KR20210024004A - Cdk4/6의 활성을 억제하기 위한 화합물의 결정 형태 및 그것의 용도 - Google Patents

Cdk4/6의 활성을 억제하기 위한 화합물의 결정 형태 및 그것의 용도 Download PDF

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KR20210024004A KR1020217001384A KR20217001384A KR20210024004A KR 20210024004 A KR20210024004 A KR 20210024004A KR 1020217001384 A KR1020217001384 A KR 1020217001384A KR 20217001384 A KR20217001384 A KR 20217001384A KR 20210024004 A KR20210024004 A KR 20210024004A
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춘휘 장
지아빙 왕
리에밍 딩
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베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 구조식 (I)의 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민(화합물 I)의 염 형태 또는 그것의 결정 형태에 관한 것이며, 또한 화합물 I의 염 형태 및/또는 그것의 결정 형태의 제조 방법, 이 염 형태 및/또는 결정 형태를 함유하는 제약학적 조성물, 및 질환, 질병 또는 상태를 치료하기 위한 약물의 제조에서 사용되는 그것의 용도, 또는 질환, 질병 또는 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
Figure pct00011

Description

CDK4/6의 활성을 억제하기 위한 화합물의 결정 형태 및 그것의 용도
본 발명은 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민의 염 및 결정 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CDK4/6 활성을 억제하는데 있어 상기 화합물과 그것의 결정 형태 및 관련된 중간체 화합물을 제조하는 방법, 그것의 제약학적 조성물 및 그것의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 결정 형태 및 제약학적 조성물 중 적어도 하나를 사용하여 CDK4/6 조정과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제의 한 부류인 사이클린-의존성 키나아제(CDK)는 세포 주기의 조절, 전사 개시 및 특정 대사 연쇄반응의 제어에 수반된다. CDK-사이클린 복합체는 상이한 CDK와 사이클린에 의해 형성되며, CDK 활성이 조절되지 않는다면 세포 증식이 통제를 벗어나서 게놈 불안정성(증가된 DNA 돌연변이, 염색체 결실 등) 및 염색체 불안정성(염색체 수 변화)이 직접 또는 간접적으로 야기될 수 있다.
CDK는 20개를 초과하는 아형을 가지며, 이러한 아형에는 세포 주기 조절에 수반되는 CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 등, 전사 조절에 수반되는 CDK7, CDK8, CDK9, CDK11 등, 그리고 CDK3, CDK5 등을 포함하는 다른 키나아제들이 있다. CDK4/6(사이클린 의존성 키나아제 4 및 6)은 세포 주기를 조절하는 핵심 인자인데, 암과 관련된 세포 주기 돌연변이는 주로 G1 및 G1/S 형질변형 과정에 존재하고, CDK4/6과 사이클린 D가 조합하여 종양 억제인자 유전자 Rb 산물 pRb의 인산화를 통해 키나아제-활성 복합체를 형성하고, 결합된 전사 인자 E2F가 방출된다. S 기와 관련된 유전자의 전사가 개시되어 세포가 체크포인트를 지나게 되고 G1 기로부터 S 기로 전이된다. CDK4/6-특이적 활성화는 일부 종양의 증식과 밀접히 관련된다. 사람 종양의 대략 80%는 사이클린 D-CDK4/6-INK4-Rb 경로에서 비정상성을 가진다. CDK4/6 억제제는 G1 기에서 세포 주기를 차단하여, 종양 증식을 억제시킨다.
CDK4/6 키나아제 표적화 약물의 개발은 매우 중요하며, 항종양 표적은 다음과 같은 이점을 가진다: (1) 대부분의 증식 세포는 CDK2 또는 CDK4/6 증식에 의존하지만 CDK4/6 억제제는 골수억제 및 장 반응과 같은 "범-CDK 억제제"의 세포독성을 나타내지 않는다; (2) 전임상 실험은 사이클린 D의 수준이 증가되거나 P 16 INK 4a이 비활성화된 경우 약물에 대한 세포의 민감성이 증가될 수 있고, 정상 세포에 비해 종양 세포에 대한 약물의 표적화가 어느 정도 증가될 수 있음을 나타낸다.
PCT 국제출원 PCT/CN2017/117950은 CDK4/6 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 부류를 설명하며, 이들의 대부분은 CDK4 및 CDK6을 억제하는데 효과적이다. 키나아제-매개 질환에 대한 치료 옵션이 아직도 충분하지 않기 때문에, 환자의 의학적 필요성을 충족시키기 위해 벤즈이미다졸 유도체의 염 형태 및 그것의 결정 형태를 더 조사했다.
본 발명은 아래 식 I과 같은 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민의 염 및 결정 형태에 관한 것이다.
Figure pct00001
식 I의 염
일부 구체예에서, 상기 염은 산과 화합물 I에 의해 형성된다. 상기 염은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예컨대 상기 염은 용액, 현탁액 또는 고체로서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 염은 고체이다. 상기 화합물이 고체일 때 화합물은 비정질, 결정 또는 혼합물일 수 있다. 2개의 산을 가진 화합물 I의 염이 아래 예시된다. 상기 염은 각각 타르타르산 염 및 메탄설폰산 염이다. 일부 구체예에서, 상기 타르타르산 염은 L-타르타르산 염이다. 화합물 I의 L-타르타르산 염 및 메탄설폰산 염의 구조는 식 II 및 식 III으로서 도시된다:
화합물 I의 L-타르타르산 염(식 II의 화합물, 화합물 II))
Figure pct00002
화합물 I의 메탄설폰산 염(식 III의 화합물, 화합물 III))
Figure pct00003
본 발명은 또한 상기 설명된 화합물 II 및 화합물 III의 다양한 결정 형태를 제공한다. 하기에서 다양한 결정 형태를 설명한다.
화합물 II의 결정 형태 A
본 발명은 화합물 II의 결정 형태 A를 제공한다.
일부 구체예에서, 화합물 II의 결정 형태 A는 엑스선 분말 회절에 의해 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 II의 결정 형태 A의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 가진다. 편의상, 본 발명은 이를 결정 형태 A라고 칭한다.
일부 구체예에서, 결정 형태 A의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.8±0.2°, 18.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 가진다.
일부 구체예에서, 결정 형태 A의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.8±0.2°, 15.9±0.2°, 18.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 II의 결정 형태 A는 차등 주사 열량측정법을 사용하여 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 결정 형태 A는 실질적으로 도 11에 도시된 것과 같은 차등 주사 열량측정법 패턴을 가진다. 이 DSC 패턴에서 결정 형태 A는 약 230.1-233.1℃에서 흡열 피크를 가진다. 차등 주사 열량측정법의 결과는 NETZSCH로부터의 DSC 200F3 240-20-0954-L에 의해 결정된다(퍼지 가스: 질소; 유속: 60mL/min; 가열 속도: 10℃/min; 분석 범위: 30℃-300℃).
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 II의 결정 형태 A는 약 12.01% 내지 13.27%의 L-타르타르산 함량을 가지며, 이것은 이온 크로마토그래피, 전도도 검출, 및 외부 표준물질 방법을 사용한 주 성분 함량의 계산을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물 II의 결정 형태 A는 1HNMR에 의해 확인될 수 있으며, 1HNMR의 결과는 다음과 같다: 1HNMR (500MHz, CDCl3) δppm: 1.01-1.04 (t, 3H, CH3, J=5.3Hz), 1.50-1.52 (d, 3H, CH3, J=6.5Hz), 1.93-1.95 (m, 2H, CH2), 2.03-2.06 (m, 1H, CH2), 2.16-2.19 (m, 1H, CH2), 2.50 (s, 8H, CH2), 2.57 (s, 2H,CH2), 2.93-3.09 (m, 2H,CH2), 3.47 (s, 1H, CH2), 4.02 (s, 1H, CH), 4.79 (s, 1H, CH), 7.68-7.70 (d, 1H, CH, J=10.5), 7.71-7.73 (d, 1H, Ar-H, J=12.5), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, Ar-H), 8.68-8.69 (d, 1H, Ar-H, J=3.5), 10.03 (s, 1H, N-H).
바람직하게, 결정 형태 A의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 A의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 A의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 A의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 A는 무수물이다.
본 발명에 의해 제공된 화합물 II의 결정 형태 A는 우수한 결정성, 약한 흡습성, 및 우수한 안정성을 가지며, 허용가능한 경구 생체이용율을 가진다.
화합물 II의 결정 형태 B
본 발명은 또한 화합물 II의 다른 결정 형태를 제공하며, 편의상 본 발명에서 이것을 결정 형태 B라고 칭한다. 결정 형태 B는 대략 도 2에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 B의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 B의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 B의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 B의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 B는 무수물이다.
화합물 II의 결정 형태 C
본 발명은 또한 화합물 II의 다른 결정 형태를 제공하며, 편의상 본 발명에서 이를 결정 형태 C라고 칭한다. 결정 형태 C는 대략 도 3에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 C의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 C의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 C의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 C의 순도는 ≥99.5%이다.
본 발명은 화합물 II의 비정질 형태 또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 상기 비정질 형태는 대략 도 4에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명은 또한 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C의 치료적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 설명된 제약학적 조성물의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C의 치료적 유효량, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 II의 결정 형태 A의 치료적 유효량, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C의 치료적 유효량, 및 적어도 하나의 다른 활성 성분을 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 II의 결정 형태 A의 치료적 유효량, 및 적어도 하나의 다른 활성 성분을 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 경구 제제이다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다.
본 발명은 또한 환자의 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용되는 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C의 용도를 제공하며, 여기서 상기 질환, 장애 또는 상태는 CDK, 예컨대 CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된다.
본 발명은 또한 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 암 및/또는 증식성 질환이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 결장암, 직장암, 맨틀세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평세포 식도암, 지방육종, T-세포 림프종, 흑색종, 췌장암, 뇌암 또는 폐암이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 유방암이다.
본 발명은 또한 환자에게 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C를 투여함으로써 환자의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화합물 II의 결정 형태 A, 결정 형태 B 및/또는 결정 형태 C를 사용하여 환자의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 CDK, 예컨대 CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 암 및/또는 증식성 질환이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 결장암, 직장암, 맨틀세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평세포 식도암, 지방육종, T-세포 림프종, 흑색종, 췌장암, 뇌암 또는 폐암이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 유방암이다.
화합물 III의 결정 형태 D
본 발명은 화합물 III의 결정 형태 및/또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 편의상 본 발명은 이를 결정 형태 D라고 칭한다. 결정 형태 D는 대략 도 5에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 D의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 D의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 D의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 D의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 D는 무수물이다.
화합물 III의 결정 형태 E
본 발명은 화합물 III의 결정 형태 및/또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 편의상 본 발명은 이를 결정 형태 E라고 칭한다. 결정 형태 E는 대략 도 6에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 E의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 E의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 E의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 E의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 E는 2수화물이다.
화합물 III의 결정 형태 F
본 발명은 화합물 III의 결정 형태 및/또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 편의상 본 발명은 이를 결정 형태 F라고 칭한다. 결정 형태 F는 대략 도 7에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 F의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 F의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 F의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 F의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 F는 1.5수화물이다.
화합물 III의 결정 형태 G
본 발명은 화합물 III의 결정 형태 및/또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 편의상 본 발명은 이를 결정 형태 G라고 칭한다. 결정 형태 G는 대략 도 8에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
바람직하게, 결정 형태 G의 순도는 ≥85%이다.
바람직하게, 결정 형태 G의 순도는 ≥95%이다.
바람직하게, 결정 형태 G의 순도는 ≥99%이다.
바람직하게, 결정 형태 G의 순도는 ≥99.5%이다.
바람직하게, 결정 형태 G는 2.5수화물이다.
본 발명은 또한 화합물 III의 비정질 형태 및/또는 그것의 용매화합물을 제공하며, 상기 비정질 형태는 대략 도 9에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명은 추가로 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및/또는 결정 형태 G의 치료적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약학적 조성물의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및 결정 형태 G의 치료적 유효량, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및 결정 형태 G의 치료적 유효량, 및 적어도 다른 활성 성분을 포함한다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 경구 제제이다.
바람직하게, 상기 제약학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다.
본 발명은 또한 환자의 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용되는 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및/또는 결정 형태 G의 용도를 제공하며, 여기서 상기 질환, 장애 또는 상태는 CDK, 예컨대 CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된다.
본 발명은 또한 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및/또는 결정 형태 G의 용도의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 암 및/또는 증식성 질환이다.
바람직하게, 사익 질환, 장애 또는 상태는 결장암, 직장암, 맨틀세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평세포 식도암, 지방육종, T-세포 림프종, 흑색종, 췌장암, 뇌암 또는 폐암이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 유방암이다.
본 발명은 또한 환자에게 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및/또는 결정 형태 G를 투여함으로써 환자의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 환자에게 화합물 III의 결정 형태 D, 결정 형태 E, 결정 형태 F 및/또는 결정 형태 G를 투여함으로써 환자의 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 CDK, 예컨대 CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개된다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 암 및/또는 증식성 질환이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 결장암, 직장암, 맨틀세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교모세포종, 편평세포 식도암, 지방육종, T-세포 림프종, 흑색종, 췌장암, 뇌암 또는 폐암이다.
바람직하게, 상기 질환, 장애 또는 상태는 유방암이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물 I의 염의 결정 형태를 제공하며, 상기 결정 형태는 다음의 단계에 의해 제조된다:
1）물 및/또는 수용성 유기 용매에 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민(화합물 I)을 현탁하여 현탁액을 얻는 단계;
2）상기 현탁액을 50℃ 이상으로 가열하는 단계;
3) 상기 온도를 50℃ 이상으로 유지하고, 현탁액에 산을 첨가하고, 산성화 처리를 수행하여 투명한 용액을 얻는 단계; 및
4) 상기 투명한 용액을 실온으로 냉각하고, 교반하면서 여과하고, 상기 필터 케이크를 건조시켜, 화합물 I의 염의 결정 형태를 얻는 단계.
예컨대 단계 3)에서 산은 L-타르타르산이고, 단계 4)에서 결정 형태는 화합물 I의 L-타르타르산 염의 결정 형태이다.
예컨대 단계 3)에서 산은 메탄설폰산이고, 단계 4)에서 결정 형태는 화합물 I의 메탄설폰산의 결정 형태이다.
일부 구체예에서, 화합물 II의 결정 형태 A는 다음의 단계에 의해 제조된다:
50-70℃에서 메탄올에 화합물 I을 용해하여 투명한 용액을 얻는 단계, 메탄올에 L-타르타르산을 용해하는 단계, 상기 메탄올 중의 화합물 I의 용액에 상기 메탄올 중의 L-타르타르산의 용액을 적가하는 단계, 교반 후 여과하는 단계, 40-70℃에서 필터 케이크를 건조시키는 단계, 및 화합물 II의 결정 형태 A를 얻는 단계.
