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00301
2,4,6-트리클로로-[1,3,5]-트리아진 (3.09 g, 16.78 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (90 ml)을 첨가하였다. 그 후, 알콜 (5.72 g, 15.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석시키고, 유기상을 H2O (200 ml), 포화 Na2CO3 (200 ml), 1 N HCl (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켜 오랜지색 고체 (5.95 g, 99％)를 수득하였다.
단계 2: 1-[3-(아미노메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00302
단계 1로부터의 1-[3-(클로로메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 2.66 mmol)을 메탄올 (5 ml)에 현탁시켰다. 그 후, 현탁액을 -78℃로 하고, NH3를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 그 후, 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하여 과량의 염을 제거하였다. 여액을 농축시켜 황갈색 고체 (0.94 g, 99％)를 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물의 제조
단계 3으로부터의 1-[3-(아미노메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (3.89 g, 10.93 mmol)을 아세토니트릴 (42 ml)에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (2.04 g, 11.47 mmol)를 첨가하고 빙욕조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴 (100 ml)로 희석시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아 세토니트릴 (3×30 ml)로 세척하여 회백색 고체 (2.74 g, 58％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67-7.59 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.04 (app t, J = 8.72 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435.0538 (C20H17BrF2N2O2 에 대한 M+H 요구치 435.0514).
실시예 294
Figure 112004036301775-pct00303
N-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}메탄술폰아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에, 실시예 293(0.200 g, 0.459 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드중 4-메틸모르폴린의 원액(1.8 ml, 1.0 M)를 반응 용기에 첨가한 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 10분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, N,N-디메틸포름아미드중의 메탄술포닐 클로라이드 (4.50 ml, 0.15 M)의 원액을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 2시간 동안 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 디클로로메탄 (4 ml)으로 희석시키고, 대략 2.1 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 0.8 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.7 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 밤새 200 RPM에서 계속하였 다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 디클로로메탄 (2×10 ml)로 헹궜다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발시켜 황색 고체를 수득하였다(0.190 g, 81％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.63 (app q, J = 7.00 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 1. 94, 7.25 Hz, 1H), 7.04 (app t, J = 8.59 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 513.0313 (C21H19BrF2N2O4S에 대한 M+H 요구치 513.0290).
실시예 295 및 296의 제조
Figure 112004036301775-pct00304
실시예 294의 방법에 따라 메탄술포닐 클로라이드를 적절한 산 클로라이드로 대체하여, 실시예 295 및 296의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00305
실시예 297
Figure 112004036301775-pct00306
N-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-메톡시아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 대략 2.87 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (0.96 mmol/g)을 첨가한 후, N,N-디메틸아세트아미드중 메톡시아세트산(8.0 ml, 0.10 M)의 원액을 첨가하였다. N,N-디메틸아세트아미드중 1-히드록시벤조트리아졸 (3.0 ml, 0.10 M) 및 1,2-디클로로에탄중 N-메틸모르폴린 (6.0 ml, 0.10 M)의 원액을 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 4시간 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, N,N-디메틸아세트아미드중 실시예 293의 원액 (5.0 ml, 0.10 M)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 1,2-디클로로에탄(10 ml)로 희석시키고, 대략 1.70 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 0.84 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.50 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 4시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 N,N-디메틸아세트아미드 (2×5 ml)로 헹구었다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가 열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 증발시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.081 g, 28％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ7.59 (q, J = 7.65 Hz, 1H), 7.46 (app t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.56 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3. 88 (s, 2H), 3.35 (app d, J = 0.80 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H). ES-HRMS mlz 507.0699 (C23H21BrF2N2 O4에 대한 M+H 요구치 507.0726).
실시예 298 내지 300의 제조
Figure 112004036301775-pct00307
방법에 따라 메톡시아세트산을 적절한 산으로 대체하여, 실시예 298 내지 300의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체의 탈보호를 메탄올중 디옥산중 4N HCl 또는 메탄올중 1M K2CO3로 수행하여 히드로클로라이드 염으로서 화합물을 수득하였 다.
Figure 112004036301775-pct00308
실시예 301
Figure 112004036301775-pct00309
N'-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤질}-N,N-디메틸우레아
단계 1: 4-니트로페닐 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤질카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00310
1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.08 g, 2.48 mmol)을 디클로로메탄 (7.5 ml)에 현탁시켰다. 피리딘을 첨가하였다 (0.222 ml, 2.74 mmol). 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (5.0 ml, 0.50 M)의 원액을 적가하였다. 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 디클로메탄중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.5 ml, 0.50 M)의 원액을 다시 적가하고, 실온에서 밤새 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 황색 고체를 수득하였다(0.85 g, 57％).
단계 2: 표제 화합물의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 4-니트로페닐 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질카르바메이트 (단계 1로부터) (0.150 g, 0.250 mmol) 및 디클로로메탄 (2.5 mL)를 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 테트라히드로푸란 중 N,N-디메틸아민의 원액 (0.15 ml, 2.0 M)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.065 g, 51％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ7.58 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 7.42 (app t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.37 (app d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (app dt, J = 1.58, 5.37 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J = 2.55, 8.39 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.95 (app t, J = 5.57 Hz, 1H), 4.42 (app dddd, J = 5.10, 5.71, 10.20, 15.17 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506.0848 (C23H22BrF2N3O3에 대한 M+H 요구치 506.0885).
실시예 302 및 303의 제조
Figure 112004036301775-pct00311
실시예 301의 방법에 따라 N,N-디메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여, 실시예 302 및 303의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00312
실시예 304
Figure 112004036301775-pct00313
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H) -일]벤질}우레아
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에, 실시예 293(0.200 g, 0.459 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml)를 첨가하였다. 테트라히드로푸란중 4-메틸모르폴린의 원액(1.8 ml, 1.0 M)를 반응 용기에 첨가한 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 10분 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, 테트라히드로푸란중의 트리메틸실릴 이소시아네이트 (4.0 ml, 0.2 M)의 원액을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 2시간 동안 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 테트라히드로푸란 (4.0 ml)으로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 그 후, 고체를 테트라히드로푸란 (3×5 ml)으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다(0.214 g, 97％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.72 (app q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.55 (app t, J = 8. 06 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (app t, J = 0.80 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.05 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478.0594 (C21H18BrF2N 3O3에 대한 M+H 요구치 478.0572).
실시예 305
Figure 112004036301775-pct00314
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6- 메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00315
1-[3-(클로로메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 293의 합성의 단계 1로부터) (0.500 g, 1.330 mmol)을 메탄올중 N,N-디메틸아민의 원액 (2.0 ml, 2.0 M)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 H2O (25 ml)와 에틸 아세테이트 (25 ml)에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×30 ml)로 더 추출하고, 합한 유기물을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체(0.508 g, 99％)를 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
단계 1로부터의 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.200 g, 0.521 mmol)을 아세토니트릴 (2.5 ml)에 현탁시키고, 빙욕조에서 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.097 g, 0.547 mmol)를 첨가하고, 빙욕조를 제거하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴 (100 ml)로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (3×15 ml)로 세척하여 황색 고체를 수득하였다 (0.160 g, 66％). 크로마토그래피(C-18, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니 트릴/H2O, 그 후, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔 크로마토그래피)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.024 g, 10％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.58 (app t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.50 (app d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.61 (app q, J = 12.08 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463.0782 (C22H21BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치 463.0827).
실시예 306
Figure 112004036301775-pct00316
N-4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에, 1-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.150 g, 0.389 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml)를 용해시켰다. N,N-디메틸포름아미드중 4-메틸모르폴린의 원액(1.5 ml, 1.0 M)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드중의 아세틸 클로라이드 (3.0 ml, 0.2 M)의 원액을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 2시간 동안 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 디클로로메탄 (4 ml)으로 희석시키고, 대략 1.8 g의 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 및 대략 0.8 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.7 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 밤새 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 디클로로메탄 (3×5 ml)로 더 헹구고 부분 농축된 여액과 합하였다. 생성된 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다(0.083 g, 50％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.59 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 9H), 6.55 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427.0625 (C21H19BrN2O3에 대한 M+H 요구치 427.0652).
실시예 307
Figure 112004036301775-pct00317
N-{4-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-히드록시아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 대략 1.95 g의 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (0.96 mmol/g)을 첨가한 후, N,N-디메틸아세트아미드중 글리콜산 (5.8 ml, 0.10 M)의 원액을 첨가하였다. N,N-디메틸아세트아미드중 1-히드록시벤조트리아졸 (0.4 ml, 0.10 M) 및 1,2-디클로로에탄중 N-메틸모르폴린 (3.9 ml, 0.10 M)의 원액을 반응 용기에 첨가하였다. 그 후, 병렬 반응 장치를 실온에서 2시간 동안 대략 200 RPM으로 궤도를 돌며 진탕시켰다(랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 그 후, N,N-디메틸아세트아미드중 1-[4-(아미노메틸)페닐]-4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드의 원액 (0.05 M, 7.8 ml)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 궤도를 돌며 진탕시켰다. 이 때 반응물을 1,2-디클로로에탄(8 ml)로 희석시키고, 대략 1.17 g의 폴리아민 수지(2.63 mmol/g) 및 대략 0.58 g의 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.50 mmol/g)으로 처리하고, 궤도 진탕을 실온에서 4시간 동안 200 RPM에서 계속하였다. 그 후, 반응 용기를 개방하고, 용액상 생성물을 불용성 켄칭된 부산물로부터 여과에 분리하여 바이알에 수집하였다. 부분 증발후, 불용성 부산물을 N,N-디메틸아세트아미드 (2×5 ml)로 헹구고, 부분 농축된 여액과 합하였다. 여액을 반응 블록 (KEM-Lab 병렬 반응기)에서 가열(60℃)하면서 바이알에 N2를 블로잉하여 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.081 g, 21％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.55-7.30 (m, 10H), 6.51 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H). ESHRMS m/z 443.0605 (C21H19BrN2O4에 대한 M+H 요구치 443.0601).
실시예 308
Figure 112004036301775-pct00318
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-모르폴린-4-일에틸)피리딘-2(1H)-온
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.100 g, 0.303 mmol), 탄산세슘 (0.296 g, 0.909 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (0.059 g, 0.394 mmol)을 아세토니트릴 (4 ml)에 현탁시켰다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. H2O (25 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트)하여 회백색 고체를 수득하였다(0.040 g, 30％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 6.93 (app t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.84 (app t, J = 9. 40 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.16 (app t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.65 (app t, J = 6.38 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.43 (s, 3H). ES-HRMS m/z 443.0743 (C19H21BrF2N2O3에 대한 M+H 요구치 443.0776).
실시예 309
Figure 112004036301775-pct00319
에틸 3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.50 g, 1.78 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.0027 g, 0.178 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 현탁시킨 후, 실온에서 테트라에틸오르토 실리케이트 (0.37 g, 1.78 mmol)을 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 아크릴레이트 (0.23 g, 2.32 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 수득하였다(0.62 g, 92％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5. 98 Hz, 2H), 1.19 (t, J =7.18 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 380.0523 (C17H18BrNO4에 대한 M+H 요구치 380.0492).
실시예 310
Figure 112004036301775-pct00320
메틸 3-[4-(벤질옥시)-3-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일]프로파노에이트
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (5.00 g, 17.85 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.27 g, 1.78 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml)에 현탁시킨 후, 실온에서 테트라메틸오르토 실리케이트 (2.70 g, 17.85 mmol)을 적가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 아크릴레이트 (2.00 g, 23.20 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 수득하였다(6.10 g, 93％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.04 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.91 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.91 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 366.0350 (C16H16BrNO4에 대한 M+H 요구치 366.0335).
실시예 311
Figure 112004036301775-pct00321
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-2,6-디플루오로벤즈아미드
단계 1 : 3,4-디브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00322
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.00 g, 4.65 mmol), KBr (5.53 g, 46.49 mmol) 및 18-크라운-6 (0.10 g, 0.38 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (26 ml)에 용해시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (3×50 ml)에 분배하였다. 합한 유기물을 H2O (2×30 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 갈색 고체를 수득하였다(0.850 g, 51％).
단계 2: 4-아지도-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00323
나트륨 아지드 (1.08 g, 16.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 (33.0 ml, 0.33 M) 중 3,4-디브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 얼음물 (30 ml)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4×50 ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (3×50 ml), 염수 (2×25 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (실리카겔, 10％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체를 수득하였다(3.50 g, 98％).
단계 3: 4-아미노-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004036301775-pct00324
4-아지도-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (단계 2로부터) (4. 00 g, 12.38 mmol)을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 현탁시키고, Fe (2.07 g, 37.14 mmol)을 첨가하였다. H2O 중 NH4Cl의 원액 (300 ml, 0.2 M)을 첨가하고, 반응 혼합 물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (150 ml)에 용해시키고, 물 (3×50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38-7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.39 Hz 1H), 5.09 (s, 2H). ES- HRMS m/z 297.0023 (C20H17BrF2N2O2에 대한 M+H 요구치 297.0033).
단계 4: 표제 화합물의 제조
4-아미노-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (단계 3으로부터) (0.30 g, 1.01 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.002 g, 0.01 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml)에 현탁시킨 후, 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.41 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키기 전에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.37 g, 2.12 mmol)를 적가하고, 반응물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH (10 ml)를 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×25 ml)로 추출하고, 유기층을 1 N NaOH (2×25 ml), H2O (pH 중성까지), 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피 (C-18, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴/H2O)하여 백색 고체를 수득하였 다(0.19 g, 43％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.42 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.49 (app tt, J = 6.31, 8.60 Hz, 1H), 7.33-28 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 5H), 5.17 (s, 2H). ES-HRMS m/z 437.0083 (C19H12BrF3N2 O2에 대한 M+H 요구치 437.0107).
실시예 312
Figure 112004036301775-pct00325
3-브로모-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00326
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (30.0 g, 238 mmol) 및 4-브로모- 2,6-디플루오로아닐린 (49.5 g, 238 mmol)을 J-켐 온도 조절기 탐침, 딘-스타크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 250 ml 3구 둥근 바닥 플라스크중 1,2-디클로로벤젠 50 ml에 현탁시켰다. 반응물을 165℃로 15분 동안 가열하고, 이때 물 및 일부 1,2-디클로로벤젠을 딘-스타크 트랩에서 수집하였다. 반응물을 약 80℃로 냉각시켰다. 플라스크를 빙 욕조에 위치시키고, 약 25 ml의 톨루엔을 첨가하고, 교반하였다. 약 10분 후, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 3회, 열수로 3회 세척하여 과량의 피론을 제거하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (22.1 g, 29％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11. 00 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 0.88 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H). LC/MS, tr = 1.96 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물). ES-MS m/z 316 (M+H). ES-HRMS m/z 315.9779 (C12H8BrF2NO 2에 대해 계산한 M+H 요구치 315.9779).
단계 2: 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00327
1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온(단계 1로부터) (5.0 g, 15.8 mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 50 ml중 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (2.23 ml, 17.4 mmol) 및 K2CO3 (3.27 g, 23.7 mmol)와 함께 격렬하게 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 900 ml의 냉각수에 신속히 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 생성물을 20％ 에틸 아세 테이트/헥산을 사용하는 바이오티지(Biotage) 실리카 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하여 베이지색 고체를 수득하였다 (4.32 g, 62％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (app q, J = 6.31 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.33, 1.74 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 5. 95 (d, J = 2. 56 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2.56, 0.94 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). LC/MS, tr = 3.04 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물). ES-MS m/z 442 (M+H). ES-HRMS m/z 442.0057 (C19H12BrF4 NO2에 대해 계산한 M+H 요구치 442.0060).
단계 3: 표제 화합물의 제조
1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 2로부터) (500 mg, 1.13 mmol)을 CH2Cl2 5 ml중 N-브로모숙신이미드 (221 mg, 1.24 mmol)과 함꼐 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (478 mg, 92％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (app q, J = 6.64 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.01 (app t, J = 8.36 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 9.46, 2.21 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 3.17 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 521.9134 (C19H11Br2F4NO2에 대해 계산한 M+H 요구치 521.9146).
실시예 313
Figure 112004036301775-pct00328
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐) 피리딘-2(1H)-온
4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 대신에 2,4,6-트리플루오로아닐린을 사용하여 본질적으로 실시예 313에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (app q, J= 7.79 Hz, 1H), 7.01 (app dt, J = 8.26, 2. 01 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.81 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물). ES-MS m/z 460 (M+H). ES-HRMS m/z 459.9954 (C19H11BrF5NO 2에 대해 계산한 M+H 요구치 459.9966).
실시예 314
Figure 112004036301775-pct00329
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2 (1H)-온 (350 mg, 0.92 mmol)을 CH2Cl2 5 ml중 N-클로로숙신이미드 (147 mg, 1.1 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.038 ml, 0.46 mmol)과 함께 밤새 환류시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (217 mg, 57％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.60 (app q, J = 7.75 Hz, 1H), 7.00 (app dt, J = 8.23, 2.05 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2.78 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 416 (M+H). ES-HRMS m/z 416.0472 (C19H11ClF5NO2 에 대해 계산한 M+H 요구치 416.0471).
실시예 315
Figure 112004036301775-pct00330
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2 (1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루 오로페닐)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00331
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2 (1H)-온 (9.0 g, 23.6 mmol)을 350 ml 밀봉 유리 가압 용기에서 1,4-디옥산 75 ml중 SeO2 (13.1 g, 118 mmol)와 함께 135℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔의 플러그에 배치하고, CH2Cl2중 5％ 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 고온 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 불용성 Se 염을 여과 제거하고, 유기층을 증발시켰다. 3:1 비의 알데히드 대 목적하는 알콜 7.01 g(17.6 mmol)을 단리하였다. 혼합물을 메탄올 30 ml중 NaBH4 (802 mg, 21.2 mmol)과 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, CH2Cl2 및 아세토니트릴을 사용하여 고체의 벌크를 용해시켰다. 잔류하는 불용성 고체를 여과 제거하였다. 유기층을 NH4Cl로 3회 세척하고, MgSO4상에 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 진공하에 건조시켜 연한 오랜지색 고체를 수득하였다 (4.35 g, 46％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.68 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.47 (app t, J = 8.57 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 9.87, 2.42 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.31, 1.71 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.98 (s, 2H); LC/MS, tr = 2.31 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 398 (M+H).
단계 2: 표제 화합물의 제조
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터) (2.1 g, 5.28 mmol)을 CH2Cl2 5 ml중 N-브로모숙신이미드 (1.13 g, 6.34 mmol)와 함께 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.35 g, 54％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.69 (app q, J = 6.65 Hz, 1H), 7.20 (app t, J = 8.36 Hz, 2H), 7.09 (app t, J = 8.46 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); LC/MS, tr = 2.48 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 476 (M+H). ES-HRMS m/z 475.9907 (C19H11BrF5NO 3에 대해 계산한 M+H 요구치 475. 9915).
실시예 316
Figure 112004036301775-pct00332
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐) 피리딘-2(1H)-온 (2.1 g, 5.28 mmol)을 CH2Cl2 5 ml중 N-클로로숙신이미드 (846 mg, 6.34 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.87 ml, 10.56 mmol)과 함께 밤새 환류시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 오일을 디에틸에테르로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하였다. 60％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 바이오티지 실리카겔 시스템을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 컬럼으로부터의 회수가 불량하여 백색 고체를 수득하였다 (109 mg, 5％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.67 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (s, 2H) ; LC/MS, tr = 2.71 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 432 (M+H). ES-HRMS m/z 432.0413 (C19H11ClF5NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 432.0420).
실시예 317
Figure 112004036301775-pct00333
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00334
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2 (1H)-온 (870 mg, 2.28 mmol)을 모르폴린 5 ml중 K2CO3 (630 mg, 4.56 mmol)와 함께 36시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각수 200 ml에 첨가하고, 생성된 고체를 물 및 50:50 디에틸 에테르/헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 베이지색 고체 (738 mg, 72％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.49 (d, J = 10.47 Hz, 2H), 5. 96 (d, J = 2. 41 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1. 75 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 1.99 (s, 3H); LC/MS, tr = 3.09 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 449 (M+H). ES-HR/MS m/z 449.1485 (C23H20F4N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 449.1483).
단계 2: 표제 화합물의 제조
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-모르폴린-4-일페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터) (500 mg, 1.12 mmol)을 CH2Cl2 5 ml중 N-브로모숙신이미드 (236 mg, 1.33 mmol)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 오일을 디에틸에테르로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (171 mg, 29％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (app q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.96 (app t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.46, 2.28 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 10.74 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H); LC/MS, tr = 3.18 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527.0570 (C23H19BrF4N2O3 에 대해 계산한 M+H 요구치 527.0588).
실시예 318
Figure 112004036301775-pct00335
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라 진-1-일) 페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 본질적으로 실시예 317에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.19, 1.88 Hz, 1H), 6.86 (app dt, J = 9.44, 2.48 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.51 (d, J = 11.27 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.85 (d, J = 4.29 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.50 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 540 (M+H). ES-HRMS m/z 540.0930 (C24H22BrF4N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치 540. 0904).
실시예 320
Figure 112004036301775-pct00336
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.3 g, 2.82 mmol)을 CH2Cl2 6 ml중 N-클로로숙신이미드 (451 mg, 3.38 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.17 ml, 1.41 mmol)과 함께 밤새 환류하에 교반하였다. LC-MS는 33％ 완료를 나타내었다. 더 많은 N-클로로숙신이미드 (271 mg, 2.23 mmol)를 첨가하고, 밤새 환류시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (606 mg, 43％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (br q, J = 7.74 Hz, 1H), 7.33 (br t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.81 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.61 (br m, 4H), 3.25 (br m, 4H), 3.21 (br s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.45 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 496 (M+H). ES-HRMS m/z 496.1400 (C24H22ClF4N3O2 에 대해 계산한 M+H 요구치 496.1409).
실시예 321
Figure 112004036301775-pct00337
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(디메틸아미노)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
모르폴린 대신에 디메틸아민을 사용하여 본질적으로 실시예 317에 기재된 바 와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.32, 1.61 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J = 9.54, 2.41 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11.01 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC/MS tr = 3.35 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0447 (C21H17BrF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치 485.0482).
실시예 322
Figure 112004036301775-pct00338
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-디플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2 (1H)-온
모르폴린 대신에 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 본질적으로 실시예 317에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.24, 1.66 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J = 9.49, 2.37 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.01 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC/MS tr = 2.96 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0576 (C22H19BrF4N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 515.0588).
실시예 323
Figure 112004036301775-pct00339
3-브로모-1-(3,5-디브로모-2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00340
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (상기 단계 2) (10.0 g, 26.2 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml중 KOSiMe3 (10.08 g, 78.6 mmol)과 함께 4일 동안 45℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석시키고, 1N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 오랜지색 고체를 수득하였다. 고체를 고온 60％ 에틸 아세테이트/헥산에서 교반하고, 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 백색 고체 (3.79 g, 38％)를 수득하였다. 여액은 목적하는 생성물과 오르토 치환된 위치이성질체의 혼합물을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.34 (d, J = 9.40 Hz, 2H), 6.05 (app s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); LC/MS tr = 2.80 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 380 (M+H). ES-HRMS m/z 380.0926 (C19H13F4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 380.0904).
단계 2: 표제 화합물의 제조
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터) (3.73 g, 8.14 mmol)을 CH2Cl2 30 ml중 N-브로모숙신이미드 (1.52 g, 8.55 mmol)과 함께 실온에서 현탁액으로서 밤새 교반하였다. LC-MS는 60％ 출발 물질을 나타내었다. 고체를 여과 제거하고, 30 ml의 CH2Cl2/N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 더 많은 N-브로모숙신이미드 (0.76 g, 4.28 mmol)와 함께 밤새 교반하였다. LC-MS는 주요 생성물로서 삼브롬화 생성물을 나타내었다. 반응물을 물에 붓고 n-부탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 회전 증발기상에 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (873 mg, 17％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (app q, J = 7.80 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 4.86, 2.11 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.48, 1.84 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); LC/MS tr = 3.26 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 616 (M+H). ES-HRMS m/z 615.8234 (C19H10Br3F4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 615.8200).
실시예 324
Figure 112004036301775-pct00341
2-{4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로페녹시}아세트아미드
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리딘-2 (1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00342
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온 (상기) (7.5 g, 16.3 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml중 KOSiMe3 (10.08 g, 78.6 mmol)과 함께 48시간 동안 45℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석시키고, 1N HCl 및 물로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 정치시 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 (2.80 g, 37％)를 수득하였다. 여액은 목적하는 생성물과 오르토 치환된 위치이성질체의 존재를 나타내었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.66 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS tr = 2.92 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 458 (M+H). ES-HRMS m/z 457.9995 (C19H12BrF4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 458.0009).
단계 2: 표제 화합물의 제조
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터) (500 mg, 1.09 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 5 ml중 2-브로모아세트아미드 (196 mg, 1.43 mmol) 및 K2CO3 (282 mg, 2.05 mmol)와 함께 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 냉각수에 신속히 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (289 mg, 51％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.33 (dt, J = 10.07, 2.15 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.53, 1. 88 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS tr = 2.70 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0245 (C21H15BrF4N2O4 에 대해 계산한 M+H 요구치 515.0224).
실시예 325
Figure 112004036301775-pct00343
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2,6-디플루오로-4-(2히드록시에톡시)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
실시예 324에 대해 기재된 과정과 유사한 과정으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 10.04, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.68, 1.84 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.67 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.92 (t, J = 4.86 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4. 77 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.83 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); LC/MS tr = 2.81 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502.0291 (C21H16BrF4NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 502.0272).
실시예 326
Figure 112004036301775-pct00344
3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00345
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1) (3.0 g, 12.65 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀 (3.98 g, 15.18 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.39 ml, 15.18 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 1,2-비스(히드록시메틸)-4-플루오로벤젠(2.57 g, 16.44 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. LC-MS는 기대된 바와 같이 단지 하나의 생성물을 나타내었고, 위치이성질체의 혼합물은 아니었다. 반응물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 용출액으로서 60％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 바이오티지 실리카 컬럼을 수행 하였다. 실질적인 불순물을 함유한 목적하는 생성물이 얻어졌다. 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 또다른 바이오티지 실리카를 수행하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (720 mg, 15％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.51-7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.62, 2.51 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.03 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.02 (s, 3H); LC/MS tr = 2.37 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 376 (M+H). ES-HR/MS m/z 376.1181 (C20H16F3NO 3에 대해 계산한 M+H 요구치 376.1155). 위치이성질체의 확인은 H 대 C 2- 및 3-결합 커플링을 사용한 2-D NMR 실험 hmdc로부터 결정하였다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터) (350 mg, 0.93 mmol)을 CH2Cl2 1.5 ml중 N-브로모숙신이미드 (199 mg, 1.12 mmol)와 함께 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (197 mg, 47％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.53-7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.46, 2.62 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.28 (br s, 1H), 2.10 (s, 3H); LC/MS tr = 2.38 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454.0247 (C20H15BrF3 NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 454.0260).
실시예 327
Figure 112004036301775-pct00346
3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (상기 단계 1) (275 mg, 0.73 mmol)을 CH2Cl2 1.5 ml중 N-클로로숙신이미드 (117 mg, 0.88 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.03 ml, 0.36 mmol)과 함께 밤새 환류하에 교반하였다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 4회 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (65.5 mg, 22％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52-7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.38, 2.52 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4. 82 (s, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H); LC/MS tr = 2.32 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410.0755 (C20H15ClF3NO3에 대해 계산한 M+H 요구치 410.0765).
실시예 328
Figure 112004036301775-pct00347
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
단계 1: 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00348
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (72.6 g, 576 mmol) 및 메틸-3-아미노-2-메틸벤조에이트 (100 g, 605 mmol)을 J-켐 온도 조절기 탐침, 딘-스타크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 500 ml 3구 둥근 바닥 플라스크중 1,2-디클로로벤젠 75 ml에 현탁시켰다. 반응물을 165℃로 15분 동안 가열하고, 이때 물 및 일부 1,2-디클로로벤젠을 딘-스타크 트랩에서 수집하였다. 반응물을 약 80℃로 냉각시켰다. 플라스크를 빙욕조에 위치시키고, 약 300 ml의 톨루엔을 첨가하고, 교반하였다. 약 10분 후, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 3회, 열수로 3회 세척하여 과량의 피론을 제거하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (44.6 g, 28 ％ 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.66 (br s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.72, 1.28 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.78, 1.34 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 2.41, 0.69 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); LC/MS tr = 1.85 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274.1078 (C15H15NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 274.1074).
단계 2: 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00349
메틸-3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-메틸벤조에이트 (단계 1로부터) (42.0 g, 154 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 250 ml중 2-디플루오로벤질 브로마이드 (19.7 ml, 154 mmol) 및 K2CO3 (31.8 g, 231 mmol)와 함께 격렬하게 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 1 L의 냉각수에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 조 오일 (60.4 g, 85％)로서 다음 단계로 이송시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.96 (dd, J = 7.85, 1.28 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2. 68 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2.69, 0.81 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.96 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400.1341 (C22H19F2NO4 에 대해 계산한 M+H 요구치 400.1355).
단계 3: 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00350
메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조에이트 (단계 2로부터) (60.0 mg, 150 mmol)을 테트라히드로푸란 375 ml 및 물 75 ml중 2.5 N NaOH (120 ml, 300 mmol)과 함께 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 산성화시키고, 물 350 ml를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (33.8 g, 58％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.98 (dd, J = 7.92, 1.20 Hz, 1H), 7.43 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.81, 1.21 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.17 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 2.55, 0.81 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2. 30 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.61 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 386 (M+H). ES-HR/MS m/z 386.1228 (C21H17F2NO 4에 대해 계산한 M+H 요구치 386.1198).
단계 4: 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00351
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (단계 3으로부터) (23.0 g, 59.7 mmol)을 CH2Cl2 120 ml중 N-브로모숙신이미드 (12.74 g, 71.6 mmol)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴에서 1시간 동안 교반하고, 아세토니트릴로 7회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (19.14 g, 69％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (dd, J = 7.52, 1.61 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.54 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.50, 1.67 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.69 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분 에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464.0284 (C21H16BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 464.0304).
단계 5: 표제 화합물의 제조
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (상기 단계 4로부터) (500 mg, 1.08 mmol)을 CH2Cl2 5 ml에 용해시켰다. 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (170 ㎕, 1.29 mmol)을 첨가한 후, 순서대로 EDCI (247 mg, 1.29 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (174 mg, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (301 ㎕, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에 건조시키고 증발시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르/헥산으로 연화처리하여 고체를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (472 mg, 76％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.64 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.65, 1.01 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.65,0. 81 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.26, 1.61 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 9.42, 2. 32 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, J- 4.53 Hz, 4H), 3.68-3.47 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.33 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.27 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 576 (M+H). ES- HRMS m/z 576.1313 (C27H28BrF2N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치 576.1304).
실시예 329 내지 337
본질적으로 실시예 328에 기재된 과정에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00352
Figure 112004036301775-pct00353
실시예 329 내지 337의 화합물의 NMR 특성화
Figure 112004036301775-pct00354
Figure 112004036301775-pct00355
실시예 338
Figure 112004036301775-pct00356
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (상기 단계 4) (2.0 g, 4.31 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml중에서 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란중 1M BH3·THF 19.5 ml를 첨가하고, 밤새 교반하여 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 얼음 조각 을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 슬러리를 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.73 g, 89％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 10. 74, 2.42 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.46, 1.88 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5. 32 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3. 29 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 1. 85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), LC/MS, tr = 2.64 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450.0480 (C21H18BrF2NO3 에 대해 계산한 M+H 요구치 450.0511).
실시예 339
Figure 112004036301775-pct00357
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아미드
단계 1: 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00358
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (상기 단계 3) (10.0 g, 25.9 mmol)을 CH2Cl2 50 ml중 N-클로로숙신이미드 (4.15 g, 31.1 mmol) 및 디클로로아세트산 (1.06 ml, 12.9 mmol)과 함께 밤새 환류시켰다. 반응물을 회전 증발기상에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴에서 30분 동안 교반하고, 아세토니트릴로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (8.3 g, 78％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (dd, J = 7.15, 1.92 Hz, 1H), 7.72 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.22 (dt, J = 8.47, 2.01 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.64 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420.0806 (C21H16ClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치 420.0809).
단계 5: 표제 화합물의 제조
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (상기 단계 1로부터) (500 mg, 1.19 mmol)을 CH2Cl2 5 ml에 용해시켰 다. 2-메톡시에틸아민 (129 ㎕, 1.49 mmol)을 첨가한 후, 순서대로 EDCI (286 mg, 1.49 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (202 mg, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (332 ㎕, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (401 mg, 71％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (app q, J = 7.74 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 6.98 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.23, 1.66 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 9.51, 2.46 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.56 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477.1363 (C24H23ClF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 477.1387).
실시예 340
Figure 112004036301775-pct00359
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,2-디메틸벤즈아미드
실시예 337에 대해 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 표제 화합물을 제조하 였고, 이 때 메틸아민을 아민으로서 사용하고, 생성물을 73％ 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (app d, J = 4.64 Hz, 1H), 7.72 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.22 (dt, J = 8. 54, 1.61 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.79 (d, J = 4. 43 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.46 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433.1163 (C22H19ClF2 N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 433.1125).
실시예 341
Figure 112004036301775-pct00360
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤즈아미드
실시예 337에 대해 기재된 과정과 유사한 과정에 의해 표제 화합물을 제조하였고, 이 때 에탄올아민을 아민으로서 사용하고, 생성물을 65％ 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.39 (t, J = 5.51 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.39, 1.66 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.34 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 463 (M+H). ES-HRMS m/z 463.1220 (C23H21ClF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 463.1231).
실시예 342
Figure 112004036301775-pct00361
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤즈아미드
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤조산 (상기 단계 1) (500 mg, 1.19 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (251 mg, 1.43 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (392 ㎕, 3.57 mmol)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH4OH 2.5 ml를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트로 희석시키고 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 백색 고체를 얻었다(313 mg, 63％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (br s, 1H), 7.66 (q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.44 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 5분에 걸쳐 5 내지 95％ 아세토니트릴/물), ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419.0963 (C21H17ClF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 419.0969).
실시예 343
Figure 112004036301775-pct00362
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤조트리아졸
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘 1-옥시드의 제조
Figure 112004036301775-pct00363
2,4-디플루오로벤질 알콜 (100 g, 0.694 mol) 및 4-니트로피리딘 N-옥시드 (98 g, 0.700 mol)을 무수 디메틸포름아미드 2.5 L중 Cs2CO3 (1.1 eq) 250 g과 합하고 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물에 19F-NMR(외부 D2O 기준물을 사용한 조 반응 혼합물)을 수행하고, 40시간 후 완료하였다. 혼합물을 고온 여과하고, 생성물을 냉각시 결정화하였다. 백색 플레이트 90.21 g(55％)를 여과에 의해 수집하 고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 모액을 2.5 L 디에틸 에테르로 희석시키고, 냉동기에서 밤새 보관하여 제2 수확물 68.76 g (41％, 합한 수율 96％)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.06 (m, 2 H), 7.61 (4중선, J = 8.45 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 10.37 Hz, lH), 7.12, (t, J = 8.45 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.06 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.43 (5중선, J =7.78 Hz, 1F), -113.82 (4중선, J = 9.55 Hz, 1F). LC/MS, tr = 3.90 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 238 (M+H).
단계 2: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-피리딘-2(1H)-온(7)의 제조
Figure 112004036301775-pct00364
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘 1-옥시드 (단계 1로부터) (30.0 g, 0.127 mol), 무수 아세트산칼륨 (25 g, 0.25 mol), 아세트산 무수물 (25 g, 0.25 mol) 및 10 ml 아세트산을 오버헤드 교반과 함께 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 합하고, 130℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고체를 95 ml 아세토니트릴: 5 ml 물에 용해시키고, 목탄을 통해 여과하고, 교반과 함께 600 ml 얼음에 부었다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 생성물 9.62 g(30 ％)을 중간 갈색 고체로서 여과에 의해 수집하였다 (정제없이 다음 단계에 적절함). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s, 1H), 7.59 (4중선, J = 9.91 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.36 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.02 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.57 (5중선, J = 7.66 Hz, 1F) -113.88 (4중선, J = 8.93 Hz, 1F). LC/MS, tr = 4.29 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 238 (M+H).
단계 3: 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00365
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-피리딘-2(1H)-온 (단계 2로부터) (8.60 g, 36.3 mmol)을 150 ml 디메틸포름아미드에서 교반하고, N-클로로숙신이미드 (5.4 g, 39.9 mmol)로 처리하였다. 15시간 후, 침전물을 여과하여 수집하고 (5.11 g, 52％) 광택성 백색 고체를 수득하였다. 모액을 디에틸 에테르를 사용하여 500 ml로 희석시켜 제2 수확물로 2.47 g(25％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.87 (s, 1H), 7.60 (4중선, J = 6.34 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 10.08, 2.21 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.65, 1.79 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.58 (5중선, J = 7.75 Hz, 1F), -113.68 (4중선, J = 8.68 Hz, 1F). LC/MS, tr = 4.47 분 (50℃에서 254 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 272,274 3:1 (M+H).
단계 4: 표제 화합물의 제조
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (단계 3으로부터) (3.25 g, 11.9 mmol)을 50 ml 디메틸포름아미드중 Cs2CO3 (3.93 g, 12.1 mmol)와 합하고, 질소하에 교반하면서 70℃로 가열하였다. 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴 (1.83 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 고온 시클로헥산으로 3회 세척하고, 테트라히드로푸란에 용해시키고, MgSO4 및 목탄으로 처리하고, 여과하였다. 용액을 증발시켜 미세한 백색 고체 (3.99 g, 82％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.12 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 6.77, 1H), 7.34 (dt, J = 9.81, 2.71 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.59,2.50 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.17 (5중선, J = 8.97 Hz, 1F), -113.51 (4중선, J = 9.53 Hz, 1F), -116.32 (d, J = 7.69 Hz, 2F). LC/MS, tr = 5.51 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트 릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 409 (M+H). ES-HRMS m/z 409.0351 (C19H10ClF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치 409.0361).
실시예 344
Figure 112004036301775-pct00366
1-[4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00367
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤조니트릴 (2.84 g, 6.95 mmol), 디-t-부틸-디카르보네이트 (3.18 g, 14.6 mmol) 및 염화니켈(II) (0.90 g, 6.95 mmol)을 40 ml 메탄올 및 40 ml 테트라히드로푸란과 합하고, 빙욕조에서 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (1.33 g, 35.2 mmol)을 소량으로 10분에 걸쳐 첨가하여 발포를 제어하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 추가 수소화붕소나트륨 (0.50 g, 13.2 mmol)이 반응을 LC에 의해 완료시키는데 필요하였다. 황색으로부터 흑색으로의 유색의 변화가 완료시 유지되었다. 혼합물을 무수 MgSO4 상에 적층된 목탄 층을 통해 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 과량의 디-t-부틸-디카르보네이트 및 부산물 t-부탄올을 물과 함께 진공하에 80℃로 반복 가열함으로써 제거하여 미세한 백색 분말로서 생성물을 수득하였다 (3.11 g, 87％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 6.73 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.73 Hz, lH), 7.34, (dt, J = 10.05, 2.51 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.26 (5중선, J = 6.91 Hz, 1F), -113.53 (4중선, J = 7.73 Hz, 1F), -120.32 (d, J = 8.91 Hz, 2F). LC/MS, tr = 5.90 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513.1164 (C24H22ClF4N2O4 에 대해 계산한 M+H 요구치 513.1199).
단계 2: 표제 화합물의 제조
tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질카르바메이트 (단계 3으로부터) (1.39 g, 2.71 mmol)을 20 ml 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4 ml 진한 염산으로 처리하였다. 용액을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 미세한 백색 고체 (1.20 g, 99％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 7.62, 1H), 7.50 (d, J = 9.25 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 10.50, 2.45 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.38, 2.55 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.97-3.14 (v br s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.21 (5중선, J = 7.77 Hz, 1F), -113.51 (4중선, J = 8.95 Hz, 1F), -119.56 (d, J = 9.44 Hz, 2F). LC/MS, tr = 4.33 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 413 (M+H). ES-HRMS m/z 413.0712 (C19H14ClF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치 413.0674).
실시예 345
Figure 112004036301775-pct00368
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-디플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]페닐}피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘 -1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질(메틸) 카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00369
tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질카르바메이트 (단계 1로부터) (252 mg, 0.491 mmol) 및 요오도메탄 (75 mg, 0.528 mmol)을 8 ml 무수 디메틸포름아미드에서 합하였다. 광유중 60％ 수소화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가한 후(4 ml), 20 ml 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 분말로서 생성물을 수득하였다 (208 mg, 80％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.64 (4중선, J = 6.66 Hz, 1H), 7.32, (dt, J = 9.39,3.29 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.94 Hz, 1), 5.38 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (br m, 9H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ109.25 (5중선, J = 8.93 Hz, 1F), -113.53 (4중선, J = 9.73 Hz, 1F), -119.89 (d, J = 9.35 Hz, 2F). LC/MS, tr = 6.16 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 그 후 2분 동안 95％ 아세토니트릴), ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527.1338 (C25H24ClF4N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치 527.1355).
단계 2: 표제 화합물의 제조
tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질(메틸) 카르바메이트 (단계 1로부터) (188 mg, 0.357 mmol)를 단계 2의 조건에 적용하여 미세한 백색 고체 (165 mg, 100％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.30 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 7.64, 1H), 7.55 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 9.93, 2.57 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.49, 2.48 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.20 (5중선, J = 7.56 Hz, 1F), -113.52 (4중선, J = 9.67 Hz, 1F), -119.21 (d, J = 8.79 Hz, 2F). LC/MS, tr = 4.30 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427.0816 (C20H16ClF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치 427.0831).
실시예 346
3-클로로-1-(4-{[(시클로프로필메틸)아미노]메틸}-2,6-디플루오로페닐)-4- [(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1에서 요오도메탄을 브로모시클로프로필메탄으로 대체하고 반응 시간을 6시간으로 연장시킨 직접적인 유사법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
단계 1:
Figure 112004036301775-pct00371
1 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질(시클로프로필메틸)카르바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 6.81 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.90, 2.26 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.90.Hz, 1), 5.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 1.36 (m, 9H), 0.97 (br s, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.18 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.25 (5중선, J = 7.77 Hz, 1F), -113.54 (4중선, J = 9.02 Hz, 1F), -120.24 (m, 2F). LC/MS, tr = 5.99 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 그 후 2분 동안 95％ 아세토니트릴), ES-MS m/z 567 (M+H). ES-HRMS m/z 567.1653 (C28H28ClF4N2 O4에 대해 계산한 M+H 요구치 567.1668).
단계 2: 표제 화합물
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 9.93, 2.65 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.36,2.32 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.25 (5중선, J = 7.69 Hz, 1F), -113.54 (4중선, J = 9.35 Hz, 1F), -120.24 (m, 2F). LC/MS, tr = 4.55 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467.1119 (C23H20ClF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치 467.1144).
실시예 347
Figure 112004036301775-pct00372
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로- N,N-디메틸벤즈아미드
단계 1: 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일] -3,5-디플루오로벤즈아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00373
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤조니트릴 (540 mg, 1.32 mmol) 및 칼륨 트리메틸실로네이트 90％ (375 mg, 2.63 mmol)을 8 ml 무수 톨루엔에서 합하고, 교반하면서 가열하여 환류시켰다. 10분 후, 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실리카겔상에 적층된 목탄을 통해 여과하고, 용액을 진공하에 증발시켜 백색 분말로서 생성물을 수득하였다 (468 mg, 83％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.45, 2H), 7.65 (4중선, J = 8.40 Hz, 1H), 7.34, (dt, J = 10.09, 2.58 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.72,2.30 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.21 (5중선, J = 7.43 Hz, 1F), -113.52 (4중선, J = 9.62 Hz, 1F), -118.74 (d, J = 8.88 Hz, 2F). LC/MS, tr = 4.67 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트 산, 그 후 2분 동안 95％ 아세토니트릴), ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427.0454 (C19H12ClF4N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 427.0467).
단계 2: 표제 화합물의 제조
광유중 60％ 수소화나트륨 2 당량 및 요오도메탄(각각 46 mg, 0.69 mmol 및 103 mg, 0.724 mmol)을 화합물 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)일]-3,5-디플루오로벤즈아미드 (단계 1로부터) (243 mg, 0.357 mmol)를 단계 1의 조건에 적용시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.92 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.66 (4중선, J = 7.33, 1H), 7.44 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 9.88, 2.63 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.35,2.06 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.22 (5중선, J = 8.10 Hz, 1F), -113.53 (4중선, J = 9.18 Hz, IF), -118.88 (d, J = 7.77 Hz, 2F). LC/MS, tr = 5.13 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 455 (M+H). ES-HRMS m/z 455.0791 (C21H16ClF4N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 455.0780).
