RU2738232C2 - Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv - Google Patents

Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv Download PDF

Info

Publication number
RU2738232C2
RU2738232C2 RU2018105549A RU2018105549A RU2738232C2 RU 2738232 C2 RU2738232 C2 RU 2738232C2 RU 2018105549 A RU2018105549 A RU 2018105549A RU 2018105549 A RU2018105549 A RU 2018105549A RU 2738232 C2 RU2738232 C2 RU 2738232C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
esi
compound
dmso
nmr
Prior art date
Application number
RU2018105549A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018105549A (ru
RU2018105549A3 (ru
Inventor
Брайан С. ШУК
Ин Жун КИМ
Томас П. БЛЭЙСДЕЛЛ
Цзяньмин ЮЙ
Джозеф ПЭНАРИЗ
Ят Сун Ор
Original Assignee
Энанта Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Энанта Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Энанта Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2018105549A publication Critical patent/RU2018105549A/ru
Publication of RU2018105549A3 publication Critical patent/RU2018105549A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2738232C2 publication Critical patent/RU2738232C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steering Control In Accordance With Driving Conditions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения инфекции RSV. Технический результат: получены новые соединения, которые ингибируют респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и могут быть использованы для лечения опосредованных заболеваний. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 518 пр.

Description

В настоящей заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США №62/195648, поданной 22 июля 2015 года, и 62/335227, поданной 12 мая 2016 года. Полное содержание вышеуказанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится, в целом, к соединениям и фармацевтическим композициям, пригодным в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса (RSV). В частности, настоящее изобретение относится к производным бензодиазепина, которые могут ингибировать активность RSV, и к лечению инфекции RSV.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой отрицательно-полярный одноцепочечный РНК-парамиксовирус (KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV является основной причиной острых инфекций нижних дыхательных путей (ALRI) и поражает пациентов всех возрастов. Симптомы у взрослых обычно не являются тяжелыми и, как правило, аналогичны слабой простуде. Однако у детей дошкольного и младшего возраста указанный вирус может вызывать инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхиолит или пневмонию, зачастую требующие госпитализации. Почти все дети инфицированы в возрасте до 3 лет. Существуют известные группы высокого риска, в которых инфекция RSV более вероятно прогрессирует до ALRI. Недоношенные дети и/или дети, страдающие от легочного или сердечного заболевания, имеют самый высокий риск развития ALRI. Дополнительные группы высокого риска включают пожилых людей, взрослых с хронической болезнью сердца и/или легких, пациентов с трансплантатом стволовых клеток и людей с ослабленным иммунитетом.
В настоящее время не существует вакцины, способной предотвращать инфекцию HRSV. Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое используют профилактически для предупреждения инфекции HRSV у детей с высоким риском, например, недоношенных детей, и у детей с болезнью сердца и/или легких. Высокая стоимость лечения паливизумабом ограничивает его применение для общих целей. Рибавирин также используют для лечения инфекций HRSV, но его эффективность ограничена. Существует большая медицинская потребность в новых и эффективных способах лечения HRSV, которые можно использовать, в общем, во всех типовых и возрастных группах.
Существует несколько ингибиторов слияния RSV, описанных в следующих публикациях: WO 2010/103306, WO 2012/068622, WO 2013/096681, WO 2014/060411, WO 2013/186995, WO 2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO 2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Примеры других ингибиторов N-белка для лечения HRSV описаны в следующих публикациях: WO 2004/026843, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319, и J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. Примеры ингибиторов L-белка для лечения HRSV описаны в следующих публикациях: WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131, и Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Примеры нуклеозидов/ингибиторов полимеразы описаны в следующих публикациях: WO 2013/242525 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.
Существует потребность в разработке эффективных средств лечения HRSV. В настоящем изобретении идентифицированы соединения, которые представляют собой аминогетероарил-замещенные бензодиазепины и ингибируют HRSV. Настоящее изобретение включает способы получения указанных соединений, а также способы применения указанных соединений для лечения заболевания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены соединения, представленные Формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства, которые можно использовать для лечения или предупреждения вирусной (в частности, HRSV) инфекции:
Figure 00000001
где:
R1 выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода;
2) Галогена;
3) CN;
4) Необязательно замещенного -C1-C8 алкила; и
5) Необязательно замещенного -C1-C8 алкил -O-R11;
R2 и R5, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода; и
2) Необязательно замещенного -C1-C8 алкила;
А выбирают из группы, состоящей из:
1) Необязательно замещенного -C3-C12 циклоалкила;
2) Необязательно замещенного -C3-C12 циклоалкенила;
3) Необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклоалкила;
4) Необязательно замещенного арила; и
5) Необязательно замещенного гетероарила;
R3 представляет собой водород или R11;
R4 выбирают из группы, состоящей из:
1) Водорода;
2) Необязательно замещенного -C1-C8 алкила;
3) Необязательно замещенного -C2-C8 алкенила;
4) Необязательно замещенного -C2-C8 алкинила;
5) Необязательно замещенного -С3-С12 циклоалкила;
6) Необязательно замещенного -С3-С12 циклоалкенила;
7) Необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклила;
8) Необязательно замещенного арила;
9) Необязательно замещенного гетероарила;
10) -NR13R14;
11) -CO-NR13R14; и
12) -SO2-NR13R14;
Каждый R6 является одинаковым или различным и независимо выбран из галогена, гидроксила, защищенного гидроксила, циано, амино, защищенного амино, нитро, необязательно замещенного -C1-C8 алкила, необязательно замещенного -С1-С8 алкокси, необязательно замещенного -NHC1-C8 алкила, необязательно замещенного -S-(-C1-C8 алкила), необязательно замещенного -SO2-(-C1-C8 алкила), необязательно замещенного -SO2-NH-(-C1-C8 алкила), необязательно замещенного -NH-SO2-(-C1-C8 алкила), -CO2R12 и -NR13R14, и -CO-NR13R14;
R11 и R12, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:
1) Необязательно замещенного -C1-C8 алкила;
2) Необязательно замещенного -C2-C8 алкенила;
3) Необязательно замещенного -C2-С8 алкинила;
4) Необязательно замещенного -C3-C8 циклоалкила;
5) Необязательно замещенного -C3-C8 циклоалкенила;
6) Необязательно замещенного от 3- до 8-членного гетероциклоалкила;
7) Необязательно замещенного арила; и
8) Необязательно замещенного гетероарила;
R13 и R14, каждый независимо, выбирают из водорода, необязательно замещенного -C1-C8-алкила, необязательно замещенного -С2-С8-алкенила, необязательно замещенного -C2-C8-алкинила; необязательно замещенного -С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного -C1-C8-алкокси, -C(O)R12, -S(O)2R12 и -S(O)2NHR12; альтернативно, R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо; и n равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Каждая предпочтительная группа, указанная выше, может быть использована в комбинации с одной, любыми или всеми другими предпочтительными группами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулой (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.
Атом углерода в 3 положении бензодиазепиновой кольцевой системы соединений согласно настоящему изобретению является хиральным. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь стереохимию, изображенную Формулой (Ia) или (Ib):
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, А и n являются такими, как описано выше. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать соединение согласно настоящему изобретению в виде рацемической смеси Формулы Ia и Формулы Ib, чистый энантиомер Формулы Ia или Формулы Ib, или избыток одного энантиомера по сравнению с другим. Например, композиция может содержать указанное соединение в энантиомерном избытке по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%. В одном варианте реализации энантиомерный избыток составляет по меньшей мере 95%. В соединениях согласно настоящему изобретению, имеющих два или более хиральных атомов, такие соединения могут присутствовать в композиции в виде чистого стереоизомера или смеси стереоизомеров, такой как рацемическая смесь, или в виде смеси диастереомеров. В одном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит рацемическую смесь, отдельный стереоизомер или энантиомеры с энантиомерным избытком по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95%.
В предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению представлено Формулой (Ib). Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат по существу чистое соединение Формулы (Ib) или смесь соединения Формулы (Ib) и соответствующего соединения Формулы (Ia) с энантиомерным избытком соединения Формулы (Ib), описанным выше.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 не является водородом. В других вариантах реализации R1 представляет собой водород, необязательно замещенный -С1-С8-алкокси или необязательно замещенный СН3. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой необязательно замещенный -C1-C8-алкокси или необязательно замещенный СН3, такой как, например, CF3.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R2 представляет собой водород или необязательно замещенный СН3.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R5 представляет собой водород или необязательно замещенный СН3.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой водород или необязательно замещенный СН3, R2 представляет собой водород, и R5 представляет собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R3 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Предпочтительно, R3 представляет собой фенил и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -OCF3, -СН3, -SO2Me и циано.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный -С3-C8 циклоалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Более предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5-членный гетероарил, моноциклический 6-членный гетероарил или 8-10-членный конденсированный гетероарил. В одном варианте реализации А представляет собой пятичленную азотсодержащую гетероарильную группу.
В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где А образован из одной из следующих групп путем удаления двух атомов водорода:
Figure 00000003
Figure 00000004
где каждый из представленных выше моноциклических гетероарилов необязательно замещен, если это возможно.
В некоторых вариантах реализации А выбирают из, но не ограничиваясь этим, групп, представленных ниже, где одна из указанных валентностей представляет собой точку присоединения гетероарильной группы к R4, а другая представляет собой точку присоединения к аминному атому азота. Каждая из указанных групп необязательно дополнительно замещена, если это возможно. Атом в группе А, который связывает А с R4, может представлять собой атом углерода или, если это возможно, атом азота:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Предпочтительно, необязательные заместители независимо выбирают из галогена, -СН3, -CF3, -OCF3, -CN, -SO2Me, -CH2N(СН3)2, необязательно замещенного -C1-C8-алкокси и -С(O)СН3. Следует понимать, что в зависимости от гетероарильной группы, может присутствовать 0, 1, 2 или 3 заместителя. В предпочтительных вариантах реализации присутствует 0-2 заместителя и более предпочтительно 0 или 1 заместитель.
В другом конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где А образован из одной из следующих конденсированных бициклических групп путем удаления двух атомов водорода.
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
В указанном варианте реализации А присоединен к аминному атому азота и R4 через любые доступные кольцевые атомы. В 5/6 конденсированных кольцах А предпочтительно присоединен к аминному атому азота через доступный атом в 5-членном кольце. В 6/6 конденсированных кольцах А предпочтительно присоединен к аминному атому азота через атом углерода в азотсодержащем кольце.
В некоторых вариантах реализации А выбирают из представленных ниже групп.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
где показана точка присоединения к аминному атому азота, a R4 присоединен к любому другому доступному положению кольца и предпочтительно представляет собой водород. В одном варианте реализации R4 присоединен к атому бензо-кольца. Если А представляет собой нафтил, R4 и аминный атом азота предпочтительно присоединены к атомам углерода различных колец. Каждая из представленных выше групп является необязательно замещенной, и предпочтительно необязательные заместители независимо выбирают из галогена, -СН3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -ОН, -CH2N(СН3)2, -С(O)СН3, -NH-(С1-С6)алкила, -SO2-(С1-С6)алкила, -SO2-NH-(С1-С6)алкила, -NH-SO2-(С1-С6)алкила и -C1-C8-алкокси. Предпочтительно, помимо R4, существует 0, 1, 2 или 3 заместителя, более предпочтительно 0, 1 или 2 заместителя, и более предпочтительно 0 или 1 заместитель.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R4 не является водородом. В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R4 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -С3-С12-циклоалкил, необязательно замещенный -С3-С12 циклоалкенил, необязательно замещенный арил-O-, необязательно замещенный гетероарил-O, необязательно замещенный арил-С1-С4-алкил или необязательно замещенный гетероарил-С1-С4-алкил. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой фенил, нафтил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах реализации R4 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный с 6-членным арильным, гетероарильным, карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, такой как бензо-конденсированный 5- или 6-членный гетероарил или пиридо-конденсированный 5- или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R4 представляет собой группу, образованную из одной из следующих групп путем удаления одного атома водорода:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
где каждая из представленных выше групп необязательно замещена, если это возможно.
В некоторых вариантах реализации R4 выбирают из групп, представленных ниже, каждая из которых необязательно замещена,
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
В некоторых вариантах реализации R4 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -ОН, -CH2N(СН3)2, -С(O)СН3, необязательно замещенного -NH-(С1-С6)алкила, необязательно замещенного -NH-(С1-С6)алкил-(С1-С6)алкокси, необязательно замещенного -SO2-(C1-С6)алкила, необязательно замещенного -SO2-NH-(С1-С6)алкила, необязательно замещенного -NH-SO2-(С1-С6)алкила, необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного - C1-C8-алкила, необязательно замещенного - C1-C8-алкенила, необязательно замещенного - С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного - С3-С8-циклоалкенила и необязательно замещенного - C1-C8-алкокси. В другом варианте реализации заместители независимо выбирают из СН3, CN, фтора, хлора, СН3О-, СН3С(О)-, СН3ОСН2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
и
Figure 00000032
В другом варианте реализации заместители независимо выбирают из СН3, CN, фтора, хлора, СН3О-, СН3С(О)-, СН3ОСН2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
и
Figure 00000039
В некоторых вариантах реализации присутствует от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1 или 0 заместителей. Предпочтительно, присутствуют 0-2 заместителя, и более предпочтительно 0 или 1 заместитель. Более предпочтительно, необязательно замещенных групп может быть больше одной.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гететроарил, необязательно замещенный -C3-C8 циклоалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, как описано выше. В таком варианте реализации R4 представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил, от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, С3-С12-циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, арил-O-, гетероарил-O, арил-С1-С4-алкил или гетероарил-С1-С4-алкил, как описано выше. В казанном варианте реализации R4 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил, от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, С3-С12-циклоалкил или С3-С12 циклоалкенил.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению каждый R6 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный метил, CN или CF3. В некоторых вариантах реализации n равен от 0 до 3, от 0 до 2, 1 или 0. Более предпочтительно, n равен 0.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой моноциклический 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CF3, OCF3, SO2Me, циано, необязательно замещенного - С1-С8-алкокси и необязательно замещенного метила; R1 представляет собой водород или необязательно замещенный метил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой необязательно замещенный арил; R4 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R5 представляет собой водород; n равен 0. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный триазол, необязательно замещенный оксадиазолил, необязательно замещенный оксазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.
В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой моноциклический 6-членный гетероарил, необязательно независимо замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF3, OCF3, SO2Me, циано, необязательно замещенного - C1-C8-алкокси и необязательно замещенного метила; R1 представляет собой водород или необязательно замещенный метил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой необязательно замещенный арил; R4 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный пиримидил.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1) и (IIb-2), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:
Figure 00000040
Figure 00000041
где R2, R3, R4, R5, R6; А и n являются такими, как описано выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb-1) и (IIIb-2), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:
Figure 00000042
Figure 00000043
где R3, R4, R6, А и n являются такими, как описано выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IV-1) ~ (IV-4), (IVa-1) ~ (IVa-4) и (IVb-1) ~ (IVb-4), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n являются такими, как описано выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (V-l) ~ (V-3), (Va-1) ~ (Va-3) и (Vb-1) ~ (Vb-3), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n являются такими, как описано выше.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулой (VIa-1) ~ (VIa-8), Формулой (VIb-1) ~ (VIb-8), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
где R6 и R4 являются такими, как описано выше, за исключением того, что R6 может отсутствовать, что соответствует n=0 в Формуле (I). Предпочтительно, R6 отсутствует, представляет собой галоген, -CN, -ОН, -NH2, необязательно замещенный метокси или необязательно замещенный метил; более предпочтительно, R6 отсутствует. В соединениях Формул (VIa-5) ~ (VIa-8) и (VIb-5) ~ (VIb-8) R4 может быть присоединен к любому доступному кольцевому атому и предпочтительно присоединен к атому углерода бензо-кольца. В конкретных вариантах реализации R4 для каждой Формулы (VIa-1) ~ (VIa-8), (VIb-1) ~ (VIb-8) выбирают из групп, представленных в таблице 1, и может быть дополнительно необязательно замещен (строка 1 - строка 184 в таблице 1).
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Следует понимать, что описание настоящего изобретения, представленное в данном документе, необходимо толковать в соответствии с законами и принципами химического связывания. В некоторых случаях может быть необходимо удалить атом водорода для размещения заместителя в любом данном положении.
Предусмотрено, что определение любого заместителя или переменной (например, R1, R2 и т.д.) в конкретном положении в молекуле является независимым от его определения в ином положении этой молекулы. Например, в Формуле (V-1), если n равен 2, то две группы R6 могут быть одинаковыми или различными.
Кроме того, следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемических, диастереомерных и оптически активных формах. Кроме того, следует понимать, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах. Все таутомеры считаются входящими в границы объема настоящего изобретения.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения активности RSV и лечения инфекции RSV у субъектов. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В настоящем изобретении предложено также применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения RSV.
Так, в одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль комбинирована со стероидным противовоспалительным соединением, например, будесонидом или флутиказоном. В предпочтительном варианте реализации стероид вводят в низких дозах для минимизации иммунодепрессивного действия. В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль комбинирована с нестероидным противовоспалительным соединением, например, антагонистами лейкотриена, такими как Singulair (Merck) или Accolate (Astra Zeneca), ингибиторами фосфодиэстеразы 4, такими как рофлумиласт (Altana), ингибиторами TNF-альфа, такими как Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) или CDP870 (Celltech), или нестероидными противовоспалительными препаратами. В дополнительном варианте реализации соединение формулы (I) комбинировано с ингибиторами интерлейкина 8 или интерлейкина 9. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противовоспалительное соединение для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении RSV.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с противогриппозным соединением и к применению такой комбинации при лечении сопутствующих инфекций RSV и гриппа. Настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противогриппозное соединение для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении сопутствующих инфекций RSV и гриппа. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в различных лекарственных формах. Так, их можно вводить перорально, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально, трансдермально или посредством инфузии. Соединения также можно вводить в виде суппозиториев.
В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят посредством интраназального или интрабронхиального введения. В настоящем изобретении также предложен ингалятор или небулайзер, содержащий лекарственное средство, которое содержит (а) производное бензодиазепина формулы (I), описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая такое производное бензодиазепина или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно составляют в композицию для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие добавки, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах. Такие фармацевтические препараты можно изготавливать известным способом, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или способами нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве носителей сиропы могут содержать, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит, и/или сорбит.
В качестве носителя суспензии и эмульсии могут содержать, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
В качестве носителя растворы для инъекции или инфузии могут содержать, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, описанным выше; или их фармацевтически приемлемым солям для применения в способе лечения человека или животного. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей новое соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль нового соединения, описанного выше. Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше. Новые соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят способом, определенным выше, и указанные соединения обычно составляют в композицию для введения способом, определенным выше.
Предпочтительно, фармацевтические композиции содержат оптически активные изомеры новых соединений согласно настоящему изобретению. Так, например, предпочтительные новые соединения согласно настоящему изобретению, содержащие только один хиральный центр, включают R-энантиомер в по существу чистой форме, S-энантиомер в по существу чистой форме и энантиомерные смеси, которые содержат избыток R-энантиомера или избыток S-энантиомера. Особенно предпочтительно, фармацевтический препарат содержит соединение согласно настоящему изобретению, которое представляет собой по существу чистый оптический изомер. Во избежание сомнений, новые соединения согласно настоящему изобретению, при необходимости, можно использовать в форме сольватов.
Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения любого из соединений, описанных в настоящем документе, с применением любых способов синтеза, описанных в настоящем документе.
Определения
Ниже представлены определения различных терминов, использованных для описания настоящего изобретения. Указанные определения относятся к терминам в том виде, в котором они использованы в тексте настоящего описания и формулы изобретения, за исключением иного ограничения в конкретных случаях, по отдельности или в составе более крупной группы.
Термин «алкил» в данном контексте относится к насыщенным одновалентным неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам. Предпочтительные алкильные радикалы включают C1-С6 алкильные и C1-C8 алкильные радикалы. Примеры C1-С6 алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метальные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, н-гексильные радикалы; и примеры C1-C8 алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метальные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, н-гексильные, гептильные и октилььные радикалы.
Термин «алкенил» в данном контексте относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученным посредством удаления одного атома водорода. Предпочтительные алкенильные радикалы включают С2-С6 алкенильные и С2-C8 алкенильные группы. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.
Термин «алкинил» в данном контексте относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученным посредством удаления одного атома водорода. Предпочтительные алкинильные радикалы включают С2-С6 алкинильные и С2-C8 алкинильные радикалы. Иллюстративные алкинильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.
Следует понимать, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный и циклоалкильный фрагмент, описанный в настоящем документе, также может представлять собой алифатическую группу, алициклическую группу или гетероциклическую группу.
«Алифатическая» группа представляет собой неароматический фрагмент, который может содержать любую комбинацию атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, атомов кислорода, азота или других атомов, и необязательно содержит один или более элементов ненасыщенности, например, двойных и/или тройных связей. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, более типично от около 1 до около 12 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимны, например. Такие алифатические группы могут быть дополнительно замещенными.
Термин «алициклический» в данном контексте относится к одновалентной группе, полученной из моноциклического или бициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения посредством удаления одного атома водорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Такие алициклические группы могут быть дополнительно замещенными.
Термин «алкинилен» относится к алкинильной группе, из которой удален дополнительный атом водорода с образованием бирадикальной группы. Алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются ими, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, 1-метил-2-бутин-1-илен, гептинилен, октинилен и т.п.
Термин «карбоцикл» относится к насыщенной (например, «циклоалкил»), частично насыщенной (например, «циклоалкенил» или «циклоалкинил») или полностью ненасыщенной (например, «арил») кольцевой системе, содержащей ноль гетероатомов в качестве кольцевых атомов. «Кольцевые атомы» или «члены кольца» представляют собой атомы, связанные друг с другом с образованием кольца или колец. Если карбоциклическая группа представляет собой двухвалентный фрагмент, связывающий два других элемента в изображенной химической структуре, то карбоциклическая группа может быть присоединена к двум другим элементам через любые два кольцевых атома, способных к замещению. С4-С6 карбокцикл содержит 4-6 кольцевых атомов.
Термин «циклоалкил» в данном контексте относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому кольцевому соединению, и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными. Полициклический циклоалкенил может содержать конденсированные кольца. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С3-C8 циклоалкильные и C3-C12 циклоалкильные группы. Примеры С3-C8-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры С3-С12-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.
Термин «циклоалпенил» в данном контексте относится к моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцевому соединению, содержащему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными. Полициклический циклоалкенил может содержать конденсированные кольца, ковалентно связанные кольца или их комбинацию. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают С3-C8 циклоалкенильные и С3-С12 циклоалкенильные группы. Примеры С3-C8-циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.; и примеры С3-С12-циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п..
Термин «гетероциклоалкил» и «гетероциклический» могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к неароматическому 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- или 9-12-членному кольцу, или би- или трициклической группе, конденсированной, или мостиковой, или спиро-системе, в которой: (i) каждое кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, (ii) каждое 5-членное кольцо содержит от 0 до 1 двойной связи, и каждое 6-, 7-, 8- или 9-12-членное кольцо содержит от 0 до 2 двойных связей, (iii) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, (iv) гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, (v) любое из вышеуказанных колец может быть конденсировано с бензольным кольцом, и (vi) остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, которые могут быть необязательно оксо-замещенными. Иллюстративные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, [1,3]диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил и тетрагидрофурил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены с образованием замещенной гетероциклической группы. Гетероарильные или гетероциклические группы могут быть С-присоединенными или N-присоединенными (если это возможно).
Термин «арил» в данном контексте относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. Полициклический арил представляет собой полициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы могут содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.
Термин «гетероарил» в данном контексте относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более кольцевых атомов, выбранных из S, О и N; и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, где любой N или S, содержащийся в кольце, может быть необязательно окислен. Предпочтительные гетероарильные группы являются моноциклическими или бициклическими. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил и т.п. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.
В соответствии с настоящим изобретением, ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Термин «арилалкил» в данном контексте относится к функциональной группе, в которой алкиленовая цепь присоединена к арильной группе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенетил и т.п. Термин «замещенный арилалкил» означает арилалкильную функциональную группу, в которой арильная группа является замещенной. Аналогично, термин «гетероарилалкил» означает функциональную группу, в которой алкиленовая цепь присоединена к гетероарильной группе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п. Термин «замещенный гетероарилалкил» означает гетероарилалкильную функциональную группу, в которой гетероарильная группа является замещенной.
Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает, если не указано иное, алкильную группу, имеющую указанное количество атомов углерода, связанную с остальной частью молекулы через атом кислорода, такую как, например, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси (изопропокси) и высшие гомологи и изомеры. Предпочтительные алкокси-группы представляют собой (С1-С3) алкокси.
Термин «гало» или «галоген» отдельно или как часть другого заместителя в данном контексте относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «водород» включает водород и дейтерий. Кроме того, упоминание атома включает другие изотопы атома, при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.
Термин «замещенный» в данном контексте относится к независимой замене одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, дейтерий, тритий, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенный гидрокси, -NO2, -CN, -NH2, -N3, защищенный амино, алкокси, тиоалкокси, оксо, тиоксо, -С1-С12-алкил, -С2-С12-алкенил, -С2-С12-алкинил, -С3-С12-циклоалкил, -галоген- С1-С12-алкил, -галоген-С2-С12-алкенил, -галоген-С2-С12-алкинил, -галоген- С3-С12-циклоалкил, -NH- С1-С12-алкил, -NH-С2-С12-алкенил, -NH-С2-С12-алкинил, -NH-С3-С12-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-С1-С12-алкил, -О-С2-С12-алкенил, -О-С2-С12-алкинил, -О-С3-С12-циклоалкил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкил, -С(O)- С1-С12-алкил, -С(O)-С2-С12-алкенил, -C(O)-С2-С12-алкинил, -С(O)-С3-С12-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил, -CONH2, -CONH-С1-С12-алкил, -CONH-С2-С12-алкенил, -CONH-С2-С12-алкинил, -CONH-С3-С12-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -ОСО2-С2-С12-алкил, -OCO2-С2-С12-алкенил, -ОСО2-С2-С12-алкинил, -OCO2-С3-С12-циклоалкил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -ОСО2-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-С1-С12-алкил, -OCONH-С2-С12-алкенил, -OCONH-С2-С12-алкинил, -OCONH- С3-С12-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-С1-С12-алкил, -NHC(O)-С2-С12-алкенил, -NHC(O)-С2-С12-алкинил, NHC(O)-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO2-С1-С12-алкил, -NHCO2-С2-С12-алкенил, -NHCO2-С2-С12-алкинил, -NHCO2-С3-С12-циклоалкил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-С1-С12-алкил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(O)NH-С2-С12-алкинил, -NHC(O)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-С1-С12-алкил, -NHC(S)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(S)NH-С2-С12-алкинил, -NHC(S)NH-C3-C12-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-С1-С12-алкил, -NHC(NH)NH-С2-С12-алкенил, -NHC(NH)NH-С2-С12-алкинил, -NHC(NH)NH-С3-С12-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)- С1-С12-алкил, -NHC(NH)-C2-C12-алкенил, -NHC(NH)-С2-С12-алкинил, -NHC(NH)-С3-С12-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -С(NH)NH-С1-С12-алкил, -C(NH)NH-С2-С12-алкенил, -C(NH)NH-С2-С12-алкинил, -С(NH)NH-С3-С12-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH- гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-С1-С12-алкил, -S(O)-C2-С12-алкенил, -S(O)-С2-С12-алкинил, -S(O)-С3-С12-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил -SO2NH2, -SO2NH-С1-С12-алкил, -SO2NH-С2-С12-алкенил, -SO2NH-С2-С12-алкинил, -SO2NH-С3-С12-циклоалкил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкил, -NHSO2-С1-С12-алкил, -NHSO2-С2-С12-алкенил, -NHSO2-С2-С12-алкинил, -NHSO2-С3-С12-циклоалкил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклоалкил, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -С3-С12-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-С1-С12-алкил, -S-С2-С12-алкенил, -S-С2-С12-алкинил, -S-С3-С12-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил, метилтиометил или -L'-R', где L' представляет собой C1-С6алкилен, С2-С6алкенилен или С2-С6алкинилен, и R' представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл, С3-С12циклоалкил или С3-С12циклоалкенил. Следует понимать, что арилы, гетероарилы, алкилы и т.п. могут быть дополнительно замещенными. В некоторых случаях каждый заместитель в замещенном фрагменте дополнительно необязательно замещен одной или более группами, и каждая группа независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO2, -CN или -NH2.
Термин «необязательно замещенный» в данном контексте означает, что указанная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте реализации указанная группа необязательно замещена нулем заместителей, т.е. указанная группа является незамещенной. В другом варианте реализации указанная группа необязательно замещена одной или более дополнительными группами, отдельно и независимо выбранными из групп, описанных в настоящем документе.
В соответствии с настоящим изобретением, любой из арилов, замещенных арилов, гетероарилов и замещенных гетероарилов, описанных в настоящем документе, может представлять собой любую ароматическую группу. Ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Следует понимать, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, гетероциклический и циклоалкенильный фрагмент, описанный в настоящем документе, также может представлять собой алифатическую группу или алициклическую группу.
«Алифатическая» группа представляет собой неароматический фрагмент, состоящий из любой комбинации атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, атомов кислорода, азота или других атомов, и необязательно содержит один или более элементов ненасыщенности, например, двойных и/или тройных связей. Примеры алифатических групп представляют собой функциональные группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, О, ОН, NH, NH2, С(О), S(O)2, С(O)O, C(O)NH, ОС(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH или C(O)NHS(O)2NH2 и т.п., группы, содержащие одну или более функциональных групп, неароматические углеводороды (необязательно замещенные) и группы, в которых один или более атомов углерода неароматического углеводорода (необязательно замещенного) замещены функциональной группой. Атомы углерода алифатической группы могут быть необязательно оксо-замещенными. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной, циклической или их комбинацией, и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, более типично от около 1 до около 12 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, в данном контексте алифатические группы в явном виде включают, например, алкоксиалкилы, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимны, например. Алифатические группы могут быть необязательно замещенными.
Термин «алициклический» в данном контексте относится к одновалентной группе, полученной из моноциклического или полициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения посредством удаления одного атома водорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Такие алициклические группы могут быть дополнительно замещенными.
Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, алициклический, циклоалкильный, циклоалкенильный, арильный, гетероарильный, гетероциклический, алифатический фрагмент или т.п., описанный в настоящем документе, также может представлять собой двухвалентную или поливалентную группу при использовании в качестве линкера для связи двух или более групп или заместителей, которые могут быть у одного атома или у разных атомов. Специалисты в данной области могут без труда определить валентность любой такой группы, по контексту, в котором она встречается.
Термин «гидрокси-активирующая группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, активирует гидрокси-группу, так что она отщепляется в процессе синтеза, например, в реакциях замещения или элиминирования. Примеры гидрокси-активирующей группы включают, но не ограничиваются ими, мезилат, тозилат, трифлат, п-нитробензоат, фосфонат и т.п.
Термин «активированный гидрокси» в данном контексте относится к гидрокси-группе, активированной гидрокси-активирующей группой, описанной выше, включая, например, мезилатные, тозилатные, трифлатные, п-нитробензоатные, фосфонатные группы.
Термин «защищенный гидрокси» в данном контексте относится к гидрокси-группе, защищенной гидрокси-защитной группой, описанной выше, включая, например, бензоильные, ацетильные, триметилсилильные, триэтилсилильные, метоксиметильные группы.
Термин «гидрокси-защитная группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, защищает гидрокси-группу от нежелательных реакций в процессе синтеза. После процесса(-ов) синтеза гидрокси-защитную группу, описанную в настоящем документе, можно селективно удалить. Гидрокси-защитные группы, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Т.Н. Greene and P.G., S. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999). Примеры гидрокси-защитных групп включают бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил, пара-метоксибензилдифенилметил, трифенилметил (тритил), тетрагидрофурил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил и т.п. Предпочтительные гидрокси-защитные группы для настоящего изобретения представляют собой ацетил (Ас или -С(О)СН3), бензоил (Bz или -С(O)С6Н5) и триметилсилил (TMS или -Si(СН3)3) и т.п.
Термин «гидрокси-группа пролекарства» в данном контексте относится к группе профрагмента, который, как известно в данной области техники, временно изменяет физико-химические и, следовательно, биологические свойства исходного лекарства посредством скрывания или маскирования гидрокси-группы. После процесса(-ов) синтеза группа гидрокси-пролекарства, описанная в настоящем документе, должна быть способна превращаться обратно в гидрокси-группу in vivo. Группы гидрокси-пролекарств, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Kenneth В. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; том 53), Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк (1992).
Термин «амино-защитная группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, защищает аминогруппу от нежелательных реакций в процессе синтеза. После процесса(-ов) синтеза амино-защитную группу, описанную в настоящем документе, можно селективно удалить. Амино-защитные группы, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3e издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999). Примеры амино-защитных групп включают, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Термин «защищенный амино» в данном контексте относится к амино-группе, защищенной амино-защитной группой, описанной выше.
Термин «уходящая группа» означает функциональную группу или атом, который может быть замещен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Например, иллюстративные уходящие группы включают группы хлора, брома и йода; группы сульфоновых сложных эфиров, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; и ацилокси-группы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т.п.
Соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, следовательно, образуют энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S), или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры можно получать из их соответствующих оптически активных предшественников способами, описанными выше, или посредством разделения рацемических смесей. Разделение можно проводить в присутствии разделительного агента, хроматографией или многократной кристаллизацией, или с помощью какой-либо комбинации указанных технологий, которые известны специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности, касающиеся разделения, представлены в публикации Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусмотрено, что такие соединения включают Е и Z геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы также считаются включенными. Конфигурация любой двойной углерод-углеродной связи, встречающейся в настоящем документе, выбрана лишь для удобства и не предназначена для определения конкретной конфигурации, если это не указано в тексте; так, двойная углерод-углеродная связь, произвольно изображенная в настоящем документе как trans, может представлять собой цис, транс или любую смесь указанных двух вариантов в любом соотношении.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть пригодны для разделения. Торсионная асимметрия, обусловленная ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие стерического затруднения или напряжения кольца, может обеспечивать возможность разделения различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смеси.
Термин «субъект» в данном контексте относится к млекопитающему. Таким образом, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и т.п. Предпочтительно, субъект представляет собой человека. Если субъектом является человек, субъект может быть упомянут в данном контексте как пациент.
В данном контексте «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям соединений, полученным способом согласно настоящему изобретению, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и имеют разумное соотношение пользы/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.
Авторами Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Такие соли можно получать in situ во время окончательного выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению, или отдельно посредством взаимодействия функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, нетоксичные соли присоединения кислот, например, соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, если это уместно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.
Фармацевтически приемлемые соли также можно получать посредством депротонирования исходного соединения подходящим основанием с получением анионного сопряженного основания исходного соединения. В таких солях противоион является катионом. Подходящие катионы включают катионы аммония и металлов, таке как катионы щелочных металлов, включая Li+, Na+, K+и Cs+, и катионы щелочноземельных металлов, такие как Mg2+ и Са2+.
В данном контексте термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам соединений, полученных способом согласно настоящему изобретению, которые гидролизуются in vivo, и включают сложные эфиры, которые легко расщепляются в организме человека, высвобождая исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандионовых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» в данном контексте относится к таким пролекарствам соединений, полученных способом согласно настоящему изобретению, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соразмерно с разумным отношением пользы/риска, и являются эффективными для предполагаемого применения, а также к цвиттер-ионным формам, если это возможно, соединений согласно настоящему изобретению. «Пролекарство» в данном контексте означает соединение, которое может метаболически превращаться in vivo (например, посредством гидролиза) с образованием любого соединения, описанного формулами согласно настоящему изобретению. В данной области техники известны различные формы пролекарств, например, описанные в публикациях Bundgaard, (ред.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ред.), Methods in Enzymology, том 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ред.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (ред.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
Предусмотрены также дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы можно дериватизовать до амидов или сложных алкиловых эфиров. Свободные гидрокси-группы можно дериватизовать с помощью различных групп, включая, но не ограничиваясь ими, гемисукцинаты, этилсукцинат, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в публикации Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Включены также карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп в виде карбонатных пролекарств, сульфонатных сложных эфиров и сульфатных сложных эфиров гидрокси-групп. Предусмотрена также дериватизация гидрокси-групп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, необязательно замещенный группами, включая, но не ограничиваясь ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства такого типа описаны в публикации J. Med. Chem. 1996, 39,10. Свободные амины также можно дериватизовать в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все такие пролекарственные фрагменты могут содержать группы, включая, но не ограничиваясь ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению может содержать две или более групп, которые метаболически отщепляются in vivo с образованием активного исходного соединения. Например, соединение формулы I, где R1 представляет собой остаток аминокислоты, также можно эстерифицировать, например, по гидроксильной группе сахарного остатка, с образованием соединения с двумя группами, которые могут отщепляться in vivo с образованием активного соединения.
Термин «лечение» в данном контексте означает облегчение, уменьшение, снижение, исключение, модулирование или улучшение, например, инициацию регрессии состояния болезни или патологического состояния. Лечение также может включать ингибирование, т.е. остановку развития существующего состояния болезни или патологического состояния и облегчение или улучшение, т.е. инициацию регрессии существующего состояния болезни или патологического состояния, например, если состояние болезни или патологическое состояние может уже присутствовать.
Термин «предупреждение» в данном контексте означает полное или почти полное предотвращение возникновения состояния заболевания или патологического состояния у пациента или субъекта, особенно если пациент или субъект предрасположен или имеет риск возникновения состояния заболевания или патологического состояния.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, включая соли указанных соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (или безводной) форме или в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты этанола, сольваты ацетона и т.д.
«Сольваты» означает формы присоединения растворителя, которые содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии склонны захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении, образуя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то образующийся сольват является гидратом, если растворитель представляет собой спирт, то образующийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются посредством комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние Н2О, и такая комбинация может образовывать один или более гидратов.
В данном контексте термин «аналог» относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но немного отличается по составу (как в случае замены одного атома атомом другого элемента или в случае наличия определенной функциональной группы, или замены одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое подобно или сравнимо по своей функции и внешнему виду с упомянутым соединением.
Термин «апротонный растворитель» в данном контексте относится к растворителю, который является относительно инертным в отношении активности протона, т.е. не действует как донор протона. Примеры включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как гексан и толуол, например, галогенированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и т.п., гетероциклические соединения, такие как, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Такие растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительны для определенных соединений или условий реакции, в зависимости от таких факторов как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур. Дополнительное описание апротонных растворителей представлено в учебниках по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4oe изд., под ред. John A. Riddick et al., том II, в публикации Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1986.
Термины «протогенный органический растворитель» или «протонный растворитель» в данном контексте относятся к растворителю, который может обеспечивать протоны, такому как спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п. Такие растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительны для определенных соединений или условий реакции, в зависимости от таких факторов как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур. Дополнительное описание протогенных растворителей представлено в учебниках по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4oe изд., под ред. John A. Riddick et al., том II, в публикации Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1986.
Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные настоящим изобретением, являются лишь такими, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин «устойчивое» в данном контексте относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения возможности их производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для обеспечения их пригодности для целей, подробно описанных в настоящем документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).
