CN104395307A - 地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法 - Google Patents

Abstract

本发明的课题在于得到5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的稳定型晶体，作为其解决手段，提供一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到特征峰。

Description

地匹福林盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法

技术领域

本发明涉及具有优良的保存稳定性、作为药品的有效成分有用的地匹福林(TIPIRACIL)盐酸盐的稳定型晶体及其结晶化方法。

背景技术

一般而言，在使用化合物作为药品的有效活性成分时，为了使品质保持稳定和/或为了容易保管管理，需要化合物具有化学稳定性和物理学稳定性。因此，所得到的化合物优选为稳定型晶体，通常，选择最稳定型晶体作为药品用原料药的例子较多。另外，在ICH(欧日美药品注册技术规定国际协调会议)指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中，建议了各种溶剂的使用可否及其容许量。药品的制造中使用的溶剂有时会具有毒性，从安全性的观点出发，优选制造工序中残留的溶剂尽可能少。此外，药品在其制造工序中有时会带有静电。带电的药品会附着在制造机械、分装装置等上，产生成品率变差、不能均等包装的问题，因此，优选带电性低的药品。

专利文献1中记载了：作为尿嘧啶衍生物之一的由下述式(1)表示的地匹福林盐酸盐(TIPIRACIL，化学名：5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐，以下也称为“TPI”。另外，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮也称为地匹福林)具有抑制来源于人的胸苷磷酸化酶的作用，具有增强三氟胸苷(以下也称为“FTD”)的抗肿瘤效果的作用。目前，将FTD和TPI以1:0.5的摩尔比配合而成的抗肿瘤剂“TAS-102”正在以可口服给药的制剂的形式进行开发，在日本，已批准其作为难治/复发性结直肠癌的治疗剂(非专利文献1和2)。

作为地匹福林盐酸盐的制造方法，报道了如下方法：将5-氯-6-氯甲基尿嘧啶、2-亚氨基吡咯烷和乙醇钠的N,N-二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌14小时后，滤取结晶物并悬浊到水中，用乙酸中和后，滤取不溶物，溶解到1N盐酸中，加入活性炭并过滤后，将滤液在减压下浓缩，用乙醇洗涤所得到的残渣并滤取，由此以一盐酸盐1/10水合物的形式得到(专利文献1)。另外，报道了如下方法：将使2-亚氨基吡咯烷盐酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和5-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮在甲醇中反应而得到的沉淀物在90℃下加热溶解于2N盐酸中后，向该反应液中加入乙醇，在室温下放置，由此得到白色晶体(非专利文献3)。但是，后来发现通过这些方法得到的白色晶体为含有后述的晶体III的混合晶体。

如上所述，目前尚未获知再现性良好地得到无水形态且高纯度的地匹福林盐酸盐的稳定型晶体的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO96/30346号公报

非专利文献

非专利文献1：International Journal of Oncology25:571-578,2004

非专利文献2：Invest New Drugs26(5):445-54,Oct2008.

非专利文献3：Bioorganic & Medicinal Chemistry12(2004)3443-3450

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供作为药品的有效成分有用的地匹福林盐酸盐的稳定型晶体。

用于解决问题的手段

本发明人进行了深入研究，结果发现，地匹福林盐酸盐存在三种晶型(晶体I、晶体II、晶体III)，其中，晶体I和晶体III与晶体II相比保存稳定性更优良；晶体I与晶体III相比残留溶剂更少，作为药品更安全，并且带电电荷量更少而更容易处理；进而，通过对溶剂的种类、温度、浓度、冷却放置时间、搅拌时间和搅拌速度等非常多的组合条件进行设定来反复进行摸索试验，发现了在特定的条件下有利地得到纯度高的晶体I的制造方法，进一步进行反复研究，从而完成了本发明。

即，本发明涉及下述(1)～(14)。

(1)一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的2个以上的峰。

(2)如上述(1)所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰。

(3)如上述(1)或(2)所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近。

(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁/n(No.14)

晶格常数：

α＝90°

β＝101.951(7)°

γ＝90°

晶胞的体积：

(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态。

(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的晶体，其中，晶体的纯度为90质量％以上。

(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的晶体，其中，作为在40℃下保存6个月的稳定性试验后的测定值，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的2个以上的峰。