실시예 348
Figure 112004036301775-pct00374
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-5-메톡시벤조니트릴
단계 1: 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00375
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3 5-디플루오로벤조니트릴 (522 mg, 1.28 mmol) 및 칼륨 트리메틸실로네이트 90％ (655 mg, 4.60 mmol)을 8 ml 무수 테트라히드로푸란에서 합하고, 실온에서 2시간 동안 질소하에 교반하였다. 침전된 칼륨염을 여과에 의해 수집하고, 최소량의 테트라히드로푸란으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이 염의 일부 (275 mg, 0.618 mmol)를 5 ml 물에 용해시키고, 진한 염산을 사용하여 pH를 6 미만으로 조정하고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조 질소의 블랭킷하에 건조 흡인하고, 진공하에 밤새 추가 건조시켰다 (251 mg, 100％, 98％ 전체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.46 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.67 (4중선, J = 6.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.76, 1H), 7.364, (dt, J = 10.18, 2.37 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.17 (br t, J = 8.75, 1H), 6.74 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.26 (5중선, J = 8.50 Hz, 1F), -113.52 (4중선, J = 9.29 Hz, 1F), -118.06 (d, J = 9.38 Hz, 1F). LC/MS, tr = 5.13 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 그 후 2분 동안 95％ 아세토니트릴), ES-MS m/z 407 (M+H). ES-HRMS m/z 407.0381 (C19H11ClF3N2O3 에 대해 계산한 M+H 요구치 407.0405).
단계 2: 표제 화합물의 제조
4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-5-히드록시벤조니트릴의 칼륨염 (단계 1로부터) (273 mg, 0.614 mmol)을 질소하에 5 ml 무수 디메틸포름아미드에서 교반하였다. 요오도메탄 (93 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각수로 50 ml로 희석시키고, 여과에 의해 백색 침전물을 수집하였다. 침전물을 물로 3회 세척하고, 질소의 블랭킷하에 건조 흡인하고, 진공하에 밤새 추가 건조시켰다 (242 mg, 87％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.73 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.39 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.75,2.47 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.24 (5중선, J = 7.85 Hz, 1F), -113.54 (4중선, J = 9.83 Hz, 1F), -118.33 (d, J = 7.77 Hz, 1F). LC/MS, tr = 5.40 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 421 (M+H). ES-HRMS m/z 421.0522 (C20H13ClF3N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치 421.0561).
실시예 349
Figure 112004036301775-pct00376
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}우레아
단계 1: 표제 화합물의 제조
1-[4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (162 mg, 0.361 mmol)을 4 ml 50％ 수성 아세트산에 용해시키고, 시안산칼륨 (59 mg, 0.72 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각수로 50 ml로 희석시키고, 아세트아미드로 오염된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(먼저 헥산중 20％ 에탄올, 그 후 헥산중 40％ 에탄올로 용출됨)에 의해 정제하였다. 50％ 분획물을 TLC에 의해 수행하 고 증발시켜 생성물로서 미세한 백색 분말을 수득하였다 (65 mg, 40％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.64 (4중선, J = 6.53 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.47,1.99 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ- 109.22 (5중선, J = 7.86 Hz, 1F), -113.51 (4중선, J = 9.40 1F), -120.65 (d, J = 8.75 Hz, 2). LC/MS, tr = 4.85 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 456 (M+H).
실시예 350
Figure 112004036301775-pct00377
2-({4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트
단계 1: 표제 화합물의 제조
1-[4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (225 mg, 0.501 mmol)를 10 ml의 테트라히드로푸란 및 트리에틸아민 (111 mg, 1.10 mmol)의 용액에 용해시켰다. 2-아세톡시 -2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (85 mg, 0.516 mmol)를 첨가하고, 호합물을 포화 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트에 분배하기 전에 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에 건조시키고, 진공하에 증발시켜 미세한 백색 분말로서 생성물을 수득하였다 (254 mg, 94％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.47 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.65 (4중선, J = 7.24 Hz, 1H), 7.34, (dt, J = 10.04, 2.49 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.93 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.26 (5중선, J = 9.00 Hz, 1F), -113.52 (4중선, J = 9.52 Hz, 1F), -120.62 (d, J= 9.09 Hz, 2F). LC/MS, tr = 5.43 분 (50℃에서 215 nm 검출로 1 ml/분에서 6분에 걸쳐 0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산), ES-MS m/z 541 (M+H). ES-HRMS m/z 541.1128 (C25H22ClF4N2 O5에 대해 계산한 M+H 요구치 541.1148).
실시예 351
Figure 112004036301775-pct00378
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5- 디플루오로벤질}아세트아미드
2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (128 mg, 96％)를 아세틸 클로라이드 (24 mg, 0.30 mmol)로 대체하여, 화합물을 실시예 350에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.64 (사중선, J = 8.01 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.87, 2.25 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 1.88 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.22 (오중선, J = 8.04 Hz, 1F), -113.52 (사중선, J = 9.91 Hz, 1F), -120.43 (d, J = 8.77 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.04 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 555 (M+H). ES-HRMS m/z 455.0824 (C21H16ClF4N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 455.0780).
실시예 352
Figure 112004036301775-pct00379
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-2-메톡시아세트아미드
2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (124 mg, 78％)를 2-메톡시-아세 틸 클로라이드 (45 mg, 0.415 mmol)로 대체하여, 화합물을 실시예 350에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.56 (t, J = 6.77 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.67 (사중선, J = 7.67 Hz, 1H), 7.36, (dt, J = 10.03, 2.36 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.35 (s, 3 H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ109.23 (오중선, J = 8.29 Hz, 1F), -113.50 (사중선, J = 9.36 Hz, 1F), -120.43 (d, J = 9.07 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.13 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0856 (C22H18ClF4N2 O4에 대한 M+H 요구치: 485.0886).
실시예 353
Figure 112004036301775-pct00380
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-2-푸르아미드
2-아세톡시-2-메틸-프로피오닐 클로라이드를 푸로일 클로라이드 (62 mg, 0.48 mmol)로 대체하여, 화합물을 실시예 350에 대한 절차에 따라 제조하였다. 수 율: 142 mg, 85％. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.07 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.69, 0.80 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.46, 6.80 Hz, 1H), 7.35, (dt, J = 10.00, 2.81 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.18 (ddt, J = 8.58, 2.30, 1.07 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.52, 0.77 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.16, 1.73 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.13 Hz, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.23 (오중선, J = 7.65 Hz, 1F), -113.50 (사중선, J = 9.84 Hz, 1F), -120.29 (d, J = 9.41 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.32 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0716 ( C24H16ClF4N2O4 에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0729).
실시예 354
Figure 112004036301775-pct00381
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
단계 1 : 표제 화합물의 제조
1-[4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질) 옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (150 mg, 0.334 mmol)를 4 ml의 테트라히드로푸란 및 트리에틸아민 (35 mg, 0.35 mmol)의 용액에 용해시켰다. 4-이미다졸카르복실산 (62 mg, 0.56 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (90 mg, 0.67 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (128 mg, 0.668 mmol) 및 트리에틸아민 (100 mg, 0.989 mmol)을 5 ml의 테트라히드로푸란 중에 합하고, 질소하에 교반하였다. 1-[4-(아미노메틸)-2,6-디플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드를 함유하는 용액을 일부 가하고, 2 ml의 테트라히드로푸란으로 헹구었다. 교반을 실온에서 밤새 계속한 후, 반응액을 90 ml의 얼음물에 붓고, 생성물을 여과로 수거하고, 진공하에 건조시켰다 (254 mg, 94％). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.55 (br s, 1H), 8.73 (t, J = 6.57 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.35, (dt, J = 10.04, 2.54 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.26 (오중선, J = 7.87 Hz, 1F), -113.52 (사중선, J = 9.30 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 9.21 Hz, 2F). LC/MS tr = 4.48 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0818 (C23H16ClF4N4O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0842).
실시예 355
Figure 112004036301775-pct00382
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-5-옥소프롤린아미드
단계 1: 표제 화합물의 제조
4-이미다졸카르복실산을 2-피롤리돈-5-카르복실산으로 대체하여, 화합물을 실시예 354에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (qr, J = 7.57, 1H), 7.34, (dt, J = 9.32, 2.63 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.36, 2H), 7.17 (dt, J = 8.51, 2.55 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.74, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.25 (오중선, J = 7.72 Hz, 1F), -113.52 (사중선, J = 8.94 Hz, 1F), -120.39 (d, J = 9.11 Hz, 2F). LC/MS tr = 4.81 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 524 (M+H). ES-HRMS m/z 524.0998 (C24H19ClF4N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 524.0995).
실시예 356
Figure 112004036301775-pct00383
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
단계 1 : 표제 화합물의 제조
4-이미다졸카르복실산을 2-히드록시-2-메틸 부티르산으로 대체하여, 화합물을 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.43 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.01, 1H), 7.65 (qr, J = 6.84, 1H), 7.34, (dt, J = 10.13, 2.55 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.74, 2H), 7.16 (dt, J = 8.57, 2.45 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 0.5H (OH)), 4.35 (d, J = 6.48, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.47 (s, 0.5H (OH)), 1.16 (s, 6H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.26 (오중선, J = 7.79 Hz, 1F), -113.53 (사중선, J = 9.23 Hz, 1F), -120.49 (d, J = 9.39 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.08 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513.1177 (C24H22ClF4N2O 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 513.1199).
실시예 357
Figure 112004036301775-pct00384
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드
단계 1: 표제 화합물의 제조
4-이미다졸카르복실산을 1-히드록시-1-시클로프로판카르복실산으로 대체하여, 화합물을 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (t, J = 6.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.31, 1H), 7.65 (qr, J = 6.83, 1H), 7.34 (t, J = 10.58 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.66, 2H), 1.14 (s, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.25 (오중선, J = 8.05 Hz, 1F), -113.53 (사중선, J = 8.27 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 8.99 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.01 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 497 (M+H). ES-HRMS m/z 497.0873 (C23H18ClF4N2 O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 497.0886).
실시예 358
Figure 112004036301775-pct00385
N-{4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
단계 1: 표제 화합물의 제조
4-이미다졸카르복실산을 2-히드록시이소부티르산으로 대체하여, 화합물을 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.78, 1H), 7.65 (qr, J = 9.10, 1H), 7.33 (dt, J = 10.12, 2.41 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, J = 6.50, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 6H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.25 (오중선, J = 7.49 Hz, 1F), -113.53 (사중선, J = 9.64 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 8.68 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.05 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 499 (M+H). ES-HRMS m/z 499.1020 (C23H20ClF4N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 499.1042).
실시예 359
Figure 112004036301775-pct00386
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-
3,5-디플루오로벤조니트릴
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00387
N-클로로숙신이미드를 N-브로모숙신이미드로 대체하여, 화합물을 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (, 단계 3)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (br s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.30, (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.69 (오중선, J = 7.93 Hz, 1F), -113.63 (사중선, J = 9.55 Hz, 1F). LC/MS tr = 4.48 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 316 (M+H).
단계 2: 표제 화합물의 제조.
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (, 단계 3)을 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 (, 단계 1) (1.92 g, 6.06 mmol)으로 대체하여, 화합물을 4-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤조니트릴 (, 단계 4)에 대한 절차에 따라 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.13 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.66 (사중선, J = 8.71 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.94, 2.53 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.64, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ-109.28 (오중선, J = 7.98 Hz, 1F), -113.45 (사중선, J = 9.29 Hz, 1F), -116.30 (d, J = 7.44 Hz, 2F). LC/MS tr = 5.48 분 (0 내지 95％ 아세토니트릴/물, 0.05％ 트리플루오로아세트산, 6 분에 걸침, 1 ml/분, 215 nm에서 검출, 50℃) ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 452.9836 (C19H10BrF4N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 452.9856).
실시예 360
Figure 112004036301775-pct00388
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00389
n-부탄올 (15.0 mL) 중의 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (2.5 g, 0.02 mol) 및 3-플루오로벤질아민 (2.5 g, 0.02 mol)의 혼합물을 16 시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하여 환류하였다. 부탄올을 진공하에 증류하고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 그것을 차가운 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 담황색 분말로서 0.86 g의 표제 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.31 (m, 1H), 7.0-6.85 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.30 (s, 2H), 및 2,24 (s, 3H); ESMS m/z = 234 (MH+).
단계 2: 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00390
디클로로메탄 (15.0 mL) 중의 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.8 g, 0.0034 mol), NBS (0.64 g, 0.0036 mol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15.0 mL)으로 희석하고, 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 분말로서 0.93 g의 표제 화합물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.33 (m, 1H), 7.2-6.8 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); ES-HRMS m/z 312.0016 (C13H12NO2BrF에 대한 M+H 요구치: 312.0035).
단계 3: 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00391
-30℃로 냉각된 디클로로메탄 (15.0 mL) 중의 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.86 g, 0.0028 mol)의 현탁액에, 트리에틸 아민 (0.5 mL, 0.004 mol) 및 트리플산 무수물 (triflic anhydride) (0.7 mL, 0.0042 mol)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액을 차가운 얼음물 (25 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산 v/v를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g (85％) 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7.32 (m, 1H), 7.0-6.85 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.32 (s, 2H) 및 2.34 (s, 3H); ES-HRMS m/z 443.9492 (C14H11NO4BrF4S에 대한 M+H 요구치: 443.9528).
단계 4: 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00392
DMF (5.0 mL) 중의 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 0.0022 mol) 및 페닐아세틸렌 (0.3 mL, 0.0029 mol) 용액을 하우스 진공을 사용하여 탈기시키고, 아르곤 (3 회)으로 퍼징하였다.
그 후, 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL)을 가한 후, PdCl2(PPh3)2 (0.36 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1.5 시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (2:3 v/v)을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.65 g (70％)의 표제 화합물을 갈색 비결정질 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.59 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 4H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.41 (s, 2H) 및 2.31 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/400 MHz) δ-116.33 (m); ES-HRMS m/z 396.0373 (C21H16NOBrF에 대한 M+N 요 구치: 396.0399).
단계 5: 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(2-페닐에틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
EtOAc (10.0 mL) 및 EtOH (10.0 mL) 중의 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-6-메틸-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온 (0.55 g, 0.0014 mol) 용액에 Pt02 (0.05g)를 가하고, 수소 기체 분위기하에 15 psi에서 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 용출액으로서 헥산 중 25％ EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 (UV하에 노출시킴), 건조될 때까지 농축하였다. 1H-NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.35 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 4H) 및 2.24 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/400 MHz) δ-115.01 (m); ES-HRMS m/z 400.0695 (C21H20NOBrF에 대한 M+H 요구치: 400.0712).
실시예 361
Figure 112004036301775-pct00393
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-(1-페닐에톡시)피리딘-2(1H)-온
DMF (3.0 mL) 중 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (0.2 g, 0.72mmol), 탄산칼륨 (0.1 g, 0.72 mmol) 및 (1-브로모에틸)벤젠 (0.19 g, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc (1:3 v/v))로 정제하여 담황색 시럽을 수득하였다. 이 물질을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 사용하는 역-상 HPLC로 추가 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 작은 부피 (20 mL)로 농축하고, EtOAc (25 mL)를 가하고, 연속적으로 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 비결정질 물질로서 표제 화합물 (0.15 g, 52％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.4-7.2 (m, 5H), 7.0 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.65 (m, 1H), 5.19 (d x d, 2H, J = 14.8 Hz) 및 1.64 (d, 3H, J = 6.4 Hz), ES-HRMS m/z 402.0492 (C20H18NO2Br에 대한 M+H 요구치: 402.0499).
실시예 362
Figure 112004036301775-pct00394
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]피리딘- 2(1H)-온
디이소프로필 에틸 아민 (0.37 g, 0.0029 mol)을 함유한 탈기된 DMF (100 ml) 중의 3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 0.0023 mol) 및 4-플루오로스티렌 (0.33 mL, 0.0028 mol)의 혼합물을 PdCl2(PPh3)2 (0.32 g, 0.46 mmol)로 처리하고, 65℃에서 아르곤 분위기하에 16 시간 동안 가열하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4 v/v)로 정제하여 황색 물질을 수득하고, 이를 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 사용하는 역-상 HPLC로 추가 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 작은 부피 (20 mL)로 농축하고, EtOAc (25 mL)를 가하고, 연속적으로 포화 중탄산나트륨 그리고 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 (0.06 g, 6％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.68 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz) 및 5.22 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-113.9 (m) 및 -115 (m); ES-HRMS m/z 402.0305 (C20H15NOF2Br에 대한 M+H 요구치: 402.0300).
실시예 363
Figure 112004036301775-pct00395
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
DMF (3.0 ml) 중의 4-(벤질옥시)-3-브로모피리딘-2(1H)-온 (0.2 g, 0.00076 mol), 5-브로모메틸-2-플루오로피리딘 (0.25 g, 0.0013 mol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 0.0011 mol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 물 (15 ml) 및 EtOAc (25 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.22 (m, 1H, 2.4 Hz), 7.92 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.03 (m, 1H) 6.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.29 (s, 2H) 및 5.20 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-72.30 (d, J = 6.0 Hz) 및 -115 (m); ES-HRMS m/z 389.0295 (C18H15N2O2FBr에 대한 M+H 요구치: 389.0309).
실시예 364
Figure 112004036301775-pct00396
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1. 1-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00397
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (2.5 g, 0.02 mol), 2,6-디메틸아닐린 (2.4 g, 0.02 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.2 g)의 혼합물을 140℃에서 3 시간 동안 질소 분위기하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 연화처리하고, 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.22 (m, 3H), 6.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 2.00 (s, 6H) 및 1.82 (s, 3H); ESMS m/z 229 (M+H).
단계 2. 3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00398
디클로로메탄 (10.0 ml) 중의 1-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.4 g, 0.00175 mol) 및 NBS (0.35 g, 0.0019 mol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 1 시간 후, 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하여 담황색 분말로서 0.42 g (78％)의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.22 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 1.99 (s, 6H) 및 1.82 (s, 3H); ESMS m/z 308/310 (M+H).
단계 3
DMF (3.00 mL) 중의 3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.15 g, 0.00049 mol), 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.12 g, 0.00058 mol) 및 탄산칼륨 (0.075 g, 0.00054 mol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 60℃에서 30 분 동안 가열하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 1.98 (s, 6H) 및 1.92 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434.0574 (C21H19NO2F 2Br에 대한 M+H 요구치: 434.0562).
실시예 365
Figure 112004036301775-pct00399
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 364에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.98 (m, 6H) 및 1.91 (s, 3H); ES-HRMS m/z 416.0670. (C21H20NO2FBr에 대한 M+H 요구치: 416.0656).
실시예 366
Figure 112004036301775-pct00400
3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 364에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.19 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 1.95 (s, 6H) 및 1.90 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452.0471. (C21H18NO2F3 Br에 대한 M+H 요구치: 452.0468).
실시예 367
Figure 112004036301775-pct00401
3-브로모-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
표제 화합물을 실시예 364에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.99 (s, 6H) 및 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434.0589 (C21H19NO2 F2Br에 대한 M+H 요구치: 434.0562).
실시예 368
Figure 112004036301775-pct00402
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1. 1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00403
이 화합물을 실시예 364의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 28％, 1H NMR (CD3OD) δ7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.91 (s, 3H); (ES-MS m/z = 270 (MH+);
단계 2. 3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00404
이 화합물을 실시예 364의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 78％, 1H NMR (400 MHz) CD3OD δ7.61(m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.2 (s, 1H) 및 1.91 (s, 3H); ES-MS, m/z = 348 (MH+).
단계 3
이 화합물을 실시예 364의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 44％, 1H NMR (CD3OD) δ7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.33 (s, 2H) 및 2.0 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ-166.21 (m); ES-HRMS m/z 455.9541 (C19H14NO2Cl2BrF에 대한 M+H 요구치: 455.9564).
실시예 369
Figure 112004036301775-pct00405
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘 -2(1H)-온
이 화합물을 실시예 368에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 64％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz, δ7.62 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) 및 2.02 (s, 3H), 19F NMR (CD3OD) δ-111.43 (m) 및 -115.89 (m); ES-HRMS m/z 473.9450 (C19H13NO2Cl2BrF2 에 대한 M+H 요구치: 473.9469).
실시예 370
Figure 112004036301775-pct00406
3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
이 화합물을 실시예 368에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 78％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.77 (s, 1H) 및 2.04 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ-117.04 (m); ES-HRMS m/z 473.9468 (C19H13NO2C12BrF2에 대한 M+H 요구치: 473.9469).
실시예 371
Figure 112004036301775-pct00407
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1. 4-히드록시-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00408
이 화합물을 실시예 368의 단계 1에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 21％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.31 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.05 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H); ES-HRMS m/z 246.1092 (C14H16NO3에 대한 M+H 요구치: 246.1123).
단계 2. 3-브로모-4-히드록시-1-(2-메톡시-6-메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00409
이 화합물을 실시예 368의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 58％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.34 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) 및 1.83 (s, 3H); ESMS m/z 324 (M+H).
단계 3
이 화합물을 실시예 368에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 60％, 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) 및 1.95 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.64 (m) 및 -116.03 (m); ES-HRMS m/z 450.0532 (C21H19NO3Cl2BrF2에 대한 M+H 요구치: 450.0511).
실시예 372
Figure 112004036301775-pct00410
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디클로로벤젠술폰아미드
단계 1. 3,5-디클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤젠술 폰아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00411
4-히드록시-6-메틸피론 (1.2 g, 0.0095 mol) 및 2,6-디클로로술파닐아미드 (2.4 g, 0.0099 mol)의 혼합물을 170℃에서 아르곤하에 20 분 동안 가열하였다. 생성된 암색 용융물을 냉각시키고, 조 물질을 우선 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 부분적으로 정제된, 목적하는 생성물을 함유한 물질을 수득하였다. 이것을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 추가 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 349)을 합하고, 동결건조시켜 담황색 고체로서 0.19 g의 3,5-디클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤젠술폰아미드를 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.06 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz) 및 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 348.9819 (C12H11N2O4SCl2에 대한 M+H 요구치: 348.9811).
단계 2
아세트산 (2.0 mL) 중의 3,5-디클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤젠술폰아미드 (0.18 g, 0.0005 mol), N-브로모숙신이미드 (0.1 g, 0.00056 mol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMF (2.0 mL) 중에 용해시키고, 2,4-디플 루오로벤질 브로마이드 (0.128 g, 0.0006 mol), 탄산칼륨 (0.1 g, 0.0007 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:3 v/v)로 정제하여 0.14 g의 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다. 이것을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 추가 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 553)을 합하고, 동결건조시켜 0.045 g의 담황색 분말을 수득하였다. 이것을 EtOAc (25 ml) 및 5％ 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 이 물질을 진공하에 건조시켜 백색 비결정질 물질로서 표제 화합물 (0.033 g)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.99 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.97 (s, 3H) 및 1,76 (br, 2H); ES-HRMS m/z 552.7214 (C19H14BrCl2N2O4S에 대한 M+H 요구치: 552.9197).
실시예 373
Figure 112004036301775-pct00412
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1. 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00413
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (10.0 g, 0.079 mol) 및 2,6-디플루오로아닐린 (9.5 g, 0.073 mol)의 혼합물을 170℃에서 아르곤 분위기하에 20 분 동안 가열하였다. 형성된 물을 딘-스타크 (Dean-stark) 장치를 사용하여 제거하였다. 용융물을 냉각시키고, 암색 고체를 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 이 물질을 EtOAc로 철저히 세척하여 담갈색 고체로서 목적하는 생성물을 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 6.5 g (35％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.56 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 5.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz) 및 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 238.0679 (C12H10NO2F2에 대한 M+H 요구치: 238.0674)
단계 2. 3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00414
표제 화합물을 실시예 364의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 79％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.58 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.19 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 315.9811 (C12H9NO2F2 Br에 대한 M+H 요구치: 315.9779).
단계 3
이 화합물을 실시예 364의 단계 3에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율: 63％, 1H NMR (CD3OD) δ7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) 및 2.10 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ-111.50 (m), -115.96 (m) 및 -121.93 (m); ES-HRMS m/z 442.0061 (C19H13NO2F4Br에 대한 M+H 요구치: 442.0060).
실시예 374
Figure 112004036301775-pct00415
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-아이오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온
디클로로아세트산 (0.1 mL)을 함유하는 디클로로에탄 중의 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.3 g, 0.00068 mol) 및 N-아이오도숙신이미드 (0.22 g, 0.00098 mol)의 용액을 가열하여 6 시간 동안 아르곤 분위기하에 환류하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류 물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 5％ 아황산나트륨 (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 25％ EtOAc)로 정제하여 담황색 분말로서 표제 화합물 (0.125 g, 32 ％)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H) 및 2.38 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ-109.15 (m), -112.95 (m), -118.50 (m); ES-HRMS m/z 567.9014 (C19H12NO2F4BrI에 대한 M+H 요구치: 567.9027).
실시예 375
Figure 112004036301775-pct00416
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1. 3,5-디플루오로-N~1~,N~1~-디메틸벤젠-1,2-디아민
Figure 112004036301775-pct00417
THF (20.0 ml) 중의 2,4,6-트리플루오로니트로벤젠 (2.58 g, 0.0145 mol)의 용액에 THF 중의 N,N-디메틸아민 용액 (8.5 mL의 2M 용액)을 가하고, 45 분 동안 0℃에서 교반하였다. 이 후, 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 농축하여 건조시켰다. 생성된 물질을 EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10％, 0.6 g)을 가하고, 50 psi에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 (10％, 25 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켜 암색 고체로서 표제 화합물 (1.3 g, 50％)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ6.52 (m, 2H), 3.64 (br, 2H) 및 2.65 (s, 6H); ES-HRMS m/z 172.0772 (C8H10N2 F2에 대한 M+H 요구치: 172.0810).
단계 2. 1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00418
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (1.3 g, 0.0103 mol) 및 3,5-디플루오로-N,N-디메틸벤젠-1,2-디아민 (1.4 g, 0.008 mol)의 치밀한 혼합물을 160℃에서 아르곤하에 15 분 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (15 ml)로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 따뜻한 EtOAc로 세척한 후, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 담청색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g, 14 ％). 분석상 순수한 시료를 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC 정제로 제조하였다. 적절한 분획물을 합하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ6.61 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.69 (s, 6H) 및 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 281.1084 (C14H15N2O2F2에 대한 M+H 요구치: 281.1096).
단계 2. 3-브로모-1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00419
표제 화합물을 실시예 364의 단계 2에 기재된 방법으로 제조하였다. 수율: 71％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ6.62 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.67 (s, 6H) 및 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 359.0188 (C14H14N2O2F2Br에 대한 M+H 요구치: 359.0201).
단계 3
이 화합물을 실시예 364의 단계 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 수율: 34％, 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.62 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.66 (s, 6H) 및 1.98 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) δ-108.06 (m), -109.60 (m), -115.02 (m) 및 -116.01 (m); ES-HRMS m/z 485.0451(C21H18N2O2F4Br에 대한 M+H 요구치: 485.0482).
표제 화합물을 디옥산 (0.7 mL) 중의 4N HCl과 함께 상기 단계 3의 생성물 (0.14 g)의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하여 제조하였다. 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.62 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 2.66 (s, 6H) 및 2.05 (s, 3H); ESMS m/z = 485.
실시예 376
Figure 112004036301775-pct00420
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,4-디플루오로-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
N,N-디메틸기를 N-메틸-아미노에탄올로 대체한, 실시예 375에 기재된 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.66 (s, 6H) 및 2.09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 515.0512 (C22H20N2O3F4 Br에 대한 M+H 요구치: 515.0588).
실시예 377
Figure 112004036301775-pct00421
2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴
단계 1. 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112004036301775-pct00422
카본테트라클로라이드 (25.0 ml) 중의 5-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (2.0 g, 0.015 mol), NBS (3.2 g, 0.018 mol) 및 벤조일퍼옥사이드 (0.25 g)의 혼합물을 6 시간 동안, 아르곤 분위기하에 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 5％ EtOAc)로 정제하여 무색 액체로서 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (1.9 g, 60％)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.59 (m) 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H) 및 7.25 (m, 1H).
단계 2
디메틸아세트아미드 (15.0 ml) 중의 3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 0.0032 mol), 탄산칼륨 (0.65 g, 0.0047 mol) 및 2-(브로모메틸) 5-플루오로벤조니트릴 (0.95 g, 0.0045 mol)의 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 1 시간 후, 디메틸아세트아미드를 진공하에 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 및 5％ 시트르산(15 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 생성된 물질을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (0.86 g, 60％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.95 (m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.45 (s, 2H) 및 2.03 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6) δ-111.31 (m), -120.34 (m); ES-HRMS m/z 449.0094 (C20H13N2O2F3Br에 대한 M+H 요구치: 449.0107).
실시예 378
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
THF (3.0 mL) 중의 2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소- 1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (0.3 g, 0.00066 mol)의 차가운 현탁액에 BH3ㆍTHF (1.0 mL)을 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 아르곤 분위기하에서 가열하여 환류하였다. 생성된 투명한 용액을 냉각시키고, MeOH (2.0 mL)를 가하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC 정제로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 453 M+H)을 합하고, 동결건조시켜 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물 (0.16 g, 43％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ8.19 (br, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 (br, 2H) 및 2.04 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-112.96 (m) 및 -120.41 (m); ES-HRMS m/z 453.0387 (C20H17N2O3 F3Br에 대한 M+H 요구치: 453.0420).
실시예 379
Figure 112004036301775-pct00424
N-[2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]우레아
THF (3.0 mL) 중의 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1- (2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.13 g, 0.00023 mol)의 현탁액에 트리에틸 아민 (0.07 mL, 0.0005 mol)을 가한 후, 트리메틸실릴이소시아네이트 (0.066 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 목적하는 생성물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC 정제로 단리하였다. 적절한 분획물 (m/z = 496 M+H)을 합하고, 동결건조시키고, 잔류물을 5％ 중탄산나트륨 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 건조시켜 백색 비결정질 분말 (0.065 g)로서 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz) 및 2.02 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-114.044 (m) 및 -120.31 (m); ES-HRMS m/z 496.0460 (C21H18N3O3F3 Br에 대한 M+H 요구치: 496.0478).
실시예 380
Figure 112004036301775-pct00425
메틸 2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피 리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
디메틸아세트아미드 (2.0 mL) 중의 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.12 g, 0.00021 mol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.00043 mol)을 가한 후, 메틸클로로포르메이트 (0.05 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 디메틸아세트아미드를 진공하에 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 5％ 시트르산 (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 60％ EtOAc)로 정제하여 백색 비결정질 분말로서 표제 화합물 (0.09 g, 75％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.115 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.53 (s, 3H) 및 2.03 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-113.77 (m) 및 -120.33 (m); ES-HRMS m/z 511.0508 (C22H19N2O4F3Br에 대한 M+H 요구치: 511.0475).
실시예 381
Figure 112004036301775-pct00426
N-[2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]-2-히드록시아세트아미드
THF (2.0 mL) 중의 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.12 g, 0.00021 mol)의 현탁액에 5℃에서 트리에틸 아민 (0.036 g, 0.00035 mol)을 가한 후, 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.05 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 차가운 물 (10 mL)로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에탄올 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH (0.5 mL)을 가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (15 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중의 1％ MeOH)로 정제하여 백색 비결정질 분말로서 표제 화합물 (0.032 g, 30％)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.79 (t, 1H) 및 2.08 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3/400 MHz) δ-111.88 (m) 및 -118.62 (m); ES-HRMS m/z 511.0482 (C22H19N2O 4F3Br에 대한 M+H 요구치: 511.0475).
실시예 382
Figure 112004036301775-pct00427
에틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
디메틸아세트아미드 (3.0 mL) 중의 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.3 g, 0.00057 mol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.064 g, 0.00064 mol)을 가한 후, 에틸클로로포르메이트 (0.06 mL)를 가하고, -10℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC 정제로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 481 M+H)을 합하고, 동결건조시키고, 잔류물을 5％ 중 탄산나트륨 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 건조시켜 백색 비결정질 분말로서 표제 화합물 (0.15 g, 55％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (~t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (3d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H) 및 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 481.1118 (C23H21N2O4F 3Cl에 대한 M+H 요구치: 481.1136).
실시예 383
Figure 112004036301775-pct00428
이소부틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
표제 화합물을 실시예 382에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율 57％; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (~t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.79 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.85 (m, 1H) 및 0.91 (d, 6H, J = 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 509.1422 (C25H25N2O4F3Cl에 대한 M+H 요구치: 509.1449)
실시예 384
Figure 112004036301775-pct00429
시클로프로필메틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소- 1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
표제 화합물을 실시예 382에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 수율 46％; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (~t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.1 (br, 1H), 0.58 (~d, 2H) 및 0.22 (~d, 2H); ES-HRMS m/z 507.1316 (C25H23N2O4F3Cl에 대한 M+H 요구치: 507.1293).
실시예 385
Figure 112004036301775-pct00430
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
단계 1. 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00431
물 (10.0 ml) 중의 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (0.9 g, 0.007 mol) 및 4-아미노-5-아미노메틸-2-메틸피리미딘 (1.0 g, 0.007 mol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 황색 침전물을 여과하였다. 그것을 연속적으로 차가운 물 그리고 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 담황색 분말로서 표제 화합물 (1.01 g, 51％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) 및 2.22 (s, 3H); ES-HRMS m/z 325.0304 (C12H14N4O2Br에 대한 M+H 요구치: 325.0295).
단계 2. 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00432
빙초산 (5.0 ml) 중의 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 0.002 mol) 및 NBS (0.4 g, 0.002 mol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 아세트산을 진공하에 제거하고, 잔류물을 10 ％ EtOH를 함유하는 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 담황색 침전물을 10％ EtOH를 함유하는 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 담황색 분말로서 표제 화합물 (0.47 g, 725％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.62 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) 및 2.33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 247.1160 (C12H15N4O2에 대한 M+H 요구치: 247.1190).
단계 3
디메틸아세트아미드 (10.0 mL) 중의 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 0.0031 mol) 및 탄산칼륨 (0.0 g, 0.004 mol)의 현탁액에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.62 mL, 0.0048 mol)를 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 566)을 합하고, 동결건조시켜 그의 트리플루오로아세테이트 염로서 0.65 g (37 ％)의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.65 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.51 (s. 3H) 및 2.46 (s, 3H); 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.39 (m) 및 -115.98 (m); ES-HRMS m/z 451.0590 (C19H18N4O2BrF2에 대한 M+H 요구치: 451.0576).
실시예 386
Figure 112004036301775-pct00433
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
이온 교환 (25 g) 바이오래드 (BioRad) AG 2X8 수지 (200-400 메시 염화물 형태)를 1M HCl (150 mL)로 세척하고, 2.5 동안 평형시켰다. 이 수지를 컬럼에 적재하고, 물/CH3CN (1:1) 중의 실시예 385 (3.3 g, 5.8 mmol)의 용액을 가하였다. 컬럼을 1 시간에 걸쳐 천천히 용출하고, 분획물을 수거하고, 동결건조시켜 백색 고체로서 목적하는 HCl 염 (2.2 g, 72％)을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.60 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 451.0544/453.0577 (C19H17N4O2 F2Br에 대한 M+H 요구치: 451.0581/453.0563).
실시예 387
Figure 112004036301775-pct00434
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질) 옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
단계 1. 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00435
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.62 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 281.0793 (C12H13N4O2 Cl에 대한 M+H 요구치: 281.0800).
단계 2.
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조
표제 화합물을 실시예 385의 단계 2에 기재된 것과 유사한 절차로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.59 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407.1097 (C19H17N4O2ClF2에 대한 M+H 요구치: 407.1081).
실시예 388
Figure 112004036301775-pct00436
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
이온 교환 (12.5 g) 바이오래드 AG 2X8 수지 (200-400 메시 염화물 형태)를 1M HCl (150 mL)로 세척하고, 2.5 시간 동안 평형시켰다. 이 수지를 컬럼 상에 적재하고, 물/CH3CN (1:1) 중의 실시예 387 (1.2 g, 2.4 mmol)의 용액을 가하였다. 컬럼을 1 시간에 걸쳐 천천히 용출시키고, 분획물을 수거하고, 동결건조시켜 백색 고체로서 목적하는 HCl 염 (1.03 g, 97％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7.60 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.31(s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407.1079 (C19H17N402ClF 2에 대한 M+H 요구치 407.1081).
실시예 389
Figure 112004036301775-pct00437
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일메틸)-6-메틸피리 딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
THF (10.0 mL) 중의 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.55 g, 0.0017 mol) 및 5-(브로모메틸)-1-테트라히드로-2H-피란-2-일-1H-인다졸 (0.5 g, 0.0017 mol)의 용액에 NaH (0.045 g, 0.0019 mol)를 가하고, 60℃에서 16 시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. THF를 감압하에 증류하고, 잔류물을 EtOAc로 현탁하고, 아세트산 (0.5 mL)을 가하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 80％ EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고, 농축하여 비결정질 물질 (0.31 g)을 수득하였다. 이것을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)과 함께 30 분 동안 교반하고, 용액을 아세토니트릴 (5 mL)로 희석하고, 생성물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 단리하였다. 적절한 분획물 (m/z = 460)을 합하고, 동결건조시켜 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 0.14 g (52％)의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.97 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.29 (s, 2H) 및 2.40 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.69 (m), -116.09 (m); ES-HRMS m/z 460.0432 (C21H17N3O2BrF2에 대한 M+H 요구치: 460.0467).
실시예 390
Figure 112004036301775-pct00438
N~1~-(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일)글리신아미드 트리플루오로아세테이트
DMF (2.0 mL) 중의 BOC-Gly-OH (0.19 g, 0.0011 mol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.14 mL, 0.0011 mol)을 가한 후, 이소부틸클로로포르메이트 (0.15 mL, 0.0011 mol)을 가하고, -10℃에서 15 분 동안 교반한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.1 g, 0.006 mL)을 함유한 DMF (2.0 mL) 중의 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.125 g, 0.00022 mol)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 608/610)을 합하고, 동결건조시켜 0.025 g의 백색 분말을 수득하였다. 이것을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)과 함께 1 시간 동안 교반하고, 생성물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 사용하는 역-상 HPLC로 단리하였다. 적절한 분획물 (m/z = 508/510)을 합하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (0.02 g)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.18 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) 및 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508.0797 (C21H21N5O3 BrF2에 대한 M+H 요구치: 508.0790).
실시예 391
Figure 112004036301775-pct00439
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
단계 1. 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘
Figure 112004036301775-pct00440
아세트산 (50.0 mL) 중의 4-메틸-2-메틸티오피리미딘 (12.6 g, 0.09 mol)의 용액에 브롬 (5.5 mL, 0.11 mol)을 가하고, 80℃에서 아르곤 분위기하에 2시간 동안 가열하였다. 아세트산을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100.0 mL)으로 연화처리하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (200.0 mL)에 부었다. 추가의 디클로로메탄 (100.0 ml)을 가하고, 15 분 동안 교반하였다. 유기상을 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 암색 잔류물을 플래 쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4 v/v)로 정제하여 암색 액체로서 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (10.9 g, 55％)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.34 (s, 2H) 및 2.56 (s, 3H); ESMS m/z 219 (M+H).
단계 2
THF (50.0 mL) 중의 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (5.0 g, 0.015 mol) 및 4-(브로모메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (4.0 g, 0.018 mol)의 혼합물에 NaH (0.4 g, 0.0017 mol)를 가하고, 55℃에서 아르곤하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 5％ 시트르산(25 mL) 및 EtOAc (50 mL)에 분배하였다. 침전물을 형성시키고, 그것을 여과하고, 물 그리고 EtOAc로 세척하고, 진공하에 건조시켜 담갈색 분말로서 표제 화합물 (4.2 g, 59 ％)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.45 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.06 (d over m, 2H, J = 5.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 468.0173 (C19H17N3O2BrSF2에 대한 M+H 요구치: 468.0187).
실시예 392
Figure 112004036301775-pct00441
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸술폰일)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
아세토니트릴 (8.0 ml) 및 물 (2.0 ml) 중의 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 (0.28 g, 0.0006 mol) 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사히드레이트 (0.6 g, 0.0012 mol)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (20 mL)에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 담황색 물질로서 표제 화합물 (0.27 g, 90％)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.91 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.63 (d over m, 2H, J = 5.2 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.28 (s, 3H) 및 2.49 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.58 (m), -115.98 (m); ES-HRMS m/z 500.0113 (C19H17N3O4BrSF 2에 대한 M+H 요구치: 500.0086).
실시예 393
Figure 112004036301775-pct00442
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
DMF (5.0 mL) 중의 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸술폰일)피리미딘-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 0.002 mol) 및 NaCN (0.15 g, 0.0031 mol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 연화처리하고, 적색 침전물을 여과하였다. 그것을 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.26 g)을 수득하였다. 세척액 및 여액을 합하고, 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)을 사용하는 역-상 HPLC로 정제하여 추가의 0.5 g의 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.83 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (d over m, 2H, J = 5.2 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H) 및 2.47 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.64 (m), -116.03 (m); ES-HRMS m/z 447.0278 (C19H14N4O2 BrF2에 대한 M+H 요구치: 447.0263).
실시예 394
Figure 112004036301775-pct00443
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
EtOAc (15.0 mL) 및 아세트산 (5.0 mL)의 용매 혼합물 중의 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (0.3 g, 0.00066 mol)의 용액에 Pd/C (10％, 0.18 g)를 가하고, 수소 분위기하에 15 psi에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)을 사용하는 역-상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 451)을 합하고, 동결건조시켜 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물 (0.32 g, 64％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ8.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.28 (br, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.18 (m 1H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H) 및 2.46 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-109.59 (m), -113.67 (m); ES-HRMS m/z 451.0530 (C19H18N4O2BrF2에 대한 M+H 요구치: 451.0576).
실시예 395
Figure 112004036301775-pct00444
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
MeOH (2.0 mL) 중의 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (0.13 g, 0.00023 mol)의 용액을 1N NaOH (0.5 mL)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 그것을 60℃에서 3 시간 동안 더 가열하고, 밤새 실온에 방치하였다. 생성된 용액을 아세토니트릴로 희석하고, 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)을 사용하는 역-상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 452)을 합하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (0.015 g)을 수득하였다: 1H NMR (CD3OD) δ8.84 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) 및 2.49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452.0440 (C19H17N3O3BrF2에 대한 M+H 요구치: 452.0416).
실시예 396
Figure 112004036301775-pct00445
메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]피리미딘-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-메톡시피리미딘-4-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트의 형성의 이차생성물로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) 및 2.44 (s, 3H); ES-HRMS m/z 480.0340 (C20H17N3O4BrF2에 대한 M+H 요구치: 480.0365).
실시예 397
Figure 112004036301775-pct00446
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(2-히드록시피리미딘-4-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
t-부탄올 (5.0 mL) 중의 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (0.2 g, 0.00035 mol) 및 산화알루미늄 (0.25 g) 상의 불화칼륨의 혼합물을 4 시간 동안 아르곤 분위기하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 건조될 때까지 농축하여, 잔류물을 100 mL/분의 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 사용하는 역-상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 452)을 합하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.85 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.28 (s, 2H), 5.12 (d, 2H) 및 2.29 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-109.69 (m) 및 -113.67 (m); ES-HRMS m/z 438.0228 (C18H15N3O3BrF2에 대한 M+H 요구치: 438.0259).
실시예 398
Figure 112004036301775-pct00447
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}피리미딘-2-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 397에 기재된 방법으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ8.82 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.01(br, 1H), 7.79 (br 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.30 (s, 2H) 및2.38 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-109.64 (m) 및 -113.66 (m); ES-HRMS m/z 465.0385 (C19H16N4O3BrF2에 대한 M+H 요구치: 465.0368).
실시예 399
Figure 112004036301775-pct00448
메틸 (4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피리미딘-2-일)메틸카르바메이트
디메틸아세트아미드 (1.0 ㎖) 중 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.13 g, 0.00023 mol)의 용액에 트리에틸아민 (0.04 ㎖, 0.0003 mol)을 첨가한 후에 메틸클로로포르메이트 (0.05 ㎖)를 첨가하고, 0℃에서 30 분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석시키고 EtOAc (2 ×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 5％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.055 g, 37％). 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ8.65 (d, 1H J = 5.6 Hz), 7.63 (1H), 7.5 (m, 1H), 7.28 (m 1H), 7.13 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.28 (s, 4H), 5.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 및 2.46 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ-109.64 (m), 및 -113.71 (m); ES-HRMS m/z 509.0621 (C21H20N4O4BrF2에 대한 M+H 요구치: 509.0630).
실시예 400
Figure 112004036301775-pct00449
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
단계 1
Figure 112004036301775-pct00450
4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
물 (25.0 ㎖) 중 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (5.0 g, 0.04 mol) 및 5-아미노메틸-2-메틸피라진 (5.0 g, 0.041 mol)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 황색 침전물을 여과하였다. 이것을 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (5.8 g, 63％). 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 10.43 (br, 1H), 8.38 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 및 2.22 (s, 3H); ESMS m/z 232 (M+H).
단계 2
Figure 112004036301775-pct00451
3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 385의 단계 2에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
수율: 64％, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 및 2.44 (s, 3H), ESMS m/z 310 및 312 (M+H).
단계 3
디메틸아세트아미드 (5.0 ㎖) 중 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온 (0.45 g, 0.0015 mol) 및 탄산칼륨 (0.25 g, 0.0018 mol)의 혼합물에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.25 ㎖, 0.0019 mol)를 첨가하고, 실온에서 아르곤하에 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 = EtOAc/헥산 4:1 v/v)로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 451/453)을 합하고 감압하에 농축시켜 백색 고체를 생성하였다 (0.25 g, 38％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 및 2.50 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-117.70 (m), 및 -116.09 (m); ES-HRMS m/z 436.0439 (C19H17N3O2BrF2에 대한 M+H 요구치: 436.0467).
