KR102254837B1 - 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논 - Google Patents

호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논 Download PDF

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Abstract

RSV 복제에 대한 저해 활성을 갖고, 이의 부가염 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)을 갖는 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논; 이들 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물 및 이들 화합물 및 조성물을 제조하는 방법.

Description

호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논{QUINOXALINONES AND DIHYDROQUINOXALINONES AS RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS ANTIVIRAL AGENTS}
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 복제에 대한 저해 활성을 갖는 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논과 관련된다. 또한, 본 발명은 이들 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논의 제조, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 그리고 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 본 화합물과 관련된다.
인간 RSV 또는 호흡기 합포체 바이러스(Respiratory Syncytial Virus)는 대형의 RNA 바이러스로, 소 RSV와 함께 파라믹소바이러스 과(Paramyxoviridae), 뉴모바이러스 아과(subfamily pneumoviridae)의 일원이다. 인간 RSV는 전 세계 모든 연령의 사람에서 광범위한 호흡기도 질병에 대한 원인이다. 이는 유아기 및 소년기 동안 하부 호흡기도 질병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상이 생애 첫해에 RSV와 접촉하고, 거의 모두는 첫 2년 이내에 접촉한다. 어린 아이들의 감염은 수년간 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 만년에는 만성 폐 질환(만성 천명, 천식)의 원인이 될 수 있다. 좀 더 나이 든 아이들 및 성인은 종종 RSV 감염시 (심한) 감기로 고통받는다. 노년기에는 민감성이 다시 증가하고, RSV가 노인들에서 많은 폐렴의 발생과 연관되어 상당한 사망율을 야기한다.
특정한 서브그룹으로부터의 바이러스 감염은 다음 겨울철에 동일한 서브그룹으로부터의 RSV 분리균의 차후 감염에 대하여 보호하지 못한다. 따라서, RSV 재-감염은 단지 2개의 서브타입 A와 B만 존재함에도 불구하고 흔한 일이다.
오늘날 단 3개의 약물만이 RSV 감염에 대하여 사용하도록 허가되어 있다. 첫 번째는 입원한 어린이에서 심한 RSV 감염에 대한 에어졸 치료를 제공하는 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린이다. 에어졸 투여 경로, 독성(최기성 위험), 비용 및 매우 가변적인 효능은 이의 사용을 제한한다. 다른 두 약물 RespiGam®(RSV-IG) 및 Synagis®(팔리비주맙)은 다클론 및 단클론 항체 면역자극제로서 예방적 방식으로 사용되도록 의도된다. 둘 다 매우 고가이고, 비경구 투여를 요한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 시도들은 모두 지금까지 실패를 겪었다. 비활성화된 백신은 질병에 대한 보호에 실패하였고, 사실상 일부 경우에는 이후의 감염 중에 질병을 증진시켰다. 약독화된 생백신은 시도되어 제한적인 성공이 있었다. 명백하게, RSV 복제에 대하여 효과적인 비-독성이고 투여하기 쉬운 약물에 대한 요구가 있다. 경구 투여할 수 있는 RSV 복제에 대한 약물을 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.
벤즈이미다졸 항바이러스제와 관련된 참고문헌은 WO2012/080446이다. 여기에서 화합물들은 항-RSV 활성을 갖는 것으로 소개된다. RSV 저해와 관련하여, 5-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 구조-활성 관계에 대한 참고문헌은 X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598이다.
항바이러스 활성을 갖는 신규 약물을 제공하는 것이 요망된다. 특히, RSV 복제 저해 활성을 갖는 신규 약물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 추가적으로, 경구용 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것이 요망된다.
전술한 하나 이상의 요망을 고려하여, 본 발명은 하나의 양태에서, 화학식 I로 나타낸 항바이러스성 퀴녹살리논 및 디하이드로퀴녹살리논 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체 또는 호변이성체 형태, 또는 이의 부가염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112015075707422-pct00001
여기에서:
X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 N 또는 N-R4이고;
Z1은 N 또는 C-R6이고;
Z2는 N 또는 C-R3이고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 -(CR7R8)n-R9이고;
R3는 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, SO2R7, C1-C6알킬, CONR7R8, COOR7, OH, CN, F, CFH2, CF2H 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10은 H, OH, CN, 할로겐, CFH2, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7 , 그리고 NR7R8 , CF3, CH3, OCH3, OCF3, 모르폴리닐 또는 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 그리고 활성 성분으로서 화학식 I에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 화학식 I에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양과 긴밀히 혼합하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 RSV 복제를 저해하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물, 바람직하게는 인간에서 RSV 감염의 치료에 사용하기 위한 전술한 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상에게 위에서와 같이 정의된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서의 바이러스 RSV 감염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 RSV 감염의 치료에서 약제의 제조를 위한, 위에서와 같이 정의된 화합물의 용도에 존재한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 위에서와 같이 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 위에서와 같이 정의된 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 I의 분자는 선행기술과는 달리, 퀴녹살리논 또는 디하이드로퀴녹살리논 부분을 갖는다. 본 발명은 광범위한 의미에서, 이들 화합물이 일반적으로 흥미로운 RSV 저해 활성을 갖는다는 타당한 인식에 기초한다.
본 발명은 특정 구현예와 관련하여, 그리고 일부 실시예를 참고하여 더욱 기술될 것이지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않고 청구범위에 의해서만 제한된다. "포함하는(comprising)"이라는 용어가 본원의 설명 및 청구범위에 사용되는 경우, 이는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 단수 명사를 언급할 때 정관사 또는 부정관사, 예를 들어 "a" 또는 "an", "the"가 사용되는 경우, 이는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 그 명사의 복수를 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 C1-C6알킬은, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등과 같이, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 라디칼을 정의한다.
C1-C6-알콕시는 그룹 또는 그룹의 일부로서 O-C1-C6알킬 라디칼을 정의하는데, 여기에서 C1- 6알킬은 독립적으로 위에 주어진 의미를 갖는다.
C3-C7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 통칭한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자, 수소 원자, 그리고 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 단환- 또는 다환의 방향족 고리를 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 그룹은 단지 어느 정도의 방향 특성을 가질 필요가 있다. 헤테로아릴 그룹의 실례가 되는 예시로는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 그룹은 비치환되거나 하나 또는 두 개의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 그룹은 단환 고리이고, 여기에서 고리는 2 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다.
본 명세서 전체에서 사용되는 정의 내에 다양한 헤테로사이클의 다른 이성질체가 존재할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 또는 2H-피롤릴일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 -(CR7R8)n은 CR7R8 서브그룹의 n 반복을 정의하는데, 여기에서 이들 서브그룹 각각은 독립적으로 정의된다. 특히, n은 1 내지 6의 정수이다.
할로겐이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 통칭이다.
본 정의에 사용되는 임의의 분자 부분 상의 라디칼의 위치는 화학적으로 안정적인 한 이러한 부분 상의 임의 위치일 수 있다는 것을 주목해야 한다.
변수의 정의에 사용되는 라디칼은 달리 표시하지 않는 한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 구성 성분에서 임의의 변수가 1 회를 초과하여 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
이하에서 사용될 때마다, "화학식 (I)의 화합물" 또는 "본 화합물"이라는 용어 또는 유사한 용어는 일반식 (I)의 화합물, 이들의 전구약물(prodrug), N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하도록 의미한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하고 입체화학적 이성질체로서 존재할 수 있다는 것이 인정될 것이다.
이상에서 사용된 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 동일한 결합 순서에 의해 결합된 동일 원자로 이루어지지만 상호교환적이지 않은 다른 3-차원 구조를 갖는, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는, 모든 가능한 화합물을 정의한다.
