ES2898408T3

ES2898408T3 - Forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo y método de cristalización del mismo

Info

Publication number: ES2898408T3
Application number: ES14814354T
Authority: ES
Inventors: Hideki Kazuno; Tomonobu Mutsumi
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2022-03-07
Anticipated expiration: 2034-06-17
Also published as: EP3012255A1; PH12015502809B1; RU2674441C1; CN104395307A; MX2015016986A; MA38668B2; PL3012255T3; SG10202007643SA; US10457666B2; AU2014282281B2; RS62691B1; US20160145241A1; US9527833B2; PT3012255T; AU2018219967B2; CN106967051A; US10138223B2; PH12015502809A1; RU2640417C2; JP6526883B2

Abstract

Un cristal de clorhidrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (2θ ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo y método de cristalización del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a una forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo que tiene una excelente estabilidad de conservación y que es útil como principio activo de medicamentos, y a un método de cristalización del mismo.

Antecedentes de la técnica

Generalmente, cuando un compuesto se usa como principio activo para medicamentos, se requiere que el compuesto tenga una estabilidad química y física para la conservación de una calidad estable y/o un fácil almacenamiento y manejo. Por esta razón, tal compuesto se produce preferentemente en una forma de cristal estable. También, cuando un compuesto se usa como ingrediente farmacéutico activo en un fármaco, se selecciona la forma de cristal más estable del compuesto. Por otra parte, la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano) formula recomendaciones respecto a cuales de los varios disolventes deben ser evitados/limitados/usados y las cantidades aceptables de los mismos. Algunos disolventes usados en la producción de medicamentos son tóxicos y, por lo tanto, desde el punto de vista de la seguridad, la cantidad de tales disolventes que permanece después de un proceso de producción es deseablemente lo más reducida posible. Por otra parte, los medicamentos se pueden cargar con electricidad estática en el proceso de producción. Los medicamentos cargados pueden adherirse a una máquina de producción, a una máquina para dividir y empaquetar, y similares y pueden producirse problemas de deterioro de la producción y empaquetado desigual. Para evitar tales problemas, resultan preferentes los medicamentos que tienen una baja cargabilidad.

La bibliografía de patentes 1 divulga que uno de los derivados de uracilo, el clorhidrato de tipiracilo (nombre químico: clorhidrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona, en lo sucesivo referido en ocasiones como "TPI" (5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona algunas veces es referida como "tipiracilo")) representada por la siguiente Fórmula (1)

tiene una acción inhibidora sobre la timidina fosforilasa humana y una acción potenciadora del efecto antitumoral de la trifluridina (en lo sucesivo referida en ocasiones como "FTD"). La bibliografía de patentes 2 divulga clorhidrato de tipiracilo útil para el tratamiento del cáncer. Ya ha sido aprobado en Japón un agente antitumoral "TAS-102" compuesto por una mezcla de FTD y TPI con una relación molar de 1 a 0,5, que está actualmente en vías de desarrollo como una preparación oral, como un agente terapéutico para cáncer colorrectal avanzado o recurrente (Bibliografía no de patentes 1 y 2).

Entre los ejemplos de métodos previamente reportados para producir clorhidrato de tipiracilo se incluyen un método en el que se obtiene hidrato 1/10 de monoclorhidrato de tipiracilo de la siguiente manera: 5-cloro-6-clorometiluracilo, 2-iminopirrolidina, y una solución de etóxido de sodio en N, N-dimetilformamida se agitan a temperatura ambiente durante 14 horas; el material cristalizado se separa por filtración y se suspende en agua; la suspensión se neutraliza con ácido acético; la materia insoluble se separa por filtración y se disuelve en ácido clorhídrico 1 N; carbón activado se añade a esto; la mezcla se filtra; el filtrado se concentra a presión reducida; y el residuo se lava con etanol y se separa por filtración (Bibliografía de patentes 1). En otro método reportado, clorhidrato de tipiracilo se produce de la siguiente manera: a clorhidrato de 2-iminopirrolidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (DBU), y 5-cloro-6-(clorometil) pirimidina-2,4-(1H,3H)-diona se les permite reaccionar en metanol; el precipitado resultante se disuelve en ácido clorhídrico 2 N a una temperatura de 90 °C con calentamiento; se añade etanol al líquido de reacción; y el líquido se deja reposar a temperatura ambiente para dar cristales de color blanco (Bibliografía no de patentes 3). Sin embargo, se supo posteriormente que los cristales de color blanco obtenidos por estos métodos eran cristales mezclados que contenían el Cristal IIl descrito a continuación.

En la actualidad, no existe ningún método conocido por el que se pueda obtener una forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo anhidro de alta pureza con una alta reproducibilidad.