(8)一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°组成的组中的2个以上的峰。

(9)如上述(8)所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处观察到峰。

(10)如上述(8)或(9)所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在245℃附近。

(11)如上述(8)～(10)中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁

晶格常数：

α＝90°

β＝100.317°

γ＝90°

晶胞的体积：

(12)如上述(8)～(11)中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态。

(13)上述(1)～(7)中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在40℃以上析晶，然后冷却。

(14)一种药物组合物，其含有上述(1)～(12)中任一项所述的晶体和药学上容许的载体。

发明效果

本发明的地匹福林盐酸盐的晶体I和晶体III具有优良的保存稳定性，因此，从例如纯度、处理性(更低的吸湿性)、流动性、粉碎性和/或品质管理性等观点出发，与其他晶体形态相比更优良，作为适合于制剂化的晶体有用。

本发明的晶体I和晶体III具有上述的本发明特有的显著的保存稳定性自不待言，并且对于与热、光、氧气、湿气或其他分子(例如FTD)的接触也具有优良的稳定性。此外，本发明的晶体I和晶体III的过滤性、干燥性、流动性优良，能够在工业上有利地制造。

另外，本发明的晶体I的残留溶剂为ICH(欧日美药品注册技术规定国际协调会议)指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的基准值以下，作为药品是安全的。此外，晶体I与晶体III相比带电电荷量更少，在药品的制造、包装中更容易处理。

附图说明

图1表示晶体I的粉末X射线衍射图。

图2表示晶体II的粉末X射线衍射图。

图3表示晶体III的粉末X射线衍射图。

具体实施方式

可以通过下述方法以无水形态高纯度地制造本发明的晶体I，所述方法的特点在于，将地匹福林盐酸盐(以下也称为“化合物(1)”)在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在40℃以上析晶，然后冷却。

作为本发明结晶化方法中使用的化合物(1)，可以使用例如通过按照国际公开WO96/30346号公报记载的方法对化合物(1)的游离体进行盐酸加成而制造的化合物(1)。合成化合物(1)后，可以使用未以晶体的形式取出的化合物(1)或者暂且以晶体(粗晶体)的形式取出的化合物(1)，为了进一步提高晶体纯度，优选使用暂且以晶体的形式取出的化合物(1)。作为晶体，可以使用晶体I、晶体II或晶体III中的任意一种。

水-乙醇混合溶剂的混合比可以适当选择，优选水:乙醇(v/v)为1:1～10，更优选为1:2～6，特别优选为1:4。在使用水-乙醇混合溶剂时，优选将使化合物(1)加热溶解于水中而得到的溶解液加入到以达到上述比的量的方式设定的乙醇中。化合物(1)的浓度没有特别限定，优选在水-乙醇混合溶液中为1～15(w/v)％。

为了高纯度地制造晶体I，溶解有化合物(1)的水-乙醇混合溶液的析晶时的温度控制极为重要。析晶时的溶液温度为40℃以上，优选为44～63℃。析晶时间可以适当设定，在温度低时可以设定得较长，在温度高时可以设定得较短。例如，在44～50℃下可以设定为1.5小时以上，在50～63℃下可以设定为0.5小时以上，从制造效率的观点出发，更优选在44～50℃下保持1.5～7小时(更优选1.5～3小时)、在50～63℃下保持0.5～7小时(更优选0.5～3小时)。另外，在40℃以下时，会析晶出长期保存稳定性低的晶体II，在63℃以上时，化合物(1)的分解物增加，因此，为了有效地制造杂质少的晶体I，不优选63℃以上的温度。

为了促进结晶化，可以加入适当量的化合物(1)的晶体I或含有晶体I的混合晶体作为籽晶。加入的籽晶为溶剂量的0.01～5(w/v)％，优选为0.03～1(w/v)％。该含有晶体I的混合晶体是指晶体I的含量为25％以上。另外，为了缩短析晶时间并且控制粒径，可以在搅拌的同时进行析晶。

