JP2016505062A - Rsウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン - Google Patents
Rsウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016505062A JP2016505062A JP2015554164A JP2015554164A JP2016505062A JP 2016505062 A JP2016505062 A JP 2016505062A JP 2015554164 A JP2015554164 A JP 2015554164A JP 2015554164 A JP2015554164 A JP 2015554164A JP 2016505062 A JP2016505062 A JP 2016505062A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halogen
- compound
- group
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
によって示される抗ウイルス性キノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン化合物またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体:
式中:
Xは、独立してCHまたはNであり;
Yは、NまたはN−R4であり;
Z1は、NまたはC〜R6であり;
Z2は、NまたはC〜R3であり;
R1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルの群から選択され;
R2は、−(CR7R8)n−R9であり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CF3およびハロゲンからなる群から選択され;
R4は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に1個または複数のR10;
R7およびR8は、各々独立してH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R9は、H、ハロゲン、SO2R7、C1〜C6アルキル、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2HおよびCF3からなる群から選択され;
R10は、H、OH、CN、ハロゲン、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7およびNR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される1個または複数の置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキルからなる群から選択される];
または、その付加塩もしくは溶媒和物を掲示する。
RSV複製を阻害するための薬剤として使用する式Iの化合物に関する。
またはそれらの立体化学的異性体または互変異性体:[式中
Xは、独立してCHまたはNであり;
Yは、NまたはN−R4であり;
Z1は、NまたはC−R6であり;
Z2は、NまたはC−R3であり;
R1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルの群から選択され;
R2は、−(CR7R8)n−R9であり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CF3およびハロゲンからなる群から選択され;
R4は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に1個または複数のR10;
R7およびR8は、各々独立してH、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R9は、H、ハロゲン、SO2R7、C1〜C6アルキル、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2HおよびCF3からなる群から選択され;
R10は、H、OH、CN、ハロゲン、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7およびNR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される1個または複数の置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキルからなる群から選択される];
またはそれらの付加塩もしくは溶媒和物に関する。
R1はハロゲンであり;
R2は、1個または複数のハロゲンまたはSO2R7で任意に置換されるC1〜C6アルキルであり;
R2は、−(CR7R8)n−R9(ここで、R7およびR8は、各々独立して水素、またはCH3から選択され、nは、整数3または4であり、およびR9は、ハロゲン、CF3またはSO2R7(R7は、CH3である)である)であり;
R2は、−(CR7R8)n−R9(ここで、R7およびR8は、水素であり、nは、整数4であり、R9は、フルオロまたはCF3である)であり;
R2は、−(CR7R8)n−R9(ここで、R7およびR8は、水素であり、nは整数4であり、およびR9は、R7がCH3であるSO2R7である)であり;
R3は、水素またはハロゲン、さらに好ましくは水素またはFであり;
R4は、シクロプロピルまたはHであり;
R6は、H、ハロゲン、およびフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択され、各々1個または複数のR10で任意に置換されてもよい。
またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体:[式中、
Xは、独立してCHまたはNであり;
Yは、
が二重結合を表す場合、Nであり、または
が単結合を表す場合、N−R4であり;
Z1は、NまたはC−R6であり;
Z2は、NまたはC−R3であり;
R1は、ハロゲンであり;
R2は、−(CR7R8)n−R9(ここで、nは整数3または4である)であり;
R3は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され;
R4は、C3〜C7シクロアルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、1個もしくは2個の置換基R10任意に置換されてもよく;
R7およびR8は、各々独立してH、またはC1〜C6アルキルから選択され;
R9は、H、ハロゲン、SO2R7、およびCF3からなる群から選択され;
R10は、H、CF3、COOR7、およびNR7R8またはモルホリニルを含む群から選択される1個の置換基で任意に置換されるC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
アリールは、フェニルであり;
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、またはチアゾリルから選択される];
または、それらの付加塩もしくは溶媒和物に関する。
有機化学の技術分野で公知の合成法、または当業者に既知の変性化および誘導体化を用いて、式Iの化合物を以下に記載の方法で調製してよい。本明細書で使用される出発物質は、市販されており、または当技術分野で公知の所定の方法(標準の参考文献に開示されているこれらの方法等)により、調製されてもよい。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基を保護することが、必要であることがありおよび/または望まれる場合がある。従来の保護基(例、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999(参照により本明細書に組み込まれている)に記載される保護基等)によって、これを達成できる。式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩は、以下に本明細書において考察される反応スキームに従って、調製されることができる。特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、通常技量の化学者ならば既知である。