Listado de citas

Bibliografía de patentes

BPT 1: WO 96/30346

BPT 2: EP 0763529

Bibliografía no de patentes

BNP 1: International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004

BNP 2: Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008

BNP 3: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 3443-3450

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de cristal estable de clorhidrato de tipiracilo útil como principio activo de medicamentos.

Solución al problema

Los presentes inventores han llevado a cabo investigaciones de manera entusiasta, y descubrieron lo siguiente: el clorhidrato de tipiracilo tiene tres formas de cristal (Cristal I, Cristal II, y (Cristal III); el Cristal I y III son superiores al Cristal II en estabilidad de conservación; y el Cristal I es, en cuanto al Cristal II en estabilidad de conservación; y el Cristal I es, en comparación con el Cristal III, más seguro como medicamento debido a su menor contenido de disolvente residual y su mayor facilidad de manejo debido a su menor cantidad de carga eléctrica. Por otra parte, los presentes inventores realizaron experimentos bajo un número extremadamente grande de combinaciones de condiciones tales como el tipo de disolvente, temperatura, concentración, tiempo de reposo y enfriamiento, tiempo de agitación, y velocidad de agitación, y a través de ensayo y error, descubrieron un método de producción para obtener de manera ventajosa un Cristal I de alta pureza en condiciones específicas. Como resultado de investigaciones adicionales, completaron la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes (1) a (14).

[1] Un cristal de clorhidrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo.

[2] El cristal según el anteriormente mencionado [1], que presenta picos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo.

[3] El cristal según los anteriormente mencionados [1] o [2], que presenta un pico endotérmico determinado por análisis térmico diferencial y de termogravimetría a una temperatura de aproximadamente 262 °C.

[4] El método según cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [3], que muestra, en un análisis de monocristal, los siguientes datos relativos al cristal: Sistema cristalino: sistema monoclínico

Grupo espacial: P2-i/n (N.° 14)

Constante de red:

a = 11,6006 (9) A

b = 10,3106 (11) A

c = 10,3036 (10) A

a = 90°

P = 101,951 (7)°

Y = 90°

Volumen de red unitaria: 1205,7 (2) A3.

[5] El cristal según cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [4], en una forma anhidra.

[6] El cristal según cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [5], que tiene una pureza del 90 % en masa o más.

[7] El cristal según cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [6], que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,2°) en una difracción de rayos X en polvo después de una conservación durante 6 meses a 40 °C en una prueba de estabilidad.

[8] Un método de producción del cristal según cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [7], que comprende,

disolver el clorhidrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona en un disolvente mezclado de agua y etanol con calentamiento, y

someter la solución a cristalización a una temperatura de 40 °C o superior, seguido de enfriamiento.

[9] Una composición farmacéutica que comprende el cristal según uno cualquiera de los anteriormente mencionados (1) a (7) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Efectos ventajosos de la invención

El Cristal I como el clorhidrato de tipiracilo según la presente invención tiene una excelente estabilidad de conservación. Por lo tanto, esta forma de cristal es más excelente en comparación con otras formas de cristal en vista de, por ejemplo, pureza, manejabilidad (menor higroscopicidad), fluidez, triturabilidad, y/o control de calidad, y son útiles como cristales apropiados para una formulación farmacéutica.

El Cristal I de la presente invención que tiene la característica de estabilidad de conservación notable descrita anteriormente mantiene una excelente estabilidad incluso en contacto con calor, luz, oxígeno, humedad, y otras moléculas (por ejemplo, FTD). De manera adicional, el Cristal I de la presente invención es excelente en el rendimiento durante la filtración, características de secado, y fluidez, y puede producirse en una forma industrialmente ventajosa. Por otra parte, el Cristal I de la presente invención, en el que la cantidad de disolvente residual está por debajo del valor de referencia descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Conferencia Internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano), es seguro como medicamento. De manera adicional, el Cristal I, que tiene una cantidad más pequeña de carga eléctrica, es más fácil de manejar en la producción y empaquetado de medicamentos, en comparación con el Cristal III.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra una gráfica de difracción de rayos X en polvo del Cristal I.

La Fig. 2 muestra una gráfica de difracción de rayos X en polvo del Cristal II.

La Fig. 3 muestra una gráfica de difracción de rayos X en polvo del Cristal III.

Descripción de las realizaciones

El Cristal I de la presente invención, en forma anhidra, puede producirse con alta pureza mediante un método en el que se disuelve clorhidrato de tipiracilo (en lo sucesivo referido en ocasiones como "Compuesto (1)") en un disolvente mezclado de agua y etanol con calentamiento, y la solución se somete a cristalización a una temperatura de 40 °C o superior y luego se enfría.

