CN102428098A - {[(2s，5r，8s，11s)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质和获得它们的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质、制备它们的方法以及所述的固体物质在药物中的用途。

Description

{[(2S,5R,8S,11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-1,4,7,10,13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质和获得它们的方法

本发明涉及{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质、制备它们的方法以及所述固体物质在药物中的用途。

{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)在于1997年首次公开的专利/专利申请US6,001,961和EP 0 770 622中被首次述及。在所述专利中描述了所述化合物的各种盐形式，例如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐。后来，在WO 00/53627中描述了产生环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的内盐的改善的制备方法。但是，按照所述方法获得的固体显示为非晶形物质。

药学活性当然是药学活性物质、药学活性组分或活性药物成分(API)在被批准作为上市药物之前所要实现的基本前提。但是，药学活性物质还必须遵从多个另外的要求。这些要求是基于与活性物质本身的性质有关的各个参数的。这些参数的实例非限制性地有活性物质或活性成分在各种环境条件下的稳定性、其在药物制剂的制备过程中的稳定性以及活性物质或活性成分在最终的药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药学活性物质应当尽可能纯，并且其在长期贮存中的稳定性必须在各种环境条件下得到保证。这对于防止使用除实际的活性物质外还含有例如其分解或降解产物的药物组合物而言是绝对必需的。在这类情况下，药剂中活性物质的含量可能低于所示的含量和/或药剂的质量控制可能不合格。

技术因素如制剂中活性组分或活性成分的粒度或均匀分布可以是关键的因素，特别是当药剂是复方制剂和/或药剂必须以低剂量给予时如此。为了实现复方制剂系统和/或为了确保均匀分布，可以将活性物质的粒度调到适宜的水平，例如通过研磨来调整。因为必须使作为操作步骤如纯化、溶解、熔融、研磨、微粉化、混合和/或挤出的副作用的药物活性物质分解最小化，所以，尽管在所述操作步骤期间需要严格的条件，但是活性物质在整个所述操作步骤中高度稳定仍然是绝对必需的。只有活性物质在操作步骤期间足够稳定，才有可能制备出始终满足质量要求并以可重现的方式含有所示量活性物质的均匀药物制剂。

在用于制备预期药物制剂的研磨操作中可出现的另一个问题是由操作步骤引起的能量和/或压力输入，例如API颗粒表面上的应力，无论它是非晶形还是结晶性的。在某些情况下这可以导致多晶型改变、非晶形构型的改变或晶格改变，其取决于在操作步骤中所采用的固体物质或形式。因为药物制剂的药物品质要求活性物质应当始终具有相同的形态学、优选具有相同的结晶形态学，所以，从这一点来看，固体API的稳定性和性质同样受到严格的要求。因此，API本身的稳定性以及长的贮存期是真正重要的。

许多药物固体可以以不同的物理形式存在。多晶现象优选被表征为化合物如药物物质以两种或更多种在晶格中具有不同的分子排列和/或构象的结晶变体存在的能力(D.J.W.Grant.Theory and origin ofpolymorphism.在H.G.Brittain(编辑)的“Polymorphism inPharmaceutical Solids”中，Marcel Dekker Inc.，纽约，1999，第1-34页，其公开内容整体引入本申请作为参考)。非晶形固体由无序排列的分子组成，并且不具有晶格和/或长程序。溶剂合物是含有化学计量或非化学计量的掺入在晶体结构内的溶剂的结晶固体。如果所掺入的溶剂是水，则溶剂合物通常也称为水合物。多晶现象指同一化合物或药物物质出现不同的结晶变体。在该注释中的多晶现象是如International Conference onHarmonization(ICH)Guideline Q6A(International Conference onHarmonization Q6A Guideline：Specifications for New Drug Substancesand Products：Chemical Substances，1999年10月，其公开内容整体引入本申请作为参考)中所定义的，包括溶剂合物和非晶形形式。

化学计量的溶剂合物优选被看做是分子化合物。该术语优选表示溶剂与化合物的比例固定(尽管不一定是整数)。非化学计量的溶剂合物优选是一类包合化合物。这类溶剂合物最重要的特征是结构被保留，而溶剂含量可能采取可能的话0至多个摩尔化合物比例之间的所有值。结构中的溶剂量取决于固体的环境中溶剂的分压和温度(参见U.J.Griesser，″TheImportance of Solvates″，在R.Hilfiker(编者)的″Polymorphism in thePharmaceutical Industry″中，Wiley VCH，2006，其公开内容整体引入本申请)。

药物固体的多晶型物和/或溶剂合物可以具有不同的化学和物理性质，例如熔点、吸湿性、化学反应活性、表观溶解度、溶解速率、光学和电学性质、蒸气压和/或密度。这些性质可以对药物物质的可加工性和药物产品的质量/性能如稳定性、溶出和/或生物利用度具有直接影响。亚稳的药物固态形式可以响应于环境条件中的变化、操作或随时间而改变结晶结构或溶剂合物/脱溶剂化物。

API的稳定性在药物组合物中对于决定具体药剂的贮存期也是重要的；贮存期是被批准的说明书内药物产品被预期保存的时间期限，前提是它在规定的条件下保存。在规定的贮存期内，药剂可以被施用而对患者没有任何风险。因此，上述药物组合物中的药剂在各种贮存条件下的高稳定性对患者和制造商而言都是另外的优点。

除了上文指出的要求外，通常还应当记住：药物组合物的固态形式的任何能够改善其物理和化学稳定性的改变产生了优于相同药剂的较不稳定形式的显著优点。

因此，本发明的目的是提供化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新的稳定固体物质，它符合如上文提到的施加于药学活性物质的严格要求。因此，本发明的一个目的是提供具有改善的固态性质的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新固体物质或形式。

现在发现，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和尤其是其内盐可以以结晶物质以及以特殊的结晶形式获得。出人意料的是，已经发现了一整类具有相似结构类型的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的新结晶形式(下文还称为假多晶型物，PP)，它们实际上显示出有益的固态性质并且优选还具有有益固态性质的有利联合，例如已知物质的有益性质与本发明的新物质的有益性质的联合。

此外，还出人意料地发现：用于获得新结晶物质的不同方法优选产生了在所述结晶形式类别内的不同结晶形式或变体。化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和尤其是其内盐的这些结晶形式或变体以及制备它们的方法优选是本申请的主题。

与以前已知的非晶形物质相比，所述的新固体物质和所述的结晶形式或变体显示出有价值的性质和优点，包括但不限于较高的热力学稳定性、降低的吸湿性、较高的结晶性、改善的操作性质、有利的溶解性质和/或改善的贮存稳定性。

化合物{[(2S，5R，8S，11S)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}或环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)(根据INN(国际非专有名称)还称为西仑吉肽)显示出有利的生物活性，包括但不限于其整联蛋白抑制活性、抗血管生成活性和放射治疗增强活性，它在药学应用中广泛用作活性组分。

对于在药学应用中用作活性组分或简称为用作API，诸如高纯度、优良的操作性质、足够的稳定性和可靠的制备过程的因素是关键的。此外，对于既具有碱性中心或部分又具有酸性中心或部分的这类肽化合物而言，在盐形成中精确的化学计量是另一个关键因素，因此是制备API的任务。已经发现环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸盐是容易制备的，但是发现由于酸催化降解而较不稳定。已经发现碱盐通常具有不希望的溶解和操作性质。环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的以前已知和描述的非晶形形式已经被发现具有不利的吸湿性，这在剂型的制备中以及在适宜药物制剂的开发中是一个主要缺点。

因此，与已知的非晶形形式相比具有API的改善的稳定性、改善的操作、较高的纯度和/或较高的纯化速率的固体形式通常是非常期望的，并且对于可靠的技术性大规模制备API而言是实际的需要。如果必须提供API的固体剂量制剂或混悬制剂，则更是如此。

因此，本发明的主题是：

式I化合物的固体物质，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)  (I)

其中，所述固体物质包含式I化合物的一种或多种以具有以下晶格参数的晶胞表征的结晶形式：

和

所述晶胞优选是结晶学晶胞或结晶学上确定的晶胞。

在所述晶胞中，角度α优选是90°±2°，角度β优选是90°±2°，和/或角度γ优选是90°±2°。

固体物质优选包含至少10％重量、更优选至少30％重量、甚至更优选60％重量、尤其是至少90％重量或至少95％重量的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。例如，固体物质包含约25、约50、约75、约95、约99或约100％重量的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。

固体物质尤其优选包含至少10％摩尔、更优选至少30％摩尔、甚至更优选60％摩尔、尤其是至少90％摩尔或至少95％摩尔的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。例如，固体物质包含约25、约50、约75、约95、约99或约100％摩尔的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。

对本发明的固体物质所给出的重量百分数优选涉及在所述固体物质中所含的一种或多种如上文/下文所定义的结晶形式的重量与在所述固体物质中所含的式I化合物的总重量之间的比值。换言之，所给出的重量百分数优选是基于式I化合物的总重量计算一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式的总量的重量百分数。因此，对本发明的固体物质内一种或多种结晶形式的含量所给出的重量百分数优选是独立于在所述固体物质中所含的除式I化合物以外的化合物或杂质的量或含量的。因此，优选针对所含的溶剂分子校正对固体物质所给出的重量百分数，即，对固体物质所给出的重量百分数优选独立于在所述固体物质中的溶剂分子或者是在没有该溶剂分子的情况下进行计算的。

对本发明的固体物质所给出的摩尔百分数(％摩尔)优选涉及在所述固体物质中所含的一种或多种如上文/下文所定义的结晶形式与在所述固体物质中所含的式I化合物的总摩尔量之间的摩尔比。换言之，所给出的摩尔百分数优选是基于式I化合物的总摩尔量计算一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式的总量的摩尔百分数。因此，对本发明的固体物质内一种或多种结晶形式的含量所给出的摩尔百分数优选是独立于在所述固体物质中所含的除式I化合物以外的化合物或杂质的量或含量的。因此，优选针对所含的溶剂分子校正对固体物质所给出的摩尔百分数，即，对固体物质所给出的摩尔百分数(％摩尔)优选独立于在所述固体物质中的溶剂分子或者是在没有该溶剂分子的情况下进行计算的。

就所述固体物质而言的一种或多种结晶形式优选表示固体物质包含式I化合物的至少一种或多种结晶形式或变体，所述结晶形式或变体具有在如上文和/或下文所定义的晶格参数内的晶胞，或者表示固体物质包含式I化合物的两种或更多种、例如两种或三种结晶形式或变体的混合物，所述结晶形式或变体各自具有在如上文和/或下文所定义的晶格参数内的晶胞。

优选地，固体物质包含式I化合物的如上文和/或下文所定义的一种、两种、三种或四种结晶形式。

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式各自具有的晶胞具有选自如下的晶格参数(ULP)：

ULP1：

和

和

ULP2：

和

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式各自具有的晶胞具有选自如下的晶格参数(ULP)：

ULP1：

和

和

ULP2：

和

在具有晶格参数ULP1和/或ULP2的晶胞中，角度α优选是90°±2°，角度β优选是90°±2°和/或角度γ优选是90°±2°。

优选地，具有晶格参数ULP1的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

在具有晶格参数ULP2的晶胞中，角度α优选是90°±0.5°，角度β优选是90°±0.5°和/或角度γ优选是90°±0.5°。在具有晶格参数ULP2的晶胞中，角度α、β和γ更优选是90°±0.1°。

优选地，具有晶格参数ULP2的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式选自：

结晶形式A1，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，

结晶形式S1，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，

结晶形式S2，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，和

结晶形式S3，以具有晶格参数

和

的晶胞表征。

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式选自：

结晶形式A1，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°和尤其是具有α＝β＝γ＝90°；

结晶形式S1，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±2°，尤其是具有α＝90°±1°、β＝91°±1、γ＝90°±1°，尤其是具有α＝90°、β＝91.2°、γ＝90°；

结晶形式S2，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°，尤其是具有α＝β＝γ＝90°；和

结晶形式S3，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和优选具有α＝β＝γ＝90°±1°和尤其是具有α＝β＝γ＝90°。

优选地，结晶形式S1、S2和S3可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

结晶形式S1、S2和S3优选还被表征为溶剂合物。

在本发明的上下文中，溶剂合物优选是含有掺入在结晶结构内的化学计量或非化学计量的溶剂的结晶固体加合物，即，溶剂分子优选形成结晶结构的一部分。如果掺入的溶剂是水，则溶剂合物通常还称为水合物。

因此，溶剂合物中的溶剂优选形成晶体结构的一部分，因而通常可通过X-射线方法进行检测，优选可通过如本文所述的X-射线方法进行检测。

通常，对于给定的晶体结构，掺入所述结构的溶剂的量具有上限(不会引起转变为另一种晶体结构)。但是，在一些情况中，有可能通过对结晶结构进行物理处置除去至少一部分所掺入的溶剂，例如通过干燥操作、例如通过在升高温度(但是优选低于熔点或其它相转变点)和/或减压下、优选包括应用真空和降低的分压进行贮存。通常在这类情况中，溶剂可以部分地或完全地从晶体结构中除去，由此在所述结晶结构中引入空隙。相转变和/或多晶型转变(例如转变为不同的多晶型物或尤其是转变为非晶形形式、含较少溶剂或水分子的溶剂合物或水合物或者脱水形式)的可能性随所掺入溶剂的量趋于零而增加。

在这类情况中，所含的溶剂和/或其量以及因而各溶剂合物的组成或溶剂合物结构可以通过适当的处置、包括但不限于调节(conditioning)和/或重结晶来优选地进行改变。例如，可以从这类溶剂合物中部分地或完全地除去一种溶剂，在这类溶剂合物中一种溶剂可以部分地或完全地被不同的溶剂所代替，和/或可以增加或降低这类溶剂合物中的溶剂量。因此，含有特定溶剂的溶剂合物可以潜在地被转化为含有溶剂混合物的溶剂合物，反之亦然。

在此方面，调节优选涉及物理处置，其中各溶剂合物的初始晶体结构基本被保留。适于调节溶剂合物的方法及方式和/或参数原则上是熟练技术人员已知的。适宜的调节方法的实例在本申请中有公开，优选包括但不限于：暴露于溶剂蒸气中、暴露于热条件中(例如通过示差扫描量热法、热重量分析法和/或在特定温度或温度梯度下贮存)、制浆(例如形成和/或处置溶剂合物在包含一种或多种溶剂的液体中的混悬液)、暴露于一种或多种溶剂的可变分压下、暴露于一种或多种溶剂的特定分压和/或特定分压梯度下及其组合。例如，制浆和/或暴露于一种或多种溶剂的可变分压下可以在特定的温度或温度梯度下实现。优选的调节形式是溶剂化或脱溶剂化。浆液以及用于浆液或制浆的操作技术是本领域已知的，例如从Martyn D.Ticehurst，*Richard A.Storey，Claire Watt，International Journal ofPharmaceutics 247(2002)1-10中获知，其公开内容整体引入本申请。

另外地或供选地，所含的溶剂和/或其量以及因而各溶剂合物的组成或溶剂合物结构还可以通过重结晶、尤其是通过从不同的溶剂或溶剂混合物中重结晶来优选地进行改变，条件是溶剂合物的初始晶体结构被重新制备或基本上被重新制备。

