JP5325380B2 - Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン - Google Patents

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Description

本発明は、制御されてないｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性によって生じるまたは悪化する疾患および状態の治療に有用である置換されたピリジノンに関する。また、ピリジノン化合物を含んでなる医薬組成物、ピリドン化合物の製造方法および化合物を使用する治療方法が開示されている。
本明細書は、２００２年２月１４日出願の米国暫定出願第６０／３５７,０２９号、および２００２年１２月３０日出願の米国暫定出願番号６０／４３６,９１５から優先権を主張し、これらの開示は、いずれも参照によりその全体として本明細書に組み込まれている。
多くの細胞表面の受容体は、シグナル伝達の際に１個以上のマイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）カスケードを用いる。ＭＡＰキナーゼは、二重リン酸化によって活性化されたタンパク質誘導セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。ＭＡＰキナーゼの一つサブグループは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼであり、これは、炎症誘発性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）、並びに細菌性リポ多糖および環境的ストレス、例えば浸透圧ショックおよび紫外線照射を含めた様々なシグナルによって活性化される(Ono, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000)。ｐ３８キナーゼファミリーには、４つの異なるイソ酵素：ｐ３８アルファ、ｐ３８ベータ、ｐ３８ガンマおよびｐ３８デルタがある。ｐ３８キナーゼファミリーは、転写因子（例えばＡＴＦ２、ＣＨＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）だけでなく他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）をリン酸化して活性化することによって活性化刺激の下流で機能する(Trends in Cell biology 7, 353-361, 1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, 466-479, 2001)。活性化されると、ｐ３８キナーゼカスケードは、炎症および免疫に関与するＴＮＦ、インターロイキン−６、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびＨＩＶ末端反復配列を含めたいくつかの因子の遺伝子発現を誘発する(Paul 等, Cell Signal. 9: 403-410, 1997)。ｐ３８リン酸化産物は、炎症性サイトカイン、そしてＴＮＦおよびＩＬ−１を含めた他のタンパク質、そしてシクロオキシゲナーゼ−２の産生を刺激し、そしてまた、おそらく、それらの標的細胞におけるこれらのサイトカインの効果を調節し、このようにして炎症プロセス(Lee, J. C. 等, Nature, 372: 376, 1994)を刺激する。
また、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、虚血の間に心筋細胞のアポトーシスを促進することが示されており、これは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、虚血性心疾患の治療に使用することができることを示唆している(J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999)。また、それは、Ｔ−細胞のＨＩＶ−１の複製に必要であり、そしてエイズ治療に有用なターゲットであるといえる。Ｐ３８経路の阻害剤は、癌治療に対する癌細胞の感受性を高めるために使用されており、また喘息の治療にも用途が見いだされている(JPET 293, 281, 2000)。
ＴＮＦは、炎症状態、例えば関節炎、喘息、敗血症性ショック、インスリン非依存型糖尿病、多発性硬化症、喘息および炎症性腸疾患に関係するサイトカインおよび強い炎症誘発性媒介物質である。従ってｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＴＮＦ産生に必要）の阻害剤は、関節炎のようなサイトカインの過剰産生により生じる炎症状態の治療に有用でありうる(Boehm, J.C. and J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000, およびその中に引用されている文献)。また、ＴＮＦは、ウィルス感染、例えばＨＩＶ、インフルエンザウィルスおよびヘルペスウィルス、例えば単純ヘルペスウィルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウィルス、ヒトヘルペスウィルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ−８）、とりわけ仮性狂犬病および鼻気管炎に関与している。
また、過剰のまたは制御されてないＴＮＦ産生は、高レベルのＩＬ−１を生じることがわかった。従って、ＴＮＦを阻害すると、ＩＬ−１のレベルが低下し、(European Cytokine Netw 6, 225, 1995)、そして制御されてないＩＬ−１の合成によって生じる疾患状態が改善されるはずである。このような疾患状態としては、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺の炎症性疾患、珪肺症、肺類肉腫症(pulmonary sarcosis)、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、発熱および感染による筋肉痛、感染または悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）の二次的な悪液質、エイズ関連の合併症（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、並びに発熱症(pyresis)が含まれる。
また、ＩＬ−１は、Ｔ−ヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンの刺激またはコラゲナーゼ産生、好中性の化学走性、そして血漿鉄レベルの抑制といったような様々な生物活性に介在することがわかっている(Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984))。また、高レベルのＩＬ−１は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、筋肉退行変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型およびII型糖尿病、骨吸収疾患、虚血性再灌流障害、動脈硬化、脳心的外傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショックおよびトキシックショック症候群を含めた多くの疾患状態に介在するかまたは悪化させることに関与している。また、ＴＮＦ阻害に感受性のウイルス、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３は、ＩＬ−１の製造に影響を受ける。慢性関節リウマチでは、ＩＬ−１およびＴＮＦは、いずれもコラゲナーゼ合成を誘発し、最終的に関節炎の関節内で組織破壊に至る(Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) and Clin. Exp. Immunol. 989:244-250, (1992))。
ＩＬ−６はもう一つの前炎症誘発性（pro-inflammatory）サイトカインであり、これは炎症を含めた多くの状態に関与する。従って、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−６は、様々な細胞および組織に影響を及ぼし、そして様々な疾患状態および状態の重要な炎症性媒介物質である。ｐ３８キナーゼの阻害または調整によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態および状態の多くを抑制、低下そして緩和するのに有益である。従って、本発明は、３８キナーゼの小分子阻害剤またはモジュレータおよびｐ３８キナーゼ経路を見いだすことに関する。
広い観点において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、−ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシルまたはアリールアルカノイルであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｒである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルもしくはＣ3−Ｃ7シクロアルキルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＳＯ2−アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、アリールオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルキル、アルキニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ8Ｒ9、ジアルキルアミノまたはＣＯ2Ｒであり、その際、
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
これらの各基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、ハロアルコキシ、アルキル
、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニルおよび−ＳＯ2−フェニル基は、独立してハロゲンまたはＮＯ2である１、２または３個の基で場合により置換されている）もしくは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルデヒドもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立して水素、または独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１もしくは２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ8は、独立して水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、その際、上記のそれぞれは、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；
各Ｒ9は、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ2−フェニルおよびアリールであり、その際、上記のそれぞれは、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはアルキルであり、その際、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、ここで、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；または
Ｒ4は、水素であるか、またはＲ4は、非置換であるかもしくは独立してＣＯ2Ｒ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＣＯ2Ｒ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、Ｈ、アリール、アリールアルキル、アリールチオアルキル、独立してアリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルもしくはアルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたアルキル、アルコキシ、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキニル、−ＳＯ2−アルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−ＳＯ2−アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは場合によりアルコキシカルボニルで置換されたアルケニルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アミジノオキシム、−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、カルボキシアルデヒド、ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、アルキル部分がＯＨ、ハロゲンもしくはアルコキシで場合により置換されたアルカノイル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−もしくはハロアルコキシである１、２、３、４または５個の基で置換されており；その際、
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである〕
の化合物およびその医薬上許容しうる塩を提供するものである（実施態様Ｉ）。
また、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間体を包含する。
これらの化合物は、ｐ３８キナーゼおよび／またはＴＮＦと結合および／または相互作用する。好ましくは、それらはｐ３８キナーゼおよび／またはＴＮＦの活性を阻害する。従って、それらはｐ３８ｍａｐキナーゼまたはＴＮＦが介在する障害の治療に使用される。好ましくは、それらはｐ３８アルファまたはＴＮＦが介在する障害の治療に使用される。
また、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物および少なくとも一つの医薬上許容しうる担体、溶媒、補助剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を包含する。
また、本発明は、患者におけるＴＮＦが介在する障害、ｐ３８キナーゼが介在する障害、炎症および／または関節炎の治療方法であって、このような障害または状態にあるまたはかかりやすい患者を式Ｉの化合物の治療上有効量で治療することからなる前記方法を包含する。
発明の詳述
好ましい態様において、本発明は、Ｒ2がベンジルオキシである場合、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨであり、そしてＲ5はベンジルまたはメチルであり、Ｒ1は水素ではなく；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の２つより多くが同時に水素であることはなく；
Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨであることはなく；
Ｒ2がＯＨである場合、Ｒ4はメチルであり、そしてＲ5はフェニルであり、Ｒ1はアセチルではなく；そしてＲ4およびＲ5が同時に水素であることはない、式Ｉの化合物を提供する。
実施態様２．
式
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、カルボキシルまたはアリールアルカノイルであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｒである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルもしくはシクロプロピルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＳＯ2−アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオアルコキシ、アリールアルキニル、アルコキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アルキル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアルキルまたはＣＯ2Ｒであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7もしくは−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルまたはアリールアルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ＯＨ、ＳＨ、カルボキシアルデヒド、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
各場合のＲは、独立して水素、または独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１もしくは２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｒ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6
Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、
その際、上記のヘテロアリールまたはアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、Ｈ、アリールアルキル、独立してアリールアルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニルもしくはアルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたアルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、−ＳＯ2−アルキル、アリール、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＳＯ2アルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、ＯＨ、アミジノオキシム、−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、カルボキシアルデヒド、−ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｒ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、フェニルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり；
Ｒ9は、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびアリールアルカノイルである〕
の化合物およびその医薬上許容しうる塩。
実施態様３．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルであり、その際、
フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｒである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、ＯＨ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＯＳＯ2フェニル、アルキニル、フェニル(Ｃ2−Ｃ4)アルキニル、アルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、ジアルキルアミノ、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ2Ｒ、であり、その際、
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17もしくは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ジヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3、カルボキシアルデヒド、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；
または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｒ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ5は、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、独立してフェニルＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニルもしくはアルカノイルである１、２、３、４もしくは５個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、イミダゾリジンジオン、ピラゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、イミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ジヒドロインドロン−２−イル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロベンズイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、またはジヒドロベンゾイミダゾロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロフリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、モルホリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロフリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ジヒドロインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラゾリル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、イミダゾリル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドオン−２−イル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドロン−２−イル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはモルホリニルＣ1−Ｃ6アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アミジノオキシム、
ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルである、実施態様２に記載の化合物。
実施態様４．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシまたはピリジルであり；その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲＣ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＲ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されている、実施態様３に記載の化合物。
実施態様４ａ．
Ｒ1がＨである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様４ｂ．
Ｒ1がハロゲンである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様４ｃ．
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様５．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7もしくはアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様４に記載の化合物。
実施態様６．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、フラニル、インダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−およびアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様５に記載の化合物。
実施態様７．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−もしくはアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で場合により置換されている、実施態様６に記載の化合物。
実施態様８．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7もしくはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−である１、２もしくは３個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で場合により置換されている、実施態様７に記載の化合物。
実施態様９．
Ｒ5が、フェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１０．
Ｒ5が、フェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、これは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、Ｒ6Ｒ7ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−、Ｒ6Ｒ7ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ5−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１１．
Ｒ5が、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、それぞれは、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、アミジノオキシム、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様１０に記載の化合物。
実施態様１２．
Ｒ5が、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−もしくは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様１１に記載の化合物。
実施態様１３．
Ｒ5基が、式：
Figure 0005325380
 〔式中、Ｚ1およびＺ2は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣＯ2Ｒであり；そして
Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯ2Ｒまたはハロゲンであり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたは−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、チオモルホリニルである環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである)である、実施態様４に記載の化合物。
実施態様１４．
Ｒ5が、ピラゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、イミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、フラニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ジヒドロインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロインドロン−２−イル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロベンズイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはジヒドロベンゾイミダゾロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ、ＣＮ、アミジノオキシム、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシである１、２、３、４または５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様４に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様１５．
Ｒ5が、ピラゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、イミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ベンゾイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロインドロン−２−イル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピリジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、
Ｒ6およびＲ7は、各場合独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様１４に記載の化合物。
実施態様１６．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 〔式中、Ｚ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する〕である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様１７．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 〔式中、Ｚ5はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する〕である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様１８．
Ｚ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ6アルカノイルである、実施態様１６または１７のいずれかに記載の化合物。
実施態様１９．
Ｚ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−ＮＲ6Ｒ7、ＣＦ3またはＣ1−Ｃ4アルカノイルであり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様１６または１７のいずれかに記載の化合物。
実施態様２０．
Ｚ5が、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、シクロプロピル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様１９に記載の化合物。
実施態様２１．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、
その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２２．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２３．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、
その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２４．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２５．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２６．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２７．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、
その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２８．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様１５に記載の化合物。
実施態様２９．
Ｒ5は、フェニルであり、これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18である１、２、３、４または５
個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、場合により−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様４に記載の化合物。
実施態様３０．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして
Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；そして、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている）である、実施態様２９に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３１．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして
Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；そして、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている）である、実施態様３０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３２．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして
Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり；そして、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている）である、実施態様３０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３３．
Ｒ5が、
Figure 0005325380
 〔式中、Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして
Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6
ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが付いた窒素は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（場合により独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されている）を形成し；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが付いた窒素は、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである〕のいずれかである、実施態様２９に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３４．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 〔Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである〕である、実施態様３３に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３５．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；そして
Ｚ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｚ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18であり；
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、これらのそれぞれは、独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様３３に記載の化合物。
この実施態様では、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の少なくとも一つは水素ではないことが好ましい。
実施態様３６．
式
Figure 0005325380
 〔式中、ＬおよびＭは、独立して−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ(Ｒ)−Ｎ(Ｒ)−、Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ2−であり；
Ｒ5は、
Figure 0005325380
 （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘa、Ｘb、Ｘc、ＸdおよびＸeは、独立して−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＣＯ2Ｒ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から選ばれ；その際、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている）であるか；または
Ｒ5は、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、その際、ヘテロアリールおよびヘテロアリール基は、独立して−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルおよびカルボキシルから選ばれる〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
実施態様３７．
式
Figure 0005325380
 の実施態様３６に記載の化合物のまたはその医薬上許容しうる塩。
実施態様３８．
Ｒ5が、
Figure 0005325380
 である、実施態様３７に記載の化合物。
実施態様３９．
Ｙ2、Ｙ4およびＹが、独立してハロゲンであり；そしてＹ1およびＹ3の両方が水素である、実施態様３１に記載の化合物。
実施態様４０．
Ｒ5が、
Figure 0005325380
 であり；
Ｘ1およびＸ2は、独立してＨ、メチル、ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−モルホリニルであり；そして
ＸaおよびＸeは、独立してハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、メチルまたは水素である、実施態様３９に記載の化合物。
この実施態様では、ＸaおよびＸeの一方が水素ではないことが好ましい。
実施態様４１．
ＸbおよびＸcの一方が水素であり、もう一方は−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはハロゲンであり；その際
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様４０に記載の化合物。
実施態様４２．
Ｒ6およびＲ7が、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、上記のぞれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている、実施態様４１に記載の化合物。
実施態様４３．
Ｘaが、水素、メチル、フッ素または塩素であり；
ＸcおよびＸdは、いずれも水素であり；
Ｘbは、−ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、上記のそれぞれは、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様４２に記載の化合物。
実施態様４４．
Ｒ5が、
Figure 0005325380
 であり、
Ｘaは、Ｈ、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｘeは、水素、ハロゲンまたはメチルであり；そして
Ｘbは、Ｈであり；
Ｘdは、Ｈまたはハロゲンである、実施態様３９に記載の化合物。
実施態様４５．
Ｘcが、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはハロゲンであり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する；または
Ｘcは、フルオロ、クロロ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピペラジニル（ここで、ピペラジニル基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）である、実施態様４４に記載の化合物。
実施態様４６．
Ｘcが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7またはＲ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−であり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様４４に記載の化合物。
実施態様４７．
Ｒ6が水素であり；そして
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＯＨ、ＳＨ、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様４６に記載の化合物。
実施態様４８．
Ｘcが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である、実施態様４７に記載の化合物。
実施態様４９．
Ｘcが、ＮＲ6Ｒ7またはＲ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である、実施態様４７に記載の化合物。
実施態様５０．
Ｘaが、水素であり；
Ｘb、ＸcおよびＸdのうちの２つは、水素であり、そしてその他は、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｘeは、水素、メチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシまたはハロゲンである、実施態様３８に記載の化合物。
実施態様５１．
Ｘbが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7またはＲ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−であり、その際、
Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、アルキルおよびアルカノイル基は、独立してＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で置換されている、実施態様５０に記載の化合物。
実施態様５２．
Ｘaが、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｘbは、Ｈ、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘcは、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピペラジニル（ここで、ピペラジニル基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｘdは、水素であり；
Ｘeは、Ｈ、メチル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である、実施態様３８に記載の化合物。
実施態様５３．
Ｘ1、Ｘ2、Ｘa、Ｘb、Ｘc、ＸdおよびＸeは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、アルキル、ＯＣＦ3、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれ、その際、上記のそれぞれは、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている、実施態様３８に記載の化合物。
実施態様５４．
Ｒ5がヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、ここで、各ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドロン−２−イル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニルまたはインドリルであり、これらのそれぞれは、独立して−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、ここで上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様３７に記載の化合物。
実施態様５５．
Ｙ2、Ｙ4およびＹが、独立してハロゲンであり；そして
Ｙ1およびＹ3は、いずれも水素である、実施態様５４に記載の化合物。
実施態様５６．
Ｘ1およびＸ2が、独立してＨ、メチル、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6ジヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−モルホリニルである、実施態様５５に記載の化合物。
実施態様５７．
Ｒ5が、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、ピリミジニルＣ1−Ｃ6アルキルまたはピラジニルＣ1−Ｃ6アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様５６に記載の化合物。
実施態様５８．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ5は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様５９．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ5は、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、
その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６０．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６１．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６２．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６３．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６４．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６５．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６６．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様６７．
Ｒ5が、式：
Figure 0005325380
 （式中、Ｚ10は、Ｈまたはメチルであり；そして
Ｚ20は、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｃ1−Ｃ4ジヒドロキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＯＣＦ3、−ＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである）である、実施態様５７に記載の化合物。
実施態様Ａ７．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、カルボキシアルデヒド、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ＣＮまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルであり、その際、フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣＯ2Ｈである１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ2は、ＯＨ、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、ジ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ2Ｈであり、その際、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30もしくはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１または２個の基で場合により置換されたアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシアルキルであり、ここで、フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４または５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、インダゾリル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであるか、またはその際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様１に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８．
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシまたはピリジルであり；その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ７に記載の化合物。
実施態様Ａ９．
Ｒ4が、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、そして、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ７に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ１０．
Ｒ4が、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルまたはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−ＮＲ8Ｒ9、
ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7もしくはアミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシまたはフェニルアルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ７に記載の化合物。
実施態様Ａ１１．
Ｒ1がクロロ、ブロモ、ヨードまたはＨであり；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェニル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペリジニルＣ1−Ｃ4アルキル、チエニルＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2−ピリジルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7およびアミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシまたはフェニルアルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ７に記載の化合物。
実施態様Ａ１２．
Ｒ5が、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルまたはフェニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7およびアミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１１に記載の化合物。
実施態様Ａ１３．
Ｒ5が、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペリジニルＣ1−Ｃ4アルキル、チエニルＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ2−ピリジルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7およびアミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１１に記載の化合物。
実施態様Ａ１４．
Ｒ2が、ベンジルオキシまたはフェネチルオキシであり；上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ3もしくは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１１、Ａ１２またはＡ１３のいずれかに記載の化合物。
実施態様Ａ１５．
Ｒ2が、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、フェニル基は、非置換であるかまたは独立して−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ3もしくは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１１、Ａ１２またはＡ１３のいずれかに記載の化合物。
実施態様Ａ１６．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドである、実施態様Ａ１に記載の化合物。
実施態様Ａ１７．
Ｒ2が、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１６に記載の化合物。
実施態様Ａ１８．
Ｒ4が、Ｈ、または独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＯＨもしくはＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ１７に記載の化合物。
実施態様Ａ１９．
Ｒ5が、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニル、ピリダジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１８に記載の化合物。
実施態様Ａ２０．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピリジルである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＯＨまたは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ１９に記載の化合物。
実施態様Ａ２１．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯ2Ｈ、ＮＲ10Ｒ11Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＨＯ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ15または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｒ15である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されるフェニルであり、その際、
各場合のＲ10およびＲ11は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであるか、または
Ｒ10、Ｒ11およびそれらが結合している窒素で、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換された、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨである、実施態様Ａ２０に記載の化合物。
実施態様Ａ２２．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＨＯ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ15または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｒ15である１、２、３、４もしくは５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
各場合のＲ10およびＲ11は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨである、実施態様Ａ２１に記載の化合物。
実施態様Ａ２３．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｒ11Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
各場合のＲ10およびＲ11は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである、実施態様Ａ２２に記載の化合物。
実施態様Ａ２４．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲ10Ｒ11またはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルである、実施態様Ａ２３に記載の化合物。
実施態様Ａ２５．
Ｒ5が、少なくとも一つのＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11で置換された、実施態様Ａ２３に記載の化合物。
実施態様Ａ２６．
各場合のＲ10およびＲ11が、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ２５に記載の化合物。
実施態様Ａ２７．
Ｒ10がＨである、実施態様Ａ２６に記載の化合物。
実施態様Ａ２８．
各場合のＲ10およびＲ11が、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルカノイル)である、実施態様Ａ２５に記載の化合物。
実施態様Ａ２９．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、上記のアルキル基のそれぞれは、独立してＯＨまたはメトキシである１または２個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ10、Ｒ11およびそれらが結合している窒素で、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換された、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する、実施態様Ａ２０に記載の化合物。
実施態様Ａ３０．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＨＯ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ15または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｒ15、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＯＨである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシである、実施態様Ａ２０に記載の化合物。
実施態様Ａ３１．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＨＯ、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキルである、１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルである、実施態様Ａ３０に記載の化合物。
実施態様Ａ３２．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＯＲ15または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｒ15または−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；
Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシである、実施態様Ａ３０に記載の化合物。
実施態様Ａ３３．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＲ12Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ13Ｒ14である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ13およびＲ14およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成する、実施態様Ａ３１に記載の化合物。
実施態様Ａ３４．
フェニル基が、互いにメタである２個の基で置換されている、実施態様Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２またはＡ３３のいずれか一つに記載の化合物。
実施態様Ａ３５．
フェニル基が、互いにパラである２個の基で置換されている、実施態様Ａ３０、Ａ３１、Ａ３２またはＡ３３のいずれか一つに記載の化合物。
実施態様Ａ３６．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、ＮＲ8Ｒ9
、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7もしくはアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ２０に記載の化合物。
実施態様Ａ３８．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびアミジノオキシムである１、２、３もしくは４個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルであり、その際、それぞれは非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ３６に記載の化合物。
実施態様Ａ３９．
Ｒ5が、インドリル、ピリジルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキルおよびアミジノオキシムである１、２、３もしくは４個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ３８に記載の化合物。
実施態様Ａ４０．
Ｒ5が、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ベンジルオキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、アルキル基は、ＯＨまたはメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各アルキル基は、独立してＯＨまたはメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ2、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各アルキル基は、独立してＯＨまたはメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各アルキル基は、独立してＯＨまたはメトキシで場合により置換されている）およびアミジノオキシムである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ３６に記載の化合物。
実施態様Ａ４２．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、
上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、
ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、モルホリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チオモルホリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである１、２、３または４個の基で場合により置換されており、ここでピリジル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニル環は、独立してＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、場合により独立してＯＨ、ハロゲンまたはメトキシである１もしくは２個の基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルであり、その際、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており、そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ3）アルキルである１または２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、実施態様Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９またはＡ４０のいずれか一つに記載の化合物。
実施態様Ａ４３．
Ｒ1が、Ｈまたはハロゲンである、実施態様Ａ４２に記載の化合物。
実施態様Ａ４４．
Ｒ5が、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様Ａ１８に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素でないことが好ましい。
実施態様Ａ４５．
Ｒ5が、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、これは非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシＣ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様Ａ４４に記載の化合物。
実施態様Ａ４６．
Ｒ5が、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、これは、非置換であるかまたは独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、これらのそれぞれは、場合により独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されている、実施態様Ａ４５に記載の化合物。
実施態様Ａ４７．
Ｒ5が、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、これは、非置換であるかまたは独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、これらのそれぞれは、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ４６に記載の化合物。
実施態様Ａ４８．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、これらのそれぞれは、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ４７に記載の化合物。
実施態様Ａ４９．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシ、エトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチル、エチルもしくは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ４８に記載の化合物。
実施態様Ａ５０．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシ、エトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチル、エチルもしくは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し、これらのそれぞれは、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ４８に記載の化合物。
実施態様Ａ５１．
Ｒ5はフェニル環上で１、２、３、４または５個の基で置換されており、そしてフェニルのパラ位に基がある、実施態様Ａ４９に記載の化合物。
実施態様Ａ５２．
Ｒ5が、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；そして
Ｒ9はアミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様Ａ４３に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素でないことが好ましい。
実施態様Ａ５３．
Ｒ5は、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、これらのそれぞれは非置換である、実施態様Ａ５２に記載の化合物。
実施態様Ａ５４．
Ｒ5が、インドリル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、アミジノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３もしくは４個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシＣ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、アミノアルキル、モノＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、インダゾリルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルであり、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環（これらのそれぞれは、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ５２に記載の化合物。
実施態様Ａ５５．
Ｒ5が、インドリル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ20Ｒ21、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３もしくは４個の基で置換されており；その際、
Ｒ20およびＲ21は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ20、Ｒ21およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニルまたはモルホリニル環（これらのそれぞれは、独立してアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ５４に記載の化合物。
実施態様Ａ５６．
Ｒ5が、イソキノリニル、イソインドリル、インドール−２−オンイル、キノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソインドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドール−２−オンイル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様Ａ５２に記載の化合物。
実施態様Ａ５７．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；
Ｒ5は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルアルキルであり、これらのそれぞれは、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１または２個の基で場合により置換されており、その際、アルキル基のそれぞれは、独立してＯＨ、メトキシ、ＮＨ2またはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１に記載の化合物。
実施態様Ａ５８．
Ｒ5が、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１または２個の基で場合により置換されており、その際、アルキル基のそれぞれは、独立してＯＨ、メトキシまたはＮＨ2である１または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、ベンジル、ベンジルオキシまたはフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイル（ここで、それぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシＣ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ５７に記載の化合物。
実施態様Ａ５９．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチルであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、メチル、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、実施態様Ａ５８に記載の化合物。
実施態様Ａ６０．
Ｒ2が、２個のハロゲンで置換され、そしてさらに場合により独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ−ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である１または２個の基で置換された、実施態様Ａ５９に記載の化合物。
実施態様Ａ６１．
Ｒ5が、Ｈ、独立してフェニルアルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニルもしくはアルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたアルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、−ＳＯ2−アルキル、または１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェニルアルコキシ、チオアルコキシ、−ＳＯ2アルキル、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルデヒド、−ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；ここで、
Ｒ8は水素、アルキル、アルカノイル、フェニルアルキルおよびアリールアルカノイルであり；そして
Ｒ9はアルキル、アルカノイル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびアリールアルカノイルである、実施態様Ａ１に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ６２．
Ｒ5が、Ｈ、独立してフェニルアルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニルもしくはアルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたアルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、−ＳＯ2−アルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェニルアルコキシ、チオアルコキシ、−ＳＯ2アルキル、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルデヒド、−ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；ここで、
Ｒ8は水素、アルキル、アルカノイル、フェニルアルキルおよびアリールアルカノイルであり；そして
Ｒ9はアルキル、アルカノイル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびアリールアルカノイルである、実施態様Ａ１に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がベンジルオキシであり、Ｒ4がＨであり、そしてＲ5がベンジルまたはメチルである場合、Ｒ1は水素ではなく；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうちの２つより多くが同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ６３．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ６２に記載の化合物。
実施態様Ａ６４．
Ｒ5が、Ｈ、独立してフェニルアルコキシカルボニル、−ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、アルコキシカルボニルもしくはアルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたアルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルで場合により置換されたアルケニル、アルキニル、−ＳＯ2−アルキル、１個のトリメチルシリル基で場合により置換されたアルコキシであり、その際、
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルであり；そして
Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、フェニルＣ1−Ｃ4アルキル、ピリジル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびフェニルＣ1−Ｃ4アルカノイルである、実施態様Ａ６３に記載の化合物。
実施態様Ａ６５．
Ｒ5が、独立してフェニルＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、アルキルは、ＯＨ、ＮＨ2またはメトキシで場合により置換されている）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（ここで、各アルキルは、ＯＨ、ＮＨ2またはメトキシで場合により置換されている）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボ
ニルおよびＣ1−Ｃ4アルカノイルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシである、実施態様Ａ６４に記載の化合物。
実施態様Ａ６６．
式
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、ハロゲン、ＮＯ2、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ＣＮ、アリール、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはアリールアルカノイルであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルもしくはスピロシクロプロピルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、ＯＨ、アルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオアルコキシ、アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、−ＯＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＯＳＯ2アリール、アルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ8Ｒ9またはＣＯ2Ｈであり、その際、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、フェニル、−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル基は、独立してハロゲンまたはＮＯ2である１、２または３個の基で場合により置換されている）；もしくは−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシまたはアリールアルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルデヒド、ＣＯ2Ｈ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、Ｈ、アリールアルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−アルキル−Ｓ−アリール、−アルキル−ＳＯ2−アリール、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ2−アリールまたはヘテロアリールであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ2アルキル、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、アルカノイル（ここで、アルキル部分は、ＯＨ、ハロゲンまたはアルコキシで場合により置換されている）、ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−もしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
各場合のＲ8は、独立して水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルであり、ここで上記のそれぞれは、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；そして
各場合のＲ9は、独立してアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルカノイル、−ＳＯ2−フェニルおよびアリールであり、ここで、上記のそれぞれは、場合により独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されており；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイル)で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；Ｒ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではなく；Ｒ2がＯＨであり、Ｒ4がメチルであり、そしてＲ5がフェニルである場合、Ｒ1はアセチルではなく；そしてＲ4およびＲ5が同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ７１．
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、カルボキシアルデヒド、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、フェニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
上記のアルキル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、フェニルアルコキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルチオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、アルコキシ、アルケニル、フェネチル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、アルキル、アルコキシアルコキシ、ＮＲ8Ｒ9、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、アミノ、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ2Ｈであり、その際、
ｎは０、１、２または３であり；
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、チエニル、ピリジルもしくはフェニル（１、２もしくは３個のハロゲンで場合により置換されている）である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、アルカノイル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシまたはフェニルアルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルデヒド、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ナフチル、アルコキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、そしてその際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、フェニルアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ4がメチルであり、そしてＲ5がフェニルである場合、Ｒ1はアセチルではなく；そしてＲ4およびＲ5が同時に水素ではないことが好ましい。
実施態様Ａ７２．
Ｒ1が、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、フェニルアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、ＣＮ、(Ｃ2−Ｃ6)アルカノイル、ハロアルキルまたはフェニルＣＯ−、フェニルＣＨ2ＣＯ−、フェニルＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−であり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
上記のアルキル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルチオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＮＲ8Ｒ9、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルキニル、フェネチル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2フェニル、アルコキシアルコキシ、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾイミダゾリルまたはチエニルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、チエニル、ピリジルもしくはフェニル（１、２もしくは３個のハロゲンで場合により置換されている）である１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ヒドロキシアルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、カルボキシアルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、カルボキシアルデヒド、モルホリニル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(アルキル)、ＳＯ2Ｎ(アルキル)(アルキル)、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、チオアルコキシ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、フェニルアルコキシカルボニル、アミジノオキシム、アミジノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、ＣｌＣＨ2もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様Ａ７１に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ4がメチルであり、そしてＲ5がフェニルである場合、Ｒ1はアセチルではないことが好ましい。
実施態様Ａ７３．
Ｒ1が、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フェニルアルコキシ、ベンジル、フェネチル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、フェニルＣＯ−またはフェニルＣＨ2ＣＯ−であり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
上記のアルキル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェネチル、ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ−ベンジルまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、チエニルもしくはピリジルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換されたアルキル、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ベンジルまたはヒドロキシアルキルであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピリジル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)(Ｃ1−Ｃ6)、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、チオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、アミジノ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様Ａ７２に記載の化合物。
実施態様Ａ７４．
Ｒ1が、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒドまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェネチル、フェニルチオアルコキシまたは(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アルキル、チエニルもしくはピリジルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ベンジルオキシまたはフェネチルオキシであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、インダゾリルまたはピリジルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ピロリジン、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ベンジルオキシ、−ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ5アルキル)、アミジノ、チオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、アミジノオキシム、ＣＦ3、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＣＯＮＲ6Ｒ7またはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている、実施態様Ａ７３に記載の化合物。
実施態様Ａ７５．
Ｒ1が、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニルであり；そして
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェニルまたはピリジルであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＣＯＮＲ6Ｒ7およびアミジノオキシムである１、２もしくは３個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルであり、ここで、アルキルおよびアルカノイル基は、独立してＯＨ、ハロゲンまたはＣ3−Ｃ7シクロプロピルである１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ７４に記載の化合物。
実施態様Ａ７６．
Ｒ2が、ベンジルオキシ、フェネチル、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェネチルオキシであり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくは(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ７５に記載の化合物。
実施態様Ａ７７．
Ｒ5が、ベンジル、フェネチル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、
ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−もしくは(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し、そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ７８．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピリジルである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ７７に記載の化合物。
実施態様Ａ７９．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、それぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−もしくは(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ6アルキルまたはモノもしくはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ７８に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８０．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、それぞれは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル))−、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、アミジノオキシム、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、チオモルホリニル環（これは独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し、
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ７９に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８１．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、それぞれは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＮＲ8Ｒ9、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、アミジノオキシム、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシもしくはフェニルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイルで場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ８０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８２．
Ｒ5が、ベンジルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)または
ベンジルオキシである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ８１に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８３．
Ｒ5が、ベンジルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ８２に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではないことが好ましい。
実施態様Ａ８４．
Ｒ5基が、互いにメタである２個の基で二置換された、実施態様Ａ８３に記載の化合物。
実施態様Ａ８６．
Ｒ5が、ベンジルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、アミジノオキシム、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−またはフェニルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはＯＨであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されており、そして
Ｒ18は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ８０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではないことが好ましい。
実施態様Ａ８７．
Ｒ5が、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、それぞれは独立してＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ6チオアルコキシ、アミジノオキシム、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＣＮ、ＣＮ、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、アミジノオキシム、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、フェニルＣ1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、チオモルホリニル（これらの環は独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し、
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイル)で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ８０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８８．
Ｒ5が、ベンジルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)または
ベンジルオキシである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；そしてその際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたは−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ８７に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ８９．
Ｒ5が、ベンジルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＮＲ8Ｒ9、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたはＣＮである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシＣ1−Ｃ4アルキルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ８０に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではないことが好ましい。
実施態様Ａ９０．
Ｒ5基が、互いにメタである２個の基で二置換されている、実施態様Ａ８９に記載の化合物。
実施態様Ａ９１．
Ｒ5が、フェニルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、カルボキシ
アルデヒド、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイル（これらのそれぞれは、場合により独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し、
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイル)で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ７８に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではないことが好ましい。
実施態様Ａ９２．
Ｒ5が、フェニルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＮＲ8Ｒ9、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されており；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16、Ｒ17およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル環を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイル)で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ９１に記載の化合物。
実施態様Ａ９３．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ９２に記載の化合物。
実施態様Ａ９４．
Ｒ5がフェニルであり、これは独立してＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、カルボキシアルデヒド、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)アルキル、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ９３に記載の化合物。
実施態様Ａ１０１．
Ｒ5が、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリミジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリダジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、インドリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ジヒドロインドロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロベンズイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはジヒドロベンゾイミダゾロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)ＮＲ16Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ＮＲ15Ｃ(Ｏ)Ｒ18、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−または(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)ヒドロキシアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル（上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｒ18は、−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6アルカノイル)で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル；アミノＣ1−Ｃ6アルキル、モノまたはジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
この実施態様では、Ｒ6およびＲ7が同時にＯＨではなく；そしてＲ6およびＲ7が同時にＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ではないことが好ましい。
実施態様Ａ１０２．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１もしくは２個の基で場合により置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ１０１に記載の化合物。
実施態様Ａ１０３．
Ｒ5が、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピリジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１０２に記載の化合物。
実施態様Ａ１０４．
Ｒ5が、チエニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピリジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ピペラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である、実施態様Ａ１０３に記載の化合物。
実施態様Ａ１０５．
Ｒ4が、Ｈ、メチル、エチルまたは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ5は、ピリジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピラジニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり、これらのそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１０３に記載の化合物。
実施態様Ａ１０６．
Ｒ4がＨ、独立してＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１または２個の基で置換されたアルキルである、実施態様Ａ１０５に記載の化合物。
実施態様Ａ１１２．
Ｒ1が、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシであり、これは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3または(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはＣ2ヒドロキシアルキルである、実施態様１６に記載の化合物。
実施態様Ａ１１３．
Ｒ1が、ハロゲンまたはメチルであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシであり、これは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ＯＣＦ3または(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されたアルキルである、実施態様Ａ８５、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、１６または１７のいずれか一つに記載の化合物。
実施態様Ａ１１４．
Ｒ5が、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロインドロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、インドリニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロベンズイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ジヒドロベンゾイミダゾロニル(Ｃ1−Ｃ6アルキル)（これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、独立してＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)およびＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)からなる群より選ばれる１もしくは２個の基で場合により置換されたアルカノイル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7もしくはＳＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されている）；またはピペリジニルＣ1−Ｃ4アルキル（独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−もしくは−ＮＲ6Ｒ7もしくはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルである１、２もしくは３個の基で場合により置換されている）である、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
実施態様Ａ１１５．
Ｒ5が、イソキノリニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ピペリジニルＣ1−Ｃ4アルキル、テトラヒドロイソキノリニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、１Ｈ−インダゾリル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ジヒドロインドロニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、インドリニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ジヒドロイソインドリル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ジヒドロベンズイミダゾリル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはジヒドロベンゾイミダゾロニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である、実施態様Ａ１１４に記載の化合物。
実施態様Ａ１１６．
Ｒ5が、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルである１、２または３個の基で場合により置換されたピペリジニルＣ1−Ｃ4アルキルである、実施態様Ａ１１４に記載の化合物。
実施態様Ａ１１７．
Ｒ5が、ピリミジル、インドリニル、インドリル、１Ｈ−イソインドリル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピロリル、イミダゾリルであるか、またはこれらのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ〔これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立して−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、もしくはアルカノイル（独立してＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)およびＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)からなる群より選ばれる１もしくは２個の基で場合により置換されている）である１、２もしくは３個の基で置換されている〕およびＳＯ2Ｈ；からなる群より独立して選ばれる１、２または３個の基で場合により置換されているか；または
ピリジル、ピラゾリル（独立して−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されいる）であり、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
実施態様Ａ１１８．
Ｒ5が、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4チオアルコキシ（これらのそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−もしくは−ＮＲ6Ｒ7である１、２もしくは３個の基で置換されている）、またはＣ1−Ｃ4アルカノイル（独立してＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)およびＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)からなる群より選ばれる１または２個の基で場合により置換されている）またはＳＯ2Ｈから独立して選ばれる１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１１７に記載の化合物。
実施態様Ａ１１９．
Ｒ5が、ピリジルまたはピラゾリルであり、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−または−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１１７に記載の化合物。
実施態様Ａ１２０．
Ｒ5が、ピリジルまたはピラゾリルであり、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである、実施態様Ａ１１９に記載の化合物。
実施態様Ａ１２１．
Ｒ5が、ピリジルまたはピラゾリルであり、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルである１、２または３個の基で場合により置換されており、その際、
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１１９に記載の化合物。
実施態様Ａ１２２．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈであるか、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６またはＡ１１７のいずれか一つに記載の化合物。
実施態様Ａ１２３．
Ｒ5が、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルまたはハロゲンである１もしくは２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、エチル、メチル、シクロプロピルメチル、シクロアルキルもしくはアルキニルであるか、または
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニルもしくはシクロヘキシルである、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
実施態様Ａ１２４．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、ＯＨ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシであり、その際、上記のそれぞれは、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＮＲ6Ｒ7、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピリジルまたはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３または４個の基で場合により置換されており；そして
Ｒ4は、Ｈ、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり；その際、
各場合のＲ6およびＲ7は、独立してＨ、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨ、ＳＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環（独立してアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１２３に記載の化合物。
実施態様Ａ１２５．
Ｒ5が、独立してＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルもしくはハロゲンである１もしくは２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、エチル、メチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルであるか、または
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで場合により置換されたＣ2−Ｃ6アルケニルもしくはシクロヘキシルである、実施態様Ａ１２４に記載の化合物。
実施態様Ａ１２６．
Ｒ2が、フェニルアルキニル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、−ＯＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−ＯＳＯ2アリールまたはＮＲ8Ｒ9であり、その際、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ＣＮ、ＮＲ6Ｒ7、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、フェニル、−ＳＯ2−フェニル（ここで、フェニル基は、独立してハロゲンまたはＮＯ2である１、２または３個の基で場合により置換されている）；または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＯ2−アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシまたはアリールアルカノイル（上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−アルカノイル、アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ６６に記載の化合物。
実施態様Ａ１２７．
Ｒ1が、ハロゲン、メチル、エチル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはカルボキシアルデヒドであり；そして
Ｒ4は、Ｈであるか、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである１個の基で置換された(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである、実施態様Ａ１２６に記載の化合物。
実施態様Ａ１２８．
Ｒ5が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7またはＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；または
Ｒ5は、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7またはＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたベンジルである、実施態様Ａ１２７に記載の化合物。
実施態様Ａ１２９．
Ｒ2が、ＮＲ8Ｒ9またはＮＲ8Ｒ9−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−であり；その際、
各場合のＲ8は、独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはフェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイルであり、ここで上記のそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；そして
各場合のＲ9は、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、−ＳＯ2−フェニルおよびフェニルであり、ここで上記のそれぞれは、独立してＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルである１、２、３、４または５個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１２８に記載の化合物。
実施態様Ａ１３０．
Ｒ8がＨである、実施態様Ａ１２９に記載の化合物。
実施態様Ａ１３１．
Ｒ2が、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で場合により置換された−ＮＨ−ベンジルであるか、または
Ｒ2は、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)フェニル（ここで、フェニル基は、独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されている）であるか；または
Ｒ2は−ＮＨ−アリルである、実施態様Ａ１３０に記載の化合物。
実施態様Ａ１３２．
Ｒ1が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメチルであり；そして
Ｒ5は、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたベンジルである、実施態様Ａ１３１に記載の化合物。
実施態様Ａ１３３．
Ｒ1が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメチルであり；そして
Ｒ5は、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3またはＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されたフェニルである、実施態様Ａ１３１に記載の化合物。
実施態様Ａ１３４．
式
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ5は、
Figure 0005325380
 であり；その際、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘa、Ｘb、Ｘc、ＸdおよびＸeは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ＣＯ2Ｈ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−またはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7から独立して選ばれ；その際、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6チオヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキルおよびカルボキシルから選ばれる〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
実施態様Ａ１３５．
Ｙ2、Ｙ4およびＹが独立してハロゲンであり；そしてＹ1およびＹ3がいずれも水素である、実施態様Ａ１３４に記載の化合物。
実施態様Ａ１３６．
Ｘ1が、Ｈ、メチル、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−モルホリニルである、実施態様Ａ１３５に記載の化合物。
実施態様Ａ１３７．
ＸaおよびＸeが、独立してハロゲン、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはメチルである、実施態様Ａ１３６に記載の化合物。
実施態様Ａ１３８．
ＸbまたはＸcが、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはハロゲンであり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１３７に記載の化合物。
実施態様Ａ１３９．
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１３８に記載の化合物。
実施態様Ａ１４０．
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、ピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１３８に記載の化合物。
実施態様Ａ１４１．
Ｒ6およびＲ7が、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている、実施態様Ａ１３８に記載の化合物。
実施態様Ａ１４２．
Ｒ6およびＲ7が、独立して各場合Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、上記のそれぞれは、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１３８に記載の化合物。
実施態様Ａ１４３．
ＸaおよびＸeが、独立してフルオロ、クロロまたはメチルであり；そしてＸcが、水素またはハロゲンである、実施態様Ａ１３７に記載の化合物。
実施態様Ａ１４４．
Ｘaが、ハロゲンであり；
Ｘeは、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；
ＸbおよびＸdは、いずれも水素である、実施態様Ａ１３７に記載の化合物。
実施態様Ａ１４５．
Ｘcが、−ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはハロゲンであり；
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１４４に記載の化合物。
実施態様Ａ１４６．
Ｘcが、フルオロ、クロロ、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピペラジニルであり、その際、ピペラジニル基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１４５に記載の化合物。
実施態様Ａ１４７．
Ｘcが、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−であり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１３７またはＡ１４４のいずれかに記載の化合物。
実施態様Ａ１４８．
Ｒ6が、水素であり；そして
Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、これらのそれぞれは、独立してＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、ＯＨ、ＳＨ、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で場合により置換されている、実施態様Ａ１４７に記載の化合物。
実施態様Ａ１４８ａ．
Ｒ7が、独立してＯＨ、シクロプロピルまたはＮＨ2である１、２または３個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルカノイルである、実施態様Ａ１４８に記載の化合物。
実施態様Ａ１４９．
Ｘaが、水素であり；
Ｘb、ＸcまたはＸdは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)または−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；そして
Ｘeは、水素、メチル、Ｃ1−Ｃ2アルコキシまたはハロゲンである、実施態様Ａ１３５に記載の化合物。
実施態様Ａ１５０．
Ｘbが、ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；その際、
Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7は、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり、その際、アルキルおよびアルカノイル基は、独立してＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ＯＨまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである１、２または３個の基で置換されている、実施態様Ａ１４９に記載の化合物。
実施態様Ａ１５１．
Ｘaが、ハロゲンであり；
Ｘbは、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7または−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり；
Ｘcは、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ハロゲン、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはピペラジニルであり、その際、ピペラジニル基は、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されており；
Ｘdは、水素であり；
Ｘeは、Ｈ、メチル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)またはＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)である、実施態様Ａ１３７に記載の化合物。
実施態様Ａ１５２．
Ｘ1、Ｘ2、Ｘa、Ｘb、Ｘc、ＸdおよびＸeは、独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ3、アルキル、ＯＣＦ3、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルから選ばれ、その際、上記それぞれは、−ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている、実施態様Ａ１３５に記載の化合物。
実施態様Ａ１５３．
Ｘ1、Ｘ2、Ｘa、Ｘb、Ｘc、ＸdおよびＸeのうちの少なくとも３つが水素である、実施態様Ａ１５２に記載の化合物。
実施態様Ａ１５４．
式
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、アルカノイル、ハロゲン、アリールアルカノイル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルデヒドであり、その際、
アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシ、エトキシもしくはスピロシクロプロピルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、アリールアルコキシ、アリールオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、
ＯＨ、ハロゲン、アリールチオアルコキシ、アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アルキル、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアゾリル、チエニルまたはＣＯ2Ｈであり、その際、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールまたはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基ののアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アリールアルキル、アリールアルコキシまたはアリールアルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−またはアルキルであり、その際、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである、１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；または
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシおよび−ＮＲ6Ｒ7から選ばれる１個の基で置換されている）、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、アリールアルコキシ、アリールアルキルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、アリールアルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)
−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
実施態様Ａ１６０．
Ｒ1が、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、ナフチル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルデヒドであり、その際、
上記のフェニルおよびナフチル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｈである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
上記基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、フェニルアルコキシ、アリールオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ハロゲン、フェニルチオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、その際、
ｎは０、１、２、３または４であり、そして
上記の基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルもしくはチエニルである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；
Ｒ3は、ハロゲン、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−またはアルキルであり、その際、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールチオアルコキシ、アリールアルコキシおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールのフェニル、ナフチルおよびアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；または
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
上記基のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、
Ｒ5は、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ピペリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピロリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ピラゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、イミダゾリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、テトラヒドロピリジニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、チエニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルチオ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、
上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、チオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＯＣＦ2ＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１５４に記載の化合物。
実施態様Ａ１６１．
Ｒ1が、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルデヒドであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；
上記基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、フェンブチルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ハロゲン、フェニルチオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルコキシであり、その際、
ｎは０、１、２、３または４であり、そして
上記の基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルもしくはチエニルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、ハロゲン、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアルキルであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
上記基のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルまたはピリジルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、チオ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１６０に記載の化合物。
実施態様Ａ１６２．
Ｒ1が、ブロモ、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルカノイル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルデヒドであり、その際、
上記フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、フェンブチルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ハロゲンまたはフェニルチオアルコキシであり、その際、
ｎは、０、１、２、３または４であり、そして
上記の基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルもしくはチエニルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、ブロモ、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアルキルであり、その際、
上記のフェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシもしくは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、ベンジルまたはフェネチルであり、その際、
上記基のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ニトロ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニルまたはピリジルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、アミジノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−もしくは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２もしくは３個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルまたはＣ1−Ｃ6アルキル（ここで上記のそれぞれは、場合により独立してＯＨ、ＮＨ2、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、場合により独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されている）を形成する、実施態様Ａ１６１に記載の化合物。
実施態様Ａ１６３．
式
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアリールアルカノイルであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシ、エトキシもしくはスピロシクロプロピルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アリールチオ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールまたはアリールチオアルコキシであり、その際、ｎは、１、２、３、４または５であり；そしてアリール基は、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7またはアルキルであり、その際、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである、１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；または
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、アリールアルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
実施態様Ａ１６８．
Ｒ5が、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、アルキル、フェニル、アルコキシ、ピリジル(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)チオアルキル、ピロリル、ピロリル(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたはピリジルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換された、実施態様Ａ１６３に記載の化合物。
実施態様Ａ１６９．
Ｒ1が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキルであり、その際、
上記のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、Ｈ、フェニルチオ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、フェニルアルキル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールまたはフェニルチオ(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシであり、その際、
ｎは、１、２、３または４であり；そして
アリール基は、独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２、３、４または５個の基で場合により置換されており；
Ｒ3は、ブロモ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7またはアルキルであり、その際、
上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、ハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルもしくはハロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルであるか、またはその際、
フェニルアルコキシ、フェニルアルキルのフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ5は、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ6)チオアルキル、ピロリルまたはピリジルであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ベンジルオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルまたはＣ1−Ｃ6アルキル（ここで、上記のそれぞれは、場合により独立してＯＨ、ＮＨ2、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはハロゲンである１または２個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成する、実施態様Ａ１６３に記載の化合物。
実施態様Ａ１７０．
実施態様１に記載の化合物
Figure 0005325380
 〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアリールアルカノイルであり、その際、
アリールアルコキシ、アリールアルキルおよびアリールアルカノイルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはＣＯ2Ｈである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアリールアルカノイル基のアルキル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシ、エトキシもしくはスピロシクロプロピルである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ＯＨ、ハロゲン、アリールチオアルコキシ、アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アルキル、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノまたはＣＯ2Ｈであり、ここでｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリールおよび−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールまたはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基のアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル−ＣＯ2−アルキル、ピリジルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ベンジル、フェニルＣ1−Ｃ6アルコキシまたはフェニルＣ1−Ｃ6アルカノイル（ここで、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ピペリジニルＣ1−Ｃ6アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ6アルキル、ピペラジニルＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)(アルキル)、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されている）であるか；または
Ｒ6、Ｒ7およびそれらが結合している窒素で、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（これは、独立してＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルまたはハロゲンである１または２個の基で場合により置換されている）を形成し；
各場合のＲは、独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ30は、独立してＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである１または２個の基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリール、アリールオキシ、アリールチオ、チオアルコキシ、アリールチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7またはアルキルであり、その際、
アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nアリール、アリールアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nアリールおよびアリールチオアルコキシのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである、１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；または
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、アリールアルコキシ、アリールアルキルのアリール部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、その際、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２、３、４もしくは５個の基で置換されている〕
またはその医薬上許容しうる塩。
実施態様Ａ１７３．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ＣＮ、アルカノイル、アルコキシ、またはフェニルＣ(Ｏ)−、フェニルＣＨ2Ｃ(Ｏ)−またはフェニルＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)であり、その際、
上記フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
上記のアルキル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、メトキシもしくはエトキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＨ、ハロゲン、フェニルチオアルコキシ、アルキル、アルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、ジアルキルアミノまたはＣＯ2Ｈであり、ここでｎは０、１、２、３または４であり；
上記のアリール基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル−Ｎ(Ｒ)−ＣＯ2Ｒ30、ＣＦ3、ピリジル、チエニル、ＮＲ6Ｒ7もしくはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その際、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、アルキル、アルカノイル、ベンジルまたはフェニルＣ(Ｏ)−であり、ここで上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、フェニルアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7またはアルキルであり、その際、
上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、ピロリルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、フェニルチオアルキル、ピロリル、ピペリジニル、ピリジルまたはチエニルアルキルであり、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立してアルキル、ハロゲン、アルコキシ、フェニルアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、アミジノ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１７０に記載の化合物。
実施態様Ａ１７４．
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、カルボキシアルデヒド、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ベンジル、フェネチル、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)アルカノイル、アルコキシ、またはフェニルＣ(Ｏ)−もしくはフェニルＣＨ2Ｃ(Ｏ)−であり、その際、
上記フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはＣＯ2Ｈである１、２もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ2は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ハロゲン、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルコキシ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)nフェニル、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(アルキル)(ＣＨ2)nフェニルまたはジアルキルアミノであり、その際、
ｎは０、１、２、３または４であり；
上記フェニル基は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ6Ｒ7−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−である１、２または３個の基で置換されており、
Ｒ6およびＲ7は、各場合、独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アセチル、ベンジルまたはフェニルＣ(Ｏ)−であり、その際、上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ＯＨ、シクロプロピル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ3は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、チオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、アルケニル、ＮＲ6Ｒ7またはアルキルであり、その際、
上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており、ここでｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル（これはＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ、−Ｎ(Ｒ30)Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシまたは−ＮＲ6Ｒ7である１個の基で置換されている）、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシであり、その際、
上記のフェニル部分は、非置換であるかまたは独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシである１、２もしくは３個の基で置換されており；そして
Ｒ5は、フェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4)チオアルキル、ピリジルまたはチエニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであり、上記のそれぞれは、非置換であるかまたは独立して(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、ＣＮ、アミジノオキシム、アミジノ、ＣＦ3もしくはＯＣＦ3である１、２もしくは３個の基で置換されている、実施態様Ａ１７３に記載の化合物。
実施態様Ａ１７５．
Ｒ5が、フルオロ、クロロ、ブロモおよびメチルから選ばれる少なくとも一つの基で置換されている、実施態様Ａ１７４に記載の化合物。
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの医薬上許容しうる担体、溶媒、補助剤または賦形剤および式Ｉ、実施態様Ａ６６または実施態様Ａ１５４の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、少なくとも一つの医薬上許容しうる担体、溶媒、補助剤または賦形剤および前記実施態様のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
上記のように、本発明は、患者におけるＴＮＦが介在する障害、ｐ３８キナーゼが介在する障害、炎症および／または関節炎の治療方法であって、このような障害または状態にあるまたはかかりやすい患者を式Ｉまたは実施態様Ａ１の化合物の治療上有効量で治療することからなる方法を包含する。
より詳しくは、本発明は、炎症；関節炎、慢性関節リウマチ、椎骨関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎および別の関節炎状態；神経炎症；アレルギー、Ｔｈ２が介在する疾患；疼痛、神経因性疼痛；発熱；肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺類肉腫症、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；心臓血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、並びに高血圧および／または心臓不全を伴う合併症、例えば血管の器官損傷、再狭窄；心筋症；虚血性および出血性卒中を含めた卒中；再灌流障害；腎臓の再灌流障害；卒中および脳虚血を含めた虚血、並びに心臓／冠状動脈バイパスから生じる虚血；神経外傷、および閉鎖性頭部外傷を含めた脳外傷；脳浮腫；神経変性障害；肝臓疾患および腎炎；胃腸の病気、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎；潰瘍性疾患、胃潰瘍；眼疾患、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、眼組織に対する急性損傷および眼外傷、例えば外傷後の緑内障、外傷性の視神経障害および網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ）；歯周疾患；眼科的病気、網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障の視神経委縮症、および加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ−萎縮性形態を含む）、角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、レチナール新生血管形成、損傷または感染後の新生血管形成、水晶体後方線維増殖症、新生血管緑内障；原発開放隅角緑内症（ＰＯＡＧ）、若年性開始型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、新生血管緑内障、眼炎症およびコルチコステロイド−誘発性緑内障；を含めた緑内障、糖尿病；糖尿病性腎障害；皮膚関連の病気、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、脈管形成の障害；ウイルス性および細菌性感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染、感染または悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳに伴う合併症）、肺炎、ヘルペスウィルス；感染による筋肉痛；インフルエンザ；エンドトキシンショック；トキシックショック症候群；自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応；骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症；多発性硬化症；女性生殖器系の障害、子宮内膜症；血管腫、乳児血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、骨の虚血壊死；良性および悪性腫瘍／新形成、癌、結直腸癌、脳癌、骨癌、上皮由来の新形成(epithelial call-derived neoplasia)（上皮癌腫）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平細胞および／または基底細胞癌（前立腺癌）、腎細胞癌、および身体全体にわたって上皮細胞に影響を及ぼす別の知られている癌；白血病；リンパ腫；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；新形成を含めた脈管形成；転移；中枢神経系障害、炎症性またはアポプトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経疾患；イヌのＢ細胞リンパ腫の治療または予防方法を提供する。また、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２またはシクロオキシゲナーゼ−２活性の産生または発現の予防に有用である。
この態様では、本発明は、実施態様１に記載の化合物の治療上有効量および少なくとも一つの医薬上許容しうる担体、補助剤、溶媒または賦形剤を必要な患者に投与することからなるｐ３８キナーゼまたはＴＮＦ−アルファが介在する障害の治療方法を包含する。
本発明の代表的化合物には次のものがある：
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-ブロモ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリダジン-3(2H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(メチルチオ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-クロロピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[4-ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル閉じ-N′-ヒドロキシベンゼンカルボキサミドアミド;
メチル 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート ;
3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン ;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-ブロモベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
4-ブロモ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-5-｛[2-(ヒドロキシメチル) ベンジル]オキシ｝ピリダジン-3(2H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
またはこれらの化合物の製薬上許容される塩。
実施態様５７．
実施態様１または実施態様Ａ１による化合物には、次のものがある。
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-[2-(フェニルチオ)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-フェノキシピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-2-オキソ-4-フェノキシ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(2,6-ジクロロ-ベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2,6-ジクロロ-ベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-ブロモベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)-4-[(4-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-チエン-3-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-チエン-2-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 臭化水素酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-ブロモベンジル)-3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 5-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート;
3-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-ブロモ-1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-ブロモベンジル)-3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
1-ベンジル-4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(メチルチオ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-クロロピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメート;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-メチル-4-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル メタンスルホネート;
3-アセチル-4-ヒドロキシ6-メチル-1-[クロロ]フェニルピリジン-2(1H)-オン;
6-(ベンジルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル;
3-ベンゾイル-6-(ベンジルオキシ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ベンジル-6-(ベンジルオキシ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)ピリジン-2(1H)-オン
4-アミノ-1-ベンジルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル) カルバメート;
またはその製薬上許容される塩。
実施態様５８．
実施態様１または実施態様Ａ１による化合物には、次のものがある。
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
メチル 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
メチル 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-tert-ブチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンズイル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル 4- ブロモベンゼンスルホネート;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル 4- ブロモベンゼンスルホネート;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[2,6-(ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-1-オキシド;
4-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン 1-オキシド;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[2,6-(ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(4-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[ベンジルチオ]-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ビニルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-エチルピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-4-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
またはその製薬上許容される塩。
実施態様５９．
実施態様１または実施態様Ａ１による化合物には、次のものがある。
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル ;
1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-メチルベンジル)オキシ] ピペリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
またはその製薬上許容される塩。
実施態様６０．
実施態様１または実施態様Ａ１による化合物には、次のものがある。
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]インドリン-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-アセチル-1H-インドール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-1H-インドール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[l-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-1H-インドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1H-インドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-インドール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-1H-インドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-グリコロイル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(N-メチルグリシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-グリコロイル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(N-メチルグリシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