即，本发明人对化合物(1)的晶体I的制造中可能会对晶体I的生成产生影响的、例如pH、浓度、温度、搅拌时间等多种要素的组合反复进行了摸索试验，结果发现，从工序管理、所需时间、晶体的纯度、再现性等方面而言，下述方法在工业上是特别优选的。当然不是必须使用籽晶。若要对优选的晶体I的制造方法进行详细说明，则为如下方法：将化合物(1)的晶体加热溶解于水中，以使水:乙醇(v/v)为1:1～10的方式将溶解液加入到乙醇中，在44～63℃以上搅拌，然后冷却，由此进行制造；可以更优选通过如下方法制造：将化合物(1)的晶体加热溶解于水中，以使水:乙醇(v/v)为1:2～6的方式将溶解液加入到乙醇中，在44～50℃下搅拌1.5～7小时或者在50～63℃下搅拌0.5～7小时，然后冷却0.5小时以上，由此收集晶体I。通过上述的结晶化方法，能够在不受偶然支配的情况下有效地以无水状态制造高纯度的化合物(1)的晶体I。一般而言，尽管付出大量努力若非偶然也不能得到良好的新晶体可以说是化学领域的常识。

另外，化合物(1)的晶体III可以按照实施例2以高纯度的晶体III的形式来制造。

本发明中，“高纯度”是指化合物(1)的晶体的至少90重量％、优选95重量％、更优选99重量％为本发明的晶体。

本发明中，“冷却”是指使溶液的温度保持为40℃以下，优选保持为15℃以下。优选的冷却时间为0.5小时以上，更优选为1小时以上。

析出的晶体可以通过例如过滤、利用有机溶剂洗涤、减压干燥等公知的分离纯化方法从上述溶解溶液、混合溶液中分离纯化。作为洗涤中使用的有机溶剂，可以列举例如低级醇、丙酮、乙腈等。

这样得到的本发明的晶体(晶体I)的粉末X射线衍射图样如图1所示，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到特征峰。因此，本发明的晶体(晶体I)为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的2个以上的峰的地匹福林盐酸盐的晶体，优选为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的3个以上的峰的地匹福林盐酸盐的晶体，特别优选为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰的地匹福林盐酸盐的晶体。另外，在差热-热重同步测定(TG/DTA)的结果中，在262℃附近显示出吸热峰。

与此相对，晶体II的粉末X射线衍射图样如图2所示，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在6.5°、20.6°、25.5°、26.1°、27.0°和30.2°处观察到特征峰。另外，在TG/DTA的结果中，未显示出明确的吸热峰。

晶体III的粉末X射线衍射图样如图3所示，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处观察到特征峰。因此，本发明的晶体(晶体III)为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示观察到选自由10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°组成的组中的2个以上的峰的地匹福林盐酸盐的晶体，优选为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示观察到选自由10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°组成的组中的3个以上的峰的地匹福林盐酸盐的晶体，特别优选为以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处观察到峰的地匹福林盐酸盐的晶体。另外，在TG/DTA的结果中，在245℃附近显示出吸热峰。

粉末X射线衍射光谱中的峰值有时会根据测定仪器或者根据峰的读取条件等测定条件而产生少许误差。本说明书中，峰值可以具有约±0.2°的范围内的测定误差。

TG/DTA中，所测定的吸热峰(峰顶值)的测定温度有时会根据每1分钟的升温幅度、试样的纯度等而发生变化。本说明书中，“附近”这一用语是指±5.0℃。

本发明的晶体为保存稳定性非常高、在品质管理上也有利并且处理性也优良的晶体。特别是，如后述实施例所示，晶体I和晶体III即使在高温高湿条件下长时间保管，有关物质总含量也几乎为零，也观察不到晶型变化。与此相对，晶体II的长期保存稳定性差，作为药品利用时存在问题，因而不优选。另外，从残留溶剂少且带电电荷量少的观点考虑，本发明的晶体I优于晶体III。如后述实施例所示，晶体III中残留的制造中使用的溶剂为ICH指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的基准值以上，作为药品是不优选的。另一方面，晶体I的残留溶剂为上述基准值以下，安全性高，作为药品是优选的。另外，如后述实施例所示，晶体I与晶体III相比带电电荷量少，在药品的制造、包装或使用中向制造装置、包装上的附着少，容易制造和处理。

本发明的晶体可以在粉碎或者不粉碎的条件下加工成各种形态的药物组合物、例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆剂等口服剂、栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、硬膏剂、气溶胶剂等外用剂、注射剂，优选用于口服剂。这些药物组合物可以使用药学上容许的载体通过本领域技术人员公知惯用的制剂方法来制造。在制备口服用固体制剂的情况下，可以在有效成分中加入赋形剂、根据需要使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，按照常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、干糖浆剂、胶囊剂等。在制备口服液体制剂的情况下，可以在有效成分中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，按照常规方法制造内服液剂、糖浆剂等。在制备注射剂的情况下，可以在有效成分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，按照常规方法制造用于皮下、肌内、静脉内的注射剂。在制备直肠栓剂的情况下，可以在有效成分中加入赋形剂以及根据需要使用的表面活性剂等后，按照常规方法制造栓剂。在制备成软膏剂、例如糊、霜和凝胶的形态时，根据需要配合通常使用的基剂、稳定剂、润湿剂、防腐剂等，按照常规方法混合并制剂化。作为基剂，可以使用例如：白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土等。作为防腐剂，可以使用：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。在制造贴剂的情况下，按照常规方法将上述软膏、霜、凝胶、糊等涂布在通常的支撑体上即可。作为支撑体，由棉、人造短纤维、化学纤维构成的织物、无纺布、软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的薄膜或者发泡体片是适当的。

这些药物组合物作为三氟胸苷(FTD)的抗肿瘤效果的增强剂、由化学疗法引起的副作用的减轻剂、抗HIV剂、炎性肠病的治疗药、放射线治疗增强剂有用(WO96/30346号、WO00/56337号、WO01/34162号、WO07/122812号、WO2008/001502号)。

上述药物组合物中应配合的晶体I的量根据应当应用该药物组合物的患者的症状或者根据其剂型等是不固定的，但一般优选每给药单位形态设定为口服剂为约5mg～约1000mg、注射剂为约0.1mg～约500mg、栓剂或外用剂为约5mg～约1000mg。另外，上述药物组合物中的晶体I的每日给药量根据症状、给药途径、患者的年龄等也不能一概而论，通常优选设定为由医生的处方确定的、约0.1mg～约5000mg。

实施例

以下，列举实施例、参考例和试验例对本发明的制造方法进行具体说明，但本发明不限于此。

另外，关于粉末X射线衍射数据，将适量的试验物质根据需要用玛瑙制研钵轻轻粉碎后，按照下述试验条件进行测定。

靶：Cu

X射线管电流：40mA

X射线管电压：45kV

扫描范围：2θ＝3.0～40.0°

步长：2θ＝0.01671

平均时间/步：10.160s

可变发散狭缝：照射长度＝15mm

另外，差热-热重同步测定(TG/DTA)按照下述试验条件对约10mg的试验物质进行试验。

试样容器：铝制

升温速度：在25℃下保持5分钟，以10℃/分钟从25℃升温至300℃

气氛气体：氮气(100ml/分钟)

对照物质：α-氧化铝

另外，红外吸收光谱(IR)按照下述试验条件进行测定。

累计次数：20次

分辨率：2cm^-1

透射范围：0～100％

测定法：KBr片剂法

实施例1地匹福林盐酸盐的晶体I的制造

(1)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林95.1g加热溶解于6N盐酸100ml与水220ml的混合液中，在60℃附近趁热过滤后，加入乙醇1280ml，将混合物通过加热在60℃附近维持2小时，然后冰冷，滤取生成的晶体，得到无水形态的标记晶体89.3g(回收率82％)。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样与图1同样，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处显示出特征峰。另外，在所得到的晶体的¹H-NMR光谱(DMSO-d6、四甲基硅烷(TMS))中，乙醇的残留为ICH指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的基准值(5000ppm)以下。

(2)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林盐酸盐加热溶解于水中，在60℃附近趁热过滤后，加入乙醇和上述(1)中得到的籽晶(晶体I)，加热并在60℃附近维持2小时后，滤取生成的晶体，得到无水形态的标记晶体。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样如图1所示，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处显示出特征峰。另外，TG/DTA的结果中，在262.2℃显示出吸热峰。

实施例2地匹福林盐酸盐的晶体III的制造

(1)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林22.0g溶解于6N盐酸20ml和水230ml中，过滤后浓缩，在室温下加入乙醇100ml，滤取生成的晶体，得到标记晶体19.7g(回收率78％)。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样与图3同样，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处显示出特征峰。另外，在所得到的晶体的¹H-NMR光谱(DMSO-d6、TMS)中，确认到16000ppm的乙醇。该值超过ICH指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的乙醇的基准值(5000ppm)。

(2)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林溶解于甲醇中，并投入浓盐酸。在64℃下搅拌1小时后，冷却至30℃，滤取生成的晶体，用甲醇洗涤，由此得到标记晶体。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样如图3所示，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.3°和31.3°处显示出特征峰。另外，TG/DTA的结果中，在245.1℃显示出吸热峰。另外，在所得到的晶体的气相色谱(顶空法)中，确认到49862ppm的甲醇。该值超过ICH指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的甲醇的浓度限度值(3000ppm)。

参考例1地匹福林盐酸盐的晶体II的制造

(1)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林61.5g溶解于6N盐酸50ml与水500ml的混合液中，进行活性炭处理，过滤后浓缩，在室温下加入乙醇200ml并滤取，得到水合形态的标记晶体57.9g(回收率77％)。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样与图2同样，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在6.5°、20.6°、25.5°、26.1°、27.0°和30.2°处显示出特征峰。另外，在所得到的晶体的¹H-NMR光谱(DMSO-d6、TMS)中，乙醇的残留为ICH指导原则中的药品的残留溶剂指导原则中规定的基准值(5000ppm)以下。

(2)将按照WO96/30346号公报记载的方法得到的地匹福林盐酸盐加入到水中，在60℃下溶解。过滤后，加入到冰冷后的乙醇中，滤取生成的晶体，得到标记晶体。所得到的晶体的粉末X射线衍射图样如图2所示，以衍射角(2θ±0.1°)表示，在6.5°、20.6°、25.7°、26.2°、27.0°和30.2°处显示出特征峰。另外，TG/DTA的结果中，未显示明确的吸热峰。

实施例3稳定性试验

通过在40℃下保存6个月对按照实施例1、2或参考例1得到的地匹福林盐酸盐的晶体I、晶体II和晶体III的保存稳定性进行试验。

结果，对于晶体I和晶体III而言，未观察到粉末X射线衍射图样的变化，判明其为极稳定的晶体。另外，晶体I和晶体III的相关物质量均少，即使经过6个月后，也未观察到相关物质量的增加。

另外，对于晶体II而言，观察到粉末X射线衍射图样的变化，判明其为不稳定的晶体。

实施例4析晶条件研究

对晶体的纯化步骤中的析晶温度和析晶时间对地匹福林盐酸盐的晶型产生的影响进行了研究。即，将按照实施例1、2或参考例1得到的地匹福林盐酸盐的晶体60g在240ml水中加热溶解，分成3份后，加入320ml乙醇，然后，对各种析晶温度(32～63℃)和析晶时间(0.5～3小时)进行研究，通过测定IR和DSC(差示扫描量热测定)，确认了所得到的晶型。将结果示于表1中。

结果，在析晶温度为35℃以下时，得到了保存稳定性低的晶体II。通过将析晶温度维持为44℃以上，能够以高纯度有效地得到保存稳定性高的晶体I。

表1

实施例5晶体I的单晶分析

向地匹福林盐酸盐中加入1ml蒸馏水将其溶解后，在室温下通过蒸气扩散慢慢混合乙醇。在2周后，确认到晶体I的析出。

晶体的尺寸：0.10×0.20×0.25mm

晶体的颜色：无色

晶体形状：板状

在以下的测定条件下实施测定，数据处理使用理学电气株式会社制造的结构分析软件teXsan(2.0版)来实施。

X射线源：CuKα射线

使用晶体单色器(石墨)

输出：50kV、150mA

准直器直径：检测器：闪烁计数器衰减器：Ni箔(系数＝9.15)受光狭缝：水平狭缝

扫描方法：ω-2θ扫描

扫描速度：16.0°/分钟(以ω计)

最大反复扫描次数：3次(I<15.0σ(I))

扫描宽度：(1.58+0.30tanθ)°

2θmax：149.9°

测定反射数：4697

独立的反射数：2474(Rint＝0.020)

数据修正：洛伦兹因子、偏振因子

吸收修正：基于Ψ扫描的修正(修正系数：0.64-1.00)

测定温度：18-19℃

标准反射的测定频率：每150次反射

晶体数据如下所示。

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁/n(No.14)

晶格常数：

α＝90°

β＝101.951(7)°

γ＝90°

晶胞的体积：

实施例6晶体III的单晶分析

在70℃的铝块型精密恒温槽内(IWAKI CHILL HEATCHT-100)向地匹福林盐酸盐19.6μg中加入300μL的甲醇水溶液(MeOH/H₂O＝1/1(v/v))使其溶解。将该溶液缓慢冷却至室温后，在程控低温恒温器内(Yamato Program Incubator IN61)在20℃下静置，在8天后得到菱形板状晶体。

晶体的尺寸：0.45×0.4×0.15mm

晶体形状：菱形板状

将所得到的单晶固定到固定用销上，测定X射线衍射强度。用于晶体结构分析的测定使用Bruker公司制造的二维X射线衍射装置SMART1000(MoKα、50kV；40mA)、0.5mm的准直器，在室温、ω扫描、扫描宽度0.3°、露光时间10秒的条件下进行。晶体结构确定使用程序SHELXL-97通过直接法来进行，结构的精密化使用程序SHELXL-97通过全矩阵最小二乘法来进行。

晶体数据如下所示。

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁

晶格常数：

α＝90°

β＝100.317°

γ＝90°

晶胞的体积：

实施例7带电电荷量测定试验

通气力输送法对按照实施例1或2得到的晶体I和晶体III的带电电荷量进行测定。向带电管(SUS制，)的粉体供给部投入晶体I或晶体III，放置10分钟。利用流量为130L/分钟的空气输送试样，由从此时的带电管得到的电流值计算出带电电荷量(式1)。另外，测定进行5次，将其中稳定得到的3次结果的平均值作为测定值。结果如下所示。

$Q=-{\&Integral;}_0^t\mathrm{Tdt}$

Q：带电电荷量[C]

I：测定中产生的电流[A]

t：测定时间[t]

表2

(晶体I)

表3

(晶体III)

如表2和表3所示，判明晶体III与晶体I相比电荷量为3倍多，容易带电。

Claims (14)

1.一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的2个以上的峰。

2.如权利要求1所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°处观察到峰。

3.如权利要求1或2所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在262℃附近。

4.如权利要求1～3中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁/n(No.14)

晶格常数：

α＝90°

β＝101.951(7)°

γ＝90°

晶胞的体积：

5.如权利要求1～4中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态。

6.如权利要求1～5中任一项所述的晶体，其中，晶体的纯度为90质量％以上。

7.如权利要求1～6中任一项所述的晶体，其中，作为在40℃下保存6个月的稳定性试验后的测定值，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由11.6°、17.2°、17.8°、23.3°、27.1°和29.3°组成的组中的2个以上的峰。

8.一种5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐的晶体，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，观察到选自由10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°组成的组中的2个以上的峰。

9.如权利要求8所述的晶体，其中，以粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)表示，在10.5°、19.6°、23.7°、26.2°和31.2°处观察到峰。

10.如权利要求8或9所述的晶体，其中，通过差热-热重同步测定所确定的吸热峰在245℃附近。

11.如权利要求8～10中任一项所述的晶体，其中，单晶分析的晶体数据如下所示：

晶系：单斜晶系

空间群：P2₁

晶格常数：

α＝90°

β＝100.317°

γ＝90°

晶胞的体积：

12.如权利要求8～11中任一项所述的晶体，其中，晶体为无水形态。

13.权利要求1～7中任一项所述的晶体的制造方法，其特征在于，将5-氯-6-[(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐在水-乙醇混合溶剂中加热溶解，在40℃以上析晶，然后冷却。

14.一种药物组合物，其含有上述权利要求1～12中任一项所述的晶体和药学上容许的载体。