El Compuesto (1) que se va a usar en el método de cristalización de la presente invención puede ser, por ejemplo, uno producido mediante la adición de ácido clorhídrico a una base libre del Compuesto (1) de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346. El Compuesto (1) que se va a usar puede estar en un estado no cristalizado después de la síntesis del mismo o una vez extraído como cristales (cristales crudos). Sin embargo, para una pureza de cristal aumentada adicionalmente, se prefiere el Compuesto (1) una vez extraído como cristales. Los cristales pueden estar en la forma del Cristal I.

Breve descripción de los dibujos

Descripción de las realizaciones

El Compuesto (1) que se va a usar en el método de cristalización de la presente invención puede ser, por ejemplo, uno producido mediante la adición de ácido clorhídrico a una base libre del Compuesto (1) de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346. El Compuesto (1) que se va a usar puede estar en un estado no cristalizado después de la síntesis del mismo o una vez extraído como cristales (cristales crudos). Sin embargo, para una pureza de cristal aumentada adicionalmente, se prefiere el Compuesto (1) una vez extraído como cristales. Los cristales pueden estar en cualquier forma del Cristal I, Cristal II, y Cristal III.

La relación de mezclado de un disolvente mezclado de agua y etanol puede seleccionarse según sea apropiado, y la relación (v/v) de agua y etanol es preferentemente de 1:1 a 1:10, más preferentemente de 1:2 a 1:6, y particularmente de forma preferente 1:4. En el momento de usar el disolvente mezclado de agua y etanol, preferentemente, se añade una solución obtenida disolviendo el Compuesto (1) en agua con calentamiento al etanol en una cantidad determinada de modo que se logra la relación anteriormente mencionada. La concentración del Compuesto (1) no está particularmente limitada, pero preferentemente es de 1 a 15 % (p/v) en la solución del Compuesto (1) en agua y etanol.

Para producir un Cristal I de alta pureza, es extremadamente importante el control de la temperatura de la solución del Compuesto (1) en agua y etanol durante el proceso de cristalización. La temperatura de la solución para la cristalización es de 40 °C y superior, y preferentemente de 44 a 63 °C. La duración de la cristalización puede establecerse según proceda. Cuando la temperatura es baja, se puede establecer un tiempo largo, y cuando la temperatura es alta, se puede establecer un tiempo corto. Por ejemplo, puede establecerse que el tiempo sea de 1,5 horas o más cuando la temperatura está en el intervalo de 44 a 50 °C, y puede establecerse que el tiempo sea de 0,5 horas o más cuando la temperatura está en el intervalo de 50 a 63 °C. En vista de la eficiencia de producción, la solución se mantiene preferentemente a una temperatura de 44 a 55 °C durante 1,5 a 7 horas (más preferentemente durante 1,5 a 3 horas), o a una temperatura de 50 a 63 °C durante 0,5 a 7 horas (más preferentemente durante 0,5 a 3 horas). Cuando la temperatura es de 40 °C o inferior, el Cristal II, que es deficiente en su estabilidad de almacenamiento a largo plazo, se precipita. Cuando la temperatura es de 63 °C o superior, la cantidad de productos de descomposición del Compuesto (1) es grande y, por consiguiente, es preferible una temperatura de menos de 63 °C para producir de manera eficiente el Cristal I que contiene menos impurezas.

Se puede añadir una cantidad apropiada de Cristal I del Compuesto (1) o de cristales mezclados que contienen el Cristal l como cristales germen para acelerar la cristalización. La cantidad del cristal germen a añadir es de 0,01 a 5 % (p/v) relativo a la cantidad de disolvente, y preferentemente de 0,03 a 1 % (p/v). Los cristales mezclados que contienen el Cristal I significa una mezcla que contiene un 25 % o más de Cristal I. Por otra parte, para una reducción en el tiempo de cristalización y el control del diámetro de partícula, se puede permitir que la cristalización prosiga con agitación.