スキーム1
アルコールII−aを塩化チオニルで処理することにより、2−クロロメチル中間体II−bが提供される。別法として、有機塩基(例、ジクロロメタン等の好適な溶媒に溶かしたトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等)の存在下でのメタンスルホニルクロリドとの反応により、アルコールII−aを中間体II−cに変換してもよい(スキーム2)。
スキーム2
式II−aの化合物は、市販されているか、またはスキーム3により例証される一般的な手順(これに限定されない)により調製され得るかのどちらかであり、式中、R1、R2、Xは、上述の通りに定義される。以下のスキーム3に関して、炭酸カリウム等の適切な塩基の存在下で、エタノールまたはジクロロメタン等の好適な溶媒中で、室温〜100℃の範囲の反応温度で、ハロヘテロアリールIV(ここで、Wは、ハロゲン化物、好ましくはフッ素である)を式Vの第1級アミンで処理して、式VIの化合物を得ることができる。十分に先例のある条件(例、Pd/C、または他の触媒等)を用いて、水素またはFe/EtOH/CaCl2下で、ニトロ基を水素化して、式VIIのジアミンを得ることができる。別法として、十分に先例のある条件(例、Pd/C、または他の触媒等)を用いて、水素またはFe/EtOH/CaCl2下で化合物VIIIのニトロ基を水素化して、式IXのジアミンを得て、それを好適な還元剤(例、塩化メチレン、DMFまたはTHF等の溶媒に溶かしたNaBH(OAc)3、またはNa(CN)BH3等)の存在下ほぼ室温で式Xのアルデヒドで処理することにより、式VIIの化合物を得ることができる。塩酸水溶液等の強酸の条件下、還流等の昇温で、ジアミンVIIをグリコール酸またはXIIIのようなエステルで処理することにより、イミダゾール環を形成して、式II−aのアルコールを得ることができる。別法として、酢酸の存在下メタノール等の好適な溶媒中でジアミンVIIを式XIIのジアルコキシアセタートと縮合して、アセタールII−eを得ることができる。塩酸のような酸で化合物II−eのアセタールを除去して、式II−fのアルデヒドを得ることができる。好適な還元剤(例、エタノールまたはTHF等の好適な溶媒中に溶かしたNaBH4またはLiAlH4を用いて、得られた式II−fのアルデヒドをアルコールに還元して、式II−aの所望のアルコールを得ることができる。さらに、マイクロ波加熱を使用もしくは使用しないで昇温させて、ジアミンVIIをエタノール等の好適な溶媒に溶かした式XIのシュウ酸ジアルキルと環化して、式II−dのイミダゾールを生成できる。別法として、ジアミンVIIから出発する2工程の合成において、式II−dの化合物を調製してもよい。最初に、酸性媒体、好ましくは酢酸中25〜50℃の範囲の温度で、ジアミンVIIをアルキルトリハロアセトイミダート、好ましくはメチル2,2,2−トリクロロアセトイミダートと反応させて、式II−gの化合物を得てもよい。2番目に、式II−gの化合物とメタノール等の好適な溶媒中での炭酸金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応により、式II−dの化合物を生じる。好適な還元剤(例、エタノールまたはTHF等の好適な溶媒に溶かしたNaBH4またはLiAlH4等)を用いて、化合物II−dを続いて式II−aの所望のアルコールに還元できる。
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
本発明に使用される出発物質XXIIは、市販されており、または当技術分野で公知の方法(例、ライサート(Reissert)合成またはフィッシャー合成等)(これに限定されない)により合成されることができ、このようなインドールとR2−LG(ここで、LGはハロゲン化物、好ましくは臭素、またはスルホナート等の脱離基である)との塩基(例、DMFまたはTHF等の好適な溶媒に溶かされた水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等)の存在下での反応により、式XXIIIの化合物を得る(スキーム7)。THF、メタノールまたはエタノール等の好適な溶媒に溶かした金属水素化物(例、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて、式XXIIIのアルキルエステル化合物の、式XXIVのアルコールへの変換を実施した。
スキーム7
中間体の合成:
エチル1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−3(4H)−オン4の合成
エタノール(1500mL)に溶かした市販のシクロプロピルアミン(348.6g、6736.5ミリモル、4.5当量)を0℃で撹拌した。エチルブロモアセタート1(250g、1497ミリモル、1当量)を滴下した。混合物を20℃まで温めて、1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。170gの表題の中間体2を単離した(収率:79%)。
市販の4−クロロ−3−ニトロピリジン(80g、504.6ミリモル、1当量)、エチル2−(シクロプロピルアミノ)アセタート2(75.9g、529.8ミリモル、1.05当量)およびトルエン(800mL)に溶かした炭酸セシウム(197.3g、605.5ミリモル、1.2当量)を12時間還流した。混合物を濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル:1/1)により精製した。50gの表題の中間体3を得た。(収率:37.4%)
THF(500mL)、メタノール(500mL)および水(500mL)中に入れた、中間体3(50g、188.5ミリモル、1当量)と、鉄(42.1g、754ミリモル、4当量)と、塩化アンモニウム(40.3g、754ミリモル、4当量)との混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を濾過した。有機溶媒を真空下で除去した。飽和NaHCO3水溶液をpH=9になるまで加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した(2000mL×5)。有機層を併せて塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をt−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。25.5gの表題の中間体4を得た。(収率:71.5%)
メタノール(1000mL)に溶かした市販の4−フルオロ−2−ニトロアニリン(50g、320ミリモル)の溶液を、触媒として50%のPd/C(10g)を用い、20℃(1気圧)で24時間水素化した。H2(3当量)を付加した後、触媒を濾別して、濾液を溶媒留去した。黒色の粉末として49gの表題の中間体5を得た(収率純度80%)。
エタノール(500mL)に溶かした4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン5(49g、320ミリモル)の溶液を25℃で撹拌した。混合物を0℃まで冷却した。エチル2−オキソアセタート(24.48g、240ミリモル)を加えて、0.5時間0℃で撹拌した。混合物を撹拌し、3時間120℃で還流した。混合物を真空下で溶媒留去した。ジクロロメタン(500mL)を加え、混合物を0.5時間、25℃で撹拌した。沈殿物を濾別した。その固体をテトラヒドロフラン(300mL×2)で洗浄し、メタノール(300mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をメチルtーブチルエーテル(100mL)で洗浄した。中間体6と中間体7の(50/50)混合物5.8gを茶色の粉末として得た(収率11.24%)。
メタノール(500mL)とTHF(500mL)の混合物に溶かした市販の3−ニトロピリジン−4−アミン(50g、395ミリモル)を触媒として10%のPd/C(5g)を用いて、10℃(1気圧)で24時間水素化した。H2(3当量)を付加した後、触媒を濾別して、濾液を溶媒留去した。38gの表題の中間体8を得た(収率97%)。
中間体ピリジン−3,4−ジアミン8(15g、137ミリモル)をエタノール(300mL)に溶解させた。エチル2−オキソアセタート(30g、150ミリモル)を10℃で加えた。混合物を撹拌し、120℃で3時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。この固体をCH3OH(2×100mL)で洗浄し、真空下で溶媒留去した。中間体9と中間体10の混合物(50/50)16gを単離した(収率40%)。