7-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-アセチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2- オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-1-(1,3-ジアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-アセチル-1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-アセチル-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-アセチル-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-アセチル-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-アセチル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-(1-アセチル-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1,3-ジグリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-グリコロイル-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-グリコロイル-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-グリコロイル-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1-アセチル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-グリコロイル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1,3-ビス(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1-アセチル-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-グリコロイル-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1,3-ビス(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[l-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(N-メチルグリシル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[1-アセチル-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[l-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1,3-ビス(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1-アセチル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[1,3-ビス(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシl-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-ベンズイミダゾール-1,3(2H)-ジカルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-[1-アセチル-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-グリコロイル-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-[1,3-ビス(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-アセチル-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-アセチル-1H-ピロール-3-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-1H-ピロール-3-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン；
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-ピロール-3-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-1H-ピロール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-ピロール-3-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン；
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1H-ピロール-3-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン；
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-ピロール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-イミダゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-イミダゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1H-イミダゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1-グリコロイル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(N-メチルグリシル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-イソキノリン-7-イル-6-メチルピリジン-2(1H)-オン；
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(イソキノリン-6-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝インドリン-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(2-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-グリコロイル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(N-メチルグリシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-グリコロイル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(N-メチルグリシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(3-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-1-[(1,3-ジアセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(3-アセチル-1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[3-アセチル-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[3-アセチル-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[3-アセチル-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[3-アセチル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-｛[3-アセチル-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[(1-アセチル-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1,3-ジグリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-グリコロイル-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-グリコロイル-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-グリコロイル-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1-アセチル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-グリコロイル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1,3-ビス(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1-アセチル-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-グリコロイル-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1,3-ビス(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(N-メチルグリシル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1-アセチル-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1,3-ビス(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1-アセチル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-｛[1,3-ビス(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-アセチル-6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-1,3(2H)-ジカルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-｛[1-アセチル-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-グリコロイル-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(N-メチルグリシル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
1-｛[1,3-ビス(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メチル｝-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2- オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン; 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1,3-ジアセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オ
ン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ジグリコロイル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ビス(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(2-ヒドロキシ 2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-3-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ビス(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ビス(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(N-メチルグリシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ビス(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド ;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
3-アセチル-6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-グリコロイル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(N-メチルグリシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシプロパノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1,3(2H)-ジカルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
6-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
1-アセチル-5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-グリコロイル-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(N-メチルグリシル)-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-3-(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボキサミド;
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-1,3-ビス(メチルスルホニル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン;
3-ベンジル-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
1-ベンジル-4-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
メチル 5-クロロ-1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート;
5-ブロモ-1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル 3-クロロ-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンゾエート;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアルデヒド;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] 安息香酸;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ジメチルアミノ)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,6-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ] フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンゾエート;
3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-｛[5-(クロロメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド;
メチル 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンゾエート;
4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-メチル安息香酸;
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-[(1-アセチル-1H-インドール-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ベンジル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インドール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N,4-トリメチルベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ｝-6-メチル-1-[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-ブロモベンジル)-3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(2-ブロモベンジル)-3-[(2-ブロモベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)-4-フェノキシピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-2-オキソ-4-フェノキシ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-2-ヒドロキシアセタミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(エトキシアミノ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-イソプロピル-ベンズアミド;
N-(3-アミノプロピル)-4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド 塩酸塩;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-ヒドロキシ-ベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアルデヒド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)-4-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
N-(2-アミノエチル)-4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド 塩酸塩;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-メトキシエチル)-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-｛4-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル｝-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(4-メチルアミノメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[4-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
N-(2-アミノエチル)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド;
N-(3-アミノプロピル)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド 塩酸塩;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド;
1-(4-アミノメチル-ベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)ベンジル]-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-｛3-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-ベンジル｝-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
1-(3-アミノメチル-ベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-アセタミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,6-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
エチル 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンゾエート;
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
1-(3-｛[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]メチル｝-ベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)ベンジル]-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-カルバミン酸 tert-ブチル エステル;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンズアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)ベンジル]-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(3-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,4-ジフルオロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(3-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-｛[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]メチル｝-ベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N,4-トリメチルベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-イソプロピルベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(3-ピペラジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド;
メチル 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンゾエート;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[3-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-安息香酸 メチル エステル ;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-ヒドロキシ-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-メタンスルホンアミド ;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-(3-アミノプロピル)-3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド 塩酸塩;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-メチルアミノメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ジメチルアミノ)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(4-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-(2-アミノエチル)-3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド 塩酸塩;
3-ブロモ-1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド;
2-｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝-アセタミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-安息香酸 メチル エステル;
1-(3-アミノメチル-2-フルオロベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インドール-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
1-[3-(2-アミノエチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシ-ベンジル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
3-ブロモ-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド;
｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-カルボン酸 メチル エステル;
3-ブロモ-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-３-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-３-ブロモ-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-３-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝-アセトニトリル;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
1-アリル-3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
メチル 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(4-ピペラジン-１-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-メチルベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(イソキノリン-5-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-アリル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-安息香酸;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロ-ベンジル)-3-ヨード-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-ヒドロキシベンズアミド;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-N-イソプロピル-ベンズアミド;
3-ブロモ-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
メチル 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンゾエート;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)- 安息香酸;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ 安息香酸;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-(2-アミノエチル)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンズアミド 塩酸塩;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(4-メチルスルファニル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-クロロ-1H-ピリジン-2-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(メチルチオ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-クロロピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[3-(イソプロピルアミノ-メチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロ-ベンズアミド;
5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル) ピラジン-2-カルボキサミド;
｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝-酢酸 エチル エステル;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N′-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド;
エチル 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)- 安息香酸 メチル エステル;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(4-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(3-メタンスルホニル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)- 安息香酸 メチル エステル;
メチル 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
エチル 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル;
｛3-[3-ブロモ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-アミノメチル-ベンジル)-4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-ブロモベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボアルデヒド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)- 安息香酸 メチル エステル;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-ヒドロキシメチル-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-[3-(ピペリジン-1-カルボニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロ-安息香酸 メチル エステル;
1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ヨード-1H-ピリジン-2-オン;
N-(3-アミノプロピル)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンズアミド 塩酸塩;
4-｛[3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
4-[3-ブロモ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(2,3,4-トリフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
4-(4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-アミノメチル-ベンジル)-4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-安息香酸 メチル エステル;
5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-ブロモベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル (フェニル) カルバメート;
4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン;
tert-ブチル 4-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
エチル[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] アセテート ;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド ;
3-ブロモ-4-[(4-tert-ブチルベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-1-フェニルメタンスルホンアミド ;
1-(ビフェニル-2-イルメチル)-3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ビフェニル-2-イルメトキシ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-アニリノ-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 4-｛[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]アミノ｝ ベンゾエート;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-2,5-ジフルオロベンズアミド;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-2,4-ジフルオロベンズアミド;
3-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] プロパン酸;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-N′-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレア;
3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパンアミド;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-(3-アミノプロピル)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパンアミド 塩酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(3-オキソ-3-ピペラジン-1-イルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ｝ピリジン-2(1H)-オン;
N-(2-アミノエチル)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパンアミド 塩酸塩;
[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] 酢酸;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート;
1-アリル-3-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,2-ジエトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
メチル N-アセチル-3-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]アラニネート;
ベンジル N-アセチル-3-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]アラニネート;
ベンジル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] アラニネート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-オキソプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-｛[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン;
エチル [4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]アセテート;
2-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]アセタミド;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-tert-ブチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
tert-ブチル3-｛[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピペリジン-1-カルボキシレート;
1,3-ジベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル メタンスルホン酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-ブロモベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(1-ナフチルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-3,5-ジブロモピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-[(ベンジルアミノ)メチル]-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-｛[(2-シクロヘキシルエチル) アミノ]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-5-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル メタンスルホン酸塩;
1-ベンジル-3-ブロモ-6-メチル-4-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル 4- ブロモベンゼンスルホン酸塩;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル 4-ブロモベンゼンスルホン酸塩;
4-フェノキシ-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-フェノキシピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-メトキシベンジル)-4-フェノキシピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)ビニル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンゾエート;
ベンジル (5-ニトロ-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル) アセテート;
エチル 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソ-2H-1,2′-ビピリジン-5′-カルボキシレート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
[5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]メチル カルバメート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
メチル (2E)-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ブタ-2-エンオエート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
tert-ブチル-4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピペリジン-1-カルボキシレート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-({[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)ベンゾニトリル;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド オキシム;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(4-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
2-({[3-ブロモ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンゾニトリル;
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-オキシラン-2-イルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
tert-ブチル 3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピペリジン-1-カルボキシレート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-ビニルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロ-ベンジル)オキシ]-1-[2-(フェニルチオ)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(4-クロロベンジルオキシ)-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-メタンスルホニル-1H-ピリジン-2-オン;
tert-ブチル4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ビニルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(メチルチオ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(2-メチル-4-メチルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-フェノキシ-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンジル-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 4-{[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-フルオロベンジル)-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-ピペリジン-4-イルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
4-ベンジルオキシ-1-ジフルオロメチル-1H-ピリジン-2-オン;
4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1-(2-クロロ-フェニル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-6-メチル-1-ピリジン-3-イルメチル-4-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-1H-ピリジン-2-オン;
1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド;
5-クロロ-1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド;
5-クロロ-1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 ベンジルアミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (3-ジメチルアミノ-プロピル)-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
N-[5-アセチル-1-(4-クロロ-ベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-4-クロロ-ベンズアミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 N′
N-アリル-2-[(l-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボチオアミド;
1-ベンジル-5-[5-(3,4-ジクロロ-ベンジルスルファニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン;
N′-｛[(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]オキシ｝ピリジン-4-カルボキシイミドアミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
5-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
5-クロロ-1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルアミド;
1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピリジン-2-オン;
1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピリジン-2-オン;
2-クロロ-N-[l-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-5-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-[1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-5-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-4-イソプロポキシ-ベンズアミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-クロロ-1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸(3-トリフルオロメチルフェニル)-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド;
1-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 (2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド;
5-メチル-1-フェニル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(3-メトキシ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(3-イソプロピル-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン;
3′-ブロモ-1′-(3-フルオロ-ベンジル)-6-メトキシ-1′H-[3,4′]ビピリジンイル-2′-オン;
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-チオフェン-3-イル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-ナフタレン-2-イル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロ-ベンジル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン;
1-ベンゼンスルホニル-4-ベンジルオキシ-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン;
4-[3-アミノ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロポキシ]-3-ブロモ-6-メチル-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリジン-2-オン;
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
2-[1-(4-アミノ-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル)-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルオキシメチル]-5-フルオロ-ベンゾニトリル;
4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-[4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-安息香酸 メチル エステル;
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシ-6-メチル-5-ビニル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシ-6-メチル-5-スチリル-1H-ピリジン-2-オン;
1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシ-6-メチル-5-フェネチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシ-6-メチル-5-フェネチル-1H-ピリジン-2-オン;
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド;
4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボニトリル;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2′]ビピリジニル-5′-カルボン酸;
3-ブロモ-4-(5-カルボキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2′]ビピリジニル-5′-カルボン酸;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6,6′-ジメチル-2-オキソ-2H-[l,2′]ビピリジニル-3′-カルボニトリル;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2′]ビピリジニル-5′-カルボン酸 メチルアミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2′]ビピリジニル-5′-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2′]ビピリジニル-5′-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド;
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシ-6-メチル-5-(4-メチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(1,2-ジヒドロキシ-2-フェニルエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-5′-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-メチル-2H-1,2′-ビピリジン-2-オン;
4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オン;
4-ベンジルオキシ-3-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
2-オキソ-6-フェネチル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル;
2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル;
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[2,3′]ビピリジニル-5-カルボニトリル;
6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[2,3′]ビピリジニル-5-カルボン酸;
3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-クロロ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルベンズアミド;
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-ヒドロキシベンズアミド;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]
メチル｝ベンゾニトリル;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(メチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(2-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(2-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(4-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ 安息香酸;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(5-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル｝ピラジン-2-イル) メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート (塩);
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン;
2-(2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)アセタミド;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
メチル 2-｛[3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛5-[(イソプロピルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-N′-メチルウレア;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(2-チエニル)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(2-チエニル)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-クロロベンジル)-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3,5-ジブロモ-2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
N′-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-N,N-ジメチルウレア;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝モルホリン-4-カルボキサミド;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝メタンスルホンアミド;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-イソプロピルベンズアミド;
4-(アリルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(アリルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
(4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル) 酢酸;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン;
1-(ビフェニル-4-イルメチル)-3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] 安息香酸;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(3-チエニル)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(3-チエニル)エチル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-4-フルオロベンズアミド;
メチル 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジルカルバメート;
1-ベンジル-4-(ベンジルチオ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-メトキシアセタミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
N1-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝グリシンアミド 塩酸塩;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-2,6-ジフルオロベンズアミド;
2-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル;
5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] 安息香酸;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-フルオロベンジル) アミノ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝アセタミド;
2-(｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝アミノ)-2-オキソエチル アセテート;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル] ベンジル｝ウレア;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-エチルピリジン-2(1H)-オン;
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-ヒドロキシアセタミド ;
3-ブロモ-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-クロロベンジル)-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[3-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
2-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド;
1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン;
メチル 3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパノエート;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(アリルアミノ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(アリルアミノ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;
｛4-[(｛4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(カルボキシメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-イル｝オキシ)メチル]フェニル｝ 酢酸;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 臭化水素酸塩;
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン;
5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸;
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸;
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸;
エチル N-(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-メチルピリミジン-4-イル)グリシネート トリフルオロアセテート;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-[(E)-2-フェニルビニル]ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ｝ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-1-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-1-(4-tert-ブチルベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン;
4-(アリルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-シクロヘキシル-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボアルデヒド;
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-プロパ-2-イン-1-イルピリジン-2(1H)-オン;
エチル 3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパノエート;
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
または、その製薬上許容される塩。
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(5-ヒドロキシメチル-ピラジン-2-イルメチル)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[1-(2-ヒドロキシ-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル]-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-4,N-ジメチル-ベンズアミド;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-4-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド;
4-クロロ-3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-N-メチル-ベンズアミド;
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-4-フルオロ-ベンズアミド;
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-3,N-ジメチル-ベンズアミド;
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-[4-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-2-メチル-フェニル]-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン;
N-｛4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝-2-ヒドロキシ-アセタミド;
1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸 4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジルアミド;
N-｛4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル｝-2-ヒドロキシ-アセタミド;
N-｛4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝-アセタミド;
｛2-[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルオキシメチル]-5-フルオロ-ベンジル｝-カルバミン酸 エチル エステル。
上記の名称は、ChemDraw Ultraバージョン６.０.２（これは、CambridgeSoft. com, Cambridge, MAにより発行されている）；またはACD Nameproバージョン５.０９（これは、ACDlabs．com．により発行されている）を用いて記載した。
定義
本明細書で使用しているように、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む意図する炭素原子の数の直鎖または分枝炭化水素のことである。「アルケニル」の例としては、ビニル、アリルおよび２−メチル−３−ヘプテンが含まれる。
用語「アルコキシ」は、酸素の橋かけを通して親分子の部分に付いたアルキルを表す。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
用語「チオアルコキシ」は、硫黄原子を通して親分子の部分に付いたアルキルを表す。チオアルコキシ基の例としては、例えばチオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシおよびチオイソプロポキシが含まれる。
本明細書で使用しているように、用語「アルキル」は、それらのアルキル基の意図する数の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、等が含まれる。「Ｃx−Ｃyアルキル」は、明記された炭素数のアルキル基を表す。例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキルには、少なくとも１個および４個を超えない炭素原子を含む全てのアルキル基が含まれる。また、それには、例えばＣ2−Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ3アルキルのようなサブグループが含まれる。
用語「アリール」は、少なくとも一つの芳香族環を含んでなる芳香族炭化水素環系のことである。芳香族環は、場合により縮合していてもよいし、またはそれとは別に他の芳香族炭化水素環もしくは非芳香族炭化水素環に付いていてもよい。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、インダニルおよびビフェニルが含まれる。アリール基の好ましい例としては、フェニルおよびナフチルが含まれる。最も好ましいアリール基は、フェニルである。本明細書では、アリール基は、非置換であるかまたは明記された通り一つ以上の置換可能な位置でさまざまな基により置換される。従って、このようなアリール基は、場合により、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルといったような基で置換することができる。
用語「アリールアルキル」は、上記定義されたアルキル基を通して親分子の部分に付いた上記定義されたアリール基のことである。好ましいアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチル、フェンプロピルおよびフェンブチルが含まれる。より好ましいアリールアルキル基としては、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。最も好ましいアリールアルキル基は、ベンジルである。これらの基のアリール部分は、非置換であるかまたは明記された通り一つ以上の置換可能な位置でさまざまな基により置換される。従って、このようなアリール基は、場合により、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルといったような基で置換することができる。
用語「アリールアルコキシ」は、上記定義されたアルコキシ基を通して親分子の部分に付いた上記定義されたアリール基のことである。好ましいアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェンプロピルオキシおよびフェンブチルオキシが含まれる。最も好ましいアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
用語「シクロアルキル」は、Ｃ3−Ｃ8環式炭化水素のことである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。より好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピルが含まれる。
本明細書に使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、上記定義されたアルキル基を通して親分子の部分に付いたＣ3−Ｃ8シクロアルキル基のことである。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなる非芳香族環系のことであり、その際、非芳香族複素環は、核に付いている。ヘテロシクロアルキル環は、場合により縮合していてもよいし、またはそれとは別に他のヘテロシクロアルキル環、芳香族複素環、芳香族炭化水素および／または非芳香族炭化水素環に付いていてもよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜７個まで構成メンバを有する。例えば、ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピラゾールが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが含まれる。本明細書では、ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるかまたは明記された通り一つ以上の置換可能な位置でさまざまな基により置換される。従って、このようなヘテロシクロアルキル基は、場合により、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルといったような基で置換することができる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含んでなる芳香族環系のことである。ヘテロアリール環は、縮合していてもよいし、またはそれとは別に一つ以上のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環もしくはヘテロシクロアルキル環に付いていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チオフェン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリンおよびピリミジンが含まれる。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリルおよびベンゾピラゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、ピリジルが含まれる。本明細書では、ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは明記された通り一つ以上の置換可能な位置でさまざまな基により置換される。従って、このようなヘテロアリール基は、場合により、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルといったような基で置換することができる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記定義されたアルキル基を通して親分子の部分に付いた上記定義されたヘテロアリール基のことである。好ましいヘテロアリールアルキル基としては、ピラゾールメチル、ピラゾールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾールメチル、チアゾールエチル、イミダゾールメチル、イミダゾールエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、イソオキサゾールメチル、イソオキサゾールエチル、ピラジンメチルおよびピラジンエチルが含まれる。より好ましいヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルおよびピリジルエチルが含まれる。これらの基のヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは明記された通り一つ以上の置換可能な位置でさまざまな基により置換される。従って、このようなヘテロアリール基は、場合により、例えばＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、モノ−またはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルといったような基で置換することができる。
二つまたはそれより多い置換基が共通の原子上にある、例えばジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノの場合、各基の性質は、互いに独立していることは理解される。
本明細書で使用するように、用語「ｐ３８が介在する障害」は、ｐ３８自体を制御することによって、またはｐ３８が別の因子（例えばＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８であるが、これらに限定されない）の放出を生じさせることによってｐ３８が役割を果たす、なんらかのそしてすべての障害および疾患状態のことである。従って 、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がｐ３８に応答して悪化するまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８が介在する障害とみなされる。
ＴＮＦ−ベータは、ＴＮＦ−アルファ（別名カケクチン）と、構造的に近い相同性を有するため、そしてそれぞれは、同様の生物学的反応を誘発し、同様の細胞受容体に結合するためＴＮＦ−アルファおよびＴＮＦ−ベータの両合成は、本発明の化合物によって阻害され、このため、特に明記しない限り本明細書ではひとまとめにして「ＴＮＦ」として引用する。
非毒性の医薬上許容しうる塩としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸の塩、または有機酸、例えばギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸およびステアリン酸の塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬上許容しうるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。当業者は、様々な非毒性の医薬上許容しうる付加塩を認める。
本発明の化合物は一つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、その結果、化合物は、異なる立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ体、キラル非ラセミ体またはジアステレオマーであることができる。これらの場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性形態は、不斉合成によってまたはラセミ体の分解によって得ることができる。ラセミ体の分解は、慣用の方法、例えば分割剤の存在下で結晶化；例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィ；によってまたはラセミ混合物を分割試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィもしくは選択的結晶化を経てジアステレオマーを分離し、分割剤を除去して鏡像的に富んだ形態で最初の化合物を生成することによって実施することができる。化合物の鏡像異性体の純度は、上記のいずれか方法を繰り返すことによって高めることができる。
本発明の化合物は、アトロプ異性体、すなわちキラル回転異性体として存在することができる。本発明は、ラセミ体および分割されたアトロプ異性体を包含する。以下の図解は、一般的にアトロプ異性体として存在することができる化合物（Ｚ）をその二つの可能なアトロプ異性体（Ａ）および（Ｂ）として示している。また、この図解は、それぞれのアトロプ異性体（Ａ）および（Ｂ）をフィッシャー投影で示している。この図解では、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、式Ｉに記載されたのと同様の定義を有し、Rp'は、Ｒ5の定義内の置換基であり、そしてＲpはＲ5の定義内の水素ではない置換基である。
Figure 0005325380
本明細書に記載された化合物が、オレフィン二重結合または別の幾何学的非対称中心を含む場合、そして特に明記しない限り、化合物は、シス、トランス、ＺおよびＥ−配置を含むものとする。また、同様に、全ての互変異性型を含むものとする。
一般式Ｉの化合物は、慣用の非毒性の医薬上許容しうる担体、補助剤およびビヒクルを含んでなる単位用量処方物で経口的に、局所的に、非経口的に（吸入もしくはスプレーによって）または直腸に投与することができる。本明細書に使用される非経口なる用語には、経皮的な、皮下の、血管内の（例えば、静脈内の）、筋内のまたは髄膜下の注射または注入技術等が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬処方物が提供される。一つ以上の一般式Ｉの化合物は、一つ以上の非毒性の医薬上許容しうる担体および／または希釈剤および／または補助剤および所望により他の活性成分と会合して存在することができる。一般式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、トローチ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳濁剤、硬質もしくは軟質カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口使用に適切な形態であることができる。
経口投与では、医薬組成物は、例えば錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、トローチ剤、分散性散剤、懸濁剤または液剤の形態であることができる。医薬組成物は、特定量の活性成分を含んでなる用量単位の形態で製造するのが好ましい。
このような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。
経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られているなんらかの方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は、医薬上洗練された口に合う製剤を得るために甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選ばれる一つ以上の剤を含む。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の医薬上許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、そして滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、未コーティングであってもよいし、または周知の技術によってコーティングすることができる。場合により、このようなコーテングは、胃腸管での分解および吸収を遅らせるための周知の技術によって製造することができ、これにより、より長期間にわたって持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用することができる。
また、経口使用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル剤（活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル剤（活性成分が、水または油媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている）として提示することができる。また、経口使用の処方物は、トローチ剤として提示することができる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤との混合物中に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。また、水性懸濁剤は、一つ以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤および一つ以上の甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンを含むことができる。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中、または鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁剤は、濃厚化剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤および着香剤は、口に合う経口用製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤では、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上保存剤との混合物中で活性成分が提供される。適切に分散剤または湿潤剤または懸濁剤は、すでに上記したものによって例示される。また、さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在することもできる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であることができる。油性相は、植物油または鉱油またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。また、乳濁剤は、甘味剤および着香剤を含むことができる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはシュクロースと共に処方することができる。また、このような処方物は、粘滑剤、防腐剤および着香剤および着色剤を含むことができる。医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上で記載されたそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて知られている技術に従って処方することができる。また、滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用できる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、慣用的に溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的では、合成のモノ−またはジグリセリドを含めた任意の温和な不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射物の製造に用途が見出される。
また、一般式Ｉの化合物は、例えば薬物の直腸投与のため坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を常温で固体であるが直腸温度で液体であり、これにより直腸中で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。このような物質としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクル中に懸濁または溶解することができる。都合よくは、補助剤、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解することができる。
また、活性成分は、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水を適切な担体として使用することができる組成物として注射（ＩＶ、ＩＭ、皮下またはジェット）によって投与することができる。組成物のｐＨは、必要に応じて適切な酸、塩基または緩衝液で調節することができる。また、マンニトールおよびＰＥＧ４００を含めた適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を組成物中に含めることができる。また、適切な非経口組成物は、凍結乾燥した粉末を含めた滅菌固体物質として注射バイアル中に処方された化合物を含むことができる。注射前に水溶液を加えて化合物を溶解することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の障害では、処方物を、例えば０.０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０.２〜２０％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０.４〜１５％ｗ／ｗの総量で活性成分を含む、局所ゲル、スプレー、軟膏剤またはクリームとしてまたは坐剤として適用するのが好ましい。軟膏剤で処方する場合、活性成分を、パラフィン系のまたは水溶性の軟膏基剤と共に使用することができる。
別法として、活性成分を、水中油クリーム基剤と共にクリーム中に処方することができる。クリーム基剤の水性相は、必要に応じて、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含むことができる。局所処方物は、皮膚または別の影響を受けた領域を通して活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。このような皮膚の透過増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。また、本発明の化合物は、経皮的デバイスによって投与することができる。局所投与は、貯蔵器および多孔性膜タイプのまたは固体マトリックスの種類のいずれかの貼付剤を用いて実施するのが好ましい。いずれの場合も、活性剤は、膜を通して貯蔵器またはマイクロカプセルから受容者の皮膚または粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続的に供給される。活性剤が皮膚によって吸収される場合、制御された所定の流量の活性剤が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤が、膜としても機能することができる。経皮的な貼付剤は、化合物を、適切な溶媒系中で接着性系、例えばアクリル乳濁液およびポリエステル貼付剤と共に含むことができる。本発明の乳濁剤の油性相は、周知の方法で知られている成分から構成することができる。相は乳化剤のみを含んでいてもよいし、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。また、油および脂肪の両方を含むことが好ましい。乳化剤は、安定剤と共にまたはなしで、いわゆる乳化ロウを作り、そしてロウは油および脂肪と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を作り、これがクリーム処方物の油性分散相を形成する。本発明の処方物に使用するための適切な乳化剤および乳濁液安定剤としては、とりわけTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。処方物についての適切な油または脂肪の選択は、医薬乳濁液処方物によく使用されるほとんどの油中での活性化合物の溶解度が非常に低いため、所望の表面的な性質を得ることに基づく。従って、クリームは、好ましくは管または別の容器から漏出を回避するため適切な粘稠度を有する、ベトベトしない、汚れない、洗浄可能な生成物でなければならない。直鎖もしくは分枝鎖の一もしくは二塩基のアルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミチテートまたは分枝鎖エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要な性質に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる。別法として、高融点脂質、例えば白色の軟らかいパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは別の鉱油を使用することができる。
また、眼への局所投与に適した処方物としては、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤が含まれる。抗炎症性活性成分は、このような処方物中で０.５〜２０％、都合よくは０.５〜１０％、そして特に約１.５％ｗ／ｗの濃度で存在するのが好ましい。治療目的では、この組合せの発明の活性化合物を、通常、所定の投与経路に適した一つ以上の補助剤と組み合わせる。経口的に投与する場合、化合物を、ラクトース、シュクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、都合のよい投与のために錠剤にするかまたはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤としては、制御放出処方物を含むことができ、これはヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散剤で提供することができる。非経口投与の処方物は、水性または非水性の等張性滅菌注射液剤または懸濁剤の形態であることができる。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与の処方物に使用するために記載された一つ以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から製造することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／またはさまざまな緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤および投与型式は、医薬分野で十分にそして広く知られている。
投与する治療活性化合物の量そして本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投与計画は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態、炎症または炎症に関連する障害のひどさ、投与の経路および頻度、並びに使用する特定の化合物を含めた様々な因子に左右され、このため、広く変化することができる。医薬組成物は、約０.１〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは約７.０〜３５０ｍｇの範囲で活性成分を含むことができる。約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約０.５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が適当であるといえzる。日用量は、１日当たり１〜４用量で投与することができる。皮膚の病気の場合、影響を受けた領域に本発明の化合物の局所製剤を１日に２〜４回適用することが好ましいといえる。
しかし、任意の特定の患者についての具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せならびに治療を受ける特定の疾患のひどさを含めた様々な因子に左右されることは理解される。
また、ヒトではない動物への投与では、組成物を飼料または飲用水に加えることができる。動物がその食餌とともに組成物の治療上適当な量を摂取するように飼料および飲用水組成物を処方することは都合がよいといえる。また、飼料または飲用水に添加するためのプレミックスとして組成物を提示することは、都合がよいといえる。
特許を含めた全ての論文および参考文献の本明細書中の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明をさらに以下の例により説明するが、それらは、範囲または精神において本発明をそれらに記載された具体的な方法に限定するものとして解釈されない。
出発物質およびさまざまな中間体は、市販供給源から入手することができ、商業的に入手可能な化合物から製造することができ、または周知の合成方法を用いて製造することができる。
本明細書中の化合物の名称は、ACD Name Proバージョン５.０９またはChemDraw ultra
バージョン６.０.２（ソフトウェア）を使用して記載した。
一般的な合成方法
本発明の化合物を製造する代表的な方法を、下のスキーム中に説明する。出発物質は、購入するかまたは周知の方法を用いて製造することができる。同様に、さまざまな中間体の製造は、当分野で知られている方法を用いて実施することができる。出発物質を変えて追加の工程を用いて、下の実施例に示すような本発明に包含される化合物を製造することができる。さらに、典型的には、異なる溶媒および試薬を用いて上記の変換を実施することができる。また、反応基の保護は、上記の変換を実施するのに必要でありうる。一般に、保護基の必要性だけでなくこのような基の付加および除去するのに必要な条件は、有機合成の当業者に明らかである。保護基を使用する場合、一般に脱保護が必要である。例えばGreene およびWutsによりProtecting Groups in Organic Synthesis に記載されたような適切な保護基並びに保護および脱保護の方法論は、知られており、当分野で認められている。
Figure 0005325380
 本スキームでは、Ｒ5は、上記定義された通りである。
別法として、本発明の化合物は、スキーム２で説明した方法により製造することができる。
Figure 0005325380
スキーム２では、各場合のＱは、独立して、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールアルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ＣＯ2Ｈ、ＣＮ、アミジノオキシム、ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7
、アミジノ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；そしてｎは０、１、２、３、４または５である。別法として、本発明の化合物は、スキーム３〜２５で説明した方法を用いて製造することができる。スキーム３〜２５では、アリール、ヘテロアリール、アミンおよびアルキルのような基上のＸ、Ｘ′、Ｒ、Ｒ′およびＲ″の置換基は、これらの基上の置換基について上記された同様の定義を有する。
Figure 0005325380
Figure 0005325380
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Figure 0005325380
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Figure 0005325380
Figure 0005325380
Figure 0005325380
Figure 0005325380
本発明を、さらに以下の例により説明するが、それらは、本発明を、範囲または精神においてそれらに記載された具体的な方法に限定するものとして解釈されない。出発物質を変更することができ、そして以下の実施例によって示された本発明によって包含される化合物を製造するためにさらなる工程を使用することができることは当業者に認められている。また、上記の変換のいくつかを実施するために異なる溶媒または試薬を用いる必要でありうることは当業者に認められている。場合によっては、反応性官能基の保護は、上記の変換を実施するには必要であることができる。一般に、このような保護基の必要性やこのような基の付加および除去に必要な条件は、有機合成の当業者に明らかである。保護基を使用する場合、脱保護工程が必要である。保護および脱保護について適切な保護基および方法論、例えばGreene および WutsによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されたものは、当分野でよく知られており、認められている。特に明記しない限り、全ての試薬および溶媒は、標準的な市販レベルであって、さらに精製することなく用いた。例えば、空気、窒素、水素、アルゴン等の下で反応を実施するための適当な雰囲気は、当業者に明らかである。
実施例１
4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (3.0ｇ、0.015 mol)、4-メチルベンジルブロミド(3.15ｇ、0.17 mol)、および炭酸カリウム (3.0ｇ、0.022 mol)を80℃で２時間加熱した。内容物を冷まして、水で希釈して、固体 (5.52ｇ)を濾過した。FABHRMS m／z 306.1494 (M+H, C20H20NO2 要求値306.1494)。1H NMR (CDCl3／300 MHz): 7.50-7.40 (m, 5H); 7.20-7.05 (m, 5H); 6.07-6.00 (m, 1H); 5.95-5.90 (m, 1H); 5.05 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 2.32 (s, 3H)。
分析値：C20H19NO2についての計算値: C, 78.66; H, 6.27; N, 4.59。実測値: C, 78.54; H, 6.38; N, 4.58。
実施例２
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(4-メチルベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 氷酢酸 (15 mL)中の、実施例１で製造された物質 (2.1ｇ、0.007 mol)および酢酸ナトリウム (738 mg、0.009 mol)を15℃に冷却した。氷酢酸 (５mL)中の臭素 (0.412 mL、0.008)を滴加した。内容物を２時間撹拌して、室温に戻した。水 (200 mL)を加えて、明黄色固体を濾過した。Mp 150.4〜151.2℃。FABHRMS m／z 384.0599 (M+H, C20H19BrNO2 要求値384.0601)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.42-7.30 (m, 5H); 7.22-7.08 (m, 5H); 6.02 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 2.32 (s, 3H)。
分析値：C20H18BrNO2についての計算値: C, 62.51; H, 4.72; N, 3.65。実測値: C, 62.11; H, 4.48; N, 3.54。
実施例３〜１０
Figure 0005325380
 実施例３〜10の化合物は、基本的に実施例１について上述した手順に従って製造した。R1 = Brである化合物は、基本的に実施例２の手順に従って製造した。
Figure 0005325380
実施例３〜10の化合物のNMR特性
Figure 0005325380
実施例１１
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例11の物質を実施例２の手順に従って製造した。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.50-7.30 (m, 6H); 6.20 (d, 1H); 5.24 (s, 2H)。
分析値：C12H10BrNO2 (0.3H2O) についての計算値: C, 50.48; H, 3.74; N, 4.91。実測値: C, 50.79; H, 3.41; N, 4.82。
実施例１２〜１９
Figure 0005325380
 実施例12〜19の化合物を、基本的に実施例１について上述した手順に従って製造した。R1 = Brである化合物は、基本的に実施例２の手順に従って製造した。
Figure 0005325380
実施例12〜19の化合物のNMR特性
Figure 0005325380
実施例２０
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-エチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 DMF (10 mL)中の4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (1.0ｇ、0.005 mol)および炭酸カリウム (1.0ｇ、0.007 mol) に、ブロモエタン (0.82 mL、0.011 mol)を加えた。内容物を75℃で１晩加熱した。内容物を冷まして、EtOAcと水の間に分配した。EtOAc層をMgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、残ったろう状固体をEtOAc／ヘキサンから再結晶して、白色固体(720 mg)を得た。氷酢酸 (10 mL)中の白色固体 (700 mg、0.003 mol)に、氷酢酸 (５mL)中の臭素 (0.17 mL、0.00325 mol)を15℃で滴加した。内容物を１時間室温で撹拌して、黄色固体 (1.1ｇ)を濾過した。固体をEtOAcと2.5N 水酸化ナトリウムの間に分配した。EtOAc層をMgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、残った無色油状物 (710 mg)を固化した。FABHRMS m／z 310.0267 (M+H, C14H15BrNO2 要求値310.0263)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H)。
分析値：C14H14BrNO2についての計算値: C, 54.56; H, 4.58; N, 4.55。実測値: C, 54.21; H, 4.38; N, 4.43。
実施例２１
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 氷酢酸 (２mL)中の、実施例12の物質(120 mg、0.25 mmol)および10％パラジウム／炭素(30 mg)を、水素 55 lbsで４時間振とうした。内容物を濾過して、濾液を減圧濃縮して、油状物が得られた。FABHRMS m／z 295.9952 (M+H, C12H11BrNO3 要求値295.9922)。1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) δ: 11.40 (br s, 1H); 9.40 (br s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.10
(d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.02 (d, 1H); 4.93 (s, 2H)。
分析値 C12H10BrNO3 (1.4 H2O) についての計算値: C, 44.85; H, 4.02; N, 4.36。実測値: C, 45.07; H, 4.10; N, 4.35。
実施例２２
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロブロミド
Figure 0005325380
 DMF (10 mL) 中の、4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (1.0ｇ、0.005 mol)および炭酸カリウム (760 mg、0.0055 mol)に、ヨウ化メチル(0.342 mL、0.0055 mol)を加えた。内容物を１晩撹拌した。内容物をEtOAcと水の間に分配した。EtOAc相をMgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、白色固体 (960 mg)が得られた。
氷酢酸 (10 mL)中の白色固体 (332 mg、0.0015 mol)に、氷酢酸 (５mL)中の臭素 (256 mg、0.0016 mol)を15℃で滴加した。内容物を１時間室温で撹拌して、 所望の物質を白色固体として濾過した、262 mg (収率59％)。mp 105.3〜105.6℃。FABHRMS m／z 296.0097 (M+H, C13H13BrNO2 要求値296.0110)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H)。
分析値：C13H12BrNO2 (HBr, 0.3H2O) についての計算値: C, 41.04; H, 3.60; N, 3.68。実測値: C, 41.00; H, 3.87; N, 3.52。
実施例２３
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例22の物質をEtOAcと2.5N 水酸化ナトリウムの間に分配した。EtOAc層をMgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、残った赤色油状物を固化した。FABHRMS m／z 294.0112 (M+H, C13H13BrNO2 要求値294.0130)。1H NMR (CDCl3／300 MHz): 7.45-7.30 (m, 6H); 7.22 (d, 1H); 6.07 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.00 (q, 2H); 1.32 (t, 3H)。
分析値：C13H12BrNO2についての計算値: C, 53.08; H, 4.11; N, 4.76。実測値: C, 53.06; H, 4.20; N, 4.74。
実施例２４
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N′-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
Figure 0005325380
 実施例17の物質(500 mg、0.00127 mol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド (90 mg、0.0013 mol)および炭酸水素ナトリウム (109 mg)をエタノール(15 mL)中で１晩還流した。内容物を冷まして、固体を濾過して、水で洗浄して、白色固体として所望の化合物を得た、447 mg、(収率82％)。mp 210.2〜212.2 ℃ FABHRMS m／z 428.0634 (M+H, C20H19BrN3O3 要求値428.0610)。1H NMR (DMSO-d6／300 MHz): 9.66 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.55-7.35 (m, 5H); 7.30 (d, 2H); 6.54 (d, 1H); 5.82 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 5.17 (s, 2H)。
分析値：C20H18BrN3O3についての計算値: C, 56.09; H, 4.24; N, 9.81。実測値: C, 55.92; H, 4.01; N, 9.52。
実施例２５
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
Figure 0005325380
 DMF (５mL)中の実施例11の物質 (924 mg、0.0033 mol) に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1M、3.6 mL)を滴加した。内容物を１時間撹拌して、DMF (５mL)
中の4-メタンスルホニルオキシメチル-1-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルJ. Labelled Compd, Radiopharm, 38(7), 1996, 595-606) (1.0ｇ、0.0036 mol)の溶液を滴加した。内容物を75℃で１晩加熱した。内容物を冷まして、水(100 mL)中に注いだ。固体を濾過して、EtOAcから再結晶して、白色結晶 (546 mg)を得た。白色結晶を4 NHCl／ジオキサン (10 mL)中で３時間還流して、冷まして、濾過して、白色固体として所望の化合物を得た、415 mg (収率30％)。mp 207.9℃。FABHRMS m／z 377.0852 (M+H, C18H23BrClN2O2 要求値377.0865)。1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) δ: 8.90 (br, 1H); 8.64 (br, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.48 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.83 (d, 2H); 3.20 (d, 2H); 2.88-2.64 (m, 2H); 2.10-1.90 (m, 1H); 1.60 (d, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H)。
分析値：C18H22BrClN2O2 (0.3 H2O) についての計算値: C, 51.58; H, 5.43; N, 6.68。実測値: C, 51.59; H, 5.42; N, 6.81。
実施例２６
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例26の物質を実施例１の手順に従って製造した。FABHRMS m／z 360.1213 (M+H, C20H17F3NO2 要求値360.1211)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.60 (d, 2H); 7.41-7.30 (m, 7H); 7.13 (d, 1H); 6.05-6.01 (m, 1H); 6.00-5.95 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 5.00 (s, 2H)。
分析値：C20H16F3NO2についての計算値: C, 66.85; H, 4.49; N, 3.90。実測値: C, 66.64; H, 4.26; N, 3.93。
実施例２７
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメチル) ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例27の物質を実施例２の手順に従って製造した。FABHRMS m／z 438.0308 (M+H, C20H16BrF3NO2 要求値438.0316)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.65-7.20 (m, 10H); 6.13-6.03 (m, 1H); 5.30-5.13 (m, 4H)。
分析値：C20H15BrF3NO2についての計算値: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20。実測値: C, 54.69; H, 3.34; N, 3.19。
実施例２８
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(ピペリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
Figure 0005325380
 DMF (20 mL)中の実施例11の物質 (3.1ｇ、0.011 mol)に、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1M、12 mL)を滴加した。内容物を１時間撹拌して、DMF (５mL)中の3-メタンスルホニルオキシメチル-1-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(Bioorg.Med.Chem.Lett, 8(13), 1998, 1595-1600) (4.2ｇ、0.015 mol)の溶液を滴加した。内容物を75℃で１晩加熱した。内容物を冷まして、水(100 mL)中に注ぎ、固体を濾過した。固体を4 N HCl／ジオキサン (15 mL)中で３時間撹拌して、濾過して、白色固体として所望の化合物を得た、752 mg (収率18％)。mp 138.1〜139.2℃。FABHRMS m／z 377.0859 (M+H, C18H22BrN2O2 要求値377.0865)。1H NMR (DMSO-d6 ／300 MHz): 9.50-9.10 (br, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 5H); 6.93 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.30-3.90 (m, 3H); 3.40-3.10 (m, 3H); 2.80-2.50 (m, 3H); 2.40-2.00 (m, 1H); 1.90-1.60 (m, 4H); 1.40-1.10 (m, 1H)。
分析値：C18H21BrN2O2 (2HCl, 0.25 H2O) についての計算値: C, 47.55; H, 5.21; N, 6.16。実測値: C, 47.48; H, 5.46; N, 6.27。
実施例２９
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-チエン-3-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 DMF (５mL)中の実施例11の物質 (500 mg、0.0018 mol)に、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1M、２mL)を滴加した。内容物を１時間撹拌して、DMF (５mL)中のメタンスルホン酸 2-チオフェン-3-イル-エチルエステル (J.A.C.S, 109(6), 1987, 1858-1859) (412 mg、0.002 mol) の溶液を滴加した。内容物を75℃で１晩加熱した。内容物を冷まして、水(100 mL)中に注ぎ、EtOAc中に抽出して、MgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、明黄色油状物を得た。この油状物を、50％ EtOAc／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として所望の化合物を得た、199 mg (収率28％)。mp 134.0〜134.3℃。
FABHRMS m／z 390.0144 (M+H, C18H17BrNO2S 要求値390.0163)。1H NMR (CDCl3／300 MHz): 7.43-7.20 (m, 6H); 6.92-6.80 (m, 3H); 5.90 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.13 (t, 2H); 3.10 (t, 2H)。
分析値：C18H16BrNO2Sについての計算値: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59。実測値: C, 55.21; H, 3.87; N, 3.52。
実施例３０
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2-チエン-2-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 基本的に実施例29の手順に従って、表題化合物を製造した。mp 128.0〜129.5℃。FABHRMS m／z 390.0160 (M+H, C18H17BrNO2S 要求値390.0163)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.48-7.30 (m, 5H); 7.12 (d, 1H); 6.95-6.80 (m, 2H); 6.75-6.68 (m 1H); 5.95 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.30 (t, 2H)。
分析値: C18H16BrNO2Sについての計算値: C, 55.39; H, 4.13; N, 3.59。実測値: C, 55.06; H, 4.01; N, 3.56。
実施例３１
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル) ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 DMF (５mL)中の実施例11の物質 (500 mg、0.0018 mol)に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1M、２mL)を滴加した。内容物を１時間撹拌して、DMF (５mL)中の3-トリフルオロメチルベンジルブロミド (478 mg、0.002 mol)の溶液を滴加した。内容物を75℃で２時間加熱した。内容物を冷まして、水(100 mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出して、これをMgSO4上で乾燥して、濾過して、減圧濃縮して、白色固体を得た。FABHRMS m／z 438.0301 (M+H, C20H16BrF3NO2 要求値438.0316)。1H NMR (CDCl3／300 MHz): 7.60-7.20 (m, 10H); 6.10 (d, 1H); 5.14 (s, 2H); 5.20 (s, 2H)。
分析値 C20H15BrF3NO2についての計算値: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20。実測値: C, 54.81; H, 3.36; N, 3.13。
実施例３２
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル) ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例32の物質を実施例31の手順に従って製造した。
FABHRMS m／z 438.0280 (M+H, C20H16BrF3NO2 要求値438.0316)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.68 (d, 1H); 7.55-7.20 (m, 8H); 7.15 (d, 1H); 6.10 (d, 1H); 5.40 (s, 2H); 5.13 (s, 2H)。
分析値：C20H15BrF3NO2についての計算値: C, 54.81; H, 3.45; N, 3.20。実測値: C, 54.48; H, 3.36; N, 3.17。
実施例３３
4-(ベンジルオキシ)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例33の物質を実施例１の手順に従って製造した。
FABHRMS m／z 376.1158 (M+H, C20H17F3NO3 要求値376.1161)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.40-7.05 (m, 10H); 6.05-5.95 (m, 2H); 5.06 (s, 2H); 4.98 (s, 2H)。
分析値：C20H16F3NO3についての計算値: C, 64.00; H, 4.30; N, 3.73。実測値: C, 63.97; H, 4.26; N, 3.57。
実施例３４
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ) ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例34の物質を実施例２の手順に従って製造した。
FABHRMS m／z 454.0240 (M+H, C20H16BrF3NO3 要求値454.0266)。1H NMR (CDCl3／300 MHz) δ: 7.45-7.10 (m, 10H); 6.08 (d, 1H); 5.20 (s, 2H); 5.12 (s, 2H)。
分析値：C20H15BrF3NO3についての計算値: C, 52.88; H, 3.33; N, 3.08。実測値: C, 52.53; H, 3.09; N, 2.92。
実施例３５
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (0.2 mol, 25.2ｇ)およびベンジルアミン (0.2 mol,
21.4ｇ)を水 (800 mL)に加えて、撹拌しながら２時間還流加熱した。室温に冷却した後に、濾過により明褐色固体を回収した。(33.4ｇ、77％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) δ: 10.5 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 5 H), 5.8-5.6 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 2.2 (s, 3H)。ESHRMS m／z 216.100 (M+H, C12H13NO2 要求値216.102)。
工程２
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (10 mmol、2.15ｇ)、ジクロロメタン (100 mL)、臭化ベンジル (11 mmol、1.88ｇ)、水酸化ナトリウム (2.5 N、20 mmol、８mL)、およびベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (0.5ｇ)を、室温で16時間激しく撹拌した。塩酸 (1 N)を、混合物がｐＨ紙に対して酸性反応を生じるまで加えた。次いで、混合物を酢酸エチル(３×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル: ヘキサン (１：２)で溶出させて生成物を得た。適当な画分を濃縮して、透明油状物とした。(1.3ｇ、43％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) δ: 7.4-7.1 (m, 10 H), 6.0-5.9 (m, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 2.2 (s, 3H)。ESHRMS m／z 306.147 (M+H, C20H19NO2 要求値306.149)。
実施例３６
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例35からの生成物、1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (4.2 mmol、1.3ｇ)、酢酸 (50 mL)、および酢酸ナトリウム (5.0 mmol、0.41ｇ)を室温で撹拌した。臭素 (4.2 mmol、0.67ｇ)を撹拌しながら滴加した。0.5時間後に、水(100 mL)を加えて、混合物を酢酸エチル(３×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮した後に、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル: ヘキサン (１：２)で溶出させて精製した。適当な画分を濃縮して、淡色油状物を得た。(1.0ｇ、62％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) 7.4-7.0 (m, 10 H), 6.5 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.2 (s, 3H)。ESHRMS m／z 384.057 (M+H, C20H18NO2Br 要求値384.060)。
実施例３７
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例35からの生成物、1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (4.2 mmol、1.3ｇ)、酢酸 (50 mL)、および酢酸ナトリウム (5.0 mmol、0.41ｇ)を室温で撹拌した。臭素 (4.2 mmol、0.67ｇ)を撹拌しながら滴加した。0.5時間後に、水(100 mL)を加えて、混合物を酢酸エチル(３×50 mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮した後に、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル: ヘキサン(１：２)で溶出させて精製した。適当な画分を濃縮して、白色固体を得た。(0.3ｇ、15％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) 7.5-7.0 (m, 10 H), 5.42 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。ESHRMS m／z 463.966 (M+H, C20H17NO2Br2 要求値463.968)。
実施例３８
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル 4-ブロモベンゼンスルホネートの製造
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (実施例35から) (10 mmol、2.15ｇ)、N,N′-ジメチルホルムアミド (30 mL)、炭酸カリウム (20 mmol、2.76ｇ)、および4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド (10 mmol、2.55ｇ)を室温で16時間撹拌した。塩酸 (1N)を、混合物がｐＨ紙に対して酸性を示すまで加えた。ブライン (50 mL)を加えて、混合物を酢酸エチル(３×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過した。濃縮した後に、物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン (１：２)で溶出させて精製した。適当な画分を濃縮して透明油状物として、これを数日間静置して固化して白色固体を得た。(3.3ｇ、76％): 1H NMR (DMSO-d6／400 MHz) 7.9 (m, 4H), 7.32-7.00 (m, 5H), 7.3 (m, 1H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.2 (s, 3H)。ESHRMS m／z 436.002 (M+H, C19H16NO4SBr 要求値436.004)。
工程２
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
1-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル4-ブロモベンゼンスルホネート (3.0 mmol、1.3ｇ)、N,N′-ジメチルホルムアミド (30 mL)、3-クロロベンジルアルコール (3.0 mmol、0.43ｇ)、および水酸化ナトリウム (60％、3.3 mmol、0.13ｇ)を、窒素下、室温で4時間撹拌した。塩酸 (1N、10 mL)を加えて、混合物を酢酸エチル(３×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮した後に、混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン (１：１)で溶出させて精製して、明黄色油状物を得た。(14.3ｇ、64％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) δ: 7.4-7.0 (m, 10 H), 6.0-5.8 (m, 2H), 5.2 (s,2H), 5.0 (s, 2H), 2.1 (s, 3H)。ESHRMS m／z 340.110 (M+H, C20H18NO2Cl 要求値340.110)。
実施例３９
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例38の生成物(SC-83316)、1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.91 mmol、310 Mg)、酢酸 (20 mL)、および酢酸ナトリウム (0.91 mmol、80 Mg)を、臭素 (0.91 mmol、145 Mg)を加えて、室温で撹拌した。１時間撹拌した後に、混合物を濃縮して、酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン、および水で連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮した後に、生成物をテトラヒドロフラン／ ヘキサンから再結晶して白色固体を得た。(240 Mg、63％): 1H NMR (DMSO-d6／300 MHz) 7.6-7.0 (m, 10 H), 6.5 (s, 1H), 5.33 (s,2H), 5.33 (s, 2H), 2.3 (s, 3H)。ESHRMS m／z 420.019 (M+H, C20H17NO2BrCl 要求値420.019)。
実施例４０
1-ベンジル-4-[2,6-(ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に請求項１に記載したとおりに製造した。mp 151.6〜152.0℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.31 (m, 8H), 7.12 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 6.13 (d, 1H, J = 2.42 Hz), 5.90 (dd, 1H, J = 2.62 Hz), 5.22 (s, 2H), 5.10 (s, 2H)。ESHRMS m／z 360.0551 (M+H C19H15Cl2NO2 要求値360.0558)。
実施例４１
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[2,6-(ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 1-ベンジル-4-[2,6-(ジクロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (0.400ｇ、1.11 mmol)を、酢酸 (10 mL)に溶解した。酢酸ナトリウム (0.091ｇ、1.11 mmol)を加えて、混合物を15℃に冷却した。臭素 (0.195ｇ、1.22 mmol)をシリンジを通して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水 (15 mL)を加えて、混合物を分液漏斗に移した。酢酸エチル (50 mL)を加えて、層を分離した。有機相をNaHCO3水溶液 (２×25 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて白色固体を得た。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.34 (m, 9H), 6.24 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)。ESHRMS m／z 439.9646 (M+H C19H14BrCl2NO2 要求値439.9641)。
実施例４２
1-ベンジル-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例１に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 124.6〜125.0℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.36 (m, 9H), 7.14 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2.62 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 2.82 Hz), 5.10 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)。ESHRMS m／z 326.0950 (M+H C19H16ClNO2 要求値326.0948)。
分析値 C19H16ClNO2についての計算値: C, 70.05; H, 4.95; N, 4.30; Cl, 10.88。実測値: C, 69.87; H, 4.74; N, 4.42, Cl, 11.08。
実施例４３
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例２に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 143.3〜145.5℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.63 (d, 2H, J = 1.81 Hz), 7.44 (m, 9H), 6.06 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.17 (s, 2H)。ESHRMS m／z 406.0036 (M+H C19H15BrClNO2 要求値406.0032)。
分析値：C19H15Cl BrNO2についての計算値: C, 56.39; H, 3.74; N, 3.46; Cl, 8.76。実測値: C, 56.01; H, 3.38; N, 3.36, Cl, 9.01。
実施例４４
1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(4-メチルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例２に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 149.0〜149.7℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.25 (m, 10H), 6.04 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。ESHRMS m／z 386.0583 (M+H C20H18BrNO2 要求値386.0581)。
実施例４５
1-ベンジル-4-[(3-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例１に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 95.5-95.7℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.34 (m, 9H), 7.13 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.96 (m, 1H), 5.95 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.96 (s, 2H)。ESHRMS m／z 326.0977 (M+H C19H16ClNO2 要求値326.0948)。
実施例４６
1-ベンジル-4-[ベンジルチオ]-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例２に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 180.6-182.1℃。1H NMR (CDCl3／300MHz) δ: 7.33 (m, 10H), 7.14 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 7.45 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.15 (s, 2H)。ESHRMS m／z 386.0211 (M+H C19H16BrNOS 要求値386.0214)。
実施例４７
1-ベンジル-3-ブロモ-4-｛[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ｝ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例２に記載した手順と同様の手順により、表題化合物を製造した。mp 133.2〜133.5℃。1H NMR (CDCl3／ 300MHz) δ: 7.81 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 7.65 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.65 Hz), 7.38 (m, 7H), 6.01 (d, 1H, J = 7.85 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 438.0313 (M+H C20H15BrF3NO2 要求値403.0316)。
実施例４８
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 アセトニトリル (40.0 mL)中の、N,O-ジベンジル-2-ピリドン (2.0ｇ、6.87 mmol)、N-ヨードスクシンイミド (1.7ｇ)、ジクロロ酢酸 (0.15 mL) の混合物を、常に撹拌しながら、窒素雰囲気下、65℃で3.5時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させて、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりEtOAc／ヘキサン １：１：ｖ／ｖを用いて精製して、フレーク状白色固体として表題化合物 2.3ｇ (80％)を得た: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.4 - 7.2 (m, 10 H), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.2
(s, 1H), 5.15 (s, 2H); ER-MS m／z = 418 (MH+); HR-MS m／z C19H17NO2についての計算値 418.0304, 実測値 418.0277。
実施例４９
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ビニルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 DMF (2.0 mL)を含むアセトニトリル (200 mL) 中の、1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン (1.9ｇ、4.56 mmol)およびビニル-トリ-ブチルスズ(2.5 mL) の溶液を、ハウスバキュームを用いて脱ガスして、アルゴンでパージした。次いでPdCl2(PPh3)2 (0.3ｇ)を加えて、混合物を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下、65℃で４時間加熱した。溶媒を真空蒸留し、残留物をEtOAcで摩砕し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中の25％ EtOAcを用いて精製して、橙色固体として表題化合物 (0.75ｇ、50％)を得た。
1H- NMR (CDCl3) δ: 7.4 - 7.2 (m, 10 H), 7.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 12.0 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.4 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 5.13 (s, 4H); ER-MS m／z = 418 (MH+); ER-MS m／z = 318 (MH+); HR-MS m／z C21H20NO2についての計算値 318.1494, 実測値 318.1480。
実施例５０
1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-エチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 EtOH (10.0 mL)およびEtOAc (10.0 mL)中の1-ベンジル-4-(ベンジルオキシ)-3-ビニルピリジン-2(1H)-オン (0.5ｇ、1.6 mmol) の溶液に、Pd／C (10 ％、0.25ｇ)を加え、水素ガスの雰囲気下で、30 psiで16時間撹拌した。触媒を濾過により除去して、濾液を濃縮乾固し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAc／ヘキサン (１：１、ｖ／ｖ)を用いて精製して、淡黄色粉末として表題化合物(0.32ｇ、64％)を得た: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 - 7.2 (m, 10 H), 6.41 (d, 1h, J = 7.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.58 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz), ER-MS m／z = 320 (MH+); HR-MS m／z C21H22NO2についての計算値 320.1651, 実測値 320.1648。
実施例５１
3-アセチル-4-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程Ａ
3-アセチル-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 トリエチルアミン (0.05 mL)を含むトルエン (10.0 mL)中の、2-クロロフェニルイソシアネート (3.0ｇ、19.53 mmol)、およびジケトン (3.3ｇ、39.28 mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で６時間還流加熱した。トルエンを真空蒸留して、得られた残留物を、溶出剤としてヘキサン中の25 ％ EtOAcを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物 (0.85ｇ、Heterocycles 27 (9), 2063, 1988を参照)を得た: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), および1.95 (s, 3H); ES-MS m／z = 278 (MH+)。
工程Ｂ
3-アセチル-4-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
DMF (5.0 mL)中の3-アセチル-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.56ｇ、2.02 mmol)の溶液に、臭化ベンジル (0.3 mL)および炭酸カリウム(0.3ｇ、2.16 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌して、アルゴン雰囲気下、65℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を５％クエン酸 (25 mL)とEtOAc(50.0 mL)の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過して、濃縮乾固させた。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中の50％ EtOAcを用いて精製して、淡黄色非晶質物質として表題化合物 (0.58ｇ、75％)を得た: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7.65 - 7.3 (m, 9H), 6.5 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), および2.01 (s, 3H); ER-MS m／z = 368 (MH+); HR-MS m／z 計算値 C21H19NO3Cl, 368.1060, 実測値 368.1053。
実施例５２
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程Ａ
1-ベンジル-3-ブロモ-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン中の、N-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-ピリドン (0.75ｇ、3.7 mmol)、NBS (0.7ｇ、1.05 mmol)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。これを、ジクロロメタン (25 mL) で希釈し、冷却して、濾過した。この固体をジクロロメタンで洗浄して、真空乾燥した。濾液および洗浄液を合わせて水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物をEtOAcで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末として表題化合物 総質量0.65ｇを得た: 1H NMR (CD3OD) δ: 7.54 (d, 1H, J = 7.6 Hz),
7.27 (m, 5H), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.15 (s, 2H); ES-MS: m／z = 280 (MH+)。
工程Ｂ
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン (10.0 mL)中の、1-ベンジル-3-ブロモ-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (0.78ｇ、2.8 mmol)の冷却した(−30℃ )懸濁液に、トリエチルアミン (0.6 mL、4.28 mmol )を加え、続けて無水トリフリック酸 (0.7 mL、4.17 mmol)を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、−30℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷／水混合物 (50 mL)中に注ぎ、生成物をジクロロメタン (２×25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×20 mL)で洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を真空乾燥して、所望のトリフルオロスルホネート (1.0ｇ)を淡黄色固体として得、これをそのまま次工程に用いた: 1H- NMR (CDCl3) δ: 7.35 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 19F- NMR (CDCl3) δ: -73.73 ppm; ES-MS: m／z = 412 (MH+)。
工程Ｃ
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造.
Figure 0005325380
 DMF (5.0 mL)中の、1 -ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (1.0ｇ)の溶液に、フェニルアセチレン (0.4 mL)を加え、ハウスバキュームを用いて脱ガスした。次いで、反応フラスコをアルゴンでパージして、ジイソプロピルエチルアミン (0.53 mL)を加え、PdCl2(PPh3)2 (0.35ｇ)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌して、アルゴン雰囲気下、65℃で３時間加熱した。暗色反応混合物を減圧濃縮して、残留物をEtOAc (50 mL)と５％クエン酸水溶液 (25 mL)の間に分配した。有機抽出物を水で洗浄して、乾燥して (Na2SO4)、濾過し、濃縮乾固させた。得られた物質を、溶出剤としてヘキサン中の25％ EtOAcを用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせて、減圧濃縮した。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (m, 2H), 7.38 (m, 8H), 7.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 6.8 Hz), および5.16 (d, 2H), ES-MS: m／z = 364 (MH+); HR-MS m／z (MH+) 計算値C20H15NOBr 364.0337, 実測値 364.0337。
工程Ｄ
1-ベンジル-3-ブロモ-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
EtOAc (10.0 mL)とEtOH (10.0 mL)の溶媒混合物中の、1-ベンジル-3-ブロモ-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン (0.3ｇ)、および酸化白金 (0.05ｇ)の混合物を、フィッシャーポーターボトル中で、水素雰囲気下、15 psiで45分間撹拌した。触媒を濾過により除去して、濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶出剤としてヘキサン中の25％ EtOAcを用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分(ＵＶランプ下で可視化された)を合わせて、減圧濃縮した。1H- NMR (CD3OD) δ: 7.56 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.31 - 7.17 (m, 10 H), 6.24 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), および2.91 (m, 2H); ES-MS m／z = 368 (MH+); HR-MS m／z (MH+) 計算値C20H19NOBr 368.0650, 実測値 368.0630。
実施例５３
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 基本的に実施例52の手順に従って、表題化合物を製造した。1H- NMR δ: (CD3OD) δ: 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.99(m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.20
(s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), および2.24 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD) δ: -115.01 (m); ES-MS, m／z = 400 (MH+); HR-MS m／z 計算値C21H20NOBrF 400.0712, 実測値 400.0695。
実施例５４
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程Ａ
3-アセチル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 トルエン (15.0 mL)中の、2,6 ジクロロフェニルイソシアネート (4.8ｇ、0.025 mol)
およびジケトン (4.3ｇ、0.05 mol)の混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還流加熱した。真空中で溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりEtOAc／ヘキサン (１：３ ｖ／ｖ)を用いて精製した。ES質量分析(MH+ m／z = 312)でモニターされる適当な画分を合わせて、減圧濃縮した。得られた黄色固体 (2.3ｇ)を、10〜90％ アセトニトリル／水勾配 (45分)を用いて、流速100 mL／分で、逆相HPLCにより更に精製した。ES質量分析(MH+ m／z = 312)でモニターされる適当な画分を合わせて、濃縮して体積を半分にした。分離した固体をEtOAc (２×25 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過し、濃縮乾固させて、淡黄色粉末として表題化合物 (0.77ｇ)を得た: 1H- NMR (CD3OD) δ: 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 6.19 (s, 1H
), 2.59 (s, 3H), および1.96 (s, 3H); ES-MS m／z = 312 (MH+); HR-MS, m／z 計算値 C14H12NO3Cl2 312.0189, 実測値 312.0214。
工程Ｂ
1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 硫酸 (1.5 mL)を含むn-ブタノール(3.0 mL)中の、3-アセチル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン0.7ｇ (0.002mol)の混合物を120℃で４時間加熱した。暗色反応混合物を冷却して、氷／水 (25 mL)を加え、EtOAc (２×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して得られた物質を、溶出剤としてヘキサン中の25％ EtOAcを用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色粉末として表題化合物 (0.14ｇ)を得た: 1H- NMR (CD3OD) δ: 7.6 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.91 (s, 3H); ES-MS m／z = 270 (MH+); HR-MS, m／z 計算値 C12H10NO2Cl2 270.0083, 実測値 270.0103。
工程Ｃ
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 DMF (2.5 mL)中の、1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.125ｇ、0.46 mmol)および臭化ベンジル (0.1 mL)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水 (10.0 mL)で希釈し、EtOAc (２×２mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して得られた物質を、ヘキサン中の25％ EtOAcを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色シロップとして表題化合物 (0.11ｇ)を得た: 1H- NMR (CD3OD) δ: 7.61 (m, 2H), 7.55-7.3 (m, 6H), 6.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.12 (s, 2H), および1.93 (s, 3H); ES-MS m／z=360 (MH+); HR-MS, m／z 計算値 C19H16NO2Cl2, 360.0553, 実測値 360.0569。
工程Ｄ
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
ジクロロエタン (3.0 mL)中の、4-(ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジクロロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン ( 0.1ｇ、0.278 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド (0.055
ｇ、0.3 mmol)の混合物を、室温で１時間撹拌して、アルゴン下、60℃で30分間加熱した。次いで、反応混合物をジクロロエタン (15mL)で希釈し、水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。1H NMR (CD3OD) δ: 7.64 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), および2.00(s, 3H); ES-MS m／z = 439 (MH+); HR-MS, m／z 計算値 C19H16NO2Cl2Br, 439.9635, 実測値 439.9669。
実施例５５
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 基本的に実施例52の手順に従って、表題化合物を製造した。1H- NMR (CD3OD) δ: 7.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.4 - 7.0 (m, 9H), 6.26 (d, 1H. J = 6.8 Hz), 5.19 (s, 2H),
2.97 (m, 2H), および2.90 (m, 2H); ES-MS m／z = 386 (MH+); HR-MS, m／z 計算値 C20H18NOFBr, 386.0550, 実測値 386.0585。
実施例５６
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメート
Figure 0005325380
 工程Ａ
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメートの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル (10mL) 中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (0.375ｇ、1.86 mmol)の冷却溶液に、トリエチルアミン (0.206ｇ、2.04 mmol)を加え、続けてN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド (0.379ｇ、2.24 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で30分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ(ジクロロメタン中の５％メタノール)でモニターした。溶媒を減圧下で除去し、残留物を10％クエン酸で洗浄して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄して無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色シロップを得た。残留物を、CH2Cl2中の５％MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)により精製して、白色半固形状物質として所望の生成物 (0.382g、61％)を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 7.8 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); HR-MS (ES) m／z C20H18N2O3 (MH+)についての計算値= 335.1396, 測定値 335.1418。
工程Ｂ
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメート
Figure 0005325380
 無水CH2Cl2 (７mL)中の1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメート (0.38ｇ、1.13 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS、0.24ｇ、1.34 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１晩撹拌した。反応混合物を、EtOAc／ヘキサン (１：１ ｖ／ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分をES MS (M+H 413)に従って回収して濃縮した。乾燥した生成物は、分析HPLCにより約14％が二臭素化生成物であることが示された。化合物を、流速100mL／分で水中の10〜90％アセトニトリルの30分間の勾配を用いて、逆相HPLCにより分離して、凍結乾燥した後に所望の化合物の塩を得た。この塩をEtOAc中に溶解して、NaHCO3で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してベージュ色固体として所望の化合物(0.271ｇ、58％)を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (d6-DMSO, 400Hz) δ: 7.83 (d, 1H), 7.39 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); HR-MS (ES) m／z C20H17O3Br (MH+)についての計算値= 413.0495, 測定値 413.0496。
実施例５７
4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程Ａ
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル (55 mL)およびN-ヨードスクシンイミド (NIS、3.86ｇ、17.1 mmol)中の、4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (4.83ｇ、15.6 mmol)の反応混合物を、窒素雰囲気下、65℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、EtOAc／ヘキサン (１：１ ｖ：ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)により精製した。適当な画分をES MS (M+H 436)に従い回収して、Na2SO3で洗浄して有色の不純物を除去した。画分を減圧濃縮して、真空乾燥して、明黄色固体として所望の生成物 (6.15ｇ、90％)を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.73 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); HR-MS (ES) m／z C19H15NO2FI (MH+)についての計算値= 436.0210, 測定値 436.0196。
工程Ｂ
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル (25 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン (2.01ｇ、4.62 mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で脱ガスした。トリエチルアミン (1.11ｇ、11mmol)を加えてすぐに脱ガスした。反応混合物を氷浴中で15分間冷却してから、ビストリフェニルホスフィン-パラジウムクロリド (0.34ｇ、0.48 mmol)およびヨウ化銅 (0.2ｇ)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、アルゴン雰囲気下、60℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。暗褐色の残留物をCH2Cl2 (100mL)で希釈して、水で洗浄した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。暗褐色の残留物を、ヘキサン中の30％ EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分を合わせて減圧濃縮して、明黄色固体として所望の生成物 (1.34ｇ、72％)を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.74 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 0.18 (s, 9H); HR-MS (ES) m／z C24H24NO2FSi (MH+)についての計算値= 406.1638, 測定値 406.1610。
工程Ｃ
4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル (25mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2(1H)-オン (1.31ｇ、3.2mmol)の溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.611ｇ、1.93 mmol)を加えた。反応混合物を０℃で15分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物をEtOAcで希釈して、水で洗浄した。有機抽出物を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン (１：１ ｖ／ｖ)中のEtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)により精製した。適当な画分を合わせて減圧濃縮して、金色固体として所望の生成物 (0.779ｇ、72％)を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.73 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m,3H), 6.45 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s,2H), 3.78 (s, 1H); HR-MS (ES) m／z C21H16NO2F (MH+)についての計算値 = 334.1243, 測定値 334.1234。
実施例５８
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程Ａ
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 Fischer-Porterボトル中に、無水エタノール (20 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (4.5ｇ、14.56 mmol)の溶液を加えた。溶液を窒素でフラッシュして、パラジウム触媒 (1.05ｇ)を加えた。ボトルを密封して、系を排気した。系を水素ガス (２×15psi)でパージして、漏れを調べた。反応混合物に水素(35 psi)を加え、室温で45分間撹拌した。系を排気して、窒素でフラッシュした。反応混合物を濾過して、触媒を新鮮なエタノールで慎重に洗浄した。濾液を減圧濃縮した。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.54 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.05 (dd, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.09 (s, 2H); HR-MS (ES) m／z C12H10NO2F (MH+)についての計算値= 220.0774, 測定値 220.0787。
工程Ｂ
4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ベンジルアミン (15 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (1.005ｇ、4.5 mmol)の反応混合物を、窒素雰囲気下、還流(185℃)で、24時間加熱した。反応をES-MS (MH+ 309)によりモニターした。溶媒を真空蒸留により除去して、黄色の残留物を得た。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.31 (m, 7H), 7.03 (m, 3H), 5.98 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); HR-MS (ES) m／z C19H17N2OF (MH+)についての計算値= 309.1403, 測定値 309.1375。
工程Ｃ
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水CH2Cl2 (10 mL)中の4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (0.50ｇ、1.62 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (NBS、0.30ｇ、1.7mmol)
を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル)によりヘキサン中のEtOAc(１：１ ｖ／ｖ)を用いて精製した。適当な画分を合わせて濃縮した。
MSおよび1H-NMRは、所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7.41 (d, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.99 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.53 (s, 2H); HR-MS (ES) m／z C19H16N2OFBr (MH+)についての計算値= 387.0508, 測定値 387.0504。
実施例５９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-[(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシドの製造
DMF (39 mL)中の水素化ナトリウム (1.9ｇ、鉱油中60％分散、46mmol)の氷冷溶液に、4-フルオロベンジルアルコール (5.1 mL、46 mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、4-クロロピリジン-1-オキシド1 (5.0ｇ、39 mmol)を加えて、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をブラインの50％水溶液で希釈して、CHCl3 (７×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥して(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。Et2Oで摩砕して、オフホワイト色固体として4-[(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシド(9.1ｇ、90％)を得、これを更に精製することなく、または特性決定することなく次工程に用いた。
工程２
4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
無水酢酸 (97 mL)中の4-[(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシド (6.4ｇ、29 mmol)の溶液を、３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１：１ MeOH／水 (34 mL)で希釈して、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。Et2O／ヘキサンで摩砕して、褐色固体として4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (3.1ｇ、48％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.03 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H)。
工程３
3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (26 mL)中の4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (3.1ｇ、14 mmol)の氷冷溶液に、AcOH (51 mL)中の臭素 (0.79 mL、15 mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１：１ Et2O／ヘキサン) により精製して、橙色固体として3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.78ｇ、48％)を得た: MS APCI m／z 298 [M + H]+。
工程４
3-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
DMF (13 mL)中の3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.25
ｇ、0.84 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.33ｇ、1.7 mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド (0.14ｇ、1.0 mmol)を加え、反応混合物を110℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をブラインの50％水溶液で希釈して、CHCl3 (３×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水、および次いでブラインで洗浄して、乾燥して (MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、
１：１ EtOAc／ヘキサン) により精製して、黄色固体として3-ブロモ-1-シクロプロピル-メチル-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.12ｇ、39％)を得た: mp 139〜141℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.34 (m, 3H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H)
, 6.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H)。ESHRMS m／z 352.0368 (M+H C16H16BrFNO2 要求値352.0343)。
実施例６０〜６９
Figure 0005325380
 実施例 60〜69の化合物を、基本的に実施例59について上述した手順に従って製造した。
Figure 0005325380
実施例12〜19の化合物のＮＭＲ特性
Figure 0005325380
実施例７０
Figure 0005325380
 ｛3-[3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル
工程１
3-ヒドロキシメチルベンゾニトリルの製造
１：１ MeOH／THF (90 mL)中の3-シアノベンズアルデヒド (5.0ｇ、38 mmol)の氷冷溶液に、NaBH4 (1.6ｇ、42 mmol)を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、水層をEt2O (３×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、 乾燥して (MgSO4)、濾過して、減圧濃縮して、透明な油状物として3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル (4.95ｇ、98％)を得、これを更に精製することなく、または特性決定することなく次工程に用いた。
工程２
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンゾニトリルの製造
CH2Cl2 (47 mL)中の3-ヒドロキシメチルベンゾニトリル (4.95ｇ、37 mmol)の氷冷溶液に、イミダゾール (5.1ｇ、74 mmol)、DMAP (0.45ｇ、3.7 mmol)、およびTBSCl (6.2ｇ、41mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、水層をCH2Cl2 (３×150mL) で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、乾燥して(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮して、透明な油状物として3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-ベンゾニトリル (9.1ｇ、99％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
工程３
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルアミンの製造
THF (47 mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンゾニトリル (4.5ｇ、18 mmol)の氷冷溶液に、LiAlH4 (27 mL、THF中の1M溶液、27 mmol)を加え、反応混合物を還流で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応を水 (25 mL)および水(75 mL)中の15％NaOHでクエンチした。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥して (MgSO4)、濾過して、減圧濃縮して、透明な油状物として3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルアミン (1.4ｇ、30％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.10 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
工程４
3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
CH2Cl2 (28 mL)中の3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ベンジルアミン (1.4ｇ、5.5 mmol)およびEt3N (1.5 mL、11 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.3ｇ、5.8 mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、CH2Cl2 (３×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、乾燥して(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2) により精製して、黄色油状物として3-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル(1.4ｇ、46％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
工程５
3-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
THF(14 mL)中の3-(ヒドロキシメチルベンジル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.7ｇ、3.0 mmol)およびCBr4 (1.0ｇ、3.1 mmol) の氷冷溶液に、Ph3P (0.81ｇ、3.1 mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤５：95〜15：85 EtOAc／ヘキサン) により精製して、白色固体として3-(ブロモメチル)ベンジル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.42ｇ、51％)を得た: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.55 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H),
7.21-7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.28 (s, 9H)。
工程６
1｛3-[3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンジル｝カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
DMF (11 mL)中の3-ブロモ-4- (4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (実施例59の合成、工程３より) (0.2ｇ、0.67 mmol) の溶液に、K2CO3 (0.26ｇ、1.3 mmol)および3-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.23ｇ、0.80 mmol)を加え、反応混合物を80℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をブラインの50％水溶液 (24 mL) で希釈し、CHCl3 (４×50mL) で抽出した。合わせた有機相を水、および次いでブラインで洗浄して、乾燥して (MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、３：７ EtOAc／ヘキサン)により精製し、MeOHから再結晶して、オフホワイト色固体として｛3-[3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンジル｝カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.07ｇ、20％)を得た: mp 136〜138℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.44 (s,9H)。ESHRMS m／z 517.1124 (M+H C25H27BrFN2O4 要求値517.1133)。
実施例７１
Figure 0005325380
 1-(3-アミノメチルベンジル)-3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
CH2Cl2 (２mL)中の1-[3-｛N-tert-ブトキシカルボニル｝アミノメチルベンジル]-3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (実施例69) (0.05ｇ、0.1 mmol)の氷冷溶液に、TFA (２mL)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄褐色固体として1-(3-アミノメチルベンジル)-3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.049ｇ、100％)を、TFA塩として得た: mp 127〜139℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 3H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.39 (br s, 2H); 分析値：C20H17BrF2N2O2・1.125 TFAについての計算値: C, 48.99; H, 3.53; N, 5.13。実測値: C, 48.80; H, 3.43; N, 4.75。ESHRMS m／z 417.0608 (M+H C20H19BrFN2O2 要求値417.0609)。
実施例７２
Figure 0005325380
 メチル2-[3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンゾエート
表題化合物を実施例59について記載した手順と同様の手順により製造した (0.36ｇ、48％): mp 161〜165℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 6H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。ESHRMS m／z 446.0430 (M+H C21H18BrFNO4 要求値418.0398)。
実施例７３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
THF (１mL)中の3-ブロモ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (実施例72) (0.25ｇ、0.56 mmol)の氷冷溶液に、LiBH4 (THF中の2.0 M溶液、0.56 mmol)を加え、反応混合物を40℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.60 (d, J = 7 Hz, 2H)。ESHRMS m／z 418.0437 (M+H C20H18BrFNO3 要求値418.0449)。
実施例７４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(4-ジメチルアミノメチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシドの製造
DMF (43 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60％分散1.2ｇ、51 mmol)の氷冷溶液に、2,4-ジフルオロベンジルアルコール (5.7 mL、51 mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、4-クロロピリジン-1-オキシド1 (5.5ｇ、43 mmol)を加えて、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物をブラインの50％水溶液で希釈して、CHCl3 (７×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥して(MgSO4)、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。Et2Oで摩砕して、オフホワイト色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシド(9.1ｇ、90％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.08 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 5.09 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程２
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
無水酢酸 (30 mL)中の4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン-1-オキシド (13.4
ｇ、57 mmol) の溶液を、還流で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を１：１ MeOH／水 (60 mL)で希釈して、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜９：１ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、明褐色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (4.2ｇ、31％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H)。
工程３
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (12 mL)中の4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.75ｇ、3.1 mmol)の氷冷溶液に、AcOH (６mL)中の臭素 (0.2 mL、3.5 mmol)溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (1.0ｇ、100％)を得た: ESI MS m／z 299 [M + H]+。
工程４
3-ブロモ-1-(4-クロロメチルベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
DMF (40 mL)中の3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.60ｇ、2.5 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.70ｇ、5.1 mmol)およびα,α′-ジクロロ-ｐ-キシレン (0.53ｇ、3.0 mmol)を加え、反応混合物を110℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、CHCl3 (４×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、オフホワイト色固体として3-ブロモ-1-(4-クロロメチルベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.49ｇ、43％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。
工程５
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(4-ジメチルアミノメチル) ベンジル]-1H-ピリジン-2-オンの製造
3-ブロモ-1-(4-クロロメチルベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.49ｇ、1.1 mmol)を入れた封管に、ジメチルアミン (THF中の2.0 M溶液 5.5 mL、11 mmol)の溶液を加え、反応混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜92：7.2：0.8 塩化メチレン／メタノール／アンモニア)により精製して、明黄色固体として3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (0.23ｇ、46％)を得た: mp 111〜113 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6
Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.19 (s, 6H)。ESHRMS m／z 463.0782 (M+H C22H22BrF2N2O2 要求値463.0827)。
実施例７５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[3-(イソプロピルアミノメチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した(0.06ｇ、35
％): mp 109〜110 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 6H)。ESHRMS m／z 477.0955 (M+H C23H24BrF2N2O2 要求値477.0984)。
実施例７６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(3-ジメチルアミノメチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した(0.06ｇ、25
％): mp 103〜107 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.94 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.24 (s, 6H)。ESHRMS m／z 463.0801 (M+H C22H22BrF2N2O2 要求値463.0827)。
実施例７７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(3-メチルアミノメチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した(0.05ｇ、16
％): mp 107〜111 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 5H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 1H)。ESHRMS m／z 449.0652 (M+H C21H20BrF2N2O2 要求値449.0671)。
実施例７８
Figure 0005325380
 ｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンジル｝カルバミン酸 tert-ブチルエステル
表題化合物を、基本的に実施例70に記載した手順に従って製造した。mp 80〜84 ℃; 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.30 (s, 2H) 1.45 (s, 9H)。ESHRMS m／z 535.1019 (M+H C25H26BrF2N2O4 要求値535.1039)。
実施例７９
Figure 0005325380
 1-[(3-アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
1-[(3-アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
CH2Cl2 (２mL)中の｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンジル｝カルバミン酸 tert-ブチルエステル (実施例78) (0.05ｇ、0.1 mmol)の氷冷溶液に、TFA (２mL)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄褐色固体として1-[(3-アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.049ｇ、100％)を、ＴＦＡ塩として得た: mp 80〜84℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br s, 3H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.61 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.56 (4.8F), -109.63 (1F), -113.61 (1F)。ESHRMS m／z 435.0540 (M+H C20H18BrF2N2O2 要求値435.0515)。
実施例８０
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[4-(イソプロピルアミノメチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
工程１
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (25 mL)中の4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (実施例74、工程２より) (1.4ｇ、5.9 mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド (0.95ｇ、7.1 mmol)を加え、反応混合物を２時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去した。1H NMR (300 MHz,
MeOD) δ 7.63-7.55 (m, 1H), 7.45(d, J = 8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程２
3-クロロ-1-(4-クロロメチルベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
3-クロロ-1-(4-クロロメチルベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンを、3-ブロモ-1-(4-クロロメチル-ベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (工程３)について記載した手順と同様の手順により、白色固体(0.24ｇ、34％)として製造した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.34 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 10, 2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.16 (s,
2H), 4.56 (s, 2H)。
工程３
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オンの製造
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した(0.17ｇ、69 ％): mp 146〜151℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.98 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H)。ESHRMS m／z 433.1481 (M+H C23H24ClF2N2O2 要求値433.1489)。
実施例８１
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(3-メタンスルホニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
工程１
(3-メタンスルホニル)フェニルメタノールの製造
２：１ Et2O／THF (60 mL)中の3-(メチルスルホニル)安息香酸 (1.4ｇ、7.1 mmol)の氷冷溶液に、LiAlH4 (THF中の1.0M溶液8.5 mL、8.5 mmol)を加え、反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、反応を水(15 mL)および水(35 mL)中の15％NaOHでクエンチした。反応混合物を濾過して、減圧濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 １：２〜３：１ EtOAc／ヘキサン)により精製して、透明な油状物として(3-メタンスルホニル)フェニルメタノール(0.56ｇ、42％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H)。
工程２
1-クロロメチル-3-メタンスルホニルベンゼンの製造
塩化チオニル (３mL)中の(3-メタンスルホニル)フェニルメタノール (0.21ｇ、1.1 mmol)の溶液を、80℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物として1-クロロメチル-3-メタンスルホニルベンゼン (0.23ｇ、95％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.08 (s, 3H)。
工程３
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(3-メタンスルホニル)-ベンジル]-1H-ピリジン-2-オンの製造
表題化合物を実施例80について記載した手順と同様の手順により製造した(0.14ｇ、78
％): mp 155〜157℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 4H), 3.08 (s, 3H)。ESHRMS m／z 440.0525 (M+H C20H17ClF2NO4S 要求値440.0529)。
実施例８２
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-[(4-メタンスルホニル)ベンジル]-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例81について記載した手順と同様の手順により製造した(0.08ｇ、73
％): mp 223〜225℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53-7.47
(m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23 (s,
4H), 3.03 (s, 3H)。ESHRMS m／z 440.0512 (M+H C20H17ClF2NO4S 要求値440.0529)。
実施例８３
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]
ベンズアミド
工程１
メチル4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンゾエートの製造
メチル4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンゾエートを実施例81について記載した手順と同様の手順により製造した(0.14ｇ、60％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.52 (app q, J
= 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.92 (s, 3H)。
工程２
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]
ベンズアミドの製造
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル (0.25ｇ、0.60 mmol)およびNH3 (MeOH中の7Ｎ溶液20 mL、140 mmol)の溶液を入れた封管を75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。Et2O／MeOHで摩砕して、白色固体として4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンズアミド (0.14ｇ、60％)を得た: mp 235〜238℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。ESHRMS m／z 405.0788 (M+H C20H16ClF2N2O3 要求値405.0812)。
実施例８４
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-イソキノリン-5-イルメチル-1H-ピリジン-2-オン
工程１
イソキノリン-5-イルメタノールの製造
MeOH (15 mL)中のイソキノリン-5-カルバルデヒド2 (0.68ｇ、4.3 mmol)の氷冷溶液に、NaBH4 (0.17ｇ、4.6 mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。反応をブラインでクエンチして、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄して、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、褐色固体としてイソキノリン-5-イルメタノール (0.63ｇ、93％)を得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87(s, 1H), 8.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H)。
工程２
5-ブロモメチルイソキノリンの製造
AcOH (3.3 mL)中のイソキノリン-5-イルメタノール (0.63ｇ、3.9 mmol) の溶液に、HBr (AcOH中の30％ ｗ／ｗ溶液6.6 mL、24 mmol)を加え、反応混合物を75℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を回収して、褐色固体として5-ブロモメチルイソキノリン臭化水素酸塩 (1.1ｇ、87％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.76 (d, J =9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H)。
工程３
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-イソキノリン-5-イルメチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
表題化合物を実施例81について記載した手順と同様の手順によりTFA塩として製造した(0.13ｇ、33％): mp 235〜238℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.66(d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.32 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.79 (3F), -109.43 (1F), -113.62 (1F)。ESHRMS m／z 413.0868 (M+H C22H16ClF2N2O3 要求値413.0863)。
実施例８５
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (1.3 mL)中の3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-イソキノリン-5-イルメチル-1H-ピリジン-2-オン (実施例84) (0.14ｇ、0.34 mmol) の溶液に、NaCNBH3 (0.09ｇ、1.4 mmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水(10 mL)および40％ NaOH水溶液 (10 mL)で希釈して、水層をEtOAc (３×5 mL) で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 98：1.8：0.2〜88：10.8：1.2 CH2Cl2／MeOH／NH3)により精製して、白色固体として3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン (0.13ｇ、92％)を得た: mp 180〜184℃; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.65-7.55 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H)。ESHRMS m／z 417.1173 (M+H C22H20ClF2N2O2 要求値417.1176)。
実施例８６
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
5-(カルボキシメチル)-インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
CH2Cl2 (150 mL)中のメチルインドール-5-カルボキシレート(6.9ｇ、39 mmol)およびEt3N (6.0 mL、43 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (19ｇ、86 mmol)を加え、反応混合物を14時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で、および次いでブラインで洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、３：７ EtOAc／ヘキサン)により精製して、明黄色油状物として5-(カルボキシメチル)-インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (11ｇ、100％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。
工程２
5-ヒドロキシメチルインドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
THF(180 mL)中の5-(カルボキシメチル)-インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (10.8ｇ、39 mmol)の−78℃の溶液に、DIBAL (THF中の1M溶液127 mL、127 mmol)を加え、反応混合物を2.5時間撹拌した。反応を１：１ 1N HCl／MeOH (100 mL) でクエンチして、反応混合物を室温に温め、CH2Cl2 (100 mL)で希釈して分離した。有機溶液を飽和ロシェル塩で洗浄して、乾燥し (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１：１ EtOAc／ヘキサン)により精製して、黄色油状物として5-ヒドロキシメチルインドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (6.5ｇ、68％)
を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.97 (s, 9H)。
工程３
5-ブロモメチルインドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
４：１ Et2O／CH2Cl2 (４mL)中の5-ヒドロキシメチルインドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.51ｇ、2.1 mmol) の氷冷溶液に、PBr3 (0.2 mL、2.2 mmol)を加え、反応混合物を40分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和溶液(３×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として5-ブロモメチル-インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.59ｇ、93％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.67 (s, 9H)。
工程４
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの製造
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを実施例81について記載した手順と同様の手順により、オフホワイト色固体として製造した (0.54ｇ、67％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.94 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H) 6.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 1.66 (s, 9H)。
工程５
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.48ｇ、0.96 mmol)を入れたフラスコを、150℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC (Phenomenex Luna C18(2) カラム、250×21.20 mm、10 μ
溶媒Ａ: 95：５ H2O／CH3CN中0.05％ TFA; 溶媒Ｂ: 95：５ CH3CN／H2O中0.05％ TFA
溶出剤: 20分間で30〜95％ Ｂ; 流速 20.0 mL／分; UV 検出器: 254 nm; 保持時間: 15.6分) により精製して、オフホワイト色固体として3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン (0.14ｇ、36％)を得た: mp
152〜153℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8 Hz, 1H, 7.51 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.16 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 401.0845 (M+H C21H16ClF2N2O2 要求値401.0863)。
実施例８７
Figure 0005325380
 1-(1-アセチル-1H-インドール-5-イルメチル)-3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
CH3CN (10 mL)中の3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン (実施例86の合成、工程５) (0.22ｇ、0.57 mmol)の溶液に、無水酢酸 (0.06 mL、0.58 mmol)およびEt3N (２mL)を加え、反応混合物を86℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N HClとEtOAcの間に分配した。有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.63 (s, 3H)。ESHRMS m／z 443.0965 (M+H C23H18ClF2N2O3 要求値443.0969)。
実施例８８
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
AcOH (５mL)中の3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン (実施例86の合成、工程５) (0.24ｇ、0.60 mmol)の溶液に、NaCNBH3 (0.06ｇ、1.0 mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcの間に分配し、沈殿を濾過により回収した。CH2Cl2で摩砕して、白色固体として3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジル-オキシ)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン (0.2ｇ、81％)を得た: mp 137〜139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99-6.80 (m, 3H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H), 3.55 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 9 Hz, 2H)。ESHRMS m／z 403.1022 (M+H C21H18ClF2N2O2 要求値403.1019)。
次の実施例の化合物を、実施例74について記載したものと同様の手順により製造した。表題化合物の収率および分析データを以下に記載する。
実施例８９〜１０１
Figure 0005325380
 実施例89〜101の化合物を、基本的に実施例74について上述した手順に従って製造した。これらの化合物についての収率 (Ｙ)、分子式 (MF)および分析データを以下に示す。
Figure 0005325380
 ％): mp 179〜182℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H),
5.18 (s, 2H)。ESHRMS m／z (M+H 要求値)。
実施例９６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
DMF (50 mL)中の2,4-ジヒドロキシピリジン (0.35ｇ、3.2 mmol)の溶液に、K2CO3 (2.5ｇ、13 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.0 mL、7.6 mmol)を加え、反応混合物を110℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで希釈し、CHCl3 (４×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。
工程２
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2,4-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (4.0 mL)中の4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (0.72ｇ、2.0 mmol) の氷冷溶液に、AcOH (7.2 mL)中の臭素 (0.11 mL、2.2 mmol)の溶液を加え、反応混合物を40分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 4H), 6.12 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)。ERMS m／z M+H 442。
実施例９７
Figure 0005325380
 ｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝アセトニトリル
工程１
メチル3-シアノメチルベンゾエートの製造
CH3CN (108 mL)中のメチル3-ブロモメチルベンゾエート (9.1ｇ、40 mmol) の氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (17.3 mL、60 mmol)およびシアン化トリメチルシリル (8.0 mL、60 mmol)を加え、反応混合物を20時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１：１ EtOAc／ヘキサン)により精製して、透明な油状物としてメチル3-シアノメチルベンゾエート (3.0ｇ、43％)を得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
工程２
(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトニトリルの製造
THF (23 mL)中のメチル3-シアノメチルベンゾエート (2.8ｇ、18 mmol)の氷冷溶液に、LiBH4 (THF中の2M溶液8.8 mL、18 mmol)を加え、反応混合物を４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応を１：１ 水／1N HClでクエンチして、水層をEtOAc (３×150mL)で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、２：１ EtOAc／ヘキサン)により精製して、透明な油状物として (3-ヒドロキシメチルフェニル)-アセトニトリル(0.97ｇ、41％)を得た: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.15-8.08 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。
工程３
(3-ブロモメチルフェニル)アセトニトリルの製造
THF (35 mL)中の(3-ヒドロキシメチルフェニル)アセトニトリル (0.97ｇ、7.3 mmol) の氷冷溶液に、CBr4 (2.5ｇ、7.7 mmol)およびPh3P (2.0ｇ、7.7 mmol)を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 １：９〜１：４ EtOAc／ヘキサン)により精製して、透明な油状物として (3-ブロモメチルフェニル)アセトニトリル (0.89ｇ、58％)を得た: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.47-7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H)。
工程４
｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセトニトリルの製造
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.07ｇ、10％): mp 120〜121℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.96 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 445.0381 (M+H C21H16BrF2N2O2 要求値445.0358)。
実施例９８
Figure 0005325380
 2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.13ｇ、47％): mp 194〜197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69-7.49 (m, 4H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96-6.73 (m, 2H), 6.18 (d, J = 8 Hz, H), 6.17 (s, 2H), 5.30 (s, 2H)。ESHRMS m／z 431.0210 (M+H C20H14BrF2N2O2 要求値431.0201。
実施例９９
Figure 0005325380
 1-[(2-アミノメチル)ベンジル]]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
THF (３mL)中の2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリル (0.11ｇ、0.25 mmol)の溶液に、BH3・DMS (THF中の2.0 M溶液0.25 mL、0.5 mmol)を加え、反応混合物を70℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、反応をMeOHでクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、残留物を2N NaOHとEtOAcの間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜90：９：１ 塩化メチレン／メタノール／アンモニア)により精製して、白色固体として1-[(2-アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.15ｇ、48％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H) 4.03 (s, 2H)。ESHRMS m／z 435.0517 (M+H C20H18BrF2N2O2 要求値435.0514)。
実施例１００
Figure 0005325380
 メチル3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル] ベンゾエート
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.05ｇ、11％): mp 115〜117℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15-7.95 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。ESHRMS m／z 464.0292 (M+H C21H17BrF2NO4 要求値464.0303)。
実施例１０１
Figure 0005325380
 メチル4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンゾエート
表題化合物を実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した(0.17ｇ、46
％): mp136〜139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.93 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.23 (s, 4H), 3.91 (s, 3H)。ESHRMS m／z 464.0306 (M+H C21H17BrF2NO2 要求値464.0304)。
実施例１０２
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンズアミド
メチル3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンゾエート (0.1ｇ、0.21 mmol)の溶液およびNH3 (MeOH中の7N溶液３mL、21 mmol)を入れた封管を75℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。Et2O／MeOHで摩砕して、白色固体 (0.06ｇ、64％)を得た: mp 198〜201℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.17 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)。ESHRMS m／z 449.0295 (M+H C20H16BrF2N2O3 要求値449.0307)。
実施例１０３
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ベンズアミド
表題化合物を実施例101から、実施例102について記載した手順と同様の手順により製造した(0.04ｇ、12％): mp 235〜238℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 8 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 4H), 7.17 (td, J = 6, 2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。ESHRMS m／z 449.0291 (M+H C20H16BrF2N2O3 要求値449.0307)。
実施例１０４
Figure 0005325380
 1-(3-アミノメチル-2-フルオロベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
3-ブロモ-1-(3-ブロモメチル-2-フルオロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
DMF (26 mL)中の3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン(実施例74、工程３から) (0.3ｇ、0.95 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.26ｇ、1.9 mmol)および2,6-ビス(ブロモメチル)フルオロベンゼン (1.6ｇ、5.7 mmol)を加え、反応混合物を110℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をブラインの50％水溶液で希釈して、水層をEtOAc (３×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 99：１〜95：５ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、オフホワイト色固体として3-ブロモ-1-(3-ブロモメチル-2-フルオロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.24ｇ、49％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.40 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)。
工程２
1-(3-アミノメチル-2-フルオロベンジル)-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
3-ブロモ-1-(3-ブロモメチル-2-フルオロベンジル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.24ｇ、0.45 mmol)およびNH3 (MeOH中の7N溶液24 mL、168 mmol)の溶液を入れた封管を、80℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 99.5：0.5〜96：４ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、白色固体 (0.12ｇ、60％ )を得た: mp 160〜163℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.45 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1 H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (s, 2H)。ESHRMS m／z 453.0442 (M+H C20H17BrF3N2O2 要求値453.0420)。
実施例１０５
Figure 0005325380
 メチル3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロ-ベンゾエート
工程１
メチル2-フルオロ-3-メチルベンゾエートの製造
MeOH (40 mL)中の2-フルオロ-3-メチル安息香酸 (3.57ｇ、23 mmol)の溶液に、濃硫酸(2.3 mL)を加え、反応混合物を12時間還流加熱した。反応混合物を冷却して、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液、および次いでブラインで洗浄して、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物としてメチル2-フルオロ-3-メチルベンゾエート (3.2ｇ、82％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.71 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.31 (d, J = 3 Hz, 3H)。
工程２
メチル3-ブロモメチル-2-フルオロベンゾエートの製造
メチル2-フルオロ-3-メチルベンゾエート (1.5ｇ、8.9 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド (1.67ｇ、9.4 mmol)の混合物に、四塩化炭素 (24 mL)およびベンゾイルペルオキシド (５mg)を加え、混合物を16時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 ５：95〜60：40 EtOAc／ヘキサン)により精製して、明黄色固体としてメチル3-ブロモメチル-2-フルオロベンゾエート (0.91ｇ、41％ )を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)。
工程３
メチル3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロベンゾエートの製造
メチル3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロベンゾエートを、実施例81について記載した手順と同様の手順により製造した (0.33ｇ、69％): mp 171〜174℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.84 (m,
2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。ESHRMS m／z 438.0747 (M+H C21H16ClF3NO4 要求値438.0714)。
実施例１０６
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-2-フルオロ-ベンズアミド
表題化合物を実施例99について記載した手順と同様の手順により製造した(0.15ｇ、62
％): mp 252〜254℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H)。ESHRMS m／z 423.0710 (M+H C20H15ClF3N2O3 要求値423.0718)。
実施例１０７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-ベンジルオキシ-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
DMF (30 mL)中の4-ベンジルオキシ-1H-ピリジン-2-オン (1.0ｇ、５mmol)およびK2CO3 (2.0ｇ、9.9 mmol)の溶液に、3-フルオロベンジルブロミド(1.4ｇ、7.5 mmol)を加え、反応混合物を３時間110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 97：３〜93：７ 塩化メチレン ／メタノール)により精製して、4-ベンジルオキシ-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (1.04ｇ、67％ )を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.10-5.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.00 (s, 2H)。
工程２
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オンの製造
EtOH (50 mL)中の4-ベンジルオキシ-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (1.79ｇ、5.8 mmol)の溶液に、10％ Pd／C (0.4ｇ)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧濃縮して、1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (0.92ｇ、72％ )を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.07 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H)。
工程３
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (5.7 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (0.67
ｇ、3.1 mmol)の氷冷溶液に、AcOH (10.8 mL)中の臭素 (0.52ｇ、3.24 mmol)の溶液を加え、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、減圧濃縮して、黄色固体として3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (1.07ｇ、粗生成物)を得た: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)。
工程４
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
アセトン (10 mL)中の3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (0.20ｇ、0.67)およびK2CO3 (0.27ｇ、1.34 mmol)の溶液に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.16ｇ、0.8 mmol)を加え、反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.15-6.80 (m, 5H), 6.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 424.0159 (M+H C19H14BrF3NO2 要求値424.0155)。
実施例１０８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2,3,4-トリフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した(0.09ｇ、39％): mp 176〜178℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 4H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 442.0060 (M+H C19H13BrF4NO2 要求値442.0061)。
実施例１０９
Figure 0005325380
 1-[3-(2-アミノエチル) ベンジル]-3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例97の化合物から、実施例99について記載した手順と同様の手順により、TFA塩として製造した(0.13ｇ、33％): mp 70〜74℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 1H), 6.60-6.50 (m, 1H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.20 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H),
5.05 (s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.05 (br s, 2H)。ESHRMS m／z 449.0698 (M+H C21H20BrF2N2O2 要求値449.0671)。
実施例１１０
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
アセトン (62 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (実施例107、工程２から) (0.92ｇ、4.2 mmol)およびK2CO3 (1.2ｇ、8.4 mmol)の溶液に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.3ｇ、6.3 mmol)を加え、反応混合物を３時間還流で加熱した。反応混合物を室温に冷却して、減圧濃縮し、残留物を水とEtOAcの間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜95：５ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、白色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (1.21ｇ、84％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H)。
工程２
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
AcOH (３mL)中の4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (0.15ｇ、0.4 mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド (70 mg、0.5 mmol)を加え、反応混合物を10分間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 2H), 7.10-6.80 (m, 5H), 6.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.15 (s, 2H)。ESHRMS m／z 380.0641 (M+H C19H14ClF3NO2 要求値480.0660)。
実施例１１１〜１２３
次の実施例の化合物を、実施例107について記載したものと同様の手順により製造した。収率および分析データを以下に記載する。
実施例１１１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した(0.12ｇ、42％): mp 149〜153℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)
。ESMS m／z M+H 442。
実施例１１２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した(0.08ｇ、48％): mp 172〜174℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-6.95 (m, 8H), 6.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 4H)。ESHRMS m／z 424.0111 (M+H C19H14BrF3NO2 要求値424.0155)
。
実施例１１３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
表題化合物を実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した(0.07ｇ、35％): mp 180〜183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.25 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。ESHRMS m／z 406.0258 (M+H C19H15BrF2NO2 要求値406.0249)。
実施例１１４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
AcOH (２mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン (0.14ｇ、0.43 mmol)の氷冷溶液に、AcOH (１mL)中の臭素 (72 mg、0.45 mmol)の溶液を加え、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、溶媒を減圧下で除去した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-6.95 (m, 9H), 6.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.14 (s, 2H)。ESHRMS m／z 406.0254 (M+H C19H15BrF2NO2 要求値406.0249)。
実施例１１５〜１２３
実施例115〜123の化合物を、基本的に実施例107について上述した手順に従って製造した。
Figure 0005325380
Figure 0005325380
実施例115〜123の化合物のNMR特性
Figure 0005325380
実施例１２４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-ヒドロキシメチルベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(2-ヒドロキシメチルベンジルオキシ)-1H-ピリジン-2-オンの製造
THF (５mL)中のメチル2-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルオキシメチル]ベンゾエート (0.12ｇ、0.28 mmol)の氷冷溶液に、LiBH4 (THF中の2.0 M溶液0.15 mL、0.30 mmol)を加え、反応混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液をブラインで洗浄して、乾燥し (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.14 (s, 2H)。ESHRMS m／z 418.0453 (M+H C20H18BrFNO3 要求値418.0449)。
実施例１２６
Figure 0005325380
 2-｛2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝アセトアミド
工程１
(2-ブロモメチルフェニル)酢酸の製造
酢酸 (13 mL)中30％ HBr中のイソクロマン-3-オン (1.5ｇ、10 mmol)の溶液を、室温で2時間、そして70℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注いだ。沈殿を回収して、オフホワイト色固体として(2-ブロモメチルフェニル)酢酸(2.15ｇ、93％)を得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.23 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 2H)。
工程２
メチル(2-ブロモメチルフェニル)アセテートの製造
THF (2.4 mL)中の(2-ブロモメチルフェニル)酢酸 (１ｇ、4.4 mmol)の氷冷溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン (ヘキサン中の2M溶液３mL、６mmol)を加え、反応混合物を14時間撹拌した。反応をAcOHでクエンチして、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 98：２〜94：６ 塩化メチレン／ヘキサン)により精製して、明黄色固体としてメチル(2-ブロモメチルフェニル)アセテート(0.34ｇ、32％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.81 (s 2H),
3.71 (s, 3H)。
工程３
メチル｛2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセテートの製造
メチル｛2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝アセテートを、実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.41ｇ、68％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-6.81 (m, 8 H), 6.10 (d,
J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 4 H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)。
工程４
2-｛2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセトアミドの製造
2-｛2-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセトアミドを実施例102について記載した手順と同様の手順により製造した (0.07ｇ、72％): mp 178〜183℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.54 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.98 (br s, 1H), 6.85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.62 (s, 2H)。ESHRMS m／z 463.0442 (M+H C21H18BrF2N2O3 要求値463.0463)。
実施例１２７
Figure 0005325380
 エチル｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-フェニル｝アセテート
工程１
エチル(3-ブロモメチルフェニル) アセテートの製造
m-トリル酢酸エチルエステル (3.0ｇ、16.8 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド (3.0ｇ、16.8 mmol)の混合物に、四塩化炭素 (45 mL)を、続けてベンゾイルペルオキシド (５mg)を加え、反応混合物を16時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 ５：95〜２：３ EtOAc／ヘキサン)により精製して、オフホワイト色固体としてエチル (3-ブロモメチルフェニル) アセテート (0.89ｇ、21％ )を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.63, (s, 2H), 1.27 (t, J = 6 Hz, 3H)。
工程２
エチル｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセテートの製造
エチル｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル｝アセテートを、実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.27ｇ、69％): mp 95〜98℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6 Hz, 3H)。ESHRMS m／z 492.0655 (M+H C23H21BrF2NO4 要求値435.0617)。
実施例１２８
Figure 0005325380
 2-｛3-[3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル] フェニル｝ アセトアミド
表題化合物を実施例102について記載した手順と同様の手順により製造した(0.07ｇ、28％): mp 164〜167℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.50-7.10 (m, 6H), 6.89 (br s, 1H), 6.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.32 (s, 2H)。ESHRMS m／z 463.0485 (M+H C21H18BrF2N2O3 要求値463.0464)。
実施例１２９
Figure 0005325380
 4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリジン-2-
オン
工程１
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリジン-2-
オンの製造
ジオキサン (２mL)中の3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (実施例107) (0.14ｇ、0.32 mmol)、K2CO3 (88 mg、0.64 mmol)およびCs2CO3 (0.10ｇ、0.32 mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4 (18 mg、0.12 mmol)、続けてトリメチルボロキシン (40 mg、0.32 mmol)を加えた。反応混合物を脱ガスし、アルゴンでパージして、還流で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcの間に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜97：３ 塩化メチレン／MeOH)により精製して、白色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリジン-2-オン (0.09ｇ、79％ )を得た: mp 127〜129℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.00-6.80 (m, 4H), 6.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.12 (s, 4H), 2.07 (s, 3H)。ESHRMS m／z 360.1180 (M+H C20H16F3NO2 要求値360.1206)。
実施例１３０
Figure 0005325380
 4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
アセトン (62 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン (実施例110、工程１から) (0.92ｇ、4.2 mmol)およびK2CO3 (1.15ｇ、8.4 mmol)の混合物に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.3ｇ、6.3 mmol)を加え、反応混合物を３時間還流で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を水、および次いでブラインで洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 塩化メチレン〜95：５ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、白色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (1.21ｇ、84％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 2H)。
工程２
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピリジン-2-オンの製造
CH3CN (３mL)中の4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (0.15ｇ、0.43 mmol)およびN-ヨードスクシンイミド (0.10ｇ、0.46 mmol)の混合物に、ジクロロ酢酸 (13 mg、0.10 mmol)を加え、反応混合物を60℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、残留物を塩化メチレンに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液、および次いでブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤 90:10 塩化メチレン／ヘキサン〜99：１ 塩化メチレン／メタノール)により精製して、白色固体として4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピリジン-2-オン (0.15ｇ、77％)を得た: mp 164〜167℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H) 7.15-6.80 (m, 5H), 6.05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESHRMS m／z 472.0033 (M+H C19H14F3INO2 要求値472.0018)。
実施例１３１
Figure 0005325380
 4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程１
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルの製造
濃硫酸 (7.0 mL)中の2-(ジメチルアミノエトキシメチレン)マロノニトリル (1.97ｇ)の溶液を、室温で6.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。
工程２
1-(3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリルの製造
1-(3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリルを実施例74について記載した手順と同様の手順により製造した (0.56ｇ、93％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.00-6.95 (m,
2H), 6.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
工程３
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルの製造
DMF (７mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60％分散92 mg、2.3 mmol)の溶液に、エタンチオール (0.14ｇ、2.2 mmol)を、続けてDMF (２mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (0.23ｇ、0.89 mmol)の溶液を加え、反応混合物を100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3N HClで酸性化して、EtOAcで洗浄した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥して (Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、オフホワイト色固体として1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル (0.20ｇ、91％)を得た: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 6.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H)。
工程４
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリルの製造
4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリルを、実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した (0.09ｇ、30％): mp 187〜190℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.45 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.10-6.50 (m, 5H), 6.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 2H)。
実施例１３２
Figure 0005325380
 1-シクロヘキシル-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン
工程１
メチル1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボキシレートの製造
ブロモベンゼン (20 mL)中の3-シクロヘキシルアミノブタ-2-エン酸メチルエステル (1.12ｇ、5.72 mmol)の溶液に、2-メチルマロン酸 ビス-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)エステル (2.71ｇ、5.72 mmol)を加え、反応混合物を170℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤塩化メチレン〜94：６ 塩化メチレン／MeOH)により精製し、熱MeOHから再結晶して、淡黄色結晶としてメチル1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート (0.34ｇ、21％)を得た: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H)。
工程２
1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸の製造
2N NaOH (５mL)中のメチル1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボキシレート(0.35ｇ、1.25 mmol)の溶液を、3.5時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却して、1N HClでpH１〜２に酸性化し、EtOAcで洗浄した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥して (MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、白色固体として1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (0.31ｇ、94％)を得た: 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 4.30-4.00 (br s, 1H), 2.76 (br s, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3 H), 1.50-1.15 (m, 3H)。
工程３
1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-3,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
濃HCl (５mL)中の1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 (0.15ｇ、0.57 mmol) の溶液を、４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで洗浄した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮して、白色固体として1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-3,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン (0.2ｇ、77％)を得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.40 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.38-1.05 (m, 3H)。
工程４
1-シクロヘキシル-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
1-シクロヘキシル-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-3,6-ジメチル-1H-ピリジン-2-オンを、実施例107について記載した手順と同様の手順により製造した (0.05ｇ、16％): mp 118〜120℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H)。
実施例１３３
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
工程1 4-メチルピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
CH3CN (20 mL)中の4-メチル-1H-ピラゾール (１ｇ、12 mmol)およびDMAP (0.15ｇ、1.2 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.8ｇ、13 mmol)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物をEtOAcに溶解した。有機溶液を1N HCl、水および次いでブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して、明黄色油状物として4-メチル-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.2ｇ、100％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
工程２
4-ブロモメチルピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
四塩化炭素 (20 mL)中の4-メチルピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0ｇ、5.5 mmol) の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (1.0ｇ、5.6 mmol)およびベンゾイルペルオキシド (50 mg)を加え、反応混合物を６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１：４ EtOAc／ヘキサン)により精製して、明黄色油状物として4-ブロモメチルピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.42ｇ、30％)を得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H)。
工程３
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、実施例632について記載した手順と同様の手順により製造した: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (app q, J = 6 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。
工程４
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
4-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.16ｇ、0.34 mmol)を140℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 7.68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (app q, J = 6 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 6.47 68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.20(s, 2H)。
実施例１３４
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.0ｇ,
3.6 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (５mL) に溶解した。α-ブロモ-p-トルニトリル (0.85ｇ, 4.3 mmol)を、続けてK2CO3 (0.59ｇ, 4.3 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して油状物として、これを水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル(３×100 ml)で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して白色固体 (0.65ｇ、46％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 7H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.18 (s, 2H)。ES HRMS m／z 395.0404 (M+H C20H15BrN2O2 要求値395.0390)。
実施例１３５
3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例134に記載した手順により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.15 (s, 2H)。ES HRMS m／z 395.0420 (M+H C20H15BrN2O2 要求値395.0390)。
実施例１３６
2-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例134に記載した手順により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.43-7.30 (m, 6H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H,), 5.33 (s, 2H), 5.23 (s, 2H)。ES HRMS m／z 395.0398 (M+H C20H15BrN2O2 要求値395.0390)。
実施例１３７
1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オンの製造。実施例134 (100 mg、0.25 mmol)を、N2下で、テトラヒドロフラン(２mL)に溶解した。ボランジメチルスルフィド複合体 (0.25 mL、0.5mmol、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。次いで反応混合物を70℃に加熱して、１晩振盪した。混合物を冷却し、溶媒をすべて真空下で留去した。得られた残留物を酢酸エチルと0.2 N NaOHの間に分配し、酢酸エチル(３×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、ジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕し、オフホワイト色固体(80 mg, 80％)を得た。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.43-7.21 (m, 9H), 6.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。ES HRMS m／z 399.0721 (M+H C20H19BrN2O2 要求値399.0703)。
実施例１３８
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例137に記載した手順により、出発物質として実施例135の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 6.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H)。ES HRMS m／z 399.0730 (M+H C20H19BrN2O2 要求値399.0703)。
実施例１３９
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例137に記載した手順により、出発物質として実施例136の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.45-7.34 (m, 5H), 7.26- 7.21 (m, 3H); 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (s, 2H)。ES HRMS m／z 399.0699 (M+H C20H19BrN2O2 要求値399.0703)。
実施例１４０
4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミドの製造。実施例134 (100 mg, 0.25 mmol)をt-ブチルアルコール中のフッ化カリウム(アルミナ上40％)の懸濁液に加え、85℃に加熱し、20時間撹拌した。アルミナを濾過により除去して、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。得られた濾液を分離して、水層をジクロロメタン (２×20 mL) で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して油状物とした。ジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕して、固体 (11.5 mg、11％)を得た。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.43-7.29 (m, 7H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。ES HRMS m／z 413.0541 (M+H C20H17BrN2O3 要求値413.0495)。
実施例１４１
3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例140に記載した手順により、出発物質として実施例135の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H); 7.43-7.26 (m, 8H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.15 (s, 2H)。ESHRMS m／z 413.0497 (M+H C20H17BrN2O3 要求値413.0495)。
実施例１４２
2-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例に記載した手順により、出発物質として実施例136の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H); 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H); 7.44-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (s, 2H)。ES HRMS m／z 4413.0506 (M+H C20H17BrN2O3 要求値413.0495)。
実施例１４３
メチル3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
Figure 0005325380
 メチル3-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエートの製造。実施例134 (100 mg, 0.25 mmol)をメタノールに懸濁し、０℃に冷却した。HCl (気体)を、飽和するまで（〜30分）混合物に通気した。反応混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌した。HClおよびメタノールを真空中で除去して、油状物を得、これをクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して白色固体(３mg、３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (app d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.55 (app d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.41-7.35 (m, 5H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (s, 2H); 3.88, (s, 3H)。API-ES MS m／z 429.0 (M+H C21H18BrNO4 要求値428.0492)。
実施例１４４
メチル4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例143に記載した手順により、出発物質として実施例134の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (app d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.46 (app d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.39-7.35 (m, 5H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H); 3.88, (s, 3H)。ES HRMS m／z 428.0492 (M+H C21H18BrNO4 要求値428.0492)。
実施例１４５
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造。3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(100 mg、0.36 mmol)を、ジメチルスルホキシド (５mL)に懸濁し、炭酸セシウム (375 mg, 1.15 mmol)を加え、反応混合物を５分間振盪した。次いで、4-フルオロベンゾニトリル (52 mg、0.43 mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱して撹拌した。反応をLC／MSによりモニターして、４時間後に、100℃に加熱して16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル(５×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して白色固体 (40 mg, 29％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.31, (s, 2H)。ES HRMS m／z 381.0230 (M+H C19H13BrN2O2 要求値381.0233)。
実施例１４６
2-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 2-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造。3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(100 mg、0.36 mmol)をジメチルスルホキシド (５mL)に懸濁し、炭酸セシウム (375 mg、1.15 mmol)を加え、反応混合物を５分間振盪した。次いで、4-フルオロベンゾニトリル (52 mg、0.43 mmol)を加え、反応混合物を撹拌しながら80℃に加熱した。反応をLC／MSによりモニターして、４時間後に、100℃に加熱して16時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル(５×50mL) で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、白色固体 (18 mg、13％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 6H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.31 (s, 2H)。ES HRMS m／z 381.0249 (M+H C19H13BrN2O2 要求値381.0233)。
実施例１４７
(4-｛[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)酢酸
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.5g, 1.78 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (５mL)に溶解した。4-(ブロモメチル)フェニル酢酸 (0.5ｇ, 2.14 mmol)を、続けてK2CO3 (0.3ｇ, 2.14 mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱して16時間振盪し、次いで100℃に加熱して更に16時間振盪した。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル(２×50mL) で抽出した。水層を1N HClで酸性化(pH２)し、酢酸エチル(３×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により、続けて逆相クロマトグラフィー(C18、0.1％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル)により精製して、白色固体 (25 mg、3％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 7H), 6.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); 5.13, (s, 2H); 3.62, (s, 2H)。ES HRMS m／z 428.0510 (M+H C21H18BrNO4 要求値428.0492)。
実施例１４８
｛4-[(4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-｛[4-(カルボキシメチル)ベンジル]オキシ｝1λ5-ピリジン-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸
Figure 0005325380
 ｛4-[(4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-｛[4-(カルボキシメチル)ベンジル]オキシ｝1λ5-ピリジン-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸の製造。所望の生成物を、実施例147の調製物を用いて、逆相クロマトグラフィー(C18、0.1％ トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル)により単離して、白色固体 (53 mg、５％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 3.58 (s, 2H)。ES HRMS m／z 576.1009(M+H C30H28BrNO6 要求値576.1016)。
実施例１４９
2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造。3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (50 mg、0.15 mmol)を、テトラヒドロフラン(２mL)に溶解した。α-ブロモ-o-トルニトリル (44 mg、0.23 mmol)を、続けて水素化ナトリウム (7.2 mg、0.18 mmol、鉱油中60％)およびヨウ化ナトリウム (56 mg、0.38 mmol)を加えた。反応混合物を50℃に加熱して、16時間撹拌した。反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、濾液を濃縮して油状物として、これを水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチル(４×10mL) で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して白色固体 (25 mg、37％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H); 7.58 (app q, J = 8.8 Hz, 1H); 7.52 (dt, J = 8.0 & 1.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H); 6.89-6.84 (m, 1H); 6.05 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.28, (s, 3H)。ES HRMS m／z 445.0335 (M+H C21H15BrF2N2O2 要求値445.0358)。
実施例１５０
3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例149に記載した手順により、出発物質として3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (１ｇ、3.0 mmol)を用いて製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.55 (m, 2H); 7.45-7.41 (m, 3H); 6.98-6.94 (m, 1H); 6.89-6.84 (m, 1H); 6.03 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.30,
(s, 3H)。ES HRMS m／z 445.0349 (M+H C21H15BrF2N2O2 要求値445.0358)。
実施例１５１
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリル
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例149に記載した手順により、出発物質として3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (１ｇ、3.0 mmol)を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.62-7.56 (m, 1H); 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.95 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H); 6.03 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H)。ES HRMS m／z 445.0359 (M+H C21H15BrF2N2O2 要求値445.0358)。
実施例１５２
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 実施例151 (50 mg、0.11 mmol)を、t-ブチルアルコール中のフッ化カリウム (アルミナ上40％)の懸濁液に加えた。反応混合物を90℃に加熱して、20時間撹拌した。アルミナを濾過により除去して、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。得られた濾液を分離して、水層をジクロロメタン (２×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して油状物として、これをクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル) により精製して白色固体を得、生成物 (13 mg、25％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.98-6.94 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H) 6.01 (s, 1H); 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H)。ES HRMS m／z 463.0486 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。
実施例１５３
メチル4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
Figure 0005325380
 実施例151 (50 mg、0.11 mmol)をメタノールに懸濁し、０℃に冷却した。HCl (気体)を飽和するまで（〜30分）、混合物に通気した。反応物を密封し、周囲温度に温め、２時間撹拌した。HClおよびメタノールを真空中で除去して、油状物を得、これをクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、白色固体 (19 mg、36％)
を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.95 (app dt, J = 1.5, 9.6 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H); 5.41 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.90, (s, 3H); 2.27 (s, 3H)。ES HRMS m／z 478.0461 (M+H C22H18BrNO4 要求値478.0460)。
実施例１５４
メチル3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例149に記載した手順により、出発物質として実施例150の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 1H); 7.84 (bs, 1H); 7.58 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.39-7.37 (m, 2H); 6.95 (app dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.00 (s, 1H); 5.40 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.90, (s, 3H); 2.30 (s, 3H)。ES HRMS m／z 478.0449 (M+H C22H18BrNO4 要求値478.0460)。
実施例１５５
3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例152に記載した手順により、出発物質として実施例150の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H) 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H)。ES HRMS m／z 463.0461 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。
実施例１５６
2-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例152に記載した手順により、出発物質として実施例149の表題化合物を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H) 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H)。ES HRMS m／z 463.0461 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H) 6.11 (s, 1H); 5.51 (s, 2H), 5.24 (s, 2H); 2.43 (s, 3H)。ESHRMS m／z 463.0467 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。
実施例１５７
1-[2-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例149 (50 mg、0.11 mmol)を、N2下で、テトラヒドロフラン(２mL)に溶解した。ボラン−メチルスルフィド複合体(0.11 mL、0.22 mmol、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。次いで、反応混合物を70℃に加熱し、１晩振盪した。周囲温度に冷却した後に、全ての溶媒を真空下で留去した。得られた残留物を酢酸エチルと0.2 N NaOHの間に分配し、酢酸エチル(３×20mL) で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、白色固体を得、生成物 (19 mg、39％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.55 (m, 2H); 7.32-7.25 (m, 2H); 7.00-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H); 6.81-6.79 (m, 1H); 6.11 (s, 1H); 5.44 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 4.59 (s, 2H); 2.18 (s, 3H)。ESHRMS m／z 449.0692 (M+H C21H19BrF2N2O2 要求値449.0671)。
実施例１５８
3-ブロモ-1-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-[3-(ブロモメチル)ベンジル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造。
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (２ｇ、6.06 mmol)を、1,4-ジオキサン (250 mL)に懸濁した。α,α′-ジブロモ-m-キシレン(８ｇ、30.3 mmol)を、続けて水素化ナトリウム (0.3ｇ、7.5 mmol、鉱油中60％)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、濾液を濃縮して油状物として、これを水とジクロロメタンの間に分配して、ジクロロメタン (４×250 mL) で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、クロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、白色固体 (1.2g、38％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.28-7.25 (m, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.08 (m,1H); 6.94 (app dt, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H); 5.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 2.29 (s, 3H)。ES HRMS m／z 511.9672 (M+H C21H17Br2F2NO2 要求値511.9667)。
実施例１５９
3-ブロモ-1-[4-(ブロモメチル)ベンジル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 表題化合物を、基本的に実施例158に記載した手順により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.66 (m, 2H), 7.57 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.42-7.34 (m, 2H); 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H) 6.01 (s, 1H); 5.39 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 2.28 (s, 3H)。ES HRMS m／z 463.0461 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.94 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H); 5.98 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.44 (s, 2H); 2.29 (s, 3H)。ES HRMS m／z 511.9683 (M+H C21H17Br2F2NO2 要求値511.9667)。
実施例１６０
1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 実施例159 (200 mg、0.39 mmol)をメタノール (３mL)に懸濁し、−78℃に冷却した。アンモニア (気体)を混合物に30分間通気した。反応容器を密封し、周囲温度に戻して、４時間撹拌した。反応混合物から、溶媒およびアンモニアを真空中で撹拌しながら除去し、得られた油状物をエーテルで摩砕して、固体 (174 mg、99％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.03 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H); 4.07 (s, 2H); 2.36 (s, 3H)。ES HRMS m／z 449.0673 (C21H19BrF2N2O2 要求値449.0671)。
実施例１６１〜１６８
実施例161〜168の化合物を、基本的に実施例158〜160について上述した手順に従って、または実施例158の化合物を用いることにより、製造した：
Figure 0005325380
Figure 0005325380
実施例161〜168の化合物のＮＭＲ特性
Figure 0005325380
実施例１６９
3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸
Figure 0005325380
 3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸の製造。実施例154 (150 mg、0.31 mmol)を、テトラヒドロフラン(５mL) に溶解した。トリメチルシラン酸カリウム(80 mg、0.62 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油状物とし、これを水と酢酸エチルの間に分配して酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して油状物として、逆相クロマトグラフィー(C18、0.1％ トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル)により精製して、生成物 (64 mg、44％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.36 (app d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.02 (app t, J = 7.6 Hz, 2H); 6.51 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 2.37 (s, 3H)。ES HRMS m／z 464.0328 (C21H16BrF2NO4 要求値464.0304)。
実施例１７０〜１７４
実施例170〜174の化合物を、実施例159または161の化合物を用いて製造した：
Figure 0005325380
Figure 0005325380
実施例170〜174の化合物のＮＭＲ特性
Figure 0005325380
実施例１７５〜１８５
実施例175〜175の化合物を、実施例159または160の化合物を用いて製造した：
Figure 0005325380
Figure 0005325380
実施例175〜185の化合物のＮＭＲ特性
Figure 0005325380
実施例１８６
4-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキサミド
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン (300 mg、0.54 mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(５mL) に溶解した。トリメチルシリルイソシアネート (0.15 mL、1.08 mmol)を、続けてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.23 mL、1.3 mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をテトラヒドロフラン(40 mL)で希釈し、ポリアミン樹脂 (1.3ｇ、2.81 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(１ｇ、1.38 mmol／ｇ)を加えた。混合物を６時間振盪し、濾過して、得られた濾液を濃縮して白色固体 (279 mg、90％)とした。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (app t, J = 8.8 Hz, 2H); 6.51 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75-3.35 (m, 8H); 2.37 (s, 3H)。ES HRMS m／z 575.1104 (C26H25BrF2N4O4 要求値575.1100)。
実施例１８７
N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-2-メトキシアセトアミド
Figure 0005325380
 ポリマー結合カルボジイミド樹脂(2.3ｇ、1.18 meq／ｇ、2.7 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミドに懸濁した。アセトキシ酢酸 (120 mg、1.33 mmol)を、続けて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (N,N-ジメチルホルムアミド中の1M、0.165 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL、2.0 mmol)を加えた。反応混合物を１時間振盪し、ここで実施例159 (300 mg、0.67 mmol)を加えた。反応混合物を16時間振盪し、次いでテトラヒドロフランで希釈した。ポリアミン樹脂 (１ｇ、2.81 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(２ｇ、1.38 mmol／ｇ)を加え、混合物を72時間振盪し、濾過して得られた濾液を濃縮した。水で摩砕し、続けてエーテルで摩砕して、白色固体 (125 mg、36％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H); 5.97(s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.39 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)。ES HRMS m／z 521.0882 (C24H22BrF2N2O4 要求値521.0882)。
実施例１８８〜１９３
Figure 0005325380
 実施例187の製造に関する一般方法に従い、またアセトキシ酢酸の代わりに適当なカルボン酸を用いて、実施例188〜193の化合物を製造した。これらの化合物を水で、また一方ではエーテルで摩砕して、必要に応じてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、オフホワイト色固体を得た。実施例191を、そのN-t-ブトキシカルボニル保護された中間体から製造した。ジオキサン中の4N HClを用いて脱保護を行い、表題化合物をその塩酸塩として得た (86 mg、24％)。メタノール／水中のK2CO3を用いて、実施例188からのメチルエステルの脱保護を行い、白色固体として実施例192を得た。収率および分析データを以下に示す。
Figure 0005325380
実施例１９４
1-｛4-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ベンジル｝3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン (200 mg、0.36 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(５mL) に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25 mL、1.44 mmol)を、続けて無水酢酸 (0.10 mL、1.06 mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌して、濃縮して油状物とし、これをエーテル中で、そしてまた水中で摩砕して、オフホワイト色固体を得た(131 mg、63％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H);
7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.02 (m, 1H); 7.02 (app t, J = 8.0 Hz, 1 H); 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 3.80-3.65 (m, 8H); 2.37 (s, 3H); 2.11 (s, 3H)。ES HRMS m／z 574.1150 (C27H26BrF2N3O4 要求値574.1148)。
実施例１９５
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(4-｛[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル｝ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン (300 mg、0.54 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(５mL)に溶解した。4-メチルモルホリン(0.23 mL、2.2 mmol)を、続けてメタンスルホニルクロリド (0.10 mL、1.33 mmol)を加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン(40 mL)で希釈し、ポリアミン樹脂 (1.3ｇ、2.81 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(１ｇ、1.38 mmol／ｇ)を加えた。混合物を16時間振盪し、濾過して、得られた濾液を濃縮して油状物とし、これを水で摩砕した。得られた白色固体を回収し、エーテルで洗浄して、乾燥した(172 mg、52％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 8.2 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H); 6.02 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 3.80-3.20 (m, 8H); 2.79 (s, 3H); 2.30 (s, 3H)。ES HRMS m／z 610.0851 (C26H26BrF2N3O5S 要求値610.0817)。
実施例1９６
メチル-4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート.
Figure 0005325380
 工程１
4-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (12.00ｇ、59.63 mmol)を、ジメチルスルホキシド (100 mL) に溶解した。炭酸カリウム (10.99ｇ、79.50 mmol)を、続けて4-フルオロベンゾニトリル (4.81ｇ、39.75 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をH2O (150 mL)で希釈し、固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により、オフホワイト色固体 (7.78ｇ、65％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J = 13.3, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H)。
工程２
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル (工程１) (2.76ｇ、9.13 mmol)を、アセトニトリル (50 mL)に懸濁し、氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (1.71ｇ、9.54 mmol)を加えた。添加の完了後すぐに、冷却浴を取り外した。45分間撹拌した後に、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、固体を濾過により回収して、白色固体を得た(3.13ｇ、90％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H)。
工程３
メチル-4-[4-(ベンジル)オキシ-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
メタノール (50 mL)中に懸濁された4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル (工程２) (1.50ｇ、3.93 mmol)を氷浴中で冷却した。次いで、HCl (気体)を５分間混合物に通気した。次いで反応混合物を室温で１晩撹拌し、この時点で反応混合物を濃縮した。残留物を6N HCl (60 mL)に懸濁し、還流で1.5時間加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過により回収した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル)により、オフホワイト色の光沢を有する固体を得た(0.540ｇ、61％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 5H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 416.0355 (C20H16BrNO4について算出されたM+H 要求値414.0341)。
実施例１９７
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸.
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸の製造。実施例196 (0.460ｇ、1.11 mmol)を、テトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解した。トリメチルシラン酸カリウム(0.285ｇ、2.22 mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌して、この時点でH2O (10 mL)を加えた。水性反応混合物を、1N HClで酸性化(pH-３)した。テトラヒドロフランを蒸発させ、更にH2O (50 mL)を加えて、水相を酢酸エチル(２×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて赤褐色固体を得た (0.444ｇ、100％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 400.0191 (C19H14BrNO4について算出されたM+H 要求値400.0184)。
実施例１９８
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド.
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミドの製造。実施例196、工程２(0.238ｇ、0.624 mmol)をtert-ブチルアルコール (3.0 mL)に懸濁した。40 wt ％ Al2O3上のKF (0.453ｇ、3.12 mmol)を加えた。反応混合物を５日間還流加熱した。さらに40 wt ％ Al2O3上のKF (0.453ｇ、3.12 mmol)を加え、１晩還流加熱を続けた。室温に冷却した後に、クロロホルムおよびメタノールを加え、固体を濾過により回収した。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル／H2O)により、黄褐色固体を得た(0.073ｇ、30％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 7H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 399.0372 (C19H15BrN2 O3について算出されたM+H 要求値399.0344)。
実施例１９９
1-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 1-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オンの製造。実施例196、工程２(1.25ｇ、3.28 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解した。ボラン-ジメチルスルフィド (3.44 mL、6.89 mmol、テトラヒドロフラン中の2.0 M)を加え、混合物を還流加熱した。14.5時間後に溶媒を蒸発させた。0.5M NaOH (50 mL)を、続けて酢酸エチルを加えた。水層を1N HClで中性化した。HCl飽和メタノールを加え、混合物を５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、ジエチルエーテルを加え、固体を濾過により回収した。固体を、ジオキサン中の4N HCl(５mL)およびメタノール (１mL)を用いて、室温で１時間摩砕し、この時点でジエチルエーテルを加え、固体を濾過により回収して、黄褐色固体を得た (0.920ｇ、67％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.37 (m, 7H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H)。ES-HRMS m／z 385.0555 (C19H17BrN2O2について算出されたM+H 要求値385.0552)。
実施例２００
メチル-4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート
Figure 0005325380
 工程１
4-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (50.0ｇ、248.47 mmol)を、ジメチルスルホキシド(300 mL)に溶解した。炭酸カリウム (68.68ｇ、496.94 mmol)を、続けて4-フルオロベンゾニトリル (31.60ｇ、260.89 mmol)を加えた。反応混合物を100℃で20時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をH2O (600 mL) で希釈して、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固体を熱メタノールで洗浄して、黄褐色固体を得た (55.6ｇ、74％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 5H), 7.22 (d, J = 13.3, 1H), 6.13 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H)。
工程２
1-[4-ニトリルフェニル]-4-ヒドロキシ-2(1H)-ピリジノンの製造
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル (工程１) (20.0ｇ、66.15 mmol)を、メタノール (300 mL) に溶解した。ギ酸アンモニウム (8.34ｇ、132.3 mmol)を、続けて５％ Pd／C (6.62ｇ)を加えた。得られた混合物を20分間還流加熱し、ここで反応が発熱し始めた。反応混合物を室温に冷まし、ここで、Celite(R)のパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、淡黄色固体を得た (16.2ｇ、＞100％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.6, 7.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
工程３
4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 1-[4-ニトリルフェニル]-4-ヒドロキシ-2(1H)-ピリジノン (工程２) (16.2ｇ)を、N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)に溶解した。炭酸カリウム (10.06ｇ、72.77 mmol)を、続けてα-ブロモ-2,4-ジフルオロトルエン (8.91 mL、69.46 mmol)を加えた。得られた混合物を65℃に１時間加熱した。さらにα-ブロモ-2,4-ジフルオロトルエン (4.25 mL、33.08 mmol)を加えた。得られた混合物を65℃に５時間加熱した。さらにα-ブロモ-2,4-ジフルオロトルエン (2.12 mL、16.54 mmol)を加えた。65℃で１晩撹拌した後に、反応混合物を室温に冷ました。H2O (300 mL)を加え、固体を濾過により回収した。固体の一部(8.0ｇ)を熱メタノールで洗浄して、淡黄色固体を得た (6.22ｇ、78％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 2H), 5.17 (s, 2H)。
工程４
メチル-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メタノール (20 mL)およびH2O (５mL)中に懸濁された4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾニトリル (工程３) (2.00ｇ、5.91 mmol)を、氷浴中で冷却した。大部分の固体が溶解するまで、混合物にHCl (気体)を通気した。次いで、得られた混合物を３時間還流加熱した。次いで、反応混合物を氷浴中で再冷却し、混合物にHClを５分間通気した。混合物を２時間還流加熱して、次いでメタノールを蒸発させた。さらにH2O (50 mL)を加え、水性反応混合物を酢酸エチル(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)によりオフホワイト色固体を得た (0.630ｇ、29％)。1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42-7.34 (app dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 2.6, 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。
工程５
メチル-4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造。メチル-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (工程４) (0.520ｇ、1.40 mmol)をアセトニトリル (10.0 mL)に懸濁した。N-クロロスクシンイミド (0.196ｇ、1.47 mmol)を、続けて数滴のジクロロ酢酸を加えた。得られた混合物を１晩還流加熱した。室温に冷却した後に、さらにアセトニトリルを加え、沈殿を濾過により回収してオフホワイト色固体を得た (0.331ｇ、58％)。1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.15 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 406.0644 (C20H14ClF2NO4について算出されたM+H 要求値406.0652)。
実施例２０１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
4-ヒドロキシ-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (10.0ｇ、79.3 mmol)および3-アミノベンジルアルコール (9.77ｇ、79.3 mmol)をH2O (100 mL)中で混合し、還流加熱した。還流で48時間後に、反応混合物を濃縮した。残留物をメタノールで処理し、沈殿を濾過により回収して淡黄色固体を得た (3.04ｇ、17％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.6 (br s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H)。
工程２
1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１) (0.674ｇ、2.91 mmol)を、アセトン (10 mL)に懸濁した。炭酸セシウム (1.04ｇ、3.21 mmol)を、続けてα-ブロモ-2,4-ジフルオロトルエン (0.392 mL、3.06 mmol)を加えた。室温で２日間撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。残留物をH2O (30 mL)と酢酸エチル(30 mL)の間に分配した。水層をさらに酢酸エチル(30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ上、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)により白色固体を得た (0.531ｇ、51％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.39 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 7.08-6.86 (m, 2H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 358.1256 (C20H17F2NO3について算出されたM+H 要求値358.1249)。
工程３
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造。1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程２) (0.460ｇ、1.29 mmol)を、アセトニトリル (5.0 mL) に懸濁して、氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド0.241ｇ、1.35 mmol)を加えた。添加の完了後すぐに冷却浴を取り外した。1.5時間撹拌した後に、反応混合物をアセトニトリルで希釈して、固体を濾過により回収して、白色固体を得た(0.385ｇ、68％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 436.0384 (C20H16BrF2NO3について算出されたM+H 要求値436.0354)。
実施例２０２
メチル-4-[3-ブロモ-4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート.
Figure 0005325380
 工程１
メチル4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキシピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (21.00ｇ、166.70 mmol)および4-メチルアミノベンゾエート (25.20ｇ、166.70 mmol)を、1,2-ジクロロベンゼン (50 mL)中で混合し、急速に160℃まで加熱した。160℃で15分後に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物をジクロロメタン (50 mL) で希釈して、飽和Na2CO3 (２×100mL) で抽出した。合わせた水層を濃HClで酸性化(pH-２)した。沈殿を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄して、黄／橙色固体を得た (10.9ｇ、25％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 ( s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 2.4, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。
工程２
メチル-4-[4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキシピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエート (工程１) (10.90ｇ、42.04 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解した。炭酸カリウム (6.97ｇ、50.45 mmol)を、続けて2,4-ジフルオロベンジルブロミド (5.66 mL、44.14 mmol)を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌して、次いでH2O (100 mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチルおよびテトラヒドロフラン(２×100mL)中に抽出した。沈殿を濾過により回収して、有機濾液をブライン (50 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。得られた固体を沈殿と合わせ、淡桃色固体を得た (6.77ｇ、42％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (app dt, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
工程３
メチル-4-[3-ブロモ-4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造。アセトニトリル (100 mL)中に懸濁されたメチル-4-[4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート(工程２) (6.74ｇ、17.49 mmol)を、氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (3.27ｇ、18.36 mmol)を加えた。１時間後に氷浴を取り外し、さらに30分後に反応混合物をアセトニトリル (20 mL) で希釈した。沈殿を濾過により回収して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た (6.94ｇ、85％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.90 (app dt, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 464.0304 (C21H16BrF2NO4について算出されたM+H 要求値464.0301)。
実施例２０３
4-[3-ブロモ-4-[(ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸
Figure 0005325380
 実施例202 (7.43ｇ、16.00 mmol)を、テトラヒドロフラン(40 mL) に溶解した。トリメチルシラン酸カリウム(4.10ｇ、32.00 mmol)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させて、H2O (50 mL)を加えた。水性反応混合物を、1N HClで酸性化して、沈殿を濾過により回収した。固体を沸騰しているメタノールで洗浄して、オフホワイト色固体を得た (5.05ｇ、70％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.23 (app dt, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 450.0154 (C20H14BrF2NO4について算出されたM+H 要求値450.0147)。
実施例２０４
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 出発物質 (0.250ｇ、0.591 mmol)を、1-メチル-2-ピロリジノン (5.0 mL) に溶解した。トリフルオロ酢酸、ナトリウム塩 (0.322ｇ、2.36 mmol)を、続けてヨウ化銅（Ｉ）(0.225ｇ、1.18 mmol)を加えた。得られた混合物を180℃に５時間加熱して、次いで室温に冷ました。反応混合物をH2O (50 mL)およびブライン (50 mL)で希釈して、酢酸エチル(２×50mL)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル／H2O)によりオフホワイト色固体を得た (0.050ｇ、22％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 8H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.06 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 378.1097 (C20H15F4NO2について算出されたM+H 要求値378.1112)。
実施例２０５
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸
Figure 0005325380
 実施例153 (50.0ｇ、104.54 mmol)を、メタノール (500 mL)およびジオキサン (100 mL) に溶解した。1N NaOH (130 mL、130 mmol)を加えた。得られた混合物を50℃に5.5時間加熱した。反応混合物を部分的に濃縮して、不均質な混合物を1N HClで酸性化(pH２)した。沈殿を濾過により回収して白色固体を得た (49.2ｇ、＞100 ％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 464.032 (C21H16BrF2NO4について算出されたM+H 要求値464.0304)。
実施例２０６
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 テトラヒドロフラン(300 mL)中に懸濁された実施例205 (40.0ｇ、86.16 mmol)を氷浴中で冷却した。ボランジメチルスルフィド (129.2 mL、258.48 mmol、テトラヒドロフラン中の2.0 M)をゆっくりと加えた。得られた混合物を１晩で、ゆっくりと室温に温めた。混合物を氷浴中で再冷却し、氷の小片を添加してクエンチした。ガスの発生が収まってから、さらに氷水を加えた。フラスコに蒸留装置を取り付けて、ジメチルスルフィドを除去した。反応物を室温に冷却し、H2O (300 mL)、酢酸エチル(200 mL)およびテトラヒドロフラン(300 mL)を加えた。生成した沈殿を濾過により回収して、濾液を分液漏斗に入れた。水層をさらに酢酸エチル(300 mL) で抽出した。合わせた有機層をブライン(300 mL)で洗浄して、有機相をNa2SO4上で乾燥して、蒸発させて、これを沈殿と合わせて、オフホワイト色固体を得た (37.8ｇ、97％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.86 (app dt, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (app dt, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 450.0512 (C21H18BrF2NO3について算出されたM+H 要求値450.0511)。
実施例２０７
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンジル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造。テトラヒドロフラン(20 mL)中に懸濁された実施例153 (2.00ｇ、4.18 mmol)を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。メチルマグネシウムブロミド (4.32 mL、12.96 mmol、ジエチルエーテル中の3.0 M)をゆっくりと加えた。反応物を、１晩でゆっくりと室温に温めた。次いで、反応物を氷浴で冷却し、さらに飽和NH4Cl (50 mL)を添加してクエンチした。H2Oを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)に付して、オフホワイト色泡状物を得た。この泡状物をアセトニトリルに溶解して、氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (0.057ｇ、0.320 mmol)を加えた。添加の完了後すぐに、冷却浴を取り外した。室温で2.5時間後に、反応物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)により精製して、白色泡状物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 78.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 478.0811 (M+H C23H22BrF2NO3 要求値478.0824)。
実施例２０８
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]- 6-メチル-1-｛4-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル｝ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアルデヒドの製造
Figure 0005325380
 実施例206 (1.30ｇ、2.89 mmol)を、アセトニトリル (10 mL)に懸濁して、氷浴中で冷却した。1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-3,3-ビス(トリフルオロメチル)-1,2-ベンズヨードオキソール 1-オキシド (0.580ｇ、1.44 mmol)を加え、反応混合物を室温で１晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過により回収して、白色固体を得た(1.14ｇ、88％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]- 6-メチル-1-｛4-[(メチルアミノ)メチル]ベンジル｝ピリジン-2(1H)-オン
工程１の4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアルデヒド (工程１) (1.53ｇ、3.41 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)に溶解した。メチルアミン (3.41 mL、6.83 mmol、テトラヒドロフラン中の2.0 M)を、続けてN,N-ジメチルホルムアミド (8.0 mL)中のNaHB(OAc)3(2.17ｇ、10.23 mmol)および酢酸 (2.0 mL)を加えた。反応物を室温で１晩撹拌して、この時点で1N NaOH (50 mL)を加え、次いで酢酸エチル(２×50mL)で抽出した。有機層をブライン(25 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル ５％ メタノール性アンモニア／ヘキサンを含む)により黄褐色固体を得た(0.810ｇ、53％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (app dt, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 463.0838 (C22H21BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値463.0827)。
実施例２０９
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2-(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 H2O (100 mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (4.60ｇ、36.45 mmol)および4-メトキシベンジルアミン (5.00ｇ、36.45 mmol)を還流加熱した。還流して15分後に、反応物を室温に冷ました。沈殿を濾過により回収して、H2Oで洗浄し、淡黄色固体を得た (8.00ｇ、89 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
工程２
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
1-(4-メトキシベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１) (7.97ｇ、32.49 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (60 mL)に溶解した。炭酸カリウム (4.94ｇ、35.74 mmol)を、続けてα-ブロモ-2,4-ジフルオロトルエン (4.38 mL、34.11 mmol)を加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、この時点で、混合物をCelite(R)のパッドを通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をH2O (150 mL) に溶解して、酢酸エチル(２×100mL)中に抽出した。有機相をブライン (100 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ上、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)により、オフホワイト色固体を得た (3.64ｇ、30％)。1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.42 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 6.96-6.84 (m 2H), 6.85 (app d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 5.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.
25 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 372.1412 (M+H C21H19F2NO3 要求値372.1417)。
実施例２１０
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造。アセトニトリル (３mL)中に懸濁された実施例209 (0.200ｇ、0.538 mmol)を氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (0.101ｇ、0.565 mmol)を加えた。添加の完了後すぐに、冷却浴を取り外した。１時間後に、 反応物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル) により精製して、白色固体(0.240ｇ、99％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (app dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.85 (app d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 450.0491 (M+H C21H18BrF2NO3 要求値450.0511)。
実施例２１１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(4-ヒドロキシベンジル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造。実施例210 (0.235ｇ、0.522 mmol)をアセトニトリル(３mL)に懸濁した。H2O (１mL)に溶解されたCerric 硝酸アンモニウム (1.14ｇ、2.09 mmol)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌して、次いでジクロロメタン (25 mL) で希釈した。
次いで、反応物をH2O (10 mL) で洗浄した。水相をジクロロメタン (20 mL)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。残留物を熱酢酸エチルで洗浄して、オフホワイト色固体を得た(0.134ｇ、59％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.36 (d, J = 10.1Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.49 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 436.0187 (M+H C20H16BrF2NO3 要求値436.0354)。
実施例２１２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1｛4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンジル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 工程１
4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジンヒドロクロリドの製造
Figure 0005325380
 ジエチルエーテル (100 mL)に溶解したtert-ブチル-4-オキソ-1-ピペリジン (10.0ｇ、50.19 mmol)を氷浴中で冷却した。メチルマグネシウムブロミド (18.40 mL、55.21 mmol、ジエチルエーテル中の3.0 M)を加えた。ゆっくりと室温に温めた後に、反応物を氷浴中で再冷却して、飽和NH4Cl (75 mL)を添加してクエンチした。更にH2Oを加え、有機層を除去した。水層を更にジエチルエーテル (50 mL) で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル) により透明な油状物を得た。得られた油状物を、ジエチルエーテル (10 mL) に溶解し、4N HCl／ジオキサン (32.61 mL、130.43 mmol) で処理した。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮して淡黄色固体を得た(5.05ｇ、＞100％)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1｛4-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンジル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
THE ACID (0.300ｇ、0.646 mmol)を、ジクロロメタン (6.0 mL)に懸濁した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.044ｇ、0.323 mmol)を、続けて3-(1-シクロヘキシルカルボジイミド)プロピル-官能化シリカゲル(2.02ｇ、1.29 mmol、装填 = 0.64 mmol／ｇ), 3-(1-モルホリン)プロピル官能化シリカゲル(1.84ｇ、1.29 mmol、装填 = 0.7 mmol／ｇ)およびジクロロメタン (２mL)を加えた。室温で15分間撹拌した後に、4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジンヒドロクロリド (0.147ｇ、0.969 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１晩撹拌し、この時点でジメチルアミン-3-官能化シリカゲル(1.7ｇ、2.58 mmol、装填 =
1.5 mmol／ｇ)を、続けてイソシアネート-3-官能化シリカゲル(1.3ｇ、1.62 mmol、装填 = 1.22 mmol／ｇ)を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル 10％ メタノールを含む)により、白色泡状物を得た(0.200ｇ、55％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (app t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (app dt, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.27 (br m, 1H), 3.41 (br m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.60 (br m, 4H), 1.28 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 561.1173 (M+H C27H27BrF2N2O4 要求値561.1195)。
実施例２１３
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]- 6-メチル-2-オキシピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド
Figure 0005325380
 表題化合物を、出発物質として1-アミノ-2-メチル-2-プロパノールヒドロクロリドを用いて、基本的に実施例212に記載した手順により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 535.1012 (M+H C25H25BrF2N2O4 要求値535.1039)。
