ES2576180T3 - Inhibidores bencimidazólicos del virus respiratorio sincitial - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula I, un N-óxido, sal por adición, amina cuaternaria, complejo metálico o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo:**Fórmula** en donde cada uno de los X, independientemente, es C o N; R1 es H; R2 se selecciona del grupo que consiste en Br y Cl; R3 es -(CR6R7)n-R8; R4 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C10, CH2CF3 y -SO2CH3; R5 está presente en los casos en los que X es C, en que cada uno de los R5 se selecciona, cada uno independientemente, del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno y CN; R5 está ausente en los casos en los que X es N; R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de H y alquilo C1-C10, cicloalquilo, C3-C7; o R6 y R7, tomados juntos, forman un anillo alifático o aromático de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, S, O; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, CF3, CHF2, F, Cl, SO2CH3, SO2cicloalquilo C3-C7, NR6SO2R6, SO2NR6R7, NR6SO2cicloalquilo C3-C7, CN, NR6R7, COOH, COOR6, CONR6R7, OCOalquilo C1-C6, CONR6SO2R7, CONH-R6-SO2R7, CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7, ftalimido o un anillo alifático o aromático de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, S, O; n es un número entero que tiene un valor de 1 a 6.

Description

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Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un soporte farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación de una disolución en dosis nebulizadas o aerosolizadas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o recubiertos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Infecciones víricas tratables utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por orto-y para-mixovirus y, en particular, por el virus respiratorio sincitial (RVS) humano y bovino. Un cierto número de los compuestos de esta invención, además, son activos contra cepas mutadas de RSV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una semivida aceptable, AUC y valores de pico y careciendo de fenómenos desfavorables tales como un inicio rápido y retención tisular insuficientes.

La actividad antiviral in vitro contra RSV de los presentes compuestos se testó en un ensayo tal como se describe en la parte experimental de la descripción, y puede demostrarse también en un ensayo de reducción de rendimiento del virus. La actividad antiviral in vivo contra RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo utilizando ratas del algodón tal como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-RSV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier realización de los mismos, sus N-óxidos, sales por adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, se pueden utilizar, por lo tanto, como medicamentos. Dicho uso como una medicina comprende la administración sistémica a sujetos infectados virales o sujetos susceptibles a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por RSV.

La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier realización del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infección por RSV.

En general, se contempla que una cantidad diaria antivíricamente eficaz sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitaria, por ejemplo conteniendo de 1 a 1000 mg y, en particular, 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular utilizado, de la afección particular a tratar, de la gravedad de la afección a tratar, de la edad, peso, sexo, grado de trastorno y estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además de ello, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en esta memoria son, por tanto, sólo directrices.

Asimismo, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar como una medicina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una sola preparación junto con soportes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferón-beta o factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir las infecciones por RSV.

La invención se ilustrará en lo que sigue con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

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Los compuestos P33, P40, P41, P42, P60, P61, P65, P66, P67, P68, P71 y P72 se proporcionan para fines de ilustración.

Ejemplo 1

Una descripción detallada de la síntesis de 3-({5-bromo-1-[3-(metilsulfomil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-1ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (P2), un ejemplo representativo de la invención, se da en el Esquema 5.

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Esquema 5

En un matraz seco de 100 mL fragmento A2 (750 mg, 2,14 mmol), trifenilfosfina (645 mg, 2,46 mmol, 1,15 eq) y

10 fragmento C1 (393 mg, 2,25 mmol, 1,05 eq) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (60 mL). La disolución se colocó bajo una atmósfera de N2 y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (0,484 mL, 2,46 mmol, 1,15 eq) se añadió mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna RP Vydac Denali C18 (10 μm, 250 g, 5 cm) utilizando NH4HCO3 al 0,25% en disolución de agua-CH3CN como eluyente. Después de la

15 evaporación y el secado en vacío, se obtuvieron 620 mg (1,23 mmol, 57,5%) de un sólido blanco. La síntesis de {5-bromo-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}-metanol (fragmento A2) se realizó como se muestra en el esquema 6.