濃H2SO4(60mL)に溶かした発煙HNO3(12mL、290ミリモル、3.15当量)の溶液に0℃で、市販の3,6−ジクロロピリダジン−4−アミン(15g、92ミリモル、1当量)を滴下した。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注意深く注ぎ、NaOH水溶液でpH=7になるまで中和した。溶液をCH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をt−ブチルメチルエーテルで洗浄して、純粋な中間体11(8.5g、45%収率)を得た。
MeOH(1000mL)に溶かした中間体11(17g、81.7ミリモル、1当量)の混合物にPd/C(5%、5g)を加えた。溶液を25℃、H2(50psi)雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を珪藻土パッドで濾過した。溶媒を真空下で除去した。中間体12(15g、粗収率100%)を単離した。
MeOH(150mL)およびCH2Cl2(150mL)中に中間体12(15g、82ミリモル、1当量)を溶かした混合物に、炭酸カリウム(22.6g、164ミリモル、2当量)を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、中間体13を単離した(9g、収率95%)。
EtOH(240mL)に溶かした中間体13(4.6g、41.8ミリモル、1当量)とエチル2−オキソアセタート(10.2g、50.1ミリモル、1.2当量、トルエン中50%)の混合物を80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をCH3CN中で3時間還流した後、濾過して純粋な中間体14(3.07g、収率49.7%)を得た。
30mLのジクロロメタンに溶かしたアルコール溶液15(国際公開第2002/026228 A1号パンフレットに記載の手順に従って調製した)(363mg、1.414ミリモル)を10mLのジクロロメタンに溶かした塩化チオニル(336mg、2当量)の溶液に滴下した。反応混合物を45℃で1時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、HCl塩として所望の中間体16(440mg、99%)を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
2−(クロロメチル)−5−フルオロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンズイミダール酸クロリド塩16(4g、13.5ミリモル)を100mLのDMFに室温で溶解させた。7−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン(CAS82031−32−1)、(3.05g、13.5ミリモル、1当量)とCs2CO3(13g、40ミリモル、3当量)をその溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機物を併せて、MgSO4で乾燥させ、溶媒留去した。溶離液としてNH4HCO3の0.25%水溶液、そしてCH3CN溶液を用いて、残渣を(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)での分取高速液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製した。溶媒留去して減圧乾燥させた後、3gの生成物P1(48%)を得た。
LCMS m/z=447(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 1.70−1.91(m,4H)4.39(t,J=7.65Hz,2H)4.49(dt,J=47.18,5.27Hz,2H)5.70(s,2H)7.06(td,J=9.10,2.38Hz,1H)7.24−7.30(m,1H)7.43(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)7.48(dd,J=8.53,2.01Hz,1H)7.73(d,J=8.53Hz,1H)8.35(s,1H)8.38(d,J=2.01Hz,1H)
水/ジオキサン(1/1)に溶かした7−ブロモ−1−{[5−フルオロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール2−イル]メチル}キノキサリン−2(1H)−オンP1(1当量)の溶液に、マグネチックスターラーを備える密閉したマイクロ波バイアル内のNa2CO3(2.2当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1.5当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.2当量)を加えた。100℃で30分間、反応にマイクロ波照射を施した。反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を併せてMgSO4で乾燥させて、溶媒留去した。溶離液としてNH4HCO3の0.25%水溶液、そしてCH3CN溶液を用いて、残渣を(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)での分取HPLCにより精製して最終化合物(10〜30%の収率)を得た。
LCMS m/z=558(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.71−1.84(m,4H)2.51−2.60(m,4H)2.63−2.70(m,2H)2.84−2.93(m,2H)3.72−3.82(m,4H)4.32−4.42(m,3H)4.51(t,J=5.40Hz,1H)5.85(s,2H)7.06(td,J=9.10,2.38Hz,1H)7.24−7.29(m,1H)7.35(d,J=8.28Hz,2H)7.45(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)7.59(dd,J=8.41,1.63Hz,1H)7.66(d,J=8.03Hz,2H)7.90(d,J=8.28Hz,1H)8.34(s,1H)8.57(d,J=1.76Hz,1H)
LCMS m/z=513(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.69−1.91(m,4H)4.34−4.44(m,3H)4.52(t,J=5.30Hz,1H)4.55−4.55(m,0H)5.85(s,2H)7.06(td,J=9.00,2.26Hz,1H)7.27−7.31(m,1H)7.45(dd,J=9.03,2.26Hz,1H)7.61(dd,J=8.28,1.76Hz,1H)7.77(br.d,J=8.30Hz,2H)7.85(br.d,J=8.30Hz,2H)7.95(d,J=8.28Hz,1H)8.38(s,1H)8.67(d,J=1.76Hz,1H)
LCMS m/z
=480(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.71−1.84(m,4H)2.49(s,3H)2.72(s,3H)4.35−4.44(m,3H)4.52(t,J=5.27Hz,1H)5.78(s,2H)7.05(td,J=9.03,2.51Hz,1H)7.24−7.28(m,1H)7.37−7.42(m,2H)7.88(d,J=8.28Hz,1H)8.29(d,J=1.76Hz,1H)8.35(s,1H)
LCMS m/z=517(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.72−1.89(m,4H)4.02(s,3H)4.36−4.49(m,3H)4.51−4.59(m,1H)5.77(s,2H)6.69(s,1H)7.07(td,J=9.00,2.51Hz,1H)7.26−7.31(m,1H)7.32(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)7.43(dd,J=8.16,1.63Hz,1H)7.98(d,J=8.28Hz,1H)8.41(s,1H)8.43(d,J=1.51Hz,1H).