일부 구체예에서, 화합물 II의 결정 형태 B를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화합물 II의 결정 형태 A에 물과 아세톤을 첨가하여 투명한 용액을 얻는 단계, 여과 후 교반하는 단계, 그 후 0-20℃에서 교반하는 단계, 고체를 침전시키는 단계, 원심분리 후 건조시키는 단계, 및 화합물 II의 결정 형태 B를 얻는 단계.
일부 구체예에서, 화합물 II의 결정 형태 C를 제조하는 방법은 다음과 같다:
교반 하에 1-03(100g), 무수 메탄올(1L)을 2L 반응 용기에 첨가하고, 이어서 65℃로 가열한다. 반응 혼합물을 0.5h 동안 정화한 후, 메탄올 중의 L-타르타르산의 용액(100mL 무수 메탄올 중의 30.09g 타르타르산의 용액)을 적가한다. 적가 시간은 45-60분 동안으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 4h 동안 65℃에서 용액을 가열한다. 다음에, 메탄올 중의 L-타르타르산의 용액(100mL 무수 메탄올 중의 7.48g 타르타르산의 용액)을 첨가한다. 적가 시간은 30-45분 동안으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 1.5h 동안 65℃에서 용액을 가열한다. 다음에, 메탄올 중의 L-타르타르산의 용액(100mL 무수 메탄올 중의 8.55g 타르타르산의 용액)을 첨가한다. 적가 시간은 30-45분 동안으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 1.5h 동안 65℃에서 용액을 가열한다. 상기 용액을 10℃ 아래로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(100mL x 2)로 세척한 후, 36h 동안 45℃에서 진공에서 건조하여, 화합물 II의 L-타르타르산 염인 연황색 결정 분말 109.4g을 수득한다. 이 분말은 엑스선 분말 회절에 의해 확인된다. 이 결과는 상기 결정 형태가 화합물 II의 L-타르타르산의 결정 형태 C라는 것을 보여준다.
일부 구체예에서, 화합물 II의 비정질 형태를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
트리플루오로에탄올을 화합물 II의 결정 형태 A에 첨가하여 투명한 용액을 얻은 후, 상기 투명한 용액을 감압하에 농축하여 화합물 II의 비정질 형태를 얻는다. 화합물 II의 비정질 형태는 실온 환경에서 수분의 영향하에 화합물 II의 결정 형태 B를 쉽게 형성한다. 화합물 II의 비정질 형태는 실온에서 물의 영향하에 화합물 II의 결정 형태 B로 쉽게 전환된다.
예시적으로, 본 발명은 또한 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민의 L-타르타르산 염(화합물 II)를 제조하는 방법을 제공하며, 이것은 아래의 단계를 포함한다:
Figure pct00004
일부 구체예에서, 화합물 III의 결정 형태 D를 제조하는 방법은 다음과 같다:
화합물 I를 50-70℃에서 메탄올에 용해하고, 메탄설폰산을 메탄올에 용해한다. 상기 메탄올 중의 메탄설폰산의 용액을 화합물 I의 용액에 적가한다. 교반 후, 이소프로필에테르를 적가하면 고체가 서서히 침전되며, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 40-70℃에서 건조시켜 고체를 얻는다. 이소프로필에테르를 모액에 적가하고, 교반 후 여과하고, 상기 필터 케이크를 40-70℃에서 건조시켜 고체를 얻는다. 상기 얻어진 고체를 계속 건조시켜 화합물 III의 결정 형태 D를 얻는다.
일부 구체예에서, 화합물 III의 결정 형태 E를 제조하는 방법은 다음과 같다:
화합물 III의 결정 형태 D를 1-4일 동안 52% RH 습도하에 실온에 두면 화합물 III의 결정 형태 E가 얻어진다.
일부 구체예에서, 화합물 III의 결정 형태 F를 제조하는 방법은 다음과 같다:
화합물 III의 결정 형태 E를 1-14일 동안 44% RH 습도하에 실온에 두면 화합물 III의 결정 형태 F가 얻어진다.
일부 구체예에서, 화합물 III의 결정 형태 G를 제조하는 방법은 다음과 같다:
화합물 III의 결정 형태 D를 1-4일 동안 97% RH 습도하에 실온에 두면 화합물 III의 결정 형태 G가 얻어진다.
일부 구체예에서, 화합물 III의 비정질 형태를 제조하는 방법은 다음과 같다:
화합물 III의 결정 형태 D를 물에 용해한 후 혼합물을 감압하에 농축하면 점성 고체가 얻어지며, 이것이 화합물 III의 비정질 형태이다.
최대 50mg으로 규모확장했을 때 화합물 III의 비정질 형태는 불안정해지며 결정 형태로 전환된다.
본 발명의 모든 결정 형태는 실질적으로 순수하다.
용어 "실질적으로 순수한"은 식 I의 화합물의 결정 형태의 적어도 85 중량%, 바람직하게 적어도 95 중량%, 더 바람직하게 적어도 99 중량%, 가장 바람직하게 적어도 99.5 중량%가 특히 형태 A, 형태 B 및/또는 형태 C로 존재한다는 것을 의미한다.
새로운 결정 형태는 엑스선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있지만, 당업자는 엑스선 분말 회절의 피크 강도 및/또는 피크 상태가 상이한 회절 시험 조건 및/또는 선호되는 배향 등과 같은 실험 조건에 따라 변할 수 있음을 인정할 것이다. 동시에 측정된 2θ 값은 상이한 기기들의 상이한 정확도로 인해 약 ± 0.2°의 오차를 가질 것이다. 그러나, 피크의 상대적 강도 값은 피크의 위치보다 샘플 중 결정의 크기, 결정의 배향 및 분석되는 물질의 순도와 같은, 측정되는 샘플의 특정한 특성에 더 의존할 것이다. 따라서, 약 ±20% 이상의 범위에서 피크 강도 편차를 나타내는 것이 가능하다. 그러나, 실험 오차, 기기 오차 및 배향 선호도에도 불구하고, 당업자는 또한 이 특허에서 제공된 XRD 데이타로부터 결정 형태를 확인할 수 있는 충분한 정보를 얻을 수 있다.
본 발명에서, "도 1에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는" 또는 "도 2에 도시된 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는"은 엑스선 분말 회절 패턴이 도 1 또는 도 2에 도시된 것과 같은 주 피크를 나타낸다는 것을 의미하며, 여기서 주 피크는 상대적 강도가 100%로 지정된 도 1 또는 도 2의 최고 피크와 비교된다. 이들 피크는 10%를 초과하는, 바람직하게 30%를 초과하는 상대적 강도 값을 가진다.
본 발명에서, 결정 형태를 제조하는 방법에서 "메탄올/아세톤을 첨가하는" 등의 언급은 메탄올이 먼저 첨가된 다음 아세톤이 첨가된 다는 것을 의미하며, 유사하게 "에탄올/물을 첨가하는"은 에탄올이 먼저 첨가된 다음 물이 첨가된다는 것을 의미한다. 또한, "트리플루오로에탄올/에틸아세테이트를 첨가하는"은 트리플루오로에탄올이 먼저 첨가된 다음 에틸아세테이트가 첨가된다는 것을 의미한다. 유사하게, 예를 들어 "용매 1/용매 2를 첨가하는"은 용매 1이 먼저 첨가된 다음 용매 2가 첨가된다는 것을 의미하며, "용매 2/용매 1를 첨가하는"은 용매 2가 먼저 첨가된 다음 용매 1이 첨가된다는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여되었을 때 질환, 또는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 치료에서 질환, 장애 또는 증상의 이러한 치료를 행하기에 충분한 화합물/결정 형태의 양을 말한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 중증도, 치료될 환자의 나이, 및/또는 치료될 환자의 체중 등에 따라 변할 수 있으며, 임의의 특정한 경우, 적절한 양은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 이것은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용요법의 경우 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 상태를 치료하기에 효과적인 조합의 총량을 말한다.
본 발명의 제약학적 조성물의 모든 제형은 제약 분야의 종래의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분과 혼합한 다음 원하는 제형을 제조함으로써 제조될 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 담체"는 원하는 제약학적 제제에 적합한 종래의 제약학적 담체를 말하며, 예를 들어 희석제, 부형제, 예컨대 물, 다양한 유기 용매 등; 필러, 예컨대 녹말, 수크로오스 등; 바인더, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP); 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 흡수촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 계면활성제, 예컨대 세틸알코올; 흡수성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 등이 분산제, 안정제, 증점제, 착화제, 완충제, 침투증진제, 중합체, 향미제, 감미제, 및 염료와 같은 다른 제약학적으로 허용되는 애쥬번트와 함께 제약학적 조성물에 추가로 첨가될 수 있다. 원하는 제형 및 원하는 투여 방식에 적절한 애쥬번트가 바람직하게 이용된다.
용어 "질환, 장애" 또는 "상태"는 임의의 질환, 장애, 질환, 증상, 또는 징후를 말한다.
도 1: 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴(소량 샘플, 배치 번호: 1072P04-A14S01).
도 2: 결정 형태 B의 XRD 패턴.
도 3: 화합물 II의 결정 형태 C의 XRD 패턴.
도 4: 화합물 II의 비정질 형태의 XRD 패턴.
도 5: 화합물 III의 결정 형태 D의 XRD 패턴.
도 6: 화합물 III의 결정 형태 E의 XRD 패턴.
도 7: 화합물 III의 결정 형태 F의 XRD 패턴.
도 8: 화합물 III의 결정 형태 G의 XRD 패턴.
도 9: 화합물 III의 비정질 형태의 XRD 패턴.
도 10: 상이한 안정성 조건에서 화합물 II(소량 샘플, 배치 번호: 1072P04-A14S01)의 결정 형태 A의 XRD 패턴. 아래에서부터 위로 라인 ① 내지 ④는 각각 다음과 같다:
① 제0일에 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴;
② 10일 동안 60%의 습도하에 25℃에서 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴;
③ 10일 동안 75%의 습도하에 40℃에서 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴;
④ 24시간 동안 건조 조건하에 80℃에서 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴;
도 11: 화합물 II의 결정 형태 A의 DSC 패턴. 가로좌표(X-축)는 ℃ 단위의 온도를 표시하고, 세로좌표(Y-축)는 w/g 단위의 열 유량을 표시한다.
도 12: 화합물 II(파일럿 샘플, 배치 번호: 20170903)의 결정 형태 A의 XRD 패턴.
상기 도 1 내지 도 10 및 도 12에서 가로좌표(X-축)는 "°" 단위의 회절각 2θ를 표시하고, 세로좌표(Y-축)는 "카운트" 단위의 회절 강도를 표시한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더 예시될 것이나, 본 발명이 실시예의 범위에 국한된다고 해석되어서는 안 된다. 다음 실시예의 기술 또는 방법에서, 구체적인 조건이 구체적으로 설명되지 않은 경우, 이들은 종래의 방법 및 조건으로부터 선택될 수 있다.
약어:
Cbz-Cl: 벤질 클로로포르메이트;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DSC: 차등 주사 열량측정법;
DVS: 동적 증기 흡착;
EtOH: 에탄올;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
KOAc: 아세트산 칼륨;
KO-t-Bu: 칼륨 tert-부톡사이드;
MeOH: 메탄올;
P(Cy)3: 트리사이클로헥실포스핀;
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 2염화물;
RT: 실온;
RH: 상대습도;
TGA: 열중량 분석;
TEA: 트리에탄올아민;
THF: 테트라하이드로푸란;
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐;
XRD: 엑스선 분말 회절 패턴.
실시예 1: 화합물 II의 결정 형태 A의 합성
Figure pct00005
1-A1-01의 합성(단계 1)
DCM(20L), 1-A1-S1(300g) 및 Et3N(390g)을 50L 반응 플라스크에 넣고 -5℃ 아래로 냉각시킨 다음, 5h 동안 상기 혼합물에 Cbz-Cl(570g)을 적가했다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 반응시키고, TLC(EtOAc:헥산=1:3)로 반응이 완료될 때까지 모니터링했다. 반응 혼합물에 물(1.5L)을 가한 다음, 진한 염산(80mL)을 서서히 적가했고, pH를 1-2로 조정했다. 유기상을 분리한 다음, 물 15L로 세척하고, 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축했다. 730g의 1-A1-01(미정제)이 95.4% 수율로 연황색 유성 액체로서 얻어졌다.
1-A1-02의 합성(단계 2)
20L 반응 플라스크에 720mL DCM, DMSO(90g)를 넣고 혼합물을 교반하고 질소하에 -65℃ 아래로 냉각시킨 다음, 2h 동안 COCl2를 적가했다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 -65℃ 아래에서 20분간 교반한 다음, DCM 중 1-A1-01의 용액(143g/500mL DCM)을 40분간 적가했다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 -65℃ 아래에서 15분간 반응시켰다. -65℃ 아래에서 혼합물에 TEA를 2h 동안 적가했다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -20℃로 가온한 다음, 250L 물을 가하고, HCl로 pH를 1-2로 조정했다. 유기상을 분리한 다음, 물(1L×2)로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축했다. 432g의 미정제 1-A1-02가 황색 유성 액체로서 얻어졌다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용했다.
1-A1-03의 합성(단계 3)
400mL THF, KOt-Bu(215g)를 1L 반응 용기에 넣고 5-15℃로 냉각시키고, 50분간 혼합물에 트리에틸 포스포노아세테이트(430g)를 적가했다. 적가가 완료된 후, THF 중 1-A1-02의 용액(431g/100mL THF)을 15℃ 아래에서 1h 동안 적가했다. 적가가 완료된 후, TLC(EtOAc:헥산=1:3)로 반응이 완료될 때까지 모니터링했다. 반응 혼합물에 포화 NaCl(1.5L)을 가하고 THF 상을 수집했다. 수성상을 DCM(2L)로 추출한 다음, 유기상을 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 390g의 1-A1-03이 연황색 유성 액체로서 얻어졌다.
1-A1-041의 합성(단계 4)
NaOH 수용액(301g NaOH/1.5L 물)을 THF 중 1-A1-03의 용액(601g/2.3L THF)에 가하고, 5L 반응 용기에서 3-4h 동안 가열 환류시켰다. 수득한 혼합물을 40-50℃로 냉각시키고 방치하여 분리시키고, 유기상(THF)을 수집 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 물(20L)에 용해하고, 수성상을 메탈 3차 부틸에테르(2L), EtOAc(2L), 메틸 3차 부틸에테르(2L)로 순차적으로 추출했다. 다음에, 진한 HCl로 수성상을 pH 1-2로 조정하고, EtOAc(1.5L, 3L)로 2번 추출했다. 유기상을 합쳐서 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 2h 동안 이소프로필에테르(3L)로 슬러리화하고 여과하여 고체를 얻었다. 고체를 이소프로필에테르(1L)로 세척했다. 고체를 공기 송풍에 의해 50℃에서 3-4h 동안 건조시켰다. 331g의 1-A1-041이 52.7% 수율로 연황색 고체로서 얻어졌다.
1-051의 합성(단계 5)
1-A1-041(600g), 메탄올(25L), 진한 H2SO4를 50L 반응 용기에 넣고 3-4h 동안 가열 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 다음에, 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물에 DCM(15L)을 가한 다음, K2CO3으로 혼합물을 pH 9-10으로 조정했다. 유기상을 수집하고, 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축했다. 6.37kg의 1-A1-051이 97.3% 수율로 회색이 도는 흰색 고체로서 얻어졌다.
1-A1의 합성(단계 6)
1-A1-051(500g), 메탄올(1.8L) 및 Pd/C를 2L 반응 용기에 넣고, 시스템의 공기를 질소로 대체하고 질소를 수소로 대체하는 것을 차례로 3번 반복했다. 혼합물을 85℃로 가열하고 3h 동안 수소 분위기하에 3.0 MPa에서 반응시켰다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 Pd/C를 제거하고, 유기상을 수집하고 농축하여 연황색 고체를 얻었다. 이 고체에 이소프로필에테르(3L)를 가하고 1h 동안 -20℃에서 결정화시키고, 여과하여 고체를 얻어서 이소프로필에테르(500mL)로 세척했다. 234g의 1-A1이 90.5% 수율로 연황색 고체로서 얻어졌다.
1-A2의 합성(단계 7)
POCl3(413g)을 50L 반응 용기에서 톨루엔(1.2L) 중 1-A1(200g)와 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(410g)의 혼합물에 1h 동안 적가했다. 적가가 완료된 후, 1h 동안 얼음욕에서 Et3N을 적가했다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 110℃로 가열하고 1h 동안 반응시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 2-10℃로 냉각시키고, 1L 물을 가하고, 포화 K2CO3으로 혼합물을 pH 9-10으로 조정하고, EtOAc(1.5L, 1L)로 2번 추출해서 유기상을 합쳤다. 다음에, 유기상을 2L 포화 NaCl로 추출하고, 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 수집 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 10분간 이소프로필에테르(1L)로 슬러리화하고 여과했다. 460g의 1-A2가 황색 고체로서 얻어졌다.
1-A3의 합성(단계 8)
1-A2(450g), DMF(2L), 및 Cs2CO3(700g)의 혼합물을 반응 용기에서 24h 동안 110℃에서 교반했다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링했다. 반응 혼합물에 EtOAc(3L)를 가하고, 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여과액을 포화 NaCl(1L×5)로 추출하고, 유기상을 0.5h 동안 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 고체를 얻은 다음, 이 고체를 30분간 메틸 3차 부틸에테르(1L×2)로 슬러리화하고 여과했다. 382g의 1-A3이 90.10% 수율로 연황색 고체로서 얻어졌다.
1-01의 합성(단계 9)
1-A3(380g), 비스(피나콜라토)디보론(400g), KOAc(340g), Pd(OAc)2(6g), P(Cy)3(7g), 1,4-디옥산을 반응 용기에 넣고, 혼합물을 90℃로 가열하고 질소하에 2h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하고, 여과액을 농축하여 1,4-디옥산을 제거하고, 잔류물을 n-헥산과 DCM으로 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 얻어진 생성물을 1h 동안 n-헥산(1.2L)으로 슬러리화했다. 334g의 1-01이 70.10% 수율로 적색 고체로서 얻어졌다.
1-02의 합성(단계 10)
1-01(128g), 1,4-디옥산(1L), 1-S3(85g), K2CO3(110g), Pd(dppf)Cl2.DCM의 혼합물을 60℃로 가열하고, 2L 3-넥 보틀에서 질소하에 4h 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하여 1,4-디옥산을 제거했다. 잔류물에 DCM(1.5L)과 물(1.1L)을 가하고 교반하고 방치하여 분리시켰다. 수성상을 DCM (10L)으로 추출했다. 합친 유기상을 0.5% HCl(1L×2) 및 포화 NaCl로 순차적으로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4(500g)에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물에 EtOAc(0.5L)를 가하고 30분간 교반하여 고체를 침전시켰다. 고체를 EtOAc(0.5L)로 세척한 다음, 진공에서 3h 동안 45℃에서 건조시켜 황색 고체(120g)를 얻었다.
1-03의 합성(단계 11)
1-02(100g), 1,4-디옥산(1L), 1-C2(80g), Cs2CO3(163g), Pd(OAc)2(2g)및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(Xantphos)(4g)의 혼합물을 질소하에 2L 3-넥 보틀에서 85℃에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 수득한 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 얻어서 EtOAc로 세척했다. 다음에, 이 고체를 DCM(1.5L)와 물(1.1L)의 혼합물에 가하고 교반하고 방치하여 유기상을 분리시켰다. 다음에, 수성상을 DCM(700mL)로 추출하고 유기상을 합친 다음, 물(700mL×2)로 세척했다. 유기상을 무수 Na2SO4(700g)에서 건조시켰다. 여과하여 Na2SO4를 제거하고 여과액을 농축했다. 잔류물에 메탄올(0.5L)을 가하고, 0.5h 동안 55-65℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 얻어서 EtOAc(500mL)로 세척했다. 고체를 8h 동안 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 111.79g의 1-03이 연황색 고체로서 얻어졌다.
화합물 II의 합성(단계 12)
1-03(500g), 무수 메탄올(3.8L)을 10L 반응 용기에 넣고 65℃로 가열했다. 혼합물을 0.5h 동안 투명한 용액이 되도록 교반한 후, 메탄올 중 L-타르타르산의 용액(150.89g 타르타르산을 500mL 무수 메탄올에 용해)을 적가했다. 적가 시간은 45-60분으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 4h 동안 65℃에서 교반하고, 메탄올 중 L-타르타르산의 용액(35.58g 타르타르산을 250mL 무수 메탄올에 용해)을 계속해서 적가했다. 적가 시간은 30-45분으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 1h 동안 더 65℃에서 교반하고, 메탄올 중 L-타르타르산의 용액(36.55g 타르타르산을 250mL 무수 메탄올에 용해)을 계속해서 적가했다. 적가 시간은 30-45분으로 제어된다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 1.5h 동안 더 65℃에서 교반했다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시켜 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(400mL×2)로 세척한 다음, 진공에서 36h 동안 45℃에서 건조시켰다. 530.64g의 화합물 II가 연황색 결정 분말로서 얻어졌다. 엑스선 분말 회절에 의해 결정 형태가 화합물 II의 결정 형태 A라는 것이 밝혀졌다.
실시예 2: XRD의 검출 결과
화합물 II의 소량 샘플(배치 번호: 1072P04-A14S01) 및 화합물 II의 파일럿 샘플(배치 번호: 20170903)을 실시예 1의 방법에 따라서 합성한 후, 소량 샘플과 파일럿 샘플을 XRD로 특성화했다.
본 발명의 한 구체예에서, 소량 샘플(배치 번호: 1072P04-A14S01)의 XRD 분석은 SoliPharmausing Bruker D8 Advance 회절계에 의해 수행되었다. 검출 기기 및 검출 파라미터는 표 1에 제시되고, XRD 패턴의 데이터는 표 2에 제시되었다.
소량 샘플의 XRD 검출 기기 및 검출 파라미터
장치 엑스선 분말 회절(XRD) & 히팅 스테이지 XRD
기기 Bruker D8 Advance 회절계
기술 지수 구리 표적 파장: Kα=1.54Å 복사(40kV, 40mA),
θ-2θ각도계, Mo 단색화장치, Lynxeye 검출기
캘리브레이션 물질 Al2O3
획득 소프트웨어 Diffrac Plus XRD Commander
분석 소프트웨어 MDI Jade 6
방법 파라미터 반사 샘플판이 없는 규격 24.6mm 직경x1.0mm 두께
가변 온도
가열 테이블 샘플판		 구리판
검출 각도 3-40°
단차 길이 0.02°/단차
속도 0.2s/단차
소량 샘플의 XRD 데이터
피크# 2θ(°) 상대적 강도(I%)
1 4.4 100.0
2 8.8 19.3
3 10.9 24.3
4 16.0 25.1
5 18.5 25.4
6 23.7 32.0
7 27.0 44.5
다른 구체예에서, 파일럿 샘플(배치 번호: 20170903)의 XRD 분석이 베이징 물리화학 분석센터에서 D8-Advance Xradiation 회절계를 사용하여 수행되었고, 참조 방법은 JY/T 009-1996《엑스선 다결정질 회절분석법 일반 규칙》이었다. 검출 기기 및 검출 파라미터는 표 3에 제시되고, XRD 패턴의 데이터는 표 4에 제시되었다.
파일럿 샘플의 XRD 검출 기기 및 검출 파라미터
기기 D8-Advance X 복사선 회절계
기술 지표 구리 표적 파장:1.5406nm
작동 전압:40kV
작동 전류:40mA
실험 조건 2θ 스캔 면적 3-40°
단차 길이 0.02°/단차
체류 시간 0.1s/단차
파일럿 샘플의 XRD 데이터
피크# 2θ(°) 상대적 강도(I%)
1 4.4 100.0
2 8.7 20.9
3 10.8 19.8
4 15.9 14.0
5 18.4 17.5
6 23.6 22.6
7 26.9 34.6
XRD 패턴을 획득하는 동안 오차를 줄이기 위해 관련된 데이터에 베이스라인 보정 처리와 같은 적절한 처리를 수행할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 또한, 상이한 실험실 조건하에 작업되었을 때 얻어진 XRD 패턴에서 2θ 각도 또는 분리도 등에 일부 변화가 있을 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 본 발명에 의해 제공된 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴은 도 1 또는 도 12에 나타낸 엑스선 분말 회절 패턴에 제한되지 않으며, 도 1 또는 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 엑스선 분말 회절 패턴을 가진 결정들도 본 발명의 범위 내에 들어간다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 3: 결정 형태의 안정성
본 발명에서 사용된 엑스선 분말 회절 패턴의 검출 기기 및 방법은 표 1에 제시되었다. 화합물 II의 결정 형태 A, 화합물 III의 결정 형태 D 및 화합물 III의 결정 형태 F를 24h 동안 80℃에서, 또는 10일 동안 25℃, 60% RH에서, 또는 10일 동안 40℃, 75% RH에서 건조시켰다. XRD 패턴을 도 10에 나타내며, 결과는 표 5에 제시되었다.
화합물 II의 상이한 결정 형태의 안정성 시험 결과
화합물의
결정 형태		 80℃, 24h 25℃, 60% RH, 10일 40℃,75% RH, 10일 방치
화합물 II의
결정 형태 A		 XRD 불변 XRD 불변 XRD 불변
화합물 III의
결정 형태 D		 XRD 불변 XRD 변화 XRD 변화
화합물 III의
결정 형태 F		 XRD 변화 XRD 변화 XRD 변화
상이한 조건에서 화합물 II의 결정 형태 A의 XRD 패턴이 도 10에 도시되었다. 이 도면에 도시된 대로, 화합물 II의 결정 형태 A는 24h 동안 80℃에서, 또는 10일 동안 25℃, 60% RH에서, 또는 10일 동안 40℃, 75% RH에서 건조되었으며, 이 경우 결정 형태는 변화 없이 그대로였으며, 이것은 화합물 II의 결정 형태 A가 우수한 안정성을 가졌음을 보여준다.
또한, 화합물 II의 결정 형태 B는 불량한 결정인 준안정성 결정 형태였고, 결정 형태 B는 180℃로 가열되었을 때 결정 형태 A로 전환될 수 있었다.
실시예 4: 결정 형태의 장기적 안정성 결정
화합물 I 및 화합물 II의 결정 형태 A의 샘플을 각각 18개월 동안 25℃±2℃ 및 상대습도 60%±10%에 방치했고, 샘플을 0개월, 3개월 및 18개월째에 HPLC로 검출했다. 결과는 표 6에 제시되었다.
HPLC에 의해 검출된 0개월, 3개월, 및 18개월째에 화합물 I 및 화합물 II의 결정 형태 A의 결과
검출 항목 시간 샘플
화합물 I 화합물 II의 결정 형태 A
최대 단일 불순물 함량(%) 0개월 0.04% 0.05%
3개월 0.10% 0.05%
18개월 0.22% 0.06%
전체 불순물 함량(%) 0개월 0.11% 0.10%
3개월 0.17% 0.13%
18개월 1.0% 0.21%
함량>0.1%
미지의 불순물(들)의 수		 0개월 0 0
3개월 0 0
18개월 4 0
표 6에 나타낸 대로, 18개월 후에 화합물 I의 최대 단일 불순물 함량 및 전체 불순물 함량이 모두 화합물 II의 결정 형태 A보다 3배를 넘었음을 알 수 있다. 화합물 II의 결정 형태 A는 18개월 후에 불순물들이 0.1% 미만의 양으로 생성되고, 화합물 I는 4개의 불순물이 0.1%를 초과하는 양으로 생성되었다. 따라서, 화합물 II의 결정 형태 A의 안정성은 화합물 I와 비교하여 유의하게 개선되었다.
실시예 5: 동적 수분 수착(DVS) 결정
본 발명에서 사용된 동적 수분 흡착의 기기 및 방법은 표 7에 제시되고, DVS의 결과는 표 8에 제시되었다.
동적 수분 흡착의 기기 및 방법
장치 동적 수분 흡착 기기(DVS)
기기 TA Instruments Q5000TGA
제어 소프트웨어 Thermal Adventage
분석 소프트웨어 Universal Analysis
샘플 트레이 백금 도가니
샘플 검출량 1-10mg
보호 가스 질소
가스 유속 10mL/min
판단 기준 비-흡습성 0.2% 이하
약간의 수분 흡수 0.2% 초과, 2.0% 이하
용이한 수분 흡수 2% 초과, 15% 이하
지나친 수분 흡수 15% 초과
DVS의 결과
화합물의 결정 형태 0% RH-80% RH의 범위에서 중량 변화
화합물 II의 결정 형태 A 5.3%
화합물 II의 결정 형태 B 5.5%
화합물 III의 결정 형태 D 17.2%
화합물 III의 결정 형태 FA 16.6%
화합물 II의 결정 형태 A 및 결정 형태 B에 대해 0% RH 내지 80% RH의 범위에서 중량 변화는 약 5.3% 및 5.5%였고, 화합물 III의 결정 형태 D 및 결정 형태 F에 대해 0% RH 내지 80% RH의 범위에서 중량 변화는 약 17.2% 및 16.6%였다. 이로부터 화합물 II의 결정 형태가 화합물 III의 결정 형태보다 덜 흡습성이고, 고체 제제의 제조에 더 적합하다는 것을 알 수 있다.