在此方面，溶剂合物优选表示晶胞或结晶学晶胞含有对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约化学计量(整数或非整数)的一种或多种溶剂的溶剂分子。对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言在所述晶胞中的溶剂分子的约化学计量优选为对每个式I化合物分子而言约0.01个溶剂分子至约8个溶剂分子，更优选约0.1个溶剂分子至约7个溶剂分子，甚至更优选约1.5个溶剂分子直至约4.5个溶剂分子，例如约0.1个溶剂分子、约0.5个溶剂分子、约1.5个溶剂分子、约3个溶剂分子、约4个溶剂分子或约7个溶剂分子。尤其优选的是对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言具有约4个溶剂分子的溶剂合物。如果晶胞或结晶学晶胞含有对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约4个一种或多种溶剂的溶剂分子，则它优选被看做是四溶剂合物；如果它含有对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约7个一种或多种溶剂的溶剂分子，则它优选被看做是七溶剂合物。

在此方面，溶剂合物优选表示晶胞或结晶学晶胞含有对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约化学计量(优选整数或非整数、更优选约为整数)的一种或多种溶剂的溶剂分子。对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言在所述晶胞中的溶剂分子的约化学计量优选为对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子至约6个溶剂分子，更优选约0.5个溶剂分子至约4.5个溶剂分子，甚至更优选约1.5个溶剂分子直至约4个溶剂分子，例如约0.5个溶剂分子、约1.5个溶剂分子、约4个溶剂分子或约6个溶剂分子。尤其优选的是对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言具有约4个溶剂分子的溶剂合物。如果晶胞或结晶学晶胞含有对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约4个一种或多种溶剂的溶剂分子，则它优选被看做是四溶剂合物。

在此方面，优选的溶剂或溶剂分子选自水和醇，更优选选自水、甲醇和乙醇。

例如，如果结晶形式的晶胞含有1个式I化合物分子和约4个溶剂分子，则所述形式优选被看做是四溶剂合物。如果结晶形式的晶胞含有2个式I化合物分子和约8个溶剂分子，则所述形式也优选被看做是四溶剂合物。如果结晶形式的晶胞含有4个式I化合物分子和约16个溶剂分子，则所述形式也优选被看做是四溶剂合物。如果结晶形式的晶胞含有2又1/2个式I化合物分子和约10个溶剂分子，则也是如此。

因此，溶剂合物更优选表示各结晶形式含有对每个式I化合物分子而言约化学计量(整数或非整数)的一种或多种溶剂的溶剂分子。在所述溶剂合物中(一种或多种)溶剂分子的约化学计量优选为对每个式I化合物分子而言约0.1个溶剂分子至约7个溶剂分子，更优选对每个式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子直至对每个式I化合物分子而言约4.5个溶剂分子，甚至更优选对每个式I化合物分子而言约1.5个溶剂分子直至对每个式I化合物而言约4个溶剂分子，例如对每个在所述晶胞中含有的式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子、约1.5个溶剂分子、约3个溶剂分子、约4个溶剂分子或约7个溶剂分子。尤其优选的是对每个式I化合物分子而言具有约4个溶剂分子的溶剂合物。

因此，溶剂合物更优选表示各结晶形式含有对每个式I化合物分子而言约化学计量的一种或多种溶剂的溶剂分子。在所述溶剂合物中(一种或多种)溶剂分子的约化学计量优选为对每个式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子至约6个溶剂分子，更优选对每个式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子直至约4.5个溶剂分子，甚至更优选对每个式I化合物分子而言约1.5个溶剂分子直至对每个式I化合物而言约4个溶剂分子，例如对每个式I化合物分子而言约0.5个溶剂分子、约1.5个溶剂分子、约4个溶剂分子或约6个溶剂分子。尤其优选的是对每个式I化合物分子而言具有约4个溶剂分子的溶剂合物。

如下图(图I)的灰色阴影区域中所绘的那样定义了溶剂合物的更优选的化学计量：

在该图中，x是对每个式I化合物分子而言的水分子数(它可能是整数或非整数)，y是醇、优选甲醇或乙醇或其混合物的分子数，并且可能是整数或非整数。因此，对每个式I化合物分子而言的醇分子数优选为0至约4，优选为0.1至4，水分子数为0至约4，优选为0.1至4。

如下图(图II)的灰色阴影区域中所绘的那样定义了溶剂合物的甚至更优选的化学计量：

在该图中，x是对每个式I化合物分子而言的水分子数(它可能是整数或非整数)，y是醇、优选甲醇或乙醇或其混合物的分子数，并且可能是整数或非整数。因此，对每个式I化合物分子而言的醇分子数优选为0至约2，优选为0.1至2，水分子数为0至约4，优选为0.1至4。

如下图(图III)的灰色阴影区域中所绘的那样定义了溶剂合物的甚至还更优选的化学计量：

在该图中，x是对每个式I化合物分子而言的水分子数(它可能是整数或非整数)，y是醇、优选甲醇或乙醇或其混合物的分子数，并且可能是整数或非整数。因此，对每个式I化合物分子而言的醇分子数优选为0至约1，更优选为0.1至1，水分子数为0至约4，更优选为0.1至4。

在此方面，尤其优选的溶剂或溶剂分子选自水和醇，更优选选自水、甲醇和乙醇。

分别具有如图I、图II和/或图III中所述的以及优选如在与之有关的段落中所述的组成或化学计量的式I化合物的溶剂合物是本发明的尤其优选的主题。对于所述的具有如图I、图II和/或图III中所述范围内的组成或化学计量的溶剂合物而言，上文和/或下文所述的溶剂合物是尤其优选的实例，因而也是本发明的尤其优选的主题。

根据上文和/或下文所给出的描述以及优选还根据溶剂合物或结晶形式S1、S2和/或S3的描述，显而易见的是：以具有晶胞参数ULP1的晶胞表征的溶剂合物或结晶形式可以包含对所述晶胞内的每个式I化合物分子而言0至约4个溶剂分子、更优选对所述晶胞内的每个式I化合物分子而言0.01至约4个溶剂分子、尤其是对所述晶胞内的每个式I化合物分子而言0.5至4个溶剂分子。

因此，以具有晶胞参数ULP1的晶胞表征的溶剂合物或结晶形式的共同特征或特性是溶剂含量的上限为对每个式I化合物分子而言约4个一种或多种溶剂、优选如本文所述溶剂的分子。按照本领域，以溶剂含量的上限为对每个在所述晶胞内的式I化合物分子而言约4个一种或多种溶剂的分子为特征的溶剂合物或结晶形式优选被称为四溶剂合物。

但是，如本文详细描述的那样，以具有晶胞参数ULP1的晶胞表征的所述溶剂合物或结晶形式可以被脱溶剂化，产生对每个在所述晶胞内的式I化合物分子而言约3个或更少的溶剂分子的溶剂含量、对每个在所述晶胞内的式I化合物分子而言约2个或更少的溶剂分子的溶剂含量、对每个在所述晶胞内的式I化合物分子而言约1个或更少的溶剂分子的溶剂含量、甚至是对每个在所述晶胞内的式I化合物分子而言接近0.5、0.1或0个溶剂分子的溶剂含量。以具有晶胞参数ULP1的晶胞表征的溶剂合物或结晶形式的这些脱溶剂化物也是本发明的优选的主题。

其结果是，如本文所用的术语“四溶剂合物”和/或“四水合物”优选还包括所述四溶剂合物和/或四水合物的部分或完全脱溶剂化的形式，优选只要初始四溶剂合物或四水合物的各晶体结构被保留或基本上被保留。

其另外的结果是，如本文所用的术语“四溶剂合物”优选还包括醇溶剂合物(或醇化物)或混合的水-醇溶剂合物、优选包括但不限于二水合物-二醇化物、二水合物-醇化物和二水合物-单醇化物和/或其部分或完全脱溶剂化的形式，优选只要初始四溶剂合物的各晶体结构和尤其是优选四水合物S3的初始晶体结构被保留或基本上被保留。

其另外的结果是，如本文所用的术语“四溶剂合物”优选还包括醇溶剂合物(或醇化物)或混合的水-醇溶剂合物、优选包括但不限于二水合物-二醇化物、二水合物-醇化物、二水合物-单醇化物和二醇化物(优选以式子(Cil)₁(醇)₂(H₂O)₀给出)和/或其部分或完全脱溶剂化的形式，优选只要初始四溶剂合物的各晶体结构和尤其是优选四水合物S3的初始晶体结构被保留或基本上被保留。因此，在如本文定义的ULP1的晶胞参数内的所有结晶形式优选被认为是本发明的四溶剂合物。

本发明的二醇化物优选被认为是四溶剂合物和/或其脱溶剂化物，它们优选含有对每个式I化合物分子而言约2个醇分子，但是它们优选含有对每个式I化合物分子而言1个以下的分子、更优选0.5个以下的分子、尤其是0.1个以下的水分子。因此，本发明的优选的二醇化物在晶胞中含有约4个式I化合物分子和约8个醇分子，但是优选1个以下的水分子。所述二醇化物中的醇优选选自甲醇和乙醇及其混合物。因此，本发明的二醇化物还可以优选被认为是本发明的二水合物-二醇化物的脱溶剂化物或者更具体而言是脱水物。

结晶形式A1优选还被表征为无水物或无溶剂物(ansolvate)。

在此方面，无水物或无溶剂物优选表示晶胞不含或基本上不含约化学计量的一种或多种溶剂的溶剂分子。在此方面，无水物或无溶剂物更优选表示晶胞基本上不含水分子和溶剂分子。在此方面的基本上不含溶剂分子优选表示晶胞中溶剂分子的量低于0.5、更优选低于0.1、甚至更优选低于0.01、尤其是低于0.001。

因为无溶剂物和无水物均以没有各自溶剂为特征并且由此以没有任何溶剂为特征，所以术语无水物和无溶剂物在本发明的上下文中优选被认为是同义词。

晶胞中分子的量可以优选通过结晶学方法、更优选通过单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射来测定。

或者，所述结晶形式、所述溶剂合物和/或各晶胞中溶剂的量可以通过元素分析、气相色谱法或卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)滴定法来测定或估计。在本文中，基本上不含溶剂分子优选表示溶剂含量低于5％、甚至更优选低于2％、甚至更优选低于1％、尤其是低于0.1％，例如5％至0.1％或2％至0.01％。在此方面，所给出的百分数(％)优选选自％摩尔和％重量，尤其优选％重量。

结晶形式A1、S2和/或S3还优选以斜方晶胞表征。

结晶形式S1还优选以单斜晶胞表征。

晶胞和晶格参数(优选包括但不限于a、b、c、α、β和/或γ)是本领域技术人员已知的结晶学参数。因此，它们可以按照本领域已知的方法来测定。对于晶胞的斜方和/或单斜形式，则优选也是如此。

以上所给出的晶胞和与之有关的晶格参数优选通过X-射线衍射、更优选单晶X-射线衍射和/或粉末X-射线衍射按照标准方法、例如如下述文献中所述的方法或技术来测定：《欧洲药典》第6版第2.9.33章，和/或RolfHilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第6章：X-射线衍射)和/或H.G.Brittain，‘Polymorphismin Pharmaceutical Solids’，第95卷，Marcel Dekker Inc.，纽约，1999(第6章及其中的参考文献)。

或者优选地，以上所给出的晶胞和与之有关的晶格参数可以通过单晶X-射线获得，任选连同有另外的结构数据，优选在以下仪器上进行：

装配有石墨单色仪和采用Mo K_α放射的CCD检测器的来自OxfordDiffraction的XCalibur衍射计，优选在298K±5K的温度下；和/或

装配有石墨单色仪和采用Mo K_α放射的闪烁计数器的来自Nonius的CAD4四圆衍射计，优选在298K±5K的温度下。

以上所给出的晶胞和与之有关的晶格参数优选通过X-射线衍射、更优选粉末X-射线衍射按照标准方法、例如如下述文献中所述的方法或技术来测定：《欧洲药典》第6版第2.9.33章，和/或Rolf Hilfiker，‘Polymorphismin the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第6章：X-射线衍射)和/或H.G.Brittain，‘Polymorphism in Pharmaceutical Solids’，第95卷，Marcel Dekker Inc.，纽约，1999(第6章及其中的参考文献)。

在如上文和/或下文中所述的固体物质中较高含量的一种或多种如上文和/或下文中所定义的结晶形式通常是优选的。

基本上由式I化合物的一种或多种结晶形式组成的如上文和/或下文中所述的固体物质以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

尤其如上文和/或下文中所述的那样进行表征。

基本上由式I化合物的一种或多种结晶形式组成优选表示在所述固体物质中含有的式I化合物基本上选自式I化合物的所述一种或多种结晶形式，或者换言之，在所述固体形式中的一种或多种结晶形式提供了式I化合物在所述固体形式中的必需量。更具体而言，在此方面，基本上优选表示所述固体形式中的一种或多种结晶形式提供了90％或更多、优选95％或更多、甚至更优选99％或更多、尤其是99.9％或更多的式I化合物在所述固体形式中的量。在此方面，所给出的百分数(％)优选选自％摩尔和％重量，尤其优选％摩尔。

所述的量可以由一种单一的如本文所述的结晶形式或者由两种或更多种如本文所述的结晶形式的混合物来提供。所述的量优选由一种单一的如本文所述的结晶形式来提供。所述的量更优选由一种单一的结晶形式提供，所述结晶形式选自如本文所述的结晶形式A1、结晶形式S1、结晶形式S2和结晶形式S3。

如果固体物质包含两种或更多种如本文所述的结晶形式，则这些结晶形式之一优选是主要结晶形式，而存在的一种或多种其它结晶形式以少量存在。主要结晶形式优选提供了所存在结晶形式的总量的60％重量或更多、更优选75％或更多、甚至更优选90％或更多、尤其是95％或99％或更多。在此方面，所给出的百分数(％)优选选自％摩尔和％重量，尤其优选％摩尔。

若无另外指出，则本文对化合物和/或溶剂所给出的百分数(或％)优选是重量百分数或摩尔百分数，优选摩尔百分数。因为本发明的固体物质中一种或多种结晶形式的含量以及如果可适用的话还有本发明的固体物质中两种或更多种结晶形式的比例可以有利地通过方法、包括但不限于粉末X-射线衍射、拉曼光谱法和红外光谱法来测定，更优选通过粉末X-射线衍射、拉曼光谱法和/或红外光谱法来测定，所以，与之有关的百分数值若无另外明确说明的话尤其优选是摩尔百分数值。

优选地，若无另外指出，则本文在以下情况中所给出的百分数(或％)优选是相对百分数(即各自最大值的百分数)：

i)光谱数据，例如透射、尤其是IR透射、拉曼强度；

ii)粉末X-射线衍射强度(PXRD强度)；和/或

iii)分析参数，例如相对湿度(rh或r.h.)，等等。

本发明的优选的主题是式I化合物的一种或多种如本文所述的、尤其是如上文和/或下文所述的结晶形式。

式I化合物的一种或多种结晶形式优选选自具有单斜晶胞或斜方晶胞的如上文和/或下文所述的结晶形式。

式I化合物的一种或多种结晶形式优选选自无水物或无溶剂物和溶剂合物。

溶剂合物优选选自水合物、甲醇化物(甲醇溶剂合物)和乙醇化物(乙醇溶剂合物)及其混合物。所述的混合物优选选自混合的水-甲醇溶剂合物、混合的水-乙醇溶剂合物、混合的甲醇-乙醇溶剂合物和混合的甲醇-乙醇-水-溶剂合物。