LCMS m/z=445(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.67−1.84(m,4H)4.28−4.43(m,3H)4.45−4.55(m,1H)5.85(s,2H)7.05(td,J=9.30,2.51Hz,1H)7.25−7.28(m,1H)7.41−7.47(m,2H)7.48−7.54(m,2H)7.61(dd,J=8.53,2.01Hz,1H)7.69−7.76(m,2H)7.90(d,J=8.53Hz,1H)8.36(s,1H)8.58(d,J=1.76Hz,1H)
LCMS m/z=502(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.69−1.84(m,4H)2.31(s,6H)3.55(s,2H)4.29−4.43(m,3H)4.51(t,J=5.52Hz,1H)5.87(s,2H)7.07(td,J=9.00,2.76Hz,1H)7.24−7.29(m,1H)7.32−7.39(m,1H)7.45(t,J=7.65Hz,1H)7.49(dd,J=9.29,2.26Hz,1H)7.57−7.65(m,2H)7.71(br.s,1H)7.90(d,J=8.28Hz,1H)8.35(s,1H)8.60(d,J=1.76Hz,1H)
LCMS m/z=446(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.72−1.85(m,4H)4.34−4.44(m,3H)4.50−4.55(m,1H)5.86(s,2H)7.07(td,J=9.30,2.26Hz,1H)7.27−7.30(m,1H)7.45(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)7.62−7.68(m,3H)7.97(d,J=8.28Hz,1H)8.40(s,1H)8.71−8.79(m,3H)
2−(クロロメチル)−5−フルオロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンズイミダール酸クロリド塩16(1g、3.38ミリモル)を室温で100mLのDMFに溶解させた。7−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン6と6−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン7の混合物(666mg、4ミリモル、1.2当量)およびCs2CO3(3.3g、10ミリモル、3当量)をその溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機物を併せて、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、溶離液としてNH4HCO3の0.25%水溶液、そしてCH3CN溶液を用いて、残渣を(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)での分取HPLCによりおよび超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により、精製して最終化合物P9(350mg、26%)およびP10(420mg、30%)を得た。
LCMS m/z=387(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.69−1.85(m,2H),1.86−1.97(m,2H),4.38−4.49(m,3H),4.57(t,J=5.8Hz,1H),5.72(s,2H),7.06−7.15(m,1H),7.23−7.36(m,2H),7.59−7.70(m,2H),7.95(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),8.30(s,1H)
LCMS m/z=387(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.67−1.84(m,2H),1.85−1.95(m,2H),4.39−4.49(m,3H),4.57(t,J=5.8Hz,1H),5.73−5.82(m,2H),7.11(td,J=9.3,2.5Hz,1H),7.31(dd,J=9.8,2.3Hz,1H),7.55(td,J=8.8,3.0Hz,1H),7.64(dd,J=8.9,4.6Hz,1H),7.70−7.80(m,2H),8.41(s,1H)
出発物質として中間体16およびピリド[4,3−b]ピラジン−2(1H)−オン10を用いて、化合物P9に類似した反応プロトコルにより化合物P11を調製した。
LCMS m/z=370(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.70−1.87(m,2H),1.87−1.99(m,2H),4.37−4.51(m,3H),4.58(t,J=5.9Hz,1H),5.73(s,2H),7.12(td,J=9.3,2.5Hz,1H),7.31(dd,J=9.8,2.3Hz,1H),7.60−7.70(m,2H),8.42(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),9.05(s,1H)
出発物質として中間体16およびエチル1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−3(4H)−オン4を用いて、化合物P9に類似した反応プロトコルにより化合物P12を調製した。
LCMS m/z=412(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.66(m,J=3.6,1.6Hz,2H),0.94(m,J=6.5,1.8Hz,2H),1.67−1.84(m,2H),1.87(m,J=7.3Hz,2H),2.34−2.42(m,1H),4.04(s,2H),4.24−4.33(m,2H),4.42(t,J=5.6Hz,1H),4.53(t,J=5.5Hz,1H),5.42(s,2H),6.98−7.05(m,2H),7.22(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),7.38(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),8.16(d,J=5.3Hz,1H),8.62(s,1H)
酢酸エチル(450mL)とtert−ブタノール(50mL)の混合物に、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(CAS 27048−04−0)(15g、86.42ミリモル)、塩化第一スズ脱水物(CAS 10025−69−1)(97.5g、432.1ミリモル)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.63g、43.21ミリモル)を加え、混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターでEtOAcを留去した。得られた残渣を水(350mL)で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加えて、pH=9〜10に中和した。得られた混合物をEtOAc(3×250mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒留去した。EtOAc/ヘプタン1/1の混合液中で、残渣を72時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空中で2時間乾燥させた。緑色を帯びた粉末として中間体17を回収した(9.32g、75%)。
m/z=144(M+H)+。
中間体17(5g、34.82ミリモル)をジクロロメタン(200mL)に溶解させて、酢酸(20滴)および4−メチルペンタナール(3g、34.8ミリモル、CAS 1119−16−0)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシ−ハイドロボラート(22.14g、104.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ガスの発生が止むまで50%のNa2CO3溶液を滴下した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ヘプタン/EtOAc7/3から純EtOAcを用いてカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。化合物18を白色固体として回収し、一晩、減圧乾燥させた(4.8g、65%)
m/z=214(M+H)+。
中間体18(4.8g、22.46ミリモル)と2−ヒドロキシ酢酸(4.27g、56.2ミリモル)の混合物を150℃で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させて、3Nの塩酸で注意深く処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、CH2Cl2(300mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥して、蒸発乾固した。CH2Cl2からEtOAcまでを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物19を茶色固体として単離した(3.5g、61%)。
m/z=255(M+H)+。
出発物質として中間体19を用いて、中間体16に類似した反応プロトコルにより中間体20を調製した。
出発物質として中間体20および7−ブロモキノキサリン−2(1H)−オン(CAS82031−32−1)を用いて、化合物P1に類似した反応プロトコルにより化合物P13を調製した。
LCMS m/z=460(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.92−1.15(m,6H),1.60(br.s.,2H),1.70−1.89(m,1H),4.40(br.s.,2H),5.68(br.s.,2H),7.16−7.35(m,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),8.18(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H).
