CN110294713B - 一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法，本发明通过选择特定的碱和溶剂、特定的反应温度和时间等条件、特定的用量，制得了具有较高收率的结构新颖的咪唑甲胺类衍生物，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法。
背景技术
咪唑甲胺结构不仅是大量天然产物和药物的重要中间体，也是一些药物的重要结构单元。文献报道的咪唑甲胺的制备主要是通过咪唑醛亚胺和格氏试剂反应获得(PCTInt.Appl.,2011053542，PCT Int.Appl.,2011023703)，但是通过该方法主要获得的是具有保护基的咪唑甲胺类化合物，然后需要再通过脱除保护基才能得到最终产物伯胺类咪唑甲胺衍生物，要想获得氨基上带有取代基的咪唑甲胺衍生物，还需要再进行衍生反应。
因此，亟需一步法制备咪唑甲胺衍生物的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法。
本发明公开了一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，它包括以下步骤：
式中，
R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；
其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；
R2选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基；
或者，R2与R3相连形成4～6元环；
n为0～3的整数；
将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物。
优选的，
R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；
R2选自氢、氘、C1～C2烷基；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基；
或者，R2与R3相连形成4～6元环；
n为0～2的整数。
更优选的，
R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基、甲氧基；
R2选自氢、氘；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0或1；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、Cl、硝基；
或者，R2与R3相连形成5元环；
n为0～2的整数。
进一步的，所述化合物1、化合物2、K2CO3、甲醇的投料比为1：0.5～1.2：0.5～1.2：400～500mol/mol/mol/mL，优选为1：1.2：1.2：500mol/mol/mol/mL。
进一步的，所述反应温度为40～60℃。
优选的，所述反应温度为40℃。
进一步的，所述反应时间为10～240min。
优选的，所述反应时间为15～60min。
更优选的，所述反应时间为15min。
进一步的，所述硅胶板层析的洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝20:1。
本发明还提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
式中，
R1选自n1个R20取代的C1～C4烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基或苯基；
其中，n1为0～3的整数；R20选自氘、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羟基、羧基；
R2选自氢、氘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～3的整数；R22各自独立地选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基、羟基、羧基、氨基；
或者，R2与R3相连形成4～6元环；
n为0～3的整数；
将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物。
优选的，
R1选自C1～C2烷基、C2～C3烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0～2的整数；R20选自氘、卤素、C1～C2烷基、C1～C2烷氧基；
R2选自氢、氘、C1～C2烷基；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0～2的整数；R22各自独立地选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、卤素、硝基；
或者，R2与R3相连形成4～6元环；
n为0～2的整数。
更优选的，
R1选自乙基、乙烯基、n1个R20取代的苯基；
其中，n1为0或1；R20选自氘、F、Cl、甲基、甲氧基；
R2选自氢、氘；
R3选自n2个R22取代的苯基；
其中，n2为0或1；R22各自独立地选自甲基、甲氧基、Cl、硝基；
或者，R2与R3相连形成5元环；
n为0～2的整数。
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备IDO抑制剂类药物中的用途；优选的，所述IDO抑制剂类药物为IDO-1和/或IDO-2抑制剂类药物。
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与IDO活性异常相关的疾病的药物中的用途。
所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物中的用途。
本发明提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
C1～C4烷基是指含有一个至六个碳原子的直链或支链的烃链。
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明所述“未反应”是指相应条件下的反应无法进行。
本发明提供了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法，本发明通过选择特定的碱和溶剂、特定的反应温度和时间等条件、特定的用量，制得了具有较高收率的结构新颖的咪唑甲胺类衍生物，且该收率为过柱纯化后的收率，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
1)药材与试剂
2)主要仪器
所用试剂及原料均为市售分析纯，且未经任何纯化。所用仪器主要涉及AUW120D型电子精密天平、DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌器、85-2型恒温磁力搅拌器、SHB-III型循环水式多用真空泵、ZF-6型三用紫外分析仪、R501型旋转蒸发仪、WS202型电热恒温干燥箱、SB-3200DTD型超声波清洗器、Bruker AM400(400MHz)核磁共振仪、Waters2695/2996型HPLC、Agilent 1100型质谱仪(LCMS)。
本发明制备得到的化合物都是色谱级的，其纯度均大于95％。
实施例1本发明化合物的制备
首先，利用中间体1b与苯基溴化镁按照实施例42中1c的合成方法合成3b,再利用3b与乙酰氯按照实施例42中1r的合成方法合成1a～1k。
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的Na2CO3，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例2本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的K2CO3，温度为25℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为28％。
实施例3本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的NaOH，温度为25℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为18％。
实施例4本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的TEA(三乙胺)，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例5本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的DABCO(三乙烯二胺)，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例6本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺溶于0.5mL的DMF中，再加入1.2mol的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
由实施例1～实施例6可知，当碱为K2CO3时，收率较高。
实施例7本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL DCM的中，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例8本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的THF中，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例9本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的EA中，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例10本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的MeOH中，温度为25℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为58％。
实施例11本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的EtOH中，温度为25℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为52％。
实施例12本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的H2O中，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例13本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的MeCN中，温度为25℃，搅拌反应4h，未反应。
由实施例7～实施例13可知，当溶剂为甲醇或乙醇时，反应才可进行，且当溶剂为甲醇时，收率更高。
实施例14本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为0℃，搅拌反应4h，未反应。
实施例15本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为90％。
实施例16本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为60℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为86％。
由实施例14～实施例16可知，当反应温度为0℃时，反应无法进行，随着反应温度的升高，当其温度为40℃～60℃时，反应才可进行，且当反应温度为40℃时，收率更高。
实施例17本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应10min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为84％。
实施例18本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为90％。
实施例19本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应30min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为91％。
式3a所示化合物为N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为91％，棕色固体，熔点54.5-55.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.90(brs,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝7.12Hz,2H),7.29(t,J＝7.28Hz,2H),7.20(d,J＝7.28,1H),6.72(s,1H),6.64(d,J＝9.12Hz,2H),6.59(d,J＝9.12Hz,2H),5.77(s,1H),5.45(d,J＝6.40Hz,1H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ151.3,144.1,142.5,135.5,128.6,127.7,127.1,114.8,114.7,56.4,55.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3O+H)+requires m/z 280.1444,found m/z 280.1441.
实施例20本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应1h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为91％。
实施例21本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应4h，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为90％。
由实施例17～实施例21可知，当反应时间较短时，随着反应时间的延长，收率升高，例如当反应时间从10min延长至15min时，收率从84％提高到了90％，而随着时间的继续延长，收率保持稳定，即当反应时间为15min时，可以使得该反应在提高效率(降低反应时间)的同时达到较高的收率，同时兼顾了反应收率和效率。
实施例22本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、0.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为58％。
实施例23本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、0.5mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为81％。
实施例24本发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，温度为40℃，搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为85％。
实施例25发明化合物的制备
将1mol式1a所示的具有保护基的咪唑仲醇乙酯、1.2mol对甲氧基苯胺、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3a所示化合物，收率为91％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为91％，棕色固体，熔点54.5-55.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.90(brs,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝7.12Hz,2H),7.29(t,J＝7.28Hz,2H),7.20(d,J＝7.28,1H),6.72(s,1H),6.64(d,J＝9.12Hz,2H),6.59(d,J＝9.12Hz,2H),5.77(s,1H),5.45(d,J＝6.40Hz,1H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ151.3,144.1,142.5,135.5,128.6,127.7,127.1,114.8,114.7,56.4,55.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3O+H)+requires m/z 280.1444,found m/z280.1441.
由实施例22～实施例25可知，当酯类中间体与碳酸钾的当量比为1：1.2时，其收率达到最高。
由实施例1～实施例25可知，当碱为碳酸钾、溶剂为甲醇、反应温度为40℃、反应时间为15min、酯类中间体与碳酸钾的物质的量比为1：1.2时，收率最高。
实施例26本发明化合物的制备
将1mol式1b所示化合物、1.2mol式2b所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3b所示化合物，收率为90％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-甲基苯胺，收率为90％，棕色油状液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.43(d,J＝7.24Hz,2H),7.34(t,J＝7.08Hz,2H),7.28(d,J＝7.16Hz,1H),6.94(d,J＝8.16Hz,2H),6.68(s,1H),6.52(d,J＝8.36Hz,2H),5.53(s,1H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.0,142.3,135.1,129.6,128.7,127.4,127.2,126.9,113.8,56.9,20.4.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3+H)+requiresm/z 264.1495,found m/z 264.1492.
实施例27本发明化合物的制备
将1mol式1c所示化合物、1.2mol式2c所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3c所示化合物，收率为84％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)苯胺，收率为84％，白色固体，mp 140.5-141.3℃1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.96(brs,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.12Hz,2H),7.30(t,J＝7.28Hz,2H),7.20(d,J＝7.32,1H),6.98-7.03(m,2H),6.75(s,1H),6.15(d,J＝6.76Hz,1H),5.53(d,J＝6.80Hz 1H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ148.3,143.8,135.5,129.1,128.6,127.6,127.1,116.4,113.5,55.6.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H15N3+H)+requires m/z 250.1339,found m/z 250.1338.
实施例28本发明化合物的制备
将1mol式1d所示化合物、1.2mol式2d所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3d所示化合物，收率为81％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-氯苯胺，收率为81％，白色固体。mp 66.0–67.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.26–7.42(m,5H),7.05(d,J＝8.76Hz,2H),6.62(s,1H),6.52(d,J＝8.72Hz,2H),5.50(s,1H),4.69(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.8,141.7,135.2,128.9,128.8,127.6,127.1,122.3,114.7,56.8.ESI HRMSexact mass calcd.for(C16H14ClN3-H)-requires m/z 282.0803,found m/z 282.0801.
实施例29本发明化合物的制备
将1mol式1e所示化合物、1.2mol式2e所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3e所示化合物，收率为78％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-4-硝基苯胺，收率为78％，黄色固体。mp 99.5-101.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.05(s,1H),7.96(d,J＝9.24Hz,2H),7.89(d,J＝7.08Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝7.40Hz,2H),7.34(t,J＝7.32Hz,2H),7.26(d,J＝7.40Hz,1H),6.79–6.75(m,3H),5.77(d,J＝6.96Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ154.0,142.3,136.5,136.0,128.8,127.7,127.6,126.4,55.3.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14N4O2-H)-requires m/z 293.1044,found m/z 293.1041.
实施例30本发明化合物的制备
将1mol式1f所示化合物、1.2mol式2f所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3f所示化合物，收率为78％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-3-氯苯胺，收率为78％，白色固体。N-((1H-imidazol-4-yl)(phenyl)methyl)-3-chloroaniline,white solid,mp 130.8–131.7℃,1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.0(s,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝7.32Hz,2H),7.21–7.34(m,3H),7.28(t,J＝7.60Hz,2H),7.01(t,J＝8.04Hz,1H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),6.59(t,J＝7.08Hz,1H),6.50(dd,J＝1.16,7.80Hz,1H),5.58(d,J＝6.92Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ149.8,143.3,135.7,133.8,130.6,128.7,127.7,127.5,127.3,115.7,112.7,112.0,55.4.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14ClN3+H)+requires m/z 284.0949,found m/z 284.0948.
实施例31本发明化合物的制备
将1mol式1g所示化合物、1.2mol式2g所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3g所示化合物，收率为72％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-2-氯苯胺，收率为72％，白色固体。mp 134.3–134.9℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.45(d,J＝7.20Hz,2H),7.35(d,J＝7.68Hz,2H),7.28(t,J＝7.60Hz,2H),7.00(t,J＝7.16Hz,1H),6.71(s,1H),6.63(td,J＝1.24,7.76Hz,1H),6.54(d,J＝8.12Hz,1H),5.61(d,J＝4.60Hz,1H),5.30(brs,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.0,141.5,135.4,129.0,128.8,127.6,127.1,119.4,117.7,112.6,56.5.ESI HRMS exact mass calcd.for(C16H14ClN3-H)-requires m/z 282.0803,found m/z 282.0803.
实施例32本发明化合物的制备
将1mol式1h所示化合物、1.2mol式2h所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3h所示化合物，收率为80％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-2-甲氧基苯胺，收率为80％，白色固体。mp117.6–118.5℃,1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.0(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.04Hz,2H),7.31(t,J＝7.32Hz,2H),7.21(t,J＝7.32Hz,1H),6.83(d,J＝7.92Hz,1H),6.77(s,1H),6.65(t,J＝7.60Hz,1H),6.54(t,J＝7.68Hz,1H),6.39(d,J＝6.84Hz,1H),5.51(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ146.9,137.2,135.7,128.8,127.3,121.2,116.6,110.9,110.1,55.8,55.6.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H17N3O+H)+requiresm/z 280.1444,found m/z280.1441.
实施例33本发明化合物的制备
将1mol式1i所示化合物、1.2mol式2i所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3i所示化合物，收率为80％。
N-苄基-1-(1H-咪唑-4-基)-1-苯基甲胺,收率为80％，透明油状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),7.53(d,J＝0.72Hz,1H),7.42(d,J＝7.20Hz,2H),7.32(m,6H),7.25-7.21(m,2H),6.74(s,1H),4.74(s,1H),3.62(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ141.2,135.3,128.6,128.5,128.4,128.0,127.1,127.0,51.1.ESI HRMS exact masscalcd.for(C17H17N3+H)+requires m/z 264.1495,found m/z 264.1492.
实施例34本发明化合物的制备
将1mol式1j所示化合物、1.2mol式2j所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3j所示化合物，收率为64％。
N-((1H-咪唑-4-基)(苯基)甲基)-2-苯基乙-1-胺，收率为64％，黄色粘液。1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.80(s,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝7.20Hz,2H),7.31-7.16(m,9H),6.67(s,1H),4.78(s,1H),2.76-2.59(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ140.9,135.3,128.9,128.7,128.4,128.1,127.9,127.1,126.3,49.6,36.3.ESI HRMS exact mass calcd.for(C18H19N3+H)+requires m/z 278.1652,found m/z 278.1653.
实施例35本发明化合物的制备
将1mol式1k所示化合物、1.2mol式2k所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3k所示化合物，收率为56％。
4-(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)-1H-咪唑，收率为56％，白色固体。mp 99.5–100.5℃,1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.75(s,1H),7.58(s,1H),7.53(d,J＝7.24Hz,2H),7.32(t,J＝7.24Hz,2H),7.24(t,J＝7.24Hz,1H),6.99(s,1H),4.60(s,1H),2.52(m,4H),1.74(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ135.7,128.7,128.4,127.7,67.6,53.2,23.5.ESI HRMSexact mass calcd.for(C14H17N3-H)-requires m/z 226.1350,found m/z 226.1351.
实施例36本发明化合物的制备
首先，利用中间体1b与原料对氟苯基溴化镁按照实施例42中1c的合成方法合成19b,再利用19b与乙酰氯按照实施例42中1r的合成方法合成1l。
将1mol式1l所示化合物、1.2mol式2l所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3l所示化合物，收率为68％。
N-((4-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为68％，白色固体。mp54.1–55.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.96(s,1H),7.58(d,J＝0.72Hz,1H),7.47(d,J＝8.44Hz,2H),7.35(d,J＝8.44Hz,2H),6.77(s,1H),6.65(d,J＝9.00Hz,2H),6.58(d,J＝9.04Hz,2H),5.82(s,1H),5.48(d,J＝6.60Hz,1H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ151.4,142.2,135.6,131.5,129.5,128.5,114.8,114.7,114.8,114.7,55.7.ESI HRMSexact mass calcd.for(C17H16FN3O+H)+requires m/z 298.1350,found m/z 298.1345.
实施例37本发明化合物的制备
首先，利用中间体1b与原料对氯苯基溴化镁按照实施例42中1c的合成方法合成20b,再利用20b与乙酰氯按照实施例42中1r的合成方法合成1m。
将1mol式1m所示化合物、1.2mol式2m所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3m所示化合物，收率为65％。
N-((4氯苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为65％，白色固体。mp62.5–63.4℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(s,1H),7.56(s,1H),7.32(d,J＝7.92Hz,2H),7.09(d,J＝7.84Hz,2H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝8.96Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),5.73(d,J＝5.92Hz,1H),5.40(d,J＝6.32Hz,1H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ151.2,142.5,136.0,135.4,129.1,127.6,114.8,114.7,55.7,21.1.ESI HRMS exact masscalcd.for(C17H16ClN3O-H)-requires m/z 312.0909,found m/z 312.0907.
实施例38本发明化合物的制备
首先，利用中间体1b与原料间氟苯基溴化镁按照实施例42中1c的合成方法合成13b,再利用13b与乙酰氯按照实施例42中1r的合成方法合成1n。
将1mol式1n所示化合物、1.2mol式2n所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3n所示化合物，收率为61％。
N-((3-氟苯基)(1H-咪唑-4-基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为61％，棕色固体。mp53.3–54.2℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.26-7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.68Hz,1H),7.15(d,J＝9.76Hz,1H),6.95(td,J＝8.32,1.92Hz,1H),6.72(d,J＝8.88Hz,2H),6.64(s,1H),6.53(d,J＝8.88Hz,2H),5.46(s,1H),3.72(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ164.3,161.9,152.3,145.1,141.2,135.3,130.2,122.9,115.4,114.9,114.4,114.2,114.0,57.0,55.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C17H16FN3O+H)+requires m/z298.1350,found m/z 298.1350.
实施例39本发明化合物的制备
将1mol式1o所示化合物、1.2mol式2o所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3o所示化合物，收率为82％。
N-((1H-咪唑-4-基)(4-甲氧基苯基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为82％，棕色油状液体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(s,1H),7.34(d,J＝8.60Hz,2H),6.85(d,J＝8.64Hz,2H),6.69(s,1H),6.66-6.63(m,2H),6.58(d,J＝9.04Hz,2H),5.70(brs,1H),5.40(brs,1H),3.72(s,3H),3.60(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.5,151.2,142.5,135.4,128.7,115.4,114.9,114.8,114.7,114.0,55.7,55.5.ESI HRMS exact mass calcd.for(C18H19N3O2-H)-requires m/z 308.1405,found m/z 308.1403.
实施例40本发明化合物的制备
首先，利用中间体1b与原料对甲苯基溴化镁按照实施例42中1c的合成方法合成12b,再利用12b与乙酰氯按照实施例42中1r的合成方法合成1p。
将1mol式1p所示化合物、1.2mol式2p所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3p所示化合物，收率为80％。
N-((1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲基)-4-甲氧基苯胺，收率为80％，淡黄色固体。mp 54.4–55.2℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.80(brs,1H),7.57(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.92Hz,2H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝9.04Hz,2H),6.58(d,J＝9.08Hz,2H),5.72(brs,1H),5.42(brs,1H),3.60(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ151.3,142.6,141.0,136.0,135.4,129.1,127.6,114.8,114.7,55.7,21.1.ESI HRMSexact mass calcd.for(C18H19N3O+H)+requires m/z 294.1601,found m/z 294.1598.
实施例41本发明化合物的制备
首先，利用原料中间体1b与乙烯基溴化镁，按照实施例42中1c的合成方法合成2b。再利用2b与乙酰氯，按照实施例42中1r的合成方法合成2c。
将1mol式1q所示化合物、1.2mol式2q所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3q所示化合物，收率为62％。
N-(1-(1H-咪唑-4-基)烯丙基)-4-甲氧基苯胺，收率为62％，淡黄色固体。mp82.2–83.1℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(brs,1H),7.58(s,1H),6.89(s,1H),6.69(d,J＝9.00Hz,2H),6.62(d,J＝9.04Hz,2H),6.03-5.95(m,1H),5.36(brs,1H),5.22(d,J＝17.12Hz,2H),5.09(d,J＝22.16Hz,2H),4.89(s,1H),3.63(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):151.3,142.6,139.9,135.4,115.0,114.8,114.7.ESI HRMS exact mass calcd.for(C13H15N3O-H)-requires m/z 228.1142,found m/z 228.1138.
实施例42本发明化合物的制备
(1)中间体1b的合成
首先，将4-咪唑甲醛(1a,960mg，10mmol)加入到反应瓶中，置于冰水浴下，10min后，将三乙胺(TEA)(278μl，2.0mmol)加入到反应瓶中，混合液在冰水浴下搅拌5min。接着将二碳酸二叔丁酯(2.4g，1.0mmol)加入到反应瓶中，并将反应移至室温反应过夜，经TLC检测反应完全后，旋干溶剂，氧化铝柱层析(PE:EA＝2：1)得中间体1b。
(2)中间体1c的合成
然后将中间体1b(980.4mg，5.0mmol)置于三颈烧瓶，用氩气换气，加入冷却后的重蒸四氢呋喃(20ml)后置于-78℃下冷却2h，再向反应瓶中以0.2ml/min的速率逐滴加入乙基溴化镁(6.5ml，6.5mmol)，滴毕，继续反应1h后自然升温到室温继续反应，TLC检测反应完全后，饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，浓缩，氧化铝柱层析(PE:EA＝1：1)得中间体1c。
(3)中间体1r的合成
再将中间体1c(678.8mg，3.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰水浴条件下搅拌5min后加入TEA(2.16ml，15.6mmol)继续搅拌5min后加入乙酰氯(490.6μl，6.9mmol)，继续反应过夜，TLC检测反应完全后，旋干溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝6：1)得中间体1r。
(4)N-(1-(1H-咪唑-4-基)丙基)-4-甲氧基苯胺的制备
将1mol式1r所示化合物、1.2mol式2r所示化合物、1.2mol碳酸钾溶于0.5mL的甲醇中，在40℃条件下搅拌反应15min，利用硅胶板层析(V(甲醇)：V(二氯甲烷)＝20:1)得式3r所示化合物，收率为62％。
N-(1-(1H-咪唑-4-基)丙基)-4-甲氧基苯胺，收率为62％，白色固体。mp 85.4–86.8℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.7(brs,1H),7.51(s,1H),6.81(s,1H),6.65(d,J＝8.92Hz,2H),6.55(d,J＝8.92Hz,2H),5.19(brs,1H),4.18(t,J＝6.36Hz,1H),3.61(s,3H),1.77(m,2H),0.86(t,J＝7.28Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ151.0,143.1,134.9,114.8,114.3,55.7,53.3,29.1,11.2.ESI HRMS exact mass calcd.for(C13H17N3O+H)+requiresm/z 232.1444,found m/z232.1444.
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/L L-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37℃下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设置三个复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在1μM、10μM、100μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于75％；B表示抑制率为50-75％；C表示抑制率为30-49％；D表示抑制率小于30％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1本发明化合物的抑制活性
上述试验证明，本发明提供的咪唑甲胺类衍生物对IDO蛋白具有较好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
综上，本发明提供了一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法，本发明通过选择特定的碱和溶剂、特定的反应温度和时间等条件、特定的用量，制得了具有较高收率的结构新颖的咪唑甲胺类衍生物，且该收率为过柱纯化后的收率，表现出了良好的IDO抑制活性，为临床治疗与IDO活性异常相关的疾病提供了一种新的选择,可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
Claims (8)
1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
式中，
R1选自n1个氟、氯、甲氧基、甲基取代的苯基、乙烯基、乙基；其中，n1为0或1；
R2选自氢；
R3选自n2甲氧基、甲基、氯、硝基取代的苯基；其中，n2为0或1；
或者，R2与R3相连形成5元环；
n为0、1、2的整数；
将式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3溶于甲醇中，反应完成后，硅胶板层析得式Ⅰ所示化合物；所述反应温度为40～60℃。
2.根据权利要1所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1、化合物2、K2CO3、甲醇的投料比为1：0.5～1.2：0.5～1.2：400～500mol/mol/mol/mL。
3.根据权利要2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1、化合物2、K2CO3、甲醇的投料比为1：1.2：1.2：500mol/mol/mol/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为40℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为10～240min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为15～60min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为15min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述硅胶板层析的洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝20:1。
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Patent Citations (3)
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