CN105073736A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮 - Google Patents

作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮 Download PDF

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Abstract

披露了具有对于RSV复制的抑制活性并且具有化学式(I)的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮

Description

作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮。本发明进一步涉及这些喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮的制备、包括这些化合物的组合物、以及这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护对抗疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
涉及苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO2012/080446。在此化合物被呈现为具有抗RSV活性。关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是王(X.A.Wang)等人，《生物有机和医药化学快报》(BioorganicandMedicinalChemistryLetters)17(2007)4592-4598。
希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式I表示的抗病毒喹喔啉酮和二氢喹喔啉酮化合物：
化学式I，
或其一种立体化学异构的或互变异构的形式，其中：
X独立地是CH或N；
Y是N或N-R4；
Z1是N或C-R6；
Z2是N或C-R3；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基的组；
R2是-(CR7R8)n-R9；
R3选自由H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、CF3以及卤素组成的组；
R4选自由H、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、芳基以及杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R9选自由H、卤素、SO2R7、C1-C6烷基、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2H以及CF3组成的组；
R10选自由H、OH、CN、卤素、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7和C1-C6烷基组成的组，该C1-C6烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组包括：NR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、吗啉基或卤素；
或其一种加成盐或溶剂化物。
在一个另外的方面，本发明涉及用作药物的根据化学式I的化合物。
在一个另外的方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体及作为活性成分的、治疗有效量的根据化学式I的化合物。
仍在另一个方面，本发明涉及一种制备根据本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的化学式I的化合物密切混合。
仍在一个另外的方面，本发明涉及用作抑制RSV复制的药物的化学式I的化合物。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物优选人类中的RSV感染的治疗中使用的前述化合物。在又另一方面，本发明呈现了一种在有需要的受试者中治疗病毒RSV感染的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上所定义的化合物。在再另一方面，本发明在于如上所定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括如上所定义的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
在再另一方面，本发明提供了用于制备以上定义的化合物的方法。
发明详细说明
与现有技术偏离，具有化学式I的分子具有喹喔啉酮或二氢喹喔啉酮部分。广义上，本发明是基于以下明智的认识：这些化合物大体上具有感兴趣的RSV抑制活性。
本发明将相对于具体实施例并参考某些实例来进一步说明，但本发明并不受限于此而只受权利要求限制。当术语“包括”用于本发明的说明书和权利要求书中时，它并不排除其他要素或步骤。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一种(a)”或“一个(an)”，“该(the)”，这包括那个名词的复数，除非另外确切指明。
如在此使用，作为基团或基团部分的“C1-C6烷基”限定了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
作为基团或基团部分的C1-C6-烷氧基限定了O-C1-C6烷基，其中C1-6烷基独立地具有以上给出的含义。
C3-C7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的总称。
术语“芳基”是指苯基。
术语“杂芳基”意指一种包括多个碳原子、多个氢原子、以及一个或多个杂原子(优选1至3个杂原子)的单环或多环的芳族环，这些杂原子独立地选自氮、氧、以及硫。为了本发明的目的，杂芳基基团仅需具有某一程度的芳香性。杂芳基基团的说明性实例包括，但不限于，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3，)-三唑基以及(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、和噁唑基。一种杂芳基基团可以不被取代或被一个或两个合适的取代基取代。优选地，杂芳基是一个单环，其中该环包括2至5个碳原子和1至3个杂原子。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
在此使用的术语-(CR8R9)n定义了CR8R9子集的n个重复，其中这些子集的每一个独立地被定义。具体地，n是1至6的一个整数。
术语卤素是氟、氯、溴及碘的总称。
应当注意的是，在所述定义中所用的任何分子部分上的基团位置可在这样的部分上的任何地方，只要其是化学稳定的。
除非另外指明，在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。
下文中无论何时使用，术语“化学式(I)的化合物”或“本发明化合物”或类似术语是指包括通式(I)的化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构体形式。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体化学异构形式存在。
如在上文中使用的术语“立体化学异构形式”限定了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，具有化学式(I)的化合物可以具有这些特征。
除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其是具有94％到100％立体异构过量并且最尤其是具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构外消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(如柱层析法)。
对于一些具有化学式(I)的化合物，其前药、N-氧化物、盐类、溶剂合物、季铵或金属络合物及其制备过程中使用的中间体，绝对立体化学构型未经实验确定。本领域普通技术人员能够使用本领域已知的方法(例如像X射线衍射)确定此类化合物的绝对构型。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
为了治疗应用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适合的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，具有有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及具有氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
在上文中使用的术语加成盐还包括具有化学式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
在前文中所用的术语“季铵”指具有化学式(I)的化合物通过具有化学式(I)的化合物的碱性氮与适当的季铵化剂，例如像任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物如甲基碘化物或苯甲基碘化物之间的反应能够形成的季铵盐。还可使用具有良好的离去基团的其他反应物，如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电的氮。
药学上可接受的平衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。使用离子交换树脂可以引入所选择的平衡离子。
本发明化合物的N-氧化物形式意在包含其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的具有化学式(I)的化合物。
显然的是，具有化学式(I)的化合物可具有金属结合、螯合、复合性质，因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。具有化学式(I)的化合物的此类金属化衍生物包含在本发明的范围内。
一些具有化学式(I)的化合物也可以按它们的互变异构形式存在。虽然没有在上述化学式中明确指出此类形式，这类形式旨在被包括在本发明的范围之内。
参考上述化学式I的左边和右边部分，将理解的是本发明的化合物呈现多种多样的修饰。
在不减损本发明的总体范围的情况下，在下文更详细地讨论某些实施例。
本发明涉及满足化学式I的化合物
化学式I，
或其一种立体化学异构的或互变异构的形式，其中：
X独立地是CH或N；
Y是N或N-R4；
Z1是N或C-R6；
Z2是N或C-R3；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基的组；
R2是-(CR7R8)n-R9；
R3选自由H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、CF3以及卤素组成的组；