실시예 401
Figure 112004036301775-pct00452
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피라진-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1
Figure 112004036301775-pct00453
2-클로로메틸피라진
2-메틸피라진 (3.5 g, 0.037 mol), NCS (6.3 g, 0.047 mol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.05 g)의 혼합물을 16 시간 동안 아르곤 분위기하에 환류 가열하였다. 이것을 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 30％ EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로메틸피라진을 짙은 색상의 액체로서 수득하였다 (1.7 g, 36％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.58 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 및 4.75 (s, 2H); ESMS m/z = 129 (M+H).
단계 2
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.8 g, 0.0055 mol) 및 2-클로로피라진 (0.8 g, 0.00625)을 THF (25 ㎖) 중에 현탁시킨 후에 NaH (0.15 g, 0.0062 mol), KI (0.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 아르곤 분위기하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 건조될 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 및 EtoAc (25 ㎖)의 혼합물과 함께 교반하고 침전물을 여과하였다. 이것을 물 및 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 건조시켜 밝은 갈색 분말 1.7 g을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.61 (~q, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 및 2.53 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.72 (m), 및 -116.07 (m); ES-HRMS m/z 422.0283 (C18H15N3O2BrF2에 대한 M+H 요구치: 422.0310).
실시예 402
Figure 112004036301775-pct00454
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1
Figure 112004036301775-pct00455
에틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트
(1.5 g, 0.0079 mol)을 함유하는 에탄올 (70.0 ㎖) 중 5-메틸피라진-2-카르복실산 (15.0 g, 0.109 mol)의 용액을 4 시간 동안 아르곤 분위기하에 환류 가열하였다. 짙은 색상의 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 (1.0 g)을 첨가하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 물 (2 × 25 ㎖)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켜 에틸 5-메 틸피라진-2-카르복실레이트를 오랜지색 액체로서 수득하였다 (12.05 g, 67％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9.1 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.63 (s, 3H), 및 1,41 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ESMS m/z 167 (M+H).
단계 2
Figure 112004036301775-pct00456
에틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실레이트
브롬 (4.0 ㎖)을 함유하는 빙초산 (60 ㎖) 중 에틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트 (12.0 g, 0.072 mol)의 용액을 80℃에서 무수 조건하에 45 분 동안 가열하였다. 아세트산을 진공하에 제거한 후, 잔류물을 포화 중탄산염 (100 ㎖) 및 EtOAc (3 × 30 ㎖)에 분배하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물 (2 × 25 ㎖)로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 액체를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여, 에틸-(5-브로모메틸피라진-2-카르복실레이트를 오랜지색 액체로서 수득하였다 (7.7 g, 44％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.71 (d, 2H), 4.47 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 및 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 244.9942 (C8H10N2 O2Br 에 대한 M+H 요구치: 244.9920).
단계 3
Figure 112004036301775-pct00457
에틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트
THF (50.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (6.0 g, 0.018 mol) 및 에틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실레이트 (4.9 g, 0.02 mol)의 혼합물에 NaH (0.5 g)를 첨가하고 55℃에서 아르곤 분위기하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 아세트산 (1.2 ㎖)을 첨가하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 연화처리하고 고체를 여과하였다. 이것을 물로 세척한 후에 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다 (3.0 g, 78％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9.10 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 및 1.39 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.64 (m), 및 -116.04 (m); ES-HRMS m/z 494.0482 (C21H19N304BrF2에 대한 M+H 요구치: 494.0522).
단계 4
t-부탄올 (15,0 ㎖) 및 THF (5.0 ㎖) 중 에틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트 (2.0 g, 0.004 mol)의 현탁액에 NaBH4 (0.18 g, 0.0047 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 이것을 냉각시키고, MeOH (5.0 ㎖) 및 아세트산 (1.0 ㎖)을 첨가하여 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 물로 연화처리하고 여과하였다. 이것을 물로 세척하여 진공하에 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 1％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (0.75 g, 41％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.58 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 및 2.54 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.70 (m), 및 -116.06 (m); ES-HRMS m/z 452.0394 (C19H17N303BrF 2에 대한 M+H 요구치: 452.0416).
실시예 403
Figure 112004036301775-pct00458
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(디메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
단계 1
Figure 112004036301775-pct00459
3-브로모-1-{[5-(클로로메틸)피라진-2-일]메틸}-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
시아누릴클로라이드 (0.42 g, 0.0023 mol)를 DMF (0.52 ㎖)에 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (15 ㎖)을 첨가한 후에 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 0.0022 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 1 시간 후에 DMF 1.0 ㎖을 추가로 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 1 시간 동안 반응이 진행되도록 하였다. 용액을 디클로로메탄 (20 ㎖)으로 희석하고 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조될 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 여과하고, EtOAc로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.79 g을 담황색 분말로서 수득하였다 (77％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.66 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 및 2.57 (s, 3H); ES-HRMS m/z 470.0051 (C19H16N3O2BrClF2에 대한 M+H 요구치: 470.0077).
단계 2
THF (1.0 ㎖) 중 3-브로모-1-{[5-(클로로메틸)피라진-2-일]메틸}-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.00053 mol)의 현탁액을 N,N-디메틸아민 (THF 중 2 M 용액 1.0 ㎖)으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 표제 화합물을 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 단리하였다. 적절한 분획물 (m/z = 479)을 합하고 동결 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.27 g, 87％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.78 (d, 1H, J Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.94 (s, 6H) 및 2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ-111.56 (m) 및 -116.02 (m); ES-HRMS m/z 479.0885 (C21H22N4O2BrF 2에 대한 M+H 요구치: 479.0889).
실시예 404
Figure 112004036301775-pct00460
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-메틸}피라진-2-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
실시예 403에 기재된 방식으로 하되, N,N-디메틸아민을 N-메틸아미노에탄올로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 = 78％. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.78 (d, 1H, J Hz), 8.59 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (~t, 2H), 2.97 (s, 3H), 및 2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.56 (m) 및 -116.04 (m); ES-HRMS m/z 509.0964 (C22H24N4O3BrF2에 대한 M+H 요구치: 509.0994).
실시예 405
Figure 112004036301775-pct00461
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
단계 1
Figure 112004036301775-pct00462
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산
에틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트 (0.18 g, 0.002 mol) 및 1 N NaOH (1:1 v/v EtOH/물 중 0.6 ㎖)의 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ 시트르산으로 산성화시키고 침전물을 여과하였다. 이것을 물로 세척한 후에 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다 (0.14 g, 77％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9.03 (s. 1H), 8.60 (s, 1H), 7.61 (m. 1H), 7.00 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.30 (s. 2H), 및 2.52 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.75 (m) 및 -116.06 (m); ES-HRMS m/z 466.0209 (C19H15N403BrF2에 대한 M+H 요구치: 466.0209).
단계 2
DMF (3.0 ㎖) 중 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산 (0.28 g, 0.0006 mol)의 -15℃용액에 이소부틸클로로포르메이트 (0.082 g, 0.0006 mol)를 첨가한 후에 N-메틸모르폴린 (0.06 g, 0.00063 mol)을 첨가하고, 아르곤하에 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물에 DMF (2.0 ㎖) 중 N-메틸피페라진 (0.072 g, 0.00072 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 548)을 합하고 동결 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.32 g, 80％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.89 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), 및 2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-109.36 (m) 및 -114.91 (m); ES-HRMS m/z 548.1090 (C24H25N503BrF2에 대한 M+H 요구치: 548.1103).
실시예 406
Figure 112004036301775-pct00463
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온
0.1 N NaOH (25 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.17 g, 0.00026 mol)의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 × 20 ㎖) 중에서 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 × 20 ㎖)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.09 g, 64％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.526 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 및 2.31 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.65 (m) 및 -116.06 (m); ES-HRMS m/z 548.1123 (C24H25N50 3BrF2에 대한 M+H 요구치: 548.1103).
실시예 407
Figure 112004036301775-pct00464
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드
실시예 405에 기재된 것과 유사한 방식으로 하되, N-메틸피페라진을 N-메틸에탄올아민으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 = 60％. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.49 (s. 2H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (~t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.12 (d, 3H J = 7.6 Hz), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-109.64 (m) 및 -113.66 (m); ES-HRMS m/z 523.0743 (C22H22N4O4BrF2에 대한 M+H 요구치: 523.0797).
실시예 408
Figure 112004036301775-pct00465
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2,3-디히드록시프로필)피라진-2-카르복스아미드
실시예 405에 기재된 것과 유사한 방식으로 하되, N-메틸피페라진을 3-아미노-1,2-프로판디올로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 = 56％. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9.09 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s. 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 5.53 (d, 2H), J = 5.2 Hz), 3.42 (dd, 1H), 및 2.55 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-109.65 (m), 및 -113.67 (m); ES-HRMS m/z 539.0703 (C22H22N4O4BrF2에 대한 M+H 요구치: 539.0736).
실시예 409
Figure 112004036301775-pct00466
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르복스아미드
실시예 405에 기재된 것과 유사한 방식으로 하되, N-메틸피페라진을 2-아미노에탄올로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 = 46％. 1H NMR (CD3OD/400 Hz) δ 9.08 (d, 1H, J =. 1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.601 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.55 (s, 3H);); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.67 (m) 및 -116.07 (m); ES-HRMS m/z 509.0616 (C21H20N404BrF 2에 대한 M+H 요구치: 509.0630).
실시예 410
Figure 112004036301775-pct00467
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(메톡시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.35 g, 0.00078 mol)의 0℃ 용액에 NaH (0.022 g, 0.00092 mol)를 첨가하여 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 요오 도메탄 (0.05 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 5％ 시트르산 및 EtOAc (15.0 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하고, 적절한 분획물을 합하여 담황색 분말로 농축시켰다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.59 (s), 8.55 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 및 2.54 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ-111.69 (m) 및 -116.09 (m); ES-HRMS m/z 466.0577 (C21H19N303BrF2에 대한 M+H 요구치: 466.0572).
실시예 411
Figure 112004036301775-pct00468
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(2-메톡시에톡시)메틸]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
디메틸 아세트아미드 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.00055 mol)의 0℃ 용액에 NaH (0.016 g, 0.00067 mol)를 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메톡시에틸 브로마이드 (0.09 g, 0.00-65 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에 서 6 시간 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드를 진공하에 증류시키고, 생성물을 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 510)을 합하고 동결 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.32 g, 80％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.59 (s. 1H), 8.58 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (~t, 2H, ), 3.57 (~t, 2H), 3.34 (s, 3H), 및 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 510.0852 (C20H18N404BrF 2에 대한 M+H 요구치: 510.0835).
실시예 412
Figure 112004036301775-pct00469
(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸 카르바메이트
THF (5.0 ㎖) 및 DMF (2.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.21 g, 0.00055 mol)의 현탁액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (0.1 g, 0.0005 mol)를 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (0.052g, 0.0005 mol)을 첨가하여 실온에 서 1 시간 동안 교반하고, 65℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 이것을 빙욕조에서 냉각시키고 프로판올 중 2 M 암모니아 (1.0 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 5％ 중탄산나트륨 및 EtOAc (25 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 5％ 중탄산나트륨 (3 × 25 ㎖), 물 (3 × 25 ㎖)로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 물질을 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 단리하여 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 495 M+H)을 합하여 동결 건조시키고, 잔류물을 5％ 중탄산나트륨 (20 ㎖) 및 EtOAc (25 ㎖)에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 건조될 때까지 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.065 g). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.61 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 및 2.54 (s, 3H): 19F NMR (CD3OD) δ-111.70 (m), 및 -116.09 (m); ES-HRMS m/z 495.0449 (C20H18N404BrF2에 대한 M+H 요구치: 495.0474)
실시예 413
Figure 112004036301775-pct00470
1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트
단계 1: 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00471
무수 아세토니트릴 (10 ㎖)중 1-벤질-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (0.375 g, 1.86 mmol)의 냉각 용액에 트리에틸아민 (0.206 g, 2.04 mmol)을 첨가한 후에 N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드 (0.379 g, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 질소 분위기하에 교반한 후에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (디클로로메탄 중 5％ 메탄올)로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 10％ 시트르산으로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 시럽을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 목적 생성물을 백색 반고체로서 수득하였다 (0.382 g, 61％). 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.8 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); ES-HRMS m/z 335.1396 (C20H19N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 335.1418).
단계 2: 1-벤질-3-브로모-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바 메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00472
무수 CH2Cl2 (7 ㎖) 중 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 메틸(페닐)카르바메이트 (0.38 g, 1.13 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS, 0.24 g, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1 v/v)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다. ES MS (M+H 413)에 따라 적절한 분획물을 수집하여 농축시켰다. 건조된 생성물은 분석용 HPLC에서 약 14％ 디브롬화 생성물인 것으로 나타났다. 화합물을 물 중 10 내지 90％ 아세토니트릴 (30 분 구배)을 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 분리하여, 목적 화합물의 염을 수득하였다 (동결건조 후). 상기 염을 에틸 아세테이트 중에 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 목적 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.271 g, 58％). 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.29 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 413.0495 (C20H1803Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 413.0496).
실시예 414
Figure 112004036301775-pct00473
4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00474
무수 아세토니트릴 (55 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (4.83 g, 15.6 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 65℃에서 질소하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1 v:v)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다. ES MS (M+H 436)에 따라 적절한 분획물을 수집하고 Na2SO3로 세척하여 유색의 불순물을 제거하였다. 분획물을 감압하에 농축시키고 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (6.15 g, 90％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436.0210 (C19H16NO2FI에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.0196).
단계 2: 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00475
무수 아세토니트릴 (25 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (2.01 g, 4.62 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 탈기시켰다. 트리에틸아민 (1.11 g, 11 mmol)을 첨가하고 신속하게 탈기시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 15 분 동안 냉각시킨 후에 비스트리페닐포스핀-팔라듐 클로라이드 (0.34 g, 0.48 mmol) 및 요오드화 제1구리 (0.2 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 60℃에서 아르곤 분위기하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 짙은 갈색 잔류물을 CH2Cl2 (100 ㎖)로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 짙은 갈색 잔류물을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (1.34 g, 72％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 0.18 (s, 9H); ES-HRMS m/z 406.1638 (C24H25NO2FSi에 대해 계산한 M+H 요구치: 406.1610).
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-에티닐-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00476
무수 아세토니트릴 (25 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온 (1.31 g, 3.2 mmol)의 0℃ 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.611 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후에 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (1:1 v/v) 중 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 금색 고체로서 수득하였다 (0.779 g, 72％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 1H); ES-HRMS m/z 334.1243 (C21H17NO2 F에 대해 계산한 M+H 요구치: 334.1234).
실시예 415
Figure 112004036301775-pct00477
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00478
피셔-포터병에서 무수 에탄올 (20 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (4.5 g, 14.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 질소로 세정한 후에 팔라듐 촉매 (1.05 g, 10％ Pd/C)를 첨가하였다. 병을 밀폐시키고 시스템을 배기시켰다. 상기 시스템을 수소 기체 (2 × 15 psi)로 퍼징하여 누출 여부를 확인하였다. 반응물을 수소 (35 psi)로 충전하여 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 시스템을 배기시키고 및 질소로 세정하였다. 반응물을 여과하고, 촉매를 신선한 에탄올로 조심스럽게 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.8 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.09 (s, 2H); ES-HRMS m/z 220.0774 (C12H11NO2F에 대해 계산한 M+H 요구치: 220.0787).
단계 2: 4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00479
벤질아민 (15 ㎖) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (1.005 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 24 시간 동안 환류 가열 (185℃)하였다. 반응물을 ES-MS (MH+ 309)로 모니터링하였다. 용매를 진공 증류로 제거하여 황색 잔류물을 생성하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31 (m, 7H), 7.03 (m, 3H), 5.98 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); ES-HRMS m/z 309.1403 (C19H18N20F에 대해 계산한 M+H 요구치: 309.1375).
단계 3: 4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(3플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00480
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (0.50 g, 1.62 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS, 0.30 g, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (1:1 v/v)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하여 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.41 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 387.0508 (C19H17N2OBrF에 대해 계산한 M+H 요구치: 387.0504).
실시예 416
Figure 112004036301775-pct00481
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00482
무수 아세토니트릴 (55 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (4.83 g, 15.6 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (NIS, 3.86 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 v/v)로 정제하였다. ES MS (M+H 436)에 따라 적절한 분획물을 수집하고, Na2SO3로 세척하여 유색의 불순물을 제거하였다. 분획물을 감압하에 농축시키고 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (6.15 g, 90％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (m, 6H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436.0196 (C19H16NO2FI에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.0210).
단계 2: 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00483
아르곤 분위기하의 무수 DMF (15 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (1.03 g, 2.36 mmol)의 탈기된 용액에 트리에틸아민 (1.11 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 15 분 동안 냉각시킨 후, 테트라메틸 주석 (2.10 g, 11.75 mmol)을 첨가한 후에 비스트리페닐포스핀-팔라듐 클로라이드 (0.166 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 95℃에서 아르곤 분위기하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 짙은 갈색 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 짙은 갈색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축시켜 목적 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.1758 g, 22％). 생성물을 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 (30 분 구배)을 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 추가 정제하여, 보다 순수한 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.0975 g, 8％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz) ), 7.35 (m, 6H), 6.98 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.0 (s, 3H); ES-HRMS m/z 324.1366 (C20H19NO2 F에 대해 계산한 M+H 요구치: 324.1394).
실시예 417
Figure 112004036301775-pct00484
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-3-요오도피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00485
아세토니트릴 (15 ㎖) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온 (1.1 g, 5 mmol)의 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.1 g, 5.5 mmol) 및 촉매량의 디클로로아세트산 (0.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1 시간 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 빙욕조에서 냉각하여 냉각된 상태에서 신선한 MeCl2로 여과하였다. 베이지색 고체를 건조시켜 목적 요오드화 중간체를 수득하였다 (1.21 g, 69％). ES-LRMS m/z 346.
단계 2: 1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘- 2(1H)-온의 제조
DMF (5 ㎖) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 1.44 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (0.199 g, 1.44 mmol)을 첨가한 후에 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.189 ㎖, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.49 (q, 2H), 7.34 (q, 1H), 7.11 (m, 5H), 6.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 454.0098 (C19H15NO2F2I에 대해 계산한 M+H 요구치: 454.0110).
실시예 418
Figure 112004036301775-pct00486
1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF (10 ㎖) 및 LiCl (0.25 g, 5.9 mmol) 중 1-(3-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-요오도피리딘-2(1H)-온 (0.804g, 1.7 mmol)의 탈기된 용액에 테트라메틸 주석 (0.49 ㎖, 3.54 mmol)을 첨가한 후에 비스트리페닐포스핀-팔라듐 클로라이드 촉매 (0.124 g, 0.177 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 (85 내지 90℃)에서 질소하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 342.1314 (C20H18NO2F2에 대해 계산한 M+H 요구치: 342.1300).
실시예 419
Figure 112004036301775-pct00487
1-벤질-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF (10 ㎖) 및 PPh3 (수지, 0.93 g, 2.75 mmol)의 탈기된 차가운 용액에 DEAD (0.44 ㎖, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20 분 동안 질소하에 교반하였다. 상기 수지 현탁액에 DMF (10 ㎖) 중 1-벤질-3-브로모-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.62 g, 2.1 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질알콜 (0.283 ㎖, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반한 후에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 신선한 MeOH로 헹구고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 v/v)로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.1 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.02 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); ES-HRMS m/z 420.0399/422.0380 (C20H17NO2F2 Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0405/422.0387).
실시예 420
Figure 112004036301775-pct00488
N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]-4-플루오로벤즈아미드
단계 1: 4-아미노-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00489
피셔-포터병에서, 빙초산 (20 ㎖) 중 4-(벤질아미노)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (2.5 g, 8.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 세정한 후, 촉매 (10％ Pd/C, 2.0 g)를 첨가하였다. 용기를 밀폐하여 배기시키고, 수소 기체로 퍼징하였다. 상기 시스템에 수소 기체 (50 psi)를 충전하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 시스템을 배기시키고 질소로 세정하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고 신선한 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 3:4 v/v)로 정제하였다. 여액을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32 (q, 1H), 7.02 (m, 3H), 5.93 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.4 Hz); ES-HRMS m/z 219.0966 (C12H12N2OF에 대해 계산한 M+H 요구치: 219.0928).
단계 2: 4-플루오로-N-[1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]벤즈아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00490
아세토니트릴 (7 ㎖) 중 4-아미노-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온 (0.263 g, 1.2 mmol)의 용액에 DMAP (촉매량), 트리에틸아민 (0.25 ㎖, 1.8 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.213 ㎖, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25 분 동안 교반한 후에 여과하였다. 고체를 10％ 시트르산 및 물로 세척하여 건조시킨 후에, 목적 화합물을 수득하였다 (0.326 g, 79％). 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.98 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.03 (s, 2H); ESLRMS m/z 341.1.
단계 3: N-[3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]- 4-플루오로벤즈아미드의 제조
아세토니트릴 (7 ㎖) 중 4-플루오로-N-[1-(3-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]벤즈아미드 (0.305 g, 0.89 mmol)의 혼합물에 NBS (0.159 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 여액을 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 v/v)로 정제하였다. 분획물을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 5.23 (s, 2H); ES-HRMS m/z 419.0202/421.0191 (C19H14N20 2F2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 419.0201/421.0183).
실시예 421
Figure 112004036301775-pct00491
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)- 온의 제조
Figure 112004036301775-pct00492
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.30 g, 1.26 mmol)의 혼합물에 NCS (2.52 g, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙욕조에서 냉각시켜 여과하고, 고체를 신선한 디클로로메탄으로 헹구어 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.271 g, 79％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.20 (s 1H), 2.00 (s, 3H); ES-HRMS m/z 272.0287 (C12H9NO2F2Cl에 대해 계산한 M+H 요구치: 272.0290).
단계 2: 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
DMA (5 ㎖) 중 3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.27 g, 1.00 mmol)의 용액에 K2C03을 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.128 ㎖, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 물에서 희석시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 3:4 v/v)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 398.0551 (C19H13N02F4Cl에 대해 계산한 M+H 요구치: 398.0571).
실시예 422
Figure 112004036301775-pct00493
3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00494
n-부탄올 (25.0 ㎖) 중 4-히드록시-6-메틸피론 (5.0 g, 0.04 mol) 및 4-플루오로벤질아민 (10.0 g. 0.08 mol)의 혼합물을 24 시간 동안 아르곤 분위기하에 환류 가열하였다. 생성된 용액을 건조될 때까지 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고 여과하였다. 이것을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (4.1 g. 30％). 1H- NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.33 (q, 2H), 7.04 (m, 5H), 5.85 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.44 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 341.1488 (C20H19N2OF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 341.1460).
단계 2: 3-브로모-1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
MeCl2 중 1-(4-플루오로벤질)-4-[(4-플루오로벤질)아미노]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.2857 g, 0.84 mmol)의 용액에 NBS (0.156 g, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소하에 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCl2로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 Na2SO4상에서 건조 및 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.3242 g, 92％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32 (q, 2H), 7.04 (m, 6H), 5.91 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 419.0549/421.0537 (C20H18N2OBrF 2에 대해 계산한 M+H 요구치: 419.0565/421.0547).
실시예 423
Figure 112004036301775-pct00495
3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘 -2(1H)-온
DMA (4 ㎖) 중 3-브로모-1-(시클로프로필메틸)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.276 g, 1.07 mmol) 및 K2CO3 (0.148 g, 1.07 mmol)의 혼합물에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.14 ㎖, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:1 v/v)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하여 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (q, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.43 (m, 2H); ES-HRMS m/z 384.0392 (C17H17N2OBrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 384.0405).
실시예 424
Figure 112004036301775-pct00496
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00497
시판되는 4-히드록시-6-메틸 피론 (10 g, 79.3 mmol)을 시판되는 4-(아미노메틸)피리딘 (8 ㎖, 79.3 mmol)과 물 (50 ㎖) 중에서 축합시켰다. 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 질소하에 환류 가열하였다. 용매를 증발시켰다. MS 및 1H-NMR은 목적 탈브롬화 구조와 일치하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (dd, 2H, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.34 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
MeCl2 (10 ㎖) 중 상기 화합물 (0.801 g, 3.7 mmol)의 현탁액에 NBS (0.725 g, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소하에 교반하였다. 현탁액을 빙욕조에서 냉각시켜 여과하였다. 고체를 신선한 MeCl2로 세척하여 건조시켰고, 건조 후에는 베이지색 고체를 수득하였다 (0.9663 g, 88％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
단계 2: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메 틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00498
THF (5 ㎖) 중 2,4-디플루오로벤질알콜 (0.569 ㎖, 5.1 mmol)의 차가운 용액에 PPh3 (수지, 2.55 g, 7.65 mmol)을 첨가한 후에 DIAD (1.48 ㎖, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 15 분 동안 질소하에 교반하였다. 상기 수지 현탁액에 DMF (10 ㎖) 중 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하여 신선한 MeOH로 헹구고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.63 (q, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0366/423.0355 (C19H16N202F 2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 421.0358/423.0339).
실시예 428
Figure 112004036301775-pct00499
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00500
시판되는 4-히드록시-6-메틸 피론 (15 g, 119.0 mmol)을 시판되는 3-(아미노메틸)피리딘 (12.10 ㎖, 119.0 mmol)과 물 (75 ㎖) 중에서 축합시켰다. 혼합물을 오일조에서 1 시간 동안 질소하에 환류 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
MeCl2 (50 ㎖) 중 상기 화합물 (5.01 g, 23.1 mmol)의 현탁액에 NBS (4.53 g, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소하에 교반 하였다. 현탁액을 빙욕조에서 냉각시켜 여과하였다. 고체를 신선한 MeCl2로 세척하고 건조시키고, 건조 후에 베이지색 고체를 수득하였다 (7.89 g, 114％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 4.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
단계 2: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00501
상기 화합물을 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 본질적으로 424의 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0355/423.0358 (C19H16N2 02F2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 421.0358/423.0339).
실시예 435
Figure 112004036301775-pct00502
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00503
시판되는 4-히드록시-6-메틸 피론 (5 g, 39.6 mmol)을 시판되는 2-(아미노메틸)피리딘 (4.03 ㎖, 39.6 mmol)과 물 (25 ㎖) 중에서 축합시켰다. 혼합물을 오일조에서 1.5 시간 동안 질소하에 환류 가열하였다. 용매를 증발시켰다. MS 및 1H-NMR은 목적 탈브롬화 구조와 일치하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
MeCl2 (30 ㎖) 중 상기 화합물 (3.0 g, 13.8 mmol)의 현탁액에 NBS (2.71 g, 15.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 질소하에 교반하였다. 현탁액을 빙욕조에서 냉각시켜 여과하였다. 고체를 신선한 MeCl2로 세척하여 건조시키고, 건조 후에 베이지색 고체를 수득하였다 (3.18 g, 77％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J = 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 5.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
단계 2: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00504
상기 화합물을 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 본질적으로 424의 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1.6 Hz), 7.62 (q, 1H), 7.29 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, 5.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0354/423.0332 (C19H16N202F 2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 421.0358/423.0339).
실시예 425 내지 427, 429 내지 435, 436 내지 437
Figure 112004036301775-pct00505
하기의 화합물을 실시예 424, 428 또는 435의 단계 1에서 수득한 생성물을 사용하여 본질적으로 실시예 424에서 제시한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00506
실시예 425 내지 427, 429 내지 435, 436 내지 437의 화합물의 NMR 분석
Figure 112004036301775-pct00507
실시예 439
Figure 112004036301775-pct00508
3-브로모-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘- 2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00509
디클로로메탄 (6 ㎖) 중 3-브로모-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (0.481 g, 1.63 mmol)의 냉각된 현탁액 (-30℃)에 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.04 mmol)을 첨가한 후에 디클로로메탄 (3 ㎖) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.4 ㎖, 2.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 질소하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 차가운 NaHCO3/물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여액을 감압하에 농축하여 건조시킨 후, 목적 화합물을 황색 반고체로서 수득하였다 (0.6675 g, 95％). ES-LRMS (M+H) m/z 427.1/429.1.
단계 2: 3-브로모-4-[(4-플루오로페닐)에티닐]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00510
DMF (9 ㎖) 중 3-브로모-6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디히드로피 리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.6675 g, 1.56 mmol)의 탈기된 용액에 DIEA (0.35 ㎖, 2.03 mmol), 4-플루오로페닐아세틸렌 (0.235 ㎖, 1.95 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.11 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 1 시간 동안 교반한 후에 오일조 (65℃)에서 질소하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 증류시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올)로 정제하였다. 추출물을 농축하여 건조시킨 후에, 목적 화합물을 수득하였다 (0.432 g, 69％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.18 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-HRMS m/z 397.0361/399.0310 (C20H15N2OFBr에 대해 계산한 M+H 요구치: 397.0346/399.0328).
단계 3: 3-브로모-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00511
PtO2 (0.015 g)를 함유하는 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 및 EtOH (5 ㎖) 중 3-브로모-4-[(4-플루오로페닐)에티닐]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (0.430 g, 1.01 mmol)의 현탁액을 수소 분위기 (15 psi)하의 피셔-포터병에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 부피를 감소시켰 다. 상기 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축하여 건조시킨 후에, 목적 생성물을 점성이 있는 반고체로서 수득하였다 (0.0943 g, 22％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 2H, J = 26.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.21 (m, 2H), 6.97 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401.0645/403.0603 (C20H19N2OFBr에 대해 계산한 M+H 요구치: 401.0659/403.0641).
실시예 440
Figure 112004036301775-pct00512
3-브로모-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 단계 1 내지 단계 3에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다 (0.374 g, 25％). 단계 1의 MS 및 1H-NMR은 목적하는 구조와 일치하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.80 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.61 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ES-HRMS m/z 427.9645/429.9625 (C13H11N204SF3Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 427.9599/429.9578).
단계 3의 MS 및 1H-NMR은 목적하는 구조와 일치하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.48 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.98 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401.0682/403.0636 (C20H19N20FBr에 대해 계산한 M+H 요구치: 401.0659/403.0641).
실시예 441
Figure 112004036301775-pct00513
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00514
MeCl2 (10 ㎖) 중 4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.016 g, 4.7 mmol)의 현탁액에 NCS (1.21 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 질소하에 교반하였다. 현탁액을 빙욕조에서 냉각시 켜 여과하였다. 고체를 신선한 MeCl2로 세척하여 건조시키고, 건조 후에 황색 고체를 수득하였다 (1.00 g, 85％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 251/253.
단계 2: 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00515
DMF (10 ㎖) 및 PPh3 (수지, 2.2 g, 6.6 mmol)의 탈기된 차가운 용액에 DEAD (1.038 ㎖, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20 분 동안 질소하에 교반하였다. 상기 수지 현탁액에 DMF (10 ㎖) 중 3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 4.0 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질알콜 (0.66 ㎖, 6.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 30 분 동안 교반한 후에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 신선한 MeOH로 헹구고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올)로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (ddd, 2H, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); ES-HRMS m/z 377.0882/379.0840 (C19H16N2O2F2Cl에 대해 계산한 M+H 요구치: 377.0863/379.0840).
실시예 442
Figure 112004036301775-pct00516
1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-6-메틸-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 385의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다 (0.142 g, 9％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 469.0488/471.0464 (C19H17N4O2F3Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 469.0481/471.0463).
실시예 443
Figure 112004036301775-pct00517
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-메틸-4-(메틸아미노) 피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
DMF (3 ㎖) 중 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.3 mmol)의 용액에 DBU (0.09 ㎖, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 빙욕조에서 냉각시키고 요오도메탄 (0.019 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 100 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물 (m/z = 465 M+H)을 합하고 동결 건조시켜, 목적 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (0.036 g, 25％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465.0717/467.0712 (C20H20N402 F2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.0732/467.0714).
실시예 444
Figure 112004036301775-pct00518
에틸 N-(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일) 글리시네이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 442에 기재된 것과 유사하게 제조하되, 반응 혼합물을 오일조 온도 70℃에서 2 일 동안 가열하였다 (0.1384 g, 51％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz); ES-HRMS m/z 537.0936/539.0932 (C23H24N40 4F2Br에 대해 계산한 M+H 요구치: 537.0943/539.0926).
실시예 445
Figure 112004036301775-pct00519
N-(5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-메틸피리미딘-4-일)-2-히드록시아세트아미드 트리플루오로아세테이트
촉매량의 DMAP 및 DMF (20 ㎖) 중 1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.200 g, 0.38 mmol)의 냉각된 용액에 트리에틸아민 (0.064 ㎖, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 -20℃에서 교반하고, 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.082 ㎖, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 차가운 상태로 유지하며 15 분 동안 교반한 후에 3 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 LR-ESMS (m/z = 466)로 모니터링하였다. 3시간 후, 반응은 미완료된 상태였다. 상기 반응 혼합물에 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.05 ㎖, 0.466 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.43 mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 다음날 아침에 반응물을 65℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물에 1 N LiOH (2.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세토니트릴 및 물 (1:1)로 희석시키고, 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 50 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물을 동결 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다 (0.020 g, 9％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465.1161 (C21H20N4 04F2Cl에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.1136).
실시예 446
Figure 112004036301775-pct00520
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘- 2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00521
빙초산 (10 ㎖) 중 4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 4.3 mmol)의 용액에 NCS (0.79 g, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 목적 생성물을 여과하고 건조시켰다 (0.80 g, 69％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 266.0691 (C12H13N302Cl에 대해 계산한 M+H 요구치: 266.0691).
단계 2: 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온의 제조
DMA (7 ㎖) 중 3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피리딘-2(1H)-온 (2.48 g, 9.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.54 g, 11.0 mmol)를 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.2 ㎖, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 희석시키고 물로 세척하였다. 유기 추출 물을 농축하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하여 농축시켰다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 392.1014 (C19H17N3O2ClF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 392.0972).
실시예 447
Figure 112004036301775-pct00522
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
THF 중 3-브로모-1-{[5-(클로로메틸)피라진-2-일]메틸}-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.25 g, 0.53 mmol)의 현탁액에 메틸아민 (1 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀폐시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물:아세토니트릴 (1:1) 중에서 희석시키고, 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)을 70 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 동결 건조시켜, 목적 생성물을 무정형 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 71％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). ES-HRMS m/z 465.0732/467.0709 (C20H20N4O2 BrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.0732/467.0714).
실시예 448
Figure 112004036301775-pct00523
에틸 5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트
THF (15 ㎖) 중 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.59 g, 2.07 mmol) 및 에틸 5-(브로모메틸)피라진-2-카르복실레이트 (0.62 g, 2.4 mmol)의 혼합물에 NaH (0.06 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 시트르산 (5％)에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 Na2SO4 (무수)상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 450.1045 (C21H19N3O4ClF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 450.01027).
실시예 449
Figure 112004036301775-pct00524
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
THF:t-부탄올 (1:1)(10 ㎖) 중 에틸 5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트 (4.0 g, 8.9 mmol)의 현탁액에 NaBH4 (0.46 g, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (2 ㎖)으로 켄칭하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 신선한 물로 세척한 후에 에탄올로 세척하였다. 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 감압하에 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.58 g, 44％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 408.0940 (C19H17N3O3ClF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 408.0921).
실시예 450
Figure 112004036301775-pct00525
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸피라진-2-카르복스아미드
DMF (5 ㎖, -10℃) 중 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산 (0.175 g, 0.37 mmol)의 차가운 용액에 IBCF (0.046 ㎖, 0.35 mmol)를 첨가한 후에 NMM (0.041 ㎖ 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 -15℃에서 활성화시킨 후에 디메틸아민 (0.375 ㎖, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 실온이 될 때까지 45 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)를 70 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 동결 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.140 g, 75％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 493.0680/495.0657 (C21H20N4O3BrF 2에 대해 계산한 M+H 요 구치: 493.0680/495.0657).
실시예 451
Figure 112004036301775-pct00526
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-메틸피라진-2-카르복스아미드
본질적으로 실시예 450과 같이 하되, 디메틸아민을 메틸아민으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 479.0542/481.0518 (C20H18N4O 3BrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 479.0525, 481.0507).
실시예 452
Figure 112004036301775-pct00527
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피라진-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
MeMgBr (1.59 ㎖, 1.0 mmol)가 들어있는 차가운 플라스크에 THF (20 ㎖) 중 에틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트 (0.5 g, 1.0 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 차가운 시트르산 (25 ㎖, 5％)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 신선한 물로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고, 10 내지 90％ CH3CN/물 (30 분 구배)를 70 ㎖/분의 유속으로 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획물을 합하고 동결 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다 (29.9 mg, 6％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.76 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); ES-HRMS m/z 480.0745/482.0722 (C21H21N3 O3BrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.0729/482.0711).
실시예 453
Figure 112004036301775-pct00528
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드
본질적으로 실시예 450과 같이 하되, 디메틸아민을 2-메톡시에틸아민으로 대 체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 523.0822/525.0810 (C22H22N4O4BrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 523.0787/525.0770).
실시예 454
Figure 112004036301775-pct00529
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피라진-2-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
본질적으로 실시예 450과 같이 하되, 디메틸아민을 모르폴린으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.59 (dd, 4H, J = 5.6 Hz, 5.2 Hz), 2.55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535.0816/537.0817 (C23H22N4O4BrF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 535.0787/537.0770).
실시예 455
Figure 112004036301775-pct00530
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]파라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산의 제조
Figure 112004036301775-pct00531
1 N NaOH (3.4 ㎖, 3.45 mmol, EtOH/물 1:1 v/v) 중 에틸 5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실레이트 (1.03 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ 시트르산으로 켄칭하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.011 g, 100％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); ES-HRMS m/z 422.0732 (C19H15N3 O4ClF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 422.0714).
단계 2: 3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-({5-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]피라진-2-일}메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
표제 화합물을 실시예 453에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다 (0.1396 g, 47％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.67 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.89 (septet, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); ES-HRMS m/z 505.1485 (C24H24N404ClF 2에 대해 계산한 M+H 요구치:505.1449).
실시예 456
Figure 112004036301775-pct00532
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)피라진-2-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 455에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다 (0.215 g, 71％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.912 (s, 6H); ES-HRMS m/z 507.1630 (C24H26N4O4ClF2에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.1605).
실시예 457
Figure 112004036301775-pct00533
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드
정제 단계가 필요없으며 오직 NaHC03/에틸 아세테이트 추출 단계만이 필요하다는 점을 제외하고는 실시예 455에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (0.2176 g, 73％). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 503.0930 (C21H17N403ClF5에 대해 계산한 M+H 요구치: 503.0904).
실시예 458
Figure 112004036301775-pct00534
1-알릴-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1:1-알릴-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온. 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (2 g, 16 mmol)을 물 (25 ㎖) 중에 교반하였다. 상기 반응물에 알릴아민 (1.2 ㎖, 16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 가열하였고, 이 온도에서는 반응물이 균일해졌다. 반응물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에는 백색 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 흡입 여과를 통해 단리하였다. 물로 추가 세척한 후, 회백색 고체 1.8 g을 수득하였다 (69％).
단계 2: 1-알릴-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온. DMF (75 ㎖) 중 상기 피론 (4.0 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3 (7.8 g, 24 mmol)을 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (3.4 mmol, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 Cs2CO3 (1 g) 및 브로마이드 (1 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 추가의 2 시간 동안 더 교반하였다. Cs2CO3을 흡입 여과로 제거하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (2:1 내지 1:1)으로 용출하여 목적 화합물 1.5 g을 수득하였다 (21％).
단계 3: 1-알릴-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온. CH3CN (10 ㎖) 중 상기 피리디논 (1 g, 3.4 mmol)의 교반된 현탁액에 n-브로모숙신이미드 (670 mg, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하 여 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7.62 (app q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 12.0, 9.6, 2.8 Hz, 1H); 7.15 (app dtd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.87 (ddt, J = 12.4, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 10, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6/282.2 MHz) -109.68 (quin, J = 1H), -113.66 (quar, J = 1H); HRMS m/z 370.0255 (C16H15BrF2NO2에 대해 계산한 M+H = 370.0246).
실시예 459
Figure 112004036301775-pct00535
1-알릴-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-알릴-3-클로로-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온. CH3CN (10 ㎖) 중 1-알릴-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (500 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 n-브로모숙신이미드 (440 mg, 3.3 mmol) 및 디클로로아세트산 (546 ㎕, 6.62 mmol)을 실온에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 불균일 혼합물을 여과하고, 고체를 추가의 CH3CN으로 세척하여 목적 생성물 350 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다 (59％). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 5.98-5.86 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 200.050 (C9H11ClNO2에 대해 계산한 M+H = 200.0470)
단계 2: 1-알릴-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온. 표제 화합물을 실시예 458의 단계 3의 합성법에 요약한 방법에 따라 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.67 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.58 (s, 1H); 5.93 (ddt, J = 15.3, 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) 5.15 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.4, 1.2 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). ES-HRMS m/z 326.0760 (C16H15ClF2N02에 대해 계산한 M+H = 326.0790).
실시예 460
Figure 112004036301775-pct00536
메틸 (2E)-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부트-2-에노에이트
무수 THF (30 ㎖) 중 NaH (277 mg, 11 mmol)의 교반된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (3.3 g, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 슬러리를 15 분 동안 교반한 후에 메틸 4-브로모크로토네이트 (1.4 ㎖, 12 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고 반응물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 1 N NH4C을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출 (5×)하였다. 유기물을 합하여 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 황색빛의 조 물질을 Et2O로 연화처리하고, 여과 및 건조시킨 후에 백색 고체 1.8 g을 수득하였다 (43％). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.65 (app q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H); 7.17 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H); 6.94 (dt, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H); 6.57 (s, 1H), 5.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). ES-HRMS m/z 428.0301 (C18H17BrF2NO4에 대해 계산한 M+H = 428.0310).
실시예 461
Figure 112004036301775-pct00537
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-프로프-2-이닐피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-프로프-2-이닐피리딘- 2(1H)-온. 상기 기재한 바와 같이 프로파르길 브로마이드 (1.3 ㎖, 11.0 mmol)로 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.5 g, 10 mmol)을 알킬화시켜 표제 화합물을 제조하였고, 목적 생성물 1.3 g을 수득하였다 (44％). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.60 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H); 7.16-7.10 (m, 1H); 5.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (d, J = 2.4, Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); ES-HRMS m/z 290.0994 (C16H14F2NO2에 대해 계산한 M+H = 290.0993).
단계 2: 상기 기재한 방식으로 NBS (300 mg, 1.67 mmol)로 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-프로프-2-이닐피리딘-2(1H)-온 (500 mg, 1.67 mmol)의 브롬화를 수행하여, 목적 화합물 350 mg을 수득하였다 (57％). 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.67 (app q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H); 7.23-7.16 (m, 1H); 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.90 (d, J = 2.4, Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.53 (s, 3H); ES-HRMS m/z 368.0107 (C16H13BrF2 NO2에 대해 계산한 M+H = 368.0098).
실시예 462
Figure 112004036301775-pct00538
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 디옥산 (10 ㎖) 중 (4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온)(710 mg, 2 mmol)의 현탁액에 이산화셀레늄 (1.1 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀폐된 125 ㎖ 튜브에서 1 시간 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 프릿화된 (fritted) 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 CH2Cl2-MeOH (10:1)로 세척하였다. 유기물을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 (50:50 →0:100)으로 용출시켜 알데히드를 450 mg 수득하였다 (63％). 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 9.48 (s, 1H, CHO).
단계 2: 상기 알데히드 (350 mg, 1 mmol)를 MeOH (4 ㎖) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 NaBH4 (28 mg, 1 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 30 분 후, 상기 반응물에 NaBH4 (20 mg)를 추가로 첨가하였다. 이어서, MeOH를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 1 N NH4Cl을 첨가한 후에 CH2Cl2 (4 ×)로 추출하였다. 유기물을 합하고 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 이어서, 황색빛 조 생성물을 CH2Cl2-Et2O (1:1) 중에 용해시켰다. 소정의 시간 동안 방치한 후에는 백색 침전물이 생성되었다. 여과하여 추가의 Et2O로 세척하고 건조시킨 후에, 목적 알콜 250 mg (55％)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8.42 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (M, 2H), 7.12 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.29 (s, 2H). LC/MS, tr = 1.19 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 359.1 (M+H)
실시예 463
Figure 112004036301775-pct00539
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온
상기 기재한 바와 같은 브롬화를 통해 표제 화합물을 제조하여 60％ 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.38 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38-5.36 (m, 4H), 4.50 (s, 2H); ES-HRMS m/z 437.0311 (C19H16BrF2 N2O2에 대해 계산한 M+H = 437.0313).
실시예 464
Figure 112004036301775-pct00540
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-[(디메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)-메틸]피리딘-2(1H)-온에 대해 하기에 요약한 방법과 유사한 방식으로, 상기 기재한 알데히드 (300 mg, 0.85 mmol) 및 디메틸아민 (500 ㎕, 1 mmol)의 2.0 N THF 용액을 사용하여 표제 화합물을 제조하여, 무색 오일 110 mg (34％)을 수득하였다. 이어서, 오일을 MeOH (1 ㎖) 중에 용해시켜 푸마르산 (25 mg)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜, 순수한 생성물을 푸마르산염으로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8.43-8.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.12 (s, 6H). LC/MS, tr = 1.55 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 464 (M+H).