LCMS m/z=459(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.01(d,J=6.53Hz,6H)1.47−1.58(m,2H)1.68−1.79(m,1H)4.30−4.53(m,2H)5.84(s,2H)7.16−7.31(m,2H)7.59−7.68(m,3H)7.97(d,J=8.28Hz,1H)8.37(s,1H)8.54(d,J=1.76Hz,1H)8.74−8.78(m,2H).
LCMS m/z=464(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.97(d,J=6.53Hz,6H)1.28−1.48(m,2H)1.63−1.78(m,1H)4.21−4.47(m,2H)5.87(s,2H)7.23(d,J=8.53Hz,1H)7.48(dd,J=5.14,2.89Hz,1H)7.58−7.63(m,3H)7.76(dd,J=3.01,1.51Hz,1H)7.86(d,J=8.28Hz,1H)8.32(s,1H)8.53(d,J=1.76Hz,1H)
LCMS m/z=547(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.01(d,J=6.53Hz,6H)1.43(s,9H)1.48−1.55(m,2H)1.67−1.76(m,1H)4.35−4.44(m,2H)5.78(s,2H)6.29(t,J=3.26Hz,1H)6.40(dd,J=3.26,1.76Hz,1H)7.23(d,J=8.28Hz,1H)7.34−7.38(m,2H)7.61(d,J=8.28Hz,1H)7.83(d,J=8.28Hz,1H)8.11(d,J=1.51Hz,1H)8.33(s,1H)
LCMS m/z=460(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.04(d,J=6.53Hz,6H)1.55−1.67(m,2H)1.70−1.81(m,1H)4.40−4.51(m,2H)5.81(s,2H)7.24(d,J=8.28Hz,1H)7.59(dd,J=8.28,2.01Hz,1H)7.62(d,J=8.28Hz,1H)8.02(d,J=8.28Hz,1H)8.38(s,1H)8.40(d,J=1.76Hz,1H)9.10(s,2H)9.29(s,1H)
LCMS m/z=476(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.01(d,J=6.53Hz,6H)1.45−1.54(m,2H)1.67−1.77(m,1H)4.36−4.46(m,2H)5.85(s,2H)7.19−7.26(m,3H)7.57(dd,J=8.28,1.76Hz,1H)7.61(d,J=8.28Hz,1H)7.70−7.75(m,2H)7.92(d,J=8.28Hz,1H)8.34(s,1H)8.40(d,J=1.76Hz,1H).
LCMS m/z=400(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.01(d,J=6.8Hz,6H),1.50−1.60(m,2H),1.73(m,J=6.5Hz,1H),4.36−4.47(m,2H),5.70(s,2H),7.04−7.12(m,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.82−7.90(m,2H),8.27(s,1H)
LCMS m/z=400(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.00(d,J=6.8Hz,5H),1.44−1.54(m,2H),1.65−1.77(m,1H),4.37−4.46(m,2H),5.78(s,2H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.35(m,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.3,3.0Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),8.26(dd,J=9.4,4.6Hz,1H),8.37(s,1H)
出発物質として中間体20およびピリド[4,3−b]ピラジン−2(1H)−オン10を用いて、化合物P9に類似した反応プロトコルにより、P21を調製した。
LCMS m/z=483(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.00(d,J=5.5Hz,6H),1.64−1.84(m,3H),4.36−4.55(m,2H),5.79(s,2H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=5.8Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.63(d,J=5.8Hz,1H),9.07(s,1H)
出発物質として中間体20およびエチル1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−3(4H)−オン4を用いて、化合物P9に類似した反応プロトコルにより、P22を調製した。
LCMS m/z=424(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 0.66(m,J=3.5,1.8Hz,2H),0.94(m,J=6.5,1.5Hz,2H),1.01(d,J=6.5Hz,6H),1.61−1.76(m,3H),2.35−2.42(m,1H),4.03(s,2H),4.23−4.31(m,2H),5.41(s,2H),7.03(d,J=5.5Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),8.40(s,1H)
中間体3−(メチルスルホニル)プロパン−1−アミンヒドロクロリド25の合成
3−(メチルチオ)プロパン−1−オール(200g、1900ミリモル、CAS 505−10−2)をCH2Cl2(2000mL)に溶解させた。混合物を0℃まで冷却した。水に溶かしたm−CPBA85%(970g、5700ミリモル、CAS 937−14−4)を0〜5℃の温度を保ちながら一滴ずつ加えた。添加後、混合物を25℃まで温めて、15時間撹拌した。セライトパッドを介して、混合物を濾過した。フラッシュカラム(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1そして次に酢酸エチル:メタノール=10:1)により、濾液を精製して、中間体22(75g、29%)を得た。
中間体22(75g、543ミリモル)をCH2Cl2(750mL)に溶解させた。混合物を0℃まで冷却した。三臭化リン(53.6mL、570ミリモル)を0〜5℃の温度を保ちながら滴下した。添加後、混合物を25℃まで温めて、15時間撹拌した。混合物を氷水の中に注いだ。分離した有機層を塩水で洗浄し(2×500mL)、Na2SO4で乾燥して、濾過して、真空下で溶媒留去して、表題の化合物23(77g、71%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.25−2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1−3.2(m,2H)3.5−3.6(m,2H).