R4选自由H、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、芳基以及杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R9选自由H、卤素、SO2R7、C1-C6烷基、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2H以及CF3组成的组；
R10选自由H、OH、CN、卤素、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7和C1-C6烷基组成的组，该C1-C6烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组包括：NR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、吗啉基或卤素；
或其一种加成盐或溶剂化物。
一个优选的实施例涵盖具有化学式I的化合物，其中R1是卤素。
化合物的一个子集涉及们根据化学式I的化合物，其中R2是C1-C6烷基，任选地被一个或多个卤素或SO2R7取代。
化合物的另一子集涉及根据化学式I的化合物，其中R2是-(CR7R8)n-R9，其中R7和R8各自独立地选自氢、或CH3，并且n是3或4的一个整数，并且R9是卤素、CF3或SO2R7，其中R7是CH3。
根据本发明的化合物的另一子集涉及具有化学式I的化合物，其中R6选自由H，卤素，以及各自任选地被一个或多个R10取代的苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基组成的组。
优选地，R10选自由卤素和C1-C3烷基组成的组，该C1-C3烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组包括NR7R8、CF3、吗啉基或卤素。
甚至更优选地，R6选自下组，该组包括各自任选地被一个卤素取代的苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基。
仍在根据本发明的另一子集中，R2是任选地被一个或多个F或SO2-Me取代的C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的另外的子集中，R3是氢或卤素，并且R4是环丙基或H。
在一个优选的子集中，将一个或多个以上指出的限制进行组合。
优选的是具有化学式1的化合物，其中：
R1是卤素；
R2是C1-C6烷基，任选地被一个或多个卤素或SO2R7取代；
R2是-(CR7R8)n-R9，其中R7和R8各自独立地选自氢、或CH3，并且n是3或4的一个整数，并且R9是卤素、CF3或SO2R7，其中R7是CH3；
R2是-(CR7R8)n-R9，其中R7和R8是氢，n是一个整数4，并且R9是氟或CF3；
R2是-(CR7R8)n-R9，其中R7和R8是氢，n是一个整数4，并且R9是SO2R，其中R7是CH3；
R3是氢或卤素，更优选地是氢或F；
R4是环丙基或H；
R6选自由H，卤素，以及各自任选地被一个或多个R10取代的苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基组成的组。
本发明还涉及具有化学式I的以下化合物
化学式I，
或其一种立体化学异构的或互变异构的形式，其中：
X独立地是CH或N；
当表示一个双键时，Y是N，或者当表示一个单键时，Y是N-R4；
Z1是N或C-R6；
Z2是N或C-R3；
R1是卤素；
R2是-(CR7R8)n-R9，其中n是一个整数3或4；
R3选自由H和卤素组成的组；
R4是C3-C7环烷基；
R6选自由H、卤素、芳基以及杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基任选地被一个或两个取代基R10取代；
R7和R8各自独立地选自H、或C1-C6烷基；
R9选自由H、卤素、SO2R7以及CF3组成的组；
R10选自H、CF3、COOR7以及任选地被选自下组的一个取代基取代的C1-C6烷基，该组包括NR7R8或吗啉基；
芳基是苯基；
杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、或噻唑基；
或其一种加成盐或溶剂化物。
可以使用有机化学领域中已知的合成方法、或本领域的普通技术人员熟悉的改性和衍生化，通过以下所述的方法制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料可商购或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如通过描述于T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍茨(P.G.M.Wuts)，《有机化学中的保护基团》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWiley&Sons(JohnWiley&Sons)，1999中的那些，该文献通过引用特此结合。
可以根据在下文讨论的反应方案来制备具有化学式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
通用合成方案
可以使用有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的改性和衍生化，通过以下所述的方法制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料可商购或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如通过描述于T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍茨(P.G.M.Wuts)，《有机化学中的保护基团》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)，JohnWiley&Sons(JohnWiley&Sons)，1999中的那些，该文献通过引用特此结合。
可以根据在下文讨论的反应方案来制备具有化学式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
方案1展示了用于制备具有化学式I的化合物的方法，其中R1至R4、X以及Y是如上所定义的。
参照方案1，可以通过本领域已知的方法(例如三信反应，该反应使用氮杂二羧酸二异丙酯和三苯基膦)在合适的溶剂(例如DMF或THF)中，使2-羟基亚甲基咪唑并吡啶II-a与喹喔啉酮或二氢喹喔啉酮III进行偶联来合成具有化学式I的化合物。可替代地，可以在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，通过置换Z(Z是一种卤化物，优选是氯II-b、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-c)来制备具有化学式I的化合物。
方案1
化合物II-b和II-c的制备
用亚硫酰二氯对醇II-a的处理提供了2-氯甲基中间体II-b。可替代地，在一种适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，在有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，醇II-a可以通过与甲烷磺酰氯发生反应而被转化为中间体II-c(方案2)。
方案2
化合物II-a的制备
具有化学式II-a的化合物是可商购的或可以通过但不限于方案3展示的通用步骤进行制备(其中R1、R2、X如上定义)。参照以下方案3，可以在范围为从室温到100℃的反应温度下，在一种适合的溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)中，在适合的碱(例如碳酸钾以及类似物)的存在下，用具有化学式V的伯胺处理卤杂芳基IV(其中W是卤化物，优选是氟)从而给出具有化学式VI的化合物。在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件(例如Pd/C或其他催化剂)进行硝基基团的氢化可以产生具有化学式VII的二胺。可替代地，在氢气或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例的条件，(例如Pd/C、或其他催化剂)化合物VIII的硝基基团的氢化产生具有化学式IX的二胺，可以在例如二氯甲烷、DMF或THF的溶剂中，在大约室温下，在一种适合的还原剂(例如NaBH(OAc)3、或Na(CN)BH3)的存在下用具有化学式X的醛来处理该二胺，给出具有化学式VII的化合物。可以在强酸条件(例如水性盐酸)下，在升高的温度(例如回流)下，通过用像XIII的乙醇酸或酯处理二胺VII来形成咪唑环，从而产生具有化学式II-a的醇。可替代地，在乙酸的存在下，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，二胺VII可以与化学式XII的二烷氧基乙酸酯缩合，给出乙缩醛II-e。可以用酸(例如盐酸)去除化合物II-e的乙缩醛，从而给出具有化学式II-f的醛。在合适的溶剂(例如乙醇或THF)中，可以使用合适的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)将所得具有化学式II-f的醛还原为醇，以产生所希望的具有化学式II-a的醇。此外，可以在升高的温度(具有或没有微波加热)下，在一种适合的溶剂(例如乙醇)中，用具有化学式XI的二烷基草酸酯来环化二胺VII，从而产生具有化学式II-d的咪唑。可替代地，具有化学式II-d的化合物可以用起始于二胺VII的两步合成来制备。首先，在酸性介质中，优选地在乙酸中，在范围为25℃与50℃之间的温度下，二胺VII可以与烷基三卤乙酰亚胺酯(alkyltrihaloacetimidate)(优选甲基2，2，2-三氯乙酰亚胺酯(methyl2，2，2-trichloroacetimidate))反应，以产生具有化学式II-g的化合物。其次，在一种适合的溶剂(例如甲醇)中，具有化学式II-g的化合物与金属碳酸盐(优选碳酸钠)的反应导致具有化学式II-d的化合物。随后，可以在一种合适的溶剂(例如乙醇或THF)中，使用合适的还原剂(例如NaBH4或LiAlH4)，将化合物II-d还原为所希望的具有化学式II-a的醇。
方案3
用于制备II-a型化合物的替代途径描绘在方案4中。在强酸条件(例如水性盐酸)下，在升高的温度(例如回流)中，二胺IX可以首先偶联至像XIII的烷基乙醇酸或酯，从而产生具有化学式XIV的醇。此醇可以由PG保护(其中PG是一种保护基团，例如但不限于三苯甲基)，因此导致具有化学式XV的化合物。用于此类型反应的适合溶剂可以是但不限于二氯甲烷。在一种碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF或THF)中，用化合物XVI(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)或磺酸酯)对化合物XV进行处理给出化合物II-h。化合物II-h中PG的去除可以在溶剂(不限于例如二噁烷)的存在下、在酸(例如盐酸)的存在下进行，从而产生化合物II-a。
方案4
在方案5中显示了喹喔啉酮和吡啶并吡嗪酮的合成。
化合物III可以使用在方案5中描绘的程序来合成。在适合的溶剂(例如甲醇)中，在催化剂(例如钯或铂)存在下，使用氢气而以一种的催化方式，或者在氯化铵存在下，使用铁，或在浓盐酸存在下，使用氯化锡而以一种化学计量方式，可以将具有化学式XXII的可商购的硝胺化合物还原为具有化学式XXIII的双氨基化合物。在煮沸的溶剂(例如乙醇或异丙醇)中，具有化学式XXIII的所得二胺化合物与化学式XXIV的烷基2-氧代乙酸酯化合物缩合，给出具有化学式III的喹喔啉酮和吡啶并吡嗪酮化合物。
方案5
在方案6中显示了二氢吡啶并吡嗪酮的合成。
在适合的溶剂(例如乙醇或丁醇)中，用具有化学式XVII的胺化合物，置换具有化学式XVII的酯化合物的W(W是卤素，优选是溴或氯)，给出具有化学式XIX的化合物。在适合的溶剂(例如甲苯)中，在无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，具有化学式XIX的化合物与具有化学式XX的中间体卤硝基化合物缩合，其中X是卤化物，优选是氟，或烷氧基，优选是甲氧基，给出化合物XXI。可以在氯化铵的存在下使用铁或者在浓盐酸的存在下使用氯化锡，以一种化学计量的方式进行硝基基团的还原而给出具有化学式III的环化的化合物。
方案6
化学式XXIV的化合物的制备
用于本发明的起始材料XXII是可商购的，或可以通过(但是并不局限于)本领域本领域已知的方法，例如赖塞尔特合成(Reissertsynthesis)或费歇尔合成(Fischersynthesis)合成，在适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)存在下，此类吲哚与R2-LG反应，其中LG是离去基团(例如卤化物，优选是溴，或磺酸盐)，给出具有化学式XXIII的化合物(方案7)。可以在一种适合的溶剂(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金属氢化物(例如氢化铝锂或硼氢化钠)来进行具有化学式XXIII的化合物的烷基酯向具有化学式XXIV的醇的转化。
方案7
具有化学式(I)的化合物可以转化为相应的N-氧化物形式(遵循本领域已知的用于将三价氮转变为它的N-氧化物形式的程序)。所述N-氧化反应通常可以通过使具有化学式(I)的起始材料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如像过氧苯甲酸或卤素取代的苯过氧羧酸，例如3-氯苯-过氧羧酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是，例如，水，低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这样的溶剂的混合物。
可以通过领域已知的程序的应用来获得具有化学式(I)的化合物的纯的立体化学同分异构形式。非对映体可以通过物理方法(例如选择性结晶和层析技术，如逆流分配、液相层析以及类似方法)进行分离。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物一般是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。具有足够碱性或酸性的具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过分别与适合的手性酸、手性碱发生反应而被转化为相对应的非对映异构体盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱或酸释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的替代方式涉及液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何子集中的化合物、以及药学上可接受的载体。在此背景下的治疗有效量是一种这样的量，该量在感染的受试者或有感染风险的受试者中足以预防性地对抗、稳定或减少病毒感染，并且特别是RSV病毒感染。在仍是另外一方面中，本发明涉及制备如在此限定的药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何子集中的化合物进行紧密混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何实施例配制成用于给予目的的不同的剂型。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，任选地以加成盐或金属络合物的形式，作为活性成分与药学上可接受的载体合并成精细混合物，该载体可以采取多种多样的形式，取决于所希望的用于给药的制剂形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤引起显著的有害作用。
本发明的化合物还可通过口腔吸入或吹入通过本领域中用于通过这种方式给药的方法和制剂来给药。因此，通常可以将本发明的化合物以溶液、悬浮剂或干粉剂的形式(溶液是优选的)给予至肺部。为了通过口腔吸入或吹入递送溶液剂、混悬液或干燥粉末而开发的任何体系适于本发明的化合物的给药。
因此，本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物经适配用于通过经由口的吸入法或吹入法的给予，该药用组合物包含具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体。优选地，以喷雾状剂或雾化剂经由溶液的吸入来给予本发明的化合物。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如韦德(Wyde)等人在(《抗病毒研究》(AntiviralResearch)，(1998)，38，31-42)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒性能，特别是它们的抗RSV性能，具有化学式(I)的化合物或其任何实施例，它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵类、金属络合物以及立体化学异构形式，在治疗遭受病毒感染，特别是RSV感染的个体，以及用于预防这些感染中是有用的。通常本发明的化合物在感染病毒(特别是呼吸道合胞病毒)的温血动物的治疗中是有用的。
因此本发明的化合物或其任何实施例可以用作药物。作为治疗药物或方法的所述用途包括向病毒感染受试者或易受病毒感染的受试者全身性地给予一个有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何实施例在制造用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的用途。
并且本发明涉及治疗被病毒感染的、或正处于被病毒(特别是RSV)感染风险中的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何子集中的化合物。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适合地将所需剂量在1天中以合适的时间间隔分2个、3个、4个或更多个子剂量形式给予。所述子剂量可以被配制成单位剂型，例如每一单位剂型包含1至1000mg、且特别是5至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产物，该产物作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
中间体的合成
乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4的合成
步骤1：乙基2-(环丙氨基)乙酸酯2的合成
在0℃，搅拌乙醇(1500ml)中的可商购的环丙基胺(348.6g，6736.5mmol，4.5当量)。逐滴添加溴乙酸乙酯1(250g，1497mmol，1当量)。允许将该混合物加温至20℃并且搅拌1小时。将溶剂在真空下去除。将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水进行洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥并且在真空下进行浓缩。分离170g的标题中间体2(产率：79％)。
步骤2：乙基2-(环丙基(3-硝基呲啶-4-基)氨基)乙酸酯3的合成
将在甲苯(800ml)中的可商购的4-氯-3-硝基吡啶(80g，504.6mmol，1当量)、乙基2-(环丙氨基)乙酸酯2(75.9g，529.8mmol，1.05当量)和碳酸铯(197.3g，605.5mmol，1.2当量)回流12小时。将混合物过滤。将溶剂在真空下去除。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化。获得了50g的标题中间体3。(产率：37.4％)
步骤3：乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4的合成
在100℃，将THF(500ml)、甲醇(500ml)和水(500ml)中的中间体3(50g，188.5mmol，1当量)、铁(42.1g，754mmol，4当量)和氯化铵(40.3g，754mmol，4当量)搅拌3小时。将混合物过滤。将有机溶剂在真空下去除。添加饱和水性NaHCO3直至pH＝9。将该混合物用CH2Cl2(2000mlx5)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且在真空下进行浓缩。将残余物用叔丁基甲基醚洗涤，并且在真空下干燥。获得了25.5g的标题中间体4。(产率：71.5％)
7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮6和6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮7的合成
步骤1：4-氟苯-1，2-二胺5的合成
在20℃(1atm.)，用50％Pd/C(10g)作为催化剂，将甲醇(1000ml)中的可商购的4-氟-2-硝基苯胺(50g，320mmol)的溶液氢化24h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。获得49g的标题中间体5，为黑色粉末，(产率纯度80％)。
步骤2：7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮6和6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮7的合成
在25℃，搅拌乙醇(500ml)中的4-氟苯-1，2-二胺5(49g，320mmol)的溶液。将该混合物冷却至0℃。添加乙基2-氧代乙酸酯(24.48g，240mmol)，并且在0℃搅拌0.5h。将该混合物在120℃下搅拌并且回流3h。将该混合物在真空下蒸发。添加二氯甲烷(500ml)并将该混合物于25℃下搅拌0.5h。过滤出沉淀。用四氢呋喃(300mlX2)洗涤固体，并且用甲醇(300mlX2)进行洗涤。在真空下蒸干滤液。用甲基叔丁基醚(100ml)洗涤该残余物。获得了5.8g的中间体6和7的混合物(50/50)，为褐色粉末(产率11.24％)。
吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮9和吡啶并[4，3-b]吡嗪-2(1H)-酮10的 合成
步骤1：吡啶-3，4-二胺8的合成
用10％Pd/C(5g)作为催化剂，将在甲醇(500ml)和THF(500ml)的混合物中的可商购的3-硝基吡啶-4-胺(50g，395mmol)在10℃(1atm)氢化24h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。获得了38g的标题中间体8(产率97％)。
步骤2：吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮9和吡啶并[4，3-b]吡嗪-2(1H)-酮10的合成
将中间体吡啶-3，4-二胺8(15g，137mmol)溶解于乙醇(300ml)中。在10℃添加乙基2-氧代乙酸酯(30g，150mmol)。将该混合物在120℃下搅拌并且回流3h。将该反应混合物冷却至室温。用CH3OH(2x100ml)洗涤固体并且在真空下蒸发。分离了16g的中间体9和10的混合物(50/50)(产率40％)。
吡嗪[2，3-d]哒嗪-2(1H)-酮14的合成
步骤1：3，6-二氯-5-硝基哒嗪-4-胺11的合成
在0℃，将可商购的3，6-二氯哒嗪-4-胺(15g，92mmol，1当量)逐滴添加至浓H2SO4(60ml)中的发烟HNO3(12ml，290mmol，3.15当量)的溶液中。将该混合物在60℃搅拌3h。小心地将反应混合物倒入碎冰中，用水性NaOH溶液中和至pH＝7。将该溶液用CH2Cl2进行萃取，用盐水进行洗涤，经Na2SO4进行干燥。将溶剂在真空下去除。用叔丁基甲基醚洗涤残余物，给出纯中间体11(8.5g，45％产率)。
步骤2：哒嗪-4，5-氯化二铵12的合成
向中间体11(17g，81.7mmol，1当量)在MeOH(1000mL)中的混合物中添加Pd/C(5％，5g)。在25℃，在H2(50psi)气氛下，将该溶液搅拌过夜。将催化剂通过硅藻土衬垫进行过滤。将溶剂在真空下去除。分离了(15g，粗产率100％)的中间体12。
步骤3：哒嗪-4，5-二胺13的合成
向中间体12(15g，82mmol，1当量)在MeOH(150ml)和CH2Cl2(150ml)中的混合物中添加碳酸钾(22.6g，164mmol，2当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。过滤溶液，并且在真空下浓缩滤液，分离中间体13(9g，产率95％)。
步骤4：吡嗪[2，3-d]哒嗪-2(1H)-酮14的合成
在80℃，将在EtOH(240ml)中的中间体13(4.6g，41.8mmol，1当量)和乙基2-氧代乙酸酯(10.2g，50.1mmol，1.2当量，50％在甲苯中)的混合物搅拌过夜。将溶剂在真空下去除。在CH3CN中回流残余物3h，并且然后过滤，以给出纯中间体14(3.07g，产率49.7％)。
2-(氯甲基)-5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑16的合成
向醇15(按照WO2002/026228A1中描述的程序制备)(363mg，1.414毫摩尔)于30mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亚硫酰氯(336mg，2当量)于10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌一小时。然后在真空下浓缩以给出为HCl盐的所希望的中间体16(440mg，99％)，将其按原样用于下一步骤中。
实例
7-溴-1-｛[5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}喹喔啉 -2(1H)-酮P1的合成
在室温下，将2-(氯甲基)-5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑酰基氯盐16(4g，13.5mmol)溶解在100mlDMF中。将7-溴喹喔啉-2(1H)-酮(CAS82031-32-1)，(3.05g，13.5mmol，1当量)和Cs2CO3(13g，40mmol，3当量)添加至该溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并且蒸发。使用水-CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液，通过制备型高效液相色谱(Prep.HPLC)(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5em)纯化残余物。在真空中蒸发和干燥后，获得3g的产物P1(48％)。
LCMSm/z＝447(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.70-1.91(m，4H)4.39(t，J＝7.65Hz，2H)4.49(dt，J＝47.18，5.27Hz，2H)5.70(s，2H)7.06(td，J＝9.10，2.38Hz，1H)7.24-7.30(m，1H)7.43(dd，J＝9.29，2.51Hz，1H)7.48(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)7.73(d，J＝8.53Hz，1H)8.35(s，1H)8.38(d，J＝2.01Hz，1H)
用于合成化合物P2至P8的通用程序
在配备有磁力搅拌器的密封微波瓶中，向水/二噁烷(1/1)中的7-溴-1-{[5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲基}喹喔啉-2(1H)-酮P1(1当量)的溶液里添加Na2CO3(2.2当量)，硼酸或硼酸酯(1.5当量)，以及四(三苯基膦)-钯(0.2当量)。在100℃下，反应经历微波辐射持续30分钟。将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，并且蒸发。使用水-CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液，通过制备型高效液相色谱(Prep.HPLC)(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)纯化残余物，给出最终化合物(10至30％产率)。
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(2-吗啉 代乙基)苯基)喹喔啉-2(1H)-酮P2
LCMSm/z＝558(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.71-1.84(m，4H)2.51-2.60(m，4H)2.63-2.70(m，2H)2.84-2.93(m，2H)3.72-3.82(m，4H)4.32-4.42(m，3H)4.51(t，J＝5.40Hz，1H)5.85(s，2H)7.06(td，J＝9.10，2.38Hz，1H)7.24-7.29(m，1H)7.35(d，J＝8.28Hz，2H)7.45(dd，J＝9.16，2.38Hz，1H)7.59(dd，J＝8.41，1.63Hz，1H)7.66(d，J＝8.03Hz，2H)7.90(d，J＝8.28Hz，1H)8.34(s，1H)8.57(d，J＝1.76Hz，1H)
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲 基)苯基)喹喔啉-2(1H)-酮P3
LCMSm/z＝513(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿M-d)δppm1.69-1.91(m，4H)4.34-4.44(m，3H)4.52(t，J＝5.30Hz，1H)4.55-4.55(m，0H)5.85(s，2H)7.06(td，J＝9.00，2.26Hz，1H)7.27-7.31(m，1H)7.45(dd，J＝9.03，2.26Hz，1H)7.61(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)7.77(br.d，J＝8.30Hz，2H)7.85(br.d，J＝8.30Hz，2H)7.95(d，J＝8.28Hz，1H)8.38(s，1H)8.67(d，J＝1.76Hz，1H)
7-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮P4
LCMSm/z＝480(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.71-1.84(m，4H)2.49(s，3H)2.72(s，3H)4.35-4.44(m，3H)4.52(t，J＝5.27Hz，1H)5.78(s，2H)7.05(td，J＝9.03，2.51Hz，1H)7.24-7.28(m，1H)7.37-7.42(m，2H)7.88(d，J＝8.28Hz，1H)8.29(d，J＝1.76Hz，1H)8.35(s，1H)
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)喹喔啉-2(1H)-酮P5
LCMSm/z＝517(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.72-1.89(m，4H)4.02(s，3H)4.36-4.49(m，3H)4.51-4.59(m，1H)5.77(s，2H)6.69(s，1H)7.07(td，J＝9.00，2.51Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.32(dd，J＝9.03，2.51Hz，1H)7.43(dd，J＝8.16，1.63Hz，1H)7.98(d，J＝8.28Hz，1H)8.41(s，1H)8.43(d，J＝1.51Hz，1H)。
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-苯基喹喔 啉-2(1H)-酮P6
LCMSm/z＝445(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.67-1.84(m，4H)4.28-4.43(m，3H)4.45-4.55(m，1H)5.85(s，2H)7.05(td，J＝9.30，2.51Hz，1H)7.25-7.28(m，1H)7.41-7.47(m，2H)7.48-7.54(m，2H)7.61(dd，J＝8.53，2.01Hz，1H)7.69-7.76(m，2H)7.90(d，J＝8.53Hz，1H)8.36(s，1H)8.58(d，J＝1.76Hz，1H)
7-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮P7
LCMSm/z＝502(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.69-1.84(m，4H)2.31(s，6H)3.55(s，2H)4.29-4.43(m，3H)4.51(t，J＝5.52Hz，1H)5.87(s，2H)7.07(td，J＝9.00，2.76Hz，1H)7.24-7.29(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.45(t，J＝7.65Hz，1H)7.49(dd，J＝9.29，2.26Hz，1H)7.57-7.65(m，2H)7.71(br.s，1H)7.90(d，J＝8.28Hz，1H)8.35(s，1H)8.60(d，J＝1.76Hz，1H)
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(吡啶-4-基) 喹喔啉-2(1H)-酮P8
LCMSm/z＝446(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.72-1.85(m，4H)4.34-4.44(m，3H)4.50-4.55(m，1H)5.86(s，2H)7.07(td，J＝9.30，2.26Hz，1H)7.27-7.30(m，1H)7.45(dd，J＝9.16，2.38Hz，1H)7.62-7.68(m，3H)7.97(d，J＝8.28Hz，1H)8.40(s，1H)8.71-8.79(m，3H)
7-氟代-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑1-2-基)甲基)喹喔 啉-2(1H)-酮P9和6-氟代-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮P10的合成
在室温下，将2-(氯甲基)-5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑酰基氯盐16(1g，3.38mmol)溶解在100mlDMF中。将7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮6和6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮7(666mg，4mmol，1.2当量)以及Cs2CO3(3.3g，10mmol，3当量)添加至该溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥。去除溶剂，并且使用水-CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液，通过制备型高效液相色谱(Prep.HPLC)(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)，并且通过SFC纯化残余物，从而产生最终化合物P9(350mg，26％)和P10(420mg，30％)。
7-氟代-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)喹喔 啉-2(1H)-酮P9
LCMSm/z＝387(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69-1.85(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，4.38-4.49(m，3H)，4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，5.72(s，2H)，7.06-7.15(m，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.59-7.70(m，2H)，7.95(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)，8.30(s，1H)
6-氟代-1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)喹喔 啉-2(1H)-酮P10
LCMSm/z＝387(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.67-1.84(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，4.39-4.49(m，3H)，4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，5.73-5.82(m，2H)，7.11(td，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.8，2.3Hz，1H)，7.55(td，J＝8.8，3.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.41(s，1H)
1-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶并[3，4-b] 吡嗪-2(1H)-酮P11
通过如对于化合物P9所述的类似反应方案、使用中间体16和吡啶并[4，3-b]吡嗪-2(1H)-酮10作为起始材料来制备化合物P11。
LCMSm/z＝370(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70-1.87(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，4.37-4.51(m，3H)，4.58(t，J＝5.9Hz，1H)，5.73(s，2H)，7.12(td，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.8，2.3Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.42(s，1H)，8.61(d，J＝5.8Hz，1H)，9.05(s，1H)
1-环丙基-4-((5-氟代-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲 基)-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P12
通过如对于化合物P9所述的类似反应方案、使用中间体16和乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4作为起始材料来制备化合物P12。
LCMSm/z＝412(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.66(m，J＝3.6，1.6Hz，2H)，0.94(m，J＝6.5，1.8Hz，2H)，1.67-1.84(m，2H)，1.87(m，J＝7.3Hz，2H)，2.34-2.42(m，1H)，4.04(s，2H)，4.24-4.33(m，2H)，4.42(t，J＝5.6Hz，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，5.42(s，2H)，6.98-7.05(m，2H)，7.22(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.62(s，1H)
7-溴-1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)喹喔啉 -2(1H)-酮P13的合成
步骤1：6-氯吡啶-2，3-二胺17的合成
向乙酸乙酯(450mL)和叔丁醇(50mL)的混合物中添加6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(CAS27048-04-0)(15g，86，42mmol)，脱水氯化亚锡(CAS10025-69-1)(97.5g，432.1mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1小时。添加硼氢化钠(1.63g，43.21mmol)并且进一步将该混合物在60℃再搅拌3h。冷却该混合物，并且在旋转蒸发仪上除去EtOAc。用水(350mL)稀释所得残余物，并且通过添加碳酸钾的水溶液，中和至pH＝9-10。用EtOAc(3x250mL)萃取所得混合物，经Na2SO4干燥并且蒸发。在EtOAc/庚烷1/1的混合物中，将残余物搅拌72小时。将沉淀过滤出，并在真空中干燥2小时。收集中间体17，为淡绿粉末(9.32g，75％)。
m/z＝144(M+H)+。
步骤2：6-氯-N3-异戊基吡啶-2，3-二胺18的合成
将中间体17(5g，34.82mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，添加乙酸(20滴)以及4-甲基戊醛(3g，34.8mmol，CAS1119-16-0)。将所得混合物搅拌30分钟，并且然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并逐滴添加50％的Na2CO3溶液直至气体释放停止。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且蒸干。将残余物使用庚烷/EtOAc7/3至纯EtOAc通过柱层析进行纯化。将为白色固体的化合物18进行回收，并且在真空中干燥过夜(4.8g，65％)。
m/z＝214(M+H)+。
步骤3：(5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇19的合成
将中间体18(4.8g，22.46mmol)与2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物在150℃搅拌4小时。允许将该混合物冷却至室温并小心地用3N盐酸进行处理。将所得混合物用氨水制成碱性，并用CH2Cl2(300mL)进行萃取。将该有机层经MgSO4干燥并且蒸干。将残余物使用CH2Cl2到EtOAc的硅胶通过柱层析进行纯化。分离产物19，为褐色固体(3.5g，61％)。
m/z＝255(M+H)+。
步骤4：5-氯-2-(氯甲基)-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶盐酸20的合成
通过与中间体16类似的反应方案、使用中间体19作为起始材料来制备中间体20。
步骤5：7-溴-1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮P13的合成
通过如对于化合物P1所述的类似反应方案、使用中间体20和7-溴喹喔啉-2(1H)-酮(CAS82031-32-1)作为起始材料来制备化合物P13。
LCMSm/z＝460(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.92-1.15(m，6H)，1.60(br.s.，2H)，1.70-1.89(m，1H)，4.40(br.s.，2H)，5.68(br.s.，2H)，7.16-7.35(m，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)。
通过如对于化合物P2所述的类似反应方案、使用化合物13和不同的硼酸作为起始材料来制备化合物P14至P18。
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-7-(吡啶-4-基) 喹喔啉-2(1H)-酮P14