실시예 465
Figure 112004036301775-pct00541
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드
Figure 112004036301775-pct00542
300 ㎖ 고압 유리 반응 용기 (16.3 g, 45 mmol)에서 1,4-디옥산 (90 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 밀폐시켜 170℃로 예열된 오일조에 넣었다. 반응물을 170℃ (165 내지 170℃)에서 1.5 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트와 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여 반응물을 후처리하였다. 이어서, 플러그를 메탄올-CH2Cl2 혼합물 (1:5) 500 ㎖로 세척하였다. 여액을 증발시켜 목적 조 알데히드 14.2 g을 수득하였다.
단계 2: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00543
교반 막대가 장착된 500 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (14.2 g, 37.7 mmol)를 메탄올 (200 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 (2.13 g, 56.30 mmol)을 부분씩 나누어 서서히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 수소화붕소나트륨을 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 약 2.5 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온시킨 후에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하였다 (수성 층의 pH가 약 4가 됨). 유기 추출물을 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 목적 알콜 7.56 g을 수득하였다 (단계 1로부터 출발할 때, 44％ 수율).
단계 3: 표제 화합물의 제조
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 단계 2로부터 수득한 4-[(2,4-디플루오로벤 질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온 (2.49 g, 6.56 mmol)을 아세토니트릴 (35 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 10 분 동안 0℃로 냉각시킨 후에 N-브로모숙신아미드 (1.17 g, 6.6 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에 2 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하여 반응물을 후처리하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 소량의 아세토니트릴로 세척하면서 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.695-7.588 (m, 2H), 7.368-7.314 (m, 3H), 7.175 (dt, J = 8.5, 2.5, Hz, 1H), 6.760 (s, 1H), 5.712 (t, J = 5.674 Hz, 1H), 5.384 (s, 2H), 4.004-3.990 (m, 2H); ES-HRMS m/z 458.0013 (C19H13BrF4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 458.0013).
실시예 466
Figure 112004036301775-pct00544
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피 리딘-2(1H)-온 (1.5 g, 3.9 mmol)을 아세토니트릴 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 여기에 N-클로로숙신이미드 (580 mg, 4.3 mmol)를 첨가하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응물에 소량의 추가 N-클로로숙신이미드 (50 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 프릿화된 깔때기를 통해 여과하여 조 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.61 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H); ES-HRMS m/z 414.0515 (C19H13ClF4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 414.0520).
실시예 467
Figure 112004036301775-pct00545
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드
표제 화합물의 제조: 50 ㎖ 1구 둥근 바닥 플라스크에서 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (0.36 g, 0.95 mmol)를 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 0℃로 냉각시키고 N-브로모숙신아미드 (0.17 g, 0.95 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 2 시간 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 10.40, 2.56 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.35 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.60, 2.44 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.50 (s, 2H); ES-MS m/z 455.9836 (C19H11BrF4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 455.9859).
실시예 468
Figure 112004036301775-pct00546
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (0.456 g, 1.0 mmol)를 디클로로메탄 (5 ㎖) 중에서 교반하였다. 이 혼합물에 디메틸아민 (1.25 ㎖, 2.5 mmol)의 2 M THF 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (0.37 g, 1.75 mmol)을 첨가한 후, 아세트산 2 내지 3 방울을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 중에 용해시켜 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 (3:1) 에틸 아세테이트-헥산 내지 (0:100) 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.14 g (30％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.73-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.22 (dt, J = 8.73, 2.60 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.96 (s, 6H); ES-MS m/z 485.0 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0457 (C21H18BrF4N202에 대해 계산한 M+H 요구치: 485.0489).
실시예 469
Figure 112004036301775-pct00547
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온
실시예 468에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (0.456 g, 1 mmol)를 디클로로메탄 (7 ㎖) 중 모르폴린 (0.13 ㎖, 1.5 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (0.42 g, 2.0 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (50:50 → 0:100) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하여 목적 생성물 0.15 g (29％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.57 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.20 (dt, J = 8.64, 2.48 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.37 (app t, J = 4.37 Hz, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.08 (t, J = 4.19 Hz, 4H); ES-HRMS m/z 527.0600 (C23H20BrF4N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 527.0594).
실시예 470
Figure 112004036301775-pct00548
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}피리딘-2(1H)-온
실시예 468에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-4-[(2,4-디플루 오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (0.319 g, 0.7 mmol)를 디클로로메탄 (4 ㎖) 중 2-메톡시 에틸아민 (0.086 ㎖, 1.0 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (0.42 g, 2.0 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. (50:50 →0:100) 헥산-에틸 아세테이트로 용출하여 목적 생성물 0.13 g을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (q, J = 6.89 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 6.90 (dt, J = 7.90, 2.78, Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 10.60, 2.34 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.33 (t, J = 4.69 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.57 (t, J = 4.86 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 515.0548 (C22H20BrF4N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 515.0594).
실시예 471
Figure 112004036301775-pct00549
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1- (2,6-디플루오로페닐)-6 (히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온 (1.70 g, 3.7 mmol)을 아세톤 (10 ㎖) 중에 용해시키고, 빙욕조에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응물에 존스 (Jones)의 1 M 아세톤 용액 (5 ㎖, 과량)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (약 6 시간 동안) 추가의 존스 시약을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 건조될 때까지 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시켜 염수로 세척하였다. 짙은 황색 내지 갈색의 조 생성물을 1 N 수성 NaOH 중에 용해시켜 정제하였다. 남아있는 유기 불순물을 디에틸 에테르로 추출하여 제거하였다. 유기 층을 버리고 수성 층을 묽은 HCl로 산성화 (약 pH 1이 될 때까지)시켜 순수한 산을 침전시킨 후에, 이것을 여과하고 에테르로 연화처리하여 목적 생성물 1.17 g을 수득하였다 (65％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (q, J = 9.41 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 10.11, 2.78 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.18 (dt, 8.90, 2.42 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H). ES-HRMS m/z 471.9814 (C19H11BrF4 NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 471.9808)
실시예 472
Figure 112004036301775-pct00550
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-메틸벤조에이트
단계 1: 메틸 4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00551
교반 막대, 딘-스타르크 트랩 및 응축기가 장착된 50 ㎖ 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 4-아미노-2-메틸-메틸벤조에이트 (1.19 g, 11.63 mmol) 및 4-히드록시-6-메틸-2H-피란-2-온 (1.611 g, 12.78 mmol)을 함께 혼합하여 1,2-디클로로벤젠 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반한 후에 165 0℃로 예열된 오일조에 넣었다. 반응물을 165 0℃에서 1.5 시간 동안 유지시켰다가 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 톨루엔 (10 ㎖)으로 희석하여 후처리한 후에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 밝은 갈색 침전물이 생성되었다. 조 생성물을 여과를 통해 단리한 후에 에테르로 연화처리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 8.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (s, 3H). ES-HRMS m/z 272.0880 (C15H14NO4에 대해 계산한 M-H 요구치: 272.1001).
단계 3: 메틸 4-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메 틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00552
실시예 465의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 -메틸 4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조에이트를 아세토니트릴 중 N-브로모숙신아미드와 반응시켜 메틸 4-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.76, 2.02 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.54, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (s, 1H). ES-HRMS m/z 352.0195 (C15H14BrNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 352.0185)
단계 4: 메틸 4-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조에이트 (0.92 g, 2.61 mmol)를 취하여 건조 DMF (5 ㎖)에 용해시켜 표제 화합물의 제조하였다. 이어서, 탄산칼륨 (0.432 g, 3.13 mmol) 및 2,4 디플루오로벤질 브로마이드 (0.335 ㎖, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 100 ㎖에 부어 후처리하였고, 그 결과 침전물이 형성되었고, 이것을 프릿화 깔대기에 여과시켜 단리하였다. 조 생성물을 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 순수 생성물 0.85 g (76.20％)을 수득하였 다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.04, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.17 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478.0459 (C22H19BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 478.0466).
실시예 473 내지 476
Figure 112004036301775-pct00553
실시예 473 내지 476의 화합물을 실시예 472의 화합물의 유도체화에 의해 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00554
실시예 473 내지 476의 화합물의 NMR 분석
Figure 112004036301775-pct00555
실시예 477
Figure 112004036301775-pct00556
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온
단계 1: -1-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제 조
Figure 112004036301775-pct00557
표제 화합물을 상기 4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-3-메틸벤조에이트에서 요약한 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.39, 2.44 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.44, 1H), 5.89 (d, J = 2.73 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.30, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). ES-HRMS m/z 294.0127 (C13H13BrNO3 에 대해 계산한 M+H 요구치: 294.0130).
단계 2: -1-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00558
1-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (7.35 g, 25.0 mmol)을 DMF (15 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol) 및 2,4-디플루 오로벤질 브로마이드 (3.21 ㎖, 25.0 mmol)와 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 연속 교반되는 빙수 300 ㎖에 부어 후처리하였다. 백색 침전물을 여과하여 단리하고, 에테르로 연화처리하여 추가 정제하여 목적 생성물 3.06 g (29％)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.45, 2.22 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 9.79, 2.22 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 2.66 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420.0390 (C20H17BrF2NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0411).
단계 3: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00559
미리 배기시켜 질소를 채워 둔 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.420 g, 1.0 mmol)을 건조 THF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.173 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 고무 격벽으로 밀폐시켜 배기시키고 질소로 채웠다. 질소 분위기하에서, 밀폐된 반응 혼합물에 트리부틸(비닐)주석 (0.35 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하고, 밤새 50℃에서 교반하였다. 물로 켄칭하여 반응물을 후처리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산 (50:50 →0:100)으로 용출시켜 목적 생성물 0.32 g (69％)을 수득하였다.
단계 4: 실시예 465의 단계 3에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.64 g, 1.74 mmol)을 아세토니트릴 (9 ㎖) 중 N-브로모숙신아미드 (0.325 g, 1.83 mmol)와 0℃에서 반응시켜 표제 화합물을 제조하여, 목적 화합물을 수득하였다 (0.423 g, 재결정화 후 54.5％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (app q, J = 7.59 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.21, 1.98 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 10.00, 2.27 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.51, 2.44 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.88 Hz, 1H) 6.74 (dd, J = 11.29, 6.34 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J = 17.85, 1H), 5.32-5.30 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). ES-HRMS m/z 446.0579 (C22H19BrF2NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 446.0568).
실시예 478
Figure 112004036301775-pct00560
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-디히드록시에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온 (0.126 g, 0.28 mmol)을 아세톤 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 여기에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0.032 g, 0.28 mmol) 및 촉매량 (약 5 mg)의 사산화오스뮴를 첨가하고, 질소 분위기하에 교반하였다. 약 2 시간 후, 반응물을 아세톤 증발로 후처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켜 짙은 색상의 고체를 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 목탄색 고체 0.049 g (37％ 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (q, J = 8.24 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.17 (dt, J = 8.62, 2.62 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.36, 2.24 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.74 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.45 (app t, J = 6.12 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480.0625 (C22H21BrF2NO 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.0623).
실시예 479
Figure 112004036301775-pct00561
메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-클로로벤조에이트
단계 1: 메틸 4-클로로-3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00562
실시예 465의 단계 3에 기재된 것과 유사한 반응 조건하에서 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (14.5 g, 78.2 mmol)와 4-히드록시-6-메틸 피라논을 축합 반응시켜, 목적 생성물 12.32 (53.8％)를 수득하였다.
단계 3: 메틸-4-클로로-3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리 딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00563
실시예 472의 단계 3과 유사한 방법을 사용하여, 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 단계 1로부터의 메틸 4-클로로-3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트 (5.28 g, 18.0 mmol)를 DMF 중 2,4-디플루오로-벤질브로마이드 (3.72 g, 18.0 mmol)와 반응시켰다. 수성 후처리 및 크로마토그래피 정제 후, 순수 생성물 2.3 g (30％)을 수득하였다.
단계 4: 실시예 465의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 메틸-4-클로로-3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (2.3 g, 5.47 mmol)를 아세토니트릴 (10 ㎖) 중 N-브로모숙신아미드 (0.97 g, 5.47 mmol)와 0℃에서 반응시켜 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-클로로벤조에이트를 제조하여, 목적 생성물 1.80 g (66.2％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 7.62, 1H), 7.34 (dt, J = 10.07, 2.46 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.72, 2.90 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES-MS m/z 495.9757 (C21H14BrClF2NO4에 대해 계산한 M-H 요구치: 495.9795).
실시예 480
Figure 112004036301775-pct00564
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-클로로벤조산
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 메틸-4-클로로-3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (0.450 g, 0.90 mmol)를 THF (5 ㎖) 중에서 교반하였다. 이 혼합물에 물 (1.5 ㎖) 중 용액으로서의 NaOH (0.120 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 묽은 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 수득하였다. 생성물을 여과하여 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 목적 생성물 0.375 g (86％ 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 7.78, 1.73 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 9.95, 2.59 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.22, 2.59 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.89 (s, 3H). ES-MS m/z 481.9585 (C20H12BrClF2NO4에 대해 계산한 M-H 요구치: 481.9601).
실시예 481
Figure 112004036301775-pct00565
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-히드록시-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸 피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00566
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (23.0 g, 182.2 mmol) 및 3-아미노-4-메틸벤질 알콜 (25.0 g, 182.2 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 25 ㎖ 중에 용해시켰다. 상기 용액을 J-Kem 온도 조절기 탐침 및 가열 맨틀이 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 165℃로 가열하였다. 별도의 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (23.0 g, 182.2 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 25 ㎖에 현탁시키고, 또한 165℃로 가열하였다. 피론 용액을 아닐린이 들어있는 플라스크에 붓고, 반응물을 165℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 내용물을 포 화 수성 NaHC03으로 세척하였다. 유기 층과 수성 층이 분리되었다. 수성 층에 진한 HCl을 적가하여 산성화시켰다. 생성물을 산성 수성 층으로부터 n-BuOH로 추출하였다. N-BuOH를 진공하에 제거하여 적갈색 오일을 수득하였다 (8.5 g, 19％). 내용물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). LC/MS, tr = 1.42 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 246.1131 (M+H). ES-HRMS m/z 246.1107 (C14H16NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 246.1125).
단계 2: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸-피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00567
4-히드록시-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸 피리딘-2(1H)-온 (단계 1에서 제조함)(8.0 g, 32.6 mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (4.2 ㎖, 32.6 mmol) 및 K2CO3 (4.5 g, 32.6 mmol)와 함께 활발하게 교반하였다. 8 시간 동안 교반한 후, H20 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하였다. 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 처음에는 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 500 ㎖로 용출시키면서 실리카 겔의 플러그에 통과시켰다. 이 용출액을 방치하였다. 이어서, 목적 생성물이 실리카 (3 ℓ)로부터 완벽하게 세정될 때까지 에틸 아세테이트 (100％)를 상기 플러그에 통과시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 밝은 황색 오일을 수득하였다 (7.5 g, 62％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J =.81 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 1.61, 1.00 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.38 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 372 (M+H).
단계 3: 표제 화합물의 제조. 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸-피리딘-2(1H)-온 (단계 2에서 제조함)(4.0 g, 10.8 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 100 ㎖ 중 N-브로모숙신이미드 (2.1 g, 11.9 mmol)과 함께 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응물을 회전 증발기에서 증발시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 전조시켜 백색 고체를 수득하였다 (3.9 g, 80 ％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (app q, J = 6.24 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 0.63 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450.0467 (C21H19BrF2NO 3에 대해 계산한 M+H 요구치: 450.0511).
실시예 482
Figure 112004036301775-pct00568
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 481의 단계 2의 생성물을 브롬화하는 대신 염소화하였다는 점을 제외하고는 실시예 481에 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 방법은 다음과 같았다: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸-피리딘-2(1H)-온 (상기 실시예 481의 단계 2에서 수득함)(7.0 g, 18.8 mmol)을 N-클로로숙신이미드 (2.5 g, 18.8 mmol)과 함께 CH2Cl2 50 ㎖ 중에서 밤새 환류시켰다. 반응물을 회전 증발기에서 증발시키고 생성된 고체를 MeOH 중에서 교반하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집하여 MeOH로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.6 g, 21％). 1H NMR (300 MHz, DMF-d7) δ 7.85 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.81, 1H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m/z 406 (M+H). ES-HRMS m/z 406.1033 (C21H16ClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 406.1016).
실시예 483
Figure 112004036301775-pct00569
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-아미노-4-클로로-벤질 알콜의 제조
Figure 112004036301775-pct00570
3-니트로-4-클로로-벤질 알콜 (23.0 g, 122.6 mmol)을 이소프로필 알콜 (175 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 중에 용해시켰다. 철 분말 (< 10 마이크론)(68.0 g, 1.2 mol) 및 NH4Cl (66.0 g, 1.2 mol)을 첨가하였다. 현탁액을 가열 맨틀 및 J-Kem 온도 조절기 탐침이 장치된 3구 둥근 바닥 플라스크에서 70℃로 교반하였다. 4 시간 후, 이소프로필 알콜을 진공하에 제거하였다. 물 (100 ㎖) 및 진한 HCl (10 ㎖)을 혼 합물에 첨가하였다. 내용물을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트를 사용하여 불순물의 수성 층을 추출하였다. 이어서, 수성 층을 50％ 수성 NaOH으로 염기성화시켰다. 생성물을 염기성 수성 층으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공하에 제거하였다. 남아있는 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산 중에 용해시키고, 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 침전물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 솜털같은 갈색 고체 (8.4 g, 44％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.01 Hz,, 1H), 6.66 (dd, J = 2.01, 0.61 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H); LC/MS, tr = 0.32 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함); ES-MS m/z 158 (M+H).
단계 2: 1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112004036301775-pct00571
3-아미노-4-클로로-벤질 알콜 (8.0 g, 51.0 mmol) 및 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (6.4 g, 51.0 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼합물을 165℃ 오일조에 넣고, 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 포화 수성 NaHC03으로 세척하고, 불순물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물은 수성 층에 잔류하였다. 염기성 수성 층을 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 산성 수성 층으로부터 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 황색 오일로서 26％ 수율로 수득하였고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.46, 2.22 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.84 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.97 (s, 3H); LC/MS, tr = 0.25 분 및 1.41 분 (호변체), (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 266 (M+H).
단계 3: 1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온.
Figure 112004036301775-pct00572
1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 2에서 제조함)(3.5 g, 13.2 mmol)를 DMF (10 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.7 ㎖, 13.2 mmol) 및 K2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응에 포화 수성 NaHC03를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 후처리하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 83％ 조 수율로 수득하고, 갈색 오일로서 다음 단계에 사용하였다. LC/MS, tr = 2.48 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 392 (M+H). ES-HRMS m/z 392.0853 (C20H17ClF2 NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 392.0860).
단계 4: 표제 화합물을 1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 3으로부터 제조함)(1.8 g, 4.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.82 g, 4.6 mmol)를 CH2Cl2 (10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하여 제조하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에 수집하고, CH3CN으로 헹구어 백색 고체 (370 mg, 17％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (app q, J = 6.24 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz 1H), 7.26 (d, J = 0.81 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 0.81 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m/z 471 (M+H). ES-HRMS m/z 471.9953 (C20H16BrClF2N03에 대해 계산한 M+H 요구치: 471.9944).
실시예 484
Figure 112004036301775-pct00573
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 65℃의 디클로로에탄 (20 ㎖) 중 1-[2-클로로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.4 g, 6.1 mmol) 및 NCS (815.0 mg, 6.1 mmol)로부터 제조하였다. 촉매량의 디클로로아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 2 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에 수집한 후, 50％ 에틸 아세테이트/헥산 중에 용해시켜 잔류 숙신이미드를 제거하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집한 후, 진공하에 건조시켜 백색 분말 (180 mg, 6.9％)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 426.0453 (C20H16Cl2F2NO3 에 대해 계산한 M+H 요구치: 426.0470).
실시예 485
Figure 112004036301775-pct00574
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1: 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈알데히드의 제조
Figure 112004036301775-pct00575
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.5 g, 3.33 mmol)을 75％ CH3CN/CH2Cl2 (20 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin Periodinane)(2.8 g, 6.66 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 5％ 수성 중아황산나트륨으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHC03으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 침전물을 필터 패드상에 수집하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 (1.35 g, 91％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.65, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (ddd, J = 12.69, 8.86, 2.62 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m/z 448 (M+H). ES-HRMS m/z 448.0347 (C21H17BrF2 N03에 대해 계산한 M+H 요구치: 448.0354).
단계 2: 표제 화합물의 제조. 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈알데히드 (단계 1에서 제조함)(0.50 g, 1.11 mmol)를 CH2Cl2 (10 ㎖)에 용해시켰다. N,N-디메틸아민 (THF 중 2.0 M)(1.11 ㎖, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 다음에, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (0.47 g, 2.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가의 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 수성 1 N NaOH로 세척한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중 1 M HCl (5 ㎖)을 첨가하고 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 이 침전물은 흡습성이었다. 이어서, 흡습성 고체를 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰 다. 침전물이 생성될 때까지 헥산을 첨가하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집하여 백색 고체를 수득하였다 (150 mg, 26％). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.42 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477.0955 (C23H24BrF2N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 477.0984).
실시예 486
Figure 112004036301775-pct00576
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(이소프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
상기 실시예 485 (단계 2)에 기재한 방법에 따라 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈알데히드 (단계 1에서 제조함)(0.50 g, 1.11 mmol)을 이소프로필 아민 (0.13 g, 2.22)으로 환원적 아미노화시켜 표제 화합물을 제조하여, 목적 화합물 (0.49 g, 84％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (app quartet, J = 6.58 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.58 Hz, 6H); ES-MS m/z 491 (M+H). ES-HRMS m/z 491.1107 (C24H26BrF2N202에 대해 계산한 M+H 요구치: 491.1140).
실시예 487
Figure 112004036301775-pct00577
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00578
단계 1: 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트의 제조
J-Kem 온도 조절기 탐침, 딘-스타르크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (22.9 g, 181.6 mmol) 및 메틸-3-아미노-2-메틸벤조에이트 (25 g, 151.3 mmol)를 1,2-디클로로벤젠 50 ㎖ 중에 현탁시켰다. 반응물을 165℃로 15 분 동안 가열하였고, 이 동안에 물 및 일부의 1,2-디클로로벤젠을 딘-스타르크 트랩에서 수집하였다. 반응물을 약 110℃로 냉각시켰다. 이 시점에서, 톨루엔 200 ㎖을 첨가하였다. 플라스크를 0℃ 빙욕조에 넣 고 교반하였다. "오일링 아웃 (Oiling out)"이 발생하였다. 너무 많은 톨루엔이 첨가된 것일 수 있으므로, 용매의 일부를 진공하에 제거하였다. 오일을 용액으로 되돌렸고, 밝은 갈색 침전물이 남았다. 톨루엔 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 침전물을 여과하여 톨루엔으로 3회 세척하고 50℃의 물로 3회 세척하여 과량의 피론을 제거하였고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (16.5 g, 40％ 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (dd, J = 8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6, Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 2.42, 0.81 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.42 1H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274.1066 (C15H16N04에 대해 계산한 M+H 요구치: 274.1074).
단계 2: 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00579
메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (단계 1에서 제조함)(16.5 g, 60.4 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (7.8 ㎖, 60.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 250 ㎖ 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각 시켰다. K2CO3 (8.3 g, 60.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였으며, 이 동안에 반응물이 실온으로 가온되게 하였다. LC/MS는 12 시간 후에 출발 물질이 존재함을 지시하였다. 과량의 K2C03를 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 0.50 ㎖과 함께 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 더 교반하였다. 포화 수성 NaHC03을 반응 용기에 부었다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합한 후, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합하여 및 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 조 오일 (24.1 g, 정량적 수율)로서 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.61, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 2.62, 0.81 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400.1374 (C22H20F2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 400.1355).
단계 3: 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00580
메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (14 g, 35.0 mmol)(단계 2에서 제조함)를 THF (25 ㎖) 및 H20 중에 용해시켰다. 수성 2.5 N NaOH를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물에 진한 HCl를 첨가하여 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 용매의 진공 제거 후, 생성물이 에틸 아세테이트로부터 생성되었다. 이 침전물을 필터 패드상에 수집하고, 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 백색 분말을 수득하였다 (9 g, 7％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J =, 1.61 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.52-7.47 (app q, J = 8.26, 1H), 7.43 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 2.62, 1.81 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); ES-HR/MS m/z 386.12 (C21H18F2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 386.1198).
단계 4: 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00581
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤 조산 (5.9 g, 15.2 mmol)(상기 단계 3에서 제조함)을 디클로로메탄 (25 ㎖) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드를 첨가하고, 반응물을 14 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에서 수집하고 아세토니트릴로 헹구어, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.2 g, 74％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (dd, J = 7.85, 1.61, Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.69 (app q, J = 8.06 Hz 1H), 7.57 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 8.66, 2.22 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464.0275 (C21H17BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 464.0304).
단계 5: 표제 화합물의 제조. 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (상기 단계 4로부터 제조함)(1.9 g, 4.10 mmol)을 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 에탄올아민 (297 ㎕, 4.92 mmol)을 첨가한 후에 EDCI (0.764 g, 4.92 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.665 g, 4.92 mmol) 및 트리에틸아민 (1.14 ㎖, 8.20 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 연화처리하여 고체를 수득하고, 이것을 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 72％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.62 (app q, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0719 (C23H22BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0726).
실시예 488 내지 491
Figure 112004036301775-pct00582
실시예 488-491-476의 화합물은 본질적으로 실시예 487에 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00583
실시예 492
Figure 112004036301775-pct00584
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00585
메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (상기 제조된 것)(1.8 g, 4.51 mmol)을 CH2Cl2 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (0.80 g, 4.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시켰다. 생성된 침전물을 필터 패드상에 수집하고, CH3CN으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (0.30 g, 14％, 제1 수확물)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.61 Hz, 2H), 7.65 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.06, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478.0476 (C22H19BrF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 478.0476).
단계 2: 표제 화합물의 제조. 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (0.22 g, 0.46 mmol)를 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MeMgCl (THF 중 3.0 M)(0.73 ㎖, 2.2 mmol)을 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 0℃의 조 온도를 유지하지 않고 반응을 진행시켰다. 반응은 2 시간 이내에 완료되었다. 이 시점에서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에 수집하고, 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (0.10 g, 45％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (app q, J = 8.26, Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.06, 2.01 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478.0785 (C23H23BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 478.0824).
실시예 493
Figure 112004036301775-pct00586
메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트
메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (1.46 g, 3.66 mmol)을 디클로로에탄 (25 ㎖) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (0.49 g, 3.66 mmol), 디클로로아세트산 (촉매)을 첨가하고, 50℃에서 6 시간 동안 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 시점에서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.81 Hz, 2H), 7.62 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.85, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434.0932 (C22H19ClF2NO 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 434.0965).
실시예 494
Figure 112004036301775-pct00587
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트
단계 1: 메틸 3-클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00588
J-Kem 온도 조절기 탐침, 딘-스타르크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (24.5 g, 193.9 mmol) 및 메틸-3-아미노-2-클로로벤조에이트 (30 g, 161.6 mmol)를 1,2-디클로로벤젠 75 ㎖에 현탁시켰다. 반응물을 175℃로 20 분 동안 가열하고, 이 동안에 물 및 일부의 1,2-디클로로벤젠을 딘-스트르크 트랩에서 수집하였다. 반응물을 약 110℃로 냉각시켰다. 이 시점에서, 톨루엔 200 ㎖를 첨가하였다. 톨루엔 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 3 회 세척하고, 50℃ 물로 3 회 세척하여 과량의 피론을 제거하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (13.0 g, 27％ 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.26 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.26, Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.42, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.42 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS, tr = 1.81 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 294 (M+H).
단계 2: 메틸 3-클로로-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00589
메틸 3-클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트 (단계 1로부터 제조함)(2.4 g, 8.17 mmol)를 DMF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 2,4-디플루오로벤질브로마이드 (1.05 ㎖, 8.17 mmol) 및 K2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 물 (200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 호박색 오일을 수득하였다 (2.62 g, 77％ 조 수율). LC/MS, tr = 2.79 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 294 (M+H).
단계 3: 표제 화합물의 제조. 메틸 3-클로로-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (단계 2로부터 제조함)(2.60 g, 6.21 mmol)를 CH2Cl2 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (1.11 g, 6.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시켰다. 생성된 침전물을 필터 패드상에 수집하고, CH3CN으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (0.75 g, 24％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.19, 1H), 6.96 (dt, J = 8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 497.9892 (C22H16BrClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 497.9914).
실시예 495
Figure 112004036301775-pct00590
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)- 온
단계 1
4-(벤질옥시)-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)온의 제조
Figure 112004036301775-pct00591
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-벤질옥시-2(1H)-피리디논 (20 g, 99.6 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (50 ㎖)를 충전하였다. K2CO3 (13.7 g, 99.6 mmol) 및 KI (1.6 g, 9.6 mmol)를 첨가한 후에 3-플루오로벤질 브로마이드 (14.6 ㎖, 119.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 고온의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산으로 침전시켜 표제 화합물 (10 g, 33％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 2.68 및 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114.88 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 310.1271 (C19H17FNO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 310.1238).
단계 2
1-(3-플루오로벤질)-4-히드록시피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00592
작은 파르 병에 SC-82484 (10 g, 32.3 mmol), 에탄올 (175 ㎖) 및 1O％ Pd/C (0.5 g)을 충전하였다. 시스템을 질소 및 수소 둘다로 2 회 세정하였다. LC-MS에서 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응 혼합물을 30 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 슬러리화한 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액 및 그 후의 에탄올 세척액을 진공하에 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 1H MMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (dd, J = 2.58 및 7.67 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -115.33 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 218.0641 (C12H11FNO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 218.0612).
단계 3
4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00593
단계 2로부터의 생성물 (0.5 g, 2.28 mmol) 및 2,4-디플루오로 벤질아민 (4 ㎖, 33.6 mmol)을 질소로 세정된 배양 튜브에서 배합하였다. 튜브를 막고, 180℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다 (95:5 에틸 아세테이트:메탄올). 최종 화합물을 밝은 황색 고체로서 단리하였다 (0.16 g, 36％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 3.2 및 8.0 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (s, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.88 (1 F), -115.33 (1F), -116.78 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 345.1221 (C19H17F3N2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 345.1209).
단계 4 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리 딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00594
N-브로모 숙신이미드 (81 mg, 0.46 mmol)를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 단계 3으로부터의 생성물 (0.15 g, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응을 완료되었다 (LC-MS). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.3-7.2 (m, 4H), 7.07 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.64 (1 F), -112.75 (1F), -114.79 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 423.0275 (C19H15BrF3N2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 423.0314).
실시예 496
Figure 112004036301775-pct00595
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 본질적으로 실시예 495와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (q, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.4 (br m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -63 (3 F), -112(1 F) ppm. ES-HRMS m/z 455.0388 (C20H16BrF4N20에 대해 계산한 M+H 요구치: 455.0377).
실시예 497
Figure 112004036301775-pct00596
3-브로모-1-(3-플루오로벤질)-4-{[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질]아 미노}피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 본질적으로 실시예 495와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -61.31 (3 F), -112.69 (1 F), 112.97 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 473.0246 (C20H15BrF5N20에 대해 계산한 M+H 요구치: 473.0282).
실시예 498
Figure 112004036301775-pct00597
-브로모-4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-1-(3-플루오로벤질)피리딘-2(1H)-온의 제조
표제 화합물을 본질적으로 실시예 495와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (m, 1H), 7.19 (app t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.95 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.47 (d J = 6 Hz, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112.67 (1 F), -116.39 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 439.0047 (C19H15ClBrF2N2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 439.0019).
실시예 499
Figure 112004036301775-pct00598
표제 화합물을 본질적으로 실시예 495와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.2 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5 및 8 Hz, 1H), 7.05 (app d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.97 (m, 4H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112.5 (1 F), -113 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 405.0431 (C19H16BrF2N2 O에 대해 계산한 M+H 요구치: 405.0409).
실시예 500
Figure 112004036301775-pct00599
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리 딘-2(1H)-온의 제조
단계 1 4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00600
(0.3 g, 1.39 mmol) 및 2,4-디플루오로 벤질아민 (1 ㎖, 8.4 mmol)을 질소로 세정된 배양 튜브에서 배합하였다. 튜브를 막고 180℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 1.7 및 4.8 Hz, 2H), 7.38 (q, J = 10 및 15 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 1 및 2.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2,1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.73 (1 F), -116.66 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 342.1422 (C19H18F2N30에 대해 계산한 M+H 요구치: 342.1418).
단계 2 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-4-일메 틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00601
N-브로모 숙신이미드 (77 mg, 0.43 mmol)를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 단계 1로부터의 생성물 (0.14 g, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응이 완료되었다 (LC-MS). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 47％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 1.6 및 4.8 Hz, 2H), 7.24 (q, J = 6.4 및 13.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.51 (m, 1 F), -114.66 (m, 1 F) ppm. ES-HRMS m/z 420.0524 (C19H17BrF2 N30에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0523).
실시예 501
Figure 112004036301775-pct00602
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온의 제조
표제 화합물을 본질적으로 실시예 500과 같이 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.55 (app t, J = 6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.10 (d, J = 4.8 Hz, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.74 (1 F), -114.86 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 420.0533 (C19H17 BrF2N30에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0523).
실시예 502
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
단계 1 4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00604
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.3 g, 1.26 mmol) 및 2,4-디플루오로 벤질아민 (1 ㎖, 8.4 mmol)을 질소로 세정된 배양 튜브에서 배합하였다. 튜브를 막고, 180℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다 (1:1 헥산:에틸 아세테이트). 화합물의 순도는 약 50％이었고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.633 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (m,2H), 6.00 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.93 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr = 4.65 분 (8 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 363 (M+H).
단계 2 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)- 6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00605
N-브로모 숙신이미드 (168 mg, 0.945 mmol)를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 단계 1의 생성물 (0.633 g)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응이 50％ 완료되었다 (LC-MS). 추가의 N-브로모 숙신이미드 (150 mg)를 첨가하고, 반응을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (60:40 아세토니트릴:물을 0.05％ 트리플루오로아세트산과 함께 사용함)로 정제하였다. 표제 화합물을 TFA 염으로서 단리하였다 (0.161 g, 23％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 1H), 7.35 (q, J = 8, 15.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (app q, J = 8, 16.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.94 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77.33 (1 F), -113.60 (1 F), -116.63 (1F), -121.50 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 441.0231 (C19H14BrF4N2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 441.0220).
실시예 503
Figure 112004036301775-pct00606
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.3 g, 1.26 mmol) 및 2,4-디플루오로 벤질아민 (l ㎖, 84 mmol)을 질소로 세정된 배양 튜브에서 배합하였다. 튜브를 막고, 180℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다. N-클로로 숙신이미드 (168 mg, 1.26 mmol)를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 잔류물의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피 (25:75 헥산:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다 (32 mg, 6％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 1H), 7.36 (q, J = 9.2 및 15.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.96 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.78 (1 F), -116.72(1 F), -121.57 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 397.0752 (C19H14ClF4N20에 대해 계산한 M+H 요구치: 397.0725).
실시예 504
Figure 112004036301775-pct00607
3-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
단계 1 3-프탈이미도메틸-벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00608
3-프탈이미도메틸-벤조니트릴을 문헌 [Bookser, B. C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2 3-(아미노메틸)벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00609
3-(아미노메틸)벤조니트릴을 문헌 [Bookser, B. C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 3 3-[(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00610
질소로 세정된 파이렉스 반응 튜브에 3-(아미노메틸)벤조니트릴 (1 g, 7.9 mmol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (1 g, 7.9 mmol) 및 물 (20 ㎖)을 충전하였다. 튜브를 막고, 환류 가열하였다. 1.5 시간 후에 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.67 g, 88 ％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 1 및 2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 241.0968 (C14H13N202에 대해 계산한 M+H 요구치: 241.0972).
단계 5 3-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00611
단계 4로부터의 생성물 (0.5 g, 2.08 mmol) 및 2,4-디플루오로 벤질아민 (2 ㎖, 16.8 mmol)을 질소로 세정된 배양 튜브에서 배합하였다. 튜브를 막고, 180℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 출발 물질을 침전시켰다. 잔류물을 역상으로 크로마토그래피하였다 (1:1 물:아세토니트릴을 0.05％ 트리플루오로아세트산과 함께 사용함). 단계 5의 생성물을 백색 반고체 (0.125 g, 15％)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 0.8 및 2.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr = 4.87 분 (8 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 366 (M+H).
단계 6 3-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
Figure 112004036301775-pct00612
N-클로로 숙신이미드 (36 mg, 0.27 mmol)를 염화메틸렌 (10 ㎖) 중 단계 5의 생성물 (0.125 g, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 반응이 완료되었다 (LC-MS). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 13％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 8.4 및 14.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114.00 (1 F), -116.89 (1 F) ppm. LC/MS, tr = 5.49 분 (8 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ESMS m/z 400 (M+H).
실시예 505
Figure 112004036301775-pct00613
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)아미노]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조니트릴의 제조
표제 화합물을 본질적으로 실시예 504와 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 8 및 15.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77.52 (1F), -113.89 (1 F), -116.71 (1 F) ppm. LC/MS, tr = 5.49 분 (8 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 400 (M+H).
실시예 506
Figure 112004036301775-pct00614
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(lH)-온의 제조
단계 1 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올의 제조
Figure 112004036301775-pct00615
오버헤드 교반기가 장착된 플라스크에 4-플루오로-3-니트로벤질 알콜 (20 g, 0.117 mol) 및 5:1 이소프로판올:물 200 ㎖를 충전하였다. 염화암모늄 (62 g, 1.17 mol)를 첨가한 후에 철 줄밥 (65 g, 1.17 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였고, 이 시점에서, 반응이 완료된 것으로 나타났다 (LC-MS). 액체를 따라내고, 고체를 추가의 이소프로판올:물로 세척하였다. 이소프로판올을 제거하고, 잔류물을 0.5 N HCl로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 2.5 N NaOH로 pH 12 내지 14로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 3-아미노-4-플루오로페닐 메탄올을 갈색 고체로서 단리하고 (4.5 g, 27％), 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS, tr = 2.40 분 (8 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 142 (M+H). ES-HRMS m/z 142.0692 (C7H8FNO에 대해 계산한 M+H 요구치: 142.0663).
단계 2 1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00616
교반 막대, 딘-스타르크 트랩 및 환류 응축기가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올 (4.5 g, 31.9 mmol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (4 g, 31.9 mmol) 및 o-디클로로벤젠 (5 ㎖)을 충전하였다. 시스템을 170℃ 오일조에 10 분 동안 담갔다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 역상으로 크로마토그래피하였다 (75:25 물:아세토니트릴을 0.05％ TFA와 함께 사용함). 정제 후 생성물은 약간의 출발 물질을 함유하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.27 g, 15％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2 및 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.7 및 9.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 1.2 및 2.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 0.4 및 2.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 250.0862 (C13H13FN03에 대해 계산한 M+H 요구치: 250.0874).
단계 3 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00617
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크 (질소로 퍼징함)에 1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.2 g, 4.82 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (10 ㎖)를 충전하였다. 탄산칼륨 (0.6 g, 4.4 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.56 ㎖, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다 (9:1 염화메틸렌:에탄올). 불순한 오일 (0.3 g, 17％)을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1 및 2.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.35 (1F), -115.97 (1 F), -127.31 (1 F) ppm. LC/MS, tr = 5.05 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 8분 동안, 유속: 1 ㎖/분, 검출: 254 nm, 50℃). ES-MS m/z 375 (M+H).
단계 4 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00618
N-브로모 숙신이미드 (50 mg, 0.3 mmol)를 N,N-디메틸 포름아미드 (4 ㎖) 중 단계 3의 생성물 (0.12 g, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 트리플루오로아세트산 (50 ㎕)을 첨가하였다. 1 시간 후에 추가의 N-브로모 숙신이미드 (30 mg)을 첨가하였다. 1 시간 후에 반응이 완료되었다 (LC-MS). 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상으로 크로마토그래피하였다 (95:5 염화메틸렌:에탄올). 표제 화합물을 TFA 염으로서 단리하였다 (38 mg, 260％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (q, J = 7.6 및 14.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.48 (1F), -115.92 (1 F), -127.23 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 454.0228 (C20H16BrF3NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 454.0260).
실시예 507
Figure 112004036301775-pct00619
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산의 제조
단계 1 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00620
질소 유입구, 교반 막대, 첨가 깔대기 및 열전쌍이 장착된 1 ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-3-니트로벤조산 (50 g, 0.27 mol) 및 메탄올 (300 ㎖)을 충전하였다. 시스템을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (27 ㎖, 0.37 mol)를 적가하였다. 시스템을 실온으로 가온시키고, 첨가 깔대기를 환류 응축기로 교체하여 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세 척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트를 오랜지색 고체로서 수득하였다 (40.6 g, 75％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (dd, J = 2.2 및 6.8 Hz, 1H), 8.34 (dddd, J = 2.2, 4.4, 6.4 및 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8 및 10.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 200.02446 (C8H7FNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 200.0354).
단계 2 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00621
파르 병에 단계 1의 생성물 (40 g, 0.2 mol), 에탄올 (400 ㎖) 및 l0％ Pd/C (1 g)을 충전하였다. 시스템을 질소 및 수소로 2 회 세정하였다. LC-MS에서 출발 물질이 보이지 않을 때까지 반응 혼합물을 40 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 슬러리화한 후에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액 및 그 후의 에탄올을 진공하에 농축시켜 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 오랜지색 고체로서 수득하였다 (30.6 g,91％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -131.02 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 199.0281 (C8H7FN0 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 199.02).
단계 3 메틸 4-플루오로-3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00622
교반 막대, 딘-스타르크 트랩 및 환류 응축기가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 3의 생성물 (30 g, 0.18 mol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (22.6 g, 0.18 mol) 및 o-디클로로벤젠 (90 ㎖)을 충전하였다. 시스템을 170℃ 오일조에 30 분 동안 담근 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3 (38 g, 0.36 mol, 300 ㎖ 물)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진한 HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 점성의 오랜지색 오일을 추가의 정제 없이 사용하였다 (14.4 g, 28％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dddd, J = 2.3, 5.2, 7.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2 및 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -117.29 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278.0796 (C14H13FNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 278.0823).
단계 4 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)- 일]-4-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00623
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 3의 생성물 (14.4 g, 51.9 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (40 ㎖)를 충전하였다. 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (10.9 ㎖, 72.8 mmol)을 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (9.3 ㎖, 72.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 오랜지색 오일로서 수득하였고 (21.5 g), 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (dddd, J = 2.2, 4.8, 7.2 및 8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2 및 7.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 2.4, 6.4 및 9.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 0.8 및 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.34 (1F), -116.00 (1 F), -117.35 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 404.1104 (C21H17F3NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 404.1104).
단계 5 메틸 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00624
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 4의 생성물 (21 g, 52 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리딘 (100 ㎖)을 충전하였다. N-클로로 숙신이미드 (8.3 g, 62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (5.9 g, 25％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (dddd, J = 2, 4.8, 6.8 및 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2 및 7.2 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 8.4 및 14.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 14 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.38 (1F), -115.97 (1 F), -117.43 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 438.0723 (C21H16ClF3NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 438.0714).
단계 6 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00625
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 5의 생성물 (2.5 g, 5.72 mmol), 테트라히드로푸란 (40 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 충전하였다. 이 슬러리에 2.5 N NaOH (4.6 ㎖, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 5 분 후에 투명해졌고, 반응은 35 분 후에 완료되었다 (LC-MS). 유기물을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류 용액을 6 N HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 목적 생성물을 침전시키고, 이어서 여과하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 단리하였다 (2.5 g, 98％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.10 (dddd, J = 2.1, 4.8, 7.2 및 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1 및 7.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 9.2 및 15.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 2.4 및 10.4 Hz, 1H), 7.17 (tdd, J = 1, 2.7 및 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.98 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -109.32 (1F), -113.64 (1 F), -117.22(1 F) ppm. ES-HRMS m/z 424.0575 (C20H14ClF3NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 424.0558).
실시예 508
Figure 112004036301775-pct00626
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (0.300 g, 0.708 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.048 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 반응 용기에 첨가한 후에 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.38 mmol/g) 약 1.2 g을 첨가하였다. 이어서, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)를 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 평행 반응 장치를 실온에서 약 200 rpm으로 15분 동안 회전 진탕시켰다 (랩라인 벤치탑 오비탈 쉐이커 (Labline Benchtop Orbital Shaker)). 이어서, N-메틸 아민 (1 ㎖, 2 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 회전 진탕시켰다. 이 시점에서, 반응물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)으로 희석시키고, 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 약 2.17 g 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.5 mmol/g) 약 2.8 g으로 처리하고, 회전 진탕을 실온에서 200 rpm으로 3 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 개방하고, 용액 상 생성물을 켄칭된 불용성 부생성물로부터 여과하여 분리하고 바이알 내 로 수집하였다. 불용성 부생성물을 부분적으로 증발시킨 후에 테트라히드로푸란 (2 × 10 ㎖)으로 헹구었다. 바이알 위로 N2를 송풍하여 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.168 g, 59％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (dddd, J = 2, 4.4, 7.2 및 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2 및 6.8 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 8 및 14.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -108.94 (1F), -113.55 (1 F), -117.76 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 437.0861 (C21H17ClF3N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 437.0874).
실시예 509 내지 518
Figure 112004036301775-pct00627
실시예 508의 방법을 따르되, N-메틸아민을 적절한 아민으로 대체하여 실시 예 509 내지 518의 화합물을 제조하였다.