실시예 6: 용해성 결정
화합물 II의 결정 형태 A, 화합물 III의 결정 형태 D, 및 화합물 I에 대해 용해성 시험을 수행했다. 실온 수용해도의 결과를 표 9에 나타냈다. 화합물 II의 상이한 결정 형태들은 용해성에 있어 상이한 개선 특성을 가지며, 화합물 II의 결정 형태 A가 우수한 용해 특성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
화합물 II의 상이한 결정 형태들의 용해성 결과
화합물의 결정 형태 실온 수용해도 용해성 분류
화합물 II의 결정 형태 A 100-200mg/mL 용이한 가용성
화합물 III의 결정 형태 D 50-100mg/mL 가용성
화합물 I ＜1mg/mL 아주 약간 가용성
주: 용해성 분류 기준은 《중화인민공화국 약전(2015)》에 수록된 4건의 일반 사례의 관련 규정을 따른다.
실시예 7: 약동학적 실험
총 12마리의 SD 래트를 각 그룹당 6마리씩 2개 그룹으로 나누었으며, 암컷과 수컷을 각각 절반씩 포함시켰다. 화합물 II의 결정 형태 A 및 화합물 I 30mg/kg을 별도로 하루 한번 위관영양법에 의해 경구 투여했다. 상기 혈장 실험에서, 단백질을 아세토니트릴에 의해 침전시켰고, 상청액을 물로 3배 희석했고, 5μL를 LC-MS/MS로 검출했다. 실험 결과는 표 10에 제시되었다.
약동학적 실험 결과
화합물 투여 방식 용량(mg/kg) AUClast(h*ng/mL)
화합물 I PO 30 27670
화합물 II의 결정 형태 A PO 30 47032
상기 표에 나타낸 대로, 화합물 I와 비교하여, 화합물 II의 결정 형태 A는 생체내에서 더 잘 흡수되었다.
실시예 8: 화합물 I의 CDK4/6 억제 분석
화합물들이 CDK 키나아제(CDK4/CycD3, CDK6/cycD3)에 대해 친화성을 나타낸다는 것을 증명하기 위해, CDK 키나아제 분석을 수행했다.
반응 버퍼를 다음과 같이 제조했다: CDK6에 대한 키나아제 염기 버퍼(50mM HEPES, pH 7.5; 0.0015％ Brij-35; 10mM MgCl2; 2mM DTT); CDK4에 대한 키나아제 염기 버퍼(20mM HEPES, pH 7.5; 0.01％ Triton X-100; 10mM MgCl2; 2mM DTT); 중지 버퍼(100mM HEPES, pH 7.5; 0.015％ Brij-35; 0.2％ 코팅 시약 ＃3; 50mM EDTA)
효소 반응 프로토콜:
1) 100% DMSO를 사용하여 반응에서 최종적으로 원하는 최고 농도의 50X로 화합물을 희석한다. 이 화합물 희석액 100μL를 96-웰 플레이트의 웰로 옮긴다. 다음에, 다음 번 웰에 100% DMSO를 30μL 내지 60μL를 옮겨 넣어서 화합물을 연속적으로 희석하며, 이런 식으로 총 10개 농도를 만든다. 동일한 96-웰 플레이트에서 화합물이 없는 대조군과 효소가 없는 대조군용으로 2개의 빈 웰에 100% DMSO를 100μL를 가한다. 이 플레이트를 소스 플레이트로 표시한다.
2) 소스 플레이트의 화합물 10μL를 중간 플레이트로서 키나아제 버퍼 90μL를 함유하는 새로운 96-웰 플레이트로 옮겨 넣어서 중간 플레이트를 제조한다.
3) 96-웰 중간 플레이트의 화합물 5μL를 384-웰 플레이트에 중복하여 옮겨 넣는다.
4) 384-웰 분석 플레이트의 각 웰에 2.5x 효소 용액 10μL를 가한다.
5) 10분간 실온에서 인큐베이션한다.
6) 키나아제 염기 버퍼에 FAM-표지 펩타이드 및 ATP를 첨가함으로써 제조된 2.5x 기질 용액 10μL를 가한다. 효소 및 기질의 반응 농도는 다음의 표와 같다(표 11):
효소 및 기질의 반응 농도
효소 효소(nM) ATP(μM) 펩타이드 펩타이드 농도(μM)
CDK4 10 280 P8 3
CDK6 15 800 P8 3
7) 명시된 시간 기간 동안 28℃에서 인큐베이션한다.
8) 중지 반응을 위해 중지 버퍼 25μL를 가한다.
9) 캘리퍼에서 데이터를 수집한다. 다음에, 전환 값을 억제 값으로 전환한다.
억제 퍼센트 = (최대-전환)/(최대-최소)*100
"최대"는 DMSO 대조군을 나타내고, "최소"는 저 대조군을 나타낸다.
10) XLFit 엑셀 애드-인 버전 4.3.1에서 억제 퍼센트를 사용하여 커브 핏팅해서 IC50 값을 얻는다. 사용된 식은 다음과 같다:
Y = 바닥 + (상부-바닥)/(1+(IC50/X)^사면기울기)
결과는 IC50 값으로 표시되며, 이것은 표 12에 제시된다.
CDK4/6 억제 활성 분석 결과
샘플 IC50(CDK4)/nM IC50(CDK6)/nM
LY2835219 2 22
화합물 I 1.9 22
실시예 9: 분자 수준에서의 CDK 키나아제의 다른 아형에 대한 억제 활성 및 선택성 시험
화합물 I을 시험 화합물로 사용했고, 양성 대조군 약물(아베마시클립)과 비교하여 이들의 CDK 키나아제 억제 활성 및 선택적 특이성을 비교했다.
이 방법의 메커니즘은 식 (IV)에 제시된다. 키나아제는 단백질 기질의 인산화에 촉매작용하여, 반응 시스템에서 단백질 기질에 대해 33P-표지 ATP(γ-33P-ATP)에 33P를 표지할 수 있고, 반응 시스템은 P81 이온-교환 막 상에 스팟을 나타냈으며, 막을 0.75% 인산염 버퍼로 광범하게 세척했다. 방사성 활성 인산화된 기질이 막에 남았고, 기질 단백질 방사성 표지의 강도를 기록함으로써 키나아제 활성이 반영되었다.
Figure pct00006
Prism4 소프트웨어(GraphPad)로 데이터를 처리했으며, 커브 핏팅 식은 다음과 같다:
Y = 바닥 + (상부-바닥)/(1+10^((LogIC50-X)*사면기울기));
여기서 Y는 억제 퍼센트(%)이고, X는 억제제 농도의 로그이다.
결과: 다양한 CDK 키나아제의 스크리닝을 통해 화합물 I이 CDK1/2/7/9를 억제하는데 있어 0.4μM를 초과하는 IC50을 가진다는 것이 판명되었고, 이것은 CDK4/6보다 수십 내지 수천 배 더 높은 값이다.