LCMSm/z＝459(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(d，J＝6.53Hz，6H)1.47-1.58(m，2H)1.68-1.79(m，1H)4.30-4.53(m，2H)5.84(s，2H)7.16-7.31(m，2H)7.59-7.68(m，3H)7.97(d，J＝8.28Hz，1H)8.37(s，1H)8.54(d，J＝1.76Hz，1H)8.74-8.78(m，2H)。
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-7-(噻吩-3- 基)喹喔啉-2(1H)-酮P15
LCMSm/z＝464(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.53Hz，6H)1.28-1.48(m，2H)1.63-1.78(m，1H)4.21-4.47(m，2H)5.87(s，2H)7.23(d，J＝8.53Hz，1H)7.48(dd，J＝5.14，2.89Hz，1H)7.58-7.63(m，3H)7.76(dd，J＝3.01，1.51Hz，1H)7.86(d，J＝8.28Hz，1H)8.32(s，1H)8.53(d，J＝1.76Hz，1H)
2-(4-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-氧-3，4- 二氢喹喔啉-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯P16
LCMSm/z＝547(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(d，J＝6.53Hz，6H)1.43(s，9H)1.48-1.55(m，2H)1.67-1.76(m，1H)4.35-4.44(m，2H)5.78(s，2H)6.29(t，J＝3.26Hz，1H)6.40(dd，J＝3.26，1.76Hz，1H)7.23(d，J＝8.28Hz，1H)7.34-7.38(m，2H)7.61(d，J＝8.28Hz，1H)7.83(d，J＝8.28Hz，1H)8.11(d，J＝1.51Hz，1H)8.33(s，1H)
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-7-(嘧啶-5-基) 喹喔啉-2(1H)-酮P17
LCMSm/z＝460(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.04(d，J＝6.53Hz，6H)1.55-1.67(m，2H)1.70-1.81(m，1H)4.40-4.51(m，2H)5.81(s，2H)7.24(d，J＝8.28Hz，1H)7.59(dd，J＝8.28，2.01Hz，1H)7.62(d，J＝8.28Hz，1H)8.02(d，J＝8.28Hz，1H)8.38(s，1H)8.40(d，J＝1.76Hz，1H)9.10(s，2H)9.29(s，1H)
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-7-(4-氟苯基) 喹喔啉-2(1H)-酮P18
LCMSm/z＝476(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(d，J＝6.53Hz，6H)1.45-1.54(m，2H)1.67-1.77(m，1H)4.36-4.46(m，2H)5.85(s，2H)7.19-7.26(m，3H)7.57(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)7.61(d，J＝8.28Hz，1H)7.70-7.75(m，2H)7.92(d，J＝8.28Hz，1H)8.34(s，1H)8.40(d，J＝1.76Hz，1H)。
通过如对于化合物P9和P10所述的类似反应方案、使用中间体20以及(7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮6和6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮7)的混合物作为起始材料来制备化合物P19和P20。
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-7-氟代喹喔 啉-2(1H)-酮P19
LCMSm/z＝400(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，1.50-1.60(m，2H)，1.73(m，J＝6.5Hz，1H)，4.36-4.47(m，2H)，5.70(s，2H)，7.04-7.12(m，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.27(s，1H)
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-氟代喹喔 啉-2(1H)-酮P20
LCMSm/z＝400(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.00(d，J＝6.8Hz，5H)，1.44-1.54(m，2H)，1.65-1.77(m，1H)，4.37-4.46(m，2H)，5.78(s，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(m，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.4，4.6Hz，1H)，8.37(s，1H)
1-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)吡啶并[4，3-b] 吡嗪-2(1H)-酮P21
通过如对于化合物P9所述的类似反应方案、使用中间体20和吡啶并[4，3-b]吡嗪-2(1H)-酮10作为起始材料来制备化合物P21。
LCMSm/z＝483(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(d，J＝5.5Hz，6H)，1.64-1.84(m，3H)，4.36-4.55(m，2H)，5.79(s，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝5.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，1H)，9.07(s，1H)
4-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基 -1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P22
通过如对于化合物P9所述的类似反应方案、使用中间体20和乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4作为起始材料来制备化合物P22。
LCMSm/z＝424(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.66(m，J＝3.5，1.8Hz，2H)，0.94(m，J＝6.5，1.5Hz，2H)，1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，1.61-1.76(m，3H)，2.35-2.42(m，1H)，4.03(s，2H)，4.23-4.31(m，2H)，5.41(s，2H)，7.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(d，J＝5.3Hz，1H)，8.40(s，1H)
4-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环 丙基-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P23的合成
中间体3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐25的合成
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙-1-醇22的合成
将3-(甲硫基)丙-1-醇(200g，1900mmol，CAS505-10-2)溶解在CH2Cl2(2000mL)中。将该混合物冷却至0℃。分部分添加在水中的85％的m-CPBA(970g，5700mmol，CAS937-14-4)，温度保持在0和5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将混合物通过硅藻土衬垫进行过滤。将滤液通过快速柱进行纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，并且然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，从而产生中间体22(75g，29％)。
步骤2：1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23的合成
将中间体22(75g，543mmol)溶解于CH2Cl2(750mL)中。将该混合物冷却至0℃。逐滴添加三溴化磷(53.6mL，570mmol)，保持温度在0至5℃之间。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将混合物倾倒进冰水中。将分离的有机层用盐水(2x500mL)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，进行过滤并且在真空下进行蒸发，从而产生标题化合物23(77g，71％)。
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H)。
步骤3：N-(二苯亚甲基)-3-(甲基磺酰基)丙-胺24的合成
将中间体23(27g，134mmol)溶解于CH3CN(60mL)中。添加二苯甲烷(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。将混合物回流4h，并且然后冷却至室温。在25℃下将该混合物用50％水性乙酸中和。添加水(80mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2X300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物用石油醚(4x100mL)洗涤。将该混合物用甲基叔丁醚处理。收集固体并且用石油醚进行洗涤。在真空下干燥滤液。将该残余物通过柱层析(洗脱液：CH2Cl2∶乙酸乙酯从1∶0至10∶1)进行纯化。获得标题化合物24，为白色固体(34g，85％)。
步骤4：3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐25的合成
将中间体24(34g，113mmol)溶解于二噁烷(600mL)中。将该混合物冷却至0-5℃，并且逐滴添加4NHCl/二噁烷的溶液(120mL，480mmol)。添加后，允许将该混合物加温至25℃并搅拌15h。将该混合物进行过滤。收集固体并且用二噁烷进行洗涤。获得标题化合物25，为黄色粉末(11.5g，50％)。