中間体23(27g、134ミリモル)をCH3CN(60mL)に溶解させた。ジフェニルメタンイミン(27g、148ミリモル)およびDIEA(19.6g、152ミリモル)を加えた。混合物を4時間還流した後、室温まで冷却した。混合物を25℃で50%の酢酸水溶液で中和した。水(80mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を併せて、塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥して、濾過し、真空下で溶媒留去した。残渣を石油エーテル(4×100mL)で洗浄した。混合物をメチルtert−ブチルエーテルで処理した。固体を回収して、石油エーテルで洗浄した。濾液を真空下で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2:酢酸エチル1:0〜10:1)により精製した。白色固体として表題の化合物24を得た(34g、85%)。
中間体24(34g、113ミリモル)をジオキサン(600mL)に溶解させた。混合液を0〜5℃まで冷却し、4NのHCl/ジオキサンの溶液(120mL、480ミリモル)を滴下した。添加後、混合物を25℃まで温めて、15時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を回収して、ジオキサンで洗浄した。黄色の粉末として表題の生成物25を得た(11.5g、50%)。
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン26(7.6g、35ミリモル)と、3−(メチルスルホニル)プロパン−1−アミンヒドロクロリド25(6g、35ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(13.5g、105ミリモル)との混合物をエタノール(70mL)に溶解させて、14時間還流した。反応混合物を20℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。橙色粉末として11g(94%)の中間体27を得た。
LCMS m/z=337(M+H)+
中間体27(10g、29.7ミリモル)をメタノール(200mL)、EtOAc(200mL)およびTHF(200mL)に入れて、触媒としてRaney Ni(10g)を用いて、20℃(1気圧)で3時間、水素化した。H2(3当量)を付加した後、触媒を濾別し、濾液を溶媒留去した。黒色固体として、10g(90%)の化合物28を得た。
LCMS m/z=307(M+H)+
中間体28(10g、29.7ミリモル)とメチルジエトキシアセタート(9.2g、68.31ミリモル)を、エタノール(13.5g、38.5ミリモル)に溶かした24wt%のカリウムエタノラート中で撹拌し、一晩還流した。混合物を真空下で溶媒留去した。水(200mL)を加えた。酢酸を加えて、混合物を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機層を併せて、飽和NaHCO3、塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去して、暗色の油として12.3g(90%)の化合物29を得た。
LCMS m/z=419(M+H)+
THF(100mL)に中間体29(12.3g、29.3ミリモル)を入れて、0.5時間、20℃で撹拌して、溶解させた。濃HCl(21mL)とH2O(42mL)を加えた。混合物を6時間還流した後、−10℃まで冷却した。CH3OH(50mL)を加えた後、NaBH4(24g、629ミリモル)を注意深く添加した。混合物を0.5時間、10℃で撹拌し、真空下で濃縮した。水(200mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機層を併せて、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し(2×5mL)、真空下で乾燥した。オフホワイトの固体として、6.8g(60%)の中間体30を得た。
LCMS m/z=347(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(dq,J=7.8,7.5Hz,2H),2.98(s,3H),3.16−3.24(m,2H),4.42(t,J=7.4Hz,2H),4.73(d,J=6.0Hz,2 H),5.73(t,J=5.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.79−7.83(m,1H)
30mLのジクロロメタンにアルコール30(363mg、1.414ミリモル)を溶かした溶液に、10mLのジクロロメタンに塩化チオニル(336mg、2当量)を溶かした溶液を滴下した。反応混合物を1時間45℃で撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、HCl塩として所望の中間体31(440mg、99%)を得て、それを次の工程でそのまま使用した。
5−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−H−ベンズイミダゾール酸クロリド塩31(500mg、1.2ミリモル)を20mLのDMFに室温で溶解させた。1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3(2H)−オン4(235mg、1.2ミリモル、1当量)およびCs2CO3(1.2g、3.7ミリモル、3当量)をその溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を併せてMgSO4で乾燥させ、溶媒留去し、溶離液としてNH4HCO3の0.25%水溶液、およびCH3CN溶液を用いて(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)での分取HPLCにより精製した。溶媒留去して減圧下で乾燥させた後、4−((5−ブロモ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[3,4−b]ピラジン−3(4H)−オンP23(184mg、28%)を得た。
LCMS m/z=518(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.52−0.73(m,2H)0.81−0.96(m,2H)2.19(quin,J=7.47Hz,2H)2.42−2.48(m,1H)3.00(s,3H)3.19−3.29(m,2H)4.05(s,2H)4.46(t,J=7.40Hz,2H)5.44(s,2H)7.09(d,J=5.27Hz,1H)7.41(dd,J=8.53,1.76Hz,1H)7.63(d,J=8.53Hz,1H)7.77(d,J=2.01Hz,1H)8.07(d,J=5.52Hz,1H)8.21(s,1H)
5−ブロモ−2−(クロロメチル)−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール酸クロリド塩31(300mg、0.75ミリモル)を20mLのDMFに室温で溶解させた。7−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン6と6−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン7との混合物(比率:1/1)(123mg、0.75ミリモル、1当量)およびCs2CO3(13g、40ミリモル、3当量)をその溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を併せて、MgSO4で乾燥させ、溶媒留去した。得られた残渣を、溶離液としてNH4HCO3の0.25%水溶液、そしてCH3CN溶液を用いて(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)での分取HPLCにより精製した。溶媒留去して減圧下で乾燥させた後、44mgのP24(12%)および44mg(12%)のP25を別々に得た。
LCMS m/z=493(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.27−2.40(m,2H)3.00(s,3H)3.16(t,J=6.90Hz,2H)4.50−4.63(m,2H)5.68(s,2H)7.11(dd,J=2.51,1.00Hz,1H)7.29(d,J=8.78Hz,1H)7.42(dd,J=8.78,1.76Hz,1H)7.82−7.91(m,3H)8.28(s,1H)
LCMS m/z=493(M+H)+
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.22−2.39(m,2H)2.99(s,3H)3.16(t,J=7.03Hz,2H)4.51−4.64(m,2H)5.73(s,2H)7.29(d,J=8.78Hz,1H)7.34−7.45(m,2H)7.60(dd,J=8.41,2.89Hz,1H)7.87(d,J=1.76Hz,1H)8.14(dd,J=9.41,4.64Hz,1H)8.37(s,1H)
出発物質として中間体32およびエチル1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−3(4H)−オン4を用いて、化合物P23に類似した反応プロトコルにより、化合物P26を調製した。
LCMS m/z=475(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.59−0.68(m,2H),0.84−0.93(m,2H),2.13−2.25(m,2H),2.43−2.48(m,1H),3.01(s,3H),3.21−3.28(m,2H),4.05(s,2H),4.47(t,J=7.4Hz,2H),5.44(s,2H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),8.22(s,1H)
出発物質として中間体33およびエチル1−シクロプロピル−1,2−ジヒドロピリド[4,3−b]ピラジン−3(4H)−オン4を用いて、化合物P23に類似した反応プロトコルにより、化合物P27を調製した。
LCMS m/z=464(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.56−0.65(m,2H),0.84−0.94(m,2H),1.97(t,J=7.8Hz,2H),2.31−2.45(m,3H),4.04(s,2H),4.41(t,J=7.5Hz,2H),5.44(s,2H),7.10(d,J=5.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),8.07(d,J=5.5Hz,1H),8.23(s,1H)