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Esquema 6

20 Compuesto 1 (7,6 g, 35 mmol), hidrocloruro de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina (6 g, 35 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA) (13,5 g, 105 mmol) se disolvieron en etanol (70 mL) y se sometió a reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió a 20°C. El precipitado se filtró y se lavó con etanol. 11 g (94%) del compuesto 2 se obtuvieron como un polvo naranja. Compuesto 2 (10 g, 29,7 mmol) en metanol (200 mL), EtOAc (200 mL) y THF (200 mL) se hidrogenó con Ni Raney (10 g) como catalizador a 20°C (1 atm) durante 3 h. Tras la captación de H2 (3 eq), el catalizador se separó por

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Al compuesto P52 (2,8 g, 5,8 mmol) disuelto en THF (100 mL), se añadió hidróxido de litio (556 mg, 23 mmol) disuelto en agua (25 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua, se acidificó a pH 4 con una disolución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La

5 mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando diclorometano y metanol para dar el compuesto del título P45 en forma de un polvo blanco (2,37 g, 84%); m/z = 426 (M + H)+.

Ejemplo 30

Síntesis de 3-((5-bromo-1-(4-morfolino-4-oxobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,510 c]piridin-2(3H)-ona (P48).

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Al ácido carboxílico P84 (500 mg, 1 mmol) disuelto en acetonitrilo ((50 mL) se añadió carbonil-diimidazol (207 mg, 2,3 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente y se añadió morfolina (278 mg, 3,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4

15 horas, después se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (30 mL). La capa orgánica se secó sobre MSO4. y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando diclorometano y metanol El producto P48 se aisló en forma de un polvo blanco (200 mg, 34%); m/z = 540 (M + H)+.

Ejemplo 31

Síntesis de 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N20 (ciclopropilsulfonil)butanamida (P49)

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Se añadió ácido glicólico (1,98 g, 26 mmol, 3 eq.) a una disolución de 4-cloro-N1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]benceno1,2-diamina (12, 2,18 g, 8,7 mmol) en HCl (6 N, 20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de agua, seguido de la adición de NaHCO3 hasta que el pH fue de aproximadamente 7. Se añadió CH2Cl2 (30 ml) y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 adicional (20 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MSO4), se filtraron y se concentraron en vacío y se purificaron mediante cromatografía de resolución instantánea (0 a 10% MeOH en CH2Cl2) para dar {5-cloro-1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]1H-bencimidazol-2-il}metanol (13, 740 mg, 30%) en forma de un sólido blanco; LCMS m/z = 291 (M + H)+

Etapa 3

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En un matraz de 100 mL, {5-cloro-1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metanol (13) (740 mg, 2,54 mmol), trifenilfosfina (667,5 mg, 2,54 mmol, 1 eq.) y 1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (fragmento C1) (443,3 mg, 2,54 mmol, 1 eq.) se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (60 mL). La disolución se colocó bajo una atmósfera de N2 y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (0,752 mL, 3,8 mmol, 1,5 eq.) 15 mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna RP SunFire Prep C18 (OBD-10 μm, 30x150mm) utilizando NH4HCO3 al 0,25% en disolución de agua-CH3CN como eluyente. Después de la evaporación y el secado en vacío, se obtuvo 3-({5-cloro-1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-1ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (P51, 635 mg, 58%) en forma de un sólido blanco; LCMS m/z =

20 448 (M + H)+

Ejemplo 33

Síntesis de 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N(ciclopropilsulfonil)-N-metilbutanamida (P59)

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25 A una disolución de P49 (500 mg, 0,94 mmol) en DMF (50 mL) se añadió carbonato de cesio (616 mg, 1,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió yoduro de metilo (0,059 mL, 1,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y después se extrajo con diclorometano, se secó sobre MSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando diclorometano y metanol para proporcionar P59 (120 mg, 21%) en forma de un

30 polvo blanco; m/z = 544 (M + H)+.