実施例２１４
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1｛4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ベンジル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 表題化合物を、出発物質として4-ヒドロキシピペリジンを用いて、基本的に実施例212のとおりに製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J = 2.6, 8.9, 10.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (br s, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.57 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H)。ES-HRMS m／z 547.1006 (M+H C26H25BrF2N2O4 要求値547.1039)。
実施例２１５
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドの製造。反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に、実施例205 (0.300ｇ、0.646 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのストック溶液 (３mL、0.11 M)を反応容器に加え、続けてポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.8 mmol／ｇ)約1.10ｇを加えた。次いで、さらにN,N-ジメチルホルムアミド (２mL)を反応容器に加えた。次いで、パラレル反応装置を、室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、エタノールアミン(0.06 mL、0.994 mmol)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL)で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約2.0ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ) 約2.6ｇで処理し、回転振盪を室温で３時間、200 RPMで続けた。次いで反応容器を開けて、溶液相の生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をさらにテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスし、部分的に減じた濾液と合わせた。得られた濾液を、反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濃縮して、オフホワイト色固体を得た(0.111ｇ、34％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.27 (app d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (app dt, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.47-3.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 507.0742 (M+H C23H21BrF2N2O4 要求値507.0726)。
実施例２１６〜２３１
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチル-1-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]ピリジン-2(1H)-オン化合物の製造
Figure 0005325380
 実施例215の方法に従い、適当なアミンを代用して、実施例216〜231の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行って、塩酸塩としてこれらの化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例２３２
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]- N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドの製造。反応容器 (ホウケイ酸培養試験
管)に、実施例203 (0.300ｇ、0.666 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのストック溶液(３mL、0.11 M)を反応容器に加え、続けてポリマー結合カルボジイミド樹脂 (1.8 mmol／ｇ) 約1.13ｇを加えた。次いで、さらにN,N-ジメチルホルムアミド (２mL)を反応容器に加えた。次に、パラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次にエタノールアミン (0.06 mL、0.994 mmol)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL) で希釈し、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol
／ｇ) 約2.0ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ) 約2.7ｇで処理し、室温で３時間、200 RPMで回転振盪を続けた。次いで反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をさらにテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスして、部分的に減じた濾液と合わせた。得られた濾液を反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル) により精製して、オフホワイト色固体を得た(0.155ｇ、47％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.21 (app dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.68 (app t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 493.0597 (M+H C22H19BrF2N2O4 要求値493.0569)。
実施例２３３〜２４３
Figure 0005325380
 実施例232の方法に従って、エタノールアミンの代わりに適当なアミンを用いて、実施例233〜243の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、塩酸塩としてこれらの化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例２４４
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミドの製造。実施例203 (0.500ｇ、1.11 mmol)を、テトラヒドロフラン(5.0 mL) に懸濁した。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン (0.234ｇ、1.33 mmol)を加え、続けて4-メチルモルホリン(0.366 mL、3.33 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌して、この時点で、NH4OH (2.5 mL)を加えた。得られた混合物を室温で１晩撹拌した。H2O (25 mL)およびテトラヒドロフラン(25 mL)を加えた。水層をさらに酢酸エチル(25 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液(25 mL)、1N HCl(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た (0.500ｇ、100 ％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22 (app dt, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.97 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 449.0281 (M+H C20H15BrF2N2O3 要求値449.0307)。
実施例２４５
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの製造。反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、実施例197 (0.100ｇ、0.250 mmol)を加え、これをN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.017ｇ、0.125 mmol)を反応容器に加え、続けてポリマー結合カルボジイミド樹脂 (1.8 mmol／ｇ) 約0.423ｇを加えた。次いでさらに、N,N-ジメチルホルムアミド (２mL)を反応容器に加えた。次に、パラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)に溶解したモルホリン (0.033ｇ、0.0.375 mmol)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)およびジクロロメタン (4.0 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約0.770ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ) 約1.0ｇで処理し、室温で３時間、200 RPMで回転振盪を続けた。次いで反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をジクロロメタン (２×10mL)でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を濃縮して、オフホワイト色固体を得た(0.092ｇ、79％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.76-3.47 (br m, 8H)。ES-HRMS m／z 469.0733 (M+H C23H21BrN2O4 要求値469.0757)。
実施例２４６
4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドの製造。実施例245の方法に従って、モルホリンの代わりにN-tert-ブチルカルボキシレートピペラジン(0.070ｇ、0.375 mmol)を用いて、N-t-ブトキシカルボニル保護された化合物として表題化合物を製造した。N-t-ブトキシカルボニル中間体の脱保護を、ジオキサン中の4N HClを用いて行い、表題化合物をその塩酸塩として得た (0.112ｇ、＞100％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 7H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 5.38 (s, 2H), 3.79-3.36 (br m, 4H), 3.30-3.14 (br s, 4H)。ES-HRMS m／z 468.0940 (M+H C23H22BrN3O3 要求値468.0917)。
実施例２４７
4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-ヒドロキシベンズアミド
Figure 0005325380
 4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-ヒドロキシベンズアミドの製造。実施例245の方法に従って、モルホリンの代わりにO-(テトラヒドロ-2H-ピラニル-2-イル)ヒドロキシルアミン (0.044ｇ、0.375 mmol)を用いて、テトラヒドロピラニル保護された化合物として表題化合物を製造した。テトラヒドロピラニル中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、表題化合物を得た (0.056ｇ、＞71％)。1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br s,1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 7H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 415.0278 (M+H C19H15BrN2O4 要求値415.0288)。
実施例２４８
メチル-4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
Figure 0005325380
 工程１
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 (5.00ｇ、19.90 mmol)を1,2-ジクロロエタン (100 mL) に懸濁した。ジクロロ酢酸 (0.082 mL、0.995 mmol)を加え、続けてN-クロロスクシンイミド (3.19ｇ、23.88 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で15.5時間加熱した。1,2-ジクロロエタンを蒸発させて、残った固体をアセトニトリルで洗浄して、黄褐色固体を得た (4.97ｇ、88％)。
工程２
メチル-4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエートの製造
テトラヒドロフラン(50 mL)中に懸濁された3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１) (4.97ｇ、17.40 mmol)を氷浴中で冷却した。メチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート (5.98ｇ、26.10 mmol)を加え、続けて水素化ナトリウム (0.835ｇ、20.88 mmol、鉱油中60％分散)を加えた。添加の完了後すぐに、冷却浴を取り外して、混合物を50℃に19時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和NH4Cl (50 mL)を加えた。酢酸エチルを加え、沈殿を濾過により回収した。濾液をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させた。得られた固体を沈殿と合わせ、熱酢酸エチルで洗浄して、オフホワイト色固体を得た(5.24ｇ、69％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 434.0931 (M+H C22H18BrF2NO4 要求値434.0965。
実施例２４９
Figure 0005325380
 3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-メチルベンズアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、実施例169 (0.300ｇ、0.646 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのストック溶液(３mL、0.11 M)を加え、続けてポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.8 mmol／ｇ) 約1.10 を加えた。次いで、さらにN,N-ジメチルホルムアミド (２mL)を反応容器に加えた。次に、パラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次にN-メチルアミン (0.50 mL、0.999 mmol)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(35 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約2.0ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.50 mmol／ｇ) 約2.6ｇで処理し、室温で４時間、200 RPMで回転振盪を続けた。次に反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(C-18、アセトニトリル／H2O 0.1％ トリフルオロ酢酸を含む)により、白色固体を得た (0.178ｇ、58％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.65-7.53 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 4.83 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 477.0635 (M+H C22H19BrF2N2O3 要求値477.0620)。
実施例２５０〜２６１の製造
Figure 0005325380
 実施例249の方法に従って、N-メチルアミンの代わりに適当なアミンを用いて、実施例250〜261の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、塩酸塩としてこれらの化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例２６２
Figure 0005325380
 N-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-2-メトキシアセトアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、メトキシ酢酸 (0.09ｇ、1.00 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (３mL、0.16 M)およびN-メチルモルホリン(３mL、0.43 M) のストック溶液を反応容器に加え、続けて、ポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.38 mmol／ｇ) 約0.97ｇを加えた。次いでさらにN,N-ジメチルホルムアミド (３mL)を反応容器に加えた。次に、パラレル反応装置を室温で４時間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次に、1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (実施例161) (0.30ｇ、0.668 mmol)を、続けてさらにN,N-ジメチルホルムアミド (5.0 mL)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約2.06ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ) 約2.67ｇで処理し、回転振盪を室温で４時間、200 RPMで続けた。次いで、反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を濃縮して、黄褐色固体を得た(0.321ｇ、89.4％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.33 (br s, 1H), 7.81 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 521.089 (M+H C24H23BrF2N2O4 要求値521.0882)。
実施例２６３〜２６５の製造
Figure 0005325380
 実施例262の方法に従って、メトキシ酢酸の代わりに適当な酸を用いて、実施例263〜265の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、塩酸塩としてこれらの化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例２６６
Figure 0005325380
 N-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (実施例161) (0.300ｇ、0.668 mmol)、1-ヒドロキシイソ酪酸(0.215ｇ、2.064 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.112ｇ、0.826 mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (0.185ｇ、0.963 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド (３mL)に溶解した。N-メチルモルホリン(0.209ｇ、2.064 mmol)を加えて、反応を室温で１時間撹拌した。反応物をH2O (50 mL) で希釈して、水層を酢酸エチル(３×25mL) で抽出した。次いで、合わせた有機相を1N HCl (25 mL)、飽和Na2CO3 (25 mL)、ブライン (25 mL) で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た (0.235ｇ、64％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.25 (br s, 1H), 7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 5H), 7.09 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.24 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 535.1024 (M+H C25H25BrF2N2O4 要求値535.1039)。
実施例２６７
Figure 0005325380
 N-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
実施例266の方法に従って、1-ヒドロキシイソ酪酸の代わりに1-ヒドロキシ-1-シクロプロパン-カルボン酸を用いて表題化合物を製造した (0.352ｇ、96％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.46 (app t, J = 6.24 Hz, 1H), 7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.93 (app q, J = 3.82 Hz, 2H)。ES-HRMS m／z 533.0861 (M+H C25H23BrF2N2O4 要求値533.0882)。
実施例２６７
Figure 0005325380
 N′-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N,N-ジメチルウレア
工程１
4-ニトロフェニル 3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジルカルバメートの製造
Figure 0005325380
 1-[3-(アミノメチル)ベンジル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (実施例161) (2.00ｇ、4.45 mmol)を、ジクロロメタン (15 mL)に懸濁した。ピリジン (0.43 mL、5.34 mmol) を加えた。室温で10分間撹拌した後に、ジクロロメタン中の4-ニトロフェニルクロロホーメート(10.0 mL、0.50 M)のストック溶液を滴加した。室温で4.5時間撹拌した後に、ジクロロメタン中の4-ニトロフェニルクロロホーメートのストック溶液(2.5 mL、0.50 M)を再び滴加して、40℃で１晩撹拌を続けた。反応混合物を濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む)に付し、黄色固体を得た (1.11ｇ、66％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (app t, J = 6.10 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.62 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 6.98 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (d, J = 6.18 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 614.0753 (M+H C28H22BrF2N3O6 要求値614.0733)。
工程２
N′-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N,N-ジメチルウレアの製造
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、ジクロロメタン(6.0 mL)に溶解した4-ニトロフェニル 3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジルカルバメート (工程１から) (0.350ｇ、0.570 mmol)を加えた。次いで、パラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、テトラヒドロフラン中のN,N-ジメチルアミンのストック溶液 (0.427 mL、2.0 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。反応混合物を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、これよりオフホワイト色固体を得た (0.226ｇ、63.3％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.81 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 5.84 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.44 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 520.1065 (M+H C24H24BrF2N3O3 要求値520.1042)。
実施例２６８〜２７０の製造
Figure 0005325380
 実施例267の方法に従って、N,N-ジメチルアミンを適当なアミンで置き換えて、実施例268〜270の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、塩酸塩としてこれらの化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例２７１
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸
工程１
メチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-アミノベンゾエート (75.00ｇ、496.13 mmol)および4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (62.57ｇ、496.13 mmol)を1,2-ジクロロベンゼン (150 mL)に懸濁し、165℃に15分間加熱した。反応物を室温に冷却し、0.54M K2CO3 (４×25 mL)で抽出した。水層を4N HClで酸性化(pH２)した。沈殿を濾過により回収して、黄−橙色固体を得た (20.24ｇ、16％)。得られた濾液を酢酸エチル(３×1L) で抽出した。有機層をブライン(500 mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。得られた固体を熱H2Oで洗浄して、黄−橙色固体を得た (3.84ｇ、３％)。次いで、この２つの固体を合わせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (dt, J = 1.31, 7.79 Hz, 1H), 7.69 (app t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.78 Hz, 1H) 7.49 (ddd, J = 1.07, 1.07, 7.85 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 0.87, 2.48 Hz, 1H), 5.55 (app d, J = 0.94 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 260.0895 (M+H C14H13NO4 要求値260.0917)。
工程２
メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエート (工程１から) (24.00ｇ、92.57 mmol)およびK2CO3 (15.35ｇ、111.08 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (220 mL)に溶解した。次いで、2,4-ジフルオロベンジルブロミド (20.12ｇ、97.20 mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をH2O (1L)で希釈して、沈殿を濾過により回収して、白色固体を得た (4.08ｇ、11％)。得られた油状物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む)により精製して、オフホワイト色固体を得た (11.88ｇ、33％)。この２つの固体を合わせた。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dt, J = 1.41, 7.79 Hz, 1H), 7.87 (app t, J = 1.78
Hz, 1H), 7.58 (app t, J = 7.69 Hz, 1H) 7.45-7.38 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.97 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J = 0.94, 1.74, 1.74 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 386.1179 (M+H C21H17F2NO4 要求値386.1198)。
工程３
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 アセトニトリル (165 mL)中に懸濁されたメチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (工程２から) (15.85ｇ、41.130 mmol)を氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (7.687ｇ、43.186 mmol)を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、オフホワイト色固体を得た (17.63ｇ、92％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dt, J = 1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.81 Hz, 1H), 7.67-7.41 (m, 3H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 464.0286 (M+H C21H16BrF2NO4 要求値464.0304)。
工程４
表題化合物の製造
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (工程３から) (10.0ｇ、21.539 mmol)を、メタノール (36 mL)およびテトラヒドロフラン(14 mL) に溶解した。4N NaOH (13.5 mL、53.847 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を4N HClで酸性化(pH２)した。沈殿を濾過により回収して、オフホワイト色固体を得た (7.83ｇ、81％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (dt, J = 1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J = 1.78 Hz, 1H), 7.76-7.15 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.92 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 450.0134 (M+H C20H14BrF2NO4 要求値450.0147)。
実施例２７２
Figure 0005325380
 エチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート
実施例271の方法に従って、メチル3-アミノベンゾエートの代わりにエチル 3-アミノベンゾエートを用いて、表題化合物を製造した (2.66ｇ、79％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dt, J = 1.41, 7.85 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.36 (app dq, J = 1.07, 7.85 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J = 2.55, 8.35 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42-4.30 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.12 Hz, 3H)。ES-HRMS m／z 478.0482 (M+H C22H18BrF2NO4 要求値478.0460)。
実施例２７３
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルベンズアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に実施例271 (0.300ｇ、0.666 mmol)を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのストック溶液 (３mL、0.11 M)を反応容器に加え、続けて、ポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.38 mmol／ｇ) 約0.97ｇを加えた。次いで、さらにN,N-ジメチルホルムアミド (２mL)を反応容器に加えた。次にパラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次にテトラヒドロフラン中のN-メチルアミン (0.50 mL、0.999 mmol)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(30 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約2.0ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ) 約3.6ｇで処理し、回転振盪を室温で４時間、200 RPMで続けた。次いで反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を蒸発させて、オフホワイト色固体を得た (0.189ｇ、61％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.56 (br d, J = 4.16 Hz, 1H), 8.05-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.56-7.19 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 463.0476 (M+H C21H17BrF2N2O3 要求値463.0463)。
実施例２７４〜２８９の製造
Figure 0005325380
 実施例273の方法に従って、N-メチルアミンを適当なアミンで置き換えて、実施例274〜289の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をジオキサン中の4N HClを用いて行い、これらの化合物をその塩酸塩として得た。
Figure 0005325380
実施例２９０
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンズアミド
実施例271 (2.00ｇ、4.44 mmol)および2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(0.94ｇ、5.33 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に懸濁した。4-メチルモルホリン(1.5 mL、13.32 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。NH4OH (10 mL、148.00 mmol)を加え、反応物を室温で0.5時間撹拌した。H2O (50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)を加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチル(75 mL) で抽出し、合わせた有機相を飽和Na2CO3 (50 mL)、1N HCl (50 mL)およびブライン (50 mL) で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥して、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体を得た(1.86ｇ、93％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.20 (br s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (app q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.66 (app t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 449.0307 (M+H C20H15BrF2N2O3 要求値449.0307)。
実施例２９１
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸
工程１
メチル3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 実施例271、工程２からの生成物(4.54ｇ、11.78 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(1.65ｇ、12.37 mmol)をジクロロメタン (12 mL) に懸濁した。ジクロロ酢酸 (0.10 mL、1.22 mmol)を加え、反応混合物を40℃で１晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、沈殿が生成した。沈殿を濾過により回収して、ジクロロメタン (３×10mL) で洗浄して白色固体を得た (1.75ｇ、35％)。濾液を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、オフホワイト色固体を得た (1.29ｇ、26％)。次いで、この２つの固体を合わせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (dt, J = 1.38, 7.83 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 1.74 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.37 (dq, J = 0.92, 7.92 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J = 2.55, 8.32 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 420.0783 (M+H C21H16ClF2NO4 要求値420.0809)。
工程２
メチル3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (工程１から) (2.90ｇ、6.91 mmol)を、メタノール (５mL)およびテトラヒドロフラン(12 mL)に溶解した。4N NaOH (4.3 mL、17.27 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を4N HClで酸性化(pH-２)した。沈殿を濾過により回収して、 オフホワイト色固体を得た (2.36ｇ、84％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.01 (dt, J = 1.41, 7.65 Hz, 1H), 7.76 (app t, J = 1.68 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.36-7.14 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.93 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 406.0662 (M+H C20H14ClF2NO4 要求値406.0652)。
実施例２９２
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
出発物質 (0.550ｇ、1.540 mmol)およびN-クロロスクシンイミド (0.214ｇ、1.602 mmol)をジクロロメタン (15 mL) に懸濁した。ジクロロ酢酸 (0.01 mL、0.154 mmol)を加え、反応混合物を40℃に９時間加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿が生成した。沈殿を濾過により回収し、ジクロロメタン (３×10mL) で洗浄して、白色固体を得た (0.286ｇ、47％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (app q, J = 7.35 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.85 (app dt, J = 2.37, 6.24 Hz, 1H), 6.82-6.67 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.24 Hz, 2H), 1.81 (app d, J = 0.40 Hz, 3H)。ES-HRMS m／z 392.0885 (M+H C20H16ClF2NO3 要求値392.0860)。
実施例２９３
Figure 0005325380
 1-[3-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-[3-(クロロメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 2,4,6-トリクロロ-[1,3,5]-トリアジン (3.09ｇ、16.78 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (45 mL) に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、次いでジクロロメタン (90 mL)を加えた。次にアルコール(5.72ｇ、15.99 mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン (200 mL) で希釈して、有機相をH2O (200 mL)、飽和Na2CO3 (200 mL)、1N HCl (200 mL)、およびブライン (200 mL) で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、橙色固体を得た (5.95ｇ、99％)。
工程２
1-[3-(アミノメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6- メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 工程１からの1-[3-(クロロメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.00ｇ、2.66 mmol)を、メタノール (５mL) に懸濁した。
次いで、懸濁液を−78℃にして、NH3を反応混合物に10分間通気した。次いで、反応物をゆっくりと室温に温め、室温で４日間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物をCH2Cl2に取り、濾過して、過剰な塩を除去した。濾液を濃縮して、黄褐色固体を得た (0.94ｇ、99％)。
工程３
表題化合物の製造
アセトニトリル (42 mL)に懸濁した、工程３からの1-[3-(アミノメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6- メチルピリジン-2(1H)-オン (3.89ｇ、10.93 mmol)を氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (2.04ｇ、11.47 mmol)を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物をアセトニトリル (100 mL) で希釈して、生成した沈殿を濾過により回収し、アセトニトリル (３×30mL) で洗浄して、オフホワイト色固体を得た (2.74ｇ、58％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.59 (m, 3H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.04 (app t, J = 8.72 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 435.0538 (M+H C20H17BrF2N2O2 要求値435.0514)。
実施例２９４
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝メタンスルホンアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、実施例293 (0.200ｇ、0.459 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (４mL) を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メチルモルホリンのストック溶液 (1.8 mL、1.0 M)を反応容器に加え、次いでパラレル反応装置を室温で10分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド中のメタンスルホニルクロリドのストック溶液(4.50 mL、0.15 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で２時間回転振盪した。この時点で、反応物をジクロロメタン (４mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約2.1ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.7 mmol／ｇ) 約0.8ｇで処理し、200 RPMで、室温で１晩回転振盪を続けた。次いで、反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をジクロロメタン (２×５mL) でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を蒸発させて、黄色固体を得た (0.190ｇ、81％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (app q, J = 7.00 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 1.94, 7.25 Hz, 1H), 7.04 (app t, J = 8.59 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 513.0313 (M+H C21H19BrF2N2O4S 要求値513.0290)。
実施例２９５〜２９６の製造
Figure 0005325380
 実施例294の方法に従って、またメタンスルホニルクロリドを適当な酸クロリドで置き換えて、実施例295〜296の化合物を製造した。
Figure 0005325380
実施例２９７
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-メトキシアセトアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、ポリマー結合カルボジイミド樹脂(0.96 mmol／
ｇ) 約2.87ｇを加え、続けてN,N-ジメチルアセトアミド中のメトキシ酢酸 (8.0 mL、0.10 M) のストック溶液を加えた。N,N-ジメチルアセトアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのストック溶液 (3.0 mL、0.10 M)および1,2-ジクロロエタン中のN-メチルモルホリン(6.0 mL、0.10 M)を反応容器に加えた。次いで、パラレル反応装置を室温で４時間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、N,N-ジメチルアセトアミド中の実施例293のストック溶液(5.0 mL、0.10 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物を1,2-ジクロロエタン (10 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約1.70ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.50 mmol／ｇ) 約0.84ｇで処理し、室温で４時間、200 RPMで回転振盪を続けた。次いで、反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をN,N-ジメチルアセトアミド (２×５mL) でリンスした。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を蒸発させて、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、オフホワイト色固体を得た (0.081ｇ、28％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.59 (q, J = 7.65 Hz, 1H), 7.46 (app t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.56 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35 (app d, J = 0.80 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 507.0699 (M+H C23H21BrF2N2O4 要求値507.0726)。
実施例２９８〜３００の製造
Figure 0005325380
 実施例297の方法に従って、またメトキシ酢酸を適当な酸で置き換えて、実施例298〜300の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護を、ジオキサン中の4N HClまたはメタノール中の1M K2CO3を用いて行い、これらの化合物を塩酸塩として得た。
Figure 0005325380
実施例３０１
Figure 0005325380
 N′-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-N,N-ジメチルウレア
工程１
4-ニトロフェニル 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジルカルバメートの製造
Figure 0005325380
 1-[3-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.08ｇ、2.48 mmol)を、ジクロロメタン (7.5 mL) に懸濁した。ピリジン(0.222 mL、2.74 mmol) を加えた。室温で10分間撹拌した後に、ジクロロメタン中の4-ニトロフェニルクロロホーメートのストック溶液(5.0 mL、0.50 M) を滴加した。室温で4.5時間撹拌した後に、ジクロロメタン中の4-ニトロフェニルクロロホーメートのストック溶液(2.5 mL、0.50 M)を再度滴加し、室温で１晩撹拌を続けた。反応混合物を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、黄色固体を得た (0.85ｇ、57％)。
工程２
表題化合物の製造
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、4-ニトロフェニル 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジルカルバメート(工程１から) (0.150ｇ、0.250 mmol)およびジクロロメタン (2.5 mL) を加えた。次いで、パラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次に、テトラヒドロフラン中のN,N-ジメチルアミンのストック溶液(0.15 mL、2.0 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。反応混合物を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、これによりオフホワイト色固体を得た (0.065ｇ、51％)。
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.58 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 7.42 (app t, J = 7.65
Hz, 1H), 7.37 (app d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (app dt, J = 1.58, 5.37 Hz, 1H), 6.96 (app dt, J = 2.55, 8.39 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.95 (app t, J = 5.57 Hz, 1H), 4.42 (app dddd, J = 5.10, 5.71, 10.20, 15.17 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.96 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 506.0848 (M+H C23H22BrF2N3O3 要求値506.0885)
実施例３０２〜３０３の製造
Figure 0005325380
 実施例301の方法に従って、またN,N-ジメチルアミンを適当なアミンで置き換えて、実施例302〜303の化合物を製造した。
Figure 0005325380
実施例３０４
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝ウレア
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、実施例293 (0.200ｇ、0.459 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL) を加えた。テトラヒドロフラン中の4-メチルモルホリンのストッ
ク溶液 (1.8 mL、1.0 M)を反応容器に加え、パラレル反応装置を室温で10分間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、テトラヒドロフラン中のトリメチルシリルイソシアネートのストック溶液 (4.0 mL、0.2 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で２時間、回転振盪した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン(4.0 mL) で希釈して、得られた沈殿を濾過により回収した。次いで、固体をテトラヒドロフラン(３×５mL) で洗浄して、白色固体を得た (0.214ｇ、97％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.72 (app q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.55 (app t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.65 (app t, J = 0.80 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.05 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 478.0594 (M+H C21H18BrF2N3O3 要求値478.0572)。
実施例３０５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 1-[3-(クロロメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (実施例293の合成の工程１から) (0.500ｇ、1.330 mmol)を、メタノール中のN,N-ジメチルアミンのストック溶液(2.0 mL、2.0 M) に懸濁し、室温で１晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物をH2O (25 mL)と酢酸エチル(25 mL)の間に分配した。水層をさらに酢酸エチル(２×30mL)で抽出して、合わせた有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥して濃縮して、オフホワイト色固体を得た (0.508ｇ、99％)。
工程２
表題化合物の製造
工程１からの4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.200ｇ、0.521 mmol)を、アセトニトリル(2.5 mL) に懸濁して、氷浴中で冷却した。N-ブロモスクシンイミド (0.097ｇ、0.547 mmol)を加え、氷浴を取り外した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物をアセトニトリル (100 mL) で希釈した。生成した沈殿を濾過により回収して、アセトニトリル (３×15mL) で洗浄して黄色固体を得た (0.160ｇ、66％)。クロマトグラフィー(C-18、アセトニトリル／H2O 0.1％ トリフルオロ酢酸を含む、続けてクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む)により、オフホワイト色固体 (0.024ｇ、10％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.58 (app t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.50 (app d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.61 (app q, J = 12.08 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 463.0782 (M+H C22H21BrF2N2O2 要求値463.0827)。
実施例３０６
Figure 0005325380
 N-｛4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝アセトアミド
1-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド (0.150ｇ、0.389 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL)に溶解した。N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メチルモルホリンのストック溶液(1.5 mL、1.0 M)
を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド中のアセチルクロリドのストック溶液(3.0 mL、0.2 M)を反応容器に加え、反応装置を室温で２時間、200RPMで回転振盪した。この時点で、反応物をジクロロメタン (４mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約1.8ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.7 mmol／ｇ) 約0.8ｇで処理して、室温で１晩、200 RPMで回転振盪を続けた。次いで、反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をさらにジクロロメタン (３×５mL)でリンスし、部分的に濃縮された濾液と合わせた。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより得られた濾液を濃縮して、オフホワイト色固体を得た (0.083ｇ、50％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 9H), 6.55 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.98 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 427.0625 (M+H C21H19BrN2O3 要求値427.0652)。
実施例３０７
Figure 0005325380
 N-｛4-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-ヒドロキシアセトアミド
反応容器 (ホウケイ酸培養試験管)に、ポリマー結合カルボジイミド樹脂(0.96 mmol／
ｇ) 約1.95ｇを加え、続けてN,N-ジメチルアセトアミド中のグリコール酸のストック溶液(5.8 mL、0.10 M)を加えた。N,N-ジメチルアセトアミド中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.4 mL、0.10 M)および1,2-ジクロロエタン中のN-メチルモルホリン (3.9 mL、0.10 M)を反応容器に加えた。パラレル反応装置を室温で２時間、約200 RPMで回転振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで、N,N-ジメチルアセトアミド中の1-[4-(アミノメチル)フェニル]-4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドのストック溶液(0.05 M、 7.8 mL)を反応容器に加え、反応装置を室温で１晩回転振盪した。この時点で、反応物を1,2-ジクロロエタン (8 mL) で希釈して、ポリアミン樹脂 (2.63 mmol／ｇ) 約1.17ｇおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.50 mmol／ｇ) 約0.58ｇで処理し、室温で４時間、200 RPMで回転振盪を続けた。次いで、反応容器を開けて、溶液相生成物をクエンチされた不溶性副生成物から濾過により分離して、バイアルに回収した。部分的に蒸発させた後に、不溶性副生成物をN,N-ジメチルアセトアミド (２×５mL)でリンスし、部分的に濃縮した濾液と合わせた。反応ブロック(KEM-Lab Parallel Reactor)中で加熱（60℃）しながら、バイアルへのN2吹き込みにより濾液を濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、これによりオフホワイト色固体を得た (0.081ｇ、21％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.30 (m, 10H), 6.51 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 443.0605 (M+H C21H19BrN2O4 要求値443.0601)。
実施例３０８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.100ｇ、0.303 mmol)、炭酸セシウム (0.296ｇ、0.909 mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン(0.059ｇ、0.394 mmol)をアセトニトリル (４mL) に懸濁した。反応物を60℃で１晩撹拌した。H2O (25 mL)を加え、得られた沈殿を濾過により回収した。固体をクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノールを含む) に付し、オフホワイト色固体を得た (0.040ｇ、30％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J = 7.92 Hz,
1H), 6.93 (app t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.84 (app t, J = 9.40 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.16 (app t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.65 (app t, J = 6.38 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.43 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 443.0743 (M+H C19H21BrF2N2O3 要求値443.0776)。
実施例３０９
Figure 0005325380
 エチル 3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパノエート
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.50
ｇ、1.78 mmol)およびフッ化セシウム(0.0027ｇ、0.178 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL) に懸濁し、続けてテトラエチルオルトシリケート (0.37ｇ、1.78 mmol) を室温で滴加した。室温で10分間撹拌した後に、アクリル酸エチル (0.23ｇ、2.32 mmol)を滴加して、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、白色固体を得た (0.62ｇ、92％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.03 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.18 Hz, 3H)。ES-HRMS m／z 380.0523 (M+H C17H18BrNO4 要求値380.0492)。
実施例３１０
Figure 0005325380
 メチル3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロパノエート
室温で、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (5.00ｇ、17.85 mmol)およびフッ化セシウム(0.27ｇ、1.78 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に懸濁し、続けてテトラメチルオルトシリケート (2.70ｇ、17.85 mmol)を滴加した。室温で10分間撹拌した後に、アクリル酸メチル(2.00ｇ、23.20 mmol)を滴加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、得られた残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、白色固体を得た (6.10ｇ、93％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.04 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.91 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.91 Hz, 2H)。ES-HRMS m／z 366.0350 (M+H C16H16BrNO4 要求値366.0335)。
実施例３１１
Figure 0005325380
 N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-2,6-ジフルオロベンズアミド
工程１
3,4-ジブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (2.00ｇ、4.65 mmol)、KBr (5.53ｇ、46.49 mmol)、および18-Crown-6 (0.10ｇ、0.38 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド (26 mL)に溶解した。次いで、反応混合物を16時間還流加熱した。反応物を濃縮して、得られた残留物を水 (50 mL)と酢酸エチル(３×50mL)の間に分配した。合わせた有機相をH2O (２×30mL)、ブライン (50 mL) で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付して、褐色固体を得た(0.850ｇ、51％)。
工程２
4-アジド-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 アジ化ナトリウム (1.08ｇ、16.62 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド中の3,4-ジブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (工程１から)のストック溶液 (33.0 mL、0.33 M)を加え、得られた混合物を60
℃に４時間加熱した。氷水 (30 mL)を加え、水層を酢酸エチル(４×50mL) で抽出した。
合わせた有機相をH2O (３×50mL)、ブライン (２×25mL)で洗浄して、MgSO4上で乾燥して、濃縮して、クロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル 10％ メタノール／ヘキサンを含む) に付し、オフホワイト色固体を得た (3.50ｇ、98％)。
工程３
4-アミノ-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドの製造
Figure 0005325380
 4-アジド-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (工程２から) (4.00ｇ、12.38 mmol)を、酢酸エチル(300 mL) に懸濁し、Fe (2.07ｇ、37.14 mmol)を加えた。H2O中のNH4Clのストック溶液(300 mL、0.2 M)を加え、反応混合物を室温で36時間撹拌した。反応物をセライト(R)のパッドを通して濾過して、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル(150 mL) に溶解し、水(３×50mL)、ブライン (50 mL) で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濃縮した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 7.39 Hz 1H), 5.09 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 297.0023 (M+H C20H17BrF2N2O2 要求値297.0033)。
工程４
表題化合物の製造
4-アミノ-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (工程３から) (0.30ｇ、1.01 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン (0.002ｇ、0.01 mmol)をアセトニトリル (５mL)に懸濁し、続けてトリエチルアミン (0.2 mL、1.41 mmol) を滴加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌して、０℃に冷却した。2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド
(0.37ｇ、2.12 mmol)を滴加して、反応物を１晩還流加熱した。反応物を室温に冷却し、1N NaOH (10 mL)を加えた。次いで、反応物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(３×25mL) で抽出して、有機層を1N NaOH (２×25mL)、H2O (pHが中性になるまで)、ブライン (50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、クロマトグラフィー (C-18上、アセトニトリル／ H2O 0.1％ トリフルオロ酢酸を含む) に付し、白色固体を得た (0.19ｇ、43％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.49 (app tt, J = 6.31, 8.60 Hz, 1H), 7.33-28 (m, 2H), 7.10-6.97 (m, 5H), 5.17 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 437.0083 (M+H C19H12BrF3N2O2 要求値437.0107)。
実施例３１２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 J-Kem温度コントローラープローブ、Dean-Starkトラップおよび加熱用マントルを備えた250 mL の３首丸底フラスコにおいて、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (30.0ｇ、238
mmol)および4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(49.5ｇ、238 mmol)を、1,2-ジクロロベンゼン50 ml中に懸濁した。反応物を165℃に15分間加熱して、この間に、水およびいくらかの1,2-ジクロロベンゼンをDean-Starkトラップに回収した。反応物を約80℃に冷ました。フラスコを氷浴中に置き、トルエン約25 mlを加え、撹拌した。約10分後に沈殿が生成した。沈殿を濾過して、トルエンで３回、熱水で３回洗浄して過剰なピロンを除去し、真空乾燥して、黄褐色固体を得た (22.1ｇ、29％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 5.97 (t, J = 0.88 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H)。LC／MS, tr = 1.96分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、 50℃で、254 nmで検出)。 ES-MS m／z 316 (M+H)。ES-HRMS m／z 315.9779 (C12H8BrF2NO2について算出されたM+H 要求値315.9779)。
工程２
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル
ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ジメチルホルムアミド50 ml中で、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (5.0ｇ、15.8 mmol)を2,4-ジフルオロベンジルブロミド (2.23 mL、17.4 mmol)およびK2CO3 (3.27ｇ、23.7 mmol)と共に、室温で活発に撹拌した。１晩撹拌した後に、反応物を冷水900 ml中に素早く注いだ。得られた沈殿を濾過して、水およびヘキサンで洗浄した。生成物を、20％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるBiotage シリカクロマトグラフィーシステムにより精製して、ベージュ色固体を得た (4.32ｇ、62％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (app q, J = 6.31 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.33, 1.74 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2.56, 0.94 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.98 (s, 3H)。LC／MS, tr = 3.04分 (５〜95％ アセトニトリル／水 1 ml／分で５分間、50℃で、254 nmで検出)。ES-MS m／z 442 (M+H)。ES-HRMS m／z 442.0057 (C19H12BrF4NO2について算出されたM+H 要求値442.0060)。
工程３
表題化合物の製造
CH2Cl2 5 ml 中で、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程２から) (500 mg、1.13 mmol)を、N-ブロモスクシンイミド (221 mg、1.24 mmol)と共に、室温で1.5時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリルで４回洗浄し、真空乾燥して、白色固体を得た (478 mg、92％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (app q, J = 6.64 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.01 (app t, J = 8.36 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 9.46, 2.21 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LC／MS, tr = 3.17分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、50℃で、254 nmで検出)。ES-MS m／z 520 (M+H)。ES-HRMS m／z 521.9134 (C19H11Br2F4NO2について算出されたM+H 要求値521.9146)。
実施例３１３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリンの代わりに2,4,6-トリフルオロアニリンを用いて、基本的に実施例313のとおりに製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 7.01 (app dt, J = 8.26, 2.01 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.81分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 460 (M+H)。ES-HRMS m／z 459.9954 (C19H11BrF5NO2について算出されたM+H 要求値459.9966)。
実施例３１４
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (350 mg、0.92 mmol)を、CH2Cl2 ５ml 中で、N-クロロスクシンイミド (147 mg、1.1 mmol)およびジクロロ酢酸 (0.038 mL、0.46 mmol) と共に１晩還流した。
反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリルで４回洗浄し、真空乾燥して、白色固体を得た (217 mg、57％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (app q, J
= 7.75 Hz, 1H), 7.00 (app dt, J = 8.23, 2.05 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 6.22
(s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.78分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 416 (M+H)。ES-HRMS m／z 416.0472 (C19H11ClF5NO2について算出されたM+H 要求値416.0471)。
実施例３１５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 350 mlの密閉ガラス圧力容器において、4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (9.0ｇ、23.6 mmol)を、1,4-ジオキサン 75 ml中のSeO2 (13.1ｇ、118 mmol)と共に、135℃に１晩加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルプラグ上に置き、CH2Cl2中の５％ メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、熱酢酸エチルに溶解した。不溶性Se塩を炉別して、有機層を蒸発させた。アルデヒド：所望のアルコール、比率３：１、7.01ｇ (17.6 mmol)を単離した。この混合物を、メタノール 30 ml中のNaBH4 (802 mg、21.2 mmol)と共に、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発させて、CH2Cl2およびアセトニトリルを用いて、固体のバルクを溶解した。残った不溶性の固体を炉別した。有機層をNH4Clで３回洗浄して、MgSO4上で乾燥して、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで３回洗浄して、真空乾燥して、明橙色固体を得た (4.35ｇ、46％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.47 (app t, J = 8.57 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 9.87, 2.42 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.31, 1.71 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.98 (s, 2H); LC／MS, tr = 2.31分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 398 (M+H)。
工程２
表題化合物の製造
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (2.1ｇ、5.28 mmol)を、CH2Cl2 ５ml中のN-ブロモスクシンイミド (1.13ｇ、6.34 mmol)と共に、室温で２時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリルで４回洗浄して、真空乾燥して、白色固体を得た(1.35ｇ、54％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (app q, J = 6.65 Hz, 1H), 7.20 (app t, J = 8.36 Hz, 2H), 7.09 (app t, J = 8.46 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); LC／MS, tr = 2.48分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 476 (M+H)。ES-HRMS m／z 475.9907 (C19H11BrF5NO3について算出されたM+H 要求値475.9915)。
実施例３１６
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (2.1ｇ、5.28 mmol)を、CH2Cl2 ５ml中のN-クロロスクシンイミド (846 mg、6.34 mmol)およびジクロロ酢酸 (0.87 mL、10.56 mmol)と共に、１晩還流した。反応物を回転蒸発器で蒸発させ、得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得た。この固体をアセトニトリルで４回洗浄した。Biotage シリカゲルシステムを用いて、60％ 酢酸エチル／ヘキサンで、クロマトグラフィーを行った。カラムからの回収率は僅かであり、これにより白色固体を得た(109 mg、5％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (app q, J = 7.85 Hz, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.45
(s, 2H), 4.22 (s, 2H); LC／MS, tr = 2.71分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 432 (M+H)。ES-HRMS m／z 432.0413 (C19H11ClF5NO3について算出されたM+H 要求値432.0420)。
実施例３１７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (870 mg、2.28 mmol)を、モルホリン５ml中のK2CO3 (630 mg、4.56 mmol)と共に、100℃に36時間加熱した。反応物を冷水200 mlに加え、得られた固体を、水および50：50 ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色固体を得た (738 mg、72％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.49 (d, J = 10.47 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 1.99 (s, 3H); LC／MS, tr = 3.09分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 449 (M+H)。ES-HR／MS m／z 449.1485 (C23H20F4N2O3について算出されたM+H 要求値449.1483)。
工程２
表題化合物の製造
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (500 mg、1.12 mmol)を、CH2Cl2 ５ml中のN-ブロモスクシンイミド (236 mg、1.33 mmol)と共に、室温で２時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得た。この固体をアセトニトリルで４回洗浄して、真空乾燥し、白色固体を得た(171 mg、29％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.96 (app t, J = 8.39 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.46, 2.28 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 10.74 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.84 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 2.07 (s, 3H); LC／MS, tr = 3.18分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 527 (M+H)。ES-HRMS m／z 527.0570 (C23H19BrF4N2O3 について算出されたM+H 要求値527.0588)。
実施例３１８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を基本的に実施例317のとおりに、モルホリンの代わりに1-メチルピペラジンを用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.19, 1.88 Hz, 1H), 6.86 (app dt, J = 9.44, 2.48 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.61 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.51 (d, J = 11.27 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.85 (d, J = 4.29 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.50分 (５〜95％ アセトニトリル／水、１ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 540 (M+H)。ES-HRMS m／z 540.0930 (C24H22BrF4N3O2について算出されたM+H 要求値540.0904)。
実施例３２０
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.3ｇ、2.82 mmol)を、CH2Cl2 ６ml中のN-クロロスクシンイミド (451 mg、3.38 mmol)およびジクロロ酢酸 (0.17 mL、1.41 mmol)と共に、還流で１晩撹拌した。LC-MSによれば、33％完了していた。さらにN-クロロスクシンイミド (271 mg、2.23 mmol)を加え、１晩還流した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた油状物を酢酸エチルで摩砕して、固体を得た。固体を酢酸エチルで、およびジエチルエーテルで４回洗浄して、真空乾燥して、白色固体を得た (606 mg、43％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (br q, J = 7.74 Hz, 1H), 7.33 (br t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.81 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.61 (br m, 4H), 3.25 (br m, 4H), 3.21 (br s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.45分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 496 (M+H)。ES-HRMS m／z 496.1400 (C24H22ClF4N3O2について算出されたM+H 要求値496.1409)。
実施例３２１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ジメチルアミノ)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を基本的に実施例317に記載したとおりに、モルホリンの代わりにジメチルアミンを用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.32, 1.61 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J = 9.54, 2.41 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11.01 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); LC／MS, tr = 3.35分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 485 (M+H)。ES-HRMS m／z 485.0447 (C21H17BrF4N2O2について算出されたM+H 要求値485.0482)。
実施例３２２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,6-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を基本的に実施理恵317に記載したとおりに、モルホリンの代わりに2-(メチルアミノ)エタノールを用いて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (q, J = 7.74 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.24, 1.66 Hz, 1H), 6.85 (app dt, J = 9.49, 2.37 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.01 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.78 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.96分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 515 (M+H)。ES-HRMS m／z 515.0576 (C22H19BrF4N2O3について算出されたM+H 要求値515.0588)。
実施例３２３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3,5-ジブロモ-2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (10.0ｇ、26.2 mmol)を、テトラヒドロフラン 50 ml中のKOSiMe3 (10.08ｇ、78.6 mmol)と共に、４日間、45℃に加熱した。反応物を酢酸エチル 30 mlで希釈し、1N HClおよび水で洗浄して、MgSO4上で乾燥し、蒸発させて橙色固体を得た。この固体を熱60％ 酢酸エチル／ヘキサン中で撹拌して、濾過して、白色固体を得、これを真空乾燥して白色固体を得た (3.79ｇ、38％)。濾液は、所望の生成物とオルト置換位置異性体との混合物を含むことが分かった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.34 (d, J = 9.40 Hz, 2H), 6.05 (app s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.01 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.80分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 380 (M+H)。ES-HRMS m／z 380.0926 (C19H13F4NO3について算出されたM+H 要求値380.0904)。
工程２
表題化合物の製造
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程1から) (3.73ｇ、8.14 mmol)を、CH2Cl2 30 ml中のN-ブロモスクシンイミド (1.52ｇ、8.55 mmol)と共に、懸濁液として室温で1晩撹拌した。LC-MSは、出発物質60％を示した。固体を濾去して、CH2Cl2／N,N-ジメチルホルムアミド 30 mlに溶解し、さらにN-ブロモスクシンイミド (0.76ｇ、4.28 mmol)と共に１晩撹拌した。LC-MSは、主生成物として３臭化生成物を示した。反応物を水に注ぎ、ｎ−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、白色固体を得た(873 mg、17％)。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (app q, J = 7.80 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 4.86, 2.11 Hz,
1H), 7.16 (dt, J = 8.48, 1.84 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.08 (s, 3H); LC／MS, tr = 3.26分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 616 (M+H)。ES-HRMS m／z 615.8234 (C19H10Br3F4NO3について算出されたM+H 要求値615.8200)。
実施例３２４
Figure 0005325380
 2-｛4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロフェノキシ｝アセトアミド
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (上述) (7.5ｇ、16.3 mmol)を、テトラヒドロフラン 50 ml
中のKOSiMe3 (10.08ｇ、78.6 mmol)と共に、48時間、45℃に加熱した。反応物を酢酸エチル30 mlで希釈して、1N HClおよび水で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、蒸発させて黒色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解した。静置してすぐに沈殿が形成され、これを濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して白色固体を得た (2.80ｇ、37％)。濾液は、所望の生成物とオルト置換位置異性体の存在を示した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 8.77, 2.19 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.66 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.92分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 458 (M+H)。ES-HRMS m／z 457.9995 (C19H12BrF4NO3について算出されたM+H 要求値458.0009)。
工程２
表題化合物の製造
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (500 mg、1.09 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド５ml中の2-ブロモアセトアミド (196 mg、1.43 mmol)およびK2CO3 (282 mg、2.05 mmol)と共に、室温で24時間、活発に撹拌した。反応物を冷水に素早く注ぎ、得られた固体を濾過し、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して白色固体を得た(289 mg、51％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.33 (dt, J = 10.07, 2.15 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.53, 1.88 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.70分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 515 (M+H)。ES-HRMS m／z 515.0245 (C21H15BrF4N2O4について算出されたM+H 要求値515.0224)。
実施例３２５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を実施例324について記載した手順と同様の手順により製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 10.04, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.68, 1.84 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.67 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.92 (t, J = 4.86 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.77 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.83 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.81分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 502 (M+H)。ES-HRMS m／z 502.0291 (C21H16BrF4NO4について算出されたM+H 要求値502.0272)。
実施例３２６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-｛[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-｛[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１) (3.0ｇ、12.65 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン (3.98ｇ、15.18 mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(2.39 mL、15.18 mmol)を加え、10分間撹拌した。1,2-ビス(ヒドロキシメチル)-4-フルオロベンゼン (2.57ｇ、16.44 mmol)を加え、０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温めて１晩撹拌した。LC-MSは、予想どおり、位置異性体の混合物ではなく、ただ１種の生成物を示した。反応物を水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥して、蒸発させた。Biotageシリカカラムを、溶出剤として60％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて行った。多量の不純物と共に所望の生成物を得た。他のBiotageシリカカラムを、30％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いて行って、純粋な生成物を得た。得られた油状物をジエチルエーテルで摩砕して、白色固体を得た (720 mg、15％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.62, 2.51 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 3H), 6.03 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 2.41 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.02 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.37分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 376 (M+H)。ES-HR／MS m／z 376.1181 (C20H16F3NO3について算出されたM+H 要求値376.1155)。位置異性体の同定をhmbc、Ｃ２−および３−結合カップリングを用いた2-D NMR実験から決定した。
工程２
表題化合物の製造
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-｛[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (350 mg、0.93 mmol)を、CH2Cl2 1.5 ml中のN-ブロモスクシンイミド (199 mg、1.12 mmol)と共に、室温で1.5時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリルで４回洗浄し、真空乾燥して、白色固体を得た(197 mg、47％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9.46, 2.62 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.28 (br s, 1H), 2.10 (s, 3H); LC／MS, tr =
2.38分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z
454 (M+H)。ES-HRMS m／z 454.0247 (C20H15BrF3NO3について算出されたM+H 要求値454.0260)。
実施例３２７
Figure 0005325380
 3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-｛[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-｛[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ベンジル]オキシ｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (上述の工程１) (275 mg、0.73 mmol)を、CH2Cl2 1.5ml中のN-クロロスクシンイミド (117 mg、0.88 mmol)およびジクロロ酢酸 (0.03 mL、0.36 mmol)と共に、還流で１晩撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体を酢酸エチルで、およびジエチルエーテルで４回洗浄し、真空乾燥して白色固体を得た (65.5 mg、22％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.38, 2.52 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.29 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.32分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 410 (M+H)。ES-HRMS m／z 410.0755 (C20H15ClF3NO3について算出されたM+H 要求値410.0765)。
実施例３２８
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド
工程１
メチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (72.6ｇ、576 mmol)およびメチル-3-アミノ-2-メチルベンゾエート (100ｇ、605 mmol)を、J-Kem温度コントローラープローブ、Dean-Stark
トラップ、および加熱用マントルを備えた500 mlの３首丸底フラスコにおいて、1,2-ジクロロベンゼン75 mlに懸濁した。反応物を165℃に15分間に加熱し、この間に、水および幾らかの1,2-ジクロロベンゼンをDean-Starkトラップに回収した。反応物を約80℃に冷ました。フラスコを氷浴中に置き、トルエン約300 mlを加えて撹拌した。約30分後に、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、トルエンで３回洗浄し、熱水で３回洗浄し、過剰のピロンを除き、真空乾燥して黄褐色固体を得た (44.6ｇ、収率28％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.66 (br s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.72, 1.28 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.78, 1.34
Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 2.41, 0.69 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.85分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 274 (M+H)。ES-HRMS m／z 274.1078 (C15H15NO4について算出されたM+H 要求値274.1074)。
工程２
メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-メチルベンゾエート (工程１から) (42.0ｇ、154 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド250 ml中の2,4-ジフルオロベンジルブロミド (19.7 mL、154 mmol)およびK2CO3 (31.8ｇ、231 mmol)と共に、室温で活発に撹拌した。１晩撹拌した後に、反応物を冷水１Ｌ中に注いだ。この溶液を酢酸エチルで３回抽出して、有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。この生成物を粗油状物 (60.4ｇ、85％)として次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 7.85, 1.28 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 2.69, 0.81 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.81 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.96分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 400 (M+H)。ES-HRMS m／z 400.1341 (C22H19F2NO4について算出されたM+H 要求値400.1355)。
工程３
3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチルベンゾエート (工程２から) (60.0 mg、150 mmol)を、テトラヒドロフラン 375 mlおよび水 75 ml中の2.5 N NaOH (120 mL、300 mmol)と共に、室温で１晩撹拌した。反応物を1N HClで酸性化して、水 350 mlを加え、この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過して、蒸発させた。得られた固体を濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して白色固体を得た (33.8ｇ、58％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 7.92, 1.20 Hz, 1H), 7.43 (app q, J = 7.70 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.81, 1.21 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.17 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 2.55, 0.81 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.61分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 386 (M+H)。ES-HR／MS m／z 386.1228 (C21H17F2NO4について算出されたM+H 要求値386.1198)。
工程４
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (工程３から) (23.0ｇ、59.7 mmol)を、CH2Cl2 120 ml中のN-ブロモスクシンイミド (12.74ｇ、71.6 mmol)と共に室温で２時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリル中で１時間撹拌し、アセトニトリルで７回洗浄し、真空乾燥して白色固体を得た(19.14ｇ、69％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 7.52, 1.61 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.54 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.50, 1.67 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.69分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 464 (M+H)。ES-HRMS m／z 464.0284 (C21H16BrF2NO4について算出されたM+H 要求値464.0304)。
工程５
表題化合物の製造
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (上述の工程４から) (500 mg、1.08 mmol)を、CH2Cl2 ５mlに溶解した。4-(2-アミノエチル)モルホリン(170 μl, 1.29 mmol)を加え、続けて順に、EDCI (247 mg、1.29 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (174 mg、1.29 mmol)およびトリエチルアミン (301 μl, 2.16 mmol)を加えた。反応物を室温で１晩撹拌した。反応をNH4Clでクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥して濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して、固体を得、これを真空乾燥して白色固体を得た(472 mg、76％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (app q, J = 7.79 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.65, 1.01 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.65, 0.81 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 8.26, 1.61 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 9.42, 2.32 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.53 Hz, 4H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.94 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.33 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.27分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 576 (M+H)。ES-HRMS m／z 576.1313 (C27H28BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値576.1304)。
実施例３２９〜３３７
次の化合物を、基本的に実施例328に記載した手順に従って製造した：
Figure 0005325380
実施例329〜337の化合物のNMR特性
Figure 0005325380
実施例３３８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (上述の工程４) (2.0ｇ、4.31 mmol)を、テトラヒドロフラン 10 ml中で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の1M BH3 .THF 19.5 mlを加え１晩撹拌し、室温まで温めた。反応物を再び０℃まで冷却して、氷の小片を加え、反応をクエンチした。スラリーを酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合物で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た(1.73ｇ、89％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 10.74, 2.42 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.46, 1.88 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.29 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), LC／MS, tr = 2.64分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 450 (M+H)。ES-HRMS m／z 450.0480 (C21H18BrF2NO3について算出されたM+H 要求値450.0511)。
実施例３３９
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルベンズアミド
工程１
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (上述の工程３) (10.0ｇ、25.9 mmol)をCH2Cl2 50 ml中で１晩、N-クロ
ロスクシンイミド (4.15ｇ、31.1 mmol)およびジクロロ酢酸 (1.06 mL、12.9 mmol)と共に還流した。反応物を回転蒸発器で蒸発させて、得られた固体をアセトニトリル中で30分間撹拌し、アセトニトリルで４回洗浄し、真空乾燥して、白色固体を得た(8.3ｇ、78％)
。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 7.15, 1.92 Hz, 1H), 7.72 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 3H), 7.22 (dt, J = 8.47, 2.01 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.64分 (５〜95％ ア
セトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 420 (M+H)。ES-HRMS m／z 420.0806 (C21H16ClF2NO4について算出されたM+H 要求値420.0809)。
工程５
表題化合物の製造
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (上述の工程１から) (500 mg、1.19 mmol)を、CH2Cl2 ５mlに溶解した。2-メトキシエチルアミン (129 μl, 1.49 mmol)を加え、続けて順に、EDCI (286 mg、1.49 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (202 mg、1.49
mmol)およびトリエチルアミン (332 μl, 2.38 mmol)を加えた。反応物を室温で１晩撹拌した。反応をNH4Clでクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、蒸発させた。得られた固体を真空乾燥して、白色固体を得た(401 mg、71％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 7.74 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.98 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.23, 1.66 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 9.51, 2.46 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.56分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 477 (M+H)。ES-HRMS m／z 477.1363 (C24H23ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値477.1387)。
実施例３４０
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,2-ジメチルベンズアミド
表題化合物を実施例337について記載した手順と同様の手順によって、アミンとしてメチルアミンを用いて製造し、生成物の収率は73％であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (app d, J = 4.64 Hz, 1H), 7.72 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.22 (dt, J = 8.54, 1.61 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.79 (d, J =
4.43 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.46分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 433 (M+H)。ES-HRMS m／z
433.1163 (C22H19ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値433.1125)。
実施例３４１
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド
表題化合物を実施例337について記載した手順と同様の手順により、アミンとしてエタノールアミン用いて製造し、生成物の収率は65％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (t, J = 5.51 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.39, 1.66 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.34分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 463 (M+H)。ES-HRMS m／z 463.1220 (C23H21ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値463.1231)。
実施例３４２
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチルベンズアミド
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-メチル安息香酸 (上述の工程１) (500 mg、1.19 mmol)を、テトラヒドロフラン５ml 中、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン (251 mg、1.43 mmol)およびN-メチルモルホリン(392 μl, 3.57 mmol)と共に、室温で２時間撹拌した。NH4OH 2.5 mlを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応物をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルで希釈して抽出した。合わせた有機層をNaHCO3、1N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過して蒸発させた。得られた固体を真空乾燥して、白色固体を得た (313 mg、63％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br s, 1H), 7.66 (q, J = 7.83 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.44分 (５〜95％ アセトニトリル／水 １ml／分で５分間、254 nm、50℃), ES-MS m／z 419 (M+H)。ES-HRMS m／z 419.0963 (C21H17ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値419.0969)。
実施例３４３
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン 1-オキシドの製造
Figure 0005325380
 2,4-ジフルオロベンジルアルコール (100.ｇ、0.694 mol)および 4-ニトロピリジンN-オキシド (98.ｇ、0.700 mol)を、無水ジメチルホルムアミド 2.5Ｌ中のCs2CO3 250ｇ (1.1等量)と合わせ、撹拌しながら80℃に加熱した。反応後、19F-NMR (粗反応混合物、外部標準としてD2Oを使用)に付し、40時間後に完了した。混合物を熱濾過し；冷却して生成物を析出させた。白色板状物 90.21ｇ (55％)を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄した。母液をジエチルエーテル 2.5Ｌで希釈して、フリーザー中で１晩保存して、セカンドクロップ 68.76ｇ を得た(41％、総収率 96％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (m, 2H), 7.61 (カルテット, J = 8.45 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 10.37 Hz,1H), 7.12, (t, J = 8.45 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.06 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.43 (クインテット, J = 7.78 Hz, 1F), -113.82 (カルテット, J = 9.55 Hz, 1F)。LC／MS tr = 3.90分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸、１ml／分で６分間、50℃、215 nmで検出) ES-MS m／z 238 (M+H)。
工程２
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-ピリジン-2(1H)-オン (7)の製造
Figure 0005325380
 250 ml 丸底フラスコ中で、4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン 1-オキシド (工程１から) (30.0ｇ、0.127 mol)、無水酢酸カリウム (25ｇ、0.25 mol)、無水酢酸(25ｇ、0.25 mol)、および酢酸10 mlをオーバーヘッド撹拌しながら合わせ、130℃に４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、固体をアセトニトリル95 ml：水５mlに溶解し、チャコールを通して濾過し、撹拌しながら氷600 mlに注いだ。混合物を１晩放置して室温に戻し、ミディアムブラウンを呈する固体として、生成物 9.62ｇ (30％)を濾過により回収した(精製を行わなくとも、次工程のために十分に純粋であった)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (カルテット, J = 9.91 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.36 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.02 (s, 2H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.57(クインテット, J = 7.66 Hz, 1F) -113.88 (カルテット, J = 8.93 Hz, 1F)。LC／MS tr = 4.29分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 254 nmで検出) ES-MS m／z 238 (M+H)。
工程３
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-ピリジン-2(1H)-オン (工程２から) (8.60ｇ、36.3 mmol)をジメチルホルムアミド150 ml 中で撹拌し、N-クロロスクシンイミド (5.4ｇ
、39.9 mmol)で処理した。15時間後に、沈殿を濾過により回収して(5.11ｇ、52％)、光沢のある白色固体を得た。母液をジエチルエーテルで500 mlに希釈し、セカンドクロップにおいて2.47ｇ (25％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.60 (カ
ルテット, J = 6.34 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 10.08, 2.21
Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.65, 1.79 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.58 (クインテット, J = 7.75 Hz, 1F), -113.68 (カルテット, J = 8.68 Hz, 1F)。LC／MS tr = 4.47分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 254 nmで検出) ES-MS m／z 272, 274 3:1 (M+H)。
工程４
表題化合物の製造
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (工程３から) (3.25ｇ、11.9 mmol)をジメチルホルムアミド 50 ml中で、Cs2CO3 (3.93ｇ、12.1 mmol)と合わせ、窒素下で撹拌しながら70℃に加熱した。3,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(1.83ｇ、11.9 mmol)を加えた。４時間後に混合物を濾過して、減圧濃縮し、熱シクロヘキサンで３回洗浄し、テトラヒドロフランに溶解し、MgSO4およびチャコールで処理して濾過した。溶液を蒸発させて、微細な白色固体を得た(3.99ｇ、82％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 6.77, 1H), 7.34 (dt, J = 9.81, 2.71 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.59, 2.50 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.17 (クインテット, J = 8.97 Hz, 1F), -113.51(カルテット, J = 9.53 Hz, 1F), -116.32 (d, J = 7.69 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.51分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 409 (M+H)。ES-HRMS m／z 409.0351 (C19H10ClF4N2O2について算出されたM+H 要求値409.0361)。
実施例３４４
Figure 0005325380
 1-[4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
工程１
tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジルカルバメートの製造
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル (2.84ｇ、6.95 mmol)、ジ-t-ブチル-ジカーボネート (3.18ｇ、14.6 mmol)、および塩化ニッケル(II) (0.90ｇ、6.95 mmol)を、メタノール 40 mlおよびテトラヒドロフラン40 ml と共に合わせ、氷浴中で撹拌しながら０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.33ｇ、35.2 mmol)を、泡立ちを抑えるために少量ずつ10分間かけて加え、反応物を１時間撹拌した。LCによる反応の完了には、さらに水素化ホウ素ナトリウム (0.50ｇ、13.2 mmol)を要した。黄色から黒色への変色は完了するまで続いた。混合物を無水MgSO4上においたチャコールのベッドを通して濾過し、蒸発乾固した。繰返し水と共に真空中で80℃に加熱することにより、過剰量のジ-t-ブチル-ジカーボネートおよび副生成物であるt-ブタノールを除去して、微細な白色粉末として生成物を得た (3.11ｇ、87％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 6.73 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.73 Hz,1H), 7.34, (dt, J = 10.05, 2.51 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (クインテット, J = 6.91 Hz, 1F), -113.53 (カルテット, J = 7.73 Hz, 1F), -120.32(d, J = 8.91 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.90分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 513 (M+H)。ES-HRMS m／z 513.1164 (C24H22ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値513.1199)。
工程２
表題化合物の製造
tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート (工程３から) (1.39ｇ、2.71 mmol)を、テトラヒドロフラン20 mlに溶解して、濃塩酸４mlで処理した。溶液を蒸発させて、真空乾燥して、微細な白色固体を得た (1.20ｇ、99％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.57 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 7.62, 1H), 7.50 (d, J = 9.25 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 10.50, 2.45 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.38, 2.55 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.97-3.14 (v br s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.21 (クインテット, J = 7.77 Hz, 1F), -113.51(カルテット, J = 8.95 Hz, 1F), -119.56 (d, J = 9.44 Hz, 2F)。LC／MS tr = 4.33分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 413 (M+H)。ES-HRMS m／z 413.0712 (C19H14ClF4N2O2について算出されたM+H 要求値413.0674)。
実施例３４５
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,6-ジフルオロ-4-[(メチルアミノ)メチル]フェニル｝ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
工程１
tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル(メチル)カルバメートの製造
Figure 0005325380
 tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート (工程１から) (252 mg、0.491 mmol)およびヨードメタン (75 mg、0.528 mmol)を、無水ジメチルホルムアミド８ml中で合わせた。鉱油中60％水素化ナトリウム (30 mg、0.75 mmol)を加え、混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(４ml)を加え、続けて水20 mlを加え、生成物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、蒸発させて、白色粉末として生成物を得た (208 mg、80％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.64 (カルテット, J = 6.66 Hz, 1H), 7.32, (dt, J = 9.39, 3.29 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.94 Hz, 1), 5.38 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (br m, 9H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 8.93 Hz, 1F), -113.53 (カルテット, J = 9.73 Hz, 1F), -119.89(d, J = 9.35 Hz, 2F)。LC／MS tr = 6.16分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, ６分間, 次いで95％ アセトニトリルで２分間, １ml／分, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 527 (M+H)。ES-HRMS m／z 527.1338 (C25H24ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値527.1355)。
工程２
表題化合物の製造
tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル(メチル)カルバメート (工程１から) (188 mg、0.357 mmol)を実施例344、工程２の条件に付し、微細な白色固体を得た (165 mg、100％)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 7.64, 1H), 7.55 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 9.93, 2.57 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.49, 2.48 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.20 (クインテット, J = 7.56 Hz, 1F), -113.52(カルテット, J = 9.67 Hz, 1F), -119.21 (d, J = 8.79 Hz, 2F)。LC／MS tr = 4.30分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 427 (M+H)。ES-HRMS m／z 427.0816 (C20H16ClF4N2O2について算出されたM+H 要求値427.0831)。
実施例３４６
Figure 0005325380
 3-クロロ-1-(4-｛[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル｝-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
表題化合物を実施例345と同様の方法で、ヨードメタンの代わりにブロモシクロプロピルメタンを用いて、また工程１の反応時間を６時間まで延ばして、製造した。
工程１
Figure 0005325380
 1 tert-ブチル 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル(シクロプロピルメチル)カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 6.81 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.90, 2.26 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.90
Hz, 1), 5.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 1.36 (m, 9H), 0.97 (br s, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.18 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 7.77 Hz, 1F), -113.54 (カルテット, J = 9.02 Hz, 1F), -120.24(m, 2F)。LC／MS tr = 5.99分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, ６分間, 次いで95％ アセトニトリルで２分間, １ml／分, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 567 (M+H)。ES-HRMS m／z 567.1653 (C28H28ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値567.1668)。
工程２
表題化合物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br s, 2H), 7.87 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.33 (dt, J = 9.93, 2.65 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.36, 2.32 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 7.69 Hz, 1F), -113.54(カルテット, J = 9.35 Hz, 1F), -120.24 (m, 2F)。LC／MS tr = 4.55分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 467 (M+H)。ES-HRMS m／z 467.1119 (C23H20ClF4N2O2について算出されたM+H 要求値467.1144)。
実施例３４７
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド
工程１
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンズアミドの製造
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル (540 mg、1.32 mmol)およびカリウムトリメチルシロネート
90％ (375 mg、2.63 mmol)を、無水トルエン８ml中で合わせ、撹拌しながら還流加熱した。10分後に、混合物を冷まし、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフランに取り、シリカゲル上に置いたチャコールを通して濾過して、溶液を真空蒸発させて、白色粉末として生成物を得た(468 mg、83％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.45, 2H), 7.65 (カルテット, J = 8.40 Hz, 1H), 7.34, (dt, J = 10.09, 2.58 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.72, 2.30 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.21 (クインテット, J = 7.43 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 9.62 Hz, 1F), -118.74 (d, J = 8.88 Hz, 2F)。LC／MS tr = 4.67分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, ６分間, 次いで 95％ アセトニトリルで２分間, １ml／分, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 427 (M+H)。 ES-HRMS m／z 427.0454 (C19H12ClF4N2O3について算出されたM+H 要求値427.0467)。
工程２
表題化合物の製造
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンズアミド (工程１から) (243 mg、0.357 mmol)を実施例345、工程１の条件に付し、ただし、１等量ではなく、２等量の水素化ナトリウム 鉱油中60％およびヨードメタンを用いた (それぞれ46 mg、0.69 mmolおよび103 mg、0.724 mmol)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.66 (カルテット, J = 7.33, 1H), 7.44 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 9.88, 2.63 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.35, 2.06 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.22 (クインテット, J = 8.10 Hz, 1F), -113.53(カルテット, J = 9.18 Hz, 1F), -118.88 (d, J = 7.77 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.13分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 455 (M+H)。ES-HRMS m／z 455.0791 (C21H16ClF4N2O3について算出されたM+H 要求値455.0780)。
実施例３４８
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル
工程１
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル (522 mg、1.28 mmol)およびカリウムトリメチルシロネート 90％ (655 mg、4.60 mmol)を、無水テトラヒドロフラン８ml中で合わせ、窒素下、室温で２時間撹拌した。沈殿したカリウム塩を濾過により回収し、最少量のテトラヒドロフランで洗浄して、真空乾燥した。この塩の一部 (275 mg、0.618 mmol)を、水５mlに溶解し、濃塩酸を用いてpH６より下に調整し、濾過により生成物を回収して、水で洗浄し、乾燥窒素のブランケット下で吸収して乾燥し、さらに真空中で１晩乾燥した (251 mg、100％、全体としては98％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.67 (カルテット, J = 6.76 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.76, 1H), 7.364, (dt, J = 10.18, 2.37 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.17 (br t, J = 8.75, 1H), 6.74 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (クインテット, J = 8.50 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 9.29 Hz, 1F), -118.06 (d, J = 9.38 Hz, 1F)。LC／MS tr = 5.13分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, ６分間, 次いで95％ アセトニトリルで２分間, １ml／分, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 407 (M+H)。 ES-HRMS m／z 407.0381 (C19H11ClF3N2O3について算出されたM+H 要求値407.0405)。
工程２
表題化合物の製造
4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリルのカリウム塩 (工程１から) (273 mg、0.614 mmol)を、窒素下、無水ジメチルホルムアミド５ml中で撹拌した。ヨードメタン (93 mg、0.66 mmol)を加えて、２時間撹拌を続けた。混合物を氷冷水で50 mlに希釈し、白色沈殿を濾過により回収した。沈殿を水で３回洗浄し、窒素のブランケット下で吸収して乾燥し、さらに真空中で１晩乾燥した (242 mg、87％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.39 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.75, 2.47 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.24 (クインテット, J = 7.85 Hz, 1F), -113.54(カルテット, J = 9.83 Hz, 1F), -118.33 (d, J = 7.77 Hz, 1F)。LC／MS tr = 5.40分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 421 (M+H)。ES-HRMS m／z 421.0522 (C20H13ClF3N2O3について算出されたM+H 要求値421.0561)。
実施例３４９
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝ウレア
工程１
表題化合物の製造
1-[4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド (162 mg、0.361 mmol)を、50％酢酸水溶液４mlに溶解し、シアン酸カリウム(59 mg、0.72 mmol)で処理した。混合物を２時間撹拌し、次いで混合物を冷水で50 mlに希釈し、アセトアミドが混入している粗生成物を、まずヘキサン中20％ エタノール、次いでヘキサン中40％ エタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。TLC により50％画分をプールし、蒸発させて、微細な白色粉末として生成物を得た (65 mg、40％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.64 (カルテット, J = 6.53 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.47, 1.99 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.22 (クインテ
ット, J = 7.86 Hz, 1F), -113.51 (カルテット, J = 9.40 1F), -120.65 (d, J = 8.75 Hz, 2)。LC／MS tr = 4.85分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 456 (M+H)。
実施例３５０
Figure 0005325380
 2-(｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝アミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルアセテート
工程１
表題化合物の製造
1-[4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド (225 mg、0.501 mmol)を、テトラヒドロフラン10 mlおよびトリエチルアミン (111 mg、1.10 mmol)の溶液に溶解した。2-アセトキシ-2-メチル-プロピオニルクロリド (85 mg、0.516 mmol) を加え、混合物を30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過し、真空蒸発させて、微細な白色粉末として生成物を得た (254 mg、94％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.65 (カルテット, J = 7.24 Hz, 1H), 7.34, (dt, J = 10.04, 2.49 Hz, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.93 2H), 2.02 (s, 3H), 1.48(s, 6H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (クインテット, J = 9.00 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 9.52 Hz, 1F), -120.62 (d, J = 9.09 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.43分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 541 (M+H)。ES-HRMS m／z 541.1128 (C25H22ClF4N2O5について算出されたM+H 要求値541.1148)。
実施例３５１
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝アセトアミド
化合物を実施例350に記載した手順に従い、2-アセトキシ-2-メチル-プロピオニルクロリドの代わりにアセチルクロリド (24 mg、0.30 mmol)を用いて製造した。(128 mg、96％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 ( br s, 1H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.64 (カルテット, J = 8.01 Hz, 1H), 7.33, (dt, J = 9.87, 2.25 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 1.88(s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.22 (クインテット, J = 8.04 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 9.91 Hz, 1F), -120.43 (d, J = 8.77 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.04分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 555 (M+H)。ES-HRMS m／z 455.0824 (C21H16ClF4N2O3について算出されたM+H 要求値455.0780)。
実施例３５２
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-2-メトキシアセトアミド
化合物を実施例350に記載した手順に従い、2-アセトキシ-2-メチル-プロピオニルクロリドの代わりに2-メトキシ-アセチルクロリド (45 mg、0.415 mmol)を用いて製造した。(124 mg、78％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 6.77 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.67 (カルテット, J = 7.67 Hz, 1H), 7.36, (dt, J = 10.03, 2.36
Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 3.35 (s, 3 H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (クインテット, J = 8.29 Hz, 1F), -113.50 (カルテット, J = 9.36 Hz, 1F), -120.43 (d, J = 9.07 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.13 分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 485 (M+H)。ES-HRMS m／z 485.0856 (C22H18ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値485.0886)。
実施例３５３
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-2-フラミド
化合物を実施例350に記載した手順に従い、2-アセトキシ-2-メチル-プロピオニルクロリドの代わりにフロイルクロリド (62 mg、0.48 mmol)を用いて製造した。収率：142 mg
、85％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.69, 0.80 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.46, 6.80 Hz, 1H), 7.35, (dt, J = 10.00, 2.81 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.18 (ddt, J = 8.58, 2.30, 1.07 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.52, 0.77 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.16, 1.73 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.13 Hz, 2H)。19F-NNR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.23 (クインテット, J = 7.65 Hz, 1F), -113.50 (カルテット, J = 9.84 Hz, 1F), -120.29 (d, J = 9.41 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.32分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 507 (M+H)。ES-HRMS m／z 507.0716 (C24H16ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値507.0729)。
実施例３５４
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
工程１
表題化合物の製造
1-[4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド (150 mg、0.334 mmol)を、テトラヒドロフラン４mlおよびトリエチルアミン (35 mg、0.35 mmol) の溶液に溶解した。4-イミダゾールカルボン酸 (62 mg、0.56 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(90 mg、0.67 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド (128 mg、0.668 mmol)、およびトリエチルアミン (100. mg、0.989 mmol)を、テトラヒドロフラン５ml中で合わせて、窒素下で撹拌した。1-[4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドを含む溶液を一度に加え、テトラヒドロフラン２mlでリンスした。撹拌を室温で１晩続け、次いで反応物を氷水90 ml中に注ぎ、生成物を濾過により回収して、真空乾燥した (254 mg、94％)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.73 (t, J = 6.57 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.35, (dt, J = 10.04, 2.54 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (クインテット, J = 7.87 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 9.30 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 9.21 Hz, 2F)。LC／MS tr = 4.48分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 507 (M+H)。ES-HRMS m／z 507.0818 (C23H16ClF4N4O3について算出されたM+H 要求値507.0842)。
実施例３５５
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-5-オキソプロリンアミド
工程１
表題化合物の製造
化合物を実施例354について記載した手順に従い、4-イミダゾールカルボン酸の代わりに2-ピロリドン-5-カルボン酸を用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (qr, J = 7.57, 1H), 7.34, (dt, J = 9.32, 2.63 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.36, 2H), 7.17 (dt, J = 8.51, 2.55 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.74, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 7.72 Hz, 1F), -113.52 (カルテット, J = 8.94 Hz, 1F), -120.39 (d, J = 9.11 Hz, 2F)。LC／MS tr = 4.81分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 524 (M+H)。ES-HRMS m／z 524.0998 (C24H19ClF4N3O4について算出されたM+H 要求値524.0995)。
実施例３５６
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-3-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
工程１
表題化合物の製造
化合物を実施例354について記載した手順に従い、4-イミダゾールカルボン酸の代わりに2-ヒドロキシ-2-メチル酪酸を用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.01, 1H), 7.65 (qr, J = 6.84, 1H), 7.34, (dt, J = 10.13, 2.55 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.74, 2H), 7.16 (dt, J = 8.57, 2.45 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (s, 0.5H (OH)), 4.35 (d, J = 6.48, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.47 (s, 0.5H(OH)), 1.16 (s, 6H)。 19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.26 (クインテット, J = 7.79 Hz, 1F), -113.53 (カルテット, J = 9.23 Hz, 1F), -120.49 (d, J = 9.39 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.08分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 513 (M+H)。ES-HRMS m／z 513.1177 (C24H22ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値513.1199)。
実施例３５７
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
工程１
表題化合物の製造
化合物を実施例354について記載した手順に従い、4-イミダゾールカルボン酸の代わりに1-ヒドロキシ-1-シクロプロパンカルボン酸を用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 6.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.31, 1H), 7.65 (qr, J = 6.83, 1H), 7.34 (t, J = 10.58 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.66, 2H), 1.14 (s, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 8.05 Hz, 1F), -113.53 (カルテット, J = 8.27 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 8.99 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.01分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 497 (M+H)。ES-HRMS m／z 497.0873 (C23H18ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値497.0886)。
実施例３５８
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジル｝-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
工程１
表題化合物の製造
化合物を実施例354について記載した手順に従い、4-イミダゾールカルボン酸の代わりに2-ヒドロキシイソ酪酸を用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.78, 1H), 7.65 (qr, J = 9.10, 1H), 7.33 (dt, J = 10.12, 2.41 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, J = 6.50, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.33 (s, 6H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.25 (クインテット, J = 7.49 Hz, 1F), -113.53 (カルテット, J = 9.64 Hz, 1F), -120.59 (d, J = 8.68 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.05分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 499 (M+H)。ES-HRMS m／z 499.1020 (C23H20ClF4N2O4について算出されたM+H 要求値499.1042)。
実施例３５９
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 化合物を、3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (実施例343、工程３) について記載した手順に従い、N-クロロスクシンイミドの代わりにN-ブロモスクシンイミドを用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.30, (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.69 (クインテット, J = 7.93 Hz, 1F), -113.63 (カルテット, J = 9.55 Hz, 1F)。LC／MS tr = 4.48分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 316 (M+H)。
工程２
表題化合物の製造
化合物を、4-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル (実施例343、工程４)の手順に従い、3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (工程３から)の代わりに3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン (工程１から) (1.92ｇ、6.06 mmol)を用いて製造した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 ( d, J = 7.24 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.66 (カルテット, J = 8.71 Hz, 1H), 7.34, (dt, J = 9.94, 2.53 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.64, 2.33 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.28 (クインテット, J = 7.98 Hz, 1F), -113.45 (カルテット, J = 9.29 Hz, 1F), -116.30 (d, J = 7.44 Hz, 2F)。LC／MS tr = 5.48分 (０〜95％ アセトニトリル／水, 0.05％ トリフルオロ酢酸, １ml／分で６分間, 50℃, 215 nmで検出) ES-MS m／z 453 (M+H)。ES-HRMS m／z 452.9836 (C19H10BrF4N2O2について算出されたM+H 要求値452.9856)。
実施例３６０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン工程１
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 n-ブタノール (15 .0 mL)中の、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (2.5ｇ、0.02 mol)