Синтезированные соединения можно выделять из реакционной смеси и дополнительно очищать таким способом, как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Кроме того, различные стадии синтеза можно осуществлять в другой последовательности или порядке с получением требуемых соединений. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакций и т.д., указанные в настоящем документе, приведены лишь для иллюстрации, и изменение условий реакции может приводить к получению требуемых мостиковых макроциклических продуктов согласно настоящему изобретению. Синтетические химические превращения и методики работы с защитными группами (защиты и снятия защиты), пригодные для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, включают, например, описанные в публикациях R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and
Figure 00000064
Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Соединения согласно настоящему изобретению можно модифицировать посредством введения различных функциональных групп способами синтеза, описанными в настоящем документе, для усиления выборочных биологических свойств. Такие модификации включают модификации, повышающие биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровеносную, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышающие пероральную биодоступность, повышающие растворимость для обеспечения возможности введения инъекцией, изменяющие метаболизм и изменяющие скорость экскреции.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, составленного в композицию с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В данном контексте термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертное твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество для составления композиций любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-солевые буферные растворы, а также в композиции в соответствии с решением составителя рецептуры могут присутствовать другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, интраперитонеально, местно (например, в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар, предпочтительно посредством перорального введения или введения инъекцией. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды. В некоторых случаях рН лекарственной формы можно отрегулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности составленного в препарат соединения или его формы доставки. Термин «парентеральный» в данном контексте включает технологии подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно составлять в соответствии с известными в данной области техники способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые среды и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера, раствор согласно фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Лекарственные формы для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или посредством введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
Для пролонгирования действия лекарства зачастую желательно замедлить поглощение лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить с помощью жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченную абсорбцию парентерального введенной лекарственной формы обеспечивают посредством растворения или суспендирования лекарства в масляном носителе. Инъекционные формы депо получают посредством формирования микроинкапсулированных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарства к полимеру и от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы для инъекции депо также получают посредством захватывания лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать посредством смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не раздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, например, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином,
поливинилпирролидиноном, сахарозой и гуммиарабиком, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами для замедления растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для регулирования высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, и это является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать контрастные агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными агентами, которые могут потребоваться. Офтальмологическая лекарственная форма, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также входят в границы объема настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические вещества, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, помимо соединений согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получать посредством растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать посредством обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или посредством диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, соответствуют значениям, обычно известным специалистам в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные заявки на патент и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Сокращения
Ниже представлены сокращения, использованные в описании следующих схем и примеров:
ACN - ацетонитрил;
BAST - бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
ВМЕ - 2-меркаптоэтанол;
ВОР - бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;
ВТС - бис(трихлорметил)карбонат; трифосген;
BzCl - бензоилхлорид;
CDI - карбонилдиимидазол;
COD - циклооктадиен;
DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;
DAST - диэтиламиносеры трифторид;
DABCYL - 6-(N-4'-карбокси-4-(диметиламино)азобензол)- аминогексил-;
1-O-(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)фосфорамидит;
DBU - 1, 8-диазабициклоундец-7-ен;
DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид;
ДХМ - дихлорметан;
DIAD - диизопропилазодикарбоксилат;
DIBAL-H - гидрид диизобутилалюминия;
DIPEA - диизопропилэтиламин;
DMAP - N,N-диметиламинопиридин;
DMA - N,N-диметилацетамид;
DME диметиловый эфир этиленгликоля;
DMEM - среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко;
ДМФО - N,N-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
DSC - N,N'-дисукцинимидилкарбонат;
DUPHOS -
Figure 00000065
EDANS - 5-(2-аминоэтиламино)нафталин-1-сульфоновая кислота;
EDCI или EDC - 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
EtOAc или ЕА - этилацетат;
EtOH - этиловый спирт;
HATU - О (7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат;
HCl - хлористоводородная кислота;
Катализатор Говейда - дихлор(о-
изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений(II);
In - индий;
KHMDS - бис(триметилсилил)амид калия;
Ms - мезил;
NMM - N-4-метилморфолин;
NMI - N-метилимидазол;
NMO - N-4-метилморфолин-N-оксид;
PyBrOP - бром-три-пирролидинофосфония гексафторфосфат;
РЕ - петролейный эфир;
Ph - фенил;
RCM - метатезис с закрытием цикла;
ОТ - обратная транскрипция;
ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией;
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;
TCDI - 1,1'-тиокарбонилдиимидазол;
TEA - триэтиламин;
Tf2O - трифторметансульфоновый ангидрид;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
(TMS)2NH - гексаметилдисилазан;
TMSOTf - триметилсилилтрифторметансульфонат;
TBS - трет-бутилдиметилсилил;
TMS - триметилсилил;
TPAP - тетрапропиламмония перрутенат;
ТРР или PPh3 - трифенилфосфин;
TrCl - тритилхлорид;
DMTrCl - 4,4'-диметокситритилхлорид;
tBOC или Boc - трет-бутилоксикарбонил;
Xantphos - 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Н-ксантен; и
Zhan 1 B -
Figure 00000066
Способы синтеза
Соединения и способы согласно настоящему изобретению будут более понятны в связи со следующими схемами синтеза, которые иллюстрируют способы, которыми можно получать соединения согласно настоящему изобретению, и которые предназначены лишь для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов реализации станут понятны специалистам в данной области техники, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые связаны с химическими структурами, заместителями, производными и/или способами согласно настоящему изобретению, могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и границ объема прилагаемой формулы изобретения.
Как показано на схеме 1, новые аналоги RSV соединений формулы 10 или 11 получают, исходя из соединений 1, 2 и 3. Используют способ, подобный способу, описанному авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), для получения промежуточного соединения, имеющего формулу 8. Сначала 1, 2 и 3 нагревают в соответствующем растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, толуол, с получением соединения 4. Соединение 4 превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, используя подходящие условия, а затем подвергают взаимодействию с 5, где n, R3, R5 и R6 являются такими, как определено выше, с получением соединения 6. Соединение 6 подвергают взаимодействию с аммиаком с последующей реакцией с ацетатом аммония в уксусной кислоте с получением соединения 7. Группу Cbz в 7 удаляют, используя HBr в уксусной кислоте, с получением промежуточного амина 8. Соединение 8 является общим промежуточным соединением, которое используют различным образом для получения соединений формулы (10 или 11). Используя путь 1, 8 подвергают взаимодействию с 9 посредством замещения галогена (X) или подходящих условий сочетания на Pd или Cu катализаторах с получением соединений формулы 10, где А и R4 являются такими, как определено выше. Соединения 10 можно подвергать дальнейшему взаимодействию посредством алкилирования такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 11. Путь 2 изменяет последовательность реакций на алкилирование 8 такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как описано выше, с получением 12, который подвергают дополнительному взаимодействию с 9, посредством замещения или реакций на Pd/Cu катализаторах, с получением соединений формулы 11.
Схема 1
Figure 00000067
На схеме 2 представлены альтернативные способы, где n, R2, R3, R4, R5, R6 и А являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы (11). Следуя пути 1, соединение 12 подвергают взаимодействию с дигалогенидом 13, где Х представляет собой галоген, который может быть или не быть одинаковым, посредством замещения одного галогена (X) или в подходящих реакциях сочетания с применением Pd или Cu катализаторов с получением соединений формулы 14. Соединение 14 затем подвергают взаимодействию с подходящими агентами сочетания, выбранными из, но не ограничиваясь ими, бороновых кислот, бороновых сложных эфиров, оловоорганических реагентов, цинкорганических реагентов, магнийорганических реагентов, кремнийорганический реагентов, аминов и спиртов, в комбинации с подходящим Pd, Ni или Cu катализатором с получением соединений формулы 11. Вышеуказанную реакцию также можно проводить в атмосфере монооксида углерода с получением соответствующих кетонов, амидов и сложных эфиров формулы 11. Соединение 14 также можно подвергать взаимодействию с подходящим амином, спиртом или тиолом с получением 11 по реакции замещения. Следуя пути 2, 12 подвергают взаимодействию с галогенидом 15 посредством вытеснения галогена (X) или в подходящих условиях сочетания с применением Pd или Cu катализаторов с получением соединений формулы 16. Соединение 16 затем подвергают взаимодействию с подходящими реагентами сочетания, выбранными из, но не ограничиваясь ими, бороновых кислот, бороновых сложных эфиров, оловоорганических реагентов и цинкорганических реагентов, в комбинации с тиофенкарбоксилатом меди (I) (CuTC) и подходящим Pd, Ni или Cu катализатором, с получением соединений формулы 11. Альтернативно, соединение 16 можно окислять до соответствующего сульфоксида или сульфона с применением подходящего окислителя, такого как, но не ограничиваясь ими, m-CPBA, H2O2 или оксон, с последующим вытеснением с помощью подходящего амина, спирта или тиола с получением 11.
Схема 2
Figure 00000068
На схеме 3 представлены способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 20, 21, 22 и 23. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с 1,1'-тиокарбонилдимидазолом (TCDI) с получением промежуточного соединения 17, которое напрямую подвергают взаимодействию с гидразинами с получением соединений формулы 18. Соединения формулы 18 можно подвергать взаимодействию с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом (EDCI) с получением оксадиазолов формулы 20. Соединение 20 можно затем подвергать алкилированию или восстановительному аминированию для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с полчением соединений формулы 21. Соединения формулы 18 также можно подвергать взаимодействию с тозилхлоридом (TsCl) с получением тиадиазолов формулы 22, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, но не ограничиваясь ими, как алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 23. Следуя пути 2, промежуточное соединение 17 напрямую подвергают взаимодействию с гидразином с образованием соединения 19. Соединение 19 затем связывают с карбоновой кислотой, используя подходящий реагент сочетания, такой как, но не ограничиваясь этим, EDCI с HOBt или HATU, с получением соединения 18, которое превращают в соединения 20, 21, 22 и 23, как описано выше.
Схема 3
Figure 00000069
На схеме 4 представлены альтернативные способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 20 и (21). Соединения 8 можно подвергать взаимодействию с оксадиазолонами в присутствии реагента сочетания, такого как, но не ограничиваясь этим, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), с получением соединений формулы 20, и затем можно подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 21. Альтернативно, соединения 12 можно подвергать взаимодействию с оксадиазолонами в присутствии (ВОР) с получением соединений формулы 21.
Схема 4
Figure 00000070
На схеме 5 представлены способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 23, 24, 26 и 27. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с TCDI с получением промежуточного соединения 17, которое подвергают взаимодействию с альфа-азидокетонами с получением оксазола 23. Соединение 23 можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 24. Следуя пути 2, 8 подвергают взаимодействию с TCDI с получением промежуточной тиомочевины 25, которую затем подвергают взаимодействию с альфа-бромкетонами с получением тиазолов, имеющих формулу типа 26, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 27.
Схема 5
Figure 00000071
На схеме 6 представлены способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 29, 30, 32 и 33. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с изотиоцианатами с получением промежуточного соединения (28), которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением триазолов, имеющих формулу 29. Соединение 29 можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как описано выше, с получением соединений формулы 30. Следуя пути 2, (8) подвергают взаимодействию с TCDI, затем с альфа-аминокетонами с получением тиомочевин 31. Взаимодействие 31 с серной кислотой приводит к образованию тиазолов, имеющих формулу 32, которые можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 33.
Figure 00000072
На схеме 7 представлены способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 20 и 21. Амин 8 подвергают взаимодействию с ВТС с получением промежуточного изоцианата 34, который затем подвергают взаимодействию с гидразидами с получением промежуточных соединений 35. Взаимодействие 35 с PPh3 и CCl4 приводит к образованию оксадиазолов 20, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 33.
Схема 7
Figure 00000073
На схеме 8 представлены способы, где n, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 37 и 38. Амин 8 подвергают взаимодействию с изотиоцианатами с получением промежуточного соединения 28, которое затем подвергают взаимодействию с метилйодидом с получением промежуточных соединений 36. Взаимодействие 36 с HCl солью гидроксиламина приводит к образованию 1,2,4-оксадиазолов 37, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R2, где R2 является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 38.
Схема 8
Figure 00000074
На схеме 9 представлены способы, где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 43. Соединение 39 подвергают взаимодействию в щелочных условиях с алкилгалогенидами с получением соединения 40. Соединение 40 снова подвергают взаимодействию в щелочных условиях с электрофильными источниками азида (типа трисилазида) с получением промежуточного азида 41. Восстановление 41 с помощью PPh3 или какого-либо другого подходящего восстановительного агента приводит к образованию амина 42, который можно подвергать взаимодействию, подобно описанному на схемах 1-8, с получением требуемых соединений 43.
Схема 9
Figure 00000075
На схеме 10 представлены способы, где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 43. Амин 8 конденсируют с арилальдегидом с получением соответствующего имина 44. Имин 44 подвергают взаимодействию в щелочных условиях с алкилгалогенидами с получением соединения 45. Гидролиз имина 45 в кислотных условиях приводит к образованию амина 42, который можно подвергать взаимодействию способами, подобно описанным на схемах 1-8, с получением требуемых соединений 43.
Схема 10
Figure 00000076
На схеме 11 представлены способы, где n, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 48. Рацемический амин 8 превращают в энантиомерно чистый амин 44 двумя различными путями 1 и 2. Следуя пути 1, используют способ, описанный авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), с получением хирального амина 44. Альтернативно, хиральный амин 44 можно получать СЖХ разделением рацемического амина 8. Амин 44 подвергают взаимодействию с CDI с получением промежуточного соединения 45, которое затем подвергают взаимодействию с гидразидами 46 с получением соответствующих амино-семикарбазидов 47. Амино-семикарбазиды 47 можно циклизовать до соответствующих оксадиазолов 48 с помощью TsCl, POCl3 и родственных активирующих агентов.
Схема 11
Figure 00000077
Примеры
Соединения и способы согласно настоящему изобретению станут более понятны при рассмотрении вместе со следующими примерами, которые предназначены лишь в качестве иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов реализации станут понятны специалистам в данной области техники, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые связаны с химическими структурами, заместителями, производными, составами и/или способами согласно настоящему изобретению, могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и границ объема прилагаемой формулы изобретения. Если не указано иное, каждое соединение в следующих примерах получали и испытывали в виде рацемической смеси или, если это возможно, в виде диастереомерной смеси.
Пример 1:
Figure 00000078
Пример 1, стадия а:
Figure 00000079
В колбу объемом 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, добавляли гидрат 2-оксоуксусной кислоты (9,2 г, 0,1 моль), бензилкарбамат (15,1 г, 0.1 моль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол (9,2 г, 0,1 моль) и толуол (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 120°C на масляной бане. Полученную смесь фильтровали и промывали твердый остаток петролейным эфиром (3×), и сушили in vacuo с получением 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (28,6 г, 87%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.. ИЭР-МС m/z: 327 [М+Н]+.
Пример 1, стадия b:
Figure 00000080
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]уксусную кислоту (46,3 г, 91,94 ммоль) и тетрагидрофуран (200 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (17,6 г, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл), затем добавляли ДМФА (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°C, затем обрабатывали ТГФ раствором (160 мл) N-метилморфолина (28,6 г, 280,7 ммоль) и 2-бензоиланилина (22,3 г, 80,0 ммоль) который добавляли по частям при 0°C. Холодную баню убирали и перемешивали полученный раствор в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали фильтрат досуха с получением бензил-N-[[(2-бензоилфенил)карбамоил](1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]карбамата (40,4 г, 87%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 504 [М-Н]-.
Пример 1, стадия с:
Figure 00000081
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли бензил-N-[[(2-бензоилфенил)карбамоил](1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]карбамат (40,4 г, 80,00 ммоль), метанол (200 мл) и аммиак (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, концентрировали in vacuo и разбавляли остаток в EtOAc (200 мл). Полученный раствор промывали 1 М раствором гидроксида натрия (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением бензил-N-[амино[(2-бензоилфенил)карбамоил]метил]карбамата (30,2 г, 93%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли бензил-N-[амино[(2-бензоилфенил)карбамоил]метил]карбамат (30,2 г, 74,8 ммоль), уксусную кислоту (200 мл) и CH3COONH4 (28,00 г, 363,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, концентрировали in vacuo и разбавляли остаток смесью EtOAc : эфира = 1:3 (100 мл). Значение pH раствора доводили до 8 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия и собирали осадок фильтрацией с получением (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамата (14,5 г, 50%) в виде розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 386 [М+Н]+.
Пример 1, стадия d:
Figure 00000082
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамат (300 мг, 0,60 ммоль), HBr/HOAc (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 70°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли 20 мл эфира. Твердые вещества собирали фильтрацией с получением 270 мг (неочищенного) (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она гидробромида в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 252 [М+Н]+.
Пример 1, стадия е:
Figure 00000083
Неочищенный (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она гидробромид со стадии d (38,7 г) растворяли в 50 мл воды, затем медленно добавляли NH3⋅H2O на ледяной бане для доведения pH до 14. Твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (16,8 г) в виде желтого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 252 [М+Н]+.
Пример 1, стадия f:
Figure 00000084
Раствор метил-3-гидроксибензоата (4 г, 26,3 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (7,3 г, 52,6 ммоль) и K2CO3 в ацетоне (50 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (×2). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества (3,3 г, 59,6%). ИЭР-МС m/z: 252,2 [М+MeCN+H]+.
Пример 1, стадия g:
Figure 00000085
Раствор соединения со стадии f (3,3 г, 15,7 ммоль) в EtOH (20 мл) и NF2NH2⋅H2O (2 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Смесь концентрировали, разбавляли эфиром (100 мл) и собирали образовавшийся осадок фильтрацией с получением требуемого соединения (2,6 г, 79%) в виде белого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 211,1 [М+Н]+.
Пример 1, стадия h:
Figure 00000086
Трифосген (3,7 г, 12,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к раствору соединения со стадии g (1,3 г, 6,2 ммоль) и Et3N (1,7 мл, 12,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь, а полученный остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде желтого твердого вещества (600 мг, 41%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 237,2 [М+Н]+.
Пример 1, стадия i:
Figure 00000087
Раствор соединения со стадии h (350 мг, 1,48 ммоль), ВОР (654 мг, 1,48 ммоль), (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (149 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (305 мг, 2,37 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 36 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 470,3 [M+H]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,33 (с, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 4,11-4,21 (м, 2Н), 5,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,57 (м, 9Н), 7,61-7,71 (м, 1Н), 9,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 2:
Figure 00000088
Пример 2 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 396,1 [М+Н]+.
Пример 3:
Figure 00000089
Пример 3 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]+.
Пример 4:
Figure 00000090
Пример 4 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,2 [М+Н]+.
Пример 5:
Figure 00000091
Пример 5 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 360,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,78-0,93 (м, 2Н), 1,02 (дт, J=8,3, 3,2 Гц, 2Н), 2,05 (тт, J=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,04 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,39-7,61 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).
Пример 6:
Figure 00000092
Пример 6 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,55 (м, 10Н), 7,58-7,72 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 9,23 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 7:
Figure 00000093
Пример 7 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (дд, J=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,23-7,60 (м, 10Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, J=7,0, 5,4, 2,8 Гц, 2Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,89 (с, 1Н).
Пример 7а:
Figure 00000094
Пример 7а выделяли из рацемического примера 7, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 414,2 [M+H]+.
Пример 7b:
Figure 00000095
Пример 7b выделяли из рацемического примера 7, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 414,2 [М+Н]+.
Пример 8:
Figure 00000096
Пример 8 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,3 [M+H]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,6, 7,1, 1.8 Гц, 1Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 9:
Figure 00000097
Пример 9 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,84 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 4Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,67 (тд, J=7,4, 1,7 Гц, 2Н), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 10:
Figure 00000098
Пример 10 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 386,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=3,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40 -7,61 (м, 5Н), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7.94 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 10а:
Figure 00000099
Пример 10а выделяли из рацемического примера 10, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 386,2 [М+Н]+.
Пример 10b:
Figure 00000100
Пример 10b выделяли из рацемического примера 10, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 386,2 [М+Н]+.
Пример 11:
Figure 00000101
Пример 11 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 397,1 [М+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,94-8,05 (м, 2Н), 8,71 (дт, J=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 9,32 (д. J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 12:
Figure 00000102
Пример 12 получали таким же способом, как пример 1, в котором 4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензонитрил использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 421,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,23-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0,1,8 Гц, 1Н), 7,95-8,09 (м, 4Н), 9,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 13:
Figure 00000103
Пример 13 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 430,2 [M+H]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 3Н), 7,79-7,89 (м, 2Н), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 14:
Figure 00000104
Пример 14 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 444,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,94 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н). 7,23-7,63 (м, 11Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 15:
Figure 00000105
Пример 15 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-изопропоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 454,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,30 (д, J=5,9 Гц, 6Н), 4,68 (п, J=6,0 Гц, 1Н), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7.33-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,68 (ддд, J=8,3, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 16:
Figure 00000106
Пример 16 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(нафталин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 446,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,44-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,76 (м, 3Н), 7,92-8,07 (м, 2Н), 8,11 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 2Н), 8,34-8,45 (м, 1Н), 9,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 17:
Figure 00000107
Пример 17 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(нафталин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 446,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 4Н), 8,07 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 9,02-9,13 (м, 1Н), 9,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 18:
Figure 00000108
Пример 18 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 334,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,32 (с, 3Н), 5,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,37 (м, 3Н), 7,38-7,60 (м, 5Н), 7,65 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Пример 19:
Figure 00000109
Пример 19 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 416,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,52 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=3,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 9,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 20:
Figure 00000110
Пример 20, стадия а:
Figure 00000111
Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (5,1 г, 20,3 ммоль), 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (5,4 г, 30,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли моногидрат гидразина (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, разбавляли EtOAc и промывали водой (×2). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 76%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 326,1 [М+Н]+.
Пример 20, стадия b:
Figure 00000112
Раствор соединения со стадии а (100 мг, 0,3 ммоль), 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты (54 мг, 0,4 ммоль), HOBt (61 мг, 0,48 ммоль) и EDCI (86 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали в течение 2 часов. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (110 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: 454,2 [М+Н]+.
Пример 20, стадия с:
Figure 00000113
Раствор соединения со стадии b (110 мг, 0,24 ммоль) и EDCI (70 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 30 минут при 60°C. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (27 мг, 27%). ИЭР-МС m/z: 420,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 9,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 21:
Figure 00000114
Пример 21, стадия а:
Figure 00000115
Раствор (2)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (200 мг, 0,8 ммоль), 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (178 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразид (159 мг, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 438,2 [М+Н]+.
Пример 21, стадия b:
Figure 00000116
Раствор соединения со стадии а (350 мг, 0,8 ммоль) и EDCI (192 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 60 минут при 60°С. Смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54 мг, 17%). ИЭР-МС m/z: 404,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,69 (тдд, J=13,2, 10,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 3,09 (тт, J=10,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,45 (тд, J=11,3, 2,3 Гц, 2Н), 3,88 (дт, J=11,6, 3,6 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1H).
Пример 22:
Figure 00000117
Пример 22 получали таким же способом, как пример 21, в котором 2-фенилацетогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 410,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,11 (с, 2Н), 5,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 6,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,85-11,02 (м, 1H).
Пример 23:
Figure 00000118
Пример 23 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фторпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,94 (м, 1H), 8,09 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 9,32 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 24:
Figure 00000119
Пример 24 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-цианопиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 422,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,52 (дк, J=12,0, 6,8, 5,5 Гц, 5Н), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,48 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 9,13-9,22 (м, 1Н), 9,58 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,04 (с, 1Н).
Пример 25:
Figure 00000120
Пример 25 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(трифторметил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 465,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (м, 1H), 9,11 (м, 1Н), 9,52 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).
Пример 26:
Figure 00000121
Пример 26 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 411,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,54 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,75 (м, 10Н), 7,74-7,92 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 27:
Figure 00000122
Пример 27 получали таким же способом, как пример 21, в котором 4-(метилсульфонил)бензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 474,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (с, 1Н), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (дцд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,02-8,19 (м, 4Н), 9,37 (с, 1H), 10,96 (с, 1Н).
Пример 28:
Figure 00000123
Пример 28 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,20-7,60 (м, 8Н), 7,65-7,75 (м, 1H), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 9,34 (д, J=11,2 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).
Пример 29:
Figure 00000124
Пример 29 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,65-7,75 (м, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 9,30-9,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).
Пример 30:
Figure 00000125
Пример 30 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(трифторметокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,61 (м, 11H), 7,67 (м, 1H), 7,88-8,00 (м, 2H), 9,23 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 31:
Figure 00000126
Пример 31 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-сульфамоилбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 475,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (с, 1H), 7,20-7,80 (м, 12Н), 7,90-8,10 (м, 4Н), 9,20-9,60 (м, 1H).
Пример 32:
Figure 00000127
Пример 32 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-циано-4-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26-7,60 (м, 8Н), 7,71 (дт, J=14,3, 7,9 Гц, 2Н), 8,17 (м, 1Н), 8,30 (дд, J=6,0, 2,3 Гц, 1H), 9,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).
Пример 33:
Figure 00000128
Пример 33 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-3-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (с, 1Н), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 8,12 (дд, J=8,1, 6,7 Гц, 1Н), 9,49 (с, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 34:
Figure 00000129
Пример 34 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-3-метилбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 435,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,57 (с, 3Н), 5,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23-7,60 (м, 8 Н), 7,62-7,81 (м, 2Н), 7,87-8,00 (м, 2Н), 9,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,03 (с, 1Н).
Пример 35:
Figure 00000130
Пример 35 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-цианобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 421,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,37 (дд, J=8,1, 2.2 Гц, 2Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8.03 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,14 (дт, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,20 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 36:
Figure 00000131
Пример 36 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,89-8,01 (м, 2Н), 8,02-8,12 (м, 2Н), 8,63 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 37:
Figure 00000132
Пример 37 получали таким же способом, как пример 20, в котором никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 397,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,74 (м, 10Н), 8,14-8,23 (м, 1Н), 8,72 (д, J=4,7 Гц, 1H), 9,01 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).
Пример 38:
Figure 00000133
Пример 38 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-цианоизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 422,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,24 (с, 1Н), 7,16-7,43 (м, 3Н), 7,52 (гепт, J=7,6, 7,0 Гц, 5Н), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,50 (с, 0Н), 8,93 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н).
Пример 39:
Figure 00000134
Пример 39 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,45-6,53 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 9,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H), 12,05 (с, 1Н).
Пример 40:
Figure 00000135
Пример 40 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (с, 1Н), 6,53-6,63 (м, 2Н), 7,24-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 6Н), 7,68 (м, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 11,39 (с, 2Н).
Пример 41:
Figure 00000136
Пример 41 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 436,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,85 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 9,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).
Пример 42:
Figure 00000137
Пример 42 получали таким же способом, как пример 20, в котором бензо[d]тиазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 453,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 9Н), 7,70 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 11,02 (с, 1H).
Пример 43
Figure 00000138
Пример 43 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 453,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,53 (с, 2Н), 5,19 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,33 (т, J=0,9 Гц, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 44:
Figure 00000139
Пример 44 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 472,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,40 (с, 3Н), 2,81 (дт, J=28,9, 5,9 Гц, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 45:
Figure 00000140
Пример 45 получали таким же способом, как пример 21, в котором пиперидин-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,75-1,93 (м, 2Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 3,04 (к, J=11,2 Гц, 2Н), 3,20 (тт, J=10,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=10,8 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 46:
Figure 00000141
Пример 46 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 417,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,58-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,11 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,77 (тд, J=10,9, 5,3 Гц, 3Н), 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,94 (с, 1Н).
Пример 47:
Figure 00000142
Пример 47 получали таким же способом, как пример 21, в котором 1-ацетилпиперидин-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 445,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,26-1,26 (м, 2Н), 1,92-2,09 (м, 4Н), 2,72-2,88 (м, 1Н), 3,03-3,28 (м, 2Н), 4,25 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 5,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (дтд, J=15,2, 7,9, 5,4 Гц, 2Н), 7,40-7,61 (м, 4Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1H).
Пример 48:
Figure 00000143
Пример 48 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Вос-защищенное промежуточное соединение (126 мг, 0,5 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), а затем к смеси добавляли насыщенный раствор HCl (газ) в диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли твердый K2CO3 для нейтрализации HCl и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (49 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 405,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,86 (м, 1H), 3,97 (дд, J=8,3, 3,2 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=8,6,1,4 Гц, 1H), 7,23-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 8,86 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н).
Пример 49:
Figure 00000144
Пример 49 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Защиту с Вос-защищенного промежуточного соединения снимали таким же способом, как описан в примере 48. ИЭР-МС m/z: 405,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66-2,81 (м, 1Н), 2,86 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,41-3,71 (м, 3Н), 3,79-3,90 (м, 1H), 3,96 (м, 1Н), 5,06 (м, 1H), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,58 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,45 (с, 0,23Н), 8,79-8,89 (м, 1Н), 10,94 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 50:
Figure 00000145
Пример 50 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2,4-дифторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 432,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,61 (м, 10Н), 7,61-7,77 (м, 1Н), 7,92 (тд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 9,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 51:
Figure 00000146
Пример 51 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,61 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1H), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 52:
Figure 00000147
Пример 52 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,21-7,73 (м, 10Н), 7,87 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 53:
Figure 00000148
Пример 53 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-фторникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1H), 8,21 (с, 0,518Н), 8,37 (м, 1Н), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 54:
Figure 00000149
Пример 54 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метоксиникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,93 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,65-7,70 (м, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 55:
Figure 00000150
Пример 55 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фторизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (с, 1Н), 7,22-7,76 (м, 11Н), 8,44 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Пример 56:
Figure 00000151
Пример 56 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метоксиизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 57:
Figure 00000152
Пример 57 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,97-11,04 (м, 1Н).
Пример 58:
Figure 00000153
Пример 58 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиразин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 8,72-8,82 (м, 2Н), 9,19 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).
Пример 59:
Figure 00000154
Пример 59 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,98 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 60:
Figure 00000155
Пример 60 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 9,35 (д, J=19,3 Гц, 2Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 61:
Figure 00000156
Пример 61 получали таким же способом, как пример 20, в котором изоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 397,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,80 (м, 3Н), 8,73-8,88 (м, 2Н), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 62:
Figure 00000157
Пример 62 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиридазин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,24 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=8,6, 5,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 9,36 (дд, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 9,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,04 (с, 1H).
Пример 63:
Figure 00000158
Пример 63 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,23 (с, 1Н), 7,24-7,62 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 8,02 (дд, J=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,34 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,60 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 64:
Figure 00000159
Пример 64 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(метоксиметил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 441,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,40 (с, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 10Н), 7,68 (м, 1H), 7,86-8,05 (м, 2Н), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 65:
Figure 00000160
Пример 65 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,11 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,74 (м, 10Н), 9,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 66:
Figure 00000161
Пример 66 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,92 (с, 3Н), 5,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21-7,60 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1H), 8,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).
Пример 67:
Figure 00000162
Пример 67 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,92 (с, 3Н), 5,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1Н), 9,24 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 68:
Figure 00000163
Пример 68 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-Ш-имидазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,72 (с, 3Н), 5,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,60-7,79 (м, 3Н), 8,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 69:
Figure 00000164
Пример 69 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (с, 1Н), 7,23-7,61 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,99-8,15 (м, 2Н), 9,50 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 70:
Figure 00000165
Пример 70 получали таким же способом, как пример 20, в котором оксазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 387,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,34 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,62 (м, 10Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,8 Гц, 1H), 8,41 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 9,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 71:
Figure 00000166
Пример 71 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метилфуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,39 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 8Н), 7,68 (м, 1Н), 9,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 72:
Figure 00000167
Пример 72 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(метоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 430,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,28 (с, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 5,14 (с, 1H), 6,68 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1H), 9,26 (с, 2Н).
Пример 73:
Figure 00000168
Пример 73 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-((диметиламино)метил)фуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 443,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,79 (с, 6Н), 4,50 (с, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,61-7,74 (м, 1H), 9,30 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 74:
Figure 00000169
Пример 74 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метилизоксазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,34 (с, 3Н), 5,16 (с, 1H), 7,02 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 3Н), 7,43-7,56 (м, 5Н), 7,66 (т, J=7,4 Гц, 1H), 9,76 (с, 1Н), 10,89 (с, 1H).
Пример 75:
Figure 00000170
Пример 75 получали таким же способом, как пример 20, в котором оксазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 387,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,63 (м, 5Н), 7,69 (тд, J=7,7, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 76:
Figure 00000171
Пример 76 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,66 (м, 1Н), 8,35 (с, 1H), 9,27 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 77:
Figure 00000172
Пример 77 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,43 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 78:
Figure 00000173
Пример 78 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-этокси-2-оксоуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 392,21 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 9,70 (с, 1H), 11,04 (с, 1Н).
Пример 79:
Figure 00000174
Пример 79, стадия а:
Figure 00000175
Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (300 мг, 1,195 ммоль), ВТС (116,7 мг, 0,394 ммоль) и насыщенного раствора NaHCO3 (3 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (×2). Органический слой сушили, концентрировали с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (331 мг, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 278,1 [М+Н]+.
Пример 79, стадия b:
Figure 00000176
Раствор изоцианата со стадии а (331 мг, 1,20 ммоль), формилгидразина (108 мг, 1,79 ммоль) и DIPEA (1 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (220 мг, 55%). ИЭР-МС m/z: 338,1 [М+Н]+.
Пример 79, стадия с:
Figure 00000177
Раствор соединения со стадии b (190 мг, 0,56 ммоль), PPh3 (443 мг, 1,69 ммоль), CCl4 (0,4 мл) и TEA (0,5 мл) в MeCN (5 мл) перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу EtOAc (×2), а органические слои сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12 мг, 7%). ИЭР-МС m/z: 320,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18-7,78 (м, 9Н), 8,57 (с, 1Н), 8,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 80:
Figure 00000178
Пример 80, стадия а:
Figure 00000179
Пример 80 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение также использовали для получения примера 7.
Пример 80, стадия b:
Figure 00000180
К NMP раствору (3 мл) 2-(4-фторбензоил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карботиоамида (447 мг, 1,0 ммоль), полученного на стадии а, добавляли TEA (0,28 мл, 2,0 ммоль), а затем TsCl (229 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли ДХМ и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (142 мг, 33%). ИЭР-МС m/z: 430,1 [М+Н]+. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 5Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,82 (дд, J=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 9,16 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 81:
Figure 00000181
Пример 81 получали таким же способом, как пример 80, в котором бензойную кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 412,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,40 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=19,8, 7,9 Гц, 3Н), 7,42-7,64 (м, 8Н), 7,63-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,94 (м, 2Н), 9,16 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 82:
Figure 00000182
Пример 82 получали таким же способом, как пример 80, в котором 4-цианобензойную кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 437,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD:CDCl3 = 2:1) δ 5,46 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,50 (м, 3Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,60-7,70 (м, 1Н), 7,75-7,95 (м, 2Н), 7,95-8,10 (м, 2Н).
Пример 83:
Figure 00000183
Пример 83 получали таким же способом, как пример 80, в котором изоникотиновую кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,41 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24-7,46 (м, 5Н), 7,47-7,62 (м, 5Н), 7,63-7,79 (м, 3Н), 8,63-8,72 (м, 2Н), 9,42 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).
Пример 84:
Figure 00000184
Пример 84, стадия а:
Figure 00000185
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (251 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (178 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Холодную баню убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого пенистого вещества (320 мг), которое использовали напрямую, без какой-либо дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 294,2 [М+Н]+.
Пример 84, стадия b:
Figure 00000186
2-Азидо-1-фенилэтанон (161 мг, 1,0 ммоль) и PPh3 (262 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (293 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (10 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, 5%). ИЭР-МС m/z: 395,1 [М+H]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,12-7,31 (м, 3Н), 7,31-7,58 (м, 11Н), 7,66 (м, 1Н), 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,83-11,08 (м, 1Н).
Пример 85:
Figure 00000187
Пример 85, стадия а:
Figure 00000188
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (251 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (214 мг, 1,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 2-амино-1-фенилэтанон в виде HCl соли (342 мг, 2,0 ммоль) и TEA (303 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (180 мг, 42%). ИЭР-МС m/z: 429,3 [М+Н]+.
Пример 85, стадия b:
Figure 00000189
К раствору соединения со стадии а (80 мг, 0,18 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляли 50 мг H2SO4 (98%) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (35 мг, 46%). ИЭР-МС m/z: 411,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,59 (м, 14Н), 7,66 (м, 1Н), 8,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,90 (с, 1Н).
Пример 86:
Figure 00000190
Пример 86, стадия а:
Figure 00000191
Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (200 мг, 0,80 ммоль), бензоилизотиоцианата (0,11 мл, 0,80 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали полученный остаток колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (390 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 415,2 [М+Н]+.
Пример 86, стадия b:
Figure 00000192
Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,73 ммоль) и NH2NH2⋅H2O (0,1 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (×4), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (30 мг, 10%). ИЭР-МС m/z: 395,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,21-7,72 (м, 13Н), 7,78-7,88 (м, 2Н), 8,37 (с, 0,185Н), 10,94 (с, 1Н).
Пример 87:
Figure 00000193
В пробирку объемом 20 мл помещали (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-он (141 мг, 0,56 ммоль), 5-хлор-3-фенил-1,2,4-тиадиазол (100 мг, 0,51 ммоль) и TEA (0,14 мл, 1,02 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) и нагревали полученную смесь до 70°С в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 15%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 412,1 [М+Н]+.
Пример 88:
Figure 00000194
Пример 88, стадия а:
Figure 00000195
В пробирку объемом 20 мл помещали (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-он (324 мг, 1,29 ммоль), 3,5-дихлор-1,2,4-тиадиазол (200 мг, 1,29 ммоль) и Et3N (0,36 мл, 2,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) и нагревали полученную смесь до 40°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 370,0 [М+Н]+.
Пример 88, стадия b:
Figure 00000196
С пробирку объемом 20 мл помещали соединение со стадии а (35 мг, 0,10 ммоль) и морфолин (0,16 мл, 1,9 ммоль) в диоксане (0,75 мл) и нагревали полученную смесь до 80°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 421,1 [М+Н]+.
Пример 89:
Figure 00000197
Пример 89 получали таким же способом, как пример 87, в котором 5-хлор-3-фенил-1,2,4-оксадиазол использовали вместо 5-хлор-3-фенил-1,2,4-тиадиазола. ИЭР-МС m/z: 396,1 [М+H]+.
Пример 90:
Figure 00000198
Пример 90, стадия а:
Figure 00000199
Твердый ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (196 мг, 1,1 ммоль) добавляли к (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-ону (251 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси добавляли твердый NH4Cl (1,6 г, 30 ммоль) и TEA (5,1 г, 50 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (250 мг, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 311,0 [М+Н]+.
Пример 90, стадия b:
Figure 00000200
Раствор соединения со стадии а (248 мг, 0,8 ммоль) добавляли к 2-бром-1-фенилэтанону (158 мг, 0,8 ммоль) и AcOK (94 мг, 0,96 ммоль) в EtOH (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С, затем выливали в воду. Смесь экстрагировали EtOAc (×3), и органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали полученный остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (142 мг, 43%). ИЭР-МС m/z: 411,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,40 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10-7,60 (м, 12Н), 7,63-7,75 (м, 3Н), 8,74 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 91:
Figure 00000201
Пример 91, стадия а:
Figure 00000202
Раствор (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамата (6,0 г, 7,8 ммоль; из примера 1, стадии с), PMBCl (3,7 г, 23,4 ммоль) и K2CO3 (4,3 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали до 50°С в течение ночи. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого продукта (5,0 г, 64%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 506,4 [М+Н]+.
Пример 91, стадия b:
Figure 00000203
Раствор соединения со стадии а (5,8 г, 11,5 ммоль) в 48% HBr/АсОН (50 мл) нагревали до 70°С в течение 30 минут. К раствору добавляли эфир и собирали образовавшееся твердое вещество фильтрацией. Собранное твердое вещество добавляли к насыщенному раствору NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией (диоксид кремния, ДХМ:МеОН) с получением 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (2,4 г, 56%) в виде желтого пенистого вещества. ИЭР-МС m/z: 372,2 [М+Н]+.
Пример 91, стадия с:
Figure 00000204
Раствор (Z)-3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она со стадии b, (185 мг, 0,5 ммоль) и бензоилизотиоцианата (82 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (155 мг, 58%). ИЭР-МС m/z: 535,3 [М+Н]+.