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以熔化/分解温度＞282℃、更优选288±5℃或更高、尤其是288±5℃表征。

本文描述的熔化/分解温度和/或热行为优选通过DSC(示差扫描量热法)和TGA(热重量分析)来测定。DSC和/或TGA方法或者通常是热分析方法和适于测定它们的装置是本领域已知的，例如从第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中获知，其中描述了适宜的标准技术。对于熔化/分解温度或行为和/或热分析而言，通常更优选使用Mettler Toledo DSC 821和/或Mettler Toledo TGA 851，优选按照第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中所述的那样使用。

图1和图2显示了显示上文给出的热分析(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮气排气50ml/min；Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮气排气50ml/min)和熔化/分解温度的DSC和TGA测定。

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射表征，更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含6个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选8个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含10个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选12个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

粉末X-射线衍射和更优选粉末X-射线衍射图优选如本文所述那样进行或测定，尤其是通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术来进行或测定，甚至更优选采用参数Cu-Kα₁放射和/或

优选在Stoe StadiP 611KL衍射计上获得。

图3显示了结晶形式A1的粉末X-射线衍射图。

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以单晶X-射线结构数据、例如在以下条件下获得的单晶X-射线结构数据来表征：在优选装配有石墨单色仪和CCD检测器的衍射计上，优选采用Mo K_α放射，优选在298K±5K的温度下，甚至更优选在装配有石墨单色仪和CCD检测器的来自Oxford Diffraction的XCalibur衍射计上，采用Mo K_α放射，在约298K下。

根据所获得的单晶X-射线结构数据，式I化合物的无水物和尤其是结晶形式A1以具有晶格参数

的斜方空间群P 2₁2₁2₁进行结晶，晶胞体积优选是

由单晶结构可以清楚地看出，形式A1代表无水物或无溶剂物。

图4描绘了单晶X-射线结构。

优选地，本发明的无水物和无溶剂物和尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：3431cm^-1(s)，3339cm^-1(s)，3189cm^-1(s)，2962cm^-1(m)，2872cm^-1(m)，1676cm^-1(s)，1660cm^-1(s)，1617cm^-1(s)，1407cm^-1(s)，1316cm^-1(m)，1224cm^-1(m)，1186cm^-1(m)，711cm^-1(m).

更优选地，本发明的无水物和无溶剂物和尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含12个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：3431cm^-1(s)，3339cm^-1(s)，3189cm^-1(s)，3031cm^-1(m)，2962cm^-1(m)，2872cm^-1(m)，1676cm^-1(s)，1660cm^-1(s)，1617cm^-1(s)，1539cm^-1(s)，1493cm^-1(s)，1407cm^-1(s)，1358cm^-1(m)，1316cm^-1(m)，1247cm^-1(m)，1224cm^-1(m)，1186cm^-1(m)，994cm^-1(w)，921cm^-1(w)，711cm^-1(m)，599cm^-1(m).

括号中给出的相对强度优选如下定义：

*”s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中等(优选50％＜透射率≤70％)，

“w”＝弱(透射率优选＞70％)。

优选采用KBr片作为样品制备技术来获得IR或FT-IR光谱。

优选通过FT-IR-光谱法获得IR-光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典)》第2.02.24章中所述的标准技术获得IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据。对于FT-IR-光谱的测定，优选使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的无水物和尤其是结晶形式A1的FT-IR光谱在图5中给出。

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：3064cm^-1(w)，2976cm^-1(m)，2934cm^-1(m)，2912cm^-1(m)，2881cm^-1(m)，1603cm^-1(w)，1209cm^-1(w)，1029cm^-1(w)，1003cm^-1(m)，852cm^-1(w).

更优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含12个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含18个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：3064cm^-1(w)，2976cm^-1(m)，2934cm^-1(m)，2912cm^-1(m)，2881cm^-1(m)，1677cm^-1(w)，1648cm^-1(w)，1603cm^-1(w)，1584cm^-1(w)，1465cm^-1(w)，1407cm^-1(w)，1314cm^-1(w)，1242cm^-1(w)，1209cm^-1(w)，1129cm^-1(w)，1029cm^-1(w)，1003cm^-1(m)，943cm^-1(w)，901cm^-1(w)，852cm^-1(w)，623cm^-1(w)，589cm^-1(w).

括号中给出的相对强度优选如下定义：

”s”＝强(相对拉曼强度优选≥0.04)，“m”＝中等(优选0.04＞相对拉曼强度≥0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度优选＜0.02)。

优选采用铝杯作为各固体物质的样品容器获得拉曼或FT-拉曼光谱。

优选通过FT-拉曼光谱法获得拉曼光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.48章中所述的标准技术获得拉曼光谱学数据或FT-拉曼光谱学数据。对于FT-拉曼光谱的测定，优选使用Bruker RFS 100光谱仪。FT-拉曼光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的无水物和尤其是结晶形式A1的FT-拉曼光谱在图6中给出。

优选地，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以供选地或另外地通过动态蒸气吸收实验来表征。可以通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术而获得结果。水蒸气吸收行为显示直至98％相对湿度(rh或r.h.)有小的水吸收水平，根据《欧洲药典》标准，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以被归类为非吸湿性的。没有观察到形成或转化为水合物。结晶形式A1的水蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)在图7中给出。

本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1显示出选自上文讨论的有利性质的一种或多种性质。更具体而言，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以显示为热力学稳定的无溶剂化形式和/或热力学稳定的形式和在基于水的溶剂(优选包括但不限于混悬剂和润湿的物质)的存在下、尤其是在基本上是水性的系统如盐水等(例如但不限于混悬剂和润湿的物质)、尤其是在没有甲醇和/或乙醇存在下的这类水性系统中出人意料地显示为热力学稳定的形式。在此方面，润湿的物质优选是含有至少5％重量、更优选至少10％重量、尤其是20％重量的各自水性系统的各无水物或无溶剂物的混合物。

更具体而言，本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1可以显示为热力学稳定的无溶剂化形式和/或热力学稳定的形式和甚至在高相对湿度的存在下出人意料地显示为热力学稳定的形式。

而且，本发明的无水物、尤其是结晶形式A1在吸湿行为方面显示出较好的性质，结晶形式在整个相对湿度范围(0-98％)的物理稳定性和/或结晶性和热行为是优良的。

这产生了对加工(例如通过过滤进行相分离、干燥、研磨、微粉化)和贮存而言优良的性质，因而对于混悬液的配制而言是优良的。本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1呈现出对式I化合物的纯化而言优良的性质，因为可以容易减少结构相关杂质、离子化合物和残留溶剂。因此，纯化可以一步实现，其中固体形式如按照常规已知方法制备的非晶形形式和/或其它非无水物的多晶型结晶形式需要作出明显较高的努力来获得符合GMP标准的纯度，例如三步或更多步随后的纯化操作。

式I化合物还可形成一类以可变量和/或比例、优选以可变比例掺入不同溶剂并因而是溶剂合物的假多晶型物。如所显示的那样，例如通过粉末X-射线衍射数据、包括这些形式的索引所显示的那样，这些溶剂合物在结构上是密切相关的，这导致了相似的晶胞。而且，所选择的结构实例将根据单晶结构和基于粉末数据的结构解析进行讨论。最后，将给出有关该假多晶型物类别的特定有益性质的讨论。

下文描述了式I化合物的假多晶型物的3个优选实例：

S1(优选还称为甲醇-水溶剂合物和/或甲醇溶剂合物)，

S2(优选还称为乙醇-水溶剂合物和/或乙醇溶剂合物)，和

S3(优选还称为水合物和/或四水合物)。这些优选实例还可以被描述为四溶剂合物。

因此，具有晶格参数为如上文定义的ULP1的晶胞的固体结晶形式在本文中优选还表征为溶剂合物，更优选还表征为四溶剂合物。该溶剂合物和/或四溶剂合物优选包括一种或多种选自如本文定义的S1、S2和S3的结晶形式，优选还有其混合物。

结晶形式S1、S2和/或S3优选还表征为溶剂合物、尤其是还表征为四溶剂合物，即，它们优选在各自晶胞中显示出约化学计量的溶剂分子，该化学计量为对每个晶胞每个式I化合物分子而言约最多4个溶剂分子。

在这些溶剂合物中和更优选在这些四溶剂合物中，溶剂分子优选选自水和醇的分子，更优选选自水、甲醇和乙醇及其混合物的分子。

因此，溶剂合物可以优选还表征为水合物、醇溶剂合物(或醇化物)或混合的水-醇溶剂合物，更优选表征为水合物、甲醇溶剂合物(或甲醇化物)、乙醇溶剂合物(或乙醇化物)、混合的水-甲醇溶剂合物、混合的水-乙醇溶剂合物或混合的水-甲醇-乙醇溶剂合物。更具体而言，如果所述的溶剂合物是由溶剂混合物制备的或与之接触的，例如由溶剂混合物重结晶或用其调节，则可以获得混合的溶剂合物。尤其优选地，可以因而获得混合的水醇溶剂合物且尤其是混合的水甲醇溶剂合物、混合的水乙醇溶剂合物和/或混合的水-甲醇-乙醇溶剂合物。此外，一种溶剂合物内的溶剂分子可与另一种溶剂的溶剂分子部分或全部互换。因而清楚的是，溶剂合物、更优选四溶剂合物、尤其是结晶形式S1、S2和S3均属于固体结晶形式的特定种类。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以熔化/分解温度＞210℃、更优选217±5℃熔化/分解或更高、尤其是217±5℃熔化/分解来表征。优选地，针对本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物所获得的、尤其是针对结晶形式S3所获得的熔化/分解温度＜250℃。

本文描述的熔化/分解温度和/或热行为优选通过DSC(示差扫描量热法)和TGA(热重量分析)来测定。DSC和/或TGA方法或者通常是热分析方法和适于测定它们的装置是本领域已知的，例如从第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中获知，其中描述了适宜的标准技术。对于熔化/分解温度或行为和/或热分析而言，通常更优选使用Mettler Toledo DSC 821和/或Mettler Toledo TGA 851，优选按照第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中所述的那样使用。

图23和图24显示了显示上文给出的热分析(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮气排气50ml/min；Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮气排气50ml/min)和熔化/分解温度的DSC和TGA测定。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含3个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选6个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含9个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选12个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含10个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选13个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

图25显示了结晶形式S3的粉末X-射线衍射图。

粉末X-射线衍射和更优选粉末X-射线衍射图优选如本文所述那样进行或测定，尤其是通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术来进行或测定，甚至更优选采用参数Cu-Kα₁放射和/或

优选在Stoe StadiP 611KL衍射计上获得。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以单晶X-射线结构数据、例如在以下条件下获得的单晶X-射线结构数据来表征：在优选装配有石墨单色仪和CCD检测器的衍射计上，优选采用Mo K_α放射，优选在298K±5K的温度下，甚至更优选在装配有石墨单色仪和CCD检测器的来自Oxford Diffraction的XCalibur衍射计上，采用Mo K_α放射，在约298K下。

根据所获得的单晶X-射线结构数据，本发明的式I化合物的四水合物和尤其是结晶形式S3以具有晶格参数

的斜方空间群P 2₁2₁2₁进行结晶，晶胞体积优选是

由单晶结构可以清楚地看出，形式S3代表四溶剂合物、更特别是四水合物。

图26描绘了单晶X-射线结构。基于所述单晶X-射线结构数据的另外的结构信息在图26a、26b和26c中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含3个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3319cm^-1(s)，3067cm^-1(s)，2966cm^-1(s)，1668cm^-1(s)，1541cm^-1(s)，1395cm^-1(s)，704cm^-1(m)

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3428cm^-1(s)，3319cm^-1(s)，3067cm^-1(s)，2966cm^-1(s)，2874cm^-1(m)，1668cm^-1(s)，1541cm^-1(s)，1455cm^-1(s)，1395cm^-1(s)，1232cm^-1(m)，704cm^-1(m)

括号中给出的相对强度优选如下定义：*”s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中等(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)。

优选采用KBr片作为样品制备技术来获得IR或FT-IR光谱。

优选通过FT-IR-光谱法获得IR-光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.24章中所述的标准技术获得IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据。对于FT-IR-光谱的测定，优选使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3的FT-IR光谱在图27中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含4个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含7个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3069cm^-1(m)，2931cm^-1(s)，1666cm^-1(m)，1607cm^-1(w)，1443cm^-1(w)，1339cm^-1(w)，1205cm^-1(w)，1004cm^-1(s)，911cm^-1(m).