Ejemplo 34

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El compuesto P36 (4,5 g, 9,57 mmol), DCC (2,0 g, 9,57 mmol) y SuOH (1,4 g, 12,4 mmol) en DMF (50 ml) se agitó durante 14 h a 20°C. Después, la mezcla se vertió en hielo-agua (100 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2*100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar 4,5 g del compuesto intermedio que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

El compuesto intermedio previo (1,0 g, 1,76 mmol), sulfonamida (0,51 g, 5,3 mmol) y DMAP (0,65 g, 5,3 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitaron y se sometieron a reflujo durante 14 h. Después, la mezcla se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (C18, eluyente: CH3CN / H2O desde 15/85 a 35/65 con 10 mmol/L de HCl como tampón). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se evaporó. Se añadió NaHCO3 al 10% hasta pH = 8. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con H2O (2*10 mL). El producto se obtuvo por liofilización (80 mg, rendimiento 10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 0,88-0,94 (m, 2 H) 1,03-1,10 (m, 2 H) 1,82-1,92 (m , 2 H) 2,20-2,28 (m, 2 H) 2,97 (c, J = 3,47 Hz, 1 H) 4,34 (t, J = 7,98 Hz, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 7,29 (d, J = 5,10 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J1 = 8,68 Hz, J2 = 1,74 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,68, 1 H) 7,80 (d, J = 1,74 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 5,20 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H)

Ejemplos 37-85

Los derivados P28-33, P35-44, P46,47,50, P52-58, P60-66, P69-75 y P77-P85 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Todos los compuestos P28-83 se testaron en cuanto a la actividad inhibidora de RSV (Tabla 2).

Ejemplos 86-89

Los derivados P86-P89 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos anteriormente y/o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica (Tabla 3).

Detalles generales experimentales

El análisis por HPLC-MS se realizó utilizando cualquiera de los métodos siguientes:

Método 1:

La medición por HPLC se realizó utilizando un módulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de matriz de diodos (DAD) (longitud de onda utilizada 220 nm), un calentador de la columna y una columna tal como se especifica a continuación. El flujo de la columna se dividió a un Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector de MS se configuró con API-ES (ionización por electroproyección a presión atmosférica). Los espectros de masas se adquirieron por escaneo desde 100 a 1000. La tensión de la aguja capilar era de 2500 V para el modo de ionización positivo y de 3000 V para el modo de ionización negativo. La tensión de fragmentación era 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo en 350 °C a un caudal de 10 l/min. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna YMC-Pack ODS-AQ, de 50x2,0 mm 5 mm con un caudal de 0,8 mL/min. Se utilizaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con TFA al 0,1%, fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,05%). En primer lugar, el 100% A se mantuvo durante 1 minuto. A continuación, se aplicó un gradiente a 40% de A y 60% de B en 4 minutos y se mantuvo durante 2,5 minutos. Se utilizaron volúmenes de inyección típicos de 2 mL. La temperatura de la estufa era de 50 °C. (MS polaridad: positiva)

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Los efectos sobre los parámetros cardio-hemodinámicos y cardio-electrofisiológicos de los compuestos descritos aquí y el compuesto de referencia BMS-433771 se evaluaron en cobayas anestesiados. Para tal fin, se midieron las características del electrocardiograma de superficie (ECG), la frecuencia cardíaca y la presión arterial media en dos grupos de experimentos. En el primer grupo (n = 7), dosis crecientes de compuesto evaluado (0,32, 0,64, 1,25, 2,5, 5

5 y 10 mg/kg) se administraron i.v. a lo largo de un período de 5 min a intervalos de 15 min. En el segundo grupo (n = 7), correspondientes volúmenes de vehículo se administraron de acuerdo con el mismo protocolo. Este modelo experimental se conoce para detectar fácilmente efectos del ECG inducidos por compuestos que producen cambios electrofisiológicos cardíacos, incluyendo la prolongación del intervalo QTc, similares a los esperados en el hombre (De Clerck, F, Fundam Clin Pharm.; 2002; 16: 125 -139;. Testai J. Appl Toxicol; 2004; 24: 217-222).