Пример 91, стадия d:
Figure 00000205
Твердый NaH (15 мг, 0,58 ммоль) добавляли к соединению со стадии с (155 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут добавляли неразбавленный MeI (82 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли, а остаток напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 549,3 [М+Н]+.
Пример 91, стадия е:
Figure 00000206
Неочищенное соединение со стадии d растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (40 мг, 0,58 ммоль) и нагревали смесь при 75°С в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали с получением требуемого продукта (100 мг, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 516,4 [М+Н]+.
Пример 91, стадия f:
Figure 00000207
К соединению со стадии е (100 мг, 0,19 ммоль) в MeCN (10 мл) и воде (10 мл) добавляли CAN (153 мг, 0,28 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор разбавляли 20 мл EtOAc, промывали водой, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (27 мг, 19%). ИЭР-МС m/z: 396,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,80 (м, 12Н), 7,93-8,14 (м, 3Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 92:
Figure 00000208
Пример 92, стадия а:
Figure 00000209
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (1,0 г, 4,0 ммоль) в iPrOH (60 мл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин (1,2 г, 2,0 ммоль) и DIPEA (1,3 г, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°С. Реакционную смесь концентрировали и растирали остаток с Et2O (20 мл) и H2O (3 мл), и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (800 мг, 55%). ИЭР-МС m/z: 364,2 [М+Н]+.
Пример 92, стадия b:
Figure 00000210
К раствору соединения со стадии а (109 мг, 0,30 ммоль) в диоксане 4 мл) и Н2О (1 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (73,2 мг, 0,60 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (20 мг, 0,03 ммоль) и KF (174 мг, 3,0 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 18%). ИЭР-МС m/z: 406,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,65 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 12Н), 7,68 (м, 1Н), 7,96-8,11 (м, 2Н), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90-10,97 (м, 1Н).
Пример 93:
Figure 00000211
К раствору соединения из 92, стадии а (182 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли K2CO3 (138 мг, 1,0 ммоль) и морфолин (2 мл). Смесь нагревали до 140°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе, затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63 мг, 30%). ИЭР-МС m/z: 415,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,43 (м, 4Н), 3,68 (дд, J=5,8, 3,9 Гц, 4Н), 5,59 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,05-6,12 (м, 1Н), 7,20-7,60 (м, 8Н), 7,66 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).
Пример 94:
Figure 00000212
К раствору соединения из примера 92, стадии а (182 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли K2CO3 (414 мг, 3,0 ммоль) и фенол (282 мг, 3,0 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 часов при 130°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь напрямую очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 10%). ИЭР-МС m/z: 415,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,56 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,10-7,37 (м, 6Н), 7,37-7,57 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).
Пример 95:
Figure 00000213
Пример 95, стадия а:
Figure 00000214
Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b, (500 мг, 1,35 ммоль), 3-хлор-6-фенилпиридазина (257 мг, 1,35 ммоль), Brettphos (72 мг, 0,14 ммоль) и K2CO3 (372 мг, 2,70 ммоль) в t-BuOH (5 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли предкатализатор 3-его поколения Brettphos (122 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 90°С. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (×2), сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (100 мг, 14%). ИЭР-МС m/z: 526,4 [М+Н]+.
Пример 95, стадия b:
Figure 00000215
К раствору соединения со стадии а (87 мг, 0,17 ммоль) в анизоле (5 мл) добавляли AlCl3 (220 мг, 1,65 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при 70°С. Реакционную смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 406,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 5,69 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,25-7,70 (м, 13Н), 7,91-7,98 (м, 3Н), 8,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Пример 96:
Figure 00000216
Пример 96, стадия а:
Figure 00000217
Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (500 мг, 2,0 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (600 мг, 4,0 ммоль), DIEA (1,5 мл, 9,0 ммоль) в iPrOH (60 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и промывали водой (×2). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) с получением требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества (530 мг, 41%). ИЭР-МС m/z: 364,1 [M+H]+.
Пример 96, стадия b:
Figure 00000218
Раствор соединения со стадии а (200 мг, 0,55 ммоль), фенилбороновой кислоты (300 мг, 2,46 ммоль), Pd(dtbpf)Cl2 (80 мг, 0,06 ммоль), KF (500 мг, 8,2 ммоль) в H2O (1 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 часа. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, 11%). ИЭР-МС m/z: 406,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 5,80 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,28-7,58 (м, 21Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 8,11 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 8,25 (д, J=6,1 Гц, 2Н).
Пример 97:
Figure 00000219
Пример 97, стадия а:
Figure 00000220
Раствор 3-бром-2-гидроксипиридина (2,0 г, 12 ммоль), бензилбромида (1,9 г, 12 ммоль) и K2CO3 (4,9 г, 36 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (3 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 264,1 [М+Н]+.
Пример 97, стадия b:
Figure 00000221
Раствор соединения со стадии а (87 мг, 0,33 ммоль), (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (100 мг, 0,40 ммоль), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,05 ммоль) и CsCO3 (220 мг, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 5 часов при 120°С. Смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 435,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,08 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,56-7,21 (м, 14Н), 7,12 (дд, J=5,9, 2,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,20-6,07 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,91 (д, J=6,9 Гц, 1Н).
Пример 98:
Figure 00000222
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (502 мг, 2,0 ммоль) в iPrOH (20 мл) добавляли 2-хлорхиназолин (164 мг, 1,0 ммоль) и TsOH (1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов при 80°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 445,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,59 (м, 10Н), 7,59-7,80 (м, 3Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Пример 99:
Figure 00000223
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (502 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли 2,6-дихлорбензо[d]оксазол (449 мг, 2,4 ммоль) и TEA (404 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа, затем выливали в воду. Смесь экстрагировали EtOAc (×3), органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 62%). ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,31 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,12-7,76 (м, 12Н), 9,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 100:
Figure 00000224
Пример 100 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлорбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 369,1 [М+Н]+.
Пример 101:
Figure 00000225
К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (50 мг, 0,2 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 1-йод-2-изотиоцианатобензол (46 мг, 0,3 ммоль), nBu4NBr (91 мг, 0,3 ммоль) и CuBr (7 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (12 мг, 17%). ИЭР-МС m/z: 385,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,52 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,14-7,61 (м, 10Н), 7,64-7,77 (м, 2Н), 9,26 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 102:
Figure 00000226
Пример 102, стадия а:
Figure 00000227
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (1,05 г, 4,4 ммоль) и ДМФА (40 мл) и охлаждали до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали 60% дисперсией NaH в масле (213 мг, 5,3 ммоль), перемешивали в течение 20 минут, оставляли нагреваться до комнатной температуры, обрабатывали РМВ-Cl (0,72 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl (10 мл), разбавляли этилацетатом-МТБЭ (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали Н2О (3×30 мл) и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,262 г) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=357,16 [М+Н]+.
Пример 102, стадия b:
Figure 00000228
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли соединение со стадии а (0,569 г, 1,0 экв., 1,6 ммоль) и ТГФ (8 мл) и охлаждали до -65°С. Реакционную смесь обрабатывали t-BuOK (1,68 мл, 1 М в ТГФ, 1,7 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси через канюлю добавляли метилйодид (0,109 мл, 1,8 ммоль) в ТГФ (2 мл), оставляли медленно нагреваться до 2°С в течение 1,5 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl (2 мл), разбавляли этилацетатом, промывали Н2О и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : ацетон) с получением указанного в заголовке соединения (519,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=371,17 [М+Н]+.
Пример 102, стадия с:
Figure 00000229
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли соединение со стадии b (0,1 г, 1,0 экв., 0,27 ммоль), DME (6 мл) - ТГФ (1 мл), НМРА (0,28 мл, 1,62 ммоль) и охлаждали до -40°С. Реакционную смесь обрабатывали KHMDS (мл, 0,5 М в толуоле, 1,08 ммоль) и перемешивали в течение 100 минут. Затем к реакционной смеси через канюлю добавляли трисилазид (570 мг, 1,84 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали АсОН (0,28 мл, 4,86 ммоль) и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 100 минут. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3, Н2О и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : ацетон) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (чистота ~60%). ИЭР МС m/z=412,17 [М+Н]+.
Пример 102, стадия d:
Figure 00000230
К смеси соединения со стадии с (62 мг, чистота ~60%) и H2O (1 капля) в ТГФ (0,9 мл) добавляли PPh3 (200 мг, 0,76 ммоль), нагревали при 60°С в течение 2 часов и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, ДХМ:МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=386,19 [M+H]+.
Пример 103:
Figure 00000231
Пример 103 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-6-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]+.
Пример 104:
Figure 00000232
Пример 104 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-5-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]+.
Пример 105:
Figure 00000233
Пример 105 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-4-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]+.
Пример 106:
Figure 00000234
Пример 106 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-5-метилбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 383,1 [M+H]+.
Пример 107:
Figure 00000235
Пример 107 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(метилсульфонил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 475,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,41 (с, 3Н), 5,23 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (м, 2Н), 7,43-7,59 (м, 6Н), 7,70 (тд, J=7,7, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,49 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н).
Пример 108:
Figure 00000236
Пример 108 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(диметиламино)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02 (с, 6Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,62-7,79 (м, 2Н), 8,16 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 109:
Figure 00000237
Пример 109 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-хлор-5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 461,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,97 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,61-7,79 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 110:
Figure 00000238
Пример 110 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фтор-6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 429,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,50 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 111:
Figure 00000239
Пример 111 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,15 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,75 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 4Н), 5,10-5,19 (м, 1Н), 7,08-7,73 (м, 14Н), 7,82 (с, 1Н), 8,99-9,09 (м, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 112:
Figure 00000240
Пример 112 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,11 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,75 (дд, J=6,0, 3,3 Гц, 4Н), 5,10-5,17 (м, 1Н), 7,12-7,40 (м, 4Н), 7,41-7,73 (м, 8Н), 9,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 113:
Figure 00000241
Пример 113 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метил-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 440,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,33 (с, 3Н), 2,81-2,99 (м, 4Н), 3,71-3,84 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 3Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,59-7,73 (м, 3Н), 9,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).
Пример 114:
Figure 00000242
Пример 114 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-морфолинопиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,87 (м, 11Н), 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 115:
Figure 00000243
Пример 115 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,52-3,60 (м, 4Н), 3,70 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,44-8,58 (м, 1Н), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 116:
Figure 00000244
Пример 116 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(циклогексиламино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 493,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,48-1,05 (м, 5Н), 1,60 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 1,84-1,65 (м, 2Н), 1,92 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 3,20 (м, 1H), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,72-6,50 (м, 2Н), 7,38-7,22 (м, 3Н), 7,56-7,41 (м, 7Н), 7,66 (м, 1Н), 8,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,95 (с, 1Н).
Пример 117:
Figure 00000245
Пример 117 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((2-метоксиэтил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 469,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,27 (д, J=6,8 Гц, 5Н), 3,49 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 6,75-6,60 (м, 1Н), 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,58-7,40 (м, 7Н), 7,66 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 118:
Figure 00000246
Пример 118 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,98 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,64-3,43 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,89-6,63 (м, 2Н), 7,39-7,20 (м, 3Н), 7,56-7,39 (м, 5Н), 7,72-7,55 (м, 3Н), 8,86 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1H).
Пример 119:
Figure 00000247
Пример 119 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фтор-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,75-2,97 (м, 4Н), 3,56-3,84 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,41 (м, 5Н), 7,42-7,57 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 120:
Figure 00000248
Пример 120 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,07-3,20 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,24-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).
Пример 121:
Figure 00000249
Пример 121 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(метилсульфонил)-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 559,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,86-3,07 (м, 4Н), 3,27 (с, 3Н), 3,72 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,71 (м, 8Н), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 9,31 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 122:
Figure 00000250
Пример 122 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-хлор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 515,5[М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,72 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99-7,16 (м, 2Н), 7,19-7,60 (м, 8Н), 7,58-7,79 (м, 2Н), 9,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 123:
Figure 00000251
Пример 123 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-4-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,97 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,82 (м, 11H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 124:
Figure 00000252
Пример 124 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,22-3,24 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,12-5,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,08 (м, 2Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 5Н), 7,51-7,77 (м, 1Н), 8,93-8,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 124а:
Figure 00000253
Пример 124а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]+.
Пример 124b:
Figure 00000254
Пример 124b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]+.
Пример 125:
Figure 00000255
Пример 125 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,90 (дд, J=5,7, 3,4 Гц, 4Н), 3,71 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,08-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 6Н), 7,61-7,83 (м, 2Н), 9,10 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 125а:
Figure 00000256
Пример 125а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,3[М+Н]+.
Пример 125b:
Figure 00000257
Пример 125b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,3 [М+Н]+.
Пример 126:
Figure 00000258
Пример 126 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фтор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,90 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,69 (тд, J=4,2, 2,0 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92-7,03 (м, 2Н), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 9,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 126а:
Figure 00000259
Пример 126а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IB-3 100*3 мм, 3 мкм. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]+.
Пример 126b:
Figure 00000260
Пример 126b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IB-3 100*3 мм, 3 мкм. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]+.
Пример 127:
Figure 00000261
Пример 127, стадия а:
Figure 00000262
Раствор соединения 2-хлор-4-фторбензойной кислоты (5,2 г, 30 ммоль), CuI (570 мг, 3 ммоль), K2CO3 (1,8 г, 90 ммоль) и морфолина (10 мл) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN:H2O) с получением 4-фтор-2-морфолинобензойной кислоты в виде белого твердого вещества (900 мг, 13%). ИЭР-МС m/z: 226,0 [М+Н]+.
Пример 127, стадия b:
Figure 00000263
Пример 127 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-фтор-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,92 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,91-7,06 (м, 2Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,63-7,77 (м, 2Н), 9,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Пример 128:
Figure 00000264
Пример 128, стадия а:
Figure 00000265
Раствор 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты (300 мг, 1,34 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 с получением 2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты в виде грязновато-белого твердого вещества (200 мг, 54%). ИЭР-МС m/z: 275,1 [М+Н]+.
Пример 128, стадия b:
Figure 00000266
Пример 128 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 548,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,97-2,99 (м, 4Н), 3,74 (с, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 5Н), 7,51-7,53 (м, 3Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,17-9,19 (м, 1Н),9,44 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 129:
Figure 00000267
Пример 129 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 547,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,96-2,98 (м, 4Н), 3,73 (с, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,59-6,60 (м, 1Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 2Н), 8,64 (с, 1H), 9,12-9,14 (м, 1H), 9,44 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 130:
Figure 00000268
Пример 130 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-6-(трифторметил)никотиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,18-3,22 (м, 4Н), 3,66-3,72 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 6Н), 7,50-7,70 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 1Н), 9,33-9,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 131:
Figure 00000269
Пример 131 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-2-морфолинобензойную кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,92-2,94 (м, 4Н), 3,71-3,75 (м, 4Н), 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,35-7,48 (м, 7Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 9,29-9,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 132:
Figure 00000270
Пример 132, стадия а:
Figure 00000271
Раствор 3-хлорпиколиновой кислоты (1 г, 6,37 ммоль) и H2SO4 (1 мл) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением этил-3-хлорпиколината в виде желтого маслянистого вещества (0,85 г, 72%). ИЭР-МС m/z: 186,0 [М+Н]+.
Пример 132, стадия b:
Figure 00000272
Раствор этил-3-хлорпиколината (400 мг, 2,16 ммоль) в морфолине (неразбавленном) (2 мл) перемешивали в течение ночи при 120°C. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=2/1) с получением этил-3-морфолинопиколината в виде желтого твердого вещества (0,17 г, 35%). ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]+.
Пример 132, стадия с:
Figure 00000273
Раствор этил-3-морфолинопиколината (0,17 г, 0,72 ммоль) и NH2NH2.H2O (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением 3-морфолинопиколиногидразида в виде желтого маслянистого вещества (0,11 г, 80%). ИЭР-МС m/z: 223,1 [М+Н]+.
Пример 132, стадия d:
Figure 00000274
Пример 132 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-морфолинопиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 482,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,87-3,08 (м, 4Н), 3,71 (дд, J=5,7, 3,2 Гц, 4Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 6Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), 8,35 (дд, J=4,5, 1,3 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 133:
Figure 00000275
Пример 133, стадия а:
Figure 00000276
Раствор 4-хлорникотиновой кислоты (1,00 г, 6,0 ммоль), морфолина (1,26 г, 14,0 ммоль) и K2CO3 (1,33 г, 9,6 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали в течение 12 часов при 120°C. Смесь разбавляли EtOH и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и осаждали продукт, добавляя MeCN (20 мл), с получением 1,06 г (71%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 208,9 [М+Н]+.
Пример 133, стадия b:
Figure 00000277
Пример 133 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-морфолиноникотинат калия использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,03 (с, 4Н), 3,69 (с, 4Н), 5,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,29 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,56 (с, 1H), 9,18 (д, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 134:
Figure 00000278
Пример 134 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(пиперидин-1-ил)никотинат калия, который получали аналогично 4-морфолиноникотинату калия из примера 133, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,57 (с, 4Н), 3,15 (с, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,15 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,19-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,62-7,71 (м, 1H), 8,35 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 1Н), 9,21 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 135:
Figure 00000279
Пример 135, стадия а:
Figure 00000280
Раствор 3-хлор-5-фторпиколиновой кислоты (500 мг, 2,85 ммоль), H2SO4 (1 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением этил-3-хлор-5-фторпиколината в виде грязновато-белого твердого вещества (400 мг, 69%). ИЭР-МС m/z: 203,9 [М+Н]+.
Пример 135, стадия b:
Figure 00000281
Раствор этил-3-хлор-5-фторпиколината (100 мг, 0,49 ммоль), морфолина (43 мг, 0,49 ммоль), K2CO3 (135 мг, 0,98 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением этил-3-хлор-5-морфолинопиколината в виде грязновато-белого твердого вещества (120 мг, 91%). ИЭР-МС m/z: 270,9 [М+Н]+.
Пример 135, стадия с:
Figure 00000282
Раствор этил-3-хлор-5-морфолинопиколината (120 мг, 0,44 ммоль), гидразингидрата (1 мл) в EtOH (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Раствор концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением 3-хлор-5-морфолинопиколиногидразида в виде грязновато-белого твердого вещества (100 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 279,0 [М+Н]+.
Пример 135, стадия d:
Figure 00000283
Пример 135 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-хлор-5-морфолинопиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 516,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,28-3,38 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 6Н), 7,66-7,69 (м, 1H), 8,40-8,41 (м, 1Н), 9,15-9,17 (м, 1Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 136:
Figure 00000284
Пример 136, стадия а:
Figure 00000285
Раствор 3,5-дифторпиколиновой кислоты (3,3 г, 20,75 ммоль), H2SO4 (5 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Затем растворитель удаляли. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои концентрировали с получением этил-3,5-дифторпиколината в виде бледно-желтого твердого вещества (3,44 г, 88%). ИЭР-МС m/z: 188,0 [М+Н]+.
Пример 136, стадия b:
Figure 00000286
Раствор этил-3,5-дифторпиколината (3,1 г, 16,6 ммоль), морфолина (1,44 г, 16,6 ммоль) и K2CO3 (6,87 г, 49,8 ммоль) в ДМФА (4 мл) и ДМСО (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением смеси этил-5-фтор-3-морфолинопиколината и изомера этил-3-фтор-5-морфолинопиколината в виде бледно-желтого твердого вещества (3,37 г). ИЭР-МС m/z: 255,2 [М+Н]+.
Пример 136, стадия с:
Figure 00000287
Раствор смеси изомеров со стадии b (3,37 г, 13,3 ммоль) и NaOH (796 мг, 19,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) и H2O (15 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 2-3 с помощью HCl и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением 817 мг требуемого соединения, 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоты, в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 227,0 [М+Н]+.
Пример 136, стадия d:
Figure 00000288
Раствор 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоты (817 мг, 3,62 ммоль) и NH2NHBoc (956 мг, 7,24 моль), DIPEA (934 мг, 7,24 моль) и HATU (1,44 г, 3,80 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Смесь разбавляли H2O (×3), экстрагировали EtOAc и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением трет-бутил-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде необходимого количества белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 341,2 [М+Н]+.
Пример 136, стадия е:
Figure 00000289
К раствору трет-бутил-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в EA (10 мл) добавляли HCl (3 мл, конц.). Затем смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Растворитель удаляли, а остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением 5-фтор-3-морфолинопиколиногидразида в виде бледно-желтого твердого вещества (293 мг). ИЭР-МС m/z: 241,0 [М+Н]+.
Пример 136, стадия f:
Figure 00000290
Указанное выше соединение, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (А), получали несколькими способами, включая способы, описанные авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle и Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), и способ, описанный ниже.
Неразбавленный (R)-3-хлор-1-фенилпропан-1-ол (12,6 г, 73,8 ммоль) растворяли в морфолине (60 мл) и нагревали смесь до 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и отсасывали под высоким вакуумом в течение 3 часов. Полученное вещество, (R)-3-морфолино-1-фенилпропан-1-ол (14,0 г, 86%), использовали напрямую, без дополнительной очистки.
Пример 136, стадия g:
Figure 00000291
Твердый п-нитрофенилхлорформиат (6,4 г, 41,1 ммоль) добавляли к ДХМ раствору (200 мл) (R)-3-морфолино-1-фенилпропан-1-ола (7,0 г, 31,6 ммоль) и i-Pr2NEt (8,3 мл, 47,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого вещества, (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-(4-нитрофенил)карбоната (10,2 г, 84%) в виде желтого смолистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Пример 136, стадия h:
Figure 00000292
Неразбавленный i-Pr2NEt (4,1 мл, 23,2 ммоль) добавляли к ДМФА раствору (140 мл) (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-(4-нитрофенил)карбоната (6,9 г, 17,9 ммоль) и рацемического амина (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (4,5 г, 17,9 ммоль) и нагревали смесь до 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гексаны) с получением (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (3,92 г, выход 44%, первое и менее полярное пятно) и (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (3,56 г, выход 40%, второе и более полярное пятно) в виде светло-желтых твердых веществ. ESI MS m/z=499,2395 [М+Н]+ для (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата и m/z=499,2379 [М+Н]+ для (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата.
Пример 136, стадия i:
Figure 00000293
Неразбавленный (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат (4,4 г, 8,8 ммоль) растворяли в 33% HBr в АсОН (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 2 часа смесь становилась гетерогенной, и раствор охлаждали на ледяной бане и доводили до pH~8, по каплям добавляя насыщенный водный раствор NaHCO3. По истечении ночи белое твердое вещество выпадало в осадок, его отфильтровывали, промывали холодной водой, холодным МеОН и сушили под высоким вакуумом с получением чистого (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) (2,81 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=252,1529 [М+Н]+. э.и. %=98,4% (время удерживания 9,39 мин., способ А); [б]D=-195,56 (с=0,19, МеОН).
Пример 136, стадия j:
Figure 00000294
Соединение (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат (2,0 г, 4,0 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), а затем медленно добавляли 25 масс. % NaOMe в МеОН (2,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и подтверждали с помощью 1Н ЯМР, что соотношение диастереомеров близко к 1:1. Разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали на колонке Combiflash, элюируя 0-10% МеОН/ДХМ, с получением (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (0,90 г, выход 45%) и вновь образованного (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (0,84 г, выход 42%). (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат повторно подвергали стадии i из примера 136 с получением требуемого (S)-3-амино-5-фенил-1,3 -дигидро-2Н-бензо[е][1,4] диазепин-2-она.
Пример 136, стадия k:
Figure 00000295
CDI (196 мг, 1,2 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) (276 мг, 1,1 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли соединение со стадии е (293 мг, 1,2 ммоль) и затем перемешивали в течение 48 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением (S)-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (371 мг). ИЭР-МС m/z: 518,3 [М+Н]+.
Пример 136, стадия l:
Figure 00000296
К раствору (S)-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (371 мг, 0,72 ммоль), DMAP (20 мг) и TEA (181 мг, 1,78 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TsCl (204 мг, 1,07 ммоль). Смесь перемешивали 1 час, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением (S)-3-((5-(5-фтор-3-морфолинопиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (122 мг, 34%). ИЭР-МС m/z: 500,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,07 (с, 1Н), 2,85-3,07 (м, 4Н), 3,61-3,78 (м, 4Н), 5,17 (д, 1Н), 7,06-7,81 (м, 9Н), 8,34 (д, 1H), 9,21 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Примеры 137 и 138:
Figure 00000297
Примеры 137 и 138, стадия а:
Figure 00000298
Раствор 3,5-дифторпиколиновой кислоты (1,60 г, 10,0 моль), морфолина (0,870 г, 10,0 моль) и K2CO3 (2,42 г, 176 моль) в ДМСО (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением смеси 3-фтор-5-морфолинопиколиновой кислоты и 5-фтор-3- морфолинопиколиновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,90 г, 84%). ИЭР-МС m/z: 226,1 [М+Н]+.
Примеры 137 и 138, стадия b:
Figure 00000299
Примеры 137 и 138 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-5-морфолинопиколиновую кислоту и 5-фтор-3-морфолинопиколиновую кислоту, соответственно, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Пример 137: ИЭР-МС m/z: 500,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,76 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н) 7,61-7,17 (м, 9Н), 7,82-7,62 (м, 1Н), 8,36-8,22 (м, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н). Пример 138: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,10-2,88 (м, 4Н), 3,71 (дд, J=5,9, 3,3 Гц, 4Н), 5,19 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,44-7,23 (м, 3Н), 7,76-7,44 (м, 7Н), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н),, 9,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 139:
Figure 00000300
Пример 139 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,09 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,73 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,44 (м, 3Н), 7,44-7,65 (м, 5Н), 7,66-7,80 (м, 1Н), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,71 (с, 1Н), 9,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 134:
Figure 00000301
Пример 140 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-циано-3-морфолинопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02-3,04(м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 5Н), 7,42-7,90 (м, 1Н), 8,00-8,13 (м, 1Н), 8,47 (с, 1H), 9,42-9,44 (м, 2Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 141:
Figure 00000302
Пример 141, стадия а:
Figure 00000303
Раствор 3-фторизоникотиновой кислоты (1,30 г, 1,0 моль), пиперидина (1,16 г, 13,3 моль) и K2CO3 (2,25 г, 17,6 моль) в ДМСО (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,12 г, 49%). ИЭР-МС m/z: 207,1 [М+Н]+.
Пример 135, стадия b:
Figure 00000304
Пример 141 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,97 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13-7,82 (м, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Пример 142:
Figure 00000305
Пример 142 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолиноизоникотиновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,05 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 3,75 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,43-7,18 (м, 2Н), 7,51 (ддт, J=14,6, 9,1, 5,2 Гц, 5Н), 7,85-7,65 (м, 2Н), 8,49 (д, J=37,4 Гц, 2Н), 9,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,04 (с, 1Н).
Пример 143:
Figure 00000306
Пример 143 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолинопиразин-2-карбоновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,27-3,33 (м, 4Н), 3,67-3,70 (м, 4Н), 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 8,22-8,23 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,33-9,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 144:
Figure 00000307
Пример 144, стадия а:
Figure 00000308
Раствор 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (855 мг, 5 ммоль), K2CO3 (1,38 г, 10 ммоль) и морфолина (2 мл) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 3 часов при 130°С. Твердое вещество отфильтровывали и удаляли растворитель, а остаток промывали Et2O (50 мл) с получением 6-метил-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (666 мг, 60%). ИЭР-МС m/z: 223,1 [М+Н]+.
Пример 144, стадия b:
Figure 00000309
Пример 144 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метил-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,43 (с, 3Н), 3,14 (м, 4Н), 3,64-3,74 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,62 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 7,86 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Пример 145:
Figure 00000310
Пример 145, стадия а:
Figure 00000311
Раствор 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (1050 мг, 6 ммоль) и морфолина (3 мл) в ДМФА (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°С. Растворитель удаляли с получением 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (904 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 227,1 [М+Н]+.
Пример 145, стадия b:
Figure 00000312
Раствор 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты (904 мг, 4 ммоль) и H2SO4 (2 мл) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Затем смесь доводили до рН=9, экстрагировали EtOAc (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали с получением этил-5-фтор-2-морфолиноникотината в виде белого твердого вещества (762 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 255,1 [М+Н]+.
Пример 145, стадия с:
Figure 00000313
Раствор этил-5-фтор-2-морфолиноникотината (762 мг, 3 ммоль) и NH2NH2.H2O (3 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Растворитель удаляли и промывали остаток Et2O (20 мл) с получением 5-фтор-2-морфолиноникотиногидразида в виде белого твердого вещества (480 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 241,2 [М+Н]+.
Пример 145, стадия d:
Figure 00000314
Пример 145 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-фтор-2-морфолиноникотиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 500,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,09 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,45 (м, 3Н), 7,42-7,75 (м, 6Н), 7,94 (м, 1Н), 8,43 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 9,29 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 146:
Figure 00000315
Пример 146 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-5-(трифторметил)никотиновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (д, J=3,7 Гц, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,14 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 8,15 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,66 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 147:
Figure 00000316
Пример 147, стадия а:
Figure 00000317
Раствор 4-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоты (500 мг, 2,5 моль), HATU (1,90 г, 5 ммоль), DIPEA (650 мг, 5 ммоль) и BnOH (200 мкл) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли воду, экстрагировали EtOAc с получением 300 мг (неочищенного) бензил-4-фтор-2-(трифторметил)бензоата в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Пример 147, стадия b:
Figure 00000318
Раствор бензил-4-фтор-2-(трифторметил)бензоата (300 мг, неочищенный) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. К смеси добавляли воду и экстрагировали ЕА с получением требуемого соединения, бензил-4-морфолино-2-(трифторметил)бензоата, в виде желтого маслянистого вещества (1,07 г, неочищенное). ИЭР-МС m/z: 366,2 [М+Н]+.
Пример 147, стадия с:
Figure 00000319
Раствор бензил-4-морфолино-2-(трифторметил)бензоата (1,07 г, неочищенный), NH2NH2.H2O (10 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения, 4-морфолино-2-(трифторметил)бензогидразида, в виде белого твердого вещества (139 мг). ИЭР-МС m/z: 290,1 [М+Н]+.
Пример 147, стадия d:
Figure 00000320
Пример 147 получали таким же способом, как пример 21, в котором 4-морфолино-2-(трифторметил)бензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32-3,34 (м, 4Н), 3,65-3,82 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,41 (м, 5Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,75 (д, J=9,4 Гц, 1H), 9,07 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 148:
Figure 00000321
Пример 148, стадия а:
Figure 00000322
Раствор 2-хлор-3-фторбензойной кислоты (1 г, 5,75 ммоль) и H2SO4 (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением этил-2-хлор-3-фторбензоата в виде желтого маслянистого вещества (1,1 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 202,9 [М+Н]+.
Пример 148, стадия b:
Figure 00000323
Раствор этил-2-хлор-3-фторбензоата (1,1 г, 5,44 ммоль) в морфолине (неразбавленном) (6 мл) перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 2/1) с получением этил-3-фтор-2-морфолинобензоата в виде желтого твердого вещества (0,25 г, 18%). ИЭР-МС m/z: 254,0 [М+Н]+.
Пример 148, стадия с:
Figure 00000324
Раствор этил-3-фтор-2-морфолинобензоата (0,25 г, 0,99 ммоль) и NH2NH2.H2O (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 3-фтор-2-морфолинобензогидразида в виде белого твердого вещества (0,16 г, 68%). ИЭР-МС m/z: 240,0 [М+Н]+.
Пример 148, стадия d:
Figure 00000325
Пример 148 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-фтор-2-морфолинобензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 499,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02 (м, 4Н), 3,55-3,73 (м, 4Н), 5,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 11Н), 7,62-7,74 (м, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Примеры 149 и 150:
Figure 00000326
Примеры 149 и 150 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фтор-6-морфолиноникотиновую кислоту и 6-фтор-2-морфолиноникотиновую кислоту, которые получали аналогично 3-фтор-5-морфолинопиколиновой кислоте и 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоте в примерах 137 и 138, соответственно, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Пример 137: ИЭР-МС m/z: 500,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,58 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 3,69 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,58-7,74 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н). Пример 138: ИЭР-МС m/z: 500,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,09-3,23 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,08 (м, 1H), 8,45(с, 0,35Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,94 (с, 1Н).
Пример 151:
Figure 00000327
Пример 151, стадия а:
Figure 00000328
Раствор 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты, которую получали аналогично 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоте, описанной в примере 145, на стадии а (280 мг, 1,22 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата(161 мг, 1,22 ммоль), HATU (464 мг, 1,22 ммоль) и DIPEA (0,34 мл, 2,04 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/Н2О) с получением трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (400 мг, 96%). ИЭР-МС m/z: 341,2 [М+Н]+.
Пример 151, стадия b:
Figure 00000329
Раствор трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата (400 мг, 1,18 ммоль) и концентрированной HCl (0,4 мл) в ЕА (2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали, доводили до рН=7-8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида в виде бледно-желтого твердого вещества (210 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 241,2 [М+Н]+.
Пример 151, стадия с:
Figure 00000330
CDI (160 мг, 0,96 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (242 мг, 0,96 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразид (210 мг, 0,88 ммоль), и затем перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением (S)-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг). ИЭР-МС m/z: 518,2 [М+Н]+.
Figure 00000331
Раствор (S)-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (300 мг, 0,58 ммоль), TsCl (166 мг, 0,87 ммоль) и TEA (117 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением (S)-3-((5-(6-фтор-2-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (59 мг, 20%). ИЭР-МС m/z: 500,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,11-3,23 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1H), 7,18-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).
Пример 152:
Figure 00000332
Пример 152, стадия а:
Figure 00000333
Раствор 2-морфолино-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,0 г, 0,35 моль), H2SO4 (3 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 869 мг (неочищенного) этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 304,2 [М+Н]+.
Пример 152, стадия b:
Figure 00000334
Раствор соединения со стадии 1 (869 мг, 2,87 ммоль) и NH2NH2.H2O (5 мл) в EtOH (15 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 13 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (651 мг, 78%). ИЭР-МС m/z: 290,1 [М+Н]+.
Пример 152, стадия с:
Figure 00000335
CDI (180 мг, 0,80 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (200 мг, 0,80 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа. Добавляли соединение со стадии b (315 мг, 1,10 ммоль) и затем перемешивали в течение 72 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (283 мг, 63%). ИЭР-МС m/z: 567,3 [М+Н]+.
Пример 152, стадия d:
Figure 00000336
Раствор соединения со стадии с (283 мг, 0,50 ммоль), TsCl (285 мг, 0,75 ммоль) и TEA (0,5 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 16 часов, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (205 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,95 (дд, J=6,3, 3,0 Гц, 4Н), 3,71 (дд, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,63 (м, 10Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,86-7,98 (м, 1H), 9,26 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 153:
Figure 00000337
Пример 153, стадия а:
Figure 00000338
Раствор морфолина (0,85 г, 9,8 ммоль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляли к метил-2,6-дихлорникотинату (2 г, 9,8 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3) и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА = 10:1) с получением метил-6-хлор-2-морфолиноникотината в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 24%). ИЭР-МС m/z: 257,2 [М+Н]+.
Пример 153, стадия b:
Figure 00000339
Раствор метил-6-хлор-2-морфолиноникотината (0,6 г, 2,34 ммоль), Zn(CN)2 (0,54 г, 4,68 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,53 г, 0,46 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА и промывали водой (×2). Органический слой сушили, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 3:1) с получением метил-6-циано-2-морфолиноникотината. ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]+.
Пример 147, стадия с:
Figure 00000340
Раствор метил-6-циано-2-морфолиноникотината, LiOH (0,1 г, 2,68 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 6-циано-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г). ИЭР-МС m/z: 234,2 [М+Н]+.
Пример 153, стадия d:
Figure 00000341
Пример 153 получали таким же способом, как пример 151, в котором 6-циано-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,21 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (м, 1Н), 8,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,38 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н).
Пример 154:
Figure 00000342
Пример 154, стадия a:
Figure 00000343
Раствор соединения 1 (940 мг, 4 ммоль) и H2SO4 (2 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Затем смесь доводили до pH 8~9, экстрагировали ЕА (3×), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1052 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: X [М+Н]+.
Пример 154, стадия b:
Figure 00000344
Раствор соединения со стадии а (526 мг, 2 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0,2 ммоль) и K2CO3 (550 мг, 4 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали до 70°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 часа. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3x). Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (315 мг, 70%). ИЭР-МС m/z: 225,9 [М+Н]+.
Пример 154, стадия с:
Figure 00000345
Раствор соединения со стадии b (315 мг,1,4 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Растворители удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (331 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 277,2 [М+Н]+.
Пример 154, стадия d:
Figure 00000346
Пример 154 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-циклопропил-2-морфолиноникотинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 0,87-1,13 (м, 4Н), 2,04 (м, 1Н), 3,22 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 4,82 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22-7,71 (м, 9Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н).
Пример 155:
Figure 00000347
Пример 155, стадия а:
Figure 00000348
Раствор 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,78 ммоль), H2SO4 (5 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением этил-2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (950 мг, 81%). ИЭР-МС m/z: 201,9 [М+Н]+.
Пример 155, стадия b:
Figure 00000349
Раствор этил-2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (402 мг, 2,0 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (450 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 253,0 [М+Н]+.
Пример 155, стадия с:
Figure 00000350
Раствор этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (400 мг, 1,58 ммоль), йодметана (1127 мг, 7,93 ммоль), t-BuONa (303 мг, 3,16 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали флэш-хроматографией с получением этил-1-метил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (320 мг, 76%). ИЭР-МС m/z: 267,0 [М+Н]+.
Пример 155, стадия d:
Figure 00000351
Пример 155 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 512,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,21-3,23 (д, J=6,0 Гц, 4Н), 3,67-3,70 (м, 4Н), 3,88 (s, 1H), 5,12-5,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,40-6,42 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 3Н), 7,44-7,57 (м, 5Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,70-7,86 (м, 1Н), 9,01-9,04 (м, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 156:
Figure 00000352
Пример 151, стадия а:
Figure 00000353
Этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат из примера 155, стадии b, (500 мг, 1,98 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли NaH (105 мг, 2,62 ммоль), а затем добавляли SEMCl (420 мг, 2,52 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением этил-2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (510 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 383,2 [М+Н]+.
Пример 156, стадия b:
Figure 00000354
Раствор этил-2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (510 мг, 1,33 ммоль) и NH2NH2.H2O (10 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбогидразида в виде желтого твердого вещества (300 мг, 61%). ИЭР-МС m/z: 369,2 [М+Н]+.
Пример 156, стадия с:
Figure 00000355
CDI (132 мг, 0,81 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (186 мг, 0,74 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбогидразид (300 мг, 0,81 ммоль), и затем перемешивали в течение 72 часов, и затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением (S)-2-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде грязновато-белого твердого вещества (300 мг, 63%). ИЭР-МС m/z: 646,4 [М+Н]+.
Пример 156, стадия d:
Figure 00000356
Раствор (S)-2-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (300 мг, 0,46 ммоль), TsCl (132,8 мг, 0,69 ммоль), DMAP (20 мг) и TEA (0,5 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 2 часов, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением (S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде желтого твердого вещества (200 мг, 69%). ИЭР-МС m/z: 628,4 [М+Н]+.
Пример 156, стадия е:
Figure 00000357
(S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (200 мг, 0,32 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и охлаждали до 0°С, и добавляли ТФК (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ, а затем концентрировали, прием повторяли два раза. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением (S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (51 мг, 32%). ИЭР-МС m/z: 498,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 3,12 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,65 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,60-7,78 (м, 2Н), 8,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H), 11,12 (с, 1Н).
Пример 157:
Figure 00000358
Пример 157 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-циано-2-морфолинобензойную кислоту, которую получали в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 6 2,94-2,97 (м, 4Н), 3,67-3,74 (м, 4Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34-7,75 (м, 11Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 9,31 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 158:
Figure 00000359
Пример 158, стадия а:
Figure 00000360
Раствор этил-2-хлор-5-циано-6-метилникотината (1 г, 4,5 ммоль) и K2CO3 (1,24 г, 9 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле с EtOAc/РЕ с получением 970 мг требуемого соединения в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]+.
Пример 158, стадия b:
Figure 00000361
Раствор соединения со стадии 1 (100 мг, 0,36 ммоль), LiOH.Н2О (31 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем доводили до рН 2 с помощью 0,5 М HCl. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде розового твердого вещества (80 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]+.
Пример 155, стадия с:
Figure 00000362
Пример 158 получали таким же способом, как пример 151, в котором 5-циано-6-метил-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,55 (с, 3Н), 3,33-3,40 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,42 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 159:
Figure 00000363
Пример 159, стадия а:
Figure 00000364
Раствор 4-фтор-2-морфолинобензойной кислоты, полученной в примере 127, на стадии а (2,25 г, 10 ммоль), и H2SO4 (10 мл) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Растворитель удаляли, добавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x). Водный слой доводили до рН 9~10 и экстрагировали ЕА (3×). Органические слои объединяли и концентрировали с получением этил-4-фтор-2-морфолинобензоата в виде белого твердого вещества (1270 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 254,1 [М+Н]+.
Пример 159, стадия b:
Figure 00000365
Пример 159 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-4-фтор-2-морфолинобензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 499,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 2,94-3,04 (м, 4Н), 3,77-3,87 (м, 4Н), 5,30 (с, 1H), 6,82-7,02 (м, 2Н), 7,23-7,83 (м, 10H).
Пример 160:
Figure 00000366
Пример 160, стадия а:
Figure 00000367
Раствор метил-5-бром-3-фторпиколината (1,0 г, 4,29 ммоль), K2CO3 (1,2 г, 8,58 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (150 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (950 мг, 74%). ИЭР-МС m/z: 300,9 [М+Н]+.
Пример 160, стадия b:
Figure 00000368
Раствор соединения со стадии а (900 мг, 3,00 ммоль), Pd(PPh3)4 (693 мг, 0,60 ммоль), Zn(CN)2 (696 мг, 6,00 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (330 мг, 44%). ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]+.
Пример 160, стадия с:
Figure 00000369
Пример 160 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циано-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02-3,04 (м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55(м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,42-9,45 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 161:
Figure 00000370
Пример 161, стадия a:
Figure 00000371
К раствору метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (1,0 г, 5,79 ммоль) и морфолина (756 мг, 8,69 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K2CO3 (2,4 г, 17,4 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 4 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем смесь сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (850 мг), которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-MC m/z: 224,1 [М+Н]+.
Пример 161, стадия b:
Figure 00000372
Пример 161 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-морфолинопиразин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 483,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,62-3,79 (м, 8Н), 5,17 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,18-7,80 (м, 9Н), 8,42 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 10,83-10,93 (м, 1H).
Пример 162:
Figure 00000373
Пример 162, стадия a:
Figure 00000374
Раствор этил-4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (0,5 г, 1,97 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 100%). ИЭР-МС m/z: 306,2 [М+Н]+.
Пример 162, стадия b:
Figure 00000375
Раствор соединения со стадии 1 (600 мг, 1,97 ммоль), LiOH (189 мг, 7,88 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (0,45 г, 82%). ИЭР-МС m/z: 278,1 [М+Н]+.
Пример 162, стадия с:
Figure 00000376
Пример 162 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 551,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,50 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,71 (с, 1H), 9,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).
Пример 163
Figure 00000377
Пример 163, стадия а:
Figure 00000378
Смесь 2-аминопиридина (940 мг, 10 ммоль) и раствора этилглиоксалата (50% раствор в толуоле) (2 мл, 10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Последовательно добавляли ТГФ (20 мл) и DABCO (1,12 г, 10 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и добавляли TMSCN (1,25 мл, 1 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°C. По завершении реакции (следили по ТСХ, 15 минут) выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения (600 мг) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z: 206,0 [М+Н]+.
Пример 163, стадия b:
Figure 00000379
Раствор соединения со стадии а (600 мг, 2,92 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,01 г, 4,39 ммоль) и Cs2CO3 (2,85 г, 8,76 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение 4 часов при 120°C. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (500 мг). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]+.
Пример 163, стадия c:
Figure 00000380
Пример 163 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 3,90 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,34 (с, 1H), 7,08 (тд, J=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,34-7,70 (м, 10H), 8,46 (дт, J=7,0, 1,2 Гц, 1H).
Пример 164:
Figure 00000381
Пример 164, стадия а:
Figure 00000382
Раствор метил-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 5,41 ммоль) и Pd/C (200 мг) в МеОН (60 мл) перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (800 мг, 95%).
Пример 164, стадия b:
Figure 00000383
Раствор соединения со стадии а (775 мг, 5 ммоль), 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)этана (1420 мг, 10 ммоль), KI (1660 мг, 10 ммоль) и K2CO3 (2070 мг, 15 ммоль) в ДМФА (60 мл) перемешивали в течение 3 часов при 120°C. Растворитель удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (450 мг, 40%). ИЭР-МС m/z: 226,0 [М+Н]+.
Пример 164, стадия с:
Figure 00000384
Пример 164 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-метил-4-морфолино-1Н-пиразол-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,94 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 3,86 (д, J=2,2 Гц, 3H), 5,09-5,19 (м, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3H), 7,38-7,75 (м, 7Н), 9,05 (м, 1H), 10,91 (с, 1Н).
Пример 165:
Figure 00000385
Пример 165, стадия а:
Figure 00000386
Раствор этил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,90 г, 5,0 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (869 мг, 74%). ИЭР-МС m/z: 238,1 [М+Н]+.
Пример 165, стадия b:
Figure 00000387
Пример 165 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолинопиримидин-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 483,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,69 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 3,81 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,42 (м, 3H), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 1H), 8,75 (с, 2Н), 9,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).
Пример 166:
Figure 00000388
Пример 166 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-карбоксилат, который получали аналогично этил-2-морфолинопиримидин-5-карбоксилату в примере 165, на стадии а, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 509,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,66 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,84 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 2Н), 3,16 (дд, J=13,4, 2,5 Гц, 2Н), 4,29 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 4,37-4,55 (м, 2Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 9,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,82-11,07 (м, 1H).
Пример 167:
Figure 00000389
Пример 167, стадия а:
Figure 00000390
Раствор морфолина (0,79 г) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляли к этил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилату (2 г, 9,1 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА=10:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,0 г, 41%). ИЭР-МС m/z: 272,2 [М+Н]+.
Пример 167, стадия b:
Figure 00000391
Раствор соединения со стадии а (0,8 г, 3,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (360 мг, 4,2 ммоль), Pd(DtBPF)Cl2 (196 мг, 0,3 ммоль) и Cs2CO3 (1,47 г, 4,5 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°C в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА, промывали водой (×2). Органический слой сушили, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3:1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (420 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 278,2 [М+Н]+.
Пример 167, стадия с:
Figure 00000392
Раствор соединения со стадии b (400 мг, 1,44 ммоль), LiOH (140 мг, 5,78 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 250,2 [М+Н]+.
Пример 167, стадия d:
Figure 00000393
Пример 167 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-циклопропил-4-морфолинопиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 523,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,85-1,10 (м, 4Н), 2,06 (м, 1H), 3,37 (к, J=3,6 Гц, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 3H), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).
Пример 168:
Figure 00000394
Пример 168 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-бром-3-морфолинопиколинат, полученный в примере 160, на стадии а, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 560,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,03 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,72 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,60 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (д, J=12,7 Гц, 1H).
Пример 169:
Figure 00000395
Пример 169, стадия а:
Figure 00000396
Раствор метил-5-бром-3-морфолинопиколината, полученного в примере 160, на стадии а (753 мг, 2,5 ммоль), K2CO3 (1,73 г, 12,5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,07 г, 12,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (183 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°C в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Органический слой сушили и концентрировали с получением 1,0 г (неочищенного) требуемого соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 263,0 [М+Н]+.
Пример 169, стадия b:
Figure 00000397
Пример 169 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циклопропил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,89 (дт, J=6,8, 3,3 Гц, 2Н), 1,07 (дт, J=8,6, 3,2 Гц, 2Н), 2,04 (тт, J=8,7, 5,0 Гц, 1H), 2,98 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,70 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Примеры 170 и 171:
Figure 00000398
Примеры 170 и 171, стадия а:
Figure 00000399
Раствор 2,4,6-трифторбензойной кислоты (2,00 г, 10,1 ммоль), H2SO4 (3 мл, 6 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при 80°C. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2,34 г (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: необходимый [М+Н]+.
Примеры 170 и 171, стадия b:
Figure 00000400
Раствор этил-2,4,6-трифторбензоата (2,34 г, 11,5 ммоль), морфолина (999 мг, 11,5 ммоль) и K2CO3 (2,76 г, 20,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при 100°C. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2,31 г (неочищенной) смеси требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 272,1 [М+Н]+.
Примеры 170 и 171, стадия с:
Figure 00000401
Раствор соединения со стадии b (2,31 г, 2,94 ммоль) и NaOH (500 мг) в МеОН (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 5 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1,79 г, 86%). ИЭР-МС m/z: 244,1 [М+Н]+.
Примеры 170 и 171, стадия d:
Figure 00000402
Примеры 170 и 171 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2,6-дифтор-4-морфолинобензойную кислоту и 2,4-дифтор-6-морфолинобензойную кислоту, соответственно, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. Пример 170: ИЭР-МС m/z: 517,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,30 (м, 4Н), 3,72 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 7,25-7,38 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 9,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н). Пример 171: ИЭР-МС m/z: 517,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,91 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,61 (к, J=3,9 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75-7,12 (м, 2Н), 7,21-7,42 (м, 3H), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,64-7,77 (м, 1H), 9,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 172:
Figure 00000403
Пример 172, стадия а:
Figure 00000404
Раствор этил-2-хлор-4-морфолинопиримидин-5-карбоксилата, полученного таким же способом, как описано в примере 145 (0,54 г, 2 ммоль), 1Н-пиразола (0,27 г, 4 ммоль) и Cs2CO3 (1,30 г, 4 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой концентрировали с получением желтого твердого вещества (0,6 г, 99%). ИЭР-МС m/z: 304,1 [М+Н]+.
Пример 172, стадия b:
Figure 00000405
Раствор соединения со стадии а (0,6 г, 1,98 ммоль), LiOH (71 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 37%). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]+.
Пример 172, стадия с:
Figure 00000406
Пример 172 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 549,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,53 (м, 4Н), 3,69 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,46-7,55 (м, 5Н), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 173:
Figure 00000407
Пример 173 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, которую получали аналогично 4-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоте, описанной в примере 172, на стадии b, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,55 (м, 4Н), 3,69 (д, J=4,7 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,19-7,41 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,61 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н).
Пример 174:
Figure 00000408
Пример 174, стадия а:
Figure 00000409
Раствор метил-5-бром-2-хлорникотината (5,0 г, 20,0 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°C. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (5,4 г, 90%). ИЭР-МС m/z: 302,9 [М+Н]+.
Пример 174, стадия b:
Figure 00000410
Раствор соединения со стадии а (1,3 г, 4,3 ммоль), LiOH (517 мг, 21,6 ммоль) в ТГФ/H2O (10 мл) (1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор доводили до значения рН 4 с помощью 3 н. HCl и экстрагировали ЕА. Раствор концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г, 88%). ИЭР-МС m/z: 287,0 [М+Н]+.
Пример 174, стадия c:
Figure 00000411
Раствор соединения со стадии b (1,1 г, 3,83 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (607 мг, 4,59 ммоль), HATU (1,75 г, 4,60 ммоль), DIPEA (1,48 г, 11,49 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (1,3 г, 85%). ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]+.
Пример 174, стадия d:
Figure 00000412
Раствор соединения со стадии с (1,3 г, 3,24 ммоль), Zn(CN)2 (752 мг, 6,28 ммоль), Pd(PPh3)4 (750 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением трет-бутил-2-(5-циано-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде грязновато-белого твердого вещества (1,0 г, 89%). ИЭР-МС m/z: 348,3 [М+Н]+.
Пример 174, стадия е:
Figure 00000413
Пример 174 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 507,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,30-3,40 (м, 4Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 5,14-5,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,69-8,70 (м, 1Н), 9,22-9,24 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 175:
Figure 00000414
Пример 175, стадия а:
Figure 00000415
Метил-5-бром-2-хлорникотинат (1,2 г, 4,8 ммоль) и циклопропилтрифторборат калия (2,13 г, 14,4 ммоль) растворяли в АсОН (30 мл) и воде (30 мл). Добавляли ТФК (0,36 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли Mn(ОАс)3⋅2H2O (11,6 г, 43,2 ммоль) и нагревали смесь до 70°C в атмосфере N2. Через 48 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор Na2CO3, и затем отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат экстрагировали ЕА (200 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ : ЕА = от 100:1 до 50:1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (269 мг) и исходного вещества (696 мг). ИЭР-МС m/z: 292,0 [М+Н]+.
Пример 175, стадия b:
Figure 00000416
Соединение со стадии а (269 мг, 0,92 ммоль) растворяли в морфолине (3 мл) и нагревали до 100°C в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3), и объединенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (400 мг). ИЭР-МС m/z: 343,1 [М+Н]+.
Пример 175, стадия с:
Figure 00000417
Соединение со стадии b (400 мг, 1,17 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл). Добавляли LiOH (56 мг, 2,34 ммоль) и нагревали смесь до 50°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 6 М раствор HCl, чтобы довести рН до 3, а затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (300 мг, 78%). ИЭР-МС m/z: 327,0 [М+Н]+.
Пример 175, стадия d:
Figure 00000418
Соединение со стадии с (300 мг, 0,92 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли BocNHNH2 (242 мг, 1,83 ммоль). Добавляли HATU (697 мг, 1,83 ммоль) и DIPEA (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (15 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали гель-хроматографией (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (350 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 441,0 [М+Н]+.
Пример 175, стадия е:
Figure 00000419
К перемешанному раствору соединения со стадии 4 (350 мг, 0,79 ммоль) и Zn(CN)2 (183 мг, 1,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (183,28 мг, 0,158 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 1 часа в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор FeSO4 и экстрагировали смесь ЕА (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (290 мг, 95%). ИЭР-МС m/z: 388,4 [М+Н]+.
Пример 175, стадия f:
Figure 00000420
Пример 175 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-6-циклопропил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 547,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,95-1,23 (м, 4Н), 2,24-2,48 (м, 1Н), 3,18-3,43 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,61 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 176:
Figure 00000421
Пример 176 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-6-этил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат, который получали аналогично трет-бутил-2-(5-циано-6-циклопропил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилату, как описано в примере 175, на стадии е, использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 535,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,23 (м, 3H), 2,84 (м, 2Н), 3,36 (м, 4Н), 3,65 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 177:
Figure 00000422
Пример 177, стадия а:
Figure 00000423
Раствор соединения этил-5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,69 г, 10 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (3,45 г, 15 ммоль) и Cs2CO3 (9,77 г, 30 ммоль) в DMA (30 мл) перемешивали в течение ночи при 120°C. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения, 700 мг (неочищенное). ИЭР-МС m/z: 240,1 [М+Н]+.
Пример 177, стадия b:
Figure 00000424
Пример 177 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-метил-5-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 3,19 (дд, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 7Н), 5,29 (с, 1H), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 3H), 7,49-7,59 (м, 3H), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н).
Пример 178
Figure 00000425
Пример 178, стадия а:
Figure 00000426
Раствор 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,03 г, 6 ммоль), EtBr (3 мл) и K2CO3 (1,66 г, 12 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (995 мг, 83%). ИЭР-МС m/z: 200,2 [М+Н]+.
Пример 178, стадия b:
Figure 00000427
Раствор соединения со стадии а (995 мг, 5 ммоль) и Pd/C (200 мг) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 3 часов при 25°C. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. (845 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 170,2 [М+Н]+.
Пример 178, стадия с:
Figure 00000428
Раствор соединения со стадии b (845 мг, 5 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (2,3 г, 10 ммоль), NaI (1,5 г, 10 ммоль) и K2CO3 (2,8 г, 20 ммоль) в DMA (50 мл) перемешивали в течение 3 часов при 120°C. Растворитель удаляли, а остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (720 мг, 60%). ИЭР-МС m/z: 240,2 [М+Н]+.
Пример 178, стадия d:
Figure 00000429
Пример 178 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-4-морфолино-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,84-2,93 (м, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 3,98 (с, 3H), 5,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 9Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 9,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).
Пример 179:
Figure 00000430
Пример 179, стадия а:
Figure 00000431
Раствор этил-3-аминобензофуран-2-карбоксилата (1,03 г, 5 ммоль) и NaH (480 мг, 12 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 0°C. Затем к смеси добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,38 г, 6 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли H2O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3х). Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества. (530 мг, 40%). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]+.
Пример 179, стадия b:
Figure 00000432
Пример 179 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинобензофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 521,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32 (м, 4H), 3,74 (м, 4H), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,75 (м, 12H), 7,86-8,00 (м, 1H), 9,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Пример 180:
Figure 00000433
Пример 180, стадия а:
Figure 00000434
Раствор этил-3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 2,25 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,38 г, 6 ммоль) и Cs2CO3 (1,63 г, 5 ммоль) в DMA (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 80°C. Добавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EA (3x). Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества. (500 мг, 76%). ИЭР-МС m/z: 293,2 [M+H]+.
Пример 180, стадия b:
Figure 00000435
Пример 180 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 538,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,30-3,17 (м, 4H), 3,77 (д, J=6,8 Гц, 4H), 5,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,61-7,42 (м, 6Н), 7,68 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,66 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H).
Пример 181:
Figure 00000436
Пример 181, стадия а:
Figure 00000437
Раствор этил-3-амино-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 2,95 ммоль), Cs2CO3 (2,9 г, 8,87 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,37 г, 5,90 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EA (×3). Органический слой сушили и очищали флэш-хроматографией с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (610 мг, 87%). ИЭР-МС m/z: 240,0 [M+H]+.
Пример 181, стадия b:
Figure 00000438
Пример 181 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,14-3,15 (м, 4H), 3,65-3,67 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 5,07-5,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,45-7,51 (м, 6Н), 8,04 (с, 1H), 8,90-8,93 (м, 1H), 10,86-11,07 (м, 1H).
Пример 182:
Figure 00000439
Пример 182, стадия a:
Figure 00000440
Раствор метил-3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (880 мг, 3,72 ммоль), Cs2CO3 (3,64 г, 11,16 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,73 г, 7,45 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EA (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (540 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 307,9 [M+H]+.
Пример 182, стадия b:
Figure 00000441
Пример 182 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-бром-3-морфолинотиофен-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 566,9 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,06-3,07 (м, 4H), 3,64-3,70 (м, 4H), 5,09-5,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,41-7,49 (м, 5H), 7,51-7,68 (м, 1H), 9,11-9,13 (м, 1H), 10,94-10,99 (м, 1H).
Пример 183:
Figure 00000442
Пример 183 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-цианотиофен-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [M+H]+.
Пример 184:
Figure 00000443
Пример 184 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(пирролидин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 465,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,98 (к, J=4,7, 3,1 Гц, 4H), 3,35 (к, J=4,7, 3,1 Гц, 4H), 5,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,32-6,78 (м, 2H), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,42-7,59 (м, 5H), 7,58-7,77 (м, 3H), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Пример 185:
Figure 00000444
Пример 185 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 455,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,93 (с, 3H), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5H), 7,60-7,72 (м, 2H), 8,32 (м, 1H), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).
Пример 186:
Figure 00000445
Пример 186 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 478,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,45 (с, 3H), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 5H), 7,63-7,73 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).
Пример 187:
Figure 00000446
Пример 187 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метилбензо[d]тиазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 467,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,02 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,66 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,7 Гц, 1H), 7,59-7,40 (м, 5H), 7,39-7,20 (м, 3H), 5,16 (с, 1H), 2,83 (с, 3H)
Пример 188:
Figure 00000447
Пример 188 получали таким же способом, как пример 20, в котором изомасляную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 362,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 3,02 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 5,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,41 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).
Пример 189:
Figure 00000448
Пример 189 получали таким же способом, как пример 20, в котором пивалевую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 376,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,29 (с, 9H), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,39-7,58 (м, 5H), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).
Пример 190:
Figure 00000449
Пример 190 получали таким же способом, как пример 20, в котором масляную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 362,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,64 (г, J=7,4 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19-7,58 (м, 8Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 191:
Figure 00000450
Пример 191 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метоксиуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 364,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,29 (с, 3H), 4,45 (с, 2H), 5,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,38 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 9,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).
Пример 192:
Figure 00000451
Пример 192 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4,4,4-трифторбутановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 416,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,58-2,81 (м, 2H), 2,98 (дд, J=8,7, 6,5 Гц, 2H), 5,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,38 (м, 3H), 7,38-7,60 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).
Пример 193:
Figure 00000452
Пример 193 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-цианопропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 373,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,89 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 5,04 (с, 1H), 7,18-7,37 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,62-7,67 (м, 1H), 8,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 194:
Figure 00000453
Пример 194 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(метилсульфонил)уксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 412,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,13 (с, 3H), 4,89 (с, 2H), 5,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H).
Пример 195:
Figure 00000454
Пример 195 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 374,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,77-0,92 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 1,39 (с, 3H), 5,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,58 (м, 8Н), 7,61-7,67 (м, 1H), 8,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 196:
Figure 00000455
Пример 196 получали таким же способом, как пример 20, в котором циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 374,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,79-2,12 (м, 2H), 2,13-2,39 (м, 4H), 3,58 (м, 1H), 5,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,58 (м, 8Н), 7,65 (м, 1H), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 197:
Figure 00000456
Пример 197 получали таким же способом, как пример 20, в котором циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 388,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,52-1,83 (м, 6Н), 1,87-2,07 (м, 2H), 3,08-3,25 (м, 1H), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,65 (м, 1H), 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).
Пример 198:
Figure 00000457
Пример 198 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,82-2,30 (м, 4H), 3,74-3,86 (м, 2H), 4,94 (м, 1H), 5,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,38 (м, 3H), 7,38-7,71 (м, 6Н), 8,93 (м, 1H), 10,96 (с, 1H).
Пример 199:
Figure 00000458
Пример 199 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фенилпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 424,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,90-3,09 (м, 4H), 5,02 (с, 1H), 7,14-7,71 (м, 14H), 8,73 (с, 1H), 10,95 (с, 1H).
Пример 200:
Figure 00000459
Пример 200 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-циано-6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 436,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,73 (с, 3H), 5,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21-7,40 (м, 3H), 7,40-7,59 (м, 5H), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 201:
Figure 00000460
Получали раствор примера 7 (0,2 г, 0,48 ммоль), K2CO3 (0,13 г, 0,96 ммоль), MeI (68 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, разбавляли EA и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (31,2 мг, 15,2%). ИЭР-МС m/z: 428,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,44 (с, 3H), 5,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,36-7,62 (м, 9H), 7,77 (м, 2H), 7,83-7,96 (м, 2H), 9,22 (д, J=8,7 Гц, 1H).
Пример 202:
Figure 00000461
Пример 202 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 530,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,59 (м, 9H), 7,61-7,76 (м, 3H), 7,94-8,06 (м, 3H), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 203:
Figure 00000462
Пример 203 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3,3-трифторпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 402,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,11 (к, J=10,7 Гц, 2H), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,59 (м, 8Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).
Пример 204:
Figure 00000463
Пример 204 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-фторциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 370,3 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,19-1,34 (м, 2H), 1,49-1,63 (м, 2H), 5,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,39 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 6Н), 7,67 (м, 1H), 9,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).
Пример 205:
Figure 00000464
Пример 205 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-2,2-диметилциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 388,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 0,94-1,00 (м, 5H), 1,18 (с, 3H), 1,86-1,90 (м, 1H), 5,03-5,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5H), 7,64-7,68 (м, 1H), 8,70-8,73 (м, 1H), 10,93 (с, 1H).
Пример 206:
Figure 00000465
Пример 206 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3-диметилциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 402,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,10 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,99-2,16 (м, 4H), 3,56 (м, 1H), 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,38 (м, 3H), 7,41-7,58 (м, 5H), 7,66 (м, 1H), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).
Пример 207:
Figure 00000466
Пример 207 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,93-2,01 (м, 2H), 2,15-2,22 (м, 2H), 3,79-3,83 (м, 2H), 4,93-5,08 (м, 2H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,64-7,68 (м, 1H), 8,93-8,96 (м, 1H), 11,00 (с, 1H).
Пример 208:
Figure 00000467
Пример 208 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2,2-диметил-3-фенилпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 452,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,22-1,30 (м, 6Н), 2,91 (с, 2H), 5,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,15-7,38 (м, 6Н), 7,42-7,60 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).
Пример 209:
Figure 00000468
Пример 209, стадия а:
Figure 00000469
Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b (0,37 г, 1 ммоль), TCDI (196 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли 4-фторбензогидразид (169 мг, 1,1 ммоль) и затем перемешивали в течение 3 часов. Добавляли EDCI (764 мг, 4 ммоль) и затем перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Затем смесь очищали флэш-хроматографией с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,3 г, 56%). ИЭР-МС m/z: 534,3 [M+H]+.
Пример 209, стадия b:
Figure 00000470
Получали раствор соединения со стадии а (0,3 г, 0,56 ммоль), K2CO3 (0,15 г, 1,12 ммоль), MeI (95 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, разбавляли EA и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,3 г, 98%). ИЭР-МС m/z: 548,5 [M+H]+.
Пример 209, стадия c:
Figure 00000471
Смесь соединения со стадии b (200 мг, 0,37 ммоль) и AlCl3 (490 мг, 3,7 ммоль) в анизоле (5 мл) нагревали до 70°C в течение 3 часов в атмосфере N2. Растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (79,6 мг, 50,4%). ИЭР-МС m/z: 428,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,55 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,46-7,64 (м, 5H), 7,65-7,77 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 11,06 (с, 1H).
Пример 210:
Figure 00000472
Пример 210 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 494,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,15 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,75 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 4H), 5,10-5,19 (м, 1H), 7,08-7,73 (м, 14H), 7,82 (с, 1H), 8,99-9,09 (м, 1H), 10,99 (с, 1H).
Пример 211:
Figure 00000473
Пример 211 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,7, 1,7 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (дц, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,86 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 9,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 212:
Figure 00000474
Пример 212 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,1 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,90 (м, 5H), 7,98-8,11 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 9,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).
Пример 213:
Figure 00000475
Пример 213 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 378,1 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,49 (с, 6Н), 2,44 (с, 1H), 5,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 7,22-7,43 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,92-10,99 (с, 1H).
Пример 214:
Figure 00000476
Пример 214 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 410,1 [M+H]+. H-NMR-PH-ETA-A1-426-0: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,75-3,17 (м, 4H), 3,55 (дддд, J=11,1, 9,3, 5,3, 3,8 Гц, 1H), 5,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,38 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,65 (длд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).
Пример 215:
Figure 00000477
Пример 215 получали таким же способом, как пример 20, в котором тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,1 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,03-2,31 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,70-3,91 (м, 3H), 3,97 (м, 1H), 5,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,51 (с, 0,2H), 8,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (д, J=8,6 Гц, 1H).
Пример 216:
Figure 00000478
Пример 216 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,78-7,94 (м, 2H), 8,03 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 9,11 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).
Пример 217:
Figure 00000479
Пример 217 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 477,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,30 (с, 3H), 5,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,74 (м, 10H), 7,80 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 218:
Figure 00000480
Пример 218 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 477,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,67 (с, 3H), 5,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,43 (м, 3H), 7,44-7,64 (м, 5H), 7,64-7,78 (м, 1H), 7,95 (д, J=16,1 Гц, 3H), 8,31 (с, 1H), 9,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 219:
Figure 00000481
Пример 219 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19-7,81 (м, 13Н), 7,89 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H).
Пример 220:
Figure 00000482
Пример 220 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,62 (дтд, J=13,3, 9,0, 4,1 Гц, 2H), 1,91-2,09 (м, 2H), 3,51 (ддд, J=11,7, 9,5, 2,8 Гц, 2H), 3,88 (дт, J=11,4, 4,6 Гц, 2H), 4,70 (тд, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,43 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5H), 7,63-7,84 (м, 3H), 9,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Пример 221:
Figure 00000483
Пример 221 получали таким же способом, как пример 20, в котором пирролидин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 489,1 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,98 (дт, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 2,12 (ддд, J=12,9, 8,7, 6,4 Гц, 1H), 2,99 (к, J=8,2, 6,8 Гц, 3H), 3,27 (дд, J=11,1, 7,8 Гц, 1H), 3,43 (к, J=7,7 Гц, 1H), 5,04-5,10 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 3H), 7,43-7,59 (м, 5H), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Пример 222:
Figure 00000484
Пример 222 получали таким же способом, как пример 20, в котором 7-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 443,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,63 (к, J=5,1 Гц, 2H), 1,75 (дд, J=7,2, 3,9 Гц, 2H), 2,03 (ддд, J=12,6, 8,3, 2,2 Гц, 2H), 2,18-2,29 (м, 2H), 2,86 (дт, J=34,9, 5,5 Гц, 4H), 3,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,42-7,59 (м, 5H), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,77 (д, J=8,7 Гц, 1H).
Пример 223:
Figure 00000485
Пример 223 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,3 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40 (с, 3H), 1,80 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,88 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,94-3,16 (м, 3H), 3,23 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,61-7,73 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 11,10 (с, 1H).
Пример 224:
Figure 00000486
Пример 224 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 494,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 3H), 2,38 (д, J=5,4 Гц, 4H), 2,89 (т, J=4,6 Гц, 4H), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,06-7,22 (м, 2H), 7,23-7,41 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 6Н), 7,59-7,75 (м, 2H), 9,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).
Пример 225:
Figure 00000487
Пример 225 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (с, 1H), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,39-7,61 (м, 5H), 7,60-7,72 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,34-8,53 (м, 2H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,03 (с, 1H).
Пример 226:
Figure 00000488
Пример 226 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(пиридин-4-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 473,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,37 (м, 5H), 7,38-7,58 (м, 6Н), 7,66 (тдд, J=6,8, 3,6, 1,7 Гц, 3H), 7,84 (дд, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 8,46-8,56 (м, 2H), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).
Пример 227:
Figure 00000489
Пример 227 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиперидин-4-ил-L-пролин использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 472,3 [M+H]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,42 (м, 2H), 1,82 (м, 6Н), 2,09 (м, 1H), 2,62-2,79 (м, 2H), 2,85 (с, 1H), 3,00 (м, 4H), 4,06-4,16 (м, 1H), 5,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,51 (к, J=7,9, 6,9 Гц, 5H), 7,61-7,74 (м, 1H), 8,37-8,44 (с, 1H), 8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H).
Пример 228:
Figure 00000490
Раствор примера 227 (188 мг, 0,4 ммоль), НСНО (0,5 мл), NaBH(OAc)3 (212 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 50°C. Экстрагировали EA (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (10 мг, 26%). ИЭР-МС m/z: 486,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,22-1,46 (м, 2H), 1,63-1,96 (м, 8Н), 2,10 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,85 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 5,07 (м, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,73 (м, 6H), 8,78 (м, 1H), 10,94 (с, 1H)
Пример 229:
Figure 00000491
Пример 229 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 470,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,27 (с, 3H), 3,61-3,72 (м, 2H), 4,18 (дд, J=5,6, 3,8 Гц, 2H), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=7,5,1,0 Гц, 1H), 7,16-7,39 (м, 4H), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 5,0, 1,8 Гц, 2H), 9,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Пример 230:
Figure 00000492
Пример 230, стадия a:
Figure 00000493
Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b (1,0 г, 2,70 ммоль), бензальдегида (314 мг, 2,96 ммоль), молекулярных сит 4 А (10 г) и MgSO4 (10 г) в 50 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Затем твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 460,3 [М+Н]+.
Пример 230, стадия b:
Figure 00000494
Раствор соединения со стадии а (1,0 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли к NaHMDS (2,4 мл) в ТГФ (5 мл) при -70°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 5 минут добавляли MeI (340 мг, 2,40 ммоль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили насыщенным солевым раствором и удаляли растворитель. Остаток растворяли в 2 н. HCl (10 мл) и МеОН (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, подщелачивали 2 н. раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Смесь очищали на силикагелевой колонке с получением продукта в виде твердого вещества оловянного цвета (160 мг). ESI-MS m/z: 386.1 [М+Н]+.
Пример 230, стадия с:
Figure 00000495
К раствору соединения со стадии b (150 мг, 0,39 ммоль) и Et3N (79 мг, 0,78 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли тиофосген (49 мг, 0,43 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 часов при 0°С добавляли 4-фторбензогидразид (200 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали еще один час, затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (70 мг). ИЭР-МС m/z: 582,4 [М+Н]+.
Пример 230, стадия d:
Figure 00000496
Смесь соединения со стадии с (70 мг, 0,12 ммоль) и EDCI (44 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали до 60°С в течение 1 часа. Затем смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (48 мг). ИЭР-МС m/z: 548,4 [М+Н]+.
Пример 230, стадия g:
Figure 00000497
Смесь соединения со стадии d (48 мг, 0,087 ммоль) и AlCl3 (200 мг, 1,5 ммоль) в анизоле (5 мл) нагревали до 70°С в течение 5 часов в атмосфере N2. Растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением продукта в виде желтого твердого вещества (6 мг). ИЭР-МС m/z: 428,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,25 (с, 3Н), 7,05-7,31 (м, 3Н), 7,34-7,62 (м, 8Н), 7,75-7,90 (м, 2Н), 8,23 (с, 1H), 11,02 (с, 1Н).
Пример 231:
Figure 00000498
Пример 231 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,15 (с, 1Н), 7,16 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,67-7,69 (м, 3Н), 7,86-7,89 (м, 2Н), 7,93-7,95 (м, 1H), 8,39 (с, 1Н), 11,03-11,04 (с, 1Н).
Пример 232:
Figure 00000499
Пример 232 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-имидазол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 463,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,23 (с, 1Н), 5,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14-7,74 (м, 11H), 7,97-8,07 (м, 2Н), 8,36 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 233:
Figure 00000500
Пример 233 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 463,0 [М+Н]+. H-NMR-PH-ETA-Al-433-0: 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,86-8,04 (м, 4Н), 9,23 (с, 3Н), 11,01 (с, 1H).
Пример 234:
Figure 00000501
Пример 234 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(2-(диметиламино)этокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 6Н), 2,63 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,07 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,16-7,59 (м, 10Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,96 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 235:
Figure 00000502
Пример 235 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-((пиридин-2-илметил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,60 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,68-6,83 (м, 2Н), 7,22-7,81 (м, 14Н), 8,02 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,51-8,60 (м, 1Н), 9,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 236:
Figure 00000503
Пример 236, стадия а:
Figure 00000504
Раствор метил-4-гидроксибензоата (1,52 г, 10 ммоль), 2-метоксиэтанола (1,52 г, 20 ммоль), DIAD (5 мл) и PPh3 (5 мл) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Его напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 211,2 [М+Н]+.
Пример 236, стадия b:
Figure 00000505
К реакционной смеси со стадии а добавляли NaOH (50 мл, 3,0 М) и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Водные слои объединяли и доводили рН до 1-2 с помощью HCl, а затем экстрагировали ЕА (×3) и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли, концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (900 мг, 46%). ИЭР-МС m/z: 196,8 [М+Н]+.
Пример 236:
Figure 00000506
Пример 236 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 470,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (с, 3Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 4,08-4,24 (м, 2Н), 5,14 (д, 1Н), 7,05-7,18 (д, 2Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,56-7,87 (м, 3Н), 9,03 (д, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 237:
Figure 00000507
Пример 237 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 495,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,16 (с, 6Н), 2,36 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,15 (дд, J=5,6, 3,7 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 238:
Figure 00000508
Пример 238 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-2-(метиламино)-2-фенилуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,24 (с, 3Н), 4,84 (с, 1Н), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19-7,58 (м, 13Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,82 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н).
Пример 239:
Figure 00000509
Пример 239 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,62 (ддт, J=11,6, 7,9, 4,7 Гц, 2Н), 1,88 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 3,81 (дт, J=10,2, 4,6 Гц, 2Н), 4,71 (тт, J=7,4, 3,7 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 10Н), 7,60-7,74 (м, 2Н), 9,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 240:
Figure 00000510
Пример 240 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(1,1-диоксидотиоморфолино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 529,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (с, 4Н), 3,38 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 5,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,39 (м, 5Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,64-7,81 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 241:
Figure 00000511
Пример 241 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(пиперидин-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,54 (д, J=7,4 Гц, 6Н), 3,10 (д, J=5,5 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,3, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 242:
Figure 00000512
Пример 242 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолиноникотинат, который получали аналогично этил-3-морфолинопиколинату в примере 132, на стадии b, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 482, 1980 [М+Н]+.
Пример 206:
Figure 00000513
Пример 243 получали таким же способом, как пример 161, в котором цис-2,6-диметилморфолин и этил-2-хлор-4-фторбензоат использовали вместо морфолина и метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата, соответственно. ИЭР-МС m/z: 543,3 [М+Н]+.
Пример 244:
Figure 00000514
Пример 244 получали таким же способом, как пример 161, в котором (1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-4-фторбензоат использовали вместо морфолина и метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата, соответственно. ИЭР-МС m/z: 541,3 [М+Н]+.
Пример 245:
Figure 00000515
Пример 245, стадия а:
Figure 00000516
Раствор метил-2-фторникотината (1 г, 6,5 ммоль), (R)-3-метилморфолина (722 мг, 7,2 ммоль) и K2CO3 (1,79 г, 13,0 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органические слои объединяли, сушили, концентрировали с получением 1,2 г (неочищенного) требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]+.
Пример 245, стадия b:
Figure 00000517
Раствор соединения со стадии а (1,2 г, 5,0 моль) и NH2NH2.H2O (5 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1 г, 83%). ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]+.
Пример 245, стадия с:
Figure 00000518
Пример 245 получали таким же способом, как пример 21, в котором (R)-2-(3-метилморфолино)никотиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 496,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,00 (м, 3Н), 3,03-3,04 (м, 1Н), 3,24-3,25 (м, 1Н), 3,38-3,79 (м, 5Н), 5,15 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 9,15 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 246:
Figure 00000519
Пример 246 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3,3-дифторпиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 516,5 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,83 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 1,93-2,14 (м, 2Н), 3,18 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,43-3,58 (м, 2Н), 5,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (м, 1Н), 7,22-7,61 (м, 8Н), 7,62-7,74 (м, 1H), 7,98 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 9,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 247:
Figure 00000520
Пример 247 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-3-метоксипирролидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,84-2,01 (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, 7Н), 3,96 (м, 1H), 5,14 (м, 1Н), 6,76 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,26 (м, 1H), 9,01 (м, 1H), 10,95 (с, 1Н).
Пример 248:
Figure 00000521
Пример 248 получали таким же способом, как пример 245, в котором (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 494,5 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,78 (с, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, 1Н), 3,70-3,83 (м, 2Н), 4,53 (с, 1H), 4,70-4,80 (м, 1H), 5,13 (м, 1Н), 6,84 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,49 (м, 5Н), 7,66 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 8,27 (м, 1Н), 9,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 249:
Figure 00000522
Пример 249 получали таким же способом, как пример 245, в котором 1,4-оксазепан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,83 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 250:
Figure 00000523
Пример 250 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали сместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=576,2 [М+Н]+.
Пример 251:
Figure 00000524
Пример 251 получали таким же способом, как пример 160, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=576,2 [М+Н]+.
Пример 252:
Figure 00000525
Пример 252 получали таким же способом, как пример 160, в котором метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР МС m/z=496,2 [М+Н]+.
Пример 253:
Figure 00000526
Пример 253 получали таким же способом, как пример 160, в котором этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР-МС m/z: 550,2 [М+Н]+.
Пример 254:
Figure 00000527
Пример 254 получали таким же способом, как пример 245, в котором 4-метоксипиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 510,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,53 (м, 2Н), 1,85 (с, 1Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 3,23 (с, 6Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (м, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1H), 7,90 (м, 1Н), 8,30 (м, 1H), 9,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 255:
Figure 00000528
Пример 255 получали таким же способом, как пример 245, в котором пиперидин-4-ол использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,47 (м, 2Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,57-3,70 (м, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 9,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 256:
Figure 00000529
Пример 256 получали таким же способом, как пример 245, в котором 4-фторпиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 498,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,72-1,88 (м, 4Н), 1,94 (д, J=19,8 Гц, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 4,75 (м, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,32 (м, 6Н), 7,39-7,62 (м, 10Н), 7,67 (м, 2Н), 7,94 (м, 2Н), 8,33 (м, 2Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 10,97 (с, 2Н).
Пример 257:
Figure 00000530
Пример 257 получали таким же способом, как пример 245, в котором (R)-3-метоксипирролидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,94 (м, 2Н), 3,09-3,50 (м, 7Н), 3,96 (м, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,26 (м, 1H), 9,01 (м, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 258:
Figure 00000531
Пример 258 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3-метоксиазетидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 482,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,19 (с, 3Н), 3,73 (м, 2Н), 4,02-4,26 (м, 3Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,79 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 8,28 (м, 1Н), 9,09 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 259:
Figure 00000532
Пример 259 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3,3-дифторазетидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 488,4 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,41 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (м, 1Н), 7,21-7,78 (м, 9Н), 7,97 (м, 1Н), 8,37 (м, 1H), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 260:
Figure 00000533
Пример 260 получали таким же способом, как пример 245, в котором пиперидин-4-карбонитрил использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 505,3 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,77-2,03 (м, 4Н), 3,03 (м, 3Н), 3,31 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 9,21 (с, 1H), 9,80 (с, 1Н).
Пример 213:
Figure 00000534
Пример 261 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-3-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,02 (м, 3Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,52-3,82 (м, 4Н), 5,18 (м, 1H), 7,05 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 9,13-9,34 (м, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 262:
Figure 00000535
Пример 262 получали таким же способом, как пример 245, в котором (R)-2-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,06 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,41 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,76 (с, 1Н), 5,12-5,18 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,25-8,36 (м, 1Н), 9,09-9,20 (м, 1Н).
Пример 263:
Figure 00000536
Пример 263 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-2-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,08 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 2,57 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 2,86 (м, 1H), 3,39 (м, 2Н), 3,58-3,93 (м, 3Н), 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,50 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,27-8,51 (м, 1H), 9,18 (м, 1Н), 10,83-11,23 (м, 1Н).
Пример 264:
Figure 00000537
Пример 264 получали таким же способом, как пример 245, в котором (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 494,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,79 (с, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,37 (м, 1H), 3,70-3,90 (м, 2Н), 4,54 (с, 1H), 4,76 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,85 (м, 1H), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,80 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 9,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 265:
Figure 00000538
Пример 265 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,72-1,79 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 3,48-3,50 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 5,14-5,16 (д, J-8,0, 1H), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,53 (м, 5Н), 7,54-7,55 (м, 1Н),, 65-7,69 (м, 1Н), 7,89-7,92 (м, 1H), 8,29-8,30-9,42 (м, 1Н), 9,14-9,16 (д, J=8,0,1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 266:
Figure 00000539
Пример 266 получали таким же способом, как пример 245, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,63-1,80 (м, 2Н), 1,89 (дд, J=7,4, 4,6 Гц, 2Н), 3,01 (дт, J=12,5, 2,2 Гц, 2Н), 3,28 (дд, J=11,4, 3,3 Гц, 2Н), 4,28 (дд, J=4,4, 2,3 Гц, 2Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=7,6, 4,7 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, J=18,4, 7,4, 1,3 Гц, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 267:
Figure 00000540
Пример 267 получали таким же способом, как пример 245, в котором (3aR,6aS)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,90 (дк, J=7,5, 4,1 Гц, 2Н), 3,16 (ддд, J=10,8, 5,9, 3,1 Гц, 2Н), 3,37-3,60 (м, 4Н), 3,80 (дд, J=8,7, 6,2 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=18,6, 7,8 Гц, 3Н), 7,42-7,63 (м, 5Н), 7,63-7,84 (м, 2Н), 8,30 (дд, J=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 268:
Figure 00000541
Пример 268 получали таким же способом, как пример 160, в котором 4-метоксипиперидин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 578,2 [М+Н]+.
Пример 269:
Figure 00000542
Пример 269 получали таким же способом, как пример 160, в котором 4-фторпиперидин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 566,2 [М+Н]+.
Пример 270:
Figure 00000543
Пример 270 получали таким же способом, как пример 245, в котором 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 519,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,68 (к, J=4,6 Гц, 2Н), 4,30 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,59 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 5,13 (с, 1H), 7,12-7,74 (м, 10Н), 7,96 (с, 1H), 8,08 (дд, J=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н).
Пример 271:
Figure 00000544
Пример 271 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-метоксиазетидин а этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1830 [М+Н]+.
Пример 272:
Figure 00000545
Пример 272, стадия а:
Figure 00000546
В высушенной в печи пробирке растворяли метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат (0,5 г, 2,12 ммоль) в морфолине (4 мл, 46,4 ммоль) и закрывали. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, удаляя избыток морфолина. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-2-метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (0,126 г, выход 25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=243,1 [М+Н]+.
Пример 272, стадия b:
Figure 00000547
Пример 272 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=502,2 [М+Н]+.
Пример 273:
Figure 00000548
Пример 273 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z=463,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,47-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,71-7,99 (м, 2Н), 8,00-8,09 (м, 1Н), 9,22-9,24 (м, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 274:
Figure 00000549
Пример 274 получали таким же способом, как пример 245, в котором азетидин-3-карбонитрил использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 477,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 3,69 (тт, J=8,9, 6,0 Гц, 1Н), 4,22 (ддд, J=8,4, 6,2, 1,5 Гц, 2Н), 4,35 (тд, J=8,8, 2,4 Гц, 2Н), 5,30 (с, 1H), 6,95 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,23-7,72 (м, 10Н), 7,98 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,52 (с, 2Н).
Пример 275:
Figure 00000550
Пример 275 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-6-(трифторметил)никотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 576,3 [М+Н]+.
Пример 276:
Figure 00000551
Пример 276 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-6-(трифторметил)никотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 576,3 [М+Н]+.
Пример 277:
Figure 00000552
Пример 277 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-2-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]+.
Пример 278:
Figure 00000553
Пример 278 получали таким же способом, как пример 160, в котором (S)-2-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]+.
Пример 279:
Figure 00000554
Пример 279 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 522,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,62-1,81 (м, 2Н), 1,90 (дд, J=7,2, 4,8 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 3,00 (дт, J=12,6, 2,0 Гц, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 4,18-4,38 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,6, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 280:
Figure 00000555
Пример 280 получали таким же способом, как пример 160, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 522,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,77 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 3,44-3,53 (д, 2Н), 3,70-3,81 (м, 2Н), 3,94-4,08 (д, 2Н), 5,15 (д, 1H), 6,83 (д, 1Н), 7,32 (д, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,79 (д, 1H), 9,10 (д, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 281:
Figure 00000556
Пример 281 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-цианобензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 532,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,82 (м, 2Н), 1,95-2,11 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, 4Н), 4,19-4,35 (м, 2Н), 5,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,74 (м, 12Н), 9,27 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Пример 282:
Figure 00000557
Пример 282, стадия а:
Figure 00000558
Раствор этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколината (1 г, 4,0 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (583 мг, 4,7 ммоль), Pd(dppf)Cl2. ДХМ (1,8 г, 2,2 моль) и Na2CO3 (848 мг, 8,0 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 130°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением этил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (513 мг, 43%). ИЭР-МС m/z: 297,0 [М+Н]+.
Пример 282, стадия b:
Figure 00000559
Пример 282 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 542,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 3Н), 7,37-7,58 (м, 6Н), 7,65 (м, 1Н), 8,31-8,38 (м, 1Н), 8,55-8,63 (м, 2Н), 9,21 (м, 1Н), 9,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,93 (с, 1Н).
Пример 283:
Figure 00000560
Пример 283 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,89 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,13-6,19 (м, 1Н), 7,24-7,78 (м, 13Н), 7,81-7,91 (м, 1Н), 7,95-8,05 (м, 1Н), 8,91 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 284:
Figure 00000561
Пример 284 получали таким же способом, как пример 159, в котором этил-2-(цис-2,6-диметилморфолино)-4-фторбензоат использовали вместо этил-4-фтор-2-морфолинобензоата. ИЭР-МС m/z: 527,2 [М+Н]+.
Пример 285:
Figure 00000562
Пример 285 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-4-циано-2-(3-метилморфолино)бензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 520,6 [М+Н]+.
Пример 286:
Figure 00000563
Пример 286 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-3-метилморфолин и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 510,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 0,99-1,01 (м, 3H), 2,50-2,51 (м, 3H), 3,03-3,07 (м, 1Н), 3,22-3,26 (м, 1H), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 1Н), 3,57-3,69 (м, 1Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 5,14-5,16 (д, J=8,0, 1H), 6,89-6,91 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1Н), 9,08-9,11 (д, J=12,0, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 287:
Figure 00000564
Пример 287 получали таким же способом, как пример 20, в котором хинуклидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,1 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,69 (м, 6Н), 2,76-2,88 (м, 6Н), 5,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5Н), 7,65 (м, 1H), 8,72 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
Пример 288:
Figure 00000565
Пример 288 получали таким же способом, как пример 159, в котором этил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-фторбензоат использовали вместо этил-4-фтор-2-морфолинобензоата. ИЭР-МС m/z: 525,2 [М+Н]+.
Пример 289:
Figure 00000566
Пример 289 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-цианобензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 532,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,82-1,85 (м, 4Н), 3,45-3,48 (м, 2Н), 3,69-3,80 (м, 4Н), 5,15-5,17 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 4,53-4,54 (м, 1H), 7,35-7,44 (м, 3H), 7,46-7,55(м, 6Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 9,24-9,26 (д, J=8,0, 1H), 10,97 (с, 1H).
Пример 290:
Figure 00000567
Пример 290 получали таким же способом, как пример 162, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо морфолина. ИЭР-МС m/z: 551,6 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,69 (м, 4Н), 3,22 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 5,15 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,48 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,66 (с, 1H), 9,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 291:
Figure 00000568
Пример 291 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-циано-1H-индол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 460,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24-7,89 (м, 11Н), 7,96-8,03 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H), 12,52 (с, 1Н).
Пример 292:
Figure 00000569
Пример 292 получали таким же способом, как пример 272. ИЭР-МС m/z: 489,1 [М+Н]+.
Пример 293:
Figure 00000570
Пример 293 получали таким же способом, как пример 282. ИЭР-МС m/z: 505,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,92 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н), 2,90-3,00(м, 1Н), 5,20-5,23(д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,37-7,56 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 294:
Figure 00000571
Пример 294 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-3-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,80 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,71-2,83 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 1Н), 8,04 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (с, 0,29Н), 8,72-8,78 (м, 1Н), 9,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 295:
Figure 00000572
Пример 295 получали таким же способом, как пример 160, в котором метил-2-хлор-6-метоксиникотинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР-МС m/z: 512,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,11-3,27 (м, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 3,87 (с, 3H), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,74 (м, 1Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,88 (с, 1Н).
Пример 296:
Figure 00000573
Пример 296 получали таким же способом, как пример 160, в котором 1-метилпиперазин-2-он и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 577,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,86 (с, 3H), 3,34 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 5,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,61-7,71 (м, 1H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,66-8,78 (м, 1H), 9,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 297:
Figure 00000574
Пример 297 получали таким же способом, как пример 151. ИЭР-МС m/z: 552,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,18 (с, 6Н), 3,25 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,66 (с, 1Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,40-7,62 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,92 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 9,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 298:
Figure 00000575
Пример 298, стадия а:
Figure 00000576
Раствор 1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,086 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (852 мг, 6,17 mммоль) и CS2CO3 (3,02 г, 9,258 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали с получением 750 мг (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 279,3 [М+Н]+.
Пример 298, стадия b:
Figure 00000577
Пример 298 получали таким же способом, как пример 152, в котором 2-метоксиэтил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 494,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,16 (с, 3H), 3,72 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 5,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23-7,42 (м, 5Н), 7,43-7,61 (м, 3H), 7,64-7,82 (м, 3H), 9,47-9,64 (м, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 299:
Figure 00000578
Пример 299 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 136, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 526,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,71 (м, 2Н), 1,92-2,11 (м, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 4,28 (с, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 7,17-7,78 (м, 10Н), 8,30 (м, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 300:
Figure 00000579
Пример 300, стадия а:
Figure 00000580
К перемешанному раствору метил-4-бром-2-гидроксибензоата (1,5 г, 6,49 ммоль), KI (108 мг, 0,65 ммоль) и K2CO3 (2,69 г, 19,47 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли 1-бром-2-метилэтан (902 мг, 6,49 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи и добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали ЕА (150 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (1,7 г, 90%). ИЭР-МС m/z: 289,1 [М+Н]+.
Пример 300, стадия b:
Figure 00000581
К перемешанному раствору соединения со стадии а (1,7 г, 5,88 ммоль) и Zn(CN)2 (1,36 г, 11,76 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (1,36 г, 1,18 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор FeSO4. Смесь экстрагировали ЕА (100 мл × 3) и промывали объединенную органическую фазу водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали. Остаток очищали гель-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г, 78%). ИЭР-МС m/z: 263,0 [М+Н]+.
Пример 300, стадия с:
Figure 00000582
Пример 300 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-циано-2-(2-метоксиэтокси)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 495,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,27 (с, 3H), 3,67 (дд, J=5,5, 3,7 Гц, 2Н), 4,28 (дд, J=5,5, 3,8 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,59 (м, 9Н), 7,58-7,77 (м, 2Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1H).
Пример 301:
Figure 00000583
Пример 301 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-5-циано-3-(3-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,81 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,65-2,76 (м, 1H), 3,40-3,51 (м, 3H), 3,54-3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,38 (м, 3H), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 302:
Figure 00000584
Пример 302 получали таким же способом, как пример 136, в котором диметиламин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 508,3 [М+Н]+.
Пример 303:
Figure 00000585
Пример 303 получали таким же способом, как пример 136, в котором 3-аминопропаннитрил и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 533,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,85 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,74 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,61-7,78 (м, 2Н), 7,89 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,27-8,34 (м, 1Н), 9,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Пример 304:
Figure 00000586
Пример 304 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-цианопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 533,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,71 (с, 2Н), 2,07-2,11 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,68-8,69 (д, J=4,0, 1Н), 9,40-9,42 (д, J=8,0, 1Н), 11,00 (с, 1H).
Пример 305:
Figure 00000587
Пример 305 получали таким же способом, как пример 136, в котором 2-метоксиэтан-1-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 538,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,28 (с, 3H), 3,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 5,20 (д, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,40-7,60 (м, 6Н), 7,68 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,22-8,28 (с, 1H), 9,50 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 306:
Figure 00000588
Пример 306 получали таким же способом, как пример 298, в котором 1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 1H-бензо[d]имидазол-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 444,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,20 (с, 3H), 3,63 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,21-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).
Пример 307:
Figure 00000589
Пример 307 получали таким же способом, как пример 136, в котором метиламин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 494,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,97 (с, 3H), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,82 (м, 11Н), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1H).
Пример 308:
Figure 00000590
Пример 308 получали таким же способом, как пример 136, в котором 2-метокси-N-метилэтан-1-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 566,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,04 (с, 6Н), 2,85 (с, 3H), 3,31 (д, J=2,2 Гц, 2Н), 4,39 (с, 1Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,42 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,96-8,10 (м, 1Н), 8,36-8,47 (м, 1Н), 9,26 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 309:
Figure 00000591
Пример 309, стадия а:
Figure 00000592
Раствор метил-2-бром-4-цианобензоата (480 мг, 2,0 ммоль), тиофен-3-илбороновой кислоты (307 мг, 2,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0,2 ммоль) и K2CO3 (552 мг, 4,0 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Экстрагировали ЕА (3х), сушили с помощью Na2SO4 и фильтровали с получением требуемого соединения в виде коричневого твердого вещества (389 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: нет сигнала.
пример 309, стадия b:
Figure 00000593
Пример 309 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-циано-2-(тиофен-3-ил)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 503,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,96 (м, 1Н), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,24-7,80 (м, 1Н), 7,90-8,06 (м, 3H), 9,11 (м, 1H), 10,96 (с, 1Н).
Пример 310:
Figure 00000594
Пример 310 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 444,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,16 (с, 3H), 3,69 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 5Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 311:
Figure 00000595
Пример 311, стадия а:
Figure 00000596
Раствор 5-бром-3-фторпиколиновой кислоты (1,0 г, 4,57 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и добавляли BocNHNH2 (1,2 г, 9,14 ммоль). Добавляли HATU (1,8 г, 4,80 ммоль) и Et3N (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (25 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, 83%).
Пример 311, стадия b:
Figure 00000597
Раствор соединения со стадии а (1,3 г, 3,78 ммоль), морфолина (658 мг, 7,56 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,45 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли H2O и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением 1,2 г (81%) белого продукта. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]+.
Пример 311, стадия с:
Figure 00000598
К раствору соединения со стадии b (500 мг, 1,25 ммоль) и этинилтриметилсилана (368 мг, 3,75 ммоль) в i-Pr2NH (6 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2(88 мг, 0,13 ммоль) и CuI (24 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (451 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 419,4 [М+Н]+.
Пример 311, стадия d:
Figure 00000599
Раствор соединения со стадии с (451 мг, 1,08 ммоль) и K2CO3 (298 мг, 2,16 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь очищали на силикагелевой колонке (РЕ/ЕА=3:1-1:1) с получением трет-бутил-2-(5-этинил-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (348 мг, 93%). ИЭР-МС m/z: 347,3 [М+Н]+.
Пример 311, стадия е:
Figure 00000600
Пример 311 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-этинил-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 506,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,99 (д, 4Н), 3,70 (д, 4Н), 4,61 (с, 1H), 5,19 (д, 1Н), 7,16-7,39 (м, 3H), 7,39-7,60 (м, 4Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 9,28 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 312:
Figure 00000601
Пример 312, стадия а:
Figure 00000602
Раствор 5-бром-3-фторпиколиновой кислоты (4,0 г, 18,26 ммоль) и H2SO4 (10 мл) в EtOH (25 мл) нагревали до 80°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (4,45 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 247,8 [М+Н]+.
Пример 312, стадия b:
Figure 00000603
Раствор соединения со стадии а (4,45 г, 18,02 ммоль) и K2CO3 (7,46 мг, 54,06 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали на силикагелевой колонке (РЕ/ЕА=5:1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (4,79 г, 85%). ИЭР-МС m/z: 315,2 [М+Н]+.
Пример 312, стадия с:
Figure 00000604
Раствор соединения со стадии b (1,5 г, 3,18 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (481 мг, 3,82 ммоль), K2CO3 (878 мг, 6,36 ммоль) и Pd(PPh3)4 (367 мг, 0,318 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением этил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-морфолинопиколината в виде желтого маслянистого вещества (440 мг, 44%). ИЭР-МС m/z: 317,3 [М+Н]+.
Пример 312, стадия d:
Figure 00000605
Пример 312 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(циклогекс-1-en-1-ил)-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 562,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,51-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,84 (м, 2Н), 2,22 (с, 2Н), 2,43 (с, 2Н), 2,84-3,13 (м, 4Н), 3,70 (д, 4Н), 5,18 (д, 1H), 6,36-6,51 (м, 1H), 7,23-7,40 (м, 3H), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,67 (м, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 9,15 (д, 1H), 10,95 (с, 1H).
Пример 313:
Figure 00000606
Пример 313, стадия а:
Figure 00000607
Раствор этил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-морфолинопиколината из примера 312, стадии с (460 мг, 1,45 ммоль), и Pd-C (100 мг) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере Н2. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением этил-5-циклогексил-3-морфолинопиколината в виде желтого маслянистого вещества (500 мг). ИЭР-МС m/z: 319,3 [М+Н]+.
Пример 313, стадия b:
Figure 00000608
Пример 313 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-циклогексил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,39 (м, 5Н), 1,76 (м, 5Н), 2,52-2,71 (м, 1H), 2,97 (с, 4Н), 3,69 (с, 4Н), 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=18,4, 7,8 Гц, 3H), 7,40-7,61 (м, 6Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 314:
Figure 00000609
Пример 314, стадия а:
Figure 00000610
Раствор соединения метил-5-бром-3-морфолинопиколината из примера 160, стадии а (800 мг, 2,55 ммоль), пирролидина (362 мг, 5,1 ммоль), CuI (242 мг, 1,3 ммоль), L-пролина (147 мг, 1,3 ммоль) и K2CO3 (704 мг, 5,1 ммоль) в ДМСО (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, а затем очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением этил-3-морфолино-5-(пирролидин-1-ил)пиколината в виде желтого маслянистого вещества (376 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 306,2 [М+Н]+.
Пример 314, стадия b:
Figure 00000611
Пример 314 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-5-(пирролидин-1-ил)пиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 551,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,87 -2,10 (м, 4Н), 2,79-3,14 (м, 4Н), 3,25-3,52 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,16 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,73 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 315:
Figure 00000612
Пример 315 получали таким же способом, как пример 309, в котором 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 528,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,47 (с, 3H), 5,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 4Н), 7,50 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=4,0 Гц, 3H), 9,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 316:
Figure 00000613
Пример 316, стадия а:
Figure 00000614
Раствор 3-бромизохинолин-4-амина (980 мг, 4,4 ммоль), Cs2CO3 (4,3 г, 13,2 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,5 г, 6,7 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде коричневого твердого вещества (500 мг, 39%). ИЭР-МС m/z: 293,2 [М+Н]+.
Пример 316, стадия b:
Figure 00000615
Получали раствор соединения со стадии а (470 мг, 1,6 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (200 мг, 0,245 ммоль) и TEA (2 мл) в MeOH (10 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере СО (газ) при давлении 20 атм. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением метил-4-морфолиноизохинолин-3-карбоксилата в виде черного твердого вещества (1,0 г). ИЭР-МС m/z: 273,3 [М+Н]+.
Пример 316, стадия с:
Figure 00000616
Пример 316 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-морфолиноизохинолин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 532,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02 (д, J=6,0 Гц, 4Н), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,22 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1,1,7 Гц, 1H), 7,87 (дддд, J=32,0, 8,0, 6,9, 1,2 Гц, 2Н), 8,18-8,30 (м, 1H), 8,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 317:
Figure 00000617
Пример 317, стадия а:
Figure 00000618
Раствор метил-4-амино-2-фторбензоата (1,0 г, 5,9 ммоль) и K2CO3 (1,6 г, 11,8 ммоль) в морфолине (4 мл) нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (диоксид кремния, РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде розового твердого вещества (990 мг, 71%). ИЭР-МС m/z: 237,2 [М+Н]+.
Пример 317, стадия b:
Figure 00000619
К раствору соединения со стадии а (990 мг, 4,2 ммоль) и Cs2CO3 (2,05 г, 6,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1,4-дибромбутан (898 мг, 4,2 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 24 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем смесь сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (диоксид кремния, РЕ:ЕА=5:1) с получением метил-2-морфолино-4-(пирролидин-1-ил)бензоата в виде розового твердого вещества (200 мг, 16%). ИЭР-МС m/z: 291,3 [М+Н]+.
Пример 317, стадия с:
Figure 00000620
Пример 317 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолино-4-(пирролидин-1-ил)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 550,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,91-2,01 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 3,24-3,30 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,15 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,66 (м, 1Н), 8,80 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н).
Пример 318:
Figure 00000621
Пример 318, стадия а:
Figure 00000622
Раствор 6-хлор-3-фторпиколиновой кислоты (525 мг, 3,0 ммоль) и H2SO4 (1 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Затем смесь доводили до РН 8~9, экстрагировали ЕА (3х), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (610 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 204,2 [М+Н]+.
Пример 318, стадия b:
Figure 00000623
Раствор соединения со стадии а (406 мг, 2,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10,0 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (146 мг, 0,2 ммоль) и Cs2CO3 (978 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали до 120°С в течение 2 часов. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого неочищенного соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (1 г). ИЭР-МС m/z: 209,9 [М+Н]+.
Пример 318, стадия с:
Figure 00000624
Раствор соединения со стадии b (1 г, неочищенное) в морфолине (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 110°С. Растворители удаляли и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого неочищенного этил-6-циклопропил-3-морфолинопиколината в виде коричневого маслянистого вещества. (1,2 г). ИЭР-МС m/z: 277,3 [М+Н]+.
Пример 318, стадия d:
Figure 00000625
Пример 318 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-циклопропил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 1,01 (д, J=5,8 Гц, 4Н), 2,14 (м, 1Н), 3,08 (м, 4Н), 3,86 (м, 4Н), 5,39 (с, 1H), 7,26-7,79 (м, 11Н).
Пример 319:
Figure 00000626
Пример 319 получали таким же способом, как пример 309, в котором фуран-3-илбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 487,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,37-6,60 (м, 1H), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 7,88-8,02 (м, 3Н), 8,08 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).
Пример 320:
Figure 00000627
Пример 320 получали таким же способом, как пример 309, в котором (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 516,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,91 (д, J=3,2 Гц, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 5,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,71 (м, 1Н), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,02-8,15 (м, 2Н), 9,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Пример 321:
Figure 00000628
Пример 321 получали таким же способом, как пример 169, в котором метил-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-бромпиколинат, полученный аналогично метил-5-бром-3-морфолинопиколинату в примере 160, использовали вместо метил-5-бром-3-морфолинопиколината. ИЭР-МС m/z: 548,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,18 (с, 2Н), 1,6 (с, 2Н), 2,15 (д, 1H), 4,25-5,15 (м, 3Н), 7,14-8,27 (м, 11Н), 9,15 (д, 1Н), 11,15 (д, 1Н).
Пример 322:
Figure 00000629
Пример 322 получали таким же способом, как пример 316, в котором 2-бромхинолин-3-амин использовали вместо 3-бромизохинолин-4-амина. ИЭР-МС m/z: 532,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,94-3,12 (м, 4Н), 3,74 (м, 4Н), 5,22 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,66 (м, 3Н), 7,97 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 9,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,89 (с, 1Н).
Пример 323:
Figure 00000630
Пример 323, стадия а:
Figure 00000631
К раствору метил-5-бром-3-морфолинотиофен-2-карбоксилата, полученного в примере 182, на стадии а (900 мг, 2,9 ммоль), в ТГФ/Н2О (10 мл/3 мл) добавляли NaOH (1,18 мг, 29,4 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (400 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 291,8 [М+Н]+.
Пример 323, стадия b:
Figure 00000632
К раствору соединения со стадии а (400 мг, 1,37 ммоль) и BocNHNH2 (362,1 мг, 2,74 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (1,04 г, 2,74 ммоль) и DIPEA (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (230 мг, 41%). ИЭР-МС m/z: 408,1 [М+Н]+.
Пример 323, стадия с:
Figure 00000633
В атмосфере N2 соединение со стадии b (230 мг, 0,57 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли Pd(РР3)4 (131 мг, 0,11 ммоль) и Zn(CN)2 (131 мг, 1,13 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. Добавляли раствор FeSO4 (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением трет-бутил-2-(5-циано-3-морфолинотиофен-2-карбонил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (128 мг, 64%). ИЭР-МС m/z: 353,1 [М+Н]+.
Пример 323, стадия d:
Figure 00000634
Пример 323 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-3-морфолинотиофен-2-карбонил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 512,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02-3,12 (м, 4Н), 3,61-3,71 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1H), 9,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 324:
Figure 00000635
Пример 324, стадия а:
Figure 00000636
Раствор 6-хлор-3-фторпиколиновой кислоты (1,40 г, 8 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (1,32 г, 10 ммоль), DIPEA (3 мл) и HATU (3,80 г, 10 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 25°С. Затем гасили с помощью Н2О, экстрагировали ЕА (3х), сушили Na2SO4, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1,74 г, 75%). ИЭР-МС m/z: 600,9 [2M+Na]+.
Пример 324, стадия b:
Figure 00000637
Раствор соединения со стадии а (725 мг, 2,5 ммоль), Zn(CN)2 (580 мг, 5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (580 мг, 0,5 ммоль) в DMA (20 мл) нагревали до 140°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Смесь отфильтровывали, экстрагировали ЕА (3х), удаляли растворители и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. (224 мг, 32%). ИЭР-МС m/z: 302,9 [М+Н]+.
Пример 324, стадия с:
Figure 00000638
Раствор соединения со стадии b (224 мг, 0,8 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Растворители удаляли и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением трет-бутил-2-(6-циано-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (208 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 348,3 [М+Н]+.
Пример 324, стадия d:
Figure 00000639
Пример 324 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(6-циано-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 507,3 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,08 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (с, 1H), 7,20-7,58 (м, 8Н), 7,67 (м, 2Н), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 9,34-9,42 (м, 1H), 10,90 (с, 1H).
Пример 325:
Figure 00000640
Пример 325 получали таким же способом, как пример 151, в котором 5-циано-3-морфолинопиколиновую кислоту, полученную в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]+.
Пример 326:
Figure 00000641
Пример 326 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-5-циано-3-(2-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,08 (д, 3Н), δ 2,54-2,62 (д, 1H), 2,83 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 3,57-3,74 (м, 2Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,25-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 327:
Figure 00000642
Пример 327 получали таким же способом, как пример 160, в котором 1-метилпиперазин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 563,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,19 (с, 3Н), 2,49-2,50 (м, 4Н), 3,05 (с, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0, 1Н), 7,28-7,37 (м, 8Н), 7,44-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,85 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,35-9,37 (д, J=8,0, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 328:
Figure 00000643
Пример 328 получали таким же способом, как пример 160, в котором пиперидин-4-ол и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,54-1,61 (м, 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 4,66-4,67 (д, J=4,0, 1Н), 5,19-5,21 (д, J=4,0, 1Н),7,26-7,30 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н),7,65-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,31-9,33(д, J=8,0, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 329:
Figure 00000644
Пример 329 получали таким же способом, как пример 151, в котором (S)-5-циано-3-(2-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,08 (д, 3Н), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,71-2,93 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 3,61-3,91 (м, 3Н), 5,22 (д, 1H), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 8,13 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 330:
Figure 00000645
Пример 330, стадия а:
Figure 00000646
К перемешанному раствору этил-2-амино-5-метилтиофен-3-карбоксилата (2,0 г, 10,8 ммоль) в DMA (20 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (5,42 г, 27,5 ммоль), Cs2CO3 (11,4 г, 35 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=4/1) с получением этил-5-метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (700 мг, 28%). ИЭР-МС m/z: 256,2 [М+Н]+.
Пример 330, стадия b:
Figure 00000647
Пример 330 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 501,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,38 (3Н, д), 2,97 (4Н, дд), 3,32 (4Н, м), 5,12 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,44 (9Н, м), 8,96 (1Н, д), 10,96 (1Н, с).
Пример 331:
Figure 00000648
Пример 331, стадия а:
Figure 00000649
Раствор соединения этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколината (3,8 г, 15 ммоль) и PMBNH2 (4,94 г, 36 моль) в ДМСО (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 110°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,4 г, 27%).
Пример 331, стадия b:
Figure 00000650
Раствор соединения со стадии а (1,06 г, 3 ммоль) и ТФК (5 мл) в ДХМ (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (585 мг, 83%). ИЭР-МС m/z: 235,2 [М+Н]+.
Пример 331, стадия с:
Figure 00000651
Раствор соединения со стадии b (421 мг, 1,8 ммоль), TMSCN (1,78 г, 18 ммоль) и (CH2O)n (540 мг, 18 ммоль) в MeCN (15 мл) перемешивали в течение 18 часов при 90°С.
Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением этил-3-((цианометил)амино)-5-(трифторметил)пиколината в виде коричневого маслянистого вещества. (328 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 274,2 [М+Н]+.
Пример 331d:
Figure 00000652
Пример 331 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-((цианометил)амино)-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 519,4 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,76 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 7,19-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,83 (м, 2Н), 8,03 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 332:
Figure 00000653
Пример 332, стадия а:
Figure 00000654
Раствор трет-бутил-2-(5-бром-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата, полученного в примере 311, на стадии b (2,0 г, 6,0 ммоль), растворяли в ДМСО (20 мл), затем добавляли (1,04 г, 12,0 ммоль) и K2СО3 (2,48 г, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2).
Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде светло-серого твердого вещества (1,96 г, 82%). ИЭР-МС m/z: 401,1 [М+Н]+.
Пример 332, стадия b:
Figure 00000655
Раствор соединения со стадии а (700 мг, 1,8 ммоль) растворяли в 1-метилпирролидин-2-оне (6 мл), затем добавляли NaSCH3 (245 мг, 3,5 ммоль) и K2СО3 (725 мг, 5,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (515 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: 369,1 [М+Н]+.
Пример 332, стадия с:
Figure 00000656
Раствор соединения со стадии b (495 мг, 1,4 ммоль) и оксона (1,22 г, 2,0 ммоль) в МеОН (3 мл), ацетоне (3 мл) и Н2О (3 мл) перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением 254 мг (47%) трет-бутил-2-(5-(метилсульфонил)-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого продукта. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]+.
Пример 332:
Figure 00000657
Пример 332 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-(метилсульфонил)-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 560,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,09 (с, 4Н), 3,39 (с, 3Н), 3,75 (с, 4Н), 5,22 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 7,98 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 9,44 (д, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 333:
Figure 00000658
Пример 333 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-цианопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 533,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,86 (с, 4Н), 3,49 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,84-3,97 (д, 2Н), 5,21 (д, 1H), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 9,39 (д, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Пример 334:
Figure 00000659
Пример 334 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-4-бром-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 560,5 [М+Н]+.
Пример 335:
Figure 00000660
Пример 335, стадия а:
Figure 00000661
Раствор этил-5-амино-2-метилтиазол-4-карбоксилата (1,7 г, 9,0 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (1,2 г, 9,0 ммоль) и Cs2CO3 (4,4 г, 13,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали до 50°С в течение 7 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением этил-5-((2-метоксиэтил)амино)-2-метилтиазол-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (850 мг, 3,48 ммоль, 39%). ИЭР-МС m/z: 245,2 [М+Н]+.
Пример 335, стадия b:
Figure 00000662
Пример 335 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-((2-метоксиэтил)амино)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 490,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,52 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 3,38 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,84 (м, 1Н), 7,22-7,37 (м, 3Н), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 336:
Figure 00000663
Пример 336, стадия а:
Figure 00000664
В высушенной в печи пробирке метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,90 ммоль) растворяли в MeCN (2,4 мл). В пробирку последовательно добавляли морфолин (87 мкл, 0,99 ммоль) и DBU (0,2 мл, 1,35 ммоль). Пробирку закрывали и нагревали до 80°С в течение 5 часов. Охлаждали пробирку до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали водный слой (3х) с помощью EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (гексан/EtOAc: от 0% до 80%) с получением метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (120 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=229,1 [М+Н]+.
Пример 336, стадия b:
Figure 00000665
Пример 336 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=488,1537 [М+Н]+.
Пример 337:
Figure 00000666
Пример 337 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бромоксазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=486,2 [М+Н]+.
Пример 338:
Figure 00000667
Пример 338, стадия а:
Figure 00000668
В высушенной в печи пробирке метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат, полученный в примере 336 (247 мг, 1,08 ммоль), растворяли в MeCN (5,4 мл). В пробирку одной порцией добавляли NBS (208 мг, 1,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуры до расходования исходного материала. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (гексан/EtOAc: от 0% до 80%) с получением метил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (256 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=309,0 [М+Н]+.
Пример 338, стадия b:
Figure 00000669
В пробирку добавляли метил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат (212 мг, 0,69 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (65 мг, 0,76 ммоль), K2СО3 (286 мг, 2,07 ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,04 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали азотом. В пробирку через шприц добавляли толуол (2,9 мл) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре 20 часов. Охлаждали пробирку до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали водный слой (3х) с помощью EtOAc. Органический слой сушили с помощью NaSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-2-циклопропил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (76 мг, 41%) в виде твердого вещества.
Пример 338, стадия с:
Figure 00000670
Пример 338 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-циклопропил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=528,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,72-1,00 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,82-3,16 (м, 4Н), 3,54-3,90 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 9,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Пример 339:
Figure 00000671
Пример 339 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 556,1 [М+Н]+.
Пример 340:
Figure 00000672
Пример 340 получали таким же способом, как пример 338, в котором фенилбороновую кислоту использовали вместо циклопропилбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=564,1823 [М+Н]+.
Пример 341:
Figure 00000673
Пример 341, стадия а:
Figure 00000674
В высушенную в печи пробирку добавляли метил-2-бром-5-хлортиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,78 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (90 мг, 0,08 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали, и заполняли азотом (3х). В закрытую пробирку последовательно добавляли ТГФ (3,9 мл) и пиридин-2-илцинка (II) бромид (1,9 мл, 0,94 ммоль). Пробирку нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли остывать, а затем разбавляли водой и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-5-хлор-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (106 мг, выход 53%) в виде твердого вещества. ИЭР МС m/z=255,0 [М+Н]+.
Пример 341, стадия b:
Figure 00000675
Пример 341 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-5-хлор-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=565,3 [М+Н]+.
Пример 342:
Figure 00000676
Пример 342, стадия а:
Figure 00000677
В пробирку добавляли метил-2-бром-5-хлортиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,78 ммоль), (2-метоксифенил)бороновую кислоту (142 мг, 0,94 ммоль), Pd(Ph3P)4 (90 мг, 0,08 ммоль) и K2СО3 (323 мг, 2,34 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали азотом (3х). В закрытую пробирку добавляли толуол (3,2 мл) и воду (650 мкл). Пробирку нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением метил-5-хлор-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоксилата (150 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=284,0 [М+Н]+.
Пример 342, стадия b:
Figure 00000678
Пример 342 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-5-хлор-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=594,3 [М+Н]+.
Пример 343:
Figure 00000679
Пример 343 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=417,1 [М+Н]+.
Пример 344:
Figure 00000680
Пример 344, стадия а:
Figure 00000681
В высушенной в печи пробирке этил-2-метилтиазол-4-карбоксилат (1,0 г, 5,84 ммоль) растворяли в ДМФА (29 мл) с доступом воздуха с получением желтого раствора. К раствору добавляли 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (1,1 г, 4,67 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 20%, с получением этил-5-хлор-2-метилтиазол-4-карбоксилата (257 мг, выход 21%) в виде маслянистого вещества. ИЭР МС m/z=206,0 [М+Н]+.
Пример 344:
Figure 00000682
Пример 344 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-хлор-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=451,1 [М+Н]+.
Пример 345:
Figure 00000683
Пример 345, стадия а:
Figure 00000684
В высушенной в печи пробирке метил-5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилат (600 мг, 2,54 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (587 мг, 2,80 ммоль), K3РО4⋅Н2О (1,5 г, 6,61 ммоль) и SPhos Pd G3 (66 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ДМФА (4,4 мл) и воде (436 мкл) в атмосфере азота с получением желтой суспензии.
Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 40%, с получением метил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (170 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества.
Пример 345, стадия b:
Figure 00000685
Пример 345 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=499,2 [М+Н]+.
Пример 346:
Figure 00000686
В круглодонной колбе (S)-3-((5-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (пример 345) (23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) с получением прозрачного раствора. К реакционной смеси одной порцией добавляли палладий на углероде (5 мг, 0,05 ммоль). Колбу закрывали и вакуумировали с помощью водородного баллона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕtOАс и концентрировали с получением (S)-3-((5-(2-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (17 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=501,2 [М+Н]+.
Пример 347:
Figure 00000687
Пример 347 получали таким же способом, как пример 345, в котором метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=485,1 [М+Н]+.