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含12个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3069cm^-1(m)，2931cm^-1(s)，1666cm^-1(m)，1607cm^-1(w)，1585cm^-1(w)，1443cm^-1(w)，1339cm^-1(w)，1205cm^-1(w)，1122cm^-1(w)，1033cm^-1(w)，1004cm^-1(s)，936cm^-1(w)，911cm^-1(m)，825cm^-1(w)，624cm^-1(w)，519cm^-1(w)，

括号中给出的相对强度优选如下定义：”s”＝强(相对拉曼强度优选≥0.04)，“m”＝中等(优选0.04＞相对拉曼强度≥0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度优选＜0.02)。

优选采用铝杯作为各固体物质的样品容器获得拉曼或FT-拉曼光谱。

优选通过FT-拉曼光谱法获得拉曼光谱学数据。优选通过如第6版《(欧洲药典)》第2.02.24和/或2.02.48章中所述的标准技术获得拉曼光谱学数据或FT-拉曼光谱学数据。对于FT-拉曼光谱的测定，优选使用Bruker RFS100光谱仪。FT-拉曼光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四溶剂合物、尤其是结晶形式S3的FT-拉曼光谱在图28中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选本发明的四水合物、尤其是结晶形式S3可以供选地或另外地通过动态蒸气吸收实验来表征。可以通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术而获得结果。

水蒸气吸收行为显示在最初的干燥步骤(0％相对湿度(rh))中水分子有损失(约9％重量)。在水吸收循环期间，在升高的相对湿度(rh)下可以显示出晶格中有水分子聚集(约10％重量)。在第二个解吸循环中，可以显示出有该量的水损失。形式S3的水蒸气吸收等温线(25℃)显示在图29中。

总体而言，本文给出的热分析数据证实了四水合物结构，其在TGA中在升高温度下观察到完全脱水(对四水合物而言，所计算的水含量为10.9wt％)。水蒸气吸收数据显示甚至在干燥条件(0％rh)下于25℃也仅有～9wt％的水被分离出去，这表明优选没有发生结构的完全脱水。结晶形式S3的水蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)在图29中给出。

出人意料的是，已经发现本发明的水合物内的水分子、尤其是本发明的四水合物内的水分子可以部分或完全地被醇分子、优选被选自如下的醇分子替代：具有1至6个碳原子的一元醇、二元醇或三元醇，更优选具有1至4个碳原子的一元醇，尤其是选自甲醇和乙醇的一元醇，及其混合物。

实验方法如动态蒸气吸收/解吸实验、单晶X-射线实验和/或粉末x-射线实验表明：从例如表征为结晶形式S3的四水合物开始，所述四水合物的水分子可以被部分和/或大约完全地从所述四水合物中除去和/或被甲醇和/或乙醇所替代。

例如，动态蒸气吸收/解吸实验(优选采用有机溶剂和/或水的蒸气，优选选自一种或多种醇、优选如本文定义的醇的有机溶剂和/或水的蒸气，尤其是甲醇、乙醇和/或水的蒸气)表明，来自所述四水合物的水分子可以连续地被醇分子、尤其是甲醇和/或乙醇分子所替代，可能直至形成四醇溶剂合物或混合的醇-水溶剂合物或四溶剂合物。

作为另一个实例，在代表不同水和醇分压的混合的水-醇氛围(优选水-乙醇氛围)下调节a)式I化合物的非晶形物质或b)水合物形式，在这两种情况中均产生了具有不同化学计量的结晶溶剂合物如四水合物S3(4个水分子)或二乙醇化物S2(2个乙醇分子，参见例如图31)，所述化学计量为对每个式I化合物分子而言至多4个水分子或至多2个乙醇分子，这取决于各自所用的条件。图30描绘了如通过用于定量水的卡尔-费歇尔滴定法和用于定量乙醇的HS-GC所测定的化学计量。该图中还描绘了代表对每个式I化合物分子而言具有4个以上水分子的化学计量的点。因为在四水合物的晶格中没有空间容纳4个以上的水分子，所以4个以上水分子的过量代表了被吸收的水分。

结果(还参见实施例13)显示：随着乙醇蒸气压的增加，水合物形式S3浮动性地转变为混合的水-乙醇或无水的乙醇溶剂合物形式S2。所有溶剂合物(包括水合物)均具有相似的晶格参数，其仅仅是随着乙醇分子的聚集而略微增加。

作为另一个实例，在甲醇氛围下调节式I化合物的非晶形物质或水合物形式产生了对每个式I化合物分子而言具有2个甲醇分子的结晶溶剂合物。

因此，可以获得可表征为四溶剂合物的结晶形式，它们具有至多约100％水(指对每个式I化合物分子而言4个水分子，即四水合物)之间的溶剂含量和至多约100％醇(指对每个式I化合物分子而言4个醇分子，即四醇化物)的溶剂含量，它们之间的中间值是优选的。

在上文和/或下文中进一步讨论了结果，尤其是在下文给出的表1和2中讨论了结果。例如，可以获得亚稳的结晶溶剂合物并在上文和/或下文中进行了详细讨论，所述亚稳的结晶溶剂合物为混合的二水合物-二醇化物(指对对每个式I化合物分子而言2个水分子和2个醇分子)，它们在后文分别详细表征为二水合物-二甲醇化物和结晶形式S1以及表征为二水合物-二乙醇化物和结晶形式S2。这些化学计量源自和/或推导自本文所述的动态蒸气吸收实验。新的X-射线实验证明，亚稳的结晶溶剂合物还可以作为混合的二水合物-醇化物或更具体而言作为二水合物-单醇化物(指对每个式I化合物分子而言2个水分子和1个醇分子)和作为这些非化学计量类别的假多晶型物的其它表现形式而存在，它们在后文分别详细表征为二水合物-甲醇化物、二水合物-单甲醇化物和/或结晶形式S1的其它表现形式以及表征为二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物和/或结晶形式S2的其它表现形式，可以获得亚稳的结晶溶剂合物并在上文和/或下文中进行了详细讨论，

在此方面可特别参照下文给出的表1和2以及与之有关的段落。

下表显示了对从四水合物至四醇化物范围的四溶剂合物而言各自的所计算的水和/或甲醇重量含量；在该计算中，在溶剂合物化学计量中已经根据在所述四溶剂合物中的1个式I化合物分子和总共4个各溶剂或溶剂混合物的分子使用了整数增量。这可以优选通过下式表示：

[环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)]·[醇]_x·[H₂O]_(y)(0≤x≤4且0≤y≤4)，更具体是：

[环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)]·[醇]_x·[H₂O]_(4-x)(0≤x≤4)(对四水合物和四醇化物之间的互变而言)，

或者

[环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)]·[醇]_x·[H₂O]_(y)(0≤y≤4且x≤2-0.5*y且x≤1)(对四水合物和二水合物-醇化物或更具体是二水合物-单醇化物之间的互变而言)。(″*″＝乘号)

表1：(水/甲醇交换)

表2：(水/乙醇交换)

已经在本文更详细讨论的各自的动态蒸气吸收实验中获得了9％的质量增加，所述实验采用甲醇蒸气、在98％相对饱和度下对二水合物-二甲醇化物/结晶形式S1而言于25℃进行。这与上文对四甲醇化物所示的结果很好地一致(计算值108.5％，即质量增加8.5％)。

已经在本文更详细讨论的各自的动态蒸气吸收实验中获得了17％的质量增加，所述实验采用乙醇蒸气、在98％相对饱和度下对二水合物-二乙醇化物/结晶形式S2而言于25℃进行。这与上文对四乙醇化物所示的结果很好地一致(计算值117.0％，即质量增加17.0％)。

如上文和/或下文所示，本发明的四溶剂合物优选是可转化的，更优选可以在基本上纯的四水合物和基本上纯的四醇化物之间转化，以及在它们之间的所有可能的中间形式，优选其脱溶剂化物(呈现较低的水和/或醇含量)，优选以如下形式进行举例：

上文和/或下文中详细讨论的混合的二水合物-二醇化物，和

二水合物-醇化物或二水合物-单醇化物(如通过式子[环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)]·[醇]_x·[H₂O]_(y)(0≤y≤4且x≤2-0.5*y且x≤1)所述那样)，更具体而言是S1和/或S2。

因为那些四溶剂合物具有非常相似的结构特征如晶体学参数、分析数据和/或物理性质并且另外是可转化的，所以清楚的是，四溶剂合物形成了一类或一亚类本发明的结晶形式和/或本发明的固体物质。

因此，四溶剂合物是本发明的优选的主题，根据本发明，优选是如本文所表征的四溶剂合物。

出于清楚原因，含有3个或更多个当量的水(即，根据各结晶形式中所含的溶剂总量计算，具有的水含量＞75％摩尔)并且含有低于1当量的一种或多种除水以外的溶剂、优选低于1当量的一种或多种醇(优选选自甲醇和乙醇)的四溶剂合物优选称为水合物、本发明的水合物或水合物-四溶剂合物。

出于清楚原因，含有接近4当量水(即，根据各结晶形式中所含的溶剂总量计算，具有的水含量＞90％摩尔、优选＞95％摩尔)的四溶剂合物优选称为四水合物或本发明的四水合物。

出于清楚原因，含有一个或多个当量醇(即，根据各结晶形式中所含的溶剂总量计算，具有的醇含量为25％摩尔或更高)的四溶剂合物优选称为醇化物、本发明的醇化物或醇化物-四溶剂合物。这类醇化物或醇化物-四溶剂合物的实例有本发明的甲醇化物和/或乙醇化物(或甲醇化物-四溶剂合物和/或乙醇化物-四溶剂合物)。

出于清楚原因，含有接近4当量的一种或多种醇(即，根据各结晶形式中所含的溶剂总量计算，具有的醇总含量为＞90％摩尔、优选＞95％摩尔)的四溶剂合物优选称为四醇化物或本发明的四醇化物。这类四醇化物的实例有四甲醇化物和/或四乙醇化物或本发明的四甲醇化物和/或四乙醇化物。

下文描述了另外两种可以被描述为醇溶剂合物、醇化物-四溶剂合物或其脱溶剂化物或者更优选被描述为二水合物-二醇化物、二水合物-醇化物或二水合物-单醇化物的四溶剂合物：

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以熔化/分解温度＞205℃、更优选210±5℃熔化/分解℃或更高、尤其是210±5℃熔化/分解来表征。优选地，对本发明的四溶剂合物所获得的、更优选对二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物所获得的、尤其是对结晶形式S1所获得的所述熔化/分解温度为＜250℃。

本文描述的熔化/分解温度和/或热行为优选通过DSC(示差扫描量热法)和TGA(热重量分析)来测定。DSC和/或TGA方法或者通常是热分析方法和适于测定它们的装置是本领域已知的，例如从第6版《欧洲药典》第2.02.34章中获知，其中描述了适宜的标准技术。对于熔化/分解温度或行为和/或热分析而言，通常更优选使用Mettler Toledo DSC 821和/或Mettler Toledo TGA 851，优选按照第6版《欧洲药典》第2.02.34章中所述的那样使用。

图8和图9显示了显示上文给出的热分析(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮气排气50ml/min；Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮气排气50ml/min)和熔化/分解温度的DSC和TGA测定。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含6个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选9个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含8个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选12个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含10个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选12个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

结晶形式S1的粉末X-射线衍射图显示在图10中。

可以成功地索引到具有以下单斜晶胞(空间群P21)的PXRD图：

β＝91.2°(±0.1)，

粉末X-射线衍射和更优选粉末X-射线衍射图优选如本文所述那样进行或测定，尤其是通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术来进行或测定，甚至更优选采用参数Cu-Kα₁放射和/或

优选在Stoe StadiP 611KL衍射计上获得。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以单晶X-射线结构数据、例如在以下条件下获得的单晶X-射线结构数据来表征：在优选装配有石墨单色仪和CCD检测器的衍射计上，优选采用Mo K_α放射，优选在298K±5K的温度下，甚至更优选在装配有石墨单色仪和CCD检测器的来自OxfordDiffraction的XCalibur衍射计上，采用Mo K_α放射，在约298K下。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含3个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3311cm^-1(s)，2965cm^-1(m)，2875cm^-1(w)，1668cm^-1(s)，1542cm^-1(s)，1396cm^-1(m)，1028cm^-1(w)，707cm^-1(m)

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3311cm^-1(s)，3067cm^-1(m)，2965cm^-1(m)，2937cm^-1(m)，2875cm^-1(w)，1668cm^-1(s)，1542cm^-1(s)，1456cm^-1(m)，1396cm^-1(m)，1028cm^-1(w)，707cm^-1(m)

括号中给出的相对强度优选如下定义：*”s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中等(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)。

优选采用KBr片作为样品制备技术来获得IR或FT-IR光谱。

优选通过FT-IR-光谱法获得IR-光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.24章中所述的标准技术获得IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据。对于FT-IR-光谱的测定，优选使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1的FT-IR光谱在图11中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含5个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含8个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3067cm^-1(w)，2936cm^-1(s)，1668cm^-1(m)，1606cm^-1(w)，1446cm^-1(w)，1338cm^-1(w)，1203cm^-1(w)，1033cm^-1(w)，1004cm^-1(s)，904cm^-1(m)，624cm^-1(w).

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含12个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3067cm^-1(w)，2936cm^-1(s)，1668cm^-1(m)，1606cm^-1(w)，1585cm^-1(w)，1446cm^-1(w)，1338cm^-1(w)，1203cm^-1(w)，1123cm^-1(w)，1033cm^-1(w)，1004cm^-1(s)，904cm^-1(m)，824cm^-1(w)，624cm^-1(w)，523cm^-1(w).

括号中给出的相对强度优选如下定义：”s”＝强(相对拉曼强度优选≥0.04)，“m”＝中等(优选0.04＞相对拉曼强度≥0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度优选＜0.02)。

优选采用铝杯作为各固体物质的样品容器获得拉曼或FT-拉曼光谱。

优选通过FT-拉曼光谱法获得拉曼光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.48章中所述的标准技术获得拉曼光谱学数据或FT-拉曼光谱学数据。对于FT-拉曼光谱的测定，优选使用Bruker RFS 100光谱仪。FT-拉曼光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四溶剂合物、尤其是结晶形式S1的FT-拉曼光谱在图12中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1可以供选地或另外地通过采用水蒸气和/或甲醇蒸气的动态蒸气实验来表征。可以通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in thePharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术而获得结果。

本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二甲醇化物、二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S1的水蒸气吸收行为显示在第一个解吸循环中质量损失为约8wt％(其略低于在甲醇蒸气吸收实验中观察到的甲醇质量增加)。在水蒸气吸收时观察到晶格中有水分子聚集，在升高的相对湿度(rh)下最大重量增加为约8wt％。在第二个解吸循环中，观察到约9.9wt％的总质量损失。对式I化合物的二水合物二甲醇化物而言，所计算的甲醇含量等于9.3wt％。形式S1可以被证明在100％甲醇蒸气的氛围中是热力学稳定的形式。结晶形式S1的水蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)在图13中给出。水合物形式至形式S1的甲醇蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Advantage)在图14中给出。

因此，结晶形式S1是结晶的甲醇溶剂合物形式或混合的水/甲醇溶剂合物形式，优选选自二水合物-甲醇化物、二水合物-单乙醇化物、二甲醇化物和/或其脱溶剂化物，其可以例如通过甲醇蒸气吸收、优选通过以水合物结构如本发明的水合物和尤其是本发明的四水合物(即结晶形式S3)开始的甲醇蒸气吸收而获得。由如图13所示的和如上文讨论的甲醇蒸气吸收曲线可以看出，在升高的甲醇分压下约9wt％甲醇被样品吸收。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以熔化/分解温度＞205℃、更优选210±5℃熔化/分解℃或更高、尤其是210±5℃熔化/分解来表征。优选地，对本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物所获得的、尤其是对结晶形式S2所获得的所述熔化/分解温度为＜250℃。

本文描述的熔化/分解温度和/或热行为优选通过DSC(示差扫描量热法)和TGA(热重量分析)来测定。DSC和/或TGA方法或者通常是热分析方法和适于测定它们的装置是本领域已知的，例如从第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中获知，其中描述了适宜的标准技术。对于熔化/分解温度或行为和/或热分析而言，通常更优选使用Mettler Toledo DSC 821和/或Mettler Toledo TGA 851，优选按照第6版《欧洲药典)》第2.02.34章中所述的那样使用。

图15和图16显示了显示上文给出的热分析(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮气排气50ml/min；Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮气排气50ml/min)和熔化/分解温度的DSC和TGA测定。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含3个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选5个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含4个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选6个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含10个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选12个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、

尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

a)

或更优选

b)

结晶形式S2的粉末X-射线衍射图显示在图17中。

可以成功地索引到具有以下斜方晶胞(空间群P2₁2₁2₁)的PXRD图：

粉末X-射线衍射和更优选粉末X-射线衍射图优选如本文所述那样进行或测定，尤其是通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术来进行或测定，甚至更优选采用参数Cu-Kα₁放射和/或

优选在Stoe StadiP 611KL衍射计上获得。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以单晶X-射线结构数据、例如在以下条件下获得的单晶X-射线结构数据来表征：在优选装配有石墨单色仪和CCD检测器的衍射计上，优选采用Mo K_α放射，优选在298K±5K的温度下，甚至更优选在装配有石墨单色仪和CCD检测器的来自OxfordDiffraction的XCalibur衍射计上，采用Mo K_α放射，在约298K下。

根据所获得的单晶X-射线结构数据，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2以具有晶格参数

的斜方空间群P 2₁2₁2₁进行结晶，晶胞体积优选是

由单晶结构可以清楚地看出，形式S2代表本发明的四溶剂合物，更具体是混合的乙醇-水溶剂合物，甚至更具体是二水合物-单乙醇化物。

图32描绘了单晶X-射线结构。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含3个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3306cm^-1(s)，2968cm^-1(m)，1668cm^-1(s)，1546cm^-1(s)，1395cm^-1(m)，1223cm^-1(w)，1049cm^-1(w)，705cm^-1(w).