步骤5：4-溴-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2-硝基苯胺27的合成
将4-溴-1-氟代-2-硝基苯胺26(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺酰基)-丙-1-胺盐酸盐25(6g，35mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)的混合物溶解于乙醇(70mL)中，并且回流14h。将反应混合物冷却至20℃。将沉淀物过滤并且用乙醇进行洗涤。获得11g(94％)的中间体27，为橙色粉末。
LCMSm/z＝337(M+H)+
步骤6：4-溴-N1-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯-1，2-二胺28的合成
用拉内镍(10g)作为催化剂，将在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中间体27(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)氢化3h。吸收H2(3当量)后，将催化剂过滤出，并且将滤液进行蒸发。获得10g(90％)的化合物28，为黑色固体。
LCMSm/z＝307(M+H)+
步骤7：5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑29
将在乙醇中的24wt％乙醇钾(13.5g，38.5mmol)中的中间体28(10g，29.7mmol)和二乙氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)搅拌并回流过夜。将该混合物在真空下蒸发。添加水(200mL)。添加乙酸来中和该混合物。将该混合物用乙酸乙酯(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤并且经Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下去除以产生12.3g(90％)的中间体29，为暗色油。
LCMSm/z＝419(M+H)+
步骤8：(5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇30的合成
将在THF(100mL)中的中间体咪唑(12.3g，29.3mmol)在20℃搅拌0.5h进行溶解。添加浓HCl(21mL)和H2O(42mL)。将该混合物回流6h，并且然后冷却至-10℃。添加CH3OH(50mL)，随后小心添加NaBH4(24g，629mmol)。将该混合物在10℃搅拌0.5h，并在真空下进行浓缩。添加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2x100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下去除。将所得固体用乙酸乙酯(2x5mL)进行洗涤并在真空下干燥。获得6.8g(60％)的中间体30，为灰白色固体。
LCMSm/z＝347(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.20(dq，J＝7.8，7.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.16-3.24(m，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，5.73(t，J＝5.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.83(m，1H)
步骤9：5-溴-2-(氯甲基)-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐31的合成
向醇30(363mg，1.414毫摩尔)于30mL二氯甲烷中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(336mg，2eq)于10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌一小时。然后在真空下浓缩以给出为HCl盐的所希望的中间体31(440mg，99％)，将其按原样用于下一步骤中。
步骤10：4-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P23的合成
在室温下，将5-溴-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-H-苯并咪唑酰基氯盐31(500mg，1.2mmol)溶解在20mlDMF中。将1-环丙基-1，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(2H)-酮4(235mg，1.2mmol，1当量)和Cs2CO3(1.2g，3.7mmol，3当量)添加至该溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，蒸发，并且使用水-CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液，通过制备型高效液相色谱(Prep.HPLC)(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)进行纯化。真空中蒸发和干燥后，获得了4-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P23(184mg，28％)。
LCMSm/z＝518(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.52-0.73(m，2H)0.81-0.96(m，2H)2.19(quin，J＝7.47Hz，2H)2.42-2.48(m，1H)3.00(s，3H)3.19-3.29(m，2H)4.05(s，2H)4.46(t，J＝7.40Hz，2H)5.44(s，2H)7.09(d，J＝5.27Hz，1H)7.41(dd，J＝8.53，1.76Hz，1H)7.63(d，J＝8.53Hz，1H)7.77(d，J＝2.01Hz，1H)8.07(d，J＝5.52Hz，1H)8.21(s，1H)
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-甲基)-7- 氟代喹喔啉-2(1H)-酮P24和1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)-丙基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲基)-6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮P25的合成
在室温下，将5-溴-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑酰基氯盐31(300mg，0.75mmol)溶解在20mlDMF中。将7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮6和6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮7(比率：1/1)(123mg，0.75mmol，1当量)的混合物以及Cs2CO3(13g，40mmol，3当量)添加至该溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并且蒸发。使用水-CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液，通过制备型高效液相色谱(Prep.HPLC)(RPVydacDenaliC18-10μm，200g，5cm)纯化所得残余物。在真空中蒸发和干燥后，分别获得了44mg的P24(12％)和44mg(12％)P25。
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-氟 代喹喔啉-2(1H)-酮P24
LCMSm/z＝493(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.27-2.40(m，2H)3.00(s，3H)3.16(t，J＝6.90Hz，2H)4.50-4.63(m，2H)5.68(s，2H)7.11(dd，J＝2.51，1.00Hz，1H)7.29(d，J＝8.78Hz，1H)7.42(dd，J＝8.78，1.76Hz，1H)7.82-7.91(m，3H)8.28(s，1H)
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氟 代喹喔啉-2(1H)-酮P25
LCMSm/z＝493(M+H)+
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.22-2.39(m，2H)2.99(s，3H)3.16(t，J＝7.03Hz，2H)4.51-4.64(m，2H)5.73(s，2H)7.29(d，J＝8.78Hz，1H)7.34-7.45(m，2H)7.60(dd，J＝8.41，2.89Hz，1H)7.87(d，J＝1.76Hz，1H)8.14(dd，J＝9.41，4.64Hz，1H)8.37(s，1H)
4-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环 丙基-1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P26的合成
通过如对于化合物P23所述的类似反应方案、使用中间体32和乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4作为起始材料来制备化合物P26。
LCMSm/z＝475(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.59-0.68(m，2H)，0.84-0.93(m，2H)，2.13-2.25(m，2H)，2.43-2.48(m，1H)，3.01(s，3H)，3.21-3.28(m，2H)，4.05(s，2H)，4.47(t，J＝7.4Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)
4-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基 -1，2-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3(4H)-酮P27的合成
通过如对于化合物P23所述的类似反应方案、使用中间体33和乙基1-环丙基-1，2-二氢吡啶并[4，3-b]吡嗪-3(4H)-酮4作为起始材料来制备化合物P27。