CDK 키나아제 억제 활성
키나아제 IC50(nM)
LY2835219 화합물 2b
CDK1/사이클린 B 308 1683
CDK2/사이클린 E 90 441
CDK7/사이클린 H 2071 664
CDK9/사이클린 T1 111 649
결론: 분자 수준에서, 본 발명의 화합물 I은 CDK4/6에 대한 강한 억제 효과, 및 CDK1/2/7/9에 대한 약한 억제 효과를 보였으며, 이는 화합물 I이 우수한 선택성을 가진 CDK4/6 키나아제 억제제라는 것을 시사한다. 또한, CDK1/2/9와 CDK4/6에 대한 화합물 I의 선택성은 LY2835219(아베마시클립)보다 유의하게 더 높았다.
실시예 10
JeKo-1 이종이식편 동물 모델에 대한 종양 퇴행 효과
JeKo-1 세포를 20% 태아 소 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양했다. 지수 성장한 JeKo-1 세포를 수집했고, NOD/SCID 마우스 피하 종양 접종을 위해 적합한 농도로 PBS에 재현탁했다. PBS 및 매트리겔(1:1)에 재현탁된 5×106 JeKo-1 세포를 70마리의 암컷 마우스에 우측에 피하 접종했다. 평균 종양 부피가 134mm3에 도달했을 때, 종양 크기에 따라서 마우스를 무작위로 그룹화하고 투여했다. 48마리의 마우스가 실험 그룹에 배분되었고, 나머지 22마리의 마우스는 실험에 사용되지 않았다. 종양 부피는 '긴 직경×짧은 직경2/2'로 계산된다. 시험은 용매 대조군 그룹, 시험 약물 대표 화합물 I(10mg/kg), 시험 약물 대표 화합물 I(25mg/kg), 시험 약물 대표 화합물 I(50mg/kg), 시험 약물 대표 화합물 I(100mg/kg)로 나눠졌고, 각 8마리씩 총 6개 그룹에서, 마우스에 하루 한번 위관영양법에 의해 경구 투여하고, 19일 동안 계속 투여했다. TGI의 상대적 종양 성장 억제 속도에 따라서 효능이 평가되며, 결과가 표 14에 제시된다.
계산식은 다음과 같다: TGI(%)=(C-T)/C×100%(C 및 T는 각각 용매 대조군 그룹의 평균 종양 중량 및 치료 그룹의 평균 종양 중량이다). TGI(%) 값이 높을수록 효능이 더 우수하다는 것을 나타낸다; 그 반대도 가능하다.
결과: 화합물 I은 우수한 항-종양 활성을 나타낸다.
JeKo-1 이종이식편 모델에 대한 대표 화합물 I의 항-종양 효능 평가
그룹 용량(mg/kg) 상대적 종양 성장 억제 속도 TGI(%) pValuea
용매 대조군 -- -- --
화합물 I 10 42.7 0.087
화합물 I 25 73.8 0.003
화합물 I 50 98.3 0.001
화합물 I 100 104.5 0.001
주: a: p 값은 치료 그룹과 용매 대조군 그룹에 대한 종양 부피의 비교 분석 결과이다.

Claims (28)

  1. 식 I의 화합물의 염 또는 염의 결정 형태:
    Figure pct00007

  2. 제 1 항에 있어서, 상기 염은 타르타르산 염이고, 상기 타르타르산 염은 L-타르타르산 염인 것을 특징으로 하는 염 또는 염의 결정 형태.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 타르타르산 염은 식 II의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 염 또는 염의 결정 형태:
    Figure pct00008

  4. 식 II의 화합물의 결정 형태.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.8±0.2°, 18.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴은 4.4±0.2°, 8.7±0.2°, 10.8±0.2°, 15.9±0.2°, 18.4±0.2°, 23.6±0.2° 및 26.9±0.2°의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 1에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 12에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  10. 제 4 항에 있어서, 상기 결정 형태는 다음의 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 결정 형태:
    1) 물 및/또는 수용성 유기 용매에 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민(식 I의 화합물)을 현탁하여 현탁액을 얻는 단계;
    2) 상기 현탁액을 50℃ 이상으로 가열하는 단계;
    3) 상기 온도를 50℃ 이상으로 유지하고, 상기 현탁액에 L-타르타르산을 첨가하고, 산성화 처리를 수행하여 투명한 용액을 얻는 단계; 및
    4) 상기 투명한 용액을 실온으로 냉각하고, 교반하면서 여과하고, 상기 필터 케이크를 건조시켜서, 제 4 항에 따른 결정 형태를 얻는 단계.
  11. 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 형태는 다음의 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 결정 형태:
    식 I의 화합물을 50-70℃에서 메탄올에 용해하여 투명한 용액을 얻는 단계,
    L-타르타르산을 메탄올에 용해하는 단계,
    상기 메탄올 중의 L-타르타르산의 용액을 상기 메탄올 중의 식 I의 화합물의 용액에 적가하는 단계,
    교반 후 여과하는 단계,
    필터 케이크를 40-70℃에서 건조시키는 단계, 및
    제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태를 얻는 단계.
  12. 식 I의 화합물의 L-타르타르산의 결정 형태로서, 대략 도 3에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태.
  13. 식 III의 화합물 또는 그것의 결정 형태:
    Figure pct00009

  14. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 형태는 다음의 단계에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 결정 형태:
    1) 물 및/또는 수용성 유기 용매에 (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민(식 I의 화합물)을 현탁하여 현탁액을 얻는 단계;
    2) 상기 현탁액을 50℃ 이상으로 가열하는 단계;
    3) 상기 온도를 50℃ 이상으로 유지하고, 상기 현탁액에 메탄설폰산을 첨가하고, 산성화 처리를 수행하여 투명한 용액을 얻는 단계; 및
    4) 상기 투명한 용액을 실온으로 냉각하고, 교반하면서 여과하고, 상기 필터 케이크를 건조시켜서, 제 13 항에 따른 결정 형태를 얻는 단계.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 5에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 6에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 7에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 결정 형태는 대략 도 8에 나타낸 것과 같은 엑스선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정 형태.
  19. (R)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피리미딘-2-아민(식 II의 화합물)의 L-타르타르산 염을 제조하는 방법으로서, 다음의 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00010

  20. 제 4 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 결정 형태의 치료적 유효량, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 및/또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  21. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 그것의 결정 형태의 치료적 유효량, 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 및/또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  22. CDK4 및/또는 CDK6과 같은 CDK에 의해 매개되는 환자의 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용되는 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 염 및/또는 결정 형태 또는 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 제약학적 조성물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 암 및/또는 증식성 질환인 것을 특징으로 하는 사용.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태는 유방암, 폐암, 흑색종, 결장암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 신경교종, 림프종, 신경모세포종, 간세포 암종, 유두양 신장세포 암종 및/또는 두경부의 편평세포 암종인 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 염 및/또는 결정 형태 또는 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, CDK4 및/또는 CDK6과 같은 CDK에 의해 매개된 질환의 치료 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 질환은 암 및/또는 증식성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 상기 질환은 유방암, 폐암, 흑색종, 결장암, 간암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 난소암, 위암, 피부암, 골암, 신경교종, 림프종, 신경모세포종, 간세포 암종, 유두양 신장세포 암종 및/또는 두경부의 편평세포 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
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