Los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones sobre combinaciones de un gran número de factores, tales como pH, concentración, temperatura, y tiempo de agitación, que pueden afectar a la generación del Cristal I del Compuesto (1) en la producción del mismo. Como resultado de ensayo y error, los inventores descubrieron que el siguiente método es particularmente preferido desde un punto de vista industrial, es decir, desde los puntos de vista de control del proceso, tiempo requerido, pureza del cristal, reproducibilidad, etc. El uso de un cristal germen no es, por supuesto, indispensable. El método preferido para producir el Cristal I se describe con detalle a continuación. El Cristal I puede producirse por un método en el que se disuelven cristales del Compuesto (1) en agua con calentamiento, la solución se añade a etanol de modo que la relación (v/v) de agua y etanol es de 1:1 a 1:10, y la mezcla se agita a una temperatura de 44 a 63 °C y luego se enfría. Más preferentemente, el Cristal I puede producirse por un método en el que se disuelven cristales del Compuesto (1) en agua con calentamiento, la solución se añade a etanol de modo que la relación (v/v) de agua y etanol es de 1:2 a 1:6, la mezcla se agita a una temperatura de 44 a 50 °C durante 1,5 a 7 horas o a una temperatura de 50 a 63 °C durante 0,5 a 7 horas y luego se enfría durante 0,5 horas o más, y el Cristal I resultante se recoge. Este método de cristalización puede producir de manera eficiente el Cristal I anhidro del Compuesto (1) de alta pureza sin la influencia de factores aleatorios. Adicionalmente, es de conocimiento común en el campo de la química que, incluso con muchos esfuerzos, la obtención de un novedoso y excelente cristal no puede lograrse sin depender del azar.

Por otra parte, El Cristal III del Compuesto (1) de alta pureza puede producirse de acuerdo con el Ejemplo 2. "Alta pureza" usado en la presente invención significa que al menos un 90 % en masa, preferentemente un 95 % en masa, y más preferentemente un 99 % en masa de los cristales del Compuesto (1) son los cristales de la presente invención.

"Enfriamiento" usado en la presente invención significa que la temperatura de una solución se mantiene a 40 °C o inferior, y preferentemente a 15 °C o inferior. El tiempo de enfriamiento es preferentemente de 0,5 horas o más, y más preferentemente de 1 hora o más.

Los cristales precipitados pueden ser aislados y purificados a partir de la solución anteriormente descrita, cuando los cristales se disuelven en un disolvente o en un disolvente mezclado, por un método conocido para el aislamiento y purificación, tal como filtración, lavado con un disolvente orgánico, y secado a presión reducida. Entre los ejemplos del disolvente orgánico usado para el lavado se incluyen alcoholes inferiores, acetona, y acetonitrilo.

Tal como se muestra en la Fig. 1, el patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido de este modo de la presente invención (Cristal I) muestra picos característicos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°). Por lo tanto, el cristal de la presente invención (Cristal I) es un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo. El cristal es preferentemente un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en tres o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1 °) y particularmente de manera preferente un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo. Por otra parte, los resultados de análisis térmico diferencial y de termogravimetría (TG/DTA) muestran un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 262 °C.

Por el contrario, como se muestra en la Fig. 2, el patrón de difracción de rayos X en polvo del Cristal II muestra picos característicos en ángulos de 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0°, y 30,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°). Por otra parte, los resultados de TG/DTA no muestran un pico endotérmico definido.

Tal como se muestra en la Fig. 3, el patrón de difracción de rayos X en polvo del Cristal III muestra picos característicos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2°, y 31,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo. Por lo tanto, el Cristal III es un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2°, y 31,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo. El cristal es preferentemente un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en tres o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2°, y 31,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) y particularmente de manera preferente un cristal de clorhidrato de tipiracilo que presenta picos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2°, y 31,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo. Por otra parte, los resultados de TG/DTA muestran un pico endotérmico a una temperatura de aproximadamente 245 °C.

Cada valor de pico en un espectro de difracción de rayos X en polvo puede tener un margen de error atribuible al equipo de medición o a las condiciones de medición tales como las condiciones de lectura del pico. En el presente documento, cada valor de pico puede tener un error de medición dentro del intervalo de aproximadamente ± 0,2°.

La temperatura del pico endotérmico (valor superior de pico) medida en TG/DTA puede variar con el aumento de temperatura por minuto, la pureza de la muestra, o similares. El término "aproximadamente" usado en el presente documento significa ± 5,0 °C.

El cristal de la presente invención tiene una estabilidad de almacenamiento extremadamente alta, una ventaja en el control de calidad, y también una excelente manejabilidad. En particular, como se muestra en los ejemplos descritos más adelante, incluso después de un almacenamiento a largo plazo en condiciones de alta temperatura y alta humedad, el Cristal I apenas contiene sustancias análogas y no muestran ningún cambio en sus formas de cristal. Por el contrario, el Cristal II tiene una estabilidad deficiente de almacenamiento a largo plazo, lo cual supone un problema en su uso como medicamento y, por lo tanto, es indeseable. El Cristal I de la presente invención es superior al Cristal III debido a su menor contenido de disolvente residual y a su menor cantidad de carga eléctrica. Como se muestra en los ejemplos descritos más adelante, el Cristal III contiene el disolvente usado para la producción en una cantidad por encima del valor de referencia descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH y, por lo tanto, es indeseable como medicamento. Por el contrario, el Cristal I contiene disolvente residual en una cantidad por debajo del valor de referencia y tiene una alta seguridad y, por lo tanto, se prefiere como medicamento. Por otra parte, como se muestra en los ejemplos descritos más adelante, el Cristal I, que tiene una cantidad más pequeña de carga eléctrica en comparación con el Cristal III, apenas se adhiere a las máquinas de producción o a los envases en la producción, el empaquetado, y el uso de medicamentos, dando lugar a una producción y manejo fácil.