10 Las concentraciones que conducen a una prolongación significativa de QTcB (p < 0,05) en el modelo de cobaya anestesiado eran 3,5 µM con el compuesto de referencia BMS-433771, mientras que un compuesto representativo de acuerdo con la presente invención sólo mostró una prolongación significativa a concentraciones superiores a 18 µM (P6).

Tabla 1

fórmula (I)

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R1 R2 R3 R4 X-R5 1H RMN Actividad WT EC50 (nM) Tox CC50 (µM)

P1

H Br imagen22 N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,97 -1,06 (m, 2 H), 1,12 -1,21 (m, 2 H), 1,61 -1,82 (m, 4 H), 2,92 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 4,34 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 4,43 (dt, J=48,0, 5,0 Hz, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 7,13 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H) 0,033 >9,83603

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 -0,98 (m, 2

P2

H Br imagen23 N H), 1,07 (m, J=5,3 Hz, 2 H), 2,14 (ddd, J=15,2, 7,8, 7,7 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,23 (m, J=15,3 Hz, 2 H), 4,49 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,35 -5,49 (m, 2 H), 7,30 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,37 -8,51 (m, 1 H) 0,034 >9,83603

P3

H Br imagen24 imagen25 C-F 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,01 (s a, 2 H), 1,09 -1,17 (m, 2 H), 2,11 -2,25 (m, 2 H), 2,85 -2,96 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 3,01 -3,13 (m, 2 H), 4,47 0,047 >9,83603

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(dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=0,8 Hz, 1 H)

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Tabla 2

fórmula (I)

R1

R2 R3 R4 X-R5 1H RMN Actividad WT EC50 (nM) SI CC50/EC50

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,95 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 0,98 -1,05 (m, 2 H), 1,13-1,2 (m, 2 H), 1,35 -1,46 (m,

P28 H

Cl imagen32 imagen33 c-F 2 H), 1,67-1,7 (m, 1 H), 2,87-1,9 (m, 1 H), 4,24 -4,32 (m, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,74 -6,83 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1 H), 7,15 -7,26 (m, 3 H), 7,76 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 2,32 14563

P29 H

Cl imagen34 imagen35 N imagen36 0,08 > 1 240 820

P30

H Cl imagen37 imagen38 N imagen39 0,09 1 000 000

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imagen48 imagen49 imagen50 imagen51 imagen52 2 H) 5,35 (s, 2 H) 6,88 -6,97 (m, 1 H) 7,17 (dd, J=9,03, 2,26 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J=8,53, 4,52 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8,66, 1,63 Hz, 1 H) 7,63 -7,69 (m, 2 H) imagen53 imagen54

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H Br imagen55 imagen56 N 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ ppm 0,98-1,05 (m, 2 H) 1,13-1,20 (m, 2 H) 1,581,66 (m, 2 H) 1,97-2,07 (m, 2 H) 2,18-2,26 (m, 2 H) 2,87-2,97 (m ,3 H) 3,10 (t, J=6,01 Hz, 2 H) 4,03 (t, J=5,55 Hz, 2 H) 4,37 (t, J=7,41 Hz, 2 H) 5,36 (s, 2 H) 7,15 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,65 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J1=8,65 Hz, J2=1,74 Hz, 1 H)7,83 (s, 1 H) 8,35 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 1,18 >84529

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H Br imagen57 imagen58 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,850,92 (m, 2 H) 1,00-1,08 (m, 2 H) 1,89-1,98 (m, 2 H) 2,20-2,29 (m, 2 H) 2,71 (a, 2 H) 2,99 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 3,58 (a, 2 H) 3,73 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 4,35 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 7,27 (d, J=5,20 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,68, 1 H) 7,80 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,23 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 0,2 >444590