エチル5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキシラート(CAS16732−70−0)(2.3g、8.6ミリモル)をDMF(50mL)に溶解させた。混合物を室温で撹拌した後、鉱油(0.52g、12.8ミリモル)に溶かした水素化ナトリウム60%縣濁液を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23(2.6g、12.8ミリモル)を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、茶色の粗オイルを得た。ジクロロメタン/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより、原油を精製して、白色固体として表題の中間体34(3.2g、96%)を得た。
m/z=389(M+H)+。
THF(100mL)に溶かした中間体34(3.2g、8.24ミリモル)の溶液に、室温で水素化アルミニウムリチウム(2MのTHF溶液、5.2mL、10.4ミリモル)を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールを加えて、反応混合物を急冷させた。得られた混合物を氷/水溶液に注いだ後、セライト上で濾過した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を併せて、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。白色固体として中間体35を回収した(2.5g、88%)。
m/z=347(M+H)+。
中間体35(1g、2.7ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.87g、3.3ミリモル)および中間体6と中間体7の混合物(0.546g、3.3ミリモル)をドライTHF(100mL)中で撹拌した溶液に、DIAD(94%、0.8mL、4.16ミリモル)を室温で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで溶出した後、酢酸エチルで溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、異性体の混合物をSFCにより分離した。
LCMS m/z=493(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.18(quin,J=7.6Hz,2H),3.02(s,3H),3.23 −3.29(m,2H),4.45(t,J=7.6Hz,2H),5.64(s,2H),5.91(s,1H),7.26(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.29(td,J=8.6,2.6Hz,1H),7.51(dd,J=10.9,2.6Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),8.32(s,1H)
LCMS m/z=493(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.18(quin,J=7.6Hz,2H),3.03(s,3H),3.23−3.29(m,2H),4.46(t,J=7.6Hz,2H),5.68(s,2H),5.91(s,1H),7.26(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.50−7.54(m,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.59(dd,J=9.4,4.8Hz,1H),7.77(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),8.42(s,1H)
黒色96ウェルのクリアボトムのマイクロタイタープレート(Corning,Amsterdam,The Netherlands)に、特注生産したロボット系を用いて、最終体積が50μlの培地[フェノールレッドを含有しないRPMI培地、10%のFBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL)および0.5%のDMSO]中の4倍希釈液の一連の化合物の充填を2重反復試験で行った。次に、マルチドロップディスペンサー(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)を用いて、培地に入れた100μlのHeLa細胞縣濁液(5×104細胞/mL)を各々のウェルに添加した後、培地に入れた50μlのrgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを添加した。rgRSV224ウイルスは、付加GFP遺伝子(Hallakら、2000年)を含む改変ウイルスであり、NIH(Bethesda,MD,USA)からの導入品であった。培地、ウイルス感染および偽感染の対照は、各試験に含まれる。37℃で5%のCO2雰囲気において細胞をインキュベートした。MSMレーザ顕微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)により、細胞でのGFP発現を測定することにより、ウイルス暴露3日後のウイルスの複製を定量した。GFP発現に対する50%の阻害濃度として、EC50を定義した。並行して、化合物を3日間、一連の白色96ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)においてインキュベートし、ATPliteキット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を用いて、製造者の使用説明書に従って、細胞のATP量を測定することにより、HeLa細胞中の化合物の細胞毒性を決定した。CC50細胞毒性に対する50%濃度と定義した。
Claims (13)
- 式I
を満たす化合物またはそれらの立体化学的異性体もしくは互変異性体、[式中:
Xは、独立してCHまたはNであり;
Yは、NまたはN−R4であり;
Z1は、NまたはC−R6であり;
Z2は、NまたはC−R3であり;
R1は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、−(CR7R8)n−R9であり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、CF3およびハロゲンからなる群から選択され;
R4は、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意に1個または複数のR10で置換され;
R7およびR8は、各々独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルから選択され;
R9は、H、ハロゲン、SO2R7、C1〜C6アルキル、CONR7R8、COOR7、OH、CN、F、CFH2、CF2HおよびCF3からなる群から選択され;
R10は、H、OH、CN、ハロゲン、CFH2、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、およびNR7R8、CF3、CH3、OCH3、OCF3、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択された1個または複数の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルからなる群から選択される];
または、それらの付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−(CR7R8)n−R9であり、ここで、R7およびR8は、各々独立して、水素またはCH3であり、nは、整数3または4であり、R9は、ハロゲン、CF3、またはR7がCH3であるSO2R7である、請求項1または2に記載の化合物。
- R6が、H、ハロゲン、および1個または複数のR10で各々任意に置換された、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、およびNR7R8、CF3、モルホリニルまたはハロゲンを含む群から選択される1個または複数の置換基で任意に置換されるC1〜C3アルキルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、各々1個のハロゲンで任意に置換されるフェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリルを含む群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1個または複数のFまたはSO2−Meで任意に置換されるC1〜C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、シクロプロピルまたはHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容できるキャリアと、有効成分として、治療上有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法は、薬学的に許容可能なキャリアと、治療上有効量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物とを完全に混合する工程を含む方法。
- RSV複製を阻害するために薬剤として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RSV複製を阻害するための薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13152915.8 | 2013-01-28 | ||
EP13152915 | 2013-01-28 | ||
PCT/EP2014/051465 WO2014114776A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-01-27 | Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505062A true JP2016505062A (ja) | 2016-02-18 |
JP6383735B2 JP6383735B2 (ja) | 2018-08-29 |
Family
ID=47603474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015554164A Active JP6383735B2 (ja) | 2013-01-28 | 2014-01-27 | Rsウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10081618B2 (ja) |
EP (1) | EP2948444B1 (ja) |
JP (1) | JP6383735B2 (ja) |
KR (1) | KR102254837B1 (ja) |
CN (1) | CN105073736B (ja) |
AU (1) | AU2014209853B2 (ja) |
CA (1) | CA2895430C (ja) |