Пример 348:
Figure 00000688
Пример 348, стадия а:
Figure 00000689
В высушенной в печи круглодонной колбе йодид калия (706 мг, 4,25 ммоль), карбонат калия (588 мг, 4,25 ммоль) и метил-3-аминофуран-2-карбоксилат (300 мг, 2,13 ммоль) растворяли в DMA (6,0 мл) в атмосфере азота с получением прозрачной суспензии. Колбу закрывали и через шприц добавляли к реакционной смеси 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (542 мг, 2,34 ммоль). Колбу нагревали до 120°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали колбу до комнатной температуры и разбавляли смесь водой. Водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-3-морфолинофуран-2-карбоксилата (257 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=212,1 [М+Н]+.
Пример 348, стадия b:
Figure 00000690
Пример 348 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-3-морфолинофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=471,2 [М+Н]+.
Пример 349:
Figure 00000691
Пример 349, стадия а:
Figure 00000692
В круглодонной колбе, оснащенной холодильником, 1-фенил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (1 г, 5,31 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл). Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли SOCl2 (1,2 мл, 16,47 ммоль). Колбу нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали колбу до комнатной температуры и гасили смесь водой. Водный слой подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,93 г, выход 87%) выделяли в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=203,1 [М+Н]+.
Пример 349, стадия b:
Figure 00000693
Пример 349 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=462,2 [М+Н]+.
Пример 350:
Figure 00000694
Пример 350, стадия а:
Figure 00000695
В кругло донной колбе, оснащенной холодильником, 1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,25 г, 1,33 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл). Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли в колбу триметилсилилдиазометан (2,7 мл, 5,32 ммоль, 2 М). Колбу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в EtOAc и воде. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Органический слой сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (136 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=203,1 [М+Н]+.
Пример 350, стадия b:
Figure 00000696
Пример 350 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоат. ИЭР МС m/z=462,2 [М+Н]+.
Пример 351:
Figure 00000697
Пример 351 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=488,2 [М+Н]+.
Пример 352:
Figure 00000698
Пример 352 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-йодбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z=522,0 [М+Н]+.
Пример 353:
Figure 00000699
Пример 353 получали таким же способом, как пример 345, в котором 3-((5-(2-йодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=478,2 [М+Н]+.
Пример 354:
Figure 00000700
Пример 354 получали таким же способом, как пример 346, в котором 3-((5-(2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо (S)-3-((5-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она. ИЭР МС m/z=480,3 [М+Н]+.
Пример 355:
Figure 00000701
Пример 355, стадия а:
Figure 00000702
К раствору 2-амино-3-фторбензонитрила (25 г, 0,18 моль) в ТГФ (400 мл) по каплям добавляли PhMgBr (120 мл, 3 М) при 0°С в атмосфере N2 в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли HCl/H2O (400 мл, 6 М) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. ЖХМС показала, что реакция завершена. Органический слой удаляли, а оставшуюся фазу экстрагировали ЕА (×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/0-10/1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (31,5 г, 78%). ИЭР-МС m/z: 216,0 [М+Н]+.
Пример 355, стадия b:
Figure 00000703
3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он получали таким же способом, который использовали для получения (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она в примере 1, в котором (2-амино-3-фторфенил)(фенил)метанон использовали вместо 2-бензоиланилина. ИЭР-МС m/z: 270,1 [М+Н]+.
Пример 355, стадия с:
Figure 00000704
Пример 355 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он и 2-морфолинобензогидразид использовали вместо (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида, соответственно. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,69 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 4Н), 5,15-5,24 (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 3Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,40-7,72 (м, 8Н), 9,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,92 (т, J=13,9 Гц, 1H).
Пример 355 (300 мг, 0,60 ммоль) очищали хиральным разделением с получением продукта 355а в виде светло-желтого твердого вещества (102 мг, 33%) и 355b в виде светло-желтого твердого вещества (103 мг, 35%).
Пример 355a:
Figure 00000705
ИЭР-МС m/z: 499,0 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,88 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 4Н), 3,70 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,07-7,24 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,41-7,72 (м, 8Н), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 355b:
Figure 00000706
ИЭР-МС m/z: 499,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 5,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07-7,24 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,41-7,72 (м, 8Н), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).
Пример 356:
Figure 00000707
Пример 355 получали таким же способом, как пример 355, в котором 4-морфолинобензогидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,23 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,74 (дд, J=6,1, 3,6 Гц, 4Н), 5,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,32 (тд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,40-7,72 (м, 8Н), 8,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1Н).
Примеры 357 и 358:
Figure 00000708
Figure 00000709
Примеры 357 и 358 получали таким же способом, как пример 355, в котором 2-морфолиноникотиногидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида, с последующим хиральным разделением.
Пример 357: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,15 (д, J=5,0 Гц, 4Н), 3,68 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99-7,09 (м, 1Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 1Н), 7,48-7,65 (м, 6Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н). Пример 358: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,14 (с, 4Н), 3,69 (д, J=6,5 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98-7,09 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45-7,65 (м, 6Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Примеры 359 и 360:
Figure 00000710
Figure 00000711
Примеры 359 и 360 получали таким же способом, как пример 355, в котором 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида, с последующим хиральным разделением.
Пример 359: ИЭР-МС m/z: 568,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,07 (дд, J=5,7, 3,2 Гц, 4Н), 3,61-3,77 (м, 4Н), 5,30 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,41-7,75 (м, 6Н), 7,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1H), 9,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,90 (с, 1Н).
Пример 360: ИЭР-МС m/z: 568,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,02-3,12 (м, 4Н), 3,72 (дд, J=5,9, 3,2 Гц, 4Н), 5,29 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,41-7,70 (м, 6Н), 7,89 (с, 1H), 8,69 (с, 1Н), 9,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,92 (с, 1Н).
Пример 361:
Figure 00000712
Пример 361 получали таким же способом, как пример 325, за исключением того, что (S)-3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А). (S)-3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он получали так же, как (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (А). ИЭР-МС m/z: 525,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,03 (с, 4Н), 3,72-3,80 (м, 4Н), 5,23-5,31 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,45-7,66 (м, 6Н), 8,13-8,14 (м, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 9,41-9,49 (м, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 362:
Figure 00000713
Пример 355 получали таким же способом, как пример 355, в котором 2-амино-3-хлорбензонитрил использовали вместо 2-амино-3-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,62-3,77 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7,07-7,22 (м, 2Н), 7,33 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,67 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (к, J=4,2 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,64 (с, 1Н).
Пример 363:
Figure 00000714
Пример 363 получали таким же способом, как пример 86, в котором 4-фторбензоилизотиоцианат использовали вместо бензоилизотиоцианата. ИЭР-МС m/z: 413,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15-7,72 (м, 12Н), 7,79-7,93 (м, 2Н), 10,97 (с, 1Н), 12,26 (с, 1Н).
Пример 364:
Figure 00000715
Пример 364, стадия а:
Figure 00000716
Раствор 1-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)тиомочевины из примера 90, стадии а (1,2 г, 3,9 моль) и MeI (577 мг, 4,1 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением 1,4 г (неочищенного) требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 325,0 [М+Н]+.
Пример 364, стадия b:
Figure 00000717
Раствор соединения со стадии а (150 мг, 0,463 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида (103 мг, 0,51 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа на масляной бане. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг, 13%). ИЭР-МС m/z: 461,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 7,22-7,58 (м, 9Н), 7,57-7,82 (м, 2Н), 7,90 (м, 4Н), 8,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).
Пример 365:
Figure 00000718
Пример 365 получали таким же способом, как пример 364, в котором 4-цианобензогидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 420,3 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,37 (м, 3Н), 7,38-7,55 (м, 5Н), 7,66 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,93-8,08 (м, 2Н), 10,97 (с, 1H), 12,66 (с, 1Н).
Пример 366:
Figure 00000719
Пример 366 получали таким же способом, как пример 364, в котором изоникотиногидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 396,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,54 (м, 8Н), 7,57-7,84 (м, 4Н), 8,51-8,69 (м, 2Н), 10,98 (д, J=11,8 Гц, 1H), 12,62 (с, 1Н).
Пример 367:
Figure 00000720
Пример 367 получали таким же способом, как пример 364, в котором 2-морфолинобензогидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 480,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,77 (м, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,46 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 10,89 (с, 1Н), 12,80 (с, 1Н).
Пример 368:
Figure 00000721
Пример 368 получали таким же способом, как пример 84, в котором 4-(2-азидоацетил)бензонитрил использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z:
410,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (с, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,43-7,49 (м, 6Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,64-7,86 (м, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 369:
Figure 00000722
Пример 369 получали таким же способом, как пример 84, в котором 2-азидо-1-(4-фторфенил)этан-1-он использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z: 413,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17-5,19 (д, J=8,0, 1Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 7,27-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,51-7,57 (м, 7Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,70-8,73 (м, 1Н), 10,95 (с, 1H).
Пример 370:
Figure 00000723
Пример 370 получали таким же способом, как пример 84, в котором 2-азидо-1-(4-бромфенил)этан-1-он использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z: 475,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 7Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 1H), 8,75-8,77 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).
Пример 371:
Figure 00000724
Пример 371 получали таким же способом, как пример 95, в котором 2-хлор-5-фенилпиримидин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 406,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 2Н), 7,47 (м, 10Н), 7,62-7,77 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,20 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1H), 10,95 (с, 1Н).
Пример 372:
Figure 00000725
Пример 372 получали таким же способом, как пример 86, в котором циклопропанкарбонилизотиоцианат использовали вместо бензоилизотиоцианата. ИЭР-МС m/z: 359,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,77 (д, J=35,3 Гц, 4Н), 1,77 (м, 1Н), 5,03 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,19-7,37 (м, 3Н), 7,39-7,55 (м, 5Н), 7,63 (м, 1H), 8,19 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).
Пример 373:
Figure 00000726
Пример 373 получали таким же способом, как пример 95, в котором 2-хлор-5-(4-фторфенил)пиразин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 424,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (м, 3Н), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,90-8,03 (м, 2Н), 8,30-8,46 (м, 2Н), 8,48-8,58 (м, 1H), 10,76-11,18 (м, 1Н).
Пример 374:
Figure 00000727
Пример 374 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(4-фторфенил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 424,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,64 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 5Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,68 (м, 1Н), 7,94-8,18 (м, 3Н), 8,79 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 375:
Figure 00000728
Пример 375 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(пиридин-4-ил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 407,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,43 (м, 4Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,06 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,62-8,72 (м, 2Н), 10,93 (с, 1H).
Пример 376:
Figure 00000729
Пример 376 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(4-метоксифенил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 436,4 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,79 (с, 3Н), 5,68 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 4Н), 7,67 (м, 1H), 7,83-7,95 (м, 3Н), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).
Пример 377:
Figure 00000730
Пример 377 получали таким же способом, как пример 95, в котором 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензонитрил использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 431,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 5,74 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,27-7,43 (м, 4Н), 7,44-7,59 (м, 5Н), 7,66-7,75 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 8,03-8,12 (м, 1Н), 8,16-8,26 (м, 2Н), 8,37 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 378:
Figure 00000731
Пример 378 получали таким же способом, как пример 95, в котором 4-(2-(6-хлорпиридазин-3-ил)фенил)морфолин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 491,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,66-2,84 (м, 4Н), 3,49-3,66 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 7,07-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,43-7,57 (м, 6Н), 7,67 (м, 1H), 7,96 (м, 1Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Пример 379:
Figure 00000732
Пример 379, стадия а:
Figure 00000733
Раствор анилина (4,65 г, 50 ммоль) в ДХЭ (100 мл) перемешивали в течение 10 минут при °С. Затем медленно добавляли BCl3 (55 мл, 55 ммоль, 1M в ДХМ), затем перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли 2-фторбензонитрил (12 г, 100 ммоль) и AlCl3 (7,38 г, 55 ммоль) и нагревали смесь до 80°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат под вакуумом, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органическую фазу концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 215,1 [М+Н]+.
Пример 379, стадия b:
Figure 00000734
Раствор соединения со стадии а (8,79 г, 41,8 ммоль) в HCl (60 мл) перемешивали в течение 40 минут при 0°С. Раствор нагревали до 80°С в течение часа. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (2,3 г, 27%). ИЭР-МС m/z: 216,1 [М+Н]+.
Пример 379, стадия с:
Figure 00000735
Раствор (COCl)2 (1,85 г, 14,2 ммоль) по каплям добавляли к 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоте, полученной в примере 1, на стадии а (3,6 г, 11 ммоль), и ДМФА (0,5 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа, затем к смеси добавляли (2-аминофенил)(2-фторфенил)метанон (1,08 г, 5,0 ммоль) и NMM (1,01 г, 10,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Фильтровали и добавляли NH3.H2O (7 н.) в МеОН (50 мл) и перемешивали в течение 2 часов, экстрагировали ЕА (100 мл × 3), промывали водным раствором NaOH (1 н., 200 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и растворяли в НОАс (50 мл), затем добавляли NH4OAC (4,37 г, 31,0 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли и доводили рН до 9~10, промывали Et2O (50 мл) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (940 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 404,1 [М+Н]+.
Пример 379, стадия d:
Figure 00000736
Соединение со стадии с (940 мг, 2,3 ммоль) растворяли в HBr/НОАс (3 мл) и перемешивали в течение 30 минут при 70°С. Реакционную смесь охлаждали при 0°С и добавляли Et2O (30 мл), фильтровали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (142 мг, 23%). ИЭР-МС m/z: 270,1 [М+Н]+.
Пример 379, стадия е:
Figure 00000737
Раствор соединения со стадии d (142 мг, 0,53 ммоль), TEA (1 мл) и TCDI (140 мг, 0,79 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Затем к смеси добавляли 4-фторбензогидразид (120 мг, 0,78 ммоль) и EDCI (764 мг, 4 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при 60°С. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли H2O (60 мл). Твердое вещество собирали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 9%). ИЭР-МС m/z: 432,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,15-7,48 (м, 7Н), 7,50-7,71 (м, 3Н), 7,80-7,94 (м, 2Н), 9,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,08 (с, 1Н).
Пример 380:
Figure 00000738
Пример 380 получали таким же способом, как пример 379, в котором 3-фторбензонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 432,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,48 (м, 8Н), 7,49-7,58 (м, 1Н), 7,70 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,81-7,96 (м, 2Н), 9,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,06 (с, 1Н).
Пример 381:
Figure 00000739
Пример 381 получали таким же способом, как пример 379, в котором изофталонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 439,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22-7,48 (м, 8Н), 7,49-7,58 (м, 1H), 7,70 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,81-7,96 (м, 2Н), 9,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,06 (с, 1Н).
Пример 382:
Figure 00000740
Пример 382 получали таким же способом, как пример 379, в котором 4-фторбензонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 432,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,50 (м, 7Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,82-7,95 (м, 2Н), 9,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).
Пример 383:
Figure 00000741
Пример 383, стадия а:
Figure 00000742
Раствор метил-2-аминотиофен-3-карбоксилата (6,0 г, 38,4 ммоль) растворяли в DMA (40 мл), затем добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (26,5 г, 115 ммоль) и Cs2CO3 (37,5 г, 115,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2).
Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде коричневой жидкости (8,0 г). ИЭР МС m/z=227,9 [М+Н]+.
Пример 383, стадия b:
Figure 00000743
Раствор йодозобензолдиацетата (4,83 г, 15 ммоль) добавляли к соединению со стадии а (1,14 г, 5 ммоль), TMSCF3 (2,13 г, 15 ммоль) и KF (870 мг) в ДМСО (40 мл) и перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали с получением неочищенного метил-2-морфолино-5-(трифторметил)тиофен-3-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества. (5 г). ИЭР МС m/z=296,2 [М+Н]+.
Пример 383, стадия с:
Figure 00000744
Пример 404 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолино-5-(трифторметил)тиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=555,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,11-3,21 (м, 4Н), 3,67-3,77 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,58 (м, 5Н), 7,59-7,72 (м, 2Н), 9,06 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 384:
Figure 00000745
Пример 384 стадия:
Figure 00000746
Раствор метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата из примера 383, стадии а (5,0 г, 22 ммоль), HBr (2 мл) и ДМСО (2 мл) в ЕА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органическую фазу концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (1,6 г, 24%). ИЭР МС m/z=306,2 [М+Н]+.
Пример 384, стадия b:
Figure 00000747
Раствор соединения со стадии а (488 мг, 1,6 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (276 мг, 3,2 ммоль), Pd(OAc)2 (72 мг, 0,32 ммоль), Рсу3.HBF4 (118 мг, 0,32 ммоль) и K3PO4 (680 мг, 3,2 ммоль) в Н2О (2 мл) и толуоле (10 мл) перемешивали в течение одного часа при 100°С. Смесь концентрировали и разбавляли ЕА. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали, и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением метил-5-циклопропил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества, 660 мг. ИЭР МС m/z=268,3 [М+Н]+.
Пример 384, стадия с:
Figure 00000748
Пример 384 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циклопропил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=527,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,60-0,75 (м, 2Н), 0,84-1,02 (м, 2Н), 2,01-2,16 (ддт, J=13,3, 8,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,93-3,02 (м, 4Н), 3,65-3,74 (м, 4Н), 5,08-5,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,62-7,74 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,92-9,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,95-11,02 (с, 1Н).
Пример 385:
Figure 00000749
Пример 385, стадия а:
Figure 00000750
Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (10,0 г, 42,6 ммоль) и морфолина (4,076 г, 46,86 ммоль) растворяли в MeCN (100 мл), и затем добавляли DBU (9,712 г, 63,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали на силикагелевой колонке, используя РЕ:ЕА = 1:1, с получением требуемого соединения в виде желто-зеленого твердого вещества (6,17 г, 60%). ИЭР МС m/z=243,2 [М+Н]+.
Пример 385, стадия b:
Figure 00000751
Раствор соединения со стадии а (6,17 г, 25,51 ммоль) и NBS (4,9 г, 27,55 ммоль) растворяли в MeCN (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 3:1, с получением этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (7,53 г, 92%). ИЭР МС m/z=320,9 [M+H]+.
Пример 385, стадия с:
Figure 00000752
К перемешанному раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (300 мг, 0,97 ммоль) и ZnEt2 (229 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,010 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в насыщенную ледяную воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали флэш-хроматографией (MeCN/H2O) с получением этил-2-этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (320 мг). ИЭР МС m/z=271,2 [M+H]+.
Пример 385, стадия d:
Figure 00000753
Пример 385 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=548,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ1,30 (3Н, т), 2,95 (2Н, т), 3,07 (4Н, м), 3,72 (4Н, дд), 5,15 (1Н, д), 7,34 (3 Н, м), 7,52 (5 Н, м), 7,68 (1Н, м), 9,07 (1Н, д), 10,96 (1Н, с).
Пример 386:
Figure 00000754
Пример 387:
Figure 00000755
Пример 387, стадия а:
Figure 00000756
Бромид циклобутилцинка (II) (7,6 мл, 3,8 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1 г, 3,1 ммоль), и Pd(PPh3)4 (361 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 16 часов, нагревая до кипения с обратным холодильником. Раствор гасили водой, концентрировали, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-2-циклобутил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (740 мг, 81%). ИЭР МС m/z=297,3 [М+Н]+.
Пример 387, стадия b:
Figure 00000757
Пример 387 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-циклобутил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=542,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,89 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 1Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,66-3,75 (м, 4Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,51 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,88-11,03 (м, 1Н).
Пример 388:
Figure 00000758
Пример 388 получали таким же способом, как пример 338, в котором 3-пиридилбороновую кислоту использовали вместо циклопропилбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=565,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,19-3,21 (м, 4Н), 3,74-3,76 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 7,45-7,57 (м, 6Н), 7,66-7,69 (м, 1Н), 8,21-8,24 (м, 1Н), 8,65-8,67 (м, 1Н), 9,06-9,77 (м, 1Н), 9,18-9,20 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 389:
Figure 00000759
Пример 389, стадия а:
Figure 00000760
Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1,0 г, 3,10 ммоль), бромида (5-фторпиридин-2-ил)цинка (II) (1488 мг, 6,20 ммоль), Pd(PPh3)4 (340 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при 65°С в течение 5 часов. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 с получением этил-2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (110 мг, 11%).
Пример 389, стадия b:
Figure 00000761
Пример 389 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=583,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32-3,34 (м, 4Н), 3,74-3,75 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,46-7,54 (м, 5Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 7,93-7,94 (м, 1Н), 8,07-8,11 (м, 1Н), 8,65-8,66 (м, 1Н), 9,17-9,18 (д, J=8,0,1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 390:
Figure 00000762
Пример 390, стадия а:
Figure 00000763
Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (700 мг, 2,18 ммоль), 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты (460 мг, 2,40 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (320 мг, 0,43 ммоль) и Cs2CO3 (1,42 г, 4,37 ммоль) перемешивали в течение 2 часов при 90°С в ДМФА (30 мл). Смесь очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА = 5:1) с получением этил-5-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (460 мг, 54%). ИЭР МС m/z=388,2 [М+Н]+.
Пример 390, стадия b:
Figure 00000764
Пример 390 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=633,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,26 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,77 (т, J=4,3 Гц, 4Н). 5.18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (м, J=18,2, 7,8 Гц, 3Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,45-8,53 (м, 1Н), 9,19-9,27 (м, 2Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 391:
Figure 00000765
Пример 392:
Figure 00000766
Пример 393:
Figure 00000767
Примеры 394 и 395:
Figure 00000768
Примеры 394 и 395, стадия а:
Figure 00000769
В пробирку добавляли этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат (516 мг, 1,70 ммоль), K2CO3 (352 мг, 2,55 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (392 мг, 0,34 ммоль). Вакуумировали и заполняли N2, и закрывали. Через шприц добавляли толуол (8 мл), этанол (8 мл) и воду (4 мл). Через шприц добавляли (Е)-2-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,432 мл, 2,036 ммоль). Нагревали пробирку до 80°С и перемешивали в течение ночи. Разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Сушили, фильтровали и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (264 мг, выход 53%) в виде маслянистого вещества.
Примеры 394 и 395, стадия b:
Figure 00000770
В высушенную в печи пробирку добавляли этил-(Е)-4-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат (264 мг, 0,894 ммоль) и ДХМ (12,8 мл). Охлаждали до -10°С. Последовательно добавляли диэтилцинк (4,5 мл, 4,47 ммоль) и дийодметан (0,721 мл, 8,94 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли диэтилцинк (4,5 мл, 4,47 ммоль) и дийодметан (0,72 мл, 8,94 ммоль) при 0°С. Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Через ~5 дней реакционную смесь гасили 10% водным раствором НСl и экстрагировали ДХМ (3х). Сушили, фильтровали и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-4-(2-(метоксиметил)циклопропил)-2-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (51 мг, выход 18%) в виде маслянистого вещества.
Примеры 394 и 395, стадия с:
Figure 00000771
Примеры 394 и 395 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-4-(2-(метоксиметил)циклопропил)-2-(трифторметил)тиазол-5 -карбоксилат превращали в соответствующий гидразид, аналогично описанию в примере 152 на стадии b, и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением с получением требуемого соединения в виде смеси транс-изомеров относительно циклопропана. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза - SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=555,1 [М+Н]+.
Пример 396:
Figure 00000772
Пример 397:
Figure 00000773
Пример 398:
Figure 00000774
Пример 399:
Figure 00000775
Пример 399, стадия а:
Figure 00000776
Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1,0 г, 3,13 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты (976 мг, 4,69 ммоль), Cs2CO3 (863 мг, 6,25 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (511 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл), затем перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 1:1, с получением этил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (211 мг, 21%). ИЭР МС m/z=323,3 [М+Н]+.
Пример 399, стадия b:
Figure 00000777
Пример 399 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=568,5 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ3,17-3,02 (м, 4Н), 3,77-3,67 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 5,16 (д, 1Н), 7,40-7,23 (м, 3Н), 7,59-7,40 (м, 5Н),7,69 (м. 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н). 9,13 (д, 1Н),10,98 (с, 1Н).
Пример 400:
Figure 00000778
Пример 400 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат превращали в соответствующий гидразид, аналогично описанию в примере 152 на стадии b, и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР МС m/z=568,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,13 (м, 4Н), 3,71 (д, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,28 (м. 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7.59-7,42 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 401:
Figure 00000779
Пример 401, стадия а:
Figure 00000780
NaH (360 мг, 0,015 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2 г, 0,013 моль) в MeCN (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С. Добавляли бромэтан (1,67 г, 0,015 моль) и перемешивали смесь в течение ночи. Раствор гасили водой, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ-МеОН) с получением смеси в виде желтого маслянистого вещества (1,25 г, 53%). ИЭР МС m/z=184,3 [М+Н]+.
Пример 401, стадия Ь:
Figure 00000781
Раствор смеси со стадии 1 (1,25 г, 6,8 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (3,1 г, 13,6 ммоль), Cs2CO3 (4,44 г, 13,6 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением этил-1-этил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества (580 мг, 34%). ИЭР МС m/z=254,3 [М+Н]+.
Пример 401, стадия с:
Figure 00000782
Пример 401 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-этил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=499,4 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,36 (м, 3Н), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 4Н), 3,61-3,74 (м, 4Н), 4,07 (м, 2Н), 5.07-5,14 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,91 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 402:
Figure 00000783
Пример 402 получали таким же способом, как пример 401, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо бромэтана. ИЭР МС m/z=529,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,17 (м, 4Н), 3,25 (с, 3Н), 3,67 (м, 6Н), 4,20 (м, 2Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 403:
Figure 00000784
Пример 403, стадия а:
Figure 00000785
Раствор 3-амино-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 6 ммоль) и H2SO4 (2 мл) в EtOH (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрировали, доводили до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора Na2CO3, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали с получением 1,09 г требуемого соединения (неочищенного) в виде оранжевого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР МС m/z=198,3 [М+Н]+.
Пример 403, стадия b:
Figure 00000786
Раствор соединения со стадии а (1,09 г, 5,5 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (2,5 г, 11 ммоль) и Cs2CO3 (3,6 г, 11 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Раствор разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили, концентрировали. Остаток очищали хроматографией насиликагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-1-изопропил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (1 г, 67%). ИЭР МС m/z=268,4 [М+Н]+.
Пример 403, стадия с:
Figure 00000787
Пример 403 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-изопропил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=513,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,41 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 3,10-3,19 (м, 4Н), 3,67 (м, 4Н), 4,43 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3Н), 7,43-7,56 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 404:
Figure 00000788
Пример 404, стадия а:
Figure 00000789
К раствору этил-3-аминофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 2,42 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (387 мг, 9,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,67 г, 7,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением этил-3-морфолинофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (310 мг, 46%). ИЭР МС m/z=276,9 [М+Н]+.
Пример 404, стадия b:
Figure 00000790
Пример 404 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=522,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,36-3,39 (м, 4Н), 3,73-3,76 (м, 4Н), 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 3Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 8,42-8,46 (м, 2Н), 9,39-9,41 (д, J=8,0, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 405:
Figure 00000791
Пример 405, стадия а:
Figure 00000792
Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385, (700 мг, 2,19 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (303 мг, 2,41 ммоль), K2CO3 (604 мг, 4,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0,219 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением желтого маслянистого вещества (571 мг, 81%). ИЭР МС m/z=322,6 [М+Н]+.
Пример 405, стадия b:
Figure 00000793
Раствор соединения со стадии а (700 мг, 2,19 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (303 мг, 2,41 ммоль), K2CO3 (604 мг, 4,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (160 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением этил-2-циклогексил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (571 мг, 81%). ИЭР МС m/z=324,6 [М+Н]+.
Пример 405, стадия с:
Figure 00000794
Пример 405 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-циклогексил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=570,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,55-1,16 (м, 5Н), 1,90-1,63 (м, 3Н), 2,04 (д, 2Н), 3,15-3,00 (м, 4Н), 3,82-3.61 (м, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,43-7,23 (м, 3Н), 7,62-7,43 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 406:
Figure 00000795
Пример 406, стадия а:
Figure 00000796
Раствор соединения со стадии а (2,0 г, 6,25 ммоль), этинилтриметилсилина (1420 мг, 12,50 ммоль), Pd(PPh3)Cl2 (439 мг, 0,62 ммоль), PPh3 (3,28 г, 12,50 ммоль) и TEA (5 мл) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к раствору добавляли CuI (2,4 г, 12,50 ммоль) и перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,25 г, 59%). ИЭР МС m/z=339,0 [М+Н]+.
Пример 406, стадия b:
Figure 00000797
Раствор соединения со стадии а (1,25 г, 3,70 ммоль), LiOH (444 мг, 18,49 ммоль) в H2O (10 мл), ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и доводили раствор до значения рН 10. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (580 мг, 66%). ИЭР МС m/z=238,9 [М+Н]+.
Пример 406, стадия с:
Figure 00000798
Пример 406 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-этинил-5-морфолинотиазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР МС m/z=512,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,17-3,20 (м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 4,91 (s, 1H), 5,14-5,16 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 9,17-9,19 (д, J=8,0, 1H), 10,97 (с, 1H).
Пример 407:
Figure 00000799
Пример 407, стадия а:
Figure 00000800
К перемешиваемому раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (400 мг, 1,25 ммоль), в толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (905 мг, 2,5 ммоль) и Pd(PPh3)4(40 мг, 0,001 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа при 110°С в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 3/1) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 77%). ИЭР МС m/z=313,2 [M+H]+.
Пример 407, стадия b:
Figure 00000801
Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,96 ммоль) добавляли к HCl (5 мл) в диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и очищали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 54%). ИЭР МС m/z=285,4 [М+Н]+.
Пример 407, стадия с:
Figure 00000802
К перемешиваемому раствору BAST (2 мл, 1,04 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли соединение со стадии b (150 мг, 0,52 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В течение этого периода добавляли дополнительное количество BAST (5 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3*100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 1/1) с получением этил-2-(1,1-дифторэтил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (160 мг, 100%). ИЭР МС m/z=307,1 [М+Н]+.
Пример 407, стадия d:
Figure 00000803
Пример 407 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1,1-дифторэтил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=552,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,24 (1Н, с), 2,12 (3Н, т), 3,20 (4Н, м), 3,74 (4Н, м), 5,15 (1Н, д), 7,32 (3Н, м), 7,50 (5Н, м), 7,67 (1Н, м), 9,20 (1Н, д), 10,98 (1Н, с).
Пример 408:
Figure 00000804
Пример 408, стадия а:
Figure 00000805
Раствор 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,46 ммоль) и H2SO4 (2 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой промывали NaHCO3, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 с получением этил-6-метоксихинолин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (450 мг, 79%). ИЭР МС m/z=231,9 [М+Н]+.
Пример 408, стадия b:
Figure 00000806
Пример 408 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-метоксихинолин-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=477,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,91 (с, 3Н), 5,26 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 4Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,85-7,86 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 8,56-8,57 (м, 1Н), 8,91-8,93 (м, 1Н), 9,52 (м, 1Н), 10,93-10,94 (с, 1Н).
Пример 409:
Figure 00000807
Пример 409, стадия а:
Figure 00000808
Раствор 6-бромхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,0 ммоль), EtOH (10 мл) и H2SO4 (2 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого продукта (420 мг, 75%), который использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z=280,2 [М+Н]+.
Пример 409, стадия b:
Figure 00000809
Раствор со стадии а (767 мг, 2,75 ммоль), трифтор(метоксиметил)бората калия (1,25 г, 8,25 ммоль), Pd(OAc)2 (123 мг, 0,55 ммоль), RuPhos (513 мг, 1,1 ммоль) и Cs2CO3 (2,68 г, 8,25 ммоль) растворяли в дегазированном СРМЕ (4,0 мл) и Н2О (1,0 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N2. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА=5:1, с получением этил-6-(метоксиметил)хинолин-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (206 мг, 30%). ИЭР МС m/z=245,5 [М+Н]+.
Пример 409, стадия с:
Figure 00000810
Пример 409 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-(метоксиметил)хинолин-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=491,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,33 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 5,28 (д, 1Н), 7,28-7.44 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, 6Н), 7,71 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 9,01-9,14 (м, 2Н), 9,54 (д, 1Н), 11,06 (с, 1Н).
Пример 410:
Figure 00000811
Пример 410 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=466,2 [M+H]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,92 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=7,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,73 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 411:
Figure 00000812
Пример 411, стадия а:
Figure 00000813
Раствор метил-4-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,97 ммоль), трифтор(2-метоксиэтил)бората калия (490 мг, 1,28 ммоль), RuPhos (734 мг, 1,58 ммоль), Pd(OAc)2 (177 мг, 0,79 ммоль) и Cs2CO3 (1,92 г, 5,91 ммоль) в СРМЕ (8 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 5 часов при 100°С в атмосфере N2. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (140 мг, 30%). ИЭР МС m/z=235,3 [М+Н]+.
Пример 411, стадия b:
Figure 00000814
Пример 411 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-(2-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=494,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,15 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 5,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,63 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,36 (с, 1Н), 8,74 (м, 1H), 8,94-9,06 (м, 1H), 10,99 (с, 1H).
Примеры 412 и 413:
Figure 00000815
Figure 00000816
Примеры 412 и 413, стадия а:
Figure 00000817
Pd(dppf)Cl2 (0,7 г, 2,15 ммоль) добавляли к этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинату (1,64 г, 6,47 ммоль), Cs2CO3 (2,7 г, 8,6 ммоль) и (Е)-3-метоксипроп-1-енилбороновой кислоте (0,5 г, 4,3 ммоль) в ДМФА (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Раствор разбавляли ЕА, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (0,53 г, 43%). ИЭР МС m/z=290,0 [М+Н]+.
Примеры 412 и 413, стадия b:
Figure 00000818
Раствор соединения со стадии а (300 мг, 1,0 ммоль) и NH2NH2.H2O (2 мл) в EtOH (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением смеси А и В в виде желтого твердого вещества (~20% олефина восстановлено в виде А) (200 мг, 70%). А ИЭР МС m/z=276,3 [М+Н]+. В ИЭР МС m/z=278,3 [М+Н]+.
Примеры 412 и 413, стадия с:
Figure 00000819
Примеры 412 и 413 получали таким же способом, как пример 152, в котором (Е)-3-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид и 3-(3-метоксипропил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолино-4-(трифторметил)бензогидразида. Пример 418 ИЭР МС m/z=535,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32 (с, 3Н), 4,11 (м, 2Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 4Н), 7,69 (м, 1Н), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,95-9,10 (м, 1Н), 9,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н). Пример 419 ИЭР МС m/z=537,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,72-1,96 (м, 2Н), 3,11-3,25 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 5,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,68 (м, 1Н), 8,27 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,88-9,10 (м, 1H), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 414:
Figure 00000820
Пример 414, стадия а:
Figure 00000821
Соединение 3-фтор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (2,0 г, 9,56 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и добавляли BocNHNH2 (2,5 г, 19,12 ммоль), а затем добавляли DIPEA (2,5 г, 19,12 ммоль) и HATU (3,8 г, 10,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь ЕА (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 65%).
Пример 414, стадия b:
Figure 00000822
Раствор трет-бутил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)пиколиноил)гидразинкарбоксилата, полученного на стадии а (400 мг, 1,24 ммоль), и 1-метокси-2-метилпропан-2-амина (191 мг, 1,8 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Добавляли воду (10 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (340 мг, 68%). ИЭР МС m/z=406,6 [М+Н]+.
Пример 414, стадия с:
Figure 00000823
Раствор соединения со стадии b (340 мг, 0,84 ммоль) и ZnBr2 (371 мг, 1,67 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли 150 мл ЕА и промывали водой (×3). Органический слой концентрировали с получением 1,65 г продукта в виде желтого маслянистого вещества.
Его очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением 200 мг 3-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-(трифторметил)пиколиногидразида. ИЭР МС m/z=306,5 [М+Н]+.
Пример 414, стадия d:
Figure 00000824
Пример 414 получали таким же способом, как пример 152, в котором 3-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолино-4-(трифторметил)бензогидразида. ИЭР МС m/z=566,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,29-1,47 (с, 6Н), 3,30-3,32 (с, 3Н), 3,43-3,53 (с, 2Н), 5,18-5,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27-7,42 (м, 3Н), 7,45-7,64 (м, 5Н), 7,66-7,77 (м, 2Н), 8,00-8,09 (с, 1Н), 8,23-8,33 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,48-9,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,96-11,11 (с, 1Н).
Пример 415:
Figure 00000825
Пример 415 получали таким же способом, как пример 414, в котором 1-(метоксиметил)циклопропан-1-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,38 (3Н, д), 2,97 (4Н, дд), 3,69 (4Н, т), 5,12 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,41 (3Н, м), 7,67 (5Н, м), 8,96 (1Н, д), 10,96(1Н, с).
Пример 416:
Figure 00000826
Пример 416 получали таким же способом, как пример 414, в котором 2-метокси-2-метилпропан-1-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=555,4 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,18 (с, 6Н), 3,09 (с, 2Н), 3,34 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,60-7,85 (м, 2Н), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 9,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Примеры 417 и 418:
Figure 00000827
Примеры 417 и 418 получали таким же способом, как пример 414, в котором (цис)-2-аминоциклобутанола гидрохлорид использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 и препаративной ВЭЖХ с получением 417 в виде желтого твердого вещества (14 мг) и 418 в виде желтого твердого вещества (14 мг). Пример 417 ИЭР МС m/z=550,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,82 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,16 (д, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 4,46 (с, 1H), 5,22 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 8,21-8,38 (м, 2Н), 9,49 (д, 1Н), 11,02 (с, 1Н). Пример 418 ИЭР МС m/z=550,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,72 (м, 1H), 1,91 (м, 1Н), 2,05-2,27 (м, 2Н), 4,20 (с, 1H), 4,46 (с, 1Н), 5,22 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,34-7,43 (м, 1H), 7,43-7,62 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н), 8,13-8,55 (м, 2Н), 9,50 (д, 1Н), 11,00 (с, 1H).
Пример 419:
Figure 00000828
Пример 419 получали таким же способом, как пример 414, в котором (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,64 (м, 1Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,51-3,54 (м, 1H), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,75-3,80 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, 1Н), 5,20-5,22 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 5Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,61-7,86 (м, 1H), 8,25 (с, 1Н), 9,51-9,54 (д, J=12,0, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 420:
Figure 00000829
Пример 420 получали таким же способом, как пример 414, в котором (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,60-1,64 (м, 1Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 1Н), 3,34-3,37 (м, 1Н), 3,52-3,55 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,74-3,79 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, 1Н), 5,20-5,22 (д, J=8,0,1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 5Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 7,61-7,86 (м, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 9,51-9,53 (д, J=8,0, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 421:
Figure 00000830
Пример 421 получали таким же способом, как пример 414, в котором фуран-2-илметанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=560,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4,66-4,68 (д, J=8,0, 1Н), 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1H), 6,40-6,42 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 3Н), 7,30-7,36 (м, 5Н), 7,43-7,70 (м, 3Н), 7,99-7,02 (м, 1H), 8,30 (с, 1Н), 9,51-9,54 (д, J=12,0, 1H), 11,01 (с, 1H).
Пример 422:
Figure 00000831
Пример 422 получали таким же способом, как пример 414, в котором (1R,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,37-1,94 (м, 5Н), 1,99-2,16 (м, 1H), 3,84-4,00 (м, 1Н), 4,06-4,18 (дт, J=7,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,94-5,03 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,16-5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,44 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,63-7,75 (ддд, J=8,3, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,03-8,12 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,18-8,25 (м, 1H), 9,43-9,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99-11,05 (с, 1Н).
Пример 423:
Figure 00000832
Пример 423 получали таким же способом, как пример 414, в котором (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,40-1,70 (м, 3Н), 1,74-1,80 (с, 1Н), 1,80-1,87 (с, 1H), 2,03-2,13 (м, 1H), 3,86-3,97 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,07-4,16 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,94-5,03 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,16-5,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 6Н), 7,63-7,76 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,04-8,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18-8,25 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,42-9,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,98-11,04 (с, 1Н).