Figure 112004036301775-pct00628
실시예 519
Figure 112004036301775-pct00629
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산의 제조
단계 1 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리 딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00630
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조에이트 (7.3 g, 18 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리딘 (20 ㎖)를 충전하였다. N-브로모 숙신이미드 (3.5 g, 19.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (3.49 g). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (qd, J = 3, 6.8 및 15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8.4 및 14.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.51 (1F), -115.98 (1F), -117.43 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 494.0387 (C22H19BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 494.0409).
단계 2 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-4-플루오로벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00631
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 2의 생성물 (3.4 g, 7.05 mmol), 테트라히드로푸란 (40 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖)를 충전하였다. 이 슬러리에 2.5 N NaOH (5.6 ㎖, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 5 분 후에 투명해졌고, 반응은 1 시간 후에 완료되었다 (LC-MS). 유기물을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류 용액을 6 N HCl로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 목적 생성물을 침전시킨 후 여과하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 단리하였다 (2.64 g, 80％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (dddd, J = 2.4, 5.2, 7.2 및 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0 및 7.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.4 및 14.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (appt, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.07 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.40 (1F), -116.00 (1 F), -118.36 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 480.0259 (C21H17BrF2 NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.0253).
실시예 520
Figure 112004036301775-pct00632
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시벤조산의 제조
단계 1 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00633
질소 유입구, 교반 막대, 첨가 깔대기 및 열전쌍이 장착된 1 ℓ 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-아미노-4-메톡시 벤조산 (50 g, 0.299 mol) 및 메탄올 (300 ㎖)을 충전하였다. 시스템을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (30 ㎖, 0.42 mol)을 적가하였다. 시스템을 실온으로 가온시키고, 첨가 깔대기를 환류 응축기로 교체하고, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트를 짙은색 고체로서 수득하였다 (47.9 g, 88％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (t, J = 2 68 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 182.0826 (C9H12ClNO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 182.0812).
단계 2 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00634
교반 막대, 딘-스타르크 트랩 및 환류 응축기가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 1의 생성물 (23.5 g, 0.129 mol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (17.8 g, 0.14 mol) 및 o-디클로로벤젠 (200 ㎖)을 충전하였다. 시스템을 170℃ 오일조에 2 시간 동안 담근 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3 (28 g, 0.26 mol, 500 ㎖ 물)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 진한 황산으로 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출한 후에 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 점성 오일을 MeOH로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.61 g, 4％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (dd, J = 2.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 290.0997 (C15H16NO5에 대해 계 산한 M+H 요구치: 290.1023).
단계 3 메틸 3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00635
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 2의 생성물 (1.6 g, 5.5 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (10 ㎖)를 충전하였다. 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.91 ㎖, 6 mmol)를 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.77 ㎖, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 오랜지색 발포체로서 수득하고 (2.13 g, 93％), 이것을 추가의 정제 없이 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (dd, J = 2.64 및 11.6 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 2.7 및 6.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.93 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.43 (1F), -116.04 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 416.1310 (C22H20F2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 416.1304).
단계 4 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00636
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 2의 생성물 (2.1 g, 5.06 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리딘 (10 ㎖)을 충전하였다. N-브로모 숙신이미드 (1 g, 5.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 (1:1 헥산:에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오랜지색 오일로서 수득하였다 (0.77 g, 31％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (app qd, J = 2.5 및 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (appt, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 1.99 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.56 (1F), -116.00 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 494.0398 (C22H19BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구 치: 494.0409).
단계 5 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00637
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 4의 생성물 (0.77 g, 1.55 mmol), 테트라히드로푸란 (10 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 충전하였다. 이 슬러리에 2.5 N NaOH (1.2 ㎖, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 30 분 후에 투명해졌고, 반응은 1 시간 후에 완료되었다 (LC-MS). 유기물을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류 용액을 6 N HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 물 및 디에틸 에테르를 첨가하여 목적 화합물을 침전시킨 후에 여과하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 단리하였다 (0.60 g, 81％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (dd, J = 2.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480.0259 (C21H17BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.0253).
실시예 521
Figure 112004036301775-pct00638
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 제조
단계 1
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 520 (0.300 g, 0.624 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.042 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖)를 반응 용기에 첨가한 후에 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.38 mmol/g) 약 1.06 g을 첨가하였다. 이어서, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖)를 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 평행 반응 장치를 실온에서 200 rpm으로 15 분 동안 회전 진탕시켰다 (랩라인 벤치탑 오비탈 쉐이커). 이어서, N-메틸 아민 (2 ㎖, 4 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 회전 진탕시켰다. 이 시점에서, 반응물을 테트라히드로푸란 (20 ㎖)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 약 2 g 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.5 mmol/g) 약 2.5 g으로 처리하고, 회전 진탕을 실온에서 200 rpm으로 3 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 개방하고, 용액 상 생성물을 불용성의 켄칭된 부생성물로부터 여과하여 분리하고 바이알 내로 수집하였다. 불용성 부생성물을 부분적으 로 증발시킨 후에 테트라히드로푸란 (2 × 10 ㎖)으로 헹구었다. 바이알 위로 N2를 송풍하여 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여, 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.094 g, 31％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 2.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.59 (1F), -116.01 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 493.0593 (C22H20BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.0569).
실시예 522
Figure 112004036301775-pct00639
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
표제 화합물을 본질적으로 실시예 521과 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2 및 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.02 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.60 (1F), -116.01 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 507.0716 (C23H22 BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0726).
실시예 523
1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
Figure 112004036301775-pct00640
단계 1
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00641
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (2.58 g, 6.1 mmol), 4-메틸모르폴린 (2.0 ㎖, 18.3 mmol), 2-클로로-4,6-디메 톡시-1,3,5-트리아진 (1.28 g, 7.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반한 후에 NH40H (15.0 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 물로 희석시켰다. 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 침전된 것을 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.55 g, 78％). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.10 (m, 1H), 7.9 (dd, J = 2.1 및 5.2 Hz, 1H), 7.65 (q, 6.7 및 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 2.4 및 8.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 2 및 6.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 423.0719 (C20H15ClF3N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 423.0718).
단계 2
1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004036301775-pct00642
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 단계 1로부터의 생성물 (1.5 g, 3.5 mmol), BH3·THF 착물 (7.4 ㎖, 7.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉 각시키고, 6 N HCl로 켄칭하였다. 유기물을 증발시키고, 잔류 수용액을 NaOH 2.5 N로 포화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 6 N HCl을 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 409.0940 (C20H17ClF3N2O 2에 대해 계산한 M+H 요구치: 409.0925).
실시예 524
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드
Figure 112004036301775-pct00643
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드의 제조
표제 화합물을 본질적으로 실시예 521과 같이 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.1 (m, 1H), 7.8 (dd, J = 2.3 및 5.1 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 7.4 및 7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.1 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.7 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 497.1045 (C23H21ClF3N205에 대해 계산한 M+H 요구치: 497.1086).
실시예 525 내지 528
Figure 112004036301775-pct00644
실시예 525 내지 528의 화합물을 실시예 523의 유도체화에 의해 제조하였다. 분석 데이타를 아래에 나타내었다.
Figure 112004036301775-pct00645
실시예 525 내지 528의 화합물의 NMR 분석
Figure 112004036301775-pct00646
실시예 529
Figure 112004036301775-pct00647
2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴
2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (3.47 g, 16.2 mmol), 3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (3.15 g, 11.6 mmol), K2CO3 (2.56 g, 18.6 mmol) 및 18-크라운-6 (0.15 g)을 N,N-디메틸아세트아미드 (25 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거하였다. 반응물을 5％ 시트르산으로 중성화시켰다. 고체 생성물을 헥산으로 세척한 후에 30％ EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여과하여 갈색 고체 를 수득하였다 (5.2 g, 79％ 수율). 1H NMR (CD30D/400MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405.0616 (C20H13ClF3N202의 M+H 요구치: 405.0612).
실시예 530
Figure 112004036301775-pct00648
4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
BH3THF (17.8 ㎖, 17.8 mmol)을 냉각된 (0℃) THF (30 ㎖) 중 2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (3.61 g, 8.92 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에 반응물을 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 증발시키고, 조생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 동결건조하고 용매를 증발시켜 단리하여 백색 고체를 수득하였다 (1.52 g, 32.6％). 1H NMR (CD30D/400MHz) δ 7.62 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (tr, 2H, J = 8.00 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). ES-HRMS m/z 409.0900 (C20H17N2O2F3Cl의 M+H 요구치: 409.0925).
실시예 531 내지 551
Figure 112004036301775-pct00649
실시예 531 내지 551의 화합물을 실시예 530의 유도체화에 의해 제조하였다. 분석 데이타를 아래에 나타내었다.
Figure 112004036301775-pct00650
Figure 112004036301775-pct00651
실시예 531 내지 551의 화합물의 NMR 분석
Figure 112004036301775-pct00652
Figure 112004036301775-pct00653
1H NMR (CD3OD/400MHz) δ 7.58 (m, 2H), 7.26 (m,3H), 7.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.06 (q, 2H, J = 7.60 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz) 1H NMR (CD3OD/300MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). ES-HRMS m/z 466.1141 (C22H20ClF3N303의 M+H 요구치: 466.1140).
실시예 552
Figure 112004036301775-pct00654
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 메틸 6-메틸니코티네이트 1-옥사이드의 제조
Figure 112004036301775-pct00655
메틸 6-메틸니코티네이트 (6.0 g, 39.7 mmol)를 질소하의 둥근 바닥 플라스크 중의 디클로로메탄 (100 ㎖)에 첨가하였다. 이어서, 3-클로로퍼옥시벤조산 (10.0 g, 57.9 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 분별 깔대기로 옮겼다. 추가의 디클로로메탄 200 ㎖를 깔대기에 첨가하여 유기 층을 수득하였다. 유기 층을 물 (150 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (6 g, 90％). LC/MS, tr = 0.33 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 168 (M+H). ES-HRMS m/z 168.0628 (C8H10N03에 대해 계산한 M+H 요구치: 168.0655).
단계 2: 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00656
메틸 6-메틸니코티네이트 1-옥사이드 (단계 1로부터 제조함)(6.0 g, 35.9 mmol)을 1,4-디옥산 100 ㎖ 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (10 g, 52.4 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ㎖)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 분별 깔대기로 옮겼다. 화합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖ × 2)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 흑색 고체를 수득하였다 (5.2 g, 78％). LC/MS, tr= 1.52 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 186 (M+H). ES-HRMS m/z 186.0314 (C8H9ClNO2 에 대해 계산한 M+H 요구치: 186.0316).
단계 3: 메틸 6-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코티네이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00657
메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트 (단계 2로부터 제조함)(2 g, 10.8 mmol)을 디메틸 포름아미드 20 ㎖ 중 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 에 첨가한 후에 탄산세슘 (5 g, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 400 ㎖를 첨가하였다. 갈색 침전물이 용액으로부터 생성되었다. 이것을 여과하고 물 (200 ㎖ × 3)로 헹구고 건조시켜 고체 4 g을 수득하였다. 생성물을 길슨 (Gilson) 역상 제조 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (1.4 g, 32％). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.04, 2.15 Hz, 1H), 7.37 (app q, J = 8.32 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.30 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 401 (M+H). ES-HRMS m/z 401.1307 (C21H19F2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 401.1307).
단계 4: 표제 화합물의 제조.
에테르 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (5 ㎖, 15 mmol)을 질소하의 둥근 바닥 플라스크 중의 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸 6-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코티네이트 (단계 3으로부터 제조함)(300 mg, 0.75 mmol)을 적하 깔대기 중 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 둥근 바닥 플라스크 중의 차가운 메틸 마그네슘 브로마이드 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 후에 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 계속 교반하고, 차가운 포화 염화암모늄 용액 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물 (220 mg)을 디클로로메탄 10 ㎖에 첨가한 후에 N-브로모 숙신이미드 (100 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 분별 깔대기로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.77, 2.42 Hz, 1H), 7.55 (app q, J = 6.31 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.19b Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LC/MS, tr = 2.29 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0791 (C22H22BrF2N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 479.0776).
실시예 553
Figure 112004036301775-pct00658
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일] 메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00659
메틸 6-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코티네이트 (단계 3으로부터 제조함)(350 mg, 0.87 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (15 ㎖)에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 차가운 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (100 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 더 계속 교반하였다. 황산수소칼륨 (1 N 용액, 150 ㎖)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. LC/MS, tr = 1.88 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 373 (M+H)
단계 2: 표제 화합물의 제조
4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[5-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1로부터 제조함)(230 mg, 0.62 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 첨가한 후에 N-브로모 숙신이미드 (110 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 용액 을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 분별 깔대기로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (200 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (app s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.77, 2.29 Hz, 1H), 7.55 (app q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.01 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 451 (M+H)
실시예 554
Figure 112004036301775-pct00660
6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸니코틴아미드
단계 1: 메틸 6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코티네이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00661
메틸 6-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코티네이트 (350 mg, 0.87 mmol)(1.0 g, 2.5 mmol)를 디클로로메탄 150 ㎖에 첨가한 후에 N-브로모 숙신이미드 (500 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (300 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 분별 깔대기로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (500 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (app d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.04, 2.15 Hz, 1H), 7.55 (app qt, J = 6.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.31 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.85 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0415 (C21H18BrF2N2 04에 대해 계산한 M+H 요구치: 479.0413).
단계 2: 6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코틴산의 제조
Figure 112004036301775-pct00662
메틸 6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]메틸}니코티네이트 (단계 1로부터 제조함)(1.0 g, 2.1 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖의 혼합물에 첨가한 후에 2.5 N 수산화나트륨 (0.85 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 잔류물을 완전히 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 1,4-디옥산 (0.52 ㎖, 2.1 mmol) 중 4 N HCl에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물 20 ㎖에 첨가하고, 수용액에 포화 중탄산나트륨 용액을 적가하여 정확하게 pH 7로 중화시켰다. 생성된 불균일 혼합물을 20 시간 동안 방치하였다. 여과하고 물로 헹구고 (30 ㎖ × 3) 고진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (950 mg, 97％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.98 (app br s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.17, 2.02 Hz, 1H), 7.45 (app q, J = 6.58 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.48 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465.0254 (C20H16BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.0256).
단계 3: 표제 화합물의 제조
6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}니코틴산 (단계 2로부터 제조함)(230 mg, 0.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 1-히드록시벤조트리아졸 (101 mg, 0.75 mmol)에 첨가하였다. 4-메틸 모르 폴린 (0.16 ㎖, 1.5 mmol)을 혼합물에 첨가한 후에 1-(3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (143 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하여 균일한 용액을 만들었다. 이 균일한 용액에 2-(메틸아미노)에탄올 (0.06 ㎖, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 물 (150 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (400 ㎖ × 2). 합한 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.47 (app br s, 1H), 7.80 (br d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 6.58 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.29 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-HRMS m/z 522.0850 (C23H23BrF2N304에 대해 계산한 M+H 요구치: 522.0835).
실시예 555
Figure 112004036301775-pct00663
6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드
실시예 554 (단계 3)을 따르되, 에탄올아민을 2-(메틸아미노)에탄올로 대체 하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (79％ 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.04, 2.21 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.74 (app t, J = 5.73 Hz, 2H), 3.53 (app t, J = 5.73 Hz, 2H0, 2.49 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.26 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm 50℃에서 검출함). ES-HRMS m/z 508.0673 (C22H21BrF2N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 508.0678).
실시예 556
Figure 112004036301775-pct00664
6-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸니코틴아미드
실시예 554 (단계 3)의 방법을 따르되, 에탄올아민을 디메틸아민으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (75％ 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.62 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.77, 2.15 Hz, 1H), 7.55 (app q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.45 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-HRMS m/z 492.0710 (C22H21BrF2N303에 대해 계산한 M+H 요구치: 492.0729).
실시예 557
Figure 112004036301775-pct00665
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-히드록시-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00666
4-히드록시-6-메틸-2-피론 (10 g, 79.3 mmol)을 둥근 바닥 플라스크 중 1,2-디클로로벤젠 10 ㎖ 중 2-(트리플루오로메틸)아닐린 (14 ㎖, 111.3 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 165℃로 예열된 오일조에 넣었다. 30 분 동안 가열한 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 250 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 에틸 아세테이트 (300 ㎖)를 분별 깔대기에 첨가하고, 층을 분배하였다. 수성 층을 수득하고, 유기 층에 포화 중탄산나트륨 용액 200 ㎖을 첨가하였다. 수성 층을 다시 수득하고 합 한 수용액을 HCl 용액으로 중화시켰다. 중화시킨 후에 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고 물로 헹구고 (100 ㎖ × 5), 고진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (7.5 g, 35.5％). LC/MS, tr = 1.77 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 270 (M+H).
단계 2: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00667
4-히드록시-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(lH)-온 (단계 1로부터 제조함)(7.3 g, 27.1 mmol)을 디메틸 포름아미드 60 ㎖ 중 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (5.5 g, 26.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 탄산세슘 (20 g, 61.3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 물 (500 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 고체가 용액으로부터 생성되었다. 여과하고 물로 헹구어 (200 ㎖ × 2) 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 및 물 (300 ㎖)에 용해시키고, 분별 깔대기로 옮겨 유기 층을 수득하였다. 유기 층을 다시 물 (200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 유기 용액을 건조될 때까지 증발시 켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.7 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.95 (app d, J = 2.42 Hz, 1H), 5.90 (app d, J = 2.42 Hz, 1H), 5.01 (app d, J = 2.94 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.74 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 396 (M+H)
단계 3: 표제 화합물의 제조
N-브로모숙신이미드 (0.24 g, 1.36 mmol)을 디클로로메탄 20 ㎖ 중 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온 (0.54 g, 1.36 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (150 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 합한 용액을 분별 깔대기로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (250㎖). 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.7 (app t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.25 (app d, J = 3.35 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.84 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-HRMS m/z 474.0113 (C20H14BrF5N02에 대해 계산한 M+H 요구치: 474.0123).
실시예 558
Figure 112004036301775-pct00668
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온
단계 1: 무수 THF (12 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 1.76 mmol)의 실온 용액에, 트리부틸(비닐)주석 (1.21 g, 3.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (236 mg, 0.204 mmol)을 아르곤 스트림 하에 순서대로 첨가하였다. 이어서, 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 반응 시스템을 아르곤 기류로 퍼징하였다. 생성된 황색 용액을 68℃로 가열하고 정압 아르곤하에 12.0 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 짙은 색상의 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 SiO2 크로마토그래피하여 적색빛 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.62 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (app tt, J = 8.4, 6.2, 1H), 7.09 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (app dt, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.8, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.20 분(5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0210 (C21H15BrF4 NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 468.0217).
실시예 560
Figure 112004036301775-pct00669
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1,2-디히드록시에틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 물/아세톤 1:3 (8.7 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온 (0.970 g, 2.07 mmol)의 실온 용액에 사산화오스뮴 (0.110 g, 0.433 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 옥사이드 (1.32 g, 11.2 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하고, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 14.7, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J = 10.6 Hz, Δ = 38.3 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.26 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502.0276 (C21H17BrF4NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 502.0272).
실시예 561
Figure 112004036301775-pct00670
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 메탄올 (10 ㎖) 중 5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (0.659 g, 1.40 mmol)의 -20℃ 용액에 고체 수소화붕소나트륨 (3.6 g, 96 mmol)을 1 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 부분씩 나누어 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ㎖로 희석시키고, 물 (3 × 200 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 약 100 ㎖ 부피로 농축시켰다. 생성된 액체를 헥산 (100 ㎖)으로 희석시켜 비정질 고체를 수득하고, 이것을 수집하고 1 mm Hg 진공하에 건조하여 목적 생성물을 수득하였다 (620 mg, 94％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.70 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (app tt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (app t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.49 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 472 (M+H). ES-HRMS m/z 472.0152 (C20H15BrF4NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 472.0166).
실시예 562
Figure 112004036301775-pct00671
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-(벤질옥시)-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00672
활발하게 교반되는, 디메틸포름아미드 (4.6 ㎖) 중 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.43 g, 6.03 mmol)의 실온 용액에 K2CO3 (2.01 g, 14.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (2.40 ㎖, 20.2 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6.5 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석시키고, 염수로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 약 100 ㎖ 부피로 농축시켰다. 생성된 모액을 신속하게 침전시켜 비정질 고체를 수득하고, 이것을 수집하고 1 mm Hg 진공하에 건조시켜 고체를 수득하였다 (1.62 g, 82％). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.62 (app tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.30-7.12 (m, 3H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.51 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 328 (M+H). ES-HRMS m/z 328.1179 (C19H16F2 NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 328.1144).
단계 2: 염화메틸렌 (15 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.52 g, 4.64 mmol)의 실온 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.01 g, 11.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 적색빛 용액을 4.0 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 아황산나트륨 (5％ 수용액, 100 ㎖) 및 염수 (3 × 200 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 약 60 ㎖ 부피로 농축시켰다. 생성된 모액 을 신속하게 침전시켜 비정질 고체를 수득하고, 이것을 수집하고, 1 mm Hg 진공하에 건조시켜 고체를 수득하였다 (1.70 g, 91％). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (app tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 7.27 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.63 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 406 (M+H). ES-HRMS m/z 406.0228 (C19H15BrF2NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 406.0249).
실시예 563
Figure 112004036301775-pct00673
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]메틸 카르바메이트
단계 1: 염화메틸렌 (0.4 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (76.2 mg, 0.161 mmol)의 실온 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (톨루엔, 0.60 M, 0.5 ㎖, 0.30 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 Al203 (뵈크만 활성 타입 I (Broeckman-activity type I) 0.5 g)에 가하고, 슬러리를 3 시간 동안 숙성시켰다. 이 시점에서, Al203 플러그를 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 세정하고, 생성된 모액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 Si02 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (71.0 mg, 85％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.71-7.59 (m, 2H), 7.26 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (app t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.35 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0188 (C21H16BrF4N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 515.0224).
실시예 564
Figure 112004036301775-pct00674
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드
단계 1: 톨루엔 (10.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1,2-디히드록시에틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (550 mg, 1.10 mmol)의 실온 용액에 납(IV) 아세테이트 (810 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 짙은 갈색 용액을 2 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 물로 세척하고 (3 × 100 ㎖), 염수로 세척하였다 (3 × 300 ㎖). 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 짙은 색상의 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 SiO2 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체 (321 mg, 62％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.12 (app t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.94 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 469.9996 (C20H13BrF4 NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 470.0009).
실시예 565
Figure 112004036301775-pct00675
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 옥심
단계 1: 메탄올 (10.0 ㎖) 중 5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (316.5 mg, 0.673 mmol)의 실온 용액에 고체 NH2OH·H2O (300.0 mg, 4.32 mmol) 및 아세트산나트륨 (480.0 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1.5 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 염화메틸렌 (300 ㎖)으로 희석시키고, 물로 세척하였다 (2 × 100 ㎖). 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득하였다 (390 mg, 99％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.06 (app dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.88 (app dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (app dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.61 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485.0093 (C20H14BrF4N2 03에 대해 계산한 M+H 요구치: 485.0118).
실시예 566
Figure 112004036301775-pct00676
5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
단계 1: 염화메틸렌 (8.0 ㎖) 중 5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 옥심 (340.0 mg, 0.701 mmol)의 실온 용액에 고체 1,1' 카르보닐 디이미다졸 (290.0 mg, 1.79 mmol) 및 아세트산나트륨 (480.0 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 직접 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)로 SiO2 크로마토그래피하여 백색 고체를 수득하였다 (262 mg, 90％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (app tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.14 (app dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (app dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.95 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). IR (무용매) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (니트릴 스트레치), 1678, 1587, 1470 cm-1; ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467.0037 (C20H12BrF4N202에 대해 계산한 M+H 요구치: 467.0013).
실시예 567
Figure 112004036301775-pct00677
4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (18 ㎖) 중 4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.42 g, 3.50 mmol)의 용액을 고체 N-요오도숙신이미드 (1.59 g, 7.06 mmol) 및 디클로로아세트산 (0.260 g, 2.01 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2.5 시간 동안, LCMS에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하고 가열하였다. 이 시점에서, 반응물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 아황산나트륨 (5％ 수용액, 100 ㎖) 및 염수 (3 × 200 ㎖)로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 약 30 ㎖ 부피로 농축시켰다. 생성된 모액을 신속하게 침전시켜 비정질 고체를 수득하고, 이것을 수집하고 1 mm Hg 진공하에 건조시켜 고체를 수득하였다 (1.49 g, 82％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (app d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.09 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.28 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 532 (M+H). ES-HRMS m/z 531.9196 (C19H14BrF2INO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 531.9215).
실시예 568
Figure 112004036301775-pct00678
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-옥시란-2-일피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-비닐피리딘-2(1H)-온 (10.0 mg, 0.0214 mmol)의 샘플을 아세톤 중 디메틸 디옥시란의 용액 (약 0.1 M, 5 ㎖, 0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 용기를 막고, 밀폐시키고, 생성된 용액을 6.0 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (4:6)으로 SiO2 크로마토그래피하여 반고체 (5.0 mg, 48 ％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (app tt, J = 8.5, 6.2, 1H), 7.11 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (app t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J = 10.9 Hz, Δ = 29.0 Hz, 2H), 3.63 (app t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.4, 5.0, 1H), 2.85 (dd, J = 5.2, 2.7, 1H), 2.14 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.26 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 484 (M+H) 및 502 (M+H30). ES-HRMS m/z 502.0273 (C21H17BrF4NO4에 대해 계산한 M+H3 0 요구치: 502.0272).
실시예 569
Figure 112004036301775-pct00679
4-(벤질아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (80.0 mg, 0.141 mmol) 및 벤질 아민 (300 mg, 2.80 mmol)의 슬러리를 63℃로 가열하고, 1.0 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 희석하고, 염수로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)로 SiO2 크로마토그래피하여 갈색 고체를 수득하였다 (60.0 mg, 81％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.22 (m, 6H), 7.04 (app t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (br t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.02 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하 고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 531 (M+H). ES-HRMS m/z 530.9344 (C19H15BrF2IN20에 대해 계산한 M+H 요구치: 530.9375).
실시예 570
Figure 112004036301775-pct00680
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-5-[(E)-2-페닐에테닐]피리딘-2(1H)-온
단계 1: 에테르 (18 ㎖) 중 β-브로모스티렌 (1.80 g, 10.0 mmol)의 -78℃ 무수 용액에 염화아연 용액 (10.0 ㎖, 1.0 M 에테르, 10.0 mmol)을 1.0 분 동안 첨가한 후에 tert-부틸리늄 용액 (15.0 ㎖, 1.6 M 펜탄, 24.0 mmol)을 8.0 분 동안 첨가하였다. 생성된 용액은 흐려졌고, 반응 혼합물이 저절로 실온으로 가온되게 하였다 (30 분 동안). 추가의 1.0 시간 후에 현탁액을 주사기에 의해 무수 THF (4 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.50 g, 2.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (294 mg, 0.254 mmol)의 용액이 들어있는 별도의 용기로 직접 옮겼다. 이렇게 생성된 현탁액을 55℃에서 40 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 정압 아르곤하에 추가의 4.0 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교 반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 NaHC03 및 염수 (각각 100 및 200 ㎖)로 처리하였다. 생성된 에멀젼을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 300 ㎖), 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)로 SiO2 크로마토그래피하여 적색빛 고체 (1.25 g, 86％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.39 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.10 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.69 (d, J = 17.2, 1H), 5.11 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.74 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 544 (M+H). ES-HRMS m/z 544.0565 (C27H19BrF4NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 544.0530).
실시예 574
Figure 112004036301775-pct00681
4-(알릴아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.40 g, 2.46 mmol) 및 알릴 아민 (1.98 mg, 34.6 mmol)의 슬러리를 50℃로 가열하고 1.0 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 (1.0 mm Hg) 2 일 동안 50℃에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다 (1.18 g, 99％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (app tt, J = 8.4, 6.2, 1H), 7.09 (app t, J = 8.45 Hz, 2H), 6.02 (app dq, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.71 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 481 (M+H). ES-HRMS m/z 480.9261 (C15H13BrF2IN2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.9219).
실시예 575
Figure 112004036301775-pct00682
4-(알릴아미노)-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(lH)-온
단계 1: 아르곤 스트림하의 무수 THF (10 ㎖) 중 4-(알릴아미노)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 2.07 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (420 mg, 0.363 mmol) 용액을 64℃로 처리하고, 12 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 현탁액을 염수 (600 ㎖)로 처리하였다. 생성된 에멀젼을 에틸 아세 테이트로 추출하고 (3 × 400 ㎖), 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (구배 3:7)로 SiO2 크로마토그래피하여 고체 (376 mg, 45％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.55 (app tt, J = 8.7, 6.3, 1H), 7.18 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.89 (app ddd, J = 15.4, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (app d, J = 17.0, Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.22 (app d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.35 (app d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.33 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 403 (M+H). ES-HRMS m/z 403.0133 (C15H14F2IN2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 403.0113).
실시예 576
Figure 112004036301775-pct00683
4-(알릴아미노)-1-(2,6-디플루오로페닐)-5-요오도-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: THF (6.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (197 mg, 0.445 mmol) 및 알릴 아민 (1.32 mg, 23.1 mmol)의 용액을 68℃로 가열하고 74.0 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 (30 mm Hg)하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (36.0 mg, 23％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.55 (app tt, J = 8.5, 6.5, 1H), 7.18 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (app dq, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (app d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.24 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 355 (M+H). ES-HRMS m/z 355.0257 (C15H14F2BrF2N20에 대해 계산한 M+H 요구치: 355.0252).
실시예 577
Figure 112004036301775-pct00684
에틸 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소-2H-1,2'-비피리딘-5'-카르복실레이트
단계 1: 1-메틸-2-피롤리디논 (3.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (500.0 mg, 1.51 mmol) 및 Cs2CO3 (1.50 g, 4.60 mmol)의 실온 현탁액에 에틸 6-클로로니코티네이트 (900 mg, 4.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 106℃에서 36 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하고 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.68 (app d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.44 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 479 (M+H). ES-HRMS m/z 479.0401 (C21H18BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 479.0431).
실시예 578
Figure 112004036301775-pct00685
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-5'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-2H-1,2'-비피리딘-2-온
단계 1: 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.0 M, 3.5 ㎖, 10.5 mmol)의 0℃ 용액을 THF (4.0 ㎖) 중 에틸 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소- 2H-1,2'-비피리딘-5'-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.05 mmol)의 용액을 15 분 동안 적가하였다. 반응의 내부 온도는 절대로 0℃를 초과하지 않게 하였다. 생성된 용액을 30 분 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 유지하였다. 다음에, 염화암모늄 용액 (포화 수용액, 160 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 100 ㎖), 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (구배 3:7 내지 6:4)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (386 mg, 79％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.23 (app d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.75 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 465 (M+H). ES-HRMS m/z 465.0615 (C21H20BrF2N2 03에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.0620). IR (무용매) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm-1. 13C NMR (400 MHz, d4-MeOH, 탄소 불소 커플링의 존재시 나타나는 피크) δ 164.4, 160.7, 158.9, 157.6, 143.6, 141.6, 137.5, 131.61, 131.56, 131.51, 131.46, 119.29, 119.25, 119.15, 119.11, 112.23, 111.55, 111.52, 111.33, 111.29, 106.0, 103.9, 103.7, 103.4, 96.8, 70.3, 64.9, 64.8, 30.5, 22.6.
실시예 579
Figure 112004036301775-pct00686
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2-푸릴메틸)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 표제 화합물의 제조. THF (3.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (330.0 mg, 1.00 mmol) 및 NaH (48.0 mg, 2.0 mmol)의 실온 현탁액에 2-(클로로메틸)푸란 (461 mg, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 68℃에서 9 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하고 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (4:6)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d4 -MeOH) δ 7.62 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (app t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.63 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410.0177 (C18H15BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 410.0198).
실시예 580
Figure 112004036301775-pct00687
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(티엔-2-일메틸)피리딘-2(1H)-온
단계 1: THF (3.0 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (330.0 mg, 1.00 mmol) 및 NaH (48.0 mg, 2.0 mmol)의 실온 현탁액에 2-(클로로메틸)티오펜 (461 mg, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 68℃에서 12 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하고 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ㎖)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (4:6)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.58 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 5.1,3.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.74 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 426 (M+H). ES-HRMS m/z 425.9936 (C18H15BrF2NO 2S에 대해 계산한 M+H 요구치: 425.9969).
실시예 581
Figure 112004036301775-pct00688
3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-푸릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: THF (2.5 ㎖) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (250 mg, 0.445 mmol) 및 푸르푸릴 알콜 (198 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 고체 NaH (46.0 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 기체를 증발시킨 후에 생성된 현탁액을 60℃로 가열하고, 3.5 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄 (포화 수용액, 100 ㎖)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (110.0 mg, 49％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.63 (app tt, J = 8.5, 6.2, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.28 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 4.2, 3.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.43 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396.0044 (C17H13BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 396.0041).
실시예 582
Figure 112004036301775-pct00689
3-브로모-1-[2-플루오로-6-(3-푸릴메톡시)페닐]-4-(3-푸릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-푸릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조 방법 (실시예 581)을 따르되, 푸르푸릴 알콜을 3-푸릴메탄올로 대체하여, 표제 화합물을 55％의 화학적 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.40 (app t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (AB-q, J = 14.0 Hz, Δ = 58.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.67 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 474 (M+H). ES-HRMS m/z 474.0346 (C22H18BrFNO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 474.0347).
실시예 583
Figure 112004036301775-pct00690
3-브로모-1-[2-플루오로-6-(티엔-3-일메톡시)페닐]-6-메틸-4-(티엔-3-일메톡시)피리딘-2(1H)-온
3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-푸릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조 방법 (실시예 581)을 따르되, 푸르푸릴 알콜을 티엔-3-일메탄올로 대체하여, 표제 화합물을 38％의 화학적 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.50-7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (AB-q, J = 12.1 Hz, Δ = 50.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.93 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 505.9881 (C22H18BrFNO3S2에 대해 계산한 M+H 요구치: 505.9890).
실시예 584
Figure 112004036301775-pct00691
메틸 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트
단계 1: 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(메톡시카르보닐)벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00692
J-Kem 온도 조절기 탐침, 딘-스타르크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 500 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (75.0 g, 595 mmol) 및 3-아미노-4-(메톡시카르보닐)벤조산 (40.0 g, 0.205 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 56 ㎖ 중에 현탁시켰다. 반응물을 180℃에서 26 분 동안 가열하였고, 이 동안에 모든 고체가 용해되었다. 내부 온도가 180℃에 도달한 후에 반응물을 이 온도에서 추가의 25.0 분 동안 유지시켰으며, 이 동안에 반응 혼합물로부터 물이 발생하였다. 다음 에, 가열 장치를 제거하고, 반응물을 저절로 약 100℃까지 냉각되게 하였다. 이어서, 반응물을 톨루엔 160 ㎖로 희석시키고 교반하였다. 약 10 분 후에 반응물이 실온에 도달하였고, 고무질 고체가 형성되었다. 침전물을 여과하고, EtOAc (400 ㎖) 및 물 (200 ㎖, 55℃)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (30.5 g,49％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.20-8.09 (m, 2H), 7.84 (2, 1H), 6.08 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.76 (app d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). LC/MS, C-18 컬럼, tr = 1.96 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 304 (M+H). ES-HRMS m/z 304.0803 (C15H14NO6에 대해 계산한 M+H 요구치:304.0816).
단계 2: 메틸 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00693
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 중 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(메톡시카르보닐)벤조산 (단계 1로부터 제조함)(1.00 g, 3.30 mmol)의 용액에 시클로헥실카르보디이미드-유도체화 실리카겔 (실리사이클 케미칼 디비젼 (Silicycle chemical division, 캐나다 퀘벡주) 제품)을 0.60 mmol/g (15.2 g, 9.73 mmol)의 양으로 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에 메틸아민 용액 (2.0 M, THF, 2.9 ㎖, 5.8 mmol)을 첨가한 후에 1-히드록시-벤조트리아졸 (20.0 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 현탁액을 24 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. 실리카 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1) 300 ㎖ 및 에틸 아세테이트/메탄올 (1:1) 300 ㎖로 세척하였다. 생성된 모액을 농축시켜 갈색 반고체 (898 mg, 86％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.5, Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). LC/MS, C-18 컬럼, tr = 1.31 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 317 (M+H). ES-HRMS m/z 317.1142 (C16H17N20 5에 대해 계산한 M+H 요구치: 317.1132).
단계 3: 메틸 2-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00694
CH2Cl2 (8 ㎖) 중 메틸 2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-[(메 틸아미노)카르보닐]벤조에이트 (단계 2로부터 제조함)(406.0 mg, 1.28 mmol)의 실온 현탁액에 고체 N-브로모숙신이미드 (251 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 다음에, 반응물을 CH2Cl2 (5 ㎖), 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 및 헥산 (1 ㎖)으로 희석시켰다. 약 30 분 후에 생성된 백색 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 세척하여 고체를 수득하였다 (298 mg, 62％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.18 (s 1H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); LC/MS, tr = 1.27 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 395 (M+H). ES-HRMS m/z 395.0237 (C16H16BrN205에 대해 계산한 M+H 요구치: 395.0237).
단계 4: 표제 화합물의 제조
Figure 112004036301775-pct00695
디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 중 메틸 2-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트 (단계 3으로부터 제조함 )(241 mg, 0.610 mmol)의 용액에 K2CO3 (240 mg, 1.73 mmol) 및 2,4 디플루오로벤질 브로마이드 (0.085 ㎖, 0.66 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 생성된 헌택액을 6.5 시간 동안, LCMS 분석에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 희석시키고, 염수로 세척하였다 (3 × 200 ㎖). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 약 5 ㎖ 부피로 농축시켰다. 생성된 모액을 신속하게 침전시켜 비정질 고체를 수득하고, 이것을 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.87 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521.0491 (C23H20BrF2N2 05에 대해 계산한 M+H 요구치: 521.0518).
실시예 585
Figure 112004036301775-pct00696
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸벤즈아미드
단계 1: 메틸 마그네슘 브로마이드의 -10℃ 용액 (3.0 M, 0.60 ㎖, 1.8 mmol)에 THF (1.0 ㎖) 중 메틸 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트 (85.0 mg, 0.163 mmol)의 용액을 10 분 동안 적가하였다. 반응물의 내부 온도가 절대로 0℃를 초과하지 않게 하였다. 생성된 용액을 10 동안 유지하였다. 다음에, 염화암모늄 용액 (포화 수용액, 100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 조에서 제거하고, 생성된 에멀젼을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 × 100 ㎖), 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (구배 3:7 내지 6:4)로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (16 mg, 19％). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.28 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521.0860 (C24H24BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 521.0882).
실시예 586
Figure 112004036301775-pct00697
3-브로모-1-[2-플루오로-6-(티엔-3-일메톡시)페닐]-6-메틸-4-(티엔-3-일메톡시)피리딘-2(1H)-온
3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(2-푸릴메톡시)-6-메틸피리딘-2(lH)-온의 제조 방법 (실시예 581)을 따르되, 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온을 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 76％의 화학적 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (app d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 1.98 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 417 (M+H). ES-HRMS m/z 417.0469 (C19H18BrN204에 대해 계산한 M+H 요구치: 417.0444).
실시예 587
Figure 112004036301775-pct00698
(-)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
실시예 489 (1.78 g, 4.36 mmol)는 키랄 테크놀로지스 키랄팩 (Chiral Technologies Chiralpak) AD 컬럼 (21 mm × 250 mm, 20 ㎖)을 사용하고 100％ 에탄올 (등용매, 20 ㎖/분)로 용출시켜 주입물 당 10 mg을 로딩하여 분리하였다. 빨리 용출되는 회전장애 이성질체를 모아 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (718 mg, 80％). 분석용 키랄 LC (키랄팩 AD, 4.6 mm × 50 mm, 10 ㎛ 입도, 0.5 ㎖/분 에탄올) 체류시간: 1.70 분, ee 94％. [α]D = -23.8°(5 mg/㎖ DMSO, 22℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br qr, J = 4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.24, 6.58 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -109.58 (5중선, J = 7.49 Hz, 1F), -113.65 (4중선, J = 9.11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477.0612 (C22H20BrF2N 203에 대해 계산한 M+H 요구치: 477.0620).
실시예 588
Figure 112004036301775-pct00699
(+)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 587과 같이, 늦게 용출되는 회전장애 이성질체를 모아 제조하였다 (722 mg, 81％). 분석용 키랄 LC (키랄팩 AD, 4.6 mm × 50 mm, 1O ㎛ 입도, 0.5 ㎖/분 에탄올) 체류시간: 2.00 분, ee 98％. [α]D = +28.2 (5 mg/㎖ DMSO, 22℃). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.42 (br qr, J = 4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.24, 6.58 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.58 (5중선, J = 7.49 Hz, 1F), -113.65 (4중선, J = 9.11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477.0614 (C22H20BrF2N203에 대해 계산한 M+H 요구치: 477.0620).
실시예 589
Figure 112004036301775-pct00700
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤즈아미드
단계 1: 메틸 3-클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00701
J-Kem 온도 조절기 탐침, 딘-스타르크 트랩 및 가열 맨틀이 장착된 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에서 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (24.5 g, 193.9 mmol) 및 메틸-3-아미노-2-클로로벤조에이트 (30 g, 161.6 mmol)를 1,2-디클로로벤젠 75 ㎖에 현탁시켰다. 반응물을 175℃에서 20 분 동안 가열하였으며, 이 동안에 물 및 일부의 1,2-디클로로벤젠을 딘-스타르크 트랩에서 수집하였다. 반응물을 약 110℃까지 냉각시켰다. 이 시점에서, 톨루엔 200 ㎖를 첨가하였다. 톨루엔 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 필터 패드상에 수집하였다. 침전물을 여과하고 톨루엔으로 3 회 세척하고, 50℃의 물로 3 회 세척하여 과량의 피론을 제거하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (13.0 g, 27％ 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.26, Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.42, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.42 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS, tr = 1.81 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 294 (M+H).
단계 2: 메틸 3-클로로-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00702
메틸 3-클로로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트 (단계 1로부터 제조함)(2.4 g, 8.17 mmol)를 DMF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 2,4-디플 루오로벤질브로마이드 (1.05 ㎖, 8.17 mmol) 및 K2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시점에서, 반응물을 물 (200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 호박색 오일을 수득하였다 (2.62 g, 77％ 조 수율). LC/MS, tr = 2.79 분 (5 분에 걸쳐 1 ㎖/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 사용하고 254 nm, 50℃에서 검출함). ES-MS m/z 294 (M+H).
단계 3: 메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00703
메틸 3-클로로-4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (단계 2로부터 제조함)(2.60 g, 6.21 mmol)를 CH2Cl2 (20 ㎖) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(1.11 g, 6.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH3 CN 중에 용해시켰다. 생성된 침전물을 필터 패드상에 수집하고, CH3CN로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (0.75 g, 24％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.19, 1H), 6.96 (dt, J = 8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); ES-MS m/z 478 (M+H). ES-HRMS m/z 497.9892 (C22H16BrClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 497.9914).
단계 4: 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00704
메틸-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트 (2.30 g, 4.61 mmol)를 THF (20 ㎖) 및 H20 (4 ㎖) 중에 용해시켰다. 2.5 N NaOH (9.2 ㎖)를 용기에 첨가하고, 밤새 교반하여 반응을 완료시켰다. 진한 HCl을 반응물이 산성이 될 때까지 (pH = 1) 적가하였다. H2O (100 ㎖) 및 THF(100 ㎖)를 혼합물에 첨가하였다. 내용물을 분별 깔대기에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 50％ 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 중에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드상에 수집하여 백색 분말을 수득하였다 (1.5 g, 67％). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.59 (1H), 8.16 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.24, 1.81 Hz, 1H), 7.73 (app q, J = 8.46, 1H), 7.68 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 9.48, 2.62 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m/z 483 (M+H). ES-HRMS m/z 483.9749 (C20H14BrClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 483.9757).
단계 5: 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조산 (0.5 g, 1.03 mmol)을 THF (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.22 g, 1.24 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.34 ㎖, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, NH40H (2.5 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 THF (50 ㎖) 및 물 (200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 염수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에 건조시키고 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 생성된 침전물을 필터 패드상에 수집하여 백색 분말 (0.38 g, 76％)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.69 (app q, J = 8.26 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.06 Hz, 1H) 7.12-7.06 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ES-MS m/z 482(M+H). ES-HRMS m/z 482.9919 (M+H 요구치: C20H15BrClF2 N203에 대해 계산한 482.9917).
실시예 590
Figure 112004036301775-pct00705
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(H)-일]-4-메틸벤즈아미드
단계 1: 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00706
3-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (상기로부터) (7.5 g, 19.4 mmol) 및 NCS (2.6 g, 19.4 mmol)를 65℃ 디클로로에탄 (100 ml)에 용해시켰다. 촉매량의 디클로로아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 필터 패드 상에서 수집한 후에 50％ 에틸 아세테이트/헥산에 녹여 잔류 숙신이미드를 제거하였다. 침전물을 필터 패드 상에서 수집한 후에 진공하에 건조시켜 백색 분말을 수득하였다 (4.2 g, 52％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, J= 7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.40 (app q, J= 8.26 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.85 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420.0786 (C21H17ClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0809).