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含6个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的红外光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3306cm^-1(s)，2968cm^-1(m)，2872cm^-1(m)，1668cm^-1(s)，1546cm^-1(s)，1452cm^-1(w)，1395cm^-1(m)，1223cm^-1(w)，1086cm^-1(w)，1049cm^-1(w)，746cm^-1(w)，705cm^-1(w).

括号中给出的相对强度优选如下定义：*”s”＝强(透射率优选≤50％)，“m”＝中等(优选50％＜透射率≤70％)，“w”＝弱(透射率优选＞70％)。

优选采用KBr片作为样品制备技术来获得IR或FT-IR光谱。

优选通过FT-IR-光谱法获得IR-光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.24章中所述的标准技术获得IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据。对于FT-IR-光谱的测定，优选使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四溶剂合物、尤其是结晶形式S2的FT-IR光谱在图18中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含5个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含8个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3068cm^-1(w)，2934cm^-1(s)，1668cm^-1(w)，1606cm^-1(w)，1449cm^-1(w)，1337cm^-1(w)，1204cm^-1(w)，1120cm^-1(w)，1004cm^-1(m)，904cm^-1(w)，825cm^-1(w)，624cm^-1(w)，521cm^-1(w).

更优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地以包含一个或多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、更优选包含9个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、甚至更优选包含12个或更多个下文给出的谱带位置(±2cm^-1)、尤其是包含所有下文给出的谱带位置(±2cm^-1)的拉曼光谱学数据并优选与括号中给出的相对强度一起来表征：

3068cm^-1(w)，2934cm^-1(s)，1668cm^-1(w)，1606cm^-1(w)，1586cm^-1(w)，1449cm^-1(w)，1337cm^-1(w)，1204cm^-1(w)，1120cm^-1(w)，1033cm^-1(w)，1004cm^-1(m)，904cm^-1(w)，825cm^-1(w)，624cm^-1(w)，521cm^-1(w).

括号中给出的相对强度优选如下定义：”s”＝强(相对拉曼强度优选≥0.04)，“m”＝中等(优选0.04＞相对拉曼强度≥0.02)，“w”＝弱(相对拉曼强度优选＜0.02)。

优选采用铝杯作为各固体物质的样品容器获得拉曼或FT-拉曼光谱。

优选通过FT-拉曼光谱法获得拉曼光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.48章中所述的标准技术获得拉曼光谱学数据或FT-拉曼光谱学数据。对于FT-拉曼光谱的测定，优选使用Bruker RFS 100光谱仪。FT-拉曼光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

本发明的四水合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2的FT-拉曼光谱在图19中给出。

优选地，本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2可以供选地或另外地通过采用水蒸气和/或甲醇蒸气的动态蒸气实验来表征。可以通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in thePharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术而获得结果。

本发明的四溶剂合物、更优选二水合物-二乙醇化物、二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物、尤其是结晶形式S2的水蒸气吸收行为显示在第一个解吸循环中质量损失为约6.5wt％(其低于在乙醇蒸气吸收实验中观察到的乙醇质量增加)。在水蒸气吸收时观察到晶格中有水分子聚集，在升高的相对湿度(rh)下最大重量增加为约6.4wt％。在第二个解吸循环中，观察到约9.2wt％的总质量损失。对式I化合物的二水合物二乙醇化物而言，所计算的乙醇含量等于12.5wt％。形式S2可以被证明在100％乙醇蒸气的氛围中是热力学稳定的形式。结晶形式S2的水蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)在图20中给出。水合物形式至形式S2的乙醇蒸气吸收等温线(25℃)(SMS DVS Advantage)在图21中给出。

因此，结晶形式S2是结晶的乙醇溶剂合物形式或混合的水/乙醇溶剂合物形式，优选选自二水合物-乙醇化物、二水合物-单乙醇化物、二乙醇化物和/或其脱溶剂化物，其可以例如通过乙醇蒸气吸收、优选通过以水合物结构如本发明的水合物和尤其是本发明的四水合物(即结晶形式S3)开始的乙醇蒸气吸收而获得。由如图21所示的和如上文讨论的乙醇蒸气吸收曲线可以看出，在升高的乙醇分压下约17wt％乙醇被样品吸收。

由本文所给出的和所讨论的数据可以看出，式I化合物的溶剂合物、尤其是四溶剂合物形成了一类新的基于相同结构类型的结晶形式(另外还称为假多晶型物或缩写为PP)，它们具有高度相似的物理性质，可容易地转化，优选所有转变形式是潜在地可衍生的，尤其是在本文所述的假多晶型物之间的所有转变形式是潜在地可衍生的。

通过图22中给出的三种所选假多晶型物S1、S2和S3的PXRD图的重叠图另外显示了结构类型的相似性。可以看出，所有三种所选的假多晶型物显示出非常相似的PXRD图，而且产生了基本相同的晶胞，因为水被甲醇或乙醇代替仅使晶胞略有扩大，并由此使晶胞体积略有增加。如由溶剂的摩尔体积所期望的那样，这对乙醇溶剂合物比对甲醇溶剂合物更显著。

在以不同浓度或分压存在的醇、优选甲醇和/或乙醇和/或水的存在下，容易发生假多晶型物类型(包括本发明的溶剂合物、尤其是四溶剂合物)内的互相转变。因为醇、优选甲醇和/或乙醇是制备过程中有用的溶剂，所以假多晶型物的使用优选有益于获得为结晶固态变体的式I化合物，所述结晶固态变体显示出有利的高溶解度和良好的结晶性。

假多晶型物类型或系统内的溶剂合物、尤其是四溶剂合物是结晶性的，并且与以前描述的非晶形固体物质相比优选显示出有利的固态稳定性而没有西仑吉肽主体结构的损失。本文所述的所述类型的假多晶型物显示出出人意料高的溶解度，尤其是在水性介质中如此，这使得它们尤其可用于制备液体制剂。此外，与以前已知的非晶形物质相比，所述类型的多晶型物还显示吸湿性被有利地降低。

四水合物形式S3在不同溶剂中的溶解度：

与非晶形相相比，降低的吸湿性、良好的溶解性和良好的结晶性共同产生了优良的性质。相比之下，非晶形物质的纯化、操作和加工是非常困难的，这是由于例如非晶形固体物质的吸湿性非常高和稳定性低。

而且，与非晶形相相比，本发明的假多晶型物和/或无水物或无溶剂物显示出改善的物理和/或化学稳定性，这优选使得在贮存期间降解产物的形成(例如通过水解形成)减少。本发明的固体物质、尤其是本发明的结晶形式的这种改善的水解稳定性被认为是由痕量离子杂质的减少引起的，这些离子杂质通常存在于现有技术的非晶形物质中。

其结果是，本文讨论的所有那些因素被认为解释了本发明的固体物质、本发明的结晶形式、尤其是本发明的溶剂合物和/或无水物或无溶剂物的固态稳定性得到有利改善的原因。

此外，本文讨论的所有那些因素还被认为解释了含有本发明的固体物质、优选本发明的结晶形式、尤其是本发明的溶剂合物和/或无水物或无溶剂物的本发明的药剂的稳定性得到有利改善的原因，稳定性的有利改善由于较高的热稳定性和/或贮存稳定性而导致了例如更长的贮存期，

本发明的优选主题是用于治疗障碍的如上文和/或下文所述的固体物质。

在此方面的紊乱优选选自癌性障碍、血管生成或血管生成障碍、自身免疫障碍、炎性障碍和眼障碍，更优选选自脑癌、肺癌、头与颈癌、乳癌和前列腺癌及其转移灶、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、视网膜病、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、黄斑变性和年龄相关性黄斑变性。

尤其优选用于治疗选自癌性障碍的障碍的如上文和/或下文所述的固体物质。

尤其优选用于治疗癌性障碍的如上文和/或下文所述的固体物质，其中癌性障碍选自脑癌、肺癌、头与颈癌、乳癌和前列腺癌及其转移灶。

本发明优选的主题是在患者中治疗癌性障碍的方法，该方法包括给所述患者施用如上文和/或下文所述的固体物质。

尤其优选如上所述的方法，其中癌性障碍选自上文所述障碍集合中的一种或多种。

本发明优选的主题是本发明的固体物质在制备用于治疗障碍的药剂中的用途。优选地，障碍选自上述障碍集合中的一种或多种。

因此，本发明优选的主题是基本上由一种或多种本发明的结晶形式组成的或由其组成的固体物质在制备用于治疗障碍、优选如本文所述的障碍的药剂中的用途。

本发明甚至更优选的主题是基本上由一种或多种选自结晶形式A1、结晶形式S1、结晶形式S2和结晶形式S3及其混合物的结晶形式组成的或由其组成的固体物质在制备用于治疗障碍、优选如本文所述的障碍的药剂中的用途。

本发明尤其优选的主题是基本上由结晶形式A1或结晶形式S3或其混合物组成的或由其组成的固体物质在制备用于治疗障碍、优选如本文所述的障碍的药剂中的用途。

出人意料的是，本发明的固体物质、尤其是一种或多种本发明的结晶形式可以通过使式I化合物与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触来制备。

因此，本发明优选的主题是生产或制备本发明的固体物质、尤其是生产或制备一种或多种本发明的结晶形式的方法，该方法包括使式I化合物与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触和从所述溶剂或溶剂混合物中分离出通过所述接触获得的本发明的固体物质。

所述的从所述溶剂或溶剂中分离优选通过以下方法实现：

i)从所述溶剂或溶剂混合物中结晶和/或沉淀出本发明的固体物质，和/或

ii)从所述溶剂中分离出本发明的固体物质，优选通过物理方法如过滤或离心或者供选地通过沉降和/或倾析进行分离。

但是，用于实现固体/液体分离的多种分离技术是本领域已知的。优选地，它们中的任一种均可以成功地应用于所述的分离。

优选地，本发明的固体物质、尤其是一种或多种本发明的结晶形式可以如下制备：以基本上不含或优选不含一种或多种本发明的结晶形式的式I化合物的固体物质开始，然后通过使其与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触。

或者优选地，本发明的固体物质、尤其是一种或多种本发明的结晶形式可以如下制备：以基本上不含或优选不含一种或多种本发明的结晶形式的式I化合物的溶液开始，然后通过使其与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，或者将所述的基本上不含或优选不含一种或多种本发明的结晶形式的式I化合物的溶液转移到所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中。

通常，为了获得本发明的固体形式和/或一种或多种本发明的结晶形式，在与所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触或者与所述溶剂或溶剂混合物、优选所述极性和/或质子溶剂或溶剂混合物的接触之后进行分离步骤，其中以固态形式获得本发明的固体物质和/或一种或多种本发明的结晶形式。

在此方面，接触优选表示最广泛意义上的接触，例如“在…的存在下”。因此，与所述溶剂或溶剂混合物接触的实例包括但不限于：溶于或部分溶于所述溶剂或溶剂混合物中，混悬于所述溶剂或溶剂混合物中，在所述溶剂或溶剂混合物的存在下搅拌，用所述溶剂或溶剂混合物研制或在其存在下研制，将其在所述溶剂或溶剂混合物的存在下放置，在所述溶剂或溶剂混合物的存在下加热，在所述溶剂或溶剂混合物的存在下冷却，从所述溶剂或溶剂混合物中结晶或重结晶，和/或从所述溶剂或溶剂混合物中沉淀。

在此方面，优选的接触方式优选选自：溶于或部分溶于所述溶剂或溶剂混合物中，在所述溶剂或溶剂混合物的存在下搅拌，用所述溶剂或溶剂混合物研制或在其存在下研制，在所述溶剂或溶剂混合物的存在下加热或冷却、优选加热，从所述溶剂或溶剂混合物中结晶或重结晶，和/或从所述溶剂或溶剂混合物中沉淀。

在此方面，尤其优选的接触方式包含：将起始物质式I化合物和/或其盐溶于、基本上溶于或混悬于(第一种)极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中，优选随后使所形成的产物从所述溶剂或溶剂混合物中重结晶、结晶和/或沉淀出，其中所形成的产物优选是本发明的固体物质。优选地，所形成的产物的重结晶、结晶和/或沉淀通过冷却和/或加入另外(或第二种)的溶剂或溶剂混合物、优选具有不同极性、更优选具有比(第一种)溶剂或溶剂混合物低的极性的另外的溶剂或溶剂混合物来引发或促进。

在此方面，另一个尤其优选的接触方式包括：形成原料物质如上文和/或下文所述的式I化合物与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物的浆液，搅拌和/或搅动所述浆液、优选达如本文所述的反应时间，反应温度或处理温度如本文所述。这优选还称为“浆液转化”。

适用于本发明的方法和/或过程的溶剂和溶剂混合物是本领域已知的。优选的溶剂和溶剂混合物优选选自有机溶剂、水、盐水、缓冲溶液及其混合物。术语“极性和/或质子溶剂或溶剂混合物”是本领域技术人员已知的和清楚的。

极性和/或质子溶剂的实例包括但不限于水、盐水或生理NaCl溶液、磷酸盐缓冲溶液、低级醇如具有1至6个碳原子的一元醇、二元醇或三元醇、低级酮如丙酮或甲基乙基酮、乙腈、丙腈、DMF、DMSO等。优选的极性和/或质子溶剂选自水、盐水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、丙腈、DMF和DMSO。

极性和/或质子溶剂混合物的实例包括但不限于上文给出的极性和/或质子溶剂的混合物，更优选水与一种或多种上文给出的除水以外的极性和/或质子溶剂的混合物、盐水或生理NaCl溶液或磷酸盐缓冲溶液与一种或多种上文给出的极性和/或质子溶剂的混合物。

优选的极性和/或质子溶剂混合物选自：水与甲醇、乙醇和/或异丙醇的混合物，甲醇、乙醇和/或异丙醇的混合物，丙酮与水和/或乙腈的混合物，甲醇与丙酮、乙腈和/或水的混合物，以及乙醇与丙酮、乙腈的混合物，还优选选自上文给出的混合物，其中用水代替盐水、生理NaCl溶液或磷酸盐缓冲溶液。在所述混合物中优选的是包含所有优选基本上由2、3或4种所给溶剂组成的混合物。在所述混合物中尤其优选的是包含至少5％、尤其是至少10％的在混合物中所含的各溶剂的混合物。

在此方面，优选的溶剂和/或溶剂混合物的实例选自水、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇及其混合物。