Пример 424:
Figure 00000833
Пример 424 получали таким же способом, как пример 414, в котором 3-метилтетрагидрофуран-3-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]+. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,54 (с, 3Н), 2,08 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 3,68 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1H), 3,94 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,63 (м, 6Н), 7,69 (м, 1H), 8,10 (с, 1Н), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 9,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).
Пример 425:
Figure 00000834
Пример 425, стадия а:
Figure 00000835
(Е)-этил-2-циано-3-этоксиакрилат (1,37 г, 8,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к раствору 3-гидразинилпиридина дигидрохлорида (1,5 г, 8,2 ммоль) и NaOEt-EtOH (10,5 г, 32,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 90 минут при 0°С. Добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (8,1 мл, 32,4 ммоль) и нагревали раствор до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор концентрировали, доводили до рН=10-13 с помощью 1 М раствора NaOH, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (360 мг, 19%). ИЭР МС m/z=233,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,31 (м, 3Н), 4,27 (м, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,07 (д, J=2,6 Гц, 1H).
Пример 425, стадия b:
Figure 00000836
NaH (88 мг, 2,21 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (340 мг, 1,47 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 40 минут при 0°С. Добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (674 мг, 2,93 ммоль) и затем перемешивали раствор в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили, концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-3-морфолино-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (180 мг, 41%). ИЭР МС m/z=303,3 [М+Н]+.
Пример 425, стадия с:
Figure 00000837
Пример 425 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=548,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,25-3,34 (м, 4Н), 3,72 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,44 (м, 3Н), 7,45-7,62 (м, 6Н), 7,69 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,97 (с, 1Н), 9,03-9,17 (м, 2Н), 10,99 (с, 1H).
Пример 426:
Figure 00000838
Пример 426, стадия а:
Figure 00000839
К раствору метил-1Н-индол-7-карбоксилата (1 г, 5,71 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли NaH (274 мг, 6,86 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 45 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (946 мг, 6,86 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного метил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (680 мг, 51%). ИЭР МС m/z=233,9 [М+Н]+.
Пример 426, стадия b:
Figure 00000840
Пример 426 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=493,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,08 (с, 3Н), 3,37 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,54 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 5,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,57 (м, 9Н), 7,69 (м, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).
Пример 427:
Figure 00000841
Пример 427, стадия а:
Figure 00000842
Раствор соединения этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (750 мг, 2,34 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (530 мг, 3,51 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (188 мг, 0,23 ммоль) и Cs2CO3 (1395 мг, 4,68 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли H2O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением этил-2-(2-фторфенил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (680 мг, 87%). ИЭР МС m/z=358,5 [М+Н]+.
Пример 427, стадия b:
Figure 00000843
Пример 427 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(2-фторфенил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=582,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,21-3,23 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0, 1Н), 7,34-7,39 (м, 11Н), 7,46-7,53 (м, 1H), 8,10-8,20 (м, 1Н), 9,16-9,18 (д, J=8,0, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 428:
Figure 00000844
Пример 428 получали таким же способом, как пример 390, в котором 4-фторфенилбороновую кислоту использовали вместо 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=582,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,16-3,18 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0, 1Н), 7,34-7,38 (м, 5Н), 7,46-7,48 (м, 6Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,90-7,94 (м, 2Н),9,15-9,17 (д, J=8,0,1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 429:
Figure 00000845
Пример 429 получали таким же способом, как пример 390, в котором 4-пиридилбороновую кислоту использовали вместо 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=565,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,23-3,26 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 5,16-5,19 (д, J=12,0, 1Н), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 5Н), 7,80 (м, 1H), 7,82 (м, 2Н), 8,70-8,72 (м, 2Н), 9,20-9,30 (м, 1H), 10,99 (с, 1Н).
Пример 430:
Figure 00000846
Пример 430, стадия а:
Figure 00000847
NaH (421 мг, 0,011 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,25 г, 0,009 моль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли бромциклобутан (2,16 г, 0,016 моль) и перемешивали смесь в течение ночи при 50°С. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (600 мг, 33%). ИЭР МС m/z=210,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,24 (м, 3Н), 1,73 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,34-2,50 (м, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 4,61 (м, 1H), 5,38 (с, 2Н), 7,95 (с, 1Н).
Пример 430, стадия b:
Figure 00000848
Раствор соединения со стадии а (600 мг, 2,87 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,32 г, 5,74 ммоль), CS2CO3 (1,87 г, 5,74 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-1-циклобутил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (590 мг, 74%). ИЭР МС m/z=280,3 [М+Н]+.
Пример 430, стадия с:
Figure 00000849
Пример 430 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-циклобутил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=525,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,75 (м, 2Н), 2,28-2,37 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 3,13-3,21 (м, 4Н), 3,67 (м, 4Н), 4,79 (м, 1H), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,44-7,56 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).
Пример 431:
Figure 00000850
Пример 431 получали таким же способом, как пример 430, в котором 2-гидразинилпиридина дигидрохлорид использовали вместо 3-гидразинилпиридина дигидрохлорида. ИЭР МС m/z=548,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32-3,40 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 4Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,45-8,51 (м, 1H), 8,79 (с, 1Н), 9,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).
Пример 432:
Figure 00000851
Пример 432, стадия а:
Figure 00000852
Раствор соединения 4-йод-тетрагидро-2Н-пирана (3,18 г, 15 ммоль) добавляли к этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилату (770 мг, 5 ммоль) и Cs2CO3 в ДМФА (30 мл) и перемешивали в течение 18 часов при 60°С. Смесь гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением этил-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества. (143 мг, 12%).
Пример 432, стадия b:
Figure 00000853
Пример 432 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=484,2 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,14-2,35 (м, 5Н), 3,58 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 5,19-5,36 (м, 2Н), 6,63 (с, 1H), 7,25-7,62 (м, 8Н), 7,68 (м, 1H).
Пример 433:
Figure 00000854
Пример 433, стадия а:
Figure 00000855
Раствор этил-3-хлорхиноксалин-2-карбоксилата (500 мг, 2,12 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 450 мг (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z=287,5 [М+Н]+.
Пример 433, стадия b:
Figure 00000856
Пример 433 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинохиноксалин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=533,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,33-3,49 (м, 4Н), 3,76 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,43 (м, 3Н), 7,44-7,63 (м, 5Н), 7,63-7,77 (м, 2Н), 7,77-7,91 (м, 2Н), 7,98-8,06 (м, 1Н), 9,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).
Пример 434:
Figure 00000857
Пример 434, стадия а:
Figure 00000858
Раствор соединения 2-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты (414 мг, 2 ммоль) в МеОН (20 мл) и H2SO4 (1 мл) перемешивали в течение 2 часов при 60°С. Смесь гасили Н2О (30 мл) при 0°С и доводили рН до 8~9, экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (354 мг, 80%). ИЭР МС m/z=222,2 [М+Н]+.
Пример 435, стадия b:
Figure 00000859
Раствор соединения со стадии а (1,06 г, 3 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na2SO4, фильтровали с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (326 мг, 75%). ИЭР МС m/z=273,3 [М+Н]+.
Пример 434, стадия с:
Figure 00000860
Пример 434 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолинохинолин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=532,3 [М+Н]+. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,12-3,30 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,60-7,80 (м, 3Н), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 1Н), 9,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).
Пример 435:
Figure 00000861
Пример 435, стадия а:
Figure 00000862
6-бромхинолин-4-карбоновую кислоту (502 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилат (528 мг, 4,0 ммоль), HATU (836 мг, 2,2 ммоль), DIPEA (774 мг, 6,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (680 мг, 93%). ИЭР МС m/z=367,9 [М+Н]+.
Пример 435, стадия b:
Figure 00000863
Раствор соединения со стадии а (680 мг, 1,86 ммоль), Zn(CN)2 (432 мг, 3,72 ммоль), Pd(PPh3)4 (215 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 2 часов при 120°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением трет-бутил-2-(6-цианохинолин-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (435 мг, 75%). ИЭР МС m/z=313,0 [М+Н]+.
Пример 435, стадия с:
Figure 00000864
Пример 435 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(6-цианохинолин-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР МС m/z=472,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,26-5,29 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 3Н), 7,44-7,56 (м, 5Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 8,17-8,20 (м, 1Н), 8,28-8,31 (м, 1Н), 9,24-9,26 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 9,61-9,66 (м, 2Н), 11,06 (с, 1H).
Пример 436:
Figure 00000865
Пример 436 получали таким же способом, как пример 420, в котором транс-4-метокситетрагидрофуран-3-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=580,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,35 (3Н, с), 3,69 (2Н, м), 3,88 (2Н, м), 4,05 (1Н, дд), 4,33 (1Н, д), 5,20 (1Н, д), 7,32 (3Н, м), 7,51 (5Н, м), 7,67 (2Н, д), 7,80 (1Н, д), 8,35 (1Н, д), 9,58 (1Н, д), 11,02 (1Н, с).
Пример 437:
Figure 00000866
Пример 437, стадия а:
Figure 00000867
К перемешиваемому раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (400 мг, 1,25 ммоль), в толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (905 мг, 2,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,001 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа при 110°С в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 77%). ИЭР МС m/z=313,2 [М+Н]+.
Пример 437, стадия b:
Figure 00000868
Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,96 ммоль) добавляли к HCl (5 мл) в диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и очищали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 55%). ИЭР МС m/z=285,4 [М+Н]+.
Пример 437, стадия с:
Figure 00000869
К перемешанному раствору соединения со стадии b (200 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли MeMgCl (0,27 мл, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕА (3×60 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (ACN/Н2О=1/5) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (175 мг, 83%). ИЭР МС m/z=301,1 [М+Н]+.
Пример 437, стадия d:
Figure 00000870
Пример 437 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=456,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,48 (4Н, с), 3,02 (3Н, д), 3,67 (3Н, д), 5,12 (1Н, с), 7,32 (2Н, д), 7,49 (5Н, д), 8,35 (1 Н, д).
Пример 438:
Figure 00000871
Пример 438, стадия а:
Figure 00000872
NaH (61,5 мг, 1,54 моль) добавляли к раствору этил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (250 мг, 1,28 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (353 мг, 2,56 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (260 мг, 80%). ИЭР МС m/z = 254,3 [M+H]+.
Пример 438, стадия b:
Figure 00000873
Пример 438 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-4-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 499,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,03 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,37 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 5,09 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,43-7,58 (м, 6Н), 7,67 (м, 1Н), 8,76 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 439:
Figure 00000874
Пример 439, стадия а:
Figure 00000875
3-Азабицикло[3.1.0]гексан-6-ол (220 мг, 1,62 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли K2CO3 (289,8 мг, 2,1 ммоль). Затем добавляли CbzCl (360 мг, 2,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА = 10:1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (250 мг, 66%). ИЭР МС m/z = 234,2 [М+Н]+.
Пример 439, стадия b:
Figure 00000876
Соединение со стадии а (250 мг, 1,07 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли протонную губку (689 мг, 3,21 ммоль), а затем добавляли триметилоксония тетрафторборат (238 мг, 1,6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА = 2:1) с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (121 мг, 46%) и исходного вещества (50 мг, 0,21 ммоль). ИЭР МС m/z = 248,3 [М+Н]+.
Пример 439, стадия с:
Figure 00000877
Соединение со стадии b (121 мг, 0,49 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли Pd/C (20 мг). Смесь три раза продували H2, а затем перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением 6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексана в виде белого твердого вещества (30 мг, 55%). По ЖХМС не наблюдали сигнала продукта.
Пример 439, стадия d:
Figure 00000878
Пример 439 получали таким же способом, как пример 414, в котором 6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z = 576,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,24 (с, 3Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,61 (м, 6Н), 7,68 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Пример 440:
Figure 00000879
Пример 440, стадия а:
Figure 00000880
Раствор этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,55 г, 0,01 моль), 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (2,25 г, 0,01 моль), Cs2CO3 (6,52 г, 0,02 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (1,95 г, 65%). ИЭР МС m/z = 301,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,31 (м, 3Н), 4,14-4,40 (м, 2Н), 5,96 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,74 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,8 Гц, 1Н).
Пример 440, стадия b:
Figure 00000881
NaH (360 мг, 0,015 моль) добавляли к раствору соединения со стадии а (1,95 г, 6,5 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,645 г, 7,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (350 мг, 15%). ИЭР МС m/z = 371,2 [М+Н]+.
Пример 440, стадия с:
Figure 00000882
Пример 440 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 616,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,39 (м, 4Н), 3,67-3,85 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,45-7,62 (м, 5Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,88-8,96 (м, 1Н), 9,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).
Пример 441:
Figure 00000883
Пример 441 получали таким же способом, как пример 435, в котором 5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 6-бромхинолин-4-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z = 461,3 [М+Н+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,18-5,20 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,49-7,54 (м, 6Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 8,64-8,70 (м, 2Н), 9,01-9,11 (м, 2Н), 10,70 (с, 1Н). 5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота.
Примеры 442 и 443:
Figure 00000884
Примеры 442 и 443, стадия а:
Figure 00000885
2 М раствор триметилалюминия в гексанах (23 мл, 44,40 ммоль) добавляли к смеси N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (4,3 г, 44,40 ммоль) в ДХМ (30 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 40 минут. Добавляли раствор 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (9 г, 29,60 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 40°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно гасили 1 н. HCl и разбавляли ДХМ. Через 30 минут перемешивания слои разделяли, и органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (9 г, 95%). ИЭР МС m/z = 320,3 [М+Н]+.
Примеры 442 и 443, стадия b:
Figure 00000886
Раствор (3 М) MeMgCl (10,3 мл, 31 ммоль) в гексане по каплям добавляли к соединению со стадии а (9 г, 28,20 ммоль) в ТГФ при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Смесь разбавляли ЕА и гасили насыщенным раствором NH4Cl, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (7,2 г, 93%). ИЭР МС m/z = 275,2 [М+Н]+.
Примеры 442 и 443, стадия с:
Figure 00000887
HBr-АсОН добавляли к раствору соединения со стадии b (7,20 г, 26,3 ммоль) в АсОН (20 мл). Затем добавляли трибромид пиридиния (9,20 г, 28,9 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и фильтровали. Твердое вещество промывали АсОН и разделяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 66%). ИЭР МС m/z = 355,1 [М+Н]+.
Примеры 442 и 443, стадия d:
Figure 00000888
Раствор соединения со стадии 3 (3 г, 8,52 ммоль), NaN3 (0,61 г, 9,38 ммоль) в смеси ацетона/Н2О = 2/1 (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕА, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали до 10 мл в ЕА. Смесь напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР МС m/z = 316,1 [М+Н]+.
Примеры 442 и 443, стадия е:
Figure 00000889
TCDI (1,97 г, 11,08 ммоль) добавляли к раствору соединения (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (2,14 г, 8,52 ммоль) в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут. Смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением изотиоцианатного промежуточного соединения. Раствор соединения со стадии d в ЕА добавляли к изотиоцианату и PPh3 (2,70 г, 10,20 ммоль) в диоксане в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 90°С в течение 40 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества. (230 мг, 4%). ИЭР МС m/z = 583,4 [M+H]+.
Примеры 442 и 443, стадия f:
Figure 00000890
EDCI (260 мг, 1,37 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии е (230 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА. Смесь перемешивали в течение 5 часов при 90°С. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (70 мг, 38%). ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]+.
Примеры 442 и 443, стадия g:
Figure 00000891
Соединение со стадии f (70 мг, 0,13 ммоль) очищали препаративной хиральной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 442 (21 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества и 443 (22 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. Пример 442 ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,94 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 2Н), 8,58-8,71 (м, 1Н), 9,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н). Пример 443 ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 2,94 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 8,63 (м, 1Н), 9,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).
Примеры 444 и 445:
Figure 00000892
Примеры 444 и 445, стадия а:
Figure 00000893
Раствор этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,5 5 г, 0,01 моль), 5-фтор-2-(трифторметил)пиридина (1,65 г, 0,01 моль), Cs2CO3 (4,89 г, 0,015 моль) в ДМФА (8 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением смеси требуемых соединений в виде желтого твердого вещества (1,04 г, 35%). ИЭР МС m/z = 301,1 [М+Н]+.
Примеры 444 и 445, стадия b:
Figure 00000894
NaH (168 мг, 4,2 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (1,04 г, 3,5 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (966 мг, 4,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3).
Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением смеси требуемых соединений в виде белого твердого вещества (280 мг, 22%). ИЭР МС m/z = 371,2 [M+H]+.
Примеры 444 и 445, стадия с:
Figure 00000895
Примеры 444 и 445 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилатиэтил-5-морфолино-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. Изомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O/0,1% муравьиной кислоты). Пример 444 ИЭР МС m/z = 616,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (м, 4Н), 3,74 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,42 (м, 3Н), 7,51 (м, J 5Н), 7,65-7,74 (м, 1Н), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 9,09-9,16 (м, 2Н), 9,32 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н). Пример 445 ИЭР МС m/z = 616,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,14 (м, 4Н), 3,59 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,61 (м, 5Н), 7,64-7,73 (м, 1Н), 8,11-8,20 (м, 2Н), 8,50 (м, 1Н), 9,12-9,21 (м, 2Н), 11,01 (с, 1Н).
Примеры 446 и 447:
Figure 00000896
Примеры 446 и 447, стадия а:
Figure 00000897
NaH (1,6 г, 0,04 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,10 г, 0,02 моль) в ДМФА (25 мл) при 0°С. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (2,68 г, 0,02 моль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,81 г, 43%). ИЭР МС m/z = 209,9 [М+Н]+.
Примеры 446 и 447, стадия b:
Figure 00000898
Раствор соединения со стадии а (1,81 г, 8,66 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (6,0 г, 25,98 ммоль) и Cs2CO3 (5,64 г, 17,32 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение 4 часов при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,08 г, 45%). ИЭР МС m/z = 280,0 [М+Н]+.
Примеры 446 и 447, стадия с:
Figure 00000899
Раствор соединения со стадии b (1,08 мг, 3,87 ммоль) и NH2NH2.H2O (10 мл) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (810 мг, 79%). ИЭР МС m/z = 260,0 [М+Н]+.
Примеры 446 и 447, стадия d:
Figure 00000900
Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (753 мг, 3,0 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метантиона (1,6 г, 9,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 0°С и добавляли к полученному раствору соединение со стадии с (810 мг, 3,05 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (950 мг, 57%). ИЭР МС m/z = 559,3 [М+Н]+.
Примеры 446 и 447, стадия е:
Figure 00000901
EDCI (980 мг, 5,10 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии d (950 мг, 1,70 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (×3). Органические слои объединяли и сушили, концентрировали. Затем остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА) и препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O/0,1% муравьиной кислоты) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (500 мг, 56%). ИЭР МС m/z = 525,3 [М+Н]+.
Примеры 446 и 447, стадия f:
Figure 00000902
Соединение со стадии е (500 мг, 0,95 ммоль) разделяли хиральной ВЭЖХ с получением 446 в виде грязновато-белого твердого вещества (101 мг) и 447 в виде желтого твердого вещества (162 мг). Пример 446: ИЭР МС m/z = 525,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,35-0,39 (м, 2Н), 0,51-0,57 (м, 2Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 3,17-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,67 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 5,08-5,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,54 (м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,88-8,91 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н). Пример 447: ИЭР МС m/z=525,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,36-0,38 (м, 2Н), 0,52-0,55 (м, 2Н), 1,08-1,40 (м, 1Н), 3,17-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,68 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 5,08-5,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 5Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,88-8,91 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).
Пример 448:
Figure 00000903
Пример 448 получали таким же способом, как пример 448, в котором 2,5-дифторпиридин использовали вместо 2-бром-5-(трифторметил)пиридина. ИЭР МС m/z=566,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,31 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,52 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,06 (д, J=8,6 Гц, 1Н).
Пример 449:
Figure 00000904
Пример 449, стадия а:
Figure 00000905
Раствор этил-5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г, 3,73 ммоль), метилбороновой кислоты (448 мг, 7,46 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (545 мг, 0,746 ммоль) и Cs2CO3 (2,42 г, 7,46 ммоль) растворяли в ДМФА (5,0 мл), затем перемешивали смесь при 100°С в течение двух часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (589 мг, 77%). ИЭР МС m/z = 204,5 [М+Н]+.
Пример 449, стадия b:
Figure 00000906
Раствор соединения со стадии а (434 мг, 2,13 ммоль), ВРО (515 мг, 2,13 ммоль) и NBS (398 мг, 2,24 ммоль) растворяли в CCl4 (6 мл) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при 78°С в течение одного часа. После завершения смесь гасили водой и экстрагировали ЕА (20 мл ×2), органический слой объединяли, промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3 (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), затем сушили безводным Na2SO4 и концентрировали с получением желтого твердого вещества (415 мг, 69%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 282,3 [М+Н]+.
Пример 449, стадия с:
Figure 00000907
Смесь NaH (96 мг, 3,99 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут, затем к смеси добавляли соединение со стадии b (375 мг, 1,33 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение одного часа. После завершения смесь выливали в ледяной водный раствор ледяной уксусной кислоты и экстрагировали ЕА (25 мл ×2), органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), затем сушили безводным Na2SO4 и концентрировали с получением метил-5-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 220,5 [М+Н]+.
Пример 449, стадия d:
Figure 00000908
Пример 449 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 480,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,38 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 10,90 (с, 1Н).
Figure 00000909
Пример 450, стадия а:
Figure 00000910
Раствор этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксилата (700 мг, 2,76 ммоль), 2-[(Е)-2-этоксиэтенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (545 мг, 2,75 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (197 мг, 0,27 ммоль) и Cs2CO3 (2,7 г, 8,29 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем реакционную смесь разбавляли добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали ЕА. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого соединения (550 мг, 69%) в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 290,1 [М+Н]+.
Пример 450, стадия b:
Figure 00000911
Раствор соединения со стадии а (400 мг, 1,38 ммоль), HCl-диоксана (2 мл, 4 н.) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (388 мг, 107%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 262,0 [М+Н]+.
Пример 450, стадия с:
Figure 00000912
К раствору соединения со стадии b (380 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (6 мл) по каплям добавляли ВН3. ТГФ (2,9 мл, 2,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Органический слой очищали на силикагелевой колонке с получением 160 мг требуемого соединения в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 264,1 [М+Н]+.
Пример 450, стадия d:
Figure 00000913
Раствор соединения со стадии с (160 мг, 0,61 ммоль), NH2NH2.H2O (2 мл) в EtOH (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем реакционную смесь промывали добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 3-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)пиколиногидразида (100 мг, 66%) в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 250,0 [М+Н]+.
Пример 450, стадия е:
Figure 00000914
Пример 450 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР МС m/z = 509,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3,30 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,70 (к, J=5,8, 5,8, 5,6 Гц, 2Н), 4,69 (т, J=5,3, 5,3 Гц, 1Н), 5,21 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,63-7,79 (м, 1Н), 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,92-9,05 (м, 1Н), 9,38-9,56 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 451:
Figure 00000915
Пример 451 получали таким же способом, как пример 339, в котором (R)-1-метоксипропан-2-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]+.
Пример 452:
Figure 00000916
Пример 452 получали таким же способом, как пример 339, в котором (S)-2-метоксипропан-1-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]+.
Пример 453:
Figure 00000917
Пример 453, стадия а:
Figure 00000918
Пример 453, стадия а, получали таким же способом, как пример 345, в котором этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата.
Пример 453, стадия b:
Figure 00000919
Пример 453, стадия b, получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 553,1 [М+Н]+.
Пример 454:
Figure 00000920
Пример 454, стадия а:
Figure 00000921
В высушенной в печи круглодонной колбе 2,2,3,3,3-пентафторпропанамид (2 г, 12,27 ммоль) растворяли в ТГФ (29,9 мл) в атмосфере азота с получением окрашенного раствора. К реакционной смеси добавляли реагент Лавессона (2,98 г, 7,36 ммоль). Реакционную емкость перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этил-3-бром-2-оксопропаноат (1,92 мл, 15,33 ммоль). Колбу снова нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали водный слой EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (1,29 г, выход 38%) в виде белого твердого вещества.
Пример 454, стадия b:
Figure 00000922
Раствор этил-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (1,29 г, 4,69 ммоль) в ТГФ (10,7 мл) добавляли к LDA (2,93 мл, 5,86 ммоль) в ТГФ (32,0 мл) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 45 минут при той же температуре. К смеси по каплям добавляли раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (2,29 г, 7,03 ммоль) в ТГФ (10,7 мл) и нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3x). Органический слой объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-5-бром-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (0,894 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
Пример 454, стадия с:
Figure 00000923
Пример 454 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бром-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 606,1 [М+Н]+.
Пример 455:
Figure 00000924
Пример 455, стадия а:
Figure 00000925
К холодному (-78°С) раствору этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (0,5 г, 2,06 ммоль) в ТГФ (5,2 мл) по каплям добавляли n-BuLi (1,29 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и через шприц добавляли циклобутанон (0,15 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната. Холодную баню убирали, а реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x). Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-2-(1-гидроксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (427 мг, выход 66%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 455, стадия b:
Figure 00000926
Пример 455 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1-гидроксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]+.
Пример 456:
Figure 00000927
Пример 456 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 584,2 [М+Н]+.
Пример 457:
Figure 00000928
Пример 457 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(S)-5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 584,2 [M+H]+.
Пример 458:
Figure 00000929
Пример 458, стадия а:
Figure 00000930
Пример 458, стадия а, получали таким же способом, как пример 454, в котором 1-фторциклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 2,2,3,3,3-пентафторпропанамида с получением этил-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоксилата.
Пример 458, стадия b:
Figure 00000931
Этил-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоксилат (230 мг, 1,0 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и 1 М NaOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водный слой EtOAc 3x. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. 2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновую кислоту (197 мг, выход 98%) выделяли в виде белого твердого вещества.
Раствор 2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновой кислоты (197 мг, 0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (11,5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и обрабатывали н-бутиллитием (1,29 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 15 минут, затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли раствор брома (55 мкл, 1,08 ммоль) в гексане (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем гасили добавлением 1 н. HCl. Смесь три раза экстрагировали метиленхлоридом и сушили объединенные органические слои над сульфатом натрия, и выпаривали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали метанолом/дихлорметаном, от 0% до 10%, с получением 5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновой кислоты (219 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
Пример 458, стадия с:
Figure 00000932
В пробирке 5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновую кислоту (218 мг, 0,78 ммоль), HATU (355 мг, 0,93 ммоль) и трет-бутил-гидразинкарбоксилат (123 мг, 0,93 ммоль) растворяли в ДМФА (7,2 мл) с доступом воздуха с получением желтого раствора. К реакционной смеси одной порцией добавляли DIPEA (272 мкл, 1,56 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и загружали неочищенную реакционную смесь на слой силикагеля. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением трет-бутил-2-(5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (270 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
Пример 458, стадия d:
Figure 00000933
В высушенной в печи пробирке трет-бутил-2-(5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (270 мг, 0,69 ммоль) растворяли в морфолине (1370 мкл) с доступом воздуха с получением окрашенной суспензии. К реакционной смеси добавляли K2CO3 (189 мг, 1,37 ммоль). Перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Фильтровали и промывали ДХМ, и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-трет-бутил-2-(2-(1-фторциклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (198 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.
Пример 458, стадия е:
Figure 00000934
Раствор трет-бутил-2-(2-(1-фторциклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (198 мг, 0,49 ммоль) и хлористоводородной кислоты, 37% (1,12 мл), в EtOH (11,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь доводили до рН=7-8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3. Экстрагировали ДХМ (3×). Сушили и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали метанолом/дихлорметаном, от 0% до 10%, с получением 2-(1-этоксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбогидразида (51 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.
Пример 458, стадия f:
Figure 00000935
Пример 458 получали таким же способом, как пример 21, в котором 2-(1-этоксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% i-PrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 586,2 [М+Н]+.
Пример 459:
Figure 00000936
Пример 459, стадия а:
Figure 00000937
В высушенной в печи пробирке трет-бутил-2-(5-бром-2-(2-фторпропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (166 мг, 0,43 ммоль) растворяли в морфолине (0,87 мл) с доступом воздуха с получением желтой суспензии. К реакционной смеси добавляли K2CO3 (120 мг, 0,87 ммоль) и оставляли перемешиваться при 90°С в течение четырех часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-трет-бутил-2-(5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (180 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
Пример 459, стадия b:
Figure 00000938
В пробирке трет-бутил-2-(5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (180 мг, 0,395 ммоль) растворяли в ДХМ (0,6 мл) и ТФК (0,6 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ДХМ и насыщенном водном растворе NaHCO3 (водн.). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. 5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбогидразид (135 мг, выход 96%) использовали далее без дополнительной очистки.
Пример 459, стадия с:
Figure 00000939
Пример 459 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% i-PrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=528,2 [M-C4H9NO]+.
Пример 460:
Figure 00000940
Пример 460, стадия а, получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=596,2 [М+Н]+.
Пример 461:
Figure 00000941
Пример 461, стадия а:
Figure 00000942
В высушенную в печи пробирку загружали метил-5-бром-3-морфолинопиколинат (340 мг, 1,13 ммоль), фторид цезия (858 мг, 5,65 ммоль) и йодид меди(I) (1402 мг, 11,29 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли NMP (20 мл). К полученной смеси добавляли (дифторметил)триметилсилан (1402 мг, 11,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали ОФ-ВЭЖХ (30-95% MeCN:вода) с получением метил-5-(дифторметил)-3-морфолинопиколината (30 мг, выход 10%) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z=273,1 [М+Н]+.
Пример 461, стадия b:
Figure 00000943
Пример 461 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(дифторметил)-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=596,2 [М+Н]+.
Пример 462:
Figure 00000944
Пример 462, стадия а:
Figure 00000945
В высушенную в печи пробирку добавляли 3,5-дихлорпиридазин (100 мг, 0,67 ммоль), фенилбороновую кислоту (82 мг, 0,671 ммоль), фторид калия (97 мг, 1,68 ммоль), ацетат палладия (8 мг, 0,034 ммоль) и Q-Phos (24 мг, 0,034 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли толуол (5 мл) и воду (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (4 мл). Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc:гексаны) с получением 3-хлор-5-фенилпиридазина (110 мг, выход 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ИЭР МС m/z=191,1 [М+Н]+.
Пример 462, стадия b:
Figure 00000946
В высушенную в печи пробирку добавляли 3-хлор-5-фенилпиридазин (80 мг, 0,420 ммоль), 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (158 мг, 0,629 ммоль), трет-бутоксид калия (141 мг, 1,259 ммоль), SPhos (17 мг, 0,042 ммоль) и SPhos-палладий G3 (33 мг, 0,042 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем добавляли трет-бутанол (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-10% МеОН:ДХМ) с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (25 мг, выход 15%). ИЭР МС m/z=406,1 [М+Н]+.
Пример 463:
Figure 00000947
Пример 463, стадия а:
Figure 00000948
В высушенную в печи пробирку добавляли 3,5-дихлорпиридазин (115 мг, 0,772 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли MeCN (5 мл). По каплям добавляли морфолин (0,22 мл, 2,57 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (60-100% MeCN:вода) с получением 4-(6-хлорпиридазин-4-ил)морфолина в виде желтого маслянистого вещества (115 мг, выход 75%). ИЭР МС m/z=200,2 [М+Н]+.
Пример 463, стадия b:
Figure 00000949
В высушенную в печи пробирку добавляли 4-(6-хлорпиридазин-4-ил)морфолин (120 мг, 0,601 ммоль), 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (76 мг, 0,301 ммоль), трет-бутоксид калия (101 мг, 0,902 ммоль), SPhos-палладий G3 (12 мг, 0,015 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем добавляли трет-бутанол (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-100% МеОН:вода) с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (20 мг, выход 16%). ИЭР МС m/z=415,1 [М+Н]+.
Пример 464:
Figure 00000950
Пример 464 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-тетрагидрофуран-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1 [М+Н]+.
Пример 465:
Figure 00000951
Пример 465 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-5-амино-3-метилизотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=502,1 [М+Н]+.
Пример 466:
Figure 00000952
Пример 466 получали таким же способом, как пример 160, в котором 2-окса-5-азабицикло[4.1.0]гептан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил 5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=562,1 [М+Н]+.
Пример 467:
Figure 00000953
Пример 467 получали таким же способом, как пример 160, в котором 2-(трифторметил)морфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=618,1 [М+Н]+.
Пример 468:
Figure 00000954
Пример 468 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=598,1 [М+Н]+.
Пример 469:
Figure 00000955
Пример 469 получали таким же способом, как пример 160, в котором оксетан-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил 5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=536,1 [М+Н]+.
Пример 470:
Figure 00000956
Пример 470 получали таким же способом, как пример 160, в котором (S)-тетрагидрофуран-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1 [М+Н]+.
Пример 471:
Figure 00000957
Пример 471 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-2-аминотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=487,1 [М+Н]+.
Пример 472:
Figure 00000958
Пример 472 получали таким же способом, как пример 471, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана. ИЭР МС m/z=475,1 [М+Н]+.
Пример 473:
Figure 00000959
Пример 473 получали таким же способом, как пример 339, в котором 2-метоксиэтан-1-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=544,1 [М+Н]+.
Пример 474:
Figure 00000960
Пример 474 получали таким же способом, как пример 339, в котором (R)-тетрагидрофуран-3-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=556,1 [М+Н]+.
Пример 475:
Figure 00000961
Пример 475 получали таким же способом, как пример 339, в котором оксетан-3-илметанамин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=556,1 [М+Н]+.
Пример 476:
Figure 00000962
Пример 476, стадия а:
Figure 00000963
В пробирке объемом 8 мл растворяли 4-фтор-2-гидроксибензонитрил (150 мг, 1,094 ммоль) в ацетоне (2188 мкл). К раствору добавляли этил-2-бромацетат (121 мкл, 1,094 ммоль), затем карбонат калия (151 мг, 1,094 ммоль). Пробирку закрывали электроизоляционной лентой и нагревали до 40°С в течение 12 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли воду (2 мл) и EtOAc (2 мл). Органический слой отделяли, а водный слой промывали EtOAc (2×2 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (80:20 гексан/EtOAc). Требуемый продукт, этил-3-амино-6-фторбензофуран-2-карбоксилат, получали в виде белого твердого вещества (186 мг, выход 76%).
Пример 476, стадия b:
Figure 00000964
Пример 476 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-3-амино-6-фторбензофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1H-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=539,2 [М+Н]+.
Пример 477:
Figure 00000965
Пример 477 получали таким же способом, как пример 476, в котором 2-фтор-6-гидроксибензонитрил использовали вместо 4-фтор-2-гидроксибензонитрила. ИЭР МС m/z=539,2 [М+Н]+.
Пример 478:
Figure 00000966
Пример 478 получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-метилциклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=556,3 [М+Н]+.
Пример 479:
Figure 00000967
Пример 479, стадия а:
Figure 00000968
К продутому азотом раствору метил-метил-5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата (0,5 г, 2,012 ммоль), (Е)-2-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,068 мл, 5,03 ммоль) и фосфата калия (1,525 г, 7,04 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,470 г, 0,402 ммоль). После продувания в течение еще 2 минут смесь перемешивали при 66°С в течение 16 часов, после чего смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом 3×. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с получением метил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (310,1 мг, 1,364 ммоль, выход 67,8%) (ТСХ 30% EtOAc в гексанах, rf~0,2) в виде желтоватого маслянистого вещества.
Пример 479, стадия b:
Figure 00000969
В высушенную в печи пробирку объемом 20 мл добавляли метил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат (257 мг, 1,131 ммоль), палладий на углероде (120 мг, 0,113 ммоль) и безводный МеОН (11,308 мл). Затем колбу продували водородом, а затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, а неочищенный остаток фильтровали через слой силикагеля, используя 1:1 смесь EtOAc: гексаны в качестве элюента. Затем неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил-5-(3-метоксипропил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (195,1 мг, 0,851 ммоль, выход 75%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Пример 479, стадия с:
Figure 00000970
Пример 479 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(3-метоксипропил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=489,2 [М+Н]+.
Примеры 480, 481, 482 и 483:
Figure 00000971
Figure 00000972
Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия а:
Figure 00000973
Et2Zn (1 M в гексане) (10,4 мл, 10,4 ммоль) добавляли к РН-ЕТА-А1-770-1 (0,3 г, 1,04 ммоль) при 0°С, затем добавляли CH2I2 (5,6 г, 20,8 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) и хиральной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (0,23 г, 73%). ИЭР МС m/z=304,3 [М+Н]+.
Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия b:
Figure 00000974
Раствор соединения со стадии а (230 мг, 0,76 ммоль) и NH2NH2.H2O (2 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали флэш-препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н2О) с получением требуемой смеси соединений в виде желтого маслянистого вещества (150 мг, 68%). Смесь разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ с получением А (67 мг, 45%) и В (70 мг, 47%). А: ИЭР МС m/z=290,3 [М+Н]+. В: ИЭР МС m/z=290,3 [М+Н]+.
Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия с:
Figure 00000975
Figure 00000976
Примеры 480 и 481 (с гидразидом А со стадии b), и 482 и 483 (с гидразидом В со стадии Ь) получали таким же способом, как пример 21, в котором гидразид А и гидразид В использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Соединения 481 и 482 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Соединения 483 и 484 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Пример 480: ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,05 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н), 1,58 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,23 (с, 3Н), 3,28 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1H), 5,22 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,83-7,93 (м, 1Н), 8,83-9,04 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н). Пример 481: ИЭР МС m/z=549,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,05 (м, 1Н), 1,13-1,28 (м, 1H), 1,51-1,67 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,26-3,31 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,84-9,08 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1H). Пример 482: ИЭР МС m/z=549,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,05 (м, 1Н), 1,13-1,27 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 1H), 2,89 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,45 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,82-7,94 (м, 1H), 8,91 (м, 1H), 9,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н). Пример 483: ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,98-1,10 (м, 1H), 1,19 (м, 1H), 1,50-1,65 (м, 1H), 2,90 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,84-7,89 (м, 1Н), 8,91 (м, 1Н), 9,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).
Примеры 484, 485, 486 и 487:
Figure 00000977
Figure 00000978
Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия а:
Figure 00000979
Раствор этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (1,3 г, 5,78 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли к раствору LDA (5,8 мл, 11,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 45 минут при той же температуре. К смеси по каплям добавляли раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (5,58 г, 17,34 ммоль) в ТГФ (5 мл) и нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (×3). Органический слой объединяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (900 мг, 51%). ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]+.
Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия b:
Figure 00000980
Раствор соединения со стадии а (800 мг, 2,64 ммоль), 2-окса-5-азабицикло[4.1.0]гептана гидрохлорида (535 мг, 3,96 ммоль) и DIPEA (0,8 мл) в ДМСО (4 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь экстрагировали ЕА (25 мл × 2), объединяли органический слой и сушили безводным Na2SO4, затем концентрировали и очищали на силикагелевой колонке с получением смеси энантиомеров в идее оранжевого маслянистого вещества (443 мг, 52%). Смесь очищали хиральной препаративной ВЭЖХ с получением А (200 мг, 42%) и В (210 мг, 44%). ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]+.
Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия с:
Figure 00000981
Figure 00000982
Примеры 484 и 485 (со сложным эфиром А со стадии b), и 486 и 487 (со сложным эфиром В со стадии b) получали таким же способом, как примеры 480, 481, 482 и 483. Пример 484: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,81 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,56-3,83 (м, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 5,15 (д, 1H), 7,13-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,83 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1H). Пример 485: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,82 (с, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,57-4,02 (м, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,51 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н). Пример 486: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,73-0,92 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,67-3,82 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1H). Пример 487: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0,82 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,68-3,81 (м, 2Н), 3,89 (м, 1H), 5,15 (д, 1H), 7,14-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1Н).
Примеры 488 и 489:
Figure 00000983
Примеры 488 и 489, стадия а:
Figure 00000984
К перемешанному раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (4 г, 0,025 моль) в ДМФА (50 мл) добавляли Cs2CO3 (8,2 г, 0,025 моль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (10,5 г, 0,055 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, а затем концентрировали. Реакционную смесь фильтровали и выливали фильтрат в воду, и экстрагировали ЕА (3×150 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 44%). ИЭР МС m/z=238,2 [М+Н]+.