단계 2: 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (1.5 g, 3.57 mmol)을 THF (30 ml)에 용해시켰다. 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (0.75 g, 4.28 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (1.18 ml, 10.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 때, NH4OH (7.5 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 THF (100 ml) 및 물 (150 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염수 용액으로 세척하였다. 염수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 생성된 침전물을 필터 패드 상에서 수집하여 백색 분말을 수득하였다 (1.32 g, 88％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (dd, J= 7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J= 8.06 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.06 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419.0979 (C21H18ClF2N2O 3에 대해 계산한 M+H 요구치: 419.0969).
실시예 591
Figure 112004036301775-pct00707
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
디클로로메탄 (35 ml) 중에서 3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (상기 단계 1로부터) (1.5 g, 3.57 mmol)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이 혼합물에, THF (3.6 ml, 7.14 mmol) 중 2.0M 메틸 아민을 첨가한 후, EDCI (0.67 g, 4.28 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.58 g, 4.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.99 ml, 7.14 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, H2O로 세척하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 연화처리하여 고체를 수득 하였으며, 이를 진공하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 72％). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, J= 8.06, 1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J= 6.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.06 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433.1153 (C22H20ClF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 433.1125).
실시예 592
Figure 112004036301775-pct00708
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}프로판아미드
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.56 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (49 ㎕, 0.56 mmol), 트리에틸아민 (195 ㎕, 1.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml)을 넣었다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 황색 고체로 수득하였다 (240 mg, 91％). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.3 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J= 8.7 및 6.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.78 Hz, 1H), 7.3 (dd, J= 2.6 및 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.51 Hz, 1H), 7.12 (td, J= 2.0 및 6.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.23 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.1 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 465.1203 (C23H21ClF3N2 O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 465.1187).
실시예 593
Figure 112004036301775-pct00709
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}디메틸우레아
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.56 mmol), 디메틸카르바밀 클로라이드 (52 ㎕, 0.56 mmol), 트리에틸아민 (195 ㎕, 1.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml)을 넣었다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (245 mg, 86％). 1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.61 (q, J= 7.9 및 6.7 Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480.1269 (C23H22ClF3N3O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.1296).
실시예 594
Figure 112004036301775-pct00710
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}-2-히드록시아세트아미드
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.56 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 (66 ㎕, 0.62 mmol), 트리에틸아민 (195 ㎕, 1.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml)을 넣었다. 25℃에서 5분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결시켰다. NaOH (2.5M, 2.24 mmol, 1.0 ml) 및 MeOH (2.0 ml)를 첨가하고, 10분 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 농축된 HCl로 산성화시키고, 에틸로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (217 mg, 78％). 1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.6 (q, J= 7.6 및 6.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 467.0957 (C22H19ClF3N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 467.0980).
실시예 595
Figure 112004036301775-pct00711
N-{3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 치환된 아세톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 본질적으로 실시예 594에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 9.9 (q, J= 8.2 및 6.5 Hz, 1H), 9.7 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 9.5 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 9.3 (m, 1H), 9.2 (m, 1H), 8.6 (s, 1H) 7.6 (s, 2H), 6.8 (d, J= 15 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 15 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 3.2 Hz, 6H), 3.99 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 495.1271 (C24H23ClF3N2O 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 495.1293).
실시예 596
Figure 112004036301775-pct00712
N1-{3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤질}글리신아미드 히드로클로라이드
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 boc-글리신 (105 mg, 0.6 mmol) 및 DMF 8 ml를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트 (77.5 ㎕, 0.6 mmol)를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (250 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LC-MS에 의해 완결시킨 후, 농축 HCl (2 ml) 및 메탄올 2 ml를 첨가하여 boc 기를 제거하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 2M NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농 축하여 목적 생성물을 HCl 염으로 수득하였다 (196 mg, 66％). 1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.6 (q, J= 8 및 6.5 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.4 (q, J= 15 및 13.6 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 466.1157 (C22H20ClF3N3O3 에 대해 계산한 M+H 요구치 466.1140).
실시예 597
Figure 112004036301775-pct00713
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤즈아미드
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (3.65 g, 7.8 mmol), 4-메틸모르폴린 (2.6 ml, 23.4 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.64 g, 9.36 mmol) 및 테트라히드로푸란 (40 ml)을 넣었다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후에, NH4OH (20.0 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (2.37 g, 65％). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.9 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.61 (q, J= 8.6 및 6.7 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 469.0172 (C20H15BrF3N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 469.0195).
실시예 598
Figure 112004036301775-pct00714
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (1 g, 2.1 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 ml, 2.1 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.23 ml, 2.1 mmol)을 반응 용기에 첨가하였다. -10℃에서 20분 동안 교반한 후, N-메틸 아민의 용액 (2.1 ml, 4.2 mmol, THF 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물에 현탁시키고, 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세 척하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (dddd, J= 3.0, 6.4, 9.2 및 11.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 3.0 및 (.2 Hz, 1H), 7.66 (q, J= 10.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 12 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 12 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-111.50 (1F), -115.97 (1F), -120.16 ppm. ES-HRMS m/z 481.0346 (C21H17BrF3N2O3 에 대해 계산한 M+H 요구치: 481.0369).
실시예 599
Figure 112004036301775-pct00715
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (1 g, 2.1 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 ml, 2.1 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.23 ml, 2.1 mmol)을 반응 용기에 첨가하였다. -10℃에서 20분 동안 교반한 후, N-메틸 아민의 용액 (2.1 ml, 4.2 mmol, THF 중 2M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 고체를 실리카 상에서 크로마토그래피 (95:5 메틸렌 클로라이드:이소프로필 알콜)하여 목적 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (0.31 g, 30％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 2.4 및 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-111.51 (1F), -115.88 (1F), -121.90 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 495.0508 (C22H19BrF3N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 495.0526).
실시예 600
Figure 112004036301775-pct00716
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2-플루오로-5-[(4-메틸피페라진-1-일) 카르보닐]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2-플루오로-5-[(4-메틸 피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00717
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤조산 (0.300 g, 0.623 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.042 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)를 반응 용기에 첨가한 후, 중합체 결합 카르보디이미드 수지 (1.38 mmol/g)를 대략 1.1 g 첨가하였다. 이어서, 추가의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)를 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 평행 반응 장치를 실온에서 15분 동안 대략 200 RPM으로 회전 진탕하였다 (랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기; Labline Benchtop Orbital Shaker). 이어서, N-메틸 아민 (1 ml, 2 mmol)을 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 밤새 회전 진탕하였다. 이 때, 반응물을 테트라히드로푸란 (20 ml)으로 희석하고, 대략 2.0 g의 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 및 대략 2.5 g의 메틸이소시아네이트 관능화된 폴리스티렌 (1.5 mmol/g)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 200 RPM으로 계속 회전 진탕하였다. 이어서, 반응 용기를 개방하고, 용액 상 생성물을 여과에 의해 불용성 켄칭된 부산물로부터 분리하고, 바이알에 수집하였다. 부분적으로 증발시킨 후에, 불용성 부산물을 테트라히드로푸란 (2×10 ml)으로 세정하였다. 바이알 위로 N2를 송풍시킴으로써 여액을 증발시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.14 g, 41％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 2.2 및 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-111.31 (1F), -115.72 (1F), -121.41 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 550.0946 (C25H24ClF3N3O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 550.0948).
실시예 601-603
Figure 112004036301775-pct00718
실시예 600의 방법에 따르고, N-메틸아민 대신 적절한 아민을 사용하여 실시예 601-603의 화합물을 제조하였다.
화합물 번호 R1 R2 ％ 수율 MF M+H 요구치 ES-HRMS m/z
실시예 601 CH2CH2O- CH2CH2- 98 C24H21BrF3N2O4 537.0631 537.0620
실시예 602 CH3 CH2CH2OH 43 C23H21BrF3N2O4 525.0631 525.0618
실시예 603 H CH2C(CH3)2OH 65 C24H23BrF3N2O4 539.0783 539.0788

실시예 604
Figure 112004036301775-pct00719
메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로벤조에이트
단계 1: 4-아미노-3-플루오로벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00720
3-플루오로-4-아미노벤조산을 문헌 [Schmelkes, F.C; Rubin, M.J. Am. Chem. Soc 1944, 66, 1631-2)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 2: 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00721
질소 흡입구, 교반 막대, 첨가 깔때기 및 열전기가 장착된 250 ml 3-구 둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-3-플루오로벤조산 (11.8 g, 76 mol) 및 메탄올 (100 ml)을 넣었다. 시스템을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (7.6 ml, 107 mol)를 적가하였다. 시스템을 실온으로 가온하고, 첨가 깔때기를 환류 응축기로 교체하 고, 환류 온도로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하여 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트를 황갈색 고체로 수득하였다 (8.2 g, 64％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (dd, J= 1.6 및 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.9 및 12 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-139.05 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 170.0565 (C8H9FNO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 170.0612).
단계 3: 메틸 3-플루오로-4-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00722
교반 막대, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 및 환류 응축기가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 단계 2의 생성물 (8 g, 47.3 mmol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (12 g, 84.6 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (8 ml)을 넣었다. 시스템을 150℃ 오일조에 2시간 동안 담근 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 수성 K2CO3 (8.5 g, 200 ml 물)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 빙 초산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한 후, 진공하에 농축하였다. 점성이 있는 오일을 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (2.3 g, 17％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J= 1.8 및 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J= 1.7 및 10 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8 Hz, 1H), 6.09 (dd, J= 0.9 및 2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-123.00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278.0781 (C14H13FNO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 278.0823).
단계 4: 메틸 4-[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00723
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 단계 4의 생성물 (2.3 g, 8.3 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드 (20 ml)를 넣었다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (1.4 ml, 9.1 mmol)을 첨가한 후에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.2 ml, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층 을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 고체를 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.15 g, 64％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, J= 1.7 및 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 1.8 및 10.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J= 1.3 및 2.76 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-111.34 (1F), -115.97 (1F), -122.98 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 404.1133 (C21H17F3NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 404.1104).
단계 5: 메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00724
교반 막대 및 질소 흡입구가 장착된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 단계 4의 생성물 (2.15 g, 5.3 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (15 ml)을 넣었다. 0℃로 냉각시킨 후, N-메틸-2-피롤리돈 10 ml 중 N-브로모 숙신이미드 (1.03 g, 5.8 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (1.5 g, 59％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J= 2.0 및 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 1.7 및 10 Hz, 1H), 7.64 (q, J= 8.8 및 14.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm; 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ-111. 50 (1F), -115.97 (1 F), -123.01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 484.0169 (C21H16BrF3NO4 에 대해 계산한 M+H 요구치: 484.0192).
실시예 605
Figure 112004036301775-pct00725
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산의 제조
메틸-4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트 (30.4 g, 70.1 mmol)를 메탄올 (150 ml) 및 디옥산 (150 ml)에 현탁시켰다. 2.5N NaOH (30.8 ml, 77.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 8.0시간 동안 가열하였다. 반응물을 부분적으로 농축하고, 혼성 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다 (pH 2). 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (29.2 g, 99％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420.0821 (C21H17ClF2NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 420.0809).
실시예 606
Figure 112004036301775-pct00726
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드의 제조
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}벤조산 (12.0 g, 28.58 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 ml)에 현탁시켰다. 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (6.02 g, 34.3 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (9.43 ml, 85.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이 때 NH4OH (50.0 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 부분적으로 농축하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다 (12.11 g, > 100％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 2.6, 10.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.13 (app d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 419.0968 (C21H18ClF2N2O3 에 대해 계산한 M+H 요구치: 419.0969).
실시예 607
Figure 112004036301775-pct00727
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산 (2.00 g, 4.76 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 현탁시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.773 g, 5.72 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (1.57 ml, 14.28 mmol)과 디메틸아민 (7.14 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0M, 14.28 mmol)에 이어 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.28 g, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 때 반응물을 H2O (75 ml)로 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (1.67 g, 78％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (app q, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84 (app dt, J= 2.5, 9.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.97-2.93 (br m, 6H), 2.26 (s, 3H). ES-HRMS m/z 447.1246 (C23H22ClF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 447.1282).
실시예 608
Figure 112004036301775-pct00728
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드의 제조
4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산 (2.00 g, 4.76 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)에 현탁시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.772 g, 5.71 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (1.57 ml, 14.28 mmol)과 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 히드로클로라이드 (1.49 g, 11.90 mmol)에 이어 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.28 g, 6.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이 때 반응물을 H2O (50 ml)로 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다 (2.08 g, 89％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (app q, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J= 1.6, 8.3, 9.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (s, 6H). ES-HRMS m/z 491.1522 (C25H26ClF2N 2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 491.1544).
실시예 609
Figure 112004036301775-pct00729
N-{4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-히드록시아세트아미드.
단계 1: 1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00730
실시예 244의 화합물 (0.250 g, 0.556 mmol)을 테트라히드로푸란 (2.0 ml)에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 보란 디메틸 술피드 (0.500 ml, 테트라히드로 푸란 중 2.0M, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열한 후, 빙조에서 냉각시켰다. 6.0N HCl (5.0 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 2.5N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.180 g, 74％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 (app d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J= 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.96 (s, 3H).
단계 2: 2-((4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}아미노)-2-옥소에틸의 제조
Figure 112004036301775-pct00731
아세톡시아세트산 (0.037 g, 0.310 mmol)을 디클로로메탄 (2.0 ml)에 용해시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.021 g, 0.155 mmol)을 첨가한 후, 3-(1-시클로헥실카르보디이미드)프로필-관능화된 실리카 겔 (1.00 g, 0.620 mmol, 적재율= 0.64 mmol/g)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (2.0 ml) 중 1-[4-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1) (0.180 g, 0.310 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 때 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ 메탄올과의 헥산/에틸 아세테이트)하여 백색 고체를 수득하였다 (0.130 g, 78％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.05 (app d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
단계 3: N-{4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}-2-히드록시아세트아미드의 제조
2-({4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤질}아미노)-2-옥소에틸 (단계 2) (0.130 g, 0.243 mmol)을 메탄올 (5 ml) 및 H2O (1 ml)에 용해시켰다. K2CO3 (0.055 g, 0.398 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 추가로 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.100 g, 84％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J= 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.04 (app d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0575 (C22H2OBrF2N2O 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.0569).
실시예 610
Figure 112004036301775-pct00732
3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드
실시예 291의 화합물 (2.00 g, 4.93 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.04 g, 5.91 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml)에 현탁시켰다. 4-메틸모르폴린 (1.6 ml, 14.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. NH4OH (10 ml, 148.00 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O (50 ml) 및 테트라히드로푸란 (50 ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 포화 Na2CO3 (50 ml), 1N HCl (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (1.96 g, 98％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.24 (br s, 1H), 8.10 (dt, J= 1.21, 7.79 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 1.88 Hz, 1H), 7.79 (app dt, J= 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.79 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.33 (ddd, J= 2.55, 9.26, 11.82 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405.0835 (C20H16BrF2N 2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 405.0812).
실시예 611
Figure 112004036301775-pct00733
1-(4-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-tert-부틸-4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00734
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산 (8.00 g, 17.23 mmol)을 1:1 아세토니트릴:t-부탄올 (172 ml)에 현탁 시켰다. 디페닐포스포릴 아자이드 (5.69 g, 20.68 mmol) 및 트리에틸아민 (2.08 g, 20.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카, 10％ 메탄올/헥산과의 에틸 아세테이트)하여 회백색 고체를 수득하였다 (6.14 g, 66％).
단계 2: 1-tert-부틸-4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐카르바메이트 (단계 1) (6.14 g, 11.47 mmol)를 디옥산 중 4N HCl (5.74 ml, 22.94 mmol)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (3×30 ml)로 세척하여 황갈색 고체를 수득하였다 (3.45 g, 69％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.64 (app dt, J= 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H) 7.29-7.12 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435.0516 (C20H18BrF2N 2O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 435.0514).
실시예 612
Figure 112004036301775-pct00735
1-(3-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘- 2(1H)-온
실시예 611의 방법에 따르고, 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조산 대신 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)일]메틸}벤조산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다 (2.65 g, 67％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.64 (app dt, J= 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.79 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435.0513 (C20H18BrF2N2O 2에 대해 계산한 M+H 요구치: 435.0514).
실시예 613
Figure 112004036301775-pct00736
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 611의 화합물 (0.300 g, 0.689 mmol) 및 디클로로메탄 (3.0 ml)을 첨가하였다. N-메틸모르폴린 (0.30M, 3.0 ml)의 원액을 첨가한 후, 평행 반응 장치를 실온에서 10분 동안 대략 200 RPM으로 회전 진탕하였다 (랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 이어서, 아세틸 클로라이드 (0.074 ml, 1.033 mmol)를 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 1.5시간 동안 회전 진탕하였다. 이 때, 반응물을 디클로로메탄 (15 ml)으로 희석하고, 대략 2.1 g의 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 및 대략 3.8 g의 메틸이소시아네이트 관능화된 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 실온에서 밤새 200 RPM으로 계속 회전 진탕하였다. 이어서, 반응 용기를 개방하고, 용액 상 생성물을 여과에 의해 불용성 켄칭된 부산물로부터 분리하고, 바이알에 수집하였다. 부분적으로 증발시킨 후, 불용성 부산물을 디클로로메탄 (2×10 ml)으로 세정하였다. 바이알 위로 N2를 송풍시킴으로써 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.135 g, 41％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.75 (app dt, J= 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.59 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J= 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477.0600 (C22H21BrF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 477.0620).
실시예 614-616 화합물의 제조
Figure 112004036301775-pct00737
실시예 613의 방법에 따르고, 아세틸 클로라이드 대신 적절한 산 클로라이드 또는 술파모일 클로라이드를 사용하여 실시예 614-616의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체를 메탄올 중에서 1M K2CO3으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 번호 R ％ 수율 MF M+H 요구치 ES-HRMS m/z
실시예 614 CH2OH 65 C22H20BrF2N2O4 493.0569 493.0593
실시예 615 CH2OCOCH3 43 C24H22BrF2N2O5 535.0675 535.0702
실시예 616 SO2N(CH3)2 43 C22H23BrF2N3O4S 542.0555 542.0572

실시예 617
Figure 112004036301775-pct00738
N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)- 일]메틸}페닐)아세트아미드
반응 용기 (보로실리케이트 배양 튜브)에 실시예 612의 화합물 (0.300 g, 0.689 mmol) 및 디클로로메탄 (3.0 ml)을 첨가하였다. N-메틸모르폴린 (0.30M, 3.0 ml)의 원액을 첨가하고, 평행 반응 장치를 실온에서 10분 동안 대략 200 RPM으로 회전 진탕하였다 (랩라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 이어서, 아세틸 클로라이드 (0.074 ml, 1.033 mmol)를 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 1.5시간 동안 회전 진탕하였다. 이 때, 반응물을 디클로로메탄 (15 ml)으로 희석하고, 대략 2.1 g의 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 및 대략 3.8 g의 메틸이소시아네이트 관능화된 폴리스티렌 (1.10 mmol/g)으로 처리하고, 실온에서 밤새 200 RPM으로 계속 회전 진탕하였다. 이어서, 반응 용기를 개방하고, 용액 상 생성물을 여과에 의해 불용성 켄칭된 부산물로부터 분리하고, 바이알에 수집하였다. 부분적으로 증발시킨 후, 불용성 부산물을 디클로로메탄 (2×10 ml)으로 희석하였다. 바이알 위로 N2를 송풍시킴으로써 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.167 g, 51％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.77 (app dt, J= 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J= 7.65 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477.0620 (C22H21BrF2N2O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 477.0620).
실시예 618-620 화합물의 제조
Figure 112004036301775-pct00739
실시예 617의 방법에 따르고, 아세틸 클로라이드 대신 적절한 산 클로라이드 또는 술파모일 클로라이드를 사용하여 실시예 618-620의 화합물을 제조하였다. 보호된 중간체를 메탄올 중에서 1M K2CO3으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 번호 R ％ 수율 MF M+H 요구치 ES-HRMS m/z
실시예 618 CH2OH 72 C22H20BrF2N2O4 493.0569 493.0604
실시예 619 CH2OCOCH3 53 C24H22BrF2N2O5 535.0675 535.0692
실시예 620 SO2N(CH3)2 21 C22H23BrF2N3O4S 542.0555 542.0567

실시예 621
Figure 112004036301775-pct00740
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-메틸우레아
(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)- 일]메틸}벤질)-N'-메틸우레아의 제조
실시예 159의 화합물 (150 mg, 0.33 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (100 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 0.85 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. N-메틸아민 (0.5 ml, 1.0 mmol, 테트라히드로푸란 중 2M)을 첨가하고, 반응물을 상온에 도달하도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 테트라히드로푸란 (40 ml)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (1.3 g, 2.81 mmol/g) 및 메틸이소시아네이트 관능화된 폴리스티렌 (1 g, 1.38 mmol/g)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 진탕하고, 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다 (87 mg, 52％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506.0862 (C23H23BrF2N3O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 506.0885).
실시예 622
Figure 112004036301775-pct00741
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아의 제조
실시예 159의 화합물 (300 mg, 0.67 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (200 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 ml, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-메틸-2-프로판올 (248 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에 도달하도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 테트라히드로푸란 (40 ml)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (1.3 g, 2.81 mmol/g) 및 메틸이소시아네이트 관능화된 폴리스티렌 (1 g, 1.38 mmol/g)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 진탕하고, 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 이어 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (43 mg, 11％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J= 1.6, 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). ES-HRMS m/z 564.1279 (C26H29BrF2N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 564.1304).
실시예 623
Figure 112004036301775-pct00742
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)피페리딘-1-카르복사미드
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, 피페리딘 (170 mg, 2.0 mmol) 대신 3-아미노-2메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (107 mg, 28％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 6H). ES-HRMS m/z 560.1365 (C27H29BrF2N3 O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 560.1355).
실시예 624
Figure 112004036301775-pct00743
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)모르폴린-4-카르복사미드
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, 모르폴린 (175 mg, 2.0 mmol) 대신 3-아미노-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 이어 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (51 mg, 13％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J= 2.4, 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.34-3.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 562.1152 (C26H27BrF2N3O4에 대해 계산된 M+H 요구치: 562.1148).
실시예 625
Figure 112004036301775-pct00744
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)피페라진-1-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, 1-Boc-피페라진 (372 mg, 2.0 mmol) 대신 3-아미노-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 그의 N-t-부톡시카르보닐 보호된 중간체로부터 제조하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하였다. 이를 디옥산 중에서 4N HCl로 탈보호시켜 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (78 mg, 19％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561.1318 (C26H28BrF2N4O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 561.1307).
실시예 626
Figure 112004036301775-pct00745
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N'-(2-히드록시에틸)우레아
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, 에탄올아민 (121 mg, 2.0 mmol) 대신 3-아미노-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (130 mg, 36％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.56 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536.0948 (C24H25BrF2N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 536.0991).
실시예 627
Figure 112004036301775-pct00746
N'-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-N,N-디메틸우레아
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, N,N-디메틸아민 (1.0 ml, 2.0 mmol, 테트라히드로푸란 중 2M) 대신 3-아미노-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (65 mg, 19％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520.1072 (C24H25BrF2N3O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 520.1042).
실시예 628
Figure 112004036301775-pct00747
N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
실시예 622에 대한 일반적인 방법에 따르고, 4-히드록시피페리딘 (202 mg, 2.0 mmol) 대신 3-아미노-2-메틸-2-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 오일을 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (41 mg, 11％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (app t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H). ES-HRMS m/z 576.1348 (C27H29BrF2N3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 576.1304).
실시예 629
Figure 112004036301775-pct00748
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
단계 1: 4-브로모메틸-N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00749
4-(브로모메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (5.0 g, 18.6 mmol)를 테트라히드로푸란에 용해시켰다. N,N-디메틸아민 (7.7 ml, 15.5 mmol, 테트라히드로푸란 중 2M) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ml, 20.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 반응물을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이는 표제 화합물과 4-클로로메틸 N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 혼합물인 니들 (needle)로 침전되었다. 생성된 니들을 수집하고, 건조시켰다 (2.3 g, 44％). ES-MS m/z 534 (M+H) 및 578 (M+H).
단계 2: 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드의 제조
3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (300 mg, 0.91 mmol)을 1,4-디옥산 (50 ml)에 현탁시켰다. 4-(브로모메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (단계 1로부터) (300 mg, 1.09 mmol)를 첨가한 후, 수소화나트륨 (45 mg, 1.09 mmol, 무기 오일 중 60％)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 추가의 수소화나트륨 (45 mg, 1.09 mmol, 무기 오일 중 60％) 및 나트륨 요오다이드 (150 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 더 교반하도록 하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)에 이어 역상 크로마토그래피 (C18, 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (41 mg, 8％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (app q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 527.0439 (C22H22Br2F2N2O4S에 대해 계산한 M+H 요구치: 527.0446).
실시예 630
Figure 112004036301775-pct00750
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드
단계 1: 4-브로모메틸-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00751
4-(브로모메틸) 벤젠술포닐 클로라이드 (5.0 g, 18.6 mmol)를 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 에탄올아민 (1.1 ml, 18.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.9 ml, 22.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응물을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 표제 화합물과 4-클로로메틸 N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드의 혼합물인 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 진공하에 건조시켰다 (3.7 g, 68％). ES-MS m/z 250 (M+H) 및 294 (M+H).
단계 2: 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드의 제조
4-브로모메틸-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드 (단계 1로부터)를 사용하여, 본질적으로 실시예 629의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (app q,, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.95 (app t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.50 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). ES-HRMS m/z 543.0453 (C22H22Br2F2N2 O5S에 대해 계산한 M+H 요구치: 543.0395).
실시예 631
Figure 112004036301775-pct00752
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
단계 1: 4-브로모메틸-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00753
4-(브로모메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.3 mmol)를 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 3-아미노-2-메틸-2-프로판올 (1.0 g, 8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 ml, 8.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하도록 하였다. 반응물을 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 표제 화합물과 4-클로로메틸-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드의 혼합물인 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 진공하에 건조시켰다 (1.9 g, 81％).
단계 2: 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드의 제조
4-브로모메틸-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드 (단계 1로부터)를 사용하여, 본질적으로 실시예 629의 단계 2에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (app q, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz), 6.95 (app t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.98 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 571.0684 (C24H26Br2F2N2O5S에 대해 계산한 M+H 요구치: 571.0708).
실시예 632
Figure 112004036301775-pct00754
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-피리딘-2-온
단계 1: 4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00755
4-히드록시-6-메틸-피란-2-온 (25.8 g, 0.2 mol)을 농축 수산화암모늄 180 ml에 용해시켰다. 반응물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 원래 부피의 1/4이 될 때까지 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 냉수 및 헥산으로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (25 g, 98％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 5.59 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
단계 2: 3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00756
4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온 (25 g, 0.2 mol) 및 N-클로로숙신이미드 (29.4 g, 0.22 mol)를 아세트산 200 ml에 용해시켰다. 반응물을 115℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 아세트산 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (19.2 g, 60％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).
단계 3: 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1H-피리딘-2-온의 제 조
Figure 112004036301775-pct00757
3-클로로-4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온 (19.2 g, 0.12 mol) 및 DBU (19.9 ml, 0.13 mol)를 NMP 70 ml에 용해시켰다. 2,4-디플루오로벤질브로마이드 (17 ml, 0.13 mol)를 적가하고, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, NMP 및 헥산으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (4.4 g, 13％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (br s, 1H), 7.63 (app q, J= 9 Hz, 1H), 7.33 (app t, J= 10 Hz, 1H), 7.16 (app t, J= 9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 4: 3-메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004036301775-pct00758
3-메틸-1H-피라졸 (5.3 g, 65 mmol), DMAP (0.79 g, 6.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.8 g, 13 mmol)를 실온에서 CH3CN 90 ml 중에 1시간 동안 방치하였다. 반응물을 회전 증발기 상에서 증발시키고, 생성된 고체를 EtOAc에 용해 시키고, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 회전 증발기 상에서 증발시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다 (11.4 g, 96％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 5: 3-브로모메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004036301775-pct00759
3-메틸피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.0 g, 33 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 벤조일 퍼록시드 (50 mg)를 사염화탄소 20 ml에 용해시켰다. 반응물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 1:4 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일을 수득하였다 (4.5 g, 53％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.64 (s, 9H).
단계 6: 3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004036301775-pct00760
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 401에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하여 황색 고체를 수득하였다 (1.4 g, 39％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (m, 2H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 7: 실시예 632 표제 화합물의 제조
3-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.16 g, 0.34 mmol)를 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 수득하였다 (1.0 g, 91％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.34 (dt, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.48 (s, 2H).
실시예 633
Figure 112004036301775-pct00761
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 메틸)-1H-피리딘-2-온
단계 1: 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112004036301775-pct00762
실시예 632에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로 제조하였다 (2.5 g, 61％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.70 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
단계 2: 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00763
DMSO 40 ml에 용해된 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]인돌-1-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.08 g, 2.1 mmol)를 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 5회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.1 (br s, 1H), 7.67 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 3: 3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (단계 2로부터) (1.7 g, 4.1 mmol)을 아세트산 26 ml 중에서 교반하고, NaCNBH3 (0.27 g, 4.3 mmol)을 수회로 나누어 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 5회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (1.2 g, 71％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (app q, J= 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (app t, J= 8.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.37 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 634
Figure 112004036301775-pct00764
5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-1, 3-디히드로-인돌-2-온
단계 1: 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-3,3-디브로모-1H-인돌-2-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00765
3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-1-(1H-인돌-5-일메틸)-1H-피리딘-2-온 (0.45 mg, 1.1 mmol) (실시예 633, 단계 2)을 tert-부탄올 11 ml에 현탁시키고, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (1.04 g, 3.3 mmol)를 수회로 나누어 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 4회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.25 g, 39％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 7.66 (app q, J= 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J= 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.36 (s, 3H).
단계 2: 5-[3-클로로-4-(2,4-디플루오로벤질옥시)-6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸]-3,3-디브로모-1H-인돌-2-온 (0.2 g, 0.34 mmol)을 아세트산 5 ml에 현탁시키고, 아연 금속 (0.22 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 100％ EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (0.12 g, 82％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 7.65 (app q, J= 6.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (br s, 2H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 635
Figure 112004036301775-pct00766
N-[(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸]-N-메틸메탄술폰아미드
아세토니트릴 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 (0.16 g, 0.34 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.043 g, 0.42 mmol)을 첨가한 후, 메탄 술포닐클로라이드 (0.047 g, 0.41 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 연화처리하고, 여과하였다. 이를 물 및 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조시켜 물질 0.11 g을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H) 및 2.55 (s, 3H); 19F NMR CD3OD/400 MHz) -111.70 (m) 및 -116.07 (m). ES-HRMS m/z 543.0515 (C21H22BrF2N4O4S에 대해 계산한 M+H 요구치: 543.0508).
실시예 636
Figure 112004036301775-pct00767
메틸 (5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸(메틸)카르바메이트
DMF (2.0 ml) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(메 틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 (0.20 g, 0.4 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 메틸클로로포르메이트 (0.049 g, 0.52 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.072 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (5.0 ml)과 EtOAc (10.0 ml) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켰다. 생성된 물질을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 523 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 백색 분말을 수득하였다. 이를 5％ NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (15 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (0.12 g, 53％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.69 및 3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H) 및 2.55 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.69 (m) 및 -116.09 (m). ES-HRMS m/z 523.0775 (C22H22BrF2N4 O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 523.0787).
실시예 637
Figure 112004036301775-pct00768
N-[(5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-일)메틸]-2-히드록시-N,2-디메틸프로판아미드
DMF (2.0 ml) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-({5-[(메틸아미노)메틸]피라진-2-일}메틸)피리딘-2(1H)-온 (0.24 g, 0.52 mmol)의 냉각 (5℃) 용액에 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드 (0.093 g, 0.56 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.072 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물 (5.0 ml)과 EtOAc (15.0 ml) 사이에 분배하였다. EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켰다. 생성된 물질 (0.2 g)을 1M LiOH (0.5 ml, MeOH/물 1:1 부피/부피)와 함께 실온에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 생성물을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 551 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 백색 분말을 수득하였다. 이를 5％ NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (15 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (0.075 g). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H).
실시예 638
Figure 112004036301775-pct00769
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피라진-2-카르복사미드
DMF (3.0 ml) 중 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산 (0.42 g, 0.9 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (0.126 g, 0.13 mmol)를 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (0.11 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, -10℃에서 아르곤 분위기하에 교반하였다. 20분 후, N-메틸모르폴린 (0.11 g, 1.1 mmol)을 함유하는 DMF (2.0 ml) 중 1,1-디메틸-2-아미노에탄올 히드로클로라이드 (0.135 g, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 537 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 백색 분말을 수득하 였다. 이를 5％ NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (15 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.35 g, 75％)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ9.1 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.61 (m 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.55 (s, 3H) 및 1.21 (s, 6H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.67 (m) 및 -116.05 (m). ES-HRMS m/z 537.0948 (C23H24BrF2N 4O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 537.0943).
실시예 639
Figure 112004036301775-pct00770
1-[(5-아미노피라진-2-일)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
트리에틸아민 (0.18 g, 1.8 mmol)을 함유하는, 디메틸아세트아미드 (15.0 ml) 및 t-부탄올 (5.0 ml) 중 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}피라진-2-카르복실산 (0.70 g, 1.5 mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (0.51 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 아르곤 분위 기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하였다. 이를 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 비반응성 산 0.22 g을 수득하였다. 합한 여액 및 세척물을 진공하에 농축하고, 생성된 물질을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 437 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (0.21 g, 37％). 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ7.88 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.61 (m 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, lH), 6.49 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.10 (s, 2H) 및 2.49 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.72 (m) 및 -116.11 (m). ES-HRMS m/z 437.0402 (C18H16BrF2N4O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 437.0419).
실시예 640
Figure 112004036301775-pct00771
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-트리아진-6-일) 메틸]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
단계 1: (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00772
THF 중 메틸 2-메틸피리미딘카르복실레이트 (2.6 g, 17.1 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄히드라이드 (39.5 ml, THF 중 1M 용액)를 적가하고, -20℃에서 아르곤 분위기하에 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물 분말 (25 g)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, THF (25 ml)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉장고에 밤새 보관하도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 10％ 에탄올을 함유하는 따뜻한 THF (100 ml)로 완전히 침전시켰다. 합한 세척물 및 여액을 농축하여 황색 시럽을 수득하였으며, 이를 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 125 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 그의 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다 (0.67 g, 32％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H) 및 2.66 (s, 3H). ES-HRMS m/z 125.0678 (C6H9N2O에 대해 계산한 M+H 요구치: 125.0709).
단계 2: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[(3-메틸-1,2,4-트리아진-6-일)메틸]피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트의 제조
디클로로메탄 (10 ml) 중 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 트리플루오로아세테 이트 (0.9 g, 3.76 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.95 g, 9.41 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.59 g, 5.17 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가의 트리에틸아민 (0.22 g) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 냉수 (15 ml)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 물로 세척한 후, 5％ 중탄산나트륨 (2×15 ml) 및 물로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 진공하에 건조기에서 4시간 동안 건조시켰다. 이 물질을 THF (10 ml) 및 DMF (5.0 ml)에 현탁시키고, 3-브로모-4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 1.52 mmol) 및 NaH (0.04 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증류하고, 잔류물을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 436 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 그의 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다 (0.045 g). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.58 (s, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) 및 2.46 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.62(m) 및 -116.08 (m). ES-HRMS m/z 436.0433 (C19H17BrF2N3O2 에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.0467).
실시예 641
Figure 112004036301775-pct00773
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-히드록시-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00774
물 (70 ml) 중 4-히드록시-6-메틸-2-피론 (3.75 g, 0.029 mol) 및 5-아미노인다졸 (4.0 g, 0.03 mol)의 혼합물을 90℃에서 아르곤하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 상층액을 제거하고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하고, 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 이를 냉각 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.11 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 6.07 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J= 2.8 Hz) 및 1.94 (s, 3H). ES-HRMS m/z 242.0962 (C13H12N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 242.0924).
단계 2:
디클로로메탄 (4.0 ml) 및 아세트산 (1.0 ml) 중 4-히드록시-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.2 g, 0.83 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.15 g, 0.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 진공하에 4시간 동안 건조기에서 건조시켰다. 이를 DMF (3.0 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨 (0.1 g) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 증류하고, 잔류물을 70 ml/분의 유속에서 10-90％ CH3CN/물 구배 (60분)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획 (m/z = 537 M+H)을 합하고, 동결 건조시켜 백색 분말을 수득하였다. 이를 5％ NaHCO3 (10 ml)과 EtOAc (15 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (0.075 g). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.13 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.20 (2d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (s, 2H) 및 2.05 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.62 (m) 및 -116.02 (m). ES-HRMS m/z 446.0305 (C20H15BrF2N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 446.0310).
실시예 642
Figure 112004036301775-pct00775
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-6-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-히드록시-1-(1H-인다졸-6-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00776
4-히드록시-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온에 대하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 수율 = 12％. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 6.08 (br s, 1H), 5.81 (d, 1H, J= 2.4 Hz) 및 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 242.0946 (C13H12N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 242.0924).
단계 2:
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2(1H)-온에 대하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.61 (m 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) 및 2.06 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111.62 (m) 및 -116.03 (m). ES-HRMS m/z 446.0302 (C13H12N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 446.0310).
실시예 643
Figure 112004036301775-pct00777
메틸 2-{[(3-브로모-6-메틸-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-4-일)옥시]메틸}-5-플루오로벤질카르바메이트
단계 1: 메틸 3-[4-[(2-시아노-4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00778
DMF (20 ml) 중 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (4.31 g, 20.1 mmol) 및 메틸 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-메틸벤조에이트 (5.00 g, 18.3 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 K2CO3 (3.00 g, 22.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하도록 하고, 밤새 교반하였다. 추가의 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (0.39 g, 1.83 mmol) 및 K2CO3 (0.25 g, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 반응물을 5％ 시트르산 (50 ml)으로 중화시켰다. 유기 생성물을 DCM (3×25 ml)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 점성이 있는 암갈색 오일을 수득하였다. EtOAc를 용출액으로 사용하는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로 수득하였으며, 이를 진공하에 건조시켰다 (6.18 g, 76％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 407.1408 (C23H20FN2O 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 407.1402).
단계 2: 메틸 3-[4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00779
THF (5 ml) 중 메틸 3-[4-[(2-시아노-4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (단계 1로부터) (0.510 g, 1.25 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 BH3THF (2.51 ml, 2.51 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각 (0℃)시키고, MeOH를 서서히 첨가하여 켄칭하고, 농축하고, 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 동결-건조에 의해 단리하고, 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공하에 건조시 켰다 (0.39 g, 76％). 1H NMR (CD3OD/40O MHz) δ8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 411.1691 (C23H24FN2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 411.1715).
단계 3: 메틸 3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00780
DMA (4 ml) 중 메틸 3-[4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (단계 2로부터) (0.50 g, 0.95 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 4-메틸모르폴린 (0.21 ml, 1.9 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.08 ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 ml)으로 세척하고, DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건 조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공하에 건조시켰다 (0.36 g, 81％). 1H NMR (CD3OD/ 400 MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 469.1767 (C25H26FN2O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 469.1769).
단계 4: 3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00781
메틸 3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (단계 3으로부터) (0.17 g, 0.36 mmol)에 1:1 MeOH:물 (0.39 ml, 0.59 mmol) 중 1.5N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각 (0℃)시키고, 5％ 시트르산을 서서히 첨가하여 중화시키고, 유기 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층에 현탁시킨 백색 고체를 여과하고, DCM 및 물로 세척하고, 진공하에 건조시 켜 목적 생성물을 수득하였다 (0.090 g, 55％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 455.1632 (C24H24FN2O 6에 대해 계산한 M+H 요구치: 455.1613).
단계 5: 3-[3-브로모-4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00782
DCM (45 ml) 중 3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (단계 4로부터) (1.75 g, 3.85 mmol)의 용액에 NBS (0.69 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 고체 침전물을 수득하였다. 이 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 연황색 고체를 진공하에 건조시켰다 (1.47 g, 72％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ES-HRMS m/z 533.0700 및 535.0677 (C24H23BrFN2O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 533.0718 및 535.0701).
단계 6: 표제 화합물의 제조
DMF (2.0 ml) 중 3-[3-브로모-4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (0.07 g, 0.13 mmol)의 냉각된 용액 (-10℃)에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.02 ml, 0.16 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.02 ml, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, THF 중 2.0M 메틸아민 (0.01 ml, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에 용매를 증류에 의해 제거하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 ml)으로 세척하고, DCM (3×25 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 백색 발포체를 수득하였다 (0.061 g, 86％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). ES- HRMS m/z 546.0987 및 548.1018 (C25H26BrFN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 546.1034 및 548.1018).
실시예 644
Figure 112004036301775-pct00783
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
실시예 643의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 576.1101 및 578.1072 (C26H28BrFN3O6 에 대해 계산한 M+H 요구치: 576.1140 및 578.1124).
실시예 645
Figure 112004036301775-pct00784
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
표제 화합물을 실시예 643의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d, 6H, J = 3.2 Hz), 1.21 (s, 3H). ESHRMS m/z 604.1412 및 606.1418 (C28H32BrFN3O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 604.1453 및 606.1438).
실시예 646
Figure 112004036301775-pct00785
메틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
표제 화합물을 실시예 643의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.87 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ESHRMS m/z 590.1267 및 592.1219 (C27H30BrFN3O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 590.1297 및 592.1281).
실시예 647
Figure 112004036301775-pct00786
메틸 2-[({1-[5-(아미노카르보닐)-2-메틸페닐]-3-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일}옥시)메틸]-5-플루오로벤질카르바메이트
표제 화합물을 실시예 643의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.91 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). ESHRMS m/z 532.0836 및 534.0787 (C24H24BrFN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 532.0878 및 534.0861).
실시예 648
Figure 112004036301775-pct00787
N-[2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질]-N'-페닐우레아
DMA (2.0 mL) 중 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 0.48 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 4-메틸모르폴린 (0.06 mL, 0.53 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (0.06 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, DCM (3 ×25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 (0.18 g, 71％)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ESHRMS m/z 528.1304 (C27H22ClF3N3 O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 528.1296).
실시예 649
Figure 112004036301775-pct00788
티엔-3-일메틸 2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
DMA (2.0 mL) 중 4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트 (0.26 g, 0.50 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.10 g, 0.60 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 4-메틸모르폴린 (0.06 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 3-티오펜메탄올 (0.09 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후 생성물이 전혀 관찰되지 않았다. NaH (0.01 g, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60 ℃에서 교반하였다. 20 분 후 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 아 세트산을 첨가하여, 반응을 켄칭시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, DCM (3 ×25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 백색 발포체 (0.20 g, 73％)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23 (t, 3H, J = 8.4 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). ESHRMS m/z 549.0858 (C26H21ClF3N2O4S에 대해 계산한 M+H 요구치: 549.0857).
실시예 650
Figure 112004036301775-pct00789
에틸 2-{[(3-브로모-6-메틸-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시]메틸}-5-플루오로벤질카르바메이트
단계 1: 메틸 3-[4-[(2-{[(에톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤질)옥 시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00790
메틸 3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 483.1900 (C26H28FN2O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 483.1926).
단계 2: 3-[4-[(2-{[(에톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00791
3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 469.1738 (C25H26FN2O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 469.1769).
단계 3: 3-[3-브로모-4-[(2-{[(에톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00792
실시예 643의 합성의 단계 5에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ8.04 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 547.0842 및 549.0818 (C25H25BrFN2O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 547.0875 및 549.0858).
단계 4:
실시예 643의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 560.1215 및 562.1193 (C26H28BrFN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 560.1191 및 562.1175).
실시예 651
Figure 112004036301775-pct00793
3-[3-브로모-4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
단계 1: 메틸 3-[4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플 루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00794
DMA (8.0 mL) 중 메틸 3-[4-{[2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (1.13 g, 2.16 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.42 g, 2.59 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 4-메틸모르폴린 (0.36 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMA를 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, DCM (3 ×25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켰다 (0.78 g, 73％). 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ8.03 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ESHRMS m/z 494.2076 (C27H29FN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 494.2086).
단계 2: 3-[4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00795
3-[4-[(4-플루오로-2-{[(메톡시카르보닐)아미노]메틸}벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ8.02 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ESHRMS m/z 480.1921 (C26H27FN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.1929).
단계 3: 3-[3-브로모-4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)- 4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00796
실시예 643의 합성의 단계 5에서 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6/400MHz) δ7.92 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.33 (m, 2H). ESHRMS m/z 558.0988 및 560.0981 (C26H26BrFN3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 558.1034 및 560.1018).
단계 4:
실시예 643의 제조에 이용된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H). ESHRMS m/z 571.1348 및 573.1355 (C27H29BrFN404에 대해 계산한 M+H 요구치: 571.1351 및 573.1335).
실시예 652
Figure 112004036301775-pct00797
3-[3-브로모-4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산
단계 1: 에틸 (5-플루오로-2-메틸페녹시)아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00798
DMF (15 mL) 중 5-플루오로-2-메틸페놀 (1.00 g, 7.93 mmol) 및 에틸브로모아세테이트 (1.59 g, 9.51 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.10 g, 7.93 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, DMF를 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 5％ 시트르산 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하고, DCM (3 ×20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 목적 생성물을 황색 오일 (1.30 g, 77％)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.09 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 212.0847 (C11H13FO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 212.0849).