在所述的制备本发明的固体物质的方法中，起始物质式I化合物优选选自：

a)式I化合物的非晶形物质或基本上是非晶形的物质，

b)式I化合物的酸加成盐或碱加成盐，

c)式I化合物的酸加成盐或碱加成盐的非晶形固体物质或基本上是非晶形的固体物质，和

b)式I化合物和/或其酸加成盐或碱加成盐粗品的溶液，优选如由所述化合物和/或其盐的合成所获得的那些，

及其混合物。

此外，还出人意料地发现：一种第一种本发明的结晶形式可以转化为其它的一种或多种本发明的结晶形式，优选是可逆性转化。而且还发现：本发明的一种或多种结晶形式的一种第一种混合物可以转化为与所述第一种混合物不同的本发明的结晶形式的第二种混合物，或者转化为纯的或基本上纯的本发明的单一结晶形式。

因此，本发明还提供了将一种第一种本发明的固体物质(包含一种或多种第一种结晶形式)转化为第二种本发明的固体物质(包含一种或多种第二结晶形式)的方法。该方法可以优选以与上文和/或下文所述的制备方法相同的方式和优选采用与上文和/或下文所述的制备方法相同的溶剂和/或溶剂混合物来进行，但是使用第一种本发明的固体物质作为该方法的起始物质。

因此，本发明优选的主题是制备或转化、优选制备本发明的固体物质的方法，该方法包括：

a)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其酸加成盐或碱加成盐与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，

b)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐从极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中沉淀和/或结晶出，和

c)任选地分离本发明的固体物质。

在所述转化方法中，步骤a)中所用的起始物质优选是含有作为内盐的环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的(第一种)本发明的固体形式，步骤b)中获得的和任选按照步骤c)分离的本发明的固体物质是(第二种)不同的本发明的固体物质。优选地，第一种本发明的固体物质和第二种不同的本发明的固体物质之间的差别是所述第二种固体形式中所含的结晶形式的量、所述固体形式中所含的结晶形式的选择或者所述固体形式中所含的结晶形式的比例。

在所述制备方法中，步骤a)中所用的起始物质优选选自：

i)不同于本发明的固体形式的式I化合物的固体形式，

ii)环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其酸加成盐或碱加成盐的溶液，其中溶液优选是粗溶液或者由环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的合成获得、更优选直接获得，和/或

iii)由将不同于本发明的固体形式的式I化合物的固体形式溶解而获得。

因此，本发明优选的主题是制备本发明的固体物质的方法，该方法包括：

a)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成盐或碱加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，

b)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐从极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中沉淀和/或结晶出，和

c)任选地分离本发明的固体物质。

在所述的制备和/或转化方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在5.5至8的pH值下、更优选在6至7.5的pH值下、更优选在6.5至7.2的pH值下、尤其是在6.7至6.9的pH值下、例如在约6.8的pH值下进行。更优选地，选自a)、b)和c)的两个或更多个步骤在上文给出的pH值下进行，尤其是步骤a)、b)和c)全部在上文给出的pH值下进行。在上文给出的pH值下进行选自a)、b)和c)的一个或多个步骤有利于将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成盐或碱加成盐转化为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐或者有利于在所述方法内保持或稳定环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐。

在所述的制备和/或转化方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在大约等电条件下进行。更优选地，选自a)、b)和c)的两个或更多个步骤在大约等电条件下进行，尤其是步骤a)、b)和c)全部在大约等电条件下进行。在大约等电条件下进行选自a)、b)和c)的一个或多个步骤还有利于将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的酸加成盐或碱加成盐转化为环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐或者有利于在所述方法内保持或稳定环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐。

在所述的制备和/或转化方法中，步骤a)、b)和/或c)优选在-20℃至+200℃、更优选-5℃至+150℃、甚至更优选+5℃至+110℃、尤其是+10℃至+100℃的温度下进行，例如在约室温(约25℃)、约50℃或约75℃或约100℃下进行。

通常，较高的温度倾向于加快如本文所述的制备方法和/或转化方法。

通常，在所给温度范围的较高端的温度倾向于促进本发明的无水物或无溶剂物的形成。

通常，在所给温度范围的较低端的温度倾向于促进本发明的溶剂合物的形成。

在制备本发明的固体物质的方法中和/或在转变或转化本发明的固体物质的方法中和/或使本发明的形式结晶，处理时间或“反应时间”、即接触、沉淀、结晶和/或分离优选发生的时间通常为5分钟至4周。所述的处理时间对于本发明的方法而言优选不是非常关键的因素，因为在上文给出的时间期间，式I化合物的分解非常少或没有，尤其是在本文所述的优选的方法参数或方法条件内式I化合物的分解非常少或没有。此外，方法的产物、即本发明的固体物质在它所形成的条件下通常是稳定的。

因此，处理时间优选为10分钟至3周，更优选为15分钟至1周，更优选为30分钟至72小时，尤其是1小时至48小时。

本发明的无水物或无溶剂物的形成或转变、优选形成的处理时间、尤其是结晶形式A1的形成的处理时间优选为1小时至3周，更优选为1小时至2周，尤其是1小时至72小时。

本发明的溶剂合物、更优选本发明的四溶剂合物、甚至更优选一种或多种结晶形式S1、S2和/或S3的形成或转变、优选形成的处理时间、尤其是结晶形式S1的形成的处理时间优选为5分钟至3周，更优选为5分钟至1周，甚至更优选为5分钟至48小时，尤其是10分钟至24小时。

通常，如本领域已知的那样，在所述方法期间较低的温度导致处理时间较长。

通常，水、甲醇和/或乙醇及其混合物是用于步骤a)、b)和/或c)、尤其是用于步骤a)、b)和c)的优选的极性和/或质子溶剂或溶剂混合物。

在所述的制备和/或转化方法中，步骤a)、b)和/或c)的溶剂、优选a)、b)和c)的溶剂基本上由水、甲醇或乙醇组成。

优选地，在方法步骤a)、b)和c)中使用相同或基本上相同的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物。

通常，在步骤a)、b)和/或c)中使用含有至少5％重量、更优选至少10％重量、尤其是至少20％重量的一种或多种醇的溶剂或溶剂混合物促进了本发明的溶剂合物的形成，其中所述的醇优选选自甲醇、乙醇和异丙醇，更优选选自甲醇和乙醇。

更具体而言，在步骤a)、b)和/或c)中使用包含以下成分的溶剂混合物优选促进了本发明的溶剂合物的形成：

i)5至90％重量的至少一种醇，所述醇选自甲醇和乙醇，和

ii)10至95％重量的水。

甚至更具体而言，在步骤a)、b)和/或c)中使用包含以下成分的溶剂混合物优选促进了本发明的溶剂合物的形成：

i)5至50％重量、尤其是10至60％重量的至少一种醇，所述醇优选选自甲醇和乙醇，和

ii)50至95％重量、尤其是40至90％重量的水。

因此，用于制备本发明的固体物质、优选本发明的溶剂合物、尤其是一种或多种本发明的四溶剂合物的如上文和/或下文所述的方法是优选的，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂或溶剂混合物包含：

i)5至90％重量、优选5至50％重量的至少一种醇，所述醇选自甲醇和乙醇，和

ii)10至95％重量、优选50至95％重量的水。

因此，用于本发明的固体物质、优选本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1的如上文和/或下文所述的方法是优选的，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂基本上由水、甲醇和乙醇组成，更优选基本上由水组成。

因此，用于制备本发明的固体物质、优选本发明的无水物或无溶剂物、尤其是结晶形式A1的如上文和/或下文所述的方法是优选的，其中步骤a)、b)和/或c)在+40℃以上的温度下、更优选在+50°或更高的温度下、尤其是在+60°或更高的温度下进行。

在对本发明的溶剂合物、尤其是四溶剂合物的形成而言所优选的方法参数中，在所给范围较低端的醇含量和/或在所给范围较高端的水含量促进了本发明的水合物的形成。或者，在所给范围较高端的醇含量和/或在所给范围较低端的水含量促进了醇溶剂合物的形成。

在此方面，尤其优选的溶剂合物是四溶剂合物，优选选自四水合物、甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物及其混合形式，甚至更优选选自四水合物、甲醇溶剂合物S1和乙醇溶剂合物S2以及尤其是四水合物S3。

因此，一种优选的用于制备本发明的固体物质的方法包括如下步骤或者优选基本上由如下步骤组成：

i)使式I化合物的非晶形物质或基本上是非晶形的物质从溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、优选如本文所述的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中结晶或重结晶，和任选地

ii)通过固体/液体分离技术、优选如本文所述的固体/液体分离技术、尤其是通过过滤从所述的溶剂或溶剂混合物中分离由此获得的本发明的固体物质。

因此，一种优选的用于将第一种本发明的固体物质转化为第二种本发明的固体物质的方法包括如下步骤或者优选基本上由如下步骤组成：

a)使第一种本发明的固体物质从溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、优选如本文所述的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中沉淀、结晶或重结晶，和任选地

b)通过固体/液体分离技术、优选如本文所述的固体/液体分离技术、尤其是通过过滤从所述的溶剂或溶剂混合物中分离由此获得的第二种本发明的固体物质。

在化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的合成中，所述合成的终产物或粗产物在许多情况中是化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐或碱加成盐，优选是化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐，例如环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的盐酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)×HCl)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的三氟乙酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)×TFA)、环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的硫酸盐(＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)×SO₄，更具体是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)×0.5SO₄)，或其混合物。

因此，用于制备本发明的固体物质的方法的优选实例以酸加成盐或碱加成盐、优选酸加成盐形式的所述粗产物开始。

因此，本发明优选的主题是制备本发明的固体物质的方法，该方法包括：

a)使化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐或碱加成盐、优选酸加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、优选如本文定义的那些接触，优选通过将所述盐溶于和/或混悬于所述溶剂中来进行，

b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐，优选通过调节pH值来进行，和

c)使由此获得的本发明的固体物质从所述溶剂或溶剂混合物中结晶和/或沉淀并任选地分离。

因此，本发明更优选的主题是制备本发明的固体物质的方法，该方法包括：

a)使化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐或碱加成盐、优选酸加成盐与基本上由水组成或由水组成的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，优选通过将所述盐溶于和/或混悬于所述溶剂中来进行，

b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐，优选通过调节pH值来进行，和

c)优选地，使由此获得的本发明的固体物质从所述溶剂或溶剂混合物中结晶和/或沉淀并任选地分离。

该方法有利于制备基本上由本发明的无水物或无溶剂物组成或优选由其组成的、尤其是基本上由结晶形式A1组成或优选由其组成的本发明的固体物质。

因此，本发明另一个更优选的主题是制备本发明的固体物质的方法，该方法包括：

a)使化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的酸加成盐或碱加成盐、优选酸加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，其中所述溶剂或溶剂混合物选自水以及60至99.9％重量水与0.1至40％重量至少一种醇的混合物，其中所述的醇优选选自甲醇和乙醇，更优选其中所述溶剂或溶剂混合物是水，优选通过将所述盐溶于和/或混悬于所述溶剂或溶剂混合物中来进行，

b)将所述盐转化为化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的游离碱或优选内盐，优选通过调节pH值来进行，和

c)使由此获得的本发明的固体物质结晶和/或沉淀，优选通过将醇、优选甲醇和/或乙醇加入所述溶剂或溶剂混合物中直至在所得溶剂混合物中水与醇之间的重量比为约1∶1至约1∶9来进行，和任选地将所述的固体物质从所述的所得溶剂混合物中分离。

该方法有利于制备基本上由本发明的溶剂合物组成或优选由其组成的、尤其是基本上由结晶形式S1、S2和S3中的一种或多种组成或优选由其组成的优选包括具有不同化学剂量的混合-水-醇溶剂合物的本发明的固体物质。

本文给出和讨论了优选的溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物、待调节的pH值以及用于上述方法的温度。

方法步骤a)、b)和/或c)的优选的实例或实施方案包括如本文所述的调节。更优选地，接触和/或转化步骤可以被看做是如本文所述的调节或调节步骤。

如上所述的方法的优选形式包括如本文所述的调节或者一个或多个调节步骤。

如上所述的方法的优选形式基本上由如本文所述的调节或者一个或多个调节步骤组成。

通过以下以图描绘的随后的浆液转化实验的结果呈现了对用于制备本发明的固体的方法或者用于转化转变一种或多种本发明的结晶形式的方法而言优选的参数。

下文给出的第一组两幅图显示了作为各混合物中的甲醇含量和各处理时间、即一天后和三周后的函数的于室温(25℃)在MeOH/水-混合物中的竞争性浆液的参数和结果：

根据另外的PXRD研究，已经证明由竞争性浆液获得的残余物代表包含水和甲醇的溶剂合物。因此，残余物在后文中已经被命名为S1(第二幅图中所示)而不是S3(第一幅图中所示)。

下文给出的第二组两幅图显示了作为各混合物中的乙醇含量和各处理时间、即一天后和三周后的函数的于室温(25℃)在EtOH/水-混合物中的竞争性浆液的参数和结果：

根据另外的PXRD研究，已经证明由竞争性浆液获得的残余物代表包含水和乙醇的溶剂合物。因此，残余物在后文中已经被命名为S2(第二幅图中所示)而不是S3(第一幅图中所示)。

实施例中给出了尤其优选的制备方法、转化或转变方法以及另外给出了优选的温度、溶剂、溶剂混合物、反应时间、起始物质和/或另外的方法参数。因此，实施例与本发明的描述和/或权利要求一起提供了足够的指导来在其全部范围内实施本发明。但是，可以采取在实施例之外的方法和尤其是方法参数，单独地和与那些方法和/或参数中的一种或多种联合，以及与本说明书的公开内容和/或权利要求书一起使用。

此外，可以获得在各晶胞中对每个式I化合物分子而言含有最多约7个溶剂分子的更高级别的结晶溶剂合物形式，优选其脱溶剂化物。这些更高级别的结晶溶剂合物形式优选称为七溶剂合物。这些七溶剂合物的晶胞优选含有约4个式I化合物分子。在这些七溶剂合物中所含的溶剂分子优选选自水和醇，更优选选自水、甲醇和乙醇及其混合物。在所述七溶剂合物中的溶剂分子尤其优选基本上由水组成。

因此，这些更高级别的结晶溶剂合物形式优选称为(本发明的)七溶剂合物、更优选称为(本发明的)七水合物及其脱溶剂化物，尤其是称为结晶形式H1。本发明的七溶剂合物优选以包含约4个式I化合物分子和对每个式I化合物分子而言最多约7个溶剂分子的晶胞表征。本发明的七溶剂合物更优选以包含约4个式I化合物分子和对每个式I化合物分子而言上限为约7个溶剂分子或优选基本上由其组成的晶胞表示。本发明的七溶剂合物或七水合物还优选是其脱溶剂化物，只要各七溶剂合物的初始晶体结构基本上被保留。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1供选地或另外地以具有以下晶胞晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

更优选以具有以下晶胞晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

尤其是以具有以下晶胞晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

在具有晶格参数ULP3的晶胞中，角度α优选是90°±2°，角度β优选是90°±2°，和/或角度γ优选是90°±2°。

优选地，具有晶格参数ULP3的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

优选地，具有晶格参数ULP3的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以溶剂分子、优选水分子的含量上限为对所述晶胞内的每个式I化合物分子而言约7个溶剂分子、优选水分子来表征。