および3-フルオロベンジルアミン (2.5ｇ、0.02 mol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で16時間還流加熱した。ブタノールを真空蒸留して、残留物をEtOAcで摩砕して、冷却して沈殿を濾過した。これを冷EtOAcで洗浄して、乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物0.86ｇ
を得た：1H- NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.31 (m, 1H), 7.0 - 6.85 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.30 (s, 2H), および2,24 (s, 3H); ESMS m／z = 234 (MH+)。
工程２
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン (15.0 mL) 中の、1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン ( 0.8ｇ、0.0034 mol)、NBS (0.64ｇ、0.0036 mol)の混合物を、室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した。1.5時間後に、反応混合物をジクロロメタン (15.0 mL)で希釈して、冷却し、固体を濾過した。残留物をジクロロメタンで洗浄して、真空乾燥し、白色粉末として表題化合物0.93ｇを得た：1H- NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.33 (m, 1H), 7.2 - 6.8 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.26 (s, 3H); ESHRMS m／z 312.0016 (M+H C13H12NO2BrF 要求値312.0035)。
工程３
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 0005325380
 −30℃に冷却したジクロロメタン (15.0 mL)中の3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.86ｇ、0.0028 mol)の懸濁液に、トリエチルアミン (0.5 mL、0.004 mol)および無水トリフリック酸(0.7 mL、0.0042 mol)を加え、１時間撹拌した。得られた橙色溶液を氷冷水 (25 mL)中に注ぎ、ジクロロメタン (２×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、乾燥して(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた残留物を、１：１ EtOAc／ヘキサン v／vを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明褐色固体として表題化合物1.0g (85％)を得た：1H- NMR (CDCl3／400 MHz) δ 7.32 (m,1H), 7.0 - 6.85 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), および2.34 (s, 3H); ESHRMS m／z 443.9492 (M+H C14H11NO4BrF4S 要求値443.9528)。
工程４
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 DMF (5.0 mL)中の、3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (1.0ｇ、0.0022 mol)およびフェニルアセチレン (0.3 mL、0.0029 mol)の溶液を、ハウスバキュームを用いて脱ガスし、アルゴンでパージした (３サイクル)。
次いで、ジイソプロピルエチルアミン (0.5 mL)を加え、続けてPdCl2(PPh3)2 (0.36ｇ)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で1.5時間、65℃に加熱した。溶媒を真空蒸留し、残留物をEtOAc／ヘキサン (２：３ ｖ／ｖ)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色非晶質固体として表題化合物0.65ｇ (70％) を得た：1H- NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.3 (m, 4H), 7.05 - 6.85 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), および2.31 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD／400 MHz) δ -116.33 (m); ESHRMS m／z 396.0373 (M+H C21H16NOBrF 396.0399)。
工程５
3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
EtOAc (10.0 mL)およびEtOH (10.0 mL)中の、3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-6-メチル-4-(フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン (0.55ｇ、 0.0014 mol)の溶液に、PtO2
(0.05ｇ)を加え、水素ガス雰囲気下、15 psiで30分間撹拌した。触媒を濾過により除去して、濾液を濃縮し、残留物を溶出剤としてヘキサン中の25％ EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ (UV下で可視化)、
濃縮乾固した。1H- NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 5H), 6.99(m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), および2.24 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD／400 MHz) δ -115.01 (m); ESHRMS m／z 400.0695 (M+H C21H20NOBrF 400.0712)。
実施例３６１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
DMF (3.0 mL)中の、3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (0.2ｇ、0.72mmol)、炭酸カリウム (0.1ｇ、0.72 mmol)および(1-ブロモエチル)ベンゼン (0.19g、１mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。DMFを真空蒸留して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中のEtOAc(１：３ ｖ／ｖ))により精製して、淡黄色シロップを得た。この物質をさらに、流速 100 mL／分での10〜90％ アセトニトリル／水勾配 (30分)を用いて、逆相HPLCにより精製した。適当な画分を合わせて、濃縮して少量 (20 mL)にして、EtOAc (25 mL)を加え、続けて飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。EtOAcを減圧下で除去し、残留物を真空乾燥して、非晶質物質として、表題化合物を得た (0.15ｇ、52％)：1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.56 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 7.0 (m, 3H), 6.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.65 (m, 1H), 5.19 (d × d, 2H, J = 14.8 Hz), および1.64 (d, 3H, J = 6.4 Hz), ES-HRMS m／z 402.0492 (M+H C20H18NO2Br, 要求値402.0499)。
実施例３６２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]ピリジン-2(1H)-オン
ジイソプロピルエチルアミン (0.37ｇ、0.0029 mol)を含む脱ガスしたDMF (10 0 ml) 中の、3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (1.0ｇ、0.0023 mol)、および4-フルオロスチレン (0.33 mL
、0.0028 mol)の混合物をPdCl2(PPh3)2 (0.32ｇ、0.46 mmol) で処理して、アルゴン雰囲気下、65℃で16時間加熱した。DMFを真空蒸留して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc／ ヘキサン １：４ ｖ／ｖ) により精製して、黄色物質を得、これをさらに、流速100 mL／分で、10〜90％ アセトニトリル／水 勾配 (30分)を用いる逆相HPLCにより精製した。適当な画分を合わせ、少量(20 mL)に濃縮して、EtOAc (25 mL)を加え、続けて飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。EtOAcを減圧下で除去し、残留物を真空乾燥して、黄色粉末として表題化合物を得た (0.06ｇ、６％)：1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.68 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.2 - 7.0 (m, 5H), 6.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), および 5.22 (s, 2H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz) δ -113.9 (m) および -115 (m); ES-HRMS m／z 402.0305 (M+HC20H15NOF2Br, 要求値402.0300)。
実施例３６３
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
DMF (3.0 ml)中の、4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2(1H)-オン (0.2ｇ、0.00076 mol)、5-ブロモメチル-2-フルオロピリジン (0.25ｇ、0.0013 mol)および炭酸カリウム (0.15ｇ、0.0011 mol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で16時間撹拌した。DMFを真空蒸留して、残留物を水 (15 ml)とEtOAc (25 mL)の間に分配した。有機相を水で洗浄して、乾燥して (Na2SO4)、減圧濃縮した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.22 (m, 1H, 2.4 Hz), 7.92(m, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 - 7.31 (m 5H), 7.03( m, 1H) 6.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz),5.29 (s, 2H), および 5.20 (s, 2H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) δ -72.30 (d, J = 6.0 Hz) および -115 (m); ES-HRMS m／z 389.0295 (M+H C18H15N2O2FBr, 要求値389.0309)。
実施例３６４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン (2.5ｇ、0.02 mol)、2,6 ジメチルアニリン(2.4ｇ、0.02 mol)およびp-トルエンスルホン酸 (0.2ｇ)の混合物を、窒素雰囲気下、140℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して、アセトニトリルで摩砕し、冷却して固体を濾過した。
1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.22 (m, 3H ), 6.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 2.00 (s, 6H), および1.82 (s, 3H); ESMS m／z 229 (M+H)。
工程２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
ジクロロメタン (10.0 ml)中の、1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.4ｇ、0.00175 mol)およびNBS (0.35ｇ、0.0019 mol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後に、固体を濾過して、ジクロロメタンで洗浄して、淡黄色粉末として表題化合物0.42ｇ (78％) を得た：1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.22 (m, 3H ), 6.21 (s, 1H), 1.99 (s, 6H), および 1.82 (s, 3H); ESMS m／z 308／310 (M+H)。
工程３
DMF 3.00 mL 中の、3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.15ｇ、0.00049 mol)、2,4 ジフルオロベンジルブロミド (0.12ｇ、0.00058 mol)および炭酸カリウム (0.075ｇ、0.00054 mol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、これを60℃で30分間加熱し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 1.98 (s, 6H), および1.92 (s, 3H); ES-HRMS m／z 434.0574 (M+H C21H19NO2F2Br, 要求値434.0562)。
実施例３６５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を実施例364について記載した手順と同様の手順により製造した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.98 (m, 6H), および1.91 (s, 3H); ES-HRMS m／z 416.0670。(M+H C21H20NO2FBr, 要求値416.0656)。
実施例３６６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、実施例364について記載の手順と同様の手順により製造した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.19 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), および1.90 (s, 3H); ES-HRMS m／z 452.0471。(M+H C21H18NO2F3Br, 要求値452.0468)。
実施例３６７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン。
表題化合物を、実施例364について記載の手順と同様の手順により製造した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.99 (s, 6H), および 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m／z 434.0589 (M+H C21H19NO2F2Br, 要求値434.0562)。
実施例３６８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 この化合物を、実施例364の工程１について記載の手順と同様の手順により製造した。
収率: 28％, 1H NMR (CD3OD) δ 7.6(m, 2H), 7.48(m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.91 (s, 3H); ES-MS m／z = 270 (MH+)。
工程２
3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 この化合物を、実施例364の工程２に記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 78％, 1H NMR (400 MHz)CD3OD δ 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), および 1.91 (s, 3H); ES-MS, m／z = 348 (MH+)。
工程３
この化合物を、実施例364の工程３に記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 44％, 1H NMR (CD3OD) δ 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), および 2.0 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -166.21 (m); ES-HRMS m／z 455.9541 (M+H C19H14NO2Cl2BrF, 要求値455.9564)。
実施例３６９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
この化合物を、実施例368について記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 64
％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz δ 7.62(m, 3H), 7.49-8 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), および 2.02 (s, 3H), 19F NMR (CD3OD) δ -111.43 (m)および-115.89 (m); ES-HRMS m／z 473.9450 (M+H C19H13NO2Cl2BrF2, 要求値473.9469)。
実施例３７０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-[(2,6-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
この化合物を、実施例368について記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 78
％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.62 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), および 2.04 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -117.04 (m); ES-HRMS m／z 473.9468 (M+H C19H13NO2Cl2BrF2, 要求値473.9469)。
実施例３７１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 この化合物を、実施例368の工程１に記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 21％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.31 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.05(d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), および 1.83 (s, 3H); ES-HRMS m／z 246.1092 (M+H C14H16NO3, 要求値246.1123)。
工程２
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-6-メチルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 この化合物を、実施例368の工程２に記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 58％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.34 (m, 1H), 6.96 m (2H), 6.15 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), および 1.83 (s, 3H); ESMS m／z 324 (M+H)。
工程３
この化合物を、実施例368について記載の手順と同様の手順により製造した。収率: 60
％, 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.63(m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.01 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.99(s, 3H), および 1.95 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz) δ -111.64 (m), および -116.03 (m); ES-HRMS m／z 450.0532 (M+H C21H19NO3Cl2BrF2, 要求値450.0511)。
実施例３７２
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド
工程１
3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチルピロン((1.2 g, 0.0095 mol)および2,6-ジクロロスルファニルアミド (2.4 g, 0.0099 mol)の混合物を、アルゴン下、170℃で20分間加熱した。生じた暗色融解物を冷却し、そして粗製物質をまずフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、所望の生成物を含む部分的に精製された物質を得た。これを、流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 349 )を合わせ、そして凍結乾燥し、淡黄色固体として3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゼンスルホンアミド0.19 gを得た: 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.06(s, 2H), 6.13(d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 1.6 Hz), および 1.94 (s, 3H)); ES-HRMS m／z 348.9819 (M+H C12H11N2O4SCl2 要求値 348.9811)。
工程２
酢酸(2.0 mL)中の3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゼンスルホンアミド (0.18 g, 0.0005 mol)、N-ブロモスクシンイミド(0.1 g, 0.00056 mol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。酢酸を真空中で除去し、残留物をDMF (2.0 mL)中に溶解し、そして2,4ジフルオロベンジルブロミド(0.128 g, 0.0006 mol)、炭酸カリウム(0.1 g, 0.0007 mol)を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン １：３ ｖ／ｖ)により精製し、部分的に精製された生成物0.14 gを得た。これをさらに流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 553 )を合わせ、そして凍結乾燥し、淡黄色粉末0.045 gを得た。これをEtOAc (25 ml)と５％炭酸水素ナトリウムとの間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。この物質を真空乾燥し、白色非晶質物質として表題化合物(0.033 g)を得た: 1H NMR (CDCl3／400 MHz) δ 7.99(s, 2H), 7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), および 1,76 (br, 2H); ES-HRMS m／z 552.7214 (M+H C19H14BrCl2N2O4S 要求値552.9197)。
実施例３７３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(10.0 g, 0.079 mol)および2,6ジフルオロアニリン(9.5 g, 0.073 mol)の混合物をアルゴン雰囲気下、170℃で20分間加熱した。形成された水をDean-stark器具を用いて除去した。この融解物を冷却し、暗色固体をEtOAcで摩砕し、そして濾過した。この物質をEtOAcで十分洗浄し、明褐色固体として所望の生成物1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン6.5 g (35％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.56 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.09 (m, 1H ), 5.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz), および 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m／z 238.0679 (M+H C12H10NO2F2 要求値238.0674)。
工程２
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 表題化合物を実施例364の工程２に記載の手順により製造した。収率: 79％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.58 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.19 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m／z 315.9811 (M+H C12H9NO2F2Br 要求値315.9779)。
工程３
この化合物を実施例364の工程３に記載の手順により製造した。収率 : 63％, 1H NMR (CD3OD) δ 7.58 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), および 2.10 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD) δ -115.96(m), および -121.93 (m); ES-HRMS m／z 442.0061 (M+H C19H13NO2F4Br 要求値442.0060)。
実施例３７４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
ジクロロ酢酸(0.1 mL)を含む、ジクロロエタン中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.3 g, 0.00068 mol)およびN-ヨードスクシンイミド(0.22 g, 0.00098 mol)の溶液を、アルゴン雰囲気下、６時間還流加熱した。減圧下で溶媒を除去後、残留物をジクロロメタン(20 mL)と５％亜硫酸ナトリウム(10 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の25％ EtOAc)により精製し、淡黄色粉末として表題化合物(0.125 g, 32 ％)を得た: 1H NMR (CDCl3／400 MHz) δ 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), および 2.38 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -109.15 (m), -112.95 (m), -118.50 (m); ES-HRMS m／z 567.9014 (M+H C19H12NO2F4BrI 要求値567.9027)。
実施例３７５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 3,5-ジフルオロ-N〜1〜,N〜1〜-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン
THF (20.0 ml)中の2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン (2.58 g, 0.0145 mol)溶液に、THF (2M 溶液8.5 mL)中のN,N-ジメチルアミン溶液を添加し、そして０℃で45分間撹拌した。次いで室温で30分間撹拌し、そして濃縮乾固した。生じた物質をEtOH (25 mL)中に溶解し、Pd／C (10％, 0.6 g)を添加し、そして50 psiで４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を炭酸水素ナトリウム(10％, 25 mL)とEtOAc (30 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固し、暗色固体として表題化合物(1.3 g, 50％)を得た: 1H NMR (CDCl3／400 MHz) δ 6.52 (m, 2H), 3.64 ( br, 2H), および 2.65 (s, 6H); ES-HRMS m／z 172.0772 (M+ C8H10N2F2 要求値172.0810)。
工程２
Figure 0005325380
 1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(1.3 g, 0.0103 mol)および3,5-ジフルオロ-N,N-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン (1.4 g, 0.008 mol)の完全な混合物を、160℃でアルゴン下、15分間加熱した。暗色の反応混合物を冷却し、EtOAc (15 ml) で摩砕し、そして濾過した。固体を温かいEtOAcで洗浄し、その後ヘキサンで洗浄し、そして乾燥し、明るい青色固体として表題化合物を得た (0.4 g, 14％)。分析的に純粋なサンプルを、流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLC精製により調製した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥し、表題化合物を得た: 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 6.61 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 2.69 (s, 6H), および 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m／z 281.1084 (M+H C14H15N2O2F2 要求値281.1096)。
工程２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-[2-(ジメチルアミノ)-4,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
表題化合物を実施例364の工程２に記載の手順により製造した。収率:71％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 6.62 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.67 (s, 6H), および 1.94 (s, 3H); ES-HRMS m／z 359.0188 (M+H C14H14N2O2F2Br 要求値359.0201)。
工程３
この化合物を実施例364の工程３に記載の手順により製造した。収率 : 34％, 1H NMR (CDCl3／400 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), および 1.98 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3／400 MHz) δ -108.06 (m), -109.60 (m), -115.02 (m), および -116.01 (m); ES-HRMS m／z 485.0451 (M+H C21H18N2O2F4Br 要求値485.0482)。
表題化合物を、室温で、ジオキサン(0.7 mL)中の4N HClと共に上記工程３の生成物(0.14 g)の懸濁液を30分間撹拌することにより製造した。混合物を濃縮乾固した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.65 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), および 2.05 (s, 3H); ESMS m／z = 485。
実施例３７６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2,4-ジフルオロ-6-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、N,N-ジメチルグループをN-メチル-アミノエタノールに取り替えて実施例375について記載されるのと同様の手順により製造した。1H NMR (CDCl3／400MHz) δ 7.59 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), および 2.09 (s, 3H); ES-HRMS m／z 515.0512 (M+H C22H20N2O3F4Br 要求値515.0588)。
実施例３７７
Figure 0005325380
 2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンゾニトリル
工程１
Figure 0005325380
 2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル
四塩化炭素(25.0 ml)中の5-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル ( 2.0 g, 0.015 mol), NBS (3.2 g, 0.018 mol)およびベンゾイルペルオキシド(0.25 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を減圧濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の５％ EtOAc)により精製し、無色液体として2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリルを得た (1.9 g, 60％): 1H NMR (CDCl3／400 MHz) δ 7.59 (m) 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), および 7.25 (m, 1H)。
工程２
ジメチルアセトアミド (15.0 ml)中の3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.0 g, 0.0032 mol)、炭酸カリウム(0.65 g, 0.0047 mol)および2-(ブロモメチル)5-フルオロベンゾニトリル (0.95 g, 0.0045 mol) の混合物を、室温でアルゴン雰囲気下、撹拌した。１時間後、ジメチルアセトアミドを真空蒸留し、そして残留物をジクロロメタン(50 ml)と５％クエン酸(15 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。生じた物質をEtOAcで摩砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥し、白色粉末として表題化合物 (0.86 g, 60％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.95 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 6.79(s, 1H), 5.45 (s, 2H), および 2.03 (s, 3H); 19F- NMR (DMSO-d6) δ -111.31 (m), -120.34 (m); ES-HRMS m／z 449.0094 (M+H C20H13N2O2F3Br 要求値449.0107)。
実施例３７８
Figure 0005325380
 4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
THF (3.0 mL)中の2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンゾニトリル (0.3 g, 0.00066 mol)の冷たい懸濁液に、BH3.THF (1.0 mL)を添加した。室温で15分間撹拌後、反応混合物をアルゴン雰囲気下、30分間還流加熱した。生じた透明溶液を冷却し、MeOH (2.0 mL)を添加し、減圧濃縮し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLC精製により精製した。適当な画分(m／z= 453 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物(0.16 g, 43％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 8.19 (br, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.21 (br, 2H), および 2.04 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -112.96 (m), および -120.41 (m); ES-HRMS m／z 453.0387 (M+H C20H17N2O3F3Br 要求値453.0420)。
実施例３７９
Figure 0005325380
 N-[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジル]ウレア
THF (3.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.13g, 0.00023 mol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.07 mL, 0.0005 mol)を添加し、引き続きトリメチルシリルイソシアネート (0.066 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして所望の生成物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLC精製により単離した。適当な画分(m／z= 496 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、そして残留物を５％炭酸水素ナトリウム (20 mL)とジクロロメタン(20 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮乾固し、白色の非晶質物質として表題化合物を得た (0.065 g): 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.38 (s. 2H), 4.28 (d, 2H, J = 6.0 Hz), および 2.02 (s, 3H) ;19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -114.044 (m), および -120.31 (m); ES-HRMS m／z 496.0460 (M+H C21H18N3O3F3Br 要求値496.0478)。
実施例３８０
Figure 0005325380
 メチル 2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
０℃のジメチルアセトアミド(2.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.12g, 0.00021 mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.06 mL, 0.00043mol)を添加し、引き続きメチルクロロホーメート(0.05 mL)を添加した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下、30分間撹拌した。ジメチルアセトアミドを真空蒸留し、そして残留物をジクロロメタン(10 mL)と５％クエン酸(10 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の60％EtOAc)により精製し、白色の非晶質粉末として表題化合物(0.09 g, 75％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.68 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.115 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.53 (s, 3H), および 2.03(s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -113.77 (m), および -120.33 (m); ES-HRMS m／z 511.0508 (M+H C22H19N2O4F3Br 要求値511.0475)。
実施例３８１
Figure 0005325380
 N-[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミド
５℃のTHF (2.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.12g, 0.00021 mol)懸濁液に、トリエチルアミン(0.036 g, 0.00035 mol)を添加し、引き続きアセトキシアセチルクロリド(0.05 mL)を添加した。混合物を室温で 30分間撹拌し、冷水(10 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(２×10 mL)で生成物を抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。残留物をエタノール (0.5 mL)中に溶解し、1N NaOH (0.5 mL)を添加し、そして室温で１時間撹拌した。生じた溶液を水(15 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン(２×10 mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の１％ MeOH)により精製し、白色の非晶質粉末として表題化合物(0.032 g, 30 ％)を得た: 1H NMR (CDCl3／400MHz) δ 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 2.79 (t, 1H), および 2.08 (s, 3H;) 19F NMR (CDCl3／400MHz) δ -111.88 (m) および-118.62 (m); ES-HRMS m／z 511.0482 (M+H C22H19N2O4F3Br 要求値511.0475)。
実施例３８２
Figure 0005325380
 エチル2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
ジメチルアセトアミド(3.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.3g, 0.00057 mol)溶液に、N-メチルモルホリン(N-methymorpholine)(0.064 g, 0.00064 mol)を添加し、引き続きエチルクロロホーメート(0.06 mL)を添加し、そして−10℃で30分間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLC精製により精製した。適当な画分(m／z= 481 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、そして残留物を５％炭酸水素ナトリウム (20 mL)とジクロロメタン(20 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下、濃縮乾固し、白色の非晶質粉末として表題化合物 (0.15 g, 55％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (〜t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (3d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H), および 1.21 (t, 3H, J = 7.2 Hz ); ES-HRMS m／z 481.1118 (M+H C23H21N2O4F3Cl 要求値481.1136)。
実施例３８３
Figure 0005325380
 イソブチル2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例382について記載の手順と同様の手順により製造した。収率 57％; 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (〜t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.79 (d. 2H, J = 6.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), および 0.91 (d, 6H, J = 6.4 Hz); ES-HRMS m／z 509.1422 (M+H C25H25N2O4F3Cl 要求値509.1449)。
実施例３８４
Figure 0005325380
 シクロプロピルメチル2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例382について記載の手順と同様の手順により製造した。収率 46％; 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (〜 t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.1 (br, 1H), 0.58 (〜d, 2H), および 0.22 (〜d, 2H); ES-HRMS m／z 507.1316 (M+H C25H23N2O4F3Cl 要求値507.1293)。
実施例３８５
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程１
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
水(10.0 ml)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.9 g, 0.007 mol)および4-アミノ-5-アミノメチル-2-メチルピリミジン (1.0 g, 0.007 mol)の混合物を、100℃でアルゴン雰囲気下、１時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして黄色沈殿物を濾過した。連続して冷水、エタノールで洗浄し、そして真空乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物(1.01 g,
51％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.83 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), および 2.22 (s, 3H); ES-HRMS m／z 325.0304 (M+H C12H14N4O2Br 要求値325.0295)。
工程２
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
氷酢酸(5.0 ml)中の1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.5 g, 0.002 mol)およびNBS (0.4 g, 0.002 mol)の混合物を室温でアルゴン雰囲気下、１時間撹拌した。酢酸を真空中で除去し、残留物を10％ EtOHを含むEtOAcで摩砕し、そして濾過した。淡黄色沈殿物を10％ EtOHを含むEtOAcで洗浄し、そして真空乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物(0.47 g, 725)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.62 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), および 2.33 (s, 3H); ES-HRMS m／z 247.1160 (M+H C12H15N4O2 要求値247.1190)。
工程３
ジメチルアセトアミド(10.0 mL)中の1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.0 g, 0.0031 mol)および炭酸カリウム(0.0 g, 0.004 mol)の懸濁液に、2,4ジフルオロベンジルブロミド(0.62 mL, 0.0048 mol)を添加し、そして室温で２時間撹拌した。ジメチルアセトアミドを真空蒸留し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 566 )を合わせ、そして凍結乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物0.65 g (37％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.65(s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.51 (s. 3H), および 2.46 (s, 3H); 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.39 (m), および -115.98 (m); ES-HRMS m／z 451.0590 (M+H C19H18N4O2BrF2 要求値451.0576)。
実施例３８６
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
イオン交換(25g)BioRad AG ２×８樹脂(200-400 メッシュクロリドフォーム)を1M HCl (150 mL)で洗浄し、そして2.5時間平衡化した。この樹脂をカラムに充填し、そして水／CH3CN (１：１)中の実施例385 (3.3 g, 5.8 mmol)の溶液を添加した。このカラムをゆっくり１時間にわたり溶出し、画分を回収し、そして凍結乾燥し、白色固体として所望のHCl塩 (2.2 g, 72％)を得た: 1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ 7.60 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s,3H); ES-HRMS m／z 451.0544／453.0577 (M+H C19H17N4O2F2Br 要求値451.0581／453.0563)。
実施例３８７
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程１
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 1H NMR (CD3OD, 400Hz) δ 7.62 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s,3H); ES-HRMS m／z 281.0793 (M+H C12H13N4O2Cl 要求値281.0800)。
工程２
1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテートの製造
表題化合物を、実施例385、工程２について記載の手順と同様の手順により製造した。1H NMR (CD3OD, 400Hz) δ 7.59 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); ES-HRMS m／z 407.1097 (M+H C19H17N4O2ClF2 要求値407.1081)。
実施例３８８
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
イオン交換(12.5g)BioRad AG ２×８樹脂(200-400メッシュクロリドフォーム)を1M HCl (150 mL)で洗浄し、そして2.5時間平衡化した。この樹脂をカラムに充填し、そして水／CH3CN (１：１)中の実施例387 (1.2 g, 2.4 mmol)の溶液を添加した。カラムを１時間にわたりゆっくり溶出し、画分を回収し、そして凍結乾燥し、白色固体として所望のHCl塩を得た (1.03 g, 97％): 1H NMR (CD3OD, 400Hz) δ 7.60 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m／z 407.1079 (M+H C19H17N4O2ClF2 要求値407.1081)。
実施例３８９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イルメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
THF (10.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.55 g, 0.0017 mol)および5-(ブロモメチル)-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール(0.5 g, 0.0017 mol)の混合物に、NaH (0.045 g, 0.0019 m0l)を添加し、そして60℃でアルゴン雰囲気下、16時間加熱した。THFを減圧蒸留し、そして残留物をEtOAc中に懸濁し、酢酸(0.5 mL)を添加し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の80％ EtOAc)により精製した。適当な画分を合わせ、そして濃縮し、非晶質物質(0.31 g)を得た。これをトリフルオロ酢酸(0.5 mL)と共に30分間撹拌し、溶液をアセトニトリル(５mL)で希釈し、そして生成物を、流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより単離した。適当な画分(m／z = 460 )を合わせ、そして凍結乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物0.14 g (52％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), および 2.40 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.69 (m), -116.09 (m); ES-HRMS m／z 460.0432 (M+H C21H17N3O2BrF2 要求値460.0467)。
実施例３９０
Figure 0005325380
 N〜1〜-(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-メチルピリミジン-4-イル)グリシンアミドトリフルオロアセテート
DMF (2.0 mL)中のBOC-Gly-OH (0.19 g, 0.0011 mol)溶液に、N-メチルモルホリン(0.14 mL, 0.0011 mol)を添加し、引き続きイソブチルクロロホーメート(0.15 mL, 0.0011 mol)を添加し、そして−10℃で15分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.1 g, 0.006 mL)を含む、DMF (2,0 mL)中の1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(０／125 g, 0.00022 mol)の溶液を添加し、そして生じた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸留し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 608／610)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末0.025 gを得た。これをトリフルオロ酢酸(0.5 mL)と共に１時間撹拌し、そして生成物を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより単離した。適当な画分(m／z = 508／510)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.02 g)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.61
(m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), および 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m／z 508.0797 (M+H C21H21N5O3BrF2 要求値508.0790)。
実施例３９１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 4-(ブロモメチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン
酢酸(50.0 mL)中の4-メチル-2-メチルチオピリミジン (12.6 g, 0.09 mol)溶液に、ブロミン(5.5 mL, 0.11 mol)を添加し、そして80℃でアルゴン雰囲気下、２時間加熱した。酢酸を真空蒸留し、残留物をジクロロメタン(100.0 mL)で摩砕し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200.0 mL)に注いだ。さらにジクロロメタン (100.0 ml)を添加し、そして15分間撹拌した。有機相を水(３×100 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。暗色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン １：４ ｖ／ｖ)により精製し、暗色液体として4-(ブロモメチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン (10.9 g, 55％)を得た: 1H NMR (CDCl3／400MHz) δ 8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 4.8
Hz), 4.34 (s, 2H), および 2.56 (s, 3H); ESMS m／z 219 (M+H)。
工程２
THF (50.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(5.0 g, 0.015 mol)および 4-(ブロモメチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン (4.0 g, 0.018 mol)の混合物に、NaH (0.4 g, 0.0017)を添加し、そして55℃でアルゴン下、16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残留物を５％クエン酸(25 mL)とEtOAc (50 mL)との間に分配した。沈殿物を形成し、これを濾過し、水、EtOAcで洗浄し、そして真空乾燥し、明褐色粉末として表題化合物(4.2 g, 59 ％)を得た 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.45 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.06 (m 上にd, 2H, J = 5.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ES-HRMS m／z 468.0173 (M+H C19H17N3O2BrSF2 要求値468.0187)。
実施例３９２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
アセトニトリル(8.0 ml)および水(2.0 ml)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン (0.28 g, 0.0006 mol)およびマグネシウムモノペルオキシフタレート６水和物(90.6 g, 0.0012 mol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。生じた透明溶液を減圧濃縮し、そして残留物をジクロロメタン(30 mL)と水(20 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮し、淡黄色物質として表題化合物(0.27 g, 90％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.91 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.63 (m上にd, 2H, J = 5.2 Hz),
7.03 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), および 2.49 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.58 (m ), -115.98 (m); ES-HRMS m／z 500.0113 (M+H C19H17N3O4BrSF2 要求値500.0086)。
実施例３９３
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート
DMF (5.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン (1.0 g, 0.002 mol)およびNaCN (0.15 g, 0.0031 mol)の混合物を、室温でアルゴン雰囲気下、２時間撹拌した。DMFを真空蒸留し、残留物をアセトニトリル(10 mL)および水(10 mL)で摩砕し、そして赤色沈殿物を濾過した。それをアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥し、表題化合物(0.26 g)を得た。洗浄液および濾液を合わせ、そして流速100 mL／分、10〜90％アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより精製し、表題化合物0.5 gをさらに得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.83 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (m上にd, 2H, J = 5.2 Hz), 7.00 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), および 2.47 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.64 (m), -116.03 (m); ES-HRMS m／z 447.0278 (M+H C19H14N4O2BrF2 要求値447.0263)。
実施例３９４
Figure 0005325380
 4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
EtOAc (15.0 mL)および酢酸(5.0 mL)の溶媒混合物中の4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート(0.3 g. 0.00066mol)溶液に、Pd／C (10％ , 0.18 g)を添加し、そして15 psiの水素雰囲気中、２時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 451)を合わせ、そして凍結乾燥し、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物 (0.32 g, 645)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 8.78 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.28 (br, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.18 (m 1H), 6.62 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), および 2.46 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -109.59 (m), -113.67 (m); ES-HRMS m／z 451.0530 (M+H C19H18N4O2BrF2 要求値451.0576)。
実施例３９５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
MeOH (2.0 mL)中の4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート(0.13 g, 0.00023 mol)溶液を、1N NaOH (0.5 mL)で処理した。室温で３時間撹拌後、さらに３時間、60℃で加熱し、そして室温に一晩放置した。生じた溶液をアセトニトリルで希釈し、そして流速100 mL／分、10〜90％アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 452 )を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.015 g)を得た: 1H NMR (CD3OD) δ 8.84 (d, 1H, J = 5.2 Hz) 7.62 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), および 2.49 (s, 3H); ES-HRMS m／z 452.0440 (M+H C19H17N3O3BrF2 要求値452.0416)。
実施例３９６
Figure 0005325380
 メチル4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボキシレートトリフルオロアセテート
表題化合物を、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテートの形成において第二生成物として得た。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.00 (m 2H), 6.93 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), および 2.44 (s, 3H); ES-HRMS m／z 480.0340 (M+H C20H17N3O4BrF2 要求値480.0365)。
実施例３９７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
t-ブタノール(5.0 mL)中の4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボニトリルトリフルオロアセテート(0.2 g, 0.00035 mol)、酸化アルミニウム上のフッ化カリウム (0.25 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、４時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固し、そして残留物を流速100 mL／分、10〜90％アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 452)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.05 g)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.85 (d, 1H J = 6.4 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.30 (m 1H), 7.15 (m 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.28 (s, 2H), 5.12 (d, 2H), および 2.29 (s, 3H); 19F- NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -109.69 (m), および -113.67 (m); ES-HRMS m／z 438.0228 (M+H C18H15N3O3BrF2 要求値438.0259)。
実施例３９８
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-カルボキサミドトリフルオロアセテート
表題化合物を実施例397について記載される手順により得た。1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 8.82 (d, 1H J = 5.2 Hz), 8.01 (br, 1H), 7.79 (br 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), および 2.38 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -109.64 (m), および -113.66 (m); ES-HRMS m／z 465.0385 (M+H C19H16N4O3BrF2 要求値465.0368)。
実施例３９９
Figure 0005325380
 メチル(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピリミジン-2-イル)メチルカルバメート
ジメチルアセトアミド(1.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.13 g, 0.00023 mol)溶液に、トリエチルアミン(0.04 mL, 0.0003 mol)を添加し、引き続きメチルクロロホーメート(0.05 mL)を添加し、そしてアルゴン雰囲気下、０℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc (２×20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の５％MeOH)により精製し、淡黄色粉末として表題化合物(0.055 g, 37％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 8.65 (d, 1H
J = 5.6 Hz), 7.63 (1H), 7.5 (m, 1H), 7.28 (m 1H), 7.13 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.28 (s, 4H), 5.26 (d, 2H, J = 6.0 Hz), および 2.46 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6／400MHz) δ -109.64 (m), および -113.71 (m); ES-HRMS m／z 509.0621 (M+H C21H20N4O4BrF2 要求値509.0630)。
実施例４００
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
水(25.0 ml)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(5.0 g, 0.04 mol)および 5-アミノメチル-2-メチルピラジン (5.0 g, 0.041 mol)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で１
時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして黄色沈殿物を濾過した。これをエタノールで洗浄し、そして真空乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物(5.8 g, 63％)を得た: 1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 10.43 (br, 1H), 8.38(d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.92 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), および 2.22 (s, 3H); ESMS m／z 232 (M+H)。
工程２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を実施例385の工程２に記載の手順により製造した。収率: 64％, 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), および 2.44 (s, 3H), ESMS m／z 310 および 312 (M+H)。
工程３
ジメチルアセトアミド(5.0 mL)中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン (0.45 g, 0.0015 mol)および炭酸カリウム(0.25 g, 0.0018 mol)の混合物に、2,4ジフルオロベンジルブロミド(0.25 mL. 0.0019 mol)を添加し、そして室温でアルゴン下、１時間撹拌した。ジメチルアセトアミドを真空蒸留し、そして残留物をCH2Cl2 (20 mL)と水(20 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。生じた物質を、フラッシュクロマトグラフィー、溶出剤として(EtOAc／ヘキサン ４：１ ｖ／ｖ)により精製した。適当な画分(m／z = 451／453)を合わせ、そして減圧濃縮し、白色固体(0.25 g, 38％ )を得た。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ (8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), および 2.50 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -117.70 (m), および -116.09 (m); ES-HRMS m／z 436.0439 (M+H C19H17N3O2BrF2 要求値436.0467)。
実施例４０１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 2-クロロメチルピラジン
2-メチルピラジン(3.5 g, 0.037 mol)、NCS (6.3 g, 0.047 mol)およびベンゾイルペルオキシド(0.05 g)の混合物を、アルゴン雰囲気下、16時間還流加熱した。これを濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。生じた残留物をヘキサン中の30％ EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、暗色液体として2-クロロメチルピラジン(1.7 g, 36％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.75(d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.58 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), および 4.75 (s, 2H); ESMS m／z = 129 (M+H)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.8 g, 0.0055 mol)および2-クロロピラジン (0.8 g, 0.00625)をTHF (25 mL)中に懸濁し、次いでNaH (0.15 g, 0.0062 mol)、KI (0.1 g)を添加し、そして混合物を65℃でアルゴン雰囲気下、16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸(0.5 mL)を添加し、そして減圧下、濃縮乾固した。残留物を水(50 mL)およびEtoAc (25 mL)の混合物と共に撹拌し、そして沈殿物を濾過した。これを水およびアセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥し、明褐色粉末1.7 gを得た。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 9m, 1H), 7.61 (〜q, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), および 2.53 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.72(m),および -116.07 (m); ES-HRMS m／z 422.0283 (M+H C18H15N3O2BrF2 要求値422.0310)。
実施例４０２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
Figure 0005325380
 エチル5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
(1.5 g, 0.0079 mol)を含む、エタノール (70.0 mL)中の5-メチルピラジン-2-カルボン酸(15.0 g, 0.109 mol)溶液を、アルゴン雰囲気下、４時間還流加熱した。暗色溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(1.0 g)を添加し、そして減圧濃縮した。残留物を水(50 mL)とEtOAc (100 mL)との間に分配した。有機層を水(２×25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
そして減圧濃縮し、橙色液体としてエチル5-メチルピラジン-2-カルボキシレート (12.05
g, 67％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 9.1 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.62 (d, 1H,
J = 1.2 Hz), 4.45 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.63 (s, 3H), および 1,41 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ESMS m／z 167 (M+H)。
工程２
Figure 0005325380
 エチル 5-(ブロモメチル)ピラジン-2-カルボキシレート
ブロミン(4.0 mL)を含む、氷酢酸(60 mL)中のエチル 5-メチルピラジン-2-カルボキシレート (12.0 g, 0.072 mol)溶液を、80℃で無水条件下、45分間加熱した。真空中で酢酸を除去後、残留物を飽和ビカルボネート(100 mL)とEtOAc (３×30 mL)との間に分配した。合わせたEtOAc抽出物を水(２×25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。生じた液体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20％EtOAc)により精製し、橙色液体としてエチル-(5ブロモメチルピラジン-2-カルボキシレート (7.7 g, 44％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 9.18 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 4.71 (d, 2H), 4.47 (q, 2H, J = 7.2 Hz), および 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz); ES-HRMS m／z 244.9942 (M+H C8H10N2O2Br 要求値244.9920)。
工程３
Figure 0005325380
 エチル 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート
THF (50.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (6.0 g, 0.018 mol)およびエチル 5-(ブロモメチル)ピラジン-2-カルボキシレート (4.9 g, 0.02 mol)の混合物に、NaH (0.5 g)を添加し、そして55℃でアルゴン雰囲気下、３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸(1.2 ml)を添加し、そして減圧濃縮した。残留物を水で摩砕し、そして固体を濾過した。それを水で洗浄し、その後エタノールで洗浄し、そして真空乾燥し、明褐色粉末として表題化合物 (3.0 g, 78％ )を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 9.10 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.52 (s, 3H), および 1,39 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.64 (m), および -116.04 (m); ES-HRMS m／z 494.0482 (M+H C21H19N3O4BrF2
要求値494.0522)。
工程４
t-ブタノール(15.0 mL)およびTHF (5.0 mL)中のエチル 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート (2.0 g, 0.004 mol)の懸濁液に、NaBH4 (0.18 g, 0.0047 mol)を添加し、そして混合物を室温でアルゴン雰囲気下、16時間撹拌した。それを冷却し、MeOH (5.0 mL)および酢酸(1.0 mL)を添加し、そして濃縮乾固した。残留物を水で摩砕し、そして濾過した。それを水で洗浄し、真空乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の１％MeOH)により精製し、淡黄色粉末として表題化合物(0.75 g, 41％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.58 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01(m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), および 2.54 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.70 および -116.06 (m); ES-HRMS m／z 452.0394 (M+H C19H17N3O3BrF2 要求値452.0416)。
実施例４０３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-｛[5-(クロロメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
シアヌリルクロリド(0.42g, 0.0023 mol)をDMF (0.52 mL)に添加し、そして室温で15分間撹拌した。次いでジクロロメタン(15 mL)を添加し、引き続き3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.0 g, 0.0022 mol)を添加し、そして反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下、撹拌した。１時間後、さらにDMF 1.0 mLを添加し、そして反応をもう1時間進行させ、透明溶液を得た。溶液をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、そして水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮乾固た。残留物をEtOAcで摩砕し、濾過し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物0.79 g (77％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.66 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), および 2.57 (s, 3H); ES-HRMS m／z 470.0051 (M+H C19H16N3O2BrClF2 要求値470.0077)。
工程２
THF (1.0 mL)中の3-ブロモ-1-｛[5-(クロロメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.25 g, 0.00053 mol)の懸濁液を、N,N,-ジメチルアミン(THF中の2M溶液1.0 mL)で処理し、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして表題化合物を流速100 mL／分、10〜90％ アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより単離した。適当な画分(m／z = 479)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.27 g, 87％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.78 (d, 1H, J Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.94 (s, 6H)および2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD)= δ -111.56 (m), および -116.02 (m); ES-HRMS m／z 479.0885 (M+H C21H22N4O2BrF2 要求値479.0889)。
実施例４０４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-メチル｝ピラジン-2-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
表題化合物を、N,N-ジメチルアミンの代りにN-メチルアミノエタノールを用いて、実施例403について記載の方法と同様の方法で製造した。収率 = 78％, 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.78 (d, 1H, J Hz), 8.59 (d. 1H, J = 1.2 Hz), 7.6 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.89 (〜t, 2H), 2.97 (s, 3H), および 2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz)= δ -111.56 (m), および -116.04 (m); ES-HRMS m／z 509.0964 (M+H C22H24N4O3BrF2 要求値509.0994)。
実施例４０５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程１
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸
エチル 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート (0.18 g, 0.002 mol)および1N NaOH (１：１ ｖ／ｖ EtOH／水中0.6 mL)の懸濁液を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性化し、そして沈殿物を濾過した。それを水で洗浄し、その後エタノールで洗浄し、そして真空乾燥し、明褐色粉末として表題化合物(0.14 g, 77％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400 MHz)= δ 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.61 (m.1H), 7.00 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.30 (s. 2H), および 2.52 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz)= δ -111.75 (m)および-116.06 (m); ES-HRMS m／z 466.0209 (M+H C19H15N4O3BrF2 要求値466.0209)。
工程２
−15℃で、DMF (3.0 mL)中の5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸 (0.28 g, 0.0006 mol)溶液に、イソブチルクロロホーメート(0.082g, 0.0006 mol)を添加し、引き続きN-
メチルモルホリン(0.06 g, 0.00063 mol)を添加し、そしてアルゴン下、15分間撹拌した。次いで、DMF (2.0 mL)中のN-メチルピペラジン (0.072 g, 0.00072 mol)を反応物に添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒の真空除去後、残留物を流速100 mL／分、10〜90％ アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLC により精製した。適当な画分(m／z = 548)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.32 g, 80％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.89 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.01 (m,2H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.9 (s, 3H), および 2.57 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz)= δ -109.36 (m)および-114.91 (m); ES-HRMS m／z 548.1090 (M+H C24H25N5O3BrF2 要求値548.1103)。
実施例４０６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン
0.1N NaOH (25 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート (0.17 g, 0.00026 mol)溶液を、室温で15分間撹拌し、そして酢酸エチル(２×20 mL)中に生成物を抽出した。合わせた有機抽出物を水(２×20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。残留物を真空乾燥し、白色粉末として表題生成物(0.09 g, 64％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.78 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.526 (s, 3H), 2.53 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 4.8 Hz), および 2.31 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz)= δ -111.65 (m) および -116.06(m); ES-HRMS m／z 548.1123 (M+H C24H25N5O3BrF2 要求値548.1103)。
実施例４０７
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、N-メチルピペラジンの代りにN-メチルエタノールアミンを用いて、実施例405について記載される方法と同様の方法で製造した。収率 = 60％, 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.64 (d. 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.49 (s. 2H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (〜t, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.12 (d, 3H J = 7.6 Hz), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -109.64 (m), および -113.66 (m); ES-HRMS m／z 523.0743 (M+H C22H22N4O4BrF2 要求値523.0797)。
実施例４０８
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、N-メチルピペラジンの代りに3-アミノ-1,2-プロパンジオールを用いて、実施例405について記載されるのと同様の方法で製造した。収率 = 56％; 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 9.09 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.70 (d. 1H, J = 1.2 Hz), 7.60 (m,1H), 7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s. 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 5.53 (d, 2H), J = 5.2 Hz), 3.42 (dd, 1H), および 2.55 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -109.65 (m), および -113.67 (m); ES-HRMS m／z 539.0703 (M+H C22H22N4O4BrF2 要求値539.0736)。
実施例４０９
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、N-メチルピペラジンの代りに2-アミノエタノールを用いて、実施例405について記載されるのと同様の方法で製造した。収率 = 46％; 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 9.08 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.601 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.55 (s, 3H); ); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.67 (m),および-116.07 (m); ES-HRMS m／z 509.0616 (M+H C21H20N4O4BrF2 要求値509.0630)。
実施例４１０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(メトキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
０℃で、DMF中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.35 g, 0.00078 mol)溶液に、NaH (0.022 g, 0.00092 mol)を添加し、そして10分間撹拌した。ヨードメタン(0.05 mL)を反応物に添加し、そして混合物を10℃で３時間撹拌した。DMFを真空蒸留し、そして残留物を５％クエン酸とEtOAc (15.0 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、そして適当な画分を合わせ、そして濃縮し、淡黄色粉末を得た。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.59 (s), 8.55 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), および 2.54 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400MHz) δ -111.69 (m),および-116.09 (m); ES-HRMS m／z 466.0577 (M+H C21H19N3O3BrF2 要求値466.0572)。
実施例４１１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(｛5-[(2-メトキシエトキシ)メチル]
ピラジン-2-イル｝メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
０℃で、ジメチルアセトアミド中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.25 g, 0.00055 mol)溶液に、NaH (0.016 g, 0.00067 mol)を添加し、そして15分間撹拌した。次いで、2-メトキシエチルブロミド(0.09 g, 0.00-65 mol)を添加し、そして混合物を室温で６時間撹拌した。ジメチルアセトアミドを真空蒸留し、そして生成物を流速100 mL／分、10〜90％アセトニトリル／水勾配(30分)を用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 510)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物(0.32 g, 80％)を得た: 1H NMR (CD3OD／400Hz) δ 8.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (〜t, 2H, ), 3.57 (〜t, 2H), 3.34 (s, 3H), および 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 510.0852 (M+H C20H18N4O4BrF2 要求値510.0835)。
実施例４１２
Figure 0005325380
 (5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-イル)メチルカルバメート
THF (5.0 mL)およびDMF (2.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.21 g, 0.00055 mol)懸濁液に、4-ニトロフェニルクロロホーメート(0.1 g, 0.0005 mol)を添加し、そして０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン(0.052g, 0.0005 mol)を添加し、室温で１時間撹拌し、そして65℃でさらに１時間撹拌した。それを氷浴で冷却し、そしてプロパノール(1.0 mL)中の2Mアンモニアを添加し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒の減圧除去後、残留物を５％炭酸水素ナトリウムとEtOAc (25 mL)との間に分配した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム(３×25 mL)、水(３×25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧濃縮した。生じた物質を流速100 mL／分、10〜90％ CH3CN／水(30分勾配)を用いて逆相 HPLCにより単離して精製した。適当な画分(m／z= 495 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、そして残留物を5％炭酸水素ナトリウム (20 mL)とEtOAc (25 mL)との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下、濃縮乾固し、白色粉末として表題化合物を得た (0.065 g): 1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.61 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), および 2.54 (s, 3H): 19F NMR (CD3OD) δ -111.70 (m), および -116.09 (m); ES-HRMS m／z 495.0449 (M+H C20H18N4O4BrF2 要求値495.0474)。
実施例４１３
Figure 0005325380
 1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメート
工程１
1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメートの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル(10 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (0.375 g, 1.86 mmol)の冷却した溶液に、トリエチルアミン(0.206 g, 2.04 mmol)を添加し、引き続きN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(0.379 g, 2.24 mmol)を添加した。反応混合物を０℃で窒素雰囲気下、30分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。反応をTLC(ジクロロメタン中の５％ メタノール)によりモニターした。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を10％クエン酸で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色シロップを得た。残留物をCH2Cl2中の５％ MeOHを用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、白色半固体として所望の生成物を得た (0.382g, 61％)。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.8 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.39 (m, 10H), 6.19 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); ES-HRMS m／z 335.1396 (C20H19N2O3について算出されたM+H 要求値335.1418)。
工程２
1-ベンジル-3-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル(フェニル)カルバメートの製造
Figure 0005325380
 無水CH2Cl2 (７mL)中の1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル メチル(フェニル)カルバメート (0.38 g, 1.13 mmol)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS, 0.24 g, 1.34 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン (１：１ ｖ／ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分をES MS (M+H 413)に従って回収し、そして濃縮した。乾燥させた生成物は分析HPLCにより約14％のジ-ブロモ化された(di-bromonated)生成物を示した。この化合物を流速100 mL／分、水中の10〜90％アセトニトリル (30分勾配)を用いて逆相HPLCにより分離し、(凍結乾燥後)所望の化合物の塩を得た。この塩を酢酸エチル中に希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、ベージュ固体として所望の化合物(0.271 g, 58％)を得た。1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.94 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.29 (m, 10H), 6.48 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H); ES-HRMS m／z 413.0495 (C20H18O3Brについて算出されるM+H 要求値413.0496)。
実施例４１４
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル(55 mL)およびN-ヨードスクシンイミド(NIS, 3.86 g, 17.1 mmol)
中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (4.83 g, 15.6 mmol)の混合物を65℃で窒素下、４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサン (１：１ ｖ：ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分をES MS (M+H 436)に従って回収し、そしてNa2SO3で洗浄し、色不純物を除去した。画分を減圧濃縮し、そして真空乾燥し、明黄色固体として所望の生成物(6.15 g, 90％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m／z 436.0210 (C19H16NO2FIについて算出されるM+H 要求値436.0196)。
工程２
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 アルゴン雰囲気下、無水アセトニトリル(25 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン (2.01 g, 4.62 mmol)溶液を脱ガスした。トリエチルアミン(1.11 g, 11 mmol)を添加し、そして素早く脱ガスした。反応混合物を氷浴で15分間冷やした後、ビストリフェニルホスフィン-パラジウムクロリド(0.34 g, 0.48 mmol)およびヨウ化銅(0.2 g)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、60℃でアルゴン雰囲気下、２時間加熱した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、そして濾液を減圧濃縮した。暗褐色残留物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥し、そして減圧濃縮した。暗褐色残留物をヘキサン中の30％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧濃縮し、明黄色固体として所望の生成物(1.34 g, 72％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.74 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 0.18 (s, 9H); ES-HRMS m／z 406.1638 (C24H25NO2FSiについて算出されるM+H 要求値406.1610)。
工程３
4-(ベンジルオキシ)-3-エチニル-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ０℃の無水アセトニトリル(25 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン-2(1H)-オン (1.31 g, 3.2 mmol)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.611g, 1.93 mmol)を添加した。反応物を０℃で15分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をヘキサン中の酢酸エチル(１：１ ｖ／ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧濃縮し、金色固体として所望の生成物(0.779 g, 72％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d,
1H, J= 7.6 Hz), 7.43 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.09 (m, 3H), 6.45 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s,2H), 3.78 (s, 1H); ES-HRMS m／z 334.1243 (C21H17NO2Fについて算出されるM+H 要求値334.1234)。
実施例４１５
Figure 0005325380
 4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 Fischer-Porterボトル中で、無水エタノール (20 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (4.5 g, 14.56 mmol)溶液を添加した。溶液を窒素でフラッシュし、次いでパラジウム触媒(1.05 g, 10％ Pd／C)を添加した。ボトルを密閉し、そして系を排気した。系を水素気体(２×15 psi)でパージし、漏れをチェックした。反応物に水素(35 psi)を充填し、そして室温で45分間撹拌した。系を排気し、そして窒素でフラッシュした。反応物を濾過し、そして触媒を新しいエタノールで丁寧に洗浄した。濾液を減圧濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.54 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.32 (m,
1H), 7.06 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.05 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, 2.8 Hz), 5.83 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.09 (s, 2H); ES-HRMS m／z 220.0774 (C12H11NO2Fについて
算出されるM+H 要求値220.0787)。
工程２
4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ベンジルアミン(15 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (1.005 g, 4.5 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、24時間還流加熱した(185℃)。反応をES-MS (MH+ 309)によりモニターした。溶媒を真空蒸留により除去し、黄色残留物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.31 (m, 7H), 7.03 (m, 3H), 5.98 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); ES-HRMS m／z 309.1403 (C19H18N2OFについて算出されるM+H 要求値309.1375)。
工程３
4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水CH2Cl2 (10 mL)中の4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (0.50 g, 1.62 mmol)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(NBS, 0.30 g, 1.7 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中の酢酸エチル (１：１ ｖ／ｖ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.41 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.31 (m, 6H), 7.04 (m, 3H), 5.99 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.53 (s, 2H); ES-HRMS m／z 387.0508 (C19H17N2OBrFについて算出されるM+H 要求値387.0504)。
実施例４１６
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水アセトニトリル(55 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (4.83 g, 15.6 mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(NIS, 3.86 g, 17.1 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、65℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ)により精製した。適当な画分をES MS (M+H 436)に従って回収し、そしてNa2SO3で洗浄し、色不純物を除去した。画分を減圧濃縮し、そして真空乾燥し、明黄色固体として所望の生成物(6.15 g, 90％)を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.36 (m, 6H), 7.08 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m／z 436.0196 (C19H16NO2FIについて算出されるM+H 要求値436.0210)。
工程２
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 アルゴン雰囲気下、無水DMF (15 mL)中の脱ガスされた4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン (1.03 g, 2.36 mmol)溶液に、トリエチルアミン(1.11 g, 11 mmol)を添加した。反応混合物を氷浴で15分間冷却した後、テトラメチルスズ(2.10 g, 11.75 mmol)を添加し、引き続きビストリフェニルホスフィン−パラジウムクロリド(0.166 g, 0.24 mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した後、95℃でアルゴン雰囲気下、３時間加熱した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、そして濾液を減圧濃縮した。暗褐色残留物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥し、そして減圧濃縮した。暗褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30％ 酢酸エチル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧濃縮し、明黄色固体として所望の生成物(0.1758 g, 22％)を得た。生成物を流速100 mL／分、 10〜90％ アセトニトリル／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCによりさらに精製し、明黄色固体としてより清浄な生成物を得た (0.0975g, 8％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.35 (m, 6H), 6.98 (m, 3H), 6.46 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.0 (s, 3H); ES-HRMS m／z 324.1366 (C20H19NO2Fについて算出されるM+H 要求値324.1394)。
実施例４１７
Figure 0005325380
 1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-ヨードピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 アセトニトリル(15 mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (1.1 g, ５mmol)の混合物に、およその量のジクロロ酢酸(0.1 mL)と共にN-ヨードスクシンイミド(1.1 g, 5.5 mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、そして新しいMeCl2で低温濾過した。ベージュ色固体を乾燥し、所望のヨウ素化された中間体を得た (1.21g, 69％)。ES-LRMS m／z 346。
工程２
1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オンの製造
DMF (５mL)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシ-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン(0.5g, 1.44 mmol)の混合物に、K2CO3 (0.199g, 1.44 mmol)を添加し、引き続き4-フルオロベンジルブロミド(0.189 mL, 1.51 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.49 (q, 2H), 7.34 (q, 1H), 7.11(m, 5H), 6.40 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); ES-HRMS m／z 454.0098 (C19H15NO2F2Iについて算出されるM+H 要求値454.0110)。
実施例４１８
Figure 0005325380
 1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
DMF (10 mL)およびLiCl (0.25g, 5.9 mmol)中の1-(3-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-ヨードピリジン-2(1H)-オン (0.804g, 1.7 mmol)の脱ガスされた溶液に、テトラメチルスズ(0.49 mL, 3.54 mmol)を添加し、その後にビストリフェニルホスフィン−パラジウムクロリド触媒(0.124g, 0.177 mmol)を添加した。反応混合物を油浴(85℃〜90℃)中、窒素下、３時間加熱した。溶媒を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の20％酢酸エチル)により精製した。適当な画分を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.46 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.99 (s, 3H); ES-HRMS m／z 342.1314 (C20H18NO2F2について算出されるM+H 要求値342.1300)。
実施例４１９
Figure 0005325380
 1-ベンジル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
DMF (10 mL)およびPPh3 (樹脂, 0.93 g, 2.75 mmol)の脱ガスされた冷溶液に、DEAD (0.44 mL, 2.75 mmol)を添加した。反応混合物を−10℃で窒素下、20分間撹拌した。DMF (10 mL)中の1-ベンジル-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (0.62 g, 2.1 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアルコール(0.283 mL, 2.5 mmol)の溶液を、樹脂懸濁液に添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過し、そして新しいMeOHでリンスし、そして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ)により精製した。適当な画分を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.1 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.02 (t, 2H, J= 8.6 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); ES-HRMS m／z 420.0399／422.0380 (C20H17NO2F2Brについて算出されるM+H 要求値420.0405／422.0387)。
実施例４２０
Figure 0005325380
 N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-4-フルオロベンズアミド
工程１
4-アミノ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 Fischer-Porterボトル中に、氷酢酸(20 mL)中の4-(ベンジルアミノ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン (2.5g, 8.11 mmol)溶液を添加した。溶液を窒素でフラッシュした後、触媒を添加した(10％Pd／C, 2.0g)。容器を密閉し、排気し、そして水素ガスでパージした。この系に水素ガス(50psi)を充填し、そして混合物を室温４時間撹拌した。この系を排気し、そして窒素でフラッシュした。反応混合物をセライト床に通して濾過し、そして新しいエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ３：４ ｖ／ｖ)により精製した。濾液を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32 (q, 1H), 7.02 (m, 3H), 5.93 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, 2.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J= 2.4 Hz); ES-HRMS m／z 219.0966 (C12H12N2OFについて算出されるM+H 要求値219.0928)。
工程２
4-フルオロ-N-[1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]ベンズアミドの製造
Figure 0005325380
 アセトニトリル(７mL)中の4-アミノ-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン(0.263 g, 1.2 mmol)溶液に、DMAP (およその量)、トリエチルアミン(0.25 mL, 1.8 mmol)および4-フルオロベンゾイルクロリド(0.213 mL, 1.8 mmol)を添加した。反応混合物を０℃で25分間撹拌し、次いで濾過した。固体を10％クエン酸および水で洗浄し、乾燥後に所望の化合物(0.326 g, 79％)を得た。1H-NMR (d6DMSO, 400 MHz) δ 7.98 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.61 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, 2.4 Hz), 5.03 (s, 2H); ESLRMS m／z 341.1。
工程３
N-[3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]-4-フルオロベンズアミドの製造
アセトニトリル(７mL)中の4-フルオロ-N-[1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]ベンズアミド (0.305g, 0.89 mmol)の混合物に、NBS (0.159g, 0.89 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。濾液を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ)により精製した。画分を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 5.23 (s, 2H); ES-HRMS m／z 419.0202／421.0191 (C19H14N2O2F2Brについて算出されるM+H 要求値419.0201／421.0183)。
実施例４２１
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン(５mL)中の1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.30 g, 1.26 mmol) の混合物に、NCS (2.52 g, 1.90 mmol) を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、4.5時間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷やし、濾過し、そして固体を新しいジクロロメタンでリンスし、白色固体として所望の生成物を得た (0.271 g, 79％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.20 (s 1H), 2.00 (s, 3H); ES-HRMS m／z 272.0287 (C12H9NO2F2Clについて算出されたM+H 要求値272.0290)。
工程２
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
DMA (５mL)中の3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.27 g, 1.00 mmol) 溶液に、K2CO3を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.128 mL, １mmol)を添加した。反応混合物を室温で、２時間撹拌し、次いで水に希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして濾液を濃縮した。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチル／ヘキサン ３：４ ｖ／ｖ)、所望の生成物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); ES-HRMS m／z 398.0551 (C19H13NO2F4Clについて算出されたM+H 要求値398.0571)。
実施例４２２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 n-ブタノール(25.0 mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチルピロン(5.0 g, 0.04 mol)および4-フルオロベンジルアミン(10.0 g. 0.08 mol) の混合物を、アルゴン雰囲気下、24時間加熱還流した。生じた溶液を減圧下、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで摩砕し、そして濾過した。これを酢酸エチルで十分洗浄し、そして乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物を得た (4.1 g. 30％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.33 (q, 2H), 7.04 (m, 5H), 5.85 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.44 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 5.20 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m／z 341.1488 (C20H19N2OF2について算出されたM+H 要求値341.1460)。
工程２
3-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
MeCl2中の1-(4-フルオロベンジル)-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.2857 g, 0.84 mmol) 溶液に、NBS (0.156 g, 0.88 mmol) を添加した。反応物を、室温で、窒素下、45分間撹拌した。反応混合物をMeCl2で希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、黄色固体として所望の生成物を得た (0.3242 g, 92％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.32 (q, 2H), 7.04 (m, 6H), 5.91 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m／z 419.0549／421.0537 (C20H18N2OBrF2について算出されたM+H 要求値419.0565／421.0547)。
実施例４２３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
DMA (４mL)中の3-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.276 g, 1.07 mmol)およびK2CO3 (0.148 g, 1.07 mmol) の混合物に、2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.14 ml, 1.07 mmol) を添加した。混合物を室温で、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中に希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １：１ ｖ／ｖ)により精製した。適当な画分を合わせ、そして濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.60 (q, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.53 (m, 2H), 0.43 (m, 2H); ES-HRMS m／z 384.0392 (C17H17N2OBrF2について算出されたM+H 要求値384.0405)。
実施例４２４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 市販の4-ヒドロキシ-6-メチルピロン(10 g, 79.3 mmol)を水 (50mL)中の市販の4-(アミノメチル)ピリジン(８mL, 79.3 mmol) と縮合した。この混合物を油浴で窒素下、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。MSおよび1H-NMRは所望の脱臭素化構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (dd, 2H, J= 1.6 Hz,1.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.00 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.34 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 217。
MeCl2 (10 mL)中の上記化合物(0.801 g, 3.7 mmol)の懸濁液に、NBS (0.725 g, 4.07 mmol) を添加した。反応混合物を室温で、窒素下、30分間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷却し、そして濾過した。この固体を新しいMeCl2で洗浄し、そして乾燥し、乾燥後にベージュ色固体を得た(0.9663 g, 88％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 7.16 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.09 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 295／297。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 THF (５mL)中の2,4-ジフルオロベンジルアルコール(0.569 mL, 5.1 mmol) 冷溶液に、PPh3 (樹脂, 2.55 g, 7.65 mmol) を添加し、引き続きDIAD (1.48 mL, 7.65 mmol) を添加した。反応混合物を−10℃で、15分間、窒素下で撹拌した。DMF (10 mL)中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.0 g, 3.4 mmol)溶液を、樹脂懸濁液に添加した。反応混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、そして新しいMeOHでリンスし、そして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製した。適当な画分を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 7.63 (q, 1H), 7.15 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.35 (s, 3H); ES-HRMS m／z 421.0366／423.0355 (C19H16N2O2F2Brについて算出されたM+H 要求値421.0358／423.0339)。
実施例４２８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 市販の4-ヒドロキシ-6-メチルピロン(15 g, 119.0 mmol)を水 (75 mL)中の市販の3-(アミノメチル)ピリジン(12.10 mL, 119.0 mmol)と縮合した。混合物を油浴で窒素下、１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 5.97 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 5.79 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.33 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 217。
MeCl2 (50 mL)中の上記化合物(5.01 g, 23.1 mmol)の懸濁液に、NBS (4.53 g, 25.4 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、窒素下、30分間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷却し、そして濾過した。この固体を新しいMeCl2で洗浄し、そして乾燥し、乾燥後にベージュ色固体を得た(7.89 g, 114％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J= 5.2 Hz, 4.4 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 295／297。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 化合物を、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンを用い、基本的に実施例424の工程２に記載のように製造した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J= 5.2 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m／z 421.0355／423.0358 (C19H16N2O2F2Brについて算出されたM+H 要
求値421.0358／423.0339)。
実施例４３５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 市販の4-ヒドロキシ-6-メチルピロン(５g, 39.6 mmol)を、水 (25 mL)中の市販の2-(アミノメチル)ピリジン(4.03 mL, 39.6 mmol)と縮合した。混合物を窒素下、油浴で1.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。MSおよび1H-NMRは所望の脱臭素化構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J= 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.28 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.11(d, 1H, J= 7.6 Hz), 5.98 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.77 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 5.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 217。
MeCl2 (30 mL)中の上記化合物(3.0 g, 13.8 mmol)の懸濁液に、NBS (2.71 g, 15.18 mmol) を添加した。反応混合物を室温で、窒素下、2.5時間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷却し、そして濾過した。この固体を新しいMeCl2で洗浄し、そして乾燥し、乾燥後にベージュ色固体を得た(3.18 g, 77％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J= 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J= 5.2 Hz, 5.2 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 6.07 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 295／297。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 化合物を、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンを用い、基本的に実施例424の工程２に記載のように製造した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J= 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1.6 Hz), 7.62 (q, 1H), 7.29 (dd, 1H, J= 5.2 Hz, 5.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ES-HRMS m／z 421.0354／423.0332 (C19H16N2O2F2Brについて算出されたM+H 要求値421.0358／423.0339)。
実施例４２５〜４２７、４２９〜４３５、４３６〜４３７
Figure 0005325380
 以下の化合物を、実施例424、428、または435の工程１の生成物を用い、基本的に実施例424について上記の手順に従って製造した。
Figure 0005325380
 実施例425〜427、429〜435、436〜437の化合物のNMR特性評価
Figure 0005325380
実施例４３９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン(６mL)中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.481g, 1.63 mmol)の冷却した(−30℃)懸濁液に、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.04 mmol) を添加し、引き続きジクロロメタン(３mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.4 mL, 2.44 mmol)溶液を添加した。反応混合物を−30℃で窒素下、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして冷NaHCO3／水で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして濾液を減圧下で濃縮し、乾燥後に黄色の半固体として所望の化合物を得た (0.6675 g, 95％)。ES-LRMS (M+H) m／z 427.1／429.1。
工程２
3-ブロモ-4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 DMF (９mL)中の3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート (0.6675 g, 1.56 mmol)の脱ガス溶液に、DIEA (0.35 mL, 2.03 mmol)、4-フルオロフェニルアセチレン (0.235 mL, 1.95mmol)およびPdCl2(PPh3)2 (0.11g)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、１時間撹拌し、次いで窒素下、油浴(65℃)で一晩加熱した。溶媒を真空蒸留し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の５％メタノール)により精製した。抽出物を濃縮し、乾燥後に所望の化合物を得た(0.432 g, 69％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.18 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-HRMS m／z 397.0361／399.0310 (C20H15N2OFBrについて算出されたM+H 要求値397.0346／399.0328)。
工程３
3-ブロモ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 PtO2 (0.015 g)を含む、酢酸エチル(５ mL)およびEtOH(５mL)中の3-ブロモ-4-[(4-フルオロフェニル)エチニル]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.430 g, 1.01 mmol)の懸濁液を、Fischer-Porterボトルにおいて水素雰囲気中(15 psi)、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、体積を減らした。物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、乾燥後に粘着性の半固体として所望の生成物を得た (0.0943 g, 22 ％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 2H, J= 26.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.41 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.21 (m, 2H), 6.97 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); ES-HRMS m／z 401.0645／403.0603 (C20H19N2OFBrについて算出されたM+H 要求値401.0659／403.0641)。
実施例４４０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、工程１〜工程３について記載の手順と同様の手順により製造した(0.374 g, 25％)。工程１のMSおよび1H-NMRは所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)
δ 8.80 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 6.61 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ES-HRMS m／z 427.9645／429.9625 (C13H11N2O4SF3Brについて算出されたM+H 要求値427.9599／429.9578)。
工程３のMSおよび1H-NMRは所望の構造と一致した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.48 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 6.98 (t, 2H, J= 9.0 Hz), 6.26 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); ES-HRMS m／z 401.0682／403.0636 (C20H19N2OFBrについて算出されたM+H 要求値401.0659／403.0641)。
実施例４４１
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 MeCl2 (10 mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.016 g, 4.7 mmol)の懸濁液に、NCS (1.21 g, 1.78 mmol)を添加した。反応混合物を室温で、窒素下、24時間撹拌した。懸濁液を氷浴で冷却し、そして濾過した。この固体を新しいMeCl2で洗浄し、そして乾燥し、乾燥後に黄色固体を得た (1.00 g, 85％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.61 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.33 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m／z 251／253。
工程２
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 DMF(10 mL)およびPPh3(樹脂, 2.2 g, 6.6 mmol)の脱ガス冷溶液に、DEAD (1.038 mL, 6.6 mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、−10℃で、20分間撹拌した。DMF (10 mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.00 g, 4.0 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアルコール(0.66 mL, 6.0 mmol)溶液を、その樹脂懸濁液に添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過し、そして新しいMeOHでリンスし、そして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中の５％メタノール)により精製した。適当な画分を濃縮した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (ddd, 2H, J= 1.6Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J= 4.4 Hz, 4.8 Hz), 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); ES-HRMS m／z 377.0882／379.0840 (C19H16N2O2F2Clについて算出されたM+H 要求値377.0863／379.0840)。
実施例４４２
Figure 0005325380
 1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-6-メチル-4-[(2,4,6-トリフルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例385、工程２について記載の手順と同様の手順により製造した (0.142 g, ９％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.64 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m／z 469.0488／471.0464 (C19H17N4O2F3Brについて算出されたM+H 要求値469.0481／471.0463)。
実施例４４３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-メチル-4-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
DMF (３mL)中の1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(0.15 g, 0.3 mmol) 溶液に、DBU (0.09 mL, 0.6 mmol) を添加した。この溶液を氷浴中で冷やし、そしてヨードメタン (0.019 mL, 0.3 mmol) を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、２時間撹拌した。反応物を、流速100 mL／分の逆相HPLC 10〜90％CH3CN／水 (30分勾配)により精製した。適当な画分 (m／z= 465 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として所望の生成物を得た (0.036 g, 25％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-HRMS m／z 465.0717／467.0712 (C20H20N4O2F2Brについて算出されたM+H 要求値465.0732／467.0714)。
実施例４４４
Figure 0005325380
 エチルN-(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-メチルピリミジン-4-イル)グリシネートトリフルオロアセテート
表題化合物は、反応混合物を油浴において70℃の温度で２日間加熱しなければならないことを除いて、実施例442について記載の手順と同様の手順により製造した (0.1384 g, 51 ％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J= 7.0 Hz); ES-HRMS m／z 537.0936／539.0932 (C23H24N4O4F2Brについて算出されたM+H 要求値537.0943／539.0926)。
実施例４４５
Figure 0005325380
 N-(5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-メチルピリミジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミドトリフルオロアセテート
DMF (20 mL)中の1-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート (0.200 g, 0.38 mmol)および触媒量のDMAPの冷却した溶液に、トリエチルアミン(0.064 mL, 0.38 mmol)を添加した。反応物を−20℃で撹拌し、そしてアセトキシアセチルクロリド (0.082 mL, 0.76 mmol) を添加した。反応物を冷やしながら15分間撹拌し、次いで３時間、室温まで温めた。反応物をLR-ESMS m／z ＝ 466によりモニターした。反応は３時間後では不完全であった。アセトキシアセチルクロリド(0.05 mL, 0.466 mmol)およびトリエチルアミン(0.2 mL, 1.43 mmol)を反応混合物に添加し、そして一晩、室温で撹拌を続けた。翌朝、反応物を65℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして1N LiOH(2.5 mL)を残留物に添加した。反応物を60℃で５時間加熱した。反応物をアセトニトリルおよび水 (１：１)で希釈し、そして流速50 mL／分の10〜90％CH3CN／水 (30分勾配)における逆相HPLCにより精製した。適当な画分を凍結乾燥し、所望の生成物を得た(0.020 g, ９％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m／z 465.1161 (C21H20N4O4F2Clについて算出されたM+H 要求値465.1136)。
実施例４４６
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 氷酢酸(10 mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン(1.00g, 4.3 mmol) 溶液に、NCS(0.79 g, 5.94 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物を酢酸エチルで摩砕した。所望の生成物を濾過し、そして乾燥した(0.80 g, 69％)。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); ES-HRMS m／z 266.0691 (C12H13N3O2Clについて算出されたM+H 要求値266.0691)。
工程２
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
DMA (７mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[(5-メチルピラジン-2-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン(2.48 g, 9.3 mmol) 溶液に、K2CO3 (1.54 g, 11.0 mmol) を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.2 mL, 9.3 mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、1.5時間撹拌した。溶媒を真空蒸留した。生じた残留物をジクロロメタン中に希釈し、そして水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、そして生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして濃縮した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ES-HRMS m／z 392.1014 (C19H17N3O2ClF2について算出されたM+H 要求値392.0972)。
実施例４４７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(メチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
THF中の3-ブロモ-1-｛[5-(クロロメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.25 g, 0.53 mmol)の懸濁液に、メチルアミン(１mL, 2.1 mmol)を添加した。反応物を密閉し、そして室温で、一晩撹拌した。反応混合物を水：アセトニトリル(１：１)中に希釈し、そして流速70 mL／分の逆相HPLC 10〜90％CH3CN／水 (30分勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥し、非晶質固体として所望の生成物を得た (0.22 g, 71％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 465.0732／467.0709 (C20H20N4O2BrF2について算出されたM+H 要求値465.0732／467.0714)。
実施例４４８
Figure 0005325380
 エチル5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート
THF (15 mL)中の3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.59 g, 2.07 mmol)およびエチル5-(ブロモメチル)ピラジン-2-カルボキシレート (0.62 g, 2.4 mmol)の混合物に、NaH (0.06 g, 2.4 mmol) を添加した。反応物を60℃で3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびクエン酸(５％)上で分けた。有機抽出物を水で洗浄し、そしてNa2SO4 (無水)上で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100 ％ 酢酸エチル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.11 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.77 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J= 7.2 Hz); ES-HRMS m／z 450.1045 (C21H19N3O4ClF2について算出されたM+H 要求値450.01027)。
実施例４４９
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
THF:t-ブタノール(１：１) (10 mL)中のエチル5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート (4.0 g, 8.9 mmol)の懸濁液に、NaBH4 (0.46 g, 12.4 mmol) を添加した。反応物を室温で、窒素下、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸(２mL)でクエンチし、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を水で摩砕し、そして濾過した。この固体を新しい水で洗浄し、その後エタノールで洗浄した。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％ 酢酸エチル)により精製した。適当な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮し、白色固体として所望の化合物を得た(1.58 g, 44％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.71 (2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 408.0940 (C19H17N3O3ClF2について算出されたM+H 要求値408.0921)。
実施例４５０
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド
DMF (５mL, −10℃)中の5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸(0.175 g, 0.37 mmol)の冷溶液に、IBCF (0.046 mL, 0.35 mmol)を添加し、引き続きNMM (0.041 mL 0.37 mmol)を添加した。反応物を−15℃で20分間活性化し、その後ジメチルアミン(0.375 mL, 0.74 mmol)を添加した。反応物を−10℃〜室温で45分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そ
して残留物を流速70 mL／分の逆相HPLC 10〜90％CH3CN／水 (30分勾配)により精製した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た (0.140g, 75％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.02
(m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.11 (s, 3 H), 3.07 (s, 3H),
2.55 (s, 3H); ES-HRMS m／z 493.0680／495.0657 (C21H20N4O3BrF2について算出されたM+H 要求値493.0680／495.0657)。
実施例４５１
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、ジメチルアミンの代りにメチルアミンを用いて基本的に実施例450と同様に製造した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 479.0542／481.0518 (C20H18N4O3BrF2について算出されたM+H 要求値479.0525, 481.0507)。
実施例４５２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピラジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
MeMgBr (1.59 mL, 1.0 mmol)の冷フラスコに、THF (20 mL)中のエチル5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート(0.5 g, 1.0 mmol)の懸濁液を添加した。反応物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物を冷クエン酸(25 mL, ５％)でクエンチし、そして酢酸エチル(２×100 mL)で抽出した。有機抽出物を新しい水で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、そして流速70 mL／分の逆相HPLC 10〜90％CH3CN／水 (30分勾配) により精製した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥し、所望の生成物を得た (29.9 mg,
６％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.76 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.54 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); ES-HRMS m／z 480.0745／482.0722 (C21H21N3O3BrF2について算出されたM+H 要求値480.0729／482.0711)。
実施例４５３
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、ジメチルアミンの代りに2-メトキシエチルアミンを用いて基本的に実施例450と同様に製造した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30
(s, 2H), 3.56 (m , 4H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 523.0822／525.0810 (C22H22N4O4BrF2について算出されたM+H 要求値523.0787／525.0770)。
実施例４５４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピラジン-2-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、ジメチルアミンの代りにモルホリンを用いて基本的に実施例450と同様に製造した。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.77 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.59 (dd, 4H, J= 5.6 Hz, 5.2 Hz), 2.55 (s, 3H); ES-HRMS m／z 535.0816／537.0817 (C23H22N4O4BrF2について算出されたM+H 要求値535.0787／537.0770)。
実施例４５５
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(｛5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸の製造
Figure 0005325380
 1N NaOH (3.4 ml, 3.45 mmol, EtOH／水 １：１ ｖ／ｖ)中のエチル5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボキシレート (1.03g, 2.3 mmol) の混合物を、室温で、２時間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸でクエンチし、そして濾過した。固体を水で洗浄し、そして乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た (1.011 g, 100％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz)
δ 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); ES-HRMS m／z 422.0732 (C19H15N3O4ClF2について算出されたM+H 要求値422.0714)。
工程２
3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(｛5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル]ピラジン-2-イル｝メチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
表題化合物を、実施例453について記載の手順と同様の手順により製造した (0.1396 g,
47％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.67 (s, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.89 (septet, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.45 (m, 2H); ES-HRMS m／z 505.1485 (C24H24N4O4ClF2について算出されたM+H 要求値505.1449)。
実施例４５６
Figure 0005325380
 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、実施例455について記載の手順と同様の手順により製造した (0.215 g, 71％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 8.71 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 0.912 (s, 6H); ES-HRMS m／z 507.1630 (C24H26N4O4ClF2について算出されたM+H 要求値507.1605)。
実施例４５７
Figure 0005325380
 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラジン-2-カルボキサミド
表題化合物を、精製を必要とせず、NaHCO3／酢酸エチル抽出のみ必要とすることを除き、実施例455について記載の手順と同様の手順により製造した (0.2176 g, 73％)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.11 (d, 1H, J= 1.6Hz), 8.73 (d, 1H, J= 1.3 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 503.0930 (C21H17N4O3ClF5について算出されたM+H 要求値503.0904)。
実施例４５８
Figure 0005325380
 1-アリル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン工程１
1-アリル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(２g, 16 mmol)を水 (25 mL)中で撹拌した。アリルアミン(1.2 ml, 16mmol)を反応物に添加した。次いで反応物を100℃まで加熱し、このとき反応物は均質になった。反応物を100℃で２時間撹拌した。次いで反応物を室温まで冷やし、この後白色沈殿物が形成された。この沈殿物を吸引濾過により単離した。水でさらに洗浄後、オフホワイト固体1.8g (69％)を得た。
工程２
1-アリル-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
DMF(75ml)中の上記ピロン(4.0g, 24 mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3 (7.8g, 24mmol) を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(3.4 mmol, 26.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。さらにCs2CO3 (１g)およびブロミド(１ml)を添加し、そして反応物をさらに２時間撹拌した。Cs2CO3を吸引濾過により除去した。DMFを真空下で除去し、そして粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(２：１〜１：１)で溶出し、所望の化合物1.5 g (21％)を得た。
工程３
1-アリル-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
CH3CN (10 ml)中の上記ピリジノン(1g, 3.4 mmol)の撹拌懸濁液に、ｎ−ブロモスクシンイミド(670 mg, 3.8 mmol) を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成物を反応混合物の濾過およびジエチルエーテルによる固体の洗浄により得た。1H-NMR (DMSOd6／400 MHz) δ 7.62 (app q, J = 8.8 hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 12.0, 9.6, 2.8 hz, 1H); 7.15 (app dtd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 5.87 (ddt, J = 12.4, 10.4, 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 10, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 17.6, 1.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 2.34 (s, 3H); 19F-NMR (DMSOd6／282.2 MHz) -109.68 (クインテット, J = 1H), -113.66(カルテット, J = 1H); HRMS m／z 370.0255 (C16H15BrF2NO2について算出されたM+H = 370.0246)。
実施例４５９
Figure 0005325380
 1-アリル-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン工程１
1-アリル-3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)- オン
CH3CN(10 ml)中の1-アリル-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(500 mg, 3.0 mmol)の撹拌溶液に、室温で、連続してｎ−ブロモスクシンイミド(440 mg, 3.3 mmol)お
よびジクロロ酢酸(546 μl, 6.62 mmol)を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。不均質混合物を濾過し、そして固体を追加のCH3CNで洗浄し、黄褐色固体として所望の生成物350 mg (59％)を得た。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 5.98-5.86 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 200.050 (C9H11ClNO2について算出されたM+H = 200.0470)。
工程２
1-アリル-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)- オン
表題化合物を実施例458、工程３の合成における手順の概略により製造した。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 7.67 (app q, J = 8.4 hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 10.2, 2.7 hz, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.58 (s, 1H); 5.93 (ddt, J = 15.3, 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H) 5.15 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.4, 1.2 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 326.0760 (C16H15ClF2NO2について算出されたM+H = 326.0790)。
実施例４６０
Figure 0005325380
 メチル(2E)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ブタ-2-エノエート
０℃まで冷やされた、無水THF (30 ml)中のNaH (277 mg, 11 mmol)の撹拌懸濁液に、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.3g, 10 mmol)をゆっくり添加した。得られたスラリーを15分間撹拌し、この後メチル4-ブロモクロトネート (1.4 ml, 12 mmol)を反応物に添加した。氷浴を除き、そして反応物を16時間加熱還流した。反応物を1N NH4Clの添加によりクエンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2 (５×)で抽出した。この有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。次いで、粗製の黄色っぽい物質をEt2Oで摩砕し、濾過および乾燥後に白色固体1.8g (43％)を得た。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 7.65 (app q, J = 8.7 hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 12.0, 3.0 hz, 1H); 7.17 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H); 6.94 (dt, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H); 6.57 (s, 1H), 5.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 428.0301 (C18H17BrF2NO4について算出されたM+H = 428.0310)。
実施例４６１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-プロパ-2-イニルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-プロパ-2-イニルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、上記のようにプロパルギルブロミド(1.3 ml, 11.0 mmol)を用いた4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.5g, 10 mmol)のアルキル化により製造し、所望の生成物1.3g (44％)を得た。1H- NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 7.60 (app q, J = 8.4 hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H); 7.16-7.10 (m, 1H); 5.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (d, J = 2.4, Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); ES-HRMS m／z 290.0994 (C16H14F2NO2について算出されたM+H = 290.0993)。
工程２
NBS (300 mg, 1.67 mmol)による4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-プロパ-2-イニルピリジン-2(1H)-オン(500 mg, 1.67 mmol)の臭素化を、上記の方法で実施し、所望の化合物350 mg (57％)を得た。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 7.67 (app q, J = 9.0 hz, 1H), 7.36 (app dt, J = 10.5, 2.4 hz, 1H); 7.23-7.16 (m, 1H); 6.60 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.90 (d, J = 2.4, Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.53 (s, 3H); ES-HRMS m／z 368.0107 (C16H13BrF2NO2について算出されたM+H = 368.0098)。
実施例４６２
Figure 0005325380
 4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
ジオキサン(10 mL)中の(4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン) (710 mg, ２mmol)の懸濁液に、酸化セレン(1.1g 10 mmol) を添加した。得られた混合物を125 mLの封管中で１時間、160℃まで加熱した。反応物をフリット化された漏斗に通して濾過した。濾液を(10：１)CH2Cl2-MeOHで洗浄した。有機物を合わせ、そして減圧濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。(50：50→０：100)ヘキサンで溶出し、アルデヒド450 mg (63％)を得た。1H-NMR (DMSOd6／400 MHz)。δ 9.48 (s, 1H, CHO)。
工程２
アルデヒド(350 mg, １mmol)をMeOH(4 mL)中に溶解し、そして０℃まで冷やした。この混合物にNaBH4 (28 mg, １mmol)を一度に添加した。30分後、さらにNaBH4 (20 mg)をその反応物に添加した。次いでMeOHを真空下で除去した。残留物を1N NH4Clで希釈し、次いでCH2Cl2(4X) で抽出した。その有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。次いで黄色っぽい粗生成物を(１：１) CH2Cl2-Et2O中に取り上げた。ある期間撹拌後、白色沈殿物を生じた。濾過し、そして追加のEt2Oで洗浄して、乾燥後に所望のアルコール250 mg (55％)を得た。1H-NMR (DMSOd6／400 MHz) δ 8.42 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.27(M, 2H), 7.12 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.29 (s, 2H)。LC／MS, tr = 1.19分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 359.1 (M+H)。
実施例４６３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、上記のように臭素化により製造し、60％収率を得た。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.38 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.38.-5.36 (m, 4H), 4.50 (s, 2H); ES-HRMS m／z 437.0311 (C19H16BrF2N2O2について算出されたM+H = 437.0313)。
実施例４６４
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、上記のアルデヒド(300 mg, 0.85 mmol)およびジメチルアミンの2.0 N THF溶液(500 μL, １mmol)を用いて、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)-メチル]ピリジン-2(1H)-オンについて以下に概略される手順と同様の方法で製造し、無色油状物110 mg (34％)を得た。次いで、油状物をMeOH (１mL)中に溶解し、そしてフマル酸(25 mg)と共に１時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥し、そのフマル酸塩として純粋な生成物を得た。1H-NMR (DMSOd6／400 MHz) δ 8.43-8.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。LC／MS, tr = 1.55分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 464 (M+H)。
実施例４６５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド
Figure 0005325380
 300 mlの高圧ガラス反応管において、(16.3 g, 45 mmol)を1,4-ジオキサン(90 mL)中に溶解した。反応管を密閉し、そして170℃で、前もって熱した油浴に浸漬した。反応物を170℃(165〜170℃)で1.5時間加熱し、次いで室温まで冷やした。反応物を、セライトおよびシリカゲルのプラグを通して反応混合物を濾過することにより後処理した。次いでプラグをメタノール-CH2Cl2混合物(１：５) 500 mlで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の粗製アルデヒド14.2 gを得た。
工程２
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーを備えた500 mlの３首丸底フラスコにおいて、4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド (14.2 g, 37.7 mmol)をメタノール (200 mL) 中に溶解した。反応混合物を０℃まで冷やし、そしてこれに水素化ホウ素ナトリウム(2.13g, 56.30 mmol)を、ゆっくり一部ずつ添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応が完結するまで進めた。約2.5時間の撹拌後、反応を室温まで温め、次いで濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(100 mL)中に取り上げ、そして希HCl (水層のpHは約４であった)で洗浄した。有機抽出物をブライン(１×50 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶化し、所望のアルコール7.56 g (44％収率−工程１から始めて)を得た。
工程３
表題化合物の製造
100 mlの丸底フラスコにおいて、工程２からの4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(2.49 g, 6.56 mmol)をアセトニトリル(35 mL)中に溶解した。反応混合物を氷浴で10分間、０℃まで冷やし、次いでN-ブロモスクシンアミド（N-bomosuccinamide）(1.17g, 6.6 mmol)を充填した。混合物を０℃で、窒素雰囲気下、２時間撹拌した。次いで反応物を、真空下でアセトニトリルを除去することにより後処理した。次いで得られた残留物を濾過し、少量のアセトニトリルから洗浄し、黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.695-7.588 (m, 2H), 7.368-7.314 (m, 3H), 7.175 (dt, J = 8.5, 2.5, Hz, 1H), 6.760 (s, 1H), 5.712 (t, J = 5.674 Hz, 1H), 5.384 (s, 2H), 4.004-3.990 (m, 2H); ES-HRMS m／z 458.0013 (C19H13BrF4NO3について算出されたM+H 要求値458.0013)。
実施例４６６
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、アセトニトリル(15 mL)中に4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.5g, 3.9 mmol)を取り、そしてこれにN-クロロスクシンイミド(580 mg, 4.3 mmol)を添加することにより製造した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後少量の追加のN-クロロスクシンイミド(50 mg, 0.4 mmol)を反応物に添加した。撹拌を１時間続けた。反応混合物をフリット化された漏斗に通して濾過し、粗製物質を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.61 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H); ES-HRMS m／z 414.0515 (C19H13ClF4NO3について算出されたM+H, 要求値414.0520)。
実施例４６７
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド
表題化合物の製造。50 mlの１首丸底フラスコにおいて、4-[(2,4-ジフルオロベンジル)
オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒ
ド (0.36 g, 0.95 mmol)をアセトニトリル(５mL)中に溶解した。反応混合物を氷浴で０℃まで冷やし、そしてN-ブロモスクシンアミド (0.17 g, 0.95 mmol)を充填した。混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。２時間後、溶媒を真空蒸発させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 10.40, 2.56 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.35 Hz, 2H), 7.19 (dt, J =8.60, 2.44 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.50 (s, 2H); ES-MS m／z 455.9836 (C19H11BrF4NO3について算出されたM+H, 要求値455.9859)。
実施例４６８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
50 mlの丸底フラスコにおいて、5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド (0.456 gm, 1.0 mmol)をジクロロメタン(５mL)中に撹拌した。この混合物に、ジメチルアミンの2M THF溶液 (1.25ml, 2.5 mmol)を添加した。混合物を、窒素雰囲気下および室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.37 g, 1.75 mmol)を添加し、引き続き酢酸を２〜３滴添加した。次いで混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発により除去し、そして残留物を酢酸エチル(30 ml)中に取り上げ、そして炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして減圧濃縮した。粗生成物を、(３：１)酢酸エチル-ヘキサン〜(０：100)酢酸エチルの溶媒勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物0.14 g(30％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.58 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.22 (dt, J=8.73, 2.60 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.96 (s, 6H); ES-MS m／z 485.0 (M+H)。ES-HRMS m／z 485.0457 (C21H18BrF4N2O2について算出されたM+H, 要求値 485.0489)。
実施例４６９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、実施例468に記載される手順と同様の手順を用いることにより、ジクロロメタン(７mL)中で5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド (0.456 g, 1mmol)をモルホリン(0.13 ml, 1.5 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.42 g, 2.0 mmol)と反応させることにより製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。(50：50→０：100)ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、所望の生成物0.15 g (29％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.57 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.20 (dt, J=8.64, 2.48 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.37 (app t, J=4.37 Hz, 4H), 3.13 (s,2H), 2.08 (t, J=4.19 Hz, 4H); ES-HRMS m／z 527.0600 (C23H20BrF4N2O3について算出されたM+H 要求値527.0594)。
実施例４７０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、実施例468に記載される手順と同様の手順を用いることにより、ジクロロメタン(４mL)中で5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルバルデヒド-(0.319 g, 0.7 mmol)を2-メトキシエチルアミン(0.086 ml, 1.0 mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.42 g, 2.0 mmol)と反応させることにより製造した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。(50：50→０：100)ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、所望の生成物0.13 gを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (q, J=6.89 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 6.90 (dt, J=7.90, 2.78, Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 10.60, 2.34 Hz, 1H), 6.51 (s,1H), 5.24 (s,2H), 3.33 (t, J=4.69 Hz,1H), 3.30 (s, 3H), 2.57(t, J= 4.86 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H); ES-HRMS m／z 515.0548 (C22H20BrF4N2O3について算出されたM+H, 要求値515.0594)。
実施例４７１
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸
100 mlの丸底フラスコにおいて、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.70 g, 3.7 mmol)をアセトン(10 mL)中に溶解し、そして氷浴で０℃まで冷やした。反応物に、Jonesの1Mアセトン溶液(５ml, 過剰量)を添加した。さらにJones試薬をゆっくり時間をかけて(約６時間)、反応が完結するまで添加した。次いで反応物を濃縮乾固した。次いで残留物を酢酸エチル(10 mL)中に取り上げ、そしてブラインで洗浄した。暗い黄色から褐色の粗生成物を、1N NaOH水溶液中に溶解することにより精製した。残った有機不純物をジエチルエーテルで抽出することにより除去した。有機層を捨て、そして水層を希HClで酸性化し (pH約１まで)、純粋の酸を沈殿させ、次いでこれを濾過し、そしてエーテルで摩砕し、所望の生成物1.17 g (65％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (q, J= 9.41 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.34 (dt, J= 10.11, 2.78 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.18 (dt, 8.90, 2.42 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)。ES-HRMS m／z 471.9814 (C19H11BrF4NO4について算出されたM+H 要求値471.9808)。
実施例４７２
Figure 0005325380
 メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-メチルベンゾエート
工程１
メチル4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバー、Dean Starkトラップおよびコンデンサーを備えた50 mlの１首丸底フラスコにおいて、4-アミノ-2-メチル-メチルベンゾエート (1.19g, 11.63 mmol)および4-ヒドロキシ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(1.611g, 12.78 mmol)を一緒に混合し、そして1,2-ジクロロベンゼン(５mL)中に溶解した。混合物を激しく撹拌し、次いで165 0℃で前もって加熱した油浴に置いた。反応物を165 0℃で1.5時間維持し、そして室温まで冷やした。反応物をトルエン(10 mL)で希釈し、次いで室温で２時間撹拌することにより後処理した。明褐色沈殿物を生じた。粗生成物を濾過により単離し、次いでエーテルで摩砕した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 8.46 Hz, 1H), 7.26 (d , J= 8.12 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 2.32 Hz, 1H), 5.54 (d, J=2.32 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (s,3H)。ES-HRMS m／z 272.0880 (C15H14NO4について算出されたM-H, 要求値272.1001)。
工程３
メチル4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1 (2H)-イル)-3-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルベンゾエートを、実施例465−工程３に記載の手順と同様の手順に従って、アセトニトリル中で-メチル4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルベンゾエートをＮ−ブロモスクシンアミド（N-bomosuccinamide）と反応させることにより製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.76, 2.02 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.54, 1H), 6.09 (s,1H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s,3H), 1.74 (s, 1H)
。ES-HRMS m／z 352.0195 (C15H14BrNO4について算出されたM+H, 要求値352.0185)。
工程４
表題化合物を、メチル 4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルベンゾエート (0.92 g, 2.61 mmol)を取り、そして乾燥DMF (５mL)中に溶解することにより製造した。次いで、炭酸カリウム(0.432 g, 3.13 mmol)および2,4ジフルオロベンジルブロミド(0.335 ml, 2.61 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷−水100 mlに注ぐことにより後処理し、これにより沈殿の形成を生じ、フリット化された漏斗に通す濾過により単離した。粗生成物をエーテルで洗浄し、そして真空乾燥し、純生成物0.85 g (76.20％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J =8.04, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.17 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.71 (s,1H), 5.32 (s,2H), 3.86 (s,3H), 2.00 (s,3H), 1.86 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 478.0459 (C22H19BrF2NO4について算出されたM+H 要求値478.0466)。
実施例４７３〜４７６
Figure 0005325380
 実施例473〜476の化合物を、実施例472の化合物の誘導体化（derivitazion）により製造した。
Figure 0005325380
 実施例473〜476の化合物のNMR特性評価
Figure 0005325380
実施例４７７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 表題化合物を、4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルベンゾエートについて上記で概略される手順と同様の手順において製造した。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.59 (d, J= 2.84 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.39, 2.44 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.44, 1H), 5.89 (d, J=2.73 Hz, 1H), 5.53(d, J=2.30, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 294.0127 (C13H13BrNO3について算出されたM+H, 要求値294.0130)。
工程２
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2 (1H)-オン(7.35 g, 25.0 mmol)をDMF (15 mL)中に溶解し、そして炭酸カリウム(4.14 g, 30.0 mmol)および2,4 ジフルオロベンジルブロミド(3.21 ml (25.0 mmol)と共に室温で２時間撹拌した。反応物を継続した撹拌の下、氷水300 mlに注ぐことにより後処理した。白色沈殿物を得て、コレを濾過により単離し、そしてさらにエーテルで摩砕することにより精製し、所望の生成物3.06 g (29％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.45, 2.22 Hz, 1H), 7.31 (dt, J= 9.79, 2.22 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.05 (d, J= 2.58 Hz, 1H) , 5.93 (d, J= 2.66 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 (s, 3H。ES-HRMS m／z 420.0390 (C20H17BrF2NO2について算出されたM+H, 要求値420.0411)。
工程３
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 予め真空排気されそして窒素で満たされた50 mlの丸底フラスコにおいて、1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2 (1H)-オン(0.420 g, 1.0 mmol)を乾燥THF(10 mL)中に溶解した。この混合物に、Pd (PPh3)4 (0.173 g, 0.15 mmol) を添加した。反応フラスコをゴム隔膜で密閉し、真空排気し、そして窒素で満たした。窒素雰囲気下、トリブチル(ビニル)スズ(0.35 ml, 1.2 mmol)を密閉した反応混合物に添加し、そして50℃で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで生成物を抽出することにより後処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(50：50→０：100)で溶出し、所望の生成物0.32 g (69％)を得た。
工程４
表題化合物を、実施例465の工程３に記載されるのと同様の手順を用いて、０℃でアセトニトリル(９mL)中、4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.64 g, 1.74 mmol)をN-ブロモスクシンアミド(0.325 g, 1.83 mmol)と反応させることにより製造し、所望の生成物0.423 g (再結晶後、54. ％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67(app q, J= 7.59 Hz, 1H), 7.48(s,1H), 7.42(dd, J=8.21,1.98 Hz,1H), 7.33(dt, J=10.00, 2.27 Hz, 1H), 7.17(dt, J=8.51, 2.44 Hz, 1H), 7.13(d, J=7.88 Hz, 1H) 6.74(dd, J=11.29, 6.34 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88(d, J= 17.85, 1H), 5.32-5.30 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s,3H)。ES-HRMS m／z 446.0579 (C22H19BrF2NO2について算出されたM+H, 要求値446.0568)。
実施例４７８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.126 g, 0.28 mmol)を、アセトン(３mL)および水(１mL)の混合物中に溶解した。これに4-メチルモルホリンN-オキシド(0.032 g, 0.28 mmol)を添加し、そして触媒量(約５mgs)の酸化オスミウムを添加し、そして窒素雰囲気下で撹拌した。約２時間後、反応物をアセトンの蒸発により後処理した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして濃縮し、暗色固体を得て、これをさらにカラムクロマトグラフィーにより精製し、炭色固体0.049 g (37％ 収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (q, J=8.24 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.17 (dt, J= 8.62, 2.62 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9.36, 2.24 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.74(t, J=6.16Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.45(app t, J=6.12 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.85 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 480.0625 (C22H21BrF2NO4について算出されたM+H, 要求値480.0623)。
実施例４７９
Figure 0005325380
 メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-クロロベンゾエート
工程１
メチル4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 実施例465−工程３に記載されるのと同様の反応条件下、メチル3-アミノ-4-クロロベンゾエート (14.5g, 78.2 mmol)および4-ヒドロキシ-6-メチルピランとの縮合反応により、所望の生成物12.32 (53.8％)を得た。
工程３
メチル-4-クロロ-3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 250mlの丸底フラスコにおいて、工程１からのメチル4-クロロ-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエート (5.28 g, 18.0 mmol)を、実施例472、工程３と同様の手順を用い、DMF中の2,4-ジフルオロ-ベンジルブロミド(3.72 g, 18.0 mmol)と反応させた。水性の後処理およびクロマトグラフィー精製の後、純生成物2.3 g (30％)を得た。
工程４
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-クロロベンゾエートを、実施例465の工程３に記載される手順と同様の手順を用いて、メチル-4-クロロ-3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (2.3 g, 5.47 mmol)を、０℃でアセトニトリル(10 mL)中のＮ−ブロモスクシンアミド (0.97 g, 5.47 mmol)と反応させることにより製造し、所望の生成物1.80g (66.2 ％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J=9.70 Hz, 1H), 7.68 (q, J= 7.62, 1H), 7.34(dt, J=10.07, 2.46 Hz, 1H), 7.17 (dt,J= 8.72, 2.90 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。ES-MS m／z 495.9757 (C21H14BrClF2NO4について算出されたM-H, 要求値495.9795)。
実施例４８０
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-クロロ安息香酸
50 mlの丸底フラスコにおいて、メチル-4-クロロ-3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (0.450 g, 0.90 mmol)を、THF (５mL)中で撹拌した。この混合物に、水 (1.5 mL)中の溶液としてNaOH (0.120 g, 3.0 mmol )を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。THFを蒸発させ、そして残留物を希HClで酸性にした。白色沈殿物を得た。生成物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して所望の生成物0.375 g (86％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J=7.78, 1.73 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.08Hz, 1H), 7.33 (dt, J=9.95, 2.59 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.22, 2.59 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32(s, 2H), 1.89 (s,3H)。ES-MS m／z 481.9585 (C20 H12BrClF2NO4について算出されたM-H, 要求値481.9601)。
実施例４８１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-ヒドロキシ-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチル ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(23.0 g, 182.2 mmol)および3-アミノ-4-メチルベンジルアルコール(25.0 g, 182.2 mmol)を、1,2-ジクロロベンゼン25 ml中に取り上げた。
溶液を、J-Kem温度コントローラープローブおよび加熱用マントルを備えた250 mlの丸底フラスコにおいて165℃まで加熱した。別個の250 mlの丸底フラスコにおいて、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(23.0 g, 182.2 mmol) を1,2-ジクロロベンゼン25 ml中に懸濁し、そしてまた165℃まで加熱した。ピロン溶液をアニリンを含むフラスコに注ぎ、そして反応物を165℃で20分間撹拌した。反応物を室温まで冷やした。反応内容物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層および水層を分離した。水層を濃HClの滴下による添加で酸性にした。生成物を、n-BuOHを用いて酸性の水層から抽出した。N-BuOHを真空中で除去し、赤っぽい褐色油状物を生成した (8.5 g, 19％)。内容物をさらに精製することなく次の反応に進めた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.08 (br s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H). LC／MS, tr = 1.42分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 246.1131 (M+H)。ES-HRMS m／z 246.1107 (C14H16NO3について算出されたM+H 要求値246.1125)。
工程２
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチル-ピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程１から)(8.0 g, 32.6 mmol)を、室温でジメチルホルムアミド50 ml中の2,4-ジフルオロベンジルブロミド(4.2 ml, 32.6 mmol)およびK2CO3 (4.5 g, 32.6 mmol)と共に活発に撹拌した。８時間の撹拌後、H2O (100 ml) を反応混合物に添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、そしてNa2SO4上で乾燥した。酢酸エチルを真空中で除去した。黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルのプラグに通し、まず酢酸エチル／ヘキサン (１：１) 500 mlで溶出した。この溶出液を取っておいた。次に、酢酸エチル(100％)を所望の生成物がシリカから完全にフラッシュされるまで（３リッター）プラグに通した。溶媒を真空中で除去した。明黄色油状物を得た (7.5 g, 62％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.42 (d, J = .81 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 1.61, 1.00 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.38分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水). ES-MS m／z 372 (M+H)。
工程３
表題化合物の製造
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチル-ピリジン-2(1H)-オン(工程２から)(4.0 g, 10.8 mmol)を室温でCH2Cl2 100 ml中のN-ブロモスクシンイミド(2.1 g, 11.9 mmol)と2.0時間撹拌した。反応物を回転蒸発器で蒸発させ、そして得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥し、白色固体を得た (3.9 g, 80％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (app q, J = 6.24 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.01 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 0.63 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); ES-MS m／z 450 (M+H)。ES-HRMS m／z 450.0467 (C21H19BrF2NO3について算出されたM+H 要求値450.0511)。
実施例４８２
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、工程２、実施例481からの生成物を臭素化する代わりに塩素化することを除き、実施例481について記載の手順と同様の手順により製造した。手順は以下である:
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチル-ピリジン-2(1H)-オン(上記実施例481、工程２から) (7.0 g, 18.8 mmol)を、CH2Cl2 50 ml中のＮ−クロロスクシンイミド(2.5 g, 18.8 mmol)と一晩還流した。反応物を回転蒸発器で蒸発させ、そして生じた固体をMeOH中に撹拌した。 沈殿物をフィルターパッド上に回収し、MeOHで洗浄し、そして真空乾燥し、白色固体を得た(1.6 g, 21％)。1H NMR (300 MHz, DMF-d7) δ 7.85 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.81, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m／z 406 (M+H)。ES-HRMS m／z 406.1033 (C21H16ClF2NO4について算出されたM+H 要求値406.1016)。
実施例４８３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-アミノ-4-クロロ-ベンジルアルコールの製造
Figure 0005325380
 3-ニトロ-4-クロロ-ベンジルアルコール(23.0 g, 122.6 mmol)をイソプロピルアルコール(175 ml)および水 (35 ml) 中に取り上げた。鉄粉末(＜10ミクロン)(68.0 g, 1.2モル)およびNH4Cl (66.0 g, 1.2モル)を添加した。懸濁液を、加熱用マントルおよびJ-Kem温度コントローラープローブを備えた３首丸底フラスコにおいて、70℃、オーバーヘッドで撹拌した。４時間後、イソプロピルアルコールを真空中で除去した。水(100 ml)および濃HCl (10 ml)を混合物に添加した。内容物を分液漏斗に移し、そして酢酸エチルを用いて不純物の水層を抽出した。次いで、この水層を50％ NaOH水溶液で塩基性にした。生成物を、塩基性の水層から酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥し、次いで真空中で除去した。残った残留物を50％ 酢酸エチル／ヘキサン中に取り上げ、そして沈殿物をフィルターパッド上に回収した。沈殿物を50％ 酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、綿状の褐色固体を得た (8.4 g, 44％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.01, 0.61 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H); LC／MS, tr = 0.32分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水); ES-MS m／z 158 (M+H)。
工程２
1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 3-アミノ-4-クロロ-ベンジルアルコール (8.0g, 51.0 mmol)および4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(6.4 g, 51.0mmol)を、1,2-ジクロロベンゼン(50 ml)中に取り上げた。混合物を165℃の油浴に入れ、これを20分間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、そして反応物を飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで不純物を抽出することにより後処理した。生成物は水層に残った。塩基性水層を濃HClで酸性にした。生成物を酢酸エチルにより酸性水層から抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。生成物を26％収率の黄色油状物として得て、そしてさらに精製することなく次工程にもっていった。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.51
(dd, J = 8.46, 2.22 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.84 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.97 (s, 3H); LC／MS, tr = 0.25分および1.41分(互変異性体), (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 266 (M+H)。
工程３
1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程２から) (3.5g, 13.2 mmol)を、DMF (10 ml)中に取り上げ、そして０℃まで冷やした。2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.7 ml, 13.2 mmol)およびK2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol)を添加し、そして反応物を６時間撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3 水溶液を添加しそして酢酸エチルで抽出することにより後処理した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。生成物を83％粗収率で得て、そして褐色油状物として次工程にもっていった。LC／MS, tr = 2.48分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 392 (M+H)。ES-HRMS m／z 392.0853 (C20H17ClF2NO3について算出されたM+H 要求値392.0860)。
工程４
表題化合物を、1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程３から)(1.8g, 4.6 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.82 g, 4.6 mmol)から、CH2Cl2 (10 ml)中にそれらを溶解し、そして室温で２時間撹拌することにより製造した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をCH3CN中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そしてCH3CNでリンスし、白色固体を得た(370 mg, 17％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (app q, J = 6.24 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz 1H), 7.26 (d, J = 0.81 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 11.08, 8.66, 2.42 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 0.81 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m／z 471 (M+H)。ES-HRMS m／z 471.9953 (C20H16BrClF2NO3について算出されたM+H 要求値471.9944)。
実施例４８４
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を、65℃のジクロロエタン(20 ml)中で1-[2-クロロ-5-(ヒドロキシメチル)
フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.4 g, 6.1 mmol)およびNCS (815.0 mg, 6.1 mmol)から製造した。触媒量のジクロロ酢酸(２滴)
を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、次いで50％ 酢酸エチル／ヘキサン中
に取り上げ、残ったスクシンイミドを除去した。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、次いで真空乾燥し、白色粉末を得た(180 mg, 6.9％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61
(app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz 1H), 7.27 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.20(s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.03 (s, 3H); ES-MS m／z 426 (M+H)。ES-HRMS m／z 426.0453 (C20H16Cl2F2NO3について算出されたM+H 要求値426.0470)。
実施例４８５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛5-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
工程１
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアルデヒドの製造
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.5g, 3.33 mmol) を75％ CH3CN／CH2Cl2 (20ml)中に溶解し、そして０℃まで冷やした。Dess-Martin Periodinane(2.8 g, 6.66 mmol)を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。このとき、反応物を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた残留物をジエチルエーテル中に取り上げ、そして沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そしてジエチルエーテルでさらに洗浄し、白色固体を得た(1.35 g, 91％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.65, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (ddd, J = 12.69, 8.86, 2.62 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m／z 448 (M+H)。ES-HRMS m／z 448.0347 (C21H17BrF2NO3について算出されたM+H 要求値448.0354)。
工程２
表題化合物の製造
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアルデヒド (工程１から) (0.50 g, 1.11 mmol) をCH2Cl2 (10 ml)中に溶解した。N,N-ジメチルアミン(THF中の2.0 M) (1.11 ml, 2.22 mmol) を添加した。この混合物を室温で12時間撹拌した。次に、トリ−アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.47 g, 2.22 mmol)を添加し、そして反応物を２時間さらに撹拌した。反応物を1N NaOH水溶液で洗浄し、次いでCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した。水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。生じた残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。ジエチルエーテル中の1M HCl(５ml)を添加し、そして沈殿物をフィルターパッド上に回収した。この沈殿物は吸湿性であった。次いでこの吸湿性固体を熱い酢酸エチル中に取り上げた。ヘキサンを沈殿物がクラッシュアウト（crashed out）するまで添加した。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、白色固体を得た(150 mg, 26％)。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.42 (m, 3H), 7.17 (s,1H), 6.86 (m, 2H), 6.53(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.18(s, 1H), 2.72(s, 6H), 1.85(s, 3H), 1.82(s, 3H); ES-MS m／z 477 (M+H)。ES-HRMS m／z 477.0955 (C23H24BrF2N2O2について算出されたM+H 要求値477.0984)。
実施例４８６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛5-[(イソプロピルアミノ)メチル]-2-メチルフェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
表題化合物を、実施例485 (工程２)についての上記手順に従って、3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアルデヒド (工程１から) (0.50 g, 1.11 mmol)のイソ-プロピルアミン(0.13 g, 2.22)との還元的アミノ化により製造し、所望の化合物を得た (0.49g, 84％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (app カルテットtet, J = 6.58 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.29(br s, 1H), 7.03(m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.46(m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.58 Hz, 6H) ; ES-MS m／z 491 (M+H)。ES-HRMS m／z 491.1107 (C24H26BrF2N2O2について算出されたM+H 要求値491.1140)。
実施例４８７
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0005325380
 工程１
メチル 3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾエートの製造
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(22.9 g, 181.6 mmol)およびメチル-3-アミノ-2-メチルベンゾエート (25 g, 151.3 mmol)を、J-Kem温度コントローラープローブ、Dean-Starkトラップ、および加熱用マントルを備えた250 mlの３首丸底フラスコにおいて、1,2-ジクロロベンゼン50 ml中に懸濁した。反応物を165℃まで15分間加熱し、この間に水およびいくらかの1,2-ジクロロベンゼンをDean-Starkトラップに回収した。反応物を約110℃まで
冷やした。この時点でトルエン200 mlを添加した。フラスコを撹拌しながら０℃の氷浴に入れた。「オイルアウト（oiling out）」が生じた。トルエンを添加し過ぎた場合、溶媒をいくらか真空中で除去した。油状物を溶液にもどし、そして明るい褐色沈殿物を残した。トルエン混合物を室温で72時間撹拌した。沈殿物をフィルターパッド上に回収した。沈殿物を濾過し、そしてトルエンで３回洗浄し、50℃の水で３回洗浄し、過剰のピロンを除去し、そして真空乾燥し、黄褐色固体を得た (16.5 g, 40％収率)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06 (dd, J = 8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.06, Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 2.42, 0.81 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.42 1H), 3.94 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); ES-MS m／z 274 (M+H)。ES-HRMS m／z 274.1066 (C15H16NO4について算出されたM+H 要求値274.1074)。
工程２
メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾエート (工程１から) (16.5 g, 60.4 mmol)、2,4-ジフルオロベンジルブロミド(7.8 ml, 60.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド250 ml中に取り上げ、そして混合物を０℃まで冷やした。K2CO3 (8.3g, 60.4 mmol) を添加し、そして反応物を12時間撹拌し、この間反応物を室温まで温めた。LC／MSは12時間後に出発物質の存在を示した。過剰のK2CO3を、2,4-ジフルオロベンジルブロミド0.50 mlを伴なって室温で添加した。反応物をさらに２時間撹拌した。飽和NaHCO3 水溶液を反応容器に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、ついで水で洗浄した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させた。生成物を粗製油状物として次の工程に進めた (24.1 g, 量的収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.61, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 2.62, 0.81 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H); ES-MS m／z 400 (M+H)。ES-HRMS m／z 400.1374 (C22H20F2NO4について算出されたM+H 要求値400.1355)。
工程３
3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート (14g, 35.0 mmol)(工程２から)を、THF (25 ml)およびH2O中に取り上げた。2.5 N NaOH水溶液を添加し、そして反応物を室温で30分間撹拌した。反応物を濃HClの添加により酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。溶媒の真空除去において、生成物が酢酸エチルからクラッシュした。この沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そして50％ 酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、白色粉末を得た (９g, ７％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, J = , 1.61 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (app q, J = 8.26, 1H), 7.43 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 2.62, 1.81 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); ES-HR／MS m／z 386.12 (C21H18F2NO4について算出されたM+H 要求値386.1198)。
工程４
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造。
Figure 0005325380
 3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸 (5.9 g, 15.2 mmol) (上記工程３から)を、ジクロロメタン(25 ml)中に取り上げた。N-ブロモスクシンイミドを添加し、そして反応物を14時間撹拌した。ジクロロメタンを真空中で除去し、そして残留物をアセトニトリル中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そしてアセトニトリルでリンスし、白色固体として所望の生成物を得た(5.2 g, 74％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87 (dd, J = 7.85, 1.61,Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.69 (app q, J = 8.06 Hz 1H), 7.57 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 8.66, 2.22 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ES-MS m／z 464 (M+H)。ES-HRMS m／z 464.0275 (C21H17BrF2NO4について算出されたM+H 要求値464.0304)。
工程５
表題化合物の製造
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸 (上記工程４から) (1.9g, 4.10 mmol) を、CH2Cl2 20 ml中に溶解した。エタノールアミン(297 μl, 4.92 mmol) を添加し、引き続き順番にEDCI (0.764 g, 4.92 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.665g, 4.92 mmol)およびトリエチルアミン(1.14 ml, 8.20 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNH4Clでクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和NaHCO3 水溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、そしてH2Oで洗浄し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させた。生じた残留物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕し、固体を得て、これを真空乾燥し、白色固体を得た(1.5g, 72％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.62 (app q, J = 8.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); ES-MS m／z 507 (M+H)。ES-HRMS m／z 507.0719 (C23H22BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値507.0726)。
実施例４８８〜４９１
Figure 0005325380
 実施例488〜491〜476の化合物は、実施例487に示される手順に従って基本的に製造される。
Figure 0005325380
実施例４９２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート (上記で製造されるように) (1.8g, 4.51 mmol)を、CH2Cl2 (10 ml) 中に取り上げた。N-ブロモスクシンイミド(0.80 g, 4.51 mmol) を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。CH2Cl2を真空中で除去し、そして残留物をCH3CN中に取り上げた。得られた沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そしてCH3CNで洗浄し、白色固体を得た(0.30 g, 14％, 第一の収量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 8.06, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.61 Hz, 2H), 7.65 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.06, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 478.0476 (C22H19BrF2NO4について算出されたM+H 要求値478.0476)。
工程２
表題化合物の製造。メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート (0.22 g, 0.46 mmol)をTHF中に取り上げ、そして０℃まで冷やした。MeMgCl (THF中の3.0 M) (0.73 ml, 2.2 mmol)を０℃の溶液にゆっくり添加した。反応は０℃の浴温度を維持することなく進めた。反応は２時間以内に完結した。このとき混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、H2Oで洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を50％ 酢酸エチル／ヘキサン中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そして50％ 酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、白色固体を得た(0.10 g, 45％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (app q, J = 8.26, Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.06, 2.01 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 478.0785 (C23H23BrF2NO3について算出されたM+H 要求値478.0824)。
実施例４９３
Figure 0005325380
 メチル 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート
表題化合物を、ジクロロエタン(25 ml)中のメチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート (1.46g, 3.66 mmol)を取り上げ、N-クロロスクシンイミド(0.49g, 3.66 mmol)、ジクロロ酢酸(触媒)を添加し、そして50℃まで６時間加熱することにより製造した。このとき、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッド上に回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 7.85, 1.61 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.81 Hz, 2H), 7.62 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.85, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 434.0932 (C22H19ClF2NO4について算出されたM+H 要求値434.0965)。
実施例４９４
Figure 0005325380
 メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンゾエート
工程１
メチル 3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(24.5 g, 193.9 mmol)およびメチル-3-アミノ-2-クロロベンゾエート (30 g, 161.6 mmol)を、J-Kem温度コントローラープローブ、Dean-Starkトラップ、および加熱用マントルを備えた250 mlの３首丸底フラスコにおいて1,2-ジクロロベンゼン75 ml中に懸濁した。反応物を175℃まで20分間加熱し、この間に水およびいくらかの1,2-ジクロロベンゼンをDean-Starkトラップにおいて回収した。反応物を約110℃
まで冷ました。この時点で、トルエン200 mlを添加した。トルエン混合物を室温で72時間撹拌した。沈殿物をフィルターパッド上に回収した。沈殿物を濾過し、そしてトルエンで３回、50℃の水で３回洗浄し、過剰のピロンを除去し、そして真空乾燥し、黄褐色固体を得た(13.0 g, 27％収率)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.26, Hz, 1H), 6.14(dd, J = 2.42, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.42 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.81分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 294 (M+H)。
工程２
メチル 3-クロロ-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエート (工程１から) (2.4g, 8.17 mmol)をDMF (10 ml)中に取り上げた。2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.05 ml, 8.17 mmol)およびK2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol)を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。このとき、反応物を水 (200 ml)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、琥珀色油状物を得た。(2.62 g, 77％粗製収率)。LC／MS, tr = 2.79分(50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 294 (M+H)。
工程３
表題化合物の製造。メチル3-クロロ-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート (工程２から) (2.60g, 6.21 mmol)をCH2Cl2 (20 ml)中に取り上げた。N-ブロモスクシンイミド(1.11g, 6.21 mmol)を添加し、そして混合物を室温で４時間撹拌した。CH2Cl2を真空中で除去し、そして残留物をCH3CN中に取り上げた。得られた沈殿物をフィルターパッド上に回収し、そしてCH3CNで洗浄し、白色固体を得た(0.75 g, 24％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.19, 1H), 6.96 (dt, J = 8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 497.9892 (C22H16BrClF2NO4について算出されたM+H 要求値497.9914)。
実施例４９５
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリジノン(20 g, 99.6 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)を充填した。K2CO3 (13.7 g, 99.6 mmol)およびKI (1.6 g, 9.6 mmol)を添加し、引き続き3-フルオロベンジルブロミド(14.6 mL, 119.4 mmol) を添加した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、そして熱い酢酸エチルで処理した。固体を炉別し、濾液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を熱い酢酸エチル中に溶解し、そしてヘキサンで沈殿し、表題化合物を得た(10 g, 33％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 2.68および7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.08 (s, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114.88 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 310.1271 (C19H17FNO2について算出されたM+H 要求値310.1238)。
工程２
1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 小さいパーボトルに、SC-82484 (10 g, 32.3 mmol)、エタノール(175 mL)および10％ Pd／C (0.5 g)を充填した。系を窒素および水素の両方で２回フラッシュした。反応混合物を出発物質がLC-MSにより見えなくなるまで30 psiで水素化した。反応混合物をセライトでスラリーにし、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液およびその後のエタノール洗浄液を減圧濃縮し、ベージュ色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.05 (dd, J = 2.58および7.67 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -115.33 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 218.0641 (C12H11FNO2について算出されたM+H 要求値218.0612)。
工程３
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 工程２からの生成物 (0.5 g, 2.28 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアミン(４mL, 33.6 mmol)を、窒素でフラッシュされた培養試験管において合わせた。この試験管に蓋をし、180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空蒸留し、そして残留物をシリカ上のク
ロマトグラフィーに付した(95：５ 酢酸エチル: メタノール)。最終化合物を明黄色固体
として単離した (0.16 g, 36％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 3H), 7.03 (d,
J = 8 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 3.2および8.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33 (s, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.88 (1 F), -115.33 (1F), -116.78 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 345.1221 (C19H17F3N2Oについて算出されたM+H 要求値345.1209)。
工程４
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 N-ブロモスクシンイミド(81 mg, 0.46 mmol)を、塩化メチレン(10 mL)中の工程３からの生成物 (0.15 g, 0.44 mmol)の溶液に添加した。25℃で１時間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.2 (m, 4H), 7.07 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6 Hz, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.64 (1 F), -112.75 (1F), -114.79 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 423.0275 (C19H15BrF3N2Oについて算出されたM+H 要求値423.0314)。
実施例４９６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ｝ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を基本的に実施例495のように製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54
(m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (q, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.4 (br m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -63 (3 F), -112 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 455.0388 (C20H16BrF4N2Oについて算出されたM+H 要求値455.0377)。
実施例４９７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(3-フルオロベンジル)-4-｛[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]
アミノ｝ピリジン-2(1H)-オン
表題化合物を基本的に実施例495のように製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43
(m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.65 (d, J = 10Hz, 1H), 5.46
(br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (s, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -61.31
(3 F), -112.69 (1 F), 112.97 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 473.0246 (C20H15BrF5N2Oについて算出されたM+H 要求値473.0282)。
実施例４９８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ]-1-(3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
表題化合物を基本的に実施例495のように製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27
(m, 1H), 7.19 (app t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.95 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.47 (d J = 6 Hz, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112.67 (1 F), -116.39 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 439.0047 (C19H15ClBrF2N2Oについて算出されたM+H 要求値439.0019)。
実施例４９９
Figure 0005325380
 表題化合物を基本的に実施例495のように製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35
- 7.2 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5および8 Hz, 1H), 7.05 (app d, J = 7.2 Hz, 3H),
6.97 (m, 4H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.46 (d,
J = 6.4 Hz, 2H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112.5 (1 F), -113 (1 F) ppm
。ES-HRMS m／z 405.0431 (C19H16BrF2N2Oについて算出されたM+H 要求値405.0409)。
実施例５００
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 (0.3 g, 1.39 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアミン(１mL, 8.4 mmol)を、窒素でフラッシュされた培養試験管中で合わせた。この試験管に蓋をし、180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空蒸留した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (dd, J = 1.7および4.8Hz, 2H), 7.38 (q, J = 10および15 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 1および2.5Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.73 (1 F), -116.66 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 342.1422 (C19H18F2N3Oについて算出されたM+H 要求値342.1418)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 N-ブロモスクシンイミド(77 mg, 0.43 mmol)を、塩化メチレン(10 mL)中の工程１の生成物(0.14 g, 0.41 mmol)の溶液に添加した。25℃で１時間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。この混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残留物をヘキサンで摩砕し、黄色固体として表題化合物を得た(81 mg, 47 ％)。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 1.6および4.8Hz, 2H), 7.24 (q, J = 6.4および13.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.51 (m, 1 F), -114.66 (m, 1 F) ppm。ES-HRMS m／z 420.0524 (C19H17BrF2N3Oについて算出されたM+H 要求値420.0523)。
実施例５０１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
表題化合物を基本的に実施例500のように製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45
(d, J = 4.8Hz, 2H), 7.55 (app t, J = 6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.2Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.10 (d, J = 4.8Hz, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110.74 (1 F), -114.86 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 420.0533 (C19H17BrF2N3Oについて算出されたM+H 要求値420.0523)。
実施例５０２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.3 g, 1.26 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアミン(１mL, 8.4 mmol)を、窒素でフラッシュされた培養試験管中で合わせた。この試験管に蓋をし、180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空蒸留し、そして残留物をシリカ上のクロマトグラフィーに付した(１：１ ヘキサン: 酢酸エチル)。化合物は約50％の純度であり、そしてさらに精製することなく続けた(0.633 g)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.8Hz, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.93 (s, 3H) ppm。LC／MS, tr = 4.65分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 363 (M+H)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 N-ブロモスクシンイミド(168 mg, 0.945 mmol)を、塩化メチレン(10 mL)中の工程1の生成物(0.633 g)の溶液に添加した。25℃で1時間撹拌後、反応をLC-MSにより50 ％完結させた。さらにN-ブロモスクシンイミド(150 mg)を添加し、反応物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(0.05％ トリフルオロ酢酸を含む60：40 アセトニトリル: 水)により精製した。表題化合物をTFA塩として単離した (0.161g, 23％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
7.53 (m, 1H), 7.35 (q, J = 8, 15.6Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (app q,
J = 8, 16.4Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.94 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400
MHz, CD3OD) δ -77.33 (1 F), -113.60 (1 F), -116.63 (1F), -121.50 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 441.0231 (C19H14BrF4N2Oについて算出されたM+H 要求値441.0220)。
実施例５０３
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.3 g, 1.26 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアミン(１mL, 84 mmol)を、窒素でフラッシュされた培養試験管中で合わせた。この試験管に蓋をし、180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空蒸留し、そして残留物をさらに精製することなく使用した。N-クロロスクシンイミド(168 mg, 1.26 mmol)を、塩化メチレン(10 mL)中の残留物の溶液に添加した。25℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。この混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をシリカ上のクロマトグラフィーに付し (25：75 ヘキサン: 酢酸エチル)、表題化合物を得た(32 mg, ６％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 1H), 7.36 (q, J = 9.2および15.2Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 1.96 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113.78 (1 F), -116.72 (1 F), -121.57 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 397.0752 (C19H14ClF4N2Oについて算出さ
れたM+H 要求値397.0725)。
実施例５０４
Figure 0005325380
 3-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造
工程１
3-フタルイミドメチル-ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 3-フタルイミドメチル-ベンゾニトリルを文献(Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)に記載のように製造した。
工程２
3-(アミノメチル)ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 3-(アミノメチル)ベンゾニトリルを、文献 (Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)に記載のように製造した。
工程３
3-[(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 窒素でフラッシュされたパイレックス反応管に、3-(アミノメチル)ベンゾニトリル(１g, 7.9 mmol)、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(１g, 7.9 mmol)および水 (20 mL)を充填した。この管に蓋をし、そして加熱還流した。1.5時間後、生成物が溶液から沈殿した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、そして水で洗浄した。生成物をさらに精製することなく用いた (1.67g, 88 ％)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 1および2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 241.0968 (C14H13N2O2について算出されたM+H 要求値241.0972)。
工程５
3-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 工程４からの生成物 (0.5 g, 2.08 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルアミン(２mL, 16.8 mmol)を、窒素でフラッシュされた培養試験管中で合わせた。この試験管に蓋をし、180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空蒸留し、そして残留物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、出発物質を沈殿させた。残留物を逆相クロマトグラフィーに付した(0.05％ トリフルオロ酢酸を含む１：１ 水：アセトニトリル)。工程５の生成物を白色半固体として単離した (0.125g, 15％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61(d, J = 8Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 0.8および2.7Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.8Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.18 (s, 3H) ppm。LC／MS, tr = 4.87分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 366 (M+H)。
工程６
3-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造
Figure 0005325380
 N-クロロスクシンイミド(36 mg, 0.27 mmol)を塩化メチレン(10 mL)中の工程５の生成物(0.125 g, 0.26 mmol) の溶液に添加した。25℃で２時間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注いだ。混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をアセトニトリルで摩砕し、黄褐色固体として表題化合物を得た(20 mg, 13％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.33 (q, J = 8.4および14.8 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114.00 (1 F), -116.89 (1 F) ppm。LC／MS, tr = 5.49分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり
、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 400 (M+H)。
実施例５０５
Figure 0005325380
 4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾニトリルの製造
表題化合物を基本的に実施例504のように製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66
(d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (q, J =8および15.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77.52 (1F), -113.89 (1 F), -116.71 (1 F) ppm。LC／MS, tr = 5.49分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 400 (M+H)。
実施例５０６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
工程１
(3-アミノ-4-フルオロフェニル)メタノールの製造
Figure 0005325380
 オーバーヘッドスターラーを備えたフラスコに、4-フルオロ-3-ニトロベンジルアルコール(20g, 0.117 mol)および５：１ イソプロパノール: 水 200 mLを充填した。塩化アンモニウム (62 g, 1.17 mol) を添加し、引き続き鉄屑(65g, 1.17 mol)を添加した。混合物を、70℃で、LC-MSにより完結したことが認められるまで1.5時間撹拌した。液体をデカントし、そして固体をさらにイソプロパノール：水で洗浄した。イソプロパノールを除去し、そして残留物を0.5 N HClで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を2.5 N NaOHでpH 12-14にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。3-アミノ-4-フルオロフェニルメタノールを褐色固体として単離し(4.5g, 27％)、そしてさらに精製することなく用いた。LC／MS, tr = 2.40分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 142 (M+H)。ES-HRMS m／z 142.0692 (C7H8FNOについて算出されたM+H 要求値142.0663)。
工程２
1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 スターラーバー、Dean-Starkトラップおよびリフラックスコンデンサーを備えた100 mLの丸底フラスコに、 (3-アミノ-4-フルオロフェニル)メタノール (4.5 g, 31.9 mmol)、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(4 g, 31.9 mmol)およびo-ジクロロベンゼン(５ mL)を充填した。この系を170℃の油浴に10分間浸漬した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーに付した(0.05％ TFAを含む75：25 水：アセトニトリル)。生成物は精製後に出発物質をいくらか含み、そしてその生成物をさらに精製することなく用いた(1.27g, 15％)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.39 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2および7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.7および9.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 1.2および2.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 0.4および2.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 250.0862 (C13H13FNO3について算出されたM+H 要求値250.0874)。
工程３
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 100 mLの丸底フラスコ(窒素でパージされた)に、1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.2g, 4.82 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)を充填した。炭酸カリウム (0.6g, 4.4 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.56 mL, 4.4 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、そして残留物をシリカ上のクロマトグラフィーに付した(９：１ 塩化メチレン：エタノール)。不純な油状物(0.3g, 17％)をさらに精製することなく続けた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 1および2.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.35 (1F), -115.97 (1F), -127.31 (1F) ppm。LC／MS, tr = 5.05分(50℃、検出254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 375 (M+H)。
工程４
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 N-ブロモスクシンイミド(50 mg, 0.3 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド (４mL)中の工程３の生成物(0.12 g, 0.32 mmol)の溶液に添加した。25℃で２時間撹拌後、トリフルオロ酢酸(50 μL)を添加した。１時間後、さらにN-ブロモスクシンイミド(30 mg)を添加した。１時間後、反応をLC-MSにより完結させた。反応混合物をブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーに付した(95：５ 塩化メチレン：エタノール)。表題化合物をTFA塩として単離した(38 mg, 26 ％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (q, J = 7.6および14.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.06 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.48 (1F), -115.92 (1 F), -127.23 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 454.0228 (C20H16BrF3NO3について算出されたM+H 要求値454.0260)。
実施例５０７
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸の製造
工程１
メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 窒素入口、スターラーバー、補助漏斗および熱電対を備えた１Ｌの３首丸底フラスコに、4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(50 g, 0.27 mol)およびメタノール(300 mL)を補充した。この系を０℃まで冷やし、そしてアセチルクロリド(27 mL, 0.37 mol)を滴下により添加した。この系を室温まで温め、補助漏斗をリフラックスコンデンサーに取り替え、そして1.5時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷やし、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、橙色固体としてメチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエートを得た(40.6 g, 75％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 ((dd, J = 2.2および6.8 Hz, 1H), 8.34 (dddd, J = 2.2, 4.4, 6.4および8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8および10.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 200.02446 (C8H7FNO4について算出された M+H 要求値200.0354)。
工程２
メチル3-アミノ-4-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 パーボトルに工程１の生成物(40g, 0.2 mol)、エタノール(400 mL)および10％ Pd／C(1 g g)を充填した。この系を２回窒素および水素でフラッシュした。この反応混合物を出発物質がLC-MSにより見られなくなるまで40 psiで水素化した。この反応混合物をセライトでスラリーにし、次いでセライトのパッドに通して濾過した。この濾液およびその後のエタノール洗浄液を減圧濃縮し、橙色固体としてメチル3-アミノ-4-フルオロベンゾエートを得た(30.6 g, 91％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD)
δ -131.02 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 199.0281 (C8H7FNO4について算出されたM+H 要求
値199.02)。
工程３
メチル4-フルオロ-3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバー、Dean-Starkトラップおよびリフラックスコンデンサーを備えた250 mLの丸底フラスコに、工程３の生成物(30 g, 0.18 mol)、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(22.6 g, 0.18 mol)、およびｏ-ジクロロベンゼン(90 mL)を充填した。この系を170℃の
油浴に30分間漬け、次いで室温まで冷やした。この反応混合物をNa2CO3水溶液(38 g, 0.36 mol, 水300 mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで濃HClでpH１〜２に酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し、次いでこれをMgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。粘性橙色油状物をさらに精製することなく使用した(14.4 g, 28％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (dddd, J = 2.3, 5.2, 7.2および8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2および7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -117.29 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 278.0796 (C14H13FNO4について算出されたM+H 要求値278.0823)。
工程４
メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程３の生成物(14.4 g, 51.9 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)を充填した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(10.9 mL, 72.8 mmol)を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(9.3 mL, 72.8 mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、橙色油状物として表題生成物を得て(21.5g)、これをさらに精製することなく次の反応に進めた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (dddd, J = 2.2, 4.8, 7.2および8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2および7.2 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 2.4, 6.4および9.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 0.8および2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.34 (1F), -116.00 (1 F), -117.35 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 404.1104 (C21H17F3NO4について算出されたM+H 要求値404.1104)。
工程５
メチル3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた250 mLの丸底フラスコに工程４の生成物(21 g,
52 mmol)およびN-メチル-2-ピロリジン(100 mL)を充填した。N-クロロスクシンイミド(8.3 g, 62 mmol)を添加し、そして反応混合物を65℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷やし、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。この残留物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過し、白色粉末として表題化合物を得た(5.9 g, 25％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (dddd, J = 2, 4.8, 6.8および8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2および7.2 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 8.4および14.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 14 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.38 (1F), -115.97 (1 F), -117.43 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 438.0723 (C21H16ClF3NO4について算出されたM+H 要求値438.0714)。
工程６
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 100 mLの丸底フラスコに工程５の生成物(2.5 g, 5.72 mmol)、テトラヒドロフラン(40 mL)、メタノール(10 mL)および水(10 mL)を充填した。このスラリーに2.5 N NaOH(4.6 mL, 11.4 mmol)を添加した。この反応混合物は５分後に透明になり、そしてこの反応を35分後にLC-MSにより完結させた。有機物を回転蒸発器で除去し、そして残った溶液を6N HClでpH３に酸性化した。所望の化合物をジエチルエーテルの添加により沈殿させ、そしてその後濾過した。表題化合物を白色粉末として単離した(2.5 g, 98％)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8.10 (dddd, J = 2.1, 4.8, 7.2および8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.1および7.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 9.2および15.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 2.4および10.4 Hz, 1H), 7.17 (tdd, J = 1, 2.7および8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.98 (s, 3H) ppm. 19 F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -109.32 (1F), -113.64 (1 F), -117.22 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 424.0575 (C20H14ClF3NO4について算出されたM+H 要求値424.0558)。
実施例５０８
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-メチルベンズアミドの製造
反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(0.300 g, 0.708 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.048 g, 0.45 mmol)を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(３mL)を反応容器に添加し、引き続きポリマー結合カルボジイミド樹脂約1.2g (1.38 mmol／ｇ)を添加した。次いでさらにN,N-ジメチルホルムアミド(２mL)を反応容器に添加した。次いでパラレル反応装置を、およそ200 RPM、室温で15分間回転により振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いでN-メチルアミン(１mL, ２mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を室温で一晩、回転により振盪した。このとき、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL)で希釈し、そしてポリアミン樹脂約2.17g (2.63 mmol／ｇ)および約2.8 gのメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.5 mmol／ｇ)で処理し、そして回転による振盪を200 RPM、室温で３時間続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相生成物を濾過により不溶性のクエンチされた副生成物から分離し、バイアルに回収した。部分蒸発の後、不溶性の副産物をテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスした。N2をバイアルに吹き込むことにより濾液を蒸発させ、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体を得た(0.168 g, 59％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (dddd, J = 2, 4.4, 7.2および8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2および6.8 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 8および14.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -108.94 (1F), -113.55 (1 F), -117.76 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 437.0861 (C21H17ClF3N2O3について算出されたM+H 要求値437.0874)。
実施例５０９〜５１８
Figure 0005325380
 実施例508の方法に従い、そしてN-メチルアミンを適当なアミンに置換することにより、実施例509〜518の化合物を製造した。
Figure 0005325380
実施例５１９
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸の製造
工程１
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコにメチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-4-フルオロベンゾエート(7.3 g, 18 mmol)およびN-メチル-2-ピロリジン(20 mL)を充填した。N-ブロモスクシンイミド(3.5 g, 19.8 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。この残留物をジエチルエーテルで摩砕し、そして濾過して白色粉末として表題化合物を得た(3.49 g)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (qd, J = 3, 6.8および15.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8.4および14.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.51 (1F), -115.98 (1F), -117.43 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 494.0387(C22H19BrF2NO5について算出されたM+H 要求値494.0409)。
工程２
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 100 mLの丸底フラスコに工程２の生成物(3.4 g, 7.05 mmol)、テトラヒドロフラン(40mL)、メタノール(10 mL)、および水(10 mL)を充填した。このスラリーに2.5N NaOH(5.6 mL, 14.1 mmol)を添加した。この反応混合物は５分後透明になり、そして反応を１時間でLC-MSにより完結させた。有機物を回転蒸発器で除去し、そして残った溶液を6N HClでpH１〜２に酸性化した。所望の化合物を水およびジエチルエーテルの添加により沈殿させ、そしてその後濾過した。表題化合物を白色粉末として単離した(2.64 g, 80％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (dddd, J = 2.4, 5.2, 7.2および9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0および7.2 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 8.4および14.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (appt, J = 9.6 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.07 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.40 (1F), -116.00 (1 F), -118.36 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 480.0259 (C21H17BrF2NO5について算出されたM+H 要求値480.0253)。
実施例５２０
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ安息香酸の製造
工程１
メチル3-アミノ-4-メトキシベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 窒素入口、スターラーバー、補助漏斗および熱電対を備えた１Ｌの３首丸底フラスコに3-アミノ-4-メトキシ安息香酸(50 g, 0.299 mol)およびメタノール(300 mL)を充填した。この系を０℃まで冷やし、そしてアセチルクロリド(30 mL, 0.42 mol)を滴下により添加した。この系を室温まで温め、補助漏斗をリフラックスコンデンサーに取替え、そして1.5時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷やし、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、暗色固体としてメチル3-アミノ-4-メトキシベンゾエートを得た(47.9 g,88％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (t, J = 2 68 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 182.0826 (C9H12ClNO3について算出されたM+H 要求値182.0812)。
工程２
メチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メトキシベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバー、Dean-Starkトラップおよびリフラックスコンデンサーを備えた250 mLの丸底フラスコに、工程１の生成物(23.5 g, 0.129 mol)、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(17.8 g, 0.14 mol)、およびｏ-ジクロロベンゼン(200 mL)を充填した。この系を170℃で２時間、油浴に漬け、次いで室温まで冷やした。この反応混合物をNa2CO3水溶液(28 g, 0.26 mol, 500mL 水)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで濃HClでpH１〜２に酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し、次いでこれをNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。粘性橙色油状物をMeOHで摩砕し、黄色固体として表題化合物を得た(1.61 g, ４％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (dd, J = 2.2および8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 290.0997 (C15H16NO5について算出されたM+H 要求値290.1023)。
工程３
メチル3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程２の生成物(1.6 g, 5.5 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)を充填した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.91 mL, ６ mmol)を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(0.77 mL, ６ mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で４時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、橙色泡状物として表題化合物を得て(2.13g, 93％)、これをさらに精製することなく次の反応に進めた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (dd, J = 2.64および11.6 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 2.7および6.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.14
(s, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.93 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.43(1F), -116.04 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 416.1310 (C22H20F2NO5について算出されたM+H
要求値416.1304)。
工程４
メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程３の生成物(2.1 g, 5.06 mmol)およびN-メチル-2-ピロリジン(10 mL)を充填した。N-ブロモスクシンイミド(１g, 5.56 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。この残留物をシリカのクロマトグラフィーに付し(１：１ヘキサン：酢酸エチル)、橙色油状物として表題化合物を得た(0.77 g, 31％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (app qd, J = 2.5および7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (appt, J = 8.4 Hz, 2H), 6
.60 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 1.99 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.56 (1F), -116.00 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 494.0398 (C22H19BrF2NO5について算出されたM+H 要求値494.0409)。
工程５
3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 100 mLの丸底フラスコに、工程４の生成物(0.77 g, 1.55 mmol)、テトラヒドロフラン(10 mL)、メタノール(５mL)および水(５mL)を充填した。このスラリーに2.5N NaOH(1.2 mL, 3.1 mmol)を添加した。この反応混合物は30分後に透明になり、そして反応を１時間でLC-MSにより完結させた。有機物を回転蒸発器で除去し、そして残った溶液を6N HClでpH２〜３に酸性化した。所望の化合物を水およびジエチルエーテルの添加により沈殿させ、その後濾過した。表題化合物を白色粉末として単離した(0.60 g, 81％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (dd, J = 2.2および8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 480.0259 (C21H17BrF2NO5について算出されたM+H 要求値480.0253)。
実施例５２１
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ-N-メチルベンズアミドの製造
工程１
反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に実施例520(0.300 g, 0.624 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.042 g, 0.31 mmol)を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(３mL)を反応容器に添加し、引き続き約1.06gのポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.38 mmol／ｇ)を添加した。次いでさらにN,N-ジメチルホルムアミド(２mL)を反応容器に添加した。次いでパラレル反応装置を室温で15分間、約200 RPMで回転により振盪した(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いでN-メチルアミン(２mL, ４mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を室温で一晩、回転により振盪した。このとき、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL)で希釈し、そしてポリアミン樹脂約２ｇ(2.63 mmol／ｇ)および約2.5 gのメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.5 mmol／ｇ)で処理し、そして回転振盪を室温で３時間、200 RPMで続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相生成物を濾過により不溶性のクエンチされた副生成物から分離し、バイアルに回収した。部分蒸発の後、不溶性の副産物をテトラヒドロフラン(２×10mL)でリンスした。N2をバイアルに吹き込むことにより濾液を蒸発させ、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体として所望の生成物を得た(0.094 g, 31％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 2.2および8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.59 (1F), -116.01 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 493.0593 (C22H20BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値493.0569)。
実施例５２２
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
表題化合物を基本的に実施例521のように製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64
(m, 1H), 7.61 (dd, J = 2および8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J
= 8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.02 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.60 (1F), -116.01 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 507.0716 (C23H22BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値507.0726)。
実施例５２３
1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
Figure 0005325380
 工程１
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンズアミドの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた250mLの丸底フラスコに、3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(2.58g, 6.1 mmol)、4-メチルモルホリン(2.0 mL, 18.3 mmol)、2-クロロ-4, 6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(1.28g, 7.3 mmol)およびテトラヒドロフラン(30 mL)を充填した。30分間、25℃で混合物を撹拌後、NH4OH(15.0 mL)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そして水で希釈した。生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し白色固体として表題化合物を得た(2.55g, 78％)。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.10 (m, 1H), 7.9 (dd, J = 2.1および5.2 Hz, 1H), 7.65 (q, 6.7および8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 2.4および8.2 Hz, 1H) 7.17 (td, J = 2および6.6 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 423. 0719 (C20H15ClF3N2O3について算出されたM+H 要求値423.0718)。
工程２
1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2, 4 ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程１からの生成物(1.5 g, 3.5 mmol)、BH3・THF錯体(7.4 mL, 7.4 mmol)およびテトラヒドロフラン(15 mL)を充填した。この混合物を６時間還流し、室温に冷却し、そしてHCl 6Nでクエンチした。有機物を蒸発させ、そして残った水溶液をNaOH 2.5Nで飽和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。HCl 6Nを添加し、そして減圧濃縮した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 409. 0940 (M+HC20H17ClF3N2O2について算出された 要求値409.0925)。
実施例５２４
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミドの製造
表題化合物を基本的に実施例521のように製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.1 (m, 1H), 7.8 (dd, J = 2.3および5.1 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 7.4および7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H) 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.1 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.7 (d, J = 5.1 Hz, 4H) 2.1 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 497. 1045 (C23H21ClF3N2O5について算出されたM+H 要求値497.1086)。
実施例５２５〜５２８
Figure 0005325380
 実施例525〜528の化合物を実施例523の誘導体化（derivitazion）により製造した。分析データを以下に示す。
Figure 0005325380
 実施例525〜528の化合物のNMR特性評価
Figure 0005325380
実施例５２９
Figure 0005325380
 2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル(3.47 g, 16.2 mmol)、3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.15 g, 11.6 mmol)
、K2CO3(2.56 g, 18.6 mmol)および18-クラウン-6(0.15 g)をN,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)中に溶解した。反応混合物を60℃の油浴で４時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。反応物を５％クエン酸で中和した。固体生成物をヘキサンで洗浄し、引き続き30％ EtOAc／ヘキサンで洗浄した。濾過により褐色固体を得た(5.2 g, 79％収率)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.82 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。ESHRMS m／z 405.0616 (M+H C20H13ClF3N2O2 要求値405.0612)。
実施例５３０
Figure 0005325380
 4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
BH3THF(17.8 mL, 17.8 mmol)を冷却した(０℃)THF(30 mL)中の2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンゾニトリル(3.61 g, 8.92 mmol)溶液に滴下により添加した。添加後、この反応を60℃で1.5時間加熱した。この反応をMeOHでクエンチし、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。生成物を凍結乾燥および溶媒の蒸発により単離し、白色固体を得た(1.52 g, 32.6％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.62 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (tr, 2H, J = 8.00 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。ESHRMS m／z 409.0900 (M+H C20H17N2O2F3Cl 要求値409.0925)。
実施例５３１〜５５１
Figure 0005325380
 実施例531〜551の化合物を実施例530の誘導体化により製造した。分析データを以下に示す。
Figure 0005325380
 実施例531〜551の化合物のNMR特性評価
Figure 0005325380
Figure 0005325380
 1H NMR (CD3OD ／400MHz) δ 7.58 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.06 (q, 2H, J = 7.60 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz) 1H NMR (CD3OD／300MHz) δ 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。ESHRMS m／z 466.1141 (M+H C22H20ClF3N3O3 要求値466.1140)。
実施例５５２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
メチル6-メチルニコチネート1-オキシドの製造
Figure 0005325380
 メチル6-メチルニコチネート(6.0g, 39.7 mmol)を窒素下、丸底フラスコ中のジクロロメタン(100 mL)に添加した。次いで3-クロロペルオキシ安息香酸(10.0g, 57.9 mmol)をフラスコに添加し、そして５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 ml)をこの反応に添加し、そしてその混合物を分液漏斗に移した。さらにジクロロメタン200mLを漏斗に添加し、そして有機層を得た。有機層を水(150 mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を蒸発させ白色固体を得た(６g, 90 ％)。 LC／MS, tr = 0.33分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 168 (M+H)。ES-HRMS m／z 168.0628 (C8H10NO3について算出されたM+H 要求値168.0655)。
工程２
メチル6-(クロロメチル)ニコチネートの製造
Figure 0005325380
 メチル6-メチルニコチネート1-オキシド(工程１から)(6.0 g, 35.9 mmol)を1,4-ジオキサン100 mL中のp-トルエンスルホニルクロリド(10g, 52.4 mmol)に添加した。この混合物を20時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200 ml)を反応物に添加し、そしてこの混合物を分液漏斗に移した。化合物を酢酸エチル(300ml×２)を用いて抽出し、そし
て合わせた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて黒色固体を得た(5.2g, 78％)。LC／MS, tr = 1.52分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 186 (M+H)。ES-HRMS m／z 186.0314 (C8H9ClNO2について算出されたM+H 要求値186.0316)。
工程３
メチル6-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネートの製造
Figure 0005325380
 メチル6-(クロロメチル)ニコチネート(工程２から)(２ g, 10.8 mmol)をジメチルホルムアミド20 mL中の4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンに添加し、引き続き炭酸セシウム(５ｇ, 15.3 mmol)を添加した。この混合物を100℃まで20時間加熱した。それを室温まで冷やし、そして水400 mLを添加した。褐色沈殿物が溶液から現われた。それを濾過し、そして水(200 mL×３)でリンスし、乾燥し、固体４ｇを得た。生成物をGilson逆相分取クロマトグラフィーを用いて精製し、白色固体を得た(1.4g,
32％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J =1.48 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.04,
2.15 Hz, 1H), 7.37 (app q, J = 8.32 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.82Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.15Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.27(s, 3H); LC／MS, tr = 2.30分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 401 (M+H)。ES-HRMS m／z 401.1307 (C21H19F2N2O4について算出されたM+H 要求値401.1307)。
工程４
表題化合物の製造
エーテル中のメチルマグネシウムブロミド３モル溶液(５mL, 15mmol)を、窒素下丸底フラスコ中の無水テトラヒドロフラン５mlに添加した。この混合物を０℃まで冷やした。メチル6-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネート(工程３から)(300mg, 0.75mmol)をドロッパー漏斗中の無水テトラヒドロフラン５mlに溶解し、そしてその溶液をゆっくり丸底フラスコ中の冷メチルマグネシウムブロミド溶液に添加した。添加後、この混合物を、０℃で30分間 撹拌し続け、そして飽和塩化アンモニウムの冷溶液(100 ml)をゆっくり反応混合物に添加した。この混合物を分液漏斗に移し、そして生成物を酢酸エチル(200ml×２)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた残留物(220 mg)をジクロロメタン10 mlに添加し、引き続きN-ブロモスクシンイミド(100mg, 0.56 mmol)を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 ml)を反応混合物に添加し、そしてそれを分液漏斗に移した。生成物を酢酸エチル(200ml×２)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J =1.88 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.77, 2.42 Hz, 1H), 7.55 (app q, J = 6.31 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.19b Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LC／MS, tr = 2.29分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 479 (M+H)。ES-HRMS m／z 479.0791 (C22H22BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値479.0776)。
実施例５５３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 メチル6-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネート(工程３の製造から)(350 mg, 0.87 mmol)を無水テトラヒドロフラン(15 ml)に添加し、そしてこの溶液を−78℃まで冷やした。冷溶液に水素化アルミ
ニウムリチウム(100 mg, 2.6 mmol)を添加した。添加後、反応混合物を０℃まで温め、そして更に１時間撹拌を続けた。硫酸水素カリウム(1N溶液, 150 ml)をゆっくり反応混合物に添加し、反応をクエンチした。得られた混合物を分液漏斗に移し、そして生成物を酢酸エチル(200ml×２)で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発乾固した。LC／MS, tr = 1.88分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分
にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 373 (M+H)。
工程２
表題化合物の製造
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程１から)(230 mg, 0.62 mmol)をジクロロメタン10 mlに添加し、引き続きN-ブロモ スクシンイミド(110 mg, 0.62 mmol)を添加した。
この溶液を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 ml)を反応混合物に添加し、そしてそれを分液漏斗に移した。生成物を酢酸エチル(200ml×２)で抽出した。
合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (app s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.77, 2.29 Hz, 1H), 7.55
(app q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.01分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 451 (M+H)。
実施例５５４
Figure 0005325380
 6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルニコチンアミド
工程１
メチル6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネートの製造
Figure 0005325380
 メチル6-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネート(350 mg, 0.87 mmol)(1.0 g, 2.5 mmol)をジクロロメタン150 mlに添加し、引き続きN-ブロモスクシンイミド(500 mg, 2.8 mmol)を添加した。その溶液を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300 ml)を反応混合物に添加し、それを分液漏斗に移した。生成物を酢酸エチル(500ml×２)で抽出した。合わせた酢酸
エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 9.08 (app d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.04, 2.15 Hz, 1H), 7.55
(app qt, J = 6.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.31 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.85分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 479 (M+H)。ES-HRMS m／z 479.0415 (C21H18BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値479.0413)。
工程２
6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチン酸の製造
Figure 0005325380
 メチル6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチネート(工程１から)(1.0 g, 2.1 mmol)をテトラヒドロフラン100 mlおよびメタノール10 mlの混合物に添加し、引き続き2.5 N水酸化ナトリウム(0.85 ml, 2.1mmol)を添加した。この溶液を50℃に２時間加熱した。この溶液を室温まで冷やし、そして蒸発させて、残留物を完全に乾固した。この残留物をテトラヒドロフラン50 mlおよび1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.52 ml, 2.1 mmol)に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残留物を水20 mlに添加し、そしてこの水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の滴下による添加によって正確にpH７に中和した。得られた不均一混合物を20時間静置した。濾過し、水(30 ml×３)でリンスし、そして高真空オーブン上で乾燥して白色固体を得た(950 mg, 97％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3およびCD3OD) δ 8.98 (app br s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.17, 2.02 Hz, 1H), 7.45 (app q, J = 6.58 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.48分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 465 (M+H)。ES-HRMS m／z 465.0254 (C20H16BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値465.0256)。
工程３
表題化合物の製造
6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ニコチン酸(工程２から)(230 mg, 0.5 mmol)をN,N-ジメチルフルムアミド（foramide）５ml中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(101mg, 0.75 mmol)５mlに添加した。4-メチルモルホリン(0.16 ml, 1.5 mmol)をこの混合物に添加し、引き続き1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(143 mg, 0.75 mmol)
を添加した。この混合物を30分間撹拌し、均一溶液にした。その均一溶液に、2-(メチル
アミノ)エタノール(0.06 ml, 0.75 mmol)を添加し、そして混合物を20時間撹拌した。水(150 ml)を反応混合物に添加し、そしてこの生成物を酢酸エチル(400ml×２)を用いて抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (app br s, 1H), 7.80 (br d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 6.58 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (m, 2H) 2.93 (m, 3H), 2.36 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.29分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-HRMS m／z 522.0850 (C23H23BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値522.0835)。
実施例５５５
Figure 0005325380
 6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ニコチンアミド
実施例554(工程３)の方法に従い、そしてエタノールアミンの代りに2-(メチルアミノ)
エタノールを用いて白色固体として表題化合物を得た(79％収率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 6.04, 2.21 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.74 (app t, J = 5.73Hz, 2H), 3.53 (app t, J = 5.73Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.26分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-HRMS m／z 508.0673 (C22H21BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値508.0678)。
実施例５５６
Figure 0005325380
 6-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルニコチンアミド
実施例554(工程３)の方法に従い、そしてエタノールアミンの代りにジメチルアミンを用いて白色固体として表題化合物を得た(75％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.62 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.77, 2.15 Hz, 1H), 7.55 (app q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.02(s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.45分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-HRMS m／z 492.0710 (C22H21BrF2N3O3について算出されたM+H 要求値492.0729)。
実施例５５７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(10g, 79.3 mmol)を丸底フラスコの1,2-ジクロロベンゼン10 ml中の2-(トリフルオロメチル)アニリン(14 ml, 111.3 mmol)に添加した。次いでこの混合物を165℃の予熱した油浴においた。加熱から30分後、この混合物を室温まで冷やし、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液250 mlを添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、そして分液漏斗に移した。酢酸エチル(300ml)を分液漏斗に添加し、そして層を
分割した。水層を得て、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200 mlに添加した。水層を再び得て、そして合わせた水溶液をHCl溶液で中和した。中和により、白色固体が溶液から沈殿してきた。固体を濾過し、水(100 ml×５)でリンスし、そして高真空オーブン上で乾燥し、白色固体を得た(7.5 g, 35.5％)。LC／MS, tr = 1.77分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 270 (M+H)。
工程２
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(工程１から)(7.3 g, 27.1 mmol)をジメチルホルムアミド60 ml中の3,4-ジフルオロベンジルブロミド(5.5 g, 26.5 mmol)に添加した。この混合物を０℃まで冷やし、そして炭酸セシウム(20g, 61.3 mmol)を混合物に添加した。添加後、この混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。水(500ml)を反応混合物に添加した。黄色固体が溶液からできた。これを濾過し、そして水(200ml×２)でリンスして黄色固体を得た。酢酸エチル(500 ml)および水(300 ml)中に固体を溶解し、そして分液漏斗に移し、有機層を得た。有機層を再び水(200ml) で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶液を蒸発乾固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J =7.65 Hz, 1H), 7.7 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 6.45 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.95 (app d, J = 2.42Hz, 1H), 5.90 (app d, J = 2.42Hz, 1H), 5.01 (app d, J = 2.94 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.74分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 396 (M+H)。
工程３
表題化合物の製造
N-ブロモスクシンイミド(0.24g, 1.36 mmol)をジクロロメタン20 ml中の4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2(1H)-オン(0.54g, 1.36 mmol)に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150 ml)を反応混合物に添加し、そして合わせた溶液を分液漏斗に移した。生成物を酢酸エチルで抽出した(250ml)。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J =7.25 Hz, 1H), 7.7 (app t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.25 (app d, J = 3.35Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.84分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-HRMS m／z 474.0113 (C20H14BrF5NO2について算出されたM+H 要求値474.0123)。
実施例５５８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-ビニルピリジン-2(1H)-オン
工程１
無水THF(12 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.00 g, 1.76 mmol)の室温の溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(1.21g, 3.81 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(236 mg, 0.204 mmol)を連続してアルゴンストリーム下で添加した。次いで反応容器にリフラックスコンデンサーを備え、そして反応系をアルゴンフローでパージした。得られた黄色溶液を68℃に加熱し、そしてアルゴンの正圧下、LCMS分析による出発物質の完全な消失まで12.0時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、そして得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、赤みを帯びた固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (app tt, J = 8.4, 6.2, 1H), 7.09 (app t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (app dt, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.8, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 2.09 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.20分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 468 (M+H)。ES-HRMS m／z 468.0210 (C21H15BrF4NO2について算出されたM+H 要求値468.0217)。
実施例５６０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
水／アセトン １：３(8.7 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-ビニルピリジン-2(1H)-オン(0.970 g, 2.07 mmol)の室温の溶液に、四酸化オスミウム(0.110 g, 0.433 mmol)およびN-メチルモルホリンオキシド(1.32 g, 11.2 mmol)を連続して添加した。得られた溶液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで１時間撹拌し、そして反応物を減圧濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 14.7, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J = 10.6 Hz, Δ= 38.3 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.16 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.26分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 502 (M+H)。ES-HRMS m／z 502.0276 (C21H17BrF4NO4について算出されたM+H 要求値502.0272)。
実施例５６１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
メタノール(10 mL)中の5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(0.659 g, 1.40 mmol)の−20℃溶液に、一部ずつ固体の水素化ホウ素ナトリウム(3.6 g, 96 mmol)を、１時間にわたりLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで添加した。次に、反応混合物を酢酸エチル500 mLで希釈し、そして水３×200 mLで洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して約100 mL体積にした。得られた液体をヘキサン(100 mL)で希釈し、非晶質固体を得て、これを回収してそし１mmHgの真空下で乾燥し、所望の生成物(620 mg, 94％)を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.70 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (app tt, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 7.25 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (app t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.17 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.49分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 472 (M+H)。ES-HRMS m／z 472.0152 (C20H15BrF4NO3について算出されたM+H 要求値472.0166)。
実施例５６２
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 ジメチルホルムアミド(4.6 mL)中の1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.43g, 6.03 mmol)の活発に撹拌した室温の溶液に、連続してK2CO3 (2.01 g, 14.5 mmol)およびベンジルブロミド(2.40 mL, 20.2 mmol)を添加した。得られた懸濁液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで6.5時間撹拌した。次いでこの反応物を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(３×200 mL)。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して約100 mL体積にした。得られた母液を素早く沈殿させて、そして非晶質固体を得て、これを回収し、そして１mmHgの真空下で乾燥し、固体を得た(1.62 g, 82％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.62 (app tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 4H), 7.30-7.12 (m, 3H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). LC／MS C-18カラム, tr = 2.51分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 328 (M+H)。ES-HRMS m／z 328.1179 (C19H16F2NO2について算出されたM+H 要求値328.1144)。
工程２
塩化メチレン(15 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.52g, 4.64 mmol)の室温の溶液に、固体のN-ブロモスクシンイミド(2.01 g, 11.3 mmol)を添加し、そして得られた赤みを帯びた溶液を4.0時間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、そして亜硫酸ナトリウム(５％水溶液,
100 mL)およびブライン(３×200 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し、約60 mL体積にした。得られた母液を素早く沈殿させ、そして非晶質固体を得て、これを回収し、そして１mmHgの真空下で乾燥し、固体を得た(1.70 g, 91％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (app tt, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 7.27 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.12 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.63分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 406 (M+H)。ES-HRMS m／z 406.0228 (C19H15BrF2NO2について算出されたM+H 要求値406.0249)。
実施例５６３
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]メチルカルバメート
工程１
塩化メチレン(0.4 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(76.2 mg, 0.161mmol)の室温の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート溶液(トルエン, 0.60 M, 0.5 mL, 0.30 mmol)を添加した。得られた溶液を、LCMS分析により出発物質が完全に消費されるまで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を直接Al2O3に注ぎ(Broeckman-活性タイプＩ 0.5 g)、そしてスラリーを３時間熟成した。このとき、Al2O3プラグを酢酸エチル／メタノール(95：５)によりフラッシュし、そして得られた母液を濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(１：１)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(71.0 mg, 85％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.71-7.59 (m, 2H), 7.26 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (app t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.35分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 515 (M+H)。ES-HRMS m／z 515.0188 (C21H16BrF4N2O4について算出されたM+H 要求値515.0224)。
実施例５６４
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド
工程１
トルエン(10.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(1, 2-ジヒドロキシエチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(550 mg, 1.10 mmol)の室温の溶液に、酢酸鉛(IV)(810 mg, 1.82 mmol)を添加した。得られた暗褐色溶液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、水(３×100mL)で洗浄し、そしてブライン(３×300 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１：１) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、明黄色固体を得た(321 mg, 62％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.12 (app t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.94分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 470 (M+H)。ES-HRMS m／z 469.9996 (C20H13BrF4NO3について算出されたM+H 要求値470.0009)。
実施例５６５
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒドオキシム
工程１
メタノール(10.0 mL)中の5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(316.5 mg,
0.673 mmol)の室温の溶液に、固体NH2OH・H2O(300.0 mg, 4.32 mmol)および酢酸ナトリウム(480.0 mg, 5.85 mmol)を添加した。得られた懸濁液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで1.5時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧濃縮し、そして得られた残留物を塩化メチレン(300 mL)で希釈し、そして水(２×100 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮して明黄色固体を得た(390 mg,
99％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3を含むd4-MeOH) δ 8.06 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H),
7.06 (app dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.88 (app dt, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (app dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.61分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)
。ES-MS m／z 485 (M+H)。ES-HRMS m／z 485.0093 (C20H14BrF4N2O3について算出されたM+H 要求値485.0118)。
実施例５６６
Figure 0005325380
 5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
工程１
塩化メチレン(8.0 mL)中の5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒドオキシム(340.0 mg, 0.701mmol)の室温の溶液に、固体の1,1′カルボニルジイミダゾール(290.0
mg, 1.79 mmol)および酢酸ナトリウム(480.0 mg, 5.85 mmol)を添加した。得られた溶液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで1.5時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン(３：７) を用いたSiO2クロマトグラフィーに直接適用し、白色固体を得た(262 mg, 90％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (app tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.14 (app dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.94 (app dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (app dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.95分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。IR (ニート) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (ニトリルストレッチ), 1678, 1587, 1470 cm-1; ES-MS m／z 467 (M+H)。ES-HRMS m／z 467.0037 (C20H12BrF4N2O2について算出されたM+H 要求値467.0013)。
実施例５６７
Figure 0005325380
 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1,2 ジクロロエタン(18 mL)中の4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.42 g, 3.50 mmol)の溶液を、固体N-ヨードスクシンイミド(1.59 g, 7.06 mmol)およびジクロロ酢酸(0.260 g, 2.01 mmol)により処理した。得られた溶液を撹拌し、そして2.5時間、LCMSによる出発物質の完全な消費まで50℃に加熱した。このとき、反応物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、そして亜硫酸ナトリウム(５％ 水溶液, 100 mL)およびブライン(３×200 mL) で洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し、約30 mL体積にした。得られた母液を素早く沈殿させて、そして非晶質固体を得て、これを回収し、そして１mmHgの真空下で乾燥し、固体を得た(1.49 g, 82％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (app d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.09 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.28分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 532 (M+H)。ES-HRMS m／z 531.9196 (C19H14BrF2INO2について算出されたM+H要求値531.9215)。
実施例５６８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-オキシラン-2-イルピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-ビニルピリジン-2(1H)-オン(10.0 mg, 0.0214 mmol)のサンプルをアセトン中のジメチルジオキシラン溶液(約0.1 M, ５mL, 0.5 mmol)で処理した。反応容器に蓋をし、密閉し、そして得られた溶液を6.0時間撹拌した。このとき、反応物を減圧濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン(４：６)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、半固体を得た(5.0 mg, 48％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (app tt, J = 8.5, 6.2, 1H), 7.11 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(app t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (app t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.31 (AB-q, J = 10.9 Hz, Δ= 29.0
Hz, 2H), 3.63 (app t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.4, 5.0, 1H), 2.85 (dd, J
= 5.2, 2.7, 1H), 2.14 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.26分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 484 (M+H)および502 (M+H3O)。ES-HRMS m／z 502.0273 (C21H17BrF4NO4について算出されたM+H3O 要求値502.0272)。
実施例５６９
Figure 0005325380
 4-(ベンジルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(80.0 mg, 0.141 mmol)およびベンジルアミン(300 mg, 2.80 mmol)のスラリーを63℃まで加熱し、そしてLCMS分析による出発物質の完全な消失まで1.0時間撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(300 mL)で希釈し、そしてブライン(３×200 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し、残留物を得て、次いでこれを酢酸エチル／ヘキサン(３：７) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、褐色固体を得た(60.0 mg, 81％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.22 (m, 6H), 7.04 (app t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.02 (br t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.02分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 531 (M+H)。ES-HRMS m／z 530.9344 (C19H15BrF2IN2Oについて算出されたM+H 要求値530.9375)。
実施例５７０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-[(E)-2-フェニルエテニル]ピリジン-2(1H)-オン
工程１
エーテル(18 mL)中のβ-ブロモスチレン(1.80 g, 10.0 mmol)の−78℃無水溶液に、1.0分にわたり塩化亜鉛溶液(10.0 mL, 1.0 Mエーテル, 10.0 mmol)を、および8.0分にわたりtert-ブチルリチウム溶液(15.0 mL, 1.6 Mペンタン, 24.0 mmol)を連続して添加した。得られた溶液は濁り、そして反応混合物を自発的に室温まで温めた(30分にわたり)。さらに１時間後、懸濁液を無水THF(４mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.50 g, 2.64 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(294 mg, 0.254 mmol)溶液を含む別の容器に、シリンジにより直接移した。この得られた懸濁液を55℃に40分間加熱し、そして室温まで冷やし、それによってこれをアルゴンの正圧下、さらにLCMS分析による出発物質の完全な消失まで4.0時間撹拌した。その後、反応懸濁液をNaHCO3およびブライン(それぞれ100および200 mL)により処理した。得られたエマルションを酢酸エチル(３×300 mL)で抽出し、そして有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残留物を得、次いでこれを酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、赤みを帯びた固体を得た(1.25g, 86％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.39 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.10 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.69 (d, J = 17.2, 1H), 5.11 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.74分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 544 (M+H)。ES-HRMS m／z 544.0565 (C27H19BrF4NO2について算出されたM+H 要求値544.0530)。
実施例５７４
Figure 0005325380
 4-(アリルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン (1.40 g, 2.46 mmol)およびアリルアミン(1.98 mg, 34.6 mmol)のスラリーを50℃まで加熱し、そしてLCMS分析による出発物質の完全な消失まで1.0時間撹拌した。次いで反応混合物を50℃で２日間減圧濃縮し(1.0 mm Hg)、褐色固体を得た (1.18 g, 99％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (app tt, J = 8.4, 6.2, 1H), 7.09 (app t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.02 (app dq, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.71分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 481 (M+H)。ES-HRMS m／z 480.9261 (C15H13BrF2IN2Oについて算出されたM+H 要求値480.9219)。
実施例５７５
Figure 0005325380
 4-(アリルアミノ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン工程１
アルゴンストリーム下、無水THF(10 mL)中の4-(アリルアミノ)-3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.00 g, 2.07 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(420 mg, 0.363 mmol)の溶液を64℃に加熱し、そしてLCMS分析による出発物質の完全な消失まで12時間撹拌した。その後、反応懸濁液をブライン(600 mL)で処理した。得られたエマルションを酢酸エチル(３×400mL)で抽出し、そして有機抽出物を無水Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残留物を得て、次いでこれを酢酸エチル／ヘキサン(勾配３：７) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(376 mg, 45％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.55 (app tt, J = 8.7, 6.3, 1H), 7.18 (app t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.89 (app ddd, J = 15.4, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (app d, J = 17.0, Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.22 (app d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.35 (app d, J = 5.0 Hz , 2H), 2.36 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.33分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 403 (M+H)。ES-HRMS m／z 403.0133 (C15H14F2IN2Oについて算出されたM+H 要求値403.0113)。
実施例５７６
Figure 0005325380
 4-(アリルアミノ)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-ヨード-6-メチルピリジン-2(1H)-オン工程１
THF(6.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(197 mg, 0.445 mmol)およびアリルアミン(1.32 mg, 23.1 mmol)の溶液を68℃に加熱し、そして74.0時間撹拌した。次いでこの反応混合物を減圧濃縮し(30 mmHg)、残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(36.0 mg, 23％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.55 (app tt, J = 8.5, 6.5, 1H), 7.18 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (app dq, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (app d, J = 4.7 Hz , 2H), 1.98 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.24分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 355 (M+H)。ES-HRMS m／z 355.0257 (C15H14F2BrF2N2Oについて算出されたM+H 要求値355.0252)。
実施例５７７
Figure 0005325380
 エチル3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソ-2H-1,2′-ビピリジン-5′-カルボキシレート
工程１
1-メチル-2-ピロリジノン(3.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(500.0 mg, 1.51 mmol)およびCs2CO3(1.50 g, 4.60mmol)
の室温の懸濁液に、エチル 6-クロロニコチネート(900 mg, 4.85 mmol)を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで36時間、106
℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、水(３×200mL) で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(３：７) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.68 (app d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.44分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 479 (M+H)。ES-HRMS m／z 479.0401 (C21H18BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値479.0431)。
実施例５７８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-5′-(l-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-メチル-2H-1,2′-ビピリジン-2-オン
工程１
メチルマグネシウムブロミド(3.0 M, 3.5 mL, 10.5 mmol)の0℃溶液に、THF(4.0 mL)中のエチル3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソ-2H-1,2′-ビピリジン-5′-カルボキシレート(500.0 mg, 1.05 mmol)の溶液を15分にわたり滴下により添加した。反応の内部温度は０℃を超えさせなかった。得られた溶液をLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで30分間維持した。次に、塩化アンモニウム溶液(飽和水溶液,
160 mL)を添加した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し(３×100 mL)、そして得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(勾配３：７〜６：４) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、
固体を得た(386 mg, 79％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.23 (app d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m,
3H), 7.00 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC／MS C-18カラム,
tr = 2.75分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル
／水)。ES-MS m／z 465 (M+H)。ES-HRMS m／z 465.0615 (C21H20BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値465.0620)。IR(ニート) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm-1。13C NMR (400 MHz, d4-MeOH, 炭素フッ素カップリングの存在による可視ピーク) δ 164.4, 160.7, 158.9, 157.6, 143.6, 141.6, 137.5, 131.61, 131.56, 131.51, 131.46, 119.29, 119.25, 119.15, 119.11, 112.23, 111.55, 111.52, 111.33, 111.29, 106.0, 103.9, 103.7, 103.4, 96.8, 70.3, 64.9, 64.8, 30.5, 22.6。
実施例５７９
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フリルメチル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
表題化合物の製造。THF(3.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(330.0 mg, 1.00 mmol))およびNaH(48.0 mg, 2.0 mmol)の室温の懸濁液に、2-(クロロメチル)フラン(461 mg, 3.97 mmol) を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで９時間、68℃まで加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、水(３×200 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(４：６) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.62 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 (app t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.63分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 410 (M+H)。ES-HRMS m／z 410.0177 (C18H15BrF2NO3について算出されたM+H 要求値410.0198)。
実施例５８０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(チエン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
工程１
THF(3.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(330.0 mg, 1.00 mmol))およびNaH(48.0 mg, 2.0 mmol)の室温の懸濁液に、2-(クロロメチル)チオフェン(461 mg, 3.97 mmol) を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで12時間、68℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、水(３×200 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(４：６) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.58 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.51 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.74分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 426 (M+H)。ES-HRMS m／z 425.9936 (C18H15BrF2NO2Sについて算出されたM+H 要求値425.9969)。
実施例５８１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(2-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
THF(2.5 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(250 mg, 0.445 mmol)およびフルフリルアルコール(198 mg, 2.0 mmol) の懸濁液に、固体NaH(46.0 mg, 1.92 mmol)を添加した。気体の蒸発後、得られた懸濁液を60℃まで加熱し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで3.5時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム(飽和水溶液, 100 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×100 mL)で抽出した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮して残留物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(110.0 mg, 49％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.63 (app tt, J = 8.5, 6.2, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.28 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 4.2, 3.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.43分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 396 (M+H)。ES-HRMS m／z 396.0044 (C17H13BrF2NO3について算出されたM+H 要求値396.0041)。
実施例５８２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-[2-フルオロ-6-(3-フリルメトキシ)フェニル]-4-(3フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(2-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(実施例581)の製造方法に従い、そしてフルフリルアルコールの代りに3-フリルメタノールを用いることにより、表題化合物を55％化学収率において製造した。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.40 (app t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (AB-q, J = 14.0 Hz, Δ= 58.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.67分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 474 (M+H)。ES-HRMS m／z 474.0346 (C22H18BrFNO5について算出されたM+H 要求値474.0347)。゜
実施例５８３
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-[2-フルオロ-6-(チエン-3-イルメトキシ)フェニル]-6-メチル-4-(チエン-3-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例581の3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(2-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造方法に従い、そしてフルフリルアルコールの代りにチエン-3-イルメタノールを用いることにより、表題化合物を38％化学収率において製造した。1H NMR
(400 MHz, d4-MeOH) δ 7.50-7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 14.9, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (AB-q, J = 12.1 Hz, Δ= 50.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.93分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 506 (M+H)。ES-HRMS m／z 505.9881 (C22H18BrFNO3S2について算出されたM+H 要求値505.9890)。
実施例５８４
Figure 0005325380
 メチル2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエート
工程１
3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(メトキシカルボニル)安息香酸の製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(75.0 g, 595 mmol)および3-アミノ-4-(メトキシカルボニル)安息香酸(40.0 g, 0.205 mmol)を、J-Kem 温度コントローラープローブ、Dean-Starkトラップ、および加熱用マントルを備えた500 mlの３首丸底フラスコにおける1,2-ジクロロベンゼン56 ml中に懸濁した。この反応物を26分にわたり180℃まで加熱し、その間に全ての固体を溶解した。180℃の内部温度に達すると、反応をさらに25.0分間この温度に維持させ、その間、反応混合物からの水の蒸発が明らかであった。次に、加熱装置を取りはずし、そして反応を自発的に約100℃まで冷やした。次いで反応物をトルエン160 mlで希釈し、そして撹拌した。約10分後、反応が室温に達し、そして粘着性固体を形成した。沈殿物を濾過し、EtOAc(400mL)および水(200 mL, 55℃)で洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色固体を得た(30.5 g, 49％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.20-8.09 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.08 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.76 (app d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。LC／MS, C-18カラム, tr = 1.96分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 304 (M+H)。ES-HRMS m／z 304.0803 (C15H14NO6について算出されたM+H 要求値304.0816)。
工程２
メチル2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 ジメチルホルムアミド(10 mL)およびTHF(10 mL)中の3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(メトキシカルボニル)安息香酸(工程１から)(1.00 g, 3.30 mmol)の溶液に、シクロヘキシルカルボジイミド-誘導化シリカゲル(Silicycle chemical division Quebecの製品, Canada)を0.60 mmol／ｇ(15.2 g, 9.73 mmol)の充填により添加した。30分間撹拌後、メチルアミン溶液(2.0 M, THF, 2.9 mL, 5.8 mmol)を添加し、引き続き1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(20.0 mg, 0.15 mmol)を添加した。反応懸濁液をLCMS分析による出発物質の完全な消失まで24時間撹拌した。シリカ懸濁液を濾過し、そして300 mL 酢酸エチル／メタノール(９：１)および酢酸エチル／メタノール(１：１) 300 mLで洗浄した。得られた母液を濃縮し、褐色半固体を得た(898 mg, 86％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 1.5, Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。LC／MS, C-18カラム, tr = 1.31分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 317 (M+H)。ES-HRMS m／z 317.1142 (C16H17N2O5について算出されたM+H 要求値317.1132)。
工程３
メチル2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 CH2Cl2(8 mL)中のメチル2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエート(工程２から)(406.0 mg, 1.28 mmol)の室温の懸濁液に、固体N-ブロモスクシンイミド(251 mg, 1.41 mmol)を添加し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで10分間撹拌した。反応物を次にCH2Cl2 (５mL)、酢酸エチル(５mL)およびヘキサン(１mL)で希釈した。約30分後、得られた白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル(５mL)で洗浄し、固体を得た(298 mg, 62％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.18 (s 1H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.27分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 395 (M+H)。ES-HRMS m／z 395.0237 (C16H16BrN2O5について算出されたM+H 要求値395.0237)。
工程４
表題化合物の製造
Figure 0005325380
 ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中のメチル2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエート(工程３から)(241 mg, 0.610 mmol)の溶液に、K2CO3 (240 mg, 1.73 mmol)および2,4 ジフルオロベンジルブロミド(0.085 mL, 0.66 mmol)を連続して添加した。得られた懸濁液をLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで6.5時間撹拌した。次いで反応物を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、そしてブライン(３×200 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮し、約５mL体積にした。得られた母液を素早く沈殿させ、そして非晶質固体を得て、これを回収した。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (app
q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。LC／MS C-18カラム, tr = 2.87分 (50℃、
検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 521
(M+H)。ES-HRMS m／z 521.0491 (C23H20BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値521.0518)。
実施例５８５
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-(l-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-N-メチルベンズアミド
工程１
メチルマグネシウムブロミド(3.0 M, 0.60 mL, 1.8 mmol)の−10℃の溶液に、THF(1.0 mL)中のメチル2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエート(85.0 mg, 0.163 mmol)溶液を10分にわたり滴下により添加した。反応の内部温度は決して０℃を超えさせなかった。得られた溶液を10分間維持した。次に、塩化アンモニウム溶液(飽和水溶液, 100 mL)を添加した。この反応混合物をその浴から除き、そして得られたエマルションを酢酸エチル(３×100mL)で抽出し、そして得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(勾配３：７〜６：４) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(16 mg, 19％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.28分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 521 (M+H)。ES-HRMS m／z 521.0860 (C24H24BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値521.0882)。
実施例５８６
Figure 0005325380
 3-ブロモ-1-[2-フルオロ-6-(チエン-3-イルメトキシ)フェニル]-6-メチル-4-(チエン-3-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例581の3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(2-フリルメトキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造方法に従い、そして3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの代りに4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミドを用いることにより、表題化合物を76％化学収率において製造した。1H
NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (app d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (br s, 2H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 1.98分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 417 (M+H)。ES-HRMS m／z 417.0469 (C19H18BrN2O4について算出されたM+H 要求値417.0444)。
実施例５８７
Figure 0005325380
 (-)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
実施例489(1.78 g, 4.36 mmol)を、Chiral Technologies Chiralpak ADカラム(21 mm×250 mm, 20 μm)を用いて、100％ エタノール(アイソラチック, 20 ml／分)で溶出し、１回の注入当たり10 mgを充填して分離した。最初に溶出したアトロプ異性体の画分をプールし、そして減圧濃縮し、表題化合物を得た(718 mg, 80％)。分析キラルLC (Chiralpak AD, 4.6 mm×50 mm, 10μm粒径, 0.5 ml／分エタノール) 保持時間: 1.70分, ee 94％。[α]D = −23.8°(５mg／ml DMSO, 22℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br qr, J = 4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.24, 6.58 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74
(s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.58 (クインテット, J = 7.49 Hz, 1F), -113.65 (カルテット, J = 9.11 Hz, 1F)。ES-HRMS m／z 477.0612 (C22H20BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値477.0620)。
実施例５８８
Figure 0005325380
 (+)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
表題化合物を実施例587のように製造し、後半に溶出したアトロプ異性体をプールした(722 mg, 81％)。分析的キラルLC (Chiralpak AD, 4.6 mm×50 mm, 10μm粒径, 0.5 ml／分エタノール) 保持時間: 2.00分, ee 98％。[α]D = ＋28.2°(５mg／ml DMSO, 22℃)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br qr, J = 4.51 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.92, 1.70 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 8.24, 6.58 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.90, 2.50 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.53, 2.57 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109.58 (クインテット, J = 7.49 Hz, 1F), -113.65 (カルテット, J = 9.11 Hz, 1F)。ES-HRMS m／z 477.0614 (C22H20BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値477.0620)。
実施例５８９
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンズアミド
工程１
メチル3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(24.5 g, 193.9 mmol)およびメチル-3-アミノ-2-クロロベンゾエート(30 g, 161.6 mmol)をJ-Kem 温度コントローラープローブ、Dean-Starkトラップ、および加熱用マントルを備えた250 mlの３首丸底フラスコにおける1,2-ジクロロベンゼン75 ml中に懸濁した。反応物を20分間、175℃まで加熱し、この間に水およびいくらかの1,2-ジクロロベンゼンをDean-Starkトラップ中に回収した。反応物を約110℃まで冷やした。この時点で、トルエン200 mlを添加した。トルエン混合物を72時間、室温で撹拌させた。沈殿物をフィルターパッドで回収した。沈殿物を濾過し、そしてトルエンで３回、50℃の水で３回洗浄し、過剰のピロンを除去し、そして真空乾燥して黄褐色固体を得た(13.0 g, 27％収率)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.14
(dd, J = 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.26, Hz, 1H), 6.14(dd, J = 2.42, 1.0
Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.42 1H), 4.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.81分
(50℃、検出254 nm１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m
／z 294 (M+H)。
工程２
メチル3-クロロ-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)イル)ベンゾエート(工程１から)(2.4g, 8.17 mmol)をDMF(10 ml)中に取り上げた。2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.05 ml, 8.17 mmol)およびK2CO3 (1.13 g, 8.17 mmol)を添加した。反応物を６時間、室温で撹拌した。このとき、反応物を水(200 ml)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、琥珀色油状物を得た(2.62 g, 77％ 粗収率)。LC／MS, tr = 2.79分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 294 (M+H)。
工程３
メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-クロロ-4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート(工程２から)(2.60g, 6.21 mmol)をCH2Cl2 (20 ml)中に取り上げた。N-ブロモスクシンイミド(1.11g, 6.21 mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。CH2Cl2を真空中で除去し、そして残留物をCH3CN中に取り上げた。得られた沈殿物をフィルターパッドで回収し、そしてCH3CNで洗浄し白色固体を得た(0.75 g, 24％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.19, 1.75 Hz, 1H), 7.59 (app q, J = 8.46 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.19, 1H), 6.96 (dt, J = 8.06, 1.21 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); ES-MS m／z 478 (M+H)。ES-HRMS m／z 497.9892 (C22H16BrClF2NO4について算出されたM+H 要求値497.9914)。
工程４
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-3-クロロ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 メチル-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロベンゾエート(2.30g, 4.61 mmol)をTHF(20 ml)およびH2O(４ml)中に取り上げた。2.5 N NaOH(9.2 ml)を容器に添加し、そして反応が完結するまで一晩撹拌した。濃HClを反応物が酸性になるまで(pH＝１) 滴下により添加した。H2O(100 ml)およびTHF(100 ml)を混合物に添加した。内容物を分液漏斗に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を50％酢酸エチル／ヘキサンの混合物中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッドで回収し、白色粉末を得た(1.5g, 67％)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.59 (1H), 8.16 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.24, 1.81 Hz, 1H), 7.73 (app q, J = 8.46, 1H), 7.68 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 9.48, 2.62 Hz, 1H) 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); ES-MS m／z 483 (M+H)。ES-HRMS m／z 483.9749 (C20H14BrClF2NO4について算出されたM+H 要求値483.9757)。
工程５
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-クロロ安息香酸(0.5 g, 1.03 mmol)をTHF(10 ml)中に取り上げた。2-クロロ-4, 6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(0.22 g, 1.24 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.34 ml, 3.09 mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。このとき、NH4OH (2.5 ml)を添加し、そして反応物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物にさらにTHF(50 ml)および水(200 ml)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄した。ブライン層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチル中に取り上げ、そして得られた沈殿物をフィルターパッドで回収し白色粉末を得た(0.38 g, 76％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.26, 2.01 Hz, 1H), 7.69 (app q, J = 8.26 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.06 Hz, 1 H) 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。ES-MS m／z 482 (M+H)。ES-HRMS m／z 482.9919 (C20H15BrClF2N2O3について算出されたM+H 要求値482.9917)。
実施例５９０
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-l(H)-イル]-4-メチルベンズアミド
工程１
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(上記から)(7.5g, 19.4 mmol)およびNCS(2.6 g, 19.4 mmol)を65℃のジクロロエタン(100 ml)中に取り上げた。触媒量のジクロロ酢酸(２滴)を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿物をフィルターパッドで回収し、そして次いで50％ 酢酸エチル／ヘキサン中に取り上げ残留スクシンイミドを除去した。沈殿物をフィルターパッドで回収し、次いで真空乾燥し、白色粉末を生成した(4.2 g, 52％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, J = 7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.26, 1.81 Hz, 1H), 7.40 (app q, J = 8.26 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ES-MS m／z 420 (M+H)。ES-HRMS m／z 420.0786 (C21H17ClF2NO4について算出されたM+H 要求値420.0809)。
工程２
3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(1.5g, 3.57 mmol)をTHF(30 ml)中に取り上げた。2-クロロ-4, 6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(0.75 g, 4.28 mmol)およびN-メチル モルホリン(1.18 ml, 10.72 mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。このとき、NH4OH (7.5 ml)を添加し、そして反応物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物に、さらにTHF(100 ml)および水(150 ml)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を飽和ブライン溶液で洗浄した。ブライン層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチル中に取り上げ、そして得られた沈殿物をフィルターパッドで回収し、白色粉末を得た(1.32 g, 88％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (dd, J = 7.85, 1.81 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 8.06 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.13 (s, 3H) 2.05 (s, 3H)。ES-MS m／z 419 (M+H)。ES-HRMS m／z 419.0979 (C21H18ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値419.0969)。
実施例５９１
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
表題化合物を、ジクロロメタン(35 ml)中の3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)
オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4メチル安息香酸(上記工程１から)(1.5 g, 3.57 mmol)から製造した。この混合物に、THF中の2.0 Mメチルアミン(3.6 ml, 7.14 mmol)を添加し、引き続き順番にEDCI(0.67 g, 4.28 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.58 g, 4.28 mmol)およびトリエチルアミン(0.99 ml, 7.14 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNH4Clでクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。次いで合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、そしてH2Oで洗浄し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル／ヘキサンを用いて摩砕し、固体を得、これを真空乾燥し、白色固体を得た(1.5g, 72％)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (dd, J = 8.06, 1.81 Hz, 1H), 7.67 (app q, J = 6.44 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ES-MS m／z 433 (M+H)。ES-HRMS m／z 433.1153 (C22H20ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値433.1125)。
実施例５９２
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル｝プロパンアミド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(250 mg, 0.56 mmol)、プロピオニルクロリド(49μL, 0.56 mmol)、トリエチルアミン(195μL, 1.4 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で５分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、黄色固体を得た(240 mg, 91％)。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.3 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 8.7および6.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 2.6および7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 2.0および6.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.1 (q, J = 7.7 Hz 2H), 1.98 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 465.1203 (C23H21ClF3N2O3について算出されたM+H 要求値465.1187)。
実施例５９３
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル｝ジメチルウレア
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(250 mg, 0.56 mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(52μL, 0.56 mmol)、トリエチルアミン(195μL, 1.4 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL) を充填した。25℃で５分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、白色固体として所望の生成物を得た(245 mg, 86％)。1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.61 (q, J = 7.9および6.7 Hz, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.1 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 480.1269 (C23H22ClF3N3O3について算出されたM+H 要求値480.1296)。
実施例５９４
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル｝-2-ヒドロキシアセトアミド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(250 mg, 0.56 mmol)、アセトキシアセチルクロリド(66μL, 0.62 mmol)、トリエチルアミン(195μL, 1.4 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL) を充填した。25℃で５分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。NaOH(2.5M, 2.24 mmol, 1.0 mL)およびMeOH(2.OmL)を添加し、そして10分間撹拌し、表題化合物を得た。この反応混合物を濃HClで酸性化し、そしてエチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、黄色固体として所望の生成物を得た(217 mg, 78％)。1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.6 (q, J = 7.6および6.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 467.0957 (C22H19ClF3N2O4について算出されたM+H 要求値467.0980)
実施例５９５
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル｝-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
表題化合物を、アセトキシアセチルクロリドの代りに1-クロロカルボニル-1-メチルエ
チルアセテートを用い、基本的に実施例594に記載のように製造した。1H NMR (400 MHz, (CDCl3) δ 9.9 (q, J = 8.2および6.5 Hz, 1H), 9.7 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 9.5 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 9.3 (m, 1H), 9.2 (m, 1H), 8.6 (s, 1H) 7.6 (s, 2H), 6.8 (d, J = 15
Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.99 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 495.1271 (C24H23ClF3N2O4について算出されたM+H 要求値495.1293)。
実施例５９６
Figure 0005325380
 N1-｛3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンジル｝グリシンアミド ヒドロクロリド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた25 mLの丸底フラスコに、boc-グリシン(105 mg, 0.6 mmol)およびDMF ８mLを充填した。この混合物を０℃まで冷やし、そしてイソブチルクロロホーメート(77.5μL, 0.6 mmol)を添加し、そして20分間撹拌した。1-[5-(アミノメチル)-2-フルオロフェニル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド(250 mg, 0.6 mmol)を添加し、そして３時間撹拌した。LC-MSによる反応の完結後、濃HCl(２mL)およびメタノール２mLを添加し、boc基を除去した。反応物を24時間撹拌し、2M NaOHで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮し、HCl塩として所望の生成物(196 mg, 66％)を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ 7.6 (q, J = 8および6.5 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.4 (q, J = 15および13.6 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 466.1157 (C22H20ClF3N3O3について算出されたM+H 要求値466.1140)。
実施例５９７
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロベンズアミド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた250 mLの丸底フラスコに、3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(3.65g, 7.8 mmol)、4-メチルモルホリン(2.6 mL, 23.4 mmol)、2-クロロ-4, 6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(1.64g, 9.36 mmol)およびテトラヒドロフラン(40 mL)を充填した。混合物を25℃で30分間撹拌後、NH4OH (20.0 mL)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、そして水で希釈した。生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(2.37g, 65％)。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.9 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 8.6および6.7 Hz, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 469.0172 (C20H15BrF3N2O3について算出されたM+H 要求値469.0195)。
実施例５９８
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシl-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N-メチルベンズアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-l(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(１ｇ, 2.1 mmol) の溶液を−10℃まで冷やした。イソブチルクロロホーメート(0.27 mL, 2.1 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.23 mL, 2.1 mmol)を反応容器に添加した。−10℃、20分間の撹拌後、N-メチルアミン溶液(2.1 mL, 4.2 mmol, THF中2M)を添加し、そして反応混合物を18時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物を減圧濃縮し、水に懸濁し、濾過し、そして水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (dddd, J = 3.0, 6.4, 9.2および11.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 3.0および(.2 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 12 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 12 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.50 (1F), -115.97 (1 F), -120.16 ppm。ES-HRMS m／z 481.0346 (C21H17BrF3N2O3について算出されたM+H 要求値481.0369)。
実施例５９９
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中の3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(１ｇ, 2.1 mmol)溶液を−10℃まで冷やした。イソブチルクロロホーメート(0.27 mL, 2.1 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.23 mL, 2.1 mmol)を反応容器に添加した。−10℃で20分間撹拌後、N-メチルアミン溶液(2.1 mL, 4.2 mmol, THF中2M)を添加し、そして反応混合物を18時間撹拌
しながら室温まで温めた。この反応混合物を減圧濃縮し、そして水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧濃縮した。この固体をシリカのクロマトグラフィーに付し(95：５ 塩化メチレン：イソプロピルアルコール)、白色粉末として所望の生成物を得た(0.31 g, 30％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4および7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.51 (1F), -115.88 (1 F), -121.90 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 495.0508 (C22H19BrF3N2O3について算出されたM+H 要求値495.0526)。
実施例６００
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2-フルオロ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル｝-6-メチルピリジン-2(1H)オン
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2-フルオロ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に、3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロ安息香酸(0.300 g, 0.623 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.042 g, 0.45 mmol) を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(３mL)を反応容器に添加し、引き続きポリマー結合カルボジイミド樹脂(1.38 mmol／ｇ)約1.1 gを添加した。次いで、さらにN,N-ジメチルホルムアミド(２mL)を反応容器に添加した。次いでパラレル反応装置を、約200 RPM、室温で15分間回転により振盪させた(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いでN-メチルアミン(１mL, ２mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を回転により室温で一晩振盪させた。このとき、反応物をテトラヒドロフラン(20 mL)で希釈し、そしてポリアミン樹脂(2.63mmol／ｇ) 約2.0 gおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.5 mmol／ｇ) 約2.5 gで処理し、そして回転による振盪を200 RPM、室温で３時間続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相の生成物を濾過およびバイアルへの回収により不溶性のクエンチされた副生成物から分離した。部分蒸発後、不溶性の副生成物をテトラヒドロフラン(２×10 mL) でリンスした。濾液を、バイアルにN2を吹き込むことにより蒸発させ、そして得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、オフホワイトの固体を得た(0.14g, 41％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2および7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.08 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.31 (1F), -115.72 (1 F), -121.41 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 550.0946 (C25H24ClF3N3O3について算出されたM+H 要求値550.0948)。
実施例６０１〜６０３
Figure 0005325380
 実施例600の方法に従い、N-メチルアミンを適当なアミンに置き換えることにより、実施例601〜603の化合物を製造した。
Figure 0005325380
実施例６０４
Figure 0005325380
 メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロベンゾエート
工程１
4-アミノ-3-フルオロ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-フルオロ-4-アミノ安息香酸を文献に記載のように製造した(Schmelkes, F. C.; Rubin, M. J. Am. Chem. Soc. 1944,66, 1631-2) 。
工程２
メチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 窒素入口、スターラーバー、補助漏斗および熱電対を備えた250 mLの３首丸底フラスコに、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸(11.8g, 76 mol)およびメタノール(100 mL)を充填した。この系を０℃まで冷やし、そしてアセチルクロリド(7.6 mL, 107 mol)を滴下により添加した。この系を室温まで温め、補助漏斗をリフラックスコンデンサーに取替え、そして６時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷やし、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして減圧濃縮し、黄褐色固体としてメチルメチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエートを得た(8.2g, 64％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (dd, J = 1.6および8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.9および12 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H) ppm。19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -139.05 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 170.0565 (C8H9FNO2について算出されたM+H 要求値170.0612)。
工程３
メチル3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバー、Dean-Starkトラップおよびリフラックスコンデンサーを備えた250 mLの丸底フラスコに、工程２の生成物(８ｇ, 47.3 mmol)、4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(12 g, 84.6 mmol)およびN-メチル-2-ピロリジン(８mL)を充填した。この系を150℃の油浴に２時間漬け、次いで室温まで冷やした。この反応混合物をK2CO3水溶液(8.5 g, 200 mL 水)で洗浄し、水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで氷HOAcでpH４〜５に酸性化した。これを酢酸エチルで抽出し、次いで減圧濃縮した。粘性油状物をアセトニトリルを用いて摩砕し、そして濾過して黄褐色固体として表題化合物を得た(2.3 g, 17％)。1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, J = 1.8および8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.7および10 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 0.9および2.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -123.00 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 278.0781 (C14H13FNO4について算出されたM+H 要求値278.0823)。
工程４
メチル4-[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程４の生成物(2.3 g, 8.3 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)を充填した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.4 mL, 9.1 mmol)を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.2 mL, 9.1 mmol) を添加した。この反応混合物を60℃で３時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧濃縮した。固体をアセトニトリルで摩砕し、そして濾過して表題化合物を得た(2.15 g, 64％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, J = 1.7および8.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.8および10.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 1.3および2.76 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.34 (1F), -115.97 (1 F), -122.98 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 404.1133 (C21H17F3NO4について算出されたM+H 要求値404.1104)。
工程５
メチル4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 スターラーバーおよび窒素入口を備えた100 mLの丸底フラスコに、工程４の生成物(2.15g, 5.3 mmol)およびN-メチル-2-ピロリジン(15 mL)を充填した。０℃に冷却後、N-メチル-2-ピロリジン10 mL中のN-ブロモ スクシンイミド(1.03 g, 5.8 mmol)溶液を15分にわたり添加した。さらに15分後、反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして減圧濃縮した。この残留物をアセトニトリルで摩砕し、そして濾過して、白色粉末として表題化合物を得た(1.5 g, 59％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 2.0および8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.7および10 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8.8および14.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.50 (1F), -115.97 (1 F), -123.01 (1 F) ppm。ES-HRMS m／z 484.0169 (C21H16BrF3NO4について算出されたM+H 要求値484.0192)。
実施例６０５
Figure 0005325380
 4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸
4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸の製造。メチル-4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート(30.4 g, 70.1 mmol)をメタノール(150 mL) およびジオキサン(150 mL)中に懸濁した。2.5N NaOH(30.8 mL, 77.08 mmol)を添加した。得られた混合物を50℃まで8.0時間加熱した。反応物を部分的に濃縮し、そして不均一混合物を1N HClで酸性化した(pH２)。沈殿物を濾過により回収し、H2Oおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体(29.2 g, 99％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.18 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 420.0821 (C21H17ClF2NO4について算出されたM+H 要求値420.0809)。
実施例６０６
Figure 0005325380
 4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミド
4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンズアミドの製造。4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸(12.0 g, 28.58 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)中に懸濁した。2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(6.02 g, 34.3 mmol)を添加し、引き続き4-メチルモルホリン(9.43 mL, 85.74 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、このときNH4OH (50.0 mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。沈殿物を濾過により回収し、H2Oおよびジエチルエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体を得た(12.11 g, ＞100％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 2.6, 10.5 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.13 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 419.0968 (C21H18ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値419.0969)。
実施例６０７
Figure 0005325380
 4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルベンズアミド
4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝｝-N,N-ジメチルベンズアミドの製造。4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸(2.00 g, 4.76 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中に懸濁した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.773g, 5.72 mmol)を添加し、引き続き4-メチルモルホリン(1.57mL, 14.28 mmol)、ジメチルアミン(7.14 mL, テトラヒドロフラン中2.0 M, 14.28 mmol)、次いで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.28 g, 6.66 mmol) を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、このとき反応物をH2O (75 mL) で希釈した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(1.67 g, 78％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.84 (app dt, J = 2.5, 9.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.97-2.93 (br m, 6H), 2.26 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 447.1246 (C23H22ClF2N2O3について算出されたM+H 要求値447.1282)。
実施例６０８
Figure 0005325380
 4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミド
4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアミドの製造。4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H) -イル]メチル｝安息香酸(2.00 g, 4.76 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL) 中に懸濁した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.772g, 5.71 mmol)を添加し、引き続き4-メチルモルホリン(1.57mL, 14.28 mmol)、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノールヒドロクロリド(1.49g, 11.90 mmol)、次いで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.28 g, 6.66 mmol) を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、このとき反応物をH2O (50 mL) で希釈した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、黄褐色固体として表題化合物を得た(2.08 g, 89％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J = 1.6, 8.3, 9.4 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 491.1522 (C25H26ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値491.1544)。
実施例６０９
Figure 0005325380
 N-｛4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-ヒドロキシアセトアミド
工程１
1-[4-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 実施例244(0.250g, 0.556 mmol)をテトラヒドロフラン(2.0 mL)中に懸濁し、そして氷浴で冷やした。ボランジメチルスルフィド(0.500 mL, テトラヒドロフラン中の2.0 M, 1.00 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで氷浴で冷やした。反応物を6.0N HC1(5.0 mL)の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチルで洗浄した。水層を2.5N NaOHでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオフホワイトの固体を得た(0.180 g, 74％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (app dt, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.96 (s, 3H)。
工程２
2-(｛4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝アミノ)-2-オキソエチルの製造
Figure 0005325380
 アセトキシ酢酸(0.037 g, 0.310 mmol)をジクロロメタン(2.0 mL) 中に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.021 g, 0.155 mmol)を添加し、引き続き3-(1-シクロヘキシルカルボジイミド)プロピル−官能化シリカゲル(1.00 g, 0.620 mmol, 充填 = 0.64 mmol／ｇ) を添加した。室温で15分間撹拌後、ジクロロメタン(2.0 mL)中の1-[4-(アミノメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程１)(0.180 g, 0.310 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そのとき反応混合物を濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル, 10％ メタノールを含むヘキサン／酢酸エチル)により白色固体を得た(0.130 g, 78％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。
工程３
N-｛4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝-2-ヒドロキシアセトアミドの製造
2-(｛4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンジル｝アミノ)-2-オキソエチル(工程２)(0.130 g, 0.243 mmol)をメタノール(５mL)およびH2O (１mL) 中に溶解した。K2CO3 (0.055 g, 0.398 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、そして残留物をH2Oと酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を除去し、そして水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオフホワイト固体を得た(0.100 g, 84％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.96 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 493.0575 (C22H20BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値493.0569)。
実施例６１０
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-
イル]ベンズアミド
実施例291(2.00 g, 4.93 mmol)および2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(1.04 g, 5.91 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL) 中に懸濁した。4-メチルモルホリン(1.6 mL, 14.79 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。NH4OH (10 mL, 148.00 mmol)を添加し、そして反応物を室温で0.5時間撹拌した。H2O (50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)を添加し、そして有機層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(75 mL)、そして合わせた有機物を飽和Na2CO3(50 mL)、1N HCl(50 mL)およびブライン(50mL) で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(1.96 g, 98％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.24 (br s, 1H), 8.10 (dt, J = 1.21, 7.79 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.79 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.33 (ddd, J = 2.55, 9.26, 11.82 Hz, 1H) 7.24-7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 405.0835 (C20H16BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値405.0812)。
実施例６１１
Figure 0005325380
 1-(4-アミノベンジル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
1-tert-ブチル-4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニルカルバメートの製造
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸(8.00 g, 17.23 mmol)を１：１アセトニトリル：t-ブタノール(172 mL) 中に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド(5.69g, 20.68 mmol)およびトリエチルアミン(2.08 g, 20.68 mmol)を添加した。反応物を1.5時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷やし、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカにおいて, 10％メタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル)に付し、オフホワイトの固体を得た(6.14 g, 66％)。
工程２
1-tert-ブチル-4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニルカルバメート(工程１)(6.14 g, 11.47 mmol)を、ジオキサン(5.74 mL, 22.94 mmol) 中の4N HC1に懸濁した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過により回収し、そしてジエチルエーテル(３×30 mL) で洗浄し、黄褐色固体を得た(3.45 g, 69％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.64 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H) 7.29-7.12 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 435.0516 (C20H18BrF2N2O2について算出されたM+H 要求値435.0514)。
実施例６１２
Figure 0005325380
 1-(3-アミノベンジル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
実施例611の方法に従い、そして4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H) -イル]メチル｝安息香酸の代りに3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝安息香酸を用いることにより、表題化合物を製造した(2.65g, 67％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.64 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H) 7.18-7.08 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 435.0513 (C20H18BrF2N2O2について算出されたM+H 要求値435.0514)。
実施例６１３
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)アセトアミド
反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に、実施例611(0.300 g, 0.689 mmol)およびジクロロメタン(3.0 mL)を添加した。N-メチルモルホリン(0.30 M, 3.0 mL) のストック溶液を添加し、次いでパラレル反応装置を、約200 RPM、室温で10分間、回転により振盪させた(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いでアセチルクロリド(0.074 mL, 1.033 mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を室温で1.5時間、回転により振盪させた。このとき、反応物をジクロロメタン(15 mL) で希釈し、そしてポリアミン樹脂(2.63 mmol／ｇ) 約2.1 gおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ)約3.8gで処理し、そして回転による振盪を200 RPM、室温で一晩続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相の生成物を濾過およびバイアルへの回収により不溶性のクエンチさたれ副生成物から分離した。部分蒸発の後、不溶性の副生成物をジクロロメタン(２×10mL)でリンスした。濾液をバイアルにN2を吹き込むことにより蒸発させ、白色固体を得た(0.135 g, 41％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.75 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 477.0600 (C22H21BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値477.0620)。
実施例６１４〜６１６の製造
Figure 0005325380
 実施例613の方法に従い、そしてアセチルクロリドを適当な酸塩化物またはスルファモイルクロリドに置換することにより、実施例614〜616の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をメタノール中の1M K2CO3により達成し、表題化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例６１７
Figure 0005325380
 N-(3-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)アセトアミド
反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に、実施例612(0.300 g, 0.689 mmol)およびジクロロメタン(3.0 mL)を添加した。N-メチルモルホリン(0.30 M, 3.0 mL) のストック溶液を添加し、次いでパラレル反応装置を、約200 RPM、室温で10分間回転により振盪させた(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いでアセチルクロリド(0.074 mL, 1.033 mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を回転により室温で1.5時間振盪させた。このとき、反応物をジクロロメタン(15 mL) で希釈し、そしてポリアミン樹脂約2.1 g (2.63 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン約3.8 g (1.10 mmol／ｇ)で処理し、そして回転による振盪を200 RPM、室温で一晩続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相の生成物を濾過およびバイアルへの回収により不溶性のクエンチされた副生成物から分離した。部分蒸発の後、不溶性の副生成物をジクロロメタン(２×10mL) でリンスした。濾液をバイアルにN2を吹き込むことにより蒸発させ、白色固体を得た(0.167 g, 51％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7.77 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.39 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 477.0620 (C22H21BrF2N2O3について算出されたM+H 要求値477.0620)。
実施例６１８〜６２０の製造
Figure 0005325380
 実施例617の方法に従い、そしてアセチルクロリドの代りに適当な酸塩化物またはスル
ファモイルクロリドを用いることにより、実施例618〜620の化合物を製造した。保護された中間体の脱保護をメタノール中の1M K2CO3を用いて達成し、表題化合物を得た。
Figure 0005325380
実施例６２１
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N′-メチルウレア
(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N′-メチルウレアの製造。実施例159(150 mg, 0.33 mmol)
をN,N-ジメチルアセトアミド(５mL)中に溶解し、そして０℃まで冷やした。4-ニトロフェニルクロロホーメート(100 mg, 0.5 mmol)を添加し、引き続きN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15 mL, 0.85 mmol)を添加し、そして反応物を０℃で５分間撹拌した。N-メチルアミン(0.5 mL, 1.0 mmol, テトラヒドロフラン中2M)を添加し、そして反応物を周囲温度にし、そして１時間撹拌した。次いで反応物をテトラヒドロフラン(40 mL)で希釈し、ポリアミン樹脂(1.3g, 2.81 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(１ｇ, 1.38 mmol／ｇ)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間振盪し、濾過し、そして得られた濾液を濃縮し、油状物を得てこれをエーテルで摩砕した。得られた白色固体を回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した(87 mg, 52％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J = 8.4 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.34 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 506.0862 (C23H23BrF2N3O3について算出されたM+H 要求値506.0885)。
実施例６２２
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N′-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N′-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレアの製造。実施例159(300 mg, 0.67 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(５mL) 中に溶解し、そして０℃に冷やした。4-ニトロフェニルクロロホーメート(200 mg, 1.0 mmol)を添加し、引き続きN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3 mL, 1.7 mmol) を添加し、そして反応物を０℃で５分間撹拌した。3-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(248 mg, 2.0 mmol)を添加し、そして反応物を周囲温度にし、そして３時間撹拌した。次いで反応物をテトラヒドロフラン(40 mL) で希釈し、そしてポリアミン樹脂(1.3 g, 2.81 mmol／ｇ)およびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(１ｇ, 1.38 mmol／ｇ)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間振盪し、濾過し、そして得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これをエーテルで摩砕した。得られた白色固体をクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)、引き続き逆相クロマトグラフィー(C18, 0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル水溶液)により精製し、オフホワイトの固体を得た(43 mg, 11％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 4.22 (s, 2H); 3.09 (s, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.14 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 564.1279 (C26H29BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値564.1304)。
実施例６２３
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2メチル-2-プロパノールの代りにピペリジン(170 mg, 2.0 mmol)を用いることにより、表題化合物を製造し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール) により精製し、油状物を得てこれをエーテルで摩砕し、白色固体を得た(107 mg, 28％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.88 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.37 (s, 2H); 3.34-3.28 (m, 4H); 2.29 (s, 3H); 1.68-1.50 (m, 6H)。ES-HRMS m／z 560.1365 (C27H29BrF2N3O3について算出されたM+H 要求値560.1355)。
実施例６２４
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)モルホリン-4-カルボキサミド
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2メチル-2-プロパノールの代りにモルホリン(175 mg, 2.0 mmol)を用いることにより、表題化合物を製造し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)、引き続き逆相クロマトグラフィー(C18, 0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル水溶液)により精製し、オフホワイトの固体を得た(51 mg, 13％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (app q, J
= 8.0 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(app dt,
J = 2.4, 8.0 Hz, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.65-3.62 (m, 4H); 3.34-3.36 (m, 4H); 2.28 (s, 3H)。ES-HRMS m
／z 562.1152 (C26H27BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値562.1148)。
実施例６２５
Figure 0005325380
 N-(4-([3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)ピペラジン-1-カルボキサミドヒドロクロリド
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの代りに1-Boc-ピペラジン(372 mg, 2.0 mmol) を用いることにより、表題化合物をそのN-t-ブトキシカルボニルで保護された中間体から製造し、これをクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール) により精製した。脱保護をジオキサン中の4N HClにより達成し、塩酸塩として表題化合物を得た(78 mg, 19％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H); 4.31 (s, 2H); 3.65-3.62 (m, 4H); 3.21-3.17 (m, 4H); 2.35 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 561.1318 (C26H28BrF2N4O3について算出されたM+H 要求値561.1307)。
実施例６２６
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N′-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの代りにエタノールアミン(121 mg, 2.0 mmol) を用いることにより、表題化合物を製造し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)により精製し、オフホワイトの固体を得た(130 mg, 36％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.92 (m, 1H); 6.83-6.88 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 2H); 4.24 (s, 2H); 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 3.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 2.31 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 536.0948 (C24H25BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値536.0991)。
実施例６２７
Figure 0005325380
 N′-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-N,N-ジメチルウレア
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの代りにN,N-ジメチルアミン(1.0 mL, 2.0 mmol, テトラヒドロフラン中の2M)を用いることにより、表題化合物を製造し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)により精製し、油状物を得、これをエーテルで摩砕し、白色固体を得た(65 mg, 19％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (app dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 6.87-6.81 (m, 1H); 5.97 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.36 (s, 2H); 2.89 (s, 6H); 2.28 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 520.1072 (C24H25BrF2N3O3について算出されたM+H 要求値520.1042)。
実施例６２８
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキサミド
実施例622についての一般的な方法に従い、そして3-アミノ-2-メチル-2-プロパノールの代りに4-ヒドロキシピペリジン(202 mg, 2.0 mmol)を用いることにより、表題化合物を製造し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)により精製し、油状物を得、これをエーテルで摩砕し、白色固体を得た(41 mg, 11％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (app q, J = 8.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (app t, J = 8.0 Hz, 1H); 6.84 (app t, J = 8.0 Hz,
1H); 5.99 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (s, 2H); 4.34 (s, 2H); 3.84-3.70 (m, 3H);
3.04-2.92 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.84-1.81 (m, 2H); 1.47-1.44 (m, 2H)。ES-HRMS m／z 576.1348 (C27H29BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値576.1304)。
実施例６２９
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
工程１
4-ブロモメチル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0005325380
 4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 18.6 mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解した。N,N-ジメチルアミン(7.7 mL, 15.5 mmol, テトラヒドロフラン中の2M)
およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.5 mL, 20.1 mmol)を添加し、そして反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して油状物を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これは表題化合物および4-クロロメチルN,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの混合物である針状晶を沈積した。得られた針状晶を回収し、そして乾燥した (2.3g, 44 ％)。ES-MS m／z 534(M+H)および578(M+H)。
工程２
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドの製造
3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(300 mg, 0.91 mmol)を1,4-ジオキサン(50 mL)中に懸濁した。4-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(工程１から)(300 mg, 1.09 mmol)を添加し、引き続き水素化ナトリウム(45 mg, 1.09 mmol, 鉱油中60％)を添加した。反応物を80℃まで加熱し、そして16時間撹拌し、その後さらに水素化ナトリウム(45 mg, 1.09 mmol, 鉱油中60％)およびヨウ化ナトリウム(150 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応物を80℃で４時間さらに撹拌した。次いで反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を濃縮して油状物を得て、これをクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン／酢酸エチル)、引き続き逆相クロマトグラフィー(C18, 0.1％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル水溶液) により精製し、オフホワイトの固体を得た(41 mg, ８％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.57 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 6.95 (app dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H); 6.05 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.69 (s, 6H); 2.29 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 527.0439 (C22H22Br2F2N2O4Sについて算出されたM+H 要求値527.0446)。
実施例６３０
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
工程１
4-ブロモメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0005325380
 4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 18.6 mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解した。エタノールアミン(1.1 mL, 18.6 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.9 mL, 22.3 mmol)を添加し、そして反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮して油状物を得て、これを水と酢酸エチルとの間に分配させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これは表題化合物および4-クロロメチルN-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドの混合物であった。得られた油状物を真空乾燥した(3.7 g, 68％)。ES-MS m／z 250 (M+H)および294 (M+H)。
工程２
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドの製造
表題化合物を、4-ブロモメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド(工程１から)を使用し、基本的に実施例629の工程２に記載の手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.61 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.95 (app t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H); 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.36 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 543.0453 (C22H22Br2F2N2O5Sについて算出されたM+H 要求値543.0395)。
実施例６３１
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
工程１
4-ブロモメチル-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0005325380
 4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0g, 7.3 mmol)をテトラヒドロフラン中に溶解した。3-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(1.0 g, ８mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5 mL, 8.8 mmol)を添加し、そして反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮して油状物を得て、これを水と酢酸エチルとの間に分配させ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして濾過した。得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これは表題化合物および4-クロロメチル-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミドの混合物であった。得られた油状物を真空乾燥した(1.9 g, 81％)。
工程２
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミドの製造
表題化合物を、4-ブロモメチル-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド(工程１から)を用いて、基本的に実施例629の工程２に記載の手順に従って製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56 (app q, J = 7.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 8.4 Hz); 6.95 (app t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H); 6.07 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 4.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 2.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 2.29 (s, 3H); 1.21 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 571.0684 (C24H26Br2F2N2O5S
について算出されたM+H 要求値571.0708)。
実施例６３２
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-ピラン-2-オン(25.8 g, 0.2 mol)を濃水酸化アンモニウム180ml中に溶解した。反応物を４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷やし、そして回転蒸発器で蒸発させて元々の体積の４分の１にした。得られた固体を濾過し、冷水、ヘキサンで洗浄し、そして真空オーブンで一晩乾燥し、白色固体を得た(25 g, 98％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 5.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H)。
工程２
3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
Figure 0005325380
 4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン(25g, 0.2 mol)およびN-クロロスクシンイミド(29.4 g, 0.22 mol)を酢酸200 mL中に溶解した。反応物を115℃、６時間加熱した。
反応物を室温まで冷やし、固体を濾過し、そして酢酸およびヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで一晩乾燥し、白色固体を得た(19.2 g, 60％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.09 (s, 3H)。
工程３
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1H-ピリジン-2-オンの製造
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-ヒドロキシ-6-メチル-1H-ピリジン-2-オン(19.2 g, 0.12 mol)およびDBU(19.9 mL, 0.13 mol)をNMP 70 mL中に溶解した。2,4-ジフルオロベンジルブロミド(17 mL, 0.13 mol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を80℃、６時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、固体を濾過し、そしてNMPおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空オーブンで一晩乾燥し、白色固体を得た(4.4 g, 13％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (br s, 1H), 7.63 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7.33 (app t, J = 10 Hz, 1H), 7.16 (app t, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
工程４
3-メチルピラゾール -1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005325380
 3-メチル-1H-ピラゾール(5.3 g, 65 mmol)、DMAP(0.79 g, 6.5 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(2.8 g, 13 mmol)を、CH3CN 90mL中、室温に１時間おいた。反応物を回転蒸発器で蒸発させ、そして得られた固体をEtOAc中に溶解し、1N HC1、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして回転蒸発器で蒸発させ、明黄色油状物を得た(11.4 g, 96％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)。
工程５
3-ブロモメチルピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005325380
 3-メチルピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.0 g, 33 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.0 g, 5.6 mmol)およびベンゾイルペルオキシド(50 mg)を四塩化炭素20 mL中に溶解した。反応物を16時間加熱還流した。反応物を室温まで冷やし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, １：４ EtOAc／ヘキサン)により精製し、明黄色油状物を得た(4.5 g, 53％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)
。
工程６
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005325380
 3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例401について記載される手順に類似の手順により製造し、黄色固体を得た(1.4 g, 39％): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49 (m, 2H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
工程７
表題化合物、実施例632の製造
3-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.16 g, 0.34 mmol)を16時間、140℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷やした。塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶化により、オフホワイトの固体を得た(1.0 g, 91％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.48 (s, 2H)。
実施例６３３
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン
工程１
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005325380
 5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、実施例632に記載の手順と同様の手順によりオフホワイトの固体として製造した(2.5 g, 61％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
工程２
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
Figure 0005325380
 DMSO 40 mL中に溶解された5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2Hピリジン-1-イルメチル]インドール-1-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.08g, 2.1 mmol)を、120℃で20時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そして酢酸エチルで５回洗浄した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
工程３
3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン(工程２から)(1.7 g, 4.1 mmol)を酢酸26 mL中で撹拌し、そしてNaCNBH3(0.27 g, 4.3 mmol)を一部ずつ添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで５回洗浄した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, 100％ EtOAc) により精製し、白色固体を得た(1.2 g, 71％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (app q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (app t, J = 8.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.37 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例６３４
Figure 0005325380
 5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
工程１
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-3,3-ジブロモ-1H-インドール-2-オンの製造

Figure 0005325380
 3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-1-(1H-インドール-5-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン(0.45 mg, 1.1 mmol)(実施例 633, 工程２)をtert-ブタノール11 mL中に懸濁し、そしてピリジニウムブロミドペルブロミド(1.04 g, 3.3 mmol)を一部ず
つ添加した。反応物を16時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで4回洗浄した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。塩化メチレンで摩砕し、オフホワイトの固体を得た(0.25g,39％): 1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 7.66 (app q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.05 (dd, J =
8.2, 1.5, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (s, 4H), 2.36 (s, 3H)。
工程２
5-[3-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-3,3-ジブロモ-1H-インドール-2-オン(0.2 g, 0.34 mmol)を酢酸５mL中に懸濁し、そして亜鉛金属(0.22 g, 3.4 mmol)を添加した。反応物を48時間撹拌した。反応物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ, 100％ EtOAc) により精製し、白色固体を得た(0.12 g,82％): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br s, 1H), 7.65 (app q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.1, 1.9, 1H), 6.98 (br s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
実施例６３５
Figure 0005325380
 N-[(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-イル)メチル]-N-メチルメタンスルホンアミド
０℃のアセトニトリル中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(メチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.16 g, 0.34 mmol) の懸濁液に、トリエチルアミン(0.043 g, 0.42 mmol)を添加し、引き続きメタンスルホニルクロリド(0.047 g, 0.41 mmol)を添加し、そして室温でアルゴン雰囲気下、１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を水で摩砕し、そして濾過した。これを水およびアセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥し、物質0.11 gを得た。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),および2.55 (s, 3H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) -111.70(m)および-116.07 (m); ES-HRMS m／z 543.0515(C21H22BrF2N4O4Sについて算出されたM+H 要求値543.0508)。
実施例６３６
Figure 0005325380
 メチル(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-イル)メチル(メチル)カルバメート
DMF(2.0 ml)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(メチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.20 g, 0.4 mmol) 冷(５℃)溶液に、メチルクロロホーメート(0.049 g, 0.52 mmol) を添加し、引き続きトリエチルアミン(0.072g, 0.71 mmol) を添加した。この混合物を、５℃で30分間および室温でさらに30分間撹拌し、そして減圧濃縮した。この残留物を水(5.0 mL)とEtOAc(10.0 mL)との間に分配させた。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。得られた物質を、10〜90％ CH3CN／水勾配(60分)を流速70 mL／分で用いて逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 523 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末を得た。これを５％ NaHCO3 (10 mL)とEtOAc(15 mL)との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固し、白色粉末として表題化合物を得た(0.12 g, 53％): 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.41(m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.69および3.64 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),および2.55 (s, 3H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) -111.69(m)および-116.09 (m); ES-HRMS m／z 523.0775(C22H22BrF2N4O4について算出されたM+H 要求値523.0787)。
実施例６３７
Figure 0005325380
 N-[(5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-N, 2-ジメチルプロパンアミド
DMF(2.0 ml)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-(｛5-[(メチルアミノ)メチル]ピラジン-2-イル｝メチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.24 g, 0.52 mmol)冷(５℃)溶液に、2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.093g, 0.56 mmol) を添加し、引き続きトリエチルアミン(0.072 g, 0.71 mmol) を添加した。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、そして減圧濃縮した。この残留物を水(5.0 mL)とEtOAc(15.0 mL)との間に分配させた。EtOAc抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固した。得られた物質(0.2 g)を1M LiOH(0.5 mL, MeOH／水 １：1 ｖ／ｖ)と共に室温で３時間撹拌し、冷やし、トリフルオロ酢酸により酸性化して、そして生成物を10〜90％ CH3CN／水勾配(60分)を用いて流速70 mL／分で逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 551 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末を得た。これを５％ NaHCO3 (10 mL)とEtoAc(15mL)との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固し、白色粉末として表題化合物を得た(0.075 g): 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.41(br, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.45 (s, 2h), 5.29 (s, 2H)。
実施例６３８
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピラジン-2-カルボキサミド
DMF(3.0 mL)中の5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸(0.42 g, 0.9 mmol) の溶液に、イソブチルクロロホーメート(0.126 g, 0.13 mmol) を添加し、引き続きN-メチルモルホリン(0.11 g, 1.1 mmol)を添加し、そして−10℃でアルゴン雰囲気下撹拌した。20分後、N-メチルモルホリン(0.11 g, 1.1 mmol)を含むDMF(2.0 mL)中の1,1 ジメチル-2-アミノエタノールヒドロクロリド(0.135g, 1.1 mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして減圧濃縮乾固した。得られた残留物を、流速70 mL／分で10〜90％CH3CN／水勾配(60分)を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 537M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末を得た。これを５％ NaHCO3 (10 mL)とEtOAc(15 mL)との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固し、白色粉末として表題化合物を得た(0.35 g, 75％): 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 9.1 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.61 (m 1H), 7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.30 (s, 2h). 3.30 (s, 2h), 2.55 (s, 3H),および1.21 (s, 6H); 19F NMR(CD3OD
／400 MHz) -111.67 (m)および-116.05 (m); ES-HRMS m／z 537.0948 (C23H24BrF2N4O4について算出されたM+H 要求値537.0943)。
実施例６３９
Figure 0005325380
 1-[(5-アミノピラジン-2-イル)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
トリエチルアミン(0.18 g, 1.8 mmol)を含むジメチルアセトアミド(15.0 mL)およびt-ブタノール(5.0 mL)中の5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ピラジン-2-カルボン酸(0.70g, 1.5 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.51g, 1.8 mmol) の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で６時間加熱した。この反応混合物を冷やし、沈殿物を濾過した。これをアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥し、反応を起こしていない酸0.22 gを得た。合わせた濾液および洗浄液を減圧濃縮し、そして得られた物質を流速70 mL／分で10〜90％ CH3CN／水勾配(60分)を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 437M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物を得た(0.21g, 37％)。: 1H NMR (DMSO-d6／400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (m 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m,1H), 6.49 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.10 (s, 2H),および2.49 (s, 3H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) -111.72(m)および-116.11 (m); ES-HRMS m／z 437.0402(C18H16BrF2N4O2について算出されたM+H 要求値437.0419)。
実施例６４０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
工程１
(2-メチルピリミジン-5-イル)メタノールトリフルオロアセテートの製造
Figure 0005325380
 THF中のメチル2-メチルピリミジンカルボキシレート(2.6g, 17.1 mmol)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(39.5 mL, THF中の1M溶液) を滴下により添加し、そしてアルゴン雰囲気下、−20℃で1.5時間および室温で２時間撹拌した。反応物を粉末硫酸ナトリウム十水和物(25 g)の添加によりクエンチし、THF(25 mL)を添加し、そして室温で1時間撹拌した。この混合物を冷蔵庫で一晩放置し、そしてセライトパッドにより濾過した。沈殿物を10％ エタノールを含む温THF(100 mL)で十分に洗浄した。合わせた洗浄液および濾液を濃縮し、黄色シロップを得て、これを流速70 mL／分で10〜90％ CH3CN／水勾配(60分)を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 125 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥して、表題化合物をそのトリフルオロアセテート塩として得た(0.67 g, 32％)。1H
NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.65 (s, 2H ) 4.62 (s, 2H),および2.66 (s, 3H); ES-HRMS m／z 125.0678 (C6H9N2Oについて算出されたM+H 要求値125.0709)。
工程２
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-トリアジン-6-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテートの製造
０℃のジクロロメタン(10 mL)中の(2-メチルピリミジン-5-イル)メタノールトリフルオロアセテート(0.9 g, 3.76 mmol) の溶液に、トリエチルアミン(0.95 g, 9.41 mmol) を添加し、引き続きメタンスルホニルクロリド(0.59 g, 5.17 mmol) を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。室温で１時間撹拌後、さらにトリエチルアミン(0.22 g)およびメタンスルホニルクロリド(0.15 g)を添加し、そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下、室温でもう1時間撹拌した。反応物を冷水(15 mL)の添加によりクエンチし、そして15分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、引き続き５％炭酸水素ナトリウム(２×15 mL)、水を添加し、そして乾燥した(Na2SO4)。減圧下での溶媒の除去後、残留物を真空下で４時間、デシケーターで乾燥した。この物質をTHF(10 mL) およびDMF(5.0 mL)中に懸濁し、3-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.5 g, 1.52 mmol)およびNaH(0.04 g)を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で16時間加熱した。溶媒を真空下で蒸留し、そして残留物を流速70 mL／分で10〜90％ CH3CN／水勾配(60分) を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 436 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、表題化合物をそのトリフルオロアセテート塩として得た(0.045 g): 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.58 (s, 2H) 7.61 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 2h), 5.29 (s, 2H), 2.65 (s, 3H),および2.46 (s, 3H); 19F NMR (CD3OD／400 MHz) -111.62 (m) および -116.08 (m); ES-HRMS m／z 436.0433(C19H17BrF2N3O2について算出されたM+H 要求値436.0467)。
実施例６４１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチル
ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-ヒドロキシ-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 水(70 ml)中の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(3.75 g, 0.029 mol)および5-アミノインダゾール(4.0 g, 0.03 mol)の混合物を、アルゴン下、90℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、上清をデカントし、そして残留物をエタノールで摩砕し、冷やし、そして固体を濾過した。これを冷エタノールで洗浄し、そして乾燥した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz ), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz) 6.07 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), および1.94 (s, 3H); ES-HRMS m／z 242.0962(C13H12N3O2について算出されたM+H 要求値242.0924)。
工程２
ジクロロメタン(4.0 mL)および酢酸(1.0 mL)中の4-ヒドロキシ-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.2g, 0.83 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(0.15g, 0.84 mmol)の混合物を室温でアルゴン雰囲気下、2.5時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を真空中で４時間、デシケーターで乾燥した。次いでこれをDMF(3.0 mL)中に懸濁し、炭酸カリウム(0.1g)および2,4 ジフルオロベンジルブロミドを添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。DMFを真空蒸留し、そして残留物を流速70 mL／分で10〜90％ CH3CN／水勾配(60分) を用いた逆相HPLCにより精製した。適当な画分(m／z = 537 M+H)を合わせ、そして凍結乾燥し、白色粉末を得た。これを５％ NaHCO3 (10 mL)とEtOAc(15mL)との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮乾固し、白色粉末として表題化合物を得た(0.075g): 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.13 (s, 1H ), 7.68 (m, 3H), 7.20 (2d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.35 (s, 2H),および2.05 (s, 3H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) -111.62 (m)および-116.02 (m); ES-HRMS m／z 446.0305(C20H15BrF2N3O2について算出されたM+H 要求値446.0310)。
実施例６４２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-6-イル)-6-メチル-ピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-ヒドロキシ-1-(1H-インダゾール-6-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 表題化合物を、4-ヒドロキシ-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-
オンに記載される手順と同様の手順により製造した。収率 = 12％; 1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz) 6.08 (br s, 1H), 5.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz),および1.96 (s, 3H); ES-HRMS m／z 242.0946(C13H12N3O2について算出されたM+H 要求値242.0924)。
工程２
表題化合物を、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(1H-インダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンに記載される手順と同様の手順により製造した。1H NMR (CD3OD／400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.61 (m 1H), 7.46 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6.98 (m, 1H) 6.62 (s, 1H), 5.36 (s, 2H),および2.06 (s, 3H); 19F NMR(CD3OD／400 MHz) -111.62 (m)および -116.03 (m); ES-HRMS m／z 446.0302(C13H12N3O2について算出されたM+H 要求値446.0310)。
実施例６４３
Figure 0005325380
 メチル2-｛[(3-ブロモ-6-メチル-1-｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ]メチル｝-5-フルオロベンジルカルバメート
工程１
メチル3-[4-[(2-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 DMF(20 mL)中の2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル(4.31 g, 20.1 mmol)およびメチル3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-メチルベンゾエート(5.00 g, 18.3 mmol)冷(０℃)溶液に、K2CO3 (3.00 g, 22.0 mmol) を添加した。反応
物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。さらに2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル(0.39 g, 1.83 mmol)およびK2CO3 (0.25 g, 1.83 mmol)を添加し、そして反応物を２時間、60℃まで加熱した。溶媒を蒸留により除去した。反応物を５％クエン酸(50 mL) で中和した。有機生成物をDCM(３×25 mL)中に抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃い暗褐色油状物に濃縮した。溶出剤としてEtOAcを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として生成物を得、真空乾燥した(6.18 g,
76％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52
(m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。ESHRMS m／z 407.1408 (C23H20FN2O4について算出されたM+H 要求値407.1402)。
工程２
メチル3-[4-([2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートトリフルオロアセテートの製造
Figure 0005325380
 THF(５mL)中のメチル3-[4-[(2-シアノ-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート(工程１から)(0.510 g, 1.25 mmol)冷(０℃)溶液に、BH3THF (2.51 mL, 2.51mmol)を滴下により添加した。次いで反応物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を冷却し(０℃)、MeOHをゆっくり添加することによりクエンチし、濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。生成物を凍結乾燥および溶媒の蒸発により単離し、白色固体を得、真空乾燥した(0.39 g, 76％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。ESHRMS m／z 411.1691 (C23H24FN2O4について算出されたM+H 要求値411.1715)。
工程３
メチル3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 DMA(４mL)中のメチル3-[4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートトリフルオロアセテート(工程２から)(0.50 g, 0.95 mmol)冷(０℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.21 mL, 1.9 mmol)
およびメチルクロロホーメート(0.08 mL, 1.0 mmol) を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)
で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして白色固体に濃縮し、真空乾燥した(0.36 g, 81％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53
(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。ESHRMS m／z 469.1767 (C25H26FN2O6について算出されたM+H 要求値469.1769)。
工程４
3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 メチル3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート(工程３から)(0.17 g, 0.36 mmol)に、１：１ MeOH：水(0.39 mL, 0.59 mmol)中の1.5N NaOH溶液を添加した。この反応混合物を60℃で2.5時間撹拌した。溶液を冷却し(０℃)、５％クエン酸をゆっくり添加することにより中和し、そして有機生成物をDCMにおいて抽出した。有機層中に懸濁された白色固体を濾過し、DCMおよび水で洗浄し、真空乾燥し、そして所望の生成物を見出した(0.090 g, 55％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。ESHRMS m／z 455.1632 (C24H24FN2O6について算出されたM+H 要求値455.1613)。
工程５
3-[3-ブロモ-4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 NBS(0.69 g, 3.85 mmol)をDCM(45 mL)中の3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(工程４から)(1.75 g, 3.85 mmol) 溶液に添加した。1.5時間後、溶媒を回転蒸発器で除去した。固体をEtOAc中に溶解し、そしてヘキサンを添加し、固体沈殿物を生じさせた。固体を濾過した。その後固体をDCM中に溶解し、そして水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。淡黄色固体を真空乾燥した(1.47 g, 72
％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.04 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。ESHRMS m／z 533.0700および535.0677 (C24H23BrFN2O6について算出されたM+H 要求値533.0718および535.0701)。
工程６
表題化合物の製造
DMF(2.0 mL)中の3-[3-ブロモ-4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(0.07
g, 0.13 mmol)冷(−10℃)溶液に、イソブチルクロロホーメート(0.02 mL, 0.16 mmol)および4-メチルモルホリン(0.02 mL, 0.16 mmol)を添加した。15分後、THF(0.01 mL, 0.20 mmol)中の2.0M メチルアミンを添加した。溶媒を30分後、蒸留により除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)において抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥して白色泡状物を得た(0.061 g, 86％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。ESHRMS m／z 546.0987および548.1018 (C25H26BrFN3O5について算出されたM+H 要求値546.1034および548.1018)。
実施例６４４
Figure 0005325380
 メチル2-(｛[3-ブロモ-1-(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例643の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。ESHRMS m／z 576.1101および578.1072 (C26H28BrFN3O6について算出されたM+H 要求値576.1140および578.1124)。
実施例６４５
Figure 0005325380
 メチル2-(｛[3-ブロモ-1-(5-｛[(2-ヒドロキシ-2メチルプロピル)アミノ]カルボニル｝-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例643の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d, 6H, J = 3.2 Hz), 1.21 (s, 3H)。ESHRMS m／z 604.1412および606.1418 (C28H32BrFN3O6について算出されたM+H 要求値604.1453および606.1438)。
実施例６４６
Figure 0005325380
 メチル2-(｛[3-ブロモ-1-(5-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]カルボニル｝-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例643の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.87 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。ESHRMS m／z 590.1267および592.1219 (C27H30BrFN3O6について算出されたM+H 要求値590.1297および592.1281)。
実施例６４７
Figure 0005325380
 メチル2-[(｛1-[5-(アミノカルボニル)-2-メチルフェニル]-3-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル｝オキシ)メチル]-5-フルオロベンジルカルバメート
表題化合物を、実施例643の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.91 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。ESHRMS m／z 532.0836および534.0787 (C24H24BrFN3O5について算出されたM+H 要求値532.0878および534.0861)。
実施例６４８
Figure 0005325380
 N-[2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジル]-N′-フェニルウレア
DMA(2.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.25 g, 0.48 mmol)冷(０℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.06 mL, 0.53 mmol)およびフェニルイソシアネート(0.06 mL, 0.53 mmol) を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸留し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして白色固体に濃縮し、真空乾燥した(0.18 g, 71％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.60 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。ESHRMS m／z 528.1304 (C27H22ClF3N3O3について算出されたM+H 要求値528.1296)。
実施例６４９
Figure 0005325380
 チエン-3-イルメチル2-(｛[3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
DMA(2.0 mL)中の4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-3-クロロ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート(0.26 g, 0.50 mmol)および1,1-カルボニルジイミダゾール(0.10 g, 0.60 mmol)冷(０℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.06 mL, 0.55 mmol) を添加した。室温で１時間後、3-チオフェンメタノール(0.09 mL, 0.99 mmol)を添加した。室温で２時間後、生成物は観察されなかった。NaH(0.01 g, 0.50 mmol)を添加し、そして反応物を60℃で撹拌した。反応は20分後に完結した。この反応混合物を冷却し(０℃)、そして酢酸を添加して反応物をクエンチした。溶媒を蒸留により除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして白色泡状物に濃縮し、真空乾燥した(0.20 g, 73％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23 (t, 3H, J = 8.4 Hz), 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.10 (s, 3H)。ESHRMS m／z 549.0858 (C26H21ClF3N2O4Sについて算出されたM+H 要求値549.0857)。
実施例６５０
Figure 0005325380
 エチル2-｛[(3-ブロモ-6-メチル-1-｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ]メチル｝-5-フルオロベンジルカルバメート
工程１
メチル3-[4-[(2-｛[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.76 (s,
1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。ESHRMS m／z 483.1900 (C26H28FN2O6について算出されたM+H 要求値483.1926)。
工程２
3-[4-[(2-｛[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48
(m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (t, 3H,
J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 469.1738 (C25H26FN2O6について算出されたM+H 要求値469.1769)。
工程３