El cristal de la presente invención puede ser procesado, directamente o después de la molienda, en composiciones farmacéuticas en varias formas tales como preparaciones orales incluyendo un comprimido, una cápsula, un gránulo, un gránulo muy fino, un polvo, y un jarabe seco, preparaciones externas que incluyen un supositorio, un inhalante, una gota nasal, una pomada, un emplasto, y un agente en aerosol, y una inyección. El cristal se usa preferentemente para preparaciones orales. Estas composiciones farmacéuticas pueden producirse usando un vehículo farmacéuticamente aceptable mediante un método de preparación conocido por los expertos en la materia. Cuando se prepara una preparación sólida oral, un excipiente y, según sea necesario, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente saborizante, un agente para enmascarar olores, y similares, se añaden al principio activo y luego un comprimido, un comprimido recubierto, un gránulo, un polvo, un jarabe seco, una cápsula, y similares se pueden producir por un método convencional. Cuando se prepara una preparación líquida oral, un agente saborizante, un tampón, un estabilizante, un agente para enmascarar olores, y similares, se añaden a un principio activo y luego una medicina líquida oral, un jarabe, y similares se pueden producir por un método convencional. Cuando se prepara una inyección, un ajustador de pH, un tampón, un estabilizante, un agente de tonicidad, un anestésico local, y similares se añaden a un principio activo y luego una inyección hipodérmica, una inyección intramuscular, y una inyección intravenosa se pueden producir por un método convencional. Cuando se prepara un supositorio rectal, un excipiente y, según sea necesario, un tensoactivo y similares se añaden a un principio activo y luego se produce un supositorio mediante un método convencional. Cuando se prepara una pomada o una preparación en la forma de, por ejemplo, pasta, crema, o gel, una base, un estabilizante, un agente humectante, un conservante, y similares que se usan generalmente se añaden, según sea necesario y, mediante un método convencional, se mezclan y preparan. Como base, por ejemplo, una vaselina blanca, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonita, y similares pueden usarse. Como conservante, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, y similares pueden usarse. Cuando se produce un parche adhesivo para la piel, la pomada, crema, gel, pasta anteriores, o similares se aplica sobre un medio de soporte normal mediante un método convencional. Como el medio de soporte, son adecuadas telas tejidas y telas no tejidas que comprenden algodón, una fibra cortada, y una fibra química, y películas y planchas de espuma que comprenden cloruro de polivinilo flexible, polietileno, y poliuretano.

Estas composiciones farmacéuticas son útiles como un agente para mejorar los efectos antitumorales de la trifluorotimidina (FTD), un agente para reducir los efectos secundarios causados por la quimioterapia, un agente anti-VIH, un agente para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, y un agente para mejorar los efectos de la terapia de radiación (documentos WO 96/30346, documento WO 00/56337, documento Wo 01/34162, WO 07/122812, y WO 2008/001502).

La cantidad de Cristal I que se formará en compuesto en la composición farmacéutica anterior varía según los síntomas del paciente al que se le administrará, la forma de preparación, o similares. Por esta razón, la cantidad de Cristal I que se formará en compuesto no es fija, pero, generalmente, aproximadamente de 5 a 1000 mg de Cristal I se contiene deseablemente en una preparación oral, aproximadamente de 0,1 a 500 mg se contiene deseablemente en una inyección, y aproximadamente de 5 a 1000 mg se contiene deseablemente en un supositorio o en una preparación externa, por unidad de dosificación. De manera similar, también varía la dosis diaria de Cristal I en la composición farmacéutica según los síntomas, la vía de administración, la edad del paciente, y similares. Por lo tanto, la dosis no puede determinarse en una forma fija y se determina según una prescripción por parte de un doctor. Una dosis generalmente preferida es de aproximadamente 0,1 a 5000 mg.

Ejemplos

El método de producción de la presente invención se describe específicamente con referencia a Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos de ensayo descritos en los sucesivo en el presente documento.

Los datos de difracción de rayos X en polvo se midieron de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba después de que se triturase ligeramente en un mortero de ágata una cantidad adecuada de sustancia de prueba, según sea necesario.