P76

H Br imagen59 imagen60 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,880,94 (m, 2 H) 1,03-1,10 (m, 2 H) 1,82-1,92 (m, 2 H) 2,20-2,28 (m, 2 H) 2,97 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 4,34 (t, J=7,98 Hz, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 7,29 (d, J=5,10 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,68, 1 H) 7,80 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 0,47 >214887

E. P77

F. H G. Br imagen61 imagen62 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,880,94 (m, 2 H) 1,03-1,10 (m, 2 H) 1,84-1,94 (m, 2 H) 2,36 (t, J=7,08 Hz, 2 H) 2,76 (s, 6 H) 2,99 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 4,34 (t, J=7,45 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,29 (d, J=5,10 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,68, 1 H) 7,80 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 1,1 >22961

P78

H Br imagen63 imagen64 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,870,94 (m, 2 H) 0,96 (t, J=7,31 Hz, 3 H) 1,031,10 (m, 2 H) 1,56-1,71 (m, 2H) 1,82-1,94 (m, 2 H) 2,35 (t, J=6,85 Hz, 2 H) 3,00 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 3,25 (t, H= 7,47, 2 H) 4,34 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,29 (d, J=5,20 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,68, 1 H) 7,80 (d, 1,73 >57893

33

imagen65

imagen66 imagen67 imagen68 imagen69 imagen70 J=1,74 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 11,52-11,93 (a, 1 H) imagen71 imagen72

P79

H Br imagen73 imagen74 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,850,91 (m, 2 H) 1,01-1,08 (m, 2 H) 1,86-1,96 (m, 2 H) 2,77 (d, J=7,12 Hz, 2 H) 2,97 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 3,15 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 4,35 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,27 (d, J=5,10 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=8,68, 1 H) 7,78 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,24 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 0,56 >177178

P80

H Br imagen75 imagen76 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,880,95 (m, 2 H) 1,03-1,10 (m, 2 H) 1,80-1,90 (m, 2 H) 2,35 (d, J=7,12 Hz, 2 H) 2,99 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 3,15 (s, 3 H) 4,35 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,29 (d, J=5,20 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,68, 1 H) 7,80 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 11,60-12,14 (a, 1H) 1 >99444

P81

H Br imagen77 imagen78 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,85 (t, J=7,48 Hz, 3 H) 0,89-0,94 (m, 2 H) 1,031,10 (m, 2 H) 1,30-1,40 (m, 2 H) 1,53-1,62 (m, 2H) 1,81-1,89 (m, 2 H) 2,27 (t, J=6,85 Hz, 2 H) 3,00 (c, J=3,47 Hz, 1 H) 3,16-3,22 (m, 2 H) 4,34 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,29 (d, J=5,20 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J1=8,68 Hz, J2= 1,74 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,68, 1 H) 7,79 (d, J=1,74 Hz, 1 H) 8,24 (d, J= 5,20 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 11,2412,53 (a, 1 H) 7,25 >13798

P82

H Br imagen79 imagen80 N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0,890,94 (m, 2 H) 1,03-1,10 (m, 2 H) 1,80-1,90 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,12 Hz, 3 H) 2,99 (c, J=3,25 Hz, 1 H) 4,33 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,83 (s a, 1 H) 7,30 (d, J=5,40 Hz, 1 H) 7,34 (s a, 1 H) 7,40 (dd, J1=8,40 Hz, J2= 2,00 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,40, 1 H) 7,80 (d, J=2,00 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,3Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 0,58 >85761

P83

H Br imagen81 imagen82 N 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ ppm 1,01-1,09 (m, 2 H) 1,17-1,24 (m, 2 H) 2,052,14 (m, 2 H) 2,20-2,27 (m, 2 H) 2,76 (d, 0,9 >111709

34

imagen83

Tabla 3

fórmula (I)

imagen84

R1 R2 R3 R4 X-R5

P86

H Cl imagen85 imagen86 C-F

P87

H Cl imagen87 imagen88 C-F

P88

H Cl imagen89 imagen90 C-H

P89

H Cl imagen91 imagen92 N

36

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2