달리 언급되거나 표시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 순수한 형태 또는 상호 혼합된 형태 둘 다 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본원에서 언급되는 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는, 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, '입체이성질체적으로 순수한'이라는 용어는 적어도 80% 입체이성질체 과다(즉, 하나의 이성질체가 최소 90%이고 다른 가능한 이성질체가 최대 10%)에서 100%까지의 입체이성질체적 과량(즉, 하나의 이성질체가 100%이고 다른 이성질체 없음)를 갖는 화합물 또는 중간체, 보다 구체적으로는 90%에서 100%까지의 입체이성질체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 보다 더 구체적으로는 94%에서 100%까지의 입체이성질체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 그리고 가장 구체적으로는 97%에서 100%까지의 입체이성질체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체와 관련된다. '거울상 이성질체적으로 순수한' 및 '부분입체 이성질체적으로 순수한'이라는 용어는 유사한 방식으로, 그러나 각각 문제의 혼합물의 거울상 이성질체적 과량, 부분입체 이성질체적 과량을 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 해당기술 분야에 알려진 공정의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 이들의 부분입체 이성질체 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 선택적 결정화하는 것에 의해 서로 분리될 수 있다. 이의 예시로는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 대안으로서, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용함으로써 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 입체화학적으로 순수한 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 채용할 것이다.
화학식 (I)의 부분입체 이성질체의 라세미 화합물은 통상적인 방법에 의해 분리 수득될 수 있다. 유리하게 채용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법으로는, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피가 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이들의 전구약물, N-옥사이드, 염, 용매화물, 4급 아민 또는 금속 복합체 및 이의 제조에 사용되는 중간체의 일부에서는 절대 입체화학적 배치가 실험상 결정되지 않는다. 당업자는, 예를 들어 X-선 회절과 같은 해당기술 분야에서 알려진 방법을 사용하여 이러한 화합물의 절대 배치를 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 화합물에 존재하는 모든 원자의 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 제한되지 않는 일반적인 예시로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료적 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용 가능한 산 및 염기의 염도, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용 가능하건 아니건 모든 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
위에 언급된 약제학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비-독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하도록 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 할라이드화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사한 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 젖산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산). 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 주석산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 유사한 산과 같은 유기산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기 처리에 의해 이들의 비-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토류-금속의 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
위에서 사용되는 부가 염이라는 용어는 또한 화학식 (I)의 화합물뿐 아니라 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이다.
위에서 사용되는 "4급 아민"이라는 용어는 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와, 예를 들어 선택적으로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드와 같은 적절한 4급화 시약 사이의 반응에 의해, 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 4급 암모늄염을 정의한다. 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트와 같이, 양호한 이탈기와의 다른 반응물도 사용될 수 있다. 4급 아민은 양으로 하전된 질소를 갖는다.
약제학적으로 허용 가능한 반대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택된 반대이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 몇 개의 질소 원자가 소위 말하는 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하도록 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 금속 결합, 킬레이트화, 복합체형성 특성을 가질 수 있고, 따라서 금속 복합체 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 이와 같은 금속화된 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 비록 명백하게 위의 화학식에 표시되지는 않았다 하더라도, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물이 화학식 I의 위에서 언급된 좌- 및 우-측 부분과 관련하여, 매우 다양한 변형을 제시하는 것이 인정될 것이다.
본 발명의 전체 범위로부터 벗어나지 않고, 몇 가지 구현예가 아래에서 더욱 구체적으로 논의된다.
본 발명은 화학식 I을 만족하는 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체 또는 호변이성체 형태, 또는 이의 부가염 또는 용매화물과 관련된다:
[화학식 I]
Figure 112015075707422-pct00002
여기에서:
X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 N 또는 N-R4이고;
Z1은 N 또는 C-R6이고;
Z2는 N 또는 C-R3이고;
R1은 H, 할로겐, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 -(CR7R8)n-R9이고;
R3는 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, CF3 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, SO2R7, C1-C6알킬, CONR7R8, COOR7 , OH, CN, F, CFH2, CF2H 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10은 H, OH, CN, 할로겐, CFH2, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7 , 그리고 NR7R8 , CF3, CH3, OCH3, OCF3, 모르폴리닐 또는 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예는 R1이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화합물의 하나의 서브그룹은 R2가 하나 이상의 할로겐 또는 SO2R7로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
화합물의 다른 서브그룹은 R2가 -(CR7R8)n-R9이고, 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 CH3로부터 선택되고, n은 3 또는 4의 정수이고, 그리고 R9는 할로겐, CF3 또는 SO2R7로, 여기에서 R7은 CH3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 서브그룹은 R6이 H, 할로겐 및 각각 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, R10은 할로겐, 그리고 NR7R8 , CF3, 모르폴리닐 또는 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C3알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, R6이 각각 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또 다른 서브그룹에서, R2는 하나 이상의 F 또는 SO2-Me로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
본 발명에 따른 화합물의 추가적인 서브그룹에서, R3는 수소 또는 할로겐이고, R4는 사이클로프로필 또는 H이다.
바람직한 서브그룹에서, 위에 나타낸 한정들의 하나 이상이 조합된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은:
R1이 할로겐이고;
R2가 하나 이상의 할로겐 또는 SO2R7로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고,
R2가 -(CR7R8)n-R9이고, 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 CH3로부터 선택되고, n은 3 또는 4의 정수이고, R9는 할로겐, CF3 또는 SO2R7로, 여기에서 R7은 CH3이고;
R2가 -(CR7R8)n-R9이고, 여기에서 R7 및 R8은 수소이고, n은 4의 정수이고, R9가 플루오로 또는 CF3이고;
R2가 -(CR7R8)n-R9이고, 여기에서 R7 및 R8은 수소이고, n은 4의 정수이고, R9가 SO2R7로, 여기에서 R7 is CH3이고;
R3가 수소 또는 할로겐. 더욱 바람직하게는 수소 또는 F이고;
R4가 사이클로프로필 또는 H이고;
R6가 H, 할로겐, 그리고 각각 하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체 또는 호변이성체 형태, 또는 이의 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015075707422-pct00003
여기에서:
X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는
Figure 112015075707422-pct00004
이 이중결합을 나타낼 때 N, 또는
Figure 112015075707422-pct00005
이 단일결합을 나타낼 때 N-R4이고;
Z1은 N 또는 C-R6이고;
Z2는 N 또는 C-R3이고;
R1은 할로겐이고;
R2는 -(CR7R8)n-R9이고, 여기에서 n은 3 또는 4의 정수이고;
R3는 H 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C7사이클로알킬이고;
R6는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 또는 2개의 치환기 R10으로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R9는 H, 할로겐, SO2R7 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10은 H, CF3, COOR7 , 그리고 NR7R8 또는 모르폴리닐을 포함하는 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고,
아릴은 페닐이고;
헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 유기화학 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 변경 및 유도를 사용하여, 아래 기술하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 표준 참고서에 개시된 방법과 같은 해당기술 분야에 알려진 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법에는 아래 기술되는 방법이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
임의의 다음 합성 순서 중, 임의의 관련된 분자에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 본원에 참조로 포함되는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아래에 논의되는 반응 계획에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서 치환기는 위에서와 같이 정의된다. 산물의 분리 및 정제는 당업자에게 알려진 표준 공정에 의해 달성된다.
일반적인 합성 계획
화학식 I의 화합물은 유기화학 분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 변경 및 유도를 사용하여, 아래 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 출발물질은 상업적으로 입수 가능하거나, 표준 참고서에 개시된 방법과 같은 해당기술 분야에 알려진 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법에는 아래 기술되는 방법이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
임의의 다음 합성 순서 중, 임의의 관련된 분자에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 본원에 참조로 포함되는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아래에 논의되는 반응 계획에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서 치환기는 위에서와 같이 정의된다. 산물의 분리 및 정제는 당업자에게 알려진 표준 공정에 의해 달성된다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법을 보여주는데, 여기에서 R1 내지 R4, X 및 Y는 위에서와 같이 정의된다.