Diana: Cu

Corriente del tubo de rayos X: 40 mA

Tensión del tubo de rayos X: 45 kV

Intervalo de barrido: 20 = 3,0 a 40,0°

Etapa: 20 = 0,01671

Tiempo promedio/etapa: 10,160 s

Ranura de divergencia variable: longitud de radiación = 15 mm

Se llevó a cabo un estudio por análisis térmico diferencial y de termogravimetría (TG/DTA) en aproximadamente 10 mg de la sustancia de prueba de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba.

Envase de muestra: envase de aluminio

Tasa de aumento de temperatura: Después de 5 min a 25 °C, 10 °C/min de 25 a 300 °C.

Gas de atmósfera: nitrógeno (100 ml/min)

Sustancia de control: a-alúmina

Por otra parte, el espectro de absorción infrarroja (IR) se midió de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba.

Número de etapas de integración: 20 etapas

Resolución: 2 c irr1

Intervalo de transparencia: de 0 a 100 %

Método de medición: Método de pastilla de KBr

Ejemplo 1

Producción de Cristal I de clorhidrato de tipiracilo

(1) En primer lugar, se mezclaron 100 ml de ácido clorhídrico 6 N y 220 ml de agua, y 95,1 g de tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346 se disolvieron en el mismo con calentamiento. La solución se filtró en caliente a una temperatura de aproximadamente 60 °C y luego se le añadió 1280 ml de etanol. La mezcla se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 60 °C durante 2 horas mediante calentamiento y se enfrió con hielo. Los cristales resultantes se separaron por filtración, y de este modo se obtuvieron 89,3 g de Cristal I anhidro de clorhidrato de tipiracilo (tasa de recuperación: 82 %). El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como es el caso con el patrón en la Fig. 1. Por otra parte, el espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, tetrametilsilano (TMS)) del cristal obtenido mostró que la cantidad de etanol residual contenido en los cristales estaba por debajo del valor de referencia (5000 ppm) descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH.

(2) Se disolvió clorhidrato de tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346 en agua con calentamiento. La solución se filtró en caliente a una temperatura de aproximadamente 60 °C y luego se añadieron etanol y el cristal germen (Cristal I) obtenido en el anteriormente mencionado (1). La mezcla se mantuvo a una temperatura de aproximadamente 60 °C durante 2 horas mediante calentamiento. Los cristales resultantes se separaron por filtración, y de este modo se obtuvo el Cristal I anhidro de clorhidrato de tipiracilo. El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como se muestra en la Fig. 1. Por otra parte, los resultados de t G/DTA muestran un pico endotérmico a una temperatura de 262,2 °C.

Ejemplo 2

Producción de Cristal III de clorhidrato de tipiracilo

(1) En 20 ml de ácido clorhídrico 6 N y 230 ml de agua, se disolvieron 22,0 g de tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento W o 96/30346. La solución se filtró y luego se concentró, y se le añadieron 100 ml de etanol a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se separaron por filtración, y de este modo se obtuvieron 19,7 g de Cristal III de clorhidrato de tipiracilo (tasa de recuperación: 78 %). El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,2°, y 31,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como es el caso con el patrón en la Fig. 3. Por otra parte, el espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) del cristal obtenido mostró que la cantidad de etanol contenido en los cristales fue de 16.000 ppm. Este valor supera el valor de referencia (5000 ppm) para etanol descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH.

(2) Se disolvió tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346 en etanol y se le añadió ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó a una temperatura de 64 °C durante 1 hora y se enfrió a una temperatura de 30 °C. Los cristales resultantes se separaron mediante filtración y se lavaron con metanol, y de este modo se obtuvo el Cristal III de clorhidrato de tipiracilo. El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 10,5°, 19,6°, 23,7°, 26,3°, y 31,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como se muestra en la Fig. 3. Por otra parte, los resultados de TG/DTA muestran un pico endotérmico a una temperatura de 245,1 °C. Por otra parte, los resultados de análisis de cromatografía de gases (un método de espacio de cabeza) del cristal obtenido muestran que la cantidad de metanol contenido en los cristales era de 49.862 ppm. Este valor supera el valor de límite de concentración (3000 ppm) para etanol descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH.

Ejemplo de referencia 1

Producción de Cristal II de clorhidrato de tipiracilo

(1) En primer lugar, se mezclaron 50 ml de ácido clorhídrico 6 N y 500 ml de agua, y 61,5 g de tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346 se disolvieron en el mismo. La solución se trató con carbón activado, se filtró y luego se concentró, y se le añadieron 200 ml de etanol a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se separaron por filtración, y de este modo se obtuvieron 57,9 g de Cristal II hidratado de clorhidrato de tipiracilo (tasa de recuperación: 77 %). El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 6,5°, 20,6°, 25,5°, 26,1°, 27,0°, y 30,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como es el caso con el patrón en la Fig. 2. Por otra parte, el espectro de 1H-RMN (DMSO-d6, TMS) del cristal obtenido mostró que la cantidad de etanol residual contenido en los cristales estaba por debajo del valor de referencia (5000 ppm) descrito en la Guía de Disolventes Residuales en las guías de la ICH.

(2) Clorhidrato de tipiracilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento WO 96/30346 se añadió a agua y se disolvió a temperatura ambiente de 60 °C. La solución se filtró y luego se añadió etanol siendo enfriado con hielo. Los cristales resultantes se separaron por filtración, y de este modo se obtuvo el Cristal II de clorhidrato de tipiracilo. El patrón de difracción de rayos X en polvo del cristal obtenido mostró picos característicos en ángulos de 6,5°, 20,6°, 25,7°, 26,2°, 27,0°, y 30,2° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°), como se muestra en la Fig. 2. Por otra parte, los resultados de t G/DTA no muestran un pico endotérmico definido.

Ejemplo 3

Prueba de estabilidad

El Cristal I, Cristal III, y Cristal II de clorhidrato de tipiracilo obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo de referencia 1, respectivamente se analizaron para su estabilidad de almacenamiento después de su conservación a una temperatura de 40 °C durante seis meses.

Los resultados revelaron que el Cristal I y el Cristal III son extremadamente estables ya que no se encontró ningún cambio en los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales. Por otra parte, las cantidades de sustancias análogas en el Cristal I y el Cristal III fueron pequeñas y no aumentaron incluso después de haber transcurrido 6 meses.

Por el contrario, el patrón de difracción de rayos X en polvo del Cristal II no fue el mismo, revelando que el Cristal II es inestable.

Ejemplo 4

Examen de las condiciones de cristalización

Se examinó la influencia de la temperatura de cristalización y el tiempo de cristalización en la forma del cristal del clorhidrato de tipiracilo en una etapa de purificación del cristal. En 240 ml de agua, 60 g de los cristales de clorhidrato de tipiracilo obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, Ejemplo 2, o Ejemplo de referencia 1 se disolvieron con calentamiento. La solución se dividió en tres partes y se le añadieron 320 ml de etanol. Las muestras preparadas se sometieron a cristalización en varias condiciones de temperatura (32 a 63 °C) y tiempo (0,5 a 3 horas). Se determinaron las formas de cristal de los cristales obtenidos por espectroscopia IR y CBD (calorimetría de barrido diferencial). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Los resultados muestran que el Cristal II, que tiene estabilidad de almacenamiento deficiente, se obtuvo cuando la temperatura de cristalización estaba por debajo de 35 °C. Cuando la temperatura de cristalización se mantuvo a 44 °C o superior, el Cristal I, que tiene una estabilidad de almacenamiento alta, se obtuvo de manera eficiente con alta pureza.

Tabla 1

Ejemplo 5

Análisis de monocristal del Cristal I

A clorhidrato de tipiracilo, se añadió 1 ml de agua destilada para disolver el clorhidrato de tipiracilo. Se le mezcló lentamente etanol mediante difusión de vapor a temperatura ambiente. Dos semanas después, se confirmó la precipitación del Cristal I.

Tamaño del cristal: 0,10 x 0,20 x 0,25 mm

Color del cristal: incoloro

Forma del cristal: similar a una placa

Las mediciones se realizaron en las siguientes condiciones de medición y los datos se procesaron usando el programa teXsan (Ver. 2.0), un software de análisis de estructura fabricado por Rigaku Corporation.

Fuente de rayos X: Radiación Cu Ka

Con el uso del monocromador de cristal (grafito)

Salida 50 kV, 150 mA

Diámetro del colimador: 0,5 mm

Detector: contador de centelleo

Atenuador: hoja de Ni (factor = 9,15)

Ranura receptora de luz: ranura horizontal

Método de barrido: barrido u>-29

Velocidad de barrido: 16,0°/min (en omega)

Número máximo de etapas de barrido repetidas: 3 veces (I < 15,0a (I))

Anchura de barrido: (1,58 0,30tan9)°

29 máx: 149,9 °

Número de reflexiones medidas: 4697

Número de reflexiones únicas: 2474 (Rint = 0,020)

Corrección de datos: Factor de Lorentz, factor de polarización

Corrección de absorción: corrección con barrido ^ (coeficiente de corrección: de 0,64 a 1,00)

Temperatura de medición: de 18 a 19 °C

Frecuencia de medición de reflexión estándar: cada 150 reflexiones

A continuación, se muestran los datos del cristal.

Sistema cristalino: sistema monoclínico

Grupo espacial: P2-i/n (N.° 14)

Constante de red:

a = 11,6006 (9) A

b = 10,3106 (11) A

c = 10,3036 (10) A

a = 90°

P = 101,951 (7)°

Y = 90°

Volumen de red unitaria: 1205,7 (2) A 3

Ejemplo 6

Análisis de monocristal del Cristal III

En un baño termostático de precisión de bloque de aluminio (CHILL HEAT CHT-100 fabricado por IWAKI) regulado a una temperatura de 70 °C, se añadieron 300 j l de solución acuosa de metanol (MeOH/H²O = 1/1 (v/v)) a 19,6 |jg de clorhidrato de tipiracilo para disolver el clorhidrato de tipiracilo. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se le permitió reposar a una temperatura de 20 °C en una incubadora de baja temperatura constante de programa (Program Incubator IN61 fabricado por Yamato). Ocho días más tarde, se obtuvo cristal en forma de una placa rómbica.

Tamaño del cristal: 0,45 x 0,4 x 0,15 mm

Forma del cristal: similar a una placa rómbica

El monocristal obtenido se fijó a un pasador de fijación y se midió la intensidad de la difracción de rayos X. Las mediciones para el análisis de la estructura del cristal se realizaron usando un difractómetro de rayos X bidimensional fabricado por Bruker, SMART1000 (MoK a, 50 kV; 40 mA) y un colimador de 0,5 mm, a temperatura ambiente, con barrido omega, con un ancho de barrido de 0,3°, y con un tiempo de exposición de 10 segundos. La estructura del cristal se determinó mediante un método directo usando un programa SHELXL-97 y se refinó la estructura mediante el método de mínimos cuadrados de matriz completa usando el programa SHELXL-97.

A continuación, se muestran los datos del cristal.

Sistema cristalino: sistema monoclínico

Grupo espacial: P21

Constante de red:

a = 10,3221 (14) A

b = 9,8634 (13) A

c = 11,6643 (16) A

a = 90°

P = 100,317°

Y = 90°

Volumen de red unitaria: 1169,5 (3) A3

Ejemplo 7

Prueba de medición de cantidad de carga eléctrica

Se midió por transferencia de aire las cantidades de carga eléctrica del Cristal I y del Cristal III obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, respectivamente. El Cristal I o el Cristal III se colocó en una parte de suministro de polvo de un tubo de electrificación (hecho de SUS, 24,6 x 500 mm), y se dejó durante 10 minutos. La muestra se transfirió por aire a un caudal de 130 l/min y se calculó la cantidad de carga eléctrica a partir del valor de la corriente en ese momento obtenido del tubo de electrificación.

Q: Cantidad de carga eléctrica [C]

I: Corriente generada durante la medición [A]

t: Tiempo de medición [t]

La medición se realizó 5 veces, de las cuales se adoptaron aquellas que dieron resultados estables 3 veces. El promedio de los valores de las 3 veces se consideró como el valor medido. A continuación se muestran los resultados.

Tabla 2

Tabla 3

Como se muestra en la Tabla 2 y en la Tabla 3, el Cristal III tuvo tres veces tanta carga como la tuvo el Cristal l, revelando que el Cristal III es probable que esté cargado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de clorhidrato de 5-doro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo.

2. El cristal según la reivindicación 1, que presenta picos en ángulos de 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo.

3. El cristal según las reivindicaciones 1 o 2, que presenta un pico endotérmico determinado por un análisis térmico diferencial y de termogravimetría a una temperatura de aproximadamente 262 °C.

4. El cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra, en un análisis de monocristal, los siguientes datos relativos al cristal:

Sistema cristalino: sistema monoclínico

Grupo espacial: P2-i/n (N.° 14)

Constante de red:

a = 11,6006 (9) A

b = 10,3106 (11) A

c = 10,3036 (10) A

a = 90°

P = 101,951 (7)°

Y = 90°

Volumen de red unitaria: 1205,7 (2) A3.

5. El cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en una forma anhidra.

6. El cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que tiene una pureza del 90 % en masa o más.

7. El cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que presenta picos en dos o más ángulos seleccionados del grupo que consiste en 11,6°, 17,2°, 17,8°, 23,3°, 27,1°, y 29,3° como un ángulo de difracción (20 ± 0,1°) en una difracción de rayos X en polvo después de una conservación durante 6 meses a 40 °C en una prueba de estabilidad.

8. Un método de producción del cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende, disolver el clorhidrato de 5-cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona en un disolvente mezclado de agua y etanol con calentamiento, y

9. Una composición farmacéutica que comprende el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.