因此，优选地，所述晶胞可以供选地或另外地以总含量为约4个式I化合物分子和总含量或上限为28个溶剂分子、优选水分子来表征。

在具有晶格参数ULP3的晶胞中，角度α优选是90°±0.5°，角度β优选是90°±0.5°，和/或角度γ优选是90°±0.5°。在具有晶格参数ULP3的晶胞中，角度α、β和γ更优选是90°±0.1°。

本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以熔化/分解温度表征。

熔化/分解温度和/或热行为可以优选通过DSC(示差扫描量热法)和TGA(热重量分析)来测定。DSC和/或TGA方法或者通常是热分析方法和适于测定它们的装置是本领域已知的，例如从第6版《欧洲药典》第2.02.34章中获知，其中描述了适宜的标准技术。对于熔化/分解温度或行为和/或热分析而言，通常更优选可以使用Mettler Toledo DSC 821和/或MettlerToledo TGA 851，优选按照第6版《欧洲药典》第2.02.34章中所述的那样使用。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以单晶X-射线结构数据、例如在以下条件下获得的单晶X-射线结构数据来表征：在优选装配有石墨单色仪和CCD检测器的衍射计上，优选采用Mo K_α放射，优选在302K±5K的温度下，甚至更优选在装配有石墨单色仪和CCD检测器的来自Oxford Diffraction的XCalibur衍射计上，采用Mo K_α放射，在约302K下。

根据所获得的单晶X-射线结构数据，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1以具有晶格参数

的斜方空间群P 2₁2₁2₁进行结晶，晶胞体积优选是

甚至更优选地，

和

由单晶结构可以清楚地看出，形式H1代表七溶剂合物、更具体是七水合物。

图33描绘了单晶X-射线结构。

本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射表征。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含3个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选6个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

更优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含5个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选9个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有下文给出的粉末X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

甚至更优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以粉末X-射线衍射、更优选以包含一个或多个下文给出的粉末X-射线峰、更优选包含8个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、甚至更优选10个或更多个下文给出的粉末X-射线峰、尤其是包含所有12个下文给出的单晶X-射线峰的粉末X-射线衍射图来表征：

粉末X-射线衍射和更优选粉末X-射线衍射图可以优选如本文所述那样进行或测定，尤其是通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术来进行或测定，甚至更优选采用参数Cu-Kα₁放射和/或

优选在Stoe StadiP 611KL衍射计上获得。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以红外光谱学数据表征。可以优选通过FT-IR-光谱法获得IR-光谱学数据。可以优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.24章中所述的标准技术获得IR-光谱学数据或FT-IR-光谱学数据。对于FT-IR-光谱的测定，优选可以使用Bruker Vector 22光谱仪。FT-IR光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地以拉曼光谱学数据表征。

优选采用铝杯作为各固体物质的样品容器获得拉曼或FT-拉曼光谱。

优选通过FT-拉曼光谱法获得拉曼光谱学数据。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.48章中所述的标准技术获得拉曼光谱学数据或FT-拉曼光谱学数据。对于FT-拉曼光谱的测定，优选可以使用Bruker RFS 100光谱仪。FT-拉曼光谱优选进行基线校正，优选采用Bruker OPUS软件进行。

优选地，本发明的七溶剂合物、更优选本发明的七水合物及其脱溶剂化物、尤其是结晶形式H1可以供选地或另外地通过动态蒸气吸收实验来表征。可以通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the PharmaceuticalIndustry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术而获得结果。

因此，本发明优选的主题是式I化合物的固体物质，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (I)

其中，所述固体物质包含式I化合物的一种或多种结晶形式，所述结晶形式以具有以下晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

更优选以具有以下晶胞晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

尤其是以具有以下晶胞晶格参数(ULP)ULP3的晶胞表征：

和

所述晶胞优选是结晶学晶胞或晶体学上确定的晶胞。

在所述晶胞中，角度α优选是90°±2°，角度β优选是90°±2°，和/或角度γ优选是90°±2°。

固体物质优选包含至少10％重量、更优选至少30％重量、甚至更优选60％重量、尤其是至少90％重量或至少95％重量的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。例如，固体物质包含约25、约50、约75、约95、约99或约100％重量的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。

固体物质尤其优选包含至少10％摩尔、更优选至少30％摩尔、甚至更优选60％摩尔、尤其是至少90％摩尔或至少95％摩尔的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。例如，固体物质包含约25、约50、约75、约95、约99或约100％摩尔的式I化合物的一种或多种如上文和/或下文所定义的结晶形式。

尤其优选的是包含结晶形式H1或其脱溶剂化物的如上文所定义的固体物质，其中结晶形式H1以一个或多个本文给出的参数表征，所述参数优选包括如本文给出的晶胞参数ULP3。

尤其优选的是基本上由结晶形式H1或其脱溶剂化物组成的如上文所定义的固体物质，其中结晶形式H1以一个或多个本文给出的参数表征，所述参数优选包括如本文给出的晶胞参数ULP3。

因此，本发明另一个优选的主题是包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式的固体物质，其中所述结晶形式各自具有的晶胞具有选自如下的晶格参数(ULP)：

ULP1：

和

ULP2：

和

和

ULP3：

和

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式各自具有的晶胞具有选自如下的晶格参数(ULP)：

ULP1：

和

ULP2：

和

和

ULP3：

和

在具有晶格参数ULP1、ULP2和/或ULP3的晶胞中，角度α优选是90°±2°，角度β优选是90°±2°和/或角度γ优选是90°±2°。

优选地，具有晶格参数ULP1、ULP2和/或ULP3的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

在具有晶格参数ULP2和/或ULP3的晶胞中，角度α优选是90°±0.5°，角度β优选是90°±0.5°和/或角度γ优选是90°±0.5°。在具有晶格参数ULP2和/或ULP3的晶胞中，角度α、β和γ更优选是90°±0.1°。

优选地，具有晶格参数ULP1、ULP2和/或ULP3的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

优选地，具有晶格参数ULP3的晶胞可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式选自：

结晶形式A1，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，

结晶形式S1，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，

结晶形式S2，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，

结晶形式S3，以具有晶格参数

和

的晶胞表征，和

结晶形式H1，以具有晶格参数

和

的晶胞表征。

更优选地，固体物质包含式I化合物的一种或多种、优选一种、两种、三种或四种、甚至更优选一种或两种结晶形式，所述结晶形式选自：

结晶形式A1，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°和尤其是具有α＝β＝γ＝90°；

结晶形式S1，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±2°，尤其是具有α＝90°±1°、β＝91°±1、γ＝90°±1°，尤其是具有α＝90°、β＝91.2°、γ＝90°；

结晶形式S2，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°，尤其是具有α＝β＝γ＝90°；和

结晶形式S3，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°，尤其是具有α＝β＝γ＝90°；和

结晶形式H1，以具有以下晶格参数的晶胞表征：

和

优选具有α＝β＝γ＝90°±1°，尤其是具有α＝β＝γ＝90°。

优选地，结晶形式S1、S2、S3和/或H1可以供选地或另外地、优选另外地以在所述晶胞内含约4个式I化合物分子的含量来表征。

结晶形式S1、S2、S3和/或H1优选还被表征为溶剂合物。

更优选地，结晶形式H1还表征为七溶剂合物。

在本发明的上下文中，溶剂合物和/或七溶剂合物优选是含有掺入在结晶结构内的化学计量或非化学计量的溶剂的结晶固体加合物，即，溶剂分子优选形成结晶结构的一部分。如果掺入的溶剂是水，则溶剂合物通常还称为水合物。

因此，溶剂合物中的溶剂优选形成晶体结构的一部分，因而通常可通过X-射线方法进行检测，优选可通过如本文所述的X-射线方法进行检测。

优选地，有关固体物质的权利要求3至8中的一项或多项以及如本文中对包含一种或多种除结晶形式H1以外的如本文所述的结晶形式的固体物质所记载的与之有关的公开内容优选也适用于结晶形式H1和/或包含结晶形式H1的固体物质。在此方面，尤其优选的固体物质是本申请中权利要求3至8的主题，优选包括在此方面的描述中给出的优选实施方案。

优选地，一种或多种处置方法以及如本文中对包含一种或多种除结晶形式H1以外的如本文所述的结晶形式的固体物质所记载的与之有关的公开内容优选也适用于结晶形式H1和/或包含结晶形式H1的固体物质。在此方面，尤其优选的处置方法是本申请中处置方法权利要求的主题，优选包括在此方面的描述中给出的优选实施方案。

优选地，一种或多种方法以及如本文中对包含一种或多种除结晶形式H1以外的如本文所述的结晶形式的固体物质所记载的与之有关的公开内容优选也适用于结晶形式H1和/或包含结晶形式H1的固体物质。在此方面，尤其优选的方法是本申请中方法权利要求的主题，优选包括在此方面的描述中给出的优选实施方案。

优选地，一种或多种用途以及如本文中对包含一种或多种除结晶形式H1以外的如本文所述的结晶形式的固体物质所记载的与之有关的公开内容优选也适用于结晶形式H1和/或包含结晶形式H1的固体物质。在此方面，尤其优选的用途是本申请中用途权利要求的主题，优选包括在此方面的描述中给出的优选实施方案。

对于式I化合物(环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的化合物，以下种类的书写名称优选被看做是同等物：

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]Val)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-[NMe]-Val)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)＝环(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)＝cRGDfNMeV＝c(RGDfNMeV)。

优选地，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)还被称为西仑吉肽，西仑吉肽是所述化合物的INN(国际非专有名称)。

在本文中环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)优选作为可药用盐、更优选药理学上可接受的盐酸盐使用，尤其是优选作为内盐(它是化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身)使用。

若无另外指出，对式I化合物的称谓优选表示对化合物环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)本身的称谓，它优选是所述化合物的内盐。因此，若无另外指出，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)优选还表示是环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)的内盐。

根据本发明，尤其优选的是如本文所述的主题，其中两项或更多项优选的、更优选的和/或尤其优选的实施方案、方面和/或主题的特征合并到一项实施方案、方面和/或主题中。

有关数目、数字、范围和/或量的如本文所用的术语“约”优选表示“大约”和/或“近似于”。那些术语的含义是本领域熟知的，并且优选包括各数目、数字、范围和/或量加/减15％、尤其是加/减10％的差异、偏差和/或变异性。

下文通过实施例更详细地解释了本发明。本发明可以在整个所要求的范围内进行并且不限于本文给出的实施例。

而且，给出以下实施例是为了通过举例帮助技术人员更好地理解本发明。实施例并非意欲限制权利要求所赋予的保护范围。对在实施例中定义的化合物、组合物、方法和/或用途所例举的特征、性质和优点可以被给予在实施例中没有具体描述和/或定义的、但是落入权利要求所规定范围内的其它化合物、组合物、方法和/或用途。

优选地，对在实施例和/或权利要求中定义的化合物、组合物、方法和/或用途所例举的特征、性质和优点可以被给予在实施例和/或权利要求中没有具体描述和/或定义的、但是落入说明书和/或权利要求所规定范围内的其它化合物、组合物、方法和/或用途。

实验

分析方法

IR-光谱学：

优选在Bruker Vector 22光谱仪上于室温获得FT-IR光谱。因此，优选使用如第6版《欧洲药典》第2.02.24章中所述的标准技术。优选使用KBr片作为样品制备技术获得FT-IR光谱。因此，将约3mg样品研磨，与KBr混合，随后将该混合物在研钵中研磨。选择2cm^-1的光谱分辨率和32次扫描得到光谱。优选使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线校正。

拉曼光谱学：

优选在装配有NdYAG激光(波长1064nm)的Bruker RFS100光谱仪上于室温获得FT-拉曼光谱。因此，优选使用如第6版《欧洲药典》第2.02.48章中所述的标准技术。优选使用铝杯作为样品容器获得FT-拉曼光谱。将约5mg样品经机械填充到样品容器中。优选选择1cm^-1或2cm^-1的光谱分辨率、500次扫描和500mW的激光功率得到拉曼-光谱。

TG或TGA：

优选在Mettler Toledo TG 851上进行TG测定。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.34章中所述的标准技术实现测定。优选在没有盖的100μL铝盘中制备约10-20mg各样品。优选在氮气氛围(50mL/min)中以5K/min的加热速率进行测定。

DSC：

优选在Mettler Toledo DSC 821上进行DSC测定。优选通过如第6版《欧洲药典》第2.02.34章中所述的标准技术实现测定。优选在带有穿孔的盖的40μL铝盘中制备约2-10mg各样品。优选在氮气氛围(50mL/min)中以5K/min的加热速率进行测定。

XRD：

优选于室温在装配有线性PSD检测器的Stoe StadiP 611KL上、优选通过如第6版《欧洲药典》第2.9.33章中所述的标准技术获得粉末X-射线衍射图。因此，优选使用分别具有

和

波长的Cu-Ka1或Co-Ka1放射。优选在毛细管中制备约30mg样品。优选从5°至72°以0.02°的步长大小和150s的积分时间进行扫描。

DVS：

优选在SMS DVS Intrinsic系统上获得动态蒸气吸收测定。优选通过如由Rolf Hilfiker，“Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)描述的标准技术获得结果。优选称重约2-10mg样品放入100μL铝盘中，置于带有微量天平的DVS仪器的样品孵育器中。优选使用200mL/min的氮气总流速(干和湿联合气流)进行湿化。优选于25℃在0％相对湿度至98％相对湿度的范围内通常以10％相对湿度的增量得到水蒸气吸收等温线。对于所有的相对湿度增量，优选使用dm/dt≤0.0005wt％/min的平衡条件，其最小相对湿度增量时间为10分钟，最大相对湿度增量时间为360分钟，如果以上提到的dm/dt标准尚未达到，则优选使用它作为超时。

实施例A)由盐酸盐结晶内盐

将1.25g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)×HCl溶于10ml水中。通过使用浓氨水将pH调至～6.8。于4℃放置过夜后，出现结晶，将其通过过滤分离，用冰冷的水洗涤，经空气干燥。将母液浓缩，产生另外的结晶产物。

实施例B)由三氟乙酸盐结晶内盐

将1.41g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)×TFA溶于10ml水中。通过使用浓氨水将pH调至～6.8。于环境温度放置过夜后，出现结晶，将其通过过滤分离，用冰冷的水洗涤，经空气干燥。将母液浓缩，产生另外的结晶产物。

实施例C)色谱法内盐内盐

将5.04g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)×TFA溶于100ml水中，用25％NH₃水溶液将pH调至～7.0。借助泵A将溶液输到2-泵梯度系统RP-HPLC柱(Lichrosorb RP8(10um)50×250mm)上。首先，将柱子用水洗脱，其次，通过用15-25％2-丙醇在水中的溶液的梯度以20ml/min历经2小时洗脱进行化合物的色谱纯化。于215/254nm检测。收集级分并汇合。在从汇合物中蒸发2-丙醇期间，环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的结晶内盐沉淀，通过过滤收集。将母液浓缩，产生另外的结晶产物。

实施例D)由共溶剂混合物制备内盐的结晶

于40℃将1g环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)溶于20ml水/2-丙醇(8∶2体积)中。于室温(25℃)2天后，已经有结晶化合物沉淀。

