TWI613199B - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種通式(I)化合物、其鹽類與N-氧化物、及其溶劑合物與前藥(其中各代號係如本說明書中之定義)。通式(I)化合物為因子XIa之抑制劑，因此其適用於預防及/或治療血栓性栓塞疾病。

Description

化合物
本發明係有關一系列適用作為因子XIa抑制劑之吡啶酮與嘧啶酮衍生物。
因此，本發明係有關一種式(I)化合物：
Figure TWI613199BD00001
(其中所有代號均如下文中說明之相同定義)或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥，此等化合物於治療及/或預防血栓性栓塞疾病上之用途，及製備該化合物之方法。
血栓性栓塞為罹病與致命之重要原因。其發生在血塊破裂分散並被血流傳送至另一個位置而造成血流阻塞。血栓性栓塞疾病包括靜脈血栓性栓塞，例如：深部靜脈血栓形成或肺栓塞、動脈血栓形成、中風與心肌梗塞。
血栓性栓塞疾病可採用抗凝血劑治療。有一種方法係以抑制因子XIa(FXIa)為目標。因子XIa為涉及調節血液凝結作用之血 漿絲胺酸蛋白酶。因子XIa為因子XI之活化型，其受到因子XIIa凝血酶之活化，亦為自體催化性。FXIa為"接觸途徑"之成員之一，藉由選擇性裂解Arg-Ala與Arg-Val肽鍵來活化因子IX。因子IXa進而活化因子X。由於觀察到當人體出現FXI缺陷(血友病C)時會造成輕度出血疾病，因而支持此標靶之安全性。除此之外，已利用缺乏FXI之小鼠之血栓形成與出血實驗模式顯示此標靶之效力與副作用，並採用抗-FXI中和抗體治療狒狒與兔子。此等結果顯示FXIa抑制劑將具有強力抗血栓效力，而不會導致出血。因此，因子XIa為一種沒有出血副作用之抗血栓療法之吸引人之目標。
專利文獻1中已說明式(A)化合物：
Figure TWI613199BD00002
其中AA代表5-至12-員雜環，等；L1A代表-CH=CH-，等；R11A代表苯甲基，等；MA代表咪唑基，等；其適用為因子XIa之選擇性抑制劑或FXIa與血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。
此外，專利文獻2中已說明式(B-I)化合物：
Figure TWI613199BD00003
其中AB代表5-至12-員雜環，等；L1B代表-CH=CH-，等；R11B代表苯甲基，等；R3B代表苯基，等；R4B代表氯，等；R8aB代 表氫，等；或式(B-II)：
Figure TWI613199BD00004
其中MB代表吡啶基，等；且其他代號均如上述之相同定義；其可抑制因子XIa及/或血漿激肽釋放素。
此外，專利文獻3中已說明式(C)化合物：
Figure TWI613199BD00005
其中WC代表CO，等；GC代表直接鍵結，等；G1C、G2C、G3C與G4C分別獨立代表C或N，等；R9C代表芳基，等；R10C代表雜芳基，等；R1AC代表雜芳基烷基，等；適用為γ-分泌酶調控劑，然而並未記載式(C)代表之化合物具有因子XIa抑制活性。
此外，專利文獻4中已說明式(D)化合物：
Figure TWI613199BD00006
其中R1D代表氫，等；R2D代表芳基，等；R3D代表氫，等；R4D代表氫，等；R5D代表雜芳基烷基，等；其適用作為p38 MAP激酶 調控劑。
此外，專利文獻5中已說明式(E)化合物：
Figure TWI613199BD00007
其中LE代表提供0-6個原子之聯結基，等；XE代表雜芳基，等；ZE代表鹵素，等；QE代表CO，等；R2E與R3E分別獨立代表氫、芳基，等；其適用作為二肽基肽酶抑制劑。
[專利文獻1]WO2007070826
[專利文獻2]WO2008076805
[專利文獻3]WO2009076337
[專利文獻4]WO2003068230
[專利文獻5]EP1506967A1
希望發現一種可能更有效治療血栓性栓塞疾病之新穎化合物。有利之化合物需要具有良好抑制活性，且在具有強力之抗凝血劑活性及/或良好之口服生體可用率下，對因子XIa具有選擇性(且最好亦選擇血漿激肽釋放素)。
本發明者已深入探討發現可成為血栓性栓塞疾病醫療劑之化合物。結果吾等發現利用具有良好之因子XIa抑制活性、對因子XIa之選擇性、強力之抗凝血劑活性及/或良好口服生體可用率之如式(I)代表之化合物、其鹽類、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥(下文亦將該等簡稱為本發明化合物)達成此目的，因而完成本發明。
亦即本發明係有關下列態樣。
(1)一種如式(I)代表之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥：
Figure TWI613199BD00008
 其中Cyc1代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Cyc2代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-或6-員雜芳基；Cyc3代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；R1代表(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)氰基，(7)側氧基，(8)脒基，(9)-C1-8伸烷基-OR8，(10)-OR9，(11)-COOR10，(12)-C1-4伸烷基-COOR11，(13)-NHC(O)-C1-4烷基，(14)-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-8烷基或(15)-NHC(O)O-R12，其中R8、R9、R10、R11與R12分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基； s代表整數0至6，其中s代表整數2至6時，各R1可相同或相異；R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc4或(6)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc5、-NR13R14、-OR15、-SR16、-NHC(O)-Cyc6、-NHC(O)-C1-8烷基、-NHC(O)O-R17與經1至3個選自下列之基團取代之Cyc5：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR18，其中R13、R14、R15、R16、R17與R18分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；Cyc4、Cyc5與Cyc6分別獨立代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；R3代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc7或(6)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc8、-NR19R20、-OR21、-SR22、-NHC(O)-Cyc9、-NHC(O)-C1-8烷基、-NHC(O)O-R23與經1至3個選自下列之基團取代之Cyc8：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR24，其中R19、R20、R21、R22、R23與R24分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8 烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；Cyc7、Cyc8與Cyc9分別獨立代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Y代表N或C(R5)；R4與R5分別獨立代表(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C3-C8環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；R2與R3可共同形成C2-8伸烷基；或R3與R4可共同形成C2-8伸烷基；其中伸烷基鏈中一個碳可被氧或硫置換；R6代表(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)Cyc10，(5)鹵素，(6)硝基，(7)氰基，(8)側氧基，(9)脒基，(10)-OR25，(11)-COOR26，(12)-C1-4伸烷基-COOR27，(13)-NHC(O)-C1-4烷基，(14)-NHC(O)-H，(15)-NHC(O)O-R28，(16)三氟甲基，(17)-NHC(NH)NH2，(18)-C(O)-C1-4烷基或(19)經1至5個選自下列之基團取代之Cyc10：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基、-OR29、-SR30、-NR31R32、-NHC(O)NR33R34、-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH、-NH-S(O)-C1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-COOR35、-NHC(O)-R36、-NHC(O)O-R37、 -C(O)NH-R38與-OC(O)NH-R39，其中Cyc10代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38與R39分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；m代表整數0至6，其中m代表整數2至6時，各R6可相同或相異；R7代表(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)氰基，(8)側氧基，(9)脒基，(10)-OR40，(11)-SR41，(12)-NR42R43，(13)-NHC(O)NR44R45，(14)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(16)-NH-S(O)-C1-4烷基，(17)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(18)-COOR48，(19)-NHC(O)-R49，(20)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(21)-NHC(O)O-R51，(22)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(23)-C(O)NH-R53，(24)-OC(O)NH-R54，(25)-OC(O)-R55，(26)-C(O)-R56，(27)-CH(OH)-R57，(28)-C1-4伸烷基-NH2，(29)-C1-4伸烷基-OH，(30)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(31)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(32)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(33)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(34)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(35)-CH=N-OR58，(36)-C(O)N(C1-4烷基)2，(37)-C(O)NH-R63，(38)-S(O)2-NR64R65，(39) -T-COOR66，(40)-B(OR67)(OR68)，(41)C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-或6-員雜芳基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、OH、側氧基、與氰基，(42)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：鹵素、三氟甲基、OH、側氧基、-O-C1-4烷基、NH2、與氰基，(43)-N(OH)C(O)-C1-4烷基，(44)-NHC(=N-OR69)-C1-4烷基，(45)-NHC(S)-C1-4烷基，(46)-C(S)-C1-4烷基，(47)-S(O)NR70R71，(48)-C(O)NH(CO)NR72，(49)-NHC(O)R73，(50)經1至5個選自下列之基團取代之-NHC(O)O-C1-4烷基：-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、NH2、與OH，(51)經1至5個選自下列之基團取代之-NHC(O)-C1-4烷基：-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、NR74R75、側氧基、OH、鹵素與經1至2個選自下列之基團取代之-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基：OH、側氧基與鹵素，(52)經1至5個選自下列之基團取代之-NH-C1-8烷基：-O-C1-4烷基、側氧基、NR76R77、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-或6-員雜芳基，(53)C3-C8環烷基，(54)5-至10-員雜環烷基，(55)C5-C10芳基或(56)5-或6-員雜芳基；其中R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76與R77分別獨立代表(1)氫，(2)三氟甲基，(3)C1-8烷基，(4)C2-8烯基，(5)C2-8炔基，(6)C3-C8環烷基，(7)5-至10-員雜環烷基，(8)C5-C10芳基，(9)5-至10-員雜芳基或(10)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至 10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；R63代表(1)-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(2)-O-C1-4烷基，(3)氰基，(4)-C1-4伸烷基-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基或(5)-SO2-C1-4烷基；R64與R65分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(5)C2-8炔基，(6)-C(O)-C1-4烷基或(7)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、鹵素、硝基與氰基；T代表(1)C1-4伸烷基，(2)C2-4伸烯基，(3)-O-C1-4伸烷基-，(4)-O-C2-4伸烯基-，(5)-S-C1-4伸烷基-，(6)-S-C2-4伸烯基-，(7)-NH-C1-4伸烷基-，(8)-NH-C2-4伸烯基-，(9)-NH-C5-C10芳基-或(10)-NH-5-至10-員雜芳基-；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、側氧基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(6)C3-C10環烷基，(7)5-至10-員雜環烷基，(8)C5-C10芳基，(9)5-至10-員雜芳基，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH、三氟甲基與鹵素，(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH、三氟甲基與鹵素，(12)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH、三氟甲基與鹵素，(13)經1 至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH、三氟甲基與鹵素或(14)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、C3-C8環烷基、C5-C10芳基、5-至10-員雜環烷基、-O-5-至10-員雜芳基、-O-C3-C8環烷基、-O-C5-C10芳基、-O-5-至10-員雜環烷基、-O-5-至10-員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基、-O-C1-4伸烷基-C5-C10芳基、-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基與-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基；n代表整數0至6，其中n代表整數2至6時，各R7可相同或相異；且R62代表氫或鹵素。
(2)根據第(1)項之化合物，其中，式(I)代表之化合物代表如式(I-A)代表之化合物：
Figure TWI613199BD00009
 其中U代表S或CH2；且其他代號係如上述之相同定義。
(3)根據第(1)項之化合物，其中，式(I)代表之化合物代表如式(I-B) 代表之化合物：
Figure TWI613199BD00010
 其中Cyc1-B代表5-至10-員雜芳基；Cyc3-B代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Cyc10-B代表(1)5-至10-員雜芳基或(2)經1至5個選自下列之基團取代之5-至10-員雜芳基：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；mb代表整數0至5；與其他代號係如上述之相同定義。
(4)根據第(1)項之化合物，其中，式(I)代表之化合物代表如式(I-C)代表之化合物：
Figure TWI613199BD00011
 其中Cyc1-C代表5-至10-員雜芳基；Cyc3-C代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Cyc10-C代表(1)5-至10-員雜芳基或(2)經1至5個選自下列之基團取代之5-至10-員雜芳基：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、 -COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；mc代表整數0至5；且其他代號係如上述之相同定義。
(5)根據第(1)或(2)項之化合物，其中，Cyc1代表苯基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、
Figure TWI613199BD00012
唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、
Figure TWI613199BD00013
二唑基、噻二唑基、噻吩基、嗒
Figure TWI613199BD00014
基、吲唑基或苯并咪唑基。
(6)根據第(3)項之化合物，其中Cyc1-B代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00015
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00016
基、吲唑基或苯并咪唑基。
(7)根據第(4)項之化合物，其中Cyc1-C代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00017
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00018
基、吲唑基或苯并咪唑基。
(8)根據第(1)或(2)項之化合物，其中
Figure TWI613199BD00019
 代表
Figure TWI613199BD00020
 其中R59代表氫、C1-4烷基或鹵素；箭頭代表結合位置；且其他代號係如上述之相同定義。
(9)根據第(1)至(8)項中任一項之化合物，其中Cyc2代表吡啶基或苯基。
(10)根據第(1)至(9)項中任一項之化合物，其中-Cyc2-(R6)m、Cyc2(-R6)mbCyc10-B或Cyc2(-R6)mcCyc10-C代表
Figure TWI613199BD00021
 其中R60代表氫、甲基或鹵素；R61代表(1)氫，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)-COOH，(6)-COO-C1-4烷基，(7)氰基或(8)-CONH2；且箭頭代表結合位置。
(11)根據第(1)至(4)項中任一項之化合物，其中Cyc2代表吡啶基或苯基。
(12)根據第(1)至(11)項中任一項之化合物，其中R7代表(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)氰基，(6)側氧基，(7)-OR40，(8)-NR42R43，(9)-NHC(O)NR44R45，(10)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(11)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(13)-COOR48，(14)-NHC(O)-R49，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(16)-NHC(O)O-R51，(17)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(18)-C(O)NH-R53，(19)-OC(O)-R55，(20)-C(O)-R56，(21)-CH(OH)-R57，(22)-C1-4伸烷基-NH2，(23)-C1-4伸烷基-OH，(24)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(25)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(26)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(27)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(29)-CH=N-OR58或(30)-T-COOR66。
(13)根據第(1)或(2)項之化合物，其係選自下列各化合物所成群組者：(1)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00022
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(2)[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00023
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(3)4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00024
基}-1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺，(4)6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00025
基}-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，(5)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00026
基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(6)6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00027
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，(7)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00028
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，(8)3-[5-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00029
酮，(9)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00030
酮，(10)(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00031
酮，(11)(3S)-3-[5-(1-胺基-6-異喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00032
酮，(12)4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00033
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，(13)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00034
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯，(14)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00035
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯，(15)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基- 4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(16)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00036
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(17)[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00037
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(18)[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00038
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，(19)(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00039
酮，(20)(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(21)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(22)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00040
酮，(23)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00041
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(24)[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00042
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(25)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00043
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基 乙酯，(26)[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00044
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(27)[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00045
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(28)[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00046
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(29)[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00047
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(30)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00048
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(31)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(32)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00049
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，(33)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(34)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00050
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯， (35)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00051
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(36)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(37)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(38)(2S)-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00052
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基丙酯，(39)(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(40)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(41)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00053
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(42)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00054
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(43)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00055
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2- 甲氧基乙氧基)乙酯，(44)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00056
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(45)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00057
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(46)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00058
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(47)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(48)[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(49)[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00059
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(50)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(51)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯， (52)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00060
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-2-呋喃基甲酯，(53)[4-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(54)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00061
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯，(55)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00062
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(56)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00063
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(57)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00064
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯，(58)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00065
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基乙酯，(59)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00066
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯，(60)(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD00067
唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00068
酮，(61)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00069
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(62)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00070
酮，(63)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00071
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，(64)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00072
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(65)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00073
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，(66)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00074
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，(67)[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00075
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(68)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00076
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲醯胺，(69)[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(70)(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00077
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-羥基乙脒，(71)(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(72)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00078
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氟乙醯胺，(73)(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00079
酮，(74)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00080
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(75)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00081
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(76)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00082
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(77)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00083
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(78)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00084
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，(79)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00085
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，(80)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00086
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(81)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00087
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯， (82)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00088
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(83)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00089
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(84)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00090
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(85)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00091
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，(86)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00092
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(87)5-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00093
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(88)4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00094
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(89)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(90)4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00095
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，(91)[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00096
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(92)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基- 1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00097
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(93)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00098
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(94)[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00099
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(95)(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00100
酮，(96)4-(2-{(3S)-8-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00101
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(97)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00102
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(98)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00103
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(99)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00104
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(100)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00105
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，(101)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00106
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯， (102)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00107
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxol)-4-基)甲酯，(103)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00108
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(104)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00109
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯，(105)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00110
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸3-甲基丁酯，(106)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00111
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，(107)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00112
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯，(108)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00113
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸苯酯，(109)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯，(110)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯，(111)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基- 4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二乙基胺基)-2-側氧基乙酯，(112)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯，(113)2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-{5-[(1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-3-噻吩基}-1H-咪唑-1-羧酸環己酯，(114)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00114
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸，(115)4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00115
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，(116)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00116
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-吡啶羧酸，(117)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(118)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(119)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯，(120)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基- 4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(121)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙酯，(122)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙酯，(123)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)-2-側氧基乙酯，(124)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，(125)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，(126)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯，及(127)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯。
(14)一種醫藥組成物，其包含根據第(1)至(13)項中任一項之 化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥。
(15)根據第(14)項之醫藥組成物，其係因子XIa抑制劑或因子XIa與血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。
(16)根據第(15)項之醫藥組成物，其係治療或預防血栓性栓塞疾病之藥劑。
(17)根據第(1)至(13)項中任一項之化合物，其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥，其係用於治療人類或動物體。
(18)根據第(1)至(13)項中任一項之化合物，其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物，或其前藥，其係用於治療或預防血栓性栓塞疾病。
(19)根據第(18)項之化合物，其中該血栓性栓塞疾病係選自下列各化合物所成群組者：心血管動脈血栓性栓塞病變、心血管靜脈血栓性栓塞病變、腦血管動脈血栓性栓塞病變、腦血管靜脈血栓性栓塞病變與心臟腔室或周邊循環之血栓性栓塞病變。
(20)根據第(19)項之化合物，其中該血栓性栓塞疾病係選自：不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、絕血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥狀硬化、周邊動脈阻塞疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、及因醫學植入物、裝置或血液曝露在會促進血栓形成之人造表面之過程中所造成之血栓形成。
(21)一種治療罹患或容易罹患血栓性栓塞疾病之患者之方法，其包括對該患者投與醫療有效量之根據第(1)至(13)項中任一項之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥。
(22)一種根據第(1)至(13)項中任一項之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥於製造醫藥上之用途，係供用於治療或預防血栓性栓塞疾病。
(23)一種治療罹患或容易罹患血栓性栓塞疾病之患者之方法，其包括對該患者投與醫療有效量之根據第(1)項之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或其前藥。
(24)根據第(23)項之方法，其中該血栓性栓塞疾病係選自由心血管動脈血栓性栓塞病變、心血管靜脈血栓性栓塞病變、腦血管動脈血栓性栓塞病變、腦血管靜脈血栓性栓塞病變與心臟腔室或周邊循環中之血栓性栓塞病變所成之群組者。
(25)根據第(24)項之方法，其中該血栓性栓塞疾病係選自：不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、絕血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥狀硬化、周邊動脈阻塞疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫學植入物、裝置或血液曝露在會促進血栓形成之人造表面之過程中所造成之血栓形成。
定義：
本文所採用之C1-8烷基或部份基團係包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或部份基團。通常C1-8烷基或部份基團為C1-4烷基或部份基團。C1-4烷基或部份基團係包含1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或部份基團。C1-8烷基與部份基團實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、3-甲基-丁基、戊基、己基、庚基、辛基與其等之異構物。C1-4烷基 與部份基團實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基與第三丁基。為了避免質疑，若基團中出現兩個烷基部份基團時，該烷基部份基團可相同或相異。
本說明書中，C2-8烯基包括例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、與其等之異構物。
本說明書中，C2-8炔基包括例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、與其等之異構物。
本說明書中，C1-4伸烷基包括例如：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、及類似物。
本說明書中，C1-8伸烷基包括例如：亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基與八亞甲基與其等之異構物。
本說明書中，C2-4伸烯基包括例如：伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基與其等之異構物。
本說明書中，鹵原子包括例如：氟、氯、溴與碘，較佳為氟、氯或溴。
本說明書中，C3-C10環烷基包括例如：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環丁二烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、并環戊二烯、全氫并環戊二烯、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、二氫萘、四氫萘、全氫萘等環、及類似物。
Cyc1代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基。
“C3-C8環烷基”係指C3-C8環狀烴。C3-C8環烷基實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環丁二烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯等環、及類似物。
“5-至10-員雜環烷基”係指具有1至4個氮原子、1或2個氧原子及/或1或2硫原子作為雜原子”之“5-至10-員單-或雙-非芳香系雜環。5-至10-員雜環烷基實例包括吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡
Figure TWI613199BD00117
、四氫吡
Figure TWI613199BD00118
、哌
Figure TWI613199BD00119
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
Figure TWI613199BD00120
、四氫嗒
Figure TWI613199BD00121
、全氫嗒
Figure TWI613199BD00122
、二氫氮雜環庚烯(dihydroazepine)、四氫氮雜環庚烯、全氫氮雜環庚烯、二氫二氮雜環庚烯(dihydrodiazepine)、四氫二氮雜環庚烯、全氫二氮雜環庚烯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、二氫氧雜環庚烯、四氫氧雜環庚烯、全氫氧雜環庚烯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫哌喃、四氫硫哌喃、二氫硫雜環庚烯、四氫硫雜環庚烯、全氫硫雜環庚烯、二氫
Figure TWI613199BD00123
唑、四氫
Figure TWI613199BD00124
唑(
Figure TWI613199BD00125
唑啶)、二氫異
Figure TWI613199BD00126
唑、四氫異
Figure TWI613199BD00127
唑(異
Figure TWI613199BD00128
唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫
Figure TWI613199BD00129
二唑、四氫
Figure TWI613199BD00130
二唑(
Figure TWI613199BD00131
二唑啶)、二氫
Figure TWI613199BD00132
、四氫
Figure TWI613199BD00133
、二氫
Figure TWI613199BD00134
二
Figure TWI613199BD00135
、四氫
Figure TWI613199BD00136
二
Figure TWI613199BD00137
、二氫氧氮雜環庚烯、四氫氧氮雜環庚烯、全氫氧氮雜環庚烯、二氫氧二氮雜環庚烯、四氫氧二氮雜環庚烯、全氫氧二氮雜環庚烯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻
Figure TWI613199BD00138
、四氫噻
Figure TWI613199BD00139
、二氫噻二
Figure TWI613199BD00140
、四氫噻二
Figure TWI613199BD00141
、二氫硫氮雜環庚烯、四氫硫氮雜環庚烯、全氫硫氮雜環庚烯、二氫硫二氮雜環庚烯、四氫硫二氮雜環庚烯、全氫硫二氮雜環庚烯、嗎啉、硫嗎啉、氧硫雜 環己烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞
Figure TWI613199BD00142
、四氫酞
Figure TWI613199BD00143
、全氫酞
Figure TWI613199BD00144
、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹
Figure TWI613199BD00145
啉、四氫喹
Figure TWI613199BD00146
啉、全氫喹
Figure TWI613199BD00147
啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉(dihydrocinnoline)、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并氧硫雜環己烷、二氫苯并
Figure TWI613199BD00148
、二氫苯并噻
Figure TWI613199BD00149
、吡
Figure TWI613199BD00150
并嗎啉、二氫苯并
Figure TWI613199BD00151
唑、全氫苯并
Figure TWI613199BD00152
唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烯、二
Figure TWI613199BD00153
烷、二硫雜環戊烷、二硫雜環己烷、二氧雜茚滿、苯并二
Figure TWI613199BD00154
烷、色滿、苯并二硫雜環戊烷、苯并二硫雜環己烷、6,7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡
Figure TWI613199BD00155
、5H-環戊烯并[b]吡
Figure TWI613199BD00156
、2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]
Figure TWI613199BD00157
等環，及類似物。
“C5-C10芳基”係指“C5-10單-或雙-芳香系碳環”。C5-C10芳基實例包括苯、薁、萘等環、及類似物。因此C5-C10芳基可為例如：苯環、及類似物。
“5-至10-員雜芳基”係指具有1至4個氮原子、1或2個氧原子及/或1或2個硫原子作為雜原子之“5-至10-員單-或雙-芳香系雜環”。5-至10-員雜芳基實例包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00158
、嘧啶、嗒
Figure TWI613199BD00159
、呋喃、噻吩、
Figure TWI613199BD00160
唑、異
Figure TWI613199BD00161
唑、噻唑、異噻唑、呋呫、
Figure TWI613199BD00162
二唑、噻二唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、酞
Figure TWI613199BD00163
、蝶啶、萘啶、喹
Figure TWI613199BD00164
啉、喹唑啉、噌啉、苯并
Figure TWI613199BD00165
唑、 苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并三唑、異
Figure TWI613199BD00166
唑并[4,5-d]嗒
Figure TWI613199BD00167
等環、及類似物。
有些具體例中，Cyc1亦代表Cyc1-B或Cyc1-C。Cyc1-B與Cyc1-C分別獨立代表5-至10-員雜芳基。Cyc1-B或Cyc1-C代表之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
Cyc2代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-或6-員雜芳基。
如Cyc2代表之“C3-C8環烷基”可選自如上述“C3-C8環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc2代表之“5-至10-員雜環烷基”可選自如上述“5-至10-員雜環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc2代表之“C5-C10芳基”可選自如上述C5-C10芳基”所提供之任何實例。
“5-至6-員雜芳基”係指具有1至4個氮原子、1或2個氧原子及/或1或2個硫原子作為雜原子之5-至6-員單芳香系雜環。5-至6-員雜芳基實例包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00168
、嘧啶、嗒
Figure TWI613199BD00169
、呋喃、噻吩、
Figure TWI613199BD00170
唑、異
Figure TWI613199BD00171
唑、噻唑、異噻唑、呋呫、
Figure TWI613199BD00172
二唑、噻二唑等環、及類似物。
Cyc3代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基。
如Cyc3代表之“C3-C8環烷基”可選自如上述“C3-C8環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc3代表之“5-至10-員雜環烷基”可選自如上述“5-至10-員雜環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc3代表之“C5-C10芳基”可選自如上述C5-C10芳基”所提供之任何實例。
如Cyc3代表之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
有些具體例中，Cyc3亦代表Cyc3-B或Cyc3-C。Cyc3-B代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基。如Cyc3-B代表之“C5-C10芳基”可選自如上述“C5-至C10芳基”所提供之任何實例。如Cyc3-B代表之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
Cyc3-C代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基。如Cyc3-C代表之“C5-C10芳基”可選自如上述“C5-至C10芳基”所提供之任何實例。如Cyc3-C代表之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
Cyc4、Cyc6、Cyc7與Cyc9分別獨立代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基。
如Cyc4、Cyc6、Cyc7或Cyc9代表之“C3-C8環烷基”可選自如上述“C3-C8環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc4、Cyc6、Cyc7或Cyc9代表之“5-至10-員雜環烷基”可選自如上述“5-至10-員雜環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc4、Cyc6、Cyc7或Cyc9代表之“C5-C10芳基”可選自如上述C5-C10芳基”所提供之任何實例。
如Cyc4、Cyc6、Cyc7或Cyc9代表之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
Cyc5代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基 或5-至10-員雜芳基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR18。
Cyc8代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR24。
如Cyc5或Cyc8代表之可視需要經取代之“C3-C8環烷基”可選自如上述“C3-C8環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc5或Cyc8代表之可視需要經取代之“5-至10-員雜環烷基”可選自如上述“5-至10-員雜環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc5或Cyc8代表之可視需要經取代之“C5-C10芳基”可選自如上述C5-C10芳基”所提供之任何實例。
如Cyc5或Cyc8代表之可視需要經取代之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
Cyc10代表C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基，其中任一者均可視需要經1至5個選自下列之基團取代：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基、-OR29、-SR30、-NR31R32、-NHC(O)NR33R34、-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH、-NH-S(O)-C1-4烷基、-NH-S(O)2-C1-4烷基、-COOR35、-NHC(O)-R36、-NHC(O)O-R37、-C(O)NH-R38與-OC(O)NH-R39。
如Cyc10代表之可視需要經取代之“C3-C8環烷基”可選自如上述“C3-C8環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc10代表之可視需要經取代之“5-至10-員雜環烷基”可選自如上述“5-至10-員雜環烷基”所提供之任何實例。
如Cyc10代表之可視需要經取代之“C5-C10芳基”可選自如上述C5-C10芳基”所提供之任何實例。
如Cyc10代表之可視需要經取代之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
有些具體例中，Cyc10亦代表Cyc10-B或Cyc10-C。Cyc10-B與Cyc10-C分別獨立代表(1)5-至10-員雜芳基或(2)經1至5個選自下列之基團取代之5-至10-員雜芳基：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2。Cyc10-B與Cyc10-C之選項(1)或(2)中之可視需要經取代之“5-至10-員雜芳基”可選自如上述“5-至10-員雜芳基”所提供之任何實例。
較佳為Cyc1代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基，更佳為苯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、
Figure TWI613199BD00173
唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、
Figure TWI613199BD00174
二唑基、噻二唑基、噻吩基、嗒
Figure TWI613199BD00175
基、吲唑基或苯并咪唑基，更佳為5-至10-員雜芳基，如：咪唑基、三唑基、
Figure TWI613199BD00176
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00177
基、吲唑基或苯并咪唑基。於一具體例中，Cyc1較佳為代表咪唑基或三唑基。
較佳為Cyc1-B或Cyc1-C代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00178
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00179
基、吲唑基或苯并咪唑基，更佳為咪唑基、三唑基、
Figure TWI613199BD00180
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00181
基、吲唑基或苯并咪唑基。
較佳為Cyc2代表C5-C10芳基，較佳為C5-C6芳基，更佳為苯基、或5-至6-員雜芳基，如：吡啶基。
較佳為Cyc3代表(i)C5-C6環烷基，如：環己烷，(ii)5-至10- 員雜環烷基，如：吲哚啉、異吲哚啉、二氫喹啉、二氫喹唑啉、二氫苯并
Figure TWI613199BD00182
或二氫苯并
Figure TWI613199BD00183
唑，(iii)C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基，或(iv)5-至10-員雜芳基，如：吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00184
、噻吩、
Figure TWI613199BD00185
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00186
啉或苯并咪唑。特定言之，該5-至10-員雜環烷基，如：吲哚啉、異吲哚啉、二氫喹啉、二氫喹唑啉、二氫苯并
Figure TWI613199BD00187
或二氫苯并
Figure TWI613199BD00188
唑，或5-至10-員雜芳基，如：喹啉或喹
Figure TWI613199BD00189
啉可經側氧基取代，形成例如：吲哚酮、異吲哚酮、二氫喹啉酮、二氫喹唑啉酮、苯并
Figure TWI613199BD00190
酮、苯并
Figure TWI613199BD00191
唑酮、喹啉酮或喹
Figure TWI613199BD00192
啉酮。於一具體例中，Cyc3較佳為代表苯基或吡啶基。
較佳為Cyc3-B或Cyc3-C代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基，或5-至10-員雜芳基，如：吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00193
、噻吩、
Figure TWI613199BD00194
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00195
啉或苯并咪唑，更佳為吡唑或吡啶。
較佳為Cyc4、Cyc6、Cyc7與Cyc9分別獨立代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基。
較佳為Cyc5與Cyc8分別獨立代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基，或5-至6-員雜芳基，如：吡啶基，其中任一者均可視需要如上述經取代。較佳為Cyc5與Cyc8未經取代。
較佳為Cyc10代表5至10員雜芳基，較佳為咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00196
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00197
基、吲唑基、苯并咪唑基、噻唑基或噻二唑基，更佳為噻二唑基、三唑基或四唑基，其中任一者均可視需要如上述經取代。
較佳為Cyc10-B或Cyc10-C分別獨立代表咪唑基、三唑基、四唑 基、
Figure TWI613199BD00198
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00199
基、吲唑基、苯并咪唑基、噻唑基或噻二唑基，更佳為噻二唑基、三唑基或四唑基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵素、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、氰基與-CONH2。
較佳為R1代表C1-8烷基或鹵素，更佳為C1-4烷基或鹵素(較佳為氯)；且s代表整數0至6，其中s代表整數2至6時，各R1可相同或相異。
較佳為s代表整數0、1或2。
較佳為R8、R9、R10與R11分別獨立代表氫或C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R12代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc4或(4)經1至3個選自下列之基團取代之C1-8烷基：Cyc5與-OR15，其中Cyc4與Cyc5較佳係如上述說明。更佳為R2代表(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc4或(4)經1或2個選自下列之基團取代之C1-4烷基：Cyc5與-OR15，其中Cyc4與Cyc5較佳係如上述說明，與R15係選自：氫與C1-4烷基。
較佳為R13、R14、R15、R16與R18分別獨立代表氫或C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R17代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
當未與R4共同形成C2-8伸烷基時，R3較佳為代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc7或(4)經1至3個選自下列之基團取代之C1-8烷基：Cyc8與OR21，其中Cyc7與Cyc8較佳係如上述說明。更佳 為R3代表(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc7或(4)經1或2個選自下列之基團取代之C1-4烷基：Cyc8與OR21，其中Cyc7與Cyc8較佳係如上述說明，與R21係選自：氫與C1-4烷基。最佳為R3為氫。
較佳為R19、R20、R21、R22與R24分別獨立代表氫或C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R23代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R4與R5分別獨立代表氫或C1-4烷基，更佳為氫、甲基或乙基。
另一項具體例中，R3與R4較佳為共同形成C2-8伸烷基，較佳為C2-4伸烷基，更佳為伸乙基。
較佳為R6代表(1)Cyc10，(2)甲基，(3)鹵素(較佳為氯)，(4)脒基，或(5)經1至3個選自下列之基團取代之Cyc10：鹵素(較佳為氯)、硝基、三氟甲基、氰基、-OR29、-COOR35、-NHC(O)-R36與-C(O)NH-R38，其中Cyc10較佳係如上述說明。更佳為R6代表(1)Cyc10，(2)甲基，(3)鹵素(較佳為氯)，或(4)經1至3個選自下列之基團取代之Cyc10：鹵素(較佳為氯)、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、氰基或-CONH2，其中Cyc10較佳係如上述說明；且m代表整數0至6，其中m代表整數2至6時，各R6可相同或相異。
較佳為R25、R26、R27、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R38與R39分別獨立代表氫或C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R28與R37分別獨立代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為m代表整數0、1或2。
較佳為R7代表(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)氰基，(6)側氧基，(7)-OR40，(8)-NR42R43，(9)-NHC(O)NR44R45，(10)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(11)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(13)-COOR48，(14)-NHC(O)-R49，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(16)-NHC(O)O-R51，(17)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(18)-C(O)NH-R53，(19)-OC(O)-R55，(20)-C(O)-R56，(21)-CH(OH)-R57，(22)-C1-4伸烷基-NH2，(23)-C1-4伸烷基-OH，(24)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(25)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(26)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(27)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(29)-CH=N-OR58或(30)-T-COOR66。更佳為R7代表(1)甲基，(2)乙基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)硝基，(7)三氟甲基，(8)氰基，(9)側氧基，(10)-OR40，(11)-NR42R43，(12)-NHC(O)NR44R45，(13)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(14)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(15)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(16)-COOR48，(17)-NHC(O)-R49，(18)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(19)-NHC(O)O-R51，(20)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(21)-C(O)NH-R53，(22)-OC(O)-R55，(23)-C(O)-R56，(24)-CH(OH)-R57，(25)-C1-4伸烷基-NH2，(26)-C1-4伸烷基-OH，(27)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(29)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(30)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(31)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(32)-CH=N-OR58或(33)-T-COOR66，其中R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57與R58分別獨立選自：氫、C1-4烷基與三氟甲基； R51代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)經1至5個選自下列之基團取代之C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(4)C3-C10環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH與鹵素，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH與鹵素或(12)經1至3個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、鹵素、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、-O-C3-C8環烷基與-O-5-至10-員雜環烷基；T代表C1-4伸烷基或C2-4伸烯基；且n代表整數0至6，其中n代表整數2至6時，各R7可相同或相異。
更佳為R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)鹵素，(5)-COOH，(6)-COO-C1-8烷基，(7)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(8)-COO-C5-C10芳基，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH 與鹵素，(10)經1至3個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、鹵素、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、-O-C3-C8環烷基與-O-5-至10-員雜環烷基，(11)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(13)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基；n代表整數0至3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異。
較佳為R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57與R58分別獨立代表氫、三氟甲基或C1-8烷基，更佳為氫或C1-4烷基。
較佳為R51代表C1-8烷基，更佳為C1-4烷基。
較佳為R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)經1至5個選自下列之基團取代之C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(4)C3-C10環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH與鹵素，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH與鹵素或(12)經1至3個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、鹵素、 C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、-O-C3-C8環烷基與-O-5-至10-員雜環烷基，更佳為(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)經1至5個選自下列之基團取代之C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與嗎啉，(4)苯基，(5)茚滿，(6)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4伸烷基-1,3-二氧雜環戊烯：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，或(7)經1至3個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：側氧基與-O-環己烷。
較佳為T代表C1-4伸烷基或C2-4伸烯基。
較佳為n代表整數0、1、2或3。
較佳為R62代表氫或氯，更佳為氫。
較佳之具體例中，Cyc3代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基，更佳為苯基或噻吩，n為1，及R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)-COO-茚滿，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-1,3-二氧雜環戊烯：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至3個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：側氧基與-O-環己烷，(12)-C1-4伸烷基-COOH，(13)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(14)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基；或n為2，而其中一個R7代表(1)-NH2，(2) -NHC(O)O-C1-4烷基或(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，且另一個R7代表鹵素。
較佳之具體例中，
Figure TWI613199BD00200
 代表
Figure TWI613199BD00201
其中R59代表氫、C1-4烷基或鹵素；箭頭代表結合位置；且其他代號均如上述之相同定義，較佳為其中n為1，及R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基 與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)-COO-茚滿，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-1,3-二氧雜環戊烯：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至3個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：側氧基與-O-環己烷，(12)-C1-4伸烷基-COOH，(13)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(14)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，或n為2，而其中一個R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基或(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，且另一個R7代表鹵素。
較佳之具體例中，-Cyc2-(R6)m代表
Figure TWI613199BD00202
其中R60代表氫、甲基或鹵素； R61代表(1)氫，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)-COOH，(6)-COO-C1-4烷基，(7)氰基或(8)-CONH2；且箭頭代表結合位置。
一項具體例中，較佳之本發明化合物為如式(I-A)代表之吡啶酮或嘧啶酮衍生物：
Figure TWI613199BD00203
其中U代表S或CH2；且其他代號係如上述之相同定義。因此，式(I-A)之Cyc1、Cyc2、Cyc3、R1、s、R2、R5、R6、m、R7與n較佳為如上述之較佳選項。
較佳之式(I-A)化合物為彼等其中：Cyc1代表C5-C10芳基或5至10員雜芳基；Cyc2代表C5-C10芳基，較佳為C5-C6芳基；Cyc3代表環己烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫喹啉、二氫喹唑啉、二氫苯并
Figure TWI613199BD00204
、二氫苯并
Figure TWI613199BD00205
唑、苯基、吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00206
、噻吩、
Figure TWI613199BD00207
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00208
啉或苯并咪唑；R1代表C1-8烷基或鹵素；s代表整數0或1；R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc4或(4)經1至3個選自 下列之基團取代之C1-8烷基：Cyc5與-OR15；Cyc4代表C5-C10芳基；Cyc5代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基、或5-至6-員雜芳基；R15係選自：氫與C1-4烷基；Y代表N或=CH-；U代表S或CH2；R6代表(1)甲基，(2)Cyc10，(3)鹵素，(4)脒基，或(5)經1至3個選自下列之基團取代之Cyc10：鹵素、三氟甲基、氰基、-OR29、-COOR35、-NHC(O)-R36與-C(O)NH-R38；R29、R35、R36與R38分別獨立代表氫或C1-4烷基；Cyc10代表咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00209
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00210
基、吲唑基、苯并咪唑基、噻唑基或噻二唑基；m代表整數0、1或2，其中m代表整數2時，各R6可相同或相異；R7代表(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)氰基，(6)側氧基，(7)-OR40，(8)-NR42R43，(9)-NHC(O)NR44R45，(10)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(11)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(13)-COOR48，(14)-NHC(O)-R49，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(16)-NHC(O)O-R51，(17)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(18)-C(O)NH-R53，(19)-OC(O)-R55，(20)-C(O)-R56，(21)-CH(OH)-R57，(22)-C1-4伸烷基-NH2，(23)-C1-4伸烷基-OH，(24)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(25)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(26)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(27) -C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(29)-CH=N-OR58或(30)-T-COOR66；R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57與R58分別獨立代表氫、C1-4烷基或三氟甲基；R51代表C1-8烷基；T代表C1-4伸烷基或C2-4伸烯基；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷基，其係經1至5個選自下列之基團取代：-N(C1-4烷基)2、側氧基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(4)C3-C10環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH與鹵素，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH與鹵素或(12)經1至3個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、鹵素、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、-O-C3-C8環烷基與-O-5-至10-員雜環烷基；n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異；且R62代表氫或氯。
較佳之式(I-A)化合物包括彼等其中：Cyc1代表苯基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、
Figure TWI613199BD00211
唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、
Figure TWI613199BD00212
二唑基、噻二唑基、噻吩基、嗒
Figure TWI613199BD00213
基、吲唑基或苯并咪唑基；Cyc2代表吡啶基或苯基；Cyc3代表環己烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫喹啉、二氫喹唑啉、二氫苯并
Figure TWI613199BD00214
、二氫苯并
Figure TWI613199BD00215
唑、苯基、吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00216
、噻吩、
Figure TWI613199BD00217
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00218
啉或苯并咪唑；R1代表甲基、乙基或氯；s代表整數0或1；R2代表氫；Y代表CH；U代表CH2；R6代表(1)甲基，(2)Cyc10，(3)鹵素(較佳為氯)，或(4)經1至3個選自下列之基團取代之Cyc10：鹵素(較佳為氯)、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、氰基或-CONH2；Cyc10代表吡唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基；m代表整數0、1或2，其中m代表整數2時，各R6可相同或相異；R7代表(1)甲基，(2)乙基，(3)氟，(4)氯，(5)溴，(6)硝基，(7)三氟甲基，(8)氰基，(9)側氧基，(10)-OR40，(11)-NR42R43，(12)-NHC(O)NR44R45，(13)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(14)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(15)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(16)-COOR48，(17)-NHC(O)-R49，(18)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(19) -NHC(O)O-R51，(20)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(21)-C(O)NH-R53，(22)-OC(O)-R55，(23)-C(O)-R56，(24)-CH(OH)-R57，(25)-C1-4伸烷基-NH2，(26)-C1-4伸烷基-OH，(27)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(29)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(30)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(31)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(32)-CH=N-OR58，(33)-C1-4伸烷基-COOH，(34)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(35)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基；R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57與R58係分別獨立選自：氫、C1-4烷基與三氟甲基；R48代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)經1至5個選自下列之基團取代之C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與嗎啉，(4)苯基，(5)茚滿，(6)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4伸烷基-1，3-二氧雜環戊烯：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素或(7)經1至3個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：側氧基與-O-環己烷；R51代表C1-4烷基；n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異；且R62代表氫。
其他更佳式(I-A)化合物包括彼等其中
Figure TWI613199BD00219
 代表
Figure TWI613199BD00220
其中R59代表氫、C1-4烷基或鹵素；箭頭代表結合位置；且且其他代號均如上述之相同定義，較佳為其中n為1，及R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基或(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)-COO-茚滿，(10)經1至5個選 自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-1,3-二氧雜環戊烯：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(11)經1至3個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：側氧基與-O-環己烷，(12)-C1-4伸烷基-COOH，(13)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(14)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，或n為2，其中一個R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基或(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，且另一個R7代表鹵素。
其他較佳式(I-A)化合物包括彼等其中-Cyc2-(R6)m代表
Figure TWI613199BD00221
其中R60代表氫、甲基或鹵素；R61代表(1)氫，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)-COOH，(6)-COO-C1-4烷基，(7)氰基或(8)-CONH2；且箭頭代表結合位置。
其他更佳式(I-A)化合物包括(I-A-1)化合物：
Figure TWI613199BD00222
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-1-1)化合物：
Figure TWI613199BD00223
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-1-2)化合物：
Figure TWI613199BD00224
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-2)化合物：
Figure TWI613199BD00225
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-2-1)化合物：
Figure TWI613199BD00226
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-2-2)化合物：
Figure TWI613199BD00227
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-3)化合物：
Figure TWI613199BD00228
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-3-1)化合物：
Figure TWI613199BD00229
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-3-2)化合物：
Figure TWI613199BD00230
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-4)化合物：
Figure TWI613199BD00231
其中s代表整數0至1；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-4-1)化合物：
Figure TWI613199BD00232
其中s代表整數0至1；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-4-2)化合物：
Figure TWI613199BD00233
其中s代表整數0至1；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-5)化合物：
Figure TWI613199BD00234
其中m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-5-1)化合物：
Figure TWI613199BD00235
其中m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-5-2)化合物：
Figure TWI613199BD00236
其中m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-6)化合物：
Figure TWI613199BD00237
其中s代表整數0至1；m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-6-1)化合物：
Figure TWI613199BD00238
其中s代表整數0至1；m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-A-6-2)化合物：
Figure TWI613199BD00239
其中s代表整數0至1；m代表整數0至5；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，及類似物。
另一項具體例中，較佳本發明化合物為如式(I-B)代表之吡啶 酮衍生物：
Figure TWI613199BD00240
其中Cyc1-B代表5-至10-員雜芳基；Cyc3-B代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Cyc10-B代表(1)5-至10-員雜芳基或(2)經1至5個選自下列之基團取代之5-至10-員雜芳基：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；mb代表整數0至5；且其他代號係如上述之相同定義。因此，式(I-B)中之較佳Cyc1-B、Cyc2、Cyc3-B、R1、s、R2、R4、R5、R6、Cyc10-B、R7與n為如上述之較佳選項。
較佳之式(I-B)化合物為彼等其中：Cyc1-B代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00241
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00242
基、吲唑基或苯并咪唑基；Cyc2代表C5-C10芳基，較佳為C5-C6芳基；Cyc3-B代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基；或5-至10-員雜芳基，如：吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00243
、噻吩、
Figure TWI613199BD00244
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00245
啉或苯并咪唑，更佳為吡唑或吡啶；R1代表鹵素或C1-4烷基；s代表整數0或1； R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)Cyc4或(4)經1至3個選自下列之基團取代之C1-8烷基：Cyc5與-OR15；Cyc4代表C5-C10芳基；Cyc5代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基或5-至6-員雜芳基；R15係選自：氫與C1-4烷基；R4代表氫或C1-4烷基；R5代表氫；R6代表甲基、鹵素或脒基；mb代表整數0或1；Cyc10-B代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00246
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00247
基、吲唑基、苯并咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；R7代表(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)氰基，(6)側氧基，(7)-OR40，(8)-NR42R43，(9)-NHC(O)NR44R45，(10)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(11)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(13)-COOR48，(14)-NHC(O)-R49，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(16)-NHC(O)O-R51，(17)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(18)-C(O)NH-R53，(19)-OC(O)-R55，(20)-C(O)-R56，(21)-CH(OH)-R57，(22)-C1-4伸烷基-NH2，(23)-C1-4伸烷基-OH，(24)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(25)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(26)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(27)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(29) -CH=N-OR58或(30)-T-COOR66；R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R52、R53、R54、R55、R56、R57與R58分別獨立代表氫、C1-4烷基或三氟甲基；T代表C1-4伸烷基或C2-4伸烯基；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷基，其係經1至5個選自下列之基團取代：-N(C1-4烷基)2、側氧基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(4)C3-C10環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH與鹵素，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素或(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH與鹵素；R51代表C1-8烷基；且n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異。
較佳之式(I-B)化合物包括彼等其中：Cyc1-B代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00248
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00249
基、吲唑基或苯并咪唑基；Cyc2代表吡啶基或苯基；Cyc3-B代表C5-C10芳基，更佳為苯基；R1代表鹵素或C1-4烷基； s代表整數0或1；R2代表(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc4或(4)經1或2個選自下列之基團取代之C1-4烷基：Cyc5與-OR15；Cyc4代表苯基；Cyc5代表苯基或吡啶基；R15係選自：氫與C1-4烷基；R4代表氫、甲基或乙基；R5代表氫；R6代表甲基或鹵素(較佳為氯)；mb代表整數0或1；Cyc10-B代表噻二唑基、三唑基或四唑基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵素(較佳為氯)、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、氰基或-CONH2；R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)鹵素，(5)-COOH，(6)-COO-C1-8烷基，(7)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(8)-COO-C5-C10芳基，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(10)-C1-4伸烷基-COOH或(11)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基；且n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異。
其他較佳式(I-B)化合物包括彼等其中-Cyc1-B(-R1)s-Cyc3-B(-R7)n代表
Figure TWI613199BD00250
其中R59代表氫、C1-4烷基或鹵素；箭頭代表結合位置；且且其他代號均如上述之相同定義，較佳為其中n為1，及R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基或(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)-C1-4伸烷基-COOH，(10)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，或n為2，其中一個R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7) -COO-C5-C10芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，且另一個R7代表鹵素。
其他較佳式(I-B)化合物包括彼等其中-Cyc2(-R6)mbCyc10-B代表
Figure TWI613199BD00251
其中R60代表氫、甲基或鹵素；R61代表(1)氫，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)-COOH，(6)-COO-C1-4烷基，(7)氰基或(8)-CONH2；且箭頭代表結合位置。
其他較佳式(I-B)化合物包括(I-B-1)化合物：
Figure TWI613199BD00252
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-B-2)化合物：
Figure TWI613199BD00253
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-B-3)化合物：
Figure TWI613199BD00254
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-B-4)化合物：
Figure TWI613199BD00255
其中s代表整數0至1； 且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-B-5)化合物：
Figure TWI613199BD00256
其中mb代表整數0至4；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-B-6)化合物：
Figure TWI613199BD00257
其中s代表整數0至1；mb代表整數0至4；且其他代號均如上述之相同定義與如上述之相同較佳定義(單獨或組合)、及類似物。
另一項具體例中，本發明較佳化合物為如式(I-C)代表之嘧啶酮衍生物：
Figure TWI613199BD00258
其中Cyc1-C代表5-至10-員雜芳基；Cyc3-C代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Cyc10-C代表(1)5-至10-員雜芳基或(2)經1至5個選自下列之基團取代之5-至10-員雜芳基：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；mc代表整數0至5；且其他代號係如上述之相同定義。因此式(I-C)中較佳之Cyc1-C、Cyc2、Cyc3-C、R1、s、R2、R4、R6、Cyc10-C、R7與n係如上述之較佳選項。
較佳之式(I-C)化合物為彼等其中：Cyc1-C代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00259
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00260
基、吲唑基或苯并咪唑基；Cyc2代表C5-C10芳基，較佳為C5-C6芳基，如：苯基；Cyc3-C代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基，如：苯基；或5-至10-員雜芳基，如：吡唑、吡啶、吡
Figure TWI613199BD00261
、噻吩、
Figure TWI613199BD00262
唑、噻唑、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure TWI613199BD00263
啉或苯并咪唑；更佳為吡唑或吡啶；R1代表鹵素或C1-4烷基；s代表整數0或1；R2代表氫，(1)C1-8烷基，(2)Cyc4或(3)經1至3個選自下 列之基團取代之C1-8烷基：Cyc5與-OR15；Cyc4代表C5-C10芳基；Cyc5代表C5-C10芳基，例如：C5-C7芳基、或5-至6-員雜芳基；R15係選自：氫與C1-4烷基；R4代表氫或C1-4烷基；R6代表甲基、鹵素或脒基；mc代表整數0或1；Cyc10-C代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00264
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00265
基、吲唑基、苯并咪唑基、噻唑基或噻二唑基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基與-CONH2；R7代表(1)C1-8烷基，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)氰基，(6)側氧基，(7)-OR40，(8)-NR42R43，(9)-NHC(O)NR44R45，(10)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(11)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(12)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(13)-COOR48，(14)-NHC(O)-R49，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50，(16)-NHC(O)O-R51，(17)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(18)-C(O)NH-R53，(19)-OC(O)-R55，(20)-C(O)-R56，(21)-CH(OH)-R57，(22)-C1-4伸烷基-NH2，(23)-C1-4伸烷基-OH，(24)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(25)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(26)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(27)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(28)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(29)-CH=N-OR58或(30)-T-COOR66；R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、 R53、R54、R55、R56、R57與R58分別獨立代表氫、C1-4烷基或三氟甲基；R51代表C1-8烷基；T代表C1-4伸烷基或C2-4伸烯基；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷基，其係經1至5個選自下列之基團取代：-N(C1-4烷基)2、側氧基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(4)C3-C10環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH與鹵素，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素或(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH與鹵素；且n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異。
亦較佳之式(I-C)化合物包括彼等其中：Cyc1-C代表咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613199BD00266
唑基、嗒
Figure TWI613199BD00267
基、吲唑基或苯并咪唑基；Cyc2代表吡啶基或苯基；Cyc3-C代表C5-C10芳基，更佳為苯基；各R1分別獨立代表鹵素或C1-4烷基；s代表整數0或1； R2代表(1)氫，(2)C1-4烷基，(3)Cyc4或(4)經1或2個選自下列之基團取代之C1-4烷基：Cyc5與-OR15；Cyc4代表苯基；Cyc5代表苯基或吡啶基；R15係選自：氫與C1-4烷基；R4代表氫、甲基或乙基；各R6分別獨立代表甲基或鹵素；Cyc10-C代表噻二唑基、三唑基或四唑基，其中任一者均可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵素(較佳為氯)、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO-C1-4烷基、氰基或-CONH2；R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)鹵素，(5)-COOH，(6)-COO-C1-8烷基，(7)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(8)-COO-C5-C10芳基，(9)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(10)-C1-4伸烷基-COOH，(11)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(12)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基；且n代表整數0、1、2或3，其中n代表整數2至3時，各R7可相同或相異。
其他較佳之式(I-C)化合物包括彼等其中-Cyc1-C(-R1)s-Cyc3-C(-R7)n代表
Figure TWI613199BD00268
其中R59代表氫、C1-4烷基或鹵素；箭頭代表結合位置；且其他代號均如上述之相同定義，較佳為其中n為1，及R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基，(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，(9)-C1-4伸烷基-COOH，(10)-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基或(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，或n為2，其中一個R7代表(1)-NH2，(2)-NHC(O)O-C1-4烷基，(3)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基，(4)-COOH，(5)-COO-C1-8烷基，(6)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-8烷基：-N(C1-4烷基)2、側氧基與5-至10-員雜環烷基，(7)-COO-C5-C10芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之-COO-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH與鹵素，且另一個 R7代表鹵素。
其他較佳式(I-C)化合物包括彼等其中-Cyc2(-R6)mcCyc10-C代表
Figure TWI613199BD00269
其中R60代表氫、甲基或鹵素；R61代表(1)氫，(2)鹵素，(3)硝基，(4)三氟甲基，(5)-COOH，(6)-COO-C1-4烷基，(7)氰基或(8)-CONH2；且箭頭代表結合位置。
其他較佳式(I-C)化合物包括：(I-C-1)化合物：
Figure TWI613199BD00270
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-C-2)化合物：
Figure TWI613199BD00271
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-C-3)化合物：
Figure TWI613199BD00272
其中所有代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-C-4)化合物：
Figure TWI613199BD00273
其中s代表整數0至1； 且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-C-5)化合物：
Figure TWI613199BD00274
其中mc代表整數0至4；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，(I-C-6)化合物：
Figure TWI613199BD00275
其中s代表整數0至1；mc代表整數0至4；且其他代號均如上述之相同定義及如上述之相同較佳定義(單獨或組合)，及類似物。
本文所採用一般有關“式(I)化合物”係包括式(I-A)、(I-B)與(I-C)化合物。
特別佳之式(I)化合物包括下列化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、與其前藥：4-(4-氯-2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，3-(4-氯-2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，3-{2-[(S)-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基](苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}苯甲酸。特別佳之式(I-A)化合物包括下列化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、與其前藥：[4-(2-{2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00276
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00277
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，3-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00278
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00279
酮，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00280
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯， [4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00281
基}-4-乙基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(4-{2-[7-(5-氯-2-甲醯胺基苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00282
基]-4-乙基-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯，5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00283
基}-1H-咪唑-4-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00284
基}-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00285
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00286
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00287
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00288
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00289
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00290
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00291
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00292
基}-1H-咪唑-5-基)-3-乙基苯基]胺甲酸甲酯， [4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00293
基}-1H-咪唑-5-基)-3-乙基苯基]胺甲酸甲酯，[3-氯-4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00294
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00295
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧基苯基]胺甲酸甲酯，[2-溴-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00296
基}-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧基苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00297
基}-1H-咪唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00298
基}-1H-咪唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲酸甲酯，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00299
基}-1H-咪唑-4-基)苯甲酸，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00300
基}-1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺，4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00301
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00302
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲醯胺，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00303
基}-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺，4-(5-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00304
基}-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00305
基}-1H-咪唑-4-基)-N-乙基苯甲醯胺，4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00306
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基苯甲醯胺，7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00307
酮，3-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00308
酮，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00309
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00310
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸異丙酯，[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00311
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00312
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00313
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲氧基乙醯胺，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00314
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-甲氧基丙醯胺，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00315
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲磺醯胺，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5- 四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00316
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯，[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00317
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸異丙酯，N-[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00318
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，N-[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00319
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲磺醯胺，1-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00320
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-乙基脲，3-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00321
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲基脲，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00322
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(二甲胺基)乙醯胺，3-{[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00323
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙酸，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00324
基}-1H-咪唑-5-基)-4-羥基-2(1H)-喹啉酮，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00325
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲腈，3-[5-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00326
酮，7-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00327
基}-1H-咪唑-5-基)-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD00328
-3(4H)-酮，7-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00329
基}-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD00330
-3(4H)-酮，7-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00331
基}-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD00332
-3(4H)-酮，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00333
基}-1H-咪唑-5-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD00334
-2-酮，6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00335
基}-1H-咪唑-5-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD00336
-2-酮，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00337
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-苯并
Figure TWI613199BD00338
唑-2(3H)-酮，6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00339
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-苯并
Figure TWI613199BD00340
唑-2(3H)-酮，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00341
基}-1H-咪唑-5-基)-1-異吲哚啉酮，6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00342
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮，6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00343
基}-1H-咪唑-5-基)-2(1H)-喹
Figure TWI613199BD00344
啉酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00345
酮，3-[4-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00346
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00347
酮， 7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00348
酮，乙酸4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00349
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00350
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛肟，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00351
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛O-甲基肟，(3S)-3-[5-(4-乙醯基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00352
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00353
酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00354
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯，(3S)-3-{5-[4-(胺基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00355
酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00356
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]胺甲酸甲酯，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00357
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]乙醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00358
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺，1-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00359
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]-3-乙基脲， (3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00360
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00361
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00362
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00363
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-吡
Figure TWI613199BD00364
基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00365
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00366
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00367
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00368
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00369
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00370
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure TWI613199BD00371
唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00372
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00373
酮， [5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00374
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]胺甲酸甲酯，[反式-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00375
基}-1H-咪唑-5-基)環己基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯，(3S)-3-[5-(反式-4-胺基環己基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00376
酮，[反式-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00377
基}-1H-咪唑-5-基)環己基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(反式-4-胺基環己基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00378
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00379
酮，3-[4-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00380
酮，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00381
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00382
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00383
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00384
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2- (1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00385
酮，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00386
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00387
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00388
酮，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00389
基}-1H-咪唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00390
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00391
酮，(3S)-3-[4-氯-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00392
酮，[6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00393
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯，3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00394
酮，3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00395
酮，[6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00396
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00397
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00398
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸異丙酯，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00399
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸異丁酯，N-[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00400
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]乙醯胺，(3S)-3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00401
酮，N-[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00402
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]乙醯胺，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00403
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00404
酮，(3S)-3-[5-(1-胺基-6-異喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00405
酮，[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00406
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00407
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00408
酮，[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫 -3-吲
Figure TWI613199BD00409
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(6-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00410
基}-3-側氧基-2,3-二氫-4-嗒
Figure TWI613199BD00411
基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00412
基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00413
基}-1,2-
Figure TWI613199BD00414
唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00415
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[3-氯-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00416
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00417
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00418
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00419
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00420
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，[4-(2-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00421
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00422
基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00423
基}-5-甲基-1,3-
Figure TWI613199BD00424
唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00425
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸2-甲基-2-丙酯，1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00426
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯，1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00427
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸，[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-胺基甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00428
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00429
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(3-羥基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00430
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)-3-吡啶基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00431
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00432
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00433
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯， [4-(2-{(3S)-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00434
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-5-側氧基-7-[2-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00435
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00436
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00437
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00438
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00439
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00440
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00441
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸，[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00442
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00443
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00444
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00445
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00446
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00447
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00448
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00449
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00450
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00451
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00452
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺， 5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00453
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00454
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00455
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00456
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00457
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00458
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00459
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00460
基}-1H-咪唑-5-基)-N-氰基-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00461
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00462
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基-2-噻吩甲醯胺， 5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00463
基}-1H-咪唑-5-基)-N-氰基-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00464
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00465
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00466
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00467
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00468
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00469
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-甲基-2-丙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00470
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00471
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00472
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00473
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00474
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00475
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸3-甲基丁酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00476
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00477
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00478
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸苯酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00479
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00480
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00481
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00482
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00483
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[5-(羥基甲基)-3-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00484
酮，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00485
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，5-(2-{7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00486
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(4-氯-2-{7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00487
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00488
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00489
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑-3-羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00490
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00491
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，5-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00492
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(4-氯-2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00493
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(4-氯-2-{(3S)-6-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00494
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(2-{(3S)-6,8-二氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00495
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00496
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸， 4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-8-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00497
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(2E)-3-[3-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00498
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]丙烯酸，(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00499
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]丙烯酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00500
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00501
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-氧離子基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00502
酮，(3S)-3-[5-(3-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00503
酮，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00504
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00505
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，N-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00506
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00507
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯， (3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(甲基磺醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00508
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00509
酮，(3S)-3-[5-(3-乙醯基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00510
酮，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00511
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛O-甲基肟，3-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00512
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00513
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈，(3S)-3-[4-氯-5-(3-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00514
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00515
酮，[2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00516
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，N-[2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00517
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00518
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00519
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硼酸， [3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00520
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硼酸，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00521
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸乙酯，[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00522
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸乙酯，2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00523
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00524
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00525
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-甲基乙醯胺，2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00526
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-甲基乙醯胺，2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00527
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲基丙酸，2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00528
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲基丙酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00529
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00530
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙氧基苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00531
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺， 4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00532
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00533
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00534
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟乙基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00535
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00536
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟丙基)苯甲醯胺，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00537
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00538
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00539
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00540
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯甲醯胺，4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00541
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯甲醯胺，5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00542
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶甲醯胺， 4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00543
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲硫醯胺，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00544
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[4-(羥基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00545
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00546
酮，(3S)-3-{5-[2-氯-4-(羥基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00547
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00548
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00549
酮，(3S)-3-{5-[2-氯-6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00550
酮，N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00551
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-4-甲氧基丁醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00552
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00553
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氟乙醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00554
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2,2-二氟乙醯胺， N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00555
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]四氫-3-呋喃甲醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00556
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00557
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00558
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙硫醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00559
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲醯胺，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00560
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-羥基乙醯胺，(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00561
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-羥基乙脒(N'-hydroxyethanimidamide)，(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00562
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-甲氧基乙脒，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00563
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-羥基-3-甲基丁醯胺，3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00564
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙酸，4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00565
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-4-側氧基丁酸，4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00566
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸，4-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00567
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00568
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺，N-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00569
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺，5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00570
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸，5-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00571
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸，5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00572
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸甲酯，N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00573
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-甲基戊二醯胺，(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00574
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧基)乙酸，(2-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00575
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧 基)乙酸，(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00576
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧基)乙酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00577
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-溴-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00578
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00579
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00580
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00581
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00582
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00583
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00584
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00585
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯， (2S)-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00586
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基丙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00587
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸1-甲氧基-2-丙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00588
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-3-呋喃酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00589
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-3-呋喃基甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00590
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-2-呋喃基甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00591
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00592
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(二甲胺基)乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00593
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00594
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00595
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00596
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯，3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5- 四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00597
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲基脲，3-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00598
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲基脲，3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00599
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-甲氧基-1-甲基脲，3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00600
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲，3-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00601
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00602
酮，6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00603
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮，2-胺基-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00604
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00605
基}-1H-咪唑-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00606
基}-1H-咪唑-5-基)-2-羥基苯甲酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00607
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00608
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00609
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{4-[(S)-甲基亞磺醯基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00610
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{4-[(R)-甲基亞磺醯基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00611
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(S-甲基磺亞醯胺基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00612
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(S-甲基磺亞醯胺基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00613
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00614
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00615
酮，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00616
基}-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，N-[6-氯-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00617
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]乙醯胺，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00618
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00619
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯， [6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00620
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00621
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-4-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00622
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-4-甲基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00623
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-嗒
Figure TWI613199BD00624
基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00625
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-嗒
Figure TWI613199BD00626
基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00627
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00628
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-5-嘧啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00629
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(5-羥基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00630
酮，(3S)-3-[4-氯-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00631
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00632
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-側氧基-1,6-二氫 -3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00633
酮，(3S)-3-[4-氯-5-(6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00634
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00635
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[2-氟-6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00636
酮，(3S)-3-{5-[2-氯-6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00637
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00638
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(乙基胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00639
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00640
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(2-乙氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00641
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00642
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(3-羥基-3-甲基丁基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00643
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD00644
唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00645
酮，3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00646
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}-N,N-二甲基丙醯胺，3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00647
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}丙醯胺，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00648
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00649
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00650
酮，(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00651
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(乙基胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00652
酮，(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(2-乙氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00653
酮，(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00654
酮，(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(3-羥基-3-甲基丁基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00655
酮，(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD00656
唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00657
酮，3-{[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00658
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}-N,N-二甲 基丙醯胺，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00659
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00660
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-4-氯-1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00661
酮，N-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00662
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]乙醯胺，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00663
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00664
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-5-氯-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00665
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-5-氯-4-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00666
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-4-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00667
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[2-(甲胺基)-4-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00668
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[2-(甲胺基)-4-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00669
酮，(3S)-3-[5-(3-胺基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四 唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00670
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00671
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00672
酮，(3S)-3-[4-氯-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00673
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00674
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00675
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00676
酮，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00677
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3R)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00678
酮，(3R)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00679
酮，2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00680
基}-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸，2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00681
基}-5-苯基-1H-咪唑-4-甲腈，4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00682
基}-1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺，4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00683
基}-1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺，(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00684
酮，(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00685
酮，[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00686
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00687
基}-1H-咪唑-2-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00688
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[2-(4-胺基苯基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00689
酮，(3S)-3-[2-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00690
酮，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00691
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00692
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(1E)-N-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00693
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-N'-羥基乙脒， N-[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00694
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]乙醯胺，[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00695
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00696
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00697
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00698
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，(1E)-N-[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00699
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-N'-羥基乙脒，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00700
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00701
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00702
酮，(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00703
酮，(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00704
酮， [5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00705
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00706
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00707
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00708
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00709
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00710
酮，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00711
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00712
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00713
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，N-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00714
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙醯胺，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00715
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，[3-氯-4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00716
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00717
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00718
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00719
酮，(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-1H-吡咯-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00720
酮，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00721
基}-1H-吡咯-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00722
基}-1H-吡咯-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00723
酮，(3S)-3-[1-(4-胺基苯基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00724
酮，[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00725
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00726
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸2-甲 氧基乙酯，[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00727
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00728
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00729
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00730
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00731
酮，[4-(2-{(3S)-7-[6-甲基-3-(1H-四唑-1-基)-2-吡啶基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00732
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00733
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00734
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[2,3-二氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00735
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[2,3-二氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00736
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[3,5-二氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00737
酮， (3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[3,5-二氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00738
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00739
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00740
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00741
酮，3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00742
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00743
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00744
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈，(6S)-6-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙 酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-(5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯， [5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基J胺甲酸3-甲氧基丙酯，(6S)-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-(4-氯-5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮， [6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[4-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00745
酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00746
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00747
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00748
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯， [4-(5-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00749
基}-1,3-
Figure TWI613199BD00750
唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00751
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00752
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00753
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00754
酮，(3S)-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00755
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00756
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00757
酮，[6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00758
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00759
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00760
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，[5-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00761
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯， [5-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00762
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00763
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00764
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00765
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00766
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00767
酮，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00768
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00769
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00770
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基 乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，[4-(4-甲基-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-甲基-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲 氧基乙酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，(6S)-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯， [5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00771
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00772
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00773
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00774
酮，(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00775
酮，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00776
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯， [6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00777
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00778
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00779
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00780
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00781
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00782
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00783
酮，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00784
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00785
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲 酸甲酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧 基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4- 側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00786
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00787
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00788
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00789
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00790
酮，[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00791
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00792
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]- 5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00793
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00794
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00795
酮，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00796
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00797
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，N-胺基甲醯基-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00798
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[5-(甲基磺醯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00799
酮，(3S)-3-{4-氯-5-[5-(甲基磺醯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00800
酮，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00801
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲基磺醯基)-2-噻吩甲醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00802
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲基磺醯基)-2-噻吩甲醯胺，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00803
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00804
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠醯胺(furamide)，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00805
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-糠醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00806
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00807
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠醯胺，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00808
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-糠醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00809
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00810
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00811
基}-1H-咪唑-5-基)-3-糠酸2-甲基-2-丙酯，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00812
基}-1H-咪唑-5-基)-3-糠酸，2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00813
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-
Figure TWI613199BD00814
唑-4-羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00815
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00816
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00817
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-羧酸，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00818
酮，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00819
基}-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00820
酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00821
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸乙酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00822
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00823
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00824
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00825
基}-1H-咪唑-5-基苯磺醯胺，4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00826
基}-1H-咪唑-5-基苯磺醯胺，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00827
基}-1H-咪唑-5-基苯磺醯胺，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(5-側氧基-4,5-二 氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD00828
二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00829
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD00830
二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00831
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(三氟乙醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00832
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00833
酮，[3-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00834
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸，{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00835
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸2-甲基-2-丙酯，{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00836
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸，{[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00837
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸，{[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00838
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸，{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00839
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸2-甲基-2-丙酯，{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00840
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-3-吲
Figure TWI613199BD00841
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲腈，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00842
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲基磺醯基)-2-噻吩甲醯胺，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00843
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00844
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-吡啶羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00845
基}-1H-咪唑-5-基)-3-噻吩羧酸，4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00846
基}-1H-吡咯-2-基)-2-噻吩羧酸，4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00847
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸乙酯，4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00848
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸乙酯，4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00849
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00850
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00851
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00852
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑 -2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00853
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00854
酮，(3S)-3-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00855
酮，(3S)-3-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00856
酮，(3S)-3-[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00857
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(甲硫基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00858
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00859
酮，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00860
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00861
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00862
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00863
酮，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00864
酮，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00865
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00866
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，1-(2-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD00867
基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00868
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00869
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00870
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00871
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00872
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00873
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯， [5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00874
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00875
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯， (3S)-3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00876
酮，(6S)-6-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00877
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00878
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00879
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00880
酮，(3S)-3-[4-氯-5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00881
酮，5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00882
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，(3S)-3-[5-(6-胺基-5-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00883
酮， 3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00884
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00885
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲酸，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00886
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸，2-氯-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00887
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，1-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00888
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸，1-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00889
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸，1-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00890
基}-1H咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00891
基}-1H-咪唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酸，2-氯-3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00892
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00893
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]丙烯酸，3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00894
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]丙酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00895
基}-1H-咪唑-5-基)菸酸， 2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00896
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-羧酸，6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00897
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00898
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-2-羧酸，4-氯-3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00899
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00900
基}-1H-咪唑-5-基)-1-苯并噻吩-3-基]乙酸，[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00901
基}-1H-咪唑-5-基)苯氧基]乙酸，[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00902
基}-1H-咪唑-5-基)苯氧基]乙酸，2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00903
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-4-羧酸，3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00904
基}-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酸，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00905
基}-1H-咪唑-5-基)-1-苯并噻吩-3-基]乙酸，2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00906
基}-1H-咪唑-5-基)異菸酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00907
基}-1H-咪唑-5-基)-3-噻吩羧酸， 3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00908
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-羧酸，5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00909
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸，5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00910
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸，[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00911
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00912
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑-3-基]乙酸，{[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00913
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00914
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]乙酸，[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00915
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，5-(2-{(3S)-6-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00916
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸， 4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00917
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，4-(4-氯-2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00918
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00919
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00920
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD00921
酮，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫 -1H-茚-5-酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二乙基胺基)-2-側氧基乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)-2-側氧基乙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯， 2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-{5-[(1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-3-噻吩基}-1H-咪唑-1-羧酸環己酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸，5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，及[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD00922
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯。特別佳之式(I-B)化合物包括下列化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、與其前藥：4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[5-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)- 吡啶基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[5-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}乙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}環丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，[4-(2-{1-[4-(2-甲脒基-5-氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，{4-[5-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯，4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-{2-苯基-1-[5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-2(1H)-吡啶酮，1-{1-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基乙基}-4-(2,5-二氯苯基)-2(1H)-吡啶酮，[4-(2-{1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，[4-(5-氯-2-{1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基} 甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-乙基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，{3-氯-4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯甲醯胺，4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯甲醯胺，6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮，6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮，1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸甲酯，1-{[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基} 甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[4-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯基乙基]-1H-咪唑-4-基}苯基)胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，(4-{2-[1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-(3-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯，(4-{4-氯-2-[1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-(3-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯，1-(4-氯-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(甲氧基羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫-4-吡啶基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯，[4-(2-{(1S)-1-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯基乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯，(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯基乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯， [4-(2-{(1S)-1-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯基乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}乙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-乙基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-噻吩羧酸，{4-[2-({4-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，1-{[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯， 1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-1-({5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-2(1H)-吡啶酮，1-{[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，1-{[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯，{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸甲酯，{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，1-({4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，{6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯， {6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，{5-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，1-{[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，及{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯。特別佳之式(I-C)化合物包括下列化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物與其前藥：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯，3-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-6-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮，3-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-6-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-異丙基-6-側氧基 -1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-異丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯，及{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯。含一或多個掌性中心之本發明化合物可呈鏡像異構或非鏡像異構純型，或呈異構物混合物型使用。為避免產生疑問，本發明化合物可呈任何互變異構型使用。除非另行特別提及，否則本發明包含所有異構物。舉例而言，烷基、烯基、炔基、烷氧基與烷硫基可為直鏈或分支鏈。此外，所有由於雙鍵、環及稠環之異構物(E-、Z-、順-與反-式)、由於不對稱碳等而存在之異構物(R-、S-、α-與β-組態、鏡像異構物與 非鏡像異構物)、具旋光性之光學活性物質(D-、L-、d-與l-型)、經由色層分離之極性化合物(極性較大之化合物與極性較小之化合物)、平衡化合物、旋轉異構物、其等任何比率之混合物及消旋性混合物均涵蓋於本發明中。
根據本發明，符號
Figure TWI613199BD00923
代表α-組態，符號
Figure TWI613199BD00924
代表β-組態及 符號
Figure TWI613199BD00925
代表α-組態、β-組態或其等之混合物。混合物中，α-組態與β-組態之比率並無特定限制。
鹽類：
式(I)化合物之鹽包括所有無毒鹽或醫藥上可接受之鹽；關於醫藥上可接受之鹽，較佳者為具低毒性及可溶於水者。適當式(I)化合物之鹽之實例為鹼金屬(例如鉀、鈉與鋰)鹽、鹼土金屬(例如鈣與鎂)鹽、銨鹽(例如銨鹽、四甲銨鹽與四丁銨鹽)、有機胺(例如三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、苯甲胺、苯乙胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、參(羥甲基)甲胺、離胺酸、精胺酸與N-甲基-D-還原葡糖胺)鹽及酸加成鹽[如無機酸鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽與硝酸鹽)及有機酸鹽(例如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽與葡糖酸鹽等)]。本發明化合物之鹽亦包括溶劑合物以及上述鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽與酸加成鹽之溶劑合物。溶劑合物較佳為具低毒性及水溶性。適當溶劑合物之實例為與水及與醇溶劑(例如乙醇)所成之溶劑合物。本發明化合物係利用已知方法轉化為低毒性鹽或醫藥上可接受之鹽。
此外，鹽包括四級銨鹽。式(I)所示化合物之四級銨鹽為其中式(I)所示化合物之氮經R0(R0為C1-8烷基或經苯基取代之C1-8烷基)四級化之化合物。
鹽亦包括N-氧化物；本發明化合物可利用已知方法轉化為N-氧化物。N-氧化物為其中式(I)所示化合物之氮經氧化之化合物。
前藥：
式(I)化合物之前藥意指於生物體內經由與酵素、胃酸等反應，轉化為式(I)化合物之化合物。關於式(I)化合物之前藥，舉例而言，當式(I)化合物具胺基時，係該胺基經，例如，醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(如，其中式(I)化合物之胺基經花生醯化、丙胺醯化、戊胺羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶甲基化、三甲基乙醯氧甲基化、乙醯氧甲基化、第三丁基化等之化合物)；當式(I)化合物具羥基時，係該羥基經，例如，醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化之化合物(如，其中式(I)化合物之羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲胺甲羰基化等之化合物)；及當式(I)化合物具羧基時，係該羧基經，例如，酯化或醯胺化之化合物(如，其中式(I)化合物之羧基成為乙酯、苯酯、苯乙酯、羧甲酯、二甲胺甲酯、三甲基乙醯氧甲酯、乙氧羰氧乙酯、酞酯、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、環己氧羰基乙酯或甲醯胺之化合物)。該等化合物可利用本質上已知之方法製造。式(I)化合物之前藥可為水合物或非水合物。式(I)化合物之前藥亦可為於例如見述於“Iyakuhin no kaihatsu,Vol.7(Bunshi-sekkei),pp.163-198(Hirokawa-Shoten),1990”之生理 條件下，轉化為式(I)化合物之化合物。進一步地，式(I)化合物亦可以放射性同位素(例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等)標記。
本發明化合物之製法：
本發明化合物可，例如，根據下述反應圖式製備。
式(I)所示本發明化合物可利用已知方法製備，例如，結合下述方法之方法、根據該等方法之方法、實施例中敘述之方法及/或見述於Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)等之方法，其等於下述各製法中係經適當修飾；亦可使用起始物質之鹽。
一般亦將察知，規劃此領域中任何合成途徑之另一主要考量為用於保護存在本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基之審慎選擇。該等保護反應可利用，例如，見述於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中之方法進行。
式(I)中R62代表氫之化合物可由下式(II)所示化合物：
Figure TWI613199BD00926
 [式中R2-1、R3-1、R4-1與R6-1分別具有如R2、R3、R4與R6之相同意義，惟若需要，則R2-1、R3-1、R4-1與R6-1中之羧基、羥基、胺基或巰基可經取代]或下式(III)所示化合物：
Figure TWI613199BD00927
 [式中Pg代表羧基之保護基，例如C1-4烷基，其他符號具有上文所述之相同意義]利用下文敘述之Cyc1環形成反應製備。
1)R62代表氫，Cyc1代表於位置4與Cyc3連接且具有R1-1之咪唑環之式(I)化合物，亦即，式(I-I)所示化合物：
Figure TWI613199BD00928
 [式中R1-1與R7-1分別具有如R1與R7之相同意義，惟若需要，則1R1-1與R7-1中之羧基、羥基、胺基或巰基可經取代，其他符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式1所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00929
於反應圖式1中，從式(II)所示化合物成為式1b所示化合物之反應為烷化反應。
該烷化反應為一般悉知；例如，式(II)所示化合物與下式1a所示化合物：
Figure TWI613199BD00930
 [式中X代表氟、氯、溴或碘，其他符號具有上文所述之相同意義]可於-20℃至回流溫度下，於溶劑例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙腈中，於鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、N,N-二異丙基乙胺或三乙胺存在下進行反應，形成其中所有符號具上文所述相同意義之式1b所示化合物。
從式1b所示化合物成為式(I-I)所示化合物之反應為咪唑形成反應。
該咪唑形成反應為一般悉知；例如，加熱及/或微波照射下，於適當溶劑例如二甲苯、甲苯或乙酸存在下，式1b所示化合物與乙酸銨或三氟乙酸銨可形成式(I-I)化合物。
替代地，式1d所示化合物可由式(II)所示化合物製備。從式(II)所示化合物成為式1d所示化合物之反應為醯胺化反應。
該醯胺化反應為一般悉知；例如，式(II)所示化合物與其中所有符號具上文所述相同意義之式1c所示化合物之反應可列舉如下：(1)使用醯鹵之反應程序、(2)使用混合酸酐之反應程序及 (3)使用縮合劑之反應程序。
具體而言，係參照下述反應程序：
(1)使用醯鹵之反應程序實際上係，例如，利用於約-20℃至回流溫度下，使甲酸與醯鹵化劑(例如，草醯氯、亞硫醯氯等)於有機溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲氧乙烷等)中反應，隨後於溫度大約0至40℃下，使所得醯鹵與胺於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等)中或無溶劑下，於鹼(如，吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺吡啶、二異丙基乙胺等)存在下反應而進行；替代地，該程序可利用於溫度約0至40℃下，使所得醯鹵與胺於有機溶劑(例如，二
Figure TWI613199BD00931
烷、四氫呋喃、二氯甲烷等)中，相轉移觸媒(例如，氯化第三丁銨、氯化三乙苯甲銨、氯化三正辛基甲銨、氯化三甲基癸銨、氯化四甲銨、氯化三甲基癸銨、氯化四甲銨等)存在或不存在下，同時使用水性鹼溶液(例如，碳酸氫鈉或氫氧化鈉水溶液等)反應而進行。
(2)使用混合酸酐之反應程序實際上係，例如，利用於溫度約0至40℃下，使甲酸與醯鹵(三甲基乙醯氯、甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，於鹼(例如，吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺吡啶、二異丙基乙胺等)存在下反應，隨後於溫度約0至40℃下，使所得混合酸酐與胺於有機溶劑(例如，氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃等)中反應而進行。
(3)使用縮合劑之反應程序係，例如，於溫度約0至40℃下，使 甲酸與胺於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑下，於鹼(例如，吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺吡啶等)存在或不存在下，使用縮合劑(例如，1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)、碘化1,1’-羰基二咪唑(CDI),2-氯-1-甲基吡啶鎓、1,1’-丙基膦酸酐(1-丙烷膦酸環酐，PPA)等)，於使用或不使用1-羥苯三唑(HOBt)下進行反應。
從式1d所示化合物成為式(I-I)所示化合物之反應係咪唑形成反應。該咪唑形成反應可以如上文反應圖式1中所述之相同方法進行。
合成式(I-I)所示本發明化合物之過程中，於羧基、羥基、胺基或巰基等之保護基存在時，去保護反應可於適當合成階段進行。
羧基、羥基、胺基或巰基等之保護基之去保護反應為一般悉知，包括，例如，(1)利用鹼水解之去保護反應、(2)酸性條件下之去保護反應、(3)利用氫解之去保護反應、(4)矽基之去保護反應、(5)使用金屬之去保護反應、(6)使用金屬錯合物之去保護反應等。
茲詳細說明該等方法：
(1)利用鹼水解之去保護反應係，例如，於溫度0至40℃下，於有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、1,4-二
Figure TWI613199BD00932
烷等)中，使用鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬氫氧化物(氫氧 化鋇、氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其溶液或其混合物進行。
(2)酸性條件下之去保護反應係，例如，於溫度0至100℃下，於有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二
Figure TWI613199BD00933
烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)或無機酸(鹽酸、硫酸等)或其混合物(氫溴酸/乙酸等)中，2,2,2-三氟乙醇存在或不存在下進行。
(3)利用氫解之去保護反應係，例如，於氫氣氛圍、常壓或加壓下，溶劑(如醚類例如四氫呋喃、1,4-二
Figure TWI613199BD00934
烷、二甲氧乙烷、乙醚等；醇類例如甲醇、乙醇等；苯類例如苯、甲苯等；酮類例如丙酮、甲基乙基酮等；腈類例如乙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；水、乙酸乙酯、乙酸或其二或多種之混合物等)中，觸媒(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷氏鎳(Raney nickel)等)存在下，或於溫度0至200℃，甲酸銨存在下進行。
(4)矽基之去保護反應係，例如，於溫度0至40℃下，於水混溶性有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，使用氟化四丁銨進行。
(5)使用金屬之去保護反應係，例如，於溫度0至40℃，視需要於音波處理下，於酸性溶劑(乙酸、pH 4.2至7.2之緩衝劑或其溶液與有機溶劑例如四氫呋喃之混合物等)中，鋅粉存在下進行。
(6)使用金屬錯合物之去保護反應係，例如，於溫度0至40℃下，於有機溶劑(二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二
Figure TWI613199BD00935
烷、乙醇等)、水或其混合物中，截留試劑(氫化三丁錫、三乙基矽烷、二甲基環己二酮、嗎啉、二乙胺、吡咯啶、1,3- 二甲基巴比妥酸等)、有機酸(乙酸，甲酸，2-乙基己烷羧酸等)及/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)存在下，膦試劑(三苯膦等)存在或不存在下，使用金屬錯合物(肆(三苯膦)鈀(0)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、參(三苯膦)氯化銠(I)等)進行。
除上述之外，去保護反應可利用，例如，見述於T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中之方法進行。
用於羧基之保護基包括，例如，甲基、乙基、烯丙基、第三丁基、三氯乙基、苯甲基(Bn)、苯甲醯甲基、對甲氧苯甲基、三苯甲基、2-氯三苯甲基或含該等結構之固體載劑等。
用於羥基之保護基包括，例如，甲基、三苯甲基、甲氧甲基(MOM)、1-乙氧乙基(EE)、甲氧乙氧甲基(MEM)、2-四氫哌喃基(THP)、三甲矽基(TMS)、三乙矽基(TES)、第三丁基二甲矽基(TBDMS)、第三丁基二苯矽基(TBDPS)、乙醯基(Ac)、三甲基乙醯基、苯甲醯基、苯甲基(Bn)、對甲氧苯甲基、烯丙氧羰基(Alloc)或2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)等。
用於胺基之保護基包括，例如，苯甲氧羰基、第三丁氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙醯基、9-茀基甲氧羰基(FMoc)、苯甲基(Bn)、對甲氧苯甲基、苯甲氧甲基(BOM)、2-(三甲矽基)乙氧甲基(SEM)等。
用於巰基之保護基包括，例如，苯甲基、甲氧苯甲基、甲氧甲基(MOM)、2-四氫哌喃基(THP)、二苯甲基、乙醯基(Ac)等。
用於羧基、羥基、胺基或巰基之保護基並不受限於上文敘述者，惟包括容易且選擇性地脫保護者；例如，見述於T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999中者。
熟習此項技藝者易於了解，本發明之目標化合物藉由選擇該等去保護反應可容易地予以製備。
2)R62代表氫，Cyc1代表於位置4與Cyc3連接且具有R1-hal之咪唑環之式(I)化合物，亦即，式(I-II-b)所示化合物：
Figure TWI613199BD00936
 [式中R1-hal代表氟、氯、溴或碘，其他符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式2所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00937
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式2中，從式(I-II-a)所示化合物成為式(I-II-b)所示化合物之反應為鹵化反應。
該鹵化反應為一般悉知；例如，於-20℃至回流溫度下，式(I-II-a)所示化合物與溴化或氯化劑例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基-乙內醯脲於適當溶劑例如乙腈、氯仿或四氫呋喃中之反應可提供式(I-II-b)所示化合物。
3)R62代表氫，Cyc1代表於位置2與Cyc3連接之咪唑環之式(I)化 合物，亦即，式(I-III-a)所示化合物：：
Figure TWI613199BD00938
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]與式(I-III-b)所示化合物：
Figure TWI613199BD00939
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式3所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00940
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式3中，從式(II)所示化合物成為式3c所示化合物 之反應可如下文所述予以製備。
式3b所示化合物可於溫度約-20℃至回流溫度下，於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲氧乙烷等)中，以醯鹵化劑(例如，草醯氯、亞硫醯氯、1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺等)處理式(II)所示經適當官能基化之化合物，隨後於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷，己烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈等)中，使所得醯鹵與重氮甲烷或(三甲矽基)重氮甲烷反應予以製備。式3c所示化合物可於有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷，己烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈等)中，以HX(例如，鹽酸、氫溴酸等)處理式3b所示化合物予以製備。
從式3c所示化合物成為式(I-III-a)所示化合物之反應為咪唑形成反應；該咪唑形成反應可以如上文反應圖式1中敘述之相同方法進行。
從式(I-III-a)所示化合物成為式(I-III-b)所示化合物之反應為鹵化反應；該鹵化反應如反應圖式2中敘述相同方法進行。
4)R62代表氫，Cyc1代表1,3,4-三唑環之式(I)化合物，亦即，式(I-IV)所示化合物：
Figure TWI613199BD00941
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式4所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00942
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式4中，從式(II)所示化合物成為式4b所示化合物之反應為醯胺化反應；該醯胺化反應可以如反應圖式1中敘述之相同方法進行。
從式4b所示化合物成為式(I-IV)所示化合物之反應為1,3,4-三唑形成反應；1,3,4-三唑形成反應為一般悉知；例如，可於適當溶劑例如乙酸、二甲苯或甲苯中，加熱式4b所示化合物進行反應，得到式(I-IV)所示化合物。
5)R62代表氫，Cyc1代表嗒
Figure TWI613199BD00943
酮環之式(I)化合物，亦即，式(I-V)所示化合物：
Figure TWI613199BD00944
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式5所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00945
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式5中，從式(III)所示化合物成為式5a所示化合物之反應可如下文所述予以製備。
式5a所示化合物可於溶劑例如四氫呋喃中，鹼例如正丁鋰存在下，以甲膦酸二甲酯處理式(III)所示經適當官能基化之化合物予以製備。
從式5a所示化合物成為式(I-V)所示化合物之反應為Horner-Wadsworth-Emmons反應。
該Horner-Wadsworth-Emmons反應為一般悉知；例如，於溶劑例如乙醇或四氫呋喃中，鹼例如碳酸鉀存在下，由式5a所示化合物與式5b所示化合物得到α,β-不飽和酮衍生物，然後使其與H2NNHR1-1所示經適當取代之肼衍生物縮合，得到式(I-V)所示化合物。
6)R62代表氫，Cyc1代表1,2,3-三唑環之式(I)化合物，亦即，式(I-VI)所示化合物：
Figure TWI613199BD00946
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式6所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00947
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式6中，從式(II)所示化合物成為式6a所示化合物之反應為醯胺化反應；該醯胺化反應可使用N,O-二甲羥胺代替式1c所示化合物，以如反應圖式1中敘述之相同方法進行。
從式6a所示化合物成為式6b所示化合物之反應可如下文所述予以製備。
式6b所示化合物可以氫化鋁鋰或氫化二異丁鋁之四氫呋喃溶液處理式6a所示經適當官能基化之化合物，得到式6b所示化合物而製備。
從式6b所示化合物成為式6c所示化合物之反應可如下文所述予以製備。
式6c所示化合物可於溶劑例如甲醇中，鹼例如碳酸鉀存在下，以(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯處理式6b所示經適當官能基化之化合物予以製備。
從式6c所示化合物成為式(I-VI)所示化合物之反應為Huisgen反應；該Huisgen反應可如下文所述予以製備。
式(I-VI)所示化合物可於銅(II)鹽例如硫酸銅(II)、抗壞血酸鹽例如抗壞血酸鈉與鹼例如氫氧化鈉存在下，處理式6c所示經適當官能基化之化合物與式6d所示經適當取代之化合物，於加熱及/或微波照射下得到式(I-VI)所示化合物而製備。
7)R62代表氫，Cyc1代表1,2-
Figure TWI613199BD00948
唑環之式(I)化合物，亦即，式(I-VII)所示化合物：
Figure TWI613199BD00949
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式7所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00950
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式7中，從式7a所示化合物成為式7c所示化合物之反應可如下文所述予以製備。
式7c所示化合物可於溶劑例如第三丁醇與水中，以羥胺鹽酸鹽處理式7a所示經適當官能基化之化合物，以提供式7b所示對應之肟化合物，其可利用以氧化劑例如氯胺-T三水合物處理，轉化為式7c所示腈氧化物予以製備。
從式(II)所示化合物成為式7d所示化合物之反應可以如反應圖式6中所述之相同方法製備。
從式7d所示化合物成為式(I-VII)所示化合物之反應可如下文所述予以製備。
式(I-VII)所示化合物可於有或無微波照射，溫度大約20℃至 回流溫度下，於溶劑例如第三丁醇與水中，銅(II)鹽例如硫酸銅(II)與銅粉存在下，使式7c所示化合物與式7d所示化合物結合予以製備。
8)R62代表氫之式(I-A)化合物，亦即，式(I-A-H)所示化合物，可以如反應圖式1至7中敘述之相同方法，由式(II-A)所示化合物或式(III-A)所示化合物利用Cyc1環形成反應予以製備。
Figure TWI613199BD00951
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
R62為氫，Y為C(H)及U為CH2之式(II-A)與式(III-A)所示化合物，亦即，分別為式(II-A-I)與(III-A-I)所示化合物，可如反應圖式8所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00952
 式中Lg代表三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、氯或溴，R8a代表C1-4烷基、RB-1與RB-2代表氫，或RB-1與RB-2可連接在一起形成-C(CH3)2C(CH3)2-，其他符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式8中，式(IV)所示經適當保護化合物之醯亞胺酯形成反應可於溶劑例如二氯甲烷、乙腈或碳酸二甲酯中或無溶劑下，使用烷化劑例如四氟硼酸三甲氧鎓、四氟硼酸三乙氧鎓或硫酸二甲酯形成式8a所示醯亞胺酯化合物而進行。
式8a所示醯亞胺酯化合物可於溫度約20℃至回流溫度下，於有機鹼例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉中，與式8b所示經適當保護之1,3-丙酮二羧酸縮合，以提供式8c所示之二酯化合物。
式8c所示之二酯化合物可以如上述用於羧基之去保護反應之相同方法轉化為式8d所示對應之二羧酸。
式8d所示二羧酸之去羧反應可於回流下，以酸例如鹽酸或2,4,6-三氯苯酚(trichlorophenol)處理而進行，得到式8e所示之羧酸。
式8e所示化合物之酯化反應可於回流溫度，酸例如鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸存在下，於溶劑例如甲醇或乙醇中進行，得到式8f所示之酯化合物。
式8f所示之酯化合物可於鹼例如三乙胺或二異丙基乙胺存在下或不含鹼，於溶劑例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃中或無溶劑下，於溫度約0℃至回流溫度，以三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺醯亞胺、2-[N,N-雙(三氟甲磺醯基)胺基]吡啶、對甲苯磺醯氯、氧氯化磷、氧溴化磷處理，轉化為式(V-I)所示化合物。
於溫度約70℃至回流溫度，有或無膦配體例如三苯膦、三第三丁膦或1,1'-雙(二苯膦)鐵莘之下，使用觸媒例如肆(三苯膦)鈀(0)、氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)、乙酸鈀(II)或雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0)，於溶劑例如1,4-二
Figure TWI613199BD00953
烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸中，鹼例如無水碳酸銫、氟化銫、碳酸鈉或磷酸鉀存在下，式(V-I)所示化合物與式(VI)所示經適當官能基化之芳基硼酸或酯化合物間之鈴木偶合反應，提供式(III-A-I)所示化合物。
於經適當取代之硼酸或酯化合物非市售可得之情形下，4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷中間體可使用Ishiyama,T.et al.(J.Org.Chem.1995,60(23),7508)之方法，經由鈀傳介之與二硼類化合物例如雙(頻哪醇酯(pinacolato))二硼之偶合反應，以對應之芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯製備。替代地，對應之硼酸可利用 芳基/雜芳基鹵化物之金屬-鹵素交換，以三烷氧硼酸酯試劑終止反應，經水性化處理，提供硼酸化合物(Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Review,1995,95,2457)而製備。替代地，式(V-I)所示化合物可利用上文敘述之相同方法，轉化為式(VII-I)所示對應之4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷中間體化合物。
式(VII-I)所示化合物與式(VIII)所示經適當官能基化之芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯化合物間之鈴木偶合，提供式(III-A-I)所示化合物。
式(III-A-I)所示化合物可以如上述之去保護反應，轉化為式(II-A-I)所示化合物。
9)Y為N及U為CH2之式(II-A)與式(III-A)所示化合物，亦即，分別為式(II-A-II)與式(III-A-II)所示化合物，可如反應圖式9所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00954
 式中X1代表羥基、氯或-O-C1-4烷基，其他符號具有上文所述之相同意義。
反應圖式9中，於溫度約20℃至回流溫度下，於溶劑例如乙醇中，以銨鹽例如氯化銨處理式8a所示醯亞胺酯化合物，提供式9a所示之脒化合物。
式9a所示脒化合物可利用如上述用於醯胺化反應之相同方法，與式9b所示之丙二酸衍生物例如丙二酸一乙酯或乙基丙二醯氯縮合，得到醯化之脒中間體，然後環化以提供式9c所示之嘧啶酮化合物。
式9c所示嘧啶酮化合物可以反應圖式8中所述之相同方法，轉化為式(II-A-II)或式(III-A-II)所示化合物。
替代地，式9a所示脒化合物可於溫度約20℃至回流溫度下，於溶劑例如甲苯中，鹼例如三乙胺存在下，與式9d所示經適當取代之β-酮酯化合物縮合，得到式(III-A-II)所示化合物。
式(III-A-II)所示化合物可以如上述之去保護反應，轉化為式(II-A-II)所示化合物。
10)Y為C(H)及U為S之式(II-A)與式(III-A)所示化合物，亦即，分別為式(II-A-III)與式(III-A-III)所示化合物，可如反應圖式10所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00955
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式10中，式(III-A-III)所示化合物可由式10b所示經醯化之Meldrum氏酸衍生物[其係使用Hans,E.et al.(J.Org.Chem.2001,66,6756)之方法，以式10a所示化合物製備]予以製備。
式(III-A-III)所示化合物可以如上述之去保護反應，轉化為式(II-A-III)所示化合物。
11)R62為氫，Y為C(H)或N，U為CH2或S及至少一個R6為Cyc10之式(I-A)所示化合物，亦即，式(I-A-IV)所示化合物：
Figure TWI613199BD00956
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式11所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00957
 式中R6-2代表胺、氟、氯、溴或碘，其他符號具有如上述之相同意義。
於反應圖式11中，Cyc10可於適當合成階段，由Cyc10形成反應構成；Cyc10形成反應可利用下文反應圖式12至16中敘述之方法製備。
見述於反應圖式11中之例如鈴木偶合、Cyc1形成等反應可利用如上文敘述之相同方法製備。
12)Cyc2為芳基或雜芳基，Cyc10為於位置1與Cyc2連接之四唑環之式(I-A-IV)所示化合物，亦即，式(I-A-IV-I)所示化合物：
Figure TWI613199BD00958
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式12所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00959
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式12中，式(VIII-a-I)所示之經適當取代之芳基或雜芳基胺可利用於溫度約0℃至95℃下，以疊氮化鈉與原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯之乙酸溶液處理，轉化為式(VIII-b-I)所示之四唑化合物。
式(VIII-b-I)所示化合物可以如反應圖式11所述之相同方法，轉化為式(I-A-IV-I)所示化合物。
替代地，該四唑環形成反應可如反應圖式11中所示，於適當合成階段使用具芳基或雜芳胺基之中間體進行。
13)Cyc2為芳基或雜芳基及Cyc10為於位置1與Cyc2連接之1,2,3-三唑環之式(I-A-IV)所示化合物，亦即，式(I-A-IV-II)所示化合物：
Figure TWI613199BD00960
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式13所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00961
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式13中，式(VIII-a-I)所示經適當取代之芳基或雜芳基胺化合物可於酸例如鹽酸水溶液存在下，產生對應之重氮鹽，其可以疊氮化鈉水溶液處理，形成式(VIII-a-II)所示對應之疊氮化物。替代地，式(VIII-a-I)所示經適當取代之芳基或雜芳基胺化合物可於溫度約0℃至40℃下，以三甲基疊氮矽烷及亞硝酸第三丁酯之乙腈溶液處理，轉化為式(VIII-a-II)所示對應之疊氮化物。
式(VIII-a-II)所示之疊氮化物可於回流溫度下，於溶劑例如甲苯中，以經適當取代之炔處理，得到式(VIII-b-II)所示之1,2,3-三 唑衍生物。
式(VIII-b-II)所示化合物可以如反應圖式11中所述之相同方法，轉化為式(I-A-IV-II)所示化合物。
替代地，1,2,3-三唑環形成反應可如反應圖式11中所示，於適當合成階段使用具芳基或雜芳胺基之中間體進行。
14)Cyc2為芳基或雜芳基及Cyc10為於位置1與Cyc2連接之4-氯-1,2,3-三唑之式(I-A-IV)所示化合物，亦即，式(I-A-IV-III)所示化合物：
Figure TWI613199BD00962
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式14所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00963
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式14中，式(VIII-a-II)所示經適當取代之芳基或雜芳基疊氮化物可於回流下，於溶劑例如甲苯中，以乙炔基-三正丁錫處理，得到式(VIII-b-III)所示之4-三丁錫烷基-1,2,3-三唑。
式(VIII-b-III-I)所示化合物可於溫度大約20℃至回流溫度下，於溶劑例如乙腈中，以N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基-乙內醯脲處理式(VIII-b-III)所示前驅體化合物予以製備。
式(VIII-b-III-I)所示化合物可以如反應圖式11中所述之相同方法，轉化為式(I-A-IV-III)所示化合物。
替代地，4-氯-1,2,3-三唑環形成反應可如反應圖式11中所示，於適當合成階段使用具芳基或雜芳胺基之中間體而進行。
15)Cyc2為芳基或雜芳基及Cyc10為於位置1與Cyc2連接之1,2-吡唑之式(I-A-IV)所示化合物，亦即，式(I-A-IV-IV)所示化合物：
Figure TWI613199BD00964
 [式中RA-15代表氫或C1-4烷基，其他符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式15所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00965
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式15中，式(VIII-a-IV)所示經適當取代之芳基或雜芳基氟化物可於溫度大約20℃至100℃下，於溶劑例如N,N-二甲基乙醯胺中，鹼例如碳酸銫存在下，以經適當取代之1,2-吡唑處理，轉化為式(VIII-b-IV)所示之1,2-吡唑化合物。
式(VIII-b-IV)所示化合物可以如反應圖式11中所述之相同方法，轉化為式(I-A-IV-IV)所示化合物。
16)Cyc10代表4-氟-1,2-吡唑之式(I-A-IV)所示化合物，亦即，式(I-A-IV-V)所示化合物：
Figure TWI613199BD00966
 [式中所有符號具有上文所述之相同意義]可如反應圖式16所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00967
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式16中，式(VIII-b-IV-I)所示化合物可於溫度約20℃至100℃下，於溶劑例如乙腈中，利用以氟化劑例如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)處 理，轉化為式(VIII-b-IV-II)所示之4-氟-1,2-吡唑化合物。
式(VIII-b-IV-II)所示化合物可以如反應圖式11中所述之相同方法，轉化為式(I-A-IV-V)所示化合物。
17)式(I-B)化合物可如反應圖式17所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00968
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式17中，經適當取代之4-羥基-2-哌喃酮衍生物17a可於溫度約20℃至回流溫度，於鹼例如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液存在下，以經適當取代之胺基酸衍生物17b處理，得到式17c所示之羧酸化合物。
式17c所示羧酸可利用如先前所述之酯形成反應及脫離基形 成反應，轉化為式(V-B-1)所示對應之酯化合物。式(V-B-1)所示之酯化合物可利用如上文敘述之方法，轉化為式(I-B)所示化合物。
18)式(I-C)化合物可如反應圖式18所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00969
 式中所有符號具有上文所述之相同意義。
於反應圖式18中，市售可得或可利用上文敘述方法製備之式(VI-a)所示經適當取代之硼酸酯衍生物可使用式IX所示之2,4-二氯嘧啶衍生物，以如上文敘述之鈴木偶合反應轉化為式18a所示之4-芳基-6-氯嘧啶化合物。
式18a所示之4-芳基-6-氯嘧啶化合物可於溫度大約20℃至回流溫度下，以酸例如鹽酸處理，水解成為式18b所示之4-芳基-嘧啶酮化合物by。
式18b所示4-芳基-嘧啶酮化合物可利用如上文敘述之相同方法，以式18c所示之烷化劑處理，轉化為式(III-C-I)所示之酯化合物。
式(III-C-I)所示酯化合物可利用Cyc10-C形成反應，轉化為式(III-C-II)所示之化合物；該Cyc10-C形成反應可以如先前敘述之相同方法進行。
式(III-C-II)所示化合物可以如上文敘述之用於Cyc1形成反應之相同方法，轉化為式(I-C)所示化合物。
19)Y代表C(R5)及至少一個R5或R62代表鹵素之式(I)所示化合物，亦即，式(I-II-1)、(I-II-2)或(I-II-3)所示化合物：
Figure TWI613199BD00970
 [式中R5-1與R62-1代表氯或溴，其他符號具有如上述之相同意義]可如反應圖式19所概述予以製備：
Figure TWI613199BD00971
於反應圖式19中，從式(III)所示化合物成為式(III-II-1)、(III-II-2)與(III-II-3)所示化合物之反應為鹵化反應。
該鹵化反應為一般悉知；例如，-20℃至回流溫度下，於適當溶劑例如乙腈、氯仿或四氫呋喃中，式(III)所示化合物與溴化或氯化劑例如N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺或1,3-二氯-5,5-二甲基-乙內醯脲之反應，提供式(III-II-1)、(III-II-2)與(III-II-3)所示化合物。式(III-II-1)、(III-II-2)與(III-II-3)所示羧酸可分別利用如上文敘述之方法，轉化為式(I-II-1)、(I-II-2)與(I-II-3)所示化合物。
本發明化合物可利用上文敘述之反應或經修飾之變異反應予以製備。
其他起始化合物或作為試劑用之化合物為已知化合物，其可容易地利用諸已知方法之組合進行製備，例如，見述於Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Willey & Sons Inc,1999)或Elmer J.Rauckman et al.,J.Org.Chem.,vol.41,No.3,1976, p564-565等中之方法。
於本說明書之各反應中，為熟習此項技藝者顯知之加熱反應可使用水浴、油浴、沙浴、加熱塊或利用微波進行。
於本說明書之各反應中，可使用由聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯或聚乙二醇等)支撐之固相試劑。
於本說明書之各反應中，所得產物可以習知技術純化；例如，可利用於常壓或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高效液相層析法、薄層色析法、離子交換樹脂、清除劑(scavenger)樹脂、管柱層析法、洗滌、研製或再結晶等，於各反應階段後或數個反應階段之後進行純化。
於使用聚苯乙烯樹脂之本說明書之各反應中，所得產物可利用習知技術予以純化；例如，可以溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯、乙酸/甲苯等)多次洗滌以進行純化。
毒性：
式(I)所示化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物、或其前藥之毒性很低，因此被認為可安全地作為醫藥用途。
藥物上之應用：
本發明化合物可用於治療；因此本發明提供用於治療處理人體或動物體之如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥。
本發明亦提供包含如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥、及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組成物。
該醫藥組成物通常含有多達85重量%本發明化合物；更典型地為含有多達50重量%本發明化合物。較佳之醫藥組成物係無菌且不含熱原。再者，本發明提供之醫藥組成物通常含有實質上為純光學異構物之本發明化合物。
本發明化合物依慣例可全身性或局部投與，通常係經口或非經口投與。
投與病患治療有效量之本發明化合物時，所投與之劑量視例如年齡、體重、症狀、所需治療效果、投與途徑、及治療持續時間而定。經口投與時，成人每人之劑量通常為1mg至1000mg，每天多達數次；非經口投與(較佳為靜脈內投與)時，為1mg至100mg，每天多達數次，或自靜脈每天持續投與1至24小時。
如上述，所用劑量取決於各種條件；因此，存在可使用低於或高於上文具體指定範圍劑量之情況。
本發明化合物或醫藥組成物，例如，可呈供經口投與用之固體型、供經口投與用之液體型、供非經口投與用之注射劑、擦劑或栓劑投與。較佳為，本發明化合物或醫藥組成物係經口投與。
供經口投與用之固體型包括壓縮錠劑、丸劑、膠囊、可分散粉劑、與粒劑。膠囊包括硬膠囊與軟膠囊。
此類固體型中，一或多種活性化合物可與賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微結晶纖維素或澱粉)、黏合劑(例如羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鋁鎂)、崩解劑(例如纖維素乙醇酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、安定劑、溶液佐劑(例如麩胺酸或天冬胺酸、解聚劑如澱粉、海藻酸、海藻膠或澱粉乙醇酸鈉；泡騰(effervescent)混合物、染料、甜味劑、潤濕劑例如卵磷脂、 聚山梨醇酯、十二烷基硫酸酯；及，一般而言，於醫藥調配物中使用之無毒性且不具藥理活性之物質摻合；根據一般藥物實施中悉知之方法(例如，利用混合、粒化、製錠、被覆糖衣、或包膜等程序)製備。若需要，則該等固體可被覆包衣劑(例如糖、明膠、羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素)，或被覆一或多層膜。再者，塗層可包括可吸收材料(例如明膠)膠囊內之內容物(containment)。
供經口投與用之液體型包括醫藥上可接受之溶液、懸浮液、乳液、糖漿與酏劑。此類型中，可使一或多種活性化合物溶解、懸浮或乳化於此項技藝中常使用之稀釋劑(例如純水、乙醇或其混合物)中。此外，此類液體型亦可包含若干添加劑、例如潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑或緩衝劑。糖漿可含例如蔗糖或帶有甘油之蔗糖及/或甘露糖醇及/或山梨糖醇等作為載劑。
懸浮液與乳液可含例如天然膠、洋菜、海藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、或聚乙烯醇等作為載劑。肌內注射用之懸浮液或溶液，可含活性化合物與醫藥上可接受之載劑如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類如丙二醇，若需要，則含適量利多卡因(lidocaine)鹽酸鹽。
注射或輸注用之溶液可含例如無菌水作為載劑，或較佳為可呈無菌、水性、等滲壓鹽水(saline)等形式。
非經口投與用之注射劑包括無菌水溶液、懸浮液、乳液及使用前立即溶於或懸浮於注射用溶劑中之固體型。於注射劑中，可使一或多個活性化合物溶解、懸浮或乳化於溶劑中。該等溶劑可 包括注射用蒸餾水、鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、醇例如乙醇、或其混合物。注射劑可包含若干添加劑，例如安定劑、溶液佐劑(例如麩胺酸、天冬胺酸或POLYSORBATE80(註冊商標))、懸浮劑、乳化劑、舒緩劑、緩衝劑、防腐劑；其等可於最後步驟殺菌，或可根據無菌方法製備；亦可呈無菌固體型形式(例如冷凍乾燥產物)製造，於使用前，方使其溶於無菌水或一些供注射用之其他無菌稀釋劑中。
非經口投與用之其他形式包括外用液體、軟膏及皮膚擦劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑與陰道栓劑，其等包含一或多種活性化合物，可利用本質上已知之方法製備。
噴霧劑可包含稀釋劑以外之附加物質，常見使用的為安定劑例如亞硫酸氫鈉及能賦予等滲壓性之緩衝劑，例如，等滲緩衝劑如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸。
式(I)所示之本發明化合物可作為XIa因子之強力且具選擇性之抑制劑，具強力抗凝血活性及/或良好口服可用性。特別是，本發明化合物可作為XIa因子抑制劑或XIa因子與血漿激肽釋放酶之雙重抑制劑。因此，本發明化合物可用於預防及/或治療血栓栓塞性疾病。本發明化合物之一優點為其於口服給藥後可提供對FXIa之高抑制活性與強力抗凝血活性及/或高血漿暴露程度。
因此，本發明提供用於治療或預防血栓栓塞性疾病之上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥；亦提供罹患或易患血栓性栓塞病患之治療方法，該方法包括投與該病患有效量之如上文界定之式(I)化合物、或其 醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥。再者，本發明提供使用如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥製造用於治療或預防血栓性栓塞藥劑之用途。
血栓栓塞性疾病，舉例而言，可選自包括動脈心血管血栓性栓塞疾患、靜脈心血管血栓性栓塞疾患、動脈腦血管血栓性栓塞疾患、靜脈腦血管血栓性栓塞疾患與於心臟腔室或周邊血液循環之血栓性栓塞疾患之組群。
更具體而言，動脈心血管血栓性栓塞疾患之實例可為冠狀動脈疾病、缺血性心肌症、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈血栓症、不穩定型心絞痛與非Q波心肌梗塞之缺血性併發症、醫藥上處置或隨後經皮冠狀動脈介入性治療之急性ST波段上升型心肌梗塞、心絞痛(例如穩定型勞累性心絞痛、變異型心絞痛、不穩定型心絞痛)、心肌梗塞(例如初次心肌梗塞或復發性心肌梗塞)、急性心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術後之再閉塞與再狹窄、經皮冠狀動脈氣球擴張術/冠狀動脈支架置入術後或冠狀動脈血栓溶解療法後之再閉塞與再狹窄、缺血性猝死。靜脈心血管血栓性栓塞疾患之實例可為於較大範圍之一般手術、腹部手術、髖關節置換手術、膝關節置換手術、髖部骨折手術、多發性骨折、多重受傷、創傷、脊髓損傷、燒傷、重症加護病房中之深部靜脈血栓症(DVT)及/或肺栓塞(PE)；嚴重限制移動性醫療病患於急性疾病期間之DVT及/或PE；癌症病患化療中之DVT及/或PE；中風病患之DVT及/或PE；帶或不帶PE(肺栓塞)之症狀或無症狀DVT。動脈腦血管血栓性栓塞疾患之實例可為中風、缺血性中風、急性中風、非瓣 膜性或瓣膜性心房纖維性顫動病患之中風、腦動脈性血栓症、腦梗塞、短暫性腦缺血發作(TIA)、小裂隙阻塞、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腦動脈性栓塞、腦血栓症、腦血管疾患、無症狀腦梗塞。
靜脈腦血管血栓性栓塞疾患之實例可為顱內靜脈血栓症、腦栓塞、腦血栓症、靜脈竇血栓症、顱內靜脈竇血栓症、海綿靜脈竇血栓症。於心臟腔室或周邊血液循環之血栓性栓塞疾患之實例可為靜脈血栓症、全身性靜脈血栓性栓塞症、血栓性靜脈炎、非瓣膜性或瓣膜性心房纖維性顫動、瀰漫性血管內凝血(DIC)、腎栓塞、動脈粥狀硬化症、動脈粥狀血栓症、周邊動脈阻塞性疾病(PAOD)、周邊動脈疾病、動脈栓塞、及由醫療植入物、裝置、或程序，其中血液暴露於促進血栓形成之人工表面(例如導管、支架、人工心臟瓣膜、或血液透析器)導致之血栓症。
較佳為，血栓性栓塞疾患係選自不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞(例如初次心肌梗塞或復發性心肌梗塞)、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥狀硬化症、周邊動脈阻塞性疾病、靜脈血栓症、深部靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、腦動脈血栓症、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、及由醫療植入物、裝置、或程序，其中血液暴露於促進血栓形成之人工表面(例如，導管、支架、或人工心臟瓣膜)導致之血栓症。
本發明化合物亦可與一或多種進一步之治療劑組合投與。因此，於另一具體例中，本發明提供治療血栓性栓塞疾患之方法，包括：投與有其需要之病患治療有效量之第一與第二治療劑，其 中第一治療劑係如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥；第二治療劑係選自第二XIa因子抑制劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、與纖維蛋白溶解劑之至少一製劑。較佳為，第二治療劑係選自殺鼠靈、未區分肝素、低分子量肝素[例如，達那肝素(danaparoid)、依諾肝素(enoxaparin)、貝米肝素(bemiparin)、達肝素(dalteparin)、那屈肝素(nadroparin)、帕肝素(parnaparin)、利維肝素(reviparin)、亭紮肝素(tinzaparin)、阿地肝素(ardeparin)、阿都米肝素(adomiparin)、瑟莫羅培林(semuloparin)、RO-14、RO-16、GCC-4401C]、合成五醣類[例如，磺達肝癸(fondaparinux)、艾卓肝癸(idraparinux)、生物素醯化艾卓肝癸(idrabiotaparinux)、EP-42675、EP-217609、EP-224283]、合成十六醣類(例如，SSR128428)、Xa因子抑制劑[例如，利伐沙班(rivaroxaban)、依度沙班(edoxaban)、阿哌沙班(apixaban)、貝曲沙班(betrixaban)、奥米沙班(otamixaban)、達瑞沙班(darexaban)、利達沙班(letaxaban)、813893、艾立沙班(eribaxaban)、AVE-3247、R-1663、BMS-344577、TAK-239]、凝血酶抑制劑[阿加曲班(argatroban)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、他諾吉群(tanogitran)、皮膚素(dermatan)、水蛭素(hirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、地西盧定(desirudin)、來匹盧定(lepirudin)、NU-172、DP-4088、RWJ-671818、BL-5030]、抗凝血酶III(例如，凍乾濃縮之人類抗凝血酶III、KW-3357)、凝血酶調節素(例如，凝血酶調節素α)、非類固醇抗發炎藥物[例如，阿司匹靈、乙醯胺酚、可待因、伊布洛芬、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、消炎痛(indomethacin)、甲芬那酸 (mefenamate)、哚昔康(droxicam)、吲哚布芬(indobufen)、待克菲那(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、芬太尼(fentaynl)、酮咯酸(ketorolac)、甲芬那酸、嗎啡、非那西汀(phenacetin)、舒芬太尼(sufentanyl)]、P2Y12受體拮抗劑[例如，得泰寧(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷洛(ticagrelor)、依利格雷(elinogrel)]、磷酸二酯酶-III抑制劑[例如，二吡待摩(dipyridamole)、西羅塔唑(cilostazol)]、磷酸二酯酶-V抑制劑[例如，西地那非(sildenafil)]、血清素2拮抗劑[例如，沙格雷酯(sarpogrelate)]、前列腺素E1促效劑[例如，前列地爾(alprostadil)、利馬前列素(limaprost)、依拉前列素(ecraprost)]、前列腺素I2促效劑[例如，異丁司特(ibudilast)、伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、前列腺環素(epoprostenol)]、凝血脂素A合成抑制劑[例如，奧扎格雷(ozagrel)]、凝血脂素A2受體拮抗劑[例如，塞曲司特(seratrodast)、雷馬曲班(ramatroban)、特蘆曲班(terutroban)、伊非曲班(ifetroban)]、醣蛋白IIb/IIIa阻斷劑[例如，替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、整合素(integrelin)]、蛋白酶激活受體-1拮抗劑[例如，沃拉柏盛(vorapaxar)]及纖維蛋白溶解劑[例如，組織型纖維蛋白溶酶原激活物、阿尼普酶(anistreplase)、孟替普酶(monteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、德莫普酶(desmoteplase)、安地普酶(amediplase)、THR-100、尿激酶、奧克纖溶酶(ocriplasmin)、那沙普酶(nasaruplase)β、鏈球菌激酶]之至少一製劑。較佳為，第二治療劑為至少一個抗血小板劑。較佳為，該抗血小板劑係得泰寧、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、依利格雷、西羅塔唑、 沙格雷酯、伊洛前列素、二吡待摩、貝前列素、利馬前列素、奧扎格雷、沃拉柏盛及/或阿司匹靈、或其組合物。本發明亦提供用於治療或預防血栓栓塞性疾病之組合選自上文列舉之第二治療劑之如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥。本發明亦提供使用組合選自上文列舉之第二治療劑之如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥製造用於治療或預防血栓性栓塞藥劑之用途。
於另一具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如上文界定之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、其N-氧化物、其溶劑合物或其前藥，及附加之治療劑。較佳為，進一步之附加治療劑係選自鉀離子通道開放劑、鉀離子通道阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑、鈉氫離子交換蛋白抑制劑、鈉鉀幫浦抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓劑、促血栓溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、ATP酶抑制劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、抗發炎劑、抗氧化劑、血管生成調節劑、抗骨質疏鬆症製劑、激素替代療法、激素受體調節劑、口服避孕劑、減重劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗潰瘍與胃食道逆流症製劑、生長激素劑及/或生長激素促分泌物、擬甲狀腺劑(thyroid mimetics)、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、降膽固醇/脂質劑及脂質譜療法(lipid profile therapies)、及模擬缺血前置處理及/或心肌靜止之製劑、或其等之組合物。
於另一具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其進一步包 含選自抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗糖尿病劑、抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣離子通道阻斷劑、鉀離子通道阻斷劑、降膽固醇/脂質劑、或其等之組合物之附加治療劑。
於另一具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其進一步包含選自殺鼠靈、未區分肝素、低分子量肝素(例如，達那肝素、依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、帕肝素、利維肝素、亭紮肝素、阿地肝素、阿都米肝素、瑟莫羅培林、RO-14、RO-16、GCC-4401C)、合成五醣類(例如，磺達肝癸、艾卓肝癸、生物素醯化艾卓肝癸、EP-42675、EP-217609、EP-224283)、合成十六醣類(例如，SSR128428)、Xa因子抑制劑(例如，利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、貝曲沙班、奥米沙班、達瑞沙班、利達沙班、813893、艾立沙班、AVE-3247、R-1663、BMS-344577、TAK-239)、凝血酶抑制劑(阿加曲班、美拉加群、希美加群、達比加群、他諾吉群、皮膚素、水蛭素、比伐盧定、地西盧定、來匹盧定、NU-172、DP-4088、RWJ-671818、BL-5030)、抗凝血酶III(例如，冷凍乾燥之濃縮人類抗凝血酶III、KW-3357)、凝血酶調節素(例如，凝血酶調節素α)、非類固醇類抗發炎藥物(例如，阿司匹靈、乙醯胺酚、可待因、伊布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸、哚昔康、吲哚布芬、待克菲那、苯磺唑酮、吡羅昔康、芬太尼、酮咯酸、嗎啡、非那西汀、舒芬太尼)、P2Y12受體拮抗劑(例如，得泰寧、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、依利格雷)、磷酸二酯酶-III抑制劑(例如，二吡待摩、西羅塔唑)、磷酸二酯酶-V抑制劑(例如，西地那非)、血清素2拮抗劑(例如，沙格雷酯)、前列腺素 E1促效劑(例如，前列地爾、利馬前列素、依拉前列素)、前列腺素I2促效劑(例如，異丁司特、伊洛前列素、貝前列素、前列腺環素)、凝血脂素A合成抑制劑(例如，奧扎格雷)、凝血脂素A2受體拮抗劑(例如，塞曲司特、雷馬曲班、特蘆曲班、伊非曲班)、醣蛋白IIb/IIIa阻斷劑(例如，替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、整合素)、蛋白酶激活受體1拮抗劑(例如，沃拉柏盛)及纖維蛋白溶解劑(例如，組織型纖維蛋白溶酶原激活物、阿尼普酶、孟替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、德莫普酶、安地普酶、THR-100、尿激酶、奧克纖溶酶、那沙普酶β、鏈球菌激酶)之附加治療劑。較佳為，第二治療劑為至少一個抗血小板劑。較佳為，該抗血小板劑係得泰寧、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、依利格雷、西羅塔唑、沙格雷酯、伊洛前列素、二吡待摩、貝前列素、利馬前列素、奧扎格雷、沃拉柏盛及/或阿司匹靈、或其等之組合物。
於較佳具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其中該附加治療劑係選自血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素-1(AT-1)受體拮抗劑、β腎上腺素受體拮抗劑、內皮素A(ETA)受體拮抗劑、ETA/AT-1雙重受體拮抗劑、與血管胜肽酶抑制劑之抗高血壓劑；選自IKur抑制劑之抗心律不整劑；選自凝血酶抑制劑、抗凝血酶-III活化劑、肝素輔因子II活化劑、其他XIa因子抑制劑、其他激肽釋放酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)之抑制劑、凝血酶激活之纖維蛋白分解抑制劑(TAFI)之抑制劑、VIIa因子抑制劑、IXa因子抑制劑、XIIa因子抑制劑與Xa因子抑制劑之抗凝血劑；或選自醣蛋白IIb/IIIa阻斷劑、蛋白酶激活受體-1拮抗劑、蛋白酶激活受體-4拮抗劑、磷酸二酯酶-III抑制劑、磷酸二 酯酶-V抑制劑、前列腺素E1促效劑、前列腺素I2促效劑、凝血脂素A合成抑制劑、凝血脂素A2受體拮抗劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12受體拮抗劑、凝血脂素受體拮抗劑、環氧合酶-1抑制劑、醣蛋白VI拮抗劑、醣蛋白Ib拮抗劑、生長休止特異性基因6產物拮抗劑與阿司匹靈之抗血小板劑；或其等之組合物。
於較佳具體例中，本發明提供一種醫藥組成物，其中該附加治療劑係抗血小板劑或其組合物。
茲利用下述實施例及生物例說明本發明，惟其不構成侷限。
下述實施例LC/MS分析中所用進行時間、溶劑及管柱條件係使用附加於分析結果之對應於上標a、b、c、d、e或f記述之下述條件：
a.進行時間3分鐘；0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸之乙腈溶液為移動相，Waters Atlantis® dC18，2.1mmx50mm，3μm管柱
b.進行時間7分鐘；0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸之乙腈溶液為移動相，Waters Atlantis® dC18，2.1mmx100mm，3μm管柱
c.進行時間4.5分鐘；0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸之乙腈溶液為移動相，Waters Atlantis® dC18，3mmx50mm，3μm管柱
d.進行時間6分鐘；0.1%三氟乙酸水溶液及0.1%三氟乙酸之乙腈溶液為移動相，WatersXterra® MS C18，3mmx50 mm，5μm管柱
e.進行時間5.5分鐘；0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸之乙腈溶液為移動相，Phenomenex® Kinetex-XB® C18，2.1mmx100mm， 1.7μm管柱
f.進行時間1.5分鐘；0.1%三氟乙酸水溶液及0.1%三氟乙酸之乙腈溶液為移動相，WatersACQUITY UPLC® BEH C18，2.1 mmx30mm，1.7μm管柱
g.進行時間7分鐘；2 mM碳酸氫銨水溶液為移動相A及乙腈為移動相B，Phenomenex® Gemini® C18，2.0mmx100mm，3μm管柱
見述於色層分離及TLC括號中之溶劑顯示溶洗或展開溶劑，於色層分離或TLC中所用溶劑比率以百分比混合物示出。當化合物被述為乾燥時，係使用無水硫酸鎂或鈉。NMR括號中之溶劑顯示測定中所用溶劑。DMSO代表二甲亞碸；CDCl3代表氘化氯仿。記述1HNMR光譜中，使用下述縮寫：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br.(寬峰)、app.(表觀峰)、obs.(模糊峰)。
本發明說明書中所用之化合物，包括下述實施例中之化合物，通常使用能依照IUPAC規則命名之電腦程式(Advanced Chemistry Development Inc.製造之ACD/Name®、ChemAxon Ltd製造之Excel用JChem或MarvinSketch)或IUPAC命名法命名。於下述各實施例中，實施例目標化合物之名稱見述於實施例編號之後，化合物有時稱為“標題化合物”。
實施例1：(2S)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD00972
於5-側氧基-L-脯胺酸乙酯(51.2g)之二氯甲烷(500mL)溶液中，添加四氟硼酸三甲基氧鎓(50.5g)，此混合物於室溫攪拌3小 時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(350mL)與水(50mL)，隨後以二氯甲烷萃取。乾燥合併之有機層，濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(42.2 g)。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯)。
實施例2：(3S)-7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00973
-3,8-二羧酸3-乙酯8-甲酯
Figure TWI613199BD00974
使實施例1製備之化合物(42.2 g)與3-側氧基戊二酸二甲酯(42.9 g)及三乙胺(2.40mL)結合，此混合物於120℃攪拌3小時。冷卻後，得到具下述物理性質之粗製標題化合物(85.6 g)。
LC/MS t R 1.55分鐘；MS(ES+)m/z 282(M+H)a。
實施例3：(3S)-7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00975
-3,8-二羧酸
Figure TWI613199BD00976
於實施例2製備之化合物(150.9 g)中，添加2 M氫氧化鈉(1130mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中，添加6 M鹽酸水溶液，過濾去除固體。濾餅依序以水及二氯甲烷洗滌，然後真空乾燥。濃縮濾液至850mL，過濾去除固體。如上述洗滌及乾燥濾餅，得到兩批具下述物理性質之標題化合物(31.7 g)。
LC/MS t R 0.50分鐘；MS(ES+)m/z 240(M+H)a。
實施例4：(3S)-7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00977
-3-羧酸
Figure TWI613199BD00978
於實施例3製備之化合物(31.7 g)中，依序添加6 M鹽酸(1140mL)與12 M鹽酸(200mL)，此混合物於140℃攪拌20小時。濃縮反應混合物，使該固體與甲苯共沸至乾，得到具下述物理性質之標題化合物(29.1 g)。
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 196(M+H)a。
實施例5：(3S)-7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00979
-3-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD00980
於實施例4製備之化合物(29 g)之乙醇(115mL)懸浮液中，添加濃硫酸(0.96mL)，此混合物於100℃攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到具下述物理性質之標題化合物(29.4 g)。
LC/MS t R 1.21分鐘；MS(ES+)m/z 224(M+H)a。
實施例6：(3S)-5-側氧基-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00981
-3-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD00982
於實施例5製備之化合物(29.4 g)之N,N-二甲基甲醯胺(190mL)溶液中，依序添加三乙胺(21.2mL)與1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲 基)磺醯基]甲磺醯胺(49.4 g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加水(400mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(20至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(31.3 g)。
LC/MS t R 1.89分鐘；MS(ES+)m/z 356(M+H)a。
實施例7：(3S)-7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00983
-3-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD00984
氮氣氛圍下，於實施例6製備之化合物(31.3 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD00985
烷(625mL)溶液中，添加4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(22.4 g)與氟化銫(33.5 g)。此混合物以氮氣脫氣，添加肆(三苯膦)鈀(0)(2.6 g)，於105℃攪拌反應混合物30分鐘。加水(700mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(25%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液，接著為1至5%甲醇之乙酸乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(24.3 g)。
LC/MS t R 1.87分鐘；MS(ES+)m/z 333(M+H)a。
實施例8：(3S)-7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00986
-3-羧酸
Figure TWI613199BD00987
於實施例7製備之化合物(12 g)之甲醇(120mL)溶液中，添加2 M氫氧化鈉(72mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。減壓去除甲醇，添加2 M鹽酸至溶液為pH 4。以乙酸乙酯萃取此溶液，隨後以2-丙醇與氯仿之1：1混合物萃取，乾燥合併之有機層，濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(10.1 g)。
LC/MS t R 1.58分鐘；MS(ES+)m/z 305(M+H)a。
實施例9：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00988
-3-羧酸
Figure TWI613199BD00989
於實施例8製備之化合物(9.3 g)之冰醋酸(glacial acetic acid)(150mL)溶液中，添加原甲酸三甲酯(10mL)，30分鐘後，添加疊氮化鈉(5.93 g)。此混合物於室溫攪拌16小時。進一步添加原甲酸三甲酯(1.7mL)與疊氮化鈉(1.0 g)，此混合物於室溫進一步攪拌16小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，以30分鐘逐滴添加亞硝酸鈉(5.32 g)之水溶液(50mL)，此混合物於0℃再攪拌1小時， 隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。使殘留物與甲苯共沸，得到具下述物理性質之標題化合物(10.9 g)。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 358(M+H)a。
實施例10：(3S)-7-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00990
-3-羧酸乙酯
於實施例7製備之化合物(10 g)之四氫呋喃(220mL)溶液中，依序添加二碳酸二第三丁酯(14.7 g)、三乙胺(8.2mL)與4-二甲胺吡啶(0.73 g)，此混合物於60℃攪拌2小時。於反應混合物中，添加飽和硫酸氫鉀水溶液(400mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(16.8 g)。
LC/MS t R 2.29分鐘；MS(ES+)m/z 555(M+Na)、533(M+H)、433(M-CO2C(CH3)3+H)a。
實施例11：(3S)-7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00991
-3-羧酸
於實施例10製備之粗化合物(17.6 g)之甲醇(80mL)溶液中，添加2 M氫氧化鈉(66mL)，此混合物於室溫攪拌48小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於水(200mL)中，隨後以二氯甲烷萃取。添加2 M鹽酸(66mL)於水層，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之乙酸乙酯層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(12.1 g)。
LC/MS t R 1.85分鐘；MS(ES+)m/z 405(M+H)a。
實施例12：7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00992
-3-羧酸
100℃下，於攪拌熔融之2,4,6-三氯苯酚(trichlorophenol)(98.2 g)中，添加實施例3製備之化合物(29.7 g)。緩緩加熱此混合物至180℃，其間發生氣體逸出。使反應混合物維持於180℃ 48小時，然後冷卻至室溫，使殘留物懸浮於二氯甲烷(200mL)中。過濾收集固體，100℃下，將其添加至第2份2,4,6-三氯苯酚(98.2 g)熔融物中。此反應混合物於180℃進一步攪拌24小時，然後冷卻至室溫，使殘留物懸浮於二氯甲烷(200mL)中。過濾收集固體，得到具下述物理性質之標題化合物(24.3 g)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.53(br.s,1 H),5.82(s,1 H),5.43(d,1 H),4.78(dd,1 H),2.98(dd,2 H),2.46-2.37(m,1 H),2.16-2.05(m,1 H)。
實施例13：7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00993
-3-羧酸乙酯
如實施例5所詳述處理實施例12製備之化合物(18.9 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(21.5 g)。
LC/MS t R 1.19分鐘；MS(ES+)m/z 224(M+H)a。
實施例14：5-側氧基-7-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00994
-3-羧酸乙酯
如實施例6所詳述處理實施例13製備之化合物(20 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(31.8 g)。
LC/MS t R 1.89分鐘；MS(ES+)m/z 356(M+H)a。
實施例15：7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00995
-3-羧酸乙酯
如實施例7所詳述處理實施例14製備之化合物(25.1 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(23.8 g)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 333(M+H)a。
實施例16：7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00996
-3-羧酸
如實施例8所詳述處理實施例15製備之化合物(2.0 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(1.83 g)。
LC/MS t R 1.56分鐘；MS(ES+)m/z 305(M+H)a。
實施例17：7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00997
-3-羧酸
如實施例9所詳述處理實施例16製備之化合物(1.28 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(1.17 g)。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 358(M+H)a。
實施例18：7-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00998
-3-羧酸乙酯
如實施例10所詳述處理實施例15製備之化合物(21.8 g)，得到具下述物理性質之粗製標題化合物(32.9 g)。
LC/MS t R 2.30分鐘；MS(ES+)m/z 555(M+Na)、533(M+H)、433(M-CO2C(CH3)3+H)a。
實施例19：7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD00999
-3-羧酸
如實施例11所詳述處理實施例18製備之化合物(32.9 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(20.5 g)。
LC/MS t R 1.84分鐘；MS(ES+)m/z 405(M+Na)a。
實施例20：2-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
於4-苯甲氧吡啶酮(25 g)之四氫呋喃(700mL)溶液中，依序添 加第三丁醇鉀(15 g)、溴化四丁銨(2 g)與溴乙酸第三丁酯(18mL)，此混合物於室溫攪拌48小時。加水(500mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(35 g)。
LC/MS t R 1.96分鐘；MS(ES+)m/z 316(M+H)a。
實施例21：2-[4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
於實施例20製備之化合物(20 g)之乙醇(300mL)溶液中，添加5%鈀-碳(4.05 g)，氫氣氛圍下，攪拌此混合物4小時。接著通過Celite®過濾反應混合物，濃縮濾液，得到具下述物理性質之標題化合物(14.3 g)。
LC/MS t R 1.42分鐘；MS(ES+)m/z 226(M+H)a。
實施例22：2-{2-側氧基-4-[(三氟甲烷)磺醯氧基]-1,2-二氫吡啶-1-基}乙酸第三丁酯
如實施例6所詳述處理實施例21製備之化合物(14.3 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(16.2 g)。
LC/MS t R 1.97分鐘；MS(ES+)m/z 301(M-C(CH3)3+H)a。
實施例23：2-[4-(2-胺基-5-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
如實施例7所詳述處理實施例22製備之化合物(6.4 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(7.0 g)。
LC/MS t R 1.95分鐘；MS(ES+)m/z 335(M+H)a。
實施例24：2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}乙酸第三丁酯
於實施例23製備之化合物(7.0 g)之冰醋酸(100mL)溶液中，添 加原甲酸三甲酯(6.9mL)，30分鐘後，添加疊氮化鈉(4.1 g)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水(100mL)於反應混合物，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以水及飽和鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(50至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(6.5 g)。
LC/MS t R 1.90分鐘；MS(ES+)m/z 410(M+Na)a。
實施例25：2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}乙酸
於實施例24製備之化合物(6.5 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01000
烷溶液(100mL)中，添加1 M鹽酸(84mL)，此混合物於90℃加熱3小時。濃縮反應混合物至原體積之大約一半，過濾收集所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(4.1 g)。
LC/MS t R 1.48分鐘；MS(ES+)m/z 332(M+H)a。
實施例26：2-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-3-苯基丙酸第三丁酯
於經冷卻(-78℃)之實施例20製備之化合物(15.3 g)之四氫呋喃(150mL)溶液中，添加苯甲基溴(7.76mL)，隨後添加1M之六甲基二矽胺化鋰(hexamethyl disilazide)於四氫呋喃(52.2mL)之溶液，此混合物於-78℃攪拌90分鐘。於經冷卻(-78℃)之反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液(150mL)，隨後添加水(150mL)，令混合物回升至室溫，接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(10至30%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(11.8 g)。
LC/MS t R 2.39分鐘；MS(ES+)m/z 406(M+H)a。
實施例27：2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-3-苯基丙酸
以實施例26製備之化合物進行如實施例21→實施例22→實施例23→實施例24→實施例25之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.84分鐘；MS(ES+)m/z 422(M+H)a。
實施例28：(2S)-2-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸甲酯
於4-苯甲氧吡啶酮(10.8 g)之四氫呋喃(70mL)溶液中，依序添加第三丁醇鉀(6.64 g)與溴化四丁銨(0.87 g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，以30分鐘添加(2R)-3-苯基-2-{[(三氟甲基)-磺醯基]氧基}丙酸甲酯[Tetrahedron 51(38),10513(1995)](16.8 g)之四氫呋喃(70mL)溶液，接著於0℃攪拌此混合物1小時。加水(150mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(50%至75%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(12.7 g)。
TLC：Rf 0.60(50%乙酸乙酯之庚烷溶液)。
實施例29：(2S)-2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸甲酯
以實施例28製備之化合物進行如實施例21→實施例22→實施例23之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例23之步驟中，係使用2,5-二氯苯基硼酸)。
LC/MS t R 2.33分鐘；MS(ES+)m/z 402(M+H)a。
實施例30：2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基]-3-苯基丙酸
於實施例29製備之化合物(0.71 g)之1：1甲醇與四氫呋喃(18mL)溶液中，添加1 M氫氧化鈉(4.4mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於水(50mL)中，隨後以第三丁基甲基醚萃取。水層以1 M鹽酸酸化至pH 1，以乙酸乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.64 g)。
LC/MS t R 4.33分鐘；MS(ES+)m/z 388(M+H)b。
實施例31：2-[4-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
如實施例10所詳述處理實施例23製備之化合物(4.53 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(4.13 g)。
LC/MS t R 2.47分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+Na)a。
實施例32：2-[4-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸
如實施例30所詳述處理實施例31製備之化合物(0.96 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.76 g)。
LC/MS t R 1.79分鐘；MS(ES+)m/z 379(M+H)a。
實施例33：3-(5-氯-2-硝基苯基)-3-側氧基丙酸乙酯
於5-氯-2-硝苯甲酸(12 g)之甲苯(100mL)溶液中，添加亞硫醯氯(10mL)，回流下，攪拌此混合物4小時。濃縮反應混合物，利用與甲苯共沸去除殘留之亞硫醯氯。於殘留物之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(550mL)溶液中，依序添加2,2-二甲基-1,3-二
Figure TWI613199BD01001
烷-4,6-二酮 (7.5 g)與4-二甲胺吡啶(23 g)，此混合物於0℃攪拌2小時。於反應混合物中，添加1 M鹽酸(100mL)，單離二氯甲烷層。以1 M鹽酸(100mLx2)、水(100mLx2)及鹽水(100mL)洗滌二氯甲烷層，乾燥及濃縮。於殘留物之甲苯(100mL)溶液中，添加乙醇(25mL)，85℃下，於密閉系統中攪拌此混合物12小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(2.5 g)。
LC/MS t R 2.83分鐘；MS(ES-)m/z 270(M-H)c。
實施例34：2-(5-氯-2-硝基苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
於實施例33製備之化合物(2 g)之鄰二甲苯(20mL)溶液中，依序添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(4.1mL)與(2S)-5-胺基吡咯啶-2-羧酸乙酯[J.Org.Chem.52(26),5717(1987)](1.2 g)，此混合物於130℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.35 g)。
LC/MS t R 2.71分鐘；MS(ES+)m/z 364(M+H)c。
實施例35：2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01002
於實施例34製備之化合物(0.35 g)之乙酸乙酯(15mL)溶液中，依序添加氯化錫(II)二水合物(0.73 g)與6 M HCl(1mL)，回流下，攪拌此混合物2小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以戊烷研製，過濾收集固體，得到具下述物理性質之標題化合物(0.26 g)。
LC/MS t R 2.53分鐘；MS(ES+)m/z 334(M+H)c。
實施例36：N-(4-氯-2-{6-甲基-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例35製備之化合物(0.45 g)之第三丁醇(10mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(1.17 g)，此混合物於80℃攪拌8小時。濃縮反應混合物，所得殘留物以管柱層析純化(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.40 g)。
LC/MS t R 3.35分鐘；MS(ES+)m/z 434(M+H)c。
實施例37：2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
於實施例36製備之化合物(0.19 g)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加2 M氫氧化鈉(1mL)，此混合物於室溫攪拌12小時。濃縮反應混合物，使所得殘留物溶於水(5mL)中。於該水溶液中，添加硫酸氫鉀至pH為5-6。此混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.13 g)。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 406(M+H)c。
實施例38：2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-4-側氧基 -4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸2-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-2-側氧基乙酯
於實施例37製備之化合物(0.62 g)與[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)](0.46 g)之乙腈(15mL)溶液中，添加碳酸鉀(0.53 g)，此混合物於50℃攪拌8小時。過濾反應混合物，濃縮濾液。以管柱層析純化殘留物(0-2%甲醇之二氯甲烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.60 g)。
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 597(M+H)c。
實施例39：N-{4-氯-2-[6-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
於實施例38製備之化合物(0.60 g)之甲苯(10mL)溶液中，添加乙酸銨(0.78 g)，回流加熱此混合物12小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於水中，將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0-45%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.41 g)LC/MS t R 2.59分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)c。
實施例40：N-(4-{2-[2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯
於實施例39製備之化合物(100mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中，添加三氟乙酸(1mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(65mg)。
LC/MS t R 2.05分鐘；MS(ES+)m/z 477(M+H)c。
實施例41：[4-(2-{2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01003
於實施例40製備之化合物(60mg)之冰醋酸(1mL)溶液中，添加原甲酸三乙酯(60μL)，30分鐘後，添加疊氮化鈉(25mg)，65℃下，於密閉管中攪拌此混合物1小時。然後濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(0-5%甲醇之二氯甲烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.45(s,1 H),7.92(d,1 H),7.78(dd,1 H),7.71(d,1 H),7.57(d,2 H),7.44(d,2 H),7.25(br.s,1 H),6.34(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.73(s,3 H),3.37-3.24(obs.m,1 H),2.97-2.87(m,1 H),2.73-2.62(m,1 H),2.43-2.33(m,1 H)。
實施例42：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01004
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01005
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39→ 實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.58(d,2 H),7.46(d,2 H),7.24(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.83-5.72(m,1 H),3.76(s,3 H),3.52-3.41(m,1 H),3.17-3.08(m,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.54-2.44(m,1 H)。
實施例43：N-{4-氯-2-[3-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01006
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.75分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)a。
實施例44：N-{4-氯-2-[3-(4-氯-5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01007
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
冷卻實施例43製備之化合物(0.20 g)之四氫呋喃(20mL)溶液至0℃，添加N-氯琥珀醯亞胺(70mg)。此混合物於室溫攪拌16小時，冷卻至0℃，進一步添加N-氯琥珀醯亞胺(35mg)。此混合物進一步攪拌24小時，添加水(20mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(40至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.16 g)。
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯)。
實施例45：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01008
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例44製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.75分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)c
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.23(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.68-7.28(m,5 H),7.23(d,2 H),6.77(s,1 H),6.32(s,1 H),5.80(dd,1 H),5.71(s,1 H),3.80(s,3 H),3.52-3.35(m,1 H),3.28-3.18(m,1 H),3.06-2.92(m,1 H),2.53-2.35(m,1 H)。
實施例46：3-{2-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01009
-3-基]-1H-咪唑-5-基}苯甲酸甲酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用3-(溴乙醯基)苯甲酸甲酯代替[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES-)m/z 559(M-H)c。
實施例47：3-{2-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01010
-3-基]-4-氯-1H-咪唑-5-基}苯甲酸甲酯
冷卻實施例46製備之化合物(0.25 g)之二氯甲烷(25mL)溶液至0℃，添加N-氯琥珀醯亞胺(72mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。然後過濾反應混合物，濃縮濾液。以管柱層析純化殘留物(30至35%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.10 g)。
LC/MS t R 3.44分鐘；MS(ES+)m/z 595(M+H)c。
實施例48：3-{2-[7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01011
-3-基]-4-氯-1H-咪唑-5-基}苯甲酸甲酯
如實施例40所詳述處理實施例47製備之化合物(0.25 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.20 g)。
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 495(M+H)c。
實施例49：3-{2-[7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01012
-3-基]-4-氯-1H-咪唑-5-基}苯甲酸
於實施例48製備之化合物(0.14 g)之四氫呋喃與水(4mL)1：1混合物溶液中，添加氫氧化鋰一水合物(24mg)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物至其原體積之大約一半，分數次添加硫酸氫鉀以酸化該水性殘留物至pH 2-3，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.12 g)。
LC/MS t R 2.71分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)c。
實施例50：3-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01013
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
如實施例41所詳述處理實施例49製備之化合物(75mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(60mg)。
LC/MS t R 2.65分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)、506(M-N2+H)c
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.20(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.33(s,1 H),7.97(d,1 H),7.88(d,1 H),7.89-7.77(m,3 H),7.60(t,1 H),5.99(s,1 H),5.95(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.34-3.23(obs.m,1 H),3.07-2.90(m,1 H),2.56-2.40(m,1 H),2.30-2.20(m,1 H)。
實施例51：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01014
羧酸2-側氧基-2-苯基乙酯
於實施例9製備之化合物(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL) 溶液中，添加碳酸鉀(151mg)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中，添加2-溴-1-苯基乙-1-酮(72mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液，此混合物於室溫攪拌2小時。接著以乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，過濾並濃縮濾液，得到具下述物理性質之粗製標題化合物(193mg)。
LC/MS t R 1.97分鐘；MS(ES+)m/z 476(M+H)a。
實施例52：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01015
酮
於實施例51製備之化合物(193mg)之甲苯(5mL)懸浮液中，依序添加冰醋酸(0.50mL)與乙酸銨(231mg)，回流下，攪拌此混合物2小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以管柱層析法(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)，隨後以高效液相層析法(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)進行純化，得到具下述物理性質之標題化合物(54.5mg)。
LC/MS t R 3.20分鐘：MS(ES+)m/z 456(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.19與10.77(br.s,1 H),8.54(s,1 H),7.78-7.73(m,1 H),7.61(dd,1 H),7.57-7.52(m,1 H),7.52-7.43(m,2 H),7.42-7.31(m,2 H),7.27-7.15(m,2 H),6.32(s,1 H),5.92-5.79(m,1 H),5.70(s,1 H),3.54-3.25(m,2 H),3.01(dd,1 H),2.53-2.39(m,1 H)。
實施例53：4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2(1H)-吡啶酮
以實施例25製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 430(M+H)a
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1 H),7.80(app.br.s,3 H),7.75-7.62(m,3 H),7.50(br.s,1 H),7.32(t,2 H),7.17(t,1 H),6.27(d,1 H),5.86(dd,1 H),5.09(s,2 H)。
實施例54：N-(4-氯-2-{1-[(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
以實施例32製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.69分鐘；MS(ES+)m/z 550(M+H)a。
實施例55：N-[4-(2-{[4-(2-胺基-5-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
於實施例54製備之化合物(109mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01016
烷(0.75mL)溶液中，添加4 M鹽酸之二
Figure TWI613199BD01017
烷(0.75mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(78mg)。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 450(M+H)a。
實施例56：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯
如實施例41所詳述處理實施例55製備之化合物(78mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(40mg)。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 503(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),9.68(s,1 H),7.83-7.78(m,3 H),7.70(d,1 H),7.62(d,2 H),7.57-7.35(m,4 H),6.29(s,1 H),5.89(d,1 H),5.13(s,2 H),3.66(s,3 H)。
實施例57：{4-[5-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01018
如實施例47所詳述處理實施例56製備之化合物(72mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(16.2mg)。
LC/MS t R 3.96分鐘；MS(ES+)m/z 537(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1 H),9.71(s,1 H),7.84-7.79(m,3 H),7.68(d,1 H),7.63(br.s,1 H),7.62(d,2 H),7.52(d,2 H),6.26(d,1 H),5.88(dd,1 H),5.04(s,2 H),3.69(s,3 H)。
實施例58：2-[4-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]丁酸第三丁酯
於實施例31製備之化合物(2.5 g)之經冷卻(-78℃)之四氫呋喃(25mL)溶液中，添加1 M六甲基二矽胺化鋰之四氫呋喃(5.61mL)溶液，此混合物於-78℃攪拌30分鐘。於該冷卻(-78℃)之反應混合物中，添加碘乙烷(0.45mL)，此混合物於-78℃攪拌2小時。於該冷卻(-78℃)之反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4) 及濃縮。以管柱層析純化殘留物(10%至20%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(2.37 g)。
LC/MS t R 2.62分鐘；MS(ES+)m/z 585(M+Na)a。
實施例59：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例58製備之化合物進行如實施例25→實施例9→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.54分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1 H),9.68(s,1 H),9.62(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.71(d,1 H),7.68-7.39(m,5 H),6.24(s,1 H),5.96(s,1 H),5.92(dd,1 H),3.68(s,3 H),2.28-1.85(m,2 H),0.79(t,3 H)。
實施例60：{4-[5-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}丙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯
如實施例47所詳述處理實施例59製備之化合物(200mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(42.5mg)。
LC/MS t R 4.22分鐘；MS(ES+)m/z 565(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.69(s,1 H),9.79(s,1 H),9.69(s,1 H),7.85-7.78(m,3 H),7.67(d,1 H),7.62(d,2 H),7.54(d,2 H),6.24(d,1 H),6.04-5.86(m,2 H),3.69(s,3 H),2.23-1.83(m,2 H),0.79(t,3 H)。
實施例61：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}乙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例31製備之化合物進行如實施例58→實施例25→實施例9→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例58之步驟中，係使用碘甲烷)。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.29(br.s,1 H),9.68(s,1 H),9.60(br.s,1 H),7.87-7.76(m,3 H),7.67(d,2 H),7.60-7.38(m,4 H),6.25(s,1 H),6.12(q,1 H),5.90(d,1 H),3.66(s,3 H),1.64(d,3 H)。
實施例62：2-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]丙-2-烯酸乙酯
0℃下，於丙-2-炔酸乙酯(0.61mL)之二氯甲烷(25mL)溶液中，依序添加4-(苯甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.0 g)與三苯膦(0.20 g)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物，得到具下述物理性質之標題化合物(1.0 g)。
LC/MS t R 1.87分鐘；MS(ES+)m/z 300(M+H)a。
實施例63：1-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]環丙烷-1-羧酸乙酯
於碘化三甲亞碸鎓(0.91 g)之二甲亞碸(8mL)溶液中，添加氫化鈉(0.16 g，於礦油中之60%分散體)，此混合物於室溫攪拌15分鐘。添加實施例62製備之化合物(1.0 g)之二甲亞碸(6mL)溶液，此混合物於室溫攪拌1.5小時。加水(50mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以急速層析純化，得到具下述物理性質之標題化合物(0.39 g)。
LC/MS t R 1.88分鐘；MS(ES+)m/z 314(M+H)a。
實施例64：1-[4-(苯甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]環丙烷-1-羧酸
如實施例8所詳述處理實施例63製備之化合物(0.39 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.27 g)。
LC/MS t R 1.64分鐘；MS(ES-)m/z 284(M-H)a。
實施例65：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}環丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例64製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例21→實施例6→實施例7→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)a
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.72(br.s,1 H),9.69(s,1 H),9.59(br.s,1 H),7.84-7.80(m,2 H),7.79(d,1 H),7.71(d,1 H),7.58(d,2 H),7.40(br.d,2 H),7.35(d,1 H),6.29(d,1 H),5.79(dd,1 H),3.64(s,3 H),1.63(br.s,2 H),1.38(br.s,2 H)。
實施例66(1)與66(2)：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯與[4-(2-{1-[4-(2-甲脒基-5-氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯乙酸鹽
以實施例27製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，獲得具下述物理性質之比率為5：2之標題產物。
實施例66(1)：LC/MS t R 3.63分鐘；MS(ES+)m/z 593(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.25(s,1 H),9.64(s,1 H),9.61(s,1 H),7.85-7.78(m,3 H),7.76(d,1 H),7.69(d,2 H),7.48-7.38(m,3 H),7.25(t,2 H),7.17(t,1 H),7.11(d,2 H),6.33-6.21(m,1 H),6.20(s,1 H),5.90(d,1 H),3.67(s,3 H),3.56-3.46(m,2 H)。
實施例66(2)：LC/MS t R 3.50分鐘；MS(ES+)m/z 582(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1 H),9.61(s,1 H),9.49(s,1 H),7.99(d,1 H),7.71(d,2 H),7.52(d,2 H),7.48-7.42(m,5 H),7.37(s,1 H),7.30-7.17(m,5 H),7.19-7.13(m,1 H),6.40(s,1 H),6.35(s,1 H),6.30(d,1 H),3.66(s,3 H),3.79-3.53(m,2 H),1.88(s,3 H)。
實施例67：{4-[5-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基]苯基}胺甲酸甲酯
如實施例47所詳述處理實施例66(1)製備之化合物(38mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(16.8mg)。
LC/MS t R 4.51分鐘；MS(ES+)m/z 627(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.77(s,1 H),9.78(s,1 H),9.64(s,1 H),7.84-7.78(m,3 H),7.77(d,1 H),7.60(d,2 H),7.53(d,2 H),7.27(t,2 H),7.20(t,1 H),7.09(d,2 H),6.25(t,1 H),6.18(d,1 H),5.93(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.56-3.35(m,2 H)。
實施例68：2-硝基-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺
於5-氯-2-硝苯胺(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中， 添加1H-吡唑(316mg)與氫氧化鉀(98mg)，此混合物於100℃攪拌20小時。室溫下，加水(10mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(52mg)。
LC/MS t R 1.71分鐘；MS(ES+)m/z 205(M+H)a。
實施例69：4-(1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二胺
於實施例68製備之化合物(52mg)之4：1乙醇：水(2mL)溶液中，添加飽和氯化銨水溶液(0.5mL)與鐵粉(113mg)，此混合物於室溫攪拌1.5小時。通過Celite®過濾反應混合物，濃縮濾液。殘留物以二氯甲烷研製，過濾分離形成之沉澱，得到具下述物理性質之標題產物(49mg)。
LC/MS t R 0.70分鐘；MS(ES+)m/z 175(M+H)a。
實施例70：N-[2-胺基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}-3-苯基丙醯胺
於實施例69製備之化合物(49mg)與實施例27製備之化合物(55mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(59.67mg)與二異丙基乙胺(40μL)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水(5mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥，然後濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(29mg)。
LC/MS t R 1.98分鐘；MS(ES+)m/z 578(M+H)a。
實施例71：4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-{2-苯基-1-[5-(1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-2(1H)-吡啶酮
60℃下，攪拌實施例70製備之化合物(29mg)之冰醋酸(1mL)溶液1小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，依序添加2 M氫氧化鈉(2mL)與水(2mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(5mg)。
LC/MS t R 4.07分鐘；MS(ES+)m/z 560(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1 H),8.48(d,1 H),7.96(br.s,1 H),7.86(d,1 H),7.84-7.68(m,5 H),7.65(br.s,1 H),7.31(t,2 H),7.23(t,1 H),7.12(d,2 H),6.53(t,1 H),6.47-6.36(m,1 H),6.22(d,1 H),5.90(dd,1 H),3.68(dd,1 H),3.46(dd,1 H)。
實施例72：2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]-N-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]-3-苯基丙醯胺
於實施例30製備之化合物(0.63 g)與2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙酮鹽酸鹽水合物(0.46 g)之吡啶(8mL)溶液中，添加N-[3-(二甲胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.40 g)，此混合物於室溫攪拌20小時。於反應混合物中，添加0.5 M鹽酸(50mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(5%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.64 g)。
TLC：Rf 0.13(50%乙酸乙酯之庚烷溶液)。
實施例73：4-(2,5-二氯苯基)-1-{1-[4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2-苯乙基}-1,2-二氫吡啶-2-酮
於實施例72製備之化合物(0.62 g)之鄰二甲苯(50mL)溶液中，添加乙酸銨(0.87 g)，此混合物於150℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(10%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.61 g)。
TLC：Rf 0.11(50%乙酸乙酯之庚烷溶液)。
實施例74：1-{1-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基}-4-(2,5-二氯苯基)-2(1H)-吡啶酮
於實施例73製備之化合物(0.30 g)之乙醇、飽和氯化銨水溶液與水(7.5mL)之8：1：1混合物溶液中，添加鐵粉(0.25 g)，此混合物於50℃攪拌3小時。通過Celite®過濾反應混合物，濃縮濾液。使所得殘留物懸浮於水中，並將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.27 g)。
LC/MS t R 3.63分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.89(d,1 H),7.48(d,1 H),7.40(dd,1 H),7.37(d,1 H),7.31(app.br.s,2 H),7.25-7.19(m,4 H),7.18(s,1 H),7.18-7.13(m,1 H),6.73(d,2 H),6.48(d,1 H),6.43(d,1 H),6.42(br.s,1 H),3.78-3.59(m,1 H),3.59-3.37(m,1 H)。
實施例75：[4-(2-{1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
於實施例74製備之化合物(0.26 g)之二氯甲烷(2.5mL)溶液 中，依序添加氯甲酸甲酯(50μL)與N,N-二異丙基乙胺(135μL)，此混合物於室溫攪拌1小時。加水(20mL)於反應混合物，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。於殘留物之甲醇(2.5mL)溶液中，添加1 M氫氧化鈉(0.51mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。加水(30mL)於反應混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(10%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.22 g)。
LC/MS t R 4.18分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.93(br.s,1 H),7.70(br.s,1 H),7.49(d,2 H),7.46(d,2 H),7.41(dd,1 H),7.38(d,1 H),7.33(s,1 H),7.27-7.19(m,4 H),7.19-7.12(m,1 H),6.49(d,1 H),6.45(d,1 H),6.55-6.30(m,1 H),3.74(s,3 H),3.80-3.62(m,1 H),3.53(app.br.s,1 H)。
實施例76：[4-(5-氯-2-{1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
於實施例75製備之化合物(0.195 g)之乙腈(3.5mL)溶液中，添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(50mg)，此混合物於60℃攪拌5.5小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(5%至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(52mg)。
LC/MS t R 5.09分鐘；MS(ES+)m/z 593(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.94(d,1 H),7.57(d,2 H),7.50(d,2 H),7.49(d,1 H),7.41(dd,1 H),7.38(d,1 H),7.26-7.21(m,4 H),7.21-7.15(m,1 H),6.48(s,1 H),6.47(dd,1 H),6.42(t,1 H),3.74 (s,3 H),3.65(dd,1 H),3.45(dd,1 H)。
實施例77：N-(4-丙醯苯基)胺甲酸甲酯
於1-(4-胺基苯基)丙-1-酮(0.25 g)之二氯甲烷(10mL)溶液中，依序添加吡啶(0.27mL)與氯甲酸甲酯(0.15mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水(25mL)於反應混合物，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層依序以1 M鹽酸、水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.23 g)。
LC/MS t R 1.68分鐘；MS(ES+)m/z 208(M+H)a。
實施例78：N-[4-(2-溴丙醯基)苯基]胺甲酸甲酯
於實施例77製備之化合物(0.23 g)之冰醋酸(10mL)溶液中，添加三溴化吡啶鎓(0.35 g)，隨後添加33重量%溴化氫之乙酸(0.15mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)於殘留物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.29 g)。
LC/MS t R 1.87分鐘；MS(ES+)m/z 286與288(M+H)a。
實施例79：甲酸-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01019
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯(1：1)
Figure TWI613199BD01020
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例78製備之化合物；操作中對應於實施例41之步驟中，係利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]得到呈甲酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1 H),9.69(s,1 H),9.59(s,1 H),8.51(br.s,1 H),7.80-7.79(m,3 H),7.52-7.39(m,4 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57-5.55(m,1 H),3.66(s,3 H),3.36-3.34(obs.m,1 H),3.00-2.96(m,1 H),2.51-2.49(obs.m,1 H),2.33(s,3 H),2.19(app.br.s,1 H)。
實施例80：N-[4-(2-溴丁醯基)苯基]胺甲酸甲酯
以1-(4-胺基苯基)丁-1-酮進行如實施例77→實施例78之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.00分鐘；MS(ES+)m/z 300與302(M+H)a。
實施例81(1)與81(2)：甲酸-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01021
基}-4-乙基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸 甲酯(1：1)與甲酸-(4-{2-[7-(5-氯-2-甲醯胺基苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01022
基]-4-乙基-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯(1：1)
Figure TWI613199BD01023
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例80製備之化合物；操作中對應於實施例41之步驟中，係利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]得到其甲酸鹽之比率為4：1之標題產物)。
實施例81(1)：LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1 H),9.69(s,1 H),9.60(s,1 H),8.51(br.s,1 H),7.80-7.78(m,3 H),7.50-7.37(m,4 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(d,1 H),3.66(s,3 H),3.36-3.34(obs.m,2 H),3.00-2.95(m,1 H),2.73-2.71(m,1 H),2.51-2.49(obs.m,1 H),2.31-2.27(m,1 H),1.19(t,3 H)。
實施例81(2)：LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 532(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1 H),9.73(s,1 H),9.63(s, 1 H),8.21(d,1 H),8.33(s,1 H),7.99(d,1 H),7.49-7.41(m,6 H),6.27(s,1 H),6.19(s,1 H),5.65(d,1 H),3.67(s,3 H),3.36-3.34(obs.m,3 H),3.17-3.12(m,1 H),2.72-2.70(m,2 H),1.18(t,3 H)。
實施例82：甲酸-{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯(1：1)
Figure TWI613199BD01024
以實施例25製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例78製備之化合物；操作中對應於實施例39之步驟中，係利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]得到呈甲酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.98(br.s),9.70(s,1 H),9.63(br.s,1 H),8.25(s,1 H),7.86-7.73(m,3 H),7.68(d,1 H),7.46(app.br.s,4 H),6.27(d,1 H),5.88(dd,1 H),5.03(s,2 H),3.67(s,3 H),2.30(s,3 H)。
實施例83：甲酸-{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-乙基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯(1：1)
Figure TWI613199BD01025
以實施例25製備之化合物進行如實施例38→實施例52之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例80製備之化合物；操作中對應於實施例39之步驟中，係利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]得到呈甲酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.99(br.s,1 H),9.70(s,1 H),9.63(br.s,1 H),8.26(br.s,1 H),7.88-7.76(m,3 H),7.68(d,1 H),7.45(app.br.d,4 H),6.28(d,1 H),5.87(dd,1 H),5.04(s,2 H),3.67(s,3 H),2.69(app.br.s,2 H),1.17(t,3 H)。
實施例84：7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01026
-3-羧酸2-側氧基-2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酯
於實施例19製備之化合物(0.35 g)之乙腈(4mL)溶液中，添加5-(溴乙醯基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.25 g)與N,N-二異丙基乙胺(0.22mL)，此混合物於50℃攪拌16小時。加水於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之粗製標題化合物(0.67 g)。
LC/MS t R 1.99分鐘；MS(ES+)m/z 578(M+H)a。
實施例85：5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01027
基}-1H-咪唑-4-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
Figure TWI613199BD01028
以實施例84製備之化合物進行如實施例39→實施例55→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.80分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),10.36(s,1 H),9.70(s,1 H),8.48(br.s,1 H),7.95-7.63(m,3 H),7.55(s,1 H),7.50(br.s,1 H),7.35(s,1 H),6.78(d,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.50(s,2 H),3.45-3.30(obs.m,1 H),2.99(ddd,1 H),2.54-2.43(obs.m,1 H),2.33(app.br.s,1 H)。
實施例86：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01029
基}-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用6-(溴乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮)。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.09(br.s,1 H),10.08(br.s,1 H), 9.69(s,1 H),7.84-7.75(m,3 H),7.51(s,1 H),7.46(d,1 H),7.38(br.s,1 H),6.83(d,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(d,1 H),3.42-3.34(obs.m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.91(t,2 H),2.56-2.49(obs.m,1 H),2.46(t,2 H),2.35-2.26(m,1 H)。
實施例87：6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01030
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
如實施例44所詳述處理實施例86製備之化合物(0.10 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.11 g)。
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.78(br.s,1 H),10.20(s,1 H),9.71(s,1 H),7.90-7.76(m,3 H),7.50(s,1 H),7.48(d,1 H),6.93(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.56(dd 1 H),3.35-3.23(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.93(t,2 H),2.62-2.42(obs.m,3 H),2.23-2.14(m,1 H)。
實施例88：6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
以實施例25製備之化合物進行如實施例實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用6-(溴乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.78-7.74(m,2 H),7.70(d,1 H),7.68(d,1 H),7.54(br.s,1 H),7.50(br.d,1 H),7.33(br.s,1 H),6.90(d,1 H),6.42(d,1 H),6.05(dd,1 H),5.20(s,2 H), 3.01(t,2 H),2.61(t,2 H)。
實施例89：6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
如實施例44所詳述處理實施例88製備之化合物(100mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(38mg)。
LC/MS t R 3.69分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1 H),10.22(s,1 H),9.72(s,1 H),7.87-7.77(m,3 H),7.69(d,1 H),7.49(s 1 H),7.47(d,1 H),6.92(d,1 H),6.28(s,1 H),5.88(dd,1 H),5.05(s,2 H),2.96-2.87(m,2 H),2.57-2.47(obs.m,2 H)。
實施例90：N-(4-乙醯基-2-氟苯基)胺甲酸甲酯
於N-(2-氟-4-碘苯基)胺甲酸甲酯[J.Med.Chem.48(18),5823(2005)](1.20 g)之N,N-二甲基甲醯胺(9mL)溶液中，添加丙-1,3-二基雙(二苯磷烷)(0.10 g)、二乙酸鈀(II)(28mg)與3 M碳酸鉀水溶液(2.28mL)。將混合物平均分配於四個微波容器，全部以氮氣脫氣5分鐘。於各個反應混合物中，添加正丁基乙烯基醚(0.66mL)，於100℃，微波(100 W)照射反應混合物30分鐘。合併反應混合物，予以濃縮。使殘留物懸浮於四氫呋喃(12mL)與1M鹽酸(12mL)中，於室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(2%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.49 g)。
LC/MS t R 1.57分鐘；MS(ES+)m/z 212(M+H)a。
實施例91：N-[4-(2-溴乙醯基)-2-氟苯基]胺甲酸甲酯
於實施例90製備之化合物(0.49 g)之經冷卻(5℃)之冰醋酸 (16mL)溶液中，添加33重量%溴化氫之乙酸(0.32mL)溶液，隨後添加三溴化吡啶鎓(0.73 g)，此混合物於室溫攪拌5小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥，然後濃縮。殘留物以乙酸乙酯與庚烷之1：1混合物研製，過濾分離沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.44 g)。
LC/MS t R 1.79分鐘；MS(ES+)m/z 290與292(M+H)a。
實施例92：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01031
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基]胺甲酸甲酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例91製備之化合物)。
LC/MS t R 3.31分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.81(br.s,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.72-7.68(m,1 H),7.53-7.43(m,2 H),7.42-7.34(m,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.52-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.52(app.br.s,1 H)。
實施例93：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01032
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯基]胺甲酸甲酯
如實施例47所詳述處理實施例92製備之化合物(160mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(40mg)。
LC/MS t R 4.19分鐘；MS(ES+)m/z 581(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.03(br.s,1 H),9.71(s,1 H),9.48(br.s,1 H),7.86-7.80(m,2 H),7.80-7.72(m,2 H),7.59-7.48(m,2 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.69(s,3 H),3.31-3.24(obs.m,1 H),3.00(ddd,1 H),2.58-2.54(obs.m,1 H),2.24-2.17(m,1 H)。
實施例94：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-氟苯基]胺甲酸甲酯
以4-溴-3-氟苯胺進行如實施例77→實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.86(t,1 H),7.50(dd,1 H),6.97(dd,1 H),6.80(br.s,1 H),4.42(d,2 H),3.75(s,3 H)。
實施例95：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01033
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯基]胺甲酸甲酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例94製備之化合物)。
LC/MS t R 3.36分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.25(s,1 H),7.72(app.br.s,1 H),7.65-7.61(m,2 H),7.60-7.56(m,1 H),7.34(d,1 H),7.19(br.s,1 H),7.06(app.br.s,1 H),6.04(s,1 H),5.98(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.65(s,3 H),3.39-3.30(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.53(qd,1 H),2.41(br.s,1 H)。
實施例96：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01034
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯基]胺甲酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例95製備之化合物(125mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(25mg)。
LC/MS t R 4.19分鐘；MS(ES+)m/z 581(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(br.s,1 H),10.09(br.s,1 H),9.72(s,1 H),7.88-7.78(m,3 H),7.60-7.41(m,2 H),7.31(d,1 H),5.99(s,1 H),5.95(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.71(s,3 H),3.30-3.23(m,1 H),2.98(ddd,1 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.24-2.16(m,1 H)。
實施例97：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-甲苯基]胺甲酸甲酯
以4-溴-3-甲苯胺進行如實施例77→實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.83分鐘；MS(ES+)m/z 286與288(M+H)a。
實施例98：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01035
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲苯基]胺甲酸甲酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例97製備之化合物)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.25(s,1 H),7.67-7.61(m,2 H),7.58(d,1 H),7.22(m,3 H),6.91(br.s,1 H),6.02(s,1 H),5.99(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.64(s,3 H),3.39-3.29(m,1 H),3.00(ddd,1 H),2.58-2.48(m,1 H),2.38(app.br.s,1 H),2.25(s,3 H)。
實施例99：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01036
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲苯基]胺甲酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例98製備之化合物(90mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(48mg)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.26(s,1 H),7.66-7.62(m,2 H),7.58(d,1 H),7.30(app.s,1 H),7.26(d,1 H),7.12(d,1 H),6.03(s,1 H),5.99(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.65(s,3 H),3.40-3.31(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.54(qd,1 H),2.37-2.30(m,1 H),2.15(s,3 H)。
實施例100：N-(3-乙苯基)胺甲酸甲酯
如實施例77所詳述處理3-乙苯胺(4.0 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(5.9 g)。
LC/MS t R 1.90分鐘；MS(ES+)m/z 180(M+H)a。
實施例101：N-(4-乙醯基-3-乙苯基)胺甲酸甲酯
於實施例100製備之化合物(0.50 g)之二氯乙烷(7mL)溶液中，添加乙醯氯(0.21mL)與三氯化鋁(0.93 g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中，小心添加冰水(5mL)，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(7%至60%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.43 g)。
LC/MS t R 2.13分鐘；MS(ES+)m/z 222(M+H)a。
實施例102：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-乙苯基]胺甲酸甲酯
如實施例91所詳述處理實施例101製備之化合物(0.41 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.41 g)。
LC/MS t R 1.96分鐘；MS(ES+)m/z 300與302(M+H)a。
實施例103：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5- 四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01037
基}-1H-咪唑-5-基)-3-乙苯基]胺甲酸甲酯
如以實施例19製備之化合物進行實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例102製備之化合物)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.69(d,1 H),7.45-7.26(m,3 H),7.11-6.84(m,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.76(s,3 H),3.51-3.40(m,1 H),3.12(dd,1 H),2.72(q,2 H),2.69-2.59(m,1 H),2.51(app.br.s,1 H),1.15(app.br.s,3 H)。
實施例104：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01038
基}-1H-咪唑-5-基)-3-乙苯基]胺甲酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例103製備之化合物(40mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(26.7mg)。
LC/MS t R 4.21分鐘；MS(ES+)m/z 591(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.78-7.74(m,2 H),7.70(d,1 H),7.45(app.s,1 H),7.39(dd,1 H),7.19(d,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.51-3.42(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.62(m,1 H),2.59(q,2 H),2.47-2.40(m,1 H),1.10(t,3 H)。
實施例105：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-氯苯基]胺甲酸甲酯
以4-溴-3-氯苯胺進行如實施例77→實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.89分鐘；MS(ES+)m/z 306(M+H)a。
實施例106：[3-氯-4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01039
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例105製備之化合物)。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.73(m,3 H),7.73-7.66(m,2 H),7.53(app.br.s,1 H),7.36(app.br.s,1 H),6.16(s,1 H),6.10(s,1 H),5.83(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.53-3.42(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.60(m,1 H),2.54(app.br.s,1 H)。
實施例107：{3-氯-4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例25製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例105製備之化合物)。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 537(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.28(br.s,1 H),9.85(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.91(d,1 H),7.86-7.77(m,3 H),7.73(d,1 H),7.63(app.br.s,1 H),7.58(s,1 H),7.41(dd,1 H),6.30(app.br.s,1 H),5.87(dd,1 H),5.11(s,2 H),3.68(s,3 H)。
實施例108(1)與實施例108(2)：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-甲氧苯基]胺甲酸甲酯與N-[2-溴-4-(2-溴乙醯基)-5-甲氧苯基]胺甲酸甲酯
以4-溴-3-甲氧苯胺進行如實施例77→實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物之3：5混合物。
實施例108(1)：LC/MS t R 1.82分鐘；MS(ES+)m/z 302與304(M+H)a。
實施例108(2)：LC/MS t R 2.10分鐘；MS(ES+)m/z 379、381、383(M+H)a。
實施例109(1)與實施例109(2)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01040
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲氧苯基]胺甲酸甲酯與[2-溴-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01041
基}-1H-咪唑-5-基)-5-甲氧苯基]胺甲酸甲酯
以實施例17製備之化合物進行如實施例84→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之比率為2：1之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例108製備之化合物之3：5混合物)。
實施例109(1)：LC/MS t R 3.12分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1 H),9.70(s,1 H),9.69(s,1 H),7.88-7.78(m,4 H),7.31(d,1 H),7.27(s,1 H),7.04(dd,1 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.83(s,3 H),3.66(s,3 H),3.30-3.21(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.48-2.41(m,1 H),2.39-2.32(m,1 H)。
實施例109(2)： LC/MS t R 3.59分鐘；MS(ES+)m/z 637與639(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1 H),9.70(s,1 H),8.89(s,1 H),8.06(s,1 H),7.85-7.77(m,3 H),7.45(d,1 H),7.25(s,1 H),5.99(s,1 H),5.95(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.87(s,3 H),3.66(s,3 H),3.45-3.38(m,1 H),3.02(dd,1 H),2.54-2.46(obs.m,1 H),2.43-2.35(m,1 H)。
實施例110：N-[4-(2-溴乙醯基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲酸甲酯
以4-溴-3-三氟甲苯胺進行如實施例77→實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.38分鐘；MS(ES+)m/z 340與342(M+H)a。
實施例111：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01042
基}-1H-咪唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例110製備之化合物)。
LC/MS t R 3.59分鐘；MS(ES+)m/z 597(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.95(br.s,1 H),7.78-7.72(m,2 H),7.73-7.66(m,2 H),7.62-7.50(m,1 H),7.13(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.53-3.40(m,1 H),3.16-3.07(m,1 H),2.70-2.59(m,1 H),2.53(app.br.s,1 H)。
實施例112：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01043
基}-1H-咪唑-5-基)-3-(三氟甲基)苯基]胺甲 酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例111製備之化合物(50mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(25mg)。
LC/MS t R 4.29分鐘；MS(ES+)m/z 631(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.03(s,1 H),7.78-7.74(m,3 H),7.70(d,1 H),7.43(d,1 H),6.16(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.80(s,3 H),3.48-3.39(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.60(m,1 H),2.45-2.36(m,1 H)。
實施例113：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01044
基}-1H-咪唑-4-基)苯甲酸氨合物
Figure TWI613199BD01045
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39→實施例37→實施例55→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用4-(2-溴乙醯基)苯甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.122(39),9361(2000)]；對應於實施例41之步驟中，係利用高效液相層析法(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)得到呈銨鹽之標題產物。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),7.89(d,2 H), 7.85-7.72(m,5 H),7.64(s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.45-3.30(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.58-2.45(obs.m,1 H),2.34(app.br.s,1 H)。
實施例114：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01046
基}-1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺
於實施例113製備之化合物(88mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲鎓(87mg)、氯化銨(47mg)與N,N-二異丙基乙胺(145 μL)，此混合物於室溫攪拌2小時。加水於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。濃縮所得殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(33.2mg)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1 H),9.68(s,1 H),7.90(br.s,1 H),7.84(d,2 H),7.81-7.77(m,3 H),7.76(d,2 H),7.63(s,1 H),7.24(br.s,1 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.64(d,1 H),3.48-3.33(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.56-2.47(obs.m,1 H),2.39-2.30(m,1 H)。
實施例115：4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01047
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
如實施例44所詳述處理實施例114製備之化合物(88mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(9.9mg)。
LC/MS t R 3.55分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.12(s,1 H),9.71(s,1 H),8.01(s, 1 H),7.97(d,2 H),7.83-7.78(m,5 H),7.41(s,1 H),6.00(s,1 H),5.95(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.35-3.22(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.60-2.48(obs.m,1 H),2.21(t,1 H)。
實施例116：N-(4-氯-2-{3-[4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01048
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用4-(2-溴乙醯基)-2-氟苯甲腈[WO2007/070826，第121頁])。
LC/MS t R 2.27分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H)a。
實施例117：N-(2-{3-[4-(4-胺甲醯苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01049
-7-基}-4-氯苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例116製備之化合物(0.106 g)之二甲亞碸(6mL)溶液中，依序添加碳酸鉀(13mg)與30%過氧化氫水溶液(0.13mL)，此混合物於50℃攪拌16小時。於反應混合物中，添加10%氯化鋰水溶液(3mL)，於室溫攪拌此混合物15分鐘，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之粗製標題化合物(0.156 g)。
LC/MS t R 1.83分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)a。
實施例118：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01050
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲醯胺
以實施例117製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.30分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.85(t,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.66-7.52(m,3 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.56-3.42(m,1 H),3.14(ddd,1 H),2.73-2.61(m,1 H),2.58-2.44(m,1 H)。
實施例119：4-(2-溴乙醯基)苯甲醯胺
如實施例91所詳述處理4-乙醯基苯甲醯胺[J.Org.Chem.,65(26),9103(2000)](0.25 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.37 g)。
LC/MS t R 1.33分鐘；MS(ES+)m/z 242與244(M+H)a。
實施例120：4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯甲醯胺
以實施例25製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例119製備之化合物)。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.90(d,2 H),7.80(d,2 H),7.77-7.72(m,2 H),7.70(d,1 H),7.68(d,1 H),7.55(s,1 H),6.41(d,1 H),6.04(dd,1 H),5.22(s,2 H)。
實施例121：4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯甲醯胺
如實施例44所詳述處理實施例120製備之化合物(50mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(16mg)。
LC/MS t R 3.52分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.13(br.s,1 H),9.72(s,1 H), 7.99(br.s,1 H),7.93(d,2 H),7.85-7.76(m,5 H),7.69(d,1 H),7.38(br.s,1 H),6.26(app.s,1 H),5.88(dd,1 H),5.05(s,2 H)。
實施例122：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01051
基}-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺
如實施例114所詳述處理實施例113製備之化合物(88mg)，使用甲胺鹽酸鹽代替氯化銨，得到具下述物理性質之標題化合物(46.8mg)。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1 H),9.69(s,1 H),8.36(q,1 H),7.91-7.68(m,7 H),7.63(s,1 H),5.98(s,1 H),5.97(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.44-3.33(m,1 H),3.02(dd,1 H),2.78(d,3 H),2.57-2.48(obs.m,1 H),2.38-2.31(m,1 H)。
實施例123：4-(5-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01052
基}-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯甲醯胺
如實施例44所詳述處理實施例122製備之化合物(90mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(11.1mg)。
LC/MS t R 3.72分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1 H),9.71(s,1 H),8.48(q,1 H),7.93(d,2 H),7.87-7.72(m,5 H),6.00(s,1 H),5.95(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.36-3.22(obs.m,1 H),2.80(d,3 H),2.59-2.50(obs.m,1 H),2.39-2.12(m,2 H)。
實施例124：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01053
基}-1H-咪唑-4-基)-N-乙基苯甲醯胺
如實施例114所詳述處理實施例113製備之化合物(88mg)， 使用乙胺鹽酸鹽代替氯化銨，得到具下述物理性質之標題化合物(48.6mg)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 527(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1 H),9.70(s,1 H),8.40(t,1 H),7.90-7.69(m,7 H),7.64(s,1 H),5.98(s,1 H),5.97(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.45-3.33(m,1 H),3.32-3.23(m,2 H),3.01(dd,1 H),2.56-2.48(obs.m,1 H),2.38-2.30(m,1 H),1.13(t,3 H)。
實施例125：4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01054
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基苯甲醯胺
如實施例44所詳述處理實施例124製備之化合物(93mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(24.9mg)。
LC/MS t R 3.96分鐘；MS(ES+)m/z 561(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.11(s,1 H),9.71(s,1 H),8.51(t,1 H),7.94(d,2 H),7.87-7.68(m,5 H),6.00(s,1 H),5.95(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.40-3.23(obs.m,3 H),3.00(dd,1 H),2.58-2.46(obs.m,1 H),2.20(t,1 H),1.14(t,3 H)。
實施例126：7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01055
酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作順序，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮)。
LC/MS t R 4.03分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.49(br.s,1 H),9.70(s,1 H), 8.21(d,2 H),7.95(d,2 H),7.89-7.77(m,4 H),5.99(s,1 H),5.97(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.44-3.25(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.58-2.42(obs.m,1 H),2.36-2.25(m,1 H)。
實施例127：3-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01056
酮
如實施例74所詳述處理實施例126製備之化合物(1.10 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.86 g)。
LC/MS t R 2.74分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.39(app.br.s,2 H),7.06(br.s,1 H),6.75(d,2 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.52-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.58(m,1 H),2.47(app.br.s,1 H)。
實施例128：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01057
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯
於經冷卻(0℃)之實施例127製備之化合物(130mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中，依序添加吡啶(45μL)與氯甲酸乙酯(26μL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，使其溶於甲醇(5mL)中，添加濃氨水溶液(0.21mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於水溶液(3mL)中，將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(25%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液，1%至3%甲醇之乙酸乙酯溶液隨後)，得到具下述物理性質之標題化合物(76mg)。
LC/MS t R 3.21分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.72(m,2 H), 7.70(d,1 H),7.65-7.40(m,4 H),7.36-7.10(m,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),4.20(q,2 H),3.52-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.50(app.br.s,1 H),1.33(t,3 H)。
實施例129(1)至實施例129(6)
具下述物理數據之本發明化合物係使用如實施例128詳述之方法，以實施例127製備之化合物與對應之醯基氯類、氯甲酸酯類、磺醯氯類或乙酸酐合成。
實施例129(1)：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01058
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸異丙酯
Figure TWI613199BD01059
LC/MS t R 3.36分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.65-7.38(m,4 H),7.30-7.10(m,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),5.02-4.94(m,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.52(br.s,1 H),1.32(d,6 H)。
實施例129(2)：[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01060
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 573(M+H)、545(M-N2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.72-7.67(m,1 H),7.59(app.br.s,2 H),7.46(app.br.s,2 H),7.37- 7.07(m,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(d,1 H),4.36-4.19(m,2 H),3.72-3.61(m,2 H),3.52-3.43(m,1 H),3.41(s,3 H),3.17-3.05(m,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.49(app.br.s,1 H)。
實施例129(3)：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01061
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.64-7.55(m,4 H),7.27(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.52-3.43(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.53-2.44(m,1 H),2.14(s,3 H)。
實施例129(4)：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01062
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲氧乙醯胺
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),9.72(s,1 H),9.68(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.68(d,2 H),7.58(d,2 H),7.43(s,1 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.99(s,2 H),3.38(s,3 H),3.38-3.30(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.29-2.39(m,1 H)。
實施例129(5)：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01063
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-甲氧丙醯胺
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 579(M+Na)、557(M+H)、529(M-N2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.72(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.59(app.br.s,4 H),7.27(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.74(t,2 H),3.53-3.40(m,1 H),3.37(s,3 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,3 H),2.49(app.br.s,1 H)。
實施例129(6)：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01064
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲磺醯胺
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 549(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.25(s,1 H),7.66-7.61(m,2 H),7.60-7.44(m,3 H),7.22(br.s,1 H),7.15(d,2 H),6.03(s,1 H),5.99(s,1 H),5.68(dd,1 H),3.40-3.29(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.86(s,3 H),2.59-2.49(m,1 H),2.38(app.br.s,1 H)。
實施例130(1)至實施例130(4)
具下述物理數據之本發明化合物係使用如實施例44詳述之方法，以實施例128、129(1)、129(3)或129(6)製備之化合物合成。
實施例130(1)：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01065
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯
Figure TWI613199BD01066
LC/MS t R 4.28分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.86(br.s,1 H),9.76(s,1 H),9.71(s,1 H),7.85-7.80(m,3 H),7.60(d,2 H),7.55(d,2 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.15(q,2 H),3.30-3.24(obs.m,1 H),3.03-2.95(m,1 H),2.58-2.54(obs.m,1 H),2.23-2.17(m,1 H),1.26(t,3 H)。
實施例130(2)：[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01067
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸異丙酯
LC/MS t R 4.46分鐘；MS(ES+)m/z 591(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.86(br.s,1 H),9.71(app.s,2 H),7.86-7.78(m,3 H),7.64-7.52(m,4 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.91(五重峰，1 H),3.30-3.25(m,1 H),2.99(ddd,1 H),2.58-2.54(obs.m,1 H),2.20(t,1 H),1.27(d,6 H)。
實施例130(3)：N-[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01068
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
LC/MS t R 3.85分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.88(br.s,1 H),10.06(s,1 H),9.71(s,1 H),7.89-7.75(m,3 H),7.72-7.58(m,4 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.30-3.24(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.55(obs.m,1 H),2.25-2.16(m,1 H),2.06(s,3 H)。
實施例130(4)：N-[4-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01069
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲磺醯胺
LC/MS t R 3.93分鐘；MS(ES+)m/z 583(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(br.s,1 H),9.91(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.88-7.77(m,3 H),7.70-7.62(m,2 H),7.29(d,2 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.30-3.25(m,1 H),3.04(s,3 H),3.03-2.96(m,1 H),2.57-2.54(obs.m,1 H),2.21(dd,1 H)。
實施例131：1-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01070
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-乙脲
於實施例127製備之化合物(130mg)之二氯甲烷(7mL)溶液中，添加異氰酸乙酯(20μL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中，進一步添加異氰酸乙酯(20μL)，此混合物於室溫攪拌72小時。必須再一次以異氰酸乙酯(20μL)進行處理，此混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱，以高效液相層析純化(5至100%乙腈之水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(28mg)。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.55(app.br.s,2 H),7.39(d,2 H),7.21(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.52-3.41(m,1 H),3.25(q,2 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.59(m,1 H),2.52-2.45(m,1 H),1.17(t,3 H)。
實施例132：3-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01071
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲脲
於實施例127製備之化合物(130mg)之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(7mL)溶液中，依序添加吡啶(45μL)與二甲胺甲醯氯(21 μL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中，進一步添加二甲胺甲醯氯(21μL)，於室溫攪拌此混合物72小時。必須再一次以二甲胺甲醯氯(21μL)進行處理，此混合物於室溫攪拌4小時。濃縮反應混合物，以高效液相層析純化(5至100%乙腈之水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(32mg)。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H), 7.69-7.65(m,1 H),7.54(d,2 H),7.38(d,2 H),7.20(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(d,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.14-3.05(m,1 H),3.02(s,6 H),2.68-2.57(m,1 H),2.51-2.42(m,1 H)。
實施例133：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01072
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(二甲胺基)乙醯胺
於實施例127製備之化合物(100mg)與N,N-二甲基甘胺酸(26mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)與吡啶(2mL)溶液中，添加1-[3-(二甲胺丙基)]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49mg)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應，使殘留物懸浮於水溶液(15mL)中，隨後將其萃取至乙酸乙酯與丙-2-醇之3：1混合物中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 2.52分鐘；MS(ES+)m/z 279[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.63(app.br.s,4 H),7.29(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.53-3.38(m,1 H),3.16(s,2 H),3.14-3.08(m,1 H),2.70-2.59(m,1 H),2.55-2.43(m,1 H),2.39(s,6 H)。
實施例134：3-{[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01073
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙酸甲酯
於實施例127製備之化合物(54mg)之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(1mL)溶液中，依序添加吡啶(11μL)與3-氯-3-側氧基丙酸甲酯(20 μL)，此混合物於室溫攪拌3小時。加水(5mL)於反應混合物，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層依序以1 M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以乙酸乙酯於庚烷1：4之混合物研製，過濾分離所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(56mg)。
LC/MS t R 1.21分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H)a。
實施例135：3-{[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01074
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙酸
於實施例134製備之化合物(56mg)之甲醇(0.5mL)溶液中，添加碳酸鈉(10.4mg)之水(0.5mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。接著進一步添加碳酸鈉(10.4mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於1 M鹽酸(0.4mL)中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以乙酸乙酯於庚烷中之1：4混合物研製，過濾分離所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(53mg)。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.59(s,1 H),12.05(s,1 H),9.69(s,1 H),7.80(app.s,3 H),7.59(d,2 H),7.50(d,2 H),7.40(s,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.62(d,1 H),3.44-3.30(obs.m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.83(s,2 H),2.49-2.42(obs.m,1 H),2.38-2.32(m,1 H)。
實施例136：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01075
基}-1H-咪唑-5-基)-4-羥基-2(1H)-喹啉酮
使實施例135製備之化合物(31mg)懸浮於伊通氏試劑(Eaton's 試劑)(0.21mL)中，此混合物於100℃攪拌2小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之水溶液)。殘留物以沸騰之二氯甲烷與甲醇9：1之溶液研製進一步予以純化。過濾分離所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(2.8mg)。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 539(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.30(br.s,1 H),11.14(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.08(s,1 H),7.87-7.76(m,4 H),7.51(br.s,1 H),7.24(br.s,1 H),6.53(br.s,1 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.74(br.s,1 H),5.64(d,1 H),3.36-3.27(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.54-2.45(obs,m,1 H),2.40-2.32(m,1 H)。
實施例137：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01076
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲腈
以實施例116製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.43(s,1 H),7.60-7.38(m,6 H),7.29(s,1 H),6.21(s,1 H),5.72(d,1 H),5.65(s,1 H),3.41-3.24(m,2 H),3.02-2.91(m,1 H),2.49-2.31(m,1 H)。
實施例138：3-[5-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01077
酮
於實施例137製備之化合物(125mg)之甲醇(1mL)溶液中，添加肼水合物(105μL)，此混合物於80℃攪拌20小時。於反應混合 物中，進一步添加肼水合物(105μL)，於80℃攪拌此混合物24小時。加水(5mL)於反應混合物中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(6.5mg)。
LC/MS t R 2.29分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.79-7.56(m,5 H),7.38(br.s,1 H),7.32(d,1 H),6.16(s,1 H),6.12(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.55-3.42(m,1 H),3.14(ddd,1 H),2.74-2.59(m,1 H),2.52-2.49(m,1 H)。
實施例139：7-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01078
-3-酮
於7-溴-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01079
-3(4H)-酮(0.50 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加三丁基(1-乙氧乙烯基)錫烷(0.81mL)。此混合物以氮氣脫氣5分鐘，添加肆(三苯膦)鈀(0)(51mg)。120℃下，於壓力管中，攪拌混合物3小時。於反應混合物中，添加1 M鹽酸，攪拌混合物2小時，然後萃取至乙酸乙酯中，合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以熱環己烷研製，過濾分離沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.35 g)。
LC/MS t R 1.30分鐘；MS(ES+)m/z 192(M+H)a。
實施例140：7-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01080
基}-1H-咪唑-5-基)-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01081
-3(4H)-酮
以實施例139製備之化合物進行如實施例91→實施例84→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例17製備之化合 物)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 527(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),10.66(s,1 H),9.68(s,1 H),7.85-7.75(m,3 H),7.44(br.s,1 H),7.29(d,1 H),7.25(s,1 H),6.85(d,1 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.60(dd,1 H),4.55(s,2 H),3.45-3.34(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.53-2.43(obs.m,1 H),2.37-2.29(m,1 H)。
實施例141：7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01082
-3-酮
於7-溴-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01083
-3(4H)-酮(1.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，依序添加碳酸鉀(1.21 g)與碘甲烷(1.0mL)，氮氣下，攪拌混合物3小時。加水(25mL)於反應混合物，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(1.1 g)。
LC/MS t R 1.93分鐘；MS(ES+)m/z 242與244(M+H)a。
實施例142：7-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01084
基}-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01085
-3(4H)-酮
以實施例141製備之化合物進行如實施例139→實施例91→實施例84→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用實施例9製備之化合物)。
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 541(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.12(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.83-7.77(m,3 H),7.50(br.s,1 H),7.40(d,1 H),7.31(d,1 H),7.11 (br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.93(s,1 H),5.60(dd,1 H),4.64(s,2 H),3.27(s,3 H),3.48-3.36(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.58-2.46(obs.m,1 H),2.38-2.25(m,1 H)。
實施例143：7-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01086
基}-1H-咪唑-5-基)-4-甲基-2H-1,4-苯并
Figure TWI613199BD01087
-3(4H)-酮
如實施例44所詳述處理實施例142製備之化合物(100mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(28mg)。
LC/MS t R 4.09分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.99(s,1 H),9.71(s,1 H),7.88-7.73(m,3 H),7.43(dd,1 H),7.34(d,1 H),7.27(d,1 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.56(dd,1 H),4.70(s,2 H),3.35-3.21(m,1 H),3.30(s,3 H),2.99(dd,1 H),2.58-2.48(m,1 H),2.20(t,1 H)。
實施例144：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01088
基}-1H-咪唑-5-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD01089
-2-酮
以6-溴-1,4-二氫-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD01090
-2-酮進行如實施例139→實施例91→實施例51→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例17製備之化合物)。
LC/MS t R 2.91分鐘；MS(ES+)m/z 527(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),10.12(s,1 H),9.70(s,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.57(d,1 H),7.54(s,1 H),7.41(d,1 H),6.84(d,1 H),5.95(app.s,2 H),5.61(d,1 H),5.31(s,2 H),3.38-3.26(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.54-2.46(obs.m,1 H),2.20 (t,1 H)。
實施例145：6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01091
基}-1H-咪唑-5-基)-1,4-二氫-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD01092
-2-酮
如實施例44所詳述處理實施例144製備之化合物(40mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(10.6mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 561(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1 H),10.30(s,1 H),9.71(s,1 H),7.90-7.74(m,3 H),7.57(d,1 H),7.52(app.s,1 H),6.97(d,1 H),6.00(s,1 H),5.94(s,1 H),5.54(dd,1 H),5.35(s,2 H),3.38-3.28(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.48(obs.m,1 H),2.21(t,1 H)。
實施例146：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01093
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-苯并
Figure TWI613199BD01094
唑-2(3H)-酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用6-(2-溴乙醯基)苯并
Figure TWI613199BD01095
唑-2(3H)-酮[J.Med.Chem.,34(6),1860(1991)])。
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1 H),11.58(br.s,1 H),9.68(s,1 H),7.87-7.74(m,3 H),7.57(s,1 H),7.52(d,1 H),7.48(s,1 H),7.02(d,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.45-3.36(obs.m,1 H),3.11-2.88(m,1 H),2.50(obs.m,1 H),2.40-2.09(m,1 H)。
實施例147：6-(4-氯-2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01096
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-苯并
Figure TWI613199BD01097
唑-2(3H)-酮
如實施例44所詳述處理實施例146製備之化合物(105mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(4mg)。
LC/MS t R 3.85分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.74(s,1 H),7.73(dd,1 H),7.68(d,1 H),7.55(d,1 H),7.52(dd,1 H),7.16(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(ddd,1 H),2.40(ddt,1 H)。
實施例148：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01098
基}-1H-咪唑-5-基)-1-異吲哚啉酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用6-(溴乙醯基)異吲哚啉-1-酮[Bioorg.Med.Chem.,16(6),3091(2008)])。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.93(br.s,1 H),7.83(br.s,1 H),7.75(br.s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),7.54(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(d,1 H),4.49(s,2 H),3.56-3.39(m,1 H),3.36-3.26(obs.m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.58(m,1 H)。
實施例149：6-(2-溴乙醯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-2-酮
於三氯化鋁(2.06 g)之經冷卻(0℃)之1,2-二氯乙烷(5mL)懸浮液中，添加溴乙醯溴(1.1mL)，混合物於0℃攪拌30分鐘。於反應 混合物中，添加3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(1.0 g)之1,2-二氯乙烷(5mL)溶液，此混合物於50℃攪拌3小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於冰水(20mL)中。過濾分離所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(1.51 g)。
LC/MS t R 1.53分鐘；MS(ES+)m/z 283與285(M+H)a
實施例150：6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01099
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例149製備之化合物)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.16(s,1 H),8.25(s,1 H),8.23(s,1 H),8.03(d,1 H),7.98-7.89(m,2 H),7.47(d,1 H),7.33(dd,1 H),7.14(d,1 H),6.47(s,1 H),6.40(br.s,1 H),6.22(s,1 H),5.95(d,1 H),3.65-3.46(m,2 H),3.24(dd,1 H),2.65-2.50(m,1 H),2.05(s,2 H),1.57(s,3 H)。
實施例151：6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮
如實施例38→實施例39之相同操作以實施例25製備之化合物進行，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例149製備之化合物)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.08(br.s,1 H),9.70(s,1 H), 9.17(br.s,1 H),7.88-7.76(m,3 H),7.69(d,1 H),7.53-7.44(m,2 H),7.39(s,1 H),6.72(d,1 H),6.29(s,1 H),5.87(dd,1 H),5.07(s,2 H),4.43(s,2 H),2.87(s,3 H)。
實施例152：6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮
如實施例44所詳述處理實施例151製備之化合物(70mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(6.0mg)。
LC/MS t R 3.68分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.82(br.s,1 H),9.71(s,1 H),9.36(s,1 H),7.88-7.77(m,3 H),7.69(d,1 H),7.45(d,1 H),7.41(s,1 H),6.84(d,1 H),6.28(d,1 H),5.89(dd,1 H),5.06(s,2 H),4.46(s,2 H),2.88(s,3 H)。
實施例153：2-溴-1-(2-氯喹
Figure TWI613199BD01100
啉-6-基)乙-1-酮
於2-側氧基-1,2-二氫喹
Figure TWI613199BD01101
啉-6-羧酸[WO2006/040568專利案，第75、82頁](0.38 g)之乙腈(10mL)懸浮液中，依序添加吡啶(8μL)、N,N-二甲基甲醯胺(7.5μL)與亞硫醯氯(2.2mL)，此混合物於90℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙腈(10mL)中。於經冷卻(0℃)之乙腈溶液中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之乙醚(2.5mL)溶液，此混合物於0℃攪拌2小時。於反應混合物中，添加33重量%溴化氫之乙酸(0.86mL)溶液，混合物於0℃進一步攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.35 g)。
LC/MS t R 1.96分鐘；MS(ES+)m/z 285與287(M+H)a。
實施例154：6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01102
基}-1H-咪唑-5-基)-2(1H)-喹
Figure TWI613199BD01103
啉酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例153製備之化合物)。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.17(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.15(s,1 H),8.06(d,1 H),7.92(dd,1 H),7.82-7.76(m,3 H),7.61(s,1 H),7.28(d,1 H),5.98(s,1 H),5.95(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.45-3.37(m,2 H),3.02(dd,1 H),2.41-2.31(m,1 H)。
實施例155：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01104
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽)。
LC/MS t R 2.75分鐘；MS(ES+)m/z 510(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.13(s,1 H),7.96(s,1 H),7.76-7.74(m,2 H),7.71-7.69(m,2 H),7.58-7.56(m,1 H),7.32(s,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.84-5.82(m,1 H),3.92(s,3 H),3.53-3.46(m,1 H),3.16-3.11(m,1 H),2.69-2.63(m,1 H),2.55-2.50(m,1 H)。
實施例156：3-[4-氯-5-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01105
酮
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39→實施例47→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用2-溴-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮氫溴酸鹽)。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.90(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.24(s,1 H),7.97(s,1 H),7.84-7.78(m,3 H),7.68(d,1 H),7.63(d,1 H),6.00(s,1 H),5.94(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.86(s,3 H),3.32-3.25(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.60-2.52(m,1 H),2.29-2.16(m,1 H)。
實施例157：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01106
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用2-溴-1-(1H-吲唑-5-基)乙-1-酮[Bioorg.Med.Chem.Lett.21(5),1480(2011)])。
LC/MS t R 2.92分鐘；MS(ES+)m/z 496(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.96(s,1 H),12.04(s,1 H),9.69(s,1 H),8.07(d,1 H),8.01(d,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.73(d,1 H),7.50-7.43(m,2 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.64(d,1 H),3.38-3.27(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.56-2.44(obs.m,1 H),2.40-2.32(m,1 H)。
實施例158：4-{2-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01107
-3-基]-1H-咪唑-4-基}苯甲酸乙酯
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用4-乙醯苯甲酸乙酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.18,2886(2008)])。
LC/MS t R 2.16分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H)a。
實施例159：N-[4-氯-2-(3-{4-[4-(羥甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01108
-7-基)苯基]胺甲酸第三丁酯
於實施例158製備之化合物(0.50 g)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(20mL)溶液中，添加1 M氫化鋁鋰之四氫呋喃(1.39mL)溶液，此混合物於0℃攪拌1小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.30 g)。
LC/MS t R 1.71分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)a。
實施例160(1)與實施例160(2)：7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(羥甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01109
酮與乙酸4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01110
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酯
以實施例159進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之比率為2：1之標題化合物。
實施例160(1)：LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.58(m,5 H),7.42-7.25(m,3 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.59(s,2 H),3.43(dd,1 H),3.13(dd,1 H),2.74-2.36(m,2 H)。
實施例160(2)：LC/MS t R 3.31分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.64(m,5 H),7.38(d,2 H),7.37(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),5.12(s,2 H),3.53-3.41(m,1 H),3.22-3.07(m,1 H),2.73-2.61(m,1 H),2.55-2.40(m,1 H),2.10(s,3 H)。
實施例161：N-(4-氯-2-{3-[4-(4-甲醯苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01111
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例159製備之化合物(0.39 g)之二氯甲烷(5mL)溶液中，添加Dess-Martin高價碘化物(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮)(0.33 g)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和亞硫酸鈉水溶液(10mL)之1：1混合物，此混合物於室溫攪拌15分鐘，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.30 g)。
LC/MS t R 2.04分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)a。
實施例162：N-{4-氯-2-[3-(4-{4-[(羥亞胺基)甲基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01112
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
於實施例161製備之化合物(0.15 g)之乙醇(2mL)溶液中，添加羥胺鹽酸鹽(15.1mg)與2 M氫氧化鈉(124μL)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於水(5mL)中，並將 其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.15 g)。
LC/MS t R 1.84分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H)a。
實施例163：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01113
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛肟
以實施例162製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.09(s,1 H),7.78-7.67(m,5 H),7.60(d,2 H),7.40(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.13(ddd,1 H),2.71-2.62(m,1 H),2.49(br.s,1 H)。
實施例164：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01114
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛O-甲基肟
以實施例161製備之化合物進行如實施例162→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例162之步驟中，係使用甲氧胺鹽酸鹽)。
LC/MS t R 3.61分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.09(s,1 H),7.78-7.68(m,5 H),7.61(d,2 H),7.42(s,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.95(s,3 H),3.52-3.43(m,1 H),3.20-3.07(m,1 H),2.71-2.62(m,1 H),2.53-2.46(m,1 H)。
實施例165：(3S)-3-[5-(4-乙醯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01115
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例84→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例84之步驟中，係使用1-(4-乙醯苯基)-2-溴乙-1-酮[Chem.Pharm.Bull.40(5),1170(1992)])。
LC/MS t R 3.48分鐘；MS(ES+)m/z 498(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.01(d,2 H),7.85(app.br.s,2 H),7.77-7.68(m,3 H),7.55(br.s,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.53-3.43(m,1 H),3.21-3.08(m,1 H),2.72-2.65(m,1 H),2.62(s,3 H),2.57-2.46(m,1 H)。
實施例166：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(1-羥乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01116
酮
於實施例165製備之化合物(30mg)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(2mL)溶液中，添加硼氫化鈉(1.1mg)，此混合物於室溫攪拌25分鐘。加水(10mL)於經冷卻(0℃)之反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至15%甲醇之二氯甲烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(5.5mg)
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.26(s,1 H),7.68-7.60(m,2 H),7.58(d,1 H),7.50(app.br.s,2 H),7.28(d,2 H),7.17(br.s,1 H),6.04(s,1 H),6.00(s,1 H),5.68(dd,1 H),4.70(q,1 H),3.41-3.30(m,1 H),3.07-2.96(m,1 H),2.59-2.45(m,1 H),2.41-2.25(m,1 H),1.34(d,3 H)。
實施例167：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01117
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用N-{[4-(2-溴乙醯基)苯基]甲基}胺甲酸第三丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.13(20),3557(2003)])。
LC/MS t R 3.51分鐘；MS(ES+)m/z 585(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1 H),7.62(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.52(d,1 H),7.28(s,1 H),7.27(app.s,4 H),7.22(s,1 H),6.31(s,1 H),5.86(d,1 H),5.75(s,1 H),4.88(br.s,1 H),4.31(br.d,2 H),3.53-3.42(m,1 H),3.42-3.31(m,1 H),3.03(dd,1 H),2.49(五重峰，1 H),1.47(s,9 H)。
實施例168：(3S)-3-{5-[4-(胺甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01118
酮二鹽酸鹽
依照實施例55處理實施例167製備之化合物(0.19 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.13 g)。
LC/MS t R 2.46分鐘；MS(ES+)m/z 485(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1 H),8.39(br.s,3 H),8.10(br.s,1 H),7.88(d,2 H),7.84(dd,1 H),7.82(d,1 H),7.72(d,1 H),7.62(d,2 H),6.10(s,1 H),6.00(s,1 H),5.84(dd,1 H),4.14-4.02(q,2 H),3.34-3.24(m,1 H),3.15-3.05(m,1 H),2.75-2.67(m,1 H),2.41-2.30(m,1 H)。
實施例169：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01119
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]胺甲酸甲酯
依照實施例77處理實施例168製備之化合物(100mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(30mg)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.80-7.59(m,5 H),7.31-7.26(m,3 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.80(dd,1 H),4.29(s,2 H),3.68(s,3 H),3.51-3.41(m,1 H),3.18-3.07(m,1 H),2.65-2.60(m,1 H),2.52-2.41(m,1 H)。
實施例170：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01120
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]乙醯胺
於實施例168製備之化合物(100mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中，依序添加吡啶(29μL)與乙酸酐(13.6μL)，此混合物於室溫攪拌4小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，添加1 M鹽酸(6.60mL)，隨後將其萃取至二氯甲烷中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至15%甲醇之二氯甲烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(27.4mg)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 527(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.77-7.68(m,3 H),7.63(d,2 H),7.31-7.27(m,3 H),6.15(s,1 H),6.14(s,1 H),5.81(dd,1 H),4.37(s,2 H),3.54-3.37(m,1 H),3.22-3.07(m,1 H),2.74-2.59(m,1 H),2.55-2.38(m,1 H),2.02(s,3 H)。
實施例171：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01121
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺
於實施例168製備之化合物(100mg)之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(3mL)溶液中，依序添加三乙胺(57μL)與三氟乙酸酐(59μL)，此 混合物於0℃攪拌3小時。加水(5mL)於反應混合物中，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)，接著以二氯甲烷與庚烷之1：1混合物研製。過濾收集沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(2mg)。
LC/MS t R 3.35分鐘；MS(ES+)m/z 581(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.69(d,1 H),7.67(app.br.s,2 H),7.36(br.s,1 H),7.33(d,2 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.80(dd,1 H),4.47(s,2 H),3.55-3.39(m,1 H),3.14(dd,1 H),2.66(dd,1 H),2.52-2.36(m,1 H)。
實施例172：1-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01122
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲基]-3-乙脲
於實施例168製備之化合物(100mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中，添加異氰酸乙酯(29μL)，此混合物於室溫攪拌3小時。加水(5mL)於反應混合物中，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(8.9mg)。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 556(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.27(s,1 H),7.68-7.62(m,2 H),7.58(d,1 H),7.57-7.44(m,2 H),7.28-7.11(m,3 H),6.04(s,1 H),6.01(s,1 H),5.69(d,1 H),4.22(s,2 H),3.40-3.29(m,1 H),3.07(q,2 H),3.05-2.97(m,1 H),2.61-2.42(m,1 H),2.34-2.19(m,1 H),1.02(t,3 H)。
實施例173(1)至實施例173(23)
具下述物理數據之本發明化合物係於實施例51→實施例52之製程中，使用以實施例9製備之化合物之對應α-溴酮類予以製備。
實施例173(1)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01123
酮
LC/MS t R 2.81分鐘；MS(ES+)m/z 457(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.39(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.47(d,2 H),7.94-7.73(m,4 H),7.64(d,2 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.44-3.37(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.55-2.52(m,1 H),2.38-2.26(m,1 H)。
實施例173(2)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01124
酮
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 457(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.94(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.93(s,1 H),8.37(d,1 H),8.03(d,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.67(br.s,1 H),7.34(s,1 H),5.99(s,1 H),5.97(s,1 H),5.62(d,1 H),3.45-3.36(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.58-2.45(obs.m,1 H),2.38-2.25(m,1 H)。
實施例173(3)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01125
酮
LC/MS t R 2.91分鐘；MS(ES+)m/z 457(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.28(br.s,1 H), 9.70(s,1 H),8.46(d,1 H),7.84-7.70(m,5 H),7.59(s,1 H),7.16(td,1 H),5.97(app.s,2 H),5.65(d,1 H),3.41-3.34(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.57-2.44(obs.m,1 H),2.38-2.31(m,1 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.60(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.55(d,1 H),7.84-7.70(m,5 H),7.46(s,1 H),7.23(dd,1 H),5.97(s,2 H),5.95(s,1 H),5.73(d,1 H),3.31-3.21(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.57-2.44(obs.m,1 H),2.28-2.21(m,1 H)。
實施例173(4)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1,3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01126
酮
LC/MS t R 3.62分鐘；MS(ES+)m/z 463(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.69(s,1 H),7.65(s,1 H),5.99(s,1 H),5.97(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.32-3.24(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.59-2.52(obs.m,1 H),2.37-2.25(m,1 H)。
實施例173(5)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-吡
Figure TWI613199BD01127
基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01128
酮
製程中對應於實施例51之步驟中，使用2-溴-1-(吡
Figure TWI613199BD01129
-2-基)乙-1-酮[J.Med.Chem.41(13),2436(1998)]。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 458(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.98(app.br.s,1 H),8.52(app.br.s,1 H),8.42(app.br.s,1 H),7.82-7.78(m,3 H),7.73(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.96(s,1 H),5.66(d,1 H),3.45-3.34(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.59-2.45(obs.m,1 H),2.38-2.32(m,1 H)。
實施例173(6)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-甲氧苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01130
酮
LC/MS t R 3.23分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.71(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.60(dd,1 H),7.59(app.br.s,1 H),7.54(d,1 H),7.50(d,1 H),7.30(br.s,1 H),7.26-7.18(m,1 H),7.05-6.90(m,2 H),6.31(s,1 H),5.88(d,1 H),5.68(s,1 H),4.02(s,3 H),3.54-3.26(m,2 H),3.00(dd,1 H),2.45(五重峰，1 H)。
實施例173(7)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-甲氧苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01131
酮
LC/MS t R 3.31分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.77(br.s,1 H),8.54(s,1 H),7.61(d,1 H),7.54(d,1 H),7.51(br.s,1 H),7.37-6.96(m,4 H),6.79(d,1 H),6.32(s,1 H),5.83(d,1 H),5.70(s,1 H),3.86(s,3 H),3.53-3.25(m,2 H),3.06-2.95(m,1 H),2.53-2.40(m,1 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.16(br.s,1 H),8.54(s,1 H),7.61(d,1 H),7.54(d,1 H),7.51(br.s,1 H),7.37-6.96(m,4 H),6.82(d,1 H),6.36(s,1 H),5.87(d,1 H),5.70(s,1 H),3.84(s,3 H),3.53-3.25(m,2 H),3.06-2.95(m,1 H),2.53-2.40(m,1 H)。
實施例173(8)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-甲氧苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01132
酮
LC/MS t R 3.17分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為3：2。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.68(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.68(d,2 H),7.62(d,1 H),7.54(d,1 H),7.51(s,1 H),7.17(s,1 H),6.96-6.86(m,2 H),6.32(s,1 H),5.90-5.80(m,1 H),5.69(s,1 H),3.83(s,3 H),3.54-3.27(m,2 H),3.07-2.96(m,1 H),2.46(五重峰，1 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.02(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.62(d,1 H),7.54(d,1 H),7.51(s,1 H),7.42(d,1 H),7.11(s,1 H),6.96-6.86(m,2 H),6.36(s,1 H),5.90-5.80(m,1 H),5.69(s,1 H),3.83(s,3 H),3.54-3.27(m,2 H),3.07-2.96(m,1 H),2.46(五重峰，1 H)。
實施例173(9)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01133
酮
LC/MS t R 3.59分鐘；MS(ES+)m/z 474(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.21(br.s,1 H),9.68(s,1 H),7.84-7.74(m,3 H),7.60(s,1 H),7.54(d,1 H),7.48(dd,1 H),7.35(dd,1 H),6.96(td,1 H),5.97(s,1 H),5.96(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.44-3.36(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.60-2.45(obs.m,1 H),2.38-2.30(m,1 H)。
實施例173(10)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01134
酮
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 474(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.11(br.s,1 H),9.69(s,1 H), 7.82-7.76(m,3 H),7.72(dd,2 H),7.49(s,1 H),7.14(t,2 H),5.97(s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.47-3.35(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.57-2.44(obs.m,1 H),2.40-2.28(m,1 H)。
實施例173(11)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure TWI613199BD01135
唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01136
酮
LC/MS t R 3.36分鐘；MS(ES+)m/z 475(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.97(br.s,1 H),8.57(s,1 H),7.60(dd,1 H),7.53(s,1 H),7.49(d,1 H),7.09(d,1 H),6.29(s,1 H),5.81(d,1 H),5.72(s,1 H),3.50-3.37(m,1 H),3.34(dd,1 H),3.00(dd,1 H),2.51-2.44(m,1 H),2.43(s,3 H),2.33(s,3 H)。
實施例173(12)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01137
酮
製程中對應於實施例51之步驟中，使用2-溴-1-(嘧啶-4-基)乙-1-酮[J.Med.Chem.,51(3),487(2008)]。
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 458(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.59(br.s,1 H),9.30(s,1 H),8.98(br.s,1 H),8.68(d,1 H),7.88(s,1 H),7.91(s,1 H),7.78(s,2 H),7.72(s,1 H),6.12(br.s,1 H),5.94(s,1 H),5.83(d,1 H),3.51-3.35(m,1 H),3.12(m,1 H),3.00(m,1 H),2.62-2.53(m,1 H)。
實施例173(13)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01138
酮
LC/MS t R 3.58分鐘；MS(ES+)m/z 475(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.35(br.s,1 H),9.30(s,1 H),8.17(m,1 H),7.77(s,2 H),7.73(s,1 H),7.52(m,1 H),7.25(m,2 H), 7.15(m,1 H),6.12(s,1 H),5.95(s,1 H),5.85(m,1 H),3.47(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),3.10-3.05(m,1 H),2.6-2.5(m,1 H)。
實施例173(14)：(3S)-3-[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01139
酮
LC/MS t R 3.71分鐘；MS(ES+)m/z 492(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.25(br.s,1 H),9.30(s,1 H),7.85(s,1 H),7.80(d,2 H),7.75(s,2 H),7.70(s,1 H),7.55(s,1 H),7.35(d,2 H),6.10(s,1 H),5.95(s,1 H),5.78(m,1 H),3.50-3.45(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),3.10-3.05(m,1 H),2.6-2.5(m,1 H)。
實施例173(15)：(3S)-3-[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01140
酮
LC/MS t R 3.81分鐘；MS(ES+)m/z 492(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.32(br.s,1 H),9.30(s,1 H),7.85(s,1 H),7.78-7.70(m,3 H),7.73(s,1 H),7.62(s,1 H),7.35(m,1 H),7.18(m,1 H),6.10(s,1 H),5.95(s,1 H),5.78(m,1 H),3.50-3.45(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),3.10-3.05(m,1 H),2.6-2.5(m,1 H)。
實施例173(16)：(3S)-3-[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01141
酮
LC/MS t R 3.64分鐘；MS(ES+)m/z 492(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.30(br.s,1 H),9.25(s,1 H),8.20(d,1 H),7.80(s,1 H),7.75(s,2 H),7.70(s,1 H),7.38(d,1 H),7.35(t,1 H),7.18(t,1 H),6.10(s,1 H),5.92(s,1 H),5.88(d,1 H),3.50-3.45(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),3.10-3.05(m,1 H),2.6-2.5(m,1 H)。
實施例173(17)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(甲硫基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01142
酮
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 502(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.13(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84-7.75(m,3 H),7.63(d,2 H),7.46(br.s,1 H),7.23(d,2 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.43-3.27(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.56-2.48(obs.m,1 H),2.47(s,3 H),2.38-2.22(m,1 H)。
實施例173(18)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-甲苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01143
酮
LC/MS t R 3.36分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.07(br.s,0.45 H),10.70(br.s.0.55 H),8.53(br.s,1 H),7.59-7.66(m,2 H),7.53-7.56(m,1 H),7.51(m,1 H),7.38(d,1 H),7.15-7.23(m,3 H),6.37(s,0.45 H),6.32(s,0.55 H),5.87(d,0.45 H),5.84(d,0.55 H),5.69(br.s,1 H),3.29-3.52(m,2 H),3.01(dd,1 H),2.51-2.41(m,1 H),2.36(br.s,1.35 H),2.35(s,1.65 H)。
實施例173(19)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01144
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈
LC/MS t R 3.71分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)b
1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 11.40(br.s,1 H),9.30(s,1 H),8.00(d,2 H),7.75(m,2 H),7.70(m,2 H),6.10(s,1 H),5.95(s,1 H),5.80(d,1 H),3.50-3.45(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),3.05-2.55(m,1 H),2.6-2.5(m,1 H)。
實施例173(20)：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01145
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈
LC/MS t R 3.61分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.06(br.s,1 H),8.01(d,1 H),7.75-7.72(m,2 H),7.70-7.67(m,1 H),7.59-7.49(m,3 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.52-3.43(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.69-2.60(m,1 H),2.52(br.s,1 H)。
實施例173(21)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01146
酮
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.86(br.s,1 H),8.53(s,1 H),8.03(s,1 H),7.86-7.96(m,1 H),7.44-7.74(m,5 H),7.33(d,1 H),6.33(s,1 H),5.85(d,1 H),5.72(s,1 H),3.35-3.56(m,2 H),2.93-3.08(m,1 H),2.40-2.57(m,1 H)。
實施例173(22)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-羥苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01147
酮
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.24(s,1 H),7.20-7.15(m,1 H),7.14-7.06(m,2 H),6.68(td,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.51-2.41(m,1 H)。
實施例173(23)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01148
酮
製程中對應於實施例51之步驟中，使用2-溴-1-(3-硝基苯基) 乙-1-酮[專利案W2010/032010]。
LC/MS t R 4.03分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.95(br.s,1 H),8.60(s,1 H),8.55(s,1 H),8.05(d,2 H),7.65(m,1 H),7.60-7.50(m,3 H),7.48(s,1 H),6.35(s,1 H),5.85(d,1 H),5.72(s,1 H),3.52-3.42(m,2 H),3.10-3.02(dd,1 H),2.55-2.45(m,1 H)。
實施例174：2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
回流下，攪拌1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.25 g)於亞硫醯氯(4mL)中之懸浮液30分鐘。濃縮反應物，使殘留物與甲苯共沸並使其溶於乙腈(5mL)中。於冷卻(0℃)後之溶液中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之己烷溶液(1.5mL)，此混合物於0℃攪拌1小時。添加33重量%溴化氫之乙酸(1.0mL)溶液，此混合物於室溫進一步攪拌80分鐘。添加第三丁基甲基醚(20mL)於反應混合物中，過濾分離所得沉澱，得到具下述物理性質之標題產物(0.22 g)。
LC/MS t R 1.23分鐘；MS(ES+)m/z 203與205(M+H)a。
實施例175：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01149
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例174製備之化合物)。
LC/MS t R 2.79分鐘；MS(ES+)m/z 460(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.94(br.s,1 H),9.74(s,1 H),7.89-7.82(m,4 H),7.62(s,1 H),7.17(s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.87(s,3 H),3.40-3.27(obs.m,1 H),3.04(dd, 1 H),2.64-2.46(obs.m,1 H),2.45-2.34(m,1 H)。
實施例176：N-[3-溴-5-(2-溴乙醯基)噻吩-2-基]胺甲酸甲酯
於5-乙醯噻吩-2-羧酸(1.0 g)之二氯甲烷(15mL)懸浮液中，依序添加草醯氯(0.32mL)與N,N-二甲基甲醯胺(15μL)，此混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於丙酮(6mL)中。於混合物中添加疊氮化鈉(0.50 g)之水(2mL)溶液，於室溫攪拌反應30分鐘。過濾分離所得沉澱，使其溶於甲苯(80mL)中，回流加熱此混合物1小時。於室溫，添加甲醇(10mL)，此混合物於室溫再攪拌一小時，然後濃縮至大約30mL。過濾收集所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.56 g)。
LC/MS t R 1.38分鐘；MS(ES+)m/z 200(M+H)a。
實施例177：N-[3-溴-5-(2-溴乙醯基)噻吩-2-基]胺甲酸甲酯
如實施例91所詳述處理實施例176製備之化合物(0.46 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.68 g)。
LC/MS t R 1.84分鐘；MS(ES+)m/z 356、358、360(M+H)a。
實施例178：N-[5-(2-疊氮乙醯基)-3-溴噻吩-2-基]胺甲酸甲酯
於實施例177製備之化合物(0.68 g)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中，添加疊氮化鈉(0.25 g)，此混合物於室溫攪拌1小時。加水(100mL)於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。乾燥合併之有機層，濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.51 g)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 319與321(M+H)a。
實施例179：N-[5-(2-胺乙醯基)噻吩-2-基]胺甲酸甲酯鹽酸鹽
於實施例178製備之化合物(0.51 g)之乙醇(25mL)溶液中，依序添加2 M鹽酸(1.60mL)與5%鈀-碳(0.10 g)，氫氣氛圍下，攪拌 此混合物16小時。通過Celite®過濾反應混合物，濃縮濾液。使殘留物溶於水(15mL)中，以乙酸乙酯洗滌。濃縮水層，得到具下述物理性質之呈鹽酸鹽之標題化合物(0.28 g)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.52(br.s,1 H),7.88(d,1 H),6.69(d,1 H),4.39(s,2 H),3.77(s,3 H)。
實施例180：N-{5-[2-({7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01150
-3-基}甲醯胺基)乙醯基]噻吩-2-基}胺甲酸甲酯
於實施例179製備之化合物(0.15 g)與實施例17製備之化合物(0.20 g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中，依序添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(0.23 g)與二異丙基乙胺(0.29mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。加水(15mL)於反應混合物中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以乙酸乙酯研製，過濾收集沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.095 g)。
LC/MS t R 1.70分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)a。
實施例181：[5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01151
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]胺甲酸甲酯
於實施例180製備之化合物(95mg)之甲苯(3mL)懸浮液中，依序添加冰醋酸(0.30mL)與乙酸銨(93mg)，回流下，攪拌混合物40分鐘。進一步添加乙酸銨(62mg)，回流下，攪拌此混合物50分鐘。於經冷卻(室溫)之反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以高效液相層析純化(5至100%乙腈之水溶 液)，得到具下述物理性質之標題化合物(14mg)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.09(br.s,1 H),6.96(d,1 H),6.50(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.50-3.41(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.67-2.59(m,1 H),2.48(app.br.s,1 H)。
實施例182(1)與182(2)：2-({[4-(溴乙醯基)環己基]胺甲醯基}氧基)-2-甲基次丙基(2-methylpropylidyne)與2-({[4-(氯乙醯基)環己基]胺甲醯基}氧基)-2-甲基次丙基
於4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}環己烷-1-羧酸[Eur.J.Med.Chem.36(3),265(2001)](2.80 g)之二氯甲烷(100mL)溶液中，添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(3.05mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之己烷(11.5mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。冷卻(0℃)該反應物，添加48重量%溴化氫之水(0.86mL)溶液，於室溫攪拌此混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以乙酸乙酯與庚烷1：2之混合物研製，經由過濾分離所得固體，得到具下述物理性質之比率為1：1之標題化合物(2.13 g)。
實施例182(1)：LC/MS t R 1.99分鐘；MS(ES+)m/z 264與266[M-C(CH3)3+H)a。
實施例182(2)：LC/MS t R 1.95分鐘；MS(ES+)m/z 220[M-C(CH3)3+H)a。
實施例183：[反-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01152
基}-1H-咪唑-5-基)環己基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯
以實施例182製備之化合物之1：1混合物進行如實施例178→實施例179→實施例180→實施例181之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例180之步驟中，係使用實施例9製備之化合物)。
LC/MS t R 3.27分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),6.65(s,1 H),6.58(br.s,1 H),6.10(s,1 H),6.07(s,1 H),5.71(app.d,1 H),3.59(br.s,1 H),3.43-3.31(obs.m,1 H),3.12-3.02(m,1 H),2.64-2.53(m,1 H),2.49(t,1 H),2.44-2.33(m,1 H),2.07-1.92(m,4 H),1.82-1.62(m,2 H),1.44(s,9 H),1.36-1.25(m,2 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),6.71(s,1 H),6.58(br.s,1 H),6.10(s,1 H),6.09(s,1 H),5.71(app.d,1 H),3.65(br.s,1 H),3.43-3.31(obs.m,1 H),3.12-3.02(m,1 H),2.75-2.64(m,1 H),2.64-2.53(m,1 H),2.44-2.33(m,1 H),2.07-1.92(m,4 H),1.82-1.62(m,2 H),1.44(s,9 H),1.36-1.25(m,2 H)。
實施例184：(3S)-3-[5-(反-4-胺環己基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01153
酮
如實施例40所詳述處理實施例183製備之化合物(0.32 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.15 g)。
LC/MS t R 2.28分鐘；MS(ES+)m/z 477(M+H)、239[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.77-7.70(m,2 H),7.67(d,1 H),6.64(br.s,1 H),6.10(s,1 H),6.08(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.42-3.32(m,1 H),3.08(dd,1 H),2.70(tt,1 H),2.62-2.54(m,1 H),2.54-2.45(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H),2.09-1.91(m,4 H),1.43(ddt,2 H),1.28(ddd,2 H)。
實施例185：[反-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01154
基}-1H-咪唑-5-基)環己基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例184製備之化合物(78mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(19mg)。(註：操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 2.92分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.70(d,1 H),6.68(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.10(s,1 H),5.72(dt,1 H),3.71(br.s,1 H),3.63(s,3 H),3.45-3.35(m,2 H),3.13-3.04(m,1 H),2.64-2.54(m,1 H),2.41(br.s,1 H),2.10-1.97(m,2 H),1.80(br.s,2 H),1.71(br.s,2 H),1.40-1.29(m,2 H)。
實施例186：(3S)-3-[5-(反-4-胺環己基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01155
酮
以實施例183製備之化合物進行如實施例44→實施例40之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)、255.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.78-7.72(m,2 H),7.70(d,1 H),6.11(s,1 H),6.10(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.48-3.35(m, 1 H),3.08(ddd,1 H),2.75(tt,1 H),2.68(tt,1 H),2.64-2.54(m,1 H),2.33(ddt,1 H),2.01(br.d,2 H),1.93-1.84(m,2 H),1.68-1.56(m,2 H),1.37-1.24(m,2 H)。
實施例187：2-{[(4-甲氧苯基)甲基]胺基}吡啶-4-甲腈
100℃下，攪拌4-腈基-2-氟吡啶(1.0 g)與4-甲氧苯甲胺(2.25 g)之混合物1小時，以管柱層析純化(0至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(1.69 g)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 240(M+H)a。
實施例188：1-(2-{[(4-甲氧苯基)甲基]胺基}吡啶-4-基)乙-1-酮
於實施例187製備之化合物(0.8 g)之乙醚(25mL)溶液中，添加1.4M甲基溴化鎂之3：1甲苯/四氫呋喃(7.2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液(10mL)，隨後添加6 M鹽酸(5mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。接著利用添加2 M氫氧化鈉鹼化混合物至pH 12，將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.47 g)。
LC/MS t R 1.35分鐘；MS(ES+)m/z 257(M+H)a。
實施例189：1-(2-胺吡啶-4-基)-2-溴乙-1-酮二氫溴酸鹽
於實施例188製備之化合物(0.38 g)之冰醋酸(7mL)溶液中，依序添加於乙酸(1.28mL)與溴(76μL)中之33重量%溴化氫，此混合物於70℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘留物以二氯甲烷(10mL)研製。過濾分離形成之沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.38 g)。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.88-7.83(m,1 H),7.24(d,1 H), 7.01(dd,1 H),3.71(d,1H),3.64(d,1H)。
實施例190：(3S)-3-[5-(2-胺基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01156
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例189製備之化合物)。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.85(d,1 H),7.78-7.74(m,2 H),7.73-7.69(m,1 H),7.52(br.s,1 H),6.96-6.88(m,2 H),6.17(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.50-3.41(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.70-2.61(m,1 H),2.51-2.43(m,1 H)。
實施例191：2-溴-1-(6-硝吡啶-3-基)乙酮
於1-(6-硝吡啶-3-基)乙-1-酮[專利案WO2010/089292，第71頁](0.83 g)之四氫呋喃(10mL)攪拌溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(1.78 g)，此混合物於50℃攪拌16小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(20至100%乙酸乙酯之二氯甲烷溶液中)，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.53分鐘；MS(ES+)m/z 245與247(M+H)a。
實施例192：3-[4-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01157
酮
Figure TWI613199BD01158
以實施例19製備之化合物進行如實施例84→實施例39→實施例40→實施例41→實施例74之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例191製備之化合物)。
LC/MS t R 2.66分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.97(br.s,1 H),9.68(s,1 H),8.25(d,1 H),7.83-7.75(m,3 H),7.66(dd,1H),7.28(s,1 H),6.43(d,1 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.81(br.s,2 H),5.60(d,1 H),3.43-3.31(obs.m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.52-2.43(m,1 H),2.39-2.29(m,1 H)。
實施例193：1-(6-胺吡啶-3-基)-2-溴乙-1-酮二氫溴酸鹽
如實施例91所詳述處理1-(6-胺吡啶-3-基)乙-1-酮[專利案US2007/027184，第17頁](0.46 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.70 g)。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.65(d,1 H),8.01(dd,1 H),6.60(d,1 H),4.51(s,2 H)。
實施例194：(3S)-3-[4-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01159
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相 同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例193製備之化合物)。
LC/MS t R 1.38分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)a。
實施例195：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01160
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例194製備之化合物(80mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(66mg)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.56(app.br.s,1 H),8.02(app.br.s,1 H),7.88(app.br.s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.69(d,1 H),7.41(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.52-3.40(m,1 H),3.16-3.06(m,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.52(app.br.s,1 H)。
實施例196：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01161
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例195製備之化合物(46mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 3.92分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.59(d,1 H),8.07(d,1 H),8.00(d,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.20(d,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.52-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.46-2.36(m,1 H)。
實施例197：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01162
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸乙酯
如實施例128所詳述處理實施例194製備之化合物(50mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(br.s,1 H),8.07-8.00(m,1 H),7.91-7.84(m,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.42(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.22(q,2 H),3.50-3.41(m,1 H),3.15-3.06(m,1 H),2.69-2.60(m,1 H),2.55-2.46(m,1 H),1.32(t,3 H)。
實施例198：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01163
酮
Figure TWI613199BD01164
如實施例44所詳述處理實施例194製備之化合物(50mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(13mg)。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.21(s,1 H),7.78-7.71(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),6.65(d,1 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.69(d,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(dd,1 H),2.69-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H)。
實施例199：1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯 -2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
以實施例25製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例193製備之化合物)。
LC/MS t R 2.61分鐘MS(ES+)m/z 446(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.21(br.s,1 H),7.81-7.72(m,3 H),7.70-7.63(m,2 H),7.26(br.s,1 H),6.66-6.62(m,1 H),6.42-6.38(m,1 H),6.05-6.00(m,1 H),5.17(s,2 H)。
實施例200：{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例199製備之化合物(200mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(9mg)。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 504(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.27(br.s,1 H),10.22(br.s,1 H),9.72(s,1 H),8.63(s,1 H),8.01(d,1 H),7.92-7.75(m,4 H),7.68(d,1 H),7.55(br.s,1 H),6.26(s,1 H),5.85(dd,1 H),5.09(s,2 H),3.64(s,3 H)。
實施例201：6-胺基-N-甲氧基-N-甲吡啶-3-甲醯胺
於6-胺吡啶-3-羧酸(2.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，添加N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(1.69 g)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(6.06 g)與二異丙基乙胺(7.6mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水(250mL)於反應混合物中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌， 乾燥及濃縮，以管柱層析純化殘留物(0至15%甲醇之二氯甲烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.61 g)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(d,1 H),7.69(dd,1 H),6.42(d,1 H),3.57(s,3 H),3.21(s,3 H)。
實施例202：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡啶-2-基}胺甲酸第三丁酯
如實施例10所詳述處理實施例201製備之化合物(0.61 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.58 g)。
LC/MS t R 1.99分鐘；MS(ES+)m/z 382(M+H)a。
實施例203：N-(5-丙醯吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於實施例202製備之化合物(0.53 g)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(10mL)溶液中，添加1M乙基鎂溴化物之四氫呋喃(1.73mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，依序添加飽和氯化銨水溶液(1.5mL)與水(30mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.43 g)。
LC/MS t R 2.03分鐘；MS(ES+)m/z 251(M+H)a。
實施例204：N-[5-(2-溴丙醯基)吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯
於實施例203製備之化合物(0.20 g)之冰醋酸(5mL)溶液中，添加33重量%溴化氫之乙酸(0.28mL)溶液，隨後添加溴(41μL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。乾燥合併之有機層，過濾及濃縮，以管柱層析純化殘留物(0至50%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.20 g)。
LC/MS t R 2.23分鐘；MS(ES+)m/z 329與331(M+H)a。
實施例205：N-(5-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01165
-3-基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基}吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例204製備之化合物)。
LC/MS t R 1.66分鐘；MS(ES+)m/z 586(M+H)a。
實施例206：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01166
酮
於實施例205製備之化合物205(42mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01167
烷(0.5mL)溶液中，添加1 M鹽酸(0.4mL)，此混合物於90℃加熱3小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。乾燥合併之有機層，過濾及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(25mg)。
LC/MS t R 2.53分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.25(s,1 H),7.91(br.s,1 H),7.65-7.61(m,2 H),7.60-7.55(m,1 H),7.51(d,1 H),6.54(d,1 H),6.02(s,1 H),5.98(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.39-3.29(m,1 H),2.98(ddd,1 H),2.51(qd,1 H),2.37-2.28(m,1 H),2.18(br.s,3 H)。
實施例207：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01168
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例206製備之化合物(100mg)， 使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(28mg)。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.41(s,1 H),7.96-7.88(m,2 H),7.77-7.73(m,2 H),7.71-7.68(m,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.51-3.42(m,1 H),3.16-3.07(m,1 H),2.69-2.60(m,1 H),2.51-2.42(m,1 H),2.36(s,3 H)。
實施例208：6-氯-5-碘吡啶-2-胺
於2-胺基-6-氯吡啶(1.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，添加N-碘琥珀醯亞胺(1.75 g)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水(200mL)於反應混合物中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。乾燥合併之有機層，過濾及濃縮。殘留物以二氯甲烷研製，過濾收集所得沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物(0.49 g)。
LC/MS t R 1.72分鐘；MS(ES+)m/z 254(M+H)a。
實施例209：1-(6-胺基-2-氯吡啶-3-基)-2-溴乙-1-酮二氫溴酸鹽
以實施例208製備之化合物進行如實施例90→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.52分鐘；MS(ES+)m/z 249與251(M+H)a。
實施例210：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01169
酮
Figure TWI613199BD01170
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例209製備之化合物)。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.81(app.br.s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.32(app.br.s,1 H),6.56(d,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.50-3.38(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.50(tdd,1 H)。
實施例211：1-{[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
以實施例25製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例209製備之化合物)。
LC/MS t R 2.92分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.86(br.s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.64(m,2 H),7.39(br.s,1 H),6.56(d,1 H),6.40(s,1 H),6.02(dd,1 H),5.18(s,2 H)。
實施例212：1-(6-胺基-2-甲吡啶-3-基)-2-溴乙-1-酮二氫溴酸鹽
以5-溴-6-甲吡啶-2-胺進行如實施例90→實施例189之相同 操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.39(d,1 H),6.96(d,1 H),4.57(s,2 H),2.75(s,3 H)。
實施例213：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01171
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例212製備之化合物)。
LC/MS t R 2.62分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.72-7.68(m,1 H),7.54(d,1 H),6.99(s,1 H),6.48(d,1 H),6.14(s,1 H),6.12(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.51-3.39(m,1 H),3.16-3.08(m,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.52-2.46(m,1 H),2.41(s,3 H)。
實施例214：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01172
基}-1H-咪唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例213製備之化合物(33mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.89(br.d,1 H),7.77-7.70(m,3 H),7.68(d,1 H),7.19(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.15-3.07(m,1 H),2.68-2.60(m,1 H),2.56-2.40(obs.m,1 H),2.50(s,3 H)。
實施例215：1-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)-2-溴乙-1-酮二氫溴酸鹽
以2-胺基-6-氟-5-碘吡啶[J.Org.Chem.71(8),2922(2006)]進行如實施例90→實施例189之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.50分鐘；MS(ES+)m/z 233與235(M+H)a。
實施例216：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01173
酮
Figure TWI613199BD01174
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例215製備之化合物)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.97(app.br.s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),7.15(br.s,1 H),6.45(dd,1 H),6.14(s,1 H),6.07(s,1 H),5.79(d,1 H),3.50-3.38(m,1 H),3.14-3.05(m,1 H),2.67-2.56(m,1 H),2.52-2.44(m,1 H)。
實施例217：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01175
酮
以2-甲基-5-乙醯基-吡啶進行如實施例204→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註： 操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例9製備之化合物)。
LC/MS t R 2.83分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.73(app.s,1 H),8.01(d,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.68(d,1 H),7.46(br.s,1 H),7.30(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.59(m,2 H),2.52(s,3 H)。
實施例218：(3S)-3-[4-氯-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01176
酮
如實施例44所詳述處理實施例217製備之化合物(45mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(19mg)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.75(d,1 H),8.05(dd,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.68(d,1 H),7.40(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(d,1 H),5.72(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.57(s,3 H),2.44-2.36(m,1 H)。
實施例219：N-[6-(2-溴乙醯基)吡啶-3-基]胺甲酸第三丁酯
以5-胺基-2-氰吡啶進行如實施例10→實施例188→實施例91之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS tR 2.07分鐘；MS(ES+)m/z 315與317(M+H)a。
實施例220：[6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01177
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲基-2-丙酯
以實施例17製備之化合物進行如實施例84→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應 於實施例84之步驟中，係使用實施例219製備之化合物)。
LC/MS t R 3.37分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.54(d,1 H),7.92(dd,1 H),7.79-7.64(m,4 H),7.48(s,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.54-3.37(m,1 H),3.18-3.03(m,1 H),2.72-2.43(m,2 H),1.53(s,9 H)。
實施例221：3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01178
酮
如實施例206所詳述處理實施例220製備之化合物(130mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(104mg)。
LC/MS t R 2.79分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.95(br.s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.67(d,1 H),7.53(br.s,1 H),7.32(br.s,1 H),7.10(dd,1 H),6.14(s,1 H),6.07(s,1 H),5.79(d,1 H),3.51-3.39(m,1 H),3.09(dd,1 H),2.65-2.56(m,1 H),2.54-2.45(m,1 H)。
實施例222：3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01179
酮
以實施例220製備之化合物進行如實施例44→實施例206之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.04(s,1 H),7.75-7.70(m,3 H),7.69-7.66(m,1 H),7.09(dd,1 H),6.15(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.43-3.35(m,1 H),3.12-3.05(m,1 H),2.60(qd,1 H),2.50-2.41(m,1 H)。
實施例223：[6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01180
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例221製備之化合物(60mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(30.2mg)。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.18(s,1 H),9.79(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.53(d,1 H),7.91-7.81(m,1 H),7.81-7.74(m,3 H),7.69(d,1 H),7.48(d,1 H),5.97(app.s,2 H),5.64(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.40-3.30(obs.m,1 H),3.07-2.90(m,1 H),2.53-2.44(obs.m,1 H),2.38-2.30(m,1 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,1 H),9.89(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.63(d,1 H),7.91-7.81(m,1 H),7.81-7.74(m,3 H),7.68(d,1 H),7.33(d,1 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.70(s,3 H),3.29-3.21(m,1 H),3.07-2.90(m,1 H),2.53-2.44(obs.m,1 H),2.29-2.21(m,1 H)。
實施例224：2-(5-胺吡啶-2-基)-2-側氧基乙基2-{4-[5-氯-2-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基吡啶-1-基}乙酸乙酯
如實施例51所詳述處理實施例25製備之化合物(0.55 g)，使用實施例219製備之化合物代替2-溴-1-苯基乙-1-酮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.26 g)。
LC/MS t R 1.66分鐘；MS(ES+)m/z 466(M+H)a。
實施例225：2-{4-[5-氯-2-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基吡啶-1- 基}乙酸2-{5-[(甲氧羰基)胺基]吡啶-2-基}-2-側氧基乙酯
於實施例224製備之化合物(0.24 g)之二氯甲烷(25mL)溶液中，添加二異丙基乙胺(0.10 g)與氯甲酸甲酯(44μL)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(0至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.10 g)。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)a。
實施例226：{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯
如實施例52所詳述處理實施例225製備之化合物(102mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 504(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.59(br.s,1 H),7.97(br.d,1 H),7.77(app.br.s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.71-7.63(m,2 H),7.55(app.br.s,1 H),6.42(s,1 H),6.03(d,1 H),5.22(s,2 H),3.80(s,3 H)。
實施例227：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01181
-3-羧酸2-(5-胺吡啶-2-基)-2-側氧基乙酯
如實施例51所詳述處理實施例9製備之化合物(0.39 g)，使用實施例219製備之化合物代替2-溴-1-苯基乙-1-酮，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.54 g)。
LC/MS t R 1.73分鐘；MS(ES+)m/z 492(M+H)a。
實施例228(1)與228(2)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01182
-3-羧酸2-(5-{[(第三丁氧基)羰基]胺 基}吡啶-2-基)-2-側氧基乙酯與(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01183
-3-羧酸2-(5-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}吡啶-2-基)-2-側氧基乙酯
於實施例227製備之化合物(0.54 g)之二氯甲烷(50mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(1.19 g)與4-二甲胺吡啶(0.27 g)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(0至20%甲醇之二氯甲烷溶液)，獲得具下述物理性質之比率為2：1之標題化合物(0.65 g)。
實施例228(1)：LC/MS t R 2.09分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)a
實施例228(2)：LC/MS t R 2.27分鐘；MS(ES+)m/z 692(M+H)a
實施例229：(3S)-3-[4-(5-胺吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01184
-5-酮
以實施例228製備之比率為2：1之化合物(0.65 g)進行如實施例52→實施例55之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.27 g)。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)a。
實施例230：[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01185
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
以實施例229製備之化合物進行如實施例128→實施例44之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 3.99分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.97(br.s,1 H),10.00(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.73(s,1 H),7.96(dd,1 H),7.90(d,1 H),7.85-7.77(m,3 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.67(dd,1 H),3.70(s,3 H),3.23(td,1 H),3.02-2.92(m,1 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.18(t,1 H)。
實施例231(1)至實施例231(4)
具下述物理數據之本發明化合物係使用如實施例128詳述之方法，以實施例229製備之化合物與對應之氯甲酸酯類或乙酸酐合成。
實施例231(1)：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01186
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸異丙酯LC/MS t R 3.32分鐘；MS(ES+)m/z 558(M+H)b NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.19(br.s,1 H),9.72(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.52(d,1 H),7.91-7.83(m,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.67(d,1 H),7.48(s,1 H),5.99-5.93(m,2 H),5.63(dd,1 H),4.90(七重峰，1 H),3.30-3.21(m,1 H),3.04-2.93(m,1 H),2.56-2.42(obs.m,1 H),2.38-2.29(m,1 H),1.25(d,6 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(br.s,1 H),9.82(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.64(d,1 H),7.91-7.83(m,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.66(d,1 H),7.32(s,1 H),5.99-5.93(m,2 H),5.70(dd,1 H),4.90(七重峰，1 H),3.30-3.21(m,1 H),3.04-2.93(m,1 H),2.56-2.42(obs.m,1 H),2.28-2.20(m,1 H),1.27(d,6 H)。
實施例231(2)：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01187
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸異丁酯
LC/MS t R 3.52分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)b
NMR分析顯示1：1互變異構物比率為。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.40與10.88(br.s,1 H),8.55(s,1 H),8.41(br.s,1 H),8.13-7.92(m,1 H),7.87(d,0.5 H),7.61(dd,1 H),7.58-7.43(m,3 H),7.32(br.s,0.5 H),7.14-7.02與6.77(m及br.s,1 H),6.40與6.34(br.s,1 H),5.86(t,1 H),5.68與5.64(br.s,1 H),3.97(d,2 H),3.52-3.17(m,2 H),3.00(dd,1 H),2.53-2.39(m,1 H),1.98(五重峰，1 H),0.97(d,6 H)。
實施例231(3)：N-[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01188
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]乙醯胺
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
NMR分析顯示互變異構物比率為2：1。
主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.21(br.s,1 H),10.12(s,1 H),9.69(s,1 H),8.61(d,1 H),8.00(dd,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.69(d,1 H),7.50(s,1 H),5.99-5.93(m,2 H),5.63(dd,1 H),3.33-3.21(m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.56-2.42(obs.m,1 H),2.38-2.29(m,1 H),2.06(s,3 H)。
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.52(br.s,1 H),10.20(s,1 H),9.70(s,1 H),8.70(d,1 H),8.03(dd,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.68(d,1 H),7.34(s,1 H),5.99-5.93(m,2 H),5.70(d,1 H),3.33-3.21(m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.56-2.42(obs.m,1 H),2.28-2.20(m,1 H),2.07(s,3 H)。
實施例231(4)：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01189
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.5(s,0.3 H),12.2(s,0.7 H),9.88(s,0.3 H),9.77(s,0.7 H),9.69(s,0.3 H),9.67(s,0.7 H),8.61(d,0.3 H),8.51(d,0.7 H),7.79-7.63(m,5 H),7.47(d,0.7 H),7.31(d,0.3 H),5.97-5.92(m,2 H),5.74-5.60(m,1 H),3.69(s,0.9 H),3.67(s,2.1 H),3.41-3.17(m,1 H),3.09-2.90(m,1 H),2.61-2.22(m,2 H)。
實施例232(1)與232(2)：(3S)-3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01190
酮與N-[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01191
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]乙醯胺
以5-胺基-2-氰吡啶進行如實施例188→實施例189→實施例51→實施例52之相同操作，獲得具下述物理性質之比率為4：1之標題化合物。(註：操作中對應於實施例188之步驟中，係使用3M乙基鎂溴化物之四氫呋喃溶液；對應於實施例51之步驟中，係使用實施例9製備之化合物)。
實施例232(1)：LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 508(M+Na)、486(M+H)、243[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.00(br.s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.35(app.br.s,1 H),7.11(dd,1 H),6.13(s,1 H),6.07(s,1 H),5.74(app.br.s,1 H),3.08(dd,1 H),2.65-2.55(m,1 H),2.50-2.43(m,2 H),2.36(br.s,3 H)。
實施例232(2)：LC/MS t R 2.92分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.71(d,1 H),8.05(br.s,1 H),7.73(app.s,2 H),7.71-7.56(m,2 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(d,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.14-3.05(m,1 H),2.67-2.58(m,1 H),2.52-2.43(obs.m,1 H),2.46(br.s,3 H),2.16(s,3 H)。
實施例233：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01192
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例232製備之化合物(1，80mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(22.9mg)。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.60(br.s,1 H),7.95(app.br.s,1 H),7.72(app.s,2 H),7.70-7.67(m,1 H),7.62(app.br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(d,1 H),3.77(s,3 H),3.51-3.39(m,1 H),3.13-3.05(m,1 H),2.67-2.57(m,1 H),2.52-2.41(obs.m,1 H),2.47(s,3 H)。
實施例234：N-[5-(2-溴乙醯基)-1,3-噻唑-2-基]胺甲酸第三丁酯
於2-[(第三丁氧羰基)胺基]-1,3-噻唑-5-羧酸(0.30 g)之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(4mL)溶液中，添加草醯氯(0.13mL)之二氯甲烷(1mL)溶液。添加一滴N,N-二甲基甲醯胺，此混合物於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙腈(5mL)中。於經冷卻(0℃)之乙腈溶液中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之己烷溶液(1.23mL)，於0℃攪拌此混合物1小時。於反應混合物中，添加33重量%溴化氫之乙酸(0.20mL)溶液，此混合物於0℃進一步攪拌20 分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之粗製標題化合物(0.37 g)。
LC/MS t R 1.92分鐘；MS(ES+)m/z 265與267(M-C(CH3)3+H)a。
實施例235：(3S)-3-[5-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01193
酮
以實施例9製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例40之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例234製備之化合物)。
LC/MS t R 2.79分鐘；MS(ES+)m/z 478(M+H)、239[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),7.10(s,1 H),7.09(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.07(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.46-3.36(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.66-2.56(m,1 H),2.46(app.br.s,1 H)。
實施例236：(3S)-3-[5-(1-胺基-6-異喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01194
酮二乙酸鹽
以6-溴異喹啉-1-胺進行如實施例90→實施例189→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例9製備之化合物)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 522(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.24(d,1 H),8.11(br.s,1 H),7.99(d,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),7.66(br.s,1 H),7.58(d,1 H),7.15(d,1 H),6.16(s,1 H),6.12(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.53-3.43(m,1 H),3.14(ddd,1 H),2.67(ddd,1 H),2.54-2.44(m,1 H),1.98(s,6 H)。
實施例237：N-(4-甲脒苯基)胺甲酸甲酯
於N-(4-氰苯基)胺甲酸甲酯[J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2587(1984)]之經冷卻(0℃)之乙醇(10mL)懸浮液中，添加乙醯氯(4mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。進一步添加乙醯氯(1mL)，混合物於50℃攪拌3小時。濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙醇(10mL)中。於此溶液中，添加碳酸銨(2.73 g)，此混合物於室溫攪拌6小時。過濾去除固體，濃縮濾液。殘留物以二氯甲烷研製(10mL)，過濾分離沉澱，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 194(M+H)a。
實施例238(1)與238(2)：N-{2-[3-(2-溴乙醯基)-5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲
Figure TWI613199BD01195
-7-基]-4-氯苯基}胺甲酸第三丁酯與N-{4-氯-2-[3-(2-氯乙醯基)-5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲
Figure TWI613199BD01196
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
如實施例182所詳述處理實施例19製備之化合物(0.50 g)，得到具下述物理性質之標題化合物之2：7混合物(22.9mg)。
實施例238(1)：LC/MS t R 2.10分鐘；MS(ES+)m/z 503與505(M+Na)、481與483(M+H)a。
實施例238(2)：LC/MS t R 2.07分鐘；MS(ES+)m/z 459(M+Na)、437(M+H)a。
實施例239：N-{4-氯-2-[3-(2-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-3H-咪唑-4-基)-5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲
Figure TWI613199BD01197
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
於實施例237製備之化合物(0.125 g)與實施例238(1)與238(2)製備之比率為2：7化合物(0.26 g)之乙腈(10mL)懸浮液中，添加碳酸鉀(0.16 g)，回流下，攪拌此混合物4小時。加水(50mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，以管柱層析純化殘留物(0至5%甲醇之二氯甲烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.21 g)。
LC/MS t R 1.78分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)a。
實施例240：[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01198
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例239製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),7.80-7.74(m,4 H),7.71(d,1 H),7.54(d,2 H),6.77(s,1 H),6.18(s,1 H),6.09(s,1 H),5.82(d,1 H),3.77(s,3 H),3.40-3.36(m,1 H),3.06(dd,1 H),2.64-2.54(m,1 H),2.42(dd,1 H)。
實施例241：[4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01199
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
如實施例44所詳述處理實施例240製備之化合物(80mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.72(m,4 H),7.72-7.69(m,1 H),7.55(d,2 H),6.21(s,1 H),6.05(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.40-3.34(m,1 H),3.14(ddd,1 H),2.75-2.65(m, 1 H),2.33(tdd,1 H)。
實施例242：-[4-氯-2-(3-{N'-[(4-硝基苯基)羧亞醯胺基(carboximidoyl)]肼羰基}-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01200
-7-基)苯基]胺甲酸第三丁酯
於實施例19製備之化合物(0.40 g)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加氯甲酸乙酯(0.11mL)與4-甲基嗎啉(0.16mL)，此混合物於0℃攪拌25分鐘。添加N-胺基-4-硝苯甲脒[Justus Liebigs Ann.Chem.298,51(1897)]之四氫呋喃(5mL)溶液，混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至10%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.23 g)。
LC/MS t R 1.79分鐘；MS(ES+)m/z 567(M+H)a。
實施例243：7-(2-胺基-5-氯苯基)-3-[5-(4-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01201
-5-酮
110℃下，攪拌實施例242製備之化合物(0.23 g)之冰醋酸(2.1mL)溶液3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)於該混合物，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至20%甲醇之乙酸乙酯溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.086 g)。
LC/MS t R 1.97分鐘；MS(ES+)m/z 449(M+H)a。
實施例244：3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01202
酮
以實施例243製備之化合物(110mg)進行如實施例41→實施 例74之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物(77mg)。
LC/MS t R 3.31分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.68(br.s,1 H),9.68(s,1 H),7.80(app.s,3 H),7.58(d,2 H),6.61(d,2 H),5.95(s,1 H),5.93(s,1 H),5.62(d,1 H),5.57(br.s,2 H),3.27-3.08(m,1 H),2.95(dd,1 H),2.58-2.44(obs.m,1 H),2.15-2.00(m,1 H)。
實施例245：[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01203
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯
如實施例128所詳述處理實施例244製備之化合物(65mg)，使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，得到具下述物理性質之標題化合物(29.6mg)。
LC/MS t R 3.67分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 12.89(br.s,1 H),8.71(br.s,1 H),7.77(app.br.s,2 H),7.65-7.53(m,2 H),7.53-7.45(m,1 H),7.34(app.br.s,2 H),6.31(br.s,1 H),5.91(br.s,1 H),5.76(app.br.s,1 H),3.75(br.s,3 H),3.46-3.28(m,1 H),3.07-2.91(m,1 H),2.79-2.46(m,2 H)。
實施例246：7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01204
-3-羧酸甲酯
0℃下，於實施例19製備之化合物(1.0 g)之二氯甲烷(7.5mL)與甲醇(2.5mL)溶液中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之乙醚(2.2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中，依序添加乙酸(0.5mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘 留物(10%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.83 g)。
LC/MS t R 2.01分鐘；MS(ES+)m/z 419(M+H)a。
實施例247：N-(4-氯-2-{3-[2-(二甲氧磷醯基)乙醯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01205
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於甲膦酸二甲酯(1.1mL)之經冷卻(-78℃)之四氫呋喃(20mL)溶液中，添加2.5M正丁鋰之己烷溶液(4.0mL)，此混合物於-78℃攪拌30分鐘。添加實施例246製備之化合物(0.83 g)之四氫呋喃(10mL)溶液，此混合物於-78℃攪拌1小時。於經冷卻(-78℃)之反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液(5mL)，隨後添加水(30mL)，令混合物回升至室溫，然後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(20%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液，接著為0至20%甲醇之乙酸乙酯溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.67 g)。
LC/MS t R 1.92分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)a。
實施例248：N-(4-氯-2-{3-[5-(4-硝基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒
Figure TWI613199BD01206
-3-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01207
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例247製備之化合物(0.67 g)與碳酸鉀(0.27 g)之經冷卻(0℃)之乙醇(7mL)懸浮液中，添加(4-硝基苯基)(側氧基)乙酸乙酯(0.31 g)，此混合物於0℃攪拌90分鐘，接著於室溫攪拌2小時。添加肼水合物(0.6mL)，混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中，添加0.5 M鹽酸(25mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)。此產物以二氯甲烷與庚烷1：2之混合物 研製，過濾收集固體，得到具下述物理性質之標題化合物(0.24 g)。
LC/MS t R 2.08分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)a。
實施例249：[4-(6-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01208
基}-3-側氧基-2,3-二氫-4-嗒
Figure TWI613199BD01209
基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例248製備之化合物(0.24 g)進行如實施例74→實施例128→實施例40→實施例41之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.075 g)。(註：操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 3.69分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.98(br.s,1 H),9.89(s,1 H),9.71(s,1 H),7.88(d,2 H),7.82-7.78(m,3 H),7.61(s,1 H),7.56(d,2 H),5.96(s,1 H),5.94(s,1 H),5.55(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.16-3.05(m,1 H),2.97(ddd,1 H),2.59-2.46(obs.m,1 H),2.25-2.15(m,1 H)。
實施例250：N-(4-氯-2-{3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01210
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例19製備之化合物(1.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(12.5mL)溶液中，添加N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(0.36 g)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(1.0 g)與二異丙基乙胺(1.2mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，使殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0%至20%甲醇之乙酸乙酯溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.73 g)。
LC/MS t R 1.99分鐘；MS(ES+)m/z 448(M+H)a。
實施例251：N-[4-氯-2-(3-甲醯基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01211
-7-基)苯基]胺甲酸第三丁酯
於實施例250製備之化合物(0.60 g)之經冷卻(-45℃)之四氫呋喃(6.5mL)溶液中，以10分鐘添加1M氫化鋁鋰之四氫呋喃(1.6mL)溶液。反應混合物於-45℃攪拌30分鐘，於0℃攪拌90分鐘，然後冷卻至-45℃，添加硫酸氫鉀(0.36 g)之水(1.0mL)溶液。加溫混合物至室溫，將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層依序以1 M鹽酸(25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)與鹽水(25mL)洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(0.45 g)。
LC/MS t R 1.84分鐘；MS(ES+)m/z 389(M+H)a。
實施例252：N-[4-氯-2-(3-乙炔基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01212
-7-基)苯基]胺甲酸第三丁酯
於實施例251製備之化合物(0.45 g)與碳酸鉀(0.32 g)之甲醇(15mL)懸浮液中，添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.2mL)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.29 g)。
LC/MS t R 2.02分鐘；MS(ES+)m/z 385(M+H)a。
實施例253：N-(2-{3-[1-(4-胺基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01213
-7-基}-4-氯苯基)胺甲酸第三丁酯
於實施例252製備之化合物(0.14 g)之乙腈(1.2mL)溶液中，添 加4-疊氮苯胺鹽酸鹽(59mg)、硫酸銅(II)五水合物(8mg)、抗壞血酸鈉(31mg)水溶液(0.60mL)與1 M氫氧化鈉(0.35mL)。80℃下，微波(120 W)照射反應混合物1小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.16 g)。
LC/MS t R 2.01分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H)a。
實施例254：[4-(4-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01214
基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例253製備之化合物(0.16 g)進行如實施例128→實施例40→實施例41之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.11 g)。(註：操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 3.88分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.94(s,1 H),9.69(s,1 H),8.55(s,1 H),7.83-7.74(m,5 H),7.64(d,2 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.79(d,1 H),3.69(s,3 H),3.39-3.33(m,1 H),3.04(dd,1 H),2.61-2.52(m,1 H),2.32(dd,1 H)。
實施例255：N-(4-氯-2-{3-[3-(4-硝基苯基)-1,2-
Figure TWI613199BD01215
唑-5-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01216
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
於4-硝苯甲醛(63mg)之第三丁醇(1.0mL)與水(1.0mL)懸浮液中，添加羥胺鹽酸鹽(29mg)，此混合物於室溫攪拌1小時。添加氯胺-T三水合物(117mg)，混合物於室溫攪拌5分鐘，得到中間體腈氧化物。
於該懸浮液中，依序添加銅粉(2.4mg)、硫酸銅(II)五水合物(9.4mg)與實施例252製備之化合物(145mg)之第三丁醇(1.0mL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。如上文所詳述再製備腈氧化物，將其添加至反應中，此混合物於室溫攪拌16小時，接著於80℃攪拌20小時。於反應混合物中，添加10%氨水溶液(20mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。濃縮所得殘留物以管柱層析純化(12%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(49.5mg)。
LC/MS t R 2.33分鐘；MS(ES+)m/z 549(M+H)a。
實施例256：[4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01217
基}-1,2-
Figure TWI613199BD01218
唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例255製備之化合物(49.5mg)進行如實施例40→實施例41→實施例74→實施例128之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物(8.4mg)。(註：操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.91(s,1 H),9.71(s,1 H),7.83-7.79(m,3 H),7.77(d,2 H),7.58(d,2 H),6.75(s,1 H),6.02(s,1 H),6.00(s,1 H),5.86(dd,1 H),3.69(s,3 H),3.18(td,1 H),3.09-2.99(m,1 H),2.61-2.53(m,1 H),2.27-2.19(m,1 H)。
實施例257：(2S)-2-[2-側氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1(2H)-吡啶基]-3-苯基丙酸2-甲基-2-丙酯
以(2R)-3-苯基-2-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}丙酸2-甲基-2-丙酯(WO2006/57961)進行如實施例20→實施例21→實施例22之 相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.33(20%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例258：(2S)-2-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-3-苯基丙酸
以實施例257製備之化合物進行如實施例23→實施例25之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例23之步驟中，係使用2,5-二氯苯基硼酸)。
TLC：Rf 0.18(10%甲醇之二氯甲烷溶液)。
實施例259：4-(4-氯-2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
以實施例258製備之化合物進行如實施例72→實施例73→實施例76→實施例49之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例72之步驟中，係使用4-(溴乙醯基)苯甲酸甲酯)。
TLC：Rf 0.41(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.21(br.s,1 H),8.10-7.92(m,3 H),7.85(s,2 H),7.66-7.44(m,3 H),7.34-7.11(m,5 H),6.51-6.31(m,3 H),3.60(dd,1 H),3.39(dd,1 H)。
實施例260：4-(2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
以實施例258製備之化合物進行如實施例72→實施例73→實施例49之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例72之步驟中，係使用4-(溴乙醯基)苯甲酸甲酯)。
TLC：Rf 0.47(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.98(br.s,1 H),8.08-7.91(m,5 H),7.86(d,1 H),7.68-7.40(m,3 H),7.36-7.03(m,5 H),6.45(s,1 H),6.38-6.32(m,1 H),6.32-6.23(m,1 H),3.86-3.72(m,1 H),3.65-3.48(m,1 H)。
實施例261：3-(4-氯-2-{(1S)-1-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
以實施例258製備之化合物進行如實施例72→實施例73→實施例76→實施例49之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例72之步驟中，係使用3-(溴乙醯基)苯甲酸甲酯)。
TLC：Rf 0.45(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.29(br.s,1 H),12.98(br.s,1 H),8.31(s,1 H),8.03-7.94(m,2 H),7.89(d,1 H),7.66-7.45(m,4 H),7.31-7.11(m,5 H),6.50-6.32(m,3 H),3.60(dd,1 H),3.47-3.36(m,1 H)。
實施例262：3-{2-[(S)-[4-(2,5-二氯苯基)-2-側氧基-1(2H)-吡啶基](苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基}苯甲酸
以(2R)-氯(苯基)乙酸甲酯[Justus Liebigs Annalen der Chemie,501,208,(1933)]進行如實施例20→實施例21→實施例22→實施例23→實施例30→實施例72→實施例73→實施例49之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例23之步驟中，係使用2,5-二氯苯基硼酸；對應於實施例72之步驟中，係使用3-(溴乙醯基)苯甲酸甲酯)。
TLC：Rf 0.57(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.21(br.s,1 H),12.71(br.s,1 H),8.32(br.s,1 H),7.97(d,2 H),7.77(d,2 H),7.65-7.23(m,10 H),6.54(d,1 H),6.42(d,1 H)。
實施例263：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-3-甲氧丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例20製備之化合物進行如實施例26→實施例21→實施例22→實施例23→實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例26之步驟中，係使用2-氯乙基甲基醚)。
TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.17(br.s,1 H),8.67-8.51(m,1 H),7.82-7.33(m,8 H),7.20(br.s,1 H),6.53-5.99(m,2 H),5.84-5.64(m,1 H),3.89-3.68(m,3 H),3.50-3.30(m,2 H),3.28-3.08(m,3 H),2.71-2.33(m,2 H)。
實施例264：{4-[4-氯-2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-3-甲氧丙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
如實施例47所詳述處理實施例263製備之化合物(40mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(18mg)。
TLC：Rf 0.57(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.78(br.s,1 H),8.59(s,1 H),7.79-7.39(m,8 H),6.77(s,1 H),6.40(s,1 H),6.19(br.s,1 H),5.79(d,1 H),3.79(s,3 H),3.53-3.32(m,2 H),3.32-3.06(m,3 H),2.59(d,1 H),2.45(br.s,1 H)。
實施例265：(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯乙基]-1H-咪唑-4-基}苯基)胺甲酸甲酯
以實施例257製備之化合物進行如實施例23→實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.57(80%乙酸乙酯之己烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),9.76-9.49(m,2 H),7.91-7.61(m,5 H),7.61-7.35(m,4 H),7.34-6.99(m,5 H),6.40-6.10(m,2 H),5.89(dd,1 H),3.66(s,3 H),3.58-3.43(m,1 H),3.27(br.s,1 H)。
實施例266：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01219
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01220
以實施例11製備之化合物進行如實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),9.75-9.63(m,1 H),9.58(s,1 H),7.87-7.72(m,3 H),7.66-7.31(m,5 H),6.01-5.88(m,2 H),5.68-5.53(m,1 H),3.72-3.59(m,3 H),3.48-3.34(m,1 H),2.99 (dd,1 H),2.46-2.10(m,2 H)。
實施例267：5-[(5-氯-2-硝基苯基)(羥基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二
Figure TWI613199BD01221
烷-4,6-二酮
於90℃，攪拌5-氯-2-硝苯甲酸(11.0 g)與亞硫醯氯(11.8mL)之混合物2小時，然後濃縮。使所得殘留物溶於二氯甲烷(50mL)中，-12℃下，將其添加至2,2-二甲基-1,3-二
Figure TWI613199BD01222
烷-4,6-二酮(7.86 g)與4-(二甲胺基)吡啶(13.3 g)之二氯甲烷(200mL)攪拌溶液中。攪拌2小時後，以1M鹽酸(100mLx3)與水洗滌反應混合物，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以乙腈，隨後以丙酮研製，得到具下述物理性質之標題化合物(6.0 g)。
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯)。
實施例268：(3R)-7-(5-氯-2-硝基苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯
於實施例267製備之化合物(7.67 g)之二氯甲烷(80mL)溶液中，添加(4S)-2-甲基-4,5-二氫-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯[Journal of Organic Chemistry,66(20),6756,(2001)](1.57 g)，0℃下，以氯化氫氣體處理經攪拌之混合物15分鐘。接著於64℃加熱反應混合物24小時，然後令其冷卻至室溫。加水於反應混合物中，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(30至55%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(310mg)。
TLC：Rf 0.35(50%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例269：(3R)-7-[2-(雙{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}胺基)-5-氯苯基]-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-羧酸甲酯
於氯化銨(250mg)與鋅粉(341mg)於水(2.5mL)之混合物中，添加實施例268製備之化合物(234mg)之乙酸乙酯(12.5mL)溶液，此混合物於室溫攪拌3小時。通過Celite®過濾反應混合物，濾液以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。使如此獲得之殘留物溶於四氫呋喃(5mL)中，於此溶液中，依序添加三乙胺(0.16mL)、4-(二甲胺基)吡啶(13mg)與二碳酸二第三丁酯(247mg)。加溫反應混合物至60℃，1小時，然後令其冷卻至室溫。於反應混合物中，添加飽和硫酸氫鉀水溶液，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(70%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(189mg)。
TLC：Rf 0.63(80%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例270：[4-(2-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例269製備之化合物進行如實施例11→實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.49(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.58(br.s,1 H),8.58(s,1 H),7.72(d,2 H),7.67-7.28(m,4 H),7.26-7.06(m,2 H),6.80-6.45(m,1 H),6.23(d,1 H),6.17-5.97(m,1 H),5.80(s,1 H),4.71(d,1 H),4.00-3.65(m,4 H)。
實施例271(1)至實施例271(4)
具下述物理數據之本發明化合物係於實施例38→實施例39 →實施例40→實施例41之製程中，使用以實施例11製備之化合物之對應α-溴酮類予以製備。
實施例271(1)：[3-氯-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01223
基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
TLC 0.55(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,1 H),9.82(s,1 H),9.74-9.58(m,1 H),7.93-7.84(m,1 H),7.84-7.72(m,3 H),7.62(d,1 H),7.58-7.36(m,2 H),5.96(s,2 H),5.73-5.55(m,1 H),3.73-3.61(m,3 H),3.46-3.33(m,1 H),3.10-2.87(m,1 H),2.47-2.19(m,2 H)。
實施例271(2)：6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01224
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
TLC：Rf 0.28(10%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),10.03(s,1 H),9.79-9.50(m,1 H),7.85-7.70(m,3 H),7.60-7.28(m,3 H),6.98-6.61(m,1 H),6.13-5.84(m,2 H),5.60(d,1 H),3.54-3.19(m,3 H),3.10-2.77(m,3 H),2.45-2.07(m,2 H)。
實施例271(3)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01225
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯
TLC：Rf 0.52(10%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),9.79-9.60(m,1 H),9.54(s,1 H),7.95-7.68(m,3 H),7.68-7.34(m,5 H),6.09-5.80(m,2 H),5.73-5.48(m,1 H),4.19-4.06(m,2 H),3.46-3.35(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.61-2.53(m,1 H),2.40-2.24(m,1 H),1.24(t,3 H)。
實施例271(4)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01226
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
TLC：Rf 0.55(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1 H),9.72-9.66(m,1 H),7.99-7.60(m,9 H),7.25(br.s,1 H),6.07-5.82(m,2 H),5.67-5.53(m,1 H),3.52-3.35(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.46-2.24(m,2 H)。
實施例272：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01227
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
如實施例44所詳述處理實施例271(4)製備之化合物(250mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(152mg)。
TLC：Rf 0.64(6%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.11(s,1 H),9.70(s,1 H),8.12-7.74(m,8 H),7.40(br.s,1 H),6.06-5.82(m,2 H),5.58(dd,1 H),3.28-3.15(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.65-2.54(m,1 H),2.33-2.11(m,1 H)。
實施例273：[4-(2-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01228
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
利用製備掌性HPLC(掌性PAK IB 50 mm x 250 mm，己烷/四氫呋喃/二乙胺=20/80/0.1)分離實施例42製備之化合物，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),9.81-9.63(m,1 H),9.58(s,1 H),7.87-7.73(m,3 H),7.68-7.29(m,5 H),6.04-5.89(m,2 H),5.68-5.54(m,1 H),3.71-3.59(m,3 H),3.47-3.35(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.43-2.14(m,2 H)。
實施例274(1)與實施例274(2)：{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01229
基]苯基}胺甲酸2-甲基-2-丙酯與{4-氯-2-[(3S)-3-(4-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-5-甲基-1,3-
Figure TWI613199BD01230
唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01231
基]苯基}胺甲酸2-甲基-2-丙酯
以實施例11製備之化合物進行如實施例38→實施例39之相同操作，獲得具下述物理性質之比率為1：1之標題產物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例78製備之化合物)
實施例274(1)：LC/MS t R 4.13分鐘；MS(ES+)m/z 589(M+H)d。
實施例274(2)：LC/MS t R 4.59分鐘；MS(ES+)m/z 590(M+H)d。
實施例275：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01232
基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例274(1)製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.54(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1 H),9.81-9.62(m,1 H),9.58(s,1 H),7.92-7.68(m,3 H),7.54-7.36(m,4 H),6.06-5.84(m,2 H),5.63-5.40(m,1 H),3.72-3.60(m,3 H),3.47-3.35(m,1 H),3.10-2.86(m,1 H),2.47-2.39(m,2 H),2.32(s,3 H)。
實施例276：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01233
基}-5-甲基-1,3-
Figure TWI613199BD01234
唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例274(2)製備之化合物進行如實施例40→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.45(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.86-9.51(m,2 H),7.81(app.s,3 H),7.52(app.s,4 H),6.00-5.97(m,2 H),5.66(dd,1 H),3.67(s,3 H),3.25-3.09(m,1 H),3.08-2.94(m,1 H),2.48(s,3H),2.31-2.10(m,2 H)。
實施例277：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以實施例32製備之化合物進行如實施例38→實施例39→實施例40→實施例41之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例78製備之化合物)
TLC：Rf 0.32(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.01(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.68-7.59(m,1 H),7.59-7.32(m,7 H),6.63(br.s,1 H),6.54(d,1 H),5.73(d,1 H),5.08(s,2 H),3.80(s,3 H),2.40(br.s,3 H)。
實施例278：(4-{2-[1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-(3-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯
以實施例20製備之化合物進行如實施例26→實施例21→實施例22→實施例23→實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例26之步驟中，係使用3-(氯甲基)吡啶鹽酸 鹽)。
TLC：Rf 0.30(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1 H),9.80-9.59(m,2 H),8.47-8.29(m,2 H),7.87-7.61(m,6 H),7.61-7.35(m,4 H),7.34-7.19(m,1 H),6.44-6.07(m,2 H),5.92(d,1 H),3.66(s,3 H),3.62-3.40(m,1 H),3.33-3.16(m,1 H)。
實施例279：(4-{4-氯-2-[1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-(3-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯
如實施例47所詳述處理實施例278製備之化合物(126mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(60mg)。
TLC：Rf 0.21(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.94(s,1 H),9.80(s,1 H),9.64(s,1 H),8.56-8.24(m,2 H),7.95-7.68(m,4 H),7.56(q,4 H),7.45-7.12(m,2 H),6.34-6.20(m,1 H),6.16(d,1 H),5.95(dd,1 H),3.74-3.62(m,3 H),3.54(dd,1 H),3.28(br.s,1 H)。
實施例280：1-疊氮基-2-溴-4-氯苯
於濃鹽酸(100mL)水(300mL)溶液中，添加2-溴-4-氯苯胺(10.0 g)。-5℃下，於此攪拌懸浮液中，逐滴添加亞硝酸鈉(3.68 g)水溶液(150mL)。於-5℃攪拌1小時後，逐滴添加疊氮化鈉(3.46 g)水溶液(15mL)，所得懸浮液於-5℃再攪拌一小時。然後以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(10.7 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.56(d,1 H),7.32(dd,1 H),7.09(d,1 H)。
實施例281：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸2-甲基-2-丙酯
於實施例280製備之化合物(2.4 g)之甲苯(50mL)溶液中，添加丙炔酸第三丁酯(3mL)，回流下，攪拌此混合物6小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(7至20%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(2.3 g)。
LC/MS t R 4.51分鐘；MS(ES+)m/z 358與360(M+H)d。
實施例282：(3S)-5-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01235
羧酸乙酯
於實施例6製備之化合物6(500mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01236
烷(7mL)溶液中，依序添加雙(頻哪醇酯)二硼(393mg)與乙酸鉀(415mg)。此混合物以氬氣脫氣，然後添加二氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)二氯甲烷複合物(115mg)，於100℃攪拌反應混合物3小時。添加乙酸乙酯於反應混合物中，隨後以Celite過濾。濾液以水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得具下述物理性質之標題化合物(412mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 6.86(br s,1 H),6.40(br s,1 H),5.11(dd,1 H),4.39-4.17(m,2 H),3.25-3.10(m,1 H),3.09-2.96(m,1 H),2.55-2.39(m,1 H),2.32-2.20(m,1 H),1.39-1.21(m,15 H)。
實施例283：(3S)-7-[5-氯-2-(4-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01237
羧酸乙酯
於實施例281製備之化合物(1.01 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01238
烷(30mL)溶液中，添加實施例282製備之化合物(1.10 g)與碳酸鈉(1.20 g)水溶液(6.0mL)。於反應混合物中，添加肆(三苯膦)鈀(0)(487mg)，此混合物接著以氬氣脫氣，於100℃攪拌16小時。濃縮反應混合物，使 如此獲得之殘留物懸浮於乙酸乙酯中，以水及鹽水洗滌。乾燥及濃縮有機層，以管柱層析純化殘留物(15%甲醇之乙酸乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(613mg)。
LC/MS t R 4.30分鐘；MS(ES+)m/z 485(M+H)d。
實施例284：1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01239
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸2-甲基-2-丙酯
以實施例283製備之化合物進行如實施例8→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.72(6%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),9.57(s,1 H),8.99(s,1 H),7.80-7.70(m,3 H),7.62-7.37(m,5 H),6.07(s,1 H),5.93-5.89(m,1 H),5.60(d,1 H),3.70-3.63(m,3 H),3.52-3.36(m,1 H),3.03(dd,1 H),2.47-2.33(m,2 H),1.59-1.47(m,9 H)。
實施例285：1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01240
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯
於實施例284製備之化合物(91mg)之甲醇(1mL)溶液中，添加甲醇鈉於甲醇(50μL)中之20%溶液，此混合物於40℃攪拌2小時。於經冷卻(0℃)之反應混合物中，添加飽和硫酸氫鈉水溶液，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，以管柱層析純化殘留物(20%乙酸乙酯之甲醇溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(52mg)。
TLC：Rf 0.55(6%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),9.57(s,1 H),9.11(s,1 H),7.79-7.70(m,3 H),7.61-7.36(m,5 H),6.01(s,1 H),5.92(s,1 H),5.59(d,1 H),3.87-3.80(m,3 H),3.65(s,3 H),3.51-3.35(m,1 H),3.06-2.95(m,1 H),2.47-2.25(m,2 H)。
實施例286：1-{4-氯-2-[(3S)-3-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01241
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
於實施例284製備之化合物(51mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.5mL)。於45℃攪拌5小時，濃縮反應混合物，所得殘留物以乙酸乙酯研製，得到具下述物理性質之標題化合物(27mg)。
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯/甲醇/乙酸，10/5/2)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1 H),9.03(s,1 H),7.94-7.60(m,7 H),7.60-7.45(m,2 H),6.12(s,1 H),5.98(d,1 H),5.75(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.30(dt,1 H),3.20-2.94(m,1 H),2.76-2.56(m,1 H),2.40-2.16(m,1 H)。
實施例287：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
於實施例281製備之化合物(2.3 g)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加三氟乙酸(10mL)。於室溫攪拌1小時後，濃縮反應混合物，所得殘留物以二氯甲烷研製，得到具下述物理性質之標題化合物(1.5 g)。
LC/MS t R 4.07分鐘；MS(ES+)m/z 302,304(M+H)d。
實施例288：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
於實施例287製備之化合物(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL) 溶液中，依序添加三乙胺(0.69mL)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓(753mg)。於室溫攪拌15分鐘後，添加28%氨水溶液(0.7mL)，混合物於室溫進一步攪拌15分鐘。加水於反應混合物中，過濾收集所得沉澱。以水洗滌沉澱，乾燥，得到具下述物理性質之標題化合物(463mg)。
LC/MS t R 4.02分鐘；MS(ES+)m/z 301,303(M+H)d。
實施例289：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-胺甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01242
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例288製備之化合物進行如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.34(10%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.10-11.89(m,1 H),9.57(s,1 H),8.94-8.69(m,1 H),7.97(s,1 H),7.83-7.64(m,3 H),7.64-7.26(m,6 H),6.08-5.99(m,1 H),5.93(s,1 H),5.61(d,1 H),3.73-3.59(m,3 H),3.50-3.40(m,1 H),3.09-2.93(m,1 H),2.43-2.27(m,2 H)。
實施例290：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01243
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
於實施例289製備之化合物(70mg)之二氯甲烷(50mL)溶液中，添加三乙胺(0.17mL)與三氟乙酸酐(0.17mL)，於室溫攪拌反應1小時。濃縮反應混合物，所得殘留物以管柱層析純化(5%乙酸乙酯之甲醇溶液，NH Silica)，得到具下述物理性質之標題化合物 (55mg)。
TLC：Rf 0.53(10%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),9.57(s,1 H),9.37(d,1 H),7.84-7.76(m,3 H),7.62-7.51(m,2 H),7.49-7.37(m,3 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.65-5.57(m,1 H),3.68-3.63(m,3 H),3.47-3.36(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.41-2.08(m,2 H)。
實施例291：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯
於實施例287製備之化合物之甲醇(5mL)溶液中，添加濃硫酸(0.2mL)，回流加熱此混合物6小時，然後令其冷卻至室溫。濃縮反應混合物，以水(5mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(132mg)。
TLC：Rf 0.50(50%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例292：(2S)-2-[2-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1(2H)-吡啶基]-3-苯基丙酸2-甲基-2-丙酯
如實施例282所詳述處理實施例257製備之化合物(1.88 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(1.35 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.30-7.05(m,6 H),6.93(br s,1 H),6.27(dd,1 H),5.47(dd,1 H),3.43(dd,1 H),3.25(dd,1 H),1.40(s,9 H),1.30(s,12 H)。
實施例293：1-(4-氯-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(甲氧羰基)胺基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基]-2-側氧基-1,2-二氫-4-吡啶基}苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯
以實施例292製備之化合物進行如實施例283→實施例25 →實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例291製備之化合物)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.29(s,1 H),9.61(s,1 H),9.20-8.90(m,1 H),7.92-7.60(m,6 H),7.57-7.35(m,3 H),7.30-7.06(m,5 H),6.39-6.08(m,2 H),6.03-5.84(m,1 H),3.85(s,3 H),3.73-3.61(m,3 H),3.59-3.40(m,1 H),3.31-3.09(m,1 H)。
實施例294：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑
如實施例281所詳述處理實施例280製備之化合物(2.0 g)，使用3,3,3-三氟丙炔代替丙炔酸第三丁酯，得到具下述物理性質之標題化合物(100mg)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.25(m,1 H),7.81(m,1 H),7.50-7.55(m,2 H)。
實施例295：[4-(2-{(1S)-1-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例292製備之化合物進行如實施例283→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例294製備之化合物)
TLC：Rf 0.53(66%乙酸乙酯之己烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.00(br.s,1 H),9.19(s,1 H),8.99(s,1 H),7.87-7.60(m,5 H),7.58-7.38(m,3 H),7.38-7.31(m,1 H),7.30-6.98(m,5 H),6.43-6.12(m,2 H),5.88(dd,1 H),3.69(s,3 H),3.57(dd,1 H),3.27(dd,1 H)。
實施例296：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑
如實施例281所詳述處理實施例280製備之化合物(1.86 g)，使用乙炔基三正丁基錫代替丙炔酸第三丁酯，得到具下述物理性質之標題化合物(5.03 g)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.83(m,1 H),7.75(dd,1 H),7.50(dd,1 H),7.45(dd,1 H),1.64-1.50(m,6 H),1.42-1.24(m,6 H),1.22-1.12(m,6 H),0.89(t,9H)。
實施例297：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1H-1,2,3-三唑
於實施例296製備之化合物(2.42 g)之乙腈(72mL)溶液中，添加N-氯琥珀醯亞胺(885mg)，此混合物於60℃攪拌15小時，然後冷卻至室溫。濃縮反應混合物，所得殘留物以管柱層析純化(20%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(1.0 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.91(s,1 H),7.79(t,1 H),7.48-7.51(m,2 H)。
實施例298：(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯
以實施例292製備之化合物進行如實施例283→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例297製備之化合物)
TLC：Rf 0.62(66%乙酸乙酯之己烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.30(br.s,1 H),9.61(s,1 H), 8.65(s,1 H),7.96-7.63(m,5 H),7.63-7.35(m,4 H),7.35-7.05(m,5 H),6.47-6.09(m,2 H),5.89(d,1 H),3.77-3.62(m,3 H),3.52(dd,1 H),3.26(d,1 H)。
實施例299：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-吡唑
於2-溴-4-氯-1-氟苯(2.0 g)之N,N-二甲基乙醯胺(20mL)溶液中，添加碳酸銫(5.39 g)與吡唑(780mg)，於100℃攪拌反應混合物3小時，然後令其冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮，得到具下述物理性質之標題化合物(1.52 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.81(d,1 H),7.73(d,1 H),7.71(d,1 H),7.46(d,1 H),7.40(dd,1 H),6.47(t,1 H)。
實施例300：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-氟-1H-吡唑
於實施例299製備之化合物(300mg)之乙腈(4.5mL)溶液中，添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(619mg)，於70℃攪拌反應混合物18小時，然後令其冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以管柱層析純化(20%乙酸乙酯之己烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(131mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.75-7.69(m,2 H),7.60(dd,1 H),7.44(dd,1 H),7.40(dd,1 H)。
實施例301：(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-氯-2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}-2-苯乙基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸甲酯
以實施例292製備之化合物進行如實施例283→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之 標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例300製備之化合物)
TLC：Rf 0.40(50%乙酸乙酯之己烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),9.61(s,1 H),8.05-7.92(m,1 H),7.81(d,1 H),7.76-7.38(m,9 H),7.38-7.03(m,5 H),6.47-6.10(m,2 H),5.99-5.64(m,1 H),3.69-3.61(m,3 H),3.61-3.43(m,1 H),3.30-3.16(m,1 H)。
實施例302：1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑
如實施例299所詳述以4-(三氟甲基)-1H-吡唑處理2-溴-4-氯-1-氟苯(40mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(18mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.07(t,1 H),7.93(s,1 H),7.74(dd,1 H),7.47(dd,1 H),7.44(dd,1 H)。
實施例303：[4-(2-{(1S)-1-[4-{5-氯-2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-側氧基-1(2H)-吡啶基]-2-苯乙基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例292製備之化合物進行如實施例283→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例302製備之化合物)
TLC：Rf 0.72(66%乙酸乙酯之己烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.29(s,1 H),9.61(s,1 H),8.70-8.42(m,1 H),8.14-7.95(m,1 H),7.90-7.59(m,6 H),7.59-7.37(m,3 H),7.33-6.98(m,5 H),6.43-6.06(m,2 H),5.96-5.68(m,1 H),3.66(s,3 H),3.56-3.42(m,1 H),3.29-3.06(m,1 H)。
實施例304：1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-醇
使2-溴-4-氯-苯基肼[Journal of the American Chemical Society,79,934,(1957)](800mg)與尿素(317mg)懸浮於二甲苯(12mL)中，激烈攪拌下，以濃硫酸(266mg)處理該懸浮液。於135℃加熱反應混合物6小時，接著令其冷卻至90℃，然後依序添加甲酸(420mg)與濃硫酸(46mg)。此混合物於90℃加熱15小時，於此階段添加額外之甲酸(1.26 g)與濃硫酸(549mg)。混合物進一步於90℃攪拌3小時，接著令其冷卻至室溫。過濾收集所得沉澱，以水洗滌，真空乾燥，得到具下述物理性質之標題化合物(520mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.4(br.s,1 H),8.48(s,1 H),8.01(d,1 H),7.66-7.58(m,2 H)。
實施例305：1-(2-溴-4-氯苯基)-3-[(4-甲氧苯甲基)氧基]-1H-1,2,4-三唑
於實施例304製備之化合物之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，依序添加碳酸鉀(452mg)與4-甲氧苯甲基氯(256mg)，此混合物於室溫攪拌3天。加水於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，以管柱層析純化殘留物(30%乙酸乙酯之己烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(120mg)。
TLC：Rf 0.87(66%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例306：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(3-羥基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01244
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例305製備之化合物進行如實施例283→實施例8→ 實施例38→實施例39→實施例40之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.43(10%甲醇之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 8.12(s,1 H),7.73-7.50(m,5 H),7.43(d,2 H),7.23(s,1 H),6.26(s,1 H),6.17(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.82-3.69(m,3 H),3.59-3.39(m,1 H),3.24-3.03(m,1 H),2.73-2.58(m,1 H),2.56-2.45(m,1 H)。
實施例307：(3S)-7-(2-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01245
羧酸乙酯
於2-胺基-3-溴-5-甲吡啶(1.0 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01246
烷(20mL)溶液中，添加雙(頻哪醇酯)二硼(1.63 g)與乙酸鉀(788mg)，此混合物以氬氣脫氣。接著添加二氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)二氯甲烷複合物(218mg)，於110℃攪拌反應混合物3小時，然後令其冷卻至室溫。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾，以鹽水洗滌濾液，乾燥及濃縮。如實施例283所詳述，以實施例282製備之化合物處理所得殘留物，得到具下述物理性質之標題化合物(290mg)。
LC/MS t R 3.32分鐘；MS(ES+)m/z 314(M+H)d。
實施例308：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)-3-吡啶基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01247
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例307製備之化合物進行如實施例8→實施例38→實施例39→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.38(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.11-11.96(m,1 H),9.95-9.80(m, 1 H),9.58(s,1 H),8.58(d,1 H),8.07(d,1 H),7.63-7.51(m,2 H),7.49-7.37(m,3 H),6.18-5.93(m,2 H),5.63(d,1 H),3.76-3.56(m,3 H),3.49-3.30(m,1 H),3.20-2.90(m,1 H),2.65-2.54(m,1 H),2.47(br.s,3 H),2.40-2.27(m,1 H)。
實施例309：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01248
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例6製備之化合物進行如實施例7→實施例8→實施例38→實施例39→實施例41之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例7之步驟中，係使用2-胺基-5-甲基苯硼酸頻哪醇酯)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),9.65(s,1 H),9.58(s,1 H),7.62-7.54(m,3 H),7.50(d,3 H),7.45-7.37(m,2 H),5.93(s,1 H),5.86(s,1 H),5.60(d,1 H),3.65(s,3 H),3.45-3.35(m,1 H),3.07-2.89(m,1 H),2.46(s,3 H),2.40-2.23(m,2 H)。
實施例310：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01249
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例282製備之化合物進行如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例297製備之化合物)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),9.57(s,1 H),8.79-8.58(m,1 H),7.83-7.65(m,3 H),7.65-7.30(m,5 H),6.04-5.81(m,2 H),5.61(dd,1 H),3.74-3.59(m,3 H),3.49-3.36(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.55(br.s,1 H),2.43-2.13(m,1 H)。
實施例311：1-(2-溴-4-氟苯基)-1H-四唑
於2-溴-4-氟苯胺(570mg)之冰醋酸(10mL)溶液中，添加原甲酸三甲酯(1mL)，30分鐘後，添加疊氮化鈉(5.93 g)，此混合物於90℃攪拌7小時。濃縮反應混合物，使所得殘留物懸浮於乙酸乙酯中。依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌如此形成之懸浮液，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以管柱層析純化(60%乙酸乙酯之己烷溶液)，獲得具下述物理性質之標題化合物(700mg)。
TLC Rf 0.26(25%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例312：[4-(2-{(3S)-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01250
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例282製備之化合物進行如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例311製備之化合物)
TLC Rf 0.33(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),9.68(s,1 H),9.58(s,1 H),7.87-7.78(m,1 H),7.63-7.51(m,4 H),7.49-7.37(m,3 H),5.94(app.s,2 H),5.60(d,1 H),3.68-3.63(m,3 H),3.30-3.21(m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.46-2.23(m,2 H)。
實施例313：1-[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]-1H-四唑
如實施例311所詳述處理2-碘-4-三氟甲苯胺(861mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(873mg)。
TLC Rf 0.24(25%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例314：[4-(2-{(3S)-5-側氧基-7-[2-(1H-四唑-1-基)-5-(三氟甲基) 苯基]-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01251
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
以實施例282製備之化合物進行如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例283之步驟中，係使用實施例313製備之化合物)
TLC Rf 0.55(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),9.75-9.73(m,1 H),9.58(s,1 H),8.15-8.10(m,1 H),8.04-8.01(m,2 H),7.66-7.35(m,5 H),6.04-5.96(m,2 H),5.62(d,1 H),3.67-3.64(m,3 H),3.46-3.35(m,1 H),3.12-2.90(m,1 H),2.46-2.28(m,2 H)。
實施例315：2-(4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基)丙酸
回流加熱4-羥基-6-甲基-2-哌喃酮(2.52 g)與DL-丙胺酸(1.78 g)於1 M氫氧化鈉(20mL)中之懸浮液15小時。於反應混合物中，添加1 M鹽酸(22mL)水溶液，過濾收集所得沉澱。以1 M鹽酸洗滌濾餅，真空乾燥，獲得具下述物理性質之標題化合物(2.3 g)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 198(M+H)d。
實施例316：2-(4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基)丙酸乙酯
以濃硫酸(43μL)處理實施例315製備之化合物(2.3 g)之乙醇(15mL)懸浮液，此混合物於90℃攪拌15小時。過濾收集即將形成之沉澱，以乙醇洗滌，乾燥，獲得具下述物理性質之標題化合物(0.78 g)。
LC/MS t R 3.47分鐘；MS(ES+)m/z 226(M+H)d。
實施例317：{4-[2-(1-{4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}乙基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01252
以實施例316製備之化合物進行如實施例6→實施例7→實施例9→實施例11→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC Rf 0.58(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.01(br.s,1 H),8.69-8.37(m,1 H),7.76-7.45(m,5 H),7.39(d,2 H),7.18(s,1 H),6.69(br.s,1 H),6.36(s,1 H),5.73(br.s,1 H),5.62-5.46(m,1 H),3.85-3.70(m,3 H),2.50(br.s,3 H),1.99(d,3 H)。
實施例318：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
進行如實施例315→實施例316→實施例6→實施例7→實施例9→實施例11→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例315之步驟中，係使用甘胺酸代替DL-丙胺酸。)
TLC Rf 0.42(5%甲醇之乙酸乙酯溶液，NH Silica)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1 H),9.75-9.64(m,1 H),9.58(s,1 H),7.86-7.73(m,3 H),7.63-7.50(m,2 H),7.49-7.36(m,3 H),6.12-5.95(m,1 H),5.91(d,1 H),5.25-5.08(m,2 H),3.70-3.60(m,3 H),2.55-2.53(m,3 H)。
實施例319：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-乙基-2-側氧 基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
以6-乙基-4-羥基-2-哌喃酮進行如實施例315→實施例316→實施例6→實施例7→實施例9→實施例11→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例315之步驟中，係使用甘胺酸代替DL-丙胺酸。)
TLC Rf 0.50(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1 H),9.77-9.63(m,1 H),9.58(s,1 H),7.85-7.80(m,3 H),7.65-7.36(m,5 H),6.33-6.04(m,1 H),5.72-5.49(m,1 H),5.17(s,2 H),3.74-3.61(m,3 H),3.00-2.75(m,2 H),1.10-0.91(m,3 H)。
實施例320：4-氯-2-(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)苯胺
於氬氣氛圍攪拌下之4,6-二氯-2-甲基嘧啶(2.0 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01253
烷(150mL)溶液中，添加4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(3.11 g)與2 M碳酸鈉水溶液(18.5mL)。此混合物以氬氣脫氣，然後添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.71 g)，於100℃攪拌混合物2小時。於反應混合物中，添加乙酸乙酯，其有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以二氯甲烷研製，得到具下述物理性質之標題化合物(1.6 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.54(d,1 H),7.48(s,1 H),7.18(dd,1 H),6.69(d,1 H),6.13(br.s,2 H),2.75(s,3 H)。
實施例321：6-(2-胺基-5-氯苯基)-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮
回流加熱實施例320製備之化合物(1.2 g)於5 M鹽酸(30mL)中之懸浮液2小時。濃縮反應混合物，使殘留物與乙醇及甲苯共 沸，獲得具下述物理性質之標題化合物(1.7 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.38(d,1 H),7.17(dd,1 H),6.80(d,1 H),6.46(s,1 H),2.37(s,3 H),4.50-3.50(obs.m,3 H)。
實施例322：[4-(2-胺基-5-氯苯基)-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基]乙酸2-甲基-2-丙酯
於實施例321製備之化合物(0.69 g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，添加溴乙酸第三丁酯(0.45mL)與碳酸鉀(1.06 g)，此混合物於室溫攪拌3小時。接著以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及鹽水洗滌，乾燥及濃縮。如此獲得之殘留物以管柱層析純化(15至50%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(370mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.37(d,1 H),7.12(dd,1 H),6.62(d,1 H),6.60(s,1 H),5.38(br.s,2 H),4.74(s,2 H),2.51(s,3 H),1.50(s,9 H)。
實施例323：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01254
以實施例322製備之化合物進行如實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
TLC Rf 0.58(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(br.s,1 H),9.73(s,1 H),9.57(s,1 H),7.98(s,1 H),7.92-7.70(m,2 H),7.60(d,2 H),7.55-7.26(m,3 H),6.53(s,1 H),5.18(s,2 H),3.65(s,3 H),2.55-2.44(obs.m,3 H)。
實施例324：[4-(溴乙醯基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
以4-胺苯乙酮進行如實施例77→實施例78之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例77之步驟中，係使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)TLC Rf 0.40(50%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例325：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
以實施例322製備之化合物進行如實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例324製備之化合物)
TLC Rf 0.52(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1 H),9.75-9.63(m,2 H),8.04-7.92(m,1 H),7.92-7.69(m,2 H),7.62-7.34(m,5 H),6.70-6.33(m,1 H),5.18(s,2 H),4.23-4.13(m,2 H),3.71-3.46(m,2 H),3.28-3.26(m,3 H),2.55-2.44(obs.m,3 H)。
實施例326：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
如實施例44所詳述處理實施例325製備之化合物(39mg)，得 到具下述物理性質之標題化合物(11mg)。
TLC Rf 0.83(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1 H),9.88(s,1 H),9.74(s,1 H),8.01(d,1 H),7.91-7.71(m,2 H),7.69-7.34(m,4 H),6.51(s,1 H),5.17(s,2 H),4.28-4.13(m,2 H),3.67-3.49(m,2 H),3.29(s,3 H),2.39(s,3 H)。
實施例327：3-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-6-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮
以實施例322製備之化合物進行如實施例24→實施例25→實施例38→實施例39之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38之步驟中，係使用實施例193製備之化合物)
TLC Rf 0.20(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),9.73(s,1 H),8.29-8.17(m,1 H),7.98(s,1 H),7.92-7.73(m,2 H),7.65(d,2 H),7.31(s,1 H),6.52(s,1 H),6.42(d,1 H),5.78(d,1 H),5.17(s,2 H),2.55-2.44(obs.m,3 H)。
實施例328：3-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-6-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮
如實施例44所詳述處理實施例327製備之化合物(30mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(7mg)。
TLC Rf 0.62(5%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.18(d,1 H),8.03-7.85(m,1 H),7.84-7.56(m,3 H),6.64(dd,1 H),6.50(s,1 H),5.25 (s,2 H),2.46(s,3 H)。
實施例329：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
Figure TWI613199BD01255
以實施例35製備之化合物進行如實施例8→實施例9→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例215製備之化合物)。
LC/MS t R 2.86分鐘；MS(ES+)m/z 491(M+H)b
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.22(br.s,1 H),9.73(s,1 H),7.99(dd,1 H),7.96(d,1 H),7.85(dd,1 H),7.82(d,1 H),7.11(d,1 H),6.36(dd,1 H),6.35(s,1 H),6.26(br.s,2 H),5.62(dd,1 H),3.18(ddd,1 H),2.76(ddd,1 H),2.59-2.52(obs.m,1 H),2.24-2.16(m,1 H)。
實施例330：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
Figure TWI613199BD01256
以實施例35製備之化合物進行如實施例8→實施例9→實施例51→實施例52→實施例44之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例193製備之化合物)。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.45(s,1 H),8.20(d,1 H),7.92(d,1 H),7.80-7.73(m,2 H),7.70(d,1 H),6.65(d,1 H),6.36(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.30-3.22(m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.67(dq,1 H),2.34(ddt,1 H)。
實施例331：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
Figure TWI613199BD01257
以實施例35製備之化合物進行如實施例8→實施例9→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例209 製備之化合物)。
TLC Rf 0.40(10%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1 H),9.71(s,1 H),8.02-7.91(m,2 H),7.88-7.72(m,2 H),7.42(d,1 H),6.55-6.24(m,4 H),5.62(dd,1 H),3.25-3.07(m,1 H),2.83-2.66(m,1 H),2.59-2.52(obs.m,1 H),2.31-2.13(m,1 H)。
實施例332：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
Figure TWI613199BD01258
以實施例35製備之化合物進行如實施例8→實施例9→實施例51→實施例52→實施例55→實施例128→實施例44之相同操作，獲得具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例219製備之化合物；操作中對應於實施例128之步驟中，係使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 609(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(br.s,1 H),10.12(br.s,1 H),9.73(s,1 H),8.76(d,1 H),8.00(d,1 H),7.96(dd,1 H),7.91(d,1 H),7.86(dd,1 H),7.82(d,1 H),6.33(s,1 H),5.65(dd,1 H),4.25(dd,2 H),3.61-3.57(m,2 H),3.30(s,3 H),3.08(td,1 H),2.77(ddd, 1 H),2.60-2.53(m,1 H),2.18-2.08(m,1 H)。
實施例333：(6S)-2-[(4-甲苯磺醯基)氧基]-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01259
於攪拌之(2S)-5-胺基吡咯啶-2-羧酸乙酯[J.Org.Chem.52(26),5717(1987)](300mg)、丙二酸單乙酯鉀鹽(531mg)與EDC.HCl(598mg)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之懸浮液中，添加二異丙基乙胺(0.326mL)。於60℃攪拌懸浮液16小時。冷卻混合物至5℃，接著以二異丙基乙胺(0.326mL)與對苯磺醯氯(357mg)處理。此混合物於室溫攪拌2小時。將水傾入反應混合物中。此水性混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機溶液以鹽水洗滌，減壓濃縮。以管柱層析純化殘留物(70%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(362mg)。
LC/MS t R 1.93分鐘；MS(ES+)m/z 401(M+Na)、379(M+H)a。
實施例334：(6S)-2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01260
於實施例333製備之化合物(30g)、4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(24.1g)與三苯膦(2.08g)於甲苯 (360mL)之混合物中，添加碳酸鈉(25.2 g)水溶液(120mL)與二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(2.78 g)。氬氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物6小時。過濾去除不溶物質；所得殘留物以乙酸乙酯(150mL)與水(150mL)洗滌。分離有機層，水層以乙酸乙酯(150mL)萃取。合併之有機層以鹽水(90mL)洗滌，乾燥及濃縮。所得殘留物以管柱層析純化(70%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(19.3 g)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 334(M+H)a。
實施例335：(6S)-2-(2-胺基-5-氯苯基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure TWI613199BD01261
90℃下，攪拌實施例334製備之化合物(17.5 g)於2 M鹽酸(160mL)與1,4-二
Figure TWI613199BD01262
烷(40mL)中之懸浮液8小時。冷卻反應混合物至室溫。過濾收集所得沉澱，以1,4-二
Figure TWI613199BD01263
烷洗滌，乾燥，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(10.4 g)。於冰浴上冷卻濾液，以5 M氫氧化鈉處理至呈pH 3-4。此水性混合物以硫酸銨飽和，並以乙酸乙酯/甲醇(85/15)萃取。乾燥合併之有機層，濃縮，得到呈游離鹼之標題化合物(7.2 g)。
LC/MS t R 1.52分鐘；MS(ES+)m/z 306(M+H)a。
實施例336：(6S)-2-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure TWI613199BD01264
如實施例9所詳述處理實施例335製備之化合物(4.34 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(3.24 g)。
LC/MS t R 1.40分鐘；MS(ES+)m/z 739(2M+Na)、381(M+Na)、359(M+H)、331(M-N2+H)a。
實施例337：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01265
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
Figure TWI613199BD01266
以實施例11製備之化合物進如實施例51→實施例52→實施例37→實施例55→實施例24行之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用3-(2-溴乙醯基)苯甲酸甲酯[J.Med.Chem.,13(4),674(1970)])。
LC/MS t R 3.08分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.32(app.s,1 H),7.93-7.84(m,2 H),7.78-7.72(m,2 H),7.70(d,1 H),7.47(t,1 H),7.41(s,1 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.48(td,1 H),3.13(ddd,1 H),2.72-2.62(m,1 H),2.55-2.44(m,1 H)。
實施例338：3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01267
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
Figure TWI613199BD01268
於實施例337製備之化合物(90mg)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(25mg)之四氫呋喃(0.5mL)溶液，於0℃攪拌反應混合物0.5小時。添加20%硫代硫酸鈉(1mL)之水溶液至反應混合物中，攪拌此混合物5分鐘後，以水稀釋並萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。所得殘留物以高效液相層析純化[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]，得到具下述物理性質之標題化合物(18mg)。
LC/MS t R 3.88分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.40(app.s,1 H),8.04-7.92(m,2 H),7.79-7.68(m,3 H),7.58(t,1 H),6.18(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.53-3.41(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.46-2.34(m,1 H)。
實施例339：2-(4-乙醯苯基)乙酸甲酯
Figure TWI613199BD01269
如實施例139所詳述處理(4-溴苯基)乙酸甲酯(0.50 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(0.26 g)。
LC/MS t R 1.60分鐘；MS(ES+)m/z 234(M+H+MeCN)、193(M+H)a。
實施例340：2-[4-(2-溴乙醯基)苯基]乙酸甲酯
Figure TWI613199BD01270
於實施例339製備之化合物(0.21 g)之二氯甲烷(4mL)溶液中，添加溴(53μL)，此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到具下述物理性質之粗標題產物(0.28 g)。
LC/MS t R 1.82分鐘；MS(ES+)m/z 271與273(M+H)a。
實施例341：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01271
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸甲酯
以實施例340製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H)a。
實施例342：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01272
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸
Figure TWI613199BD01273
於實施例341製備之化合物(90mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01274
烷(2mL)溶液中，添加1 M鹽酸(0.85mL)，此混合物於90℃加溫3小時。真空去除溶劑，殘留物以高效液相層析純化[於移動相A(0.1%甲酸水溶液)之5至100%移動相B(0.1%甲酸之乙腈溶液)]，得到具下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.39(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.05(br.s,1 H),7.86-7.80(m,2 H),7.77-7.69(m,3 H),7.41(d,2 H),6.07(s,1 H),6.02(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.64(s,2 H),3.27-3.24(m,1 H),3.14-3.05(m,1 H),2.75-2.65(m,1 H),2.38-2.30(m,1 H)。
實施例343：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01275
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸
Figure TWI613199BD01276
以實施例341製備之化合物進行如實施例338→實施例34之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.83分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.99(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.88-7.78(m,3 H),7.63(d,2 H),7.35(d,2 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.59(s,2 H),3.40-3.20(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.60-2.50(obs.m,1 H),2.25-2.15(m,1 H)。
實施例344：2-(3-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01277
-3-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)乙酸甲酯
以(3-溴苯基)乙酸甲酯進行如實施例139→實施例340→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.57分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H)a。
實施例345：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01278
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸
Figure TWI613199BD01279
使用如實施例342詳述之方法處理實施例344製備之化合物(270mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(260mg)。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(br.s,1 H),12.15(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.87-7.74(m,3 H),7.62-7.54(m,2 H),7.51(br.s,1 H),7.30(m,1 H),7.10(m,1 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.65(d,1 H),3.40-3.30(obs.m,1 H),3.59(s,2 H),3.02(dd,1 H),2.55-2.45(obs.m,1 H),2.35(m,1 H)。
實施例346：[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01280
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸
Figure TWI613199BD01281
以實施例344製備之化合物進行如實施例338→實施例342之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.02(br.s,1 H),12.42(br.s,1 H), 9.71(s,1 H),7.89-7.75(m,3 H),7.65-7.56(m,2 H),7.42(t,1 H),7.23(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.62(s,2 H),3.30-3.23(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.58-2.53(m,1 H),2.20(app.t,1 H)。
實施例347：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01282
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸
Figure TWI613199BD01283
以5-(甲氧羰基)噻吩-2-羧酸進行如實施例234→實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例11製備之化合物)。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.73(m,2 H),7.70-7.65(m,2 H),7.41(s,1 H),7.27(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.49(tdd,1 H)。
實施例348：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01284
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸
Figure TWI613199BD01285
使用如實施例338詳述之方法處理實施例347製備之化合物(95mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 3.81分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.65(m,4 H),7.38(d,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.50-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.43-2.33(m,1 H)。
實施例349(1)至實施例349(4)
Figure TWI613199BD01286
利用如實施例114詳述之方法，使用對應之胺鹽酸鹽，以實施例347製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例349(1)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01287
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.77-7.67(m,3 H),7.62(d,1 H),7.39(s,1 H),7.26(d,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.46(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.58(m,1 H),2.54-2.44(m,1 H)。
實施例349(2)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01288
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.64(m,3 H),7.53(d,1 H),7.37(s,1 H),7.23(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H), 5.75(dd,1 H),3.44(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.89(s,3 H),2.68-2.57(m,1 H),2.53-2.41(m,1 H)。
實施例349(3)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01289
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.63(m,3 H),7.57(d,1 H),7.41(s,1 H),7.25(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.49-3.33(m,3 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.59(m,1 H),2.46(tt,1 H),1.21(t,3 H)。
實施例349(4)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01290
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.36分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.64(m,3 H),7.42(app.s,2 H),7.26(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.41(dd,1 H),3.21(br.s,6 H),3.11(ddd,1 H),2.74-2.60(m,1 H),2.52-2.40(m,1 H)。
實施例350(1)至實施例350(3)
Figure TWI613199BD01291
利用如實施例70詳述之方法，使用對應之胺類，以實施例347製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例350(1)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01292
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧乙基)-2-噻吩甲 醯胺
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.58(d,1 H),7.37(br.s,1 H),7.23(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.56-3.50(m,4 H),3.49-3.40(m,1 H),3.37(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.48(app.br.s,1 H)。
實施例350(2)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01293
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.34分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.60(d,1 H),7.37(br.s,1 H),7.25(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.66-3.62(m,4 H),3.58-3.52(m,4 H),3.49-3.40(m,1 H),3.37(s,3 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.53-2.44(m,1 H)。
實施例350(3)：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01294
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 2.70分鐘；MS(ES+)m/z 618(M+H)、309.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.56(d,1 H),7.39(br.s,1 H),7.24(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.70(app.t,4 H),3.51(t,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.43(m,8 H)。
實施例351(1)至實施例351(4)
Figure TWI613199BD01295
利用如實施例114詳述之方法，使用對應之胺鹽酸鹽，以實施例348製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例351(1)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01296
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.57分鐘；MS(ES+)m/z 539與541(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.31(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.76(m,3 H),7.72(d,1 H),7.54-7.19(m,2 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.54(d,1 H),3.33-3.21(obs.m,1 H),
2.98(dd,1 H),2.60-2.52(obs.m,1 H),2.25-2.12(m,1 H)。
實施例351(2)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01297
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.71分鐘；MS(ES+)m/z 553與555(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.29(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.50(app.s,1 H),7.88-7.76(m,3 H),7.68(d,1 H),7.39(d,1 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.54(d,1 H),3.31-3.20(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.76(d,3 H),2.59-2.52(obs.m,1 H),2.27-2.14(m,1 H)。
實施例351(3)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01298
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙基-2-噻吩甲醯 胺
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 567與569(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.28(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.52(app.s,1 H),7.90-7.75(m,3 H),7.70(d,1 H),7.39(d,1 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.31-3.19(m,3 H),2.98(dd,1 H),2.60-2.50(obs.m,1 H),2.23-2.13(m,1 H),1.12(t,3 H)。
實施例351(4)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01299
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 567與569(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.32(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.93-7.70(m,3 H),7.53(d,1 H),7.40(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.55(dd,1 H),3.35-3.22(obs.m,1 H),3.12(br.s,6 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.50(obs.m,1 H),2.25-2.12(m,1 H)。
實施例352(1)至實施例352(3)
Figure TWI613199BD01300
使用如實施例338詳述之方法，以實施例350(1)、350(2)與350(3)製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例352(1)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01301
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧乙基)-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.80分鐘；MS(ES+)m/z 597與599(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.97(br.s,1 H),8.70(br.s,1 H),7.63(dd,1 H),7.58(d,1 H),7.55(d,1 H),7.35(d,1 H),6.99(br.s,1 H),6.57(app.br.s,1 H),6.32(s,1 H),5.84(s,1 H),5.81(d,1 H),3.67-3.47(m,5 H),3.40(s,3 H),3.04(dd,1 H),2.95-2.86(m,1 H),2.59-2.46(m,1 H)。
實施例352(2)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01302
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.76分鐘；MS(ES+)m/z 641與643(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.65(m,2 H),7.37(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.67-3.62(m,4 H),3.59-3.54(m,4 H),3.49-3.40(m,1 H),3.38(s,3 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.60(m,1 H),2.42-2.32(m,1 H)。
實施例352(3)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01303
基}-1H-咪唑-5-基)-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 652與654(M+H)、326.5與327.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.64(d,1 H),7.36(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.76-3.66(m,4 H),3.53(t,2 H),3.43(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.59(t,2 H),2.55(app.br.s,4 H),2.41-2.34(m,1 H)。
實施例353：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01304
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基-2-噻吩甲醯胺
Figure TWI613199BD01305
於實施例347製備之化合物(150mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，添加1-[3-(二甲胺丙基)]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(170mg)、4-二甲胺吡啶(18mg)與甲氧醯胺(carboxamide)鹽酸鹽(136mg)。添加三乙胺(270μL)，混合物於室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至15%甲醇之二氯甲烷溶液，NH Silica)，得到具下述物理性質之標題化合物(21.6mg)。
LC/MS t R 3.23分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.51(br.s,1 H),7.38(br.s,1 H),7.24(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.53-2.42(m,1 H)。
實施例354：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01306
基}-1H-咪唑-5-基)-N-氰基-2-噻吩甲醯胺
Figure TWI613199BD01307
於實施例347製備之化合物(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻 (105mg)、氰胺(12.5mg)與二異丙基乙胺(98μL)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水，隨後以二氯甲烷與丙-2-醇之2：1混合物萃取。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析法(0至40%甲醇之二氯甲烷溶液)，隨後以高效液相層析法(5至100%乙腈之2 mM碳酸氫銨水溶液)純化殘留物，得到具下述物理性質之標題化合物(32mg)。
LC/MS t R 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz,2：1甲醇-d4與D2O)δ 9.38(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.53(d,1 H),7.32(br.s,1 H),7.19(d,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(d,1 H),3.47-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.50-2.39(m,1 H)。
實施例355：2-(4-嗎啉基)乙基5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01308
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01309
於實施例347製備之化合物(150mg)之經冷卻(0℃)之二氯甲烷(15mL)懸浮液中，添加草醯氯(75.3μL)，隨後添加一滴N,N-二甲基甲醯胺，此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物，使殘留物再溶於二氯甲烷(15mL)中。於經冷卻(0℃)之此溶液中，添加N-(2-羥乙基)嗎啉(108μL)與三乙胺(124μL)，此混合物於室溫攪拌1小時。加水，隨後以二氯甲烷萃取。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0至5%甲醇之乙酸 乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題化合物(60mg)。
LC/MS t R 1.72分鐘；MS(ES+)m/z 619(M+H)、310[(M+2H)/2]e
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.71(m,3 H),7.70-7.65(m,1 H),7.45(br.s,1 H),7.28(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.75(dd,1 H),4.43(t,2 H),3.72-3.68(m,4 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.77(t,2 H),2.69-2.61(m,1 H),2.62-2.56(m,4 H),2.50(app.br.s,1 H)。
實施例356(1)至實施例356(3)
Figure TWI613199BD01310
使用如實施例338詳述之方法，以實施例353、354、與355製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例356(1)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01311
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 2.68分鐘；MS(ES+)m/z 569與571(M+H)e
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.70-7.64(m,1 H),7.59(app.br.s,1 H),7.37(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.81(s,3 H),3.44(td,1 H),3.16-3.06(m,1 H),2.72-2.59(m,1 H),2.41-2.32(m,1 H)。
實施例356(2)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01312
基}-1H-咪唑-5-基)-N-氰基-2-噻吩甲醯胺
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 564與566(M+H)e
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.68(d,1 H),7.59(d,1 H),7.32(d,1 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.42(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.71-2.60(m,1 H),2.41-2.33(m,1 H)。
實施例356(3)：2-(4-嗎啉基)乙基5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01313
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01314
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 653與655(M+H)、327與328[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.80(d,1 H),7.75-7.72(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.39(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.70(dd,1 H),4.47(t,2 H),3.73-3.69(m,4 H),3.49-3.39(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.82(t,2 H),2.69-2.61(m,5 H),2.42-2.33(m,1 H)。
實施例357：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01315
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯
Figure TWI613199BD01316
以2-[5-(2-氯乙醯基)噻吩-2-基]乙酸甲酯進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.46分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.19(s,1 H),7.08(d,1 H),6.85(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.86(s,2 H),3.72(s,3 H),3.43(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.46(tdd,1 H)。
實施例358：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01317
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01318
如實施例342所詳述處理實施例357製備之化合物(18.2mg)，以二氯甲烷與乙腈之9：1混合物研製後，得到具下述物理性質之呈鹽酸鹽之標題化合物(14.5mg)。
LC/MS t R 3.08分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.68(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.94-7.55(m,4 H),7.29(br.s,1 H),6.96(app.s,1 H),6.04(s,1 H),6.01(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.87(s,2 H),3.31-3.24(obs.m,1 H),3.11-3.01(m,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.37-2.26(m,1 H)。
實施例359：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01319
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸甲酯
Figure TWI613199BD01320
如實施例338所詳述處理實施例357製備之化合物(69mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(35mg)。
LC/MS t R 4.18分鐘；MS(ES+)m/z 568與570(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.37(br.s,1 H),8.59(s,1 H),7.64(dd,1 H),7.59-7.53(m,2 H),7.09(d,1 H),6.90(d,1 H),6.36(s,1 H),5.81(d,1 H),5.76(s,1 H),3.85(s,2 H),3.76(s,3 H),3.50-3.38(m,1 H),3.17(dd,1 H),3.02(dd,1 H),2.54-2.41(m,1 H)。
實施例360：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01321
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01322
如實施例342所詳述處理實施例359製備之化合物(20mg)，以二氯甲烷與乙腈之9：1混合物研製後，得到具下述物理性質之呈鹽酸鹽之標題化合物(11.5mg)。
LC/MS t R 3.08分鐘；MS(ES+)m/z 554與556(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.11(br.s,1 H),12.61(s,1 H), 9.71(s,1 H),7.86-7.76(m,3 H),7.25(d,1 H),6.96(d,1 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.85(s,2 H),3.33-3.22(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.58-2.49(obs.m,1 H),2.24-2.11(m,1 H)。
實施例361：4-(2-溴乙醯基)噻吩-2-羧酸第三丁酯
Figure TWI613199BD01323
於4-乙醯噻吩-2-羧酸第三丁酯[專利案EP1357123,2003](7.91 g)之四氫呋喃(100mL)溶液中，添加三溴苯三甲銨(12.5 g)之四氫呋喃(20mL)溶液，此混合物於室溫攪拌3小時。加水(100mL)於反應混合物中，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0-20%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(7.73 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.29(d,1 H),8.11(d,1 H),4.31(s,2 H),1.60(s,9 H)。
實施例362：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01324
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-甲基-2-丙酯
以實施例361製備之化合物進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.92分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)a
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.95(s,1 H),7.77(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.34(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H),1.59(s,9 H)。
實施例363：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01325
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01326
於實施例362製備之化合物(3.0 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01327
烷(60mL)溶液中，添加1 M鹽酸(26.7mL)，此混合物於90℃加熱5小時。冷卻後，真空下減少溶劑容積，得到沉澱，將其過濾分離，以水洗滌。真空乾燥濾餅，得到具下述物理性質之標題化合物(2.28 g)。
LC/MS t R 1.47分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)a
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 14.63(br.s,1 H),13.42(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.25(br.s,1 H),8.17(s,1 H),8.01(br.s,1 H),7.88-7.77(m,2 H),7.72(d,1 H),6.05(s,1 H),6.02(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.32-3.28(m,1 H),3.15-3.04(m,1 H),2.76-2.60(m,1 H),2.39-2.30(m,1 H)。
實施例364：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01328
-3-基]-4-氟-1H-咪唑-5-基}噻吩-2-羧酸第三丁酯
於實施例362製備之化合物(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，添加碳酸鈉(24.5mg)與Accufluor®(126mg)，此懸浮液於室溫攪拌1小時。加水(10mL)，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(25-100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(29mg)。
LC/MS t R 2.31分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+Na)、524[M-C(CH3)3+H]a
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.86(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.64(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.66(dd,1 H),3.48-3.38(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.40-2.33(m,1 H),1.59(s,9 H)。
實施例365：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01329
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01330
如實施例363所詳述處理實施例364製備之化合物(26mg)，濃縮反應混合物後，得到具下述物理性質之呈鹽酸鹽之標題化合物(25mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.12(very br.s,1 H),12.97(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.93(s,1 H),7.84(d,1 H),7.81-7.77(m,3 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.51(d,1 H),3.33-3.23(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.58-2.54(m,1 H),2.22-2.13(m,1 H)。
實施例366：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01331
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01332
以實施例362製備之化合物進行如實施例338→實施例363 之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 540與542(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.24(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.14(d,1 H),8.08(d,1 H),7.83-7.79(m,3 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.32-3.24(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.53(m,1 H),2.19(t,1 H)。
實施例367：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01333
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01334
於實施例363製備之化合物(80mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)懸浮液中，添加乙醇(92μL)、六氟磷酸(1H-苯并三唑-1-基氧基)[參(二甲胺基)]鏻(77mg)與N,N-二異丙基乙胺(68μL)，此混合物於室溫攪拌16小時。加水(10mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(50至100%乙酸乙酯之庚烷溶液，接著為0-5%甲醇之乙酸乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(59mg)。
LC/MS t R 3.64分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.04(d,1 H),7.82(d,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.33(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.34(q,2 H),3.44(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.46(app.br.s,1 H),1.37(t,3 H)。
實施例368(1)至實施例368(7)
Figure TWI613199BD01335
利用如實施例367詳述之方法，使用對應之市售可得之醇，以實施例363製備之化合物合成具下述物理數據之本發明化合物。
實施例368(1)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01336
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯
註：於此實施例中，反應於50℃加熱額外24小時，以充分轉化為酯。
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.02(d,1 H),7.81(d,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.70-7.67(m,1 H),7.32(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),5.19(td,1 H),3.50-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.52-2.39(m,1 H),1.37(d,6 H)。
實施例368(2)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01337
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸3-甲基丁酯
LC/MS t R 4.32分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.03(d,1 H),7.83(d,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.72-7.65(m,1 H),7.33(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.35(t,2 H),3.52-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H),1.85-1.72(m,1 H),1.66(app.q,2 H),0.99(d,6 H)。
實施例368(3)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01338
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯
Figure TWI613199BD01339
LC/MS t R 2.73分鐘；MS(ES+)m/z 619(M+H)、310[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.07(d,1 H),7.84(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.35(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.45(t,2 H),3.72-3.67(m,4 H),3.49-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.78(t,2 H),2.68-2.54(m,5 H),2.46(app.br.s,1 H)。
實施例368(4)：(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01340
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01341
LC/MS t R 3.68分鐘；MS(ES+)m/z 618(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.10(d,1 H),7.88(d,1 H),7.79-7.65(m,3 H),7.34(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H), 5.77(dd,1 H),5.15(s,2 H),3.54-3.37(m,1 H),3.10(dd,1 H),2.72-2.55(m,1 H),2.54-2.31(m,1 H),2.24(s,3 H)。
實施例368(5)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01342
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸苯酯
LC/MS t R 4.10分鐘；MS(ES+)m/z 582(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.24(d,1 H),7.96(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.65(m,1 H),7.49-7.42(m,2 H),7.39(br.s,1 H),7.32-7.27(m,1 H),7.24(d,2 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.46(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.48(app.br.s,1 H)。
實施例368(6)：2,3-二氫-1H-茚-5-基4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01343
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸酯
LC/MS t R 4.55分鐘；MS(ES+)m/z 622(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.17(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.23(s,1 H),7.98(s,1 H),7.84-7.75(m,3 H),7.58(br.s,1 H),7.28(d,1 H),7.13(s,1 H),7.01(d,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.62(d,1 H),3.45-3.34(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.88(q,4 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.38-2.28(m,1 H),2.06(五重峰，2 H)。
實施例368(7)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01344
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯
Figure TWI613199BD01345
LC/MS t R 4.06分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.04(d,1 H),7.83(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.65(m,1 H),7.36(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.09(d,2 H),3.49-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H),2.06(td,1 H),1.02(d,6 H)。
實施例369(1)與369(2)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01346
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯與4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01347
基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺
Figure TWI613199BD01348
如實施例367所詳述處理實施例363製備之化合物(100mg)，得到具下述物理性質的兩個標題化合物。
實施例369(1)：20mg
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 591(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.13(d,1 H),7.87(d,1 H),7.78-7.71(m,2 H),7.71-7.63(m,1 H),7.32(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),5.03(s,2 H),3.52-3.40(m,1 H),3.10(ddd,1 H),3.08(s,3 H),2.97(s,3 H),2.71-2.56(m,1 H),2.51-2.40(m,1 H)。
實施例369(2)：12mg
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,4 H),7.70(d,1 H),7.31(s,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.25(very br.s,6 H),3.13(dd,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.51-2.39(m,1 H)。
實施例370：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01349
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01350
於實施例363製備之化合物(100mg)之二氯甲烷與甲醇(2.5mL)4：1混合物溶液中，添加2M(三甲矽基)重氮甲烷之乙醚(296 μL)溶液，此混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(50-100%乙酸乙酯之庚烷溶液，接著為0-10%甲醇之乙酸乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(72mg)。
LC/MS t R 3.46分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.05(d,1 H),7.83(d, 1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.72-7.65(m,1 H),7.32(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.89(s,3 H),3.52-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H)。
實施例371：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[5-(羥甲基)-3-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01351
酮
Figure TWI613199BD01352
於實施例370製備之化合物(66mg)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(6mL)溶液中，添加1.2M氫化二異丁鋁之甲苯(0.13mL)溶液。令混合物回升至室溫，攪拌1.5小時。冷卻反應混合物至0℃，添加1.2M氫化二異丁鋁之甲苯(0.13mL)溶液，然後使此混合物回升至室溫，攪拌16小時。於反應混合物中，添加酒石酸鉀鈉(10mL)之10%水溶液，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(0-10%甲醇之二氯甲烷溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(36mg)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 492(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.78-7.71(m,2 H),7.70-7.64(m,1 H),7.44(s,1 H),7.24(s,1 H),7.17(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.73(s,2 H),3.49-3.37(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.44(app.br.s,1 H)。
實施例372：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01353
-3-基]-1-[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]-1H-咪唑-5-基}噻吩-2-羧酸
於實施例363製備之化合物(400mg)之乙腈(8mL)懸浮液中，添加N,N-二異丙基乙胺(0.34mL)。使此溶液冷卻至0℃，添加氯甲酸烯丙酯(84μL)之乙腈(0.5mL)溶液。使混合物回升至室溫，攪拌16小時，然後以乙酸乙酯(20mL)與水(10mL)稀釋。分離諸層，添加1 M鹽酸於水層，至達到pH 2止。其水層以二氯甲烷，然後以二氯甲烷與丙-2-醇之9：1混合物洗滌。乾燥合併之二氯甲烷層，濃縮，殘留物以乙酸乙酯研製。過濾分離固體，得到具下述物理性質之標題產物(335mg)。
LC/MS t R 1.97分鐘；MS(ES+)m/z 590(M+H)a。
實施例373：[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01354
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01355
於實施例372製備之化合物(330mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，添加碳酸鉀(116mg)，此懸浮液於室溫攪拌10分鐘。添加二甲基乙酸氯甲酯(89μL)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，混合物於室溫攪拌16小時。加水(10mL)，隨後將其萃取至乙酸乙酯中。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(20-100%乙酸乙酯之庚烷溶液，接著為0-10%甲醇之乙酸乙酯溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(131mg)。
LC/MS t R 4.17分鐘；MS(ES+)m/z 620(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.11(d,1 H),7.90(d,1 H),7.79-7.64(m,3 H),7.36(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.95(s,2 H),5.76(dd,1 H),3.54-3.35(m,1 H),3.19-3.01(m,1 H),2.78-2.53(m,1 H),2.45(app.br.s,1 H),1.21(s,9 H)。
實施例374：5-(溴乙醯基)-2-噻吩羧酸2-甲基-2-丙酯
Figure TWI613199BD01356
如實施例361所詳述處理5-乙醯噻吩-2-羧酸第三丁酯(4.5 g)，得到具下述物理性質之標題化合物(3.9 g)。
TLC Rf 0.25(10%乙酸乙酯之己烷溶液)
實施例375：7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01357
羧酸
Figure TWI613199BD01358
以實施例6製備之化合物進行如實施例7→實施例8→實施例9之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例7之步驟中，係使用2-胺基-5-甲苯硼酸頻哪醇酯與二氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)二氯甲烷複合物)。
TLC Rf 0.18(25%甲醇之二氯甲烷溶液)。
實施例376：5-(2-{7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01359
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
以實施例375製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例374製備之化合物)。
LC/MS t R 0.67分鐘；MS(ESI-)m/z 484(M-H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.65(s,1 H),7.88(m,1 H),7.69(m,1 H),7.60(d,1 H),7.55-7.42(m,3 H),5.98(s,1 H),5.89(s,1 H),5.71(m,1 H),3.30(m,1 H),3.05(m,1 H),2.50-2.02(m,2 H),2.46(s,3 H)。
實施例377：5-(4-氯-2-{7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01360
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01361
以實施例375製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例374製備之化合物)。
LC/MS t R 0.79分鐘；MS(ESI-)m/z 518(M-H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1 H),7.72(d,1 H),7.58(d,1 H),7.56-7.42(m,3 H),5.94(s,1 H),5.85(s,1 H),5.55(d,1 H),3.25(m,1 H),3.00(m,1 H),2.60-2.10(m,2 H),2.46(s,3 H)。
實施例378：5-溴-1H-吲哚-3-羧酸2-甲基-2-丙酯
Figure TWI613199BD01362
100℃下，攪拌5-溴-1H-吲哚-3-羧酸(500mg)於N,N-二甲基甲醯胺二第三丁基縮醛(2.5mL)中之懸浮液17小時。冷卻反應混合物至室溫。加水，隨後以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮。以管柱層析純化殘留物(5-40%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(173mg)。
LC/MS t R 1.07分鐘；MS(ESI+)m/z 297(M+H)f。
實施例379：5-溴-1H-吲哚-1,3-二羧酸雙(2-甲基-2-丙基)酯
Figure TWI613199BD01363
於實施例378製備之化合物之二氯甲烷(2mL)溶液中，添加二碳酸二第三丁酯(153mg)、三乙胺(0.12mL)與4-二甲胺吡啶(7.1mg)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，以管柱層析純化殘留物(5-20%乙酸乙酯之己烷溶液)，得到具下述物理性質之標題產物(204mg)。
TLC Rf 0.70(25%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例380：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01364
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01365
以實施例379製備之化合物進行如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.61分鐘；MS(ES+)m/z 539(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),9.69(s,1 H),8.39(s,1 H),8.09(d,1 H),7.98(d,1 H),7.86-7.82(m,2 H),7.71(s,1 H),7.61-7.58(m,2 H),6.09-6.03(m,2 H),5.87-5.76(m,1 H),3.50-3.10(m,2 H),2.65-2.30(m,2 H)。
實施例381：5-溴-1-(2-甲基-2-丙基)-1H-吲唑-3-羧酸2-甲基-2-丙酯
Figure TWI613199BD01366
如實施378所詳述處理5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(395mg)，得到具下述物理性質之標題化合物(484mg)。
TLC Rf 0.91(33%乙酸乙酯之己烷溶液)。
實施例382：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01367
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑-3-羧酸
Figure TWI613199BD01368
以實施例381製備之化合物進行如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ESI+)m/z 540(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.18(s,1 H),7.82-7.62(m,4 H),7.59-7.40(m,2 H),5.98(s,1 H),5.92(s,1 H),5.62(m,1 H),3.52-2.90(m,2 H),2.60-2.30(m,2 H)。
實施例383(1)、(2)與(3)：8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01369
羧酸、6-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01370
羧酸與6,8-二氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01371
羧酸
Figure TWI613199BD01372
於實施例9製備之化合物(500mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(206mg)，於40℃攪拌反應混合物0.5小時。濃縮反應混合物；所得殘留物以高效液相層析純化[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至95%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到具下述物理性質之標題化合物。
實施例383(1)：143mg
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 392與394(M+H)f。
實施例383(2)：121mg
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 392與394(M+H)f。
實施例383(3)：75mg
LC/MS t R 0.73分鐘；MS(ES+)m/z 426,428與430(M+H)f。
實施例384：4-(溴乙醯基)-2-吡啶羧酸2-甲基-2-丙酯
Figure TWI613199BD01373
以4-溴-2-吡啶羧酸進行如實施例378→實施例139→實施例361之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.99(d,1 H),8.50-8.46(m,1 H),7.91(dd,1 H),4.47(s,2 H),1.68(s,9 H)。
實施例385：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01374
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01375
以實施例384製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至 100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.58分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.70(d,1 H),8.48(s,1 H),8.36(s,1 H),8.12(d,1 H),7.90-7.79(m,2 H),7.74(s,1 H),6.01(s,1 H),5.97(s,1 H),5.75-5.67(m,1 H),3.40-3.23(m,1 H),3.14-2.97(m,1 H),2.70-2.25(m,2 H)。
實施例386：4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01376
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01377
以實施例384製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例36之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例383(1)製備之化合物)。
LC/MS t R 0.64分鐘；MS(ES+)m/z 535與537(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.79-9.70(m,1 H),8.34(d,1 H),8.59-8.47(m,1 H),8.43(s,1 H),8.27-8.17(m,1 H),7.95-7.84(m,2 H),7.74-7.67(m,1 H),6.40-6.31(m,1 H),5.94-5.77(m,1 H),3.46-3.25(m,1 H),3.24-3.10(m,1 H),2.77-2.32(m,2 H)。
實施例387：5-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01378
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01379
以實施例374製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例383(1)製備之化合物)。
LC/MS t R 0.75分鐘；MS(ES+)m/z 540與542(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.77-9.65(m,1 H),7.89-7.84(m,2 H),7.75-7.60(m,3 H),7.45-7.20(m,1 H),6.36-6.30(m,1 H),5.80-5.69(m,1 H),3.50-3.25(m,1 H),3.22-3.05(m,1 H),2.75-2.20(m,2 H)。
實施例388：5-(4-氯-2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01380
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸三氟乙酸鹽
以實施例374製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例383(1)製備之化合物，利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.86分鐘；MS(ES+)m/z 574、576與578(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.75-9.69(m,1 H),7.91-7.79(m,2 H),7.77-7.66(m,2 H),7.46(d,1 H),6.34-6.28(m,1 H),5.72-5.59 (m,1 H),3.40-3.22(m,1 H),3.20-3.04(m,1 H),2.75-2.15(m,2 H)。
實施例389：5-(4-氯-2-{(3S)-6-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01381
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸三氟乙酸鹽
以實施例374製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例383(2)製備之化合物，利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.84分鐘；MS(ES+)m/z 574,576與578(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),7.91-7.81(m,2 H),7.77-7.65(m,2 H),7.47(d,1 H),6.35(s,1 H),5.71-5.57(m,1 H),3.45-3.25(m,1 H),3.20-3.03(m,1 H),2.70-2.15(m,2 H)。
實施例390：5-(2-{(3S)-6,8-二氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01382
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸三氟乙酸鹽
以實施例374製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例383(3)製備之化合物，利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.78分鐘；MS(ES+)m/z 574,576與578(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1 H),7.99-7.88(m,2 H),7.81(d,1 H),7.69-7.61(m,2 H),7.30(d,1 H),5.88-5.82(m,1 H),3.53-3.35(m,1 H),3.30-3.16(m,1 H),2.75-2.30(m,2 H)。
實施例391：4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01383
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01384
以實施例361製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例381(1)製備之化合物，利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 540與542(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.77-9.67(m,1 H),8.22-8.11(m,2 H),8.00-7.85(m,3 H),7.98-7.86(m,1 H),6.37(s,1 H),5.94-5.77(m,1 H),3.45-3.10(m,2 H),2.80-2.30(m,2 H)。
實施例392：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01385
以實施例361製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例336製備之化合物)。
LC/MS t R 0.60分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1 H),8.20(s,1 H),8.13(s,1 H),7.99(s,1 H),7.93(d,1 H),7.90-7.80(m,2 H),6.40(s,1 H),5.83-5.74(m,1 H),3.21-3.04(m,1 H),2.96-2.81(m,1 H),2.75-2.20(m,2 H)。
實施例393(1)與393(2)：8-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01386
羧酸與6-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01387
羧酸
Figure TWI613199BD01388
於實施例9製備之化合物(300mg)之經冷卻(0℃)之四氫呋喃(5mL)溶液中，添加N-溴琥珀醯亞胺(117mg)，此反應混合物於0℃攪拌0.5小時。於反應混合物中，添加硫代硫酸鈉，攪拌此混合物0.5小時後，予以濃縮。所得殘留物以高效液相層析純化[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟 乙酸之乙腈溶液)]，得到具下述物理性質之標題化合物。
實施例393(1)：145mg
LC/MS t R 0.93分鐘；MS(ES+)m/z 436與438(M+H)f。
實施例393(2)：100mg
LC/MS t R 0.88分鐘；MS(ES+)m/z 436與438(M+H)f。
實施例394：4-(2-{(3S)-8-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01389
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01390
以實施例361製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例393(1)製備之化合物)
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 584與586(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.73-9.64(m,1 H),8.25-8.08(m,2 H),7.96-7.82(m,3 H),7.65-7.56(m,1 H),6.37-6.33(m,1 H),5.96-5.81(m,1 H),3.46-3.25(m,1 H),3.23-3.08(m,1 H),2.65-2.30(m,2 H)。
實施例395：3-[5-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01391
酮
Figure TWI613199BD01392
以2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮進行如實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.85分鐘；MS(ES+)m/z 534與536(M+H)f。
實施例396：(2E)-3-[3-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01393
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]丙烯酸2-甲基-2-丙酯
於實施例395製備之化合物(30mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01394
烷(1mL)溶液中，依序添加N,N-二環己基甲胺(18μL)與丙烯酸第三丁酯(11mg)。此混合物以氬氣脫氣，接著添加雙(三-第三丁膦)鈀(1.4mg)，於110℃，微波(100 W)照射反應混合物10分鐘，然後予以濃縮。所得殘留物以高效液相層析純化[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到具下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 0.92分鐘；MS(ES+)m/z 582(M+H)f。
實施例397：(2E)-3-[3-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01395
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]丙烯酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01396
如實施例363所詳述處理實施例396製備之化合物(22mg)， 得到具下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 526(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1 H),8.22-8.16(m,1 H),7.90-7.79(m,3 H),7.80-7.50(m,5 H),6.67(d,1 H),6.05(s,1 H),6.02(s,1 H),5.86-5.77(m,1 H),3.40-3.20(m,1 H),3.19-3.02(m,1 H),2.80-2.20(m,2 H)。
實施例398：(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01397
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]丙烯酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01398
以2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮進行如實施例51→實施例52→實施例396→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.67分鐘；MS(ES+)m/z 526(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.15-7.70(m,8 H),7.58(d,1 H),6.57(d,1 H),6.03(s,1 H),6.00(s,1 H),5.80-5.75(m,1 H),3.50-3.20(m,1 H),3.15-3.00(m,1 H),2.70-2.20(m,2 H)。
實施例399：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01399
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸三氟乙酸 鹽
Figure TWI613199BD01400
以實施例374製備之化合物進行如實施例51→實施例52→實施例364→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：利用高效液相層析法[於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中之5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液)]，得到呈三氟乙酸鹽之標題產物)。
LC/MS t R 0.80分鐘；MS(ESI-)m/z 522(M-H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.80-7.62(m,4 H),7.19(d,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.65(m,1 H),3.40(m,1 H),3.08(m,1 H),2.62(m,1 H),2.37(m,1 H)。
實施例400：4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01401
以2-(4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙酸甲酯[J.Het.Chem.,27(5),1401(1990)]進行如實施例6→實施例7→實施例8→實施例9→實施例51→實施例52→實施例363之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51之步驟中，係使用實施例361製備之化合物)。
TLC Rf 0.65(10%甲醇、1%乙酸之二氯甲烷溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.17(s,1 H),8.12(d,1 H),7.90(br.s,1 H),7.81(app.s,2 H),7.72(s,1 H),6.10(d,1 H),6.01(d,1 H),5.31(s,2 H),2.40(s,3 H)。
實施例401：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01402
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01403
以5-乙醯基-噻吩-2-羧酸乙酯進行如實施例361→實施例51→實施例52之相同操作，得到具下述物理性質之標題化合物。TLC Rf 0.28(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.88(s,1 H),8.53(s,1 H),7.69(d,1 H),7.61(dd,1 H),7.53(d,1 H),7.49(d,1 H),7.25(m,1 H),7.19(d,1 H),6.30(d,1 H),5.80(d,1 H),5.72(s,1 H),4.33(q,2 H),3.50-3.30(m,2 H),3.10-2.95(m,1 H),2.55-2.40(m,1 H),1.37(t,3 H)。
實施例402：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-氧負離子基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01404
酮
以4-乙醯吡啶-N-氧化物[WO9509853專利案]進行如實施例78→實施例51→實施例52之相同操作順序，得到具下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.44(br.s,0.7 H),9.69(s,1 H), 8.29(s,0.3 H),8.12(d,2 H),7.75-7.89(m,3 H),7.73(br.s,1 H),7.66(d,2 H),5.96(d,2 H),5.62(d,1 H),3.29-3.39(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.54(br.s,1 H),2.29(t,1 H)。
實施例403：(3S)-3-[5-(3-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01405
酮
實施例173(21)所製備化合物(350mg)以實施例74的方式處理，製得具有下述物理性質的標題化合物(288mg)。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.70-7.75(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),6.82-7.35(m,4 H),6.62(d,1 H),6.13(s,1 H),6.07(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.35-4.75(m,1 H),3.36-3.49(m,1 H),3.02-3.14(m,1 H),2.61(qd,1 H),2.44(m,1 H).
實施例404(1)至實施例404(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例128詳述的方法由實施例403所製備的化合物以及對應的醯基氯或甲醯氯而合成。
實施例404(1)：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01406
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.25分鐘；MS(ES+)m/z 573(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(br.s,1 H),9.51-9.86(m,2 H),7.68-7.93(m,4 H),7.03-7.45(m,4 H),5.82-6.11(2 x s,2 H),5.51-5.75(m,1 H),4.12-4.25(m,2 H),3.56(m,2 H),3.31(s,2 H),3.28(s,WH),3.01(dd,1 H),2.30-2.42(m,1 H).
實施例404(2)：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01407
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.91(d,0.66 H),8.62-8.49(m,0.34 H),8.09(t,0.66 H),7.79-7.60(m,4.33 H),7.45-7.10(br.m,4 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(d,1 H),3.74(s,3 H),3.51-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.57(m,1 H),2.56-2.31(m,1 H).
實施例404(3)：N-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01408
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.36(s,1 H),7.79(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.49(d,1 H),7.38(d,1 H),7.33-7.26(m,2 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.48-3.40(m,1 H),3.11(dd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.50-2.41(m,1 H),2.14(s,3 H).
實施例405(1)至實施例405(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應的羧酸，由實施例9所製備的化合物依實施例234→實施例51→實施例52方法而製備。
實施例405(1)：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01409
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸甲酯
LC/MS t R 3.58分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.32(s,1 H),7.87(d,1 H),7.90(d,1 H),7.70-7.75(m,2 H),7.65-7.70(m,1 H),7.47(t,1 H),7.42(s,1 H),6.09(s,1 H),6.13(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.92(s,3 H), 3.41-3.52(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.60-2.69(m,1 H),2.45-2.54(m,1 H).
實施例405(2)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01410
酮
LC/MS t R 3.41分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.25(br.s,1 H),8.01(d,1 H),7.78(d,1 H),7.69-7.75(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),7.60(t,1 H),7.53(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.14-3.16(s,3 H),3.08-3.19(m,1 H),2.59-2.70(m,1 H),2.51(br.s,1 H).
實施例406：3-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure TWI613199BD01411
3-溴甲基苯甲酸甲酯(0.573 g)與碳酸鉀(691mg)於甲醇(8mL)及四氫呋喃(8mL)中之混合物，氮氣下於55℃加熱及攪拌2小時。過濾反應混合物，含有3-甲氧基甲基苯甲酸甲酯之濾液直接使用於下一階段。添加1 M氫氧化鈉(3.75 ml)且反應物於70℃攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘留物溶解於水以及藉由添加1 N HCl酸化(pH約2)。水層以乙酸乙酯萃取且有機層以水、飽和鹽水洗滌且乾燥以提供所需產物，呈白色固體(395mg)具有下述物理性質。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1 H),8.06(d,1 H),7.62(d,1 H),7.49(t,1 H),4.54(s,2 H),3.44(s,3 H).
實施例407：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(甲氧基甲 基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01412
酮
由實施例406所製備化合物進行相同操作順序如實施例234→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.28分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.70-7.76(m,2 H),7.66-7.70(m,1 H),7.64(s,1 H),7.58(d,1 H),7.29-7.38(m,2 H),7.21(d,1 H),6.09(s,1 H),6.12(s,1 H),5.79(dd,1 H),4.48(s,2 H),3.41-3.49(m,1 H),3.39(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.42-2.51(m,1 H).
實施例408：(3S)-3-[5-(3-乙醯基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01413
酮
由1,3-二乙醯基苯進行相同操作順序如實施例340→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 498(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.31(br.s,1 H),7.92(br.s,1 H),7.86(m,2 H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.62(m,2 H),7.61-7.34(m,3 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.54-3.41(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.73-2.60(m,4 H),2.52(br.s,1 H).
實施例409：(3S)-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01414
基]-1H-咪唑-5-基}苯甲醛
由3-(2-溴乙醯基)苯甲醛[J.Med.Chem.,50(18),4405(2007)]進行相同操作順序如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.64分鐘；MS(ES+)m/z 484(M+H)a.
實施例410：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01415
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醛O-甲基肟
實施例409所製備化合物(100mg)與羥基胺鹽酸鹽(35mg)及乙酸鈉(34mg)於乙醇(2.5mL)中激烈攪拌隔夜。反應物再攪拌6日，氮氣流下蒸發乙醇且再次添加羥基胺鹽酸鹽(70mg)及乙酸鈉(68mg)於2mL之乙酸與水的4：1混合物。反應於100℃再加熱16小時。蒸發溶劑以及藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於2 mM碳酸氫銨水溶液)以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.5mg)。
LC/MS t R 3.60分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1 H),8.26(s,1 H),7.91(s,1 H),7.80(m,3 H),7.72(d,1 H),7.50(br.s,1 H),7.44-7.40(m,1 H),7.39-7.35(m,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.63(d,1 H),4.08(br.s,1 H),3.90(s,3 H),3.00(dd,1 H),2.49-2.45(m,1 H),2.35-2.26(m,1 H).
實施例411：3-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01416
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
由3-(溴乙醯基)苯甲腈進行相同操作順序如實施例51→實施例52→實施例117→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.20(s,1 H),7.85(d,1 H),7.76(m,3 H),7.70(d,1 H),7.49(t,1 H),7.46(s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.51-3.41(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(ddd,1 H),2.0(m,1 H).
實施例412：3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01417
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲腈
實施例173(20)所製備化合物(91mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(32mg)。
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 515(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.06-7.99(m,2 H),7.76-7.72(m,2 H),7.70(s,2 H),7.67-7.61(m,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.50-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例413：(3S)-3-[4-氯-5-(3-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01418
酮
實施例173(22)所製備化合物(84mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(57mg)。
LC/MS t R 3.81分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.65(m,1 H),7.28-7.23(m,1 H),7.18(t,1 H),7.14(d,1 H),6.76(dd,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.43-2.34(m,1 H).
實施例414：(3S)-3-[5-(2-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01419
酮
由2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70- 7.66(m,1 H),7.39-7.20(m,2 H),7.04-6.93(m,1 H),6.78(d,1 H),6.68(br.s,1 H),6.16(s,1 H),6.05(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.49-3.38(m,1 H),3.10(dd,1 H),2.69-2.47(m,2 H).
實施例415：[2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01420
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
實施例414所製備化合物(50mg)以氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(30mg)。
LC/MS t R 4.09分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.65(br.s,1 H),11.88(br.s,1 H),9.68(s,1 H),8.11(d,1 H),7.81(m,2 H),7.75(s,1 H),7.68-7.63(m,2 H),7.18(t,1 H),6.99(t,1 H),6.00(s,1 H),5.99(s,1 H),5.70(d,1 H),3.63(s,3 H),3.53-3.45(m,1 H),3.07(dd,1 H),2.62-2.54(m,1 H),2.39-2.26(m,1 H).
實施例416：N-[2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01421
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
實施例414所製備化合物(20mg)以乙醯氯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(12.7mg)。
LC/MS t R 3.45分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.66(br.s,1 H),11.96(s,1 H),9.71(s,1 H),8.38(d,1 H),7.86-7.78(m,2 H),7.74(d,1 H),7.70-7.64(m,2 H),7.16(t,1 H),7.02(t,1 H),6.00(s,1 H),5.99(s,1 H),5.71(d,1 H),3.33-3.29(m,1 H),3.06(dd,1 H),2.62-2.55(m,1 H),2.30(dd,1 H),1.93(s,3 H).
實施例417：2-乙醯基苯甲酸丙-2-烯-1-酯
對2-乙醯基苯甲酸(5 g)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)懸浮液添加碳酸鉀(5 g)且混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物，添加烯丙基溴(2.8mL)且混合物於室溫攪拌18小時。濃縮反應混合物以及殘留物懸浮於水(50mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.04 g)。
LC/MS t R 1.82分鐘；MS(ES+)m/z 205(M+H)a.
實施例418：2-{1-[(三甲矽基1)氧基]乙烯基}苯甲酸丙-2-烯-1-酯
對經冷卻(0℃)之實施例417所製備化合物(2 g)之二氯甲烷(50mL)溶液，依序添加三乙胺(3.06mL)及溴(三甲基)矽烷(2.33mL)且混合物於室溫攪拌60小時。對反應混合物，添加水(30mL)接著萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.53 g)。
1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ 7.64-7.57(m,1 H),7.50-7.45(m,1 H),7.41(dt,1 H),7.34(dt,1 H),6.03(tdd,1 H),5.41(qd,1 H),5.27(qd,1 H),4.78(td,2 H),4.63(d,1 H),4.49(d,1 H),0.18(s,9 H).
實施例419：2-(2-溴乙醯基)苯甲酸丙-2-烯-1-酯
對實施例418所製備化合物(2.53 g)之四氫呋喃(50mL)溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(1.63 g)且反應物於室溫攪拌1小時。對反應混合物，添加水(25mL)及飽和之碳酸鈉水溶液(25mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水、飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.33 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.05(dd,1 H),7.65(dt,1 H),7.56(dt,1 H),7.42(dd,1 H),6.02(tdd,1 H),5.43(qd,1 H),5.33(dd,1 H),4.83(td, 2 H),4.34(s,2 H).
實施例420：2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01422
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
由實施例419所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。烯丙酯之水解於此操作中係對應於施行實施例52的步驟的條件下發生。
LC/MS t R 3.32分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.72(br.s,1 H),9.98(br.s,1 H),8.71(s,1 H),8.28(d,1 H),7.80-7.64(m,3 H),7.63-7.56(m,1 H),7.56-7.49(m,2 H),7.43(t,1 H),6.36(s,1 H),5.78(s,1 H),5.50(d,1 H),3.34-3.19(m,1 H),2.93(dd,1 H),2.86-2.69(m,1 H),2.36(td,1 H).
實施例421：2-溴-1-[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙-1-酮
對1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙酮(300mg)之二氯甲烷(3mL)及冰醋酸(0.06mL)溶液添加溴(62.64 μL)且混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物以及將飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)添加至殘留物，接著以二氯甲烷萃取。合併之有機層以水、飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮t以獲得具有下述物理性質之標題化合物(0.37 g)。
LC/MS t R 2.34分鐘；MS(ES+)m/z 325(M+H)a.
實施例422：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01423
-5-酮
由實施例421化合物進行相同操作如實施例51→實施例52 以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.83分鐘；MS(ES+)m/z 582(M+H)a.
實施例423：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01424
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硼酸
對實施例422所製備化合物(40mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01425
烷(1mL)溶液添加1 M鹽酸於水(0.34mL)中且混合物於90℃攪拌隔夜。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌後，乾燥(Na2SO4)然後濃縮。殘留物藉由使用高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)]以提供具有下述物理性質之標題化合物(10mg)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1 H),9.70(s,1 H),8.27(s,1 H),8.16-8.07(m,2 H),7.82-7.77(m,3 H),7.72(d,1 H),7.58(d,1 H),7.43(d,1 H),7.28(t,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.68-5.58(m,1H),3.48-3.42(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.54-2.53(m,1 H),2.42-2.33(m,1H).
實施例424：[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01426
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硼酸
由實施例422所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例423以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.69分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.00(s,1 H),9.72(s,1 H),8.30(br.s,2 H),8.07(s,1 H),7.85-7.78(m,3 H),7.73(t,2 H),7.44(t,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.28-3.25(m,1 H),3.03-2.94 (m,1 H),2.59-2.54(m,1 H),2.23-2.14(m,1 H).
實施例425：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01427
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸乙酯
對實施例345所製備化合物(39mg)之乙醇(1mL)溶液添加2 M鹽酸於醚(18.97μL)中且混合物於90℃攪拌2小時。濃縮反應混合物以及添加水至殘留物然後以飽和碳酸氫鈉水溶液中和接著以二氯甲烷萃取。合併之有機層以水、飽和生理鹽水洗滌，乾燥然後濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(溶洗液：50%至100%乙酸乙酯於庚烷中然後1%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(30mg)。
LC/MS t R 3.47分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.64-7.46(m,2 H),7.42-7.26(m,2 H),7.15(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(d,1 H),4.14(q,2 H),3.67(s,2 H),3.51-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.57-2.44(m,1 H),1.24(t,3 H).
實施例426：[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01428
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸乙酯
實施例346所製備化合物(50mg)係使用詳述於實施例425之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(28mg)。
LC/MS t R 4.07分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.65-7.60(m,2 H),7.42(t,1 H),7.27(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.73(dd,1 H),4.16(q,2 H),3.70(s,2 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.45-2.35(m,1 H),1.26(t,3 H).
實施例427：2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01429
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
實施例345所製備化合物(45mg)使用詳述於實施例114之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(18mg)。
LC/MS t R 2.86分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.85-7.75(m,3 H),7.59(s,1 H),7.54-7.46(m,3 H),7.23(t,1 H),7.06(d,1 H),6.88(br.s,1H),5.98(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1H),3.42-3.39(m,3 H),3.01(dd,1 H),2.55-2.45(m,obs.1 H),2.40-2.33(m,1 H).
實施例428：2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01430
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
實施例346所製備化合物(50mg)使用詳述於實施例114之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(21mg)。
LC/MS t R 3.65分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.01(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.87-7.77(m,3 H),7.63-7.48(m,3 H),7.40(t,1 H),7.22(d,1 H),6.93(br.s,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.42(s,2 H),3.30-3.23(m,1 H),3.07-2.87(m,1 H),2.59-2.54(m,1 H),2.19(t,1 H).
實施例429：2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01431
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-甲基乙醯胺
實施例345所製備化合物(45mg)使用甲胺鹽酸鹽以詳述於實施例114之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 527(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.11(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.94(m,1 H),7.85-7.75(m,3 H),7.58(s,1 H),7.54(m,2 H),7.48-7.45(m,1 H),7.23(t,1 H),5.98(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.44-3.40(m,1 H),3.39(s,2 H),3.01(dd,1 H),2.57(s,3 H),2.55-2.45(m,obs.1 H),2.38-2.35(m,1 H).
實施例430：2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01432
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-甲基乙醯胺
實施例346所製備化合物(50mg)使用甲胺鹽酸鹽以詳述於實施例114之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 3.77分鐘；MS(ES+)m/z 561(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.01(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.00(d,1 H),7.87-7.75(m,3 H),7.63-7.51(m,2 H),7.39(t,1 H),7.21(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.44(s,2 H),3.31-3.19(m,1 H),3.04-2.90(m,1 H),2.58(s,3 H),2.55-2.45(m,obs.1 H),2.19(t,1 H).
實施例431：2-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01433
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲基丙酸-羧酸(1：1)
由2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯進行相同操作如實施例139→實施例340→實施例51→實施例52→實施例342以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.23分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br.s,1 H),12.11(br.s,1 H), 9.69(s,1 H),8.17(s,1 H),7.84-7.76(m,3 H),7.70-7.61(m,1 H),7.58-7.41(m,2 H),7.35-7.24(m,1 H),7.19-7.09(m,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.50-3.20(obs.m,1H),3.00(dd,1 H),2.53-2.47(obs.m,1 H),2.40-2.30(m,1 H),1.49(s,6 H).
實施例432：2-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01434
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-甲基丙酸
由2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯進行相同操作如實施例139→實施例340→實施例51→實施例52→實施例338→實施例342以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.82分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.07(br.s,1 H),9.72(s,1 H),7.87-7.77(m,3 H),7.69(s,1 H),7.59(d,1 H),7.43(t,1 H),7.30(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.28-3.21(m,1 H),3.06-2.91(m,1 H),2.60-2.55(m,1 H),2.26-2.16(m,1 H),1.52(s,6 H).
實施例433：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01435
-3-基]-1H-咪唑-4-基}苯甲酸
由4-(2-溴乙醯基)苯甲酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.,54(9),1318(2006)]進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例37→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：於此操作中對應於實施例51的步驟係使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 3.14分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1H),9.70(s,1H),7.96-7.74(m,7 H),7.69(s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.66(m,1 H),3.35 (obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.50(obs.m,1 H),2.40-2.20(m,1 H).
實施例434(1)至實施例434(8)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例433所製備化合物以及對應的胺類或胺HCl鹽類使用詳述於實施例114的方法而合成。
實施例434(1)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01436
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基苯甲醯胺(1：1)
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.19(br.s,1H),7.83-7.67(m,7 H),7.49(s,1 H),6.14(s,1 H),6.12(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.83(s,3 H),3.53-3.43(m,1H),3.22-3.09(m,1H),2.74-2.61(m,1H),2.55-2.43(m,1 H).
實施例434(2)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01437
基}-1H-咪唑-5-基)-N-乙氧基苯甲醯胺(1：1)
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.84-7.67(m,7 H),7.48(s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),4.04(q,2 H),3.54-3.40(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.71-2.58(m,1 H),2.54-2.44(m,1 H),1.33(t,3 H).
實施例434(3)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01438
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.86-7.68(m,7H),7.54-7.35(m,1H),6.18(s,1H),6.12(s,1 H)5.80(d,1 H),3.59(s,4 H),3.52-3.44(m,1 H),3.40(s,3 H),3.17-3.09(m,1 H),2.71-2.61(m,1H),2.56-2.48(m,1 H).
實施例434(4)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01439
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺(1：1)
LC/MS t R 3.17分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.87-7.68(m,7 H),7.47(s,1 H),6.13(2 x s,2 H),5.81(dd,1 H),3.50(td,5 H),3.38(s,3 H),3.20-3.10(m,1 H),2.73-2.60(m,1H),2.54-2.45(m,1 H),1.90(m,2 H).
實施例434(5)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01440
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺(1：1)
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 573(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.83-7.67(m,7 H),7.49(s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.81(dd,1 H),4.13(dd,2 H),3.75-3.68(m,2 H),3.52-3.42(m,1 H),3.41(s,3 H),3.18-3.07(m,1 H),2.68(s,1 H),2.56-2.44(m,1 H).
實施例434(6)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01441
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-氟乙基)苯甲醯胺(1：1)
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 545(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.91-7.66(m,7 H),7.48 (s,1 H),6.16(s,1 H),6.11(s,1 H),5.81(dd,1 H),4.63(t,1 H),4.53(t,1 H),3.76-3.62(m,2 H),3.53-3.41(m,1 H),3.13(m,1 H),2.74-2.60(m,1 H),2.54-2.42(m,1 H).
實施例434(7)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01442
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2,2-二氟乙基)苯甲醯胺
LC/MS t R 3.28分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.93-7.80(m,4H),7.79-7.66(m,4 H),7.53(br.s,1 H),6.20-6.09(2 x s,2 H),6.06-5.89(m,1H),5.81(m,1 H),3.75(m,2 H),3.47(br.s,1 H),3.13(m,1 H),2.71-2.58(m,1 H),2.56-2.47(m,1 H).
實施例434(8)：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01443
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(3-氟丙基)苯甲醯胺
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.42(s,1 H),7.87-7.66(m,7 H),7.47(s,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.81(m,1 H),4.60(t,1 H),4.50(t,1 H),3.56-3.43(m,3 H),3.18-3.09(m,1 H),2.73-2.59(m,1 H),2.54-2.43(m,1 H),2.09-1.92(m,2 H).
實施例435：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01444
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
實施例434(3)所製備化合物(20mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(2mg)。
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 591(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.93(d,2 H),7.84(d,2 H),7.78-7.68(m,3 H),6.15(s,1 H),6.13(s,1 H),5.81-5.69(m,1 H),3.60(s,4 H),3.46(m,1 H),3.41(s,3 H),3.19-3.09(m,1 H),2.71-2.63(m,1 H),2.46-2.38(m,1 H).
實施例436：甲酸-4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01445
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺(1：1)
實施例434(5)所製備化合物(50mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(7mg)。
LC/MS t R 3.77分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.88-7.81(m,4 H),7.78-7.68(m,3 H),6.15(s,1 H),6.13(s,1 H)5.75(dd,1 H),4.18-4.12(m,2 H),3.72(m,2 H),3.43(m,s,4 H),3.18-3.09(m,1 H),2.68(m,1 H),2.46-2.38(m,1 H).
實施例437：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01446
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺
由4-丙醯基苯甲酸進行相同操作如實施例114→實施例78→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.41(s,1 H),7.97-7.89(m,2 H),7.74(m,6 H),6.16-6.08(m,2 H),5.78-5.72(m,1 H),3.52-3.42(m,1 H),3.17-3.08(m,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.52-2.36(m,4 H).
實施例438：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01447
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯甲醯胺
由4-溴-3-甲基苯甲醯胺進行相同操作如實施例139→實施例 78→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.29(s,1 H),9.70(s,1 H),7.90(s,1 H),7.82(m,4 H),7.72(s1 H),7.70(d,1 H),7.39(s,1 H),7.25(s,1 H),5.98(s,2 H),3.41-3.3(obs,2 H),3.04-2.95(m,1 H),2.45(s,3 H),2.35(m,1 H).
實施例439：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01448
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟苯甲醯胺
由4-氰基-2-氟苯甲酸進行相同操作如實施例234→實施例84→實施例52→實施例117→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.23分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1H),8.10(br.s,1H),7.80-7.64(m,5 H),7.56-7.46(m,1 H),6.17(s,1 H),6.10(s,1 H),5.89-5.76(m,1 H),3.56-3.43(m,1 H),3.19-3.07(m,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.58-2.47(m,1 H).
實施例440：5-(2-溴乙醯基)吡啶-2-甲腈
6-氰基吡啶-3-羧酸(750mg)使用詳述於實施例234之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(655mg)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.14-9.03(m,1 H),8.24(dd,1 H),7.69(dd,1 H),4.25(s,2 H).
實施例441：7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01449
-3-羧酸2-(6-氰基吡啶-3-基)-2-側氧基乙酯
實施例19所製備化合物(400mg)溶解於乙腈(4mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(64.1μl)且反應物於室溫攪拌10分鐘。添加碘化四丁基銨(164mg)以及6-氰基吡啶-3-羧酸(67.9mg)且反應於50℃攪拌1小時。反應混合物以水稀釋且萃取至乙酸乙酯。有機層以鹽水洗滌，乾燥後真空濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(196mg)。
LC/MS t R 2.14分鐘；MS(ES+)m/z 493(M+H)a.
實施例442：5-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01450
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶甲醯胺
由實施例441所製備化合物進行相同操作如實施例52→實施例117→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.40(s,1 H),9.69(s,1 H),8.95(d,1 H),8.26-8.15(m,1 H),8.01(m,2 H),7.87-7.74(m,4 H),7.61-7.50(m,1 H),5.98(s,1 H),5.97(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.35(obs.m,1 H),3.17(d,1 H),3.08-2.98(m,1 H),2.40-2.30(m,1 H).
實施例443：4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01451
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲硫醯胺
對實施例114(125mg)之四氫呋喃(5mL)溶液添加勞森試劑(71mg)且反應於70℃加熱隔夜。再一次添加勞森試劑(70mg)且反應於70℃加熱3小時。進行濃縮，殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0%至20%甲醇於二氯甲烷中) 接著藉由製備型TLC(10%甲醇於二氯甲烷中)以製得標題產物(4.4mg)具有下述物理性質。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 515(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.28(s,1 H),7.87(d,2 H),7.64-7.56(m,5 H),7.49(s,1 H),6.02(s,1 H),6.00(s,1 H),5.71(m,1 H),3.39-3.31(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.62-2.55(m,1 H),2.41-2.33(m,1 H).
實施例444：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(羥甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01452
酮
由4-(2-溴乙醯基)苯甲酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.,54(9),1318(2006)]進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例371以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.80-7.56(m,5 H),7.37(br.s,3 H),6.15(s,1 H),6.13(s,1 H),5.86-5.75(m,1 H),4.62(s,2 H),3.54-3.40(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.72-2.60(m,1 H),2.48-2.31(m,1 H).
實施例445：(3S)-3-{4-氯-5-[4-(羥甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01453
酮
實施例444所製備化合物(70mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(47.7mg)。
LC/MS t R 3.81分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.79-7.67(m,5 H),7.46(d,2 H),6.13(d,2 H),5.74(dd,1 H),4.66(s,2 H),3.52-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.66(m,1 H),2.46-2.36(m,1 H).
實施例446：(3S)-3-{4-氯-5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}- 7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01454
酮
實施例166所製備化合物(73mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(24.5mg)。
LC/MS t R 3.93分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.78-7.74(m,2 H),7.72-7.68(m,3 H),7.48(d,2 H),6.13(d,2 H),5.74(dd,1 H),4.89-4.85(m,1 H),3.52-3.42(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.62(m,1 H),2.41(dd,1 H),1.48(d,3 H).
實施例447：(3S)-3-{5-[2-氯-4-(羥甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01455
酮
由2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸[Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(22),6748(2010)]進行相同操作如實施例234→實施例51→實施例52→實施例371以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 521(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.85(br.s,1 H),7.78-7.69(m,3 H),7.62-7.50(m,2 H),7.33(d,1 H),6.18(s,1 H),6.12(s,1 H),5.83(m,1 H),4.62(s,2 H),3.54-3.42(m,1 H),3.18-3.08(m,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.54(br.s,1 H).
實施例448：5-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-羧酸甲酯
對5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(1.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.72mL)。混合物以氮氣脫氣5分鐘，添加肆(三苯膦)鈀(0)(107mg)且混合物於120℃加熱3小時。冷卻至室溫，添加水(30mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥並濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至 70%乙酸乙酯於庚烷中)以製得具有下述物理性質的標題產物(618mg)。
LC/MS t R 1.80分鐘；MS(ES+)m/z 208(M+H)a
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,1 H),8.16(dd,1 H),8.06(d,1 H),5.08(d,1 H),4.56(d,1 H),3.95(q,2 H),3.89(s,3 H),1.37(t,3 H).
實施例449：5-(2-溴乙醯基)吡啶-2-羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01456
對實施例448所製備化合物(594mg)之四氫呋喃(28.7 ml)溶液添加水(1.9 ml)接著添加N-溴琥珀醯亞胺(510mg)且混合物於室溫攪拌20分鐘。進行濃縮，殘留物藉由管柱層析純化(10%至70%乙酸乙酯於庚烷中)以製得具有下述物理性質的標題產物(568mg)。
LC/MS t R 1.48分鐘；MS(ES+)m/z 258(M+H)a
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.24(d,1 H),8.52(dd,1 H),8.21(d,1 H),5.07(s,2 H),3.97-3.88(m,3 H).
實施例450：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(羥甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01457
酮
由實施例449所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例371以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.26(m,1 H),8.77-8.64(m,1 H),8.09-7.98(m,1 H),7.68(m,2 H),7.55(d,1 H),7.49-7.39(m,2 H),6.08(s, 1H)5.95(s,1 H),5.69(dd,1 H),4.62-4.57(m,2 H),3.41-3.30(m,1H),3.09-2.97(m,1 H),2.61-2.43(m,1 H),2.41-2.30(m,1 H).
實施例451：(3S)-3-{4-氯-5-[6-(羥甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01458
酮
實施例450所製備化合物(15mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(7.4mg)。
LC/MS t R 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 521(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.88(m,1 H),8.19(m,1 H),7.76(m,2 H),7.71-7.62(m,2 H),6.15(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(m,1 H),4.75(s,2 H),3.52-3.40(m,1 H),3.21-3.10(m,1 H),2.75-2.61(m,1 H),2.47-2.36(m,1 H).
實施例452：5-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯
對5-溴-2-(甲氧基羰基)吡啶-N-氧化物[Bioorg.Med.Chem.Lett.,18(4),1407(2008)](2.1 g)於甲苯(40 ml)中之經攪拌溶液添加氧氯化磷(0.76mL)且混合物於80℃攪拌16小時。對反應混合物，添加水(50mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌然後乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(50%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.65 g)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 250(M+H)a
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.34(d,1 H),7.98(d,1 H),4.02-3.93(m,3 H).
實施例453：(3S)-3-{5-[2-氯-6-(羥甲基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01459
酮
由實施例452所製備化合物進行相同操作如實施例448→實施例449→實施例51→實施例52→實施例371以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 521(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.26(s,1 H),8.31-8.22(m,1 H),7.63-7.55(m,4 H),7.46(d,1 H),6.09(s,1 H),5.91(s,1 H),5.71(m,1 H),4.55(s,2 H),3.43-3.31(m,1 H),3.09-2.96(m,1 H),2.62-2.48(m,1 H),2.47-2.36(m,1 H).
實施例454：N-[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01460
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-4-甲氧基丁醯胺
實施例127所製備化合物(105mg)以4-甲氧基丁酸處理(33μL)根據實施例133之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(37.3mg)。
LC/MS t R 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.69(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.62-7.53(m,4 H),7.25(s,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.46(t,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.34(s,3 H),3.09(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.44(t,2 H),2.50-2.41(m,1 H),1.94(五重峰，1 H).
實施例455：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01461
-5-酮
由2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.90分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)a.
實施例456：(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01462
-5-酮
實施例455所製備化合物(4.26 g)如詳述於實施例74之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.76 g)。
LC/MS t R 1.36分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)a.
實施例457(1)至實施例457(5)
由實施例456所製備化合物及對應之醯基氯或酸酐使用詳述於實施例128的方法合成具有下述物理數據的本發明化合物。
實施例457(1)：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01463
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 513(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.66-7.49(m,4 H),7.36-7.14(m,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.47(br.s,1 H),2.13(s,3 H).
實施例457(2)：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01464
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氟乙醯胺
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),10.06(s,1 H),9.69(s,1 H),7.83-7.76(m,3 H),7.70-7.56(m,4 H),7.44(d,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),4.96(d,2 H),3.47-3.36(m,2 H),3.04-2.94(m,1 H),2.38-2.30(m,1 H).
實施例457(3)：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01465
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2,2-二氟乙醯胺
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 549(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.60(m,7 H),7.33(br.s,1H),6.13(s,1H),6.09(s,1H),6.16(t,1H),5.78(dd,1H),3.49-3.40(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.48(br.s,1 H).
實施例457(4)：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01466
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]四氫-3-呋喃甲醯胺
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 569(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.72(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.58(br.s,4 H),7.29(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.06-4.00(m,1 H),3.96-3.87(m,2 H),3.86-3.80(m,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.23-3.16(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.46(br.s,1 H),2.20(m,2 H).
實施例457(5)：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01467
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 583(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.65-7.48(m,4 H),7.35-7.10(m,1 H),6.12(br.s,1 H),6.08(br.s,1 H),5.78(d,1 H),4.05-3.97(m,2 H),3.53-3.39(m,3 H),3.14-3.05(m,1 H),2.69-2.58(m,2 H),2.55-2.37(m,1 H),1.91-1.80(m,2 H),1.80-1.73(m,2 H).
實施例458：甲酸-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01468
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺(1：1)
實施例457(1)所製備化合物(70mg)如詳述於實施例364之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(14mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H),553(M+Na)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.61(d,2 H),7.50(d,2 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.47-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.67-2.58(m,1 H),2.40-2.34(m,1 H),2.13(s,3 H).
實施例459：甲酸-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01469
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫代乙醯銨(1：1)
對實施例457(1)所製備化合物(70mg)之四氫呋喃溶液(2mL)添加勞森試劑(55mg)且混合物於50℃加熱2小時，然後溫熱至70℃且攪拌3小時。再次添加勞森試劑(55mg)且混合物冷卻至50℃且攪拌16小時。添加另外部分的勞森試劑(55mg)，混合物於50℃攪拌6小時後，再次添加勞森試劑(55mg)且混合物於50℃攪拌16小時。冷卻至室溫，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至6%甲醇於二氯甲烷中)接著藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 3.17分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(br.s,1 H),11.64-11.51(m,1 H),9.70(s,1 H),7.84-7.76(m,5 H),7.74-7.66(m,2 H),7.51(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(d,1 H),3.56-3.24(m,1 H),3.04- 2.96(m,1 H),2.59(s,3 H),2.53-2.50(m,1 H),2.35-2.28(m,1 H).
實施例460：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01470
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲醯胺
乙酸酐(28μL)及甲酸(14μL)之混合物於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫，此溶液添加至實施例456所製備化合物(80mg)經攪拌之四氫呋喃溶液(2mL)且此混合物於室溫攪拌1小時30分鐘。對反應混合物，添加水(20mL)接著以乙酸乙酯萃取。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至8%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(53mg)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.26(s,1 H),7.79-7.52(m,7 H),7.36-7.16(m,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.50-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.55-2.39(m,1 H).
實施例461：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01471
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N-羥基乙醯胺
對實施例455所製備化合物(150mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(30mL)添加水(1mL)、氯化銨(64mg)及鋅粉(78mg)且混合物於室溫攪拌1小時及30分鐘。對反應混合物，添加水(15mL)接著萃取至二氯甲烷。乾燥及濃縮合併之有機層。對此粗製殘留物之二氯甲烷(10mL)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(53μL)及乙醯氯(21 μL)且混合物於室溫攪拌45分鐘。添加另外一部分的乙醯氯(21 μL)且混合物於室溫攪拌再另外攪拌2小時後以水(30mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純 化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(33mg)。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.78-7.52(m,7 H),7.31(br.s,1H),6.11(s,1H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H),2.29(br.s,3 H).
實施例462：(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01472
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-羥基乙脒
對實施例456所製備化合物(80mg)之乙醇懸浮液(1mL)添加N-羥基乙羧醯亞胺酸乙酯(35mg)且此混合物於80℃攪拌3日。進行濃縮，殘留物藉由管柱層析純化(0至6%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(13mg)。
LC/MS t R 2.72分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H),264.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.73(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.66-7.56(m,2 H),7.27(br.s,1 H),7.13(d,2 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.47(br.s,1 H),1.93(s,3 H).
實施例463：甲酸-(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01473
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-甲氧基乙脒(2：1)
實施例456所製備化合物(80mg)使用N-甲氧基乙烯甲醯亞胺酸乙酯[Tetrahedron,40(19),3769(1984)]於適當的N-羥基醯亞胺酸酯中如詳述於實施例462之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.4mg)。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H),271.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.62(d,2 H),7.28(s,1 H),7.12(d,2 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.49-3.40(m,1 H),3.15-3.07(m,1 H),2.67-2.59(m,1 H),2.51-2.43(m,1 H),1.89(s,2 H).
實施例464：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01474
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-3-羥基-3-甲基丁醯胺
實施例456所製備化合物(80mg)以3-羥基-3-甲基丁酸(22mg)根據實施例133之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(26mg)。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.66-7.52(m,4 H),7.36-7.16(m,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.52(s,2 H),2.53-2.40(m,1 H),1.33(s,6 H).
實施例465：3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01475
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-3-側氧基丙酸
由實施例456所製備化合物進行相同操作如實施例134→實施例135以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 557(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.08(br.s,1 H),10.53(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.93-7.74(m,3 H),7.68-7.49(m,4 H),7.41(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(dd,1 H),3.51-3.27(m,1 H),3.24(s,2 H),3.06-2.94(m,1 H),2.52-2.44(m,1 H),2.37-2.27(m,1 H).
實施例466：4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01476
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-4-側氧基丁酸
對實施例456所製備化合物(60mg)之經攪拌二氯甲烷溶液(2mL)添加三乙胺(27μL)及琥珀酸酐(19mg)且混合物於室溫攪拌16小時。對反應混合物，添加水(10mL)及二氯甲烷(10mL)且藉由過濾單離所得沉澱以提供具有下述物理性質之標題化合物(24mg)。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 570(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.06(br.s,1 H),9.94(s,1 H),9.69(s,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.63-7.52(m,4 H),7.41(d,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(d,1 H),3.43-3.37(m,1 H),3.03-2.96(m,1 H),2.57-2.50(m,5 H),2.38-2.30(m,1 H).
實施例467：4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01477
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸
實施例456所製備化合物(50mg)以2,2-二甲基琥珀酸酐(18 μL)根據實施例466之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(13mg)。
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 599(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.75(dd,1 H),7.72(d,1 H),7.69(d,1 H),7.68-7.60(m,5 H),6.16(s,1 H),6.14(s,1 H),5.86(dd,1 H),3.43-3.36(m,1 H),3.35(s,2 H),3.26-3.15(m,1 H),2.87-2.77(m,1 H),2.69(s,2 H),2.49-2.39(m,1 H),1.31(s,6 H).
實施例468：4-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01478
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2,2-二甲 基-4-側氧基丁酸
實施例467所製備化合物(17mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.3mg)。
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 633(M+H)b
NMR分析顯示2：1比例之互變異構物。
主要互變異構物：1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1 H),12.05(br.s,1 H),10.02(s,1 H),9.71(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.66(d,2 H),7.61(d,2 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.56(dd,1 H),3.30-3.23(m,1 H),3.04-2.95(m,1 H),2.59(s,2 H),2.55-2.46(obs.m,1 H),2.23-2.16(m,1 H),1.21(s,6 H).
次要互變異構物：1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1 H),12.05(br.s,1 H),9.88(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.61-7.30(m,4 H),5.99(s,1 H),5.96(s,1 H),5.67-5.59(m,1 H),3.30-3.23(m,1 H),3.04-2.95(m,1 H),2.57(s,2 H),2.55-2.46(obs.m,1 H),2.35-2.25(m,1 H),1.20(s,6 H).
實施例469：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01479
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺
實施例456所製備化合物(80mg)以(2-甲氧基乙氧基)乙酸(21 μL)根據實施例133之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(18.4mg)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.09(br.s,1 H),9.69(s,1 H),9.60(s,1 H),7.84-7.76(m,3 H),7.64(d,2 H),7.59(d,2 H),7.43(s,1 H), 5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(d,1 H),4.06(s,2 H),3.70-3.64(m,2 H),3.56-3.50(m,2 H),3.46-3.28(obs.m,1 H),3.30(s,3 H),3.00(dd,1 H),2.58-2.44(obs.m,1 H),2.38-2.28(m,1 H).
實施例470：(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01480
-5-酮
由2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例338→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.07分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)a.
實施例471：N-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01481
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯胺
實施例470所製備化合物(50mg)以(2-甲氧基乙氧基)乙酸(8.4 μL)根據實施例133之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(13.8mg)。
LC/MS t R 3.95分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.93(br.s,1 H),9.78(s,1 H),9.71(s,1 H),7.85-7.78(m,3 H),7.73(d,2 H),7.65(d,2 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.09(s,2 H),3.68(dd,2 H),3.54(dd,2 H),3.30(s,3 H),3.29-3.22(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.58-2.43(obs.m,1 H),2.19(t,1 H).
實施例472：5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01482
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸-羧酸(1：1)
實施例456所製備化合物(170mg)以戊二酸酐(62mg)根據實施例466之方法處理以製得標題化合物於藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(19mg)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 585(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.07(br.s,1 H),9.89(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.19(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.59(d,2 H),7.56(d,2 H),7.38(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.61(dd,1 H),3.42-3.32(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.34(t,2 H),2.38-2.24(obs.m,1 H),2.27(t,2 H),1.80(五重峰，2 H).
實施例473：5-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01483
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸
實施例470所製備化合物(100mg)以戊二酸酐(23mg)根據實施例466之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(30.8mg)。
LC/MS t R 3.70分鐘；MS(ES+)m/z 619(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.91(br.s,1 H),10.10(s,1 H),9.71(s,1 H),7.84-7.77(m,3 H),7.68(d,2 H),7.62(d,2 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.56(dd,1 H),3.29-3.23(m,1 H),2.98(ddd,1 H),2.54(s,3 H),2.53-2.47(obs.m,1 H),2.36(t,2 H),2.26(t,2 H),2.22-2.16(m,1 H),1.80(五重峰，1 H).
實施例474：5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01484
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-5-側氧基戊酸 甲酯
實施例472所製備化合物(125mg)之甲醇(5mL)溶液於室溫攪拌2日。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(0%至20%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(9mg)。
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 599(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.59(d,2 H),7.56(d,2 H),7.25(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.66(s,3 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.43(t,4 H),2.50-2.38(obs.m,1 H),1.99(五重峰，2 H).
實施例475：N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01485
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-甲基戊二醯胺
實施例472所製備化合物(98mg)以甲胺鹽酸鹽(19mg)根據實施例的方法114處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.0mg)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 598(M+H),300(M+2H)/2b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),9.85(s,1 H),9.69(s,1 H),7.83-7.78(m,3 H),7.77-7.71(m,1H),7.63-7.58(m,2 H),7.57-7.52(m,2 H),7.40(d,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(dd,1 H),3.44-3.35(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.56(d,3 H),2.54-2.45(obs.m,1 H),2.28(t,2 H),2.35-2.25(m,1 H),2.10(t,2 H),1.84-1.75(m,2 H).
實施例476：(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01486
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧基)乙酸
實施例456所製備化合物(170mg)以二甘醇酸酐(63mg)根據實施例466之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(87mg)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.54(br.s,1 H),12.08(br.s,1 H),10.03(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84-7.74(m,3 H),7.62(br.s,4 H),7.43(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(d,1 H),4.19(s,2 H),4.16(s,2 H),3.52-3.17(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.57-2.46(obs.m,1 H),2.38-2.21(m,1 H).
實施例477：(2-{[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01487
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧基)乙酸
實施例470所製備化合物(100mg)以二甘醇酸酐(23mg)根據實施例466之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(25.2mg)。
LC/MS t R 3.68分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1 H),10.88(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.84-7.78(m,3 H),7.77(d,2 H),7.64(d,2 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.16(s,2 H),4.12(s,2 H),3.32-3.23(obs.m,1 H),2.98(ddd,1 H),2.56-2.45(obs.m,1 H),2.24-2.16(m,1 H).
實施例478：(2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01488
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}-2-側氧基乙氧基)乙酸甲酯
實施例476所製備化合物(100mg)如詳述於實施例474之方式 處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 601(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.54(m,5 H),7.34(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.34(s,2 H),4.22(s,2 H),3.79(s,3 H),3.51-3.38(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.57-2.31(m,1 H).
實施例479：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01489
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
實施例266所製備化合物(200mg)如詳述於實施例364之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(23mg)。
LC/MS t R 4.02分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(s,1 H),9.75(s,1 H),9.71(s,1 H),7.88-7.76(m,3 H),7.56-7.44(m,4 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.54(d,1 H),3.68(s,3 H),3.32-3.23(m,1 H),3.05-2.93(m,1 H),2.59-2.52(m,1 H),2.23-2.12(m,1 H).
實施例480：[4-(4-溴-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01490
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
對實施例266所製備化合物(200mg)之經冷卻(0℃)的二氯甲烷(3mL)溶液添加N-溴琥珀醯亞胺(67.3mg)且混合物於0℃攪拌75分鐘。然後反應混合物以二氯甲烷稀釋且以水洗滌。水層以二氯甲烷萃取二次且合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(54.2mg)。
LC/MS t R 4.08分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.74-7.69(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.63-7.58(m,2 H),7.54-7.47(m,2 H),6.12(s,1 H),6.07(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.75(s,3 H),3.49-3.36(m,1 H),3.16-3.00(m,1 H),2.70-2.54(m,1 H),2.47-2.29(m,1 H).
實施例481：N-[4-(2-溴丙醯基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由1(4-胺基苯基)丙-1-酮進行相同操作如實施例77→實施例78以提供具有下述物理性質之標題化合物(註：此操作中對應於實施例77之步驟，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 1.91分鐘；MS(ES+)m/z 330與332(M+H)a.
實施例482：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01491
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例481所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.77-7.73(m,2 H),7.72-7.67(m,1 H),7.49(br.s,2 H),7.47-7.39(m,2 H),6.12(2 x s,2 H),5.74(dd,1 H),4.34-4.24(m,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.46(td,1 H),3.42-3.40(m,3 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.45(br.s,1 H),2.33(br.s,3 H).
實施例483：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01492
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例456所製備化合物進行相同操作如實施例128→實 施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：此操作中對應於實施例128之步驟，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 4.07分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.77-7.63(m,3 H),7.60(d,2 H),7.50(d,2 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.71(dd,1 H),4.33-4.21(m,2 H),3.70-3.60(m,2 H),3.53-3.35(obs.m,1 H),3.39(s,3 H),3.17-2.99(m,1 H),2.72-2.53(m,1 H),2.46-2.29(m,1 H).
實施例484：甲酸-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01493
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯(1：1)
對實施例456所製備化合物(100mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01494
烷(1mL)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(106μL)接著添加氯甲酸2-氟乙酯(50μL)於1,4-二
Figure TWI613199BD01495
烷(1mL)之溶液且混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，殘留物再溶解於甲醇(2mL)且添加濃氨水溶液(59μL)。混合物於室溫攪拌1小時後濃縮，殘留物懸浮於水(25mL)中且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌、乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)接著藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以製得具有下述物理性質之標題化合物之甲酸鹽(61.1mg)。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 561(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.17(s,0.5甲酸鹽),7.74-7.72(m,2 H),7.69-7.67(m,1 H),7.57(d,2 H),7.45(d,2 H),7.25(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.71-4.66(m,1 H), 4.61-4.56(m,1 H),4.42-4.38(m,1 H),4.36-4.32(m,1 H),3.48-3.41(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.60(m,1 H),2.49-2.43(m,1 H).
實施例485：氯甲酸2-乙氧基乙酯
對三光氣(4.11 g)之經冷卻(0℃)四氫呋喃(50mL)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(0.11mL)且混合物攪拌5分鐘。緩慢添加2-乙氧基乙醇(2.68mL)於四氫呋喃(15mL)之溶液且混合物於室溫攪拌18小時。濃縮反應混合物以及殘留物溶解於乙酸乙酯(100mL)且依序以0.2 M鹽酸及飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.77 g)。
1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ 4.49-4.41(m,2 H),3.74-3.67(m,2 H),3.56(q,2 H),1.23(t,3 H).
實施例486：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01496
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
實施例456所製備化合物(100mg)以氯甲酸2-乙氧基乙酯(100mg)如詳述於實施例484之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(48.8mg)。
LC/MS t R 3.26分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.75-7.69(m,2 H),7.68-7.63(m,1 H),7.55(app.br.s,2 H),7.42(d,2 H),7.22(br.s,1 H),6.11(s,1 H),6.06(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.30-4.18(m,2 H),3.72-3.64(m,2 H),3.56(q,2 H),3.43(td,1 H),3.08(ddd,1 H),2.61(qd,1 H),2.45(app.br.s,1 H),1.20(t,3 H).
實施例487：氯甲酸3-甲氧基丙酯
2-甲氧基丙-1-醇(2.49 g)如詳述於實施例485之方式處理以提 供具有下述物理性質之標題化合物(3.97 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 4.43(t,2 H),3.48(t,2 H),3.35(s,3 H),2.00(五重峰，2 H).
實施例488：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01497
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
實施例456所製備化合物(100mg)以氯甲酸3-甲氧基丙酯(81mg)如詳述於實施例484之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(95mg)。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.56(app.br.s,2 H),7.44(app.br.s,2 H),7.25(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.20(t,2 H),3.52(t,2 H),3.49-3.38(m,1 H),3.34(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H),1.94(五重峰，2 H).
實施例489：氯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酯
Figure TWI613199BD01498
2-(2-甲氧基乙氧基)-乙-1-醇(1 g)如詳述於實施例485之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.20 g)。
1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ 4.52-4.41(m,2 H),3.83-3.73(m,2 H),3.70-3.62(m,2 H),3.61-3.52(m,2 H),3.39(s,3 H).
實施例490：甲酸-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01499
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(1：1)
Figure TWI613199BD01500
實施例456所製備化合物(100mg)以氯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酯(96.9mg)如詳述於實施例484之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(95mg)。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 617(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.57(d,2 H),7.44(d,2 H),7.23(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.30-4.24(m,2 H),3.76-3.71(m,2 H),3.68-3.64(m,2 H),3.58-3.53(m,2 H),3.49-3.39(m,1 H),3.36(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例491：氯甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)-乙酯
Figure TWI613199BD01501
2-(2-乙氧基乙氧基)-乙-1-醇(1 g)如詳述於實施例485之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.26 g)。
1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ 4.48-4.39(m,2 H),3.79-3.71(m,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.60-3.54(m,2 H),3.51(q,2 H),1.19(t,3 H).
實施例492：甲酸-2[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01502
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸-(2-乙氧基乙氧基)乙酯(1：1)
Figure TWI613199BD01503
實施例456所製備化合物(100mg)以於氯甲酸2-(2乙氧基乙氧基)酯(104mg)如詳述於實施例484之方式製備之氯甲酸酯處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(95mg)。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 631(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.57(d,2 H),7.45(d,2 H),7.23(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.30-4.26(m,2 H),3.77-3.72(m,2 H),3.68-3.64(m,2 H),3.61-3.58(m,2 H),3.53(q,2 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.50-2.41(m,1 H),1.18(t,3 H).
實施例493(1)至實施例493(5)
由實施例456所製備化合物使用對應的醇類以實施例485→實施例484的過程製備具有下述物理數據的本發明化合物。
實施例493(1)：(2S)-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01504
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基丙酯
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.74-7.69(m,2 H),7.68-7.64(m,1 H),7.63-7.35(m,4 H),7.34-7.00(m,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.15(dd,1 H),4.07(dd,1 H),3.68-3.59(m,1H),3.40(s,3 H),3.50-3.36(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.46 (app.br.s,1 H),1.20(d,3 H).
實施例493(2)：1[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01505
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸1-甲氧基-2-丙酯
LC/MS t R 3.20分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.56(d,2 H),7.44(d,2 H),7.22(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1H),5.78(dd,1 H),5.05-4.98(m,1 H),3.51(dd,1 H),3.49-3.39(m,2 H),3.38(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.47(app.br.s,1 H),1.27(d,3 H).
實施例493(3)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01506
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-3-呋喃酯LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 585(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.56(app.br.s,2 H),7.44(app.br.s,2 H),7.23(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),5.31(dd,1 H),3.97-3.83(m,4 H),3.44(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.46(app.br.s,1 H),2.23(dtd,1 H),2.14-2.04(m,1 H).
實施例493(4)：甲酸-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01507
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-3-呋喃基甲酯(1：1)
LC/MS t R 3.14分鐘；MS(ES+)m/z 599(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.57(d,2 H),7.45(d,2 H),7.25(s,1 H),6.13(s,1 H), 6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.16(dd,1 H),4.05(dd,1 H),3.92-3.83(m,2 H),3.76(q,1 H),3.64(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.59(m,2 H),2.50-2.41(m,1 H),2.14-2.05(m,1 H),1.72(dt,1H).
實施例493(5)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01508
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-2-呋喃基甲酯
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 599(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.70-7.64(m,1 H),7.56(app.br.s,2 H),7.46(app.br.s,2 H),7.27(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.23-4.02(m,3 H),3.95-3.73(m,2 H),3.44(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.73-2.55(m,1 H),2.46(app.br.s,1 H),2.13-1.84(m,3 H),1.80-1.63(m,1 H).
實施例494：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01509
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯
對N,N'-二琥珀醯亞胺碳酸酯(2.05 g)之乙腈(26mL)懸浮液添加氧雜環丁-3-醇(0.44mL)且混合物於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物，添加N,N-二異丙基乙胺(3.3mL)且混合物於室溫攪拌20小時以形成混合碳酸酯產物的0.25 M溶液。
對上述所製備之混合碳酸酯於乙腈中(4mL)的2.5 M溶液，依序添加實施例456所製備化合物(100mg)以及N,N-二異丙基乙胺(105μL)且混合物於室溫攪拌18小時。進行濃縮，殘留物溶解於甲醇(2mL)接著添加濃縮的氨水溶液(60μL)且混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘留物懸浮於飽和碳酸鈉溶液(30mL)且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及 濃縮。殘留物藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於水中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(72mg)。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.74-7.69(m,2 H),7.68-7.64(m,1 H),7.56(app.br.s,2 H),7.43(d,2 H),7.23(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),5.51-5.42(m,1 H),4.92(t,2 H),4.68(dd,2 H),3.49-3.36(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.45(app.br.s,1 H).
實施例495(1)至實施例495(3)
具有下述物理數據的本發明化合物由實施例456所製備化合物及對應醇類使用詳述於實施例494的方法合成。
實施例495(1)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01510
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(二甲胺基)乙酯
LC/MS t R 2.50分鐘；MS(ES+)m/z 586(M+H),293(M+2H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.76-7.69(m,2 H),7.69-7.64(m,1 H),7.56(app.br.s,2 H),7.45(app.br.s,2 H),7.23(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.26(t,2 H),3.50-3.37(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.67(t,2 H),2.65-2.56(m,1 H),2.55-2.38(m,1 H),2.33(s,6 H).
實施例495(2)：N-(4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01511
-3-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)胺甲酸2-(氧雜環己-2-基氧基)乙酯
LC/MS t R 1.70分鐘；MS(ES+)m/z 643(M+H),559(M-C5H7O+2H)/2a.
實施例495(3)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01512
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯
LC/MS t R 3.08分鐘；MS(ES+)m/z 601(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.65-7.36(m,4 H),7.35-7.00(m,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(d,1 H),4.28(t,2 H),3.51-3.35(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.66-2.57(m,1 H),2.57-2.28(m,1 H),1.88(t,2 H),1.26(s,6 H).
實施例496：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01513
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基乙酯
對實施例495(2)所製備化合物(137mg)的1,4-二
Figure TWI613199BD01514
烷(4mL)溶液添加1 M鹽酸(2.1mL)且混合物於室溫攪拌4小時。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於水中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(24mg)。
LC/MS t R 2.84分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(br.s,1 H),9.68(s,1 H),9.63(br.s,1 H),7.83-7.75(m,3 H),7.59(d,2 H),7.42(d,2 H),7.39(s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(d,1 H),4.81(t,1 H),4.09(t,2 H),3.61(q,2 H),3.44-3.37(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.56-2.43(obs.m,1 H),2.38-2.29(m,1 H).
實施例497：N-(4-乙醯基苯基)胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯
對異氰酸4-乙醯基苯酯(1 g)及4-二甲胺基吡啶(76mg)的二氯 甲烷(62mL)溶液添加2-甲基丙-1,2-二醇[專利US2010/249087](0.58 g)且混合物於室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(0至100% EtOAc於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.92 g)。
LC/MS t R 1.49分鐘；MS(ES+)m/z 252(M+H)a.
實施例498：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01515
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯
由實施例497所製備化合物進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.76-7.69(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.64-7.36(m,4 H),7.36-7.01(m,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.99(s,2 H),3.51-3.35(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.68-2.56(m,1 H),2.56-2.28(m,1 H),1.26(s,6 H).
實施例499：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01516
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯
實施例498所製備化合物(104mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(59.7mg)。
LC/MS t R 3.94分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.69-7.65(m,1 H),7.61(d,2 H),7.53(d,2 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.71(dd,1 H),4.00(s,2 H),3.44(td,1 H),3.09(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.43-2.32(m,1 H),1.27(s,6 H).
實施例500：3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01517
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲基脲
實施例456所製備化合物(400mg)如詳述於實施例132之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(128mg)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.77-7.65(m,3 H),7.56(d,2 H),7.39(d,2 H),7.22(s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(d,1 H),5.78(dd,1 H),3.53-3.36(m,1 H),3.18-3.07(m,1 H),3.02(s,6 H),2.70-2.54(m,1 H),2.53-2.36(m,1 H).
實施例501：3-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01518
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1,1-二甲基脲
實施例500所製備化合物(48mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(28.6mg)。
LC/MS t R 3.85分鐘；MS(ES+)m/z 576與578(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.73(app.s,1 H),7.72(dd,1 H),7.68(d,1 H),7.59(d,2 H),7.48(d,2 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.43(td,1 H),3.09(ddd,1 H),3.03(s,6 H),2.68-2.58(m,1 H),2.43-2.33(m,1 H).
實施例502：甲酸-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01519
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-甲氧基-1-甲基脲(1：1)
實施例456所製備化合物(100mg)使用N-甲氧基-N-甲胺甲醯氯[Chem.Pharm.Bull.,55(2),328(2007)]替代氯甲酸2-氟乙酯根據 實施例484之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(13.9mg)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 558(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.59(d,2 H),7.51(d,2 H),7.25(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.76(s,3 H),3.44(td,1 H),3.15(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.58(m,1 H),2.51-2.41(m,1 H).
實施例503：3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01520
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲
實施例456所製備化合物(50mg)使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺甲醯氯[Chem.Pharm.Bull.,55(2),328(2007)]替代氯甲酸2-氟乙酯根據實施例484之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(10.4mg)。
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 586(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.56(d,2 H),7.35(d,2 H),7.22(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.63-3.59(m,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.49-3.39(m,1 H),3.43(s,3 H),3.10(ddd,1 H),3.05(s,3 H),2.69-2.58(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例504：3-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01521
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲
實施例503所製備化合物(43.5mg)如詳述於實施例338之方式 處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(17.4mg)。
LC/MS t R 4.01分鐘；MS(ES+)m/z 620(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.68(dd,1 H),7.61(d,2 H),7.43(d,2 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.64-3.60(m,2 H),3.59-3.55(m,2 H),3.50-3.38(m,1 H),3.43(s,3 H),3.14-3.07(m,1 H),3.06(s,3 H),2.69-2.59(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H).
實施例505：1-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)乙-1-酮
對1,2,3,4-四氫喹啉(1.89mL)的二氯甲烷(25mL)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(3.12mL)。對經冷卻(0℃)反應混合物，添加乙醯氯(1.18mL)且混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物，添加二氯甲烷且有機層以水洗滌。水層以二氯甲烷洗滌及合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.97 g)。
LC/MS t R 1.66分鐘；MS(ES+)m/z 176(M+H)a.
實施例506：1-(1-乙醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-2-溴乙-1-酮
對經冷卻(0℃)的三氯化鋁(5.65 g)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液添加溴乙醯溴(2.96mL)且混合物於0℃攪拌30分鐘。添加實施例505(2.97 g)所製備化合物且混合物於室溫攪拌2小時。進行濃縮，殘留物懸浮於水中接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以獲得具有下述物理性質之標題化合物(6.17 g)。
LC/MS t R 1.75分鐘；MS(ES+)m/z 296(M+H)a.
實施例507：2-氯-1-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙-1-酮鹽酸鹽
實施例506所製備化合物(6.17 g)懸浮於濃鹽酸(100mL)且混合物於80℃攪拌2小時。進行濃縮，殘留物以乙酸乙酯及二氯甲烷的1：1混合物研製，所得沉澱藉由過濾收集，以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.08 g)。
LC/MS t R 1.78分鐘；MS(ES+)m/z 210(M+H)a.
實施例508：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01522
酮
由實施例507所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1 H),9.69(s,1 H),7.95-7.58(m,3 H),7.23-7.06(m,3 H),6.38(d,1 H),6.00-5.90(m,2 H),5.64-5.51(m,2 H),3.52-3.48(m,1 H),3.22-3.11(m,2 H),3.04-2.91(m,1 H),2.71-2.66(m,2 H),2.51-2.48(m,1 H),2.38-2.31(m,1 H),1.87-1.74(m,2 H).
實施例509：6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01523
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮
由3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮進行相同操作如實施例506→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例506的步驟，使用2-溴丙醯溴)。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1 H),9.69(s,1 H),9.15(s,1 H),7.92-7.67(m,3 H),7.36-7.12(m,2 H),6.76(d,1 H),5.96(s,1 H), 5.94(s,1 H),5.63-5.46(m,1 H),4.44(s,2 H),3.43-3.36(m,1 H),3.02-2.92(m,1 H),2.87(s,3 H),2.48-2.42(m,1 H),2.30(s,3 H),2.24-2.16(m,1 H).
實施例510：2-胺基-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01524
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸
進行相同操作如實施例448→實施例449→實施例51→實施例52，由6-溴-2H-3,1-苯并
Figure TWI613199BD01525
-2,4(1H)-二酮提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例52的步驟中，胺基酸的去保護也完成)。
LC/MS t R 2.80分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)a
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.85(s,1 H),7.78-7.66(m,3 H),7.50(d,1 H),7.18(s,1 H),6.79(d,1 H),6.12(d,2 H),5.79(dd,1 H),3.52-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.50-2.44(m,1 H).
實施例511：6-乙醯基-2,2-二甲基-2,4-二氫-1,3-苯并二
Figure TWI613199BD01526
烯-4-酮
對5-乙醯基-2-羥基苯甲酸(500mg)於三氟乙酸(4 ml)與丙酮(1.2 ml)的溶液添加三氟乙酸酐(1.17 ml)且混合物於90℃加熱16小時。濃縮反應混合物，殘留物溶解於乙酸乙酯且依序以碳酸氫鈉及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至60%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(432mg)。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.55(d,1 H),8.27(dd,1 H),7.17(d,1 H),2.63(s,3 H),1.77(s,6 H).
實施例512：6-(2-溴乙醯基)-2,2-二甲基-2,4-二氫-1,3-苯并二
Figure TWI613199BD01527
烯 -4-酮
Figure TWI613199BD01528
對實施例511所製備化合物(362mg)的二氯甲烷(6mL)溶液添加乙酸(0.2 ml)接著添加溴(93μl)且混合物於室溫攪拌2小時。濃縮反應混合物以提供具有下述物理性質的粗製標題化合物(534mg)。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.52-8.45(m,1 H),8.21(dd,1 H),7.11(d,1 H),4.58(s,2 H),1.73-1.64(s,6 H).
實施例513：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2,2-二甲基-4-側氧基-2,4-二氫-1,3-苯并二
Figure TWI613199BD01529
烯-6-基)-1H-咪唑-2-基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01530
-5-酮
由實施例512所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.73分鐘；MS(ES+)m/z 556(M+H)a.
實施例514：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01531
基}-1H-咪唑-5-基)-2-羥基苯甲酸
對實施例513所製備化合物(100mg)的1,4-二
Figure TWI613199BD01532
烷(2mL)溶液添加4M HCl於1,4-二
Figure TWI613199BD01533
烷(2mL)的溶液接著添加水(1mL)且混合物於60℃加熱3小時。冷卻至室溫，反應混合物以乙酸乙酯(30mL)稀釋且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。合併之水層以濃鹽酸處理直到達pH2至3，乙酸乙酯萃取一次後以丙-2-醇及氯仿之1：3的混合物洗滌二次。乾燥及濃縮合併之有機相且殘留物以二氯甲烷研製。過濾收集所得沉澱以提供具有下述物理性質之標題化合物(29.6mg)。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 516(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.29(d,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.81-7.68(m,3 H),7.12(d,1 H),6.21(s,1 H),6.19(s,1 H),5.91(dd,1 H),3.43-3.36(m,1 H),3.31-3.22(m,1 H),2.94-2.81(m,1 H),2.51-2.39(m,1 H).
實施例515：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01534
基}-1H-咪唑-5-基)-2-羥基苯甲酸
由實施例513所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例514以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.92分鐘；MS(ES+)m/z 550(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.25-8.17(m,1 H),7.81-7.64(m,4 H),7.01-6.95(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.50-3.41(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.66-2.60(m,1 H),2.43-2.33(m,1 H).
實施例516：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01535
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸
由5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯進行相同操作如實施例139→實施例78→實施例51(對應實施例11)→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.20(m,1 H),7.79-7.65(m,4 H),7.35(s,1 H),7.30(d,1 H),6.14(s,1 H),6.14(s,1 H),5.81 (dd,1 H),3.55-3.41(m,1 H),3.19-3.08(m,1 H),2.74-2.62(m,1 H),2.58(s,3 H),2.53-2.45(m,1 H).
實施例517：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01536
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸
實施例516所製備化合物(90mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(26mg)。
LC/MS t R 4.00分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),8.26(s,1 H),7.82-7.67(m,4 H),7.39(d,1 H),6.18(s,1 H),6.08(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.51-3.40(m,1 H),3.17-3.07(m,1 H),2.67(m,1 H),2.62(s,3 H),2.40(d,1 H).
實施例518：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01537
酮
對實施例173(17)所製備化合物(50mg)的二氯甲烷(1mL)溶液添加間-氯過苯甲酸(45mg,77%於水中)於二氯甲烷(1mL)的溶液且混合物於室溫攪拌45分鐘。對反應混合物，添加水(10mL)接著萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和碳酸氫鈉、飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至100%乙酸乙酯於庚烷中，然後0至10%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(53mg)。
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.37(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.94(d,2 H),7.86(d,2 H),7.82-7.74(m,4 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.43-3.27(obs.m,1 H),3.19(s,3 H),3.01(dd 1 H), 2.55-2.45(obs.m,1 H),2.38-2.29(m,1 H).
實施例519：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{4-[(S)-甲基亞磺醯基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01538
酮
對異丙氧鈦(IV)(0.3mL)與(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸二乙酯(0.34mL)的二氯甲烷(8mL)溶液添加水(18μL)且混合物於室溫攪拌20分鐘。添加實施例173(17)所製備化合物(0.50 g)的二氯甲烷(2mL)溶液且反應混合物冷卻至-20℃。添加2.84 M第三丁基過氧化氫於甲苯(0.39mL)[Org.Synth.Coll.,7,461,1990]的溶液且反應於-18℃靜置20小時。對經冷凍(-20℃)的反應混合物，添加水(0.18mL)且使混合物歷時1.5小時溫熱至室溫。添加氧化鋁且經由Celite®藉由過濾移除固體，以二氯甲烷洗滌濾餅。濾液以飽和亞硫酸鈉水溶液(30mL)然後以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(50至100%乙酸乙酯於庚烷中，然後0至20%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(321mg)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)e
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.88(d,2 H),7.83-7.75(m,3 H),7.74-7.55(m,3 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.42-3.36(obs.m,1 H),3.01(ddd 1 H),2.73(s,3 H),2.57-2.51(obs.m,1 H),2.38-2.28(m,1 H).
實施例520：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{4-[(R)-甲基亞磺醯基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01539
酮
實施例173(17)所製備化合物(0.50 g)使用(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸二乙酯替代(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸二乙酯根據實施例 519之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(350mg)。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)e
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.88(d,2 H),7.84-7.76(m,3 H),7.74-7.57(m,3 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.42-3.37(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.73(s,3 H),2.57-2.51(obs.m,1 H),2.38-2.27(m,1 H).
實施例521：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(S-甲基亞磺酸亞胺基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01540
酮
對實施例519所製備化合物(261mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，依序添加乙酸銠(II)二聚物(5.7mg)、氧化鎂(81mg)、2,2,2-三氟乙醯胺(114mg)及(二乙醯氧基碘)苯(243mg)且混合物於室溫攪拌16小時。對反應混合物，添加二氯甲烷(30mL)且經由Celite®藉由過濾移除固體，以二氯甲烷洗滌濾餅。濃縮濾液且殘留物溶解於甲醇(5mL)隨後添加碳酸鉀(348mg)且混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物，添加二氯甲烷(30mL)且經由Celite®藉由過濾移除固體，以二氯甲烷洗滌濾餅。濃縮濾液且殘留物藉由管柱層析純化(0%至10%甲醇於二氯甲烷中)接著藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於2 mM碳酸氫銨水溶液中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(29.2mg)。
LC/MS t R 3.49分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)g
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.03(d,2 H),7.98(d,2 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.64(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.46(td,1 H),3.33(s,3 H),3.14(ddd,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.49(tt,1 H).
實施例522：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(S-甲基硫醯亞胺基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01541
酮
實施例520所製備化合物(296mg)如詳述於實施例521之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.4mg)。
LC/MS t R 3.47分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)g
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.36(s,1 H),8.06-7.84(m,4H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.59(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.16(s,3 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.60(m,1 H),2.51(app.br.s,1 H).
實施例523：1-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)乙-1-酮
2-胺基-6-氟-5-碘吡啶[J.Org.Chem.71(8),2922(2006)](1.5 g)如詳述於實施例90之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.46 g)。
LC/MS t R 1.19分鐘；MS(ES+)m/z 155(M+H)a.
實施例524：1-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
實施例523所製備化合物(150mg)及第三丁醇鉀(546mg)的甲醇(3mL)懸浮液於60℃加熱3小時。冷卻至室溫，反應混合物以水(20mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層以提供具有下述性質的標題化合物(138mg)。
LC/MS t R 1.35分鐘；MS(ES+)m/z 167(M+H)a.
實施例525：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-甲氧基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01542
酮
由實施例524所製備化合物進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 502(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.79-7.60(m,4 H),7.12(br.s,1H),6.21-6.15(m,2H),6.12-6.07(m,1 H),5.86(br.s,1 H),3.99(br.s,3 H),3.48-3.37(m,1 H),3.16-3.08(m,1 H),2.66-2.55(m,2 H).
實施例526：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01543
酮
實施例216所製備化合物(94mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(38mg)。
LC/MS t R 3.75分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.78-7.71(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),6.46(dd,1 H),6.14(s,1 H),6.07(s,1H),5.72(dd,1 H),3.46-3.37(m,1 H),3.13-3.05(m,1 H),2.67-2.57(m,1 H),2.45-2.38(m,1 H).
實施例527：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01544
基}-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例216所製備化合(60mg)以氯甲酸甲酯處理接著進行實施例128之方法以提供具有下述物理性質之標題化合物(24mg)。
LC/MS t R 3.54分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.30(br.s,1 H),7.82(d,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.32(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.51-3.40(m,1 H),3.11(dd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.55-2.47(m,1 H).
實施例528：N-[6-氯-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01545
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]乙醯胺
對實施例210所製備化合物(150mg)的二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(83μL)接著添加乙醯氯(42μL)且混合物於室溫攪拌2小時。對混合物，再添加三乙胺(83μL)及乙醯氯(42μL)且混合物於室溫攪拌16小時。於此時間點，添加另外小份量的乙醯氯(42μL)且混合物於室溫攪拌16小時。然後添加最後小份量的乙醯氯(42 μL)且混合物於室溫攪拌72小時。
對反應混合物，添加水(10mL)接著以二氯甲烷萃取。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物溶解於甲醇(10mL)。對此甲醇性溶液，添加濃氨水溶液(0.10mL)且混合物於室溫攪拌1小時。進行濃縮，殘留物藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於2 mM碳酸氫銨水溶液中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(28mg)。
LC/MS t R 3.41分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.26(br.s,1 H),8.11(d,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.61(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.81(d,1 H),3.51-3.42(m,1 H),3.11(dd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.57-2.49(m,1 H),2.16(s,3 H).
實施例529：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01546
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例193所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例128以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H),288(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(br.s,1 H),8.01(br. s,1 H),7.88(d,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.40(br.s,1 H),6.13(s,1H),6.09(s,1H),5.78(dd,1 H),4.33-4.28(m,2 H),3.68-3.64(m,2 H),3.50-3.41(m,1 H),3.39(s,3H),3.11(ddd,1H),2.69-2.59(m,1 H),2.49(br.s,1 H).
實施例530：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01547
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例529所製備化合物(71mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(27mg)。
LC/MS t R 3.93分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.57(s,1 H),8.03(dd,1 H),7.98(d,1 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1H),5.71(dd,1H),4.34-4.30(m,2 H),3.69-3.64(m,2 H),3.49-3.41(m,1 H),3.39(s,3 H),3.11(ddd,1H),2.70-2.60(m,1H),2.43-2.35(m,1 H).
實施例531：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01548
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例229所製備化合物(160mg)根據實施例484之方法利用氯甲酸2-甲氧基乙酯處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(133mg)。
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(d,1 H),7.94(dd,1 H),7.85-7.62(m,4H),7.49(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.80 (dd,1 H),4.35-4.24(m,2 H),3.72-3.60(m,2 H),3.56-3.42(m,1 H),3.39(s,3 H),3.19-2.99(m,1 H),2.75-2.38(m,2 H).
實施例532：[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01549
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例531所製備化合物(89mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(94mg)。
LC/MS t R 4.00分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.95(br.s,1 H),10.10(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.74(d,1 H),7.96(dd,1 H),7.89(d,1 H),7.84-7.77(m,3 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.67(dd,1 H),4.27-4.21(m,2 H),3.60-3.56(m,2 H),3.34(s,3 H),3.27-3.18(m,1 H),2.97(ddd,1 H),2.54-2.43(obs.m,1 H),2.24-2.12(m,1 H).
實施例533：N-(5-乙醯基-4-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-N-[(第三丁氧基)羰基]胺甲酸第三丁酯[Bioorg.Med.Chem.,12(5),1151(2004)](3.23 g)如詳述於實施例90之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.22 g)。
LC/MS t R 1.93分鐘；MS(ES+)m/z 251(M+H),195(M-t-Bu+H)a.
實施例534：N-[5-(2-溴乙醯基)-4-甲基吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯氫溴酸鹽
對實施例533所製備化合物(236mg)的四氫呋喃溶液(5mL)添加溴化氫於乙酸的33重量%溶液(0.23mL)接著添加溴(23μL)且混合物於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物以提供具有下述物理性質的粗製標題化合物(0.28 g)。
LC/MS t R 2.14分鐘；MS(ES+)m/z 329與331(M+H),273與275(M-t-Bu+H)a.
實施例535：N-(5-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01550
-3-基]-1H-咪唑-5-基}-4-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
由實施例534所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.71分鐘；MS(ES+)m/z 586(M+H),265.5(M/2+H)a.
實施例536：(3S)-3-[5-(6-胺基-4-甲基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01551
酮
實施例535所製備化合物(35mg)如詳述於實施例55之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 2.73分鐘；MS(ES+)m/z 286(M+H),244(M-t-Bu+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.91(s,1 H),7.76-7.71(m,2H),7.70-7.66(m,1 H),7.00(br.s,1 H),6.49(s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.49-3.38(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.54-2.43(m,1 H),2.26(s,3 H).
實施例537：(3S)-3-[5-(6-胺基-4-甲基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01552
酮
由實施例535所製備化合物進行相同操作如實施例44→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78(s,1 H),7.75-7.72(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),6.52(s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H), 5.68(dd,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.47-2.38(m,1 H),2.16(s,3 H).
實施例538：1-(6-胺基嗒
Figure TWI613199BD01553
-3-基)乙-1-酮
1-(6-氯嗒
Figure TWI613199BD01554
-3-基)乙-1-酮[Bioorg.Med.Chem.,13(11),3705(2005)](1.30 g)於濃氨水(1.5mL)之溶液藉由微波照射於120℃加熱50分鐘。反應混合物萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.42 g)。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.85(d,1 H),6.93(d,1 H),2.67(s,3 H).
實施例539：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-嗒
Figure TWI613199BD01555
基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01556
酮
由實施例538所製備化合物進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.79分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.83-7.71(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),7.56(br.s,1 H),6.97(d,1 H),6.15(s,1 H),6.08(s,1 H),5.81(d,1 H),3.50-3.37(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.58(m,1 H),2.55-2.42(m,1 H).
實施例540：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-嗒
Figure TWI613199BD01557
基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01558
酮
由實施例538所製備化合物進行相同操作如實施例228→實施例534→實施例51→實施例52→實施例44→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.98(d,1 H),7.75-7.72(m,2 H),7.70-7.67(m,1 H),6.99(d,1 H),6.15(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.45-3.36(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.60(m,1 H),2.44-2.37(m,1 H).
實施例541：(3S)-3-[5-(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01559
-5-酮
由1-(2-{雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}嘧啶-5-基)-2-溴乙-1-酮[專利WO2011/141713]進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.04分鐘；MS(ES+)m/z 713(M+H)a.
實施例542：(3S)-3-[5-(2-胺基-5-嘧啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01560
酮
對實施例541所製備化合物(0.13 g)之經冷卻(0℃)1,2-二氯乙烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(1mL)接著添加濃硫酸(2滴)且混合物於0℃攪拌25分鐘然後溫熱至室溫且再攪拌72小時。進行濃縮，殘留物溶解於水(2mL)且以飽和碳酸氫鈉水溶液處理直至達到pH 8接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中然後100%甲醇)以提供具有下述物理性質之標題化合物(38mg)。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(s,2 H),7.75-7.71(m,2H),7.70-7.66(m,1 H),7.31(br.s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H), 2.51-2.42(m,1 H).
實施例543：(3S)-3-[5-(2-胺基-5-嘧啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01561
酮
由實施例541所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例542以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.42分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1 H),9.71(s,1 H),8.49(s,2 H),7.85-7.78(m,3 H),6.94(s,2 H),5.99(s,1 H),5.93(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.31-3.24(m,1 H),2.98(ddd,1 H),2.53-2.51(m,1 H),2.23-2.15(m,1 H).
實施例544：1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮
對5-羥基吡啶-2-甲腈(0.92 g)之經冷卻(0℃)四氫呋喃(15mL)溶液添加1.4M甲基鎂溴化物於甲苯及四氫呋喃3：1混合物的溶液(16.5mL)且混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。此時，添加1.4M甲基鎂溴化物於甲苯及四氫呋喃3：1混合物的溶液(8.25mL)且反應混合物於室溫再攪拌2小時。對經冷卻(0℃)之反應混合物，添加飽和氯化銨水溶液(5mL)添加接著添加濃硫酸(1.85mL)。對此混合物，添加氫氧化鈉4 M溶液直到達pH 5，隨後混合物萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層以提供具有下述物理性質之標題化合物(1 g)。
LC/MS t R 0.96分鐘；MS(ES+)m/z 138(M+H)a.
實施例545：甲酸-(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(5-羥基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01562
酮(2：1)
由實施例544所製備化合物進行相同操作如實施例204→實 施例51→實施例52並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.42(s,2 H),8.05(d,1 H),7.75-7.72(m,2 H),7.70-7.64(m,2 H),7.40(s,1 H),7.24(dd,1 H),6.14(s,1 H),6.09(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.49-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.54-2.47(m,1 H).
實施例546：(3S)-3-[4-氯-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01563
酮
實施例545所製備化合物(19mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.8mg)。
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.16(d,1 H),7.87(d,1 H),7.77-7.70(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.27(dd,1 H),6.15(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.46-3.34(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.50-2.39(m,1 H).
實施例547：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01564
酮
由1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮[專利WO2006/082392]進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.39分鐘；MS(ES+)m/z 475(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.29(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.54 (d,1 H),8.25-8.19(m,1 H),7.82-7.76(m,3 H),7.64(d,1 H),7.14(dd,1 H),5.97(br.s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.42-3.35(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.55-2.51(m,1 H),2.37-2.30(m,1 H).
實施例548：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01565
酮
對實施例547所製備化合物(80mg)之1,2-二甲氧基乙烷(3mL)懸浮液添加3 M鹽酸且混合物於80℃攪拌2小時30分鐘。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(12mL)接著以乙酸乙酯萃取。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物於二氯甲烷(3mL)研製，過濾收集所得沉澱以提供具有下述物理性質之標題化合物(61mg)。
LC/MS t R 2.73分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.92(dd,1 H),7.78-7.71(m,3 H),7.71-7.67(m,1 H),7.29(s,1 H),6.59(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.47-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.48-2.41(m,1 H).
實施例549：(3S)-3-[4-氯-5-(6-側氧基-1,6-二氫-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01566
酮
實施例548所製備化合物(49mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 3.35分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.89(d,1 H),7.79-7.71(m,3 H),7.71-7.66(m,1 H),6.64(d,1 H),6.12(s,1 H),6.10(s,1 H),5.68(dd,1 H),3.48-3.40(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例550：1-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]乙-1-酮
1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.30 g)於40重量%甲胺於水(4.5mL)之溶液之懸浮液藉由微波照射於145℃加熱50分鐘。冷卻至室溫，反應混合物萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至70%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.19 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.73(d,1 H),8.03(dd,1 H),6.40(d,1 H),3.01(d,3 H),2.51(s,3 H).
實施例551：2-溴-1-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]乙-1-酮二氫溴酸鹽
實施例550所製備化合物(0.17 g)如詳述於實施例204之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.20 g)。
LC/MS t R 0.89分鐘；MS(ES+)m/z 229與231(M+H)a.
實施例552：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01567
酮
由實施例551所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.73分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H),244(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1H),8.24(d,1 H),7.72(s,3 H),7.69(s,1 H),7.17(br.s,1 H),6.56(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.88(s,3 H),2.68-2.58(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例553：N-(5-乙醯基-6-氟吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
Figure TWI613199BD01568
由2-胺基-6-氟-5-碘吡啶[J.Org.Chem.71(8),2922(2006)]進行相同操作如實施例90→實施例228以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.01分鐘；MS(ES+)m/z 199(M-t-Bu+H)a.
實施例554：N-(5-乙醯基-6-氟吡啶-2-基)-N-甲胺甲酸第三丁酯
對氫化鈉(46mg,60%分散於礦物油中)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)懸浮液添加實施例553所製備化合物(314mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液且混合物於室溫攪拌10分鐘。此時，添加碘甲烷(72μL)且混合物於室溫攪拌16小時。對反應混合物，添加水(10mL)接著以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至40%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(146mg)。
LC/MS t R 2.24分鐘；MS(ES+)m/z 213(M+H)a.
實施例555：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[2-氟-6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01569
酮
由實施例554所製備化合物進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 504(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.72(br.s,1 H),8.53(s,1 H),8.26(dd,1 H),7.64-7.60(m,1 H),7.56-7.53(m,1 H),7.51(d,1 H),6.35(s,1 H), 6.30(dd,1 H),5.83(d,1 H),5.65(s,1 H),4.62-4.53(m,1 H),3.50-3.23(m,2 H),2.99(dd,1 H),2.94(s,3 H),2.52-2.40(m,1 H).
實施例556：(3S)-3-{5-[2-氯-6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01570
酮
由2,6-二氯-3-碘吡啶進行相同操作如實施例550→實施例90→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.20分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.82-7.71(m,3 H),7.71-7.66(m,1 H),7.30(br.s,1 H),6.48(d,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.48-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.87(s,3 H),2.67-2.57(m,1 H),2.53-2.46(m,1 H).
實施例557：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01571
酮
由1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮進行相同操作如實施例550→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例550的步驟中，使用40重量%二甲胺於水之溶液)。
LC/MS t R 2.89分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.34(br.s,1 H),7.80(br.s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.22(br.s,1 H),6.70(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.14-3.10(m,1 H),3.09(s,6 H),2.68-2.59(m,1 H),2.55-2.41(m,1 H).
實施例558：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(乙胺基)-3- 吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01572
酮
由1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮進行相同操作如實施例550→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例550的步驟中，使用70重量%乙胺於水之溶液)。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.24(d,1 H),7.77-7.68(m,4H),7.18(br.s,1 H),6.57(d,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.35-3.31(m,2 H),3.50-3.41(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(ddd,1 H),2.51-2.44(m,1 H),1.25(t,3 H).
實施例559：1-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}乙-1-酮
對1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(0.70 g)之丙-2-醇(7mL)溶液添加2-甲氧基乙胺(1.57mL)且混合物藉由微波照射於180℃加熱50分鐘。冷卻至室溫，反應混合物以水(40mL)稀釋且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至80%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.55 g)。
LC/MS t R 0.80分鐘；MS(ES+)m/z 195(M+H)a.
實施例560：2-溴-1-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}乙-1-酮二氫溴酸鹽
實施例559所製備化合物(0.30 g)如詳述於實施例204之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.67 g)。
LC/MS t R 1.25分鐘；MS(ES+)m/z 273與275(M+H)a.
實施例561：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(2-甲氧基 乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01573
酮
由實施例560所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H),265.5(M/2+H)b
1H NMR500MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.23(d,1 H),7.75-7.70(m,3 H),7.69(s,1H),7.17(s,1 H),6.61(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1H),3.60-3.55(m,2H),3.51-3.46(m,2 H),3.46-3.39(m,1 H),3.38(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.58(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例562：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(2-乙氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01574
酮
由1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮進行相同操作如實施例559→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例559的步驟中，使用2-乙氧基乙胺)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H),272.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.23(d,1 H),7.75-7.71(m,3 H),7.69-7.65(m,1 H),7.18(s,1 H),6.62(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.62(t,1 H),3.55(q,2 H),3.48(t,2 H),3.46-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.49-2.42(m,1 H),1.20(t,3 H).
實施例563：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01575
酮
由1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮進行相同操作如實施例559→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題 化合物。(註：操作中對應於實施例559的步驟中，使用3-甲氧基丙基胺)。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.22(br.s,1 H),7.76-7.66(m,4 H),7.16(br.s,1 H),6.56(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.51(t,2 H),3.42-3.46(m,1 H),3.37(t,2 H),3.35(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.52-2.41(m,1 H),1.87(五重峰，2 H).
實施例564：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(3-羥基-3-甲基丁基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01576
酮
由1-(6-氯吡啶-3-基)乙-1-酮進行相同操作如實施例559→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例559的步驟中，使用4-胺基-2-甲基丁-2-醇)。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 558(M+H),279.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.23(d,1 H),7.76-7.70(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),7.17(s,1 H),6.57(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.49-3.42(m,1 H),3.41-3.37(m,2 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H),1.83-1.77(m,2 H),1.26(s,6 H).
實施例565：1-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD01577
唑-2-基甲基)胺基]吡啶-3-基}乙-1-酮
對1-(6-氟吡啶-3-基)乙酮[專利WO2006/082392](0.50 g)之丙-2-醇(10mL)溶液添加1-(1,3-
Figure TWI613199BD01578
唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(0.73 g)與N,N-二異丙基乙胺(1.25mL)且混合物藉由微波照射於110℃加熱30分 鐘。冷卻至室溫，反應混合物以稀釋水(20mL)且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.22g)。
LC/MS t R 1.04分鐘；MS(ES+)m/z 218(M+H)a.
實施例566：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD01579
唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01580
酮
由實施例565所製備化合物進行相同操作如實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.83分鐘；MS(ES+)m/z 553(M+H),277(M/2+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.26(d,1 H),7.84(s,1 H),7.76-7.71(m,3 H),7.69-7.66(m,1 H),7.17(br.s,1 H),7.09(s,1 H),6.65(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.67(s,2 H),3.48-3.39(m,1H),3.09(ddd,1H),2.67-2.58(m,1H),2.49-2.42(m,1 H).
實施例567(1)與567(2)：3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01581
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}-N,N-二甲基丙醯胺及3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01582
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}丙醯胺
由1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮[專利WO2006/082392]進行相同操作如實施例565→實施例55→實施例250→實施例204→實施例51→實施例52以提供1：1比例的具有下述物理性質之標題化合物(註：操作中對應於實施例565的步驟中，使用β-丙胺酸鹽酸鹽第三丁酯。操作中對應於實施例250的步驟中，使用二甲胺鹽酸鹽)。
實施例567(1)： LC/MS t R 2.82分鐘；MS(ES+)m/z 571(M+H),286(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.25(s,1 H),7.73(d,4 H),7.17(br.s,1 H),6.57(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1H),3.60(t,2 H),3.48-3.40(m,1 H),3.10(ddd,1 H),3.04(s,3H),2.94(s,3 H),2.69(t,2 H),2.66-2.60(m,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例567(2)：LC/MS t R 2.67分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H),272(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.25(d,1 H),7.77-7.65(m,4 H),7.17(br.s,1 H),6.58(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.59(t,2 H),3.50-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.66-2.58(m,1 H),2.52(t,2 H),2.49-2.41(m,1 H).
實施例568：三氟乙酸-4-[(5-乙醯基吡啶-2-基)胺基]丁酸(1：1)
由1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮[專利WO2006/082392]進行相同操作如實施例565→實施例40以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例565的步驟中，使用4-胺基丁酸第三丁酯)。
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 223(M+H)a.
實施例569：1-(5-乙醯基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
實施例568所製備化合物(360mg)如詳述於實施例250之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(65mg)。
LC/MS t R 1.40分鐘；MS(ES+)m/z 205(M+H)a.
實施例570：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01583
酮
由實施例569所製備化合物進行相同操作如實施例204→實 施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.21分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H),562(M+Na),270.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1 H),8.61(s,1 H),8.36(d,1 H),7.93(d,1 H),7.62(dd,1 H),7.55(m,2 H),7.29-7.24(m,1 H),6.27(s,1 H),5.89(d,1 H),5.83(s,1 H),4.10(t,2 H),3.53-3.44(m,1 H),3.25-3.17(m,1 H),3.06(dd,1 H),2.67(t,2 H),2.60-2.51(m,1 H),2.15(五重峰，2 H).
實施例571(1)至實施例571(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例552、557及561所製備化合物使用詳述於實施例44之方法合成。
實施例571(1)：(3S)-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01584
酮
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.27(d,1 H),7.76-7.71(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),6.58(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.69(dd,2 H),3.49-3.38(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.89(s,3 H),2.68-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例571(2)：(3S)-3-{4-氯-5-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01585
酮
LC/MS t R 3.21分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.39(d,1 H),7.83(dd,1 H),7.78-7.73(m,2 H),7.72-7.68(m,1 H),6.76(d,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1H),5.72(dd,1 H),3.51-3.42(m,1 H),3.16-3.08(m,7 H),2.65 (qd,1 H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例571(3)：(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01586
酮
LC/MS t R 3.21分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.26(d,1 H),7.75-7.70(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),6.63(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.58(t,2 H),3.51(t,2 H),3.48-3.40(m,1 H),3.38(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.59(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例572(1)至實施例572(7)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例558、562、563、564、566、567(1)及570所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例572(1)：(3S)-3-{4-氯-5-[6-(乙胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01587
酮
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.24(d,1 H),7.79-7.64(m,4 H),6.57(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.48-3.39(m,1 H),3.35-3.31(m,2 H),3.09(ddd,1 H),2.57-2.68(m,1 H),2.41-2.33(m,1 H),1.24(t,3 H).
實施例572(2)：(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(2-乙氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01588
酮
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 578(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1H),8.26(d,1 H),7.75-7.71(m,3 H),7.70-7.67(m,1 H),6.64(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.63(t,2 H),3.55(q,2 H),3.51(t,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H),1.20(t,3 H).
實施例572(3)：(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01589
酮
LC/MS t R 2.20分鐘；MS(ES+)m/z 578(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.24(d,1 H),7.74-7.70(m,2 H),7.70-7.66(m,2 H),6.57(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.50(t,2 H),3.48-3.40(m,1 H),3.38(t,2 H),3.34(s,3 H),3.09(ddd,1 H),2.67-2.58(m,1 H),2.40-2.33(m,1 H),1.87(五重峰，2 H).
實施例572(4)：(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(3-羥基-3-甲基丁基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01590
酮
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.26(d,1 H),7.75-7.71(m,3 H),7.70-7.67(m,1 H),6.59(d,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.48-3.39(m,3 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H),1.83-1.78(m,2 H),1.27(s,6 H).
實施例572(5)：(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(1,3-
Figure TWI613199BD01591
唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01592
酮
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.40-9.34(m,1H),8.27(br.s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.71(m,3 H),7.70-7.66(m,1 H),7.10(s,1 H),6.72-6.67(m,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.69(dd,1 H),4.70(s,2 H),3.47-3.39(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.68-2.58(m,1 H),2.41-2.34(m,1 H).
實施例572(6)：3-{[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01593
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}-N,N-二甲基丙醯胺
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 605(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.28(br.s,1 H),7.76-7.66(m,4 H),6.62-6.57(m,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.65-3.60(m,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.13-3.06(m,1 H),3.05(s,3 H),2.94(s,3 H),2.70(t,2 H),2.67-2.58(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例572(7)：甲酸-(3S)-3-{4-氯-5-[6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01594
酮(1：1)
LC/MS t R 3.99分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.70(d,1H),8.41(d,1 H),8.08(dd,1H),7.74(s,2H),7.70-7.67(m,1H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.72(dd,1 H),4.14(t,2 H),3.50-3.40(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.68(t,2 H),2.66-2.61(m,1H),2.43-2.36(m,1 H),2.17(五重峰，2 H).
實施例573：(3S)-3-[5-(2-胺基-1,3-噻唑-5-基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01595
酮
實施例235所製備化合物(67mg)如詳述於實施例44之方式處 理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.8mg)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 512(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.22(s,1 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.41(td,1 H),3.09(ddd,1 H),2.70-2.56(m,1 H),2.39-2.30(m,1 H).
實施例574：(3S)-3-[5-(2-胺基-4-氯-1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01596
酮
由2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-氯-1,3-噻唑-5-羧酸[Bioorg.Med.Chem.,12(23),6171(2004)]進行相同操作如實施例201→實施例203→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例203的步驟中，使用甲基鎂溴化物。操作中對應於實施例204的步驟中，也完成移除第三丁氧基羰基)。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 512(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.37(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.06(s,1 H),5.74(d,1 H),3.47-3.36(m,1 H),3.14-3.02(m,1 H),2.68-2.54(m,1 H),2.52-2.41(m,1 H).
實施例575：N-[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01597
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]乙醯胺
實施例190(2)所製備化合物(50mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(14mg)。
LC/MS t R 3.49分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.52(app.br.s,1 H), 8.32(d,1 H),7.78-7.72(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),7.43(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.51-3.38(m,1 H),3.19-3.07(m,1 H),2.74-2.62(m,1 H),2.44-2.35(m,1 H),2.20(s,3 H).
實施例576：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01598
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例190(1)所製備化合物(67mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(40mg)。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.97(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.14-8.02(m,2 H),7.83-7.70(m,3 H),7.58(br.s,1 H),7.29(d,1 H),5.98(s,1 H),5.92(s,1 H),5.61(d,1 H),3.67(s,3 H),3.35(obs.m,1 H),2.98(dd,1 H),2.50(obs.m,1 H),2.33-2.22(m,1 H).
實施例577(1),577(2)與577(3)：(3S)-3-[5-(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01599
酮，(3S)-3-[5-(2-胺基-5-氯-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01600
酮及(3S)-3-[5-(2-胺基-5-氯-4-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01601
酮
實施例190(1)所製備化合物(97mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質的標題產物。
實施例577(1)：9.7mg
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),7.82-7.74(m,4 H),7.70 (s,1 H),7.16(d,1 H),6.00(s,2 H),5.94(s,1 H),5.92(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.65-3.07(obs.m,1 H),2.92-2.92(m,1 H),2.94(dd,1 H),2.48-2.39(m,1 H),2.29-2.20(m,1 H).
實施例577(2)：12.6mg
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),7.88(s,1 H),7.82-7.79(m,2 H),7.79-7.76(m,1 H),7.74(s,1 H),7.05(s,1 H),6.04(s,2 H),5.98(s,1H),5.96(s,1 H),5.65(dd,1 H),3.52-3.18(obs.m,1 H),3.05-2.95(m,1 H),2.58-2.43(obs.m,1 H),2.35-2.27(m,1 H).
實施例577(3)：8.6mg
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1 H),7.97(s,1 H),7.84-7.73(m,3 H),7.23(br.s,1 H),6.44(br.s,2 H),5.96(s,2 H),5.67(dd,1 H),3.49-3.19(obs.m,1 H),2.97(dd,1 H),2.57-2.43(obs.m,1 H),2.39-2.25(m,1 H).
實施例578(1)及578(2)：N-(4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01602
-3-基]-1H-咪唑-5-基}吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯及N-[(第三丁氧基)羰基]-N-(4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01603
-3-基]-1H-咪唑-5-基}吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
對實施例190(1)所製備化合物(123mg)之第三丁醇(1.3mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(250mg)。混合物於室溫攪拌36小時然後於50℃再攪拌3小時。對環境溫度的反應混合物，添加濃氨水溶液(0.15mL)且混合物於室溫攪拌6小時然後於50℃再攪拌1小 時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(0至15%甲醇於乙酸乙酯中)以提供4：1比例的標題產物。
實施例578(1)：LC/MS t R 1.69分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)a.
實施例578(2)：LC/MS t R 2.10分鐘；MS(ES+)m/z 672(M+H)a.
實施例579：(3S)-3-[5-(2-胺基-4-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01604
酮
由實施例578所製備之4：1比例的化合物進行相同操作如實施例44→實施例206以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.96(d,1 H),7.85-7.76(m,3 H),6.85-6.75(m,2 H),6.06(br.s,2 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.29-3.21(m,1 H),3.04-2.93(m,1H),2.58-2.52(obsm,1 H),2.23-2.13(m,1 H).
實施例580：N-(4-乙醯基吡啶-2-基)-N-甲胺甲酸第三丁酯
由1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮進行相同操作如實施例550→實施例228以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.05分鐘；MS(ES+)m/z 251(M+H)a.
實施例581：2-溴-1-[2-(甲胺基)吡啶-4-基]乙-1-酮
對實施例580所製備化合物(161mg)之四氫呋喃(6mL)溶液添加33重量%溴化氫於乙酸(222μL)之溶液接著添加溴(33μL)且混合物於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物以及殘留物以二氯甲烷及第三丁基甲基醚(20mL)之1：3混合物研製，所得沉澱藉由過濾 單離以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 229(M+H)a.
實施例582：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[2-(甲胺基)-4-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01605
酮
由實施例581所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.87(d,1 H),7.72(m,2 H),7.68(dd,1 H),7.49(br.s,1H),6.84(app.d,2H),6.14(s,1 H),6.08(s,1H),5.78(dd,1H),3.43(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.89(s,3 H),2.64(qd,1 H),2.51-2.38(m,1 H).
實施例583：N-(4-{4-氯-2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01606
-3-基]-1H-咪唑-5-基}吡啶-2-基)-N-甲胺甲酸丙-2-烯-1-酯
由實施例582所製備化合物進行相同操作如實施例484→實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯)。
LC/MS t R 2.04分鐘；MS(ES+)m/z 604(M+H)a.
實施例584：(3S)-3-{4-氯-5-[2-(甲胺基)-4-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01607
酮
對實施例583所製備化合物(93mg)及N,N'-二甲基巴比妥酸(29mg)之經氮脫氣四氫呋喃(1.5mL)溶液添加肆(三苯膦)鈀(0)(9mg)且混合物於室溫攪拌2.5小時。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽 水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由高效液相層析純化(5至100%乙腈於水中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(36mg)。
LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.96(dd,1 H),7.79-7.63(m,3 H),6.91-6.82(m,2 H),6.12(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.53-3.35(m,1H),3.19-3.02(m,1H),2.89(s,3 H),2.65(qd,1 H),2.45-2.29(m,1 H).
實施例585：(3S)-3-[5-(3-胺基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01608
酮
由2-溴-1-(3-硝基吡啶-4-基)乙-1-酮[J.Med.Chem.,53(2),787(2010)]進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1H),8.00(s,1 H),7.78-7.64(m,4 H),7.59(s,1 H),7.39(d,1 H),6.18(s,1 H),6.05(s,1 H),5.83(dd,1 H),3.48-3.37(m,1 H),3.11(dd,1 H),2.65-2.56(m,1 H),2.56-2.47(m,1 H).
實施例586：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01609
酮乙酸鹽
由2-溴-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙-1-酮[J.Med.Chem.,53(2),787(2010)]進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.91分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.33(d,1 H),7.77-7.62(m,5 H),7.56(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.79(dd,1 H), 3.51-3.39(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.59(m,1 H),2.55(s,3 H),2.52-2.43(m,1 H).
實施例587：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01610
酮
由4-溴-2,6-二甲基吡啶進行相同操作如實施例139→實施例204→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 485(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.67(m,1 H),7.61(br.s,1 H),7.40(br.s,2 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.51-3.40(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.52-2.43(obs.m,1 H),2.50(s,6 H).
實施例588：(3S)-3-[4-氯-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01611
酮
實施例587所製備化合物(69mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(3mg)。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.46(s,2 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.47-3.39(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.54(s,6 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例589：1-(6-胺基吡啶-2-基)乙-1-酮二氫溴酸鹽
由6-氟吡啶-2-甲腈進行相同操作如實施例187→實施例188→實施例189以提供具有下述物理性質之標題化合物。 1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 7.96(t,1 H),7.59(d,1 H),7.15(d,1 H),4.95(s,2 H),4.12(br.s,3 H).
實施例590：N-(6-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01612
-3-基]-1H-咪唑-5-基}吡啶-2-基)胺甲酸丙-2-烯-1-酯
由實施例589所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例484→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯。此外，操作之相同步驟中，省略應用甲醇與濃氨水溶液的階段且粗製產物由水萃取至乙酸乙酯)。
LC/MS t R 1.73分鐘；MS(ES+)m/z 556(M+H)a.
實施例591：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01613
酮
實施例590所製備化合物(75mg)如詳述於實施例584之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(11.5mg)。
LC/MS t R 2.83分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.51-7.36(m,2 H),7.01(br.s,1 H),6.44(d,1 H),6.14(s,1 H),6.08(s,1 H),5.81(dd,1 H),3.49-3.37(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.55-2.46(m,1 H).
實施例592：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01614
酮
由實施例590所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.75-7.70(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.47(t,1 H),7.25(d,1 H),6.46(d,1 H),6.16(s,1 H),6.08(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.39(td,1 H),3.09(ddd,1 H),2.67-2.56(m,1 H),2.53-2.44(m,1 H).
實施例593：甲酸-(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01615
酮(1：1)
由實施例194所製備化合物進行相同操作如實施例484→實施例364→實施例584藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽。(註：操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯)。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.19(br.s,1 H),8.09(br.s,1 H),7.78-7.67(m,4 H),6.73(d,1 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.68(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.59(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H).
實施例594：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01616
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例531所製備化合物(200mg)如詳述於實施例364之方式處理以製得具有下述物理性質的標題產物(10.5mg)。
LC/MS t R 3.95分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.58(s,1 H),7.93(d,1 H), 7.75-7.70(m,2 H),7.67(d,1 H),7.49(d,1 H),6.15(s,1 H),6.07(s,1 H),5.75(d,1 H),4.31-4.27(m,2 H),3.68-3.63(m,2 H),3.45-3.35(m,1 H),3.39(s,3 H),3.09(ddd,1 H),2.61(qd,1 H),2.45-2.38(m,1 H).
實施例595：(3R)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01617
-3-羧酸乙酯
由5-側氧基-D-脯胺酸乙酯進行相同操作如實施例1→實施例2→實施例3→實施例4→實施例5→實施例6→實施例7→實施例9以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.70分鐘；MS(ES+)m/z 793(2M+Na),771(2M+H),408(M+Na),386(M+H),358(M-N2+H)b.
實施例596：(3R)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01618
-3-羧酸
對實施例595所製備化合物(1.28 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01619
烷(3.8mL)溶液添加2 M鹽酸(6.4mL)且反應於70℃攪拌2小時。添加第二部分的2 M鹽酸(6.4mL)且混合物於相同溫度再攪拌2小時。添加第三部分的2 M鹽酸(6.4mL)且反應於冷卻至室溫前於70℃再攪拌2小時。對反應混合物，添加硫酸銨(13.1 g)且所得懸浮液萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物以乙酸乙酯及庚烷之1：1混合物研製以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.15 g)。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 737(2M+Na),715(2M+H),380(M+Na),358(M+H),330(M-N2+H)b.
實施例597：(3R)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01620
酮
由實施例596所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：過程中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)。
LC/MS t R 2.68分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.20(app.br.s,1 H),7.79-7.70(m,3 H),7.67(d,1 H),7.18(br.s,1 H),6.60(d,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.44(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.46(app.br.s,1 H).
實施例598：甲酸-(3R)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01621
酮(1：1)
實施例597所製備化合物(250mg)如詳述於實施例44之方式處理並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(86mg)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 506與508(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.21(d,1 H),8.17(br.s,1 H),7.85(d,1 H),7.79-7.73(m,2 H),7.72-7.69(m,1 H),6.74(d,1 H),6.14(s,1 H),6.12(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.46(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例599：2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸丙-2-烯-1-酯
對甘胺酸烯丙酯[J.Org.Chem.,66(15),5241(2001)](5.05 g)之二氯甲烷(16mL)溶液添加二苯甲酮亞胺(5.6mL)且反應於室溫攪拌22小時。對反應混合物，添加二氯甲烷(25mL)且懸浮液經由Celite®過濾。濾液濃縮至原始容積的一半且添加第三丁基甲基醚。懸浮 液再一次經由Celite®過濾且濃縮濾液以提供具有下述物理性質之標題化合物(8.56 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.71-7.64(m,2 H),7.53-7.45(m,3 H),7.44-7.39(m,1 H),7.35(app.t,2 H),7.19(dd,2 H),6.00-5.87(m,1 H),5.37-5.29(m,1 H),5.25(dd,1 H),4.66(d,2 H),4.25(s,2 H).
實施例600：2-胺基-3-側氧基-3-苯基丙酸丙-2-烯-1-酯鹽酸鹽
對實施例599所製備化合物(1.0 g)之經冷卻(-78℃)四氫呋喃(7.2mL)溶液添加1 M雙(三甲矽基)胺化鋰於四氫呋喃(3.6mL)之溶液且混合物於-78℃攪拌30分鐘。所得溶液添加至苯甲醯氯(0.42mL)之經冷卻(-78℃)四氫呋喃(3.6mL)溶液且混合物於-78℃攪拌2小時。對經冷卻(-78℃)反應混合物，添加1M鹽酸水溶液(7.2mL)且反應於室溫攪拌1小時。濃縮反應混合物以及殘留物以第三丁基甲基醚研製。過濾收集所得沉澱以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.13 g)。
LC/MS t R 1.13分鐘；MS(ES+)m/z 220(M+H)a.
實施例601：2-{[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01622
-3-基]甲醯胺基}-3-側氧基-3-苯基丙酸丙-2-烯-1-酯
對實施例9所製備化合物(1.1 g)及N-甲基嗎啉(0.85mL)之經冷卻(-20℃)四氫呋喃(6mL)溶液添加氯甲酸異丁酯(0.41mL)且混合物於-20℃攪拌40分鐘然後於室溫攪拌5分鐘。對反應混合物，添加實施例600所製備化合物(1.01 g)及N-甲基嗎啉(0.85mL)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)懸浮液且混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物，添加水(20mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)接著以乙 酸乙酯萃取。合併之有機層依序以1 M鹽酸及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(20%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.17 g)。
LC/MS t R 1.99分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H)a.
實施例602：2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01623
-3-基]-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸丙-2-烯-1-酯
對實施例601所製備化合物(0.9 g)之乙酸(8.1mL)懸浮液添加乙酸銨(1.84 g)且混合物回流攪拌2小時。對環境溫度的反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(20%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(358mg)。
LC/MS t R 2.03分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)a.
實施例603：2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01624
基}-5-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
實施例602所製備化合物(100mg)如詳述於實施例584之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(38mg)。
LC/MS t R 3.62分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.77-7.70(m,4 H),7.70-7.65(m,1 H),7.42-7.32(m,3 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.52-2.42(m,1 H).
實施例604：2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01625
-3-基]-5-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
對實施例603所製備化合物(50mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL) 溶液添加1.1’-羰基二咪唑(14mg)且混合物於100℃攪拌16小時。再添加1.1’-羰基二咪唑(14mg)且混合物再於100℃攪拌24小時。然後使混合物冷卻至室溫隨後添加濃氨水溶液(67μL)。混合物轉移至密封管且於50℃加熱16小時。對環境溫度的反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(25%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(6mg)。
LC/MS t R 1.67分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)a.
實施例605：2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01626
基}-5-苯基-1H-咪唑-4-甲腈
對實施例604所製備化合物(6mg)之二氯甲烷(0.5mL)溶液添加(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基氫氧化銨，內鹽(8.6mg)，混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(80%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.5mg)。
LC/MS t R 4.06分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.80(d,2 H),7.78-7.72(m,2 H),7.71-7.68(m,1 H),7.54-7.49(m,2 H),7.47-7.42(m,1 H),6.15(s,1 H),6.10(s,1 H 5.77(dd,1 H),3.48-3.38(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.45-2.35(m,1 H).
實施例606(1)及606(2)：3-(2-氯乙醯基)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01627
-5-酮及3-(2-溴乙醯基)-7-[5-氯-2- (1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01628
-5-酮
實施例9所製備化合物(0.50 g)如詳述於實施例234之方式處理以提供2：1比例的具有下述物理性質的化合物(0.65 g)。
實施例606(1)：LC/MS t R 1.73分鐘；MS(ES+)m/z 412與414(M+Na)；390與392(M+H)a.
實施例606(2)：LC/MS t R 1.76分鐘；MS(ES+)m/z 456與458(M+Na)；434與436(M+H)a.
實施例607：4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01629
基}-1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
實施例606所製備的化合物2：1的混合物(32mg)以4-甲脒基苯甲醯胺鹽酸鹽根據實施例239的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.9mg)。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 499(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.61(s,1 H),9.71(s,1 H),8.01(s,1 H),7.97-7.91(m,4 H),7.84-7.77(m,3 H),7.40(s,1 H),6.99(s,1 H),5.92(s,2 H),5.62-5.60(m,1 H),3.02-2.90(m,1 H),2.54-2.51(m,1 H),2.47-2.35(m,1 H),2.33-2.21(m,1 H).
實施例608：4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01630
基}-1H-咪唑-2-基)苯甲醯胺
實施例607所製備化合物(60mg)使用詳述於實施例44之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.0mg)。
LC/MS t R 3.64分鐘；MS(ES+)m/z 533(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.04(s,1 H),9.66(s,1 H),8.03(s,1 H),7.96(d,2 H),7.92(d,2 H),7.82(s,2 H),7.76(s,1 H),7.42(s,1 H),6.00(s,1 H),5.94(s,1 H),5.66-5.63(m,1 H),3.24-3.10(m,1 H),3.09-2.98(m,1 H),2.64-2.55(m,1 H),2.20-2.09(m,1 H).
實施例609：N-[5-(N-羥基胺甲亞胺基(N-hydroxycarbamimidoyl))吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯
對5-氰基-2-吡啶基胺甲酸第三丁酯(0.30 g)之乙醇(5mL)溶液添加羥基胺鹽酸鹽(0.95 g)接著添加N,N-二異丙基乙胺(244μL)且混合物於80℃攪拌1.5小時。濃縮反應混合物以及與氯仿共沸以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.345 g)。
LC/MS t R 1.21分鐘；MS(ES+)m/z 253(M+H)a.
實施例610：乙酸(6-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}吡啶-3-基)甲脒酯
對實施例609所製備化合物(0.345 g)之乙酸(10mL)溶液添加乙酸酐(3.85mL)且混合物於室溫攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，殘留物溶解於乙酸乙酯且依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以獲得具有下述物理性質之標題化合物(0.244 g)。
LC/MS t R 1.60分鐘；MS(ES+)m/z 295(M+H)a.
實施例611：乙酸-N-(5-胺甲亞胺基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(1：1)
對實施例610所製備化合物(0.244 g)之乙醇(3mL)溶液添加鈀碳(50mg)且混合物在氮氣環境下於室溫攪拌1小時。經由Celite®過濾反應混合物且濃縮濾液以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.174 g)。
LC/MS t R 1.15分鐘；MS(ES+)m/z 237(M+H)a.
實施例612：N-(5-{5-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01631
-3-基}-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
對實施例606所製備化合物之2：1混合物(109mg)之四氫呋喃(2mL)與水(0.6mL)溶液添加碳酸氫鈉(85mg)且混合物溫熱至70℃維持30分鐘。添加實施例611所製備化合物(109mg)且混合物於70℃攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋且依序以水及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至100%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(18.5mg)。
LC/MS t R 1.68分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)a.
實施例613：(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01632
酮鹽酸鹽
實施例612所製備化合物(18.5mg)使用詳述於實施例55之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.8mg)。
LC/MS t R 2.79分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.73(s,1 H),8.79(s,1 H),8.46(d,2 H),7.83(s,2 H),7.77(s,1 H),7.37(s,1 H),7.09(d,1 H),6.00(s,2 H),5.79-5.60(m,1 H),3.31-3.20(m,1 H),3.06-2.94(m,1 H),2.61-2.55(m,1 H),2.33-2.24(m,1 H).
實施例614：(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01633
酮鹽酸鹽
由實施例612所製備化合物進行相同操作如實施例44→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1 H),9.67(s,1 H),8.51-8.10(m,4 H),7.84-7.79(m,2 H),7.74(d,1 H),7.08(d,1 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1H),5.63(dd,1 H),3.21-2.97(m,2 H),2.62-2.06(m,2 H).
實施例615：[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01634
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例614所製備化合物(25mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.8mg)。
LC/MS t R 3.70分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.69(d,1 H),8.13(dd,1 H),7.99(d,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),6.20(s,1 H),6.04(s,1 H),5.82-5.77(m,1 H),3.79(s,3 H),3.42-3.38(m,1 H),3.15-3.10(m,1 H),2.75-2.62(m,1 H),2.31-2.28(m,1 H).
實施例616：[6-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01635
基}-1H-咪唑-2-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
由5-胺基吡啶-2-甲腈進行相同操作如實施例77→實施例609→實施例610→實施例611→實施例612→實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.82分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.08(s,1 H),10.05(s,1 H),9.64(s,1 H),8.73(s,1 H),7.95(d,1 H),7.88(d,1 H),7.81(s,2 H),7.75(s,1 H),5.99(s,1 H),5.91(s,1 H),5.73-5.66(m,1 H),3.72(s,3 H),3.18-2.94(m,2 H),2.56-2.07(m,2 H).
實施例617：N-{4-氯-2-[3-(2-氯乙醯基)-5-側氧基-2,3-二氫-1H-吲
Figure TWI613199BD01636
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
Figure TWI613199BD01637
對實施例19所製備化合物(2.5 g)之二氯甲烷(100mL)溶液添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.80 ml)且混合物於室溫攪拌1小時。添加2M(三甲矽基)重氮甲烷於乙醚(6.2mL)之溶液且混合物於室溫攪拌45分鐘。然後添加濃鹽酸(0.53mL)且混合物於室溫激烈攪拌30分鐘。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)接著萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(20%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.79 g)。
LC/MS t R 2.09分鐘；MS(ES+)m/z 459(M+Na),437(M+H)a.
實施例618：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01638
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例617所製備化合物進行相同操作如實施例239→實施例40→實施例24→實施例364以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.89分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 9.33(s,1 H),7.80-7.63(m,5 H),7.52(d,2 H),6.17(s,1 H),6.04(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.75(s,3 H),3.39-3.32(obs.m,1 H),3.18-3.07(m,1 H),2.65(qd,1 H),2.48-2.37(m,1 H). 實施例619：N-(4-胺甲亞胺基苯基)胺甲酸丙-2-烯-1-酯
由4-胺基苯甲腈進行相同操作如實施例225→實施例237以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例225的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯替代氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 1.05分鐘；MS(ES+)m/z 220(M+H)a.
實施例620：N-(4-氯-2-{5-側氧基-3-[2-(4-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}苯基)-1H-咪唑-5-基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01639
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
對實施例617所製備化合物(200mg)及實施例619所製備化合物(83mg)之二甲基亞碸(3.5mL)溶液添加碳酸鉀(135mg)。混合物於室溫攪拌2.5小時然後於90℃攪拌1小時。對反應混合物，添加水(30mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0%至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(84.9mg)。
LC/MS t R 1.75分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+H)a.
實施例621：(3S)-3-[2-(4-胺基苯基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01640
酮
由實施例620所製備化合物進行相同操作如實施例40→實施例24→實施例44→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(br.s,1 H),9.65(s,1 H),7.84-7.78(m,3 H),7.77-7.73(m,1 H),7.51(d,2 H),6.60(d,2 H),5.98(s,1 H),5.91(s,1 H),5.60(d,1 H),5.66-5.40(m,1 H),3.20-3.09(m,1 H), 3.04-2.94(m,1 H),2.60-2.49(m,1 H),2.14-2.05(m,1 H).
實施例622：(3S)-7-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01641
-3-羧酸
對實施例10所製備化合物(17.54 g)之甲醇溶液(130mL)添加2 M氫氧化鈉(54.6mL)且混合物於室溫攪拌1小時30分鐘。真空移除甲醇且殘餘之水溶液以水(200mL)稀釋並以二氯甲烷洗滌。然後水層以2 M鹽酸(30mL)處理且萃取至乙酸乙酯。乾燥及濃縮合併之有機層以提供具有下述物理性質之標題化合物(14.75 g)。
LC/MS t R 2.05分鐘；MS(ES+)m/z 405(M-Boc+H),527(M+Na)a.
實施例623：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-{4-氯-2-[3-(2-氯乙醯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01642
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
Figure TWI613199BD01643
對實施例617所製備化合物(6.0 g)之二氯甲烷(160mL)溶液添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.46mL)且混合物於室溫攪拌1小時。添加2 M(三甲矽基1)重氮甲烷於乙醚(11.9mL)之溶液且反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後滴加濃鹽酸(1.0mL)且反應於室溫激烈攪拌30分鐘。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)接著萃取至二氯甲烷。乾燥及濃縮合併之有機層以提供具有下述物理性質之標題化合物(8.87 g)。
LC/MS t R 2.28分鐘；MS(ES+)m/z 437(M-Boc+H),559(M+Na)a.
實施例624：(3S)-3-[2-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01644
酮
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 471(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.93(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.82-7.77(m,3 H),7.53(d,2 H),6.73(br.s,1 H),6.57(d,2 H),5.93-5.88(m,2 H),5.56(d,1 H),5.31(br.s,2 H),3.38-3.27(m,1 H),2.95-2.87(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H),2.27-2.20(m,1 H).
實施例625：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01645
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
對實施例624所製備化合物(30mg)之二氯甲烷(1mL)溶液添加N,N-二異丙基乙胺(23μL)接著添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(7.5μL)且反應混合物於室溫攪拌16小時。再添加N,N-二異丙基乙胺(13 μL)及氯甲酸2-甲氧基乙酯(7.5μL)且混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物，添加水(10mL)接著萃取至二氯甲烷，乾燥及濃縮合併之有機層，殘留物溶解於甲醇(1mL)且以濃氨水溶液(0.20mL)處理。於室溫攪拌1小時後濃縮混合物且殘留物藉由管柱層析純化(0至6%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(22mg)。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 573(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.78-7.72(m,4 H),7.71-7.67(m,1 H),7.53(d,2 H),6.74(s,1 H),6.15(s,1 H),6.07(s,1 H), 5.80(d,1 H),4.31-4.25(m,2 H),3.68-3.63(m,2 H),3.39(s,3 H),3.36-3.31(m,1 H),3.08-3.00(m,1 H),2.62-2.51(m,1H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例626：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01646
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
實施例624所製備化合物(30mg)使用實施例489所製備之氯甲酸酯如詳述於實施例625之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 617(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.77-7.72(m,4 H),7.71-7.67(m,1 H),7.53(d,2 H),6.74(s,1 H),6.15(s,1 H),6.07(s,1 H),5.80(d,1 H),4.31-4.27(m,2 H),3.76-3.72(m,2 H),3.68-3.64(m,2 H),3.57-3.54(m,2 H),3.36(s,3 H),3.34-3.29(m,1 H),3.08-3.00(m,1 H),2.61-2.51(m,1 H),2.43-2.36(m,1 H).
實施例627：(1E)-N-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01647
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-N'-羥基乙脒
實施例624所製備化合物(35mg)如詳述於實施例462之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.4mg)。
LC/MS t R 2.67分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H),264.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(br.s,0.3 H),12.20(br.s,0.4 H),12.07(br.s,0.3 H),9.71-9.68(m,1.3 H),9.62(s,0.3 H),9.27(s,0.4 H),8.21(s,0.4 H),8.01(s,0.3 H),7.79(d,3.3 H),7.74(d,0.6 H),7.69(d,0.8 H),7.54(d,0.8 H),7.52-7.47(m,0.6 H),7.14(d,0.6 H),6.86(d,0.3 H),6.81-6.75(m,1.3 H),5.93-5.86(m,2 H),5.60-5.52(m,1 H), 3.42-3.29(m,1 H),2.97-2.86(m,1 H),2.44-2.37(m,1 H),2.30-2.21(m,1 H),1.98(s,1.2 H),1.92(s,1.8 H).
實施例628：N-[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01648
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]乙醯胺
實施例621所製備化合物(25mg)利用乙醯氯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(18.8mg)。
LC/MS t R 3.63分鐘；MS(ES+)m/z 547(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.77-7.70(m,4 H),7.68(d,1 H),7.65(d,2 H),6.19(s,1 H),6.03(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.38-3.32(obs.m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.74-2.62(m,1 H),2.36-2.26(m,1 H),2.14(s,3 H).
實施例629：[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01649
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例621所製備化合物(25mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例484之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(17.1mg)。
LC/MS t R 3.91分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.76-7.70(m,4 H),7.68(d,1 H),7.53(d,2 H),6.20(br.s,1 H),6.03(s,1 H),5.79(dd,1 H),4.31-4.25(m,2 H),3.68-3.62(m,2 H),3.39(s,3 H),3.43-3.33(obs.m,1 H),3.18-3.06(m,1 H),2.74-2.61(m,1 H),2.37-2.25(m,1 H).
實施例630：[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01650
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙 酯
實施例621所製備化合物(30mg)利用實施例487所製備之氯甲酸酯根據實施例625的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(12mg)。
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.69(br.s,1 H),9.83(br.s,1 H),9.65(s,1 H),7.81(s,2 H),7.77-7.72(m,3 H),7.53(d,2 H),5.99(br.s,1 H),5.91(s,1 H),5.62(d,1 H),4.14(t,2 H),3.43(t,2 H),3.25(s,3 H),3.19-3.10(m,1 H),3.05-2.96(m,1 H),2.61-2.55(m,1 H),2.16-2.08(m,1 H),1.86(五重峰，2 H).
實施例631：[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01651
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
實施例621所製備化合物(30mg)利用實施例489所製備之氯甲酸酯根據實施例625的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 3.76分鐘；MS(ES+)m/z 651(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.69(br.s,1 H),9.95(br.s,1 H),9.65(s,1 H),7.85-7.72(m,5 H),7.54(d,2 H),5.99(s,1 H),5.91(s,1 H),5.63(dd,1 H),4.23-4.19(m,2 H),3.67-3.63(m,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.47-3.43(m,2 H),3.24(s,3 H),3.20-3.10(m,1 H),3.05-2.96(m,1 H),2.62-2.54(m,1 H),2.17-2.08(m,1 H).
實施例632：[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01652
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁 酯
實施例621所製備化合物(30mg)如詳述於實施例494之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 3.67分鐘；MS(ES+)m/z 605(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1 H),10.11(br.s,1 H),9.64(s,1 H),7.83-7.80(m,2 H),7.79-7.72(m,3 H),7.53(d,2 H),5.99(s,1 H),5.91(s,1 H),5.63(dd,1 H),5.43(五重峰，1 H),4.83(t,2 H),4.56(dd,2 H),3.19-3.10(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.60-2.55(m,1 H),2.16-2.08(m,1 H).
實施例633：(1E)-N-[4-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01653
基}-1H-咪唑-2-基)苯基]-N'-羥基乙脒
實施例621所製備化合物(46mg)如詳述於實施例462之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.5mg)。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H),281.5(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.79-7.62(m,6 H),7.19(d,2 H),6.20(s,1 H),6.04(s,1 H),5.80(ddd,1 H),3.36-3.30(m,1 H),3.18-3.08(m,1 H),2.73-2.65(m,1 H),2.36-2.27(m,1 H),2.00(s,3 H).
實施例634：3-[2-(4-胺基苯基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01654
-5-酮
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例364→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.65分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)a.
實施例635：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01655
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例634所製備化合物(28mg)如詳述於實施例625之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(11mg)。
LC/MS t R 3.86分鐘；MS(ES+)m/z 591(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.33(s,1 H),7.76-7.66(m,5 H),7.53(d,2 H),6.18(s,1 H),6.04(s,1 H),5.79(dd,1 H),4.30-4.26(m,2 H),3.67-3.63(m,2 H),3.39(s,3 H),3.34-3.30(m,1 H),3.16-3.09(m,1 H),2.70-2.60(m,1 H),2.46-2.39(m,1 H).
實施例636：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01656
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
實施例634所製備化合物(28mg)利用實施例489所製備之氯甲酸酯根據實施例625的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(12mg)。
LC/MS t R 3.86分鐘；MS(ES+)m/z 635(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.78-7.67(m,5 H),7.54(d,2 H),6.19(s,1 H),6.06(s,1 H),5.81(dd,1 H),4.33-4.28(m,2 H),3.78-3.74(m,2 H),3.70-3.66(m,2 H),3.59-3.55(m,2 H),3.38(s,3 H),3.35-3.32(m,1 H),3.18-3.10(m,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.48-2.40(m,1 H).
實施例637：N-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)胺甲酸丙-2-烯-1-酯
對6-胺基-2-氯吡啶-3-甲腈[Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(5), 1697(2010)](1.56 g)之乙腈(40mL)溶液添加氯甲酸烯丙酯(2.71mL)接著添加N,N-二異丙基乙胺(5.0mL)及4-二甲胺基吡啶(0.12 g)且混合物於室溫攪拌72小時。然後再添加部分氯甲酸烯丙酯(1.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(1.67mL)且反應混合物於室溫攪拌29小時。濃縮混合物且殘留物藉由管柱層析純化(0至50%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.31 g)。
LC/MS t R 1.90分鐘；MS(ES+)m/z 238(M+H)a.
實施例638：丙-2-烯-1-基N-(5-胺甲亞胺基-6-氯吡啶-2-基)胺甲酸酯
由實施例619所製備化合物進行相同操作如實施例609→實施例610→實施例611以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.92分鐘；MS(ES+)m/z 255(M+H)a.
實施例639：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01657
酮
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例620步驟中，使用實施例638所製備化合物)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)a
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),9.69(s,1H),7.82-7.77(m,3 H),7.75(d,1 H),6.87(d,1 H),6.65(s,1 H),6.47(d,1 H),5.91(s,1 H),5.89(s,1 H),5.58(d,1 H),3.31-3.26(m,1 H),2.95-2.88(m,1 H),2.42-2.37(m,1 H),2.30-2.23(m,1 H).
實施例640：6-胺基-2-氟吡啶-3-甲腈
對6-氟-5-碘吡啶-2-胺[J.Org.Chem.,71(7),2922(2006)](8.0 g)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)懸浮液添加氰化鋅(4.15 g)且混合物以氮氣脫氣10分鐘。然後添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.94 g)且反應於90℃加熱2小時30分鐘。對環境溫度的反應混合物，添加水(300mL)接著以乙酸乙酯萃取。乾燥及濃縮合併之有機層且殘留物藉由管柱層析純化(0至50%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.42 g)。
LC/MS t R 1.18分鐘；MS(ES+)m/z 138(M+H)a.
實施例641：N-(5-胺甲亞胺基-6-氟吡啶-2-基)胺甲酸丙-2-烯-1-酯
由實施例640所製備化合物進行相同操作如實施例637→實施例609→實施例610→實施例611以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.93分鐘；MS(ES+)m/z 239(M+H)a.
實施例642：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01658
酮
由實施例630所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例620步驟中，使用實施例641所製備化合物)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.73(s,1 H),9.70(s,1 H),7.96(dd,1 H),7.83-7.77(m,3 H),6.81(d,1 H),6.65(s,1 H),6.41(dd,1 H),5.92(s,1 H),5.89(s,1 H),5.58(d,1 H),3.32-3.27(m,1 H),2.95-2.88(m,1 H),2.43-2.34(m,1 H),2.29-2.21(m,1 H).
實施例643：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01659
酮
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例44→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例620步驟中，使用實施例641所製備化合物)。
LC/MS t R 3.58分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.18(br.s,1 H),9.65(s,1 H),7.95-7.88(m,1 H),7.83-7.80(m,2 H),7.75(s,1 H),6.76(s,2 H),6.40(dd,1 H),6.00(s,1H),5.91(s,1H),5.72(d,1 H),3.15-3.04(m,1H),3.03-2.95(m,1 H),2.56-2.47(m,1 H),2.17-2.09(m,1 H).
實施例644：N-(5-氰基吡啶-2-基)胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
對6-胺基吡啶-3-甲腈(3.70 g)之乙腈(150mL)溶液添加實施例489所製備之氯甲酸酯(7.94 g)接著添加N,N-二異丙基乙胺(7.72mL)且混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物中所形成之沉澱藉由過濾單離以提供標題化合物(2.12 g)。對濾液，添加水(300mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物懸浮於乙腈中(25mL)，添加濃氨水溶液(5mL)且混合物於室溫攪拌16小時。所得沉澱藉由過濾單離以提供具有下述物理性質之第二批次之標題化合物(2.52 g)。
LC/MS t R 1.42分鐘；MS(ES+)m/z 288(M+Na),266(M+H)a.
實施例645：N-(5-胺甲亞胺基吡啶-2-基)胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
由實施例644所製備化合物進行相同操作如實施例609→實 施例610→實施例611以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.84分鐘；MS(ES+)m/z 283(M+H)a.
實施例646：2-(2-甲氧基乙氧基)乙基[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01660
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例364以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：對應於實施例620的步驟中，使用實施例645所製備化合物)。
LC/MS t R 3.74分鐘；MS(ES+)m/z 636(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(br.s,1 H),10.41(s,1 H),9.66(s,1 H),8.76-8.66(m,1 H),8.15(dd,1 H),7.89(d,1 H),7.83-7.78(m,2 H),7.78-7.75(m,1 H),5.97(s,1 H),5.93(s,1 H),5.63(dd,1 H),4.26-4.20(m,2 H),3.67-3.62(m,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.47-3.43(m,2 H),3.24(s,3 H),3.24-3.16(m,1 H),3.00(ddd,1 H),2.62-2.53(m,1 H),2.23-2.16(m,1 H).
實施例647：[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01661
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例620→實施例40→實施例24→實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：對應於實施例620的步驟中，使用實施例645所製備化合物)。
LC/MS t R 3.67分鐘；MS(ES+)m/z 652與654(M+H),326.5與 327.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.00(br.s,1 H),10.43(s,1 H),9.65(s,1 H),8.72(d,1 H),8.16(dd,1 H),7.90(d,1 H),7.85-7.78(m,2 H),7.75(app.s,1 H),5.98(s,1 H),5.92(s,1 H),5.63(dd,1 H),4.25-4.21(m,2 H),3.67-3.63(m,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.46-3.43(m,2 H),3.24(s,3 H),3.22-3.12(m,1 H),3.05-2.97(m,1 H),2.61-2.53(m,1 H),2.17-2.08(m,1 H).
實施例648：N-(5-胺甲亞胺基吡啶-2-基)胺甲酸2-甲氧基乙酯
由6-胺基吡啶-3-甲腈進行相同操作如實施例644→實施例609→實施例610→實施例611以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：對應於實施例644的步驟中，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 239(M+H)a.
實施例649：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-(4-氯-2-{3-[2-(6-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]胺基}吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01662
-7-基}苯基)胺甲酸第三丁酯
實施例623所製備化合物(3.55 g)利用實施例648所製備化合物根據實施例620的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.09 g)。
LC/MS t R 1.91分鐘；MS(ES+)m/z 721(M+H),621
{M-[CO2C(CH3)3]+H}a.
實施例650：[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01663
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例649所製備化合物進行相同操作如實施例40→實施 例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H),287.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1 H),10.36(s,1 H),9.69(s,1 H),8.74(d,1 H),8.18(dd,1 H),7.88(d,1 H),7.82-7.77(m,3 H),6.93(d,1 H),5.92(s,1 H),5.90(s,1 H),5.60(d,1 H),4.26-4.21(m,2 H),3.59-3.55(m,2 H),3.28(s,3 H),3.31-3.26(obs.m,1 H),2.93(dd,1 H),2.45-2.39(m,1 H),2.29-2.22(m,1 H).
實施例651：[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01664
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例650所製備化合物(380mg)如詳述於實施例364之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(21.3mg)。
LC/MS t R 3.75分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.75(br.s,1 H),10.40(s,1 H),9.67(s,1 H),8.71(d,1 H),8.15(dd,1 H),7.89(d,1 H),7.83-7.77(m,2 H),7.77-7.74(m,1 H),5.97(s,1 H),5.93(s,1 H),5.63(dd,1 H),4.24(dd,2 H),3.57(dd,2 H),3.28(s,3 H),3.21(td,1 H),3.00(ddd,1 H),2.62-2.53(m,1 H),2.24-2.16(m,1 H).
實施例652：[5-(4-氯-5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01665
基}-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例650所製備化合物(100mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(40.4mg)。
LC/MS t R 3.68分鐘；MS(ES+)m/z 608與610(M+H),304.5與305.5 [(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.02(br.s,1 H),10.42(s,1 H),9.65(s,1 H),8.72(d,1 H),8.16(dd,1 H),7.90(d,1 H),7.84-7.78(m,2 H),7.75(app.s,1 H),5.98(s,1 H),5.92(s,1 H),5.63(dd,1 H),4.27-4.21(m,2 H),3.60-3.55(m,2 H),3.28(s,3 H),3.22-3.13(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.63-2.54(m,1 H),2.17-2.09(m,1 H).
實施例653：N-(2-{3-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01666
-7-基}-4-氯苯基)胺甲酸第三丁酯
對實施例649所製備化合物(185mg)之甲醇(5.5mL)溶液添加6 M氫氧化鈉(5.5mL)且混合物於室溫攪拌24小時。真空移除甲醇且水性殘留物以1 M鹽酸(11mL)及水(20mL)處理接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。濃縮所得殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)以獲得具有下述物理性質之標題化合物(107mg)。
LC/MS t R 1.51分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H),463{M-[C(CH3)3]+H}a.
實施例654：(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01667
酮
由實施例653所製備化合物進行相同操作如實施例637→實施例40→實施例24→實施例364→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.17(s,1 H),9.66(s,1 H),8.38(d,1 H),7.83-7.78(m,2 H),7.78-7.73(m,2 H),6.47(d,1 H),6.26(br.s,2 H),5.96(s,1 H),5.91(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.20(td,1 H),2.98(ddd, 1 H),2.59-2.52(m,1 H),2.21-2.14(m,1 H).
實施例655：(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01668
-5-酮
由實施例9所製備化合物進行相同操作如實施例242→實施例243→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)a.
實施例656(1)至656(4)
具有下述物理數據的本發明化合物由實施例655所製備化合物及對應之醯基氯及氯甲酸酯使用詳述於實施例484的方法合成。
實施例656(1)：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01669
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.61分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.85(d,2 H),7.77-7.72(m,2 H),7.69(d,1 H),7.58(d,2 H),6.17(s,1 H),6.09(s,1 H),5.85(dd,1 H),3.76(s,3 H),3.40-3.33(obs.m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.73-2.62(m,1 H),2.37-2.27(m,1 H).
實施例656(2)：甲酸-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01670
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯(1：1)
LC/MS t R 3.72分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.86(d,2 H),7.78-7.72(m,2 H),7.70(d,1 H),7.60(d,2 H),6.17(s,1 H),6.09(s,1 H),5.85(dd,1 H),4.71-4.66(m,1 H),4.62-4.56(m,1 H),4.44-4.39(m,1 H), 4.38-4.33(m,1 H),3.41-3.23(m,1 H),3.10(dd,1 H),2.73-2.62(m,1 H),2.32(app.br.s,1 H).
實施例656(3)：甲酸-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01671
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯(1：1)
LC/MS t R 3.64分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 14.12(br.s,1 H),9.99(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84(d,2 H),7.82-7.75(m,3 H),7.58(d,2 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.67(dd,1 H),4.25-4.18(m,2 H),3.60-3.53(m,2 H),3.28(s,3 H),3.27-3.18(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.59-2.52(obs.m,1 H),2.16-2.05(m,1 H).
實施例656(4)：N-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01672
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]乙醯胺
LC/MS t R 3.51分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.88(d,2 H),7.76-7.72(m,2 H),7.72-7.67(m,3 H),6.16(s,1 H),6.09(s,1 H),5.85(dd,1 H),3.40-3.32(obs.m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.73-2.62(m,1 H),2.37-2.28(m,1 H),2.15(s,3 H).
實施例657：甲酸-[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01673
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯(1：1)
實施例655所製備化合物(75mg)如詳述於實施例494之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(12.9mg)。
LC/MS t R 3.65分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.86(d,2 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.58(d,2 H),6.16(s,1 H),6.09(s,1 H),5.85(dd,1 H),5.53-5.46(m,1 H),4.93(t,2 H),4.69(dd,2 H),3.39-3.32(obs.m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.72-2.62(m,1 H),2.37-2.28(m,1 H).
實施例658：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01674
-3-甲腈
由實施例9所製備化合物進行相同操作如實施例114→實施例605以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.60分鐘；MS(ES+)m/z 339(M+H)361(M+Na)a.
實施例659：(3S)-N-胺基-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01675
-3-羧亞胺醯胺(carboximidamide)
對實施例658所製備化合物(90mg)之甲醇(2mL)懸浮液添加肼水合物(120μL)且混合物於60℃攪拌1.5小時。濃縮反應混合物以提供具有下述物理性質的粗製標題化合物(95mg)。
LC/MS t R 1.16分鐘；MS(ES+)m/z 371(M+H)a.
實施例660：[3-氯-4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01676
基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例659所製備化合物進行相同操作如實施例242→實施例243→實施例74→實施例484以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例242的步驟中，使用2-氯-4-硝基苯甲酸。操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 3.76分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 14.02(br.s,1 H),10.20(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.82-7.78(m,3 H),7.76-7.68(m,2 H),7.51(d,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.71(d,1 H),4.26-4.21(m,2 H),3.58(dd,2 H),3.28(s,3 H),3.21-3.13(m,1 H),3.03-2.94(m,1 H),2.59-2.54(m,1 H),2.19-2.09(m,1 H).
實施例661：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-(6-氟-5-碘吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
實施例640所製備化合物(5.0 g)如詳述於實施例228之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(5.26 g)。
LC/MS t R 2.47分鐘；MS(ES+)m/z 461(M+Na)283[M-boc-tBu]+a.
實施例662(1)及662(2)：6-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-氟吡啶-3-羧酸與6-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-氟吡啶-3-羧酸
對實施例661所製備化合物(2.0 g)之經冷卻(0℃)四氫呋喃(40mL)溶液添加2M異丙基鎂溴化物於四氫呋喃(2.28mL)之溶液且混合物於0℃攪拌30分鐘。經冷卻(0℃)之反應混合物以過量的固體二氧化碳處理且使其緩慢溫熱至室溫。對反應混合物，添加飽和氯化銨水溶液接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液且此混合物以乙酸乙酯洗滌。水層以2 M鹽酸處理直到已達成pH 1然後萃取至二氯甲烷。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之9：1比例的標題化合物(0.73 g)。
實施例662(1)：LC/MS t R 2.05分鐘；MS(ES+)m/z 356(M+Na)201[M-boc-tBu]+a.
實施例662(2)：LC/MS t R 1.74分鐘；MS(ES+)m/z 279(M+Na)201[M-tBu]+a.
實施例663(1)及663(2)：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-(5-{N'-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01677
-3-羧亞胺醯基]肼羰基}-6-氟吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯及N-(5-{N'-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01678
-3-羧亞胺醯基]肼羰基}-6-氟吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
對實施例662所製備之化合物之9：1混合物(52mg)之經冷卻(0℃)二氯甲烷(2mL)懸浮液添加草醯氯(13.5μL)接著添加1滴N,N-二甲基甲醯胺且混合物於0℃攪拌1小時。濃縮反應混合物，殘留物溶解於四氫呋喃(2mL)且添加至實施例659所製備化合物(70mg)之經冷卻(0℃)四氫呋喃(2mL)溶液。混合物於室溫攪拌18小時後濃縮且殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，接著萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以水及飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以獲得具有下述物理性質之3：2比例的標題化合物(120mg)。
實施例663(1)：LC/MS t R 1.85分鐘；MS(ES+)m/z 709(M+H)609[M-boc]+a.
實施例663(2)：LC/MS t R 1.59分鐘；MS(ES+)m/z 609(M+H)a.
實施例664：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01679
酮
實施例663所製備化合物之3：2混合物(160mg)如詳述於實施例243之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(25mg)。
LC/MS t R 3.35分鐘；MS(ES+)m/z 491(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.07(t,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.68(m,1 H),6.50(dd,1 H),6.16(s,1 H),6.08(s,1 H), 5.84(d,1 H),3.37-3.34(m,1 H),3.08(dd,1 H),2.73-2.59(m,1 H),2.36-2.22(m,1 H).
實施例665：2-苯甲醯基-4-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01680
-3-基]-4-側氧基丁酸乙酯
對氫化鈉(11mg,60%分散於礦物油中)及碘化鈉(34mg)之經冷卻(0℃)四氫呋喃(5mL)懸浮液添加苯甲醯基乙酸乙酯(48μL)且混合物於0℃攪拌30分鐘。添加實施例617所製備化合物(100mg)之四氫呋喃(1.2mL)溶液且混合物於室溫攪拌16小時。對反應混合物，添加0.5 M鹽酸於水(30mL)，接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(20至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(112mg)。
LC/MS t R 2.33分鐘；MS(ES+)m/z 593(M+H)a.
實施例666：1-[7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01681
-3-基]-4-苯基丁-1,4-二酮
對實施例665所製備化合物之1,4-二
Figure TWI613199BD01682
烷(3mL)溶液添加6 M鹽酸水溶液(3mL)中且混合物於100℃攪拌3小時。然後混合物以水稀釋，藉由添加碳酸氫鈉鹼化至pH 8且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(20%至100%乙酸乙酯於庚烷中，然後0至15%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(29.4mg)。
LC/MS t R 2.00分鐘；MS(ES+)m/z 421(M+H)a.
實施例667：7-(2-胺基-5-氯苯基)-3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01683
-5-酮
對實施例666所製備化合物(39mg)之乙酸(1mL)溶液添加乙酸銨(100mg)且混合物於90℃攪拌1小時。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(50mg)。
LC/MS t R 2.26分鐘；MS(ES+)m/z 402(M+H)a.
實施例668：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-(5-苯基-1H-吡咯-2-基)-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01684
酮
實施例667所製備化合物(37mg)如詳述於實施例24之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 4.51分鐘；MS(ES+)m/z 455(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.47(br.s,1 H),8.52(s,1 H),7.61(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.52-7.48(m,3 H),7.35(t,2 H),7.23-7.17(m,1 H),6.41(s,1 H),6.40(t,1 H),6.18(t,1 H),5.96(d,1 H),5.58(s,1 H),3.28(ddd,1 H),2.98(dd,1 H),2.69(dd,1 H),2.49(tt,1 H).
實施例669：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01685
酮
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例665→實施例666→實施例667→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例665的步驟中，使用4-硝基苯甲醯基乙酸乙酯)。
LC/MS t R 4.51分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.69(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.22(d,2 H),7.86-7.77(m,5 H),6.74(t,1 H),6.01(s,1 H),5.95(s,1 H), 5.76-5.69(m,2 H),3.17-3.06(m,1 H),2.96(dd,1 H),2.57-2.51(obs.m,1 H),2.18(dd,1 H).
實施例670：(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-1H-吡咯-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01686
酮
實施例669所製備化合物(608mg)如詳述於實施例74之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(161mg)。
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 470(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.03(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.05(br.s,2 H),7.83-7.77(m,3 H),7.45(d,2 H),6.95(d,2 H),6.25(t,1 H),6.01(s,1 H),5.93(s,1 H),5.71(d,1 H),5.66(t,1 H),3.17-3.07(m,1 H),2.95(dd,1 H),2.47-2.42(obs.m,1 H),2.22(dd,1 H).
實施例671：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01687
基}-1H-吡咯-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
實施例670所製備化合物(65mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(45.2mg)。
LC/MS t R 4.19分鐘；MS(ES+)m/z 528(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.40(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.60(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.50(d,1 H),7.44(d,2 H),7.38(d,2 H),6.77(br.s,1 H),6.41(s,1 H),6.33(t,1 H),6.15(t,1 H),5.95(d,1 H),5.59(s,1H),3.28(ddd,1 H),2.97(dd,1 H),2.68(dd,1 H),2.48(tt,1 H).
實施例672：[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01688
基}-1H-吡咯-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例670所製備化合物(65mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例484之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物 (32.2mg)。
LC/MS t R 4.20分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.40(br.s,1 H),8.53(s,1 H),7.61(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.50(d,1 H),7.44(d,2 H),7.37(d,2 H),6.80(br.s,1 H),6.42(s,1 H),6.33(t,1 H),6.16(app.br.s,1 H),5.95(d,1 H),5.58(s,1 H),4.37-4.31(m,2 H),3.69-3.62(m,2 H),3.42(s,3 H),3.33-3.22(m,1 H),2.97(dd,1 H),2.68(dd,1 H),2.48(tt,1 H).
實施例673：6-胺基-2-氟吡啶-3-羧酸甲酯
對2-胺基-6-氟-5-碘吡啶(1.0 g)之甲醇(20mL)溶液添加三乙胺(0.76mL)、二氯化鈀(II)(12mg)及1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)(45mg)且混合物在一氧化碳環境下(3.8巴(bar))於100℃加熱20小時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(10%至80%乙酸乙酯於庚烷中)以獲得具有下述物理性質之標題化合物(615mg)。
LC/MS t R 1.24分鐘；MS(ES+)m/z 171(M+H)a.
實施例674：6-{雙[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-2-氟吡啶-3-羧酸甲酯
對實施例673所製備化合物(276mg)之乙腈(3.2mL)溶液添加4-二甲胺基吡啶(20mg)、N,N-二異丙基乙胺(2.0mL)及氯甲酸烯丙酯(2.6mL)且混合物於室溫攪拌5日。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0%至60%乙酸乙酯於庚烷中)以獲得具有下述物理性質之標題化合物(134mg)。
LC/MS t R 1.98分鐘；MS(ES+)m/z 339(M+H)a.
實施例675(1)及675(2)：2-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}吡啶-3-羧酸及2-氟-6-[(甲氧基羰基)胺基]吡啶-3-羧酸
對實施例674所製備化合物之甲醇(3.5mL)及四氫呋喃(3.5mL)溶液添加1 M氫氧化鈉(3.4mL)且混合物於室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物以及殘留物以水(20mL)稀釋且以乙酸乙酯洗滌。水層以1 M鹽酸酸化直到達pH 3至4然後萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以獲得2：1比例之標題產物。
實施例675(1)LC/MS t R 1.53分鐘；MS(ES+)m/z 241(M+H)a.
實施例675(2)LC/MS t R 1.23分鐘；MS(ES+)m/z 215(M+H)a.
實施例676：3-(2-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸乙酯
對實施例675所製備化合物之2：1混合物(287mg)之經冷卻(0℃)二氯甲烷(12mL)溶液添加草醯氯(145μL)及N,N-二甲基甲醯胺(5μL)且混合物於室溫攪拌2小時。然後濃縮反應混合物且殘留物溶解於乙腈(5mL)中。分別地，對丙二酸乙酯鉀鹽之乙腈(5mL)懸浮液依序添加三乙胺(620μL)及氯化鎂(310mg)且混合物於室溫攪拌4小時。對此反應混合物，依序添加上述所製備之醯基氯溶液及三乙胺(167μL)且混合物於室溫攪拌2日。對反應混合物，添加0.5 M鹽酸(30mL)且混合物於室溫攪拌10分鐘。然後混合物萃取至乙酸乙酯且合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0%至50%乙酸乙酯於庚烷中)以獲 得具有下述物理性質之標題化合物(208mg)。
LC/MS t R 1.90分鐘；MS(ES+)m/z 311(M+H)a.
實施例677：4-{7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01689
-3-基}-2-(2-氟-6-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}吡啶-3-羰基)-4-側氧基丁酸乙酯
由實施例623所製備化合物進行相同操作如實施例665→實施例40→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例665的步驟中，使用實施例676所製備化合物)。
LC/MS t R 2.09分鐘；MS(ES+)m/z 664(M+H)a.
實施例678：N-[5-(4-{7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01690
-3-基}-4-側氧基丁醯基)-6-氟吡啶-2-基]胺甲酸丙-2-烯-1-酯
對實施例677所製備化合物(164mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01691
烷(2mL)溶液添加2M鹽酸(1mL)且混合物於100℃攪拌5.5小時。對反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(50至100%乙酸乙酯於庚烷中，然後0至10%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(37.2mg)。
LC/MS t R 2.00分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)a.
實施例679：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-吡咯-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01692
酮
Figure TWI613199BD01693
由實施例678所製備化合物進行相同操作如實施例667→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.97分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.78(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.82-7.78(m,3 H),7.74(dd,1 H),6.40-6.31(m,3 H),6.17(app.br.s,1 H),6.05(s,1H),5.93(s,1 H),5.81(t,1 H),5.74(d,1 H),3.17-3.06(m,1 H),2.96(dd,1 H),2.46-2.40(m,1 H),2.30(dd,1 H).
實施例680(1)與680(2)：3-[7-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01694
-3-基]-3-側氧基丙酸乙酯及3-[7-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01695
-3-基]-3-側氧基丙酸乙酯
實施例622所製備化合物(3.0 g)如詳述於實施例676之方式處理以提供具有下述物理性質之6：5比例的標題產物。
實施例680(1)：LC/MS t R 2.26分鐘；MS(ES+)m/z 597(M+Na)a.
實施例680(2)：LC/MS t R 2.05分鐘；MS(ES+)m/z 475(M+H)a.
實施例681(1)及681(2)：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-{4-氯-2-[5-側氧基-3-(5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01696
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯及N-{4-氯-2-[5-側氧基-3-(5-側氧基-2,5-二氫 -1H-吡唑-3-基)-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01697
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
對實施例680所製化合物之6：5混合物(2.15 g)之乙醇(12mL)溶液添加肼水合物於水之35重量%溶液(0.65mL)且混合物於50℃攪拌3小時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(0%至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供1：2比例之標題產物。
實施例681(1)：LC/MS t R 1.97分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H),443(M-CO2C(CH3)3+2H)a.
實施例681(2)：LC/MS t R 1.76分鐘；MS(ES+)m/z 443(M+H)a.
實施例682(1)及682(2)：N-[(第三丁氧基)羰基]-N-{4-氯-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苯基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01698
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯及N-{4-氯-2-[(3S)-3-[1-(4-硝基苯基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01699
-7-基]苯基}胺甲酸第三丁酯
對實施例681所製備化合物之1：2混合物(1.03 g)之二甲基亞碸(12mL)溶液添加1-氟-4-硝基苯(0.32 g)及碳酸鉀(0.48 g)且混合物於50℃攪拌3小時。對反應混合物，添加水(40mL)接著以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由快速層析純化(30%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供1：2比例之標題產物。
實施例682(1)：LC/MS t R 2.39分鐘；MS(ES+)m/z 686(M+Na)a.
實施例682(2)：LC/MS t R 2.20分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)a.
實施例683：(3S)-3-[1-(4-胺基苯基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01700
酮
由實施例682所製備化合物之1：2混合物進行相同操作如實施例40→實施例24→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.17(br.s,1 H),9.68(s,1 H),7.86-7.70(m,3 H),6.82(d,2 H),6.62(d,2 H),5.97(br.s,1 H),5.91(br.s,1 H),5.75(br.s,2 H),5.60(d,1 H),5.43(br.s,1 H),3.21-3.06(m,1 H),2.94(dd,1 H),2.59-2.42(obs.m,1 H),2.21-2.09(m,1 H).
實施例684：[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01701
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸甲酯
實施例683所製備化合物(110mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(19mg)。
LC/MS t R 3.71分鐘；MS(ES+)m/z 545(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.40(d,2 H),7.03-6.98(m,2 H),6.17(s,1 H),6.03(s,1 H),5.76(d,1 H),5.59(s,1 H),3.72(s,3 H),3.29-3.20(m,1 H),3.06(dd,1 H),2.65-2.54(m,1 H),2.33(dd,1 H).
實施例685：[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01702
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例683所製備化合物(110mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯 根據實施例484之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(39mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 589(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.40(d,2 H),7.03-6.97(m,2 H),6.16(s,1 H),6.03(s,1 H),5.76(d,1 H),5.60(s,1 H),4.28-4.22(m,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.38(s,3H),3.29-3.20(m,1 H),3.05(dd,1 H),2.65-2.54(m,1 H),2.32(dd,1 H).
實施例686：[4-(3-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01703
基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
實施例683所製備化合物(100mg)利用實施例489所製備之氯甲酸酯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(51.6mg)。
LC/MS t R 3.78分鐘；MS(ES+)m/z 633(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.69-7.64(m,1 H),7.39(d,2 H),7.03-6.97(m,2 H),6.16(s,1 H),6.02(s,1 H),5.76(d,1 H),5.59(s,1 H),4.27-4.22(m,2 H),3.74-3.68(m,2 H),3.66-3.61(m,2 H),3.57-3.51(m,2 H),3.35(s,3 H),3.29-3.18(m,1 H),3.05(dd,1 H),2.65-2.53(m,1 H),2.32(dd,1 H).
實施例687：2-[2-側氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
實施例22所製備化合物(0.50 g)如詳述於實施例282之方式處理以提供具有下述物理性質的粗製標題化合物(0.50 g)。(註：反應 時間限制為40分鐘)。
LC/MS t R 1.35分鐘；MS(ES+)m/z 254(M-C6H10+H),198(M-C6H10-C(CH3)3+H)a.
實施例688：2-[4-(2-胺基-5-甲基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]乙酸第三丁酯
Figure TWI613199BD01704
對實施例687所製備化合物(150mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01705
烷(4.5mL)溶液在氮氣氛圍下添加2-溴-4-甲基苯胺(83mg)及氟化銫(154mg)。混合物以氮氣脫氣，添加肆(三苯膦)鈀(0)(23.5mg)且混合物於90℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫，添加乙酸乙酯(18mL)，所得懸浮液經由Celite®過濾且濃縮濾液。殘留物藉由管柱層析純化(0%至10%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(100mg)。
LC/MS t R 1.78分鐘；MS(ES+)m/z 315(M+H),259(M-C(CH3)3+H)a.
實施例689：{4-[2-({4-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
由實施例688所製備化合物進行相同操作如實施例24→實施例25→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 483(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.11(br.s,1 H),9.67(s,1 H),9.61 (br.s,1 H),7.68(d,1 H),7.63-7.60(m,3 H),7.52(d,1 H),7.51(s,1 H),7.44(d,1 H),7.41(d,2 H),6.20(d,1 H),5.83(dd,1 H),5.07(s,2 H),3.65(s,3 H),2.45(s,3 H).
實施例690：{4-[4-氯-2-({4-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
實施例689所製備化合物(35mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(9mg)。
LC/MS t R 3.86分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.87(br.s,1 H),9.80(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.67(d,1 H),7.64-7.57(m,3 H),7.57-7.47(m,4 H),6.19(d,1 H),5.85(dd,1 H),5.06(s,2 H),3.68(s,3 H),2.46(s,3 H).
實施例691：(3S)-5-側氧基-7-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01706
-3-羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01707
由實施例4所製備化合物進行相同操作如實施例5→實施例6→實施例282以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例5的步驟中，使用甲醇替代乙醇)。
LC/MS t R 1.05分鐘；MS(ES+)m/z 238(M-C4H10+H)a.
實施例692：(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01708
-3-羧酸
由實施例691所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例8→實施例9以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註： 操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-4-甲氧基苯胺)。
LC/MS t R 1.44分鐘；MS(ES+)m/z 354(M+H)a.
實施例693：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01709
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例692所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(br.s,1 H),9.63(s,1 H),9.59(br.s,1 H),7.63(d,1 H),7.59(d,2 H),7.44-7.35(m,3 H),7.22(dd,1 H),7.16(d,1 H),5.94(s,1 H),5.92(s,1 H),5.60(d,1 H),3.89(s,3 H),3.65(s,3 H),3.43-3.36(m,1 H),2.99(dd,1 H),2.57-2.42(obs.m,1 H),2.39-2.29(m,1 H).
實施例694：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01710
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例692所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例324所製備化合物)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 569(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.27(s,1 H),7.54(d,1 H),7.54(app.br.s,2 H),7.43(app.br..s,2 H),7.20(dd,1 H),7.14(d,1 H),7.26(br.s,1 H),6.10(s,1 H),6.07(s,1 H),5.76(dd,1 H),4.29-4.22(m,2 H), 3.91(s,3 H),3.67-3.61(m,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.38(s,3 H),3.07(ddd,1 H),2.60(qd,1 H),2.46(app.br.s,1 H).
實施例695：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01711
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例694所製備化合物(83mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(59.5mg)。
LC/MS t R 3.90分鐘；MS(ES+)m/z 603(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.29(s,1 H),7.64-7.58(m,2 H),7.55(d,1 H),7.52(d,2 H),7.22(dd,1 H),7.17(d,1 H),6.11(s,1 H),6.09(s,1 H),5.70(dd,1 H),4.30-4.25(m,2 H),3.93(s,3 H),3.68-3.62(m,2H),3.48-3.41(m,1 H),3.39(s,3 H),3.09(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例696：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲氧基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01712
酮
由實施例692所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例484→實施例338→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物。操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯)。
LC/MS t R 2.82分鐘；MS(ES+)m/z 502(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.29(s,1 H),8.21(s,1 H),7.75(dd,1 H),7.56(d,1 H),7.22(dd,1 H),7.17(d,1 H),6.65(d,1 H),6.11(s,1 H),6.09(s,1 H),5.68(dd,1 H),3.93(s,3 H),3.50-3.36(m,1 H),3.09 (ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.43-2.30(m,1 H).
實施例697：[4-(2-{(3S)-7-[6-甲基-3-(1H-四唑-1-基)-2-吡啶基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01713
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例691所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例8→實施例24→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-6-甲基吡啶-3-胺。操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 510(M+H),482(M-N2+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.05(br.s,1 H),9.74(s,1 H),9.58(br.s,1H),8.12(d,1 H),7.63(d,1 H),7.59(d,2 H),7.40(d,2 H),7.38(s,1 H),6.19(s,1 H),5.78(s,1 H),5.61(d,1 H),3.71-3.62(obs.m,1 H),3.65(s,3 H),3.46-3.36(obs.m,1 H),3.07(dd,1 H),2.65(s,3 H),2.34-2.27(m,1 H).
實施例698：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01714
酮
由實施例6所製備化合物進行相同操作如實施例7→實施例9→實施例596→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例7的步驟中，使用4-氟-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺[專利EP1719773(2006)]。操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)。
LC/MS t R 2.50分鐘；MS(ES+)m/z 456(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.19(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.74-7.69(m,1 H),7.51-7.44(m,2 H),7.20(s,1 H),6.63(d,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.50-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.50-2.41(m,1 H).
實施例699：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01715
酮
實施例698所製備化合物(103mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(51mg)。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.21(app.s,1 H),7.83-7.64(m,2 H),7.58-7.39(m,2 H),6.65(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.52-3.38(m,1 H),3.11(td,1 H),2.74-2.54(m,1 H),2.45-2.30(m,1 H).
實施例700：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[2,3-二氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01716
酮
由實施例282所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例9→實施例596→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-3,4-二氟苯胺。操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)
LC/MS t R 2.57分鐘；MS(ES+)m/z 474(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.20(app.br.s,1H),7.75(d,1 H),7.65(q,1 H),7.60-7.54(m,1 H),7.19(br.s,1 H),6.61(d,1 H),6.21(s,1 H),6.18(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.49(td,1 H),3.14(ddd, 1 H),2.64(qd,1 H),2.52-2.42(m,1 H).
實施例701：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[2,3-二氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01717
酮
實施例700所製備化合物(75mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(28.9mg)。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 508(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.22(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.67(q,1 H),7.61-7.55(m,1 H),6.66(d,1 H),6.23(s,1 H),6.20(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.51(td,1 H),3.15(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.41(tdd,1 H).
實施例702：甲酸-(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[3,5-二氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01718
酮(2：1)
由實施例282所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例9→實施例596→實施例51→實施例52藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物的甲酸鹽。(註：操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-4,6-二氟苯胺。操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)。
LC/MS t R 2.60分鐘；MS(ES+)m/z 474(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.47(s,1 H),8.29(br.s,2 H),8.15(d,1H),7.96(dd,1 H),7.56-7.47(m,1 H),7.41-7.35(m,1 H),7.31(s,1 H),6.80(d,1 H),6.14(s,1 H),6.13(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.51-3.38(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.70-2.52(m,1 H),2.48-2.38(m,1 H).
實施例703：甲酸-(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2- 基]-7-[3,5-二氟-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01719
酮(1：1)
實施例702所製備化合物(40mg)如詳述於實施例338之方式處理並藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物的甲酸鹽(8.7mg)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 508(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.47(s,1 H),8.30(br.s,1 H),8.20(d,1 H),7.78(dd,1H),7.57-7.48(m,1 H),7.39(dd,1H),6.68(d,1H),6.14(s,1 H),6.13(s,1 H),5.67(dd,1 H),3.44(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.55(m,1 H),2.37(tdd,1 H).
實施例704：(3S)-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01720
-3-羧酸
由實施例282所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例9→實施例596以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-4-(二氟甲氧基)苯胺[專利WO2009/144632])。
LC/MS t R 1.51分鐘；MS(ES+)m/z 390(M+H),362(M-N2+H)a.
實施例705：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01721
酮
由實施例704所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)
LC/MS t R 2.71分鐘；MS(ES+)m/z 504(M+H),252.5[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),8.19(d,1 H),7.75(dd,1 H),7.72(d,1H),7.47(dd,1 H),7.43(d,1 H),7.19(s,1 H),7.08(t,1 H),6.62(d,1H),6.12(s,1H),6.10(s,1H),5.76(dd,1H),3.44(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.49-2.41(m,1 H).
實施例706：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01722
酮
實施例705所製備化合物(90mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(50mg)。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 538(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),8.22(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.74(d,1 H),7.51-7.48(m,1 H),7.46(d,1 H),7.11(t,1 H),6.67(d,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.44(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.44-2.34(m,1 H).
實施例707：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-(二氟甲氧基)-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01723
酮
由實施例704所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例215所製備化合物)。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 522(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1H),7.98(app.br.s,1H),7.74(d,1H),7.49(dd,1H),7.45(d,1H),7.16(br.s,1 H),7.09(t,1 H),6.47(dd,1 H),6.16(s,1 H),6.10(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.52-2.45(m,1 H).
實施例708：(3S)-7-[5-氰基-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01724
-3-羧酸
由實施例282所製備化合物進行相同操作如實施例688→實施例9→實施例596以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例688的步驟中，使用2-溴-4-氰基苯胺)。
LC/MS t R 1.51分鐘；MS(ES+)m/z 719(2M+Na),697(2M+H)a.
實施例709：3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01725
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
由實施例708所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)。
LC/MS t R 2.42分鐘；MS(ES+)m/z 463(M+H),435(M-N2+H)b 1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.41(s,1 H),8.20(app.s,1 H),8.13-8.05(m,2 H),7.90(d,1 H),7.75(dd,1 H),7.20(br.s,1 H),6.62(d,1 H),6.17(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.52-2.40(m,1 H).
實施例710：3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01726
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
實施例709所製備化合物(70mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(22.9mg)。
LC/MS t R 2.73分鐘；MS(ES+)m/z 497(M+H),469(M-N2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.23(d,1 H),8.15-8.07(m,2 H),7.93(d,1 H),7.79(dd,1 H),6.68(d,1 H),6.19(s,1 H),6.12(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.13(ddd,1 H),2.67(qd,1 H),2.45-2.37(m,1 H).
實施例711：3-{(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-5- 側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01727
基}-4-(1H-四唑-1-基)苯甲腈
由實施例708所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例215所製備化合物)。
LC/MS t R 2.66分鐘；MS(ES+)m/z 481(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.42(s,1 H),8.12-8.08(m,2 H),7.98(br.s,1H),7.92(d,1H),7.17(d,1 H),6.47(dd,1 H),6.20(s,1 H),6.11(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.46(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.54-2.47(m,1 H).
實施例712：N-[6-(2-溴乙醯基)吡啶-3-基]胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01728
由5-胺基-2-氰基吡啶進行相同操作如實施例10→實施例188→實施例55→實施例128→實施例204以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸甲酯)。
LC/MS t R 1.68分鐘；MS(ES+)m/z 273及275(M+H)a.
實施例713：N-[6-(2-溴乙醯基)吡啶-3-基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
Figure TWI613199BD01729
由5-胺基-2-氰基吡啶進行相同操作如實施例128→實施例188→實施例204以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操 作中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)
LC/MS t R 1.69分鐘；MS(ES+)m/z 317與319(M+H)a.
實施例714：N-[4-(2-溴乙醯基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
Figure TWI613199BD01730
由4-胺基苯乙酮進行相同操作如實施例128→實施例78以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用實施例485所製備的氯甲酸酯)。
LC/MS t R 1.85分鐘；MS(ES+)m/z 330與332(M+H)a.
實施例715：N-[4-(2-溴乙醯基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
Figure TWI613199BD01731
由4-胺基苯乙酮進行相同操作如實施例128→實施例78以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用實施例487所製備的氯甲酸酯)。
LC/MS t R 1.83分鐘；MS(ES+)m/z 330與332(M+H)a.
實施例716：(6S)-6-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
由實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用2-溴-1-(4-硝基苯基)乙-1-酮)。
LC/MS t R 2.64分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.45(s,1 H),7.92(d,1 H)7.80-7.66(m,2 H),7.44-7.36(m,2 H),7.10(s,1 H),6.78-6.71(m,2 H),6.35(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.29-3.25(m,1 H),2.92-2.88(m,1 H),2.67-2.63(m,1 H),2.38-2.35(m,1 H).
實施例717：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯
實施例716所製備化合物(100mg)如詳述於實施例494之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(13.4mg)。
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 572(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1 H),9.74(s,1 H)7.97(d,1 H)7.89-7.79(m,2 H)7.61(br.s,1 H)7.43(d,2 H)6.34(s,1 H)5.61(dd,1 H)5.41(t,1 H)4.82-4.78(m,2 H)4.59-4.51(m,2 H)3.20-3.18(m,1 H)2.81-2.72(m,1 H)2.59-2.54(m,1 H)2.26-2.18(m,1 H).
實施例718(1)至實施例718(13)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由所製備化合物實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例718(1)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例324所製備化合物。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.46(s,1 H),7.92(d,1 H),7.81-7.67(m,2 H),7.59(d,2 H),7.46(d,2 H),7.27(s,1 H),6.36(s,1 H),5.74(dd,1 H),4.32-4.24(m,2 H),3.66(dd,2 H),3.41(s,3 H),3.30-3.24(m,1 H),3.01-2.87(m,1 H),2.77-2.59(m,1 H),2.45-2.34(m,1 H).
實施例718(2)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例714所製備化合物。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1 H),9.68(s,2 H),7.99(s,1 H),7.88-7.80(m,2 H),7.64-7.40(m,5 H),6.36(s,1 H),5.64-5.59(m,1 H),4.22-4.16(m,2 H),3.63-3.57(m,2 H),3.51-3.43(m,2 H),3.26-3.12(m,1 H),2.80-2.72(m,1 H),2.60-2.54(m,1 H),2.26-2.12(m,1 H)1.10(t,3H).
實施例718(3)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例715所製備化合物。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 589(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),7.90(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.69(d,1 H),7.59-7.54(bd,2 H),7.46-7.41(bd,2 H),7.28-7.22(bs,1 H),6.34(s,1 H),5.72(dd,10.0 Hz,1 H),4.20(t,2 H),3.51(t,2 H), 3.34(s,3 H),3.29-3.25(m,1 H),2.94-2.98(m,1 H),2.70-2.62(m,1 H),2.41-2.34(m,1 H),1.93(五重峰，2 H).
實施例718(4)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例78所製備化合物。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1 H),9.77(s,1 H),9.57(s,1 H),8.02-7.94(m,1 H),7.89-7.77(m,2 H),7.57-7.35(m,4 H),6.36(s,1 H),5.59-5.50(m,1 H),3.72(s,3 H),3.20(s,1 H),2.76-2.71(m,1 H),2.55-2.50(m,1 H),2.35-2.15(m,4 H).
實施例718(5)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS t R 3.01分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.98(s,1 H),9.85(s,2 H),8.02(d,1 H),7.89-7.78(m,2 H),7.56-7.36(m,4 H),6.36(s,1 H),5.61-5.48(m,1 H),4.25(t,2 H),3.50(t,2 H),3.25(s,3 H),3.25-3.13(m,1 H),2.81-2.78(m,1 H),2.69-2.65(m,1 H),2.35-2.16(m,4 H).
實施例718(6)：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.52分鐘；MS(ES+)m/z 473(M+H)b
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 9.47(s,1 H),8.22(s,1 H),7.93(d,1 H),7.82-7.69(m,3 H),7.24(br.s.,1 H),6.65(d,1 H),6.36(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.31-3.26(m,1 H),2.94(ddd,1 H),2.75-2.62(m,1 H),2.44-2.34(m,1 H).
實施例718(7)：(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。
LC/MS t R 2.59分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1 H),9.67(s,1 H),8.36(s,1 H),7.99(s,1 H),7.89-7.79(m,2 H),7.71-7.57(m,1 H),7.34(s,1 H),6.63-6.29(m,3H),5.64-5.53(m,1 H),3.21(dd,1 H),2.83-2.73(m,4 H),2.62-2.55(m,1 H),2.32-2.13(m,1 H).
實施例718(8)：(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-(5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例560所製備化合物。
LC/MS t R 2.68分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),8.09(d,1 H),7.81-7.73(m,2 H),7.69-7.64(m,1 H),7.62-7.55(m,1 H),7.18(s,1 H),6.64(d,1 H),6.24(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.54-3.45(m,2 H),3.43-3.36(m,2 H),3.29(s,3 H),3.20-3.12(m,1 H),2.82(ddd,1 H),2.56(dd,1 H),2.32-2.21(m,1 H).
實施例718(9)：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(鏡像純)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例215所製備化合物。
LC/MS t R 2.86分鐘；MS(ES+)m/z 491(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1 H),9.74(s,1 H),8.02-7.95(m,2 H),7.86(dd,1 H),7.83(d,1 H),7.12(d,1 H),6.42-6.34(m,2 H),6.27(s,2 H),5.62(dd,1 H),3.19(td,1 H),2.81-2.71(m,1 H),2.60-2.55(m,1 H),2.26-2.16(m,1 H).
實施例718(10)：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例209所製備化合物。
TLC Rf 0.40(10%甲醇於乙酸乙酯中)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1H),9.71(s,1H),8.02-7.91(m,2H),7.88-7.72(m,2 H),7.42(d,1 H),6.55-6.24(m,4H),5.62(dd,1 H),3.25-3.07(m,1 H),2.83-2.66(m,1H),2.59-2.52(obs.m,1H),2.31-2.13(m,1 H).
實施例718(11)：[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧 基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.50(s,1 H),8.55(s,1 H),8.00-7.88(m,3 H),7.83-7.49(m,3 H),6.40(s,1 H),5.81-5.70(m,1 H),3.78(s,3 H),3.41-3.34(m,1 H),2.99-2.83(m,1 H),2.74-2.66(m,1H),2.51-2.40(m,1 H).
實施例718(12)：[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H)b
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1 H),9.87(s,1 H),9.78(s,1 H),8.39(s,1 H),8.00-7.64(m,4 H),7.55-7.30(m,1 H),6.39-6.27(m,1 H),5.74-5.46(m,1 H),4.31-4.10(m,2 H),3.65-3.53(m,2 H),3.29(s,3 H),3.23-3.04(m,1 H),2.83-2.68(m,1 H),2.62-2.56(m,1H),2.28-2.10(m,1 H).
實施例718(13)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
Figure TWI613199BD01732
LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.5(s,0.3 H),12.2(s,0.7 H),9.75-9.65(s,1.3 H),9.57(s,0.7 H),7.98-7.92(m,1 H),7.91-7.77(m,2 H),7.65-7.35(m,4.7 H),7.12(s,0.3 H),6.33(s,0.7 H),6.30(s,0.3 H),5.65-5.54(m,1 H),3.66(s,0.9 H),3.64(s,2.1 H),3.39-3.10(m,1 H),2.80-2.68(m,1 H),2.58-2.13(m,2 H).
實施例719(1)至719(2)
具有下述物理數據的本發明化合物由實施例718(6)所製備化合物及對應之氯甲酸酯使用詳述於實施例128之方法合成。
實施例719(1)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 1.48分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)a
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.3(s,1 H),10.1(s,1 H),9.71(s,1 H),8.59(d,1 H),8.06-7.75(m,5 H),7.56(d,1 H),6.34(s,1 H),5.65-5.57(m,1 H),3.65(s,3 H),3.26-3.17(m,1 H),2.82-2.71(m,1 H),2.71-2.38(m,1 H),2.32-2.17(m,1 H).
實施例719(2)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺 甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.10分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.35(s,1 H),10.16(s,1 H),9.79(s,1 H),8.70(s,1 H),8.13-8.01(m,2 H),7.95-7.81(m,3 H),7.64(s,1 H),6.45-6.35(m,1 H),5.69(d,1 H),4.33-4.23(m,2 H),3.67-3.58(m,2 H),3.34(s,3 H),3.32-3.19(m,1 H),2.90-2.79(m,1 H),2.67-2.62(m,1 H),2.33-2.22(m,1 H).
實施例720：[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例718(12)所製備化合物(267mg)如詳述於實施例364之方式處理以製得具有下述物理性質的標題產物(11.4mg)。
LC/MS t R 3.79分鐘；MS(ES+)m/z 593(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.62(br.s,1 H),7.97-7.87(m,2 H),7.77(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.52(d,1 H),6.37(s,1 H),5.69(dd,1H),4.33-4.27(m,2 H),3.69-3.62(m,2 H),3.39(s,3H),3.25(td,1 H),2.90(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.39-2.30(m,1 H).
實施例721(1)至實施例721(10)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例718(1)、718(2)、718(3)、718(7)、718(8)、718(9)、718(11)、718(12)、719(1)、719(2)所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例721(1)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.94分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1 H),9.91(s,1 H),9.76(s,1 H),8.00(d,1 H),7.86(dd,1 H),7.83(d,1 H),7.60(d,2 H),7.56(d,2 H),6.34(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.24-4.20(m,2 H),3.60-3.55(m,2 H),3.29(s,3 H),3.17-3.07(m,1 H),2.82-2.72(m,1 H),2.62-2.55(m,1 H),2.22-2.12(m,1 H).
實施例721(2)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
LC/MS t R 4.12分鐘；MS(ES+)m/z 623(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1 H),9.92(br.s,1 H),9.74(s,1 H),8.00(d,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.63-7.54(m,4 H),6.34(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.23-4.19(m,2 H),3.63-3.59(m,2 H),3.48(q,2 H),3.17-3.08(m,1 H),2.77(d,1 H),2.61-2.56(m,1 H),2.17(d,1 H),1.13(t,3 H).
實施例721(3)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
LC/MS t R 4.05分鐘；MS(ES+)m/z 622(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.45(s,1 H),7.91(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.61(d,2 H),7.52(d,2 H),6.35(s,1 H),5.66(dd,1 H),4.21(t,2 H),3.52(t,2 H),3.34(s,3 H),3.29-3.25(m,1 H),2.94-2.87(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.36-2.30(m,1 H),1.94(五重峰，2 H).
實施例721(4)：(6S)-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2- 基}-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
LC/MS t R 2.82分鐘；MS(ES+)m/z 521(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1 H),9.76(s,1 H),8.29(d,1 H),8.00(d,1 H),7.86(dd,Hz,1 H),7.83(d,1 H),7.65(dd,1 H),6.76(d,1 H),6.54(d,1 H),6.34(s,1 H),5.55(dd,1 H),3.17-3.08(m,1 H),2.80(s,3H),2.78-2.72(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.22-2.12(m,1 H).
實施例721(5)：(6S)-6-(4-氯-5-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 565(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.46(s,1 H),8.27(d,1 H),7.92(d,1 H),7.80-7.68(m,3 H),6.65(d,1 H),6.37(s,1 H),5.67(dd,1 H),3.65-3.57(m,2 H),3.55-3.50(m,2 H),3.40(s,3 H),3.30-3.25(m,1 H),2.97-2.86(m,1 H),2.68(dd,1 H),2.39-2.30(m,1 H).
實施例721(6)：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
LC/MS t R 3.63分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1 H),9.75(s,1 H),8.00(d,1 H),7.86(dd,1 H),7.82(d,1 H),7.61(dd,1 H),6.66(s,2 H),6.41(dd,1 H),6.34(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.16-3.06(m,1 H),2.80-2.70(m,1 H),2.60-2.54(m,1 H),2.20-2.10(m,1 H).
實施例721(7)：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側 氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.83分鐘；MS(ES+)m/z 565(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.15(s,1 H),10.06(s,1 H),9.80(s,1 H),8.80(s,1 H),8.06(d,1 H),8.03(dd,1 H),7.97(d,1 H),7.92(dd,1 H),7.88(d,1 H),6.38(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.20-3.08(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.24-2.14(m,1H).
實施例721(8)：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 609(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(s,1 H),10.12(s,1 H),9.74(s,1 H),8.76(d,1 H),8.00(d,1 H),7.97(d,1 H),7.91(d,1 H),7.86(dd,1 H),7.82(s,1 H),6.33(s,1 H),5.65(dd,1 H),4.29-4.21(m,2 H),3.64-3.53(m,2 H),3.30(s,3 H),3.13-3.01(m,1 H),2.83-2.70(m,1 H),2.60-2.53(m,1 H),2.18-2.07(m,1 H).
實施例721(9)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.77分鐘；MS(ES+)m/z 565(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.20(s,1 H),10.41(s,1 H),9.81(s,1 H),8.62(s,1 H),8.09-7.90(m,3 H),7.88-7.80(m,2 H),6.36(s,1 H),5.61-5.53(m,1 H),3.73-3.64(s,3 H),3.21-3.08(m,1 H),2.83-2.69(m,1 H),2.61-2.56(m,1 H),2.21-2.14(m,1 H).
實施例721(10)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.77分鐘；MS(ES+)m/z 609(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.46(s,1 H),8.60(d,1 H),8.08(dd,1 H),8.00(d,1 H),7.95(d,1 H),7.79(dd,1 H),7.72(d,1 H),6.39(s,1 H),5.70(dd,1 H),4.34(t,2 H),3.69(t,2 H),3.42(s,3 H),3.30-3.27(m,1 H),2.98-2.90(m,1 H),2.75-2.65(m,1 H),2.41-2.33(m,1 H).
實施例722：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
由實施例718(6)所製備化合物進行相同操作如實施例484→實施例364→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例484的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯)。
LC/MS t R 2.80分鐘；MS(ES+)m/z 491(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.09(s,1 H),7.89(d,1 H),7.75(dd,1 H),7.68(d,1 H),7.62(dd,1 H),6.63(d,1 H),6.34(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.29-3.21(m,1 H),2.89(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.37-2.28(m,1 H).
實施例723：((6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(鏡像純)
由實施例718(6)所製備化合物進行相同操作如實施例128→實施例338→實施例584以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸烯丙酯)。
LC/MS t R 2.78分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.46(s,1 H),8.24-8.20(m,1 H),7.93(d,1 H),7.81-7.76(m,2 H),7.74-7.69(m,1 H),6.67(d,1 H),6.38(s,1 H),5.69-5.63(m,1 H),3.31-3.25(m,1 H),2.97-2.87(m,1 H),2.73-2.63(m,1 H),2.40-2.30(m,1 H).
實施例724：[4-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例234→實施例239以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.82(s,1 H),7.73-7.65(m,3 H),7.62(dd,1 H),7.50(d,1 H),7.38(d,2 H),7.00(br.s,1 H),6.94(s,1 H),6.34(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.48-3.36(m,1 H),2.88(ddd,1 H),2.60-2.47(m,2 H).
實施例725：[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯
實施例724所製備化合物(55mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(5.6mg)。
LC/MS t R 3.70分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),7.90(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.73(d,2 H),7.71(d,1 H),7.54(d,2 H),6.42(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.75(s,3 H),3.26-3.14(m,1 H),2.96(ddd,1 H),2.76-2.64(m,1 H), 2.28(tdd,1 H).
實施例726：6-(5-氯-2-硝基苯基)-2-(丙-2-基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮
對實施例33所製備化合物(0.60 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加碳酸鉀(0.46 g)及2-甲基丙脒鹽酸鹽(0.30 g)且混合物於100℃攪拌5小時。然後濃縮反應混合物且殘留物藉由管柱層析純化(10至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.31 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 12.29(br.s,1 H),7.86(d,1 H),7.61-7.52(m,2 H),6.56(s,1 H),2.93(td,1 H),1.32(d,6 H).
實施例727：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-異丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
由實施例726所製備化合物進行相同操作如實施例322→實施例74→實施例9→實施例25→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(br.s,1 H),9.77(s,1 H),9.60(br.s,1 H),7.97(d,1 H),7.89-7.84(m,1 H),7.83-7.78(m,1 H),7.59(d,2 H),7.44(s,1 H),7.40(d,2 H),6.71(s,1 H),5.25(s,2 H),3.65(s,3 H),3.32-3.30(obs.m,1 H),0.87(d,6 H).
實施例728：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-異丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
實施例727所製備化合物(55mg)如詳述於實施例338之方式 處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(17mg)。
LC/MS t R 4.32分鐘；MS(ES+)m/z 580(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.87(br.s,1 H),9.80(br.s,1 H),9.79(s,1 H),8.00(d,1 H),7.88-7.84(m,1H),7.84-7.79(m,1 H),7.62-7.57(m,2 H),7.57-7.49(m,2 H),6.71(s,1 H),5.23(s,2 H),3.68(s,3 H),3.16(td,1 H),0.84(d,6 H).
實施例729：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
由環丙烷羧亞胺醯胺鹽酸鹽進行相同操作如實施例726→實施例20→實施例74→實施例9→實施例25→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.30分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.41(s,1 H),7.87(d,1 H),7.78-7.72(m,1 H),7.67(d,1 H),7.60(m,2 H),7.44(m,2 H),7.37-7.25(br.s,1 H),6.61(s,1 H),5.52(s,2 H),3.74(s,3 H),2.22-2.10(m,1 H),0.89(m,2 H),0.63-0.56(m,2 H).
實施例730：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
實施例729所製備化合物(70mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(40mg)。
LC/MS t R 4.21分鐘；MS(ES+)m/z 578(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.87(br.s,1 H),9.81(br.s,1 H), 9.74(s,1 H),7.97(d,1 H),7.88-7.77(m,2 H),7.64-7.50(m,4 H),6.64(s,1 H),5.36(s,2 H),3.68(s,3 H),2.20-2.09(m,1 H),0.81(m,2 H),0.44(m,2 H).
實施例731：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-環丙基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
實施例729所製備化合物(70mg)如詳述於實施例364之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 4.18分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(br.s,1 H),9.74(m,2 H),7.95(s,1 H),7.87-7.75(m,2 H),7.57-7.40(m,4 H),6.63(s,1 H),5.34(s,2 H),3.67(s,3 H),2.23-2.04(m,1 H),0.88-0.72(m,2 H),0.44(m,2 H).
實施例732：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
由四氫-2H-哌喃-4-羧亞胺醯胺鹽酸鹽進行相同操作如實施例726→實施例20→實施例74→實施例9→實施例25→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.27分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(br.s,1 H),9.79(s,1 H),9.60(br.s,1 H),7.96(d,1 H),7.85(d,1 H),7.82(s,1 H),7.58(d,2 H),7.44(s,1 H),7.39(d,2 H),6.68(s,1 H),5.31(s,2 H),3.77(m,2 H),3.65(s,3 H),3.41(m,1 H),3.29(t,2 H),1.44(m,2 H),1.28-1.18(m,2 H).
實施例733：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
由甲氧基乙脒鹽酸鹽進行相同操作如實施例726→實施例20→實施例74→實施例9→實施例25→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)])。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.13(br.s,1 H),9.78(s,1 H),9.60(br.s,1 H),7.99(d,1 H),7.89-7.85(m,1 H),7.84-7.80(m,1 H),7.59(d,2 H),7.44-7.36(m,3 H),6.70(s,1 H),5.24(s,2 H),4.49(s,2 H),3.65(s,3 H),3.15(s,3 H).
實施例734：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-(甲氧基甲基)-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
實施例733所製備化合物(85mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(26mg)。
LC/MS tR 4.04分鐘；MS(ES+)m/z 582(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.84(br.s,1 H),9.86-9.73(m,2 H),8.03(s,1 H),7.92-7.78(m,2 H),7.63-7.47(m,4 H),6.71(s,1 H),5.21(s,2 H),4.35(s,2 H),3.67(s,3 H),3.12(s,3 H).
實施例735：(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01733
酮
由實施例375所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施 例52→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮)。
LC/MS t R 2.72分鐘；MS(ES+)m/z 451(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),7.53(m,2 H),7.49(s,1 H),7.37(m,2 H),7.04(br.s,1 H),6.74(d,2 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.48-3.38(m,1 H),3.13-3.04(m,1 H),2.65-2.56(m,1H),2.52(s,3 H),2.51-2.41(m,1 H).
實施例736：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01734
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例735所製備化合物(40mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(36mg)。
LC/MS t R 3.12分鐘；MS(ES+)m/z 553(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.30(s,1 H),7.55(d,2 H),7.52-7.45(m,3 H),7.43(d,2 H),7.21(s,1 H),6.09(s,1 H),6.05(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.28-4.22(m,2 H),3.67-3.61(m,2 H),3.47-3.40(m,1 H),3.38(s,3 H),3.12-3.02(m,1 H),2.66-2.55(m,1 H),2.50(s,3 H),2.48-2.40(m,1 H).
實施例737：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01735
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯
實施例735所製備化合物(100mg)如詳述於實施例494之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(15mg)。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 551(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),7.65-7.54(m,2 H),7.54-7.46(m,3 H),7.46-7.36(m,2 H),7.36-7.20(m,1 H),6.10(s,1 H),6.06(s,1 H),5.77(d,1 H),5.47(五重峰，1 H),4.92(t,2 H),4.68(dd,2 H),3.50-3.37(m,1 H),3.08(ddd,1 H),2.62(qd,1 H),2.51(s,3 H),2.49-2.39(m,1 H).
實施例738(1)至實施例738(12)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由所製備化合物實施例375所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例738(1)及738(2)：[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01736
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯及[4-(5-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01737
基}-1,3-
Figure TWI613199BD01738
唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯
獲得標題化合物呈(1.9：1)的比例且藉由管柱層析分離。(註：過程中對應於實施例51的步驟中，使用實施例78所製備化合物)。
實施例738(1)：LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 523(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1 H),9.65(s,1 H),9.59(br.s,1 H),7.59(d,1 H),7.50(m,2 H),7.45(m,3 H),7.38(d,1 H),5.93(s,1 H),5.85(s,1 H),5.59-5.49(m,1 H),3.65(s,3 H),3.40-3.38(m,1 H),3.36-3.33(obs.m,1 H),3.02-2.90(m,1 H),2.45(s,3 H),2.35-2.26(s,3 H),2.23-2.16(m,1 H).
實施例738(2)：LC/MS t R 4.02分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),7.54-7.46(m,7 H),6.13(s,1 H),6.05(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.73(s,3 H),3.34(s,3 H),3.32-3.27(obs.m,1 H),3.17-3.01(m,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.51(s,3 H),2.48(s,3 H),2.43-2.24(m,1 H).
實施例738(3)：[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01739
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 567(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),7.54-7.49(m,3 H),7.49-7.45(m,2 H),7.45-7.37(m,2 H),6.10(s,1 H),6.06(s,1 H),5.71(d,1 H),4.28-4.25(m,2 H),3.66-3.62(m,2 H),3.48-3.41(m,1 H),3.39(s,3 H),3.07(ddd,1 H),2.61(qd,1 H),2.51(s,3 H),2.47-2.37(m,1 H),2.31(app.br.s,3 H).
實施例738(4)：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01740
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例714所製備化合物。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 567(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),7.57(d,2 H),7.54-7.47(m,3 H),7.45(d,2 H),7.23(s,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.28-4.25(m,2 H),3.71-3.67(m,2 H),3.60-3.54(m,2 H), 3.48-3.39(m,1 H),3.13-3.04(m,1 H),2.63(qd,1 H),2.52(s,3 H),2.50-2.43(m,1 H),1.20(t,3 H).
實施例738(5)：[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01741
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例715所製備化合物。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 567(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),7.64-7.56(m,1 H),7.55-7.47(m,4 H),7.46-7.38(m,2 H),7.29(br.s,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.78(d,1 H),4.21(t,2 H),3.53(t,2 H),3.48-3.39(m,1 H),3.35(s,3 H),3.09(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.52(s,3 H),2.50-2.39(m,1 H),1.94(五重峰，2 H).
實施例738(6)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01742
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.67分鐘；MS(ES+)m/z 452(M+H)227(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.29-8.08(m,1 H),7.81-7.67(m,1 H),7.57-7.50(m,2 H),7.49(s,1 H),7.36-6.99(m,1 H),6.61(d,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.51-3.38(m,1 H),3.15-3.01(dd,1 H),2.70-2.56(m,1 H),2.52(s,3H),2.50-2.32(m,1 H).
實施例738(7)：(3S)-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01743
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。
LC/MS t R 2.76分鐘；MS(ES+)m/z 466(M+H)234(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.33-8.17(m,1 H),7.79-7.64(m,1 H),7.57-7.51(m,2 H),7.49(s,1 H),7.21(br.s,1 H),6.54(d,1 H),6.10(s,1 H),6.07(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.53-3.38(m,1H),3.09(ddd,1H),2.90(s,3 H),2.69-2.58(m,1 H),2.52(s,3 H),2.49-2.37(m,1 H).
實施例738(8)：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01744
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例215所製備化合物。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 470(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),8.16-7.76(m,1 H),7.55-7.49(m,2 H),7.47(s,1 H),7.14(br.s,1 H),6.45(d,1 H),6.12(s,1 H),6.05(s,1 H),5.78(d,1 H),3.48-3.37(m,1 H),3.08(dd,1 H),2.68-2.55(m,1 H),2.53-2.43(m,4 H).
實施例738(9)：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01745
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例209所製備化合物。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),7.99-7.65(m,1 H),7.55-7.50(m,2 H),7.48(s,1 H),7.37(br.s,1 H),6.56(d,1 H),6.12(s,1 H), 5.79(dd,1 H),3.49-3.38(m,1 H),3.09(dd,1 H),2.65-2.57(m,1 H),2.55-2.44(m,4 H).
實施例738(10)：[6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01746
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 510(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.64-8.46(m,1 H),7.95(d,1 H),7.81(br.s,1 H),7.58-7.30(m,4 H),6.13(s,1 H),6.06(s,1 H),5.80(d,1H),3.77(s,3 H),3.50-3.40(m,1 H),3.10(ddd,Hz,1 H),2.68-2.56(m,1 H),2.52(m,4 H).
實施例738(11)：甲酸-[6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01747
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1H),8.58(s,1 H),8.17(s,1 H),7.96(d,1H),7.76(d,1 H),7.56-7.46(m,4 H),6.13(s,1H),6.07(s,1 H),5.81(dd,1H),4.33-4.25(m,2 H),3.69-3.62(m,2 H),3.52-3.41(m,1 H),3.40(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.69-2.57(m,1 H),2.55-2.45(m,4 H).
實施例738(12)：6-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01748
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用6-(溴乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。
LC/MS t R 2.97分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),7.55-7.43(m,5 H),7.24(br.s,1 H),6.86(d,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.44(td,1H),3.09(ddd,1H),2.98(t,2 H),2.68-2.60(m,1 H),2.60-2.55(m,2 H),2.52(s,3 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例739：[5-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01749
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例738(6)所製備化合物(200mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(213mg)。
LC/MS t R 3.12分鐘；MS(ES+)m/z 510(M+H)256(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.62-8.48(m,1 H),8.10-7.97(m,1 H),7.88(d,1 H),7.55-7.47(m,3 H),7.40(br.s,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1H),5.78(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.51-3.39(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.52(s,4 H).
實施例740：[5-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01750
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例738(6)所製備化合物(124mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例484之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(81mg)。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)278(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.62-8.49(m,1 H),8.03(d,1 H),7.89(d,1 H),7.55-7.47(m,3 H),7.40(br.s,1 H),6.11(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.31(dd,2H),3.69-3.64(m,2 H),3.51-3.43(m,1H),3.40(s,3 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.52(s,4 H).
實施例741(1)至實施例741(3)：
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例738(4)、738(5)及738(11)所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例741(1)：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01751
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
LC/MS t R 4.14分鐘；MS(ES+)m/z 601(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),7.62(d,2 H),7.56-7.51(m,4 H),7.50(s,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.71(dd,1 H),4.30-4.25(m,2 H),3.72-3.67(m,2 H),3.57(q,2 H),3.48-3.38(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.69-2.57(m,1 H),2.52(s,3 H),2.44-2.35(m,1 H),1.21(t,3 H).
實施例741(2)：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01752
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
LC/MS t R 4.10分鐘；MS(ES+)m/z 601(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.33(s,1 H),7.62(d,2 H),7.56-7.51(m,4 H),7.50(s,1 H),6.11(s,1 H),6.07(s,1 H),5.71(dd,1 H),4.25-4.20(m,2 H),3.53(t,2 H),3.44(td,1 H),3.36(s,3 H),3.09(ddd,1 H), 2.64(qd,1 H),2.52(s,3 H),2.44-2.35(m,1 H),1.95(五重峰，2 H).
實施例741(3)：[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01753
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3,96分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.68-8.61(m,1 H),8.01-7.89(m,2 H),7.56-7.45(m,3 H),6.13(s,1 H),6.06(s,1 H),5.78(dd,1 H),4.33-4.26(m,2 H),3.71-3.62(m,2 H),3.44-3.35(m,4 H),3.14-3.04(m,1 H),2.66-2.55(m,1 H),2.51(s,3 H),2.48-2.41(m,1 H).
實施例742(1)至實施例742(5)：
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例738(6)、738(7)、738(10)、739及740所製備化合物使用詳述於實施例44之方法合成。
實施例742(1)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01754
酮
LC/MS t R 2,96分鐘；MS(ES+)m/z 486(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1 H),8.21(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.55-7.51(m,2 H),7.51-7.48(m,1 H),6.65(d,1 H),6.10(s,1 H),6.07(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.48-3.39(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.69-2.57(m,1 H),2.52(s,3 H),2.42-2.33(m,1 H).
實施例742(2)：甲酸-(3S)-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01755
酮(1：1)
藉由使用高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於 乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題化合物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 500(M+H)250(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.32(s,1H),8.26(d,1 H),8.15(s,1 H),7.78(dd,1H),7.55-7.51(m,2 H),7.50(s,1H),6.64(d,1H),6.10(s,1 H),6.07(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.48-3.38(m,1 H),3.09(ddd,1 H),2.91(s,3 H),2.63(qd,1 H),2.52(s,3 H),2.42-2.33(m,1 H).
實施例742(3)：甲酸-[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01756
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯(1：1)
LC/MS t R 3.95分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)250(M+H)/2b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.96(br.s,1 H),10.00(br.s,1 H),9.67(s,1 H),8.73(s,1 H),8.02-7.93(m,1 H),7.92-7.86(m,1 H),7.60(d,1 H),7.55-7.47(m,2 H),5.95(s,1 H),5.86(s,1 H),5.66(dd,1 H),3.70(s,3 H),3.21-3.16(m,1 H),3.02-2.92(m,1 H),2.55-2.48(obs.m,1H),2.46(s,3 H),2.26-2.10(m,1 H).
實施例742(4)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01757
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.88分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.33(s,1 H),8.58(d,1 H),8.07-8.02(m,1 H),8.02-7.96(m,1 H),7.54-7.52(m,2 H),7.50(s,1 H),6.11(s,1 H),6.08(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.45(td,1 H),3.10(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.53(s,3 H),2.44-2.35(m,1 H).
實施例742(5)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01758
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.87分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(br.s,1 H),10.37(s,1 H),9.68(s,1 H),8.57(d,1 H),8.04(dd,1 H),7.91(d,1 H),7.60(d,1 H),7.55-7.49(m,2 H),5.96(s,1 H),5.86(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.24(dd,2 H),3.58(dd,2 H),3.29(s,3 H),3.27-3.22(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.55-2.53(m,1 H),2.47(s,3 H),2.24-2.14(m,1 H).
實施例743：(6S)-2-羥基-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01759
對(2S)-5-胺基吡咯啶-2-羧酸乙酯鹽酸鹽[J.Org.Chem.52(26),5717(1987)](28.3 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01760
烷(570mL)懸浮液依序添加三乙胺(51.2mL)及氯甲醯乙酸乙酯20.8mL)且混合物於80℃攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫，以乙酸乙酯(500mL)稀釋，過濾且濃縮濾液，以提供具有下述物理性質的粗製標題化合物(42.6 g)。
LC/MS t R 0.80分鐘；MS(ES+)m/z 225(M+H)a.
實施例744：(6S)-2-氯-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
實施例743所製備化合物(30.2 g)懸浮於氧氯化磷(V)(125mL)且混合物於100℃攪拌1小時。反應混合物經冷卻至室溫，濃縮， 殘留物懸浮於碳酸氫鈉1 M水溶液(100mL)且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至70%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(5.31 g)。
LC/MS t R 1.43分鐘；MS(ES+)m/z 265(M+Na),243(M+H)a.
實施例745：(6S)-2-(2-胺基-5-甲基苯基)-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯
對實施例744所製備化合物(7.32 g)之1,4-二
Figure TWI613199BD01761
烷(290mL)溶液，於氮氣氛圍下添加4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺鹽酸鹽(9.50 g)及碳酸鈉2M水溶液(45.2mL)。混合物以氮氣脫氣，添加二氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)二氯甲烷複合物(1.31 g)且混合物於冷卻至室溫前於100℃攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯(300mL)稀釋且單離有機層，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(10%至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.50 g)。
LC/MS t R 1.52分鐘；MS(ES+)m/z 314(M+H)a.
實施例746：(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure TWI613199BD01762
由實施例745所製備化合物進行相同操作如實施例8→實施例9以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.37分鐘；MS(ES+)m/z 699(2M+Na),677(2M+H),361(M+Na),339(M+H),311(M-N2+H)a.
實施例747(1)至實施例747(11)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例746所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例747(1)：[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)]。
LC/MS t R 2.99分鐘；MS(ES+)m/z 510(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),7.67(s,1 H),7.63-7.51(m,4 H),7.44(br.s,2 H),7.29(br.s,1 H),6.33(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.74(s,3 H),3.33(br.s,1 H),3.30-3.23(m,1 H),2.96-2.84(m,1 H),2.66(qd,1 H),2.52(s,3 H),2.39(d,1 H).
實施例747(2)：[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例324所製備化合物.
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.41(s,1 H),7.68(s,1 H),7.58(app.br.s,2 H),7.56(app.s,2 H),7.46(app.br.s,2 H),7.28(br.s,1 H), 6.35(s,1 H),5.74(dd,1 H),4.28(dd,2 H),3.66(dd,2 H),3.41(s,3 H),3.35-3.25(m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.68(qd,1 H),2.54(s,3 H),2.40(app.br.s,1 H).
實施例747(3)：[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例714所製備化合物。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 568(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),7.70-7.13(m,8 H),6.33(s,1 H),5.72(dd,1 H),4.33-4.19(m,2 H),3.73-3.65(m,2 H),3.57(q,2 H),3.33(m,1 H),2.90(m,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.53(s,3 H),2.40(br.s,1 H),1.20(t,3 H).
實施例747(4)：[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例715所製備化合物。
LC/MS t R 1.54分鐘；MS(ES+)m/z 568(M+H)a
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.84-6.91(m,9 H),6.33(s,1H),5.72(dd,1 H),4.62(br.s,1 H),4.20(t,2 H),3.52(t,2 H),3.34(s,3 H),3.29-3.20(m,1 H),2.90(ddd,1 H),2.65(m,1 H),2.52(s,3 H),2.39(br.s,1 H),1.93(五重峰，2 H).
實施例747(5)：甲酸-[4-(4-甲基-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基) 苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例78所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 2.93分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.03(br.s,1 H),9.69(br.s,1 H),9.64(br.s,1 H),8.21(br.s,1 H),7.83-7.24(m,7 H),6.18(br.s,1 H),5.55(d,1 H),3.66(s,3 H),3.68-3.56(obs.m,1 H),3.28-3.10(m,1 H),2.84-2.68(m,1 H),2.47(s,3 H),2.29(br.s,3 H),2.19(br.s,1 H).
實施例747(6)：[4-(4-甲基-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS t R 3.03分鐘；MS(ES+)m/z 568(M+H)b
NMR分析顯示為3：2比例之互變異構物。主要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1 H),9.70(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.70(br.s,1 H),7.61(s,1 H),7.59-7.35(m,5 H),6.19(s,1 H),5.55(dd,1 H),4.21-4.17(m,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.28(s,3 H),3.26-3.13(m,1 H),2.81-2.70(m,1 H),2.58-2.48(m,1 H),2.47(s,3 H),2.33(s,3 H),2.26-2.17(m,1 H).
次要互變異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,1 H), 9.82(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.72(br.s,1 H),7.63(s,1 H),7.59-7.35(m,5 H),6.18(s,1 H),5.56(dd,1 H),4.24-4.20(m,2 H),3.60-3.56(m,2 H),3.29(s,3 H),3.26-3.13(m,1 H),2.81-2.70(m,1 H),2.58-2.48(m,1 H),2.48(s,3 H),2.19(s,3 H),2.19-2.11(m,1 H).
實施例747(7)：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.54分鐘；MS(ES+)m/z 453(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.25-8.15(br.s,1 H),7.80-7.70(br.s,1 H),7.65(s,1 H),7.55(s,2 H),7.30-7.20(br.s,1 H),6.58(d,1 H),6.32(s,1 H),5.70(m,1 H),3.35(m,1 H),2.92-2.85(m,1 H)2.70-2.60(m,1 H),2.52(s,3 H),2.43-2.30(br.s,1 H).
實施例747(8)：甲酸-(6S)-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。
LC/MS t R 2.51分鐘；MS(ES+)m/z 467(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.25(s,1H),8.20(s,1 H),7.87(d,1 H),7.67(s,1 H),7.56(m,2 H),7.28(s,1 H),6.70(d,1 H),6.34(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.30-3.23(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.93(s,3 H),2.67(dt,1 H),2.53(s,3 H),2.38(td,1 H).
實施例747(9)：(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2- [5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例209所製備化合物。
LC/MS t R 2.20分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.41(s,1 H),7.91(br.s,1 H),7.68(s,1 H),7.57(app.s,2 H),7.39(br.s,1 H),6.57(d,1 H),6.36(s,1 H),5.76(ddd,1 H),3.36-3.26(obs.m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.67(qd,1 H),2.54(s,3 H),2.48-2.36(m,1 H).
實施例747(10)：[6-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。
LC/MS t R 2.94分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.56(br.s,1 H),7.94(d,1 H),7.76(br.s,1 H),7.66(s,1 H),7.55(app.s,2 H),7.51(br.s,1 H),6.34(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.76(s,3 H),3.36-3.25(obs.m,1 H),2.90(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.52(s,3 H),2.47-2.37(m,1 H).
實施例747(11)：[6-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。
LC/MS t R 2.88分鐘；MS(ES+)m/z 555(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.57(br.s,1 H),7.94(d,1 H),7.87-7.31(m,5 H),6.35(s,1 H),5.75(d,1 H),4.60(br.s,1 H),4.34-4.23(m,2 H),3.71-3.61(m,2 H),3.43-3.37(m,3 H),3.28-3.36(m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.72-2.61(m,1 H),2.53(s,3 H),2.35-2.47(m,1 H).
實施例748：[5-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例747(7)所製備化合物(212mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(181mg)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 511(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.55(s,1 H),8.02(d,1 H),7.89(d,1 H),7.67(s,1 H),7.56(s,2 H),7.40(br.s,1 H),6.34(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.25-3.38(m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.67(qd,1 H),2.53(s,3 H),2.35-2.46(m,1 H).
實施例749：[5-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例747(7)所製備化合物(212mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(235mg)。
LC/MS t R 2.98分鐘；MS(ES+)m/z 555(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.56(br.s,1 H),8.03(d,1 H),7.88(d,1 H),7.67(s,1 H),7.56(s,2 H),7.41(br.s,1 H),6.34(s,1 H),5.73(dd,1 H),4.62(br.s,1 H),4.25-4.35(m,2 H),3.61-3.70(m,2 H),3.39(s,3 H),3.32-3.35(m,1 H),2.91(ddd,1 H),2.67(qd,1 H),2.53(s,3 H),2.35-2.46(m,1 H).
實施例750(1)至實施例750(8)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例747(1)、747(2)、747(3)、747(4)、747(8)、747(11)、748及749所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例750(1)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.82分鐘；MS(ES+)m/z 544(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.90(br.s,1 H),9.80(s,1 H),9.71(s,1 H),7.72(s,1 H),7.60(m,3 H),7.52(m,3 H),5.75(m,1 H),3.75(s,3 H),3.20-3.05(m,1 H),2.8-2.7(m,1 H),2.62-2.50(obs.m,2 H),2.45(s,3 H).
實施例750(2)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.82分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.91(br.s,1 H),9.91(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.73(s,1 H),7.66-7.58(m,3 H),7.58-7.52(m,3 H),6.21(s,1 H),5.57(dd,1 H),4.22(dd,2 H),3.58(dd,2 H),3.29(s,3 H), 3.18-3.06(m,1 H),2.77(ddd,1 H),2.63-2.53(m,1 H),2.48(s,3 H),2.21-2.12(m,1 H).
實施例750(3)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯
LC/MS t R 4.00分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),7.68(s,1 H),7.64(s,1 H),7.62(s,1 H),7.57-7.48(m,3 H),6.35(s,1 H),5.66(dd,1 H),4.36-4.17(m,2 H),3.78-3.63(m,2 H),3.57(q,2 H),3.29-3.22(m,1 H),2.90(ddd,1 H),2.75-2.60(m,2 H),2.53(s,3 H),2.40-2.24(m,1 H),1.21(t,3 H).
實施例750(4)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
LC/MS t R 3.95分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),7.68(s,1 H),7.62(d,2 H),7.59-7.43(m,4 H),6.35(s,1 H),5.66(dd,1 H),4.28-4.16(m,2 H),3.53(t,2 H),3.35(s,3 H),3.30-3.22(m,1 H),2.90(ddd,1 H),2.67(qd,1 H),2.53(s,3 H),2.41-2.28(m,1 H),1.95(五重峰，2 H).
實施例750(5)：甲酸-(6S)-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(1：1)
LC/MS t R 2.75分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.29 (d,1 H),8.16(s,2 H),7.72(s,1 H),7.64(dd,1 H),7.62(d,1 H),7.58-7.52(m,1 H),6.72-6.78(m,1 H),6.53(d,1 H),6.20(s,1 H),5.55(dd,1 H),3.12(td,1 H),2.83-2.71(m,4 H),2.62-2.52(m,1 H),2.48(s,3 H),2.16(tdd,1 H).
實施例750(6)：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.76分鐘；MS(ES+)m/z 589(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.08(br.s,1 H),10.11(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.75(s,1 H),8.00-7.93(m,1 H),7.93-7.87(m,1 H),7.73(s,1 H),7.62(d,1 H),7.55(d,1 H),6.19(s,1 H),5.64(dd,1 H),4.27-4.19(m,2 H),3.66-3.51(m,2 H),3.29(s,3 H),3.07(td,1 H),2.77(ddd,1 H),2.61-2.52(m,1 H),2.48(s,3 H),2.16-2.07(m,1 H).
實施例750(7)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.63分鐘；MS(ES+)m/z 545(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.42(s,1 H),8.60(d,1 H),8.04-8.10(m,1 H),7.98-8.03(m,1 H),7.70(s,1 H),7.55-7.60(m,2 H),6.37(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.80(s,3 H),3.35(d,1 H),2.92(ddd,1 H),2.69(qd,1 H,),2.55(s,3 H),2.32-2.41(m,1 H).
實施例750(8)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.66分鐘；MS(ES+)m/z 589(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.58(d,1 H),8.02-8.11(m,1 H),7.92-8.03(m,1 H),7.68(s,1 H),7.50-7.62(m,2 H),6.35(s,1 H),5.67(dd,1 H),4.23-4.41(m,2 H),3.60-3.75(m,2 H),3.40(s,3 H),3.36(br.s,1 H),,2.90(ddd,1 H),2.68(qd,1 H),2.53(s,3 H),2.35(qd,1 H).
實施例751：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例747(10)所製備化合物(106mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 3.78分鐘；MS(ES+)m/z 545(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.08(br.s,1 H),10.00(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.73(s,1 H),7.96(dd,1 H),7.90(d,1 H),7.73(s,1 H),7.61(d,1 H),7.55(dd,1 H),6.19(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.70(s,3 H),3.07(td,1 H),2.76(ddd,1 H),2.60-2.52(obs.m,1 H),2.48(3H,s),2.16-2.07(m,1 H).
實施例752：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
由實施例747(7)所製備化合物進行相同操作如實施例228→實施例338→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.70分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.40(s,1 H),8.21(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.67(s,1 H),7.59-7.51(m,2 H),6.65(d,1 H),6.34(s,1 H),5.64(dd, 1 H),3.30-3.22(m,1 H),2.89(ddd,1 H),2.71-2.60(m,3 H),2.53(s,3 H),2.33(tdd,1 H).
實施例753：(3S)-7-(2-疊氮基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01763
-3-羧酸乙酯
對實施例7所製備化合物(8.95 g)之經冷卻(0℃)乙腈(100mL)溶液依序添加疊氮基三甲矽烷(4.24mL)及亞硝酸第三丁酯(4.84mL)且混合物於0℃攪拌1小時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(10%至75%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(7.0 g)。
LC/MS t R 2.10分鐘；MS(ES+)m/z 359(M+H)a.
實施例754：(3S)-7-{5-氯-2-[4-(三丁基錫烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01764
-3-羧酸乙酯
對實施例753所製備化合物(5.0 g)之甲苯(50mL)溶液添加三丁基(乙炔基)錫烷(6.1mL)且混合物於回流攪拌3小時。濃縮反應混合物以及殘留物藉由管柱層析純化(5%至75%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(6.42 g)。
LC/MS t R 2.95分鐘；MS(ES+)m/z 671,673與675(M+H)a.
實施例755：(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01765
-3-羧酸乙酯
對氯化銅(II)(1.51 g)之經冷卻(0℃)THF(540mL)溶液歷時15分鐘滴加實施例754所製備化合物(3.4 g)於THF(36mL)之溶液。混合物於0℃再攪拌15分鐘後濃縮。殘留物溶解於乙腈中，以己烷洗滌且濃縮乙腈層。殘留物懸浮於水中且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析 純化(50至100%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.12 g)。
LC/MS t R 1.92分鐘；MS(ES+)m/z 441與443(M+Na),419與421(M+H)a.
實施例756：(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01766
-3-羧酸
Figure TWI613199BD01767
實施例755所製備化合物(0.90 g)如詳述於實施例8之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(0.81 g)。
LC/MS t R 1.67分鐘；MS(ES+)m/z 391與393(M+H)a.
實施例757(1)至實施例757(9)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例756所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例757(1)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01768
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例324所製備化合物。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 606與608(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.30(s,1 H),7.73-7.69(m,2 H),7.65 (d,1H),7.59(app.br.s,2 H),7.45(app.br.s,2 H),7.35-7.12(m,1 H),6.16(s,1 H),6.15(s,1 H),5.81(d,1 H),4.31-4.26(m,2 H),3.69-3.63(m,2H),3.52-3.45(m,1H),3.41(s,3 H),3.14(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.51(app.br.s,1 H).
實施例757(2)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01769
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.92分鐘；MS(ES+)m/z 505與507(M+H),253與254[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.30(s,1 H),8.22(d,1 H),7.78(dd,1 H),7.74-7.68(m,2 H),7.65(d,1 H),7.22(br.s,1 H),6.64(d,1 H),6.16(s,1 H),6.14(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.48(td,1 H),3.14(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.53-2.45(m,1 H).
實施例757(3)：(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01770
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。
LC/MS t R2.98分鐘；MS(ES+)m/z 519與521(M+H),260與261[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1 H),8.25(br.s,1 H),7.73(br.s,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.63(d,1 H),7.17(br.s,1 H),6.54(d,1H),6.14(s,1 H),6.12(s,1 H),5.78(dd,1H),3.47(td,1 H),3.13(ddd,1 H),2.88(s,3 H),2.64(qd,1 H),2.49(app.br.s,1 H).
實施例757(4)：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01771
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例215所製備化合物。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 523與525(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1 H),8.04(app.br.s,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.64(d,1 H),7.18(br.s,1 H),6.44(d,1 H),6.14(s,1 H),6.13(s,1 H),5.84-5.76(m,1 H),3.52-3.40(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.55-2.46(m,1 H).
實施例757(5)：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01772
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例209所製備化合物。
LC/MS t R 3.23分鐘；MS(ES+)m/z 539,541與543(M+H),270,271與272[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.27(s,1 H),7.88(app.br.s,1 H),7.72-7.65(m,2 H),7.62(d,1 H),7.38(br.s,1 H),6.53(d,1 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.80(d,1 H),3.54-3.39(m,1 H),3.11(dd,1 H),2.68-2.56(m,1 H),2.55-2.47(m,1 H).
實施例757(6)：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01773
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。
LC/MS t R 3.31分鐘；MS(ES+)m/z 585與587(M+Na),563與565(M+H),282與283[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.56(app.br.s,1H),8.28(s,1H),7.94(d,1 H),7.81(app.br.s,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.66-7.61(m,1 H),7.54(br.s,1 H),6.14(app.s,2 H),5.82(app.br.s,1 H),3.77(s,3 H),3.49(app.br.s,1H),3.13(ddd,1H),2.64(qd,1H),2.54(app.br.s,1H).
實施例757(7)：甲酸-[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01774
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.27分鐘；MS(ES+)m/z 607與609(M+H),304與305[(M+2H)/2]b
NMR分析顯示2：1比例之互變異構物。
主要互變異構物：1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.21(br.s,1 H),9.90(br.s,1 H),8.70(s,1 H),8.52(br.s,1 H),8.23(br.s,0.5H),7.90-7.82(m,1 H),7.79-7.71(m,3 H),7.68(d,1 H),7.48(br.s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(br.s,1 H),5.64(d,1 H),4.24-4.19(m,2 H),3.59-3.54(m,2 H),3.42-3.34(obs.m,1 H),3.28(s,3 H),3.06-2.95(m,1 H),2.55-2.50(obs.m,1 H),2.37-2.29(m,1 H).
次要互變異構物：1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(br.s,1 H),10.00(br.s,1 H),8.70(s,1 H),8.63(br.s,1 H),8.23(br.s,0.5 H), 7.90-7.82(m,1 H),7.79-7.71(m,3 H),7.68(d,1 H),7.33(br.s,1 H),5.98(s,1 H),5.95(br.s,1 H),5.71(app.br.s,1 H),4.24-4.19(m,2 H),3.59-3.54(m,2 H),3.42-3.34(obs.m,1 H),3.28(s,3 H),3.06-2.95(m,1 H),2.55-2.50(obs.m,1 H),2.31-2.21(app.br.s,1 H).
實施例757(8)：6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01775
基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用6-(溴乙醯基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 558與560(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.29(s,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.66-7.60(m,1 H),7.50(br.s,1 H),7.46(d,1 H),7.24(br.s,1 H),6.86(d,1 H),6.15(s,1 H),6.13(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.13(ddd,1 H),2.98(t,2 H),2.65(qd,1 H),2.58(t,2 H),2.54-2.43(m,1 H).
實施例757(9)：甲酸-4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01776
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例119所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.12分鐘；MS(ES+)m/z 532與534(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.26(br.s,1 H),8.69(s,1 H),8.22(br.s,1 H),7.93(br.s,1 H),7.84(d,2 H),7.79-7.67(m,5 H),7.62(br. s,1 H),7.28(br.s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.64(d,1 H),3.42-3.34(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.58-2.50(obs.m,1 H),2.32(app.br.s,1 H).
實施例758：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01777
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例757(2)所製備化合物(50mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例484的方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(27mg)。
LC/MS t R 3.42分鐘；MS(ES+)m/z 563與565(M+H),282與283[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.56(app.br.s,1 H),8.28(s,1 H),8.07-7.97(m,1 H),7.93-7.83(m,1 H),7.73-7.67(m,2 H),7.66-7.62(m,1 H),7.41(br.s,1 H),6.14(s,1 H),6.13(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.48(td,1 H),3.14(ddd,1 H),2.65(qd,1H),2.51(app.br.s,1H).
實施例759：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01778
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例757(2)所製備化合物(50mg))利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(30.7mg)。
LC/MS t R 3.47分鐘；MS(ES+)m/z 607與609(M+H),304與305[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.57(app.br.s,1 H),8.28(s,1 H),8.09-7.98(m,1 H),7.92-7.82(m,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.66-7.61(m, 1 H),7.42(br.s,1 H),6.13(app.s,2 H),5.80(dd,1 H),4.34-4.27(m,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.49(td,1 H),3.39(s,3 H),3.14(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.52(app.br.s,1 H).
實施例760(1)至實施例760(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例757(2)、757(3)及757(6)所製備化合物使用詳述於實施例44之方法合成。
實施例760(1)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01779
酮
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 539,541與543(M+H),270,271與272[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1 H),8.21(d,1 H),7.76(dd,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.63(d,1 H),6.65(d,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.47(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.65(qd,1 H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例760(2)：(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01780
酮
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 553,555與557(M+H),277,278與279[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.28(s,1 H),8.27(d,1 H),7.74(dd,1 H),7.72-7.67(m,2 H),7.63(d,1 H),6.59(d,1 H),6.15(s,1 H),6.12(s,1 H),5.71(dd,1H),3.47(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.90(s,3 H),2.65(qd,1 H),2.44-2.36(m,1 H).
實施例760(3)：甲基[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01781
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡 啶基]胺甲酸酯
LC/MS t R 4.27分鐘；MS(ES+)m/z 597,599與601(M+H),299,300與301[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.64(d,1 H),8.28(s,1 H),8.01-7.92(m,2 H),7.72-7.67(m,2 H),7.63(d,1 H),6.15(app.s,2 H),5.81(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.44(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.63(qd,1 H),2.50-2.42(m,1 H).
實施例761：甲酸-[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01782
基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯(1：1)
實施例757(7)所製備化合物(54mg)如詳述於實施例338之方式處理並藉由高效液相層析純化後提供[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(4mg)。
LC/MS t R 4.33分鐘；MS(ES+)m/z 641,643與645(M+H),321,322與323[(M+2H)/2]b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.98(br.s,1 H),10.12(br.s,1 H),8.75(app.br.s,1 H),8.72(s,1 H),8.51(s,0.5 H),7.97(d,1 H),7.90(d,1 H),7.81-7.76(m,2 H),7.74(d,1 H),6.01(s,1 H),5.94(s,1 H),5.69(dd,1 H),4.27-4.22(m,2 H),3.62-3.56(m,2 H),3.30(s,3 H),3.25(td,1 H),3.00(dd,1 H),2.54-2.45(obs.m,1 H),2.25-2.16(m,1 H).
實施例762：(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸
Figure TWI613199BD01783
由實施例334所製備化合物進行相同操作如實施例753→實施例754→實施例755→實施例8以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.59分鐘；MS(ES+)m/z 392與394(M+H)a.
實施例763(1)至實施例763(9)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例762所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例763(1)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用甲基[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)]。
LC/MS t R 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s,1 H),7.88(d,1 H),7.72(dd,1 H),7.64(d,1 H),7.61-7.51(m,2 H),7.50-7.37(m,2 H),7.26(br.s,1 H),6.16(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.73(s,3 H),3.39(td,1 H),3.01(ddd,1 H),2.69(qd,1 H),2.51-2.35(m,1 H).
實施例763(2)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯 基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例324所製備化合物。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 607(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s,1 H),7.89(d,1 H),7.73(dd,1 H),7.65(d,1 H),7.63-7.53(m,2 H),7.49-7.39(m,2 H),7.29(br.s,1 H),6.17(s,1 H),5.75(dd,1 H),4.30-4.21(m,2 H),3.70-3.61(m,2 H),3.48-3.35(m,4 H),3.02(ddd,1 H),2.71(qd,1 H),2.51-2.33(m,1 H).
實施例763(3)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例78所製備化合物。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s,1 H),7.89(d,1 H),7.73(dd,1 H),7.65(d,1 H),7.55-7.39(m,4 H),6.16(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.78-3.71(s,3 H),3.47-3.35(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.69(qd,1 H),2.46-2.20(m,4 H).
實施例763(4)：[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS t R 3.20分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.39(s,1 H),7.90(d,1 H),7.74(dd,1 H),7.66(d,1 H),7.58-7.36(m,4 H),6.17(s,1 H),5.71(dd,1 H),4.35-4.23(m,2 H),3.72-3.61(m,2 H),3.49-3.36(m,4 H),3.02(ddd,1 H),2.80-2.60(m,1 H),2.52-2.23(m,4 H).
實施例763(5)：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.86分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.27(s,1 H),8.10(s,1 H),7.79(d,1 H),7.70-7.60(m,2H),7.55(d,1 H),7.12(br.s,1 H),6.52(d,1 H),6.06(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.29(td,1 H),2.92(ddd,1 H),2.65-2.53(m,1 H),2.36-2.26(m,1 H).
實施例763(6)：甲酸-(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-{5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 2.81分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.38(s,1H),8.22(s,1 H),8.20(s,1 H), 7.94-7.87(m,2 H),7.73(dd,1 H),7.65(d,1 H),7.31(s,1 H),6.73(d,1 H),6.17(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.46-3.35(m,1 H),3.03(ddd,1 H),2.94(s,3 H),2.77-2.64(m,1 H),2.48-2.33(m,1 H).
實施例763(7)：甲酸-[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58-8.53(m,1 H),8.36(s,1 H),8.18(s,1 H),7.96-7.90(m,1 H),7.88(d,1 H),7.78-7.68(m,2 H),7.66-7.61(m,1 H),7.51(s,1 H),6.18(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.76(s,3 H),3.41(td,1 H),3.01(ddd,1 H),2.70(qd,1 H),2.45(tdd,1 H).
實施例763(8)：[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58(app.br.s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,1H),7.90(d,1 H),7.82-7.72(m,2 H),7.67(d,1 H),7.53(br.s,1 H),6.20(s,1H),5.79(dd,1 H),4.33-4.29(m,2 H),3.69-3.65(m,2H),3.48- 3.38(m,4 H),3.04(ddd,1 H),2.77-2.67(m,1 H),2.51-2.42(m,1 H).
實施例763(9)：甲酸-4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺(1：1)
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例119所製備化合物。過程中對應於實施例52的步驟，使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 533與535(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.37(s,1 H),8.35(br.s,1 H),7.92-7.83(m,3 H),7.77(d,2 H),7.72(dd,1 H),7.64(d,1 H),7.49(s,1 H),6.17(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.41(td,1 H),3.03(ddd,1 H),2.71(qd,1 H),2.49-2.39(m,1 H).
實施例764：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例763(5)所製備化合物(175mg)利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(162mg)。
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 565(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58(br.s,1 H),8.39(s,1 H),8.04(d,1 H),7.93-7.88(m,2 H),7.75(dd,1 H),7.69-7.64(m,1 H),7.44(br.s,1 H),6.19(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.79(s,3 H),3.48-3.38(m,1 H),3.05(ddd,1 H),2.79-2.68(m,1 H),2.51-2.41(m,1 H).
實施例765：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例763(5)所製備化合物(175mg)利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(116mg)。
LC/MS t R 3.38分鐘；MS(ES+)m/z 608(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58(br.s,1 H),8.39(s,1 H),8.04(d,1 H),7.94-7.88(m,2 H),7.75(dd,1 H),7.69-7.65(m,1 H),7.44(br.s,1 H),6.19(s,1 H),5.77(dd,1 H),4.34-4.31(m,2 H),3.69-3.67(m,2 H),3.48-3.38(m,4 H),3.05(ddd,1 H),2.73(qd,1 H),2.46(m,1 H).
實施例766(1)至實施例766(7)：
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例763(1)、763(2)、763(6)、763(7)、763(8)、764及765所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例766(1)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 4.22分鐘；MS(ES+)m/z 597(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1 H),9.81(s,1 H),8.77(s,1 H),7.96(d,1 H),7.85-7.80(m,1 H),7.77-7.74(m,1 H),7.62-7.58(m,2 H),7.57-7.52(m,2 H),6.15(s,1 H),5.58(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.24-3.15(m,1 H),2.86(ddd,1 H),2.66-2.57(m,1 H),2.23-2.15(m,1 H).
實施例766(2)：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基) 苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 4.22分鐘；MS(ES+)m/z 641(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.39(s,1 H),7.91(d,1 H),7.75(dd,1 H),7.69-7.63(m,3 H),7.55(d,2 H),6.20(s,1 H),5.70(dd,1 H),4.32-4.28(m,2 H),3.69-3.66(m,2 H),3.45-3.37(m,4 H),3.03(ddd,1 H),2.72(qd,1H),2.39(tdd,1 H).
實施例766(3)：(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-{4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.36(s,1 H),8.26(d,1 H),7.89(d,1 H),7.77-7.69(m,2 H),7.65(d,1 H),6.59(d,1 H),6.17(s,1 H),5.66(dd,1 H),3.37(qd,1 H),3.00(ddd,1 H),2.89(s,3 H),2.69(qd,1 H),2.37(tdd,1 H).
實施例766(4)：甲酸-[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯(1：1)
藉由使用高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供標題產物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 4.19分鐘；MS(ES+)m/z 598(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.69(s,1 H),8.39(s,1 H),8.37(s,1 H),8.02-7.94(m,2 H),7.90(d,1 H),7.77-7.71(m,1 H),7.66(d,1 H), 6.19(s,1 H),5.75(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.41-3.34(m,1 H),3.01(ddd,1 H),2.75-2.65(m,1 H),2.44-2.34(m,1 H).
實施例766(5)：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 4.17分鐘；MS(ES+)m/z 642(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.11(br.s,1 H),10.12(br.s,1 H),8.77(s,1 H),8.76(d,1 H),7.99-7.96(m,2 H),7.93-7.90(m,1 H),7.85-7.81(m,1 H),7.78-7.74(m,1H),6.13(s,1 H),5.67(dd,1 H),4.26-4.23(m,2 H),3.60-3.58(m,2H),3.30(s,3 H),3.21-3.13(m,1 H),2.90-2.82(m,1 H),2.61-2.55(m,1 H),2.19-2.12(m,1 H).
實施例766(6)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 4.05分鐘；MS(ES+)m/z 598(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.11(br.s,1 H),10.38(s,1 H),8.77(s,1 H),8.57(s,1 H),8.08-8.01(m,1 H),7.98-7.89(m,2 H),7.86-7.79(m,1 H),7.78-7.71(m,1 H),6.15(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.69(s,3 H),3.21(td,1 H),2.87(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.30-2.12(m,1 H).
實施例766(7)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 4.07分鐘；MS(ES+)m/z 642(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.12(br.s,1 H),10.39(s,1 H), 8.80-8.76(s,1 H),8.60-8.54(m,1 H),8.07-8.01(m,1 H),7.98-7.89(m,2 H),7.86-7.80(m,1 H),7.78-7.72(m,1 H),6.18-6.12(s,1 H),5.59(dd,1 H),4.30-4.17(m,2H),3.62-3.53(m,2 H),3.30-3.27(s,3H),3.25-3.14(m,1 H),2.87(ddd,1 H),2.61(qd,1 H),2.27-2.13(m,1 H).
實施例767：(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
實施例763(5)所製備化合物(160mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(60mg)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 541(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.39(s,1 H),8.23(d,1 H),7.91(d,1 H),7.82-7.73(m,2 H),7.67(d,1 H),6.67(dd,1 H),6.20(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.45-3.36(m,1 H),3.03(ddd,1 H),2.75-2.67(m,1 H),2.44-2.35(m,1 H).
實施例768：(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01784
-3-羧酸
Figure TWI613199BD01785
由實施例6所製備化合物進行相同操作如實施例7→實施例753→實施例754→實施例755→實施例8以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例7的步驟中，使用2- 胺基-5-甲基苯基硼酸頻那醇酯及二氯化1,1'-雙(二苯膦)鐵莘鈀(II)二氯甲烷複合物)。
LC/MS t R 1.63分鐘；MS(ES+)m/z 371與373(M+H)a.
實施例769(1)至實施例769(5)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例768所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例769(1)：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01786
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用[4-(溴乙醯基)-苯基]胺甲酸甲酯[J.Am.Chem.Soc.119(10),2453(1997)]。
LC/MS tR 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 542(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),7.57(d,2 H),7.49-7.47(m,2 H),7.47-7.42(m,3 H),7.23(s,1 H),6.13-6.10(m,2 H),5.79(dd,1 H),3.74(s,3 H),3.51-3.42(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.52-2.47(m,4 H).
實施例769(2)：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01787
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例324所製備化合物。
LC/MS tR 3.24分鐘；MS(ES+)m/z 586(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),7.57(br.s,2 H),7.49- 7.38(m,5 H),7.33-7.13(m,1 H),6.11(s,2H),5.79(dd,1 H),4.29-4.24(m,2 H),3.67-3.62(m,2 H),3.51-3.41(m,1 H),3.39(s,3 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.58(m,1 H),2.55-2.42(m,4 H).
實施例769(3)：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01788
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例78所製備化合物。
LC/MS tR 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 556(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.24(s,1 H),7.51-7.44(m,5 H),7.44-7.40(m,2 H),6.12(s,1 H),6.11(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.74(s,3 H),3.51-3.42(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.67-2.58(m,1 H),2.50(s,3 H),2.49-2.42(m,1 H),2.31(s,3 H).
實施例769(4)：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01789
基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS tR 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 600(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),7.52-7.38(m,7 H),6.14-6.08(m,2 H),5.77-5.71(m,1 H),4.29-4.25(m,2 H),3.67-3.62(m,2 H),3.52-3.42(m,1 H),3.39(s,3 H),3.10(ddd,1 H),2.65-2.57(m,1 H),2.50(s,3 H),2.49-2.41(m,1 H),2.31(br.s,3 H).
實施例769(5)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[2-(4- 氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01790
酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS tR 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 485(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),8.21(br.s,1 H),7.75(d,1 H),7.50-7.48(m,2 H),7.46(s,1 H),7.20(br.s,1 H),6.61(d,1 H),6.12(s,1 H),6.11(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.52-3.41(m,1 H),3.18-3.08(m,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.50(s,3 H),2.55-2.45(m,1 H).
實施例770：[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01791
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
實施例769(5)所製備化合物(140mg))利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(84mg)。
LC/MS tR 3.32分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H),272(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.55(br.s,1 H),8.22(s,1 H),8.01(d,1 H),7.87(d,1 H),7.46-7.49(m,2 H),7.45(br.s,1 H),7.39(br.s,1 H),6.11(s,2 H),5.79(dd,1 H),3.77(s,3 H),3.41-3.53(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.46-2.55(m,4 H).
實施例771：[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01792
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例769(5)所製備化合物(140mg))利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化 合物(98mg)。
LC/MS tR 3.32分鐘；MS(ES+)m/z 587(M+H),294(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.57(br.s,1 H),8.24(s,1 H),8.03(br.s,1 H),7.88(d,1 H),7.51-7.48(m,2 H),7.46(s,1 H),7.42(br.s,1 H),6.15-6.10(m,2 H),5.80(dd,1 H),4.34-4.29(m,2 H),3.69-3.65(m,2 H),3.53-3.44(m,1 H),3.40(s,3 H),3.13(ddd,1 H),2.70-2.60(m,1 H),2.51(s,3 H),2.57-2.47(m,1 H).
實施例772(1)至實施例772(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例769(1)及769(2)所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例772(1)：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01793
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS tR 4.29分鐘；MS(ES+)m/z 576(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.85(br.s,1 H),9.80(s,1 H),8.68(s,1 H),7.63-7.59(m,2 H),7.57-7.52(m,3 H),7.52-7.46(m,2H),5.98(s,1 H),5.86(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.68(s,3 H),3.31-3.25(m,1 H),3.04-2.96(m,1 H),2.57-2.53(m,1 H),2.45(s,3 H),2.23-2.16(m,1H).
實施例772(2)：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01794
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS tR 4.31分鐘；MS(ES+)m/z 620(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),7.63(d,2 H),7.53(d,2 H),7.50-7.48(m,2 H),7.47(s,1 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.73(dd, 1 H),4.30-4.27(m,2 H),3.67-3.64(m,2 H),3.51-3.42(m,1 H),3.40(s,3H),3.12(ddd,1H),2.69-2.60(m,1 H),2.51(s,3 H),2.44-2.37(m,1H).
實施例773(1)至實施例773(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例769(5)、770及771所製備化合物使用詳述於實施例44之方法合成。
實施例773(1)：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01795
酮
LC/MS tR 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.23(s,1 H),8.22(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.50-7.48(m,2 H),7.47(s,1 H),6.65(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.51-3.42(m,1 H),3.11(ddd,1 H),2.69-2.59(m,1 H),2.51(s,3 H),2.43-2.36(m,1 H).
實施例773(2)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01796
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸甲酯
LC/MS tR 4.14分鐘；MS(ES+)m/z 577(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58(d,1 H),8.23(s,1 H),8.05-8.02(m,1 H),8.00-7.96(m,1 H),7.49-7.47(m,2 H),7.46(s,1 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.78(s,3 H),3.52-3.43(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.61(m,1 H),2.50(s,3 H),2.44-2.37(m,1 H).
實施例773(3)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-甲基苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01797
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS tR 4.15分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H),311(M/2+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.58(d,1 H),8.23(s,1 H),8.07-8.03(m,1 H),8.00-7.97(m,1 H),7.50-7.48(m,2 H),7.47(s,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(dd,1 H),4.34-4.30(m,2 H),3.69-3.65(m,2 H),3.52-3.43(m,1 H),3.40(s,3 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.61(m,1 H),2.51(s,3 H),2.45-2.37(m,1 H).
實施例774：2-{4-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基}乙酸
Figure TWI613199BD01798
由2-(4-羥基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙酸甲酯[J.Het.Chem.,27(5),1401(1990)]進行相同操作如實施例6→實施例7→實施例8→實施例9以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.53分鐘；MS(ES+)m/z 713(2M+Na),691(2M+H),368(M+Na),346(M+H),318(M-N2+H)a.
實施例775：1-{[5-(4-胺基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
由實施例774所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例74以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：過程中對應於實施例51的步驟中，使用2-溴-1-(4-硝基苯基)乙-1-酮)。
LC/MS t R 2.87分鐘；MS(ES+)m/z 459(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.75(m,2 H),7.70(d,1 H),7.45-7.35(br.s,2 H),7.20-7.00(br.s,1 H),6.72(d,2 H),6.25(s,1 H),5.95(s,1 H),5.32(s,2 H),2.67(s,2 H),2.47(s,3 H).
實施例776：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
實施例775所製備化合物(232mg))利用氯甲酸2-甲氧基乙酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(70mg)。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 561(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1H),7.75-7.65(m,3 H),7.50-7.40(br.d,2 H),7.30-7.20(br.d,2 H),7.17-7.05(br.s,1 H),6.27(s,1 H),5.95(s,1 H),5.35(s,2 H),4.25(m,2 H),3.65(m,2 H),3.4(s,3 H),2.45(s,3 H).
實施例777(1)至實施例777(8)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例774所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52合成。
實施例777(1)：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例78所製備化合物。
LC/MS t R 3.06分鐘；MS(ES+)m/z 531(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1 H),9.70(m,1 H),9.60(br.s,1 H),7.82(m,3 H),7.50-7.35(m,4 H),6.05(s,1 H),5.95(s,1 H),5.10(s,2 H),3.15(s,3 H),2.55(s,3 H),2.30(s,3 H).
實施例777(2)：{4-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例481所製備化合物。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1 H),9.72(m,2 H),7.80(m,3 H),7.60-7.40(m,4 H),6.27(s,1 H),5.95(s,1 H),5.10(s,2 H),4.24(m,2 H),3.60(m,2 H),3.30(s,3 H),2.5(s,3 H),2.30(s,3 H).
實施例777(3)：1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例193所製備化合物。
LC/MS t R 2.68分鐘；MS(ES+)m/z 460(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1 H),9.68(s,1 H),8.24(s,1 H),8.07-7.72(m,3 H),7.65(d,1 H),7.26(s,1 H),6.41(d,1 H),6.02(s,2 H),5.96-5.70(m,2 H),5.13(s,2 H),3.32(d,3 H).
實施例777(4)：4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-1-({5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-2(1H)-吡啶酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例551所製備化合物。
LC/MS t R2.73分鐘；MS(ES+)m/z 474(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.32-8.22(br.s.,1 H),7.80-7.73(m,3 H),7.70(d,1 H),7.3-7.2(br.s,1 H),6.55(d,1 H), 6.29(s,1 H),6.00(s,1 H),5.34(s,2 H),2.89(s,3 H),2.50(s,3 H).
實施例777(5)：1-{[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例215所製備化合物。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 478(M+H),500(M+Na)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1 H),9.70(s,1 H),7.95(dd,1 H),7.80(m,3 H),7.05(s,1 H),6.35(d,1 H),6.27(s,2 H),6.05(s,1 H),5.70(s,1 H),5.16(s,2 H),3.30(s,3 H).
實施例777(6)：1-{[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例209所製備化合物。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 494(M+H),516(M+Na)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),9.70(s,1 H),7.95(d,1 H),7.80(m,3 H),7.40(s,1 H),6.50(d,1 H),6.33(s,2 H),6.08(s,1 H),5.90(s,1 H),5.17(s,2 H),3.30(s,3 H).
實施例777(7)：{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例712所製備化合物。
LC/MS t R 1.52分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)a
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(s,1 H),7.95(d,1 H),7.73(m,4 H),7.50(s,1 H),6.26(s,1 H),5.97(s,1 H),5.49(s,1 H), 5.34(s,2 H),3.76(s,3 H),2.49(s,3 H).
實施例777(8)：{6-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
過程中對應於實施例51的步驟，使用實施例713所製備化合物。
LC/MS t R 3.04分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),8.56(s,1 H),8.03-7.86(m,1 H),7.87-7.60(m,4 H),7.51(s,1 H),6.27(s,1 H),5.98(s,1 H),5.35(s,2H),4.37-4.16(m,2 H),3.82-3.62(m,2H),3.39(s,3H),2.49(s,3 H).
實施例778：{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸甲酯
實施例777(3)所製備化合物(30mg))利用氯甲酸甲酯根據實施例128之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(7mg)。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1 H),10.13(s,1 H),9.68(s,1 H),8.58(s,1 H),8.01(d,1 H),7.78(d,4 H),7.52(s,1 H),6.04(s,1 H),5.91(s,1 H),5.16(s,2 H),3.65(s,3 H),2.50(obs.s,3 H).
實施例779：{5-[2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例774所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例128→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註： 過程中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物。過程中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯)。
LC/MS t R 3.19分鐘；MS(ES+)m/z 562(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 10.15(br.s.,2 H),9.70(s,1 H),8.60(s,1H),8.02(d,1 H),7.79(m,4 H),7.52(br.s,1 H),6.08(s,1 H),5.92(s,1 H),5.20(s,2 H),4.22(m,2 H),3.58(m,2 H),3.30(s,3 H),2.50(obs.s,3 H).
實施例780(1)至實施例780(5)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例776、777(4)、777(7)、777(8)及779所製備化合物使用詳述於實施例338之方法合成。
實施例780(1)：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 4.08分鐘；MS(ES+)m/z 595(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.80(br.s,1H),9.86(s,1 H),9.70(s,1 H),7.80(m,3 H),7.55(dd,4 H),6.00(s,1 H),5.90(s,1 H),5.12(s,2 H),4.20(m,2 H),3.55(m,2 H),3.30(s,3 H),2.40(s,3 H).
實施例780(2)：1-({4-氯-5-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
LC/MS t R 3.00分鐘；MS(ES+)m/z 508(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1 H),8.29(s,1 H),7.80(m,3 H),7.63(m,1 H),6.71(m,1H ),6.52(d,1 H),6.03(s,1 H),5.94(s,1 H),5.15(s,2 H),2.80(s,3 H),2.45(s,3 H).
實施例780(3)：{6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸甲酯
LC/MS t R 4.01分鐘；MS(ES+)m/z 552(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1 H),9.98(s,1 H),9.70(s,1 H),8.71(s,1 H),7.98-7.91(m,1 H),7.87(d,1 H),7.81(m,3 H),6.00(s,1 H),5.93(s,1 H),5.17(s,2 H),3.69(s,3 H),2.38(s,3 H).
實施例780(4)：{6-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-3-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 4.03分鐘；MS(ES+)m/z 596(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1 H),10.09(s,1 H),9.70(s,1 H),8.73(d,1 H),7.99-7.91(m,1 H),7.87(d,1 H),7.81(m,3 H),6.00(s,1 H),5.93(s,1 H),5.17(s,2 H),4.30-4.16(m,2 H),3.65-3.52(m,2 H),3.28(s,3 H),2.38(s,3 H).
實施例780(5)：{5-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-吡啶基}胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 3.94分鐘；MS(ES+)m/z 596(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1 H),8.58(s,1 H),8.03(m,1 H),7.90(m,1 H),7.82(m,4 H),6.04(s,1 H),5.95(s,1 H),5.18(s,2 H),4.25(m,2 H),3.59(m,2 H),3.30(s,3 H),2.48(s,3 H).
實施例781(1)至實施例781(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係由實施例777(3)及777(5)所製備化合物使用詳述於實施例44之方法合成。
實施例781(1)：1-{[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 494(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1 H),9.70(s,1 H),8.19(d,1 H),7.97-7.70(m,3 H),7.62(d,1 H),6.49(d,1 H),6.17(s,2 H),6.01(d,1 H),5.93(s,1 H),5.11(s,2 H),2.45(m,3 H).
實施例781(2)：1-{[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]甲基}-4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2(1H)-吡啶酮
LC/MS t R 3.84分鐘；MS(ES+)m/z 512(M+H)b
1H NMR(250MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.79-7.64(m,4 H),6.45(m,1 H),6.23(s,1 H),5.97(s,1 H),5.28(s,2 H),2.69(s,2 H),2.45(s,3 H).
實施例782：N-胺甲醯基-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01799
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺
對實施例347所製備化合物(25mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻(26.2mg)、氰胺(3.1mg)及二異丙基乙胺(24.5μL)且混合物於室溫攪拌16小時。對反應混合物，添加濃鹽酸(1mL)且混合物於室溫攪拌24小時後溫熱至50℃且再攪拌16小時。反應混合物經冷卻至室溫，以水(6mL)稀釋且添加足夠的固體碳酸氫鈉以鹼化上清部份至pH 9。所得懸浮液以乙酸乙酯及丙-2-醇之1：1混合物萃取，合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌、乾燥及濃縮。濃縮而得之殘留物以二 氯甲烷研製，所得沉澱藉由過濾單離以獲得具有下述物理性質之標題化合物(5.3mg)。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.40(br.s,1 H),10.50(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.09(d,1 H),7.91(br.s,1 H),7.84-7.75(m,3 H),7.60(s,1 H),7.33(br.s,1 H),7.28(d,1 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.60(d,1 H),3.36-3.26(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.57-2.49(obs.m,1 H),2.39-2.27(m,1 H).
實施例783：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[5-(甲磺醯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01800
酮
由5-甲磺醯基噻吩-2-羧酸進行相同操作如實施例234→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.61分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.21(br.s,1 H),8.62(s,1 H),7.62(dd,1 H),7.59(d,1 H),7.55(d,1 H),7.52(d,1 H),7.27(obs.s,1 H),7.20(d,1 H),6.28(s,1 H),5.83(d,1 H),5.81(br.s,1 H),3.51-3.40(m,1 H),3.31-3.22(m,1 H),3.18(s,3 H),3.05(dd,1 H),2.59-2.45(m,1 H).
實施例784：(3S)-3-{4-氯-5-[5-(甲磺醯基)-2-噻吩基]-1H-咪唑-2-基}-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01801
酮
實施例783所製備化合物(100mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(60mg)。
LC/MS t R 3.91分鐘；MS(ES+)m/z 596與598(M+Na),574與576(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 12.35(br.s,1 H),8.71(s,1 H),7.68- 7.60(m,2 H),7.57(d,1 H),7.56-7.52(m,1 H),7.05(app.br.s,1 H),6.32(s,1 H),5.95(s,1 H),5.84(d,1 H),3.64-3.52(m,1 H),3.22(s,3 H),3.10(dd,1 H),2.85(app.br.s,1 H),2.65-2.52(m,1 H).
實施例785：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01802
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲磺醯基)-2-噻吩甲醯胺
實施例347所製備化合物(62mg)使用甲磺醯胺替代N-(2-羥基乙基)嗎啉如詳述於實施例355之方式處理，藉由使用高效液相層析進行純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]，以提供具有下述物理性質之標題化合物(11mg)。
LC/MS t R 3.47分鐘；MS(ES+)m/z 583(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.78-7.72(m,3 H),7.71-7.67(m,1 H),7.45(s,1 H),7.29(d,1 H),6.13(s,1 H),6.10(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.33(s,3 H),3.12(ddd,1 H),2.69-2.60(m,1 H),2.53-2.45(m,1 H).
實施例786：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01803
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲磺醯基)-2-噻吩甲醯胺
實施例785所製備化合物(26mg)如詳述於實施例338之方式處理，藉由使用高效液相層析進行純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]，以提供具有下述物理性質之標題化合物(4.5mg)。
LC/MS t R 3.91分鐘；MS(ES+)m/z 617與619(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1 H),7.82(d,1 H),7.78-7.72 (m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.40(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.70(dd,1 H),3.49-3.39(m,1 H),3.33(s,3 H),3.12(ddd,1 H),2.71-2.61(m,1 H),2.42-2.34(m,1 H).
實施例787：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01804
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸
由實施例662所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：過程中對應於實施例51的步驟中，使用5-(2-溴乙醯基)呋喃-2-羧酸甲酯[專利US2007/265265])。
LC/MS t R 3.20分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.02(br.s,1 H),12.44(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.84-7.76(m,3 H),7.50(d,1 H),7.21(d,1 H),6.63(d,1 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.31-3.28(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.56-2.52(m,1 H),2.33-2.24(m,1 H).
實施例788：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01805
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠醯胺
實施例787所製備化合物(40mg)如詳述於實施例114之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(16mg)。
LC/MS t R 3.07分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71-7.66(m,1 H),7.53(br.s,1 H),7.16(d,1 H),6.70(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.48-3.39(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.51-2.40(m,1 H).
實施例789：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01806
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-糠醯胺
實施例787所製備化合物(40mg)使用甲胺鹽酸鹽替代氯化銨如詳述於實施例114之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(19mg)。
LC/MS t R 3.18分鐘；MS(ES+)m/z 502(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.38(s,1 H),7.77-7.72(m,2 H),7.71-7.67(m,1 H),7.52(br.s,1 H),7.10(d,1 H),6.68(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.48-3.39(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.92(s,3 H),2.66(qd,1 H),2.52-2.40(m,1 H).
實施例790：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01807
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸
實施例787所製備化合物(50mg)使用詳述於實施例338之方法處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(30mg)。
LC/MS t R 3.81分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.53(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.82(d,1 H),7.81-7.80(m,2 H),7.25(d,1 H),6.82(d,1 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.27-3.23(m,1 H),2.99(ddd,1 H),2.56-2.52(m,1 H),2.17(dd,1 H).
實施例791：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01808
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠醯胺
實施例790所製備化合物(60mg)如詳述於實施例114之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(9mg)。
LC/MS t R 3.64分鐘；MS(ES+)m/z 523(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.76-7.72(m,2 H),7.71- 7.67(m,1 H),7.23(d,1 H),6.84(d,1 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.12(ddd,1 H),2.70-2.61(m,1 H),2.42(tdd,1 H).
實施例792：甲酸-5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01809
基}-1H-咪唑-5-基)-N-甲基-2-糠醯胺(1：1)
實施例790所製備化合物(60mg)使用甲胺鹽酸鹽替代氯化銨如詳述於實施例114之方式處理，藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(12mg)。
LC/MS t R 3.76分鐘；MS(ES+)m/z 537(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),8.13(br.s,1H),7.77-7.72(m,2 H),7.72-7.66(m,1 H),7.17(d,1 H),6.83(d,1 H),6.14(s,1 H),6.11(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.20-3.07(m,1 H),2.94(s,3 H),2.73-2.59(m,1 H),2.43(tdd,1 H).
實施例793：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01810
-3-基]-1H-咪唑-5-基}呋喃-2-羧酸第三丁酯
由4-溴呋喃-2-羧酸第三丁酯[專利EP1489077,2004]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.81分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H),490(M-C(CH3)3+H)a.
實施例794：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01811
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸鹽酸鹽
實施例793所製備化合物(100mg)如詳述於實施例363之方式 處理以提供具有下述物理性質之標題化合物呈鹽酸鹽(17.7mg)。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.46(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.40(br.s,1 H),7.89(br.s,1 H),7.86-7.80(m,2 H),7.72(d,1 H),7.68(s,1 H),6.05(s,1 H),6.01(s,1 H),5.77(dd,1 H),3.34-3.28(m,1 H),3.12-3.04(m,1 H),2.72-2.62(m,1 H),2.38-2.29(m,1 H).
實施例795：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01812
基}-1H-咪唑-5-基)-2-糠酸-羧酸(1：1)
由實施例793所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例363藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 3.70分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.19(s,1 H),8.18(s,0.5 H),7.83-7.77(m,3 H),7.48(s,1 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.34-3.23(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.58-2.48(m,1 H),2.23-2.14(m,1 H).
實施例796：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01813
基}-1H-咪唑-5-基)-3-糠酸2-甲基-2-丙酯
由5-溴呋喃-3-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 4.22分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H),490(M-C(CH3)3+H),462(M-N2-C(CH3)3+H)b
1H NMR(250 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.98(s,1 H),7.76-7.68(m,3 H),7.30(s,1 H),6.80(s,1 H),6.12(s,1 H),6.09(s,1 H),5.76(dd,1 H),3.51-3.38(m,1 H),3.17-3.04(m,1 H),2.70-2.57(m,1 H),2.50-2.40(m,1 H),1.55(s,9 H).
實施例797：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01814
基}-1H-咪唑-5-基)-3-糠酸-羧酸(1：1)
實施例796(135mg)所製備化合物如詳述於之方式處理實施例363藉由高效液相層析純化後[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(62.6mg)。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.18(app.s,2 H),7.83-7.78(m,3 H),7.36(br.s,1 H),6.67(br.s,1 H),5.98(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(dd,1 H),3.39-3.30(m,1 H),3.00(dd,1 H),2.54-2.44(obs.m,1 H),2.32-2.25(m,1 H).
實施例798：2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01815
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-
Figure TWI613199BD01816
唑-4-羧酸
由2-乙醯基-1,3-
Figure TWI613199BD01817
唑-4-羧酸乙酯[專利WO2010/143116]進行相同操作如實施例361→實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 491(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.73(br.s,1 H),9.71(s,1 H),8.56(br.s,1 H),8.20(s,0.5 H),7.84-7.72(m,4 H),6.00(s,1 H),5.92(s,1 H),5.64(d,1 H),3.40-3.29(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.58-2.47(obs.m,1 H),2.32-2.22(m,1 H).
實施例799：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01818
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸
由5-(2-溴乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯[Chem.Pharm.Bull.,46(4),559(1998)]進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例622所製備化合物)。
LC/MS t R 3.02分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.04(br.s,1 H),11.57(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.19(s,0.5 H),7.85-7.75(m,3 H),7.50(br.s,1 H),6.71(dd,1 H),6.33(br.s,1 H),5.96(s,1 H),5.94(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.47-3.28(obs.m,1 H),3.05-2.91(m,1 H),2.56-2.39(obs.m,1 H),2.38-2.20(m,1 H).
實施例800：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01819
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸
由4-(2-氯乙醯基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物。 (註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 2.74分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.53-11.33(m,2 H),9.69(s,1 H),7.83-7.74(m,3 H),7.28-6.77(m,3 H),5.95(s,1 H),5.93(s,1 H),5.57(d,1 H),3.42-3.31(m,1 H),2.97(dd,1 H),2.51-2.42(m,1 H),2.26(app.br.s,1 H).
實施例801：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01820
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡咯-3-羧酸-羧酸(1：1)
由5-溴-1H-吡咯-3-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物呈甲酸鹽。
LC/MS t R 2.85分鐘；MS(ES+)m/z 489(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(br.s,1 H),11.40(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.24(s,0.5 H),7.83-7.80(m,3 H),7.31-7.18(m,2 H),6.50(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.40-3.30(obs.m,1 H),2.98(dd,1 H),2.52-2.43(obs.m,1 H),2.33(app.br.s,1 H).
實施例802：5-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01821
-3-基]-1H-咪唑-5-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸第三丁酯
由5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸進行相同操作如實施例378→ 實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 4.08分鐘；MS(ES+)m/z 559(M+H),503(M-C(CH3)3+H)b
實施例803：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01822
酮
實施例802所製備化合物(135mg)如詳述於實施例363之方式處理並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(42.9mg)。
LC/MS t R 3.02分鐘；MS(ES+)m/z 459(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.36(s,1 H),7.76-7.71(m,2 H),7.68(d,1 H),7.12(s,1 H),6.73(t,1 H),6.28(dd,1 H),6.13(s,1 H),6.10(d,1 H),6.07(dd,1 H),5.79(dd,1 H),3.67(s,3 H),3.43-3.36(m,1 H),3.13(ddd,1 H),2.72-2.63(m,1 H),2.45(tdd,1 H).
實施例804：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01823
基}-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
對實施例802所製備化合物(35mg)之經冷卻(0℃)二氯甲烷(12.6mL)溶液添加1 M氯化鈦(IV)於二氯甲烷(0.63mL)之溶液，混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。反應混合物經冷卻至0℃，添加1 M鹽酸(12.6mL)且混合物於經由Celite®墊過濾前激烈攪拌5分鐘。濾餅依序以水(30mL)、丙-2-醇(50mL)及二氯甲烷(50mL)洗滌。分離雙相濾液之有機層且水相之pH藉由添加固體碳酸氫鈉調整至2至3。以丙-2-醇及二氯甲烷之1：1混合物萃取，合併有機層，以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由高效夜相層析純 化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(14.9mg)。
LC/MS t R 3.11分鐘；MS(ES+)m/z 503(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.30(br.s,1 H),9.67(s,1 H),7.86-7.73(m,3 H),7.32(br.s,1 H),6.79(d,1 H),6.21(app.br.s,1 H),5.95(app.s,2 H),5.63(d,1 H),3.98(br.s,3 H),3.51-3.17(0bs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.55-2.44(obs.m,1 H),2.35-2.26(m,1 H).
實施例805：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01824
酮
由3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸[Chem.Ber.,109,268(1976)1進行相同操作如實施例234→實施例51→實施例52藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.02分鐘；MS(ES+)m/z 476(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.76-7.70(m,2 H),7.68(d,1 H),7.26(br.s,1 H),6.13(s,1 H),6.08(s,1 H),5.78(dd,1 H),5.69(s,1 H),3.75(s,3 H),3.43(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.68-2.57(m,1 H),2.52-2.42(m,1 H).
實施例806：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01825
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸乙酯
由2-(4-溴噻吩-2-基)乙酸乙酯[專利US6184245,2001]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.33分鐘；MS(ES+)m/z 548(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.05(br.s,1 H),8.62(s,1 H),7.63(dd,1 H),7.56(d,1 H),7.54(d,1 H),7.35(br.s,1 H),7.14(s,1 H),7.08(s,1 H),6.31(s,1 H),5.86(d,1 H),5.78(s,1 H),4.21(q,2 H),3.83(s,2 H),3.55-3.45(m,1 H),3.35-3.26(m,1 H),3.04(dd,1 H),2.56-2.45(m,1 H),1.30(t,3 H).
實施例807：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01826
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸-羧酸(1：1)
實施例806所製備化合物(75mg)如詳述於實施例342之方式處理並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(52.7mg)。
LC/MS t R 2.90分鐘；MS(ES+)m/z 520(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.61(br.s,1 H),12.01(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.15(s,1 H),7.84-7.76(m,3 H),7.34(br.s,1 H),7.30(br.s,1 H),7.20(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.60(d,1 H),3.80(s,2 H),3.40-3.20(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.48(obs.m,1 H),2.33(app.br.s,1 H).
實施例808：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01827
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸乙酯
實施例806所製備化合物(153mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(92mg)。
LC/MS t R 4.44分鐘；MS(ES+)m/z 604與606(M+Na),582與584(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.23(br.s,1 H),8.49(s,1 H),7.55(dd, 1 H),7.48-7.44(m,2 H),7.35(s,1 H),7.11(s,1 H),6.26(s,1 H),5.73(d,1 H),5.67(s,1 H),4.13(q,2 H),3.75(s,2 H),3.40-3.31(m,1 H),3.10(dd,1 H),2.93(dd,1 H),2.44-2.33(m,1 H),1.23(t,3 H).
實施例809：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01828
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]乙酸鹽酸鹽
實施例808所製備化合物(50mg)如詳述於實施例342之方式處理，進行反應混合物的濃縮，以提供具有下述物理性質之標題化合物呈鹽酸鹽(48.5mg)。
LC/MS t R 3.86分鐘；MS(ES+)m/z 554與556(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.00(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.91-7.74(m,3 H),7.64(s,1 H),7.39(s,1 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.55(dd,1 H),3.87(s,2 H),3.34-3.21(m,1 H),2.98(dd,1 H),2.58-2.47(obs.m,1 H),2.18(app.t,1 H).
實施例810：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01829
基}-1H-咪唑-5-基)苯磺醯胺
由4-(2-溴乙醯基)苯-1-磺醯胺[專利WO2009/009122]進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.05分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.88(d,2 H),7.84-7.78(m,3 H),7.77(d,2 H),7.70(d,1 H),7.30(br.s,2 H),5.99(s,1 H),5.97(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.42-3.32(m,1 H),3.02(dd,1 H),2.58-2.49(m,1 H),2.38-2.31(m,1 H).
實施例811：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01830
基}-1H-咪唑-5-基)苯磺醯胺
實施例810所製備化合物(70mg)如詳述於實施例338之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(31mg)。
LC/MS t R 3.69分鐘；MS(ES+)m/z 569與571(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.37(s,1 H),7.96(d,2 H),7.86(d,2 H),7.75-7.71(m,2 H),7.70-7.66(m,1 H),6.13(s,1 H),6.11(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.50-3.40(m,1 H),3.12(ddd,1 H),2.66(qd,1 H),2.43-2.36(m,1 H).
實施例812：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01831
基}-1H-咪唑-5-基)苯磺醯胺
由3-(2-溴乙醯基)苯-1-磺醯胺[Chem.Pharm.Bull.,30(11),4092(1982)]進行相同操作如實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.09分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.27(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.14(s,1 H),7.88(d,1 H),7.82-7.73(m,3 H),7.65-7.43(m,3 H),7.35(s,2 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.49-3.38(m,1 H),3.09-2.92(m,1 H),2.62-2.52(m,1 H),2.43-2.28(m,1 H).
實施例813：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD01832
二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01833
酮
由3-(4-溴苯基)-4,5-二氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD01834
二唑-5-酮進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.29分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.91(br.s,1 H),12.32(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.89(d,2 H),7.84-7.75(m,5 H),7.71(s,1 H),5.98(s,1 H),5.96(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.44-3.33(obs.m,1 H),3.01(dd,1 H),2.59-2.48(obs.m,1 H),2.38-2.30(m,1 H).
實施例814：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD01835
二唑-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01836
酮
由3-(3-溴苯基)-4,5-二氫-1,2,4-
Figure TWI613199BD01837
二唑-5-酮進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.34分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.94(br.s,1 H),12.25(br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.14(s,1 H),7.93(d,1 H),7.85-7.74(m,3 H),7.66-7.46(m,3 H),5.99(s,1 H),5.95(s,1 H),5.64(dd,1 H),3.53-3.28(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.59-2.28(obs.m,2 H).
實施例815：2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-1,3-二氧雜環戊烷
1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0g)及2-氯乙醇(0.79mL)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)及四氫呋喃(2mL)之經激烈攪拌溶液經冷卻至-60℃且歷時20分鐘滴加第三丁醇鉀(1.33 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液。反應混合物於-60℃攪拌90分鐘隨後添加飽和氯化銨水溶液(10mL)。進行溫熱至室溫，添加水(5mL)接著添加飽和生理鹽水(5mL)且混合物萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以水洗滌二次且以飽和生理鹽水洗滌一次，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析 純化(0至40%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.54(d,2 H),7.49(d,2 H),4.33-4.24(m,2 H),4.13-4.04(m,2 H).
實施例816：(3S)-7-(2-胺基-5-氯苯基)-3-(5-{4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧雜環戊-2-基]苯基}-1H-咪唑-2-基)-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01838
-5-酮
由實施例815所製備化合物進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例40以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 1.89分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)a
實施例817：(3S)-7-(2-胺基-5-氯苯基)-3-{5-[4-(三氟乙醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01839
-5-酮
對實施例816所製備化合物(131mg)之經冷卻(0℃)二氯甲烷(6.8mL)溶液添加1M三溴化硼於二氯甲烷(1.33mL)之溶液且混合物於0℃攪拌1小時後溫熱至室溫且攪拌16小時。對經冷卻(0℃)之反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著以二氯甲烷萃取。合併之二氯甲烷層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至15%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(50mg)。
LC/MS t R 1.57分鐘；MS(ES+)m/z 517(M+H2O+H)a
實施例818：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(三氟乙醯基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01840
酮
實施例817所製備化合物(67.9mg)如詳述於實施例24之方式 處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(60.1mg)。
LC/MS t R 4.31分鐘；MS(ES+)m/z 570(M+H2O+H),552(M+H)g
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.74-7.66(m,5 H),7.59(d,2 H),7.38(s,1 H),6.13(s,1 H),6.09(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.45(td,1 H),3.11(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.53-2.44(m,1 H).
實施例819：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-{5-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01841
酮
對實施例818所製備化合物(32mg)之甲醇(3.2mL)溶液添加硼氫化鈉(5.1mg)且混合物於室溫攪拌1小時。進行濃縮，殘留物懸浮於飽和氯化銨水溶液(5mL)且萃取至乙酸乙酯。合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥及濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於二氯甲烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(25.3mg)。
LC/MS t R 3.30分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)b
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 9.35(s,1 H),7.79-7.57(m,5 H),7.47(app.br.s,2 H),7.43-7.20(m,1 H),6.12(s,1 H),6.08(s,1 H),5.79(d,1 H),5.07-4.96(m,1 H),3.51-3.38(m,1 H),3.10(ddd,1 H),2.64(qd,1 H),2.56-2.34(m,1 H).
實施例823：[3-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01842
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙酸
實施例345所製備化合物(150mg)使用詳述於實施例338之方法處理藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質的標題化合物呈甲酸鹽(10mg)。
LC/MS t R 3.22分鐘；MS(ES+)m/z 548與550(M+H)b
NMR分析顯示2：1比例之構型異構物
主要構型異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.20(br.s,1 H),9.76(s,1 H),8.21(app.s,1 H),7.91-7.82(m,2 H),7.79(s,1 H),7.66-7.39(m,3 H),7.35-7.20(m,1 H),7.13-7.03(m,1 H),6.29(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.55(s,2 H),3.36-3.25(m,1 H),3.18-3.05(m,1 H),2.66-2.54(m,1 H),2.35(app.br.s,1 H).
次要構型異構物：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.67(very br.s,1 H),9.70(s,1 H),8.22(app.s,1 H),7.91-7.82(m,2 H),7.72(s,1 H),7.66-7.39(m,3 H),7.35-7.20(m,1 H),7.13-7.03(m,1 H),6.34(s,1 H),5.72(dd,1 H),3.65(s,2 H),3.36-3.25(m,1 H),3.18-3.05(m,1 H),2.66-2.54(m,1 H),2.35(app.br.s,1 H).
實施例824：{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01843
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸2-甲基-2-丙酯
由2-[(4-溴苯基)硫基]乙酸第三丁酯[專利US2004/010019]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.89分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+H)b
1H NMR(250 MHz,DMSO-d6)δ 12.15(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.78-7.74(m,3 H),7.66(d,2 H),7.53(s,1 H),7.31(d,2 H),5.97(s,1 H),5.96(s,1 H),5.61(d,1 H),3.71(s,2 H),3.49-3.31(obs.m,1 H),3.08-2.89(m,1 H),2.60-2.41(obs.m,1 H),2.42-2.25(m,1 H),1.33(s,9 H).
實施例825：{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01844
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸
實施例824所製備化合物(235mg)如詳述於實施例363之方式處理並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(104mg)。
LC/MS t R 3.13分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.12(br.s,1 H),9.68(s,1 H),7.83-7.76(m,3 H),7.64(d,2 H),7.50(s,1 H),7.29(d,2 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.74(s,2 H),3.44-3.30(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.53-2.44(obs.m,1 H),2.38-2.30(m,1 H).
實施例826：2-[(3-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01845
-3-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)硫基]乙酸第三丁酯
由2-[(3-溴苯基)硫基]乙酸第三丁酯[J.Med.Chem.,47(1),18(2004)]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 1.92分鐘；MS(ES+)m/z 602(M+H)a.
實施例827：{[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01846
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸
實施例826所製備化合物(80mg)如詳述於實施例363之方式處理並藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(40mg)。
LC/MS t R 3.14分鐘；MS(ES+)m/z 546(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(br.s,1 H),9.69(s,1 H),7.85-7.76(m,3H),7.64(app.s,1 H),7.58-7.44(m,2 H),7.33-7.23(m,1 H),7.18-7.10(m,1 H),5.97(s,1 H),5.94(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.79(s,2 H),3.43-3.30(obs.m,1 H),3.00(dd,1 H),2.57-2.49(obs.m,1 H),2.41-2.29(m,1 H).
實施例828：{[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01847
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]硫基}乙酸
由實施例826所製備化合物進行相同操作如實施例338→實施例363藉由高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 4.02分鐘；MS(ES+)m/z 580與582(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.08(br.s,1 H),9.71(s,1 H),7.85-7.77(m,3 H),7.64(app.s,1 H),7.53(d,1 H),7.41(t,1 H),7.28(d,1 H),5.98(s,1 H),5.94(s,1 H),5.57(dd,1 H),3.83(s,2 H),3.35-3.23(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.59-2.48(obs.m,1 H),2.24-2.17(m,1 H).
實施例829：{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01848
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸2-甲基-2-丙酯
由2-[(4-溴苯基)胺基]乙酸第三丁酯[專利WO2004/113279]進行相同操作如實施例90→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.40分鐘；MS(ES+)m/z 585(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.96(br.s,1 H),8.57(s,1 H),7.61(dd,1 H),7.54(d,1 H),7.51(d,1 H),7.42(app.br.s,2 H),7.07(s,1 H),6.60(d,2 H),6.32(s,1 H),5.85(d,1 H),5.71(s,1 H),4.36(br.s,1 H),3.82(s,2 H),3.53-3.40(m,1 H),3.39-3.28(m,1 H),3.01(dd,1 H),2.52-2.40(m,1 H),1.50(s,9 H).
實施例830：{[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01849
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸鹽酸鹽
對實施例829所製備化合物(25.6mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01850
烷(1.5mL)溶液添加濃鹽酸(40μL)且混合物於室溫攪拌7小時。進行濃縮，殘留物以二氯甲烷研製且藉由過濾收集所得沉澱以提供具有下述物理性質之標題化合物(20mg)。
LC/MS t R 1.66分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)e
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 14.68(br.s,1 H),14.51(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.84-7.79(m,3 H),7.71(d,1 H),7.53(d,2 H),6.68(d,2 H),6.06(d,1 H),6.01(s,1 H),5.80(dd,1 H),3.87(s,2 H),3.32-3.23(m,1 H),3.14-3.05(m,1 H),2.74-2.65(m,1 H),2.38-2.29(m,1 H).
實施例831：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01851
-3-基]-1H-咪唑-5-基}噻吩-2-甲醯胺
Figure TWI613199BD01852
實施例363所製備化合物(20mg)如詳述於實施例114之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(16mg)。
LC/MS t R 1.36分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)a.
實施例832：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01853
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲腈
對實施例831所製備化合物(16mg)之吡啶(0.5mL)溶液添加甲磺醯氯(2.45μL)。混合物於室溫攪拌20小時後，溫熱至50℃且攪拌7小時。反應經冷卻至室溫，再次添加甲磺醯氯(4.90μL)且混合物於室溫攪拌16小時。進行濃縮，殘留物溶解於甲醇(0.5mL)，以濃氨水溶液(12.3μL)處理且於室溫攪拌5日。進行濃縮，殘留物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液且萃取至二氯甲烷及甲醇之9：1混合物。乾燥與濃縮合併之有機層且殘留物藉由使用高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(8mg)。
LC/MS t R 3.60分鐘；MS(ES+)m/z 487(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.24(br.s,1 H),9.68(s,1 H),8.20(s,1 H),7.97(s,1 H),7.85-7.73(m,3 H),7.48(s,1 H),5.96(s,1 H),5.95(s,1 H),5.61(d,1 H),3.38-3.28(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.53-2.44(obs.m,1 H),2.35-2.25(m,1 H).
實施例833：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01854
基}-1H-咪唑-5-基)-N-(甲磺醯基)-2-噻吩甲醯胺
對實施例363(170mg)所製備化合物經冷卻(0℃)之四氫呋喃(2.5 mL)懸浮液依序添加三乙胺(159μL)接著添加氯甲酸異丁酯(95.9μL)且混合物於室溫攪拌2小時。進行冷卻至0℃，添加甲磺醯胺(164mg)及三乙胺(93.7μL)於四氫呋喃(2.5mL)之溶液。然 後添加4-二甲胺基吡啶(40.8mg)且於室溫持續攪拌16小時。對反應混合物，添加濃氨水溶液(125μL)且混合物於室溫再攪拌1小時後濃縮。殘留物懸浮於1 M鹽酸(5mL)且萃取至二氯甲烷及甲醇之9：1混合物。水層以氯仿及丙-2-醇之9：1混合物再多萃取二次，合併之有機層乾燥及濃縮。殘留物藉由高效夜相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]然後由二氯甲烷研製進一步純化，所得沉澱藉由過濾單離以獲得標題化合物(11.5mg)。濃縮濾液且藉由與氘化氯仿共沸移除殘餘的2-甲基-丙-1-醇以提供第二批次之具有下述物理性質之標題化合物(13mg)。
LC/MS t R 3.15分鐘；MS(ES+)m/z 583(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.03-11.93(m,2 H),9.69(s,1 H),8.22(s,1 H),7.87(s,1 H),7.82-7.74(m,3 H),7.31(br.s,1 H),5.97(s,1 H),5.95(s,1 H),5.62(dd,1 H),3.44-3.28(obs.m,1 H),3.27(s,3 H),3.01(dd,1 H),2.56-2.48(obs.m,1 H),2.34(app.br.s,1 H).
實施例834：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01855
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸
由4-溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯[Tetrahedron Lett.,42(50),8797(2001)]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例8→實施例55→實施例24，並由二氯甲烷研製後，提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例11所製備化合物)。
LC/MS t R 3.34分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.30(br.s,1 H),12.26(br.s,1 H), 9.68(s,1 H),7.85-7.78(m,3 H),7.77(s,1 H),7.29(s,1 H),5.96(app.s,2 H),5.63(dd,1 H),3.38-3.27(obs.m,1 H),2.99(dd,1 H),2.53-2.47(obs.m,1 H),2.35-2.28(m,1 H).
實施例835：4-{2-[(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01856
-3-基]-1H-咪唑-5-基}-3-氟吡啶-2-羧酸第三丁酯
由4-氯-3-氟吡啶-2-羧酸[Eur.J.Org.Chem.,10,2116(2005)]進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.00分鐘；MS(ES+)m/z 575(M+H),519(M-C(CH3)3+H)+；447(M-CO2C(CH3)3-N2+H)a.
實施例836：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01857
基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-吡啶羧酸
對實施例835所製備化合物(102mg)之1,4-二
Figure TWI613199BD01858
烷(4.2mL)溶液添加6 M鹽酸(4.2mL)且混合物於60℃加熱1小時。進行濃縮，殘留物藉由高效夜相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液)中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(33.1mg)。
LC/MS t R 3.16分鐘；MS(ES+)m/z 519(M+H),447(M-CO2-N2+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.52(br.s,1 H),12.63(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.41(d,1 H),8.04(t,1 H),7.86-7.75(m,3 H),7.69(d,1 H),5.98(app.s,2 H),5.77-5.58(m,1 H),3.37-3.25(obs.m,1 H),3.02(dd,1 H),2.59-2.45(m,1 H),2.39-2.28(m,1 H).
實施例837：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01859
基}-1H-咪唑-5-基)-3-噻吩羧酸鹽酸鹽
由4-溴噻吩-3-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物呈鹽酸鹽。
LC/MS t R 3.37分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 14.34(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.46(d,1 H),7.96(d,1 H),7.84(dd,1 H),7.82(d,1 H),7.79(s,1 H),7.71(d,1 H),6.06-6.04(m,1 H),6.03-6.01(m,1 H),5.82(dd,1 H),3.26(td,1 H),3.14-3.05(m,1 H),2.76-2.66(m,1 H),2.33-2.21(m,1 H).
實施例838(1)及838(2)：噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-甲酯及4-(甲氧基羰基)噻吩-2-羧酸
4-溴噻吩-2-羧酸第三丁酯[J.Med.Chem.,55(12),5982,supporting information(2012)](1.0 g)如詳述於實施例673之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物。
實施例838(1)：309mg
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.22(d,1 H),8.07(d,1 H),3.89(s,3 H),1.59(s,9 H).
實施例838(2)：363mg
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.35(d,1 H),8.27(d,1 H),3.91(s,3 H).
實施例839：5-[(第三丁氧基)羰基]噻吩-3-羧酸
對stirred溶液實施例838(1)所製備化合物(305mg)於四氫呋喃(12.8mL)及水(12.8mL)之經攪拌溶液添加氫氧化鋰單水合物(63.1mg)且混合物於室溫攪拌5小時。對反應混合物，添加水(20mL)及第三丁基甲基醚(30mL)且分離相。有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液(30mL)洗滌，然後合併水層且以2 M鹽酸處理直到達pH 1至2。水性懸浮液以乙酸乙酯萃取，合併之有機層以飽和生理鹽水洗滌，乾燥並濃縮以提供具有下述物理性質之標題化合物(269mg)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.04(br.s,1 H),8.51(d,1 H),7.87(d,1 H),1.53(s,9 H).
實施例840：4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01860
基}-1H-吡咯-2-基)-2-噻吩羧酸
由實施例839所製備化合物進行相同操作如實施例676→實施例665→實施例666→實施例667→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例665的步驟中，使用實施例617所製備化合物)。
LC/MS t R 3.94分鐘；MS(ES+)m/z 505(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.08(br.s,1 H),11.22(br.s,1 H),9.70(s,1 H),7.97(d,1 H),7.84-7.73(m,4 H),6.32(t,1 H),6.00(s,1 H),5.92(s,1 H),5.67(d,1 H),5.62(t,1 H),3.13(td,1 H),2.94(dd,1 H),2.55-2.41(obs.m,1 H),2.18(dd,1 H).
實施例841：4-氰基噻吩-2-羧酸乙酯
對4-溴噻吩-2-羧酸乙酯[專利US2012/022123]之N,N-二甲基甲醯胺(75mL)溶液(4.98 g)添加氰化銅(I)(2.09g)且混合物於150℃加熱9.5小時。反應混合物經冷卻至室溫，以乙酸乙酯(350mL)稀釋且以水(200mL)及2 M氨水溶液(200mL)洗滌。乾燥有機層，濃縮且殘留物藉由管柱層析純化(0至20%乙酸乙酯於庚烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(2.39 g)。
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.07(d,1 H),7.93(d,1 H),4.39(q,2 H),1.39(t,3 H).
實施例842：4-胺甲亞胺基噻吩-2-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01861
所製備化合物實施例841(1.79 g)如詳述於之方式處理實施例237以提供，由水(15mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)之混合物研製後，具有下述物理性質之標題化合物(1.08 g)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,1 H),8.18(d,1 H),7.36(br.s,3 H),4.31(q,2 H),1.31(t,3 H).
實施例843：4-{5-[7-(2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲
Figure TWI613199BD01862
-3-基]-1H-咪唑-2-基}噻吩-2-羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01863
實施例842所製備化合物(0.57 g)利用實施例623所製備化合物(1.60 g)如詳述於實施例620之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.44 g)。
LC/MS t R 2.08分鐘；MS(ES+)m/z 704(M+Na),681(M+H)a.
實施例844：4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01864
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸乙酯
由實施例843所製備化合物進行相同操作如實施例40→實施 例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.46分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(br.s,1 H),9.68(s,1 H),8.18(d,1 H),8.15(d,1 H),7.85-7.74(m,3 H),6.89(s,1 H),5.91(app.s,2 H),5.58(d,1H),4.32(q,2 H),3.36-3.25(m,1 H),2.93(dd,1 H),2.47-2.38(m,1 H),2.26(dd,1 H),1.32(t,3 H).
實施例845：4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01865
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸乙酯
實施例844所製備化合物(296mg)如詳述於實施例364之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(20.4mg)。
LC/MS t R 4.25分鐘；MS(ES+)m/z 552(M+H)b
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 11.26(br.s,1 H),8.62(s,1 H),8.07(s,1 H),7.93(s,1 H),7.62(dd,1 H),7.58-7.51(m,2 H),6.36(s,1 H),5.85(d,1 H),5.79(s,1 H),4.36(q,2 H),3.42-3.27(m,1 H),3.06(dd,1 H),2.84(dd,1 H),2.61-2.46(m,1 H),1.39(t,3 H).
實施例846：4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01866
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸乙酯
實施例844所製備化合物(90mg)如詳述於實施例44之方式處理以提供具有下述物理性質之標題化合物(54.9mg)。
LC/MS t R 4.10分鐘；MS(ES+)m/z 568與570(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 12.90(br.s,1 H),9.64(s,1 H),8.21(d,1 H),8.17(d,1 H),7.84-7.78(m,2 H),7.76-7.72(m,1 H),5.98(s,1 H),5.92(s,1 H),5.60(dd,1 H),4.32(q,2 H),3.18(td,1 H),3.02(ddd,1 H),2.63-2.53(m,1 H),2.16-2.08(m,1 H),1.32(t,3 H).
實施例847：4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01867
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸
由實施例843所製備化合物進行相同操作如實施例8→實施例40→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.96分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H),478(M-N2+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.25(br.s,1 H),12.46(br.s,1 H),9.69(s,1 H),8.18-8.06(m,2 H),7.84-7.76(m,3 H),6.88(br.s,1 H),5.92(app.s,2 H),5.60(d,1 H),3.40-3.26(obs.m,1 H),2.94(dd,1 H),2.48-2.38(m,1 H),2.26(dd,1 H).
實施例848：4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01868
基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸
由實施例843所製備化合物進行相同操作如實施例364→實施例8→實施例40→實施例24以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 3.66分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)b
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.32(br.s,1 H),12.57(s,1 H),9.66(s,1 H),8.12-8.03(m,2 H),7.85-7.77(m,2 H),7.76(d,1 H),5.97(s,1 H),5.91(s,1 H),5.60(dd,1 H),3.25-3.15(m,1 H),3.05-2.95(m,1 H),2.62-2.53(m,1 H),2.24-2.13(m,1 H).
實施例849：4-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01869
基}-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸
實施例847所製備化合物(70mg)如詳述於實施例338之方式處理。直接濃縮反應混合物且藉由使用高效液相層析純化[5至100%移動相B(0.1%甲酸於乙腈中)於移動相A(0.1%甲酸水溶液) 中]以提供具有下述物理性質之標題化合物(18.1mg)。
LC/MS t R 2.57分鐘；MS(ES+)m/z 540與542(M+H)e
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 13.30(br.s,1 H),12.85(br.s,1 H),9.64(s,1 H),8.13(s,1 H),8.09(s,1 H),7.83-7.78(m,2 H),7.74(app.s,1 H),5.99(s,1H),5.91(s,1 H),5.61(dd,1 H),3.21-3.12(m,1H),3.06-2.97(m,1 H),2.62-2.53(m,1 H),2.16-2.07(m,1 H).
實施例850：2[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01870
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例288所製備化合物進行相同操作如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39→實施例290以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38的步驟中，使用實施例324所製備化合物)
LC/MS t R 0.72分鐘；MS(ES+)m/z 597(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.6-11.8(m,1H),9.85-9.55(m,1H),9.35(s,1 H),7.85-7.73(m,3 H),7.64-7.02(m,5 H),5.95(s,1 H),5.94(s,1 H),5.60(d,1 H),4.18(dd,2 H),3.56(dd,2 H),3.46-3.30(m,1H),3.27(s,3H),2.99(dd,1 H),2.60-2.45(m,1 H),2.40-2.25(m,1 H).
實施例851：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01871
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
由實施例850所製備化合物進行相同操作如實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.51(CH2Cl2/AcOEt/MeOH,8/4/1)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.8(s,1H),9.89(s,1H),9.36(s,1 H),7.85-7.77(m,3 H),7.63-7.48(m,4 H),5.96(s,1 H),5.94(s,1 H),5.56(dd,1 H),4.20(dd,2 H),3.56(dd,2 H),3.28(s,3H),3.25-3.17(m,1 H),3.06-2.90(m,1 H),2.60-2.45(m,1 H),2.28-2.14(m,1 H).
實施例852：1-(2-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
Figure TWI613199BD01872
基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
由實施例288所製備化合物進行相同操作如實施例283→實施例8→實施例38→實施例39→實施例10→實施例290→實施例338→實施例287以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例38的步驟中，使用實施例193所製備化合物)
LC/MS t R 0.70分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.7(s,1H),9.36(s,1 H),8.19(d,1H),7.83-7.72(m,3 H),7.63(dd,1 H),6.50(d,1H),6.17(s,2 H),5.95(s,1 H),5.93(s,1 H),5.53(dd,1 H),3.30-3.06(m,1 H),3.05-2.92(m,1 H),2.60-2.45(m,1 H),2.24-2.12(m,1 H).
實施例853(1)至實施例853(2)
由對應的醇類進行相同操作如實施例485以提供呈具有下述物理性質之標題化合物。
實施例853(1)：氯甲酸3-羥基-3-甲基丁酯
Figure TWI613199BD01873
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.51(t,2 H),1.94(t,2 H),1.29(s,6 H).
實施例853(2)：氯甲酸2-羥基-2-甲基丙酯
Figure TWI613199BD01874
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.18(s,2 H),1.30(s,6 H).
實施例854(1)至實施例854(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例194所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例854(1)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01875
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 588(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.7-12.1(m,1 H),10.1-9.98(m,1 H),9.70-9.60(m,1H),8.62-8.52(m,1 H),8.05-7.95(m,1 H),7.86-7.72(m,4 H),7.52-7.20(m,1 H),5.97-5.88(m,2 H),5.60(d,1 H),4.54(m,1 H),3.90-3.83(m,2 H),3.38(m,1 H),2.98(m,1 H),2.60-2.20(m,2 H),1.13(s,6 H).
實施例854(2)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01876
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01877
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 618(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.7(s,0.2 H),12.2(s,0.8 H),10.3(s,0.2 H),10.1(s,0.8 H),9.69(s,0.2 H),9.67(s,0.8 H),8.60-8.51(m,1 H),8.03-7.95(m,1 H),7.85-7.75(m,4 H),7.52(d,0.8 H),7.21(d,0.2 H),5.97-5.90(m,2 H),5.64-5.58(m,1 H),4.23-4.16(m,2 H),3.66-3.59(m,2 H),3.58-3.52(m,2 H),3.50-3.32(m,5 H),3.05-2.92(m,1 H),2.62-2.18(m,2 H),1.07(t,3 H).
實施例854(3)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01878
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01879
LC/MS t R 0.72分鐘；MS(ES+)m/z 632(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.7(s,0.2 H),12.2(s,0.8 H),10.3(s,0.2 H),10.1(s,0.8 H),9.69(s,0.2 H),9.67(s,0.8 H),8.59-8.51(m,1 H),8.03-7.95(m,1 H),7.82-7.75(m,4 H),7.53(d,0.8 H),7.22(d,0.2 H),5.97-5.92(m,2 H),5.64-5.58(m,1 H),4.24-4.16(m,2 H),3.66-3.56(m,2 H),3.56-3.51(m,2 H),3.46-3.28(m,3 H),3.24(s,3 H),3.05-2.92(m,1 H),2.60-2.18(m,2 H).
實施例855(1)至實施例855(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例198所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例855(1)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01880
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯
LC/MS t R 0.82分鐘；MS(ES+)m/z 636(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.0(brs,1 H),10.2(s,1 H),9.69(s,1 H),8.55(d,1H),8.04(dd,1 H),7.92(d,1 H),7.86-7.75(m,3 H),5.97(s,1 H),5.92(s,1 H),5.55(dd,1 H),4.35(s,1 H),4.20(t,2 H),3.28(m,1 H),2.98(m,1 H),2.52(m,1 H),2.20(m,1 H),1.74(t,2 H),1.13(s,6 H).
實施例855(2)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01881
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01882
LC/MS t R 0.82分鐘；MS(ES+)m/z 652(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.1(s,1 H),10.4(s,1 H),9.70(s,1 H),8.56(d,1 H),8.02(dd,1 H),7.91(d,1 H),7.84-7.77(m,3 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1H),5.59-5.52(m,1 H),4.26-4.19(m,2 H),3.67-3.61(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.47-3.40(m,2 H),3.37-3.24(m,1 H),3.23(s,3 H),3.04-2.92(m,1 H),2.60-2.28(m,1 H),2.27-2.13(m,1 H).
實施例855(3)：[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01883
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
LC/MS t R 0.86分鐘；MS(ES+)m/z 666(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.1(s,1 H),10.4(s,1 H),9.70(s,1 H),8.56(d,1 H),8.02(dd,1 H),7.91(d,1 H),7.84-7.77(m,3 H),5.98(s,1 H),5.93(s,1 H),5.59-5.52(m,1H),4.26-4.19(m,2 H),3.68-3.61(m,2 H),3.59-3.52(m,2 H),3.51-3.20(m,5 H),3.04-2.92(m,1 H),2.60-2.28(m,1 H),2.27-2.13(m,1 H),1.08(t,3H).
實施例856(1)至實施例856(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例593所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例856(1)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01884
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01885
LC/MS t R 0.82分鐘；MS(ES+)m/z 636(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.9(s,1 H),10.3(s,1 H),9.69(s,1 H),8.46(s,1 H),7.92-7.77(m,5 H),5.96(s,1 H),5.93(s,1 H),5.53(d,1 H),4.25-4.18(m,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.59-3.52(m,2 H),3.47-3.40(m,2 H),3.37-3.24(m,1 H),3.23(s,3 H),3.03-2.92(m,1 H), 2.60-2.28(m,1 H),2.27-2.13(m,1 H).
實施例856(2)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01886
基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
LC/MS t R 0.85分鐘；MS(ES+)m/z 650(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.9(s,1 H),10.3(s,1 H),9.69(s,1 H),8.45(s,1 H),7.91-7.77(m,5 H),5.96(s,1 H),5.93(s,1 H),5.52(d,1 H),4.25-4.18(m,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.58-3.52(m,2 H),3.50-3.19(m,5 H),3.03-2.92(m,1 H),2.60-2.28(m,1 H),2.27-2.13(m,1 H),1.08(t,3 H).
實施例857(1)至實施例857(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例718(6)所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例857(1)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01887
LC/MS t R 0.67分鐘；MS(ES+)m/z 619(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.63-8.50(m,1H),8.10-7.97(m,1 H),7.97-7.83(m,2 H),7.77(dd,1 H),7.70(d,1 H),7.49- 7.39(m,1 H),6.34(s,1 H),5.78-5.69(m,1 H),4.31(t,2 H),3.77(t,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.58-3.52(m,2 H),3.36(s,3 H),3.28-3.21(m,1 H),3.01-2.85(m,1 H),2.76-2.60(m,1 H),2.50-2.32(m,1 H).
實施例857(2)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
LC/MS t R 0.70分鐘；MS(ES+)m/z 633(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.60-8.49(m,1 H),8.08-7.98(m,1 H),7.93-7.83(m,2 H),7.77(dd,1 H),7.69(d,1 H),7.49-7.39(m,1 H),6.35(s,1 H),5.78-5.70(m,1 H),4.32(t,2 H),3.76(t,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.62-3.57(m,2 H),3.53(q,2 H),3.28-3.22(m,1 H),3.01-2.86(m,1 H),2.77-2.59(m,1 H),2.51-2.32(m,1 H),1.17(t,3 H).
實施例858(1)至實施例858(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例330所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例858(1)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01888
LC/MS t R 0.80分鐘；MS(ES+)m/z 653(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.58(d,1 H),8.05(dd,1 H),7.99(d,1 H),7.92(d,1 H),7.77(dd,1 H),7.70(d,1 H),6.37(s,1 H),5.71-5.64(m,1 H),4.33(t,2 H),3.76(t,2 H),3.72-3.62(m,2 H),3.59-3.52(m,2 H),3.36(s,3 H),3.26-3.20(m,1 H),2.99-2.85(m,1 H),2.76-2.60(m,1 H),2.43-2.29(m,1 H).
實施例858(2)：[5-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
LC/MS t R 0.83分鐘；MS(ES+)m/z 667(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.62-8.55(m,1 H),8.09-7.96(m,2 H),7.92(d,1 H),7.78(dd,1 H),7.70(d,1 H),6.36(s,1 H),5.71-5.63(m,1 H),4.33(t,2 H),3.77(t,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.62-3.57(m,2 H),3.53(q,2 H),3.28-3.20(m,1 H),3.00-2.85(m,1 H),2.77-2.61(m,1 H),2.43-2.29(m,1 H),1.17(t,3 H).
實施例859(1)至實施例859(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用實施例722所製備化合物及對應之氯甲酸酯根據詳述於實施例128之方法製備。
實施例859(1)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI613199BD01889
LC/MS t R 0.79分鐘；MS(ES+)m/z 637(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.46(d,1 H),7.99-7.87(m,3 H),7.77(dd,1 H),7.70(d,1 H),6.36(s,1 H),5.67-5.61(m,1 H),4.32(t,2 H),3.78(t,2 H),3.69-3.61(m,2 H),3.59-3.52(m,2 H),3.37-3.34(m,3 H),3.26-3.20(m,1 H),2.99-2.85(m,1 H),2.76-2.62(m,1 H),2.41-2.29(m,1 H).
實施例859(2)：[5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯
LC/MS t R 0.83分鐘；MS(ES+)m/z 651(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.43(s,1 H),8.45(d,1 H),7.99-7.88(m,3 H),7.77(dd,1 H),7.70(d,1 H),6.35(s,1 H),5.67-5.61(m,1 H),4.33(t,2 H),3.76(t,2 H),3.69-3.63(m,2 H),3.62-3.57(m,2 H),3.53(q,2 H),3.28-3.20(m,1 H),3.00-2.85(m,1 H),2.75-2.58(m,1 H),2.42-2.27(m,1 H),1.17(t,3 H).
實施例860：(3S)-3-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01890
酮
由實施例228所製備化合物進行相同操作如實施例52→實施例44→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.6(brs,1 H),9.68(s,1 H),8.02-7.70(m,4 H),7.65(d,1 H),7.00(d,1 H),5.96(s,1 H),5.92(s,1 H),5.63(d,1 H),5.54(brs,2 H),3.22(m,1 H),2.98(m,1 H),2.45(m,1 H),2.20(m,1 H).
實施例861：(6S)-6-[5-(5-胺基-2-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮
由實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例44→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例219所製備化合物)。
LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.77(s,1 H),8.07(d,1 H),7.84(d,1 H),7.67-7.60(m,2 H),7.46(d,1 H),7.01(dd,1 H),6.41(s,1 H),5.74(dd,1 H),3.79(s,2 H),3.46-3.15(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.55-2.39(m,1 H).
實施例862：[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例718(13)所製備化合物進行相同操作如實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.84分鐘；MS(ES+)m/z 564(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.9(s,1 H),9.79(s,1 H),9.74(s,1 H),7.98(d,1 H),7.88-7.78(m,2 H),7.62-7.50(m,4 H),6.32(s,1 H),5.59-5.52(m,1 H),3.67(s,3 H),3.20-3.02(m,1 H),2.81-2.71(m,1 H), 2.62-2.39(m,1 H),2.18-2.09(m,1 H).
實施例863：[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01891
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯
由實施例309所製備化合物進行相同操作如實施例44以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 2.18分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)d
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.31(s,1 H),7.66-7.46(m,7 H),6.10(s,1 H),6.06(s,1 H),5.69(dd,1 H),3.74(s,3 H),3.42(m,1 H),3.08(m,1 H),2.62(m,1 H),2.51(s,3 H),2.38(m,1 H).
實施例864(1)至實施例864(3)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例9所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52製備。
實施例864(1)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01892
基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯
LC/MS t R 3.73分鐘；MS(ES+)m/z 543(M+H)d
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.26-12.10(m,1 H),9.74-9.57(m,2 H),7.84-7.80(m,3 H),7.62(d,1 H),7.39-7.30(m,2 H),7.19(d,1 H),5.99(s,2 H),5.69-5.66(m,1 H),3.73-3.69(m,3 H),3.48-3.30(m,1 H),3.08-3.00(m,1 H),2.56-2.53(m,2 H),2.38-2.30(m,3 H).
實施例864(2)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01893
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 573(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.02(brs,1 H),9.69(s,1 H),9.68(s, 1 H),7.85-7.74(m,3 H),7.59(d,2 H),7.41(d,2H),7.39(d,1 H),6.02-5.90(m,2H),5.61(d,1 H),4.28-4.12(m,2 H),3.62-3.50(m,2 H),3.45-3.21(m,1 H),3.32(s,3 H),3.06-2.93(m,1 H),2.57-2.25(m,2 H).
實施例864(3)：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01894
酮
LC/MS t R 0.64分鐘；MS(ES+)m/z 472(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.3(s,0.3 H),11.9(s,0.7 H),9.69(s,0.3H),9.67(s,0.7 H),9.47(s,0.3 H),9.24(s,0.7 H),7.80-7.75(m,3 H),7.51-7.37(m,2H),7.26(d,0.7H),6.98(d,0.3H),6.79-6.67(m,2H),5.97-5.90(m,2H),5.62-5.55(m,1H),3.43-3.21(m,1 H),3.02-2.91(m,1 H),2.63-2.13(m,2 H).
實施例865(1)至實施例865(2)
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之α-溴酮類由實施例9所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例44製備。
實施例865(1)：(3S)-3-[4-氯-5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01895
酮
LC/MS t R 0.82分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.7(s,1 H),9.70(s,1 H),9.66(s,1 H),7.85-7.77(m,3 H),7.48(d,2 H),6.84(d,2 H),5.97(s,1 H),5.92(s,1 H),5.54(dd,1 H),3.40-3.20(m,1 H),3.02-2.89(m,1 H),2.62-2.30(m,1 H),2.24-2.14(m,1 H).
實施例865(2)：5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01896
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
Figure TWI613199BD01897
TLC Rf 0.52(乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 9.34(s,1 H),7.75-7.65(m,4 H),7.37(d,1 H),6.12(d,1 H),6.08(d,1 H),5.68(dd,1 H),4.34(q,2 H),3.50-3.30(m,1 H),3.08-3.10(m,1 H),2.70-2.58(m,1 H),2.43-2.30(m,1 H),1.37(t,3 H).
實施例867：[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸3-甲氧基丙酯
Figure TWI613199BD01898
由5-胺基-2-氰基吡啶進行相同操作如實施例128→實施例188→實施例204→實施例51→實施例52→實施例338以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例128的步驟中，使用氯甲酸3-甲氧基丙酯。操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例336所製備化合物)
LC/MS t R 0.85分鐘；MS(ES+)m/z 623(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 11.45-11.25(m,1 H),8.82(s,1 H),8.20(d,1 H),8.13-8.03(m,1 H),7.90(d,1 H),7.70-7.60(m,2 H),7.48(d, 1 H),7.20-7.12(m,1 H),6.48(s,1 H),5.85-5.79(m,1 H),4.30(t,2 H),3.57-3.40(m,3H),3.36(s,3 H),3.16-3.03(m,1 H),2.96-2.82(m,1 H),2.60-2.42(m,1 H),2.03-1.92(m,2 H).
實施例868：[5-(溴乙醯基)-3-氟-2-吡啶基]醯亞胺基二碳酸雙(2-甲基-2-丙基)酯
由(5-碘-3-氟吡啶-2-基)-胺進行相同操作如實施例90→實施例228→實施例361以提供具有下述物理性質之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.87(dd,1H),8.03(dd,1H),4.42(s,2 H),1.44(s,18 H).
實施例869：(3S)-3-[5-(6-胺基-5-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01899
酮
由實施例9所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例338→實施例55以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例868所製備化合物)
LC/MS t R 0.75分鐘；MS(ES+)m/z 524(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.9(s,1H),9.70(s,1H),8.09(s,1H),7.86-7.74(m,3 H),7.60(dd,1 H),6.49(s,2 H),5.97(s,1 H),5.92(s,1 H),5.52(dd,1 H),3.30-3.17(m,1 H),3.03-2.92(m,1 H),2.60-2.45(m,1 H),2.24-2.12(m,1 H).
實施例870：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01900
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲酸鹽酸鹽
由3-溴-2-氟苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述 物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)f
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),8.12-8.04(m,1H),7.88-7.71(m,5H),7.43-7.36(m,1 H),6.02(s,1 H),6.00(s,1 H),5.80-5.72(m,1 H),3.45-3.21(m,1 H),3.17-2.98(m,1 H),2.72-2.25(m,2 H).
實施例871：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01901
基}-1H-咪唑-5-基)-2-氟苯甲酸
由5-溴-2-氟苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),8.29-8.21(m,1 H),8.07-7.93(m,2 H),7.85-7.81(m,2 H),7.76-7.72(m,1 H),7.50-7.40(m,1 H),6.03(s,1 H),6.00(s,1 H),5.78-5.70(m,1 H),3.37-3.20(m,1 H),3.15-3.00(m,1 H),2.71-2.59(m,1 H),2.42-2.28(m,1 H).
實施例872：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01902
基}-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸鹽酸鹽
由3-溴-2-甲基苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.60分鐘；MS(ES+)m/z 514(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1 H),7.86-7.76(m,4H),7.70(d,1 H),7.56(dd,1 H),7.42(dd,1 H),6.04(s,1 H),6.03(s,1 H),5.84-5.75(m,1 H),3.42-3.00(m,2 H),3.79-2.23(m,5 H).
實施例873：2-氯-5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01903
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸鹽酸鹽
由2-氯-5-碘苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.18(d,1 H),8.13(s,1 H),7.92(dd,1 H),7.83-7.79(m,2 H),7.73-7.65(m,2 H),6.04(s,1 H),6.01(s,1H),5.80-5.72(m,1 H),3.39-3.21(m,1 H),3.18-3.00(m,1 H),2.74-2.23(m,2 H).
實施例874：1-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01904
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸
由1-(4-溴苯基)環丙烷羧酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.83(s,1 H),7.77(dd,1 H),7.74-7.71(m,1 H),7.79-7.63(m,3 H),7.52(d,2 H),6.18(s,1 H),6.15(s,1H),5.94-5.85(m,1 H),2.97-2.79(m,2 H),2.52-2.36(m,2 H),1.66-1.61(m,2 H),1.27-1.21(m,2 H).
實施例875：1-[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01905
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸
由1-(3-溴苯基)環丙烷羧酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具 有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.39(s,1 H),7.87(s,1 H),7.80-7.67(m,4 H),7.63-7.57(m,1 H),7.51-7.44(m,2 H),6.18(s,1 H),6.15(s,1 H),5.93-5.86(m,1 H),2.95-2.80(m,2 H),2.55-2.38(m,2 H),1.68-1.62(m,2 H),1.31-1.24(m,2 H).
實施例876：1-[3-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01906
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]環丙烷羧酸
由1-(3-溴苯基)環丙烷羧酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例338→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.87分鐘；MS(ES+)m/z 574(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.69-8.56(m,1 H),7.67-7.44(m,5 H),7.39-7.19(m,2 H),6.30-6.10(m,1 H),5.93-5.73(m,2 H),3.67-3.45(m,1 H),3.12-2.85(m,1 H),2.65-2.40(m,2 H),1.80-1.60(m,2 H),1.40-1.20(m,2 H).
實施例877：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01907
基}-1H-咪唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酸鹽酸鹽
由3-溴-2,6-二氟苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 536(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1 H),8.06-7.94(m,1H),7.82-7.71(m,3 H),7.65-7.56(m,1 H),7.34-7.24(m,1 H),5.99(s,1 H),5.98 (s,1 H),5.74-5.67(m,1 H),3.39-3.22(m,1 H),3.08-2.96(m,1 H),2.75-2.25(m,2 H).
實施例878：2-氯-3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01908
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸三氟乙酸鹽
由3-溴-2-氯苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.64分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.03-7.93(m,1 H),7.85-7.74(m,4 H),7.61-7.54(m,1 H),7.47(t,1 H),6.02-5.97(m,2 H),5.75-5.67(m,1 H),3.43-3.23(m,2 H),3.11-2.97(m,2 H).
實施例879：(2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01909
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]丙烯酸鹽酸鹽
由(2E)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙烯酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 532(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.95(d,1H),7.82(s,2H),7.78-7.66(m,3H),6.27(d,1H),6.05(s,1 H),5.99(s,1H),5.83-5.79(m,1H),3.39-3.24(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.79-2.63(m,1 H),2.46-2.26(m,1 H).
實施例880：3-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01910
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]丙酸鹽酸鹽
由(2E)-3-(4-溴-2-噻吩基)丙烯酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例21→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.58分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)f
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),7.84-7.76(m,3H),7.69(s,1H),7.28(s,1H),6.04(s,1H),6.00(s,1 H),5.79-5.75(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.18-3.04(m,1H),3.04(t,1H),2.76-2.63(m,1 H),2.61(t,1H),2.40-2.19(m,1 H).
實施例881：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01911
基}-1H-咪唑-5-基)菸鹼酸 二鹽酸鹽
由5-溴菸鹼酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),9.21(d,1 H),9.01(d,1 H),8.65(t,1 H),8.21-8.15(m,1 H),7.84-7.80(m,2 H),7.73(s,1 H),6.03(s,1 H),6.00(s,1 H),5.81-5.73(m,1 H),3.41-3.25(m,1 H),3.18-3.01(m,2 H),2.71-2.61(m,1 H).
實施例882：2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01912
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-5-羧酸三氟乙酸鹽
由2-溴-1,3-噻唑-5-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有 下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.67分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.34(s,1H),8.27(s,1H),7.81(s,1H),7.74-7.65(m,3 H),6.14(s,1 H),6.10(s,1H),5.82-5.77(m,1 H),3.51-3.40(m,1 H),3.20-3.08(m,1H),2.76-2.61(m,1 H),2.60-2.46(m,1H).
實施例883：6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01913
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01914
由6-溴-2-吡啶羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.62分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.13-8.01(m,3 H),8.00-7.90(m,1 H),7.86-7.72(m,3 H),6.05-5.98(m,2 H),5.84-5.72(m,1 H),3.40-3.20(m,2 H),3.15-2.98(m,2 H).
實施例884：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01915
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-2-羧酸鹽酸鹽
由4-溴-1,3-噻唑-2-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.58分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1 H),8.46(s,1 H),8.10(s,1 H),7.87-7.78(m,2 H),7.71(s,1 H),6.03(s,1 H),6.01(s,1 H),5.86-5.75(m,1 H),3.35-3.05(m,4 H).
實施例885：4-氯-3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01916
基}-1H-咪唑-5-基)苯甲酸三氟乙酸鹽
由3-溴-4-氯苯甲酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.70分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1 H),8.31(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.88(s,1H),7.76-7.66(m,4H),6.16(s,1 H),6.14(s,1H),5.94-5.89(m,1H),3.42-3.10(m,2 H),3.90-2.79(m,1H),2.53-2.41(m,1 H).
實施例886：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01917
基}-1H-咪唑-5-基)-1-苯并噻吩-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
由(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酸2-甲基-2-丙酯進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以 提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.67分鐘；MS(ES+)m/z 570(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.19(s,1H),8.14-8.09(m,2H),7.82(s,2H),7.79-7.70(m,3H),6.06(s,1 H),6.03(s,1H),5.84-5.79(m,1 H),3.91(s,2H),3.36-3.22(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.78-2.63(m,1 H),2.43-2.29(m,1 H).
實施例887：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01918
基}-1H-咪唑-5-基)苯氧基]乙酸三氟乙酸鹽
由(3-碘苯氧基)乙酸2-甲基-2-丙酯[專利EP1386913]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1 H),7.76-7.70(m,4 H),7.63(d,2H),7.07(d,2H),6.16(s,1 H),6.14(s,1H),5.90-5.85(m,1 H),3.35-3.17(m,2 H),2,94-2.79(m,1 H),2.49-2.35(m,1 H).
實施例888：[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01919
基}-1H-咪唑-5-基)苯氧基]乙酸三氟乙酸鹽
由(4-碘苯氧基)乙酸2-甲基-2-丙酯[專利EP1386913]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液 相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.62分鐘；MS(ES+)m/z 530(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1 H),7.85(s,1H),7.76-7.67(m,3 H),7.42(t,1H),7.30(d,1H),7.29(d,H),7.04(dd,1H),6.16(s,1 H),6.15(s,1H),5.92-5.86(m,1 H),3.41-3.17(m,2 H),2.94-2.79(m,1 H),2.49-2.39(m,1 H).
實施例889：2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01920
基}-1H-咪唑-5-基)-1,3-噻唑-4-羧酸三氟乙酸鹽
由2-溴-1,3-噻唑-4-羧酸2-甲基-2-丙酯[專利WO2008/54701]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.75-7.65(m,3 H),6.15(s,1 H),6.09(s,1H),5.83-5.79(m,1 H),3.48-3.37(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.57-2.43(m,1 H).
實施例890：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01921
基}-1H-咪唑-5-基)-4-氟苯甲酸三氟乙酸鹽
由3-溴-4-氟苯甲酸2-甲基-2-丙酯[專利WO2010/37210]進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相 A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 518(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),8.51-8.47(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1 H),7.63-7.59(m,1H),7.43-7.37(m,1H),6.01(s,1 H),5.96(s,1H),5.71-5.68(m,1 H),3.40-3.27(m,1 H),3.13-3.02(m,1H),2.71-2.24(m,2 H).
實施例891：(6-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯
於0℃，對(6-羥基-1-苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(883mg)及三乙胺(1.1mL)於CH2Cl2(5mL)之溶液添加三氟甲烷磺酸酐(1.23 g)。於0℃攪拌25分鐘後，反應混合物倒入至飽和氯化銨水溶液。混合物以二氯甲烷萃取。有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(10至20%乙酸乙酯於己烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.16 g)。
TLC：Rf 0.76(30%乙酸乙酯於己烷中)。
實施例892：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01922
基}-1H-咪唑-5-基)-1-苯并噻吩-3-基]乙酸三氟乙酸鹽
由實施例891所製備化合物進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例342以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.64分鐘；MS(ES+)m/z 570(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.89(d,1H),7.84-7.71(m,3H),7.70(d,1H),7.67(s,1H),6.05(s,1 H),6.02(s,1H),5.83-5.78(m,1 H),3.88(s,2H),3.37-3.22(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.78-2.63(m,1 H),2.43-2.24(m,1 H).
實施例893：2-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01923
基}-1H-咪唑-5-基)異菸鹼酸三氟乙酸鹽
由2-溴異菸鹼酸甲酯進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例342以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.60分鐘；MS(ES+)m/z 501(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.75(d,1 H),8.28(s,1 H),8.17-8.05(m,1 H),7.91-7.69(m,4 H),6.01(s,1 H),5.98(s,1 H),5.79-5.70(m,1 H),3.40-3.23(m,1 H),3.14-2.98(m,2 H),2.65-2.30(m,1 H).
實施例894：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01924
基}-1H-咪唑-5-基)-3-噻吩羧酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01925
由5-碘-3-噻吩羧酸甲酯進行相同操作如實施例90→實施例361→實施例51→實施例52→實施例342以提供具有下述物理性 質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.73分鐘；MS(ES+)m/z 506(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),8.25(s,1 H),7.92(s,1 H),7.83-7.75(m,3 H),7.71(s,1 H),6.03(s,1 H),5.99(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.40-3.20(m,1 H),3.14-2.98(m,1 H),2.65-2.25(m,2 H).
實施例895：3-乙醯基-1H-吡唑-5-羧酸2-甲基-2-丙酯
於室溫，對氯化銦(III)(22mg)於水(3mL)之經攪拌溶液添加3-丁炔-2-酮(340mg)及重氮乙酸第三丁酯(710mg)。於室溫攪拌1小時後，藉由過濾收集所得沉澱，以水洗滌及真空乾燥以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.05 g)。
TLC：Rf 0.74(50%乙酸乙酯於己烷中)。
實施例896：3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01926
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑-5-羧酸
由實施例895所製備化合物進行相同操作如實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ES+)m/z 490(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.34(s,1 H),7.78-7.62(m,3 H),7.30(s,1 H),6.87(s,1 H),6.13(s,1 H),6.07(s,1 H),5.78(dd,1 H),3.40-3.02(m,2 H),2.72-2.40(m,2 H).
實施例897：5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01927
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸三氟乙酸 鹽
由5-溴-1H-吲哚-2-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例379→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ES+)m/z 539(M+H)f
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.56(s,1H),9.39(s,1H),7.96(d,1H),7.99(s,1H),7.76-7.66(m,4H),7.57(s,2H),7.21(s,1H),6.17(s,1 H),6.15(s,1H),5.94-5.88(m,1 H),3.43-3.18(m,2 H),2.94-2.80(m,1 H),2.52-2.39(m,1 H).
實施例898：5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸鹽酸鹽
由5-溴-1H-吲哚-2-羧酸進行相同操作如實施例378→實施例139→實施例379→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例336所製備化合物)
LC/MS t R 0.58分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),9.73(s,1 H),8.09(s,1 H),8.04(s,1 H),7.94(d,1 H),7.91-7.79(m,2 H),7.69-7.62(m,1 H),7.58-7.51(m,1 H),7.17(s,1 H),6.41(s,1 H),5.87(dd,1 H),3.21-3.04(m,1 H),3.01-2.83(m,1 H),2.81-2.61(m,1 H)2.42-2.28(m,1 H).
實施例899：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基 -1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01928
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸鹽酸鹽
由(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸進行相同操作如實施例378→實施例379→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.60分鐘；MS(ES+)m/z 553(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.23(s,1H),9.69(s,1 H),7.96(d,1H),7.95(s,1H),7.82(s,2H),7.71(s,1H),7.48(s,2H),7.34(s,1H),6.06(s,1 H),6.03(s,1H),5.84-5.79(m,1 H),3.70(s,2H),3.39-3.22(m,1 H),3.18-3.05(m,1H),2.80-2.64(m,1 H),2.43-2.28(m,1 H).
實施例900：[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01929
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]乙酸鹽酸鹽
由(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酸進行相同操作如實施例378→實施例379→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.62分鐘；MS(ES+)m/z 553(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.3(s,1 H),9.69(s,1 H),8.03(s,1 H),7.86-7.75(m,3 H),7.71(d,1 H),7.62(d,1 H),7.40(d,1 H),7.36(d,1 H),6.06(s,1 H),6.04(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.67(s,2 H),3.28(m,1 H),3.14(m,1 H),2.72(m,1 H),2.38(m,1 H).
實施例901：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01930
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑-3-基]乙酸二鹽酸鹽
由(5-溴-1H-吲唑-3-基)乙酸進行相同操作如實施例379→實施例378→實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例 363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.56分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)f
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 14.66(br s,1 H),13.2(br s,1 H),9.70(s,1 H),8.18-8.16(m,1 H),8.05(s,1 H),7.86-7.78(m,2 H),7.75(dd,1 H),7.71(dd,1 H),7.64(dd,1 H),6.06(s,1 H),6.03(s,1 H),5.82(dd,1 H),3.95(s,2 H),3.39-3.22(m,1 H),3.20-3.03(m,1 H),2.80-2.62(m,1 H),2.44-2.31(m,1 H).
實施例902：2-(3-乙醯基苯胺基)乙酸第三丁酯
對1-(3-胺基苯基)乙酮(600mg)於丙酮(20mL)之溶液添加碳酸鉀(1.23 g)及2-溴乙酸第三丁酯(1.73 g)。混合物回流隔夜後冷卻至室溫。藉由過濾移除不溶物。濃縮濾液。殘留物藉由管柱層析純化(10至20%乙酸乙酯於己烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(1.10 g)。
TLC：Rf 0.62(20%乙酸乙酯於己烷中)。
實施例903：{[3-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01931
基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基}乙酸二鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01932
由實施例902所製備化合物進行相同操作如實施例379→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.57分鐘；MS(ES+)m/z 529(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(s,1 H),7.98(s,1 H),7.81(s,2 H),7.69(d,1 H),7.63-7.45(m,1 H),7.18(d,1 H),7.06-6.88(m,2 H),6.67(d,1 H),6.04(s,1 H),6.00(s,1 H),5.88-5.72(m,1 H),3.88(s,2 H),3.34-3.18(m,1 H),3.16-2.98(m,1 H),2.77-2.60(m,1 H)2.43-2.28(m,1 H).
實施例904：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01933
羧酸2-(1H-吲哚-5-基)-2-側氧基乙酯
由5-乙醯基-1H-吲哚-1-羧酸2-甲基-2-丙酯[專利WO2005/26175]進行相同操作如實施例361→實施例51→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
TLC：Rf 0.47(20%乙酸乙酯於己烷中)。
實施例905：(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01934
羧酸2-(1-{2-[(2-甲基-2-丙基)氧基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-5-基)-2-側氧基乙酯
於室溫，對實施例904所製備化合物(140mg)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之溶液添加碳酸鉀(792mg)及2-溴乙酸第三丁酯(395mg)。於室溫攪拌1小時後，反應混合物倒入至飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至10%甲醇於乙酸乙酯中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(99mg)。
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯).
實施例906：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01935
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-吲哚-1-基]乙酸
由實施例905所製備化合物進行相同操作如實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 553(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1 H),7.88-7.02(m,8 H),6.35(brs,1H),5.97(brs,1H),5.94(s,1 H),5.63(d,1 H),4.57(s,2 H),3.53-2.85(m,2 H),2.62-2.38(m,2 H).
實施例907：(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸2-甲基-2-丙酯
於室溫，對氫化鈉(487mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之經攪拌懸浮液添加5-溴-1H-苯并咪唑(2 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之溶液。於室溫對所得混合物添加2-溴乙酸第三丁酯(2.38 g)攪拌20分鐘後，反應混合物倒入至飽和氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥並濃縮。殘留物藉由管柱層析純化(0至50%乙酸乙酯於己烷中)以提供具有下述物理性質之標題化合物(3.16g)。
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯).
實施例908：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01936
基}-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸二鹽酸鹽
由實施例907所製備化合物進行相同操作如實施例139→實施例361→實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.55分鐘；MS(ES+)m/z 554(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),9.22(brs,1 H),8.31(s,1 H),8.17(s,1 H),8.06-7.92(m,2 H),7.85-7.78(m,2 H),7.71(s,1 H), 6.07(s,1 H),6.01(s,1 H),5.86(dd,1 H),5.38(s,2 H),3.32(m,1 H),3.12(m,1 H),2.72(m,1 H),2.42(m,1 H).
實施例909：5-(2-{(3S)-6-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01937
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01938
由實施例383(2)所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例374所製備化合物)。
LC/MS t R 0.64分鐘；MS(ES+)m/z 540(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.73-9.63(m,1 H),7.91-7.85(m,2 H),7.78-7.61(m,3 H),7.41-7.31(m,1 H),6.43-6.35(m,1 H),5.79-5.68(m,1 H),3.80-3.05(m,4 H).
實施例910：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸鹽酸鹽
由實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例384所製備化合物)
LC/MS t R 0.55分鐘；MS(ES+)m/z 502(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.73(s,1H),8.78-8.71(m,1H),8.53 (s,1 H),8.47(s,1 H),8.21(d,1 H),7.95(s,1 H),7.91-7.80(m,2 H),6.36(s,1H),5.82-5.71(m,1H),3.24-3.05(m,2H),2.95-2.78(m,2 H).
實施例911：4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01939
由實施例336所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例384所製備化合物)
LC/MS t R 0.59分鐘；MS(ES+)m/z 536(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.74(s,1 H),8.78(d,1 H),8.53(d,1 H),8.13(dd,1 H),7.98(d,1 H),7.84(dd,1 H),7.81(d,1 H),6.34(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.13-3.03(m,1 H),2.85-2.73(m,1 H),2.65-2.52(m,1 H),2.26-2.15(m,1 H).
實施例912：4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01940
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01941
由實施例384所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(s,1 H),8.75(d,1 H),8.46(d,1 H),7.98(dd,1 H),7.83-7.76(m,3 H),5.99(s,1 H),5.94(s,1 H),5.59(dd,1 H),3.38-3.20(m,1 H),3.07-2.91(m,1 H),2.50-2.30(m,1 H),2.28-2.16(m,1 H).
實施例913：4-(4-氯-2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01942
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸三氟乙酸鹽
由實施例383(1)所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例338→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例384所製備化合物。使用高效液相層析[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供標題產物呈三氟乙酸鹽)
LC/MS t R 0.69分鐘；MS(ES+)m/z 569(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.74-9.72(m,1 H),8.77-8.75(m,1 H),8.45-8.43(m,1 H),8.00-7.95(m,1 H),7.89-7.68(m,3 H),6.32-6.25(m,1 H),5.74-5.68(m,1 H),3.40-3.21(m,1 H),3.19-3.03(m,1 H),2.77-2.60(m,1 H),2.42-2.39(m,1 H).
實施例914：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01943
基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01944
由實施例756所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例361所製備化合物)LC/MS t R 0.68分鐘；MS(ES+)m/z 539(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1 H),8.29(s,1 H),8.17(s,1 H),8.05(s,1 H),7.78(dd,1 H),7.73(d,1 H),7.68(d,1 H),6.10(s,1 H),5.82(s,1 H),5.79(dd,1 H),3.30(m,1 H),3.14(m,1 H),2.72(m,1 H),2.36(m,1 H).
實施例915：4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
Figure TWI613199BD01945
基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸鹽酸鹽
由實施例756所製備化合物進行相同操作如實施例51→實施例52→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例384所製備化合物)
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,1 H),8.70(s,1 H),8.52(d,1 H),8.44(s,1 H),8.18(dd,1 H),7.78(dd,1 H),7.77-7.68(m,2 H),6.04(s,1 H),5.96(s,1 H),5.73(dd,1 H),3.38(m,1 H),3.08(m,1 H),2.68-2.25(m,2 H).
實施例916：5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)酚
由1-(4-氯-2-羥基苯基)乙酮進行相同操作如文獻[Tetrahedron 56(24),3933(2000)]以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例384所製備化合物)TLC：Rf 0.74(50%乙酸乙酯於己烷中)。
實施例917：(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
Figure TWI613199BD01946
酮
由實施例916所製備化合物進行相同操作如實施例6→實施例283→實施例8→實施例51→實施例52→實施例10→實施例338→實施例363以提供具有下述物理性質之標題化合物。(註：操作中對應於實施例51的步驟中，使用實施例193所製備化合物)
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 522(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.72(brs,1 H),9.04(d,1 H),8.20(d,1 H),7.86(d,1 H),7.73-7.57(m,3 H),6.51(d,1 H),6.18(brs,2 H),5.98(d,1 H),5.56(d,1 H),3.45-3.14(m,1 H),3.04-2.88(m,1 H),2.60-2.34(m,1 H),2.29-2.12(m,1 H).
實施例918：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯
Figure TWI613199BD01947
由實施例392所製備化合物進行相同操作如實施例370以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 521(M+H)f
1H NMR(300 MHz，甲醇-d4)δ 9.44(s,1 H),8.04(d,1 H),7.91(d,1 H),7.82(d,1 H)7.79-7.73(m,1 H)7.72-7.66(m,1 H)7.40-7.34(m,1 H),6.34(s,1 H),5.71(dd,1 H),3.87(s,3 H),3.27-3.20(m,1 H),3.02-2.84(m,1 H),2.77-2.55(m,1 H),2.49-2.29(m,1 H).
實施例919(1)及實施例919(2)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙酯 三氟乙酸鹽及4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基-2-噻吩甲醯胺
Figure TWI613199BD01948
於室溫，對實施例392所製備化合物(100mg)、2-羥基-1-吡咯啶-1-基-乙酮(48mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.080mL)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)之溶液添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲脲鎓(84mg)。於40℃攪拌15小時後，反應混合物倒入至飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取。乾燥及濃縮合併之有機層。殘留物藉由高效夜相層析純化[5至100%移動相B(0.1%三氟乙酸於乙腈中)於移動相A(0.1%三氟乙酸水溶液)中]以提供呈具有下述物理性質之標題化合物。
實施例919(1)：48mg
LC/MS t R 0.71分鐘；MS(ES+)m/z 618(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1 H),8.16(s,1 H),8.07(s,1 H),7.95(d,1 H),7.92-7.79(m,2 H),7.76(brs,1H),6.37(s,1 H),5.68(dd,1 H),4.91(s,2 H),3.50-3.02(m,5 H),2.82(m,1 H),2.60(m,1 H),2.24(m,1 H),1.96-1.92(m,2 H),1.82-1.70(m,2 H).
實施例919(2)：20mg.
LC/MS t R 0.61分鐘；MS(ES+)m/z 534(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.7-10.4(m,1 H),8.78(m,1 H),7.72-7.35(m,5 H),7.18-7.08(m 1 H),6.42-6.37(m,1 H),5.75(m,1 H),3.48-3.00(m,8 H),2.92(m,1 H),2.48(m,1 H).
實施例920(1)至實施例920(9)
Figure TWI613199BD01949
具有下述物理數據的本發明化合物係使用對應之醇類由實施例392所製備化合物，應用詳述於實施例367之方法合成。
實施例920(1)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯
LC/MS t R 0.77分鐘；MS(ES+)m/z 535(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1 H),8.00(s,1 H),7.72-7.62(m,3 H),7.47(d,1 H),7.18(s,1 H),6.39(s,1 H),5.76(d,1 H),4.35(q,2 H),3.41-3.35(m,2 H),2.96-2.87(m,1 H),2.53-2.47(m,1 H),1.39(t,3 H).
實施例920(2)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯
LC/MS t R 0.88分鐘；MS(ES+)m/z 563(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1 H),7.98(s,1 H),7.68-7.61(m,3 H),7.47(d,1 H),7.18(s,1 H),6.39(s,1 H),5.76(d,1 H),4.09(d,2 H),3.43-3.35(m,2 H),2.96-2.91(m,1 H),2.54-2.47(m,1 H),2.12-2.07(m,1 H),1.01(d,6 H).
實施例920(3)：2,3-二氫-1H-茚-5-基4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸酯
Figure TWI613199BD01950
LC/MS t R 0.99分鐘；MS(ES+)m/z 623(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),8.79(s,1 H),8.16(s,1H), 7.79(s,1H),7.68(d,1H),7.67-7.62(m,1H),7.47(d,1H),7.21(s,1H),7.06(s,1H),6.97-6.94(m,1 H),6.39(s,1H),5.76(d,1H),3.47-3.35(m,2H),2.92(q,4H),2.58-2.43(m,1H),2.18-2.06(m,3H).
實施例920(4)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二側氧基1-4-基)甲酯
Figure TWI613199BD01951
LC/MS t R 0.76分鐘；MS(ES+)m/z 619(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.7-10.3(m,1 H),8.79(m,1 H),8.05-7.90(m,1 H),7.81-7.43(m,4 H),7.22-7.14(m,1 H),6.42-6.37(m,1 H),5.80-5.70(m,1 H),5.06(s,2 H),3.46-3.25(m,2 H),2.93(m,1 H),2.50(m,1 H),2.25(m,3 H).
實施例920(5)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯
LC/MS t R 0.56分鐘；MS(ES+)m/z 620(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.7-10.4(m,1H),8.78(m,1H),8.01-7.88(m,1H),7.75-7.59(m,3 H),7.47(m,1 H),7.21-7.12(m 1 H),6.42-6.37(m,1 H),5.80-5.70(m,1 H),4.46-4.40(m,2 H),3.72(t,4H),3.48-3.18(m,2 H),2.92(m,1 H),2.76(t,2 H),2.57(t,4 H),2.51(m,1 H).
實施例920(6)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基 -4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯
Figure TWI613199BD01952
LC/MS t R 0.66分鐘；MS(ES+)m/z 592(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.4(brs,1 H),8.79(m,1 H),8.04(brs,1 H),7.75(brs,1 H),7.67(d,1 H),7.62(dd,1 H),7.47(d,1 H),7.14(s,1H),6.38(s,1 H),5.75(d,1 H),4.94(s,2 H),3.39(m,1 H),3.21(m,1 H),3.04(s,3 H),3.00(s,3 H),2.93(m,1 H),2.51(m,1 H).
實施例920(7)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二乙胺基)-2-側氧基乙酯
TLC Rf 0.42(10%甲醇於乙酸乙酯中)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.36(br.s,1 H),8.78(s,1 H),8.16-7.93(m,1H),7.83-7.55(m,3 H),7.47(d,1 H),7.21-7.09(m,1 H),6.50-6.29(m,1 H),5.74(d,1 H),4.93(s,2 H),3.65-3.22(m,6 H),3.22-3.65(m,6 H),3.01-2.83(m,1 H),2.64-2.37(m,1 H),1.26(t,3 H),1.15(t,3 H).
實施例920(8)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙酯三氟乙酸鹽
Figure TWI613199BD01953
LC/MS t R 0.76分鐘；MS(ES+)m/z 632(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1 H),8.20(s,1 H),8.15(s,1 H),7.98-7.80(m,4 H),6.41(s,1 H),5.73(dd,1 H),5.03(s,2 H),3.46-3.25(m,4 H),3.12(m,1 H),2.83(m,1 H),2.65(m,1 H),2.28(m,1 H),1.65-1.12(m,6 H).
實施例920(9)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)-2-側氧基乙酯
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 634(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1 H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),7.95(d,1H),7.86-7.78(m,2H),7.60(s,1H),6.35(s,1H),5.65-5.61(m,1H),5.03(s,2H),3.62-3.54(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.26-2.19(m,1H).
實施例921：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯
由實施例392所製備化合物及2-丙醇進行相同操作如實施例367以提供具有下述物理性質之標題化合物。
LC/MS t R 0.82分鐘；MS(ES+)m/z 549(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1 H),7.96(s,1 H),7.68-7.61(m, 3 H),7.47(d,1H),7.17(s,1 H),6.39(s,1 H),5.27-5.18(m,1 H),3.42-3.35(m,2 H),2.96-2.87(m,1 H),2.54-2.47(m,1 H),1.37(d,6 H).
實施例922(1)及實施例922(2)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯及2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-{5-[(1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-3-噻吩基}-1H-咪唑-1-羧酸環己酯
Figure TWI613199BD01954
由實施例392所製備化合物及碳酸1-氯乙酯環己酯進行相同操作如實施例373以提供呈具有下述物理性質之標題化合物。
實施例922(1)：LC/MS t R 0.99分鐘；MS(ES+)m/z 677(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.41(s,1H),8.79(s,1 H),8.02(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.65-7.61(m,1H),7.47(d,1H),7.17(s,1H),6.98(q,1 H),6.38(s,1H),5.75(d,1H),4.69-4.60(m,1H),3.43-3.33(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.60-2.43(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.64(d,3H),1.60-1.21(m,6H).
實施例922(2)：LC/MS t R 1.24分鐘；MS(ES+)m/z 803(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1 H),7.96(d,1H),7.88(d,1H),7.74(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.55(s,1H),7.52(d,1H),7.52(s,1H),6.97(q,1 H),6.42(s,1H),6.35-6.32(m,1H),5.08-4.98(m,1H),4.69-4.60(m,1H),3.20-3.08(m,1H),2.80-2.77(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.08-1.21(m,20H),1.63(d,3H).
實施例923(1)及實施例923(2)：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯及4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯
Figure TWI613199BD01955
由實施例392所製備化合物及2,2-二甲基丙酸氯甲酯進行相同操作如實施例373以提供呈具有下述物理性質之標題化合物。
實施例923(1)：LC/MS t R 0.90分鐘；MS(ES+)m/z 621(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 10.43(s,1H),8.79(s,1 H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.66(d,1H),7.64-7.62(m,1H),7.47(d,1H),7.17(s,1H),6.38(s,1 H),5.96(s,2H),5.75(d,1 H),3.48-3.32(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.60-2.43(m,1 H),1.23(s,9H).
實施例923(2)：LC/MS t R 1.13分鐘；MS(ES+)m/z 735(M+H)f
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.78(s,1 H),8.01(d,1H),7.79(d,1H),7.68(d,1H),7.64-7.60(m,1H),7.49(d,1H),7.21(s,1H),6.45(d,1H),6.27(s,1 H),5.94(s,2H),5.91(d,1H),5.87-5.83(m,1 H),3.77-3.62(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.49(m,2 H),1.21(s,9H),1.18(s,9H).
實施例924：4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸
Figure TWI613199BD01956
LC/MS t R 0.63分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1 H),7.94(d,1 H),7.89(d,1 H),7.87-7.78(m,2 H),7.35(d,1 H),6.34(s,1 H),5.63(dd,1 H),3.21-3.04(m,1 H),2.84-2.68(m,1 H),2.63-2.51(m,1 H)2.28-2.11(m,1 H).
實施例925：5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01957
LC/MS t R 0.65分鐘；MS(ES+)m/z 507(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1 H),7.97-7.90(m,2H),7.88-7.80(m,3H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),6.36(s,1 H),5.80-5.74(m,1 H),3.20-3.06(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.70-2.56(m,1 H),2.36-2.23(m,1 H).
實施例926：5-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸鹽酸鹽
Figure TWI613199BD01958
LC/MS t R 0.75分鐘；MS(ES+)m/z 525(M+H)f
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.28(s,1H),9.74(s,1 H),7.97(d,1H),7.87-7.79(m,2H),7.69(d,1H),7.26(d,1H),6.35(s,1 H),5.57-5.50(m,1 H),3.17-3.01(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.63-2.47(m,1 H),2.21-2.10(m,1 H)。
實施例927：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-6-甲基-2-側氧基-1(2H)-吡啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
依實施例44之相同操作法，由實施例318所製備化合物得到 標題化合物，其物理性質如下。
TLC Rf 0.80(10%甲醇於乙酸乙酯)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.81(s,1 H),9.86-9.59(m,2 H),7.90-7.70(m,3 H),7.68-7.44(m,4 H),6.02(s,1 H),5.94(s,1 H),5.15(s,2 H),3.67(s,3 H),2.43(s,3 H)。
實施例928：{4-[4-氯-2-({4-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-甲基-6-側氧基-1(6H)-嘧啶基}甲基)-1H-咪唑-5-基]苯基}胺甲酸甲酯
依實施例44之相同操作法，由實施例323所製備化合物得到標題化合物，其物理性質如下。
TLC Rf 0.63(1%甲醇之乙酸乙酯溶液)
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.84(s,1 H),9.78(s,2 H),8.01(d,1 H),7.90-7.75(m,2 H),7.67-7.41(m,4 H),6.51(s,1 H),5.17(s,2 H),3.68(s,3 H),2.39(s,3 H)。
藥理活性
本發明化合物具有例如：因子XIa抑制活性與口服生體可用率，例如採用下列試驗法證實本發明化合物之此等效應。
所有過程係採用依據基礎生物方法之常用技術進行。此外，本發明之測定法已經過修飾，以改良用於評估本發明化合物之測量精確度及/或敏感度。詳細實驗方法如下。
實驗方法 (1)活體外分析法
採用經適當純化之蛋白酶與合成性受質分析本發明化合物對抗因子XIa、Xa、XIIa、IXa、VIIa、血漿激肽釋放素或凝血酶之抑制活性。在405 nm下連續測定產色性受質被相關蛋白酶水解之 速率。採用下列方程式計算對各酵素之抑制活性，以抑制%表示。
抑制%=[[(無化合物時之速率)-(有化合物時之速率)]/(無化合物時之速率)]×100%.
以本發明化合物濃度相對於抑制%作圖，分別決定各最大抑制一半值之濃度(IC50)。
(1-1)因子XIa酵素活性
在酵素濃度為0.1 U/mL，於150 mM NaCl、5 mM KCl、1mg/mL PEG6000、50 mM HEPES-NaOH(pH7.4)中，使用300 μM S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA,Chromogenix)測定人類因子Xia(Haematologic Technologies Inc.)活性。
(1-2)血漿激肽釋放素酵素活性
於酵素濃度0.605 mU/mL，於200 mM NaCl、5mg/mL PEG6000、100 mM磷酸鹽-NaOH(pH7.4)中，使用150μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA,Chromogenix)測定人類血漿激肽釋放素(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性。
(1-3)因子Xa與凝血酶酵素活性
酵素濃度0.18 U/mL與0.12 U/mL，分別於包含150 mM NaCl、2mg/mL PEG6000、50 mM Tris-HCl(pH7.4)之相同緩衝液中，但該反應係分別以300μM S-2222(苯基-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA,Chromogenix)與300μM S-2366開始，測定人類因子Xa(American Diagnostica Inc.)與人類凝血酶(Sigma)活性。
(1-4)因子XIIa酵素活性
於酵素濃度0.17 U/mL，於150 mM NaCl、50 mM Tris-HCl(pH7.4)中，使用300μM S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix)測定人類因子α-XIIa(Enzyme Research Laboratories Ltd)活性。
(1-5)因子IXa酵素活性
於酵素濃度13 U/mL，於100 mM NaCl、5 mM CaCl2、30%乙二醇、50 mM Tris-HCl(pH7.4)中，使用3 mM Pefachrome IXa 3960(Leu-Ph’Gly-Arg-pNA,Pentapharm)測定人類因子IXa(American Diagnostica Inc.)活性。
(1-6)因子VIIa酵素活性
採用重組體人類因子VIIa(American Diagnostica Inc.)，於重組體人類組織因子(其係依據文獻說明之方法製備(Protein expression and purification,3,453-460(1992))之存在下，在包含150 mM NaCl、5 mM CaCl2、0.5mg/mL PEG6000、50 mM HEPES-NaCl(pH7.4)之緩衝液中，使用3 mM S-2288(Ile-Pro-Arg-pNA,Chromogenix)測定人類因子VIIa活性。
(1-7)APTT、PT測定法
採用自動凝血分析儀(CA-1500,Sysmex Corporation)測定活化部份凝血酶時間(APTT)與凝血酶原時間(PT)。測定APTT或PT時，由標準人類血漿(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)與各化合物稀釋液混合後，自動化添加APTT試劑(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)與0.02 M氯化鈣或PT試劑(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)，開始形成血塊。本發明化合物之抗凝血劑活性(APTT2或PT2)係以本發明化合物使凝血時間比媒劑(1% DMSO)組延長一倍時所需之濃度表示。由本發明化合物濃度相對於凝血時間之增加倍數作圖，決定APTT2或PT2。
(2)大鼠口服投藥試驗法
對空腹雄性Crj：CD(SD)IGS大鼠投與含本發明各化合物之20% WellSolve(celeste)溶液，由胃管經口投與一劑3mg/kg。在經口投藥0.5、1、2、4與6小時後，自頸靜脈抽血至含3.2%檸檬酸鈉之針筒中(血液對抗凝血劑之體積比=9：1)。離心收集血漿，保存在-20℃下，直到測定血漿濃度時為止。
測定本發明化合物之血漿濃度時，取血漿樣本經過乙腈處理脫除蛋白質後，蒸發乙腈至乾。使用DMSO再溶解殘質，採用上述酵素分析法測定其FXIa抑制活性。由大鼠血漿中已知化合物濃度之標準曲線定量本發明各化合物之血漿濃度。
在上述因子XIa分析與大鼠口服投藥試驗中測試本發明化合物，發現其具有良好之因子XIa抑制活性與良好口服生體可用率。以下表1說明下列實施例所測定之因子XIa IC50值。
Figure TWI613199BD01959
對照實驗
作為對照化合物之對照實施例1、實施例2、實施例3與實施例4係依據WO2007/070826(實施例64與實施例254)、WO2008/076805 (實施例1)與WO2009/076337(實施例1)中所提出之製法製備。亦於上述因子XIa分析與大鼠口服投藥試驗中測定對照化合物。以下表2說明對照化合物與本發明典型化合物之因子XIa IC50值與血漿濃度。
Figure TWI613199BD01960
結果，相較於上述對照化合物，本發明化合物顯示良好口服生體可用率。
由此結果顯示本發明化合物具有因子XIa抑制活性及良好口服生體可用率。
此外，本發明化合物之良好口服生體可用率可採用下列實驗法測定。
(3-1)大鼠之藥物動力學(PK)研究
對空腹雄性Crj：CD(SD)大鼠投與含本發明各化合物之20% WellSolve(celeste)溶液，由胃管經口投與一劑3mg/kg。在經口投藥0.5、1、3、7小時後，自頸靜脈抽血至含3.2%檸檬酸鈉之針筒中(血液對抗凝血劑之體積比=9：1)或含肝素之針筒中。離心得到血漿，保存在-20℃下，直到測定血漿濃度時為止。
測定本發明化合物之血漿濃度時，取血漿樣本經過乙腈處理脫除蛋白質後，蒸發乙腈至乾。樣本於移動相中重新組成，採用LC/MS/MS分析。採用分析管柱(Shim-pack XR-ODS Ⅱ,2.0mm×75mm,2.2μm)與移動相(0.1%甲酸於水與0.1%甲酸於乙腈，流速0.5mL/min)。該系統係用在多重反應偵測(MRM)模式中，以陽離子檢測法進行。
(3-2)具有酯基之化合物對大鼠之藥物動力學(PK)研究
對空腹雄性Crj：CD(SD)大鼠投與含本發明各化合物之20% WellSolve(celeste)溶液，由胃管經口投與一劑3mg/kg。在經口投藥0.5、1、3、7小時後，自頸靜脈抽血至經肝素-氟磷酸二異丙酯混合物(500：1)處理之針筒中。離心得到血漿，保存在-20℃下，直到測定血漿濃度時為止。
測定本發明化合物之血漿濃度時，取血漿樣本經過乙腈處理脫除蛋白質後，蒸發乙腈至乾。樣本於移動相中重新組成，採用LC/MS/MS分析。採用分析級管柱(Shim-pack XR-ODS Ⅱ,2.0mm×75mm,2.2μm)與移動相(0.1%甲酸於水與0.1%甲酸於乙腈，流速0.5mL/min)。該系統係用在多重反應偵測(MRM)模式中，以陽離子檢測法進行。
Figure TWI613199BD01961
此外，採用下列實驗法測定本發明化合物中酯基之酵素水解。
(4-1)採用由各種不同物種(大鼠、狗、猴子、人類)製備之肝細胞分析本發明化合物中酯基之酵素水解作用
採用由各種不同物種製備之冷凍保存肝細胞進行典型分析法。取含肝細胞、緩衝液(pH 7.4)與各試驗化合物之混合物進行培養。最終試驗化合物濃度典型為100 ng/mL，所有物種之一般細胞密度為1,000,000個細胞/毫升。於37℃下培養，在120分鐘過程中定時測定。添加一份肝細胞/試驗化合物混合物至乙腈/乙醇(7/3)中造成蛋白質沉澱來終止反應後，離心。然後使用蒸餾水稀釋樣本，採用LC/MS/MS分析。採用分析級管柱(Shim-pack XR-ODS Ⅱ,2.0mm×75mm,2.2μm)與移動相(0.1%甲酸於水與0.1%甲酸於乙腈，流速0.5mL/min)。該系統係用在多重反應偵測(MRM)模式中，以陽離子檢測法進行。
(4-2)採用來自各種不同物種(大鼠、狗、猴子、人類)之血液分析具有酯基之化合物之酵素水解作用
取含各本發明化合物之乙腈溶液於來自各種不同物種之血液中進行培養。通常於37℃下，在100ng/mL試驗化合物之濃度下培養，在60分鐘過程中定時測定。添加一份血液/試驗化合物混合物至乙腈/乙醇(7/3)中造成蛋白質沉澱來終止反應後，離心。然後使用蒸餾水稀釋樣本，採用LC/MS/MS分析。採用分析級管柱(Shim-pack XR-ODS Ⅱ,2.0mm×75mm,2.2μm)與移動相(0.1%甲酸於水與0.1%甲酸於乙腈，流速0.5mL/min)。該系統係用在多重反應偵測(MRM)模式中，以陽離子檢測法進行。
調配物實施例1
取下列組份依習知方法混合與打錠，得到10,000粒各包含10mg活性成份之錠劑。
Figure TWI613199BD01962
調配物實施例2
取下列組份依習知方法混合。溶液依習知方法殺菌，通過除塵設備，取5mL分裝至安瓿中，經過高壓釜殺菌，得到10,000瓶各包含20mg活性成份之安瓿。
．[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫
Figure TWI613199BD01963
工業用途
式(I)代表之本發明化合物可作為因子XIa之強力及選擇性抑制劑，其具有強力之抗凝血劑活性及/或良好口服利用率。特定言之，本發明化合物可作為因子XIa抑制劑或因子XIa與血漿激肽釋放素雙重抑制劑。因此本發明化合物適用於預防及/或治療血栓性栓塞疾病，例如：心血管動脈血栓性栓塞病變、心血管靜脈血栓性栓塞病變、腦血管動脈血栓性栓塞病變、腦血管靜脈血栓性栓塞病變與心臟腔室或周邊循環中之血栓性栓塞病變。因此本發明適用為醫藥。

Claims (14)

  1. 一種式(I)代表之化合物或其鹽，
    Figure TWI613199BC00001
     其中Cyc1代表咪唑基、三唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、
    Figure TWI613199BC00002
    唑基、噻唑基、異噻唑基、呋呫基、
    Figure TWI613199BC00003
    二唑基、噻二唑基、噻吩基或嗒
    Figure TWI613199BC00004
    基；Cyc2代表苯基；Cyc3代表C3-C6環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；R1代表(1)C1-8烷基，(2)C2-8烯基，(3)C2-8炔基，(4)鹵素，(6)氰基，(7)側氧基，(11)-COOR10，(12)-C1-4伸烷基-COOR11或(14)-C1-4伸烷基-O-C(O)-C1-8烷基，其中R10與R11分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；s代表整數0至6，其中s代表整數2至6時，各R1可相同或相異；R2代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔 基，(5)Cyc4或(6)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc5、-NR13R14、-OR15、-SR16、-NHC(O)-Cyc6、-NHC(O)-C1-8烷基、-NHC(O)O-R17與經1至3個選自下列之基團取代之Cyc5：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR18，其中R13、R14、R15、R16、R17與R18分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；Cyc4、Cyc5與Cyc6分別獨立代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；R3代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)Cyc7或(6)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、Cyc8、-NR19R20、-OR21、-SR22、-NHC(O)-Cyc9、-NHC(O)-C1-8烷基、-NHC(O)O-R23與經1至3個選自下列之基團取代之Cyc8：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、鹵素、硝基、三氟甲基、氰基、側氧基、脒基與-OR24，其中R19、R20、R21、R22、R23與R24分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C3-C8環烷基，(6)5-至10-員雜環烷基，(7)C5-C10芳基，(8)5-至10-員 雜芳基或(9)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；Cyc7、Cyc8與Cyc9分別獨立代表C5-C10芳基或5-至10-員雜芳基；Y代表N或C(R5)；R4與R5分別獨立代表(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷基，(4)C3-C8環烷基，(5)5-至10-員雜環烷基，(6)C5-C10芳基，(7)5-至10-員雜芳基或(8)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；R2與R3可共同形成C2-8伸烷基；或R3與R4可共同形成C2-8伸烷基；其中伸烷基鏈中一個碳可被氧或硫置換；R6代表(1)甲基，(4)Cyc10，(5)鹵素，或(19)經鹵素或氰基取代之Cyc10，其中Cyc10代表三唑基或四唑基；m代表整數0至6，其中m代表整數2至6時，各R6可相同或相異；R7代表(1)C1-8烷基，(4)鹵素，(5)硝基，(6)三氟甲基，(7)氰基，(8)側氧基，(10)-OR40，(12)-NR42R43，(13)-NHC(O)NR44R45，(14)-NHC(O)-C1-4伸烷基-NR46R47，(15)-NHC(O)-C1-4伸烷基-COOH，(17)-NH-S(O)2-C1-4烷基，(18)-COOR48，(19)-NHC(O)-R49，(20)-NHC(O)-C1-4伸烷基-OR50， (21)-NHC(O)O-R51，(22)-NHC(O)O-C1-4伸烷基-OR52，(23)-C(O)NH-R53，(25)-OC(O)-R55，(26)-C(O)-R56，(27)-CH(OH)-R57，(28)-C1-4伸烷基-NH2，(29)-C1-4伸烷基-OH，(30)-C1-4伸烷基-OC(O)-C1-4烷基，(31)-C1-4伸烷基-NHC(O)-C1-4烷基，(32)-C1-4伸烷基-NHC(O)O-C1-4烷基，(33)-C1-4伸烷基-NHC(O)-CF3，(34)-C1-4伸烷基-NHC(O)NH-C1-4烷基，(35)-CH=N-OR58，或(39)-T-COOR66；其中R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50、R51、R52、R53、R55、R56、R57與R58分別獨立代表(1)氫，(2)三氟甲基，(3)C1-8烷基，(4)C2-8烯基，(5)C2-8炔基，(6)C3-C8環烷基，(7)5-至10-員雜環烷基，(8)C5-C10芳基，(9)5-至10-員雜芳基或(10)經1至5個選自下列之基團取代之C1-4烷基：C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基；T代表(1)C1-4伸烷基，(2)C2-4伸烯基，(3)-O-C1-4伸烷基-，(4)-O-C2-4伸烯基-，(5)-S-C1-4伸烷基-，(6)-S-C2-4伸烯基-，(7)-NH-C1-4伸烷基-，(8)-NH-C2-4伸烯基-，(9)-NH-C5-C10芳基-或(10)-NH-5-至10-員雜芳基-；R48與R66分別獨立代表(1)氫，(2)C1-8烷基，(3)C2-8烯基，(4)C2-8炔基，(5)C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，其等可經1至5個選自下列之基團取代：-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、OH、側氧基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、C3-C8環烷基、5-至10-員雜環烷基、C5-C10芳基與5-至10-員雜芳基，(6)C3-C10環 烷基，(7)5-至10-員雜環烷基，(8)C5-C10芳基，(9)5-至10-員雜芳基，(10)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH、三氟甲基與鹵素，(11)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-C5-C10芳基：C1-4烷基、OH、三氟甲基與鹵素，(12)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基：C1-4烷基、側氧基、OH、三氟甲基與鹵素，(13)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基：C1-4烷基、OH、三氟甲基與鹵素或(14)經1至5個選自下列之基團取代之-C1-4伸烷基-O-C1-8烷基：OH、側氧基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4伸烷基-O-C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、C3-C8環烷基、C5-C10芳基、5-至10-員雜環烷基、-O-5-至10-員雜芳基、-O-C3-C8環烷基、-O-C5-C10芳基、-O-5-至10-員雜環烷基、-O-5-至10-員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基、-O-C1-4伸烷基-C3-C8環烷基、-O-C1-4伸烷基-C5-C10芳基、-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜環烷基與-O-C1-4伸烷基-5-至10-員雜芳基；n代表整數0至6，其中n代表整數2至6時，各R7可相同或相異；且R62代表氫或鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，式(I)代表之化合物代表式(I-A)代表之化合物：
    Figure TWI613199BC00005
     其中U代表S或CH2；且其他代號係如申請專利範圍第1項說明之相同定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其中，Cyc1代表咪唑基或三唑基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其中，
    Figure TWI613199BC00006
     代表
    Figure TWI613199BC00007
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其中，-Cyc2-(R6)m、Cyc2(-R6)mbCyc10-B或Cyc2(-R6)mcCyc10-C代表
    Figure TWI613199BC00008
     其中R60代表氫、甲基或鹵素；R61代表(1)氫，(2)鹵素，或(7)氰基；且箭頭代表結合位置。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其中，該化合物係選自下列化合物所成群組者： (1)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00009
    基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(2)[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00010
    基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(3)4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00011
    基}-1H-咪唑-4-基)苯甲醯胺，(4)6-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00012
    基}-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，(5)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00013
    基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基]胺甲酸甲酯，(6)6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00014
    基}-1H-咪唑-5-基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，(7)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00015
    基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，(8)3-[5-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00016
    酮，(9)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00017
    酮，(10)(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00018
    酮，(11)(3S)-3-[5-(1-胺基-6-異喹啉基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00019
    酮， (12)4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00020
    基}-1H-咪唑-5-基)苯甲醯胺，(13)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00021
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸乙酯，(14)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00022
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-甲基苯基]胺甲酸甲酯，(15)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(16)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00023
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(17)[4-(2-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00024
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(18)[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00025
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸甲酯，(19)(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00026
    酮，(20)(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氯-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮， (21)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(22)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00027
    酮，(23)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00028
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(24)[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00029
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(25)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00030
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(26)[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00031
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(27)[4-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00032
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(28)[4-(4-甲基-2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00033
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(29)[6-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00034
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(30)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00035
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(31)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(32)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00036
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-甲氧基丙酯，(33)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(34)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00037
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-氧雜環丁酯，(35)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00038
    基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(36)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸甲酯，(37)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4- 側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(38)(2S)-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00039
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基丙酯，(39)(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(40)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(41)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00040
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(42)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00041
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(43)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00042
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(44)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00043
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(45)[5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00044
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(46)[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00045
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(47)[4-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(48)[6-(4-氯-2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(49)[4-(2-{(3S)-7-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00046
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(50)[4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(51)[4-(2-{(6S)-2-[5-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-乙氧基乙酯，(52)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00047
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸四氫-2-呋喃基甲酯，(53)[4-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基 -4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(54)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00048
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸3-羥基-3-甲基丁酯，(55)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00049
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，(56)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00050
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(57)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00051
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-氟乙酯，(58)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00052
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基乙酯，(59)[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00053
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺甲酸2-羥基-2-甲基丙酯，(60)(3S)-3-(4-氯-5-{6-[(1,3-
    Figure TWI613199BC00054
    唑-2-基甲基)胺基]-3-吡啶基}-1H-咪唑-2-基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00055
    酮，(61)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00056
    基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]胺甲酸2-甲 氧基乙酯，(62)(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00057
    酮，(63)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00058
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，(64)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00059
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸甲酯，(65)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00060
    基}-1H-咪唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺，(66)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00061
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]乙醯胺，(67)[6-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00062
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(68)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00063
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]甲醯胺，(69)[6-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-3-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(70)(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00064
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-N'-羥基乙脒，(71)(6S)-6-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-2-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮，(72)N-[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00065
    基}-1H-咪唑-5-基)苯基]-2-氟乙醯胺，(73)(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-3-[5-(4-羥基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00066
    酮，(74)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00067
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(75)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00068
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(76)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00069
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(77)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00070
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(78)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00071
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，(79)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00072
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺，(80)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00073
    基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(81)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00074
    基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯， (82)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00075
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，(83)[4-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00076
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)苯基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(84)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00077
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(85)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00078
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，(86)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00079
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(87)5-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00080
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(88)4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00081
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(89)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(90)4-(2-{(3S)-8-氯-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00082
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶羧酸，(91)[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00083
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯， (92)5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00084
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(93)5-(4-氯-2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00085
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(94)[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00086
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶基]胺甲酸2-甲氧基乙酯，(95)(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
    Figure TWI613199BC00087
    酮，(96)4-(2-{(3S)-8-溴-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00088
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(97)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00089
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(98)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00090
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯，(99)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00091
    基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸，(100)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00092
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，(101)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00093
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺 基)-2-側氧基乙酯，(102)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00094
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxol)-4-基)甲酯，(103)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00095
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(104)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00096
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸甲酯，(105)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00097
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸3-甲基丁酯，(106)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00098
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，(107)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00099
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯，(108)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00100
    基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸苯酯，(109)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯，(110)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧 酸甲酯，(111)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(二乙基胺基)-2-側氧基乙酯，(112)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯，(113)2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-5-{5-[(1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙氧基)羰基]-3-噻吩基}-1H-咪唑-1-羧酸環己酯，(114)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00101
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-噻吩羧酸，(115)4-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00102
    基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-噻吩羧酸，(116)4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲
    Figure TWI613199BC00103
    基}-1H-咪唑-5-基)-3-氟-2-吡啶羧酸，(117)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(118)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1-{[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯，(119)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基 -4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2,3-二氫-1H-茚-5-酯，(120)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸乙酯，(121)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-吡咯啶基)乙酯，(122)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙酯，(123)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)-2-側氧基乙酯，(124)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丁酯，(125)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸異丙酯，(126)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯，及(127)4-(2-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基 -4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩羧酸2-(4-嗎啉基)乙酯。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其係用於治療人類或動物體。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其鹽，其係用於治療血栓性栓塞疾病。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其鹽，其中，該血栓性栓塞疾病係選自下列群組者：心血管動脈血栓性栓塞病變、心血管靜脈血栓性栓塞病變、腦血管動脈血栓性栓塞病變、腦血管靜脈血栓性栓塞病變與心臟腔室或周邊循環之血栓性栓塞病變。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其鹽，其中，該血栓性栓塞疾病係選自：不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房纖維顫動、心肌梗塞、絕血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈粥狀硬化、周邊動脈阻塞疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、及因醫學植入物、裝置或因血液曝露在會促進血栓形成之人造表面上之過程中所造成之血栓形成。
  11. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其係因子XIa抑制劑或因子XIa與血漿激肽釋放素雙重抑制劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其係治療血栓性 栓塞疾病之藥劑。
  14. 一種申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造治療血栓性栓塞疾病之藥劑。
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