단계 2: 에틸 [2-(브로모메틸)-5-플루오로페녹시]아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00799
CCl4 (7.0 mL) 중 에틸 (5-플루오로-2-메틸페녹시)아세테이트 (단계 1로부터 제조함) (0.65 g, 3.06 mmol), NBS (0.65 g, 3.68 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.05 g, 0.21 mmol)의 용액을 90 ℃에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 추가의 NBS (0.16 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 밤새 계속 반응시켰다. 고체를 여과하고, 여액을 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 용출액으로서 헥산 및 2.5％ EtOAc/헥산을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 황색 액체 (0.27 g, 30％)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.37 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
단계 3: 에틸 [2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로페녹시]아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00800
DMF (3.0 mL) 중 에틸 [2-(브로모메틸)-5-플루오로페녹시]아세테이트 (단계 2로부터 제조함) (0.59 g, 2.03 mmol) 및 3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-히드록시-6-메틸피리딘-2(1H))-온 (0.61 g, 1.93 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.34 g, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, DMF를 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 5％ 시트르산으로 세척하고, DCM로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 용출액으로서 50％ EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 담황색 고체 (0.45 g, 42％)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.21 (q, 3H, J = 8.4 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 6.8 Hz). ESHRMS m/z 526.0446 및 528.0414 (C23H20BrF3NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 526.0471 및 528.0454).
단계 4: [2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드 로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로페녹시]아세트산의 제조
Figure 112004036301775-pct00801
에틸 [2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로페녹시]아세테이트 (단계 3으로부터 제조함) (0.62 g, 1.18 mmol), 1:1 MeOH:물 중 1.5 N NaOH 용액 (1.2 mL, 1.77 mmol), 및 THF (1.2 mL)의 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 냉각시키고, 5％ 시트르산을 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 담황색 고체 (0.35 g, 60％)로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). ESHRMS m/z 498.0143 및 500.0186 (C21H16BrF3NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 498.0158 및 500.0141).
단계 5: 2-[2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로페녹시]-N-에틸아세트아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00802
DMA (2.0 mL) 중 [2-({[3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로페녹시]아세트산 (단계 4로부터 제조함) (0.15 g, 0.30 mmol)의 냉각된 (-10 ℃) 용액에 4-메틸모르폴린 (0.04 mL, 0.36 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.05 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후에 에틸아민 (0.04 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후에 DMF를 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (30 mL)로 세척하고, DCM (3 ×25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 (0.080 g, 51％)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ7.60 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 525.0616 및 527.0568 (C23H21BrF3N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 525.0631 및 527.0614).
실시예 653
Figure 112004036301775-pct00803
메틸 3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트
단계 1: 3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-2-옥소프로필 아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00804
건조 THF (400 mL) 중 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (20 g, 141 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 LiHMDS (1M-THF, 160 mL, 160 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 -78 ℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물에 아세톡시 아세틸클로라이드 (17 mL, 160 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 그 후, 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화암모늄의 1N 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 중압 액체 크로마토그래피 바이오테이지 시스템을 이용하여 조생성물을 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시켜, 적갈색 오일 13.1 g (38％)을 수득하였다. 상기 생성물은 NMR에 의해 투명하게 보였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.42 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (s, 6H).
단계 2: 메틸 3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00805
메틸 3-아미노,4-메틸벤조에이트 (1.65 g, 10 mmol)를 함유하는 100 mL RBF에 단계 1로부터 제조한 에논 (2.6 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 톨루엔 (40 mL)에 용해시키고, 환류 응축기를 장착하고, 115 ℃로 미리 설정된 오일조에 두었다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 플라스크를 오일조로부터 꺼내고, 촉매량의 TFA (5 내지 6 방울)를 첨가하였다. 반응물을 다시 오일조에 두고, 추가의 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후, 톨루엔을 진공하에 제거하여, 짙은 갈색 잔류물을 수득하였다. 그 후, 잔류물을 아세토니트릴 (10 내지 15 mL)에 용해시키고 정치시켰다. 20 내지 30 분 후, 침전물이 생성되었고, 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세 척하였다. 건조시킨 후, 회백색 고체 (1.9 g, 57％ 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.47 (AB quar, J = 10.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 332.1096 (C17H18NO 6에 대해 계산한 M+H 요구치: 332.1129).
단계 3: 메틸 3-[6-[(아세틸옥시)메틸]-3-브로모-4-히드록시-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00806
실온의 건조 아세토니트릴 (50 mL) 중 페놀 (2.5 g, 7.5 mmol)의 슬러리에 n-브로모숙신이미드 (1.33 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 균질 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 연속 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체 (2.5 g, 81％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.82 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.49 (AB quar, J = 13.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 410.0225 (C17H17NBrO6에 대해 계산한 M+H 요구치: 410.0234).
단계 4: 표제 화합물의 제조
건조 DMF (25 mL) 중 상기 페놀 (2.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 고체 탄산칼륨 (804 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 시린지를 통해 상기 혼합물에 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (783 ㎕, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙수에 붓고, 강력 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 연속 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜, 회백색 고체 (3.3 g, 99％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.97 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 (AB quar, J = 13.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536.0484 (C24H21NF2BrO6에 대해 계산한 M+H 요구치: 536.0515).
실시예 654
Figure 112004036301775-pct00807
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산
THF (10 mL) 중 실시예 643 (2.0 g, 3.7 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 2.5N NaOH (3 mL, 7.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 판단하고, 대략 pH 4에 도달할 때까지 1N HCl을 적가하였다. 그 후, 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 추가로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜, 순수한 백색 고체 (1.8 g, 99％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dq, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.83 (AB quar, J = 15.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480.0253 (C21H17NF2BrO5 에 대해 계산한 M+H 요구치: 480.0253).
실시예 655
Figure 112004036301775-pct00808
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드
무수 CH2Cl2 중 실시예 654 (500 mg, 1.04 mmol)의 슬러리에 Et3N (218 ㎕, 1.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 시린지를 통해 상기 혼합물에 에탄올아민 (70 ㎕, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 그 후, HOBt (155 mg, 1.14 mmol)를 첨가한 다음, EDC (217 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N NH4Cl의 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 16 g 미쉘-밀러 (Michele-Miller) 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2-MeOH (10:1 →12:1)로 용출시켜, 목적 생성물을 점성 오일로서 수득하였다. 그 후, 오일을 CH3CN-Et2O 조합물에 용해시켰다. 5 내지 10 분 후, 침전물이 생성되었고, 이를 여과하고 건조시켜, 순수한 백색 고체 (210 mg, 40％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dq, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dq, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 5.40 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 4.02 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 523.0674 (C23H22N2F2BrO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 523.0675).
실시예 656
Figure 112004036301775-pct00809
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
표제 화합물을 상기 기재한 아미드와 유사한 방식으로 실시예 654의 산 (550 mg, 1.07 mmol)으로부터 EDC (245 mg, 1.28 mmol), HOBt (171 ㎕, 1.28 mmol), Et3N (225 mL, 1.6 mmol) 및 2.0M MeNH2-THF (1.2 ㎕, 2.48 mmol)를 이용하여 제조하였다. 1N NH4Cl을 이용하여 후처리하고, 추가의 CH2Cl2로 희석한 후, 생성물을 2상 혼합물로부터 침전시켜, 백색 고체 (250 mg, 51％ 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (quar, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (app quar, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 16.4, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0575 (C22H20N2F2BrO4 에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.0569).
실시예 657
Figure 112004036301775-pct00810
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈아미드
무수 THF (4 mL) 중 실시예 654의 카르복실산 (400 mg, 0.80 mmol)의 교반된 실온 현탁액에 4-메틸모르폴린 (274 ㎕, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 생성된 불균질 용액에 2-클로로-4,6-디메틸트리아진 (170 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수산화암모늄 용액 (28 내지 32％, 2 mL)을 반응물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 H2O (2 내지 3 mL)로 희석하여 후처리하고, 강력 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O에 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 회백색 고체 (140 mg, 32％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.99-7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 8.7, 1.8 Hz, IH), 6.74 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02-3.62 (m, 2H), 2.03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 479.0411 (C21H18N2F2BrO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 479.0413).
실시예 658
Figure 112004036301775-pct00811
(5-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2-메틸-5-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)메틸 아세테이트
CH2Cl2 중에서 교반된 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 (225 mg, 0.50 mmol)의 용액에 피리딘 (55 ㎕, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 생성된 균질 용액에 아세트산 무수물 (47 ㎕, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 피리딘 (150 ㎕, 1.8 mmol) 및 아세트산 무수물 (100 ㎕, 1.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 1N NHCl4로 반응을 켄칭시키고, CH2Cl2로 희석하였다. 층들을 분리한 다음, 유기 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 그 후, 유기 층들을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 여과하여 회백색 고체 (150 mg, 61％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.48 (br s, 1H), 7.87 (app d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (app t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). ES-HRMS m/z 535.0676 (C24H22N2F2 BrO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 535.0675).
실시예 659
Figure 112004036301775-pct00812
(2E)-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸부트-2-엔아미드
단계 1: (2E)-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]부트-2-엔산
카르복실산 조성물을 THF (10 mL) 중에서 상기 에스테르 (900 mg, 2.1 mmol)를 교반함으로써 제조하였다. 상기 용액에 1N NaOH (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 추가의 NaOH (1 mL)를 반응물에 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, THF를 진공하에 농축시켰다. 그 후, 남아 있는 수성 층을 대략 pH 4로 산성화시켰고, 백색 침전물이 생성되었다. 여과시키고, 진공하에 건조시켜, 백색 고체 (900 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하엿다.
표제 화합물을 실온의 CH2Cl2 중에서 상기 산 (480 mg, 1.16 mmol)을 교반함으로써 제조하였다. 상기 혼합물에 Et3N (244 ㎕), HOBt (188 mg, 1.4 mmol), MeNH2 (2.0M-THF, 700 mL, 1.4 mmol) 및 마지막으로 EDC (266 mg, 1.4 mmol)를 연속 첨가하였다. 그 후, 균질 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl로 반응을 켄칭시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조잔류물을 CH3CN-Et2O 조합물로 연화처리하고, 여과하여, 순수한 백색 고체 (330 mg, 67％)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ8.20-7.90 (m, 1H), 7.68 (q, J = 8.4 hz, 1H); 7.37 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H); 7.20 (dt, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H); 6.60 (s, 1H), 5.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427.0493 (C18H18BrF2N2O3에 대해 계산한 M+H = 427.0463).
실시예 660
Figure 112004036301775-pct00813
메틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-푸로에이트
단계 1: THF (1.6 mL) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (330.1 mg, 1.00 mmol) 및 NaH (48.0 mg, 2.0 mmol)의 실온 현탁액 에 메틸-5-클로로메틸-2-푸로에이트 (400 mg, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전이 소모될 때까지 8 시간 동안 68 ℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 (포화 수용액, 10 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 그 후, 생성된 에멀젼을 에틸 아세테이트 (3 ×300 mL)로 추출하였다. 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 짙은색 잔류물에 대해 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 수행하여 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (app dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J = 10.2, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.64 분 (50 ℃에서 5 분에 걸쳐 1 ml/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 이용하여 254 nm에서 검출). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0276 (C20H17BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 468.0253).
실시예 661
Figure 112004036301775-pct00814
3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]- 4-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드
단계 1: 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00815
THF (10.0 mL) 중 메틸 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트 (1.05 g, 2.02 mmol)의 실온 용액에 수산화나트륨의 수용액 (3.0 M, 3.5 mL, 10 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응물을 8.0 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 그 후, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 500 mL로 희석하고, 염산 수용액 (2.0 N, 5.0 mL, 10 mmol)으로 중화시켰다. 생성된 2상 용액을 분리하고, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL)로 추가로 추출하였다. 생성된 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 50 mL의 부피로 농축시켰다. 이 때, 백색 고체가 형성되기 시작하였고, 생성된 고체 현탁액을 침전물 형성이 중단될 때까지 (대략 1.0 시간) 교반하였다. 침전물을 수집하고, 진공하에 (1.0 mm Hg) 건조시켜, 고체 산 (806 mg, 78％)을 중간체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ13.19 (s, 1H), 8.63 (app d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.34 (app dt, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (app dt, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.15 분 (50 ℃에서 5 분에 걸쳐 1 ml/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 이용하여 254 nm에서 검출). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0344 (C22H18BrF2N2O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0362).
단계 2: 표제 화합물의 제조.
THF (6.8 mL) 중 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조산 (500 mg, 0.986 mmol)의 0 ℃ 용액에 보란-디메틸 술피드 착물 (THF 용액, 2.0 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응의 내부 온도는 절대 0 ℃를 넘지 않도록 하였다. 생성된 용액을 4.0 시간 동안 유지시켰고, 이 때, 냉각조를 제거하고, 반응을 실온에서 추가로 2 시간 동안 유지시켰다. 다음, 염화암모늄 용액 (포화 수성, 300 mL)을 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 에틸 아세테이트 (3 ×300 mL)로 추출하고, 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4를 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 상기 잔류물에 대해 에틸 아세테이트/헥산 (6:4)을 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 수행하여, 고체 (392 mg, 81％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ7.96 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (AB-q, J = 14.1 Hz, A= 60.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.16 분 (50 ℃에서 5 분에 걸쳐 1 ml/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 이용하여 254 nm에서 검출). ES-MS m/z 493 (M+H). ES-HRMS m/z 493.0590 (C22H20BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.0596).
실시예 662
Figure 112004036301775-pct00816
2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N'-디메틸테레프탈아미드
단계 1: DMF (5.0 mL) 중 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조산 (500 mg, 0.986 mmol)의 실온 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC-HCl, 350.0 mg, 1.83 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT, 100.0 mg, 0.74 mmol)을 연속 첨가하였다. 그 후, 생성된 현탁액에 메틸아민 (2.0 M THF, 1.0 mL, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 16.0 시간 동안 교반하였고, 이 때, 반응물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 ×200 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 포화시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 대략 60 mL의 부피로 농축시켰다. 이 때, 고체 침전물이 형성되었고 이를 수집하여 289 mg (56％)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ8.06 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.13 분 (50 ℃에서 5 분에 걸쳐 1 ml/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 이용하여 254 nm에서 검출). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 520.0700 (C23H21BrF2N3O4 에 대해 계산한 M+H 요구치: 520.0678).
실시예 663
Figure 112004036301775-pct00817
2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-4-메틸테레프탈아미드
단계 1: THF (1.8 mL) 중 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조산 (302 mg, 0.595 mmol)의 실온 현탁액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (140.5 mg, 0.800 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (NMM, 184 mg, 1.824 mmol)을 연속 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 성숙시킨 다음, 수산화암모늄 포화 수용액 (0.60 mL)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 더 지속시켰고, 이 때, 침전물이 형성되었고, 이를 수집하고, 디에틸 에테르 20 mL로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 고체 (201 mg, 66％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.59 (br d, J = 8.0, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.19 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.78 (br d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.20 분 (50 ℃에서에서 5 분에 걸쳐 1 ml/분으로 5 내지 95％ 아세토니트릴/물을 이용하여 254 nm에서 검출). ES-MS m/z 506 (M+H). ES-HRMS m/z 506.0550 (C22H19BrF2N 3O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 506.0522).
실시예 664
Figure 112004036301775-pct00818
메틸 4-(아미노카르보닐)-2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
단계 1: DMF (20 mL) 중 3-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4-(메톡시카르보닐)벤조산 (3.01 g, 9.93 mmol)의 실온 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC-HCl, 2.00 g, 10.4 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT, 50.0 mg, 0.367 mmol)을 차례로 첨가하였다. 그 후, 이 생성된 현탁액에 암모니아의 용액 (0.5 M 1,4 디옥산, 30.0 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. LCMS 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소비가 보일 때까지 반응물을 16.0 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 용기를 30 mm Hg 진공하에 회전 증발기 상에 놓고, 30℃에서 30 분 동안 유지하여 반응 혼합물로부터 임의의 잔류 암모니아를 제거하였다. 반응 용기를 회전 증발기로부터 제거하고, 이어서 고체 N-브로모숙신이미드 (1.790 g, 10.06 mmol)로 충전하고, 생성된 적색빛 용액을 3.0 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 K2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (1.95 mL, 15.2 mmol)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 16.0 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응 현탁액을 물 (400 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (6:3.5:0.5)을 이용하여 SiO2 크로마토그래피하여 회백색 고체 (1.09 g, 21％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.28 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507.0385 (C22H18BrF2N2 O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 507.0362).
실시예 665
Figure 112004036301775-pct00819
2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N1,N1,N4-트리메틸테레프탈아미드
단계 1: DMF (1.8 mL) 중 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조산 (300 mg, 0.591 mmol)의 실온 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC-HCl, 190.0 mg, 1.0 mmol) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT, 26.0 mg, 0.191 mmol)을 차례로 첨가하였다. 그 후, 이 생성된 현탁액에 디메틸아민의 용액 (2.0 M THF, 0.50 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16.0 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (6:4)을 이용한 SiO2 크로마토그래피에 직접 적 용하여 고체 (206 mg, 65％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.01 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (app d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (app d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.20 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 534 (M+H). ES-HRMS m/z 534.0820 (C24H23BrF2N3 O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 534.0835).
실시예 666
Figure 112004036301775-pct00820
2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤질 카르바메이트
단계 1: 염화메틸렌 (5.0 mL) 중 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드 (493 mg, 1.00 mmol)의 실온 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트의 용액 (톨루엔, 0.53 M, 1.9 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 LCMS 분석에 의해 출발 물질 이 완전히 소비될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Al2O3 (활성 형태 I 0.5 g)에 직접 적용하고, 슬러리를 3 시간 동안 숙성시켰다. 이 때, Al2O3 플러그를 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 세정하고, 생성된 모액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (6:3.5:0.5)을 이용하여 Si02 크로마토그래피하여 백색 고체 (396 mg, 74％)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.09 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.15 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 536 (M+H). ES-HRMS m/z 536.0617 (C23H21BrF2N3O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 536.0627).
실시예 667
Figure 112004036301775-pct00821
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-비닐페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-비닐페닐)-6-메 틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00822
무수 THF (30 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.01 g, 9.06 mmol)의 실온 용액에 차례로 트리부틸(비닐)주석 (5.00 g, 15.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.00 g, 0.865 mmol)을 아르곤 스트림하에 첨가하였다. 그 후, 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고, 반응 시스템을 아르곤 유동물로 퍼징하였다. 생성된 황색 용액을 68℃로 가열하고, LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 아르곤의 양압하에 12.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 300 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 이용하여 SiO2 크로마토그래피하여 황색빛 고체 (3.18 g, 90％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (app t, J =7.2 Hz, 1H), 6.85 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (app d, 15.8 Hz, 1H), 5.94 (app d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.93 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 390 (M+H). ES-HRMS m/z 390.1095 (C21H16F4NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 390.1112).
단계 2: 염화메틸렌 (10 mL) 중 4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-비닐페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (721 mg, 1.85 mmol)의 강하게 교반된 실온 용액에 고체 N-브로모숙신이미드 (330 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 적색빛 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 아황산나트륨 (5 ％ 수용액, 50 mL)으로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 Na2SO4 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 약 50 mL 부피로 만들었다. 생성된 모액을 급속하게 침전시키고, 수집된 비정질 고체를 수득하고, 1 mm Hg 진공하에 건조하여 고체 (610 mg, 70％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (app t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.07 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.17 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS m/z 468.0249 (C21H15BrF4NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 468.0217).
실시예 668
Figure 112004036301775-pct00823
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-디히드록시에틸)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 표제 화합물의 제조
물/아세톤 1:3 (8.0 mL) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-비닐페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (408.0 mg, 0.871 mmol)의 실온 용액에 차례로 N-메틸 모르폴린 옥시드 (268.0 mg, 2.29 mmol) 및 사산화오스뮴 (4％ 수용액, 0.25 mL 또는 약 10 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 8 시간 동안 교반하고, 반응물을 진공하에 농축시켜 원래 부피의 1/4이 되게 하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고 물 (2 X 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (6:3.5:0.5)을 이용하여 SiO2 크로마토그래피하여 고체 (389 mg, 88％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 7.04 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.75 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.26 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502.0247 (C21H17BrF4NO4에 대해 계산한 M+H 요구치: 502.0272).
실시예 669
Figure 112004036301775-pct00824
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤즈알데히드
단계 1: 표제 화합물의 제조
톨루엔 (3.0 mL) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-디히드록시에틸)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (310 mg, 0.615 mmol)의 실온 용액에 아세트산납 (IV) (443 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 짙은 갈색 용액을 LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (3 X 100 mL)로 세척하고, 염수 (3 X 30 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 짙은색 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 SiO2 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체 (269 mg, 93％)를 수득하 였다. 생성물이 쉽게 공기 산화되는 것을 주의한다. 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 10.05 (s, 1H), 7.68 (app q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (app t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.72 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 470 (M+H). ES-HRMS m/z 470.0049 (C20H13BrF4 NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 470.0009).
실시예 670
Figure 112004036301775-pct00825
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤질 카르바메이트
단계 1: 메탄올 (10 mL) 중 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디플루오로벤즈알데히드 (220 mg, 0.468 mmol)의 실온 용액에 고체 수소화붕소나트륨 (60.0 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 0.5 분 동안 배기시키고, LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 추가의 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물 을 분리하고, Na2SO4 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 그 후, 이 생성된 잔류물을 염화메틸렌 (5.0 mL)으로 희석하고, 트리클로로아세틸 이소시아네이트의 용액 (톨루엔, 0.53 M, 1.0 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 LCMS 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Al203 (활성 형태 I 0.5 g)에 직접 적용하고, 슬러리를 3 시간 동안 숙성시켰다. 이 때, Al203 플러그를 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 세정하고, 생성된 모액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (6:3.8:0.2)을 이용하여 SiO2 크로마토그래피하여 백색 고체 (181 mg, 75％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.63 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.54 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 254 nm에서 검출, 50℃). ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515.0232 (C21H16BrF4N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 515.0234).
실시예 671 내지 687
하기 화합물은 주로 반응식 및 상기 실시예에 개요된 방법을 따라 제조한다.
Figure 112004036301775-pct00826
Figure 112004036301775-pct00827
Figure 112004036301775-pct00828
Figure 112004036301775-pct00829
Figure 112004036301775-pct00830
실시예 701
Figure 112004036301775-pct00831
N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-히드록시아세트아미드
단계 1. 1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112004036301775-pct00832
실시예 606의 화합물 (10.0 g, 23.38 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 에 현탁시키고 빙욕조에서 냉각시켰다. 보란 디메틸 술피드 (29.9 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 59.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 빙욕조에서 냉각시켰다. 추가의 보란 디메틸 술피드 (5.85 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 플라스크를 증류 헤드에 넣고, 반응물을 부분적으로 농축시켰다. 추가의 보란 디메틸 술피드 (5.85 mL, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 빙욕조에서 냉각시켰다. 반응을 1.0 N HCl (75.0 mL)을 첨가함으로써 켄칭한 후, 부분적으로 농축시켰다. 수성층을 2.5 N NaOH로 알칼리로 만들고, 침전물을 생성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 담자색 고체 (3.00 g, 32％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.14 (app dt, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.27 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 2. N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-2-히드록시아세트아미드의 제조
아세톡시아세트산 (1.46 g, 12.35 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 (1.84 g, 13.59 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (2.04 mL, 18.53 mmol), 1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-클로로-4-[(2,4-디 플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 1의 화합물) (2.50 g, 6.18 mmol)을, 그 후 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.84 g, 14.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응물을 H2O (100 mL)로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ 메탄올을 갖는 헥산/에틸 아세테이트)로 백색 발포체를 수득하였다. 생성된 발포체를 10％ 수성 메탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (0.653 g, 4.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O (50 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체 (1.34 g, 47％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.50 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (app t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463.1256 (C23H22ClF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 463.1231).
실시예 702
Figure 112004036301775-pct00833
N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드
N-(4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질)-1-히드록시시클로프로판카르복스아미드의 제조
1-히드록시-1-시클로프로판-카르복실산 (1.26 g, 12.35 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에 용해시켰다. 1-히드록시벤조트리아졸 (1.84 g, 13.59 mmol)을 첨가한 후, 4-메틸모르폴린 (2.04 mL, 18.53 mmol), 1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 701, 단계 1) (2.50 g, 6.18 mmol)을, 그 후 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.84 g, 14.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 반응물을 H2O (100 mL)로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ 메탄올을 갖는 헥산/에틸 아세테이트)로 백색 발포체를 수득하였 다. 생성된 발포체를 10％ 수성 메탄올 (20 mL) 중에 용해시켜 백색 발포체 (1.45 g, 48％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (app q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.90 (app q, J = 4.1 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 489.1420 (C25H24ClF2N2 O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 489.1387).
실시예 703
Figure 112004036301775-pct00834
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질 카르바메이트
4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤질 카르바메이트의 제조
실시예 206의 화합물 (0.868 g, 1.93 mmol)을 디클로로메탄 (7.0 mL) 중에 용해시켰다. 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (4.00 mL, 톨루엔 중 0.53 M, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 테트라히 드로푸란 (50 mL)으로 희석하고, Al2O3 (5.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 그 후, 여액을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 재용해시켰다. Al2O3 (5.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 회백색 고체 (0.831 g, 87％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 (app dt, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.86-6.30 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493.0580 (C22H20BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.0569).
실시예 704
Figure 112004036301775-pct00835
2-[(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]메틸}페닐)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트
반응 용기 (보로실리케이트 배양관)에 실시예 611의 화합물 (0.300 g, 0.69 mmol) 및 디클로로메탄 (3.0 mL)을 첨가하였다. N-메틸모르폴린 (0.30 M, 3.0 mL)의 원액을 첨가한 후, 평행 반응 장치를 약 200 RPM에서 실온에서 10 분 동안 돌리면서 진탕하였다 (라블린 벤치톱 오비탈 쉐이커 (Labline Benchtop Orbital Shaker)). 그 후, (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드 (0.131 mL, 1.04 mmol)를 반응 용기에 첨가하고, 반응 장치를 실온에서 1.5 시간 동안 회전 진탕하였다. 이 때, 반응물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 폴리아민 수지 (2.63 mmol/g) 약 2.1 g 및 메틸이소시아네이트 관능화 폴리스티렌 (1.10 mmol/g) 약 3.8 g으로 처리하고, 실온에서 밤새 계속해서 200 RPM에서 회전 진탕하였다. 그 후, 반응 용기를 열고, 용액상 생성물을 여과 및 바이알로의 수집에 의해 불용성 켄칭된 부산물로부터 분리하였다. 불용성 부산물을 부분적으로 증발시킨 후 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 헹구었다. 바이알 상으로 N2를 불어넣음으로써 여액을 증발시켜 회백색 고체 (0.375 g, 99％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.75 (app dt, J = 6.98, 8.59 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 2.55, 9.26, 11.81 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 5.11 (q, J = 6. 85 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.85 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 549.0790 (C25H23BrF2N2O5 에 대해 계산한 M+H 요구치: 549.0831).
실시예 705
Figure 112004036301775-pct00836
2-[(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트
실시예 704의 방법에 의해, 그리고 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐 클로라이드를 2-아세톡시-2-메틸프로피오닐 클로라이드로 대체함으로써, 표제 화합물을 제조하였다 (0.380 g, 98％). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.75 (app dt, J = 6.72, 8.60 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 2.55, 9.40, 11.95 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). ES-HRMS m/z 563.1027 (C26H25BrF2N2 O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 563.0988).
실시예 706
Figure 112004036301775-pct00837
{1-[3-(아미노카르보닐)페닐]-5-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트
단계 1: {1-[3-(아미노카르보닐)페닐]-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트의 제조
3-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-디옥신-6-일)-2-옥소프로필 아세테이트 (4.00 g, 16.52 mmol)를 1,4-디옥산 (160 mL) 중에 용해시키고, 3-아미노벤즈아미드 (1.73 g, 12.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류 가열한 후, 70℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 (1.22 g, 12.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 다시 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 다음 단계를 위한 조생성물로서 사용하였다.
단계 2: {1-[3-(아미노카르보닐)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-옥소 -1,6-디히드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00839
{1-[3-(아미노카르보닐)페닐]-4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트 (단계 1로부터 제조됨) (3.61 g, 11.94 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (3.80 g, 27.46 mmol)을 첨가한 후, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (5.44 g, 26.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/테트라히드로푸란 1:1 중에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 황갈색 고체 (1.64 g, 32％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.19 (br s, 1H), 8.07 (app dt, J = 1.35, 7.66 Hz, 1H), 7.91 (app t, J = 1.81 Hz, 1H), 7.76 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H) 7.62 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.21, 2.01, 7.79 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.55, 9.40, 10.47 Hz, 1H), 7.23- 7.18 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (AB q, JAB= 14.97 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 429.1280 (C22H18F2N2O5에 대해 계산한 M+H 요구치: 429.1257).
단계 3: 표제 화합물의 제조
{1-[3-(아미노카르보닐)페닐]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일}메틸 아세테이트 (단계 2로부터) (1.02 g, 2.39 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중에 현탁시키고, N-클로로숙신이미드 (0.37 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 디클로로아세트산 (0.10 ml, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하여 황갈색 고체 (0.940 g, 85％)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (app dt, J = 1.48, 7.52 Hz, 1H), 7.95 (app t, J = 1. 61 Hz, 1H), 7.80 (app dt, J = 6.72, 8.59 Hz, 1H) 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.35 (ddd, J = 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 (AB q, JAB = 15.04 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463.0883 (C22H17ClF2N2O5 에 대해 계산한 M+H 요구치: 463.0867).
실시예 707
Figure 112004036301775-pct00840
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘- 5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
단계 1. 메틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00841
무수 메탄올 (25 mL) 중 3,3-디메톡시-2-메톡시카르보닐프로펜-1-올 (5.0 g, 25 mmol)의 나트륨염, 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (3.5g, 25 mmol)의 용액을 무수 조건하에 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.5 g, 75％)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.0 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ES-HRMS m/z 185.041 (C7H8N2O2S에 대한 M+H 요구치: 185.0379).
단계 2. [2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올의 제조
Figure 112004036301775-pct00842
디클로로메탄 (20 mL, -70℃) 중 메틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.74 g, 9.4 mmol)의 차가운 현탁액에 DIBAL (20.8 mL, 20 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 혼합물을 질소하에 -70℃에서 1 시간 동안, 그 후 -50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL) 중 나트륨 술페이트 데카히드레이트 (1O g)의 현탁액으로 켄칭하였다. 슬 러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 100％ 에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.7813 g, 39％)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR ((CD3OD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 157.0409 (C6H8N2OS에 대한 M+H 요구치: 157.0430).
단계 3. 5-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
Figure 112004036301775-pct00843
무수 디클로로메탄 (10 mL, 0℃) 중 [2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올 (0.7813 g, 5.0 mmol)의 차가운 용액에 트리에틸아민 (0.836 mL, 8.2 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.465 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에 30 분 동안, 그 후 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 중탄산나트륨 (5％, 100 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트를 이용한 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.720 g, 82％)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR ((CD3OD, 400 MHz) δ 8. 60 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 175.0106 (C6H7N2ClS에 대한 M+H 요구치: 175.0091).
단계 4. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온의 제조
무수 DMF (10 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (0.62 g, 3.56 mmol)의 용액에 KBr (0.424, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.05 g, 3.19 mmol)을 첨가한 후, NaH (0.102 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 질소 분위기하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 70 mL/분 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 (30 분 구배)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적 TFA 염 (0.32 g, 15％)을 백색 분말로서 수득하였다. TFA 화합물을 중탄산나트륨 (5％)으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜 목적 화합물 (0.295 g, 18 ％)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J= 8Hz), 7.03 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 2H); ES-HRMS m/z 468.0174/470.0156 (C19H16N3O2F 2BrS에 대한 M+H 요구치: 468.0187/470.0168).
실시예 708
Figure 112004036301775-pct00844
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
아세토니트릴:물 (4:1 v/v, 10 mL) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 (실시예 707) (0.26g, 0.55 mmol)의 용액에 MMPP (0.549 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 70 mL/분 유속에서 10 내지 90％ 아세토니트릴/물 (30 분 구배)을 이용한 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 목적 TFA 염 (0.13 g, 38％)을 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR ((CD3OD, 400MHz) δ 8.86 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J= 8Hz), 7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49 (s, 2H); ES-HRMS m/z 500.0109/502.0066 (C19H16N3O4F2BrS에 대한 M+H 요구치: 500.0086/502.0067).
실시예 709
Figure 112004036301775-pct00845
에틸 2-({[3-브로모-1-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}-2-메틸페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤질카르바메이트
DMF 중 3-[3-브로모-4-[(2-{[(에톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (0.25 g, 0.46 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.06 mL, 0.55 mmol)의 냉각된 (-10℃) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 무색 용액은 점차 짙은 갈색으로 변하였다. 30 분 후, 에탄올아민 (0.04 mL, 0.69 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 용매를 제거하고, 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, DCM (3 x 15 mL) 중에서 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 얻고, 진공하에 건조시켰다 (0.09 g, 33％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 590.1266 및 592.1254 (C27H3OBrFN3O6에 대해 계산한 M+H 요구치: 590.1297 및 592.1281).
실시예 710
Figure 112004036301775-pct00846
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 트리플루오로아세테이트
오븐 건조된 플라스크를 교대로 배기시키고 아르곤으로 세정하였다. 톨루엔 (2.18 mL) 및 트리메틸 알루미늄 (1.25 mL, 2.51 mmol)을 차례로 첨가하고, 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 에틸렌 디아민 (0.17 mL, 2.51 mmol)을 적가하였다. 메틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조에이트 (0.75 g, 1.57 mmol)를 냉각된 용액에 부분씩 나누어 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 물 (0.7 mL), DCM (2.2 mL), 및 MeOH (2.2 mL)를 첨가하였다. 이 첨가 후, 용액을 15 분 동안 환류시킨 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 용해시키고, 15 분 동안 환류시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 동결 건조에 의해 단리하고, 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 진공하에 건조시켰다 (0.30 g, 31％). 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ESHRMS m/z 488.0750 및 490.0774 (C23H21BrF2N3O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 488.0780 및 490.0762).
실시예 711
Figure 112004036301775-pct00847
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(5-히드록시-1H-피라졸-3-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 에틸 3-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸페닐}-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00848
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서, 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (실시예 487 참조) (0.75 g, 1.62 mmol), DCM (2.00 mL), 및 옥살릴 클로라이드 (0.97 mL, 1.94 mmol)를 아르곤하에 합하였다. DMF (3 내지 5 방울)를 첨가하여 용해를 보조하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 산염화물을 DCM (3 내지 5 mL x 3)과 공동증발시키고, 진공하에 건조시켜 오랜지색 고체를 수득하였다. 오븐 건조된 별도의 플라스크에서, 아르곤 분위기하에, THF (3.00 mL) 중 모노에틸 말로네이트 (0.38 mL, 3.23 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이소프로필 염화마그네슘 (3.23 mL, 6.46 mmol)을 적가하였다. 용액을 30 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 산염화물을 THF 중 용액으로서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 반응물을 냉각시키고 (0℃), 10％ 시트르산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 조생성물을 EtOAc 중에서 추출하고, 5％ NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 조 오일을 수득하였다. DCM 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다 (0.41 g, 47％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz). ESHRMS m/z 534.0744 및 536.0746 (C25H23BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 534.0722 및 536.0706).
단계 2: 표제 화합물의 제조
EtOH (5.00 mL) 중 에틸 3-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸페닐}-3-옥소프로파노에이트 (단계 1로부터) (0.20 g, 0.37 mmol)의 혼합물에 수화 히드라진 (0.01 mL, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 응축기로 가열하였다. 1 시간 후, 추가의 수화 히드라진 (0.01 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, 아세트산 (2 방울)을 첨가하였다. 4 시간 후, 추가의 히드라진을 첨가하였다 (0.1 mL). 5 시간 후, 반응은 완료된 것 으로 나타났다. 냉장고에 밤새 방치하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 생성물인 백색 고체 (0.10 g, 54％)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). ESHRMS m/z 502.0552 및 504.0569 (C23H19BrF2 N3O3에 대해 계산한 M+H 요구치: 502.0572 및 504.0555).
실시예 712
Figure 112004036301775-pct00849
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(5-히드록시이소옥사졸-3-일)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
EtOH (3.00 mL) 중 에틸 3-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸페닐}-3-옥소프로파노에이트 (0.20 g, 0.37 mmol), 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.41 mmol), 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.41 mmol)의 용액을 60℃에서 응축기로 밤새 가열하였다. 추가의 트리에틸아민 (0.06 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.03 g)를 첨가하였다. 2.5 시간 후, 트리에틸아민 및 히드록실아민 히드로클로라이드의 첨가를 반복하였다. 1 시간 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 동결 건조에 의해 단리하고, 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 중에 용해시켰다. 5％ NaHCO3를 첨가하자, 용액은 우유빛 에멀젼이 되었다. 추가의 DCM 및 약간의 염수를 첨가하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 분홍색 고체를 수득하고, 진공하에 건조시켰다 (120 mg, 64％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ESHRMS m/z 503.0415 및 505.0402 (C23H18BrF2N2O4에 대해 계산한 M+H 요구치: 503.0413 및 505.0395).
실시예 713
Figure 112004036301775-pct00850
3-[4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드
DMF (3.00 mL) 중 3-[4-{[2-({[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-플루오로벤질]옥시}-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤조산 (실시예 651 참조) (0.30 g, 0.63 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.10 mL, 0.75 mmol)의 냉각된 (-15℃) 용액에 4-메틸모르폴린 (0.08 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 용액 은 즉시 황색으로 변하였고, 수 분 내에 짙은 갈색이 되었다. 20 분 후, 메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액 0.47 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 수행하였다. 2.5 시간 후, 촉매량의 DMAP 및 추가의 메틸아민 (0.47 mL, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 추가의 2.5 시간 후, 반응물을 농축시켜 짙은 적색 오일을 수득하였다. 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 용액을 5％ NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, DCM (3 x 15 mL) 중에서 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하고, 진공하에 건조시켰다 (0.06 g, 19％). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.48 (m, 2H). ESHRMS m/z 493.2260 (C27H30N4 O4F에 대해 계산한 M+H 요구치: 493.2246).
실시예 714
Figure 112004036301775-pct00851
메틸 4-{[4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]메틸}벤조에이트
단계 1: 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]퀴놀린-2(1H)-온의 제조.
Figure 112004036301775-pct00852
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 4-히드록시-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (500 mg, 3.10 mmol)의 실온 용액에 고체 N-브로모숙신이미드 (551.5 mg, 3.10 mmol)를 부분씩 나누어 첨가하였다. 반응을 1.0 시간 동안 격렬하게 교반한 후, K2CO3 (540 mg, 3.90 mmol), DMF (4.0 mL) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.430 mL, 3.30 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액은 목적 생성물의 완전한 형성이 LCMS 분석에 의해 보여질 때까지 4.5 시간 동안 교반하였다. 이후에 반응을 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고 염수로 세척하였다 (3 X 200 mL). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축한 후 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (60:35:5)로 Si02 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (529 mg, 47 ％). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 7.68 (app q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (app dt, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.64 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 366 (M+H). ES-HRMS m/z 365.9967 (C16H11BrF2NO2에 대해 계산한 M+H 요구치: 365.9936).
단계 2: 메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]메틸}벤조에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00853
THF (4.5 mL) 중 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]퀴놀린-2(1H)-온 (400 mg, 1.09 mmol)의 실온 용액에 고체 수소화나트륨 (95％ 오일 무함유, 60.0 mg, 2.49 mmol)을 부분씩 나누어 첨가하였다. 반응을 30분 동안 격렬하게 교반한 후 메틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트 (400 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 이 생성된 현탁액을 이후에 60℃로 12.0 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 이후에 포화 수성 염화암모늄 (400 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 300 mL). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축한 후 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (60:40)으로 SiO2 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (396 mg, 71 ％). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (app d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.94 (app t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.46 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 514 (M+H). ES-HRMS m/z 514.0451 (C25H19BrF2NO4 에 대해 계산한 M+H 요구치: 514.0460).
단계 3: 표제 화합물의 제조.
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 MeOH (3.0 mL) 중 메틸 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]메틸}벤조에이트 (단계 2) (120 mg, 0.233 mmol)의 용액을 첨가하였다. 다음, 탄소 상 Pd (10％ Pd, 50％ 물 중량에 의한 중량, 100 mg, 0.047 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.067 mmol)의 조합물을, 아르곤으로 퍼징한 후 격막으로 고정시킨 반응 용기에 첨가하였다. 이후에 용기에 2.0 L 수소 풍선 (약 20 psi)을 장착하였다. 생성된 현탁액을 12.0 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 이용하는 Si02 크로마토그래피에 직접적으로 가하여 고체로서 목적 표제 화합물을 수득하였다 (52 mg, 51 ％). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.98 (m, 3H), 7.55 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz 2H), 7.19 (app q, J = 8.5, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.71 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436.1371 (C25H20BrF2N04에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.1355).
실시예 715
Figure 112004036301775-pct00854
5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-푸라미드
단계 1: 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-푸로산의 제조.
Figure 112004036301775-pct00855
THF (8.0 mL) 중 메틸 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-푸로에이트 (실시예 660) (608 g, 1.30 mmol)의 실온 용액에 수산화나트륨 수용액 (3.0 M, 0.50 mL, 1.50 mmol)을 적가하였다. 이후에 반응을 12.0 시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 이후에 에틸 아세테이트 500 mL로 희석하고 염산 수용액 (1.0 N, 1.5 mL, 10 mmol)으로 중화시켰다. 생성된 이상 용액 (biphasic solution)을 이후에 진공하에 50 mL의 부피로 농축하였다. 이 때 백색 고체가 형성되기 시작하였고, 생성된 고체 현탁액은 침전이 중단될 때까지 (약 1.0 시간) 정치시켰다. 침전물을 수집하고 진공 (1.0 mm Hg)하에 건조하여 중간체로서 고체 산을 수득하였다 (500 mg, 85 ％). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.38 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454.0070 (C19H15BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 454.0096).
단계 2: 표제 화합물의 제조.
THF (6.0 mL) 중 5-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-2-푸로산 (500 mg, 1.10 mmol)의 실온 용액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (307 mg, 1.75 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (NMM, 184 mg, 1.82 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 숙성시킨 후, 수산화암모늄의 포화 수용액 (0.70 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가의 1 시간 동안 계속 지속시켰다. 반응 혼합물을 염수 400 mL로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 400 mL). 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (57:38:5)로 Si02 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (370 g, 74 ％). 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (app q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.15 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 453.0249 (C19H16BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 453.0256).
실시예 716
Figure 112004036301775-pct00856
5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-푸라미드
단계 1: 메틸 5-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-푸로에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00857
1,4-디옥산 (28.0 mL) 중 메틸-2-아미노-5-푸로에이트 (4.85 g, 34.4 mmol)의 실온 용액에 5-(1-히드록시-3-옥소부틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.16 g, 44.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 격렬하게 교반하고, 신속하게 (8 분 이내에) 가열하여 내부 온도를 98℃로 만들었다. 이 온도에 이르렀을 때, 반응을 1.0 시간 동안 정치시켰다. 이때, 반응을 빙욕조를 이용하여 실온으로 급속히 냉 각시키고, 메탄 술폰산 (3.30 g, 34.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 한번 내부 온도를 약 100℃로 만들었다. 1.0 시간 후에 반응을 톨루엔 10 mL로 희석하고 자발적으로 실온으로 냉각되게 하였다. 3.0 시간 후에 고체가 형성되었고, 이를 수집하고 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 (1:1)로부터 재결정화하였다. 발달 결정이 형성되게 하고 12.0 시간 동안 정치시킨 후 수집하여 고체로서 목적 생성물을 수득하였다 (3.78 g, 44％). 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 11.34 (s, 1H), 7.43 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 1.47 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 250 (M+H). ES-HRMS m/z 250.0696 (C12H12NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 250.0710).
단계 2: 메틸 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-푸로에이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00858
DMF (14 mL) 중 메틸 5-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-2-푸로에이트 (단계 1) (3.19 g, 12.8 mmol)의 실온 용액에 고체 N-브로모숙신이미드 (2.29 g, 12.9 mmol)를 부분씩 나누어 첨가하였다. 반응을 1.0 시간 동안 격렬하게 교반한 후, K2CO3 (1.88 g, 13.6 mmol), DMF (4.0 mL) 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (2.00 mL, 15.55 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액은 목적 생성물의 완전한 형성이 LCMS 분석에 의해 보여질 때까지 9.0 시간 동안 교반하였다. 이후에 반응을 포화 염수 (300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 300 mL). 생성된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (40:60 내지 60:40)을 이용한 구배 용출로 Si02 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다 (3.20 mg, 55％). 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7.78 (app q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (app dt, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 3.11 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454.0117 (C19H15BrF2N205에 대해 계산한 M+H 요구치: 454.0096).
단계 3: 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-2-푸로산의 제조.
Figure 112004036301775-pct00859
THF (20 mL) 중 메틸 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-푸로에이트 (단계 2) (3.00 g, 6.61 mmol)의 실온 용액에 수산화나트륨 수용액 (3.0 M, 4.00 mL, 12.0 mmol)을 적가하였다. 이후에 반응을 12.0 시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 이후에 에틸 아세테이트 800 mL로 희석하고 염산 수용액 (3.0 N, 4.0 mL, 12 mmol)으로 중화시켰다. 생성된 이상 용액을 이후에 진공하에 90 mL의 부피로 농축하였다. 이 때 백색 고체가 형성되기 시작하였고, 생성된 고체 현탁액은 침전이 중지될 때까지 (약 1.0 시간) 정치시켰다. 침전물을 수집하고 진공 (1.0 mm Hg)하에 건조하여 중간체로서 고체 산을 수득하였다 (2.27 g, 78 ％). 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7.79 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (app d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.77 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 440 (M+H). ES-HRMS m/z 439.9959 (C18H13BrF2NO5에 대해 계산한 M+H 요구치: 439.9940).
단계 4: 표제 화합물의 제조.
THF (8.0 mL) 중 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-푸로산 (1.00 g, 2.27 mmol)의 실온 용액에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (610 mg, 3.47 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (NMM, 368 mg, 3.62 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 숙성시킨 후 수산화암모늄 포화 수용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가의 1 시간 동안 계속 지속시켰다. 반응 혼합물을 염수 800 mL로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 600 mL). 유기 추출물을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 (57:38:5)로 Si02 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (710 mg, 71 ％). 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 8.07 (s, 1H), 7.79 (app q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (app dt, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); LC/MS C-18 컬럼, tr = 2.60 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 439 (M+H). ES-HRMS m/z 439.0088 (C18H14BrF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 439.0010).
실시예 717
Figure 112004036301775-pct00860
1-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 디메틸 5-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)이소프탈레이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00861
디메틸 5-아미노이소프탈레이트 (24.45 g, 117 mmol)를 톨루엔 500 ml에 용해시키고 가열하여 환류시켰다. 5-(1-히드록시-3-옥소부틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (40.0 g, 175.3 mmol)을 첨가하고 15분 동안 환류시켰다. 반응을 증발시켰다. 아세토니트릴 500 ml 및 p-톨루엔술폰산 (22.25 g, 117 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 밤새도록 정치시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 250 ml 및 아세토니트릴 250 ml로 3회 세척하고, 진공하에서 건조하여 황갈색 고체를 수득하였다 (18.85 g, 수율 51％). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.47 (t, J = 1.54 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC/MS, tr = 1.79 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 318 (M+H). ES-HRMS m/z 318.0994 (C16H16NO6에 대해 계산한 M+H 요구치: 318.0972).
단계 2: 디메틸 5-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)이소프탈레이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00862
디메틸 5-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)이소프탈레이트 (단계 1로 부터 제조함) (18.0 g, 56.7 mmol)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 35 ml 및 염화메틸렌 180 ml 중 N-브로모숙신이미드 (10.6 g, 59.6 mmol)와 함께 교반하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에서 농축하여 백색 고체를 수득하였다 (11.55 g, 51％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 8.49 (t, J = 1.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC/MS, tr = 1.81 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396.0102 (C16H15BrNO6에 대해 계산 한 M+H 요구치: 396.0077).
단계 3: 디메틸 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈레이트의 제조.
Figure 112004036301775-pct00863
디메틸 5-(3-브로모-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)이소프탈레이트 (단계 2로 부터 제조함) (11.3 g, 28.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 50 ml 중 2,4-디플루오로벤질브로마이드 (3.66 ml, 28.5 mmol) 및 K2CO3 (5.91 g, 42.8 mmol)와 함께 실온에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이후에 반응물을 냉수 1 L에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (13.8 g, 93％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.12, (d, J = 1.60 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.34 (app dt, J = 9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.53, 2.11 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.77 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HR/MS m/z 522.0335 (C23H19BrF2NO6에 대해 계산한 M+H 요구치: 522. 0358).
단계 4: 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈산의 제조.
Figure 112004036301775-pct00864
디메틸 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈레이트 (단계 3으로부터 제조함) (5.0 g, 9.57 mmol)를 실온에서 5:1 THF/물 30 ml 중 2.5 N NaOH (15.3 ml, 38.3 mmol)와 함께 1 시간 동안 교반하였다. 이후에 반응을 1 N HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (4.48 g, 95％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 2H), 8.51 (t, J = 1.41 Hz, 1H), 8.02, (d, J = 1.48 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.52, 1.99 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2.27 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 494 (M+H). ES-HRMS m/z 494.0054 (C21H15BrF2 NO6에 대해 계산한 M+H 요구치: 494.0045).
단계 5: 표제 화합물의 제조.
5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈산 (상기 단계 4로부터 제조함) (500 mg, 1.01 mmol)을 0℃에서 테트라히 드로푸란 2.5 ml 중 테트라히드로푸란 중 1 M 보란-디메틸술피드 착물의 용액 (9.0 ml, 9.00 mmol)에 첨가하였다. 반응은 교반하는 동안 실온으로 가온하였다. 밤새도록 교반한 후, 테트라히드로푸란 중 1 M 보란-디메틸술피드 착물 (0.60 ml, 0.60 mmol)을 더 첨가하고 실온에서 교반하였다. 4 시간 후에, 얼음 조각을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (281 mg, 60％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (dt, J = 9.40, 2.24 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.52, 1.88 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (br s, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.19 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HRMS m/z 466.0454 (C21H19BrF2NO 4에 대해 계산한 M+H 요구치: 466. 0460).
실시예 718
Figure 112004036301775-pct00865
5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 이소프탈라미드]
5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈산 (실시예 717, 단계 4) (500 mg, 1.01 mmol)을 테트라히드로푸란 4 ml에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (12.12 ml, 6.06 mmol) 중 0.5 M 암모니아를 첨가한 후, EDCI (494 mg, 2.53 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (342 mg, 2.53 mmol) 및 트리에틸아민 (563 μl, 4.04 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 증발시키고 물을 이용하여 생성물을 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (202 mg, 41％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.86, (d, J = 1.34 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.33 (dt, J = 9.94, 2.18 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.59, 1.92 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.96 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2.10 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 492(M+H). ES-HRMS m/z 492.0381 (C21H17BrF2N 304에 대해 계산한 M+H 요구치: 492.0365).
실시예 719
Figure 112004036301775-pct00866
1-[3,5-비스(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
디메틸 5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈레이트 (실시예 717, 단계 3) (500 mg, 0.96 mmol)을 -5℃에서 테트라히드로푸란 15 ml 중 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr의 용액 (1.6 ml, 4.79 mmol)에 적가하고, -5℃에서 교반하였다. 반응물이 적색으로 변했다. 2.5 시간 후에, 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 NaHC03 용액 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (329 mg, 66％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.41 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.46, 1.75 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.48 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.41 (s, 12H); LC/MS, tr = 2.45 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522.1098 (C25H27BrF2 NO4에 대 해 계산한 M+H 요구치: 522.1086).
실시예 720
Figure 112004036301775-pct00867
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일] 벤조산 (실시예 203) (500 mg, 1.11 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 2.5 ml 중 테트라히드로푸란 중 2 M 보란-디메틸술피드 착물의 용액 (3.33 ml, 6.66 mmol)에 첨가하였다. 반응을 교반하는 동안 실온으로 가온시켰다. 2.5 시간 후에, 얼음 조각을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (160 mg, 33％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.06 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.24, 2H), 1.92 (s, 3H); LC/MS, tr = 2.36 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436.0374 (C20H17BrF2NO3에 대해 계산한 M+H 요구치: 436.0354).
실시예 721
Figure 112004036301775-pct00868
3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
메틸-4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트 (실시예 202) (500 mg, 1.08 mmol)를 -5℃에서 테트라히드로푸란 15 ml 중 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr의 용액 (0.90 ml, 2.69 mmol)에 적가하고, -5℃에서 교반하였다. 2.75 시간 후에, 디에틸 에테르 중 3M MeMgBr (0.45 ml, 1.35 mmol)을 더 첨가하고, -5℃에서 교반하였다. 4 시간 후에, 반응을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 NaHC03 용액 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다 (268 mg, 53％). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.11 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.59, 2.24 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LC/MS, tr = 2.54 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물, 5 분에 걸침, 1 ml/분으로 254 nm, 50℃), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464.0604 (C22H21BrF2N03에 대해 계산한 M+H 요구치: 464.0667).
실시예 722
Figure 112004036301775-pct00869
1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐카르바메이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00870
tert-부탄올 (50 mL) 중 실시예 519의 화합물 (4.3 g, 9.2 mmol)의 용액을 질소로 세정하였다. 디페닐 포스포릴 아지드 (2 mL, 9.2 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.3 mL, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 희석하고, 연속적으로 수성 염화암모늄 및 수성 NaHC03로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하고, 생성된 고체를 아세토니트릴 중에서 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.9 g, 58％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.64 (q, J = 7.2 및 14.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm. 19F NMR (300 MHz, CD30D) δ -111.53 (1F), -115.93 (1 F), -132.58 ppm. ES-HRMS m/z 540.0822 (C24H23BrF3N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 540.0820).
단계 2: 1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112004036301775-pct00871
단계 1의 생성물 (2.9 g, 5.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 mL) 및 6 N HCl (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 60℃로 가열하고, 진공하에 농축하여 최종 생성물을 수득하였다 (1.89 g, 75％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.64 (q, J = 8.4 및 15.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.37 (1F), -115.86 (1 F), -123.16 ppm. ES-HRMS m/z 440.0334 (C19H15BrF3 N2O2에 대해 계산한 M+H 요구치: 440.0295).
실시예 723
Figure 112004036301775-pct00872
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-히드록시아세트아미드
단계 1: 2-({3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}아미노)-2-옥소에틸 아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00873
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 실시예 722의 화합물 (0.5 g, 1.05 mmol)의 용액을 트리에틸 아민 (0.3 mL, 2.1 mmol) 및 아세톡시 아세틸클로라이드 (0.12 mL, 1.15 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 부었다. 고체를 여과 제거하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 표제 생성물을 백색 고체로서 단리시켰다 (0.32 g, 58 ％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.65 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.56 (1F), -115.99 (1 F), -129.48 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5.35 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물로 8 분에 걸쳐 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 540 (M+H).
단계 2: N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-히드록시아세트아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00874
단계 1의 생성물 (0.1 g, 0.18 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (2 mL) 및 2.5 N NaOH (1 mL) 중에서 현탁시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 완결시키고 유기물을 진공하에 제거하였다. 수성층을 6 N HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 고체를 물 중에서 현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (56.2 mg, 61％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.75 (dq, J = 2.9, 4.8 및 9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 및 6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8 및 14.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.54 (1F), -115.99 (1 F), -129.71 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5.04 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물로 8 분에 걸쳐 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 498 (M+H).
실시예 724
Figure 112004036301775-pct00875
N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
단계 1: 2-({3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}아미노)-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트의 제조
Figure 112004036301775-pct00876
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 실시예 722의 화합물 (0.5 g, 1.05 mmol)의 용액을 트리에틸 아민 (0.3 mL, 2.1 mmol) 및 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이 트 (0.16 mL, 1.15 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 완결시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 부었다. 고체를 여과 제거하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 단계 1의 화합물을 백색 고체로서 단리하였다 (0.23 g, 39％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 2.8 및 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.61 (s, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.57 (1F), -116.00 (1 F), -129.56 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5.65 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물로 8 분에 걸쳐 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 568 (M+H).
단계 2: N-{3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로페닐}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00877
단계 1의 생성물 (0.1 g, 0.17 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL), 메탄올 (2 mL) 및 2.5 N NaOH (1 mL) 중에서 현탁시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 완결시키고 유기물을 진공하에 제거하였다. 수성층을 6N HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 고체를 물 중에서 현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르 로 세척하였다. 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (56 mg, 61％). 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.75 (dq, J = 2.8, 4.4 및 9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.8 및 6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8 및 14.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.55 (1F), -115.95 (1 F), -129.80 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5.34 분 (5 내지 95％ 아세토니트릴/물로 8 분에 걸쳐 1 ml/분, 검출 파장 254 nm 사용, 50℃). ES-MS m/z 526 (M+H).
실시예 725
Figure 112004036301775-pct00878
4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드
단계 1: 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-3-플루오로벤조산의 제조
Figure 112004036301775-pct00879
실시예 604의 화합물 (4.1 g, 8.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL), 메탄올 (15 mL), 물 (15 mL) 및 2.5 N NaOH (6.8 mL, 17 mmol) 중에서 현탁시켰다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 완결시키고, 유기물을 제거하였다. 수성층을 3 N HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 고체를 물 중에서 현탁시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하고 (4.4 g), 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.00 (dd, J = 1.8 및 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.48 및 10 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8 및 14.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 10 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD30D) δ -111.48 (1F), -115.96 (1 F), -123.35 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 468.9987 (C20H14BrF3N04 에 대해 계산한 M+H 요구치: 469.0086).
단계 2: 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘- 1(2H)-일]-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112004036301775-pct00880
N,N-디메틸 포름아미드 중 단계 1의 생성물 (0.5 g, 1.07 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.14 mL, 1.07 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.12 mL, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에, N,N-디메틸아민 (2.0 M, 1.1 mL, 2.14 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고 진공하에 농축하였다. 생성된 반고체를 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 처리하여 표제 화합물을 침전시켰다 (90 mg, 17％). 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.67 (q, J = 8 및 14.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -109.50 (1F), -113.63 (1 F), -122.09 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 496.0570 (C22H19BrF3N 203에 대해 계산한 M+H 요구치: 496.0558).
실시예 726
Figure 112004036301775-pct00881
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜오일-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-6-메틸피리딘-2(1H)-온
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 633의 화합물 (180 mg, 0.43 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 (51 μL, 0.47 mmol), 트리에틸아민 (119 μL, 0.86 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.0 mL) 및 MeOH (2.O mL)를 첨가하고 20 분 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg, 64％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.9 (d, J = 8.2, 1H), 7.6 (q, J = 8.5 및 6.9 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.1 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 475.1220 (C24H22ClF2N204 에 대해 계산한 M+H 요구치: 475.1231).
실시예 727
Figure 112004036301775-pct00882
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(2-히드록시-2-메틸프로판오일)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 633의 화합물 (200 mg, 0.48 mmol), 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (104.3 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (133 μL, 0.96 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.5 mL) 및 MeOH (2.O mL)를 첨가하고 20 분 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (240 mg, 99％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 8.0 (d, J = 8.3, 1H), 7.6 (q, J = 8.6 및 6.9 Hz, 1H), 7.3 (td, J = 2.5 및 7.8 Hz, 1H), 7.1 (td, J = 1.75 및 6.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.3 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.42(t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.0 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 503.1561 (C26H26ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 503.1544).
실시예 728
Figure 112004036301775-pct00883
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(메톡시아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}-6-메틸피리딘-2(1H)-온
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 633의 화합물 (200 mg, 0.48 mmol), 메톡시아세틸 클로라이드 (66 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (134 μL, 0.96 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (195 mg, 83％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 8.0 (d, J = 8.0, 1H), 7.6 (q, J = 8.6 및 6.7 Hz, 1H), 7.3 (td, J = 2.4 및 6.7 Hz, 1H), 7.1 (td, J = 1.88 및 6.6 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.9 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 489.1387 (C25H24ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 489.1387).
실시예 729
Figure 112004036301775-pct00884
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸인돌린-1-카르복스아미드
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 633의 화합물 (200 mg, 0.48 mmol), 디메틸카르바밀 클로라이드 (66 μL, 0.72 mmol), 트리에틸아민 (133 μL, 0.96 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 5 분 동안 교반한 후, 반응을 LC-MS에 의해 완결하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다 (198 mg, 85％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.6 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.9 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H), 2.3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 488.1548 (C25H24ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 488.1547).
실시예 730
Figure 112004036301775-pct00885
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜오일-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 88의 화합물 (200 mg, 0.5 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 (59 μL, 0.55 mmol), 트리에틸아민 (140 μL, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.0 mL) 및 MeOH (2.O mL)를 첨가하고 20 분 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 83％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 8.6 및 6.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J = 2.4 및 7.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.1 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461.1088 (C23H20ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 461.1074).
실시예 731
Figure 112004036301775-pct00886
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[(1-글리콜오일-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]피리딘-2(1H)-온의 제조
교반 막대 및 질소 주입구가 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 88의 화합물 (200 mg, 0.50 mmol), 1-클로로카르보닐-1-메틸에틸 아세테이트 (80 μL, 0.55 mmol), 트리에틸아민 (140 μL, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분 동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. NaOH (2.5 M, 2.24 mmol, 1.5 mL) 및 MeOH (2.O mL)를 첨가하고 20 분 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물이 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (136 mg, 55％). 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 8.6 및 6.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.3 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.0 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 489.1376 (C25H24ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치: 489.1387).
실시예 732
Figure 112004036301775-pct00887
3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{[1-(메톡시아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 10 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 실시예 88의 화합물 (200 mg, 0.5 mmol), 메톡시아세틸 클로라이드 (69 ㎕, 0.75 mmol), 트리에틸아민 (139 ㎕, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. 화합물을 용액으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 (195 mg, 83%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.2, 1H), 7.9 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.0 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461.1088 (C23H20ClF2N204에 대해 계산한 M+H 요구치 461.1074).
실시예 733
Figure 112004036301775-pct00888
5-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸인돌린-1-카르복스아미드
교반 막대 및 질소 유입구가 장착된 10 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 실시예 88의 화합물 (200 mg, 0.5 mmol), 디메틸카르바밀 클로라이드 (69 ㎕, 0.75 mmol), 트리에틸아민 (139 ㎕, 1.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.0 mL)을 충전시켰다. 25℃에서 20 분동안 교반한 후에, LC-MS에 의해 반응을 완결하였다. 화합물을 용액으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체 (188 mg, 58%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.9 (d, J = 8.1, 1H), 7.6 (q, J = 8.6 및 6.6 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.8 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 7.8 Hz, H), 5.25 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.9 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 474.1387 (C24H23ClF2N303에 대해 계산한 M+H 요구치 474.1391).
<생물학적 평가>
p38 키나제 분석법
인간 p38a의 클로닝:
인간 단핵구 세포주 THP1로부터 단리한 RNA을 PCR-증폭시켜 인간 p38a cDNA의 코딩 영역을 얻었다. 하기와 같이, 전체 RNA로부터 제1 가닥 cDNA을 합성하였다: RNA 2 ㎍을 10 ㎕ 반응물 중 랜덤 헥사머 프라이머 100 ng에 70℃로 10 분 동안 가열한 후에 2 분 동안 얼음에 두어 어닐링시켰다. 이어서, 1 ㎕의 RNAsin (프로메가 (Promega), 위스콘신주 매디슨 소재), 2 ㎕의 50 mM dNTP, 4 ㎕의 5X 완충액, 2 ㎕의 100 mM DTT 및 1 ㎕ (200 U)의 슈퍼스크립트 (Superscript) II (상표명) AMV 역전사효소를 첨가함으로써 cDNA를 합성하였다. 랜덤 프라이머, dNTP 및 슈퍼스크립트 II (상표명) 시약은 모두 매사추세츠주 게이터스버그 소재의 라이프-테크롤로지스 (Life-Technologies)로부터 구입하였다. 반응물을 42℃에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. dH2O 80 ㎕, 50 mM dNTP 2 ㎕, 전방향 및 역방향 프라이머 (50 pmol/㎕) 각각 1 ㎕, 10X 완충액 10 ㎕ 및 익스팬드 (Expand: 상표명) 폴리머라제 (뵈링거 만하임) 1 ㎕를 함유하는 100 ㎕ PCR 반응물에 역전사효소 반응물 5 ㎕을 분취함으로써 p38 cDNA를 증폭시켰다. PCR 프라이머를 증폭되는 단편의 5' 및 3' 말단에서 Bam HI 부위에 혼입시키는데, 제노시스 (Genosys)로부터 구입하였다. 정방향 및 역방향 프라이머의 서열은 각각 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' 및 5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'이었다. DNA 써머 사이클러 (Thermal Cycler)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 중 94℃에서 1 분, 60℃에서 1 분 및 68℃에서 2 분의 사이클을 30회 반복함으로써 PCR 증폭을 수행하였다. 증폭 후에, 위저드 (상표명) PCR 프렙 (Wizard PCR prep)(프로메 가)을 사용하여 잉여의 프라이머 및 혼입되지 않은 dNTP를 증폭된 단편으로부터 제거하고, Bam HI (뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs))으로 소화시켰다. T-4 DNA 리가제 (뉴 잉글랜드 바이오랩스)를 사용하여 Bam HI 소화된 단편을 BamHI 소화된 pGEX 2T 플라스미드 DNA (파마시아바이오텍 (PharmaciaBiotech))에 문헌[T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (1989)]에 기재된 바와 같이 라이게이션시켰다. 제조사의 지시에 따라, 라이게이션 반응물을 라이프-테크롤로지스로부터 구입한 화학적으로 적격인 이. 콜라이 (E. coli) DH10B 세포 내로 형질전환시켰다. 프로메가 위저드 (상표명) 미니프렙 키트를 사용하여 플라스미드 DNA를 생성된 박테리아 콜로니로부터 단리하였다. 프리즘 (Prism: 상표명) (어플라이드 바이오시스템스 인크. (Applied Biosystems Inc.))를 이용하여 DNA 써머 사이클러 (퍼킨 엘머)에서 적절한 Bam HI 단편을 함유하는 플라스미드를 서열분석하였다. cDNA 클론은 두가지의 인간 p38a 이소형 (문헌[Lee et al. Nature 372, 739]) 모두를 코딩하는 것으로 확인되었다. p38a-2 (CSB-2)에 대한 cDNA를 함유하는 클론 중 하나는 PGEX 2T의 클로닝 부위에 삽입되고, GST 코딩 영역의 3'은 pMON 35802를 나타냈다. 상기 클론에 대해 얻어진 서열은 리 등 (Lee et al)에 의해 보고된 cDNA 클론과 정확하게 일치한다. 상기 발현 플라스미드는 GST-p38a 융합 단백질의 생성한다.
인간 p38a의 발현
GST/p38a 융합 단백질은 이. 콜라이 균주 DH10B (라이프 테크놀로지스, 깁코 (Gibco)-BRL) 내의 플라스미드 pMON 35802로부터 발현되었다. 앰피실린 100 mg/ml 을 함유한 루리아 브로쓰 (Luria Broth) (LB)에서 밤새 배양액을 성장시켰다. 다음날, 밤샘 배양액 10 ml를 신선한 LB 500 ml에 접종하고, 배양액의 흡광도가 600 nm에서 0.8에 도달할 때까지, 37℃의 2 리터 들이 플라스크에서 일정하게 진탕하면서 성장시켰다. 융합 단백질의 발현은 이소프로필 b-D-티오갈락토시다제 (IPTG)를 최종 농도 0.05 mM로 첨가함으로써 유도되었다. 배양액을 3 시간 동안 실온에서 진탕하고, 세포를 원심분리로 수집하였다. 단백질을 정제할 때까지 세포 펠렛을 동결 저장하였다.
P38 키나제-알파의 정제
달리 나타내지 않는 한, 모든 화학물질은 시그마 케미칼 코. (Sigma Chemical Co.)에서 구입하였다. 1 L 들이 진탕 플라스크 발효기로부터 수집한 이. 콜라이 세포 펠렛 20 그램을 200 ml 까지의 PBS (140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.3) 부피에 재현탁하였다. 세포 현탁액에서 2 M DTT를 5 mM DTT로 조정한 다음, 세포 현탁액을 5개의 50 ml 들이 팔콘 코니칼 튜브 (Falcon conical tube)에 동량으로 나누었다. 1 cm 프로브를 사용하여 3 x 1 분 (펄스) 동안 세포를 얼음 상에서 초음파처리하였다 (울트라소닉스 (Ultrasonics) 모델 W375). 용해된 세포 물질을 원심분리 (12,000 x g, 15 분)로 제거하고, 투명해진 상청액을 글루타티온-세파로스 수지 (파마시아 (Pharmacia))에 적용하였다.
글루타티온-세파로스 친화 크로마토그래피
50% 글루타티온 세파로스-PBS 현탁액 20 ml를 투명해진 상청액 200 ml에 첨 가하고, 실온에서 30 분 동안 배치식으로 인큐베이션하였다. 수지를 원심분리 (600 x g, 5 분)로 수집하고, PBS/1% 트리톤 (Triton) X-100로 2 x 150 ml 다음, PBS로 4 x 40 ml로 세척하였다. p38 키나제를 GST-p38 융합 단백질로부터 절단하기 위해, 글루타티온-세파로스 수지를 250 유닛의 트롬빈 프로테아제 (파마시아, 고유활성 > 7500 유닛/mg)를 함유하는 PBS 6 ml 중에 재현탁하고, 실온에서 4 시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 글루타티온-세파로스 수지를 원심분리 (600 x g, 5 분)로 제거하고, PBS로 세척하였다 (2 x 6 ml). p38 키나제 단백질을 함유하는 소화 상청액 및 PBS 세척 분획을 모으고 0.3 mM PMSF까지 조정하였다.
모노 Q 음이온 교환 크로마토그래피
트롬빈-절단된 p38 키나제를 FPLC-음이온 교환 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 트롬빈-절단된 샘플을 완충액 A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM DTT, 5% 글리세롤)로 2배 희석하고, 모노 Q HR 10/10 (파마시아) 음이온 교환 컬럼 상에 주입하여 완충액 A와 평형을 이루게 하였다. 컬럼을 0.1 M 내지 0.6 M NaCl/완충액 A 구배 (유속: 2 ml/분) 160 ml로 용출하였다. 200 mM NaCl에서 용출되는 p38 키나제 피크를 수집하고, 필트론 (Filtron) 10 농축기 (필트론 코퍼레이션 (Filtron Corp.))를 사용하여 3 내지 4 ml로 농축하였다.
세파크릴 S100 겔 여과 크로마토그래피
농축된 모노 Q-p38 키나제 정제 샘플을 겔 여과 크로마토그래피로 정제하였다 (완충액 B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% 글리세롤)로 평형화된 파마시아 하이프렙 (HiPrep) 26/60 세파크릴 S100 컬럼). 유속 0.5 ml/분에 서 완충액 B를 사용하여 단백질을 컬럼으로부터 용출시키고, 280 nm에서의 흡광도로 단백질을 검출하였다. p38 키나제 함유 분획 (SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 검출함)을 모으고 -80℃에서 동결시켰다. 5 L 들이 이. 콜라이 진탕 플라스크 발효기로부터 수득되는 통상의 정제 단백질은 35 mg의 p38 키나제였다.
시험관내 검사법
인간 p38 키나제 알파를 억제하는 화합물의 능력을 2종의 시험관내 검사법을 이용하여 평가하였다. 제1 방법에서, 활성화된 인간 p38 키나제 알파에 의해 비오틴화된 기질인 PHAS-I (인산화시키는 열 및 산에 안정한 유인성 단백질-인슐린)가 감마 32P-ATP (32P-ATP) 존재하에 인산화된다. 검사 전에 PHAS-I를 비오틴화시킴으로써, 검사 동안 인산화되는 기질을 포획하는 수단을 제공한다. p38 키나제는 MKK6에 의해 활성화된다. 1% DMSO를 사용하여, 100 μM 내지 0.001 μM의 범위에 걸쳐 10 배로 연속 희석하여 화합물을 시험하였다. 억제제의 각 농도에 대해 3 중으로 시험하였다.
모든 반응을 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. 각 반응 웰에는 25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 마그네슘 아세테이트 및 50 μM 표지되지 않은 ATP가 함유되어 있었다. 검사에서 충분한 신호를 달성하도록 p38의 활성화가 요구되었다. 비오틴화된 PHAS-I를 50 ㎕의 반응 부피 당 1 내지 2 ㎍로 사용하여 최종 농도가 1.5 μM이 되도록 하였다. 활성화된 인간 p38 키나제 알파를 50 ㎕의 반응 부피 당 1 ㎍으로 사용하여 최종 농도 0.3 μM를 나타내도록 하였다. 감마 32P-ATP 를 사용하여 PHAS-I를 인산화시켰다. 32P-ATP은 고유활성이 3000 Ci/mmol이고, 반응 부피 50 ㎕ 당 1.2 μCi로 사용되었다. 30℃에서 1 시간 동안 또는 밤새 반응을 진행시켰다.
인큐베이션 후에, 반응 혼합물 20 ㎕를 포스페이트 완충된 염수로 예비습윤시킨 고성능 스트렙타비딘 코팅된 필터 플레이트 (SAM-스트렙타비딘-매트릭스, 프로메가)로 옮겼다. 옮겨진 반응 믹스를 프로메가 플레이트인 스트렙타비딘 막에 1 내지 2 분 동안 접촉시켰다. 32P가 혼입된 비오틴화된 PHAS-I를 포획한 후에, 각 웰을 2M NaCl로 3회, 1% 인산을 함유한 2M NaCl로 3회, 증류수로 3회 및 마지막으로 95% 에탄올로 1회 세척하여 혼입되지 않은 32P-ATP를 제거하였다. 필터 플레이트를 공기-건조시키고, 섬광제 20 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 카운팅하였다.
또한, 33P-ATP 존재하 EGFRP (표피 성장 인자 수용체 펩티드, 21 머)의 p38 키나제 알파 유도된 인산화를 근거로 하는 제2 검사 포맷을 이용하였다. 화합물을 1% DMSO 중 100 μM 내지 0.001 μM의 범위에 걸쳐 10 배 연속 희석하여 시험하였다. 억제제의 각 농도를 3 중으로 시험하였다. 25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 4% 글리세롤, 0.4% 소 혈청 알부민, 0.4 mM DTT, 50 μM 표지되지 않은 ATP, 25 ㎍ EGFRP (200 μM), 및 0.05 μCi의 33P-ATP 존재하에, 반응 부피 50 ㎕의 화합물을 평가하였다. 활성화되고 정제된 인간 GST-p38 키나제 알파 0.09 ㎍을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6)을 사용하여 50 μM ATP 존재하에 30℃에서 1 시간 동안 활성화를 수행하였다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후에, pH 3.0의 900 mM 포름산나트륨 완충액 중의 AG 1 x 8 수지 150 ㎕ (1 부피 수지 대 2 부피 완충액)를 첨가함으로써 반응을 중단하였다. 혼합물을 피펫팅으로 3회 혼합하고, 수지를 가라앉혔다. 투명해진 용액 헤드 부피 총 50 ㎕를 반응 웰로부터 마이크롤라이트 (Microlite)-2 플레이트로 옮겼다. 이어서, 150 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) 40을 마이크롤라이트 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고 혼합하고 카운팅하였다.
IC50 값이 1 내지 25 μM (p38 알파 키나제 검사법)로 나타나는 대표적인 화합물은 실시예 번호 20, 22, 23, 39, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302, 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 420, 444, 447, 449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575 및 576이다.
IC50 값이 25 내지 100 μM (p38 알파 키나제 검사법)로 나타나는 대표적인 화합물은 실시예 번호 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566, 568 및 577이다.
IC50 값이 1 μM 미만 (p38 알파 키나제 검사법)으로 나타나는 대표적인 화 합물은 실시예 번호 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 165, 170, 171, 172, 173 176, 179, 217, 218, 219, 220, 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 282, 286, 285, 290, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448, 450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 521, 522, 523, 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, 642 및 643이다.
IC50 값이 100 μM 초과 (p38 알파 키나제 검사법)로 나타나는 대표적인 화합물은 실시예 번호 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 497 및 578이다.
TNF 세포 검사법
인간 말초 혈액 단핵 세포의 단리 방법:
항응고제로서 EDTA를 함유하는 바큐테이너 (Vacutainer) 튜브에 인간의 전혈을 수집하였다. 15 ml 들이 둥근 바닥의 원심분리 튜브에서 5 ml의 PMN 세포 단리 배지 (로빈스 스페시픽 (Robbins Scientific)) 상에 혈액 샘플 (7 ml)을 조심스럽게 적층시켰다. 실온의 스윙 아웃 로터 (swing out rotor)에서 450 내지 500 x g로 30 내지 35 분 동안 상기 샘플을 원심분리하였다. 원심분리 후, 세포의 최상부 밴드를 수거하고, 칼슘 또는 마그네슘이 없는 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 실온에서 10 분 동안 400 x g로 원심분리하였다. 세포를 대식세포 혈청 무함유 배지 (깁코 BRL) 중에 세포수 2 백만개/ml의 농도로 재현탁시켰다.
인간 PBM의 LPS 자극
PBM 세포 (0.1 ml, 2 백만개/ml)를 0.1 ml의 화합물 (10 내지 0.41 μM, 최종 농도)과 함께 평바닥 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 1 시간 동안 동시 인큐베이션하였다. 화합물을 먼저 DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 TCM 중에 희석하였다. 이어서, LPS (칼비오켐 (Calbiochem), 20 ng/ml, 최종 농도)를 0.010 ml의 부피로 첨가하였다. 배양액을 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 상청액을 수거하여 TNF-a 및 IL1-b에 대해 ELISA로 시험하였다. MTS를 이용하여 생존률을 분석하였다. 0.1 ml의 상청액을 수집한 후에, 0.020 ml의 MTS를 나머지 0.1 ml의 세포에 첨가하였다. 이 세포를 37℃에서 2 내지 4 시간 동안 인큐베이션한 후에, 490 내지 650 nM에서 O.D.를 측정하였다.
U937 인간 조직구 림프종 세포주의 유지 및 분화
10% 소태아 혈청, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민 (깁코)을 함유한 RPMI 1640 중에 U937 세포 (ATCC)를 증식시켰다. 100 ml 배지 중 5 백만개의 세포는 20 ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (시그마)와의 24 시간 인큐베이션에 의해 단핵세포 분화의 종결을 유도하였다. 세포를 원심분리 (200 x g, 5 분)로 세척하고, 100 ml의 신선한 배지에 재현탁시켰다. 24 내지 48 시간 후에, 세포를 수집하고, 원심분리하고, 배양 배지 중 세포수 2 백만개/ml로 재현탁하였다.
U937 세포에 의한 TNF 생성의 LPS 자극
U937 세포 (0.1 ml, 2 백만개/ml)를 0.1 ml의 화합물 (0.004 내지 50 μM, 최종 농도)과 함께 1 시간 동안 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중의 10 mM 원액으로 제조하고, 배양 배지 중에 희석하여, 세포 검사에서 최종 DMSO 농도 0.1%를 수득하였다. LPS (이. 콜라이, 100 ng/ml 최종 농도)를 이후에 0.02 ml의 부피로 첨가하였다. 37℃에서 4 시간 인큐베이션 후에, 배양 배지 중에 방출된 TNF-알파의 양을 ELISA로 정량하였다. 억제 효능을 IC50 (μM)로 표현한다.
래트 검사법
또한, LPS로 시험감염된 래트를 기준으로 하는 모델을 이용하여, TNF 생성을 차단하는 것에 있어서의 신규 화합물의 효능을 평가하였다. 수컷 하렌 루이스 (Harlen Lewis) 래트 [스파구 다울레이사 (Sprague Dawley Co.)]를 상기 모델에 사용하였다. 각 래트의 체중은 대략 300 g이었고 시험 전에 밤새 금식시켰다. 전형적으로, LPS 시험감염 전 1 내지 24 시간에 경구 영양법 (복막내, 피하 및 정맥내 투여가 일부 예에서 사용되기도 함)으로 화합물을 투여하였다. 30 ㎍/kg의 LPS [살모넬라 티포사 (salmonella typhosa), 시그마 컴퍼니]를 꼬리 정맥을 통하여 래트의 정맥내로 투여하였다. LPS 시험감염 후 1 시간에 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였다. 효소 연결-면역 측정법 (Enzyme Linked-Immuno Sorbent Assay)("ELISA")[바이오소스 (Biosource)]으로 TNF-알파를 정량 분석할 때까지, 혈청 샘플을 -20℃에서 저장하였다. 상기 검사법의 추가 세부사항은 문헌 [Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874]에 기재되어 있 고, 이는 본 출원에 참고로 포함된다.
마우스 검사법
LPS-유도성의 TNF 알파 생성 마우스 모델
염수 0.2 ml 중 100 ng의 리포다당류 (에스. 티포사 (S. Typhosa)로부터 얻음)를 10 내지 12 주령 BALB/c 암컷 마우스의 꼬리 정맥에 주사하여 TNF 알파를 유도하였다. 1 시간 후에, 마우스의 안와후방에 출혈이 일어나고, 응고 혈액으로부터의 혈청 중 TNF 농도를 ELISA로 정량하였다. 전형적으로, 혈청 TNF의 피크 수준은 LPS 주사 후 1 시간에 2 내지 6 ng/ml였다.
LPS 주사 전 1 시간 또는 6 시간에 금식시킨 마우스에 시험하고자 하는 화합물을 0.2 ml의 0.5% 메틸셀룰로스 및 수 중 0.025% 트윈 20의 현탁액으로서 경구 영양법으로 투여하였다. 6 시간 프로토콜에 의해 화합물의 적용 기간을 추정하는 반면, 1 시간 프로토콜에 의해 Cmax 혈장 수준에서 화합물의 효능을 평가하였다. 각 시점에서 비히클만을 투여하고 LPS 주사된 마우스에 대해 혈청 TNF 수준의 퍼센트 억제로서 효능을 측정하였다.
마우스에서 콜라겐-유도성 관절염의 유도 및 평가
본원에 참고로 포함되는 문헌[J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2: 199(1984)]에 기재된 절차에 따라 마우스에서 관절염을 유도하였다. 구체적으로, 제0일에 꼬리 기저로 완전 프레운드 아쥬번트 (시그마) 중의 닭 유형 II 콜라겐 (CII) (유타주 솔트 레이크시 유니버시티 오브 유타의 마리 그리피쓰 (Marie Griffiths) 박사가 제공함) 50 ㎍을 주사하여 8 내지 12 주령 DBA/1 수컷 마우스에서 관절염을 유도하였다. 주사 부피는 100 ㎕였다. 제21일에 불완전 프레운드 아쥬번트 (100 ㎕ 부피) 중 CII 50 ㎍을 동물에 추가하였다. 동물들을 관절염 신호에 대하여 매주 수회씩 평가하였다. 발에 적색증 또는 종기를 지닌 임의의 동물을 관절염으로 카운팅하였다. 울레이 등 (Wooley et al.)의 문헌[Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15: 180 (1983)]에 기재된 절차에 따라, 관절염에 걸린 발에 대해 점수를 계산하였다. 각 발에 대해 1 내지 3의 점수 (마우스 당 최대 점수는 12)를 이용하여 중증도의 점수를 계산하였다. 발가락 또는 발에 임의의 적색증 또는 종기를 나타내는 동물을 점수 1로 계산하였다. 발 전체의 큰 종기 또는 변형은 점수 2로 계산하였다. 관절의 강직증은 점수 3으로 계산하였다. 8 주동안 동물을 평가하였다. 군 당 8 내지 10마리의 동물을 사용하였다.
본 발명 및, 그것을 제조하고 사용하는 수단 및 방법은 본 발명에서 완전하고 명백하고 간결하고 정확한 용어로 기재되어, 이것이 포함되는 당업계의 어떠한 업자라도 동일하게 제조하고 사용하는 것이 가능하다. 상기는 본 발명의 바람직한 실시양태를 기재하고 있고, 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 본 발명에 관련된 주제 문제를 지적하고 명백하게 청구하기 위하여, 하기 청구범위로 본 명세서를 완결한다.

Claims (86)

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  36. 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure 712007000325625-pct00929
    상기 식 중,
    L은 -O-이고;
    M은 -CH2-이고;
    X1은 메틸, 히드록시메틸 또는 (CH3)2N-CH2-로부터 선택되고;
    R5는
    Figure 712007000325625-pct00930
    이고;
    X2, Xa, Xb, Xc, Xd 및 Xe는 독립적으로 H, OH, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, (CH3)2COH-, (CH3)2COH-CH2-, 디히드록시에틸, 메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸, CH3-NH-CH2-, NH2-CH2-, (CH3)2-N-CH2-, (CH3)2-CH-NH-CH2-, CH3C(O)NH-CH2-, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NH2, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -SO2NH-CH2-CH2-OH, -SO2NH-CH2-COH-(CH3)2, -CO2-에틸, -CO2-메틸, -C(O)NH2, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-CH2-CH2-OH, -C(O)NH-CH3, -C(O)NH-CH2-COH-(CH3)2, -C(O)NH-CH-(OH-CH2)2 및 -C(O)N(CH3)2로부터 선택되고;
    Y, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 독립적으로 H, 브로모, 클로로, 플루오로, CN, 히드록시메틸 및 메타노일로부터 선택된다.
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  50. 제36항에 있어서,
    Xa가 수소이고;
    Xb, Xc 및 Xd 중 2개가 수소이고, 다른 하나는 -C(O)NH2, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-CH2-CH2-OH, -C(O)NH-CH3, -C(O)NH-CH2-COH-(CH3)2, -C(O)NH-CH-(OH-CH2)2, -C(O)N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NH2, CH3-NH-CH2-, NH2-CH2-, (CH3)2-N-CH2-, (CH3)2-CH-NH-CH2-, CH3C(O)NH-CH2-,-CO2-에틸 또는 -CO2-메틸이고;
    Xe가 수소, 메틸, 브로모, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  51. 제50항에 있어서,
    Xb가 -C(O)NH2, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-CH2-CH2-OH, -C(O)NH-CH3,
    -C(O)NH-CH2-COH-(CH3)2, -C(O)NH-CH-(OH-CH2)2, -C(O)N(CH3)2,
    -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NH2, CH3-NH-CH2-, NH2-CH2-, (CH3)2-N-CH2-, (CH3)2-CH-NH-CH2- 또는 CH3C(O)NH-CH2-인 화합물.
  52. 제36항에 있어서,
    Xa가 브로모, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
    Xb가 H, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NH2, CH3-NH-CH2-, NH2-CH2-, (CH3)2-N-CH2-, (CH3)2-CH-NH-CH2-, CH3C(O)NH-CH2-, -C(O)NH2, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-CH2-CH2-OH, -C(O)NH-CH3, -C(O)NH-CH2-COH-(CH3)2, -C(O)NH-CH-(OH-CH2)2 또는 -C(O)N(CH3)2이고;
    Xc가 -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NH2, CH3-NH-CH2-, NH2-CH2-, (CH3)2-N-CH2-, (CH3)2-CH-NH-CH2-, CH3C(O)NH-CH2-, -C(O)NH2, -C(O)NH-OH, -C(O)NH-CH2-CH2-OH, -C(O)NH-CH3, -C(O)NH-CH2-COH-(CH3)2, -C(O)NH-CH-(OH-CH2)2, -C(O)N(CH3)2, 브로모, 클로로, 플루오로, -CO2-에틸, -CO2-메틸, -SO2NH2 또는 -SO2N(CH3)2이고;
    Xd가 수소이고;
    Xe가 H, 메틸, NH2, 또는 -N(CH3)2인 화합물.
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  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
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  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. (-)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
  76. (+)-3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드 또는 제약상 허용되는 그의 염인 화합물.
  77. 4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드,
    메틸 3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트,
    3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드,
    2-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드,
    1-[2-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-[3-(브로모메틸)벤질]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-[4-(브로모메틸)벤질]-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온, 및
    1-[4-(아미노메틸)벤질]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  78. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(히드록시메틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-{4-[(메틸아미노)메틸]벤질}피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(4-히드록시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥시피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드,
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
    4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드,
    메틸-4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤조에이트,
    3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
    에틸 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트, 및
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-메틸벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  79. 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    1-[3-(아미노메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,6-디플루오로-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(3,5-디브로모-2,6-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온, 및
    3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]옥시}-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  80. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[3-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,2-디메틸벤즈아미드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤즈아미드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-2-메틸벤즈아미드,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸-4-[(2,4,6-트리플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디메틸페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(4-플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)-4-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3,5-디클로로벤젠술폰아미드,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-(디메틸아미노)-4,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온, 및
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{2,4-디플루오로-6-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  81. 1-벤질-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)피리딘-2(1H)-온, 및
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  82. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-(2-메틸-4-비닐페닐)피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-디히드록시에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-{5-[(이소프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤조에이트,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드,
    1-[5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐]-3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드, 및
    2-({[3-클로로-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일]옥시}메틸)-5-플루오로벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  83. 3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2(1H)-온,
    4-(벤질옥시)-3-브로모-1-(2,6-디플루오로페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    메틸 2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-[(메틸아미노)카르보닐]벤조에이트,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-N-메틸벤즈아미드,
    4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-클로로벤즈아미드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로벤즈아미드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드, 및
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  84. 메틸 4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로벤조에이트,
    4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}벤즈아미드,
    4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드,
    4-{[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드,
    3-[3-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤즈아미드,
    1-(4-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    1-(3-아미노벤질)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    N-(4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드,
    N-(3-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}페닐)아세트아미드,
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드,
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드, 및
    4-{[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  85. 3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,4-디메틸벤즈아미드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-메틸벤즈아미드,
    3-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-4-(히드록시메틸)-N-메틸벤즈아미드,
    2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N,N'-디메틸테레프탈아미드,
    2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N-4-메틸테레프탈아미드,
    메틸 4-(아미노카르보닐)-2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트,
    2-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-N1,N1,N4-트리메틸테레프탈아미드,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-(2,6-디플루오로-4-비닐페닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온, 및
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1,2-디히드록시에틸)-2,6-디플루오로페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  86. 1-[3,5-비스(히드록시메틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    5-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]이소프탈아미드,
    1-[3,5-비스(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-1-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
    1-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드, 및
    4-[3-브로모-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]-3-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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