LCMSm/z＝464(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.56-0.65(m，2H)，0.84-0.94(m，2H)，1.97(t，J＝7.8Hz，2H)，2.31-2.45(m，3H)，4.04(s，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，5.44(s，2H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，8.23(s，1H)
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-7-氟代喹喔 啉-2(1H)-酮P28和1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲 基)-6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮P29的合成
步骤1：5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯P34的合成
将5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(CAS16732-70-0)(2.3g，8.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌，然后添加在矿物油中的60％氢化纳悬浮液(0.52g，12.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后添加1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷23(2.6g，12.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒入冰/水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4进行干燥并且浓缩以产生粗的棕色油。将粗品通过使用二氯甲烷/甲醇的柱层析进行纯化，从而产生标题中间体34(3.2g，96％)，为白色固体。
m/z＝389(M+H)+。
步骤2：((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇35的合成
在室温下，向在THF(100mL)中的中间体34(3.2g，8.24mmol)的溶液添加氢化锂铝(在THF中的2M溶液，5.2mL，10.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过添加乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将所得混合物倾倒入冰/水溶液中然后在硅藻土上过滤。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)进行萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液通过柱层析进行纯化。收集中间体35(2.5g，88％)，为白色固体。
m/z＝347(M+H)+。
步骤3：1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-7-氟代喹喔啉-2(1H)-酮P28和1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氟代喹喔啉-2(1H)-酮P29的合成
在室温下，向在干THF(100mL)中的中间体35(1g，2.7mmol)、三苯基膦(0.87g，3.3mmol)、以及中间体6和7(0.546g，3.3mmol)的混合物的搅拌溶液逐滴添加DIAD(94％，0.8mL，4.16mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。在反应完成后，将混合物浓缩至干燥，并且将残余物使用乙酸乙酯/庚烷、然后是乙酸乙酯洗脱通过柱层析进行纯化，通过SFC分离异构体的混合物。
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-7-氟代喹喔 啉-2(1H)-酮P28
LCMSm/z＝493(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ□ppm2.18(quin，J＝7.6Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，4.45(t，J＝7.6Hz，2H)，5.64(s，2H)，5.91(s，1H)，7.26(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.29(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝10.9，2.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)，8.32(s，1H)
1-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氟代喹喔 啉-2(1H)-酮P29
LCMSm/z＝493(M+H)+
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.18(quin，J＝7.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，4.46(t，J＝7.6Hz，2H)，5.68(s，2H)，5.91(s，1H)，7.26(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.4，4.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，8.42(s，1H)
抗病毒活性
使用定制的自动装置系统，重复两次使用在50μl培养基(无酚红的RPMI培养基，10％FBS、0.04％庆大霉素(50mg/ml)和0.5％DMSO)终体积中的化合物的连续4倍稀释物来对黑色96-孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)进行填充。然后，使用多支路分液器(赛默科技公司(ThermoScientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)将培养基中100μl的海拉(Hela)细胞悬浮液(5x104个细胞/ml)添加至每个孔，随后添加培养基中的50μlrgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含额外的GFP基因(哈拉克(Hallak)等人，2000)，并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色96-孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(铂金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。

Claims (13)

1.一种满足化学式I的化合物
或其一种立体化学异构的或互变异构的形式，其中：
X独立地是CH或N；
Y是N或N-R4；
Z1是N或C-R6；
Z2是N或C-R3；
R1选自H、卤素、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基的组；
R2是-(CR7R8)n-R9；
R3选自由H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、CF3以及卤素组成的组；
R4选自由H、C1-C6烷基以及C3-C7环烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、芳基以及杂芳基组成的组，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R10取代；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
R9选自由H、卤素、SO2R7，、C1-C6烷基、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2H以及CF3组成的组；
R10选自由H、OH、CN、卤素、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7和C1-C6烷基组成的组，该C1-C6烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组包括：NR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、吗啉基或卤素；
或其一种加成盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是-(CR7R8)n-R9，其中R7和R8各自独立地选自氢或CH3，并且n是3或4的一个整数，并且R9是卤素、CF3或SO2R7，其中R7是CH3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R6选自由H，卤素，以及各自任选地被一个或多个R10取代的苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基组成的组。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R10选自由卤素和C1-C3烷基组成的组，该C1-C3烷基任选地被选自下组的一个或多个取代基取代，该组包括NR7R8、CF3、吗啉基或卤素。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6选自下组，该组包括各自任选地被一个卤素取代的苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基。
7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个或多个F或SO2-Me取代的C1-C6烷基。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4环丙基或H。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，用作一种药物。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的一种化合物。
11.一种用于制备如在权利要求10中所述的药物组合物的方法，所述方法包括：将一种药学上可接受的载体与一个治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的一种化合物密切混合。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，用作一种用于抑制RSV复制的药物。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物用于制造用于抑制RSV复制的一种药物的用途。
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