EA (1) | EA026546B1 (ja) |
ES (1) | ES2616784T3 (ja) |
WO (1) | WO2014114776A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017046A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-11-04 | 上海博康精细化工有限公司 | 一种4-环丙胺基丁酸乙酯的制备方法 |
EP3324977B1 (en) | 2015-07-22 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
CN110294713B (zh) * | 2018-03-22 | 2022-08-02 | 西华大学 | 一种咪唑甲胺类衍生物的制备方法 |
MX2021011144A (es) | 2019-03-18 | 2022-01-18 | Enanta Pharm Inc | Derivados de las benzodiazepinas como inhibidores del vsr. |
CA3153297A1 (en) | 2019-10-04 | 2021-04-08 | Adam SZYMANIAK | Antiviral heterocyclic compounds |
US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
US11945824B2 (en) | 2020-10-19 | 2024-04-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
JP2024507561A (ja) | 2021-02-26 | 2024-02-20 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗ウイルス複素環式化合物 |
CN114315706A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-04-12 | 河北一品生物医药有限公司 | 一种3,4-二氨基吡啶的合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003053344A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
JP2004520387A (ja) * | 2000-12-20 | 2004-07-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 複素環式置換2−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤 |
WO2010103306A1 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Astrazeneca Uk Limited | Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents |
WO2012080446A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Janssen R&D Ireland | Benzimidazole respiratory syncytial virus inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
-
2014
- 2014-01-27 CA CA2895430A patent/CA2895430C/en active Active
- 2014-01-27 WO PCT/EP2014/051465 patent/WO2014114776A1/en active Application Filing
- 2014-01-27 AU AU2014209853A patent/AU2014209853B2/en active Active
- 2014-01-27 KR KR1020157021135A patent/KR102254837B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-27 EP EP14701389.0A patent/EP2948444B1/en active Active
- 2014-01-27 EA EA201591397A patent/EA026546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-27 US US14/764,138 patent/US10081618B2/en active Active
- 2014-01-27 JP JP2015554164A patent/JP6383735B2/ja active Active
- 2014-01-27 ES ES14701389.0T patent/ES2616784T3/es active Active
- 2014-01-27 CN CN201480006312.1A patent/CN105073736B/zh active Active
-
2018
- 2018-09-24 US US16/140,337 patent/US10501445B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004520387A (ja) * | 2000-12-20 | 2004-07-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 複素環式置換2−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤 |
WO2003053344A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
WO2010103306A1 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Astrazeneca Uk Limited | Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents |
WO2012080446A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Janssen R&D Ireland | Benzimidazole respiratory syncytial virus inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
COMBRINK, KEITH D 他: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 6: An examination of the effect of structural va", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17(17), JPN6018027383, 2007, pages 4784 - 4790, ISSN: 0003840937 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170260166A1 (en) | 2017-09-14 |
CA2895430C (en) | 2021-11-23 |
KR20150110569A (ko) | 2015-10-02 |
CN105073736B (zh) | 2017-12-29 |
JP6383735B2 (ja) | 2018-08-29 |
WO2014114776A1 (en) | 2014-07-31 |
EA026546B1 (ru) | 2017-04-28 |
EP2948444A1 (en) | 2015-12-02 |
AU2014209853B2 (en) | 2017-12-21 |
US10501445B2 (en) | 2019-12-10 |
EP2948444B1 (en) | 2016-12-07 |
ES2616784T3 (es) | 2017-06-14 |
AU2014209853A1 (en) | 2015-07-09 |
CN105073736A (zh) | 2015-11-18 |
US10081618B2 (en) | 2018-09-25 |
US20190023692A1 (en) | 2019-01-24 |
CA2895430A1 (en) | 2014-07-31 |
EA201591397A1 (ru) | 2015-11-30 |
KR102254837B1 (ko) | 2021-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6383735B2 (ja) | Rsウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン | |
JP6005656B2 (ja) | ベンゾイミダゾール呼吸合胞体ウイルス阻害剤 | |
JP5876503B2 (ja) | 呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのイミダゾピリジン | |
EP2864325A1 (en) | 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
EP2864323B1 (en) | 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
KR20150028969A (ko) | 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체 | |
TW201307325A (zh) | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類 | |
JP2015519387A (ja) | Rsウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規4−置換1,3−ジヒドロ−2h−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170123 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171114 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180724 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180806 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6383735 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |