JP6005656B2 - ベンゾイミダゾール呼吸合胞体ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
イルス生物学的活性、特に、0.001μMを下回るED50値により表される活性を有する、を得ることを可能にする化合物構造に改変することが望まれるであろう。さらに望ましいのは、経口抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことにある。
各Xは独立して、CまたはNであり;
R1はHであり;
R2はBrおよびClからなる群より選ばれ;
R3は−(CR6R7)n−R8であり;
R4はH、C3−C7シクロアルキル、C2−C10アルケニル、−(CR6R7)n−R8、−CH2−p−フルオロフェニル、CH2CF3および−SO2CH3からなる群より選ばれ;
R5は、XがCであるとき存在し、ここで、各R5は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群より選ばれ;
XがNであるとき、R5は存在せず;
R6およびR7は、各々独立して、H、C1−C10アルキルおよびC3−C7シクロアルキルから選ばれるか、または
R6とR7は一緒になって、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子の1個以上を場合により含有していてもよい5〜6員脂肪族もしくは芳香族環を形成し;
R8は、H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3−C7シクロアルキル、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3−C7シクロアルキル、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1−C6ア
ルキル、CONR6SO2R7、CONHR6SO2R7、CONHR6SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、フタルイミド、またはN、S、Oからなる群より選ばれるヘテロ原子の1個以上を場合により含有していてもよい5〜6員脂肪族もしくは芳香族環からなる群より選ばれ;
nは1〜6の値を有する整数である。
別の態様において、
各Xが独立して、CまたはNであり;
R1がHであり;
R2がBrおよびClからなる群より選ばれ;
R3が−(CR6R7)n−R8であり;
R4がH、C3−C7シクロアルキル、C2−C10アルケニルおよび−SO2CH3からなる群より選ばれ;
R5が、XがCであるとき存在し、ここで、各R5が、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群より選ばれ;
XがNであるとき、R5が存在せず;
R6およびR7が、各々独立して、H、C1−C10アルキルから選ばれるか、または
R6とR7が一緒になって、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子の1個を場合により含有していてもよい5〜6員脂肪族環を形成し;
R8が、H、OH、CF3、CHF2、F、SO2CH3、SO2C3−C7シクロアルキル、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3−C7シクロアルキル、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1−C6アルキルからなる群より選ばれ;
nが2〜6の整数である。
本発明は、一定の5−置換ベンゾイミダゾール化合物、特に、塩素または臭素置換基R2が、RSVに対して予想外に強力な生物学的活性を有する化合物を提供するとの、予期せぬ発見に基づく。構造と活性についての系統立った提示(上記Wangの文献)においてすら、本発明の賢明な組み合わせは顕れてこない。Wangより提供された結果のどれも上記の0.001μM〜50μMの範囲より優れた生物学的活性を示唆しない。
チルを包含する。いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。
置を技術的に既知の方法、例えば、X線回折等、を用いて決定できる。
化合物P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16,P17、P22、P23、P24、P25、P26およびP27である。これらの示された化合物でより好ましいものは、P1、P2、P3、P4、P6およびP24である。これらの示された最も好ましい化合物は、P1、P2、P3およびP4である。
ップリングさせる。
グラフィー技法(例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等)のような物理的方法により分離できる。
式(I)の化合物、または本明細書に特定されている式(I)の化合物のいずれかサブグループの化合物の抗ウイルス的に効果的な量を投与することを含む。
3−({5−ブロモ−1−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)−1−シクロプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(P2)の合成の詳細な記述、本発明の代表的な具体例がスキーム5に示される。
でエバポレートし、溶離液として水−CH3CN溶液中0.25%NH4HCO3を使用するRP Vydac Denali C18カラム(10μm,250g,5cm)による調製HPLCにより精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、白色固体620mg(1.23mmol,57.5%)を得た。
m/z=347および349(m+H)+Brパターン。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(dq,J=7.8,7.5Hz,2H),2.98(s,3H),3.16−3.24(m,2H),4.42(t,J=7.4Hz,2H),4.73(d,J=6.0Hz,2H),5.73(t,J=5.8Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.79−7.83(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.84−0.91(m,2H),0.98−1.06(m,2H),2.89(tt,J=7.0,3.5Hz,1H),7.18(d,J=5.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.19(d,J=5.5Hz,1H),10.98(br.s.,1H)。
誘導体P1およびP3〜P27を、P2の合成について上記した方法に従って合成した。P1〜P27をRSV阻害活性について試験した(表1)。
3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P34)の合成
インで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた淡オレンジ色オイルをDCM中ですりつぶし、沈殿をろ別した。さらに、DCM、次いでイソプロピルエーテルで洗浄して、標題の生成物3−((5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン P34を白色固体として収率40%で得た。m/z=452(M+H)+。
4−(5−クロロ−2−((1−シクロプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ブタン酸(P45)の合成
3−((5−ブロモ−1−(4−モルホリノ−4−オキソブチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P48)の合成
ロロメタン(30mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物P48を白色粉末として単離した(200mg,34%)。m/z=540(M+H)+。
4−(5−クロロ−2−((1−シクロプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)ブタンアミド(P49)の合成
3−({5−クロロ−1−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メチル)−1−シクロプロピル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(P51)の合成
4−(5−クロロ−2−((1−シクロプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−(シクロプロピルスルホニル)−N−メチルブタンアミド(P59)の合成
乾燥し,濃縮した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末としてP59(120mg,21%)を得た。m/z=544(M+H)+。
(3−{[5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)酢酸(P67)の合成
2−(3−{〔5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル〕メチル}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−N−シクロプロピルアセトアミド(P68)の合成
4−(5−ブロモ−2−((1−シクロプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3(2H)−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−N−スルファモイルブタンアミド(P76)の合成
を凍結乾燥することにより得た(80mg、収率10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.88−0.94(m,2H)1.03−1.10(m,2H)1.82−1.92(m,2H)2.20−2.28(m,2H)2.97(q,J=3.47Hz,1H)4.34(t,J=7.98Hz,2H)5.42(s,2H)7.29(d,J=5.10Hz,1H)7.40(dd,J1=8.68Hz,J2=1.74Hz,1H)7.63(d,J=8.68,1H)7.80(d,J=1.74Hz,1H)8.26(d,J=5.20Hz,1H)8.38(s,1H)
上記の方法に従い、誘導体P28−33、P35−44、P46、47、50、P52−58、P60−66、P69−75およびP77−P85を製造した。
化合物P28−83のすべてをRSV阻害活性について試験した(表2)。
誘導体P86−P89は上記の方法に従い、および/または当該技術分野で公知の方法に従い調製した(表3)。
HPLC−MS分析は、以下のいずれか一つを使用して行った。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器(DAD)(使用波長220nm)、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント(Agilent)1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350℃に維持した。逆相HPLCはYMC−Pack ODS−AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm
5mmカラムにより実施した。2種の移動層(移動層A:0.1% TFAを含む水、移動層B:0.05% TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初は100%Aを1分間保持した。次いで、4分中に勾配を40%Aおよび60%Bまでかけた。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50℃であった(MSの極性:正)。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器(DAD)(使用波長220nm)、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント(Agilent)1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350℃に維持した。逆相HPLCはYMC−Pack ODS−AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm
5mmカラムにより実施した。2種の移動層(移動層A:0.1% TFAを含む水、移動層B:0.05% TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初は90%Aおよび10%Bを0.8分間保持した。次いで、3.7分中に勾配を20%Aおよび80%Bまでかけ、3分間保持した。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50℃
であった(MSの極性:正)。
カラム:XTerra MS C18 2.5μ、4.6x50mm、移動層A:10mM NH4OOCH+H2O中0.1% HCOOH、移動層B:MeOH 流速1.5mL/分を使用するカラム温度50℃において操作。勾配条件:t=0分:65%A、35%B;t=3.5分、5%A、95%B;t=5.5分:5%A、95%B;t=5.6分:65%A、35%B;t=7分、65%A、35%B。
カラム:SunFire C18 3.5μ、4.6x100mm、移動層A:水中、10mM NH4OOCH+0.1%HCOOH、移動層B:MeOH 流速1.5mL/分を使用するカラム温度50℃において操作。勾配条件:t=0分:65%A、35%B;t=7分、5%A、95%B;t=9.6分:5%A、95%B;t=9.8分:65%A、35%B;t=12分、65%A、35%B。
黒色(Black)96−ウェル クリアー−ボトム マイクロタイター プレート(Corning,Amsterdam,the Netherlands)を、培地〔フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%FBS、0.04%ゲンタマイシン(50mg/mL)および0.5%DMSO〕の最終容量50μlにおける化合物の一連の4倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のHeLa細胞懸濁物(5x104細胞/mL)の100μlを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して50μlの培地中rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを加えた。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子を含むように操作されたウイルスであり(Hallak et al,2000),NIH(Bethesda,MD,USA)からイン−ライセンスされた(in−licensed)ものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を5%CO2雰囲気下の37℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後3日のウイルスの複製を、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)により細胞中のGFP発現を測定することによって定量した。EC50は、GFP発現についての50%阻害濃度と定義された。平行して一式の白色96−ウェル マイクロタイター プレート(Corning)において、化合物を3日間インキュベートし、HeLa細胞における化合物の毒性を、ATPliteキット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のATP含量を測定することによって決定した。CC50は、細胞毒性についての50%濃度と定義された。
Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件(Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection
.)J.Virol.740、10508−10513(2000)。
本明細書に記載されている化合物および対照化合物BMS−433771の心臓血管の血流力学的および心臓血管の電気生理学的パラメーターに対する効果を麻酔モルモットにおいて評価した。この目的について、表面心電図(ECG)、脈拍および平均動脈性血圧の特性は2群の実験で測定した。第一の群(n=7)においては、増加する用量の評価化合物(0.32,0.64、1.25、2.5、5および10mg/kg)を15分間間隔で、5分かけて静脈内(i.v.)投与した。第二の群(n=7)においては、相当する容量のベヒクルを同じプロトコールにしたがって投与した。この実験モデルは、ヒトにおいて予期されるものと同様な、心臓の電気生理学的変化(QTcインターバルの延長を含む)をもたらす化合物により誘導される簡易検出ECG効果として公知である(DeClerck、F、Fundam. Cln. Pharm.; 2002; 16:125−139; Testai J. Appl. Toxicol.:2004;24:
217−222)。
Claims (16)
- 式Iで表される化合物、またはそのN−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物。
各Xは独立して、CまたはNであり;
R1はHであり;
R2はBrおよびClからなる群より選ばれ;
R3は−(CR6R7)n−R8であり;
R4はC3−C7シクロアルキルであり;
R5は、XがCであるとき存在し、ここで、各R5は、各々独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲンおよびCNからなる群より選ばれ;
XがNであるとき、R5は存在せず;
R6およびR7は、各々独立して、H、C1−C10アルキルおよびC3−C7シクロアルキル
から選ばれるか、または
R6とR7は一緒になって、N、S、Oから選ばれるヘテロ原子の1個以上を場合により含有していてもよい5〜6員脂肪族もしくは芳香族環を形成し;
R8は、H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3−C7シクロアルキル、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3−C7シクロアルキル、CN、NR6
R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1−C6アルキル、CONR6SO2R
7、CONHR6SO2R7、CONH−R6−SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、フタルイミド、またはN、S、Oからなる群より選ばれるヘテロ原子の1個以上を場合により含有していてもよい5〜6員脂肪族もしくは芳香族環からなる群より選ばれ;
nは1〜6の値を有する整数である。 - R2がBrである、請求項1に記載の化合物。
- R2がClである、請求項1に記載の化合物。
- R6およびR7がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2〜4である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がF、CN、OH、CF3およびSO2CH3からなる群より選ばれる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R8がF、CN、OHおよびSO2CH3からなる群より選ばれる、請求項1〜6のいず
れか1項に記載の化合物。 - R4がシクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の
化合物。 - 一つのXがNであり、他のXがCである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得るキャリヤーと有効成分として請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項13に記載の製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の治療上効果的な量をお互いに混和するように混合することを含んでなる、上記方法。
- RSV複製を阻害するための医薬として使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- RSV複製を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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