반응식 1을 참고하면, 화학식 I의 화합물은, DMF 또는 THF과 같은 적절한 용매에서 아자디이소프로필디카복실레이트와 트리페닐포스핀을 사용하는 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)과 같은 해당기술 분야에 알려진 방법으로, 2-하이드록시메틸렌 이미다조피리딘 II-a를 퀴녹살리논 또는 디하이드로퀴녹살리논 III과 커플링시키는 것에 의해 합성될 수 있다. 대안으로서, 화학식 I의 화합물은, DMF 또는 THF과 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 중, 할라이드, 바람직하게는 염소 II-b, 또는 메실레이트 II-c와 같은 설포네이트인, Z의 이동에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112015075707422-pct00006
화합물 II-b 및 II-c의 제조
알코올 II-a를 티오닐 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸 중간체 II-b를 제공한다. 대안으로서, 알코올 II-a는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 트리에틸 아민 또는 디이소프로필에틸 아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 중간체 II-c로 변환될 수 있다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure 112015075707422-pct00007
화합물 II-a의 제조
화학식 II-a의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 반응식 3(여기에서 R1, R2, X는 위에서와 같이 정의됨)에 의해 나타낸 일반적인 공정에 의해 제조될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 아래 반응식 3을 참고하면, 할로헤테로아릴 IV (여기에서 W는 할라이드, 바람직하게는 불소)를 실온 내지 100℃ 범위의 반응 온도에서 에탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에 화학식 V의 1급 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 얻는다. 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서 Pd/C와 같은 좋은 전례가 있는 조건 또는 다른 촉매를 사용하여 니트로기를 수소화함으로써 화학식 VII의 디아민을 생성할 수 있다. 대안으로서, 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에서 Pd/C와 같은 좋은 전례가 있는 조건 또는 다른 촉매를 사용하여 화합물 VIII의 니트로기를 수소화함으로써 화학식 IX의 디아민을 생성하고, 이는 대략 실온에서 염화메틸렌, DMF 또는 THF와 같은 용매 중에 NaBH(OAc)3 또는 Na(CN)BH3와 같은 적절한 환원제의 존재 하에서 화학식 X의 알데하이드로 처리되어 화학식 VII의 화합물을 생성할 수 있다. 환류와 같은 상승된 온도에서 염산 수용액과 같은 강산성 조건 하에 디아민 VII를 글리콜산 또는 XIII와 같은 에스테르로 처리하여 화학식 II-a의 알코올을 얻음으로써 이미다졸 고리가 형성될 수 있다. 대안으로서, 디아민 VII은 메탄올과 같은 적절한 용매에서 아세트산의 존재 하에 화학식 XII의 디알콕시아세테이트와 축합하여 아세탈 II-e를 생성할 수 있다. 화합물 II-e의 아세탈은 염산과 같은 산으로 제거되어 화학식 II-f의 알데하이드를 생성할 수 있다. 생성된 화학식 II-f의 알데하이드는 에탄올 또는 THF와 같은 적절한 용매 중에 NaBH4 또는 LiAlH4와 같은 적절한 환원제를 사용하여 알코올로 환원시켜 화학식 II-a의 원하는 알코올을 생성할 수 있다. 또한, 디아민 VII은 마이크로파 가열을 하거나 또는 하지 않으면서 상승된 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에 화학식 XI의 디알킬옥살레이트로 환화되어 화학식 II-d의 이미다졸을 생산할 수 있다. 대안으로서, 화학식 II-d의 화합물은 디아민 VII로부터 출발하는 2 단계 합성으로 제조될 수 있다. 첫 번째로, 디아민 VII은 25 내지 50℃ 사이 범위의 온도에서 산성 매질, 바람직하게는 아세트산 중에 알킬 트리할로아세트이미데이트, 바람직하게는 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트와 반응하여 화학식 II-g의 화합물을 생성할 수 있다. 두 번째로, 메탄올과 같은 적절한 용매에서 화학식 II-g의 화합물과 금속카보네이트, 바람직하게는 탄산나트륨의 반응은 화학식 II-d의 화합물을 유도한다. 화합물 II-d는 이어서 에탄올 또는 THF 와 같은 적절한 용매에서 NaBH4 또는 LiAlH4와 같은 적절한 환원제를 사용하여 원하는 화학식 II-a의 알코올로 환원될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015075707422-pct00008
타입 II-a의 화합물의 제조를 위한 다른 경로는 반응식 4에 도시된다. 디아민 IX는 먼저 환류와 같은 상승된 온도에서 염산 수용액과 같은 강산 조건 하에 알킬 글리콜산 또는 XIII와 같은 에스테르와 결합하여 화학식 XIV의 알코올을 생성할 수 있다. 이 알코올은 PG에 의해 보호될 수 있는데, 여기에서 PG는 트리틸과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 보호기이고, 이는 결과적으로 화합물 XV를 생성한다. 이러한 타입의 반응을 위한 적절한 용매는 디클로로메탄일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 화합물 XV를 화합물 XVI로 처리하여(여기에서, LG는 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 설포네이트와 같은 이탈기임) 화합물 II-h를 생성한다. 화합물 II-a를 수득하기 위한 화합물 II-h에서 PG의 제거는, 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중에서 염산과 같은 산의 존재 하에 행하여질 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
[반응식 4]
Figure 112015075707422-pct00009
퀴녹살리논 및 피리도피라지논의 합성은 반응식 5에 나타낸다. 화합물 III은 반응식 5에 도시된 공정을 사용하여 합성될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 화학식 XXII의 니트로아민 화합물은 메탄올과 같은 적절한 용매에서 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재 하에 수소를 사용하여 촉매적 방식으로, 또는 진한 염산의 존재 하에서 염화암모늄 또는 염화주석의 존재 하에 철을 사용하여 화학량론적 방식으로, 화학식 XXIII의 비스-아미노 화합물로 환원될 수 있다. 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 비등 용매 중에서, 생성된 화학식 XXIII의 디아민 화합물과 화학식 XXIV의 알킬 2-옥소아세테이트 화합물의 축합은 화학식 III의 퀴녹살리논 및 피리도피라지논 화합물을 생성한다,
[반응식 5]
Figure 112015075707422-pct00010
디하이드로피리도피라지논의 합성은 반응식 6에 나타낸다. 에탄올 또는 부탄올과 같은 적절한 용매 중 화학식 XVII의 에스테르 화합물의 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 염소인 W를 화학식 XVII의 아민 화합물로 대체하여 화학식 XIX의 화합물을 생성한다. 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 중간체 할로니트로 화합물(여기에서, X는 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 알콕시기, 바람직하게는 메톡시임)과 축합하여 화합물 XXI를 생성한다. 니트로기의 환원은 진한 염산의 존재 하에서 염화암모늄 또는 염화주석의 존재 하에 철을 사용하여 화학량론적 방식으로 이루어져 화학식 III의 환화된 화합물을 생성한다.
[반응식 6]
Figure 112015075707422-pct00011
화학식 XXIV 의 화합물의 제조
본 발명에서 사용되는 출발물질 XXII는 상업적으로 입수 가능하거나, Reissert 합성 또는 Fischer 합성과 같은 해당분야에 알려진 방법에 의해 합성될 수 있지만, 이들 방법만으로 제한되지 않으며, DMF 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 이러한 인돌과 R2-LG(여기에서, LG는 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 설포네이트와 같은 이탈기임)가 반응하여 화학식 XXIII의 화합물을 생성한다(반응식 7). 화학식 XXIII의 화합물의 알킬 에스테르의 화학식 XXIV의 화합물의 알콜로의 전환은 THF, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 금속 수소화물로 실시될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112015075707422-pct00012
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형으로 전환시키기 위한 해당분야에 알려진 공정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 화학식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 일반적으로 실시될 수 있다. 적절한 무기 산화물에는, 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고; 적절한 유기 과산화물로는, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t.부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어 물, 저급 알콜, 예를 들어 에탄올 등, 하이드로카본, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 화학량론적으로 순수한 이성질체 형태는 해당분야에 알려진 공정의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성질체는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
위에 기술된 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 해당분야에 알려진 분리 공정에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 각각의 적절한 키랄 산, 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 이어서, 예를 들어 선택적 또는 분획 결정화에 의해 분리될 수 있고, 알칼리 또는 산에 의해 이로부터 거울상 이성질체가 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 화학량론적으로 순수한 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 화학량론적으로 순수한 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 채용할 것이다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹의 화합물의 치료적으로 유효한 양 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다. 이와 관련하여 치료적으로 유효한 양은 감염된 대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에서 바이러스 감염, 및 특히 RSV 바이러스 감염에 대하여 예방적으로 작용하거나, 이를 안정화 또는 감소시키기에 충분한 양이다. 다른 추가적인 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체를, 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 긴밀히 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 명시된 약제학적 조성물을 제조하는 방법과 관련된다.
따라서, 본 발명 또는 이의 임의 구현예의 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 전신적으로 투여되는 약물을 위해 보통 채용되는 모든 조성물이 적절한 조성물로서 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물, 선택적으로 부가염 형태 또는 금속 복합체가 약제학적으로 허용 가능한 담체와 긴밀한 혼합으로 조합되는데, 담체는 투여를 위해 원하는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 선택할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구용 제형으로 제조하는 데 있어서, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 통상적인 약제학적 매질은 현탁제, 시럽제, 엘릭서, 유제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에; 또는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에 채용될 수 있다. 투여시 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 제형에 해당하는데, 이 경우 고형의 약제학적 담체가 당연히 채용된다. 비경구용 조성물에서는, 예를 들어 용해성을 보조하기 위한 다른 성분이 포함된다 하더라도, 담체는 보통 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼액을 포함하는 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 채용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 선택적으로 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를, 선택적으로 소량의 임의 성질의 적절한 첨가제와 조합하여 포함하는데, 여기서 첨가제는 피부에 중요한 유해 효과를 도입하지 않는 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 방식을 통한 투여를 위해 해당분야에서 채용되는 제형 및 방법으로 구강 흡입 또는 통기(insufflation)를 통해 투여될 수도 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있는데, 액제가 바람직하다. 구강 흡입 또는 통기를 통한 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 어떠한 시스템이라도 본 화합물의 투여에 적절하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 구강을 통한 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적당한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무화 또는 에어졸화된 용량으로 액제의 흡입을 통해 투여된다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 위에 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 제형은, 각각의 단위가 원하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 필요한 약제학적 담체와 함께 포함하는, 단일 투여량으로서 적절한, 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 이러한 단위 제형의 예시는 정제(표면에 새김이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 좌제, 분말 소포(packet), 웨이퍼, 주사 가능한 액제 또는 현탁제 등, 그리고 분리된 이들의 복합체이다.
화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 특성을 나타낸다. 본 화합물 및 본 발명의 방법을 사용하여 치료 가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스에 의해, 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 합포체 바이러스(RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 더욱이 본 발명의 화합물 중 다수는 RSV의 변이종에 대해서 활성이다. 추가로, 본 발명의 화합물 중 다수는 유리한 약물동력학적 프로파일을 보이고, 허용 가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하면서, 신속 개시 부족 및 조직 잔류와 같은 불리한 현상이 없는, 생체이용률 면에서 매력적인 성질을 갖는다.
본 화합물의 RSV에 대한 생체외 항바이러스 활성은 본 명세서의 실시예 부분에 기술된 테스트에서 시험되고, 또한 바이러스 수율 감소 분석에서 입증될 수 있다. 본 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스 활성은 Wyde et al.(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기술된 코튼 래트(cotton rats)를 사용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
항바이러스 특성, 특히 항-RSV 특성으로 인해, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의 구현예, 이들의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4급 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 겪는 개인의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 합포체 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의 구현예는 의약으로서 사용될 수 있다. 의약 또는 치료 방법으로서의 상기 용도는, 바이러스 감염된 대상 또는 바이러스에 감염되기 쉬운 대상으로, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 증상에 대항하기에 유효한 양의 전신적 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서, 본 화합물 또는 이의 임의 구현예의 용도와 관련된다.
본 발명은 또한 바이러스에 의해 감염되거나, 바이러스, 특히 RSV에 의한 감염 위험이 있는 온혈 동물을 치료하는 방법과 관련되는데, 상기 방법은 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 임의 서브그룹의 화합물의 항-바이러스에 유효한 양의 투여를 포함한다.
일반적으로, 항바이러스에 유효한 1일 용량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중일 것으로 예상된다. 요구되는 용량을 하루에 2, 3, 4 또는 이보다 많은 서브-용량으로서 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-용량은 단위 제형당, 예를 들어 1 내지 1000 mg, 그리고 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 심한 정도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 일반적인 신체적 상태뿐 아니라 개인이 섭취할 수 있는 다른 약제에 의존한다. 또한, 상기 유효한 1일 양이 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 위에 언급된 유효한 1일 양의 범위는 단지 지침일 뿐이다.
또한, 다른 항바이러스제 및 화학식 (I)의 화합물의 조합이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에 동시, 개별 또는 연속적 사용을 위한 조합 제제로서, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스제를 포함하는 제품과 관련된다. 다른 약물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다.
본 발명은 다음의 비-제한적인 실시예를 참고하여 이하에서 설명될 것이다.
실험부
중간체의 합성
에틸 1- 사이클로프로필 -1,2- 디하이드로피리도[4,3- b ]피라진 -3(4 H )-온 4의 합성
Figure 112015075707422-pct00013
단계 1: 에틸 2-(사이클로프로필아미노)아세테이트 2의 합성
에탄올(1500 mL) 중 상업적으로 입수 가능한 사이클로프로필 아민(348.6 g, 6736.5 mmol, 4.5 eq.)을 0 ℃에서 교반하였다. 에틸브로모아세테이트 1(250 g, 1497 mmol, 1 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 20 ℃까지 가온되도록 하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 하에서 농축하였다. 170 g의 표제 중간체 2를 분리하였다(수율: 79%).
단계 2: 에틸 2-(사이클로프로필(3-니트로피리딘-4-일)아미노)아세테이트 3의 합성
톨루엔(800 mL) 중 상업적으로 입수 가능한 4-클로로-3-니트로피리딘(80 g, 504.6 mmol, 1 eq.), 에틸 2-(사이클로프로필아미노)아세테이트 2(75.9 g, 529.8 mmol, 1.05 eq.) 및 탄산세슘(197.3 g, 605.5 mmol, 1.2 eq.)을 12 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용출액: 석유에테르:에틸아세테이트=1:1). 50 g의 표제 중간체 3을 수득하였다. (수율: 37.4%).
단계 3: 에틸 1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-3(4H)-온 4의 합성
THF(500 mL), 메탄올(500 mL) 및 물(500 mL) 중 중간체 3(50 g, 188.5 mmol, 1 eq.), 철(42.1 g, 754 mmol, 4 eq.) 및 염화암모늄(40.3 g, 754 mmol, 4 eq.)의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 포화된 수성 NaHCO3를 pH=9까지 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2000 mL x 5)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하여 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 25.5 g의 표제 중간체 4를 수득하였다. (수율: 71.5%)
7- 플루오로퀴녹살린 -2(1 H )-온 6 및 6- 플루오로퀴녹살린 -2(1 H )-온 7의 합성
Figure 112015075707422-pct00014
단계 1: 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 5의 합성
메탄올(1000 mL) 중 상업적으로 입수 가능한 4-플루오로-2-니트로아닐린(50 g, 320 mmol)을 20 ℃(1 기압)에서 촉매로 50 % Pd/C(10 g)를 사용하여 24 시간 동안 수소화하였다. H2(3 eq.)의 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 49 g의 표제 중간체 5를 흑색 분말로서 수득하였다(수율 순도 80%).
단계 2: 7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 6 및 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 7의 합성
에탄올(500 mL) 중 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 5(49 g, 320 mmol)의 용액을 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 에틸 2-옥소아세테이트(24.48 g, 240 mmol)를 첨가하고 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄(500 mL)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하였다. 고형물을 테트라하이드로푸란(300 mL x 2)으로 세척하고 메탄올(300 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(100 mL)로 세척하였다. 5.8 g의 중간체 6 및 7의 혼합물(50/50)을 갈색 분말로서 수득하였다(수율 11.24 %).
피리도[3,4- b ]피라진 -3(4 H )-온 9 및 피리도[4,3- b ]피라진 -2(1 H )-온 10의 합성
Figure 112015075707422-pct00015
단계 1: 피리딘-3,4-디아민 8의 합성
메틴올(500 mL) 및 THF(500 mL)의 혼합액 중 상업적으로 입수 가능한 3-니트로피리딘-4-아민(50 g, 395 mmol)을 10 ℃(1 기압)에서 촉매로 10 % Pd/C(5 g)를 사용하여 24 시간 동안 수소화하였다. H2(3 eq.)의 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 38 g의 표제 중간체 8을 수득하였다, (수율 97　%).
단계 2: 피리도[3,4-b]피라진-3(4H)-온 9 및 피리도[4,3-b]피라진-2(1H)-온 10의 합성
중간체 피리딘-3,4-디아민 8(15 g, 137 mmol)을 에탄올(300 mL)에 용해시키고, 에틸 2-옥소아세테이트(30 g, 150 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 CH3OH(2 x 100 mL)로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 16 g의 중간체 9 및 10의 혼합물(50/50)을 분리하였다(수율 40%).
피라지노[2,3- d ]피리다진 -2(1 H )-온 14의 합성
Figure 112015075707422-pct00016
단계 1: 3,6-디클로로-5-니트로피리다진-4-아민 11의 합성
상업적으로 입수 가능한 3,6-디클로로피리다진-4-아민(15 g, 92 mmol, 1 eq.)을 진한 H2SO4(60 mL) 중 발연 HNO3(12 mL, 290 mmol, 3.15 eq.)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 조심스럽게 따르고 NaOH 수용액으로 pH=7까지 중화시켰다. 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하여 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르로 세척하여 순수한 중간체 11을 수득하였다(8.5 g, 45% 수율).
단계 2: 피리다진-4,5-디아미늄 클로라이드 12의 합성
Pd/C(5%, 5 g)를 MeOH(1000 mL) 중 중간체 11(17 g, 81.7 mmol, 1 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 H2(50 psi) 분위기 하에 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 규조토 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 중간체 12(15 g, 조수율 100%)를 분리하였다.
단계 3: 피리다진-4,5-디아민 13의 합성
탄산칼륨(22.6 g, 164 mmol, 2 eq.)을 MeOH(150 mL) 및 CH2Cl2(150 mL) 중 중간체 12(15 g, 82 mmol, 1 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 중간체 13을 분리하였다(9 g, 수율 95%).
단계 4: 피라지노[2,3-d]피리다진-2(1H)-온 14의 합성
EtOH(240 mL) 중 중간체 13(4.6 g, 41.8 mmol, 1 eq.) 및 에틸 2-옥소아세테이트(10.2　g, 50.1 mmol, 1.2 eq. 톨루엔 중 50%)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에서 3 시간 동안 환류시키고, 다음에 여과하여 순수한 중간체 14를 얻었다(3.07 g, 수율 49.7%).
2-( 클로로메틸 )-5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 16의 합성
Figure 112015075707422-pct00017
30 mL의 디클로로메탄 중 알코올 15(WO2002/026228 A1에 기술된 공정에 따라 제조됨)(363 mg, 1.414 mmole)의 용액에 10 mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(336 mg, 2 eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 다음에 진공 하에서 농축하여 원하는 중간체 16(440 mg, 99%)을 HCl 염으로 얻었으며, 이는 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예
7- 브로모 -1-{[5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 퀴 녹살린-2(1 H )-온 P1 의 합성
Figure 112015075707422-pct00018
2-(클로로메틸)-5-플루오로-1-(4-플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸 산 클로라이드 염 16(4g, 13.5 mmol)을 100 mL DMF에 실온에서 용해시켰다. 7-브로모퀴녹살린-2(1H)-온(CAS82031-32-1)(3.05 g, 13.5 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3(13 g, 40 mmol, 3 eq.)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 물 중 0.25% NH4HCO3-CH3CN 용액을 용출액으로 사용하여 Prep. HPLC on (RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 200 g, 5 cm)로 정제하였다. 진공에서 증발 및 건조 후 3 g의 산물 P1(48 %)을 수득하였다.
LCMS m/z = 447 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.70 - 1.91 (m, 4 H) 4.39 (t, J=7.65 Hz, 2 H) 4.49 (dt, J=47.18, 5.27 Hz, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 7.06 (td, J=9.10, 2.38 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.01 Hz, 1 H)
화합물 P2 내지 P8의 합성을 위한 일반적 공정
Figure 112015075707422-pct00019
물/디옥산(1/1) 중 7-브로모-1-{[5-플루오로-1-(4-플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-메틸}퀴녹살린-2(1H)-온 P1(1 eq.)의 용액에 Na2CO3(2.2 eq.), 붕산 또는 보로닉 에스테르(1.5 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.2 eq.)을 자석식 교반기가 장착된 밀봉 마이크로파 바이알 안에서 첨가하였다. 반응은 100 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사로 진행하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 물 중 0.25% NH4HCO3-CH3CN 용액을 용출액으로 사용하여 Prep. HPLC on (RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 200 g, 5 cm)로 정제하여 최종 화합물을 얻었다(10 내지 30% 수율).
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)퀴녹살린-2(1 H )-온 P2
Figure 112015075707422-pct00020
LCMS m/z = 558 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 4 H) 2.51 - 2.60 (m, 4 H) 2.63 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 4 H) 4.32 - 4.42 (m, 3 H) 4.51 (t, J=5.40 Hz, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 7.06 (td, J=9.10, 2.38 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.57 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴녹살린-2(1 H )-온 P3
Figure 112015075707422-pct00021
LCMS m/z = 513 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.69 - 1.91 (m, 4 H) 4.34 - 4.44 (m, 3 H) 4.52 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 4.55 - 4.55 (m, 0 H) 5.85 (s, 2 H) 7.06 (td, J=9.00, 2.26 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.77 (br. d, J=8.30 Hz, 2 H) 7.85 (br. d, J=8.30 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
7-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ] 이미다졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P4
Figure 112015075707422-pct00022
LCMS m/z = 480 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.35 - 4.44 (m, 3 H) 4.52 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 5.78 (s, 2 H) 7.05 (td, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H)
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1H- 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(1- 메 틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)퀴녹살린-2(1 H )-온 P5
Figure 112015075707422-pct00023
LCMS m/z = 517 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.72 - 1.89 (m, 4 H) 4.02 (s, 3 H) 4.36 - 4.49 (m, 3 H) 4.51 - 4.59 (m, 1 H) 5.77 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.07 (td, J=9.00, 2.51 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.43 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7- 페닐퀴녹살린 -2(1 H )-온 P6
Figure 112015075707422-pct00024
LCMS m/z = 445 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 4 H) 4.28 - 4.43 (m, 3 H) 4.45 - 4.55 (m, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 7.05 (td, J=9.30, 2.51 Hz, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.58 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
7-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 )-1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤 조[ d ]이미다졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P7
Figure 112015075707422-pct00025
LCMS m/z = 502 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.69 - 1.84 (m, 4 H) 2.31 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 4.29 - 4.43 (m, 3 H) 4.51 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 5.87 (s, 2 H) 7.07 (td, J=9.00, 2.76 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.71 (br. s, 1 H) 7.90 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.60 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(피리딘-4-일)퀴녹살린-2(1 H )-온 P8
Figure 112015075707422-pct00026
LCMS m/z = 446 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.72 - 1.85 (m, 4 H) 4.34 - 4.44 (m, 3 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 5.86 (s, 2 H) 7.07 (td, J=9.30, 2.26 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 3 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.71 - 8.79 (m, 3 H)
7- 플루오로 -1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메 틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P9 및 6- 플루오로 -1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤 조[ d ]이미다졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P10 의 합성
Figure 112015075707422-pct00027
2-(클로로메틸)-5-플루오로-1-(4-플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸 산 클로라이드 염 16(1 g, 3.38 mmol)을 100 mL DMF에 실온에서 용해시켰다. 7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 6 및 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 7의 혼합물(666 mg, 4 mmol, 1.2 eq.) 및 Cs2CO3(3.3 g, 10 mmol, 3 eq.)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO4 위에서 건조하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 중 0.25% NH4HCO3-CH3CN 용액을 용출액으로 사용하여 Prep. HPLC on (RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 200 g, 5 cm) 및 SFC로 정제하여 최종 화합물 P9(350 mg, 26%) 및 P10(420 mg, 30%)을 얻었다.
7- 플루오로 -1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메 틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P9
Figure 112015075707422-pct00028
LCMS m/z = 387 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, 3 H), 4.57 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 5.72 (s, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 2 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.95 (dd, J=8.9, 6.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
6- 플루오로 -1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메 틸)퀴녹살린-2(1 H )-온 P10
Figure 112015075707422-pct00029
LCMS m/z = 387 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 3 H), 4.57 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 5.73 - 5.82 (m, 2 H), 7.11 (td, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H), 8.41 (s, 1 H)
1-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )피리도[3,4- b ]피라진-2(1 H )-온 P11
화합물 P11은 중간체 16 및 피리도[4,3-b]피라진-2(1H)-온 10을 출발 물질로 사용하여 화합물 P9에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
Figure 112015075707422-pct00030
LCMS m/z = 370 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 4.37 - 4.51 (m, 3 H), 4.58 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 7.12 (td, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H)
1- 사이클로프로필 -4-((5- 플루오로 -1-(4- 플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일)메틸)-1,2-디하이드로피리도[3,4- b ]피라진-3(4 H )-온 P12
화합물 P12는 중간체 16 및 에틸 1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-3(4H)-온 4를 출발 물질로 사용하여 화합물 P9에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
Figure 112015075707422-pct00031
LCMS m/z = 412 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.66 (m, J=3.6, 1.6 Hz, 2 H), 0.94 (m, J=6.5, 1.8 Hz, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 (m, J=7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 4.24 - 4.33 (m, 2 H), 4.42 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.53 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 7.22 (dd, J=8.9, 4.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H)
7- 브로모 -1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 ) 퀴 녹살린-2(1 H )-온 P13 의 합성
Figure 112015075707422-pct00032
단계 1: 6-클로로피리딘-2,3-디아민 17의 합성
Figure 112015075707422-pct00033
에틸아세테이트(450 mL) 및 tert-부탄올(50 mL)의 혼합물에, 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(CAS 27048-04-0)(15 g, 86,42 mmol), 염화주석 탈수물(CAS 10025-69-1)(97.5 g, 432.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(1.63 g, 43.21 mmol)을 가하고 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 회전증발농축기(rotavapor) 상에서 EtOAc를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(350 mL)로 희석하고 탄산칼륨 수용액을 가하여 pH = 9-10으로 중화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하고 Na2SO4 위에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 1/1 혼합물에서 72 시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 진공에서 2 시간 동안 건조하였다. 중간체 17을 녹색의 분말로서 수집하였다(9.32 g, 75%).
m/z = 144 (M+H)+.
단계 2: 6-클로로-N 3-이소펜틸피리딘-2,3-디아민 18의 합성
Figure 112015075707422-pct00034
중간체 17(5 g, 34.82 mmol)을 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 아세트산(20 적) 및 4-메틸펜탄알(3 g, 34.8 mmol, CAS 1119-16-0)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 트리아세톡시하이드로보레이트나트륨(22.14 g, 104.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50% Na2CO3의 용액을 가스 발생이 멈출 때까지 적가하였다, 유기층을 분리하고 MgSO4에서 건조하여, 여과 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄/EtOAc 7/3에서 순수 EtOAc까지 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 18을 백색 고체로서 회수하고 진공에서 밤새 건조하였다(4.8 g, 65%).
m/z = 214 (M+H)+.
단계 3: (5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 19의 합성
Figure 112015075707422-pct00035
중간체 18(4.8 g, 22.46 mmol) 및 2-하이드록시아세트산(4.27 g, 56.2 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하고 3N 염산으로 주의하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 암모니아 수용액으로 염기성으로 하고 CH2Cl2(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에서 EtOAc까지 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 산물 19를 갈색 고체로서 분리하였다(3.5 g, 61%).
m/z = 255 (M+H)+
단계 4: 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 염산 20의 합성
Figure 112015075707422-pct00036
중간체 20은 중간체 19를 출발 물질로 사용하여 중간체 16에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
단계 5: 7-브로모-1-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 P13의 합성
Figure 112015075707422-pct00037
화합물 P13은 중간체 20 및 7-브로모퀴녹살린-2(1H)-온(CAS82031-32-1)을 출발 물질로 사용하여 화합물 P1에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
LCMS m/z = 460 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.92 - 1.15 (m, 6 H), 1.60 (br. s., 2 H), 1.70 - 1.89 (m, 1 H), 4.40 (br. s., 2 H), 5.68 (br. s., 2 H), 7.16 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 8.31 (br. s., 1 H).
화합물 P14 내지 P18은 화합물 P13 및 다른 보론산을 출발 물질로 사용하여 화합물 P2에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(피리딘-4-일)퀴녹살린-2(1 H )-온 P14
Figure 112015075707422-pct00038
LCMS m/z = 459 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 4.30 - 4.53 (m, 2 H) 5.84 (s, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 2 H) 7.59 - 7.68 (m, 3 H) 7.97 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.74 - 8.78 (m, 2 H).
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(티오펜-3-일)-퀴녹살린-2(1 H )-온 P15
Figure 112015075707422-pct00039
LCMS m/z = 464 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.97 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.28 - 1.48 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 1 H) 4.21 - 4.47 (m, 2 H) 5.87 (s, 2 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=5.14, 2.89 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 (dd, J=3.01, 1.51 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
tert -부틸 2-(4-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메 틸)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)-1 H -피롤-1-카복실레이트 P16
Figure 112015075707422-pct00040
LCMS m/z = 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 4.35 - 4.44 (m, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 6.29 (t, J=3.26 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=3.26, 1.76 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(피리미딘-5-일)퀴녹살린-2(1 H )-온 P17
Figure 112015075707422-pct00041
LCMS m/z = 460 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 4.40 - 4.51 (m, 2 H) 5.81 (s, 2 H) 7.24 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.40 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 9.29 (s, 1 H)
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1H- 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4- 플루오 로페닐)퀴녹살린-2(1 H )-온 P18
Figure 112015075707422-pct00042
LCMS m/z = 476 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 2 H) 5.85 (s, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.40 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
화합물 P19 및 P20은 중간체 20 및 (7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 6 및 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 7)의 혼합물을 출발 물질로 사용하여 화합물 P9 및 P10에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-7- 플루오로 퀴녹살린-2(1 H )-온 P19
Figure 112015075707422-pct00043
LCMS m/z = 400 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.50 - 1.60 (m, 2 H), 1.73 (m, J=6.5 Hz, 1 H), 4.36 - 4.47 (m, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H)
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-6- 플루오로 퀴녹살린-2(1 H )-온 P20
Figure 112015075707422-pct00044
LCMS m/z = 400 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.00 (d, J=6.8 Hz, 5 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.35 (m, J=1.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=9.4, 4.6 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
1-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )피리도[4,3- b ]피라진-2(1 H )-온 P21
화합물 P21은 중간체 20 및 피리도[4,3-b]피라진-2(1H)-온 10을 출발 물질로 사용하여 화합물 P9에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
Figure 112015075707422-pct00045
LCMS m/z = 483 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (d, J=5.5 Hz, 6 H), 1.64 - 1.84 (m, 3 H), 4.36 - 4.55 (m, 2 H), 5.79 (s, 2 H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H)
4-((5- 클로로 -1- 이소펜틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 메틸 )-1- 사이클로 프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4- b ]피라진-3(4 H )-온 P22
화합물 P22는 중간체 20 및 에틸 1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-3(4H)-온 4를 출발 물질로 사용하여 화합물 P9에서와 유사한 반응계획에 의해 제조하였다.
Figure 112015075707422-pct00046
LCMS m/z = 424 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.66 (m, J=3.5, 1.8 Hz, 2 H), 0.94 (m, J=6.5, 1.5 Hz, 2 H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 2.35 - 2.42 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)
4-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4- b ]피라진-3(4 H )-온 P23 의 합성
Figure 112015075707422-pct00047
중간체 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 염산 25의 합성
Figure 112015075707422-pct00048
단계 1: 3-(메틸설포닐)프로판-1-올 22의 합성
3-(메틸티오)프로판-1-올(200 g, 1900 mmol, CAS 505-10-2)을 CH2Cl2(2000 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하였다. 온도를 0 내지 5 ℃ 사이로 유지하면서 물 중 85% m-CPBA(970　g, 5700 mmol, CAS 937-14-4)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물이 25 ℃까지 가온되도록 방치하고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 플래시 컬럼(용출액: 석유 에테르:에틸아세테이트 = 3:1 다음에 에틸아세테이트:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 중간체 22를 얻었다(75 g, 29%).
단계 2: 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 23의 합성
중간체 22(75 g, 543 mmol)를 CH2Cl2(750 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하였다. 온도를 0 내지 5 ℃ 사이로 유지하면서 삼브롬화인(53.6 mL, 570 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물이 25 ℃까지 가온되도록 방치하고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 따랐다. 분리된 유기층을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과 및 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물 23을 얻었다(77 g, 71%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.25-2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m, 2H).
단계 3: N-(디페닐메틸렌)-3-(메틸설포닐)프로판-아민 24의 합성
중간체 23(27 g, 134 mmol)을 CH3CN(60 mL)에 용해시켰다. 디페닐메탄이민(27 g, 148 mmol) 및 DIEA(19.6 g, 152 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시킨 다음 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 25 ℃에서 50% 아세트산 수용액으로 중화시켰다. 물(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과 및 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(4 x 100 mL)로 세척하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 처리하였다. 고체를 수집하고 석유 에테르로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2:에틸아세테이트 1:0 내지 10:1)로 정제하였다. 표제 화합물 24를 백색 고체로 얻었다(34 g, 85%).
단계 4: 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 염산 25의 합성
중간체 24(34 g, 113 mmol)를 디옥산(600 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0-5 ℃까지 냉각하고 4N HCl/디옥산(120 mL, 480 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후 혼합물이 25 ℃까지 가온되도록 방치하고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고 디옥산으로 세척하였다. 표제 화합물 25를 황색 분말로서 얻었다(11.5 g, 50%).
단계 5: 4-브로모-N-(3-(메틸설포닐)프로필)-2-니트로아닐린 27의 합성
Figure 112015075707422-pct00049
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 26(7.6 g, 35 mmol), 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 염산 25(6 g, 35 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)(13.5 g, 105 mmol)의 혼합물을 에탄올(70 mL)에 용해시키고 14 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 냉각하였다. 침전을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 11 g(94%)의 중간체 27을 등색 분말로서 얻었다.
LCMS m/z = 337 (M+H)+
단계 6: 4-브로모-N 1-(3-(메틸설포닐)프로필)벤젠-1,2-디아민 28의 합성
Figure 112015075707422-pct00050
메탄올(200 mL) 중 중간체 27(10 g, 29.7 mmol), EtOAc(200　mL) 및 THF(200 mL)을 20 ℃에서 3 시간 동안 라니 Ni(10 g)을 촉매로 하여 수소화시켰다. H2(3 eq)의 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하고 여액을 증발시켰다. 10 g(90%)의 화합물 28을 흑색 고체로서 얻었다.
LCMS m/z = 307 (M+H)+
단계 7: 5-브로모-2-(디에톡시메틸)-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 29
Figure 112015075707422-pct00051
에탄올(13.5 g, 38.5 mmol) 중 24 wt% 포타슘 에탄올레이트 중 중간체 28(10 g, 29.7 mmol) 및 메틸디에톡시아세테이트(9.2 g, 68.31 mmol)를 밤새 교반 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 아세트산을 가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 100　mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 12.3 g(90%)의 화합물 29를 검은 오일로서 얻었다.
LCMS m/z = 419 (M+H)+
단계 8: (5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 30의 합성
Figure 112015075707422-pct00052
THF(100 mL) 중 중간체 29(12.3 g, 29.3 mmol)를 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하여 용해시켰다. 진한 HCl(21 mL) 및 H2O(42 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 다음 -10 ℃까지 냉각시켰다. CH3OH(50 mL)를 첨가하고,이어서 주의하여 NaBH4(24 g, 629 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트(2 x 5 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 6.8 g(60%)의 중간체 30을 황백색의 고체로서 얻었다.
LCMS m/z = 347 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (dq, J=7.8, 7.5 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.16 - 3.24 (m, 2 H), 4.42 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2　H), 5.73 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H)
단계 9: 5-브로모-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 염산 31의 합성
Figure 112015075707422-pct00053
30 mL의 디클로로메탄 중 알코올 30(363 mg, 1.414 mmole)의 용액에 10 mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(336 mg, 2 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다음에 진공 하에서 농축하여 원하는 중간체 31(440 mg, 99%)을 HCl 염으로서 얻었고, 이는 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 10: 4-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-3(4H)-온 P23의 합성
Figure 112015075707422-pct00054
5-브로모-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-H-벤즈이미다졸 산 클로라이드염 31(500 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 20 mL DMF에 용해시켰다. 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-3(2H)-온 4(235 mg, 1.2 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3(1.2 g, 3.7 mmol, 3 eq.)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 위에서 건조하고, 증발시켜, 물 중 0.25% NH4HCO3-CH3CN 용액을 용출액으로 사용하여 Prep. HPLC on (RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 200 g, 5 cm)로 정제하였다. 증발 및 진공 하에서 건조 후 4-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4-b]피라진-3(4H)-온 P23(184 mg, 28%)을 얻었다.
LCMS m/z = 518 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.52 - 0.73 (m, 2 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H) 2.19 (quin, J=7.47 Hz, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.29 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.46 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 7.09 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H)
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일)- 메틸 )-7-플루오로퀴녹살린-2(1 H )-온 P24 및 1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )-프로필)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)메틸)-6-플루오로퀴녹살린-2(1 H )-온 P25 의 합성
Figure 112015075707422-pct00055
5-브로모-2-(클로로메틸)-1-[3-(메틸설포닐)프로필]-H-벤즈이미다졸 산 클로라이드염 31(300 mg, 0.75 mmol)을 실온에서 20 mL DMF에 용해시켰다. 7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 6 및 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 7의 혼합물(비율: 1/1)(123 mg, 0.75 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3(13 g, 40 mmol, 3 eq.)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 위에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 물 중 0.25% NH4HCO3-CH3CN 용액을 용출액으로 사용하여 Prep. HPLC on (RP Vydac Denali C18 - 10㎛, 200 g, 5 cm)로 정제하였다. 증발 및 진공 하에서 건조 후 44 mg의 P24(12 %) 및 44 mg(12%) P25를 분리하여 얻었다.
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-플루오로퀴녹살린-2(1 H )-온 P24
LCMS m/z = 493 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.16 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 4.50 - 4.63 (m, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 7.11 (dd, J=2.51, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.82 - 7.91 (m, 3 H) 8.28 (s, 1 H)
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-6-플루오로퀴녹살린-2(1 H )-온 P25
LCMS m/z = 493 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.22 - 2.39 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.16 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.51 - 4.64 (m, 2 H) 5.73 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.41, 2.89 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=9.41, 4.64 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
4-((5- 클로로 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일)- 메틸 )-1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4- b ]피라진-3(4 H )-온 P26 의 합성
Figure 112015075707422-pct00056
화합물 P26은 중간체 32 및 에틸 1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-3(4H)-온 4를 출발 물질로 사용하여 화합물 P23에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
LCMS m/z = 475 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 - 0.68 (m, 2 H), 0.84 - 0.93 (m, 2 H), 2.13 - 2.25 (m, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 4.47 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H)
4-((5- 클로로 -1-(4,4,4- 트리플루오로부틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-일) 메틸 )-1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[3,4- b ]피라진-3(4 H )-온 P27 의 합성
Figure 112015075707422-pct00057
화합물 P27은 중간체 33 및 에틸 1-사이클로프로필-1,2-디하이드로피리도[4,3-b]피라진-3(4H)-온 4를 출발 물질로 사용하여 화합물 P23에서와 유사한 반응 계획에 의해 제조하였다.
LCMS m/z = 464 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.56 - 0.65 (m, 2 H), 0.84 - 0.94 (m, 2 H), 1.97 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.41 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H)
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일) 메틸 )-7- 플루오로퀴녹 살린-2(1 H )-온 P28 및 1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일) 메 틸)-6-플루오로퀴녹살린-2(1 H )-온 P29 의 합성
단계 1: 에틸 5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-카복실레이트 P34의 합성
Figure 112015075707422-pct00058
에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트(CAS 16732-70-0)(2.3 g, 8.6 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 광유(0.52 g, 12.8 mmol) 중 수소화나트륨 60% 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 1-브로모-3-(메틸설포닐)-프로판 23(2.6 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 용액에 따르고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조하고 농축하여 갈색의 비정제(crude) 오일을 얻었다. 비정제물을 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 중간체 34(3.2　g, 96%)를 백색 고체로 수득하였다.
m/z = 389 (M+H)+.
단계 2: (5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메탄올 35의 합성
Figure 112015075707422-pct00059
THF(100 mL) 중 중간체 34(3.2 g, 8.24 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(THF 중 2 M 용액, 5.2 mL, 10.4　mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 에탄올 첨가로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 얼음/물 용액에 따른 다음 셀라이트로 여과하였다. 수층을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 위에서 건조하고, 여과 및 감압 하에서 농축시켰다. 용출액으로 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 35를 백색 고체로서 수집하였다(2.5 g, 88%).
m/z = 347 (M+H)+.
단계 3: 1-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 P28 및 1-((5-브로모-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 P29의 합성
Figure 112015075707422-pct00060
건조 THF(100 mL) 중 중간체 35(1 g, 2.7 mmol), 트리페닐포스핀(0.87 g, 3.3 mmol) 및 중간체 6과 7의 혼합물(0.546 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 DIAD(94%, 0.8 mL, 4.16 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 에틸아세테이트/헵탄 다음에 에틸아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 이성체의 혼합물을 SFC로 분리하였다.
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일) 메틸 )-7- 플루오로퀴녹살린 -2(1 H )-온 P28
Figure 112015075707422-pct00061
LCMS m/z = 493 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (quin, J=7.6 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 4.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.29 (td, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=10.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.9, 6.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)
1-((5- 브로모 -1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1 H -인돌-2-일) 메틸 )-6- 플루오로퀴녹살린 -2(1 H )-온 P29
Figure 112015075707422-pct00062
LCMS m/z = 493 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (quin, J=7.6 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 4.46 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=9.4, 4.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H)
항바이러스 활성
흑색의 96-웰 투명-바닥 미세역가(microtiter) 플레이트(Corning, Amsterdam, The Netherlands)를 맞춤형 로봇 시스템을 사용하여 최종 용적 50 μL 배지[페놀레드 비첨가 RPMI 배지, 10% FBS, 0.04% 겐타마이신(50 mg/mL) 및 0.5% DMSO] 중 화합물의 연속 4-배 희석액으로 채웠다. 다음에, 100 μL의 배지 중 HeLa 세포 현탁액(5 x 104 세포/mL)을 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 50 μL의 배지 중 rgRSV224(MOI = 0.02) 바이러스를 멀티드롭 디스펜서(Thermo Scientific, Erembodegem, Belgium)를 사용하여 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자(Hallak et al, 2000)를 포함하는 조작된 바이러스이고 NIH(Bethesda, MD, USA)로부터 허가되었다. 배지, 바이러스- 및 모의-감염된 대조군을 각각의 시험에 포함시켰다. 세포들을 5% CO2 환경에서 37 ℃로 배양하였다. 바이러스 노출 3일 후, 바이러스 복제를 MSM 레이저 현미경(Tibotec, Beerse, Belgium)으로 세포 내 GFP 발현을 측정함으로써 정량화하였다. EC50은 GFP 발현에 대한 50% 저해 농도로서 정의되었다. 병행하여, 화합물들을 백색 96-웰 미세역가 플레이트(Corning) 세트에서 3일 동안 배양하고, HeLa 세포에서 화합물의 세포독성을 제조자의 지침에 따라 ATPlite 키트(PerkinElmer, Zaventem, Belgium)를 사용하여 세포의 ATP 농도를 측정함으로써 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.
Figure 112015075707422-pct00063
Figure 112015075707422-pct00064
Figure 112015075707422-pct00065
Figure 112015075707422-pct00066
Figure 112015075707422-pct00067
Figure 112015075707422-pct00068
Figure 112015075707422-pct00069

Claims (13)

  1. 화학식 I을 만족하는 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체 또는 호변이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112020105879411-pct00070

    여기에서:
    X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 N 또는 N-R4이고;
    Z1은 N 또는 C-R6이고;
    Z2는 N 또는 C-R3이고;
    R1은 H 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 -(CR7R8)n-R9이고, 여기서 n은 3 또는 4의 정수이고;
    R3는 H, CF3 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6는 H, 할로겐, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 하나 이상의 R10으로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R9는 할로겐, SO2R7, C1-C6알킬, F, CFH2, CF2H 및 CF3으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R10은 H, 할로겐, CFH2, CF2H, CF3, COOR7 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6알킬은 비치환되거나, NR7R8, CF3, 모르폴리닐 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 -(CR7R8)n-R9이고, 여기서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 및 CH3로부터 선택되고, n은 3 또는 4의 정수이고, R9는 할로겐, CF3 또는 SO2CH3인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R6이 H, 할로겐, 그리고 각각 비치환되거나 하나 이상의 R10으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R10은 할로겐 및 C1-C3알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C3알킬은 비치환되거나, NR7R8, CF3, 모르폴리닐 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R6이, 각각 비치환되거나 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴 및 티아졸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 사이클로프로필 또는 H인, 화합물.
  8. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물.
  9. 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, RSV 복제를 저해하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 약제학적으로 허용 가능한 담체를 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양과 혼합하는 단계를 포함하는, RSV 복제를 저해하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  11. RSV 복제를 저해하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, RSV 복제를 저해하기 위한 약제.
  13. 삭제
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