3-[3-ブロモ-4-[(2-｛[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 実施例643の合成の工程５に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.04 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 547.0842および549.0818 (C25H25BrFN2O6について算出されたM+H 要求値547.0875および549.0858)。
工程４
実施例643の手順に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 560.1215および562.1193 (C26H28BrFN3O5について算出されたM+H 要求値560.1191および562.1175)。
実施例６５１
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
工程１
メチル3-[4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 DMA(8.0 mL)中のメチル3-[4-｛[2-(アミノメチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートトリフルオロアセテート()(1.13 g, 2.16 mmol)および1,1-カルボニルジイミダゾール(0.42 g, 2.59 mmol)冷(０℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.36 mL, 3.2 mmol) を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。DMAを蒸留により除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥した(0.78 g, 73％).1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.03 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。ESHRMS m／z 494.2076 (C27H29FN3O 5について算出されたM+H 要求値494.2086)。
工程２
3-[4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 3-[4-[(4-フルオロ-2-｛[(メトキシカルボニル)アミノ]メチル｝ベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.02 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48
(m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。ESHRMS m／z 480.1921 (C26H27FN3O5について算出されたM+H 要求値480.1929)。
工程３
3-[3-ブロモ-4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸の製造
Figure 0005325380
 実施例643の合成の工程５に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6／400MHz) δ 7.92 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.31 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.56 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。ESHRMS m／z 558.0988および560.0981 (C26H26BrFN3O5について算出されたM+H 要求値558.1034および560.1018)。
工程４
実施例643の製造に用いられるのと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 0.70 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。ESHRMS m／z 571.1348および573.1355 (C27H29BrFN4O4について算出されたM+H 要求値571.1351および573.1335)。
実施例６５２
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸
工程１
エチル(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテートの製造
Figure 0005325380
 DMF(15 mL)中の5-フルオロ-2-メチルフェノール(1.00 g, 7.93 mmol)およびエチルブロモアセテート(1.59 g, 9.51 mmol)の溶液に、K2CO3 (1.10 g, 7.93 mmol) を添加した。
室温で30分後、DMFを蒸留により除去した。粗生成物を５％クエン酸(30 mL)および水(30 mL)で洗浄し、DCM(３×20 mL)において抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥した。所望の生成物を黄色油状物として得た(1.30 g, 77％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.09 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 212.0847 (C11H13FO3について算出されたM+H 要求値212.0849)。
工程２
エチル[2-(ブロモメチル)-5-フルオロフェノキシ]アセテートの製造
Figure 0005325380
 CCl4(7.0 mL)中のエチル(5-フルオロ-2-メチルフェノキシ)アセテート(工程１から)(0.65 g, 3.06 mmol)、NBS(0.65 g, 3.68 mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.05 g, 0.21 mmol)の溶液を90℃で2.5時間還流した。さらにNBS(0.16 g, 0.92 mmol)を添加し、そして反応を一晩続けた。固体を濾過し、そして濾液をシリカゲル上に濃縮した。溶出剤としてヘキサンおよび2.5％ EtOAc／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を黄色液体として得た(0.27 g, 30％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.37 (m, 1H), 6.69 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
工程３
エチル[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロフェノキシ]アセテートの製造
Figure 0005325380
 DMF(3.0 mL)中のエチル[2-(ブロモメチル)-5-フルオロフェノキシ]アセテート(工程２から)(0.59 g, 2.03 mmol)および3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.61 g, 1.93 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.34 g, 2.43 mmol) を添加した。室温で２時間後、DMFを蒸留により除去した。粗生成物を５％クエン酸で洗浄し、DCMにおいて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そしてシリカゲル上に濃縮した。溶出剤として50％ EtOAc／ヘキサンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を淡黄色固体として得た(0.45 g, 42％)。1H NMR (CD3OD／400MHz)δ 7.21 (q, 3H, J = 8.4 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。ESHRMS m／z 526.0446および528.0414 (C23H20BrF3NO5について算出されたM+H 要求値526.0471および528.0454)。
工程４
[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロフェノキシ]酢酸の製造
Figure 0005325380
 エチル[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロフェノキシ]アセテート(工程３から)(0.62g, 1.18 mmol)、１：１ MeOH：水(1.2 mL, 1.77 mmol) 中の1.5 N NaOH溶液およびTHF(1.2 mL)の溶液を、60℃で１時間還流した。溶液を回転蒸発器で濃縮し、冷却し、そして５％クエン酸を添加した。固体沈殿物を濾過し、そして真空乾燥した。生成物を黄色固体として得た(0.35 g, 60％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.07 (s, 3H)。ESHRMS m／z 498.0143および500.0186 (C21H16BrF3NO5について算出されたM+H 要求値498.0158および500.0141)。
工程５
2-[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロフェノキシ]-N-エチルアセトアミドの製造
Figure 0005325380
 DMA(2.0 mL)中の[2-(｛[3-ブロモ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロフェノキシ]酢酸(工程４から)(0.15 g, 0.30 mmol)冷(−10℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.04 mL, 0.36 mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.05 mL, 0.36 mmol) を添加した。エチルアミン(0.04 mL, 0.45 mmol)を20分後に添加した。 DMFを１時間後に蒸留により除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (30 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×25 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして真空乾燥して白色固体を得た(0.080 g, 51％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 525.0616および527.0568 (C23H21BrF3N2O4について算出されたM+H 要求値525.0631および527.0614)。
実施例６５３
Figure 0005325380
 メチル3-[6-[(アセチルオキシ)メチル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート
工程１
3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-2-オキソプロピルアセテートの製造
Figure 0005325380
 乾燥THF(400 mL)中の2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(20g, 141 mmol)溶液を−78℃まで冷やした。この溶液にゆっくりLiHMDS(1M-THF, 160 mL, 160 mmol)を添加した。得られた溶液を30分間撹拌しながら−78℃に維持した。反応混合物にアセトキシアセチルクロリド(17 mL, 160 mmol)を添加し、そして得られた混合物を−78℃で１時間維持した。次いで、反応物をゆっくり室温まで温め、そしてさらに１時間撹拌した。次いで反応物を塩化アンモニウム1N溶液の添加でクエンチした。この層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した(５×)。有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。粗生成物を中圧液体クロマトグラフィーバイオテージ系を用いて精製した。ヘキサン-酢酸エチル(３：１)を用いた溶出により赤褐色油状物13.1 g(38％)を得た。生成物をNMRにより明らかにした。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.42 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)。
工程２
メチル3-[6-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 メチル3-アミノ-4-メチルベンゾエート(1.65g, 10 mmol)を含むRBF 100 mLに、工程１からのエノン(2.6g, 10.7 mmol)を添加した。次いでこの混合物をトルエン(40 mL)中に溶解し、リフラックスコンデンサーを取り付け、そして115℃に前もってセットされた油浴に置いた。この混合物を1.5時間加熱還流した。反応フラスコを油浴から取り上げ、そして触媒量のTFA(５〜６滴)を添加した。反応物を油浴に戻して、そしてさらに２時間加熱還流した。次いで反応物を０℃まで冷却した。次いで、トルエンを真空下で除去し、濃い褐色残留物を得た。次いでこの残留物をアセトニトリル(10〜15 mL)中に溶解し、そして静置した。20〜30分後、沈殿物を生じ、これを濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、オフホワイトの固体(1.9g, 57％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 7.8,1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.47 (AB カルテット, J = 10.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 332.1096 (C17H18NO6について算出されたM+H 要求値332.1129)。
工程３
メチル3-[6-[(アセチルオキシ)メチル]-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 室温で、乾燥アセトニトリル(50 mL)中のフェノール(2.5g, 7.5 mmol)のスラリーに、n-ブロモスクシンイミド(1.33g, 7.5 mmol) を添加した。得られた均一混合物を室温で３時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そして連続してアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を真空オーブンで乾燥し、オフホワイトの固体を得た(2.5g,
81％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8,1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.49 (AB カルテット, J = 13.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 410.0225 (C17H17NBrO6について算出されたM+H 要求値410.0234)。
工程４
表題化合物の製造。乾燥DMF(25 mL)中の上記フェノール(2.5g, 6.0 mmol)溶液に、固体炭酸カリウム(804 mg, 6.0 mmol)を添加した。次いでこの混合物に、シリンジを介して2,4-ジフルオロベンジルブロミド(783μL, 6.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を氷水に注ぎ、そして激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そして連続して水およびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥し、オフホワイトの固体を得た(3.3g, 99％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, J = 7.6,1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.57 (AB カルテット, J = 13.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 536.0484 (C24H21NF2BrO6について算出されたM+H 要求値536.0515)。
実施例６５４
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸
THF(10 mL)中の室温における実施例643(2.0g, 3.7 mmol)の撹拌懸濁液に、2.5N NaOH(３mL, 7.5 mmol) 溶液を添加した。得られた均一溶液を２時間撹拌した。反応の完結を判断し、そして1N HClを、pH約４が得られるまで滴下により添加した。次いで、反応物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、さらにCH2Cl2により洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥し、純白固体を得た(1.8g, 99％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dq, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.83 (AB カルテット, J = 15.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 480.0253 (C21H17NF2BrO5について算出されたM+H 要求値480.0253)。
実施例６５５
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド
無水CH2Cl2中の実施例654(500mg, 1.04 mmol)のスラリーにEt3N(218μL, 1.56 mmol)を添加し、そして得られた均一混合物を室温で撹拌した。次いでこの混合物にエタノールアミン(70μL, 1.14 mmol)をシリンジを介して添加した。次いでHOBt(155mg, 1.14 mmol)を添加し、引き続きEDC(217 mg, 1.14 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を1N NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。二相混合物を分離し、そして水層をCH2Cl2 (４×) で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた残留物を16g Michele-Millerカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2-MeOH(10：１→12：１)による溶出で、粘性油状物として所望の生成物を得た。次いで油状物をCH3CN-Et2Oの組み合わせに溶解させた。５〜10分後、沈殿物が得られ、濾過および乾燥により純白固体を得た(210 mg, 40％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dq, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dq, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 5.40 (s, 2H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 4.02 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 523.0674 (C23H22N2F2BrO5について算出されたM+H 要求値523.0675)。
実施例６５６
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
表題化合物をEDC(245 mg, 1.28 mmol)、HOBt(171μL, 1.28 mmol)、Et3N (225 mL, 1.6
mmol)および2.0M MeNH2-THF(1.2μL, 2.48 mmol)を用いて上記アミドと類似の方法で実施例654(550 mg, 1.07 mmol)の酸から製造した。1N NH4Clによる後処理の後、生成物を、追加のCH2Cl2による希釈後、二相混合物から沈殿させ、白色固体を得た(250 mg, 51％収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (カルテット, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J
= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (app カルテット, J = 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J
= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 16.4, 5.1 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.5 Hz
, 3H), 2.02 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 493.0575 (C22H20N2F2BrO4について算出されたM+H 要求値493.0569)。
実施例６５７
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンズアミド
無水THF(４mL)中のカルボン酸、実施例654(400 mg, 0.80 mmol)の室温における撹拌した懸濁液に、4-メチルモルホリン(274μL, 2.5 mmol) を添加した。次いで得られた不均一溶液に、2-クロロ-4,6-ジメチルトリアジン(170 mg, 1.0 mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水酸化アンモニウム溶液(28〜32％, ２mL)を反応物に添加し、そしてこれを室温で一晩撹拌した。次いで反応物をH2O(２〜３mL)で希釈し、そして激しく撹拌することにより後処理した。得られた沈殿物を濾過し、そしてH2O、次にジエチルエーテルで洗浄した。真空オーブンで乾燥後、オフホワイトの固体(140 mg, 32％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.80 (m, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02-3.62 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 479.0411 (C21H18N2F2BrO4について算出されたM+H 要求値479.0413)。
実施例６５８
Figure 0005325380
 (5-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)メチルアセテート
CH2Cl2中に撹拌された3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド(225 mg, 0.50 mmol)の溶液に、ピリジン(55μL, 0.69 mmol) を添加した。次いで得られた均一溶液に無水酢酸(47μL, 0.51 mmol)を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いでさらにピリジン(150μL, 1.8 mmol)および無水酢酸(100μL, 1.05 mmol)を添加し、そして反応物室温で一晩を撹拌した。次いで反応物を1N NHCl4でクエンチし、そしてCH2Cl2で希釈した。層を分離し、次いで有機層をCH2Cl2 (３×)で抽出した。次いで有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。次いでこの残留物をEt2Oを用いて摩砕し、そして濾過してオフホワイト固体を得た(150mg, 61％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 7.87 (app d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (app t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 535.0676 (C24H22N2F2BrO5について算出されたM+H 要求値535.0675)。
実施例６５９
Figure 0005325380
 (2E)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-メチルブタ-2-エンアミド
工程１
(2E)-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ブタ-2-エン酸
カルボン酸混合物をTHF(10 mL)中のエステル(900 mg, 2.1 mmol)を撹拌することにより製造した。この溶液に1N NaOH(１mL) を添加し、そして得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、さらにNaOH(１mL)を反応物に添加し、次いで室温で一晩攪拌した。次いでTHFを減圧濃縮した。次いで残った水層をpH約４まで酸性化し、その後白色沈殿物を生じた。濾過および真空乾燥により白色固体(900 mg)を生じ、これを次の工程のように使用した。
表題化合物を室温でCH2Cl2中の上記酸(480 mg, 1.16 mmol)を撹拌することにより製造した。この混合物に連続してEt3N (244μL)、HOBt(188 mg, 1.4 mmol)、MeNH2(2.0M-THF,
700 mL, 1.4 mmol)、および最後にEDC(266 mg, 1.4 mmol) を添加した。次いで均一混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を1N HClでクエンチした。層を分離し、そして水層をCH2Cl2 (４×)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、そして減圧濃縮した。粗残留物をCH3CN-Et2Oの組合わせ中で摩砕し、そして濾過して、純白固体を得た(330 mg, 67％)。1H-NMR (DMSOd6／300 MHz) δ 8.20-7.90 (m, 1H), 7.68 (q, J = 8.4 hz, 1H); 7.37 (dt, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H); 7.20 (dt, J = 15.6, 4.2 Hz, 1H); 6.60 (s, 1H), 5.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.81 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 427.0493 (M + H について算出されたC18H18BrF2N2O3 = 427.0463)。
実施例６６０
Figure 0005325380
 メチル5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-フロエート
工程１
THF(1.6 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(330.1 mg, 1.00 mmol))およびNaH(48.0 mg, 2.0 mmol)の室温の懸濁液に、メチル-5-クロロメチル-2-フレート（furate）(400 mg, 2.30 mmol) を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで、68℃に８時間加熱した。次いでこの反応混合物を塩化アンモニウム(飽和水溶液, 10 mL)および水(100 mL)で希釈した。次いでこの生じたエマルションを酢酸エチル(３×300 mL)で抽出した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (app q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.93 (app dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.84 (app ddd, J = 10.2, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.64分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 468 (M+H)。ES-HRMS m／z 468.0276 (C20H17BrF2NO5について算出されたM+H 要求値468.0253)。
実施例６６１
Figure 0005325380
 3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド
工程１
2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸の製造
Figure 0005325380
 THF(10.0 mL)中のメチル2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンゾエート(1.05 g, 2.02 mmol)の室温の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3.0 M, 3.5 mL, 10 mmol)を滴下により添加した。次いで反応物を60℃まで8.0時間加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチル500 mLで希釈し、そして塩酸水溶液(2.0 N, 5.0 mL, 10 mmol)で中和した。得られた二相溶液を分離し、そして得られた水層をさらに酢酸エチル(２×200 mL)で抽出した。得られた有機抽出物を合わせ、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で50 mL体積に濃縮した。このとき、白色固体が形成し始め、そして生じた固体懸濁液を沈殿が止まるまで(約1.0時間)放置した。沈殿物を回収し、そして真空乾燥し(1.0 mm Hg)、中間体として固体の酸を得た(806 mg, 78％)。1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 13.19 (s, 1H), 8.63 (app d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.34 (app dt, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (app dt, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.15分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 507 (M+H)。ES-HRMS m／z 507.0344 (C22H18BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値507.0362)。
工程２
表題化合物の製造。THF(6.8 mL)中の2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸(500 mg, 0.986 mmol) ０℃溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(THF溶液, 2.0 M, 2.0 mL, 4.0 mmol)を滴下により添加した。反応の内部温度は０℃を超えてはいけない。生じた溶液を4.0時間維持し、このとき冷浴を除き、そして反応をさらに２時間室温に維持した。次に、塩化アンモニウム溶液(飽和水溶液, 300 mL)を添加した。生じたエマルションを酢酸エチル(３×300 mL)で抽出し、そして生じた有機抽出物を分離し、Na2SO4乾燥し、そして減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン(６：４)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た (392 mg, 81％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.96 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.35 (AB-q, J = 14.1 Hz, Δ= 60.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.16分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 493 (M+H)。ES-HRMS m／z 493.0590 (C22H20BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値493.0596)。
実施例６６２
Figure 0005325380
 2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N, N′-ジメチルテレフタルアミド
工程１
DMF(5.0 mL)中の2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4- [(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸(500 mg, 0.986 mmol)の室温の溶液に、連続して1-(3-ジメチルアミノプロピル)-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC-HCl, 350.0 mg, 1.83 mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBT, 100.0 mg, 0.74 mmol)を添加した。次いで、この生じた懸濁液に、メチルアミン溶液(2.0 M THF, 1.0 mL, 2.0 mmol)を添加した。反応物を16.0時間撹拌し、このとき反応物を酢酸エチル(600 mL)で希釈した。この混合物を水(３×200 mL)で洗浄し、そして有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして真空中で約60 mL体積に濃縮した。このとき、固体の沈殿物を形成し、そしてこれを回収して得た(289 mg, 56％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.06 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (app q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.13分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 520 (M+H)。ES-HRMS m／z 520.0700 (C23H21BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値520.0678)。
実施例６６３
Figure 0005325380
 2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N-4-メチルテレフタルアミド
工程１
THF(1.8 mL)中の2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸(302 mg, 0.595 mmol)
の室温の懸濁液に、連続して2-クロロ-4,6 ジメトキシ-1,3,5トリアジン(140.5 mg, 0.800 mmol)およびN-メチルモルホリン(NMM, 184 mg, 1.824 mmol)を添加した。生じた溶液を２時間成熟させ、次いで飽和水酸化アンモニウム水溶液(0.60 mL)を添加した。反応をさらに１時間続け、このとき沈殿物が形成され、これを回収し、ジエチルエーテル20 mLで洗浄し、そして真空乾燥して、固体を得た(201 mg, 66％)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (br d, J = 8.0, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.19 (app t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.31(s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.78 (br d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.20分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 506 (M+H)。ES-HRMS m／z 506.0550 (C22H19BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値506.0522)。
実施例６６４
Figure 0005325380
 メチル4-(アミノカルボニル)-2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート
工程１
DMF(20 mL)中の3-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-4-(メトキシカルボニル)安息香酸(3.01g, 9.93 mmol) の室温の溶液に、連続して1-(3-ジメチルアミノプロピル)-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC-HCl, 2.00 g, 10.4 mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBT, 50.0 mg, 0.367 mmol)を添加した。次いでこの生じた懸濁液にアンモニア溶液(0.5 M 1,4 ジオキサン, 30.0 mL, 15.0 mmol)を添加した。反応物を、出発物質の完全な消費がLCMS分析により認められるまで16.0時間撹拌した。このとき、反応容器を30 mm Hg真空の回転蒸発器に置き、そして30℃で30分間維持し、反応混合物から全ての残留アンモニアを取り除いた。反応容器を回転蒸発器から取り上げ、その後、固体N-ブロモスクシンイミド(1.790 g, 10.06 mmol)を充填し、そして得られた赤みを帯びた溶液を3.0時間撹拌した。このとき、反応物にK2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol)および2,4-ジフルオロベンジルブロミド(1.95 mL, 15.2 mmol) を充填した。得られた懸濁液を16.0時間撹拌した。このとき、反応懸濁液を水(400 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×300 mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(６：3.5：0.5)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、オフホワイト固体(1.09 g, 21％)を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.65 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.28分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 507 (M+H)。ES-HRMS m／z 507.0385 (C22H18BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値507.0362)。
実施例６６５
Figure 0005325380
 2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N1,N1,N4-トリメチルテレフタルアミド
工程１
DMF(1.8 mL)中の2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]安息香酸(300 mg, 0.591 mmol)
の室温の溶液に、連続して1-(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC-HCl, 190.0 mg, 1.0 mmol)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBT, 26.0 mg, 0.191 mmol) を添加した。次いでこの生じた懸濁液に、ジメチルアミン溶液(2.0 M THF, 0.50 mL, 1.0 mmol)を添加した。反応物を16.0時間撹拌し、このとき、反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン(６：４) を用いたSiO2クロマトグラフィーに直接かけ、固体を得た(206 mg, 65％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.01 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (app d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (app q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (app d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (app t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 2.13 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.20分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 534 (M+H)。ES-HRMS m／z 534.0820 (C24H23BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値534.0835)。
実施例６６６
Figure 0005325380
 2-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルカルバメート
工程１
塩化メチレン(5.0 mL)中の3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンズアミド(493 mg, 1.00 mmol)の室温の溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート溶液(トルエン, 0.53 M, 1.9 mL, 1.0 mmol)を添加した。得られた溶液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物をAl2O3 (活性タイプＩ 0.5 g)に直接注ぎ、そしてスラリーを時間熟成した。このとき、Al2O3プラグを酢酸エチル／メタノール(95：５)により得て、そして得られた母液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(６：3.5：0.5)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(396 mg, 74％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.09 (app t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.15分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 536 (M+H)。ES-HRMS m／z 536.0617 (C23H21BrF2N3O5について算出されたM+H 要求値536.0627)。
実施例６６７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 無水THF(30mL)中の1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.01 g, 9.06 mmol)の室温の溶液に、アルゴンストリーム下、トリブチル(ビニル)スズ(5.00 g, 15.7 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.00 g, 0.865 mmol)を連続して添加した。次いで反応容器にリフラックスコンデンサーを備え、そして反応系をアルゴンフローでパージした。得られた溶液を68℃まで加熱し、そしてアルゴンの正圧下、LCMS分析による出発物質の完全な消失まで12.0時間撹拌した。この反応混合物をブライン300 mLで希釈し、そして酢酸エチル(３×300mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮し、そして得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１：１) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、黄色がかった固体を得た(3.18 g, 90％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 (app t, J =7.2 Hz, 1H), 6.85 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (app d, 15.8 Hz, 1H), 5.94 (app d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 1.99 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.93分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 390 (M+H)。ES-HRMS m／z 390.1095 (C21H16F4NO2について算出されたM+H 要求値390.1112)。
工程２
塩化メチレン(10 mL)中の4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(721 mg, 1.85 mmol)の活発に撹拌した室温の溶液に、固体のN-ブロモスクシンイミド(330 mg, 1.86 mmol) を添加し、そして得られた赤みを帯びた溶液を10分間撹拌した。このとき、反応物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして亜硫酸ナトリウム(５％ 水溶液, 50 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で約50 mL体積に濃縮した。得られた母液を素早く沈殿させて、そして非晶質固体を得て、これを回収し、そして１mmHgで真空乾燥し、固体を提供した(610 mg, 70％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (app d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (app t, J =7.2 Hz, 1H), 6.87(app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.81 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.25 (br s, 2H), 2.07 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.17分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 468 (M+H)。ES-HRMS m／z 468.0249 (C21H15BrF4NO2について算出されたM+H 要求値468.0217)。
実施例６６８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1, 2-ジヒドロキシエチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
表題化合物の製造
水／アセトン １：３(8.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(408.0 mg, 0.871 mmol) の室温の溶液に、N-メチルモルホリンオキシド(268.0 mg, 2.29 mmol)および四酸化オスミウム(４％水溶液, 0.25 mLまたは約10 mg, 0.039 mmol)を連続して添加した。得られた溶液をLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで８時間撹拌し、そして反応物を元々の体積の４分の１に減圧濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル(300 mL)で希釈し、そして水(２×100 mL)で洗浄した。有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮し、そして得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(６：3.5：0.5) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(389 mg, 88％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.62 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 7.04 (app t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.75 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.26分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 502 (M+H)。ES-HRMS m／z 502.0247 (C21H17BrF4NO4について算出されたM+H 要求値502.0272)。
実施例６６９
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド
工程１
表題化合物の製造
トルエン(3.0 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(1, 2-ジヒドロキシエチル)-2,6-ジフルオロフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(310 mg, 0.615 mmol) の室温の溶液に、酢酸鉛(IV)(443 mg, 1.63 mmol) を添加した。得られた暗褐色溶液をLCMS分析により出発物質を完全に消費するまで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(３×100 mL)で洗浄し、そしてブライン(３×30 mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮した。得られた暗色残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１：１) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、明黄色固体を得た(269 mg, 93％)。注意として、生成物は容易に空気酸化する。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 10.05 (s, 1H), 7.68 (app q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (app t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.72分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 470 (M+H)。ES-HRMS m／z 470.0049 (C20H13BrF4NO3について算出されたM+H 要求値470.0009)。
実施例６７０
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート
工程１
メタノール(10 mL)中の4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(220 mg, 0.468 mmol)の室温の溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム(60.0 mg, 1.58 mmol)を添加した。得られた溶液は気体を約0.5分間放出し、そしてLCMS分析により出発物質を完全に消費するまでさらに10分間撹拌した。次いで反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(10 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(４×50 mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして濃縮して残留物を得た。次いで生じたこの残留物を塩化メチレン(5.0 mL)で希釈し、そしてトリクロロアセチルイソシアネート溶液(トルエン, 0.53 M, 1.0 mL, 0.53 mmol)を添加した。得られた溶液を、LCMS分析により出発物質を完全に消費するまで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物をAl2O3 (活性タイプＩ 0.5 g)に直接注ぎ、そしてスラリーを３時間熟成させた。このとき、Al2O3プラグを酢酸エチル／メタノール(95：５)により得て、そして得られた母液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(６：3.8：0.2)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、白色固体を得た(181 mg, 75％)。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7.63 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (app t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.12 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.54分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 515 (M+H)。ES-HRMS m／z 515.0232 (C21H16BrF4N2O4について算出されたM+H 要求値515.0234)。
実施例６７１〜６８７
以下の化合物はスキームおよび上記実施例に概説される手順に従って基本的に製造される。
Figure 0005325380
Figure 0005325380
Figure 0005325380
Figure 0005325380
実施例７０１
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
工程１
1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 実施例606の化合物(10.0 g, 23.38 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL) 中に懸濁し、そして氷浴で冷やした。ボランジメチルスルフィド(29.9 mL, テトラヒドロフラン中2.0 M, 59.7 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで氷浴で冷却した。
さらにボランジメチルスルフィド(5.85 mL, テトラヒドロフラン中の2.0 M, 11.7 mmol)
を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流し、そして室温まで冷やした。フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、そして反応物を部分濃縮した。さらにボランジメチルスルフィド(5.85mL, テトラヒドロフラン中の2.0 M, 11.7 mmol)を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、そして氷浴で冷却した。反応物を1.0 N HC1(75.0 mL)の添加によりクエンチし、次いで部分濃縮した。水層を2.5 N NaOHでアルカリにし、そして沈殿物を生じさせた。この固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、淡い紫色固体を得た(3.00 g, 32％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (app q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (app dt, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.14 (app dt, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.27 (s, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。
工程２
N-(4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミドの製造
アセトキシ酢酸(1.46 g, 12.35 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL) 中に溶解し、そして1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.84 g, 13.59 mmol)を添加し、引き続き4-メチルモルホリン(2.04 mL, 18.53 mmol)、1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(工程１の化合物)(2.50 g, 6.18 mmol)、次いで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(2.84 g, 14.83 mmol) を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、このとき反応物をH2O(100 mL)で希釈した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル, 10％ メタノールを含むヘキサン／酢酸エチル)により白色泡状物を得た。得られた泡状物を10％メタノール水溶液(20 mL) 中に溶解した。K2CO3 (0.653 g, 4.73 mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてH2O (50 mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体を得た(1.34 g, 47％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (app t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 463.1256 (C23H22ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値463.1231)。
実施例７０２
Figure 0005325380
 N-(4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド
N-(4-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジル)-1-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの製造
1-ヒドロキシ-1-シクロプロパン-カルボン酸(1.26 g, 12.35 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL) 中に溶解した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.84 g, 13.59 mmol)を添加し、引き続き4-メチルモルホリン(2.04 mL, 18.53 mmol)、1-[4-(アミノメチル)ベンジル]-3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(実施例701, 工程１)(2.50 g, 6.18 mmol)、次いで1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(2.84 g, 14.83 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、このとき反応物をH2O (100 mL) で希釈した。次いでこの反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル, 10％メタノールを含むヘキサン／酢酸エチル)により白色泡状物を得た。得られた泡状物を10％メタノール水溶液(20 mL)中に溶解し、白色泡状物を得た(1.45 g, 48％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (app d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (app q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.90 (app q, J = 4.1 Hz, 2H)。ES-HRMS m／z 489.1420 (C25H24ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値489.1387)。
実施例７０３
Figure 0005325380
 4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジルカルバメート
4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝ベンジルカルバメートの製造
実施例206の化合物(0.868 g, 1.93 mmol)をジクロロメタン(7.0 mL)中に懸濁した。トリクロロアセチルイソシアネート(4.00 mL, トルエン中0.53 M, 2.12 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン(50 mL) で希釈し、そしてAl2O3 (5.0 g)を添加し、そしてこの混合物を室温で 一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、そして残留物をテトラヒドロフラン(30 mL)中に再溶解した。Al2O3 (5.0 g)を添加し、そしてこの混合物を40℃まで３時間加熱した。室温に冷却後、反応物をセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体を得た(0.831g, 87％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (app q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.25 (app dt, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.86-6.30 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.81 (br s, 2H), 2.25 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 493.0580 (C22H20BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値493.0569)。
実施例７０４
Figure 0005325380
 2-[(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)アミノ]-1-メチル-2-オキソ酢酸エチル
反応容器(ホウケイ酸培養試験管)に、実施例611の化合物(0.300 g, 0.69 mmol)およびジクロロメタン(3.0 mL)を添加した。N-メチルモルホリン(0.30 M, 3.0 mL) のストック溶液を添加し、そして次いでパラレル反応装置を約200 RPM、室温で10分間回転により振盪させた(Labline Benchtop Orbital Shaker)。次いで(S)-(-)-2-アセトキシプロピオニルクロリド(0.131 mL, 1.04 mmol)を反応容器に添加し、そして反応装置を室温で1.5時間回転により振盪させた。このとき反応物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、そしてポリアミン樹脂(2.63 mmol／ｇ)約2.1 gおよびメチルイソシアネート官能化ポリスチレン(1.10 mmol／ｇ)約3.8 gで処理し、そして回転による振盪を200 RPM、室温で一晩続けた。次いで反応容器を開け、そして溶液相生成物を不溶性のクエンチされた副生成物から濾過およびバイアルへの回収により分離した。部分蒸発の後、不溶性の副生成物をジクロロメタン(２×10 mL)でリンスした。濾液をバイアルにN2を吹き込むことにより蒸発させ、オフホワイトの固体を得た(0.375 g, 99％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.75 (app dt, J = 6.98, 8.59 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 2.55, 9.26, 11.81 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 5.11 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.85 Hz, 3H)。ES-HRMS m／z 549.0790 (C25H23BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値549.0831)。
実施例７０５
Figure 0005325380
 2-[(4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝フェニル)アミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチルアセテート
実施例704の方法により、 そして(S)-(-)-2-アセトキシプロピオニルクロリドの代りに2-アセトキシ-2-メチルプロピオニルクロリドを用いることにより、表題化合物を製造した(0.380 g, 98％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.75 (app dt, J = 6.72, 8.60 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 2.55, 9.40, 11.95 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。ES-HRMS m／z 563.1027 (C26H25BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値563.0988)。
実施例７０６
Figure 0005325380
 ｛1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-5-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル｝メチルアセテート
工程１
｛1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル｝メチルアセテートの製造
Figure 0005325380
 3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-4H-1,3-ジオキシン-6-イル)-2-オキソプロピルアセテート(4.00 g, 16.52 mmol)を1,4-ジオキサン(160 mL)中に溶解し、そして3-アミノベンズアミド(1.73 g, 12.71 mmol)を添加した。反応物を１時間加熱還流し、次いで70℃に冷却した。メタンスルホン酸(1.22 g, 12.71 mmol)を添加し、そして反応物を１時間還流に戻した。反応物を室温まで冷やし、濃縮し、そして次工程に粗生成物として用いた。
工程２
｛1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル｝メチルアセテートの製造
Figure 0005325380
 ｛1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル｝メチルアセテート(工程１からの粗製)(3.61 g, 11.94 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)中に溶解した。K2CO3 (3.80 g, 27.46 mmol)を添加し、引き続き2,4-ジフルオロベンジルブロミド(5.44 g, 26.27 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いでこの反応混合物を部分濃縮し、そして残留物をジクロロメタン／テトラヒドロフラン １：１中に取り上げ、そして濾過した。濾液を回収し、濃縮し、そし
て残留物をジクロロメタンにより摩砕し、黄褐色固体を得た(1.64 g, 32％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.19 (br s, 1H), 8.07 (app dt, J = 1.35, 7.66 Hz, 1H), 7.91 (app t, J = 1.81 Hz, 1H), 7.76 (app dt, J = 6.58, 8.59 Hz, 1H) 7.62 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.21, 2.01, 7.79 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.55, 9.40, 10.47 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.26 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (AB q, JAB = 14.97 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 429.1280 (C22H18F2N2O5について算出されたM+H 要求値429.1257)。
工程３
表題化合物の製造
｛1-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル｝メチルアセテート(工程２から)(1.02 g, 2.39 mmol)をジクロロメタン(15 mL)中に懸濁し、そしてN-クロロスクシンイミド(0.37 g, 2.75 mmol)を添加した。ジクロロ酢酸(0.10 ml, 1.22 mmol)を添加し、そして反応混合物を40℃で1.5時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、そして沈殿物を形成した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして沈殿物を濾過により回収し、そしてジエチルエーテル(３×15 mL)で洗浄し、黄褐色固体を得た(0.940 g, 85％)。1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8.21 (br s, 1H), 8.11 (app dt, J = 1.48, 7.52 Hz, 1H), 7.95 (app t, J = 1.61 Hz, 1H), 7.80 (app dt, J = 6.72, 8.59 Hz, 1H) 7.69-7.60 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.35 (ddd, J = 2.55, 9.53, 10.61 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.71 (AB q, JAB = 15.04 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)。ES-HRMS m／z 463.0883 (C22H17ClF2N2O5について算出されたM+H 要求値463.0867)。
実施例７０７
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
工程１
メチル2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレートの製造
Figure 0005325380
 無水メタノール(25 mL)中の3,3-ジメトキシ-2-メトキシカルボニルプロペン-1-オール(5.0g, 25 mmol)、2-メチル-2-チオプソイドウレアサルフェート(3.5g, 25 mmol) のナトリウム塩溶液を、無水状態で３時間還流した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この反応混合物を濾過し、そして残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物をヘキサン中の25％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル) により精製し、白色粉末として所望の生成物を得た(3.5g, 75％)。1
H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.0 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ES-HRMS m／z 185.041 (M+H C7H8N2O2S 要求値185.0379)。
工程２
[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メタノールの製造
Figure 0005325380
 ジクロロメタン(20mL, −70℃)中のメチル2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.74g, 9.4 mmol) 冷懸濁液に、補助漏斗を介してDIBAL(20.8 mL, 20 mmol)を滴下により添加した。この混合物を窒素下、−70℃で１時間、次いで−50℃で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、そして水(50 mL)中の硫酸ナトリウム十水和物(1Og)懸濁液でクエンチした。スラリーをセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。この残留物を100％ 酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル) により精製し、黄色固体として所望の化合物を得た(0.7813 g, 39％). 1H-NMR ((CD3OD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 157.0409 (M+H C6H8N2OS 要求値157.0430)。
工程３
5-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ピリミジンの製造
Figure 0005325380
 無水ジクロロメタン(10 mL, ０℃)中の[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メタノール(0.7813g, 5.0 mmol)冷溶液に、トリエチルアミン(0.836 mL, 8.2 mmol) を添加し引き続きメタンスルホニルクロリド(0.465mL, 6.0 mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、０℃で30分間、次いで室温で 3.5時間撹拌した。この反応を炭酸水素ナトリウム(５％, 100 mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン(50 mL) で抽出した。有機抽出物を濃縮し、そして残留物をヘキサン中の15％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル) により精製し、白色固体として所望の化合物を得た(0.720 g, 82％)。1H-NMR ((CD3OD, 400 MHz) δ 8.60 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); ES-HRMS m／z 175.0106 (M+H C6H7N2ClS 要求値175.0091)。
工程４
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オンの製造
無水DMF(10 mL)中の5-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ピリミジン(0.62g, 3.56 mmol) の溶液に、KBr(0.424, 3.56 mmol) を添加した。室温で30分間懸濁液を撹拌した後、3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.05g, 3.19 mmol)を添加し、引き続きNaH(0.102g, 4.25. mmol) を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸留し、そして残留物を水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、そして残留物を70mL／分流速で10〜90％ アセトニトリル／水(30分勾配)を用いて、逆相HPLCにより精製し、白色粉末として所望のTFA塩を得た(0.32 g, 15％)。TFA化合物を炭酸水素ナトリウム(５％)で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を濃縮し、黄色固体として所望の化合物を得た(0.295g, 18％)。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.47 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J= 8Hz), 7.03 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 2H); ES-HRMS m／z 468.0174／470.0156 (M+H C19H16N3O2F2BrS 要求値468.0187／470.0168)。
実施例７０８
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
アセトニトリル：水(４：１ ｖ／ｖ, 10 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-1-｛[2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン(実施例707)(0.26g, 0.55 mmol) の溶液に、MMPP(0.549g, 1.1 mmol) を添加した。
反応物を室温で30時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を70mL／分流速で10〜90％アセトニトリル／水(30分勾配)を用いて逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物の所望のTFA塩を得た(0.13 g, 38％)。1H-NMR ((CD3OD, 400 MHz) δ 8.86 (s, 2H), 7.62 (q, 1H, J= 8Hz), 7.02 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.49 (s, 2H); ES-HRMS m／z 500.0109／502.0066 (M+H C19H16N3O4F2BrS 要求値500.0086／502.0067)。
実施例７０９
Figure 0005325380
 エチル 2-(｛[3-ブロモ-1-(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝-2-メチルフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]オキシ｝メチル)-5-フルオロベンジルカルバメート
DMF中の3-[3-ブロモ-4-[(2-｛[(エトキシカルボニル)アミノ]メチル｝-4-フルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(0.25 g, 0.46
mmol)および4-メチルモルホリン(0.06 mL, 0.55mmol)冷(−10℃)溶液に、イソブチルクロロホーメート(0.07 mL, 0.55 mmol) を添加した。無色溶液が徐々に暗褐色に変わった。30分後、エタノールアミン(0.04 mL, 0.69 mmol)を添加し、そして溶液を室温まで温めた。１時間後、溶媒を除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (20 mL)で洗浄し、そしてDCM(３×15 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして白色固体に濃縮し、真空乾燥した(0.09 g, 33％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.22 (t, 3H , J = 7.2 Hz). ESHRMS m／z 590.1266および592.1254 (C27H30BrFN3O6について算出されたM+H 要求値590.1297および592.1281)。
実施例７１０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オントリフルオロアセテート
オーブン乾燥フラスコを交互に真空排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。トルエン(2.18 mL)およびトリメチルアルミニウム(1.25 mL, 2.51 mmol)を連続して添加し、そして溶液を−５℃まで冷やした。エチレンジアミン(0.17 mL, 2.51 mmol)を滴下により添加した。メチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルベンゾエート(0.75 g, 1.57 mmol)を一部ずつ冷溶液に添加した。次いでこの反応混合物を110℃で４時間還流した。溶液を冷やし、そして水(0.7 mL)、DCM(2.2 mL)およびMeOH(2.2 mL)を添加した。この添加の後、溶液を15分間還流し、次いで Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をEtOAc(20 mL)中に溶解し、15分還流し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。この生成物を凍結乾燥および溶媒の蒸発により単離し、白色固体を得、真空乾燥した(0.30 g, 31％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。ESHRMS m／z 488.0750および490.0774 (C23H21BrF2N3O2について算出されたM+H 要求値488.0780および490.0762)。
実施例７１１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
エチル3-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルフェニル｝-3-オキソプロパノエートの製造
Figure 0005325380
 オーブン乾燥丸底フラスコにおいて、3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(実施例487を参照)(0.75
g, 1.62 mmol)、DCM(2.00 mL)、およびオキサリルクロリド(0.97 mL, 1.94 mmol)をアルゴン下で合わせた。DMF(３〜５滴)を溶解を補助するために添加した。室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗製酸塩化物をDCM(３〜５mL×３)と同時蒸発させ、そして真空乾燥して、橙色固体を得た。別個のオーブン乾燥したフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下、THF(3.00 mL)中のモノエチルマロネート(0.38 mL, 3.23 mmol)溶液を−78℃まで冷やした。イソプロピルマグネシウムクロリド(3.23 mL, 6.46 mmol)を滴下により添加した。溶液を−78℃で30分間撹拌した。上記のように製造された酸塩化物をTHF中の溶液として滴下により添加した。 反応物を室温まで温めた。30分後、 反応物を冷やし(０℃)、そして10％クエン酸(5.0 mL)を添加した。粗生成物をEtOAcにおいて抽出し、５％ NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして粗褐色油状物に濃縮した。DCMおよびヘキサンから再結晶化した。ベージュ固体を濾過し、真空乾燥した(0.41 g, 47％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 8.02 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 9.2 Hz), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。ESHRMS m／z 534.0744および536.0746 (C25H23BrF2NO5について算出されたM+H 要求値534.0722および536.0706)。
工程２
表題化合物の製造
EtOH(5.00mL)中のエチル3-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルフェニル｝-3-オキソプロパノエート(工程１から)(0.20 g, 0.37 mmol)の混合物に、ヒドラジン水化物(0.01 mL, 0.41mmol) を添加した。この反応混合物をコンデンサーで60℃に加熱した。１時間後、さらにヒドラジン水化物(0.01 mL)を添加した。２時間後、酢酸(２滴)を添加した。４時間で、さらにヒドラジンを添加した(0.1 mL)。５時間で、反応が完結したように見えた。冷蔵庫に一晩放置した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、白色固体の生成物であることを見出した(0.10 g, 54％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.66 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J =
9.6 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。ESHRMS m／z 502.0552および504.0569 (C23H19BrF2N3O3について算出されたM+H 要求値502.0572および504.0555)。
実施例７１２
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[5-(5-ヒドロキシイソキサゾール-3-イル)-2-メチルフェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
EtOH(3.00 mL)中のエチル3-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチルフェニル｝-3-オキソプロパノエート(0.20 g, 0.37 mmol)、トリエチルアミン(0.06 mL, 0.41 mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.03 g, 0.41 mmol)の溶液をコンデンサーにより60℃で一晩加熱した。さらに、トリエチルアミン(0.06 mL)およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.03 g)を添加した。2.5時間後、トリエチルアミンおよびヒドロキシルアミンヒドロクロリドの添加を繰り返した。１時間後、反応物を濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。生成物を凍結乾燥および溶媒の蒸発により単離し、白色固体を得た。DCM中に固体を溶解した。５％ NaHCO3の添加の際、溶液は乳白色のエマルションになった。追加のDCMおよびいくらかのブラインを添加した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ピンク固体を得、真空乾燥した(120 mg, 64％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。ESHRMS m／z 503.0415および505.0402 (C23H18BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値503.0413および505.0395)。
実施例７１３
Figure 0005325380
 3-[4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジ
ル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミド
DMF(3.00 mL)中の3-[4-｛[2-(｛[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ｝メチル)-4-フルオロベンジル]オキシ｝-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-メチル安息香酸(実施例651を参照)(0.30 g, 0.63 mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.10 mL, 0.75 mmol)の冷(−15℃)溶液に、4-メチルモルホリン(0.08mL, 0.75 mmol) を添加した。溶液は直ぐに黄色に変わり、そして数分で暗褐色になった。20分後、メチルアミン(THF中の2.OM溶液 0.47 mL, 0.94 mmol)を添加した。反応を室温で実施した。2.5時間後、DMAPの触媒量およびさらにメチルアミン(0.47 mL, 0.94 mmol)を添加した。さらに2.5時間後、反応物を暗赤色油状物に濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。アセトニトリルを蒸発させ、そして溶液を５％ NaHCO3 (20 mL) で洗浄し、そしてDCM(３×15 mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオフホワイトの固体を得、真空乾燥した(0.06g, 19％)。1H NMR (CD3OD／400MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 0.71 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)。ESHRMS m／z 493.2260 (C27H30N4O4Fについて算出されたM+H 要求値493.2246)。
実施例７１４
Figure 0005325380
 メチル4-｛[4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソキノリン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート
工程１
3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]キノリン-2(1H)-オンの製造
Figure 0005325380
 CH2Cl2 (10.0 mL)中の4-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロキノリン-2-オン(500 mg, 3.10 mmol)の室温の溶液に、一部ずつ固体のN-ブロモスクシンイミド(551.5 mg, 3.10 mmol)を添加した。反応物を激しく1.0時間撹拌し、引き続きK2CO3 (540 mg, 3.90 mmol)、DMF(4.0 mL)および2,4 ジフルオロベンジルブロミド(0.430 mL, 3.30 mmol)を連続して添加した。得られた懸濁液を、所望の生成物の形成の完結がLCMS分析により認められるまで4.5時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(400 mL)で希釈し、そしてブラインで洗浄した(３×200 mL)。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(60：35：５)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(529 mg, 47％)。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.23 (s, 1H), 7.68 (app q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (app q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.20 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (app dt, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.64分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 366 (M+H)。ES-HRMS m／z 365.9967 (C16H11BrF2NO2について算出されたM+H 要求値365.9936)。
工程２
メチル4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソキノリン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエートの製造
Figure 0005325380
 THF(4.5 mL)中の3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]キノリン-2(1H)-オン(400 mg, 1.09 mmol) の室温の溶液に、固体の水素化ナトリウム(95％オイルフリー, 60.0 mg, 2.49 mmol)を一部ずつ添加した。反応物を激しく30分間撹拌し、引き続きメチル-4-(ブロモメチル)-ベンゾエート(400 mg, 1.75 mmol) を添加した。次いでこの生じた懸濁液を60℃まで12.0時間加熱した。次いで得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(400 mL)で処理し、そして酢酸エチルで抽出した(３×300 mL)。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(60：40)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(396 mg, 71％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (app d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (app q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.94 (app t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.88 (app t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.46分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 514 (M+H)。ES-HRMS m／z 514.0451 (C25H19BrF2NO4 について算出されたM+H 要求値514.0460)。
工程３
表題化合物の製造
25 mL 丸底フラスコにおいて、室温でMeOH(3.0 mL)中のメチル4-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2-オキソキノリン-1(2H)-イル]メチル｝ベンゾエート(工程２)(120 mg, 0.233 mmol)溶液を添加した。次に炭素上のPd(10重量％ Pd, 50重量％ 水, 100 mg, 0.047 mmol)およびPd(OAc)2(15mg, 0.067 mmol)の組合わせを反応容器に添加し
、次いでこれをアルゴンでパージし、次いで隔壁を取り付けた。次いで容器に2.0 L 水素バルーン(約20 psi)を備えた。得られた懸濁液を12.0時間撹拌し、次いで酢酸エチル／ヘキサン(３：７)を用いたSiO2クロマトグラフィーに直接適用し、固体として所望の表題化合物を得た(52 mg, 51％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.98 (m, 3H), 7.55 (app
q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (app q, J = 8.5, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.71分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 436 (M+H)。ES-HRMS m／z 436.1371 (C25H20BrF2NO4について算出されたM+H 要求値436.1355)。
実施例７１５
Figure 0005325380
 5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-フラミド
工程１
5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-フロン酸の製造
Figure 0005325380
 THF(8.0 mL)中のメチル5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-フロエート(実施例660)(608 g, 1.30 mmol)の室温の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3.0 M, 0.50 mL, 1.50 mmol)を滴下により添加した。次いで反応物を60℃まで12.0時間加熱した。次いで得られた懸濁液を酢酸エチル500 mLで希釈し、そして塩酸水溶液(1.0 N, 1.5 mL, 10 mmol)で中和した。次いで得られた二相溶液を真空中で50 mL体積に濃縮した。このとき、白色固体が形成し始め、そして得られた固体懸濁液を沈殿が止まるまで(約1.0時間)放置した。沈殿物を回収し、そして真空乾燥し(1.0 mm Hg)、中間体として固体の酸を得た(500 mg, 85％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64 (app q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.38分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 454 (M+H)。ES-HRMS m／z 454.0070(C19H15BrF2NO5について算出されたM+H 要求値454.0096)。
工程２
表題化合物の製造
THF(6.0 mL)中の5-｛[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-2-フロン酸(500 mg, 1.10 mmol)の室温の懸濁液に、連続して2-クロロ-4,6ジメトキシ-1,3,5トリアジン(307 mg, 1.75 mmol)およびN-メチルモルホリン(NMM, 184 mg, 1.82 mmol) を添加した。得られた溶液を２時間成熟させ、次いで水酸化アンモニウム飽和水溶液(0.70 mL)を添加した。懸濁を生じ、これをさらに１時間続けた。この反応混合物をブライン400 mLで希釈し、そして酢酸エチル(３×400 mL)で抽出した。有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(57：38：５) を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た(370 g, 74％)。1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7.64
(app q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.61 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.15分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 453 (M+H)。ES-HRMS m／z 453.0249 (C19H16BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値453.0256)。
実施例７１６
Figure 0005325380
 5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フラミド
工程１
メチル5-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フロエートの製造
Figure 0005325380
 1,4 ジオキサン(28.0 mL)中のメチル-2-アミノ-5-フロエート(4.85 g, 34.4 mmol)の室温の溶液に、5-(1-ヒドロキシ-3-オキソブチリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(8.16 g, 44.3 mmol)を添加した。反応物を激しく撹拌し、そして急いで(８分以内)加熱して内部温度を98℃にした。温度が達した状態で、反応を1.0時間維持した。このとき、反応物を氷浴を用いて急いで室温まで冷やし、そしてメタンスルホン酸(3.30 g, 34.4 mmol)を添加した。この反応混合物を再度内部温度約100℃にした。1.0時間後、反応物をトルエン10 mLで希釈し、そして自発的に室温まで冷やした。固体が3.0時間後に形成し、これを回収し、そしてその後メタノール／酢酸エチル(１：１)から再結晶化した。生じた結晶を形成させ、そして回収前に12.0時間静置し、固体として所望の生成物を得た(3.78 g, 44％)。1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 11.34 (s, 1H), 7.43 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.79 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 1.47分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 250 (M+H)。ES-HRMS m／z 250.0696 (C12H12NO5について算出されたM+H 要求値250.0710)。
工程２
メチル5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フロエートの製造
Figure 0005325380
 DMF(14 mL)中のメチル5-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-2-フロエート(工程１)(3.19 g, 12.8 mmol)の室温の溶液に、一部ずつ固体N-ブロモスクシンイミド(2.29 g, 12.9 mmol) を添加した。反応物を激しく1.0時間撹拌し、引き続き連続してK2CO3 (1.88 g, 13.6 mmol)、DMF(4.0 mL)および2,4-ジフルオロベンジルブロミド(2.00 mL, 15.55 mmol)を添加した。得られた懸濁液を、所望の生成物の形成の完結がLCMS分析により認められるまで9.0時間撹拌した。反応物を飽和ブライン(300 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(３×300 mL)で抽出した。得られた有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン(40：60〜60：40)を用いた勾配溶出によるSiO2クロマトグラフィーに付し、固体を得た(3.20 mg, 55％)。1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7.78 (app q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (app d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (app dt, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (app dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 3.11分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 454 (M+H)。ES-HRMS m／z 454.0117 (C19H15BrF2N2O5について算出されたM+H 要求値454.0096)。
工程３
5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フロン酸
Figure 0005325380
 THF(20 mL)中のメチル5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フロエート(工程２)(3.00 g, 6.61 mmol)の室温の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3.0 M, 4.00 mL, 12.0 mmol)を滴下により添加した。次いで反応物を12.0時間、60℃まで加熱した。得られた懸濁液を酢酸エチル800 mLで希釈し、そして塩酸水溶液(3.0 N, 4.0 mL, 12 mmol)で中和した。次いで得られた二相溶液を真空中で90 mL体積に濃縮した。このとき、白色固体が形成し始め、そして得られた固体懸濁液を沈殿が止まるまで(約1.0時間)静置させた。沈殿物を回収し、そして真空乾燥し(1.0 mm Hg)、中間体として固体の酸を得た(2.27 g, 78％)。1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7.79 (app q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (app t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (app d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.77分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 440 (M+H)。ES-HRMS m／z 439.9959 (C18H13BrF2NO5について算出されたM+H 要求値439.9940)。
工程４
表題化合物の製造
THF(8.0 mL)中の5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-2-フロン酸(1.00g, 2.27 mmol)の室温の懸濁液に、連続して2-クロロ-4,6ジメトキシ-1,3,5トリアジン(610 mg, 3.47 mmol)およびN-メチルモルホリン(NMM, 368 mg, 3.62 mmol) を添加した。得られた溶液を２時間成熟させ、次いで飽和水酸化アンモニウム水溶液(1.5 mL)を添加した。懸濁を生じ、これをさらに１時間続けた。この反応混合物をブライン800 mLで希釈し、そして酢酸エチル(３×600 mL) で抽出した。
有機抽出物を分離し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(57：38：５)を用いたSiO2クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得た(710 mg, 71％)。1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 8.07 (s, 1H), 7.79 (app q, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.32 (app dt, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (app dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (app dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.14 (s, 3H); LC／MS C-18カラム, tr = 2.60分 (50℃、検出254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 439 (M+H)。ES-HRMS m／z 439.0088 (C18H14BrF2N2O4について算出されたM+H 要求値439.0010)。
実施例７１７
Figure 0005325380
 1-[3, 5-ビス(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
工程１
ジメチル5-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)イソフタレートの製造
Figure 0005325380
 ジメチル5-アミノイソフタレート(24.45 g, 117 mmol) をトルエン500 ml中に溶解し、そして加熱還流した。5-(1-ヒドロキシ-3-オキソブチリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(40.0g, 175.3 mmol)を添加し、そして15分間還流した。反応物を蒸発させた。アセトニトリル500 mlおよびp-トルエンスルホン酸(22.25 g, 117 mmol)を添加し、そして１時間還流した。反応物を室温まで冷やし、そして朝まで静置した。得られた沈殿物を濾過し、水250 mlおよびアセトニトリル250 mlで３回洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色固体を得た(18.85 g, 51％収率)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (br s, 1H), 8.47 (t, J = 1.54 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 2.42 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.79分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 318 (M+H)。ES-HRMS m／z 318.0994 (C16H16NO6について算出されたM+H 要求値318.0972)。
工程２
ジメチル5-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)イソフタレートの製造
Figure 0005325380
 ジメチル5-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)イソフタレート(工程１から)(18.0 g, 56.7 mmol)を、室温でN,N-ジメチルホルムアミド35 mlおよび塩化メチレン180 ml中のN-ブロモスクシンイミド(10.6g, 59.6 mmol)と撹拌した。１時間撹拌した後、白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空乾燥して白色固体を得た(11.55 g, 51％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 8.49 (t, J = 1.24 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 1.82 (s, 3H); LC／MS, tr = 1.81分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 396 (M+H)。ES-HRMS m／z 396.0102 (C16H15BrNO6について算出されたM+H 要求値396.0077)。
工程３
ジメチル5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタレートの製造
Figure 0005325380
 ジメチル5-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)イソフタレート(工程２から)(11.3 g, 28.5 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド50 ml中の2,4-ジフルオロベンジルブロミド(3.66 ml, 28.5 mmol)およびK2CO3 (5.91 g, 42.8 mmol)と室温で３時間活発に撹拌した。次いで反応物を冷水１Ｌに注ぎ、そして得られた沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色固体を得た(13.8 g, 93％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.12, (d, J = 1.60 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.34 (app dt, J = 9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.53, 2.11 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 1.93 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.77分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり５〜95％
アセトニトリル／水), ES-MS m／z 522 (M+H)。ES-HR／MS m／z 522.0335 (C23H19BrF2NO6について算出されたM+H 要求値522.0358)。
工程４
5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタル酸の製造
Figure 0005325380
 ジメチル5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタレート(工程３から)(5.0 g, 9.57 mmol)を、５：１ THF／水 30 ml中の2.5N NaOH(15.3 ml, 38.3 mmol)と室温で１時間撹拌した。次いで反応物を1N HCl
で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して白色固体を得た(4.48 g, 95％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 2H), 8.51 (t, J = 1.41 Hz, 1H), 8.02, (d, J = 1.48 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 9.94, 2.19 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.52, 1.99 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.94 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.27分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 494 (M+H)。ES-HRMS m／z 494.0054 (C21H15BrF2NO6について算出されたM+H 要求値494.0045)。
工程５
表題化合物の製造
5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタル酸(上記工程４から)(500 mg, 1.01 mmol)を、０℃のテトラヒドロフラン2.5 mlにおけるテトラヒドロフラン(9.0 ml, 9.00 mmol)中の1M ボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液に添加した。反応物を撹拌しながら室温まで温めた。一晩撹拌後、テトラヒドロフラン(0.60 ml, 0.60 mmol)中の1M ボラン−ジメチルスルフィド錯体をさらに添加し、そして室温で撹拌した。４時間後、氷チップを添加し、反応をクエンチした。反応物を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた固体をアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して白色固体を得た(281 mg, 60％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (dt, J = 9.40, 2.24 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.52, 1.88 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.27 (br s, 2H), 4.51 (s, 4H), 1.93 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.19分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 466 (M+H)。ES-HRMS m／z 466.0454 (C21H19BrF2NO4について算出されたM+H 要求値466.0460)。
実施例７１８
Figure 0005325380
 5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタルアミド
5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタル酸(実施例717, 工程４)(500 mg, 1.01 mmol)をテトラヒドロフラン４mlに溶解した。1,4-ジオキサン(12.12 ml, 6.06 mmol)中の0.5Mアンモニアを添加し、引き続き順番にEDCI(494 mg, 2.53 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(342 mg, 2.53 mmol)およびトリエチルアミン(563μl, 4.04 mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を蒸発させ、そして水を用いてこの生成物を摩砕した。得られた固体を濾過し、そして水、アセトニトリル、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して白色固体を得た(202 mg, 41％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.86, (d, J = 1.34 Hz, 2H), 7.67 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.33 (dt, J = 9.94, 2.18 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.59, 1.92 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.96 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.10分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 492 (M+H)。ES-HRMS m／z 492.0381 (C21H17BrF2N3O4について算出されたM+H 要求値492.0365)。
実施例７１９
1-[3,5-ビス(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
Figure 0005325380
 ジメチル5-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]イソフタレート(実施例717, 工程３)(500 mg, 0.96 mmol)を−５℃のテトラヒドロフラン15 mlにおけるジエチルエーテル(1.6 ml, 4.79 mmol)中の3M MeMgBr溶液に滴下により添加し、そして−５℃で撹拌した。反応物が赤に変わった。2.5時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色固体を得た(329 mg, 66％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.41 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.46, 1.75 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.48 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.41 (s, 12H); LC／MS, tr = 2.45分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 522 (M+H)。ES-HRMS m／z 522.1098 (C25H27BrF2NO4について算出されたM+H 要求値522.1086)。
実施例７２０
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-
メチルピリジン-2(1H)-オン
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸(実施例203)(500 mg, 1.11 mmol)を０℃のテトラヒドロフラン2.5 mlにおけるテトラヒドロフラン(3.33 ml, 6.66 mmol)中の2M ボラン-ジメチルスルフィド錯体溶液に添加した。反応物を撹拌しながら室温まで温めた。2.5時間後、氷チップを添加して反応物をクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色固体を得た(160 mg, 33％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.19 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.06 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.24, 2H), 1.92 (s, 3H); LC／MS, tr = 2.36分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 436 (M+H)。ES-HRMS m／z 436.0374 (C20H17BrF2NO3について算出されたM+H 要求値436.0354)。
実施例７２１
Figure 0005325380
 3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[4-(l-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
メチル-4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ベンゾエート(実施例202)(500 mg, 1.08 mmol)を−５℃のテトラヒドロフラン 15 mlにおけるジエチルエーテル中の3M MeMgBr溶液(0.90 ml, 2.69 mmol)に滴下により添加し、そして−５℃で撹拌した。2.75時間後、さらにジエチルエーテル中の3M MeMgBr(0.45 ml, 1.35 mmol)を添加し、そして−５℃で撹拌した。４時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、白色固体を得た(268 mg, 53％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (app q, J = 7.92 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.33 (dt, J = 9.87, 2.11 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.59, 2.24 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LC／MS, tr = 2.54分 (50℃、254 nm、１ml／分で５分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水), ES-MS m／z 464 (M+H)。ES-HRMS m／z 464.0604 (C22H21BrF2NO3について算出されたM+H 要求値464.0667)。
実施例７２２
Figure 0005325380
 1-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリド
工程１
tert-ブチル3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4フルオロフェニルカルバメートの製造
Figure 0005325380
 tert-ブタノール(50 mL)中の実施例519(4.3 g, 9.2 mmol)の化合物溶液を窒素でフラッシュした。ジフェニルホスホリルアジド(２mL, 9.2 mmol)およびトリエチルアミン(1.3 mL, 9.2 mmol)を添加した。90℃で20時間加熱後、反応混合物を減圧濃縮した。この残留物を塩化メチレンで希釈し、そして連続して塩化アンモニウム水溶液およびNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し; 得られた固体をアセトニトリル中に懸濁し、そして濾過して、表題化合物を得た(2.9 g, 58％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (q, J = 7.2および14.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) ppm。19 F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -111.53 (1F), -115.93 (1 F), -132.58 ppm。ES-HRMS m／z 540.0822 (C24H23BrF3N2O4について算出されたM+H 要求値540.0820)。
工程２
1-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-2(1H)-オンヒドロクロリドの製造
Figure 0005325380
 工程１の生成物(2.9 g, 5.3 mmol)をテトラヒドロフラン(75mL)および6N HCl(10 mL)中に溶解した。この反応混合物を60℃で18時間加熱し、そして減圧濃縮し、最終生成物を得た(1.89 g, 75％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (q, J = 8.4および15.2 Hz, 1H),
7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.37 (1F), -115.86 (1 F), -123.16 ppm。ES-HRMS m／z 440.0334 (C19H15BrF3N2O2について算出されたM+H 要求値440.0295)。
実施例７２３
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝-2-ヒドロキシアセトアミド
工程１
2-(｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝アミノ)-2-オキソエチルアセテートの製造
Figure 0005325380
 テトラヒドロフラン(20 mL)中の実施例722の化合物の溶液(0.5 g, 1.05 mmol)を、トリエチルアミン(0.3 mL, 2.1 mmol)およびアセトキシアセチルクロリド(0.12 mL, 1.15 mmol)で処理した。室温で２時間撹拌後、反応が完結した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。固体を炉別し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄した。表題生成物を白色固体として単離した(0.32 g, 58％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.56 (1F), -115.99 (1F), -129.48 (1F) ppm。LC／MS, tr = 5.35分 (50℃、254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 540 (M+H)。
工程２
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝-2-ヒドロキシアセトアミドの製造
Figure 0005325380
 工程１の生成物(0.1 g, 0.18 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)、メタノール(２mL)
および2.5 N NaOH(１mL)中に懸濁した。室温で１時間撹拌後、反応が完結し、そして有機物を真空中で除去した。水層を6N HClでpH 1に酸性化し、固体を水中に懸濁し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を白色粉末として得た(56.2 mg, 61％)
。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dq, J = 2.9, 4.8および9.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4および6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8および14.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz,
1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.54 (1F), -115.99 (1F), -129.71 (1F) ppm。LC／MS, tr = 5.04分 (50℃、254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 498 (M+H)。
実施例７２４
Figure 0005325380
 N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
工程１
2-(｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝アミノ)-1, 1-ジメチル-2-オキソエチルアセテートの製造
Figure 0005325380
 テトラヒドロフラン(20 mL)中の実施例722の化合物 (0.5 g, 1.05 mmol) 溶液をトリエチルアミン(0.3 mL, 2.1 mmol)および1-クロロカルボニル-1-メチルエチルアセテート(0.16 mL, 1.15 mmol)で処理した。室温で２時間撹拌後、反応が完結した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。固体を炉別し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄した。工程１の化合物を白色固体として単離した(0.23 g, 39％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 2.8および6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.61 (s, 6H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.57 (1F), -116.00 (1 F), -129.56 (1F) ppm。LC／MS, tr = 5.65分 (50℃、254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 568 (M+H)。
工程２
N-｛3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-4-フルオロフェニル｝-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドの製造
Figure 0005325380
 工程１の生成物(0.1 g, 0.17mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)、メタノール(２mL)および2.5N NaOH(１mL)中に懸濁した。室温で１時間撹拌後、反応が完結し、そして有機物を真空中で除去した。水層を6N HClでpH１に酸性化し、固体を水中に懸濁し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を白色粉末として得た(56 mg, 61％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dq, J = 2.8, 4.4および9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.8および6.8 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8および14.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 6H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.55 (1F), -115.95 (1F), -129.80 (1F) ppm。LC／MS, tr = 5.34分 (50℃、254 nm、１ml／分で８分にわたり、５〜95％ アセトニトリル／水)。ES-MS m／z 526 (M+H)。
実施例７２５
Figure 0005325380
 4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド
工程１
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ安息香酸の製造
Figure 0005325380
 実施例604(4.1 g, 8.5mmol)の化合物をテトラヒドロフラン(30 mL)、メタノール(15 mL)、水(15 mL)および2.5N NaOH(6.8 mL, 17 mmol)中に懸濁した。室温で２時間撹拌後、反応が完結し、そして有機物を除去した。水層を3N HC1でpH 1に酸性化し、固体を水中に懸濁し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物を白色粉末として得て、そしてさらに精製することなくこれを用いた(4.4 g)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 1.8および8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.48および10 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8および14.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 10 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111.48 (1F), -115.96 (1F), -123.35 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 468.9987 (C20H14BrF3NO4について算出されたM+H 要求値469.0086)。
工程２
4-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
Figure 0005325380
 N,N-ジメチルホルムアミド中の工程１の生成物(0.5 g, 1.07 mmol)の溶液を０℃まで冷やした。イソ-ブチルクロロホーメート(0.14 mL, 1.07 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.12 mL, 1.07 mmol)を添加した。20分後、N,N-ジメチルアミン(2.0 M, 1.1 mL, 2.14 mmol)を添加し、そして反応混合物を18時間にわたり室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間に分配させた。有機物をブラインで洗浄し、そして減圧濃縮した。得られた半固体を酢酸エチルおよびアセトンで処理し、表題化合物を沈殿させた(90 mg, 17％)。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7.67 (q, J = 8および14.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (td, J = 2.8および8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ppm。19 F NMR (400 MHz, dmso-d6) δ -109.50 (1F), -113.63 (1F), 122.09 (1F) ppm。ES-HRMS m／z 496.0570 (C22H19BrF3N2O3について算出されたM+H 要求値496.0558)。
実施例７２６
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(l-グリコロイル-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例633の化合物(180 mg, 0.43 mmol)、アセトキシアセチルクロリド(51μL, 0.47 mmol)、トリエチルアミン(119μL, 0.86 mmol)およびテトラヒドロフラン(3.0 mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。NaOH(2.5M, 2.24 mmol, 1.0 mL)およびMeOH(2.OmL)を添加し、そして20分間撹拌し、表題化合物を得た。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(130 mg, 64％)。 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.9 (d, J = 8.2, 1H), 7.6 (q, J = 8.5および6.9 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.1 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 475.1220 (C24H22ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値475.1231)。
実施例７２７
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例633の化合物(200 mg, 0.48 mmol)、1-クロロカルボニル-1-メチルエチルアセテート(104.3μL, 0.72mmol)、トリエチルアミン(133μL, 0.96 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。NaOH(2.5M, 2.24 mmol, 1.5 mL)およびMeOH(2.OmL)を添加し、そして20分間撹拌し、表題化合物を得た。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(240 mg, 99％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 8.0 (d, J = 8.3, 1H), 7.6 (q, J = 8.6および6.9 Hz, 1H), 7.3 (td, J = 2.5および7.8 Hz, 1H), 7.1 (td, J = 1.75および6.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.3 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.0 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 6H) ppm。ES-HRMS m／z 503.1561 (C26H26ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値503.1544)。
実施例７２８
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(メトキシアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例633の化合物(200 mg, 0.48 mmol)、メトキシアセチルクロリド(66μL, 0.72 mmol)、トリエチルアミン(134μL, 0.96 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(195 mg, 83％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 8.0 (d, J = 8.0, 1H), 7.6 (q, J = 8.6および6.7 Hz, 1H), 7.3 (td, J = 2.4および6.7 Hz, 1H), 7.1 (td, J = 1.88および6.6 Hz, 1H), 6.9 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.9 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 489.1387 (C25H24ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値489.1387)。
実施例７２９
Figure 0005325380
 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルインドリン-1-カルボキサミド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例633の化合物(200 mg, 0.48 mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(66μL, 0.72 mmol)、トリエチルアミン(133μL, 0.96 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で５分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(198 mg, 85％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.6 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.9 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H), 2.3 (s, 3H) ppm。ES-HRMS m／z 488.1548 (C25H24ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値488.1547)。
実施例７３０
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1-グリコロイル-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オン
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例88の化合物(200 mg, 0.5 mmol)、アセトキシアセチルクロリド(59μL, 0.55 mmol)、トリエチルアミン(140μL, 1.0 mmol)およびテトラヒドロフラン(3.0 mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。NaOH(2.5M, 2.24 mmol, 1.0 mL)およびMeOH(2.OmL)を添加し、そして20分間撹拌し、表題化合物を得た。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(200 mg, 83％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 8.6および6.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J = 2.4および7.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H),5.1 (s, 2H), 4.8 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.9 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.1 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm。ES-HRMS m／z 461.1088 (C23H20ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値461.1074)。
実施例７３１
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-[(1-グリコロイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)メチル]ピリジン-2(1H)-オンの製造
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例88の化合物(200 mg, 0.50 mmol)、1-クロロカルボニル-1-メチルエチルアセテート(80μL, 0.55mmol)、トリエチルアミン(140μL, 1.0 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。NaOH(2.5M, 2.24 mmol, 1.5 mL)およびMeOH(2.OmL)を添加し、そして20分間撹拌し、表題化合物を得た。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(136 mg, 55％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.9 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6 (q, J = 8.6および6.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.56 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H),5.0 (s, 2H), 4.3 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.0 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.3 (s, 6H) ppm。ES-HRMS m／z 489.1376 (C25H24ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値489.1387)。
実施例７３２
Figure 0005325380
 3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-1-｛[1-(メトキシアセチル)-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]メチル｝ピリジン-2(1H)-オン
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例88の化合物(200 mg, 0.5 mmol)、メトキシアセチルクロリド(69μL, 0.75 mmol)、トリエチルアミン(139μL, 1.0 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で20分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(195 mg, 83％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.2, 1H), 7.9 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.56 (d, J =7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H),5.1 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.0 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ppm。ES-HRMS m／z 461.1088 (C23H20ClF2N2O4について算出されたM+H 要求値461.1074)。
実施例７３３
Figure 0005325380
 5-｛[3-クロロ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル｝-N,N-ジメチルインドリン-1-カルボキサミド
スターラーバーおよび窒素入口を備えた10 mLの丸底フラスコに、実施例88の化合物(200 mg, 0.5 mmol)、ジメチルカルバミルクロリド(69μL, 0.75 mmol)、トリエチルアミン(139μL, 1.0 mmol)およびテトラヒドロフラン(4.0 mL)を充填した。25℃で５分間撹拌後、反応をLC-MSにより完結させた。化合物を溶液から沈殿させた。沈殿物を濾過し、そして水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体を得た(188 mg, 58％)。1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7.9 (d, J = 8.1, 1H), 7.6 (q, J = 8.6および6.6 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.8 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 7.8 Hz, H), 5.25 (s, 2H),5.0 (s, 2H), 3.7 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.9(t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.8 (s, 6H) ppm。ES-HRMS m／z 474.1387 (C24H23ClF2N3O3について算出されたM+H 要求値474.1391)。
生物学的評価
p38キナーゼアッセイ
ヒトp38aのクローニング：
ヒトp38aｃＤＮＡのコード領域を、ヒト単核細胞系THP.1から単離されたRNAから、PCR−増幅によって得た。第一鎖CDNAを、次のように総RNAから合成した： RNA ２μgを、10分間70℃まで加熱しその後氷上に２分間おくことにより、反応物10μlにおけるランダムな六量体プライマ100ngにアニール化した。次いで、ｃＤＮＡを、RNAsin（Promega, Madison Wis.）１μl、50mMのdNTP's ２μl、５×緩衝剤４μl、100mM DTT ２μlおよびSuperscript IITM AMV逆転写酵素１μl（200U）を添加することによって合成した。ランダムプライマ、dNTP'sおよびSuperscript IITM試薬を、Life-Technologies, Gaithersburg, Massから全て購入した。反応物を42℃で１時間インキュベートした。p38 cDNAの増幅を、以下を含む PCR反応物100μlに逆転写酵素反応物５μlを等分することによって実行した：dH2O 80μl、50mM dNTP's ２μl 、フォワードおよびリバースプライマそれぞれ１μl（50pmol／μl）、10×緩衝剤10μlおよびExpandTMポリメラーゼ１μl（Boehringer Mannheim）。PCRプライマは、Bam HI部位を増幅された断片の５′および３′末端に組み込み、そしてこれはGenosysから購入した。フォワード及びリバースプライマの配列は、それぞれ5′-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3′および5′GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3であった。PCR増幅を、DNA Thermal Cycler（Perkin Elmer）において、94℃で１分間および60℃で１分間および68℃で２分間の30サイクルを繰り返すことによって実施した。増幅後、過剰なプライマおよび組み込まれていないdNTP'sをWizardTM PCR prep(Promega)により増幅された断片から取り除き、そしてBam HI（New England Biolabs）により消化した。Bam HI消化された断片を、T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２版(1989)に記載されるようにT-4 DNAリガーゼ（New England Biolabs）を用い、BamHI消化されたpGEX 2TプラスミドDNA（PharmaciaBiotech）に連結させた。この連結反応により、製造業者の使用法に従って、Life-Technologiesから購入した化学的にコンピテントな大腸菌DH10B細胞を形質転換した。プラスミドDNAを、得られた細菌コロニーからPromega WizardTM miniprepキットを用いて単離した。適当なBam HI断片を含んでいるプラスミドを、PrismTM（Biosystems社を利用した）を用いてDNA Thermal Cycler（Perkin Elmer）において配列決定した。両方のヒトp38aアイソフォームをコードするcDNAクローンを同定した（Leeら Nature 372, 739）。PGEX 2Tのクローニング部位に挿入されたp38a-2（CSB-2）のcDNAを含んだクローンの一つ、GSTコード領域の３′はpMON 35802と称した。このクローンについて得られた配列はLeeらにより報告されたcDNAクローンと完全一致する。この発現プラスミドはGST-p38a融合タンパクの生産を可能にする。
ヒトp38aの発現
GST／p38a融合タンパクを、大腸菌、DH10B株におけるプラスミドpMON 35802（Life Technologies, Gibco-BRL）から発現させた。オーバーナイトカルチャーを、100mg／mlアンピシリンを含んでいるLuria Broth(LB)において増殖させた。その翌日、新しいLB500 mlにオーバーナイトカルチャー10mlを接種し、２リッターフラスコにおいて37℃で、一定の振盪を伴ってカルチャーが600nmで0.8の吸光度に達するまで増殖させた。融合タンパクの発現を、0.05mMの最終濃度にイソプロピルb-D-チオガラクトシダーゼ（IPTG）を添加することによって誘導した。カルチャーを室温で３時間振盪し、そして細胞を遠心分離によって回収した。細胞ペレットをタンパク精製まで凍結して保存した。
P38キナーゼ−αの精製
注釈をつけない限り、全ての化学薬品はSigma Chemical社からのものであった。５つの１Ｌ振とうフラスコ培養から集められた大腸菌細胞ペレット20グラムを、PBS（140mMのNaCl、2.7mMのKCl、10mMのNa2HPO4、1.8mMのKH2PO4、pH 7.3）中に再懸濁して、200mlとした。細胞懸濁液を、2MのDTTによって5mMのDTTに調整し、そしてそれから５つの50mlファルコン円錐形チューブに等しく分けた。細胞を、氷上で３×１分間（パルスにして）、１cmプローブを用いて超音波処理した(Ultrasonics model W375)。溶解された細胞物質を遠心（12,000×ｇ, 15分）により取り除き、そして澄んだ上清をグルタチオン−セファロース樹脂(Pharmacia)に適用した。
グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィ
50％のグルタチオンセファロース−PBS懸濁液12mlを、澄んだ上清200mlに添加し、そして室温で30分間バッチ式でインキュベートした。この樹脂を遠心（600×ｇ、５分）によって集め、そしてPBS／１％トリトンX-100 ２×150ml、引き続きPBS ４×40 mlによって洗浄した。p38キナーゼをGST-p38融合タンパクから切断するために、グルタチオン-セファロース樹脂を250単位トロンビンプロテアーゼ(Pharmacia, 比活性＞7500単位／mg)を含んでいるPBS ６mlに再懸濁し、そして室温で４時間穏やかに混合した。グルタチオン-セファロース樹脂を、遠心分離（600×g、５分）によって除去し、そしてPBSを用いて２×６mlで洗った。p38キナーゼタンパクを含んでいるPBS洗浄画分および消化物上清をプールし、そして0.3mMのPMSFに調整した。
モノＱ陰イオン交換クロマトグラフィ
トロンビン−切断p38キナーゼを、FPLC−陰イオン交換クロマトグラフィによって更に精製した。トロンビン−切断サンプルを緩衝剤Ａ（25mMのHEPES、pH 7.5、25 mM のβ−グリセロホスフェート、２mMのDTT、５％のグリセロール）で２倍に希釈し、そして緩衝剤Ａで平衡化されたMono Q HR 10／10(Pharmacia) 陰イオン交換カラムに注入した。カラムを0.1 M〜0.6 M NaCl／緩衝剤Ａ 160 ml勾配(流速２ml／分)で溶出した。200mMのNaCl
で溶出したp38キナーゼピークを集め、そしてFiltron 10コンセントレータ（Filtron社）を用いて３〜４mlに濃縮した。
セファクリルS100ゲル濾過クロマトグラフィ
濃縮されたMono Q- p38キナーゼ精製されたサンプルを、ゲル濾過クロマトグラフィによって精製した（緩衝剤Ｂで平衡化されたPharmacia HiPrep 26／60 セファクリルS100カラム（50mMのHEPES、pH 7.5、50mMのNaCl、２mMのDTT、５％のグリセリン））。タンパクを流速0.5ml／分で緩衝剤Ｂを用いてカラムから溶出し、そしてタンパクを280nmで、吸光度により検出した。p38キナーゼを含んでいる画分（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により検出される）をプールして、そして−80℃で凍結した。５Ｌの大腸菌振とうフラスコ培養からの典型的な精製されたタンパク収量は35mgのp38キナーゼであった。
インビトロアッセイ
ヒトp38キナーゼαを阻害する化合物の能力を、２つのインビトロアッセイ方法を使用して評価した。第一の方法において、活性化されたヒトp38キナーゼαは、γ32P-ATP（32P-ATP）の存在下、ビオチニル化された基質、PHAS-I（リン酸化される熱および酸安定化タンパク−インシュリン誘導性）をリン酸化する。PHAS-Iをアッセイの前にビオチニル化し、そして基質を捕捉する手段を提供し、これをアッセイの間リン酸化する。p38キナーゼをMKK6によって活性化した。化合物を１％のDMSOを使用して100μM〜0.001μMの範囲にわたる10倍の段階希釈において試験した。阻害剤の各々の濃度を三連で試験した。
全ての反応を、96ウェルポリプロピレンプレートにおいて実施した。各々の反応ウェルは、25mMのHEPES pH 7.5、10mMの酢酸マグネシウムおよび50μMのラベルされていないATPを含んだ。p38の活性化はアッセイにおいて充分なシグナルを得るために必要とした。ビオチニル化PHAS-Iを最終濃度1.5μMの反応体積50μlにつき１〜２μgで用いた。活性化ヒトp38キナーゼαを0.3μMの最終濃度を示す50μl反応体積につき１μgで用いた。γ32P-ATPを、PHAS-Iのリン酸化を進めるために用いた。32P-ATPは3000Ci／mmolの比活性を有し、そして反応体積50μlにつき1.2μCiで用いた。反応は30℃で１時間または一晩のいずれかで進めた。
インキュベーション後、反応混合物20μlをリン酸緩衝生理食塩水で湿らせた高容量ストレプトアビジンコーティングフィルタプレート（SAM−ストレプトアビジン−マトリックス、Promega）へ移した。移した反応混合物をPromegaプレートのストレプトアビジン膜に１〜２分間接触させた。32Pを取り込んだビオチニル化PHAS-Iの捕捉後、各ウェルを2M
のNaClで３回洗浄し、１％リンを含む2MのNaClで３回洗浄し、蒸留水で３回洗浄し、そして最後に95％のエタノールで１回洗浄することで組み込まれていない32P-ATPを取り除いた。フィルタプレートを空気乾燥し、そしてシンチラント20μlを添加した。プレートを密閉し、そして計数した。
33P-ATPの存在下でEGFRP（表皮成長因子受容体ペプチド、21mer）のp38キナーゼα誘導されたリン酸化に基づく第２のアッセイフォーマットもまた使用した。化合物を、１％のDMSO中の100μM〜0.001μMの範囲にわたる10倍の段階希釈において試験した。阻害剤の各々の濃度を三連で試験した。化合物を25mMのHepes pH 7.5、10mMの酢酸マグネシウム、４％のグリセリン、0.4％のウシ血清アルブミン、0.4mMのDTT、50μMのラベルされていないATP、25μg EGFRP（200μM）および0.05μCi 33P-ATPの存在下で、50μl反応体積において評価した。反応を、活性化された精製ヒトGST-p38キナーゼα 0.09μgの添加によって始めた。活性化を50μM ATPの存在下、30℃で１時間、GST-MKK6（５：１, p38：MKK6）を使用して実施した。60分間、室温でインキュベーション後、反応を900mMの蟻酸ナトリウム緩衝剤中のAG １×８樹脂 150μl、pH 3.0(樹脂１体積：緩衝剤２体積)の添加により止めた。混合物をピペットで３回混合し、そして樹脂を沈殿させた。澄んだ溶液の最上部の体積、合計50μlを、反応ウェルからMicrolite-2プレートに移した。次いでMicroscint 40の150μlをMicroliteプレートの各々のウェルに添加し、そしてプレートを密閉し、混合し、そして計数した。
１〜25μMの間のIC50値を示す(p38αキナーゼアッセイ)代表化合物は以下である：実施例番号20、22、23、39、43、44、48、50、52、53、55、57、58、62、92、115、118、136、139、141、142、149、156、157、169、174、219、220、244、245、387、288、289、291、292、293、294、295、296、298、297、300、301、302、304、305、309、310、311、323、360、394、403、414、415、416、418、420、444、447、449、451、452、471、485、486、496、498、499、503、506、561、569、574、575および576。
25〜100μMの間のIC50値を示す(p38αキナーゼアッセイ)代表化合物は以下である：実施例番号１、25、33、35、37、42、45、47、49、119、204、308、558、560、564、565、566、568および577。
１μM未満のIC50値を示す（p38αキナーゼアッセイ）代表化合物は以下である：実施例番号６、14、8、17、10、15、4、117、161、162、165、170、171、172、173 176、179、217、218、219、220、221、223、225、230、231、234、235、272、273、275、276、278、280、282、286、285、290、312、313、314、315、316、317、318、320、321、322、364、366、400、402、405、421、422、423、446、448、450、458、466、467、468、469、470、481、482、483、484、487、489、492、493、494、495、504、521、522、523、557、587、589、590、591、597、609、610、613、629、642および643。
100μMを超えるIC50値を示す（p38αキナーゼアッセイ）代表化合物は以下である：実施例番号３、11、38、56、116、121、237、236、413、497および578。
TNF細胞アッセイ
ヒト末しょう血液単核細胞の単離方法：
ヒト全血を、血液凝固阻止剤としてEDTAを含むVacutainer管に集めた。血液サンプル（７ml）を、15mlの丸底遠心管において、PMN細胞単離培地（Robbins Scientific）５ml上に慎重に重ねた。サンプルを室温で、スウィングアウトローターにおいて30〜35分間、450〜500×ｇで遠心分離した。遠心分離の後、細胞の上部帯を取り除き、そしてカルシウムまたはマグネシウムを含まないPBSで３回洗浄した。細胞を室温で10分間、400×ｇで遠心分離した。細胞を、200万個の細胞／mlの濃度でマクロファージ無血清培地（Gibco BRL）中に再懸濁した。
ヒトPBMsのLPS刺激
PBM細胞（0.1ml、200万個／ml）を平底96ウェルマイクロタイタープレートにおいて１時間、化合物0.1ml（10〜0.41μM、最終濃度）と共培養した。化合物をまず最初にDMSOに溶解し、そして0.1％DMSOの最終濃度にするためTCM中に希釈した。次いでLPS（Calbiochem、20ng／ml、最終濃度）を0.010mlの体積で添加した。カルチャーを37℃で一晩培養した。次いで上清を除去し、TNF-aおよびIL1-bについてELISAにより試験した。生存率をMTSを使用して分析した。0.1mlの上清を回収した後、MTS 0.020mlを、残った細胞0.1mlに添加した。細胞を37℃で２〜４時間培養し、次いでO.D.を490〜650 nMで測定した。
U937ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持および分化
U937細胞（ATCC）を、10％のウシ胎児血清、100IU／mlペニシリン、100μg／mlストレプトマイシンおよび２mMのグルタミン(Gibco)を含んでいるRPMI 1640中に増殖させた。培地100ml中の細胞5000万個を、20 ng／ml のホルボール12−ミリステート13−アセテート(Sigma)との24時間培養により、終末単核球性分化に誘導した。細胞を遠心分離（200×ｇ、５分間）によって洗浄し、そして新しい培地100ml中に再懸濁した。24〜48時間後、細胞を回収し、遠心分離し、そして200万個の細胞／mlで培地に再懸濁した。
U937細胞によるTNF生産のLPS刺激
U937細胞（0.1ml、200万個／ml）を96ウェルマイクロタイタープレートで１時間、化合物0.1ml（0.004-50μM、最終濃度）と共に培養した。化合物をDMSO中の10mM原液として調製し、そして培地に希釈し、細胞アッセイにおいて0.1％の最終DMSO濃度を得た。次いで、LPS（大腸菌、100ng／mlの最終濃度）を0.02ml体積で添加した。37℃で４時間のインキュベーション後、培地に放出されるTNF−αの量をELISAにより定量した。阻害能力をIC50（μM）として表す。
ラットアッセイ
TNFの生産を妨げることにおける新規な化合物の効能もまた、LPSによってチャレンジされたラットに基づくモデルを使用して評価した。雄Harlen Lewisラット[Sprague Dawley 社］をこのモデルにおいて使用した。各々のラットは約300ｇの重さであり、そしてテスト前の一晩絶食させた。化合物投与は、典型的にはLPSチャレンジの１〜24時間前に経口強制栄養により行った（但し、腹膜内、皮下および静脈投与も数例において用いた）。ラットに、尾静脈を経て静注で30μg／kg LPS[チフス菌(salmonella typhosa)、Sigma社]を投与した。血液をLPSのチャレンジ１時間後、心臓穿刺により採取した。血清サンプルを、酵素免疫測定法（「ELISA」）[ Biosource ]によるTNF−αの定量分析まで−20℃で保存した。アッセイの追加的な詳細はPerretti, M.ら, Br. J. Pharmacol.(1993), 110, 868-874に記載され、これは本願において参照により加入される。
マウスアッセイ
LPS−誘導性TNFα生産のマウスモデル
TNFαを、生理食塩水0.2ml中のリポポリサッカリド100ng（S. Typhosaから）の尾静脈注射によって10〜12週齢BALB／ｃ雌マウスにおいて誘導した。１時間後、マウスは眼窩後の洞（retroorbital sinus）から出血し、そして凝固血液由来の血清中のTNF濃度を定量した。一般的に、血清TNFのピークのレベルは、LPS注射１時間後、２〜６ng／mlの範囲に及んだ。
試験した化合物をLPS注射の１時間前または６時間前に、水中0.5％のメチルセルロースおよび0.025％のTween 20の懸濁液0.2mlとして、経口強制栄養によって絶食させたマウスに投与した。１時間のプロトコルはCmax血漿レベルで化合物の効力の評価を可能とするが、一方６時間のプロトコルは作用の化合物の持続期間の評価を可能にした。効能を、賦形剤のみを投与されたLPS注入マウスと比較した血清TNFレベルのパーセント阻害として各時点で決定した。
マウスにおけるコラーゲン-誘導された関節炎の誘導および評価
関節炎は、J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol 2:199(1984)（これは参照により本明細書中に加入される）に記載される手順に従ってマウスにおいて誘導した。具体的に関節炎は、完全フロイントアジュバント（Sigma）中のニワトリコラーゲンII型（CII）（Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, Utahによって提供された）50μgを、０日目に尾の基部に注射することによって８〜12週齢DBA／１雄マウスにおいて誘導した。注射体積は100 μlであった。動物を不完全フロイントアジュバント中のCII50μg（100μl体積）で21日目にブーストした。動物を、関節炎の徴候について毎週数回評価した。足に赤みまたは腫脹を示す任意の動物を関節炎としてカウントした。関節炎の足の記録はWooleyら, Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease SuspectibilityおよびEvidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180(1983)に記載される手順に従って実施した。そのひどさの記録は、各々の足について１〜３のスコアを用いて（最大スコア12／マウス１個体）実施した。指または足の任意の赤みまたは膨脹を示す動物は１として記録した。全部の足の著しい膨脹または変形を２として記録した。関節の強直は３として記録した。動物を８週間評価した。１群につき８〜10個体の動物を用いた。
本発明およびそれを製作し使用する態様および方法が、それに関係する当業者が同じものを製作し使用することを可能にするよう、上記の、完全で、明確で、簡潔な、そして正確な用語でここに記載される。上記は本発明の好ましい実施態様を記載し、そして改変が特許請求の範囲に説明される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくその中でなされ得ることは理解されることである。本発明とみなされる内容を特に指摘しそして明確に請求するために、添付の特許請求の範囲は本明細書の結論を示す。

Claims (3)

  1. 疼痛、喘息または慢性肺炎症性疾患を治療するための3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミドを含む医薬組成物。
  2. 疼痛、喘息または慢性肺炎症性疾患を治療するための(-)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミドを含む医薬組成物。
  3. 疼痛、喘息または慢性肺炎症性疾患を治療するための(+)-3-[3-ブロモ-4-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]-N,4-ジメチルベンズアミドを含む医薬組成物。
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