实施例E)内盐的X-射线结构测定

选择结晶形式S3的结晶进行X-射线分析。结晶固态中正确的肽共价结构和化合物构象表明存在每个晶胞具有4个式1分子的四水合物。

实施例F)无水物的X-射线结构测定

选择结晶形式A1的结晶进行X-射线分析。结晶固态中正确的肽共价结构和化合物构象表明存在每个晶胞具有4个式1分子的无水物。

实施例G)二水合物-单乙醇化物的X-射线结构测定

选择代表形式S2的一个具体实例的结晶形式的结晶进行X-射线分析。结晶固态中正确的肽共价结构和化合物构象表明存在每个晶胞中具有4个式1分子的二水合物-单乙醇化物。

实施例H)结晶形式H1的制备

按照以下方法获得结晶形式H1：将结晶形式S2溶于0.9％盐水中直至获得式I化合物的浓度为15mg/mL的澄清溶液。将该溶液于+5℃在连续振摇下贮存4至9周，由此沉淀出小的棒状结晶。对由此获得的结晶进行单晶X-射线衍射证明是结晶形式H1。

实施例I)结晶形式H1的X-射线结构测定

选择结晶形式H1的结晶进行X-射线分析。结晶固态中正确的肽共价结构和产物构象表明已经形成了每个结晶单位具有4个环肽的七水合物。

1.通过在甲醇/水和乙醇/水混合物中搅拌获得假多晶型物的方法

a)本发明的结晶四溶剂合物、尤其是结晶形式S1和S2可以通过浆液转化、分别由形式A1在甲醇/水混合物(70v％∶30v％)中于25℃搅拌2天和在乙醇/水混合物(60v％∶40v％)中于25℃搅拌18天而获得。

通用方法：

于室温将约500mg西仑吉肽的形式A1分散于5ml溶剂中。通过磁力搅拌器将该分散液搅拌所提到的时间，最后过滤。

b)另外，本发明的结晶四溶剂合物、尤其是结晶形式S1和S2还可以于不同温度下通过竞争性浆液转化实验、用分别在具有不同醇含量的水/甲醇和水/乙醇混合物中的假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)与形式A1的混合物(1∶1)来制备。

通用方法：

于0℃或室温(25℃)将西仑吉肽的约20mg假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)和20mg形式A1分散于300μl水/醇混合物中。于室温(25℃)通过磁力搅拌器将该分散液搅拌24小时，另外搅拌3周(长期实验)，最后过滤。

下表中列出了产生本发明的各四溶剂合物的实验条件：

i)S1：

ii)S2：

c)与其相比，没有一种假多晶型物可以在以下条件下获得，而是形成基本上纯的无水物/无溶剂物A1。

于50℃将西仑吉肽的约20mg假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)和20mg形式A1分散于300μl水/醇混合物中。通过磁力搅拌器将该分散液搅拌24小时，最后过滤。

下表中列出了产生形式A1的实验条件：

水“加至100v％”优选表示以将各溶剂/水混合物补足100v％的量将水加至之前规定量的除水以外的溶剂(体积百分数(v％))中。

2.通过在甲醇氛围下在干燥器中进行调节实验获得形式S1的方法

将约1g假多晶型物(例如S2、S3或其混合物)在干燥器中在硅胶上干燥。然后将物质在具有100％甲醇蒸气氛围的干燥器中保存5天。

3.通过在乙醇氛围下在干燥器中进行调节实验获得形式S2的方法

将约1g假多晶型物(例如S3、S1或其混合物)在干燥器中在硅胶上干燥。然后将物质在具有100％乙醇蒸气氛围的干燥器中保存5天。

4.通过在乙醇/水混合物中搅拌将A1/S3多晶型混合物转化为S2的方法

将西仑吉肽(多晶型物A1和S3的混合物，275,5g)混悬于去离子水(700ml)和乙醇(700ml)的混合物中。于室温将混悬液搅拌24小时，然后冷却至5℃。通过抽滤分离产物，用冷乙醇洗涤。于60℃在真空下干燥72小时，产生270g西仑吉肽(结晶形式S2，3.6％EtOH，HPLC纯度：99.9％)。

5.通过浆液转化制备结晶形式A1

通过浆液转化、由假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)在水中于25℃可获得西仑吉肽的形式A1。升高的温度(50℃)加速了转化为形式A1。

于室温将西仑吉肽的约10g假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)分散于50ml去离子水中。通过磁力搅拌器将该分散液搅拌24小时，最后过滤。

6.通过竞争性浆液转化制备结晶形式A1

而且，可以于室温(25℃)通过竞争性浆液转化实验、用在丙酮、乙腈、异丙醇、生理NaCl溶液、磷酸盐缓冲液(pH7.4)中以及在丙酮、乙腈、异丙醇与水的1∶1(v∶v)混合物中的假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)与A1的混合物(1∶1)可以制备纯形式的形式A1。

于室温将西仑吉肽的约20mg假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)和20mg形式A1分散于200-700μl溶剂中。于室温(25℃)通过磁力搅拌器将该分散液搅拌5天，另外搅拌26天(长期实验)，最后过滤。

7.竞争性浆液转化

此外，还可以在不同温度下通过竞争性浆液转化实验、用在具有不同醇含量的水/甲醇和水/乙醇混合物中的假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)与A1的混合物(1∶1)制备形式A1。下表中列出了产生纯形式A1的实验条件。

于0℃、室温和50℃将西仑吉肽的约20mg假多晶型物(例如S1、S2、S3或其混合物)和20mg形式A1分散于300μl水/醇混合物中。于室温(25℃)通过磁力搅拌器将该分散液搅拌24小时，另外搅拌3周(长期实验)，最后过滤。

8.包括从乙醇/水混合物中结晶的获得结晶形式S2的方法

将环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)×TFA×H₂SO₄(400g)溶于59℃的水(1600ml)中。加入氨水(30％)将pH调至pH＝6.8。历经3小时将甲醇(9600ml)加入溶液中。将所得混合物在3小时内冷却至23℃，在该温度下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至5℃，另外搅拌2小时。通过抽滤分离出所沉淀的粗产物，用冷甲醇洗涤。于50℃在真空下干燥48小时，产生了335g西仑吉肽(结晶形式S2，HPLC：99.8％)。

将粗物质(335g)溶于58℃的水(1507g)中。历经3小时将甲醇(8040ml)加入溶液中。然后将由此形成的混悬液在3小时内冷却至23℃，在该温度下搅拌过夜。然后，将混悬液冷却至5℃，另外搅拌3小时。通过抽滤分离产物，用甲醇洗涤。于60℃在真空下干燥48小时，产生了309g西仑吉肽(结晶形式S1，HPLC：99.9％，3.8％MeOH，IC：＜0.1％Cl^-，0.0007％TFA和10.3％SO₄ ^2-)。

将150g上文获得的物质溶于56℃的水(600ml)和乙醇(600ml)中。将混合物在3小时内冷却至23℃，搅拌过夜。将混合物(混悬液)冷却至5℃，在该温度下搅拌2小时。通过抽滤分离产物，用冷水洗涤。于60℃在真空下干燥48小时，产生了115.4g西仑吉肽(结晶形式S2，≤0.05％甲醇，5.3％EtOH IC：＜0.01％Cl^-，＜0.0011％TFA，0.34％SO₄ ^2-)。

9.通过从水中结晶制备结晶形式A1

获得A1的优选的和非常有效的方法是由西仑吉肽的粗物质开始通过从水中结晶，因为它由以下制备方法推出：

将粗西仑吉肽(300g，非晶形物质、形式S1(？)、形式S2、形式S3或其混合物)溶于58℃的去离子水(1200ml)中。将溶液在3小时内冷却至23℃，在该温度下搅拌过夜。然后将混悬液冷却至5℃，在该温度下搅拌2小时。通过抽滤分离产物，用冷的去离子水洗涤。于50℃在真空下干燥48小时，产生了约230g西仑吉肽(结晶形式A1，＜0.001％TFA，0.22％S0₄ ^2-，0.06％铵，99％HPLC纯度，0.027％水)。

10.结晶形式S3的动态蒸气吸收实验

使用SMS DVS I系统进行有关结晶形式S3的动态蒸气实验。已经通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim 2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术获得了结果。水蒸气吸收行为显示在最初的干燥步骤(0％rh)中水分子有损失(约9wt％)。在水吸收循环期间，在升高的相对湿度(rh)下显示出晶格中有水分子聚集(约10wt％)。在第二个解吸循环中，有该量的水损失。形式S3的水蒸气吸收等温线(25℃)显示在图29中。

11.结晶形式S1的动态蒸气吸收实验

使用SMS DVS Intrinsic进行动态蒸气实验。通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术获得了结果。水蒸气吸收行为显示在第一个解吸循环中质量损失为约8wt％，其略低于在甲醇蒸气吸收实验中观察到的甲醇质量增加。在水蒸气吸收时观察到晶格中有水分子聚集，在升高的相对湿度(rh)下最大重量增加为约8wt％。在第二个解吸循环中，观察到约9.9wt％的总质量损失。对西仑吉肽二水合物-二甲醇化物而言，所计算的甲醇含量等于9.3wt％。形式S1的水蒸气吸收等温线(25℃)在图13中给出。

12.结晶形式S2的动态蒸气吸收实验

使用SMS DVS Intrinsic进行动态蒸气实验。通过如在Rolf Hilfiker，‘Polymorphism in the Pharmaceutical Industry’，Wiley-VCH.Weinheim2006(第9章：水蒸气吸收，及其中的参考文献)中所述的标准技术获得了结果。水蒸气吸收行为显示在第一个解吸循环中质量损失为约6.5wt％，其低于在乙醇蒸气吸收实验中观察到的乙醇质量增加。在水蒸气吸收时观察到晶格中有水分子聚集，在升高的相对湿度(rh)下最大重量增加为约6.4wt％。在第二个解吸循环中，观察到约9.2wt％的总质量损失。对西仑吉肽二水合物-二乙醇化物而言，所计算的乙醇含量等于12.5wt％。形式S2的水蒸气吸收等温线(25℃)在图20中给出。

13.调节实验

a)

在代表不同的水和醇分压(用液相中不同的EtOH含量(体积％，v％)调节)的混合水-乙醇氛围下对非晶形西仑吉肽(缩写为Cil；西仑吉肽＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))进行调节，产生了呈现不同化学剂量的溶剂合物，所述化学计量具有对每个西仑吉肽分子而言至多4个水分子和至多2个乙醇分子。表3描绘了如通过用于定量水的卡尔-费歇尔滴定法(KF)和用于定量乙醇的液面上气相色谱法(HS-GC)(和核磁共振波谱法(NMR))所测定的化学计量。该表中还可以看到代表对每个西仑吉肽分子而言具有4个以上水分子的化学计量的点。因为在晶格中没有空间容纳4个以上的水分子，所以4个以上水分子的过量代表了被吸收的水分。

表3中还汇编了来自衍射图索引的变体和晶格参数。

表3：

表3中显示：随着乙醇蒸气压的增加，水合物形式S3浮动性地转变为混合的水-乙醇或无水的乙醇溶剂合物形式S2。根据由各溶剂合物获得的X-射线数据，所有溶剂合物(包括水合物)均具有相似的晶格参数，其仅仅是随着乙醇分子的聚集而略微和连续地增加。

b)

在甲醇氛围中对非晶形西仑吉肽(缩写为Cil；西仑吉肽＝环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)进行调节，产生了对每个西仑吉肽分子而言具有2个甲醇分子的溶剂合物。

Claims (22)

1.式I化合物的固体物质，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)    (I)

其中，所述固体物质包含式I化合物的一种或多种以具有以下晶格参数的晶胞表征的结晶形式：

和

2.根据权利要求1的固体物质，基本上由式I化合物的一种或多种以具有以下晶格参数的晶胞表征的结晶形式组成：

和

3.根据权利要求1和/或权利要求2的固体物质，其中晶胞是单斜或斜方的。

4.根据权利要求1、2和3中一项或多项的固体物质，其中式I化合物的一种或多种结晶形式选自无水物、无溶剂物和溶剂合物。

5.根据权利要求1、2、3和4中一项或多项的固体物质，其中溶剂合物选自水合物、甲醇化物和乙醇化物和/或混合的水-甲醇溶剂合物、混合的水-乙醇溶剂合物、混合的水-甲醇-乙醇溶剂合物及其混合物。

6.根据上述权利要求中一项或多项的固体物质，用于治疗障碍。

7.根据上述权利要求中一项或多项的固体物质，用于治疗选自癌性障碍的障碍。

8.根据权利要求7的固体物质，其中癌性障碍选自脑癌、肺癌、头与颈癌、乳癌和前列腺癌及其转移灶。

9.在患者中治疗癌性障碍的方法，该方法包括给所述患者施用权利要求1-8中一项或多项的固体物质。

10.根据权利要求9的方法，其中癌性障碍选自权利要求8中的障碍。

11.权利要求1-8中一项或多项的固体物质在制备用于治疗障碍的药剂中的用途。

12.根据权利要求11的用途，其中障碍选自权利要求7和/或8中的障碍。

13.制备权利要求1-5中一项或多项的固体物质的方法，该方法包括使式I化合物与溶剂或溶剂混合物、优选极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触和从所述溶剂或溶剂混合物中分离出通过所述接触获得的权利要求1至5中一项或多项的固体物质。

14.制备权利要求1-5中一项或多项的固体物质的方法，该方法包括：

a)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其酸加成盐或碱加成盐与极性和/或质子溶剂或溶剂混合物接触，

b)使环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的内盐从极性和/或质子溶剂或溶剂混合物中沉淀和/或结晶出，和

c)任选地分离权利要求1-5中一项或多项的固体物质。

15.根据权利要求13和/或14的方法，其中所述的接触和/或步骤a)、b)和/或c)在5.5至8的pH值下进行。

16.根据权利要求13和/或14的方法，其中所述的接触和/或步骤a)、b)和/或c)在大约等电条件下进行。

17.根据权利要求13-16中一项或多项的方法，其中所述的接触和/或步骤a)、b)和/或c)在-50℃至+200℃的温度下进行。

18.根据权利要求13-17中一项或多项的方法，其中所述的接触和/或步骤a)、b)和/或c)的溶剂或溶剂混合物选自水、甲醇和乙醇及其混合物。

19.制备权利要求1-5中一项或多项的固体物质的根据权利要求14-18中一项或多项的方法，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂或溶剂混合物包含：

i)5至90％重量的至少一种醇，所述醇选自甲醇和乙醇，和

ii)10至95％重量的水。

20.制备权利要求1-4中一项或多项的固体物质的根据权利要求14-18中一项或多项的方法，其中步骤a)、b)和/或c)的溶剂基本上由水、甲醇和乙醇组成。

21.制备基本上由权利要求2-4中一项或多项的无水物组成的固体物质的根据权利要求14-18和20中一项或多项的方法，其中步骤a)、b)和/或c)在+60℃以上的温度下进行。

22.式I化合物的固体物质，

环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)  (I)

其中所述的形式包含式I化合物的一种或多种结晶形式，可通过权利要求13-21中一项或多项的方法获得。

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