Примеры 488 и 489, стадия b:
Figure 00000985
К перемешанному раствору соединения со стадии 1 (2,5 г, 0,011 моль) в DMA (30 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (5,82 г, 0,025 моль) и Cs2CO3(5,5 г, 0,017 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 6 часов, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3×150 мл). Органический слой сушили над Na2SO4. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (700 мг, 21%). ИЭР МС m/z=308,4 [М+Н]+.
Примеры 488 и 489, стадия с:
Figure 00000986
К перемешиваемому раствору соединения со стадии 2 (700 мг, 3,74 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NH2NH2.H2O (4 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H2O) (MeCN/Н2О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (300 мг, 27%). ИЭР МС m/z=294,1 [М+Н]+.
Примеры 488 и 489, стадия d:
Figure 00000987
Примеры 488 и 489 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-морфолино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Примеры 488 и 489 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Пример 488: ИЭР МС m/z=553,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,12-3,23 (дд, J=6,1, 3,4 Гц, 4Н), 3,61-3,82 (м, 4Н), 5,00-5,23 (м, 3Н), 7,26-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,64-7,76 (м, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,16-8,32 (с, 1Н), 8,93-9,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,90-11,12 (с, 1Н). Пример 489: ИЭР МС m/z=553,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,10-3,26 (дд, J=6,1, 3,4 Гц, 4Н), 3,61-3,78 (м, 4Н), 5,00-5,18 (дд, J=8,8, 3,4 Гц, 3Н), 7,13-7,38 (м, 3Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 7,65-7,76 (м, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,16-8,29 (с, 1Н), 8,95-9,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,83-11,10 (с, 1Н).
Пример 490:
Figure 00000988
Пример 490 получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамид. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=610,2 [М+Н]+.
Пример 491:
Figure 00000989
Пример 491 получали таким же способом, как 430, в котором бромциклопентан использовали вместо бромциклобутана. ИЭР МС m/z=539,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 3,02-3,26 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 4,63 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 8,06 (с, 1Н), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).
Пример 492:
Figure 00000990
Пример 492 получали таким же способом, как 458, в котором МеОН использовали вместо EtOH на стадии е. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=572,2 [М+Н]+.
Пример 493:
Figure 00000991
Пример 493 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=569,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,33 (дд, J=16,7, 5,3 Гц, 1H), 2,69 (дд, J=16,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,28 (дд, J=10,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,70 (дд, J=10,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,23 (к, J=6,1, 6,1, 6,0 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).
Пример 494:
Figure 00000992
Пример 494 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((2-оксопирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=569,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,03 (дк, J=12,2, 9,6, 9,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,62 (дт, J=12,6, 6,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,30 (д, J=3,4 Гц, 2Н), 4,26 (т, J=9,3, 9,3 Гц, 1Н), 5,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,43 (м, 3Н), 7,40-7,76 (м, 7Н), 8,21 (с, 1Н), 9,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 10,98 (с, 1Н).
Пример 495:
Figure 00000993
Пример 495, стадия а:
Figure 00000994
Раствор этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (500 мг, 1,65 ммоль), LiOH (198 мг, 8,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) и H2O (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь доводили до значения рН 4 с помощью 3 н. HCl и очищали флэш-хроматографией (МеCN/H2O) с получением требуемой кислоты в виде желтого твердого вещества (410 мг, 90,3%). Полученную кислоту (410 мг, 1,49 ммоль), K2СО3 (411 мг, 2,98 ммоль), BnBr (507 мг, 2,98 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и очищали флэш-хроматографией (МеCN/H2О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (505 мг, 92,8%). Соединение не имело сигнала на ЖХМС.
Пример 495, стадия b:
Figure 00000995
Раствор соединения со стадии 1 (580 мг, 1,59 ммоль), морфолин-3-она (481 мг, 4,76 ммоль), Pd2(dba)3 (164 мг, 0,15 ммоль), Xantphos (184 мг, 0,31 ммоль), Cs2CO3 (1,03 г, 3,18 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Раствор концентрировали и очищали с помощью ТСХ с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (140 мг, 22,81%). ИЭР МС m/z=409,1 [М+Н]+.
Пример 495, стадия с:
Figure 00000996
Раствор соединения со стадии 2 (140 мг, 0,36 ммоль), Pd/C (50 мг) в МеОН (10 мл) в атмосфере H2 перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали с получением 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (70 мг, 65,69%). ИЭР МС m/z=297,2 [М+Н]+.
Пример 495, стадия d:
Figure 00000997
Раствор соединения со стадии 3 (70 мг, 0,23 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (62 мг, 0,46 ммоль), HATU (131 г, 0,34 ммоль), DIPEA (0,5 мл) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор очищали флэш-хроматографией (MeCN/H2O) с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (50 мг, 53,02%). ИЭР МС m/z=354,9 [M-t-Bu]+.
Пример 495, стадия е:
Figure 00000998
Раствор соединения со стадии 4 (50 мг, 0,12 ммоль), ТФК (2 мл) в ДХМ (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор доводили до значения рН 10 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и очищали флэш-хроматографией (MeCN/H2O) с получением 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбогидразида в виде желтого твердого вещества (25 мг, 67,56%). ИЭР МС m/z=310,5 [М+Н]+.
Пример 495, стадия f:
Figure 00000999
Пример 495 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=570,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,82-3,84 (м, 2Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,16-5,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, 3Н), 7,43-7,53 (м, 5Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 9,43-9,46 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 496:
Figure 00001000
Пример 496 получали таким же способом, как пример 430, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана. ИЭР МС m/z=513,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,65-1,84 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,40-2,48 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).
Пример 497:
Figure 00001001
Пример 497 получали таким же способом, как 458, в котором 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=598,2 [М+Н]+.
Пример 498:
Figure 00001002
Пример 498 получали таким же способом, как 458, в котором 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид и 2-метоксиэтан-1-амин использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида и морфолина, соответственно. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=586,2 [М+Н]+.
Пример 499:
Figure 00001003
Пример 499 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=570,1 [М+Н]+.
Примеры 500-518
Следующие соединения получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 430, 458 и 499.
Пример 500:
Figure 00001004
Пример 501:
Figure 00001005
Пример 502:
Figure 00001006
Пример 503:
Figure 00001007
Пример 504:
Figure 00001008
Пример 505:
Figure 00001009
PCT/US2016/043320 382 WO 2017/015449
Пример 506:
Figure 00001010
Пример 507:
Figure 00001011
Пример 508:
Figure 00001012
Пример 509:
Figure 00001013
Пример 510:
Figure 00001014
Пример 511:
Figure 00001015
Пример 512:
Figure 00001016
Пример 513:
Figure 00001017
Пример 514:
Figure 00001018
Пример 515:
Figure 00001019
Пример 516:
Figure 00001020
Пример 517:
Figure 00001021
Пример 518:
Figure 00001022
АНАЛИЗЫ
Способы анализа RSV-A
Для выращивания культуры RSV «длинного» штамма генотипа А использовали клетки НЕр-2 (первоначально полученные из опухолей, выращенных в обработанных излучением и кортизоном крыс, в раннем возрасте отсаженных от матери, которым вводили инъекцию ткани эпидермоидной карциномы гортани 56-летнего мужчины, но позже было установлено, что они неотличимы от клеток HeLa в анализе ПЦР ДНК). Колбы инокулировали RSV, а маточные растворы вируса собирали, когда цитопатический эффект (СРЕ) превышал 90%. Маточные растворы вируса в среде с 25% сахарозы быстро замораживали с помощью жидкого азота для повышения стабильности вируса. Титры маточного раствора вируса количественно измеряли с помощью инфекционной дозы в тканевой культуре 50% (TCID50), используя 8000 клеток на лунку и 3-кратные разбавления вируса в 96-луночном планшете, которые выращивали в течение 4 дней. Титры маточного раствора вируса также количественно измеряли с помощью анализа бляшкообразующих единиц, как описано в любом другом месте.
После испытания экстенсивного параметра проводили окончательный анализ следующим образом: Клетки НЕр-2 высевали во внутренние 60 лунок 96-луночного планшета в количестве 8000 клеток на лунку в объеме 50 мкл, используя среду для роста (DMEM без фенолового красного, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина, 1% заменимых аминокислот, 10% инактивированной нагреванием FBS). В лунки добавляли 2-кратные серийные разбавления контрольных и экспериментальных соединений в двух экземплярах, в общем объеме 25 мкл. Затем в лунки добавляли маточный раствор вируса с множественностью заражения (MOI) 0,1 в объеме 25 мкл, доводя общий объем каждой лунки до 100 мкл. MOI рассчитывали, используя БОЕ/мл, или TCID50 при отсутствии указанного значения. Каждый 96-луночный планшет содержал контрольный столбец из 6 лунок с клетками и вирусом, но без соединения (отрицательный контроль, максимальный CPE), колонку с клетками, но без соединения или вируса (положительный контроль, минимальный СРЕ) и колонку без клеток или вируса, или соединения (фоновый планшет/реагент контроля). В контрольные лунки с клетками, но без вируса, дополнительно вводили 25 мкл питательной среды, содержащей такое же количество сахарозы, как лунки, в которые вводили маточный раствор вируса, для соблюдения единообразия условий среды и объема. Внешние лунки планшета заполняли 125 мкл инертной среды (DMEM, 1% пенициллина/стрептомицина) для обеспечения тепловой и испарительной изоляции вокруг экспериментальных лунок. По истечении 5-дневного инкубационного периода планшеты считывали с помощью ATPlite (в каждую лунку добавляли 50 мкл), который обеспечивает количественное определение содержания АТФ (меры клеточного здоровья), присутствующего в каждой лунке. Аналитические планшеты считывали с помощью люминометра Envision. Параллельно исследовали цитотоксичность в дополнительном 96-луночном планшете, обработанном указанным образом, но с заменой 25 мкл маточного раствора вируса на 25 мкл питательной среды. Полученные данные использовали для расчета ЕС50 и СС50 каждого соединения (таблица 2). Диапазоны ЕС50 обозначены следующим образом: А<0,4 мкМ; В 0,4-0,8 мкМ; С>0,8 мкМ, и диапазоны СС50 обозначены следующим образом: А>50 мкМ; В 10-50 мкМ; С<10 мкМ.
Figure 00001023
Figure 00001024
Figure 00001025
Figure 00001026
Figure 00001027
Figure 00001028
Figure 00001029
Figure 00001030
Способы анализа RSV-B
Для выращивания культуры штамма 9320 генотипа В использовали клетки НЕр-2 (первоначально полученные из опухолей, выращенных в обработанных излучением и кортизоном крыс, в раннем возрасте отсаженных от матери, которым вводили инъекцию ткани эпидермоидной карциномы гортани 56-летнего мужчины, но позже было установлено, что они неотличимы от клеток HeLa в анализе ПЦР ДНК). Колбы инокулировали RSV-B, а маточные растворы вируса собирали, когда цитопатический эффект (СРЕ) превышал 90%. Маточные растворы вируса в среде с 25% сахарозы быстро замораживали с помощью жидкого азота для повышения стабильности вируса. Титры маточного раствора вируса количественно измеряли с помощью инфекционной дозы в тканевой культуре 50% (TCID50), используя 8000 клеток на лунку и 5-кратные разбавления вируса в 96-луночном планшете, которые выращивали в течение 4 дней. Титры маточного раствора вируса также количественно измеряли с помощью анализа бляшкообразующих единиц, как описано в любом другом месте.
Анализ проводили следующим образом: Клетки А549 (первоначально полученные из культуры эксплантата карциноматозной легочной ткани 58-летнего мужчины) высевали во внутренние 60 лунок 96-луночного планшета в количестве 3000 клеток на лунку в объеме 50 мкл, используя среду для роста А549 (среда F-12K, 1% пенициллина/стрептомицина, 1% заменимых аминокислот, 10% инактивированной нагреванием FBS). В лунки добавляли 2-кратные серийные разбавления контрольных и экспериментальных соединений в двух экземплярах, в общем объеме 25 мкл. Затем в лунки добавляли маточный раствор вируса с множественностью заражения (MOI) 0,5 в объеме 25 мкл, доводя общий объем каждой лунки до 100 мкл. MOI рассчитывали, используя БОЕ/мл, или TCID50 при отсутствии указанного значения. Каждый 96-луночный планшет содержал контрольный столбец из 6 лунок с клетками и вирусом, но без соединения (отрицательный контроль, максимальный СРЕ), колонку с клетками, но без соединения или вируса (положительный контроль, минимальный СРЕ) и колонку без клеток или вируса, или соединения (фоновый планшет/реагент контроля). В контрольные лунки с клетками, но без вируса, дополнительно вводили 25 мкл питательной среды, содержащей такое же количество сахарозы, как лунки, в которые вводили маточный раствор вируса, для соблюдения единообразия условий среды и объема. Внешние лунки планшета заполняли 125 мкл инертной среды (DMEM, 1% пенициллина/стрептомицина) для обеспечения тепловой и испарительной изоляции вокруг экспериментальных лунок. Через 6 дней после инфицирования планшеты считывали с помощью кПЦР или ATPlite (в каждую лунку добавляли 50 мкл), который обеспечивает количественное определение содержания АТФ (меры клеточного здоровья), присутствующего в каждой лунке.
Аналитические планшеты, обработанные APTlite, считывали с помощью люминометра Envision. Полученные данные использовали для расчета ЕС50 каждого соединения (таблица 3). Диапазоны ЕС50 обозначены следующим образом: А<0,4 мкМ; В 0,4-0,8 мкМ; С>0,8 мкМ.
Figure 00001031
Figure 00001032
Несмотря на то, что настоящее изобретение было конкретно представлено и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты реализации, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть сделаны различные изменения в его форме и деталях, без отступления от границ объема настоящего изобретения, предусмотренных прилагаемой формулой изобретения.

Claims (58)

1. Соединение, представленное формулой (I):
Figure 00001033
,
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1, R2 и R5 представляют собой водород;
A представляет собой 5-10-членный конденсированный или неконденсированный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R3 представляет собой фенил;
R4 представляет собой фенил или 5-10-членный конденсированный или неконденсированный гетероарил, содержащий 1-3 атома, выбранных из N, O и S, причем R4 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF3, -OCF3, -CN, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)алкила, -NH-(C1-C6)алкил-(C1-C6)алкокси, -SO2-(C1-C6)алкила, 6-8-членной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, 5-членного гетероарила, содержащего 2, 3 или 4 атома азота, C1-C8-алкила, C3-C8-циклоалкила, C1-C8-алкокси, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-,
Figure 00001034
,
Figure 00001035
,
Figure 00001036
,
Figure 00001037
,
Figure 00001038
,
Figure 00001039
,
Figure 00001040
,
Figure 00001041
,
Figure 00001042
,
Figure 00001043
,
Figure 00001044
,
Figure 00001045
,
Figure 00001046
,
Figure 00001047
,
Figure 00001048
,
Figure 00001049
и
Figure 00001050
;
n равен 0 или 1; и
R6 представляет собой фтор или хлор.
2. Соединение по п. 1, представленное формулой (Ib):
Figure 00001051
.
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где A выбран из одной из следующих структур с последующим удалением двух атомов водорода:
Figure 00001052
.
4. Соединение по п. 1, где R4 выбран из одной из следующих структур с последующим удалением одного атома водорода:
Figure 00001053
,
где каждая из групп необязательно замещена, как указано в п. 1, если это возможно.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 необязательно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
галогена, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)алкила, -NH-(C1-C6)алкил-(C1-C6)алкокси, -SO2-(C1-C6)алкила, 6-8-членной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, 5-членного гетероарила, содержащего 2, 3 или 4 атома азота, -C1-C8-алкила, -C3-C8-циклоалкила и -C1-C8-алкокси.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 необязательно замещен одним, или двумя, или тремя следующими заместителями:
CH3, CN, фтор, хлор, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
Figure 00001054
7. Соединение по п. 1, представленное формулами IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, или его фармацевтически приемлемая соль,
Figure 00001055
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n являются такими, как определено в п. 1.
8. Соединение по п. 1, представленное формулами V-1, V-2, V-3, V-4,
Figure 00001056
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и n являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение, выбранное из соединений, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
Пример Структура Пример Структура 1
Figure 00001057
 2
Figure 00001058
 3
Figure 00001059
 4
Figure 00001060
 5
Figure 00001061
 6
Figure 00001062
 7a
Figure 00001063
 7b
Figure 00001064
 8
Figure 00001065
 9
Figure 00001066
 10a
Figure 00001067
 10b
Figure 00001068
 11
Figure 00001069
 12
Figure 00001070
 13
Figure 00001071
 14
Figure 00001072
 15
Figure 00001073
 16
Figure 00001074
 17
Figure 00001075
 19
Figure 00001076
 20
Figure 00001077
 21
Figure 00001078
 22
Figure 00001079
 23
Figure 00001080
 24
Figure 00001081
 25
Figure 00001082
 26
Figure 00001083
 27
Figure 00001084
 28
Figure 00001085
 29
Figure 00001086
 30
Figure 00001087
 31
Figure 00001088
 32
Figure 00001089
 33
Figure 00001090
 34
Figure 00001091
 35
Figure 00001092
 36
Figure 00001093
 37
Figure 00001094
 38
Figure 00001095
 39
Figure 00001096
 40
Figure 00001097
 41
Figure 00001098
 42
Figure 00001099
 43
Figure 00001100
 44
Figure 00001101
 45
Figure 00001102
 46
Figure 00001103
 47
Figure 00001104
 48
Figure 00001105
 49
Figure 00001106
 50
Figure 00001107
 51
Figure 00001108
 52
Figure 00001109
 53
Figure 00001110
 54
Figure 00001111
 55
Figure 00001112
 56
Figure 00001113
 57
Figure 00001114
 58
Figure 00001115
 59
Figure 00001116
 60
Figure 00001117
 61
Figure 00001118
 62
Figure 00001119
 63
Figure 00001120
 64
Figure 00001121
 65
Figure 00001122
 66
Figure 00001123
 67
Figure 00001124
 68
Figure 00001125
 69
Figure 00001126
 70
Figure 00001127
 71
Figure 00001128
 72
Figure 00001129
 73
Figure 00001130
 74
Figure 00001131
 75
Figure 00001132
 76
Figure 00001133
 77
Figure 00001134
 80
Figure 00001135
 81
Figure 00001136
 82
Figure 00001137
 83
Figure 00001138
 84
Figure 00001139
 85
Figure 00001140
 86
Figure 00001141
 87
Figure 00001142
 88
Figure 00001143
 89
Figure 00001144
 90
Figure 00001145
 91
Figure 00001146
 92
Figure 00001147
 93
Figure 00001148
 94
Figure 00001149
 95
Figure 00001150
 96
Figure 00001151
 97
Figure 00001152
 107
Figure 00001153
 108
Figure 00001154
 109
Figure 00001155
 110
Figure 00001156
 111
Figure 00001157
 112
Figure 00001158
 113
Figure 00001159
 114
Figure 00001160
 115
Figure 00001161
 116
Figure 00001162
 117
Figure 00001163
 118
Figure 00001164
 119
Figure 00001165
 120
Figure 00001166
 121
Figure 00001167
 122
Figure 00001168
 123
Figure 00001169
 124a
Figure 00001170
 124b
Figure 00001171
 125a
Figure 00001172
 125b
Figure 00001173
 126a
Figure 00001174
 126b
Figure 00001175
 127
Figure 00001176
 128
Figure 00001177
 129
Figure 00001178
 130
Figure 00001179
 131
Figure 00001180
 132
Figure 00001181
 133
Figure 00001182
 134
Figure 00001183
 135
Figure 00001184
 136
Figure 00001185
 137
Figure 00001186
 138
Figure 00001187
 139
Figure 00001188
 140
Figure 00001189
 141
Figure 00001190
 142
Figure 00001191
 143
Figure 00001192
 144
Figure 00001193
 145
Figure 00001194
 146
Figure 00001195
 147
Figure 00001196
 148
Figure 00001197
 149
Figure 00001198
 150
Figure 00001199
 151
Figure 00001200
 152
Figure 00001201
 153
Figure 00001202
 154
Figure 00001203
 155
Figure 00001204
 156
Figure 00001205
 157
Figure 00001206
 158
Figure 00001207
 159
Figure 00001208
 160
Figure 00001209
 161
Figure 00001210
 162
Figure 00001211
 163
Figure 00001212
 164
Figure 00001213
 165
Figure 00001214
 166
Figure 00001215
 167
Figure 00001216
 168
Figure 00001217
 169
Figure 00001218
 170
Figure 00001219
 171
Figure 00001220
 172
Figure 00001221
 173
Figure 00001222
 174
Figure 00001223
 175
Figure 00001224
 176
Figure 00001225
 177
Figure 00001226
 178
Figure 00001227
 179
Figure 00001228
 180
Figure 00001229
 181
Figure 00001230
 182
Figure 00001231
 183
Figure 00001232
 184
Figure 00001233
 185
Figure 00001234
 186
Figure 00001235
 187
Figure 00001236
 195
Figure 00001237
 196
Figure 00001238
 197
Figure 00001239
 198
Figure 00001240
 199
Figure 00001241
 200
Figure 00001242
 201
Figure 00001243
 202
Figure 00001244
 204
Figure 00001245
 205
Figure 00001246
 206
Figure 00001247
 207
Figure 00001248
 208
Figure 00001249
 209
Figure 00001250
 210
Figure 00001251
 211
Figure 00001252
 212
Figure 00001253
 214
Figure 00001254
 215
Figure 00001255
 216
Figure 00001256
 217
Figure 00001257
 218
Figure 00001258
 219
Figure 00001259
 220
Figure 00001260
 221
Figure 00001261
 222
Figure 00001262
 223
Figure 00001263
 224
Figure 00001264
 225
Figure 00001265
 226
Figure 00001266
 227
Figure 00001267
 228
Figure 00001268
 229
Figure 00001269
 230
Figure 00001270
 231
Figure 00001271
 232
Figure 00001272
 233
Figure 00001273
 234
Figure 00001274
 235
Figure 00001275
 236
Figure 00001276
 237
Figure 00001277
 238
Figure 00001278
 239
Figure 00001279
 240
Figure 00001280
 241
Figure 00001281
 242
Figure 00001282
 243
Figure 00001283
 244
Figure 00001284
 245
Figure 00001285
 246
Figure 00001286
 247
Figure 00001287
 248
Figure 00001288
 249
Figure 00001289
 250
Figure 00001290
 251
Figure 00001291
 252
Figure 00001292
 253
Figure 00001293
 254
Figure 00001294
 255
Figure 00001295
 256
Figure 00001296
 257
Figure 00001297
 258
Figure 00001298
 259
Figure 00001299
 260
Figure 00001300
 261
Figure 00001301
 262
Figure 00001302
 263
Figure 00001303
 264
Figure 00001304
 265
Figure 00001305
 266
Figure 00001306
 267
Figure 00001307
 268
Figure 00001308
 269
Figure 00001309
 270
Figure 00001310
 271
Figure 00001311
 272
Figure 00001312
 273
Figure 00001313
 274
Figure 00001314
 275
Figure 00001315
 276
Figure 00001316
 277
Figure 00001317
 278
Figure 00001318
 279
Figure 00001319
 280
Figure 00001320
 281
Figure 00001321
 282
Figure 00001322
 283
Figure 00001323
 284
Figure 00001324
 285
Figure 00001325
 286
Figure 00001326
 287
Figure 00001327
 288
Figure 00001328
 289
Figure 00001329
 290
Figure 00001330
 291
Figure 00001331
 292
Figure 00001332
 293
Figure 00001333
 294
Figure 00001334
 295
Figure 00001335
 296
Figure 00001336
 297
Figure 00001337
 298
Figure 00001338
 299
Figure 00001339
 300
Figure 00001340
 301
Figure 00001341
 302
Figure 00001342
 303
Figure 00001343
 304
Figure 00001344
 305
Figure 00001345
 306
Figure 00001346
 307
Figure 00001347
 308
Figure 00001348
 309
Figure 00001349
 310
Figure 00001350
 311
Figure 00001351
 312
Figure 00001352
 313
Figure 00001353
 314
Figure 00001354
 315
Figure 00001355
 316
Figure 00001356
 317
Figure 00001357
 318
Figure 00001358
 319
Figure 00001359
 320
Figure 00001360
 321
Figure 00001361
 322
Figure 00001362
 323
Figure 00001363
 324
Figure 00001364
 325
Figure 00001365
 326
Figure 00001366
 327
Figure 00001367
 328
Figure 00001368
 329
Figure 00001369
 330
Figure 00001370
 331
Figure 00001371
 332
Figure 00001372
 333
Figure 00001373
 334
Figure 00001374
 335
Figure 00001375
 336
Figure 00001376
 337
Figure 00001377
 338
Figure 00001378
 339
Figure 00001379
 340
Figure 00001380
 341
Figure 00001381
 342
Figure 00001382
 343
Figure 00001383
 344
Figure 00001384
 345
Figure 00001385
 346
Figure 00001386
 347
Figure 00001387
 348
Figure 00001388
 349
Figure 00001389
 350
Figure 00001390
 351
Figure 00001391
 352
Figure 00001392
 353
Figure 00001393
 354
Figure 00001394
 355a
Figure 00001395
 355b
Figure 00001396
 356
Figure 00001397
 357
Figure 00001398
 358
Figure 00001399
 359
Figure 00001400
 360
Figure 00001401
 361
Figure 00001402
 362
Figure 00001403
 363
Figure 00001404
 364
Figure 00001405
 365
Figure 00001406
 366
Figure 00001407
 367
Figure 00001408
 368
Figure 00001409
 369
Figure 00001410
 370
Figure 00001411
 371
Figure 00001412
 372
Figure 00001413
 373
Figure 00001414
 374
Figure 00001415
 375
Figure 00001416
 376
Figure 00001417
 377
Figure 00001418
 378
Figure 00001419
 379
Figure 00001420
 380
Figure 00001421
 381
Figure 00001422
 382
Figure 00001423
 383
Figure 00001424
 384
Figure 00001425
 385
Figure 00001426
 386
Figure 00001427
 387
Figure 00001428
 388
Figure 00001429
 389
Figure 00001430
 390
Figure 00001431
 391
Figure 00001432
 392
Figure 00001433
 393
Figure 00001434
 394
Figure 00001435
 395
Figure 00001436
 396
Figure 00001437
 397
Figure 00001438
 398
Figure 00001439
 399
Figure 00001440
 400
Figure 00001441
 401
Figure 00001442
 402
Figure 00001443
 403
Figure 00001444
 404
Figure 00001445
 405
Figure 00001446
 406
Figure 00001447
 407
Figure 00001448
 408
Figure 00001449
 409
Figure 00001450
 410
Figure 00001451
 411
Figure 00001452
 412
Figure 00001453
 413
Figure 00001454
 414
Figure 00001455
 415
Figure 00001456
 416
Figure 00001457
 417
Figure 00001458
 418
Figure 00001459
 419
Figure 00001460
 420
Figure 00001461
 421
Figure 00001462
 422
Figure 00001463
 423
Figure 00001464
 424
Figure 00001465
 425
Figure 00001466
 426
Figure 00001467
 427
Figure 00001468
 428
Figure 00001469
 429
Figure 00001470
 430
Figure 00001471
 431
Figure 00001472
 432
Figure 00001473
 433
Figure 00001474
 434
Figure 00001475
 435
Figure 00001476
 436
Figure 00001477
 437
Figure 00001478
 438
Figure 00001479
 439
Figure 00001480
 440
Figure 00001481
 441
Figure 00001482
 442
Figure 00001483
 443
Figure 00001484
 444
Figure 00001485
 445
Figure 00001486
 446
Figure 00001487
 447
Figure 00001488
 448
Figure 00001489
 449
Figure 00001490
 450
Figure 00001491
 451
Figure 00001492
 452
Figure 00001493
 453
Figure 00001494
 454
Figure 00001495
 455
Figure 00001496
 456
Figure 00001497
 457
Figure 00001498
 458
Figure 00001499
 459
Figure 00001500
 460
Figure 00001501
 461
Figure 00001502
 462
Figure 00001503
 463
Figure 00001504
 464
Figure 00001505
 465
Figure 00001506
 466
Figure 00001507
 467
Figure 00001508
 468
Figure 00001509
 469
Figure 00001510
 470
Figure 00001511
 471
Figure 00001512
 472
Figure 00001513
 473
Figure 00001514
 474
Figure 00001515
 475
Figure 00001516
 476
Figure 00001517
 477
Figure 00001518
 478
Figure 00001519
 479
Figure 00001520
 480
Figure 00001521
 481
Figure 00001522
 482
Figure 00001523
 483
Figure 00001524
 484
Figure 00001525
 485
Figure 00001526
 486
Figure 00001527
 487
Figure 00001528
 488
Figure 00001529
 489
Figure 00001530
 490
Figure 00001531
 491
Figure 00001532
 492
Figure 00001533
 493
Figure 00001534
 494
Figure 00001535
 495
Figure 00001536
 496
Figure 00001537
 497
Figure 00001538
 498
Figure 00001539
 499
Figure 00001540
.
10. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001472
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001541
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001542
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001543
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001544
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001545
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001546
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 9, представляющее собой
Figure 00001547
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции RSV, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
19. Способ лечения или предупреждения инфекции RSV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.
20. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции RSV, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 10-17 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
21. Способ лечения или предупреждения инфекции RSV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 10-17.
RU2018105549A 2015-07-22 2016-07-21 Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv RU2738232C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195648P 2015-07-22 2015-07-22
US62/195,648 2015-07-22
US201662335227P 2016-05-12 2016-05-12
US62/335,227 2016-05-12
PCT/US2016/043320 WO2017015449A1 (en) 2015-07-22 2016-07-21 Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018105549A RU2018105549A (ru) 2019-08-22
RU2018105549A3 RU2018105549A3 (ru) 2019-10-15
RU2738232C2 true RU2738232C2 (ru) 2020-12-09

Family

ID=57834736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018105549A RU2738232C2 (ru) 2015-07-22 2016-07-21 Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv

Country Status (24)

Country Link
US (5) US9957281B2 (ru)
EP (1) EP3324977B1 (ru)
JP (1) JP7112324B2 (ru)
KR (1) KR102667914B1 (ru)
CN (1) CN108200760B (ru)
AU (1) AU2016297024B2 (ru)
CA (1) CA2992839A1 (ru)
DK (1) DK3324977T3 (ru)
ES (1) ES2928343T3 (ru)
HK (1) HK1251484A1 (ru)
HR (1) HRP20221112T1 (ru)
HU (1) HUE060259T2 (ru)
IL (1) IL257037B (ru)
LT (1) LT3324977T (ru)
MX (1) MX2018000916A (ru)
MY (1) MY197231A (ru)
NZ (1) NZ739226A (ru)
PH (1) PH12018500147A1 (ru)
PL (1) PL3324977T3 (ru)
PT (1) PT3324977T (ru)
RS (1) RS63653B1 (ru)
RU (1) RU2738232C2 (ru)
WO (1) WO2017015449A1 (ru)
ZA (2) ZA201801042B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3324977T3 (da) 2015-07-22 2022-10-17 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinderivater som rsv-inhibitorer
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
EP3582784B1 (en) * 2017-02-16 2022-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2019067864A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
WO2019094920A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
KR102634720B1 (ko) 2017-11-13 2024-02-06 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 벤조디아제핀-2-온 및 벤조아제핀-2-온 유도체의 분할 방법
US11382862B2 (en) * 2017-11-16 2022-07-12 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Gel for treating periocular and/or orbital pathologies and conditions
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
KR20210138684A (ko) * 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
US10689374B1 (en) * 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
GB201911944D0 (en) * 2019-08-20 2019-10-02 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN114761016A (zh) * 2019-10-04 2022-07-15 英安塔制药有限公司 抗病毒杂环化合物
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
GB201915273D0 (en) 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201915932D0 (en) 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
GB202010408D0 (en) * 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
GB202010409D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN111978312B (zh) * 2020-09-18 2023-05-05 黄淮学院 5-芳基-1,3,4-噻二唑/1,3,4-噁二唑-2-胺类化合物及制备方法和应用
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
GB202102602D0 (en) 2021-02-24 2021-04-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
MX2023009961A (es) 2021-02-26 2023-09-05 Enanta Pharm Inc Compuestos heterociclicos antivirales.
CN114426496A (zh) * 2022-01-13 2022-05-03 山东莱福科技发展有限公司 一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200500511A1 (ru) * 2002-09-20 2006-02-24 Эрроу Терапьютикс Лимитед Производные бензодиазепина, содержащие их продукт и фармацевтическая композиция и их применение
RU2388476C2 (ru) * 2004-03-19 2010-05-10 Арроу Терапьютикс Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая производные бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573928A5 (ru) 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
IT1087017B (it) 1977-10-18 1985-05-31 Ravizza Spa Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4835168A (en) 1985-12-16 1989-05-30 Eli Lilly And Company Thiadiazole antiviral agents
FR2641280B1 (fr) 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
AU2759692A (en) 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
GEP20001968B (en) 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
EP0636123A1 (en) 1992-03-24 1995-02-01 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 3-ureido substituted benzodiazepin-2-ones having cholecystokinin and/or gastrin antagonistic activity and their use in therapy
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
EP2062583B1 (en) 1999-04-30 2012-12-26 The Regents of the University of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
DE10153348A1 (de) 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzo(b)azepin-2-on-Verbindungen
JP2004043456A (ja) 2002-05-24 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
BR0317110A (pt) 2002-12-11 2005-10-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doenças com combinações de agonistas do receptor nicotìnico da acetilcolina alfa 7 e outros compostos
GB0312365D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB0406280D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
JP5221147B2 (ja) 2005-01-25 2013-06-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
WO2008008502A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
EP2086966B1 (en) 2006-11-17 2011-09-14 GlaxoSmithKline LLC 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8999969B2 (en) 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
CN102781943B (zh) 2009-11-05 2016-10-05 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯并二氮杂*溴结构域抑制剂
WO2011112186A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2011140296A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
AP3269A (en) 2010-07-22 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridaevirus infections
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
US8946238B2 (en) 2011-12-22 2015-02-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as antiviral agents
DE102012101659A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Salze eines Dihydrochinazolinderivats
US9488366B2 (en) 2012-03-13 2016-11-08 Canon Kabushiki Kaisha Light emission device for imaging apparatus
EP3276332A3 (en) 2012-06-14 2018-04-18 Sony Corporation Information processing apparatus, information processing method, and information processing program
EA201590023A1 (ru) 2012-06-15 2015-05-29 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые 4-замещенные производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
WO2013186334A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
CA2882088C (en) 2012-08-23 2021-11-23 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
CN104822665A (zh) 2012-09-21 2015-08-05 百时美施贵宝公司 用作Notch抑制剂的氟烷基和氟环烷基1,4-苯并二氮杂*酮化合物
JP2015534553A (ja) 2012-09-21 2015-12-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9617289B2 (en) 2012-10-16 2017-04-11 Janssen Sciences Ireland Uc RSV antiviral compounds
KR102254837B1 (ko) 2013-01-28 2021-05-24 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
EA201591610A1 (ru) 2013-03-14 2015-12-30 Курадев Фарма Прайвит Лтд. Ингибиторы кинуренинового пути
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PE20160205A1 (es) 2013-06-26 2016-05-21 Alios Biopharma Inc Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos
SG11201600977XA (en) 2013-08-21 2016-03-30 Alios Biopharma Inc Antiviral compounds
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
RU2017106742A (ru) 2014-08-05 2018-09-06 Элиос Биофарма, Инк. Комбинированная терапия для лечения парамиксовируса
CA2957868C (en) 2014-10-10 2023-02-28 Pulmocide Limited Novel 5,6-dihydro-4h-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivative
JP6694886B2 (ja) 2014-12-18 2020-05-20 プルモシデ リミテド ４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染を治療するためのその使用
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
GB201506448D0 (en) * 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
DK3324977T3 (da) 2015-07-22 2022-10-17 Enanta Pharm Inc Benzodiazepinderivater som rsv-inhibitorer
US10364468B2 (en) 2016-01-13 2019-07-30 Seven Bridges Genomics Inc. Systems and methods for analyzing circulating tumor DNA
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
WO2017136727A2 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
US10626126B2 (en) 2016-04-08 2020-04-21 Pulmocide Limited Compounds
WO2018129287A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
EP3582784B1 (en) 2017-02-16 2022-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006291A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
KR102634720B1 (ko) 2017-11-13 2024-02-06 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 벤조디아제핀-2-온 및 벤조아제핀-2-온 유도체의 분할 방법
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
CN109966244A (zh) 2017-12-27 2019-07-05 天津耀辰实业发展有限公司 一种含有乐特莫韦的药物组合物
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN114761016A (zh) 2019-10-04 2022-07-15 英安塔制药有限公司 抗病毒杂环化合物
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200500511A1 (ru) * 2002-09-20 2006-02-24 Эрроу Терапьютикс Лимитед Производные бензодиазепина, содержащие их продукт и фармацевтическая композиция и их применение
RU2388476C2 (ru) * 2004-03-19 2010-05-10 Арроу Терапьютикс Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая производные бензодиазепина и ингибитор белка слияния rsv

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL OFFEL ET AL, "Synthesis of Substituted 3-Anilino-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepine-2-ones and their Evaluation as Cholecystokinin-Ligands", ARCHIV DER PHARMAZIE, т. 339, no. 4, стр. 163 - 173. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7112324B2 (ja) 2022-08-03
WO2017015449A1 (en) 2017-01-26
US11390631B1 (en) 2022-07-19
ZA201801042B (en) 2019-09-25
KR102667914B1 (ko) 2024-05-21
US10865215B2 (en) 2020-12-15
JP2018524386A (ja) 2018-08-30
LT3324977T (lt) 2022-10-25
US20200223867A1 (en) 2020-07-16
US10570153B2 (en) 2020-02-25
MX2018000916A (es) 2018-09-05
MY197231A (en) 2023-06-06
US9957281B2 (en) 2018-05-01
IL257037B (en) 2021-09-30
RS63653B1 (sr) 2022-11-30
IL257037A (en) 2018-03-29
ES2928343T3 (es) 2022-11-17
CA2992839A1 (en) 2017-01-26
RU2018105549A (ru) 2019-08-22
EP3324977A1 (en) 2018-05-30
HK1251484A1 (zh) 2019-02-01
KR20180041142A (ko) 2018-04-23
BR112018001296A2 (pt) 2018-09-11
US11952389B2 (en) 2024-04-09
PT3324977T (pt) 2022-10-14
CN108200760B (zh) 2022-04-01
HUE060259T2 (hu) 2023-02-28
US20230087410A1 (en) 2023-03-23
AU2016297024A1 (en) 2018-02-08
RU2018105549A3 (ru) 2019-10-15
EP3324977A4 (en) 2019-02-20
US20170022221A1 (en) 2017-01-26
HRP20221112T1 (hr) 2022-11-25
US20180258102A1 (en) 2018-09-13
EP3324977B1 (en) 2022-07-13
CN108200760A (zh) 2018-06-22
PL3324977T3 (pl) 2022-11-14
ZA201904568B (en) 2021-02-24
PH12018500147A1 (en) 2018-07-23
NZ739226A (en) 2022-11-25
AU2016297024B2 (en) 2021-03-04
DK3324977T3 (da) 2022-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2738232C2 (ru) Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv
KR102645995B1 (ko) Rsv 억제제로서의 병용 약학 제제
AU2016323612B2 (en) Heteroaryl compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
KR20140103286A (ko) 인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체
CN107849053B (zh) 螺环化合物
KR20170044204A (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
CA3232128A1 (en) Pyridine derivative and use thereof
BR112018001296B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina inibidores de vsr, composições contendo os mesmos e uso dos mesmos para tratar ou prevenir uma infecção por vsr
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds