BG107165A - Кристални фармацевтични форми - Google Patents

Кристални фармацевтични форми Download PDF

Info

Publication number
BG107165A
BG107165A BG107165A BG10716502A BG107165A BG 107165 A BG107165 A BG 107165A BG 107165 A BG107165 A BG 107165A BG 10716502 A BG10716502 A BG 10716502A BG 107165 A BG107165 A BG 107165A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
lopinavir
type
crystalline form
crystalline
solvated
Prior art date
Application number
BG107165A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Dickman
Sanjay Chemburkar
James Fort
Rodger Henry
David Lechuga-Ballesteros
Yuping Niu
William Porter
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27065762&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107165(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US09/793,536 external-priority patent/US6608198B2/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG107165A publication Critical patent/BG107165A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови кристални форми на лопинавир с пикове в твърдофазов инфрачервен спектър в интервала 1652-1666 cm-1 и 1606-1615 cm-1 идо методи за тяхното получаване. Кристалните форми се използват за пречистване или изолиране на лопинавир или за получаване на фармацевтични препарати.

Description

Това изобретение се отнася до нови кристални форми на (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(2-(1тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (известен още като лопинавир) и методи за тяхното получаване. Новите кристални форми на изобретението могат да се w използват за пречистване или изолиране на лопинавир или за получаването на фармацевтични препарати за прилагане на лопинавир.
Предшестващо ниво на техниката
Инхибитори на протеазата на вируса на човешката имунодефицитност (HIV) са били одобрени преди няколко години за използване при лечението на HIV инфекции. Особено ефективен и неотдавна одобрен инхибитор на HIV проеазата е (2S,3S,5S)-2(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-(2-(1тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (известен още като лопинавир).
Известно е, че лопинавир притежава способност да инхибира HIV протеазата и да инхибира HIV инфекцията. Лопинавир е особено ефективен за инхибиране на HIV протеазата и за инхибиране на HIV инфекцията, когато се приема едновремено с ритонавир. Лопинавир в комбинация с ритонавир е особено ефективен също така и за инхибиране на HIV инфекция, когато се използва заедно с един или повече инхибитори на обратна транскриптаза и/или един или повече други протеазни инхибитори.
Лопинавир и методите за неговото получаване са описани в Патент на САЩ № 5,914,332 от 22 юни 1999 г., който е приложен тук като референция. Този патент описва и методи за получаване на аморфен лопинавир.
Фармацевтични препарати, съдържащи лопинавир или негови фармацевтично приемливи соли, са описани в Патент на САЩ № 5,914,332 от 22 юни 1999 г.; Заявка за патент на САЩ № 08/966,495, вписана на 7 ноември 1997 г.; Временна заявка за патент на САЩ № 60/177,020, вписана на 19 януари 2000 г. и Заявка за патент на САЩ № 09/487,739, вписана на 19 януари 2000 г., като всички са включени тук като референции.
Неочаквано беше открито, че лопинавир може да бъде получен и изолиран като поотделно всяка една от множество кристални форми.
»
Кратко описание на фигурите
ФИГ. 1 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
•« · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · •· ·· ···· • · ·· • · · • ·· · • · ·· • · · ··
ФИГ. 2 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
ФИГ. 3 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули мода за молекула лопинавир.
ФИГ. 4 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули мода за молекула лопинавир.
ФИГ. 5 е образецът от дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 6 е 100 MHz спектър на твърдофазов С ядреномагнитен резонанс на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 7 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 8 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 9 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 10 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол солватирана кристална форма на лопинавир, имаща около 2 % разтворител при термална гравиметрия.
ФИГ. 11 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 12 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на
Тип II етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир, имаща по-малко от 0,5 мола етилацетат на 2 мола лопинавир при термална гравиметрия.
ФИГ. 13 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип П хлороформ хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 14 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 15 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол солватирана кристална форма на лопинавир, имаща около 2 % разтворител при термална гравиметрия.
ФИГ. 16 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 17 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир, имаща по-малко от 0,5 мола етилацетат на 2 мола лопинавир при термална гравиметрия.
ФИГ. 18 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II хлороформ хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 19 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 20 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 21 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
• · ···· · ···* ·· ·· · ·· · · · · ·· ··· · · · · ··
1··· · · · ·· · ··· ·· ······
ФИГ. 22 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на
Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 23 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
. ФИГ. 24 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 25 е диференциално сканиращата колориметрична (DSC) термограма на Тип Ш десолватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 26 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на
Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 27 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на
Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 28 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 29 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 30 е диференциално сканиращата колориметрична (DSC) термограма на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
ФИГ. 31 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III солватирана (етилацетат) кристална форма на лопинавир.
'W ······ · ·♦ · * ·· • · · ···· · · · · ··· ····· · ·· ·· ······ · ···· * · · ··· ·· ·· «·· ·· ·· ····
Описание на изобретението
В съответствие с настоящото изобретение съществуват нови кристални форми на (2S,3S,5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)амино-3 -хидрокси-5 -(2-( 1 тетрахидропиримид-2-онил)-3 -метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (лопинавир).
Съгласно един метод на настоящото изобретение има хидратирани кристални форми на лопинавир. С оглед на идентифицирането им, хидратираните кристални форми за означени като Тип I. Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир включват от около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир до около 2 молекули вода за молекула лопинавир.
Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир се използват при пречистването или изолирането на лопинавир по време на крайните етапи от процеса на получаване на лопинавир и при получаването на фармацевтични препарати за приемане на лопинавир.
Тип I хидратираната кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, е хигроскопична. Следователно, докато не се съхранява при условия на около 0% относителна влажност, Тип I хидратираната кристална форма на лопинавир съдържа повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир. Ако хидратирана кристална форма лопинавир от Тип I е дехидратирана до по-малко от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, се получава аморфен лопинавир.
Тъй като Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир, включващи 0,5 молекули вода за молекула лопинавир и около 2 молекули вода за молекула лопинавир, представляват съответно долната и горната граница на водата за солватация, наблюдавани за кристалните хидратирани форми лопинавир Тип I, водното съдържание на кристалната форма може да варира в ?* ' ·
Чий* у»'·’*· рамките на този диапазон в зависимост от температурата и водното съдържание на обкръжаващата кристалната форма среда. Понятието “Тип I по-силно хидратирана кристална форма” тук ще бъде използвано за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир, съдържащи от повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир до около 2 молекули вода за молекула лопинавир. Поспециално Тип I по-силно хидратираната кристална форма лопинавир съдържа от около 0,75 до около 1,9 молекули вода за молекула лопинавир. По-специално, Тип I по-силно хидратираната кристална форма лопинавир съдържа от около 1,0 до около 1,8 молекули вода за молекула лопинавир.
В предпочитан метод, Тип I хидратираните кристални форми лопинавир са по същество чисти в сравнение с други форми на лопинавир, включително аморфни, солватирани форми, несолватирани и десолватирани форми.
Открито беше, че FT средният инфрачервен твърдофазов спектър е средство за характеризиране на Тип I хидратираните кристални форми лопинавир и разграничаване на хидратираните кристални форми от други кристални форми на лопинавир.
Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) имат характеристични FT средни инфрачервени твърдофазови ивици, показани в Таблица 1. Таблица 1 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 17 характеристични средни инфрачервени ивици в FT средния инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратираните кристални форми лопинавир. Това означава, че коя да е Тип I ·· ·· «·· ·· ·· ···· хидратирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 1.
Най-характерно за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) са позициите на FT средни инфрачервени твърдофазови ивици за амидно свръзано карбонилово удължаване. Тези ивици са локализирани в интервала 1652-1666 cm1 и 1606-1615 cm'1 за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир. Коя да е Тип I хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1652-1666 cm’1 и пик в позиция в интервала 1606-1615 cm’1.
Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) по-нататък се характеризират от инфрачервен твърдофазов пик в позиция в границите на всеки от интервалите 778-783 cm4, 765-769 cm4,755-759 cm4 и 738-742 cm4 .
• · · · · · ♦ ···· ··· ····· · • · ·· ·····♦ · ··«· · · · ··· ·· ·· ··· ·· 99 9999
Таблица 1
Интервали на позициите на пикове от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип I хидратирани кристални форми лопинавир
Минимум cm'1 Максимум cm'1 Интензитет*
3495 3505 Сл/отсъства
3371 3386 С/СС
3281 3299 СС
3058 3064 Сл
3024 3031 Сл
2958 2967 У
2926 2938 Сл
2868 2875 Сл
1652 1666 МС
1606 1615 С/СС
1524 1532 с
1450 1456 СС
1404 1410 Сл/МСл
1304 1311 СС
1187 1197 СС
1089 1094 У
1048 1056 Сл
* Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен; МС=много силен ·· ·· ··· ·· ·· ····
Тип I кристалната форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, има профил на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, който е представен на Фиг. 1. Тип I кристалната форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, има спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс, FT близък инфрачервен спектър и FT среден инфрачервен спектър, които са представени съответно на Фиг. 2, 3 и 4. Пробата, от която са получени инфрачервения спектър и спектъра на ядреномагнитния резонанс, могат да съдържат малко повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир поради хигроскопичността на кристалната форма, когато нивото на хидратация е около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в образеца при дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I хидратирана кристална форма лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир, включващи около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир), така както са представени на Фиг. 1, са: 7.25°±0.1°, 8.53°+0.1°, 10.46°±0.1°, 11.05°±0.1°, 11.71°±0.1°, 14.76°±0.1°,
15.30°+0.1°, 16.67°+0.1°, 17.32°±0.1°, 19.10°±0.1°, 19.57°±0.1°, 21.24°±0.1°, 21.84°±0.1° и 22.46°±0.1°.
Тип I хидратираните кристални форми лопинавир, включващи около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, могат да бъдат получени от разтвор или суспензия във вода, или от разтвори в смеси от вода и водоразтворими органични разтворители. Примери за водоразтворими органични разтворители са С1-С4 алкохоли, такива като метанол, етанол и подобните;
ацетонитрил; и други подобни. Количеството на водата в смесите на вода и водоразтворими органични разтворители може да варира от около 10% обемни до около 90% обемни (по-специално от около 40% до около 60% обемни). В предпочитан метод Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена чрез кристализация на хидратирана форма лопинавир от топъл разтвор в смес от вода и етанол, последвана от продължително излагане в обкръжаваща среда с повишена относителна влажност.
В допълнение, Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена чрез хидратиране на Тип I хемихидратирана кристална форма на лопинавир при повишена относителна влажност (напр. при относителна влажност от около 20% и повече).
Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир има профил на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс, твърдофазов FT близък инфрачервен спектър и твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, които са представени съответно на Фиг. 5,6,7 и 8.
Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип I по-силно хидратирани кристални форми лопинавир), така както са представени на Фиг. 5, са: 3,89°±0.1°, 6,55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°+0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1° и 22.74°±0.1°.
По-специално, Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистата Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 5: 3,89°±0.1°, 6,55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°+0.1°, 21.73°±0.1°и 22.74°±0.1°.
Отделните параметри при кристалография с рентгенови лъчи и експерименталните детайли за Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир са както следва:
Отделни параметри при кристалография с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир
Експериментални детайли Данни за кристала
Кристална система Параметри на решетката
Пространствена група
Z стойност
Deale
Моноклинична а = 46.922 (2) А Ь= 13.9945 (4) А с = 11.7231 (4) А β = 105.605 (1)° V = 7414.2 (4) А3 С2 (#5)
1.19 g/cm3
Измервания на интензивността
Дифрактометър Bruker SMART ·· ····
Радиация
Температура
20тах
Корекция
Брой измерени рефлекции • · · ·· ····
Мо Κα(λ = 0.7107 А) стайна
46.6°
Лоренц - поляризация
Общо: 27795
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 5368
Брой променливи 932
Рефлекции / отношение на
Ш*·' параметрите
5.76
Остатъци: R; Rw
0.107; 0.128
В два други методи на настоящето изобретение има солватирани кристални форми на лопинавир. Въз основа на единично определяне на кристална структура с рентгенови лъчи, първият метод на солватираните кристални форми на лопинавир обхваща кристална структура, при която струпвания на молекули лопинавир се свързват една с друга чрез водородни връзки и се подреждат по дължината на късата кристалографска ос. Молекулите на разтворителя не играят роля при водородната връзка, а просто запълват джобове, които съществуват между струпванията на молекулите лопинавир. С цел идентификация, солватираните кристални форми лопинавир от този метод са означени като Тип II.
Въз основа на единично определяне на кристална структура с рентгенови лъчи, втория метод на солватираните кристални форми на лопинавир обхваща кристална структура, при която молекулите лопинавир са свързани на листове с водородни връзки, листовете с ······ · ·· · ·* • · · · · ♦ · · · · · ··· · · · · · · • « ·· ♦ ····· · • · · · ··· · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· водородно свързани молекули лопинавир са усукани, образувайки канали, които са запълнени с променливи количества молекули на разтворителя. Молекулите на разтворителя не играят роля при водородната връзка във втория метод на солватирани кристални форми лопинавир. С цел идентификация солватираните кристални форми лопинавир от този метод са означени като Тип III.
Тип II
Тип II солватираните кристални форми лопинавир се използват за получаването или изолирането на лопинавир по време на крайните етапи от метода на получаване на лопинавир.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир са особено полезни за получаването на кристален лопинавир, който е свободен от, или има силно намалени количества от различните онечиствания, които се получават в метода на получаване на лопинавир.
Тип П солватираните кристални форми лопинавир са типични хемисолвати. С други думи, за всяка асиметрична единица от кристала съществуват две молекули лопинавир и една молекула разтворител. Възможни са също и ниски нива на солватиране. Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат частично десолватирани чрез изсушаване под вакуум с нагряване. Но ако се отстрани повече от около 75% от максимално допустимия разтворител (максимално допустимия е хемисолватиран), се получава аморфен лопинавир. Следователно, Тип II солватираните кристални форми лопинавир обхващат от около 0,125 молекули разтворител за молекула лопинавир до около 0,5 молекули разтворител за молекула лопинавир.
··*··· · ·· ·· · • · · · · ♦ · ♦ · ·· ··· · · · · ♦· ·· · · ·♦···· · • * · · » · · ·♦ · ·· ф·· ·» *···♦♦
Тип II солватираните кристални форми лопинавир обхваща относително малки полярни органични разтворители. Примери за такива относително малки полярни органични разтворители са метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол, n-бутанол, изобутанол, t-бутанол, n-амилов алкохол, изоамилов алкохол, t-пентанол, етилацетат, ацетон, тетрахидрофуран, хлороформ, метален хлорид, пропилея гликол,метилетил кетон, диметилсулфоксид и други подобни.
В предпочитан метод Тип II солватираните кристални форми лопинавир са фактически чиста в сравнение с други форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, други солватирани форми, не-солватирани и десолватирани форми.
Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип II солватираните кристални форми лопинавир и разграничаване на Тип II солватираните кристални форми от други кристални форми на лопинавир.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални ** форми лопинавир) имат характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 2. Таблица 2 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 18 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT среден инфрачервен спектър на Тип II солватираните кристални форми лопинавир. Това означава, че коя да е Тип II солватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 2.
*· ··»· • ·« ♦ ·♦ • · · · · · · • · · · · · • · · · · · * • · · · · · ·· ·· ·· ·♦··
Най-характерно за Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Тези ивици са локализирани в интервала 1661-1673 cm' \ 1645-1653 cm’1 и 1619-1629 cm1 за Тип II солватираните кристални форми лопинавир. Коя да е Тип II солватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1661-1673 cm’1, пик в позиция в интервала 1645-1653 cm'1 и пик в позиция в интервала 1619-1629 cm'1.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) по-нататък се характеризират от инфрачервен твърдофазов пик в позиция в рамките на всеки от интервалите 776781 cm’1, 767-771 cm’1, 747-758 cm4 и 742-746 cm4 .
• 9··· •» •· · •* •· >
··9 *
• • 9« 9 • ·
4 • · · 9 • 9 9 ·
• · · • · •
• • · » • · 9
• 9 · · · • · ····
Таблица 2
Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип II солватирани кристални форми лопинавир
Минимум cm'1
Максимум cm'1
Интензитет* *
3391 3415 У
3324 3340 СС
3057 3063 Сл
3023 3029 Сл
2961 2970 У
2913 2938 Сл
2866 2879 Сл
1661 1673 С
1645 1653 С
1619 1629 МС
1540 1548 СС
1514 1522 с
1450 1456 СС
1418 1426 У
1302 1309 У
1181 1193 СС
1089 1095 У
1045 1056 Сл
Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; (
=силен;
МС=много силен ·· ···♦ е· ··· • · · ·· • V ·· • « · ·· • ♦ · · ·· λ·· ·· ······
Твърдофазовите FT средни инфрачервени спектри на Тип II солватираните кристални форми лопинавир (изопропанол, етилацетат и хлороформ) са дадени на Фиг. 9, 10, 11, 12 и 13. Твърдофазовите FT близки инфрачервени спектри на Тип П солватираните кристални форми лопинавир (изопропанол, етилацетат и хлороформ) са дадени на Фиг. 14,15,16,17 и 18.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени чрез суспендиране на излишък от твърд лопинавир в разтворителя и оставяне суспензията да се уравновеси във времето. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени и чрез бавно изпаряване на разтворителя ог разтвор на лопинавир. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени и чрез бавно добавяне на антиразтворител към нагрят разтвор на лопинавир в разтворителя, предизвиквайки по този начин изкристализиране. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
Отделните кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експерименталните детайли за Тип II етилацетатна хемисолватирана кристална форма лопинавир и Тип П хлороформна хемисолватирана кристална форма лопинавир са както следва:
Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип II етмлацетатиа хемисолватирана кристална форма лопинавир
Експериментални детайли Данни за кристала
Кристална система
Параметри на решетката
Пространствена група
Z стойност
Deale
Моноклинична а= 11.3456 (1) А Ь = 33.9490 (2) А с = 9.8641 (2) А β = 89.930 (1)° V = 3799.37 (7) А3 Р21 (#4)
1.18 g/cm3
Измервания иа интензивността
Дифрактометьр
Радиация
Температура
20щах
Корекция
Брой измерени рефлекции
Bruker SMART
Мо Κα (λ = 0.7107 A) стайна
46.7°
Лоренц - поляризация
Общо: 14824
Уникални: 5211
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (1>3.0 σ (I)) 4411
Брой променливи 882
Рефлекции / отношение на параметрите
5.0
Остатъци: R; Rw
0.104; 0.099 •« · · «· • · · ·· • · ·· ···· · · · *· · •· ·· ··· ·· · · ····
Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип II хлороформна хемисолваЖрана кристална форма лопинавир
Експериментални детайли
Данни за кристала
Кристална система Параметри на решетката
Пространствена група
Z стойност
Deale
Орторомбична а = 9.7703 (51) А b = 33.410 (2) А с = 11.4874 (6) А V = 3749.8(3) А3 Р21212 (#18) 4
1.22 g/cm3
Измервания на интензивността
Дифрактометър
Радиация
Температура
20щах
Корекция
Брой измерени рефлекции
Bruker SMART
Мо Κα (λ = 0.7107 A) стайна
46.6°
Лоренц - поляризация
Общо: 14960
Уникални: 4359
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 4234
Брой променливи 438
Рефлекции / отношение на параметрите 9.67
Остатъци: R; Rw 0.094; 0.104
Тип III
Тип III солватирани кристални форми на лопинавир са полезни при пречистване и изолиране на лопинавир при последните етапи от метода за получаване на лопинавир.
Тип III солватираните кристални форми на лопинавир са поспециално полезни за получаване на кристален лопинавир, който е свободна форма или има силно намалени количества на различни онечиствания, които се получават в резултат на метода на получаване на лопинавир.
Тип III солватирани кристални форми на лопинавир са термодинамично стабилни кристални форми, изолирани от разтворители, който по принцип включват хидрофобни органични разтворители или разтворители, които са прекалено големи, за да съвпадат с кристалната решетка на Тип II солватирани кристални форми на лопинавир. Тип III солватирани кристални форми на лопинавир обхващат разтворители, включващи n-хексанол, поктанол, З-етил-З-пентанол, полиетилен гликол, етил ацетат, изопропил ацетат, n-бутил ацетат, глицерил триацетат, ацетон, метил изобутил кетон, 2,4-диметилпентанон, алфа-тетралон, метил t-бутил етер, 2,2,4,4-тетраметилтетрахдрофуран, изосорбид диметилов етер, толуол, тетралин, нитробензол, р-ксилен, сулфолан, хексан, хептан, декалин, олеинова киселина и подобни.
В предпочитан метод, тип III солватирани кристали форми на лопинавир са фактически чисти, сравнени с други форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, други солватирани форми, несолватирани и разтворени форми.
Беше установено, че твърдофазовия FT среден инфра червен спектър е средство за характеризиране на Тип III солватирани форми на лопинавир от други кристални форми на лопинавир.
Тип III солватираните кристални форми на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристали форми на лопинавир) имат характеристичен твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, показан в Таблица 3. В Таблица 3 са показани диапазона на позициите на пикове за всяка от 16 характеристични средни инфрачервени ивици на твърдофазов FT среден инфрачервен спектър на Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Това означава, че всяка Тип III солватирана кристална форма на лопинавир ще притежава пик в позиция в диапазона (от минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани на Таблица 3.
Най-характерна за Тип III солватирана кристална форма на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристални форми на лопинавир) са позициите на твърдовазови FT средни инфрачервени ивици за амид свързано карбонилно удължаване. Ивица е локализирана в диапазона 1655 - 1662 cm'1 за Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Често, втора ивица е разположена в диапазона 1636-1647 cm1 за Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Обаче, при някои случаи, втората ивица (в диапазона 1636-1647 cm’1) се появява като рамо на първата ивица или не е достатъчно добре отделена от първата ивица, така че да бъде разграничена като втора ивица. Всяка Тип III солватирана кристална форма на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристални форми на лопинавир) ще имат пик в позиция в диапазона 1655-1662 cm'1 и може също така да имат пик в позиция в диапазона 1636 1647 cm’1.
Тип III солватирани кристални форми на лопинавир (включително фастически чисти Тип III солватирани кристални ···· ··· · · · ·· · · ··· ·· · · · · · · форми на лопинавир) са допълнително охарактеризирани чрез твърдофазов инфрачервен пик в позиция в диапазоните 772-776 cm' \ 766-770 cm’1 и 743-747 cm’1.
Позициите на двата тета ъгли на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция на Тип III солватилани (етил ацетат) кристални форми на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани (етил ацетат) кристални форми на лопинавир) както е показано на Фиг. 31 са: 4-85° ± 0.1°, 6.52° ± 0.1°, 7.32 0 ± 0.1°, 12.82° ± 0.1°, 12.96° ± 0.1°, 16.49° ± 0.1° и 19.31° ± 0.1°.
Таблица 3
Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип III солватирани и десолватирани кристални форми на лопинавир
Минимум cm4 Максимум cm4 Интензитет*
3394 3405 С
3278 3302 СС
3061 3071 Сл
3024 3033 Сл
2954 2965 У
2924 2936 Сл
2853 2872 Сл
1655 1662 МС
1636 1647 с
1517 1525 с
1501 1513 СС
1450 1455 СС
1300 1309 СС
1193 1200 СС
1090 1098 Сл
1051 1057 У
·· · · · · · ·· ♦ *· ·· ·· · · ♦ · · · · · · ··· · · · · · · ·· ·· ······ · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· * Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен; МС=много силен
Твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър на Тип III солватирана с етилацетат кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 19. Твърдофазовият FT инфречервен спектър в близката област на Тип III солватирана с етилацетат кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 20.
Тип III солватирани кристални форми на лопинавир могат да бъдат получени чрез суспендиране на излищък от твърд лопинавир в разтворител и оставяне на суспензията да се уравновеси за известно време. След това Тип III солватираната кристална форма на лопинавир е изолирана чрез филтруване.
Тип Ш солватирана кристална форма на лопинавир може също така да бъде получена чрез охлаждане на преситен разтвор на лопинавир
Тип III солватирани кристални форми на лопинавир могат също така да бъдат получени като се остави разтворителят бавно да се изпари от разтвора на лопинавир. След това Тип III V солватираните кристални форми на лопинавир се изолират чрез филтруване.
Тип Ш солватираните кристални форми на лопинавир могат също така да бъдат получени чрез бавно добавяне на антиразтворител към загрят разтвор на лопинавир в разтворител и по такъв начин се индуцира кристализация. След това тип III солватираните кристални форми на лопинавир се изолират чрез филтруване.
·· * · ······ · • · · · ··· ··· • · ·· · · · ·· ·· ····
Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип III етилацетатна хемисолватирана кристална форма лопинавир
Експериментални детайли
Данни за кристала
Кристална система
Параметри на решетката
Пространствена група
Z стойност
Deale
Орторомбична а = 23.961 (9) А b = 27.58 (1) А с= 11.967 (4) А V = 7907 (5) А3 Р2221 (#20)
1.22 g/cm3
Измервания на интензивността Дифрактометър
Радиация
Температура
20тах
Корекция
Брой измерени рефлекции
RigakuAFC5R
Си Κα (λ =1.54178 А) стайна
120.2°
Лоренц - поляризация
Абсорбция (Трансмисионни фактори
0.87-1.00)
Общо: 6520
Уникални: 6520
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (1>3.0 σ (I)) 2154
Брой променливи 443
Рефлекции / отношение на параметрите 4.86
Остатъци: R; Rw 0.096; 0.093 ······ · ·· · ·· ·· · ···· · · · · • · · ····· · ·· ·· ······ · ···· · · · · · ·· ·· ··· ·· · · ····
В един пример, Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е получена от ацетонитрил. От всички останали разтворители не беше възможно да се получи напълно десолватирана Тип III кристална форма на лопинавир.
Тип III десолватираните кристални форми на лопинавир са полезни при пречистването и изолирането на лопинавир и при получаването на формацевтични препарати за приемане на лопинавир.
Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип III десолватирана w форма на лопинавир и разграничаване на Тип III десолватираните кристални форми на лопинавир от други кристални форми на лопинавир, с изслючение на Тип III солватирана кристална форма.
Тип III десолватираната кристална форма на лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма логйшавир) също така има характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 3. Таблица 3 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 16 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT w среден инфрачервен спектър на Тип III десолватирана кристална форма лопинавир. Това означава, че Тип III десолватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 3.
Най-характерно за Тип III десолватираната кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Една ивица е локализирана в интервала 1655-1662 cm4 ·· · ···· ···· • · · ····· · • · · · ······ · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· за Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир. Често се появява втора ивица (в интервала 1636-1647 cm'1) като рамо на първата ивица или тя е недобре разграничена от първата ивица и тридно се отличава като втора ивица. Коя да е Тип III десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1655-1662 cm'1 и също така може да има пик в позиция в интервала 1636-1647 cm'1 като рамо на пик в позиция в интервала 1655-1662 cm'1.
Твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 21. Твърдофазовият FT инфречервен спектър в близката област на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 23. Твърдофазов 100 MHz спектър 13С ядреномагнитен резонанс на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 24. DSC термограма на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 25.
DSC термограмата на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир показва ендотерма на топене с начало при 95°С и пик W при 98°С (ΔΗ = 18 J/g) при провеждането на диференциална сканираща колориметрия със сканираща скорост от 1°С / min до 150°С за проба, при загуби 0.0 % от първоначалното тегло на пробата при загряване от 1°С / min до 150°С
Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) както са представени на Фиг. 23, са: 4.85° ±0.1°, 6.39° ± ···· ··· ··· • · ·· ··· ·· · · ····
0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0.1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° ± 0.1°, 16.45° ± 0.1° и 17.70° ± 0.1°.
По-специално, Тип Ш десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 23: 4.85° ±0.1°, 6.39° ± 0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0.1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° ± 0.1°, 16.45° ± 0.1°, 17.70° ± 0.1°, 18.70° ± 0.1°, 20.68° ± 0.1°, 20.92° ± 0.1°, 22.06° ± 0.1° и 22.76° ±0.1°.
Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип III десолватирана кристална форма лопинавир
Експериментални детайли
Данни за кристала Кристална система Параметри на решетката Орторомбична а = 24.0465 (10) А Ь = 27.5018 (11) А с= 11.9744 (3) А V = 7918.9 (8) А3
Пространствена група Z стойност Р2221 (#20) 8
Deale 1.055 g/cm3
Измервания на интензивността
Дифрактометър Радиация Nonius Kappa CCD Мо Κα (λ = 0.71073 A)
Температура стайна
max
61°
Брой измерени рефлекции Общо: 28494
Уникални: 5148
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 4069
Брой променливи Рефлекции / отношение на 442
параметрите Остатъци: R; Rw 9.21 0.056; 0.116
В друг метод на настоящото изобретение е представена несолватирана кристална форма на лопинавир. С цел идентифициране, несолватираната кристална форма лопинавир от този метод е обозначена Тип IV.
Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир е полезна при пречистване или изолиране на лопинавир и при получаването на формацевтични препарати за приемане на лопинавир.
В предпочитан метод Тип IV несолватираната кристална w форма на лопинавир е фактически чиста, сравнена с останалите форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, солватирани форми и други несолватирани или десолватирани форми.
Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип IV несолватираната форма на лопинавир и разграничаване на Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир от други кристални форми на лопинавир.
·· ···· • ·· • • ·
• • · • · · • • « • ·
• • · • · • • · •
•
• • · · • · • • · •
• · • · • · · • · • · • · · ·
Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) има характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 4. Таблица 4 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 19 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT среден инфрачервен спектър на Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир. Това означава, че Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 4. Когато твърдофазовият среден инфрачервен спектър е получен при резолюция от 4 сш-1, може да бъде наблюдаван пик в позиция в една или повече от следните допълнителни характеристични ивици: 1668-1674 ст_1(силна), 1656-1662 спГ Усилна), 1642-1648 cm’1 (силна). При по-висока резолюция или след преобразуване по Фурие, тези допълнителни пикове са ясно разграничили.
Най-характерно за Тип IV несолватираната кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Тези ивици са локализирани в интервалите 1680-1685 cm'1 и 1625-1630 cm'1 за тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир. В допълнение, особено при висока резолюция, ивици са локализирани в интервалите 1668-1674 cm’1, 1656-1662 cm'1 и 16421648 cm’1. Коя да е Тип IVI несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1680-1685 cm’1 и пик в позиция в интервала 1625-1630 cm’1 и също зо ft·»··· * ·· · ·· • « · ···· « · · · ··· ····· · • · · · ······ · »··· ··· ··· ·· · · ·»» ♦ « 4 · · · · · така може да има пик в позиция в интервала 1668-1674 cm’1, пик в интервала 1656-1662 cm4 и пик в интервала 1642-1648 cm'1.
В допълнение Тип IVI несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира от твърдофазов инфрачервен пик в позиция в който и да е от интервалите: 780-784 cm’1, 764-768 cm’1 и 745-749 cm'1.
Таблица 4
Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови
FT средни инфрачервени ивици за Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
Минимум cm'1 Максимум cm'1 Интензитет*
3433 3439 У
3415 3421 У
3406 3412 У
3338 3345 сс
Чин- 3309 3315 У
3272 3278 У
3082 3089 Сл
3025 3030 Сл
2959 2965 У
2926 2932 Сл
2870 2875 Сл
1680 1685 с
1625 1630 МС
1514 1526 с
1451 ····«· · ·♦ · ·· ·· · · · · · · » · · « * · ····· · • · · » ··· · · · ·· ·· · · 4 · · · < · · · · 1456 СС
1306 1312 У
1189 1194 У
1089 1094 Сл
1044 1050 Сл
* Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен;
МС=много силен
Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир има твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, твърдофазов FT W инфречервен спектър в близката област, дифракционен профил с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция, твърдофазов 100 MHz спектър 13С ядреномагнитен резонанс и диференциална сканираща калориметрична (DSC) термограма, които са показани съответно на ФИГУРИ 26, 27, 28, 29 и 30.
Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма V лопинавир) както са представени на Фиг. 28, са: 6.85° ±0.1°, 9.14° ±
0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1° и 18.53° ±0.1°.
По-специално, Тип IV несолватираната кристална -форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 28: 6.85° ±0.1°, 9.14° ± 0.1°, 10.80° ± 0.1°, 12.04° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°,
4« 4444 4 • 4 • 4·
• • • • 4 · 4 • · • ·
• 4 • • 4 • • · •
• •
• • • 4 • · • • е •
• · • · • е 4 4 4 • · 4444
17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.26° ± 0.1°, 18.53° ± 0.1°, 20.47° ±0.1° и 25.35° ±0.1°.
DSC термограмата на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир показва ендотерма на топене с начало при 117°С и пик при 122°С (ΔΗ = 47 J/g) при провеждането на диференциална сканираща колориметрия със сканираща скорост от 1°С / min до 150°С.
Отделните параметри за кристалография с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир са както следва:
Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир
Експерименталнидетайли
Данни за кристала
Кристална система
Параметри на решетката
Пространствена група
Z стойност
Deale
Орторомбична а = 15.065 (8) А b = 25.27 (1) А с = 9.732(3) А V = 3704 (3) А3 P2!2i2i (#20) 4
1.13 g/cm3
Измервания на интензивността
Дифрактометър
Радиация
Температура
Rigaku AFC5R
Си Κα (λ =1.54178 А) стайна
• • • · • • ···· • • • ·· · • · • · • • * ·· • · • •
• • • • •
• • • · • · • • • •
·· • · ··· ·· ·· ····
120.21°
2Θ max
Корекция
Лоренц - поляризация
Абсорбция (Трансмисионни фактори:
0.8362-09496)
Брой измерени рефлекции Общо: 3145
Разтваряне на структурата и пречистване
Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 1434
Брой променливи 415
Рефлекции / отношение на параметрите 3.46
Остатъци: R; Rw 0.081; 0.085
Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена от ацетонитрил чрез бавно охлаждане и бавно изпаляване на наситен разтвор или експозиране на аморфен лопинавир на атмосфера от ацетонитрил. В допълнение, към разтвор на лопинавир в ацетонитрил могат да бъдат добавени кристали от Тип IV несолватирани кристали лопинавир с цел индукция на кристализация, при което се получават Тип IV несолватирани кристали от лопинавир.
Следващите примери могат да бъдат използвани за допълнително илюстриране на метода от настоящото изобретение за получаване на нови кристални форми лопинавир.
Пример 1
Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
На стайна температура е приготвен наситен разтвор на лопинавир в смес от 20 mL етанол и 40 mL вода. Наситеният разтвор беше разбъркван на стайна температура и бавно беше добавена вода (54 mL), използвайки помпа със спринцовка, при скорост на подаване на водата 0.15 mL/min. След разбъркване в продължение на една нощ се получава преципитат (кристали), който е подложен на филтруване.
Пример 2
Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
Тръбичка за ЯМР беше напълнена с 1.75 mL вода. След това много внимателно върху слоя вода беше нанесен 0.5 mL разтвор на лопинавир в етанол (99.482 mg / mL етанол). Тръбичката беше затворена, за да се предотврати изпаряване и беше оставена без разклащане. След около 30 дни бяха получени кристали от Тип I хидрирана кристална форма но лопинавир, съдържаща повече от 0.5 молекули вода за молекула лопинавир.
Пример 3
Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
Лопинавир (30 g) беше резтворен в смес от 360 mL дейонизирана дестилирана вода и 418 mL етанол 190 proof чрез нагряване с умерено разбъркване при около 60°С. Горещият разтвор беше филтруван гравитачно за отстраняване на ······ · ·· · « ·♦ • · · ···· ···· • · · · ··· * · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· неразтворения материал. Филтратът беше охладен бавно с нежно разбъркване до стайна температура, при която точка той беше захранен със зародиши от около 50 mg от продукта от Пример 1. Сместа беше разбърквана с умерена скорост при стайна температура в продължение на три дни. Получената смес беше филтрувана под вакуум. Филтруваното твърдо вещестно беше пренесено върху филтърна хартия и всички бучки бяха разчупени чрез нежна манипулация с шпатула. След това твърдото вещество беше пренесено на стъклено кристализаторно блюдо и поставено в ексикатор над наситен разтвор на натриев хлорид за поддържане на постоянна относителна влажност 75 %. След сушене в продължение на 12 дни при стайна температура (24 ± 1°С) и относителна влажност 75 % бяха получени около 20.5 g от желаната хидратна форма на лопинавир. Профил от рентгеноструктурен анализ на прахообразна проба (ФИГ. 5). Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 6). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 7). Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 8). Продуктът съдържаше 4.3 % летлив материал съгласно термо-гравиметричен анализ.
Пример 4
Получаване на Тип ϊ хидратирана кристална форма на лопинавир, съдържаща около 0.5 молекули вода за молекула лопинавир
Продуктът от Пример 3 (около 100 mg) беше поставен в прободържател на рентгенов дифрактометър за прахообразни материали, окомплектован с камера за контролирана атмосфера на пробата и нагряване. Пробата беше нагрявана при ГС/min до 30°С в ······ · ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · ······ · • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· атмосфера на сух азот и държана при тази температура. Превръщането до полухидрат се извършва в продължение на 60-90 min Профил от рентгеноструктурен анализ на прахова проба (ФИГ.
1)·
Пример 5
Получаване на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, съдържаща около 0.5 молекули вода за молекула лопинавир
Продуктът от Пример 3 (1 g) беше разпръснат като тънък слой в полипропиленова тегловна ладийка и сушен в* продължение на цяла нощ във вакуумсушилня при - 65 kPa и температура на околната среда. Полученият хигроскопичен продукт (полухидрат на лопинавир) беше пренесен в стъклени ампули и сушен отново в продължение на 6 часа при около - 65 kPa и температура на околната среда. След това ампулите бързо бяха затворени с полипропиленови капачета и съхранявани в ексикатор над безводен калциев сулфат. Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 2). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 3). Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 4). Продуктът съдържаше 2 % летлив материал, определен чрез термо-гравиметричен анализ.
Пример 6
Получаване на Тип II изопропанолова полусолватна кристална форма на лопинавир
Лопинавир (16 g) беше разтворен в 50 mL изопропанол чрез нагряване на сместа върху гореща плоча до точката на кипене с магнитно разбъркване. След това разтворът беше охладен до стайна • · · · · 4 · * · * · · 4 « · ···· ···· ···· ··· ··· ·· ·· · · · 4 · · · · « · · температура и се образува утайка. Получената смес беше разбърквана при стайна температура в продъжение на 24 часа с разбъркване достатъчно само да поддържа утайката в суспендирано състояние. Утайката беше събрана чрез филтруване със засмукване и въздушно сушена, при което беше получена 9.9 g Тип II изопропанолова полусолватна кристална форма на лопинавир. Термогравиметрията на продукта показа присъствието на летлив материал, отговарящ на 1 мол изопропанол за всеки два мола лопинавир. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервената спектрометрия потвърди, че продуктът е солватна кристална форма на лопинавир Тип II. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 9). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 14).
Пример 7
Получаване на Тип II изопропанолова солватна кристална форма на лопинавир (1.6 % изопропанол по тегло според термогравиметрията)
Лопинавир (1 g) беше суспендиран в 2.5 mL изопропанол в стъклена ампула, съдържаща четири стъклени перли с диаметър 4 mm за подобряване на разбъркването. Ампулата беше зтворена с капаче и суспензията въртяна в барабан при стайна температура в продължение на 4 месеца. След това суспензията бше пренесена в блюдо на Петри и разтворителят беше оставен да се изпарява бавно. След това Блюдото на Петри беше поставено във вакуумсушилня, която беше нагрята до 50°С и пробата беше изсушена при -65 kPa при 50°С в продължение на 25 дни, при което се получава съединението от заглавието. Продуктът съдържаше 1.6 % летлив материал според термогравиметрията.
Пример 8
Получаване на Тип II изопропанолова солватна кристална форма на лопинавир (2 % изопропанол по тегло според термогравиметрията)
Проба от продукта от Пример 6 беше промит с хептан, след това сушен в продължение на два дни в ротационен изпарител. Остатъкът беше пренесен в блюдо на Петри и сушен във вакумсушилня, която след това беше нагрята до 50°С и пробата беше сушена при -65кРа при 50°С в продължение на 3 дни до получаване съединението от заглавието. Продуктът съдържаше 2% летлив материал според термогравиметрията. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 10). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 15).
Пример 9
Получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
Пример 9А
Получаване на суров лопинавир
Суров лопинавир, получен съгласно патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 38) от (2S,3S,5S)-2-aMHHo-3-xHflpoKCH-5-[2S-(lтетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6дифенилхексан(8)-сол на пироглутаминова киселина (около 85 g, коригирани за съдържание на разтворител) бяха разтворени в 318.5 грама етил ацетат и разтворът беше концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 225 грама етил ацетат, след това концентриран двукратно до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в етил ацетат ( приблизително 300 mL) при 65°С, филтруван да се отстранят всякакви следи от неразтворени твърди вещества и концентриран до пяна във вакуум. Пяната беше разтворена в 338 грама етил ацетат и този разтвор беше разделен на четири равни порции.
Пример 9 Б
С Получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
Една част от разтвора на лопинавир, получен в Пример 9А беше концентриран до масло във вакуум, след това разтворен в 50 mL абсолютен етанол. Разтворителят беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше държан под вакуум с нагряване (приблизително 5560°С) допълнително в продължение на 30 минути. Получената пяна беше разтворена в етил ацетат (87 mL) при стайна температура. За по-малко от пет минути разбъркване твърдата фаза беше очевидна. Образуваният шлам беше разбъркван в продължение на 16 часа, след това разреден с 87 mL хептани. След три часа твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL EtOAc/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 19.4 g Тип II етилацетатен хемисолват на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 11). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 16). Продуктът съдържаше 4.4 % летлив материал според термогравиметрията.
····*· · ·· ··· • · · ···· ···· • · · ······ • · ·· ······· • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ····
Пример 9 В
Алтернативно получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
Суров лопинавир, получен според патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 38) от (2S,3S,5S)-2-aMHHO-3-xnzjpoKCH-5-[2S-(lтетрахидропиримид-2-онил)-3 -метил бутаноил] амино-1,6дифенилхексан (s) сол на пироглутаминова киселина (около 20 g, коригирани за съдържание на разтворител) беше разтворен в 118 грама етил ацетат и след това концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 95.7 грама етил ацетат при 46°С, след това концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 95.8 грама етил ацетат при 64°С. Измерване на влага по Карл Фишер показа по-малко от 0.05 % вода. Разтворът на продукта беше охладен до 41 °C и захранен със зародиши от 0.20 грама от продукта от Пример 9Б. Разтворът беше охладен до 35 °C и разбъркван при тази температура в продължение на 1.25 часа. След това полученият шлам беше охладен до 15°С в продължение на повече от 10 минути и разбъркван при 15-18 °C в продължение на 1.5 часа. Твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 13.3 грама етил ацетат и сушени под вакуум при 56-58°С в продължение на 16 часа, давайки 12.3 g от Тип II етилацетатен хемисолват на лопинавир.
Пример 10А
Получаване на Тип II етилацетатна полусолватна кристална форма на лопинавир (имаща по-малко от 0.5 мола етил ацетат за 2 мола лопинавир според термогравиметрията)
Една част от разтвора на лопинавир, получен в Пример 9А беше концентриран до масло във вакуум, след това разтворен в 50
mL абсолютен етанол. Разтворителят беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше държан под вакуум с нагряване (приблизително 5560 °C) допълнително в продължение на 30 минути. Кристални зародиши от продукта от Пример 9В бяха прибавени към получената пяна. Остатъкът от пяна беше разтворен в етил ацетат (87 mL) при температура на околната среда. За по-малко от пет минути разбъркване твърдата фаза беше очевидна. Образуваният шлам беше разбъркван в продължение на 16 часа, след това разреден с 87 mL хептани. След три часа твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL EtOAc/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 19.37 g Тип II етилацетатен солват на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 12). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 17). Продуктът съдържаше 1.7 % летлив материал според термогравиметрията.
Пример 10 Б
Алтернативно получаване на Тип II- етилацетатна солватна кристална форма на лопинавир (имаща по-малко от 0.5 мола етил ацетат за 2 мола лопинавир според термогравиметрията)
Разтвор на суров лопинавир, получен съгласно патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 2; купелуване на 17.0 g от (2S,3S,5S)-2(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-амино-1,6дифенилхексан с 8.0 g 28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3метилбутаноинова киселина през EDAC/HOBT купелуване) в изопропил ацетат (около 250mL) беше концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 250 mL етил ацетат и концентриран до пяна във вакуум. Пяната беше разтворена в 120 ······ · ·· · · · • · · ···· ···· ··· ····· · • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· mL топъл етил ацетат. Разтворът беше разделен на три равни порции по 44.9 грама всяка. Разтворите бяха охладени до стайна температура, след което бързо настъпва кристализация. Една от тези части беше разбърквана при стайна температура цяла нощ. Твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 8 mL етил ацетат, след това сушени под вакуум при 22°С в продължение на 40 часа, след това допълнително сушени 44 часа под вакуум при 70 °C давайки 6.23 грама от Тип II етилацетатен солват на лопинавир.
Пример 11
Получаване на Тип II хемисолватна кристална форма на лопинавир с хлороформ
Лопинавир (10 g) беше разтворен в 30 mL хлороформ. След това разтворът беше нагряван до кипене върху гореща плоча с магнитно разбъркване. След намаляване обема на разтвора до около 1/2 от началния обем, беше добавен около 10 mL п-хептан на капки докато разтворът започва да помътнява. След това беше добавен още около 30 mL хлороформ и кипенето беше продължено докато обемът беше отново около 1/2 от началния обем. След това беше добавен около 20 mL хлороформ и кипенето продължено докато обемът беше отново около 1/2 от началния обем. След това сместа беше охладена бавно до стайна температура и оставена частично да се изпари. След бавното изпарение остава стъкловиден остатък с консистенция на меласа. Тази субстанция беше смесена с около 20 mL хлороформ и нагрята на гореща плоча. След това беше добавен n-хептан на капки докато започне да се формира утайка. Утайката беше разтворена чрез повторно нагряване на сместа. Топлият разтвор беше прехвърлен в бехерова чаша, която беше
поставена вътре в банка, съдържаща около 20 mL хептан и оставена да се охлажда. След около 1 час се образува дебела твърда утайка. Повечето от утайката беше разтворена отново чрез прибавяне на около 20 mL хлороформ към съдържанието на бехеровата чаша. След оставяне тази смес да стои в продължение на около 1 час се образуват малко кристали с иглеста форма. Към банката, съдържаща бехеровата чаша беше прибавен още хептан (около 40 mL), и банката беше затворена и оставена да стои. След един ден бехеровата чаша съдържаше голям брой кристали. Кристалите бяха събрани чрез вакуумфилтруване. Кристалната маса беше раздробена внимателно, използвайки шпатула и кристалите бяха промити със смес хлороформ/хептан от банката външно на бехеровата чаша, в която кристалите са растели. Термогравиметрия на продукта показва присъствието на летлив материал отговарящ на 1 мол хлороформ за всеки два мола лопинавир. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервена спектрометрия потвърди, че продуктът е солватна кристална форма на лопинавир Тип II. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 13). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 18).
Пример 12
Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
Лопинавир (7.03 g) беше разтворен в етил ацетат (33.11 g) при 71 °C. Разтворът беше охладен до 42°С в продължение на 45 минути, при което бяха очевидни твърдите вещества. Шламът беше охладен до 35°С в продължение на 30 минути, след което разбъркван в продължение на един час. След това шламът беше охладен до 15°С ······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ··· · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·♦·· в продължение на 13 минути и след това разбъркван в продължение на един час. Бяха прибавени смесени хептани (25.1 g) на капки в продължение на 13 минути. Полученият шлам беше размесван в продължение на 30 минути. Получените твърди вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с етил ацетат/смесени хептани (1:1 обем/обем, 20 mL) и сушени под вакуум при 62°С в продължение на 20 часа, в резултат на което се получават 6.4 g от съединението от заглавието. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервена спектрометрия потвърди, че продуктът е Тип III солватирана кристална форма на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 19). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 20). Продуктът съдържа 2.3 % летлив материал съгласно термогравиметрията.
Пример 13
Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
Приблизително 100 mg лопинавир беше разтворен в около 3 mL етил ацетат. Към този разтвор бавно и внимателно беше прибавен около 3 mL хептан. След престояване растат кристали от Тип III солватирана кристална форма на лопинавир чрез течнодифузна кристализация.
Пример 14
Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
Една порция от разтвора на лопинавир, приготвен в Пример 9А, беше разреден с 14.8 грама етил ацетат и нагрят до 70-75 °C, ······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ····· · • · ·· ······ · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· «· ···· след това разреден със 75 грама хептани, като се поддържа вътрешна температура по-висока от 70 °C. Полученият разтвор беше нагрят до 7 5 °C в продължение на 15 минути, след което оставен постепенно да се охлади до стайна температура. След разбъркване цяла нощ при стайна температура твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL етил ацетат/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 21.5 грама от съединението от заглавието.
W
Пример 15
Получаване на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир
Лопинавир (5 g) беше поставен в бехерова чаша от 100 mL.
Беше прибавен ацетонитрил в такова количество, че да се разтвори приблицително 95 % от лопинавира. Някои кристали с иглеста форма остават неразтворени. Чашата беше поставена вътре в банка, съдържаща около 1 cm дебел слой от безводен калциев сулфат (DRIERITE). Банката беше затворена и материала оставен на спокойствие при стайна температура. След престояване през нощта беше получена утайка от голямо количество бял кристален материал. Супернататата (около 6 mL) беше декантирана от бехеровата чаша. Беше добавен свеж ацетонитрил (3-4 mL) към утайката, която след това внимателно беше надробена с шпатула. Твърдата фаза беше събрана чрез изсмукващо филтруване и изплакната с около 1 mL ацетонитрил. Твърдата фаза беше пренесена в блюдо на Петри и сушена под вакуум при стайна температура до получаването на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир. Продуктът съдържаше по-малко от 0.05 % ······ · ··9 ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 999 99 99 9999 летлив материал съгласно термогравиметрията. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 21). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 22). Профил от рентгеноструктурен анализ на прахообразна проба (ФИГ. 23). Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 24). DSC термограма (ФИГ. 25).
Пример 16
Получаване на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
Лопинавир (аморфен, 1 g) беше поставен' в блюдо за кристализация (А). Това блюдо беше поставено в по-голямо блюдо за кристализация (Б), съдържащо около 10 mL ацетонитрил и то бе поставено върху гореща плоча. Кристализаторно блюдо среден размер (В) беше обърнато обратно и поставено над блюдо А, но вътре в блюдо Б. Широко блюдо за кристализация (Г) беше обърнато обратно и поставено над блюда А, В и С. Горещата плоча беше затоплена до около 35 °C и след това горещата плоча беше отстранена. След това, цялата конструкция беше оставена да стои в продължение на 10 дни при стайна температура. След 10 дни цялото количество ацетонитрил беше изпарено.
Порция от получения кристален продукт (0.1 g) беше смесен с ацетонитрил (0.6 mL) и разбъркван в продължение на 1 час. Сместа беше филтрувана и твърдата фаза оставена на въздуха да се изсуши, при което се получава Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир.
······ · ·· ♦·· ·· · ···· · ♦ · · • · · ····♦· ·· · · ······· • · · « ··· ··· ·« · · · · · · · · · · · · ·
Пример 17
Получаване на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
Лопинавир (259 g) беше разтворен в 500 g ацетонитрил при 40-42°С. Мътният разтвор беше филтруван през 0.45 μ найлонова мембрана в облодънна колба от 2 L и към разтвора бяха добавени няколко кристала от продукта от Пример 16. Колбата беше поставена на ротационен изпарител при 10-20 об'1 в продължение на една нощ без загряване и вакуум. В резултат на това се получава плътна суспензия от иглоподобни кристали. Суспензията беше охладена в ледена баня в продължение на 1 час' и след това филтрувана на настолен Ноч филтър в азотна отмосфера и покрит с найлон. Утайката на филтъра беше промита с ацетонитрил и изсушена до сухо под азот в продължение на 30 минути. След това утайката беше прехвърлена в съд за кристализация и изсушена в продължение на два дни при 60-65°С при 20-21” Hg в азотна атмосфера, при което се получават 194.3 g от Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир. Продуктът беше подложен на кристалографска дифрактометрия с рентгенови лъчи и беше класифициран като Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир чрез твърдофазов FT средна инфрачервена спектроскопия (ФИГ. 26), твърдофазов FT инфрачервен спектър в близката област (ФИГ. 27), профил на дифракция с рентгенови лъчи (ФИГ. 28), твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс при 100 MHz (ФИГ. 29) и DSC термограма (ФИГ. 30) Продуктът съдържа по-малко от 0.1 % летлив материал, определен чрез термичен гравиметричен анализ.
Когато се приема при лечение на заболяване, причинено от вируса на СПИН, за предпочитане лопинавир се прилага в
·· ···· • • • ·· · • ·· « • • • · • · • · • · •
е • • •
• • • · • · • · •
·· ··· е · • · ····
комбинация с ритонавир в отношение 4 : 1 (лопинавир : ритонавир). Предпочитан фармацевтичен препарат за прилагане на лопинавир, съдържащ отношение 4:1 лопинавир : ритонавир има следния състав и е капсулиран в меки еластични желатинови капсули.
Лопинавир 133.3 mg
Ритонавир Олеинова киселина, NF 33.3 mg 598.6 mg
Пропилея гликол, Фармакопея на САЩ Полиоксил 35 рициново масло, NF (Cremephor EL®) Вода, пречистена, Фармакопея на САЩ (дестилирана) 64.1 mg 21.4 mg 4.3 mg
Ако в препарата се използва хидратирана или солватирана кристална форма на лопинавир, количеството на хидратираната или солватирана кристална форма на лопинавир се преизчислява така, че да се отчете количеството на вода или друг разтворител, присъстващ в кристалната форма.
Предпочитан препарат може да бъде получен съгласно следния метод.
Следния протокол се използва за получаването на 1000 меки желатинови капсули:
Мащаб (mg/капсула) Наименование Количество (g)
Q.S. Азот, N.F. Q.S.
578.6 Олеинова киселина, N.F. 578.6
33.3 Ритонавир 33.3
64.1 Пропилен гликол, Фармакопея на 64.1
САЩ
······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· · · ····
4.3 Вода, пречистена, Фармакопея на САЩ (дестилирана) 4.3
133.3 Лопинавир 133.3
10.0 Олеинова киселина, N.F. 10.0
21.4 Полиоксил 35 рициново масло, NF 21.4
10.0 Олеинова киселина, N.F. 10.0
Смесителен съд и подходящ контейнер се продухват с азот.
Смесителят е зареден с 578.6 g олеинова киселина. Смесителят е J загрян до 28°С (без да се надхвърля 31°С) и започва разбъркване
След това към олеиновата киселина при непрекъснато разбъркване се добавят 33.3 g ритонавир. След това към смесителя се добавят пропилен гликол и вода и разбъркването продължава до избистряне на розтвора. След това в смесителя се добавят 133.3 g лопинавир и разбъркването продължава. След това към смесителя се добавят 10 g олеинова киселина и разбъркването продължава до получаването на бистър разтвор. След това в смесителя се добавят 21.4 g ·; полиоксил 35 рициново масло NF, след разбъркване се добавят 10 g олеинова киселина. Разтворът се съхранява при температура 2 - 8°С с
I до капсулиране на сместта. Във всяка мека желатинова капсула се поставят 0.855 g разтвор и след това меките желатинови капсули са подложени на сушене и съхранявани при температура 2 - 8°С.
Както е използвано тук понятието “фактически чист”, когато е използвано по отношение на кристалната форма на лопинавир, понятието се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 90 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 10 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 10 % от някаква друга
·····« · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ····· · ·· · · ······ · ···· ··· ··· • · ·· ··· ·· ·· ···· форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми. По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 95 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 5 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 5 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми. По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 97 % чистота. Това означава, че кристалната форма на'лопинавир не съдържа повече от около 3 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 3 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 98 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 2 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 2 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 99 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 1 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 1 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
• ·
Дифракционен анализ с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция е проведен по следния начин. Пробите за рентгеново структурния дифракционен анализ бяха подготвени чрез разстилане на прахообразна субстанция (стрита на фина пудра в хаванче с пестик или чриз стъклени микроскопски съкла за проби с ограничено количество) в тънък слой върху подложката за проби и нежно притискане на пробата с микроскопичното стъкло. Пробите бяха анализирани в една от трите конфигурации: кръгова насипна
подложка, кварцова плака за контролна нула или гореща плоча (подобно поставяне на плаката за контролата). Дифракцията с рентгенови лъчи беше проведена използвайки XDS 2000 ΘΙΘ дифрактометър (Scintag; 2 kW рентгенова тръба с нормален фокус с германиев твърдофазов детектор с охлаждане с течен азот или с Пелтие; 45 kV и 30 - 40 та, източник на рентгенови лъчи: Cu-Kal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута), дифрактометър XRD-6000 (Schimadzu, рентгенова тръба с фино фокусиране с Nal сцинтилационен детектор, 40-45 kV и 30-40 та, източник на рентгенови лъчи: CuKal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута), или 1-2 рентгенов дифрактометър (Nicolet; сцинтилационен детектор; 50 kV и 30 та, източник на рентгенови лъчи: Cu-Kal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута). Относителната влажност на пробата в горещата плака може да бъде контролирана, използвайки генератор за относителна влажност (модел RH 200, VTI Corp.).
Позициите на пиковете на характеристичния дифракционен профил с рентгенови лъчи се отчитат за полиморфи по отношение на позициите на ъглите (две тета) с допустима вариабилност от ± О.Г. Допустимата вариабилност е определена от Фармакопеята на ······ · · · · · · • · · ···· ···· ··· ····· · ·· ·· ······ · ···· ··· · · · • · ·· · · · ·· ·· ····
САЩ, стр. 1843-1844 (1995). Вариабилност от ± 0.1° се използва когато се сравняват два дифракционни профила на прахообразна субстанция. На практика, ако профилът на дифракционния пик от един профил попада в интервала на ъгловите позиции (две тета), който е измерената позиция на пика ± 0.1° и пик от дифракционен профил на друк профил попада в интервала на ъгловите позиции (две тета), който е измерената позиция на пика ± 0.1° и ако тези интервали на позиции на пиковете се припокриват, тогава за двата пика се счита, че притежават еднакви ъглови позиции (две тета). г Например, ако пик на дифракционен профил от един профил е определен, че има позиция на пика 5.20°, с цел сравнимост, допустимата вариабилност позволява даден пик да бъде поставен в интервала 5.10 - 5.30°. Ако за сравнителния пик от другия дифракционен профил е определена позиция на пика 5.35°, с цел сравнимост, допустимата вариабилност позволява пикът да бъде поставен в интервала 5.25 - 5.45°. Тъй като има припокриване между двата интервала на позициите на пика (т.е. 5.10° - 5.30° и 5.25° - 5.45°) двата пика, които се сравняват могат да бъдат считани като такива с една и съща ъглова позиция (две тета).
έ w Твърдофазовият анализ с ядрено магнитен резонанс на пробите беше проведен по следния начин. Беше използван апарат
Bruker АМХ-400 със следните параметри: CP-MAS (кръстосано поляризирано магнитно ъглово въртене); честотата на спектрометъра за 13С беше 100.6 MHz; пулсова последователност — VA-CP2LEV; контактно време беше 2.5 милисекувди; скорост на въртене - 700 Hz; време на закъснение на рецикъл 5.0 сек.; 3000 сканирания).
FT близкия инфрачервен анализ на проби беше проведен по следния начин. Пробите бяха анализирани като неразредени
···· ··· · · · ·· ·· ··· ·» ·· ···· прахообразни субстанции, съдържащи се в прозрачна стъклена фиолка. Беше използван Nicolet Magna System 750 FT-IR спектрометър c приспособление Nicolet SablR c фиброоптична сонда c дифузно отражение в близката инфрачервена област със следните параметри: детектор PbS, призма CaF2, брой сканирания на проба - 16, резолюция 8 cm’1.
FT средния инфрачервен анализ на проби беше проведен по следния начин. Пробите бяха анализирани като неразредени прахообразни субстанции. Беше използван Nicolet Magna System 750 FT-IR спектрометър c приспособление Nicolet NIC-PLAN микроскоп c детектор MCT-A c охлаждане c течен азот. Пробите бяха поставени в дискова приставка за проба от BaF2 с размери 13 mm х 1 mm. Бяха проведени 64 сакнирания при резолюция 4 cm'1.
Диференциалният сканиращ калориметричен анализ на пробите беше проведен по следния начин. Беше използван апарат за диференциална сканираща калориметрия Модел 2920 АТ.А Инструментс с DSC клетка, ТА инструментс със софтуер за анализ на данни за термични решения, версия 2.3. Параметрите на анализа са: Размер на пробата: 4-10 mg, поставени в алуминиева фиолка запечатана с игла на капачето, скорост на загряване: 1°С / минута в азотна атмосфера (40 - 50 mL / min).
Термичния гравиметричен анализ беше проведен чрез загряване на пробата от стайна температура до 200°С при скорост на загряване 1°С или 5°С / минута.
Гореспоменатите примери илюстрират изобретението без да ограничават изобретението до описаните примери. Вариации и промени, които са очевидни за всеки с опит в съществуващото ниво на техниката влизат в обхвата и природата на настоящото ··♦· ·· изобретение, което дефинирано чрез следните патентни

Claims (23)

  1. Това изобретение се отнася до нови кристални форми на (28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-(2-(1тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (известен още като лопинавир) и методи за тяхното получаване. Новите кристални форми на изобретението могат да се w използват за пречистване или изолиране на лопинавир или за получаването на фармацевтични препарати за прилагане на лопинавир.
    Предшестващо ниво на техниката
    Инхибитори на протеазата на вируса на човешката имунодефицитност (HIV) са били одобрени преди няколко години за използване при лечението на HIV инфекции. Особено ефективен и неотдавна одобрен инхибитор на HIV проеазата е (2S,3S,5S)-2(2,6-диметилфеноксиацетил)-амино-3-хидрокси-5-(2-(1тетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (известен още като лопинавир).
    Известно е, че лопинавир притежава способност да инхибира HIV протеазата и да инхибира HIV инфекцията. Лопинавир е особено ефективен за инхибиране на HIV протеазата и за инхибиране на HIV инфекцията, когато се приема едновремено с ритонавир. Лопинавир в комбинация с ритонавир е особено ефективен също така и за инхибиране на HIV инфекция, когато се използва заедно с един или повече инхибитори на обратна транскриптаза и/или един или повече други протеазни инхибитори.
    Лопинавир и методите за неговото получаване са описани в Патент на САЩ № 5,914,332 от 22 юни 1999 г., който е приложен тук като референция. Този патент описва и методи за получаване на аморфен лопинавир.
    Фармацевтични препарати, съдържащи лопинавир или негови фармацевтично приемливи соли, са описани в Патент на САЩ № 5,914,332 от 22 юни 1999 г.; Заявка за патент на САЩ № 08/966,495, вписана на 7 ноември 1997 г.; Временна заявка за патент на САЩ № 60/177,020, вписана на 19 януари 2000 г. и Заявка за патент на САЩ № 09/487,739, вписана на 19 януари 2000 г., като всички са включени тук като референции.
    Неочаквано беше открито, че лопинавир може да бъде получен и изолиран като поотделно всяка една от множество кристални форми.
    »
    Кратко описание на фигурите
    ФИГ. 1 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
    •« · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · •· ·· ···· • · ·· • · · • ·· · • · ·· • · · ··
    ФИГ. 2 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
    ФИГ. 3 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули мода за молекула лопинавир.
    ФИГ. 4 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули мода за молекула лопинавир.
    ФИГ. 5 е образецът от дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 6 е 100 MHz спектър на твърдофазов С ядреномагнитен резонанс на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 7 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 8 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I по-силно хидратирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 9 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 10 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол солватирана кристална форма на лопинавир, имаща около 2 % разтворител при термална гравиметрия.
    ФИГ. 11 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 12 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на
    Тип II етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир, имаща по-малко от 0,5 мола етилацетат на 2 мола лопинавир при термална гравиметрия.
    ФИГ. 13 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип П хлороформ хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 14 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 15 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II изопропанол солватирана кристална форма на лопинавир, имаща около 2 % разтворител при термална гравиметрия.
    ФИГ. 16 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 17 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир, имаща по-малко от 0,5 мола етилацетат на 2 мола лопинавир при термална гравиметрия.
    ФИГ. 18 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип II хлороформ хемисолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 19 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 20 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III етилацетат солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 21 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
    • · ···· · ···* ·· ·· · ·· · · · · ·· ··· · · · · ··
    1··· · · · ·· ·
    99 ··· ·· ······
    ФИГ. 22 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на
    Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 23 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
    . ФИГ. 24 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 25 е диференциално сканиращата колориметрична (DSC) термограма на Тип Ш десолватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 26 е FT средният инфрачервен твърдофазов спектър на
    Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 27 е FT близкият инфрачервен твърдофазов спектър на
    Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 28 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 29 е 100 MHz спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 30 е диференциално сканиращата колориметрична (DSC) термограма на Тип IV не-солватирана кристална форма на лопинавир.
    ФИГ. 31 е профилът на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III солватирана (етилацетат) кристална форма на лопинавир.
    'W ······ · ·♦ · * ·· • · · ···· · · · · ··· ····· · ·· ·· ······ · ···· * · · ··· ·· ·· «·· ·· ·· ····
    Описание на изобретението
    В съответствие с настоящото изобретение съществуват нови кристални форми на (2S,3S,5S)-2-(2,6диметилфеноксиацетил)амино-3 -хидрокси-5 -(2-( 1 тетрахидропиримид-2-онил)-3 -метилбутаноил)амино-1,6дифенилхексан (лопинавир).
    Съгласно един метод на настоящото изобретение има хидратирани кристални форми на лопинавир. С оглед на идентифицирането им, хидратираните кристални форми за означени като Тип I. Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир включват от около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир до около 2 молекули вода за молекула лопинавир.
    Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир се използват при пречистването или изолирането на лопинавир по време на крайните етапи от процеса на получаване на лопинавир и при получаването на фармацевтични препарати за приемане на лопинавир.
    Тип I хидратираната кристална форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, е хигроскопична. Следователно, докато не се съхранява при условия на около 0% относителна влажност, Тип I хидратираната кристална форма на лопинавир съдържа повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир. Ако хидратирана кристална форма лопинавир от Тип I е дехидратирана до по-малко от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, се получава аморфен лопинавир.
    Тъй като Тип I хидратираните кристални форми на лопинавир, включващи 0,5 молекули вода за молекула лопинавир и около 2 молекули вода за молекула лопинавир, представляват съответно долната и горната граница на водата за солватация, наблюдавани за кристалните хидратирани форми лопинавир Тип I, водното съдържание на кристалната форма може да варира в ?* ' ·
    Чий* у»'·’*· рамките на този диапазон в зависимост от температурата и водното съдържание на обкръжаващата кристалната форма среда. Понятието “Тип I по-силно хидратирана кристална форма” тук ще бъде използвано за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир, съдържащи от повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир до около 2 молекули вода за молекула лопинавир. Поспециално Тип I по-силно хидратираната кристална форма лопинавир съдържа от около 0,75 до около 1,9 молекули вода за молекула лопинавир. По-специално, Тип I по-силно хидратираната кристална форма лопинавир съдържа от около 1,0 до около 1,8 молекули вода за молекула лопинавир.
    В предпочитан метод, Тип I хидратираните кристални форми лопинавир са по същество чисти в сравнение с други форми на лопинавир, включително аморфни, солватирани форми, несолватирани и десолватирани форми.
    Открито беше, че FT средният инфрачервен твърдофазов спектър е средство за характеризиране на Тип I хидратираните кристални форми лопинавир и разграничаване на хидратираните кристални форми от други кристални форми на лопинавир.
    Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) имат характеристични FT средни инфрачервени твърдофазови ивици, показани в Таблица 1. Таблица 1 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 17 характеристични средни инфрачервени ивици в FT средния инфрачервен твърдофазов спектър на Тип I хидратираните кристални форми лопинавир. Това означава, че коя да е Тип I ·· ·· «·· ·· ·· ···· хидратирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 1.
    Най-характерно за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) са позициите на FT средни инфрачервени твърдофазови ивици за амидно свръзано карбонилово удължаване. Тези ивици са локализирани в интервала 1652-1666 cm1 и 1606-1615 cm'1 за Тип I хидратираните кристални форми лопинавир. Коя да е Тип I хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1652-1666 cm’1 и пик в позиция в интервала 1606-1615 cm’1.
    Тип I хидратираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир) по-нататък се характеризират от инфрачервен твърдофазов пик в позиция в границите на всеки от интервалите 778-783 cm4, 765-769 cm4,755-759 cm4 и 738-742 cm4 .
    • · · · · · ♦ ···· ··· ····· · • · ·· ·····♦ · ··«· · · · ··· ·· ·· ··· ·· 99 9999
    Таблица 1
    Интервали на позициите на пикове от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип I хидратирани кристални форми лопинавир
    Минимум cm'1 Максимум cm'1 Интензитет* 3495 3505 Сл/отсъства 3371 3386 С/СС 3281 3299 СС 3058 3064 Сл 3024 3031 Сл 2958 2967 У 2926 2938 Сл 2868 2875 Сл 1652 1666 МС 1606 1615 С/СС 1524 1532 с 1450 1456 СС 1404 1410 Сл/МСл 1304 1311 СС 1187 1197 СС 1089 1094 У 1048 1056 Сл
    * Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен; МС=много силен ·· ·· ··· ·· ·· ····
    Тип I кристалната форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, има профил на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, който е представен на Фиг. 1. Тип I кристалната форма на лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, има спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс, FT близък инфрачервен спектър и FT среден инфрачервен спектър, които са представени съответно на Фиг. 2, 3 и 4. Пробата, от която са получени инфрачервения спектър и спектъра на ядреномагнитния резонанс, могат да съдържат малко повече от 0,5 молекули вода за молекула лопинавир поради хигроскопичността на кристалната форма, когато нивото на хидратация е около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир.
    Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в образеца при дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I хидратирана кристална форма лопинавир, включваща около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир (включително фактически чистите Тип I хидратирани кристални форми лопинавир, включващи около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир), така както са представени на Фиг. 1, са: 7.25°±0.1°, 8.53°+0.1°, 10.46°±0.1°, 11.05°±0.1°, 11.71°±0.1°, 14.76°±0.1°,
    15.30°+0.1°, 16.67°+0.1°, 17.32°±0.1°, 19.10°±0.1°, 19.57°±0.1°, 21.24°±0.1°, 21.84°±0.1° и 22.46°±0.1°.
    Тип I хидратираните кристални форми лопинавир, включващи около 0,5 молекули вода за молекула лопинавир, могат да бъдат получени от разтвор или суспензия във вода, или от разтвори в смеси от вода и водоразтворими органични разтворители. Примери за водоразтворими органични разтворители са С1-С4 алкохоли, такива като метанол, етанол и подобните; ацетонитрил; и други подобни. Количеството на водата в смесите на вода и водоразтворими органични разтворители може да варира от около 10% обемни до около 90% обемни (по-специално от около 40% до около 60% обемни). В предпочитан метод Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена чрез кристализация на хидратирана форма лопинавир от топъл разтвор в смес от вода и етанол, последвана от продължително излагане в обкръжаваща среда с повишена относителна влажност.
    В допълнение, Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена чрез хидратиране на Тип I хемихидратирана кристална форма на лопинавир при повишена относителна влажност (напр. при относителна влажност от около 20% и повече).
    Тип I по-силно хидратираната кристална форма на лопинавир има профил на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, спектър на твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс, твърдофазов FT близък инфрачервен спектър и твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, които са представени съответно на Фиг. 5,6,7 и 8.
    Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип I по-силно хидратирани кристални форми лопинавир), така както са представени на Фиг. 5, са: 3,89°±0.1°, 6,55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°+0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1° и 22.74°±0.1°.
    По-специално, Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистата Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 5: 3,89°±0.1°, 6,55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°+0.1°, 21.73°±0.1°и 22.74°±0.1°.
    Отделните параметри при кристалография с рентгенови лъчи и експерименталните детайли за Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир са както следва:
    Отделни параметри при кристалография с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип I по-силно хидратирана кристална форма лопинавир
    Експериментални детайли Данни за кристала
    Кристална система Параметри на решетката
    Пространствена група
    Z стойност
    Deale
    Моноклинична а = 46.922 (2) А Ь= 13.9945 (4) А с = 11.7231 (4) А β = 105.605 (1)° V = 7414.2 (4) А3 С2 (#5)
    1.19 g/cm3
    Измервания на интензивността
    Дифрактометър Bruker SMART ·· ····
    Радиация
    Температура
    20тах
    Корекция
    Брой измерени рефлекции • · · ·· ····
    Мо Κα(λ = 0.7107 А) стайна
    46.6°
    Лоренц - поляризация
    Общо: 27795
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 5368
    Брой променливи 932
    Рефлекции / отношение на
    Ш*·' параметрите
    5.76
    Остатъци: R; Rw
    0.107; 0.128
    В два други методи на настоящето изобретение има солватирани кристални форми на лопинавир. Въз основа на единично определяне на кристална структура с рентгенови лъчи, първият метод на солватираните кристални форми на лопинавир обхваща кристална структура, при която струпвания на молекули лопинавир се свързват една с друга чрез водородни връзки и се подреждат по дължината на късата кристалографска ос. Молекулите на разтворителя не играят роля при водородната връзка, а просто запълват джобове, които съществуват между струпванията на молекулите лопинавир. С цел идентификация, солватираните кристални форми лопинавир от този метод са означени като Тип II.
    Въз основа на единично определяне на кристална структура с рентгенови лъчи, втория метод на солватираните кристални форми на лопинавир обхваща кристална структура, при която молекулите лопинавир са свързани на листове с водородни връзки, листовете с ······ · ·· · ·* • · · · · ♦ · · · · · ··· · · · · · · • « ·· ♦ ····· · • · · · ··· · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· водородно свързани молекули лопинавир са усукани, образувайки канали, които са запълнени с променливи количества молекули на разтворителя. Молекулите на разтворителя не играят роля при водородната връзка във втория метод на солватирани кристални форми лопинавир. С цел идентификация солватираните кристални форми лопинавир от този метод са означени като Тип III.
    Тип II
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир се използват за получаването или изолирането на лопинавир по време на крайните етапи от метода на получаване на лопинавир.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир са особено полезни за получаването на кристален лопинавир, който е свободен от, или има силно намалени количества от различните онечиствания, които се получават в метода на получаване на лопинавир.
    Тип П солватираните кристални форми лопинавир са типични хемисолвати. С други думи, за всяка асиметрична единица от кристала съществуват две молекули лопинавир и една молекула разтворител. Възможни са също и ниски нива на солватиране. Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат частично десолватирани чрез изсушаване под вакуум с нагряване. Но ако се отстрани повече от около 75% от максимално допустимия разтворител (максимално допустимия е хемисолватиран), се получава аморфен лопинавир. Следователно, Тип II солватираните кристални форми лопинавир обхващат от около 0,125 молекули разтворител за молекула лопинавир до около 0,5 молекули разтворител за молекула лопинавир.
    ··*··· · ·· ·· · • · · · · ♦ · ♦ · ·· ··· · · · · ♦· ·· · · ·♦···· · • * · · » · · ·♦ · ·· ф·· ·» *···♦♦
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир обхваща относително малки полярни органични разтворители. Примери за такива относително малки полярни органични разтворители са метанол, етанол, n-пропанол, изопропанол, n-бутанол, изобутанол, t-бутанол, n-амилов алкохол, изоамилов алкохол, t-пентанол, етилацетат, ацетон, тетрахидрофуран, хлороформ, метален хлорид, пропилея гликол,метилетил кетон, диметилсулфоксид и други подобни.
    В предпочитан метод Тип II солватираните кристални форми лопинавир са фактически чиста в сравнение с други форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, други солватирани форми, не-солватирани и десолватирани форми.
    Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип II солватираните кристални форми лопинавир и разграничаване на Тип II солватираните кристални форми от други кристални форми на лопинавир.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални ** форми лопинавир) имат характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 2. Таблица 2 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 18 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT среден инфрачервен спектър на Тип II солватираните кристални форми лопинавир. Това означава, че коя да е Тип II солватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 2.
    *· ··»· • ·« ♦ ·♦ • · · · · · · • · · · · · • · · · · · * • · · · · · ·· ·· ·· ·♦··
    Най-характерно за Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Тези ивици са локализирани в интервала 1661-1673 cm' \ 1645-1653 cm’1 и 1619-1629 cm1 за Тип II солватираните кристални форми лопинавир. Коя да е Тип II солватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1661-1673 cm’1, пик в позиция в интервала 1645-1653 cm'1 и пик в позиция в интервала 1619-1629 cm'1.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир (включително фактически чистите Тип II солватирани кристални форми лопинавир) по-нататък се характеризират от инфрачервен твърдофазов пик в позиция в рамките на всеки от интервалите 776781 cm’1, 767-771 cm’1, 747-758 cm4 и 742-746 cm4 .
    • 9··· •» •· · •* •· >
    ··9 *
    • • 9« 9 • · 4 • · · 9 • 9 9 · • · · • · • • • · » • · 9 • 9 · · · • · ····
    Таблица 2
    Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип II солватирани кристални форми лопинавир
    Минимум cm'1
    Максимум cm'1
    Интензитет* *
    3391 3415 У 3324 3340 СС 3057 3063 Сл 3023 3029 Сл 2961 2970 У 2913 2938 Сл 2866 2879 Сл 1661 1673 С 1645 1653 С 1619 1629 МС 1540 1548 СС 1514 1522 с 1450 1456 СС 1418 1426 У 1302 1309 У 1181 1193 СС 1089 1095 У 1045 1056 Сл Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; (
    =силен;
    МС=много силен ·· ···♦ е· ··· • · · ·· • V ·· • « · ·· • ♦ · · ·· λ·· ·· ······
    Твърдофазовите FT средни инфрачервени спектри на Тип II солватираните кристални форми лопинавир (изопропанол, етилацетат и хлороформ) са дадени на Фиг. 9, 10, 11, 12 и 13. Твърдофазовите FT близки инфрачервени спектри на Тип П солватираните кристални форми лопинавир (изопропанол, етилацетат и хлороформ) са дадени на Фиг. 14,15,16,17 и 18.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени чрез суспендиране на излишък от твърд лопинавир в разтворителя и оставяне суспензията да се уравновеси във времето. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени и чрез бавно изпаряване на разтворителя ог разтвор на лопинавир. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
    Тип II солватираните кристални форми лопинавир могат да бъдат получени и чрез бавно добавяне на антиразтворител към нагрят разтвор на лопинавир в разтворителя, предизвиквайки по този начин изкристализиране. След това Тип II солватираната кристална форма лопинавир се изолира чрез филтруване.
    Отделните кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експерименталните детайли за Тип II етилацетатна хемисолватирана кристална форма лопинавир и Тип П хлороформна хемисолватирана кристална форма лопинавир са както следва:
    Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип II етмлацетатиа хемисолватирана кристална форма лопинавир
    Експериментални детайли Данни за кристала
    Кристална система
    Параметри на решетката
    Пространствена група
    Z стойност
    Deale
    Моноклинична а= 11.3456 (1) А Ь = 33.9490 (2) А с = 9.8641 (2) А β = 89.930 (1)° V = 3799.37 (7) А3 Р21 (#4)
    1.18 g/cm3
    Измервания иа интензивността
    Дифрактометьр
    Радиация
    Температура
    20щах
    Корекция
    Брой измерени рефлекции
    Bruker SMART
    Мо Κα (λ = 0.7107 A) стайна
    46.7°
    Лоренц - поляризация
    Общо: 14824
    Уникални: 5211
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (1>3.0 σ (I)) 4411
    Брой променливи 882
    Рефлекции / отношение на параметрите
    5.0
    Остатъци: R; Rw
    0.104; 0.099 •« · · «· • · · ·· • · ·· ···· · · · *· · •· ·· ··· ·· · · ····
    Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип II хлороформна хемисолваЖрана кристална форма лопинавир
    Експериментални детайли
    Данни за кристала
    Кристална система Параметри на решетката
    Пространствена група
    Z стойност
    Deale
    Орторомбична а = 9.7703 (51) А b = 33.410 (2) А с = 11.4874 (6) А V = 3749.8(3) А3 Р21212 (#18) 4
    1.22 g/cm3
    Измервания на интензивността
    Дифрактометър
    Радиация
    Температура
    20щах
    Корекция
    Брой измерени рефлекции
    Bruker SMART
    Мо Κα (λ = 0.7107 A) стайна
    46.6°
    Лоренц - поляризация
    Общо: 14960
    Уникални: 4359
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 4234
    Брой променливи 438
    Рефлекции / отношение на параметрите 9.67
    Остатъци: R; Rw 0.094; 0.104
    Тип III
    Тип III солватирани кристални форми на лопинавир са полезни при пречистване и изолиране на лопинавир при последните етапи от метода за получаване на лопинавир.
    Тип III солватираните кристални форми на лопинавир са поспециално полезни за получаване на кристален лопинавир, който е свободна форма или има силно намалени количества на различни онечиствания, които се получават в резултат на метода на получаване на лопинавир.
    Тип III солватирани кристални форми на лопинавир са термодинамично стабилни кристални форми, изолирани от разтворители, който по принцип включват хидрофобни органични разтворители или разтворители, които са прекалено големи, за да съвпадат с кристалната решетка на Тип II солватирани кристални форми на лопинавир. Тип III солватирани кристални форми на лопинавир обхващат разтворители, включващи n-хексанол, поктанол, З-етил-З-пентанол, полиетилен гликол, етил ацетат, изопропил ацетат, n-бутил ацетат, глицерил триацетат, ацетон, метил изобутил кетон, 2,4-диметилпентанон, алфа-тетралон, метил t-бутил етер, 2,2,4,4-тетраметилтетрахдрофуран, изосорбид диметилов етер, толуол, тетралин, нитробензол, р-ксилен, сулфолан, хексан, хептан, декалин, олеинова киселина и подобни.
    В предпочитан метод, тип III солватирани кристали форми на лопинавир са фактически чисти, сравнени с други форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, други солватирани форми, несолватирани и разтворени форми.
    Беше установено, че твърдофазовия FT среден инфра червен спектър е средство за характеризиране на Тип III солватирани форми на лопинавир от други кристални форми на лопинавир.
    Тип III солватираните кристални форми на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристали форми на лопинавир) имат характеристичен твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, показан в Таблица 3. В Таблица 3 са показани диапазона на позициите на пикове за всяка от 16 характеристични средни инфрачервени ивици на твърдофазов FT среден инфрачервен спектър на Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Това означава, че всяка Тип III солватирана кристална форма на лопинавир ще притежава пик в позиция в диапазона (от минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани на Таблица 3.
    Най-характерна за Тип III солватирана кристална форма на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристални форми на лопинавир) са позициите на твърдовазови FT средни инфрачервени ивици за амид свързано карбонилно удължаване. Ивица е локализирана в диапазона 1655 - 1662 cm'1 за Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Често, втора ивица е разположена в диапазона 1636-1647 cm1 за Тип III солватирани кристални форми на лопинавир. Обаче, при някои случаи, втората ивица (в диапазона 1636-1647 cm’1) се появява като рамо на първата ивица или не е достатъчно добре отделена от първата ивица, така че да бъде разграничена като втора ивица. Всяка Тип III солватирана кристална форма на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани кристални форми на лопинавир) ще имат пик в позиция в диапазона 1655-1662 cm'1 и може също така да имат пик в позиция в диапазона 1636 1647 cm’1.
    Тип III солватирани кристални форми на лопинавир (включително фастически чисти Тип III солватирани кристални ···· ··· · · · ·· · · ··· ·· · · · · · · форми на лопинавир) са допълнително охарактеризирани чрез твърдофазов инфрачервен пик в позиция в диапазоните 772-776 cm' \ 766-770 cm’1 и 743-747 cm’1.
    Позициите на двата тета ъгли на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция на Тип III солватилани (етил ацетат) кристални форми на лопинавир (включително фактически чисти Тип III солватирани (етил ацетат) кристални форми на лопинавир) както е показано на Фиг. 31 са: 4-85° ± 0.1°, 6.52° ± 0.1°, 7.32 0 ± 0.1°, 12.82° ± 0.1°, 12.96° ± 0.1°, 16.49° ± 0.1° и 19.31° ± 0.1°.
    Таблица 3
    Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови FT средни инфрачервени ивици за Тип III солватирани и десолватирани кристални форми на лопинавир
    Минимум cm4 Максимум cm4 Интензитет* 3394 3405 С 3278 3302 СС 3061 3071 Сл 3024 3033 Сл 2954 2965 У 2924 2936 Сл 2853 2872 Сл 1655 1662 МС 1636 1647 с 1517 1525 с 1501 1513 СС 1450 1455 СС 1300 1309 СС 1193 1200 СС 1090 1098 Сл 1051 1057 У
    ·· · · · · · ·· ♦ *· ·· ·· · · ♦ · · · · · · ··· · · · · · · ·· ·· ······ · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· * Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен; МС=много силен
    Твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър на Тип III солватирана с етилацетат кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 19. Твърдофазовият FT инфречервен спектър в близката област на Тип III солватирана с етилацетат кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 20.
    Тип III солватирани кристални форми на лопинавир могат да бъдат получени чрез суспендиране на излищък от твърд лопинавир в разтворител и оставяне на суспензията да се уравновеси за известно време. След това Тип III солватираната кристална форма на лопинавир е изолирана чрез филтруване.
    Тип Ш солватирана кристална форма на лопинавир може също така да бъде получена чрез охлаждане на преситен разтвор на лопинавир
    Тип III солватирани кристални форми на лопинавир могат също така да бъдат получени като се остави разтворителят бавно да се изпари от разтвора на лопинавир. След това Тип III V солватираните кристални форми на лопинавир се изолират чрез филтруване.
    Тип Ш солватираните кристални форми на лопинавир могат също така да бъдат получени чрез бавно добавяне на антиразтворител към загрят разтвор на лопинавир в разтворител и по такъв начин се индуцира кристализация. След това тип III солватираните кристални форми на лопинавир се изолират чрез филтруване.
    ·· * · ······ · • · · · ··· ··· • · ·· · · · ·· ·· ····
    Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип III етилацетатна хемисолватирана кристална форма лопинавир
    Експериментални детайли
    Данни за кристала
    Кристална система
    Параметри на решетката
    Пространствена група
    Z стойност
    Deale
    Орторомбична а = 23.961 (9) А b = 27.58 (1) А с= 11.967 (4) А V = 7907 (5) А3 Р2221 (#20)
    1.22 g/cm3
    Измервания на интензивността Дифрактометър
    Радиация
    Температура
    20тах
    Корекция
    Брой измерени рефлекции
    RigakuAFC5R
    Си Κα (λ =1.54178 А) стайна
    120.2°
    Лоренц - поляризация
    Абсорбция (Трансмисионни фактори
    0.87-1.00)
    Общо: 6520
    Уникални: 6520
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (1>3.0 σ (I)) 2154
    Брой променливи 443
    Рефлекции / отношение на параметрите 4.86
    Остатъци: R; Rw 0.096; 0.093 ······ · ·· · ·· ·· · ···· · · · · • · · ····· · ·· ·· ······ · ···· · · · · · ·· ·· ··· ·· · · ····
    В един пример, Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е получена от ацетонитрил. От всички останали разтворители не беше възможно да се получи напълно десолватирана Тип III кристална форма на лопинавир.
    Тип III десолватираните кристални форми на лопинавир са полезни при пречистването и изолирането на лопинавир и при получаването на формацевтични препарати за приемане на лопинавир.
    Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип III десолватирана w форма на лопинавир и разграничаване на Тип III десолватираните кристални форми на лопинавир от други кристални форми на лопинавир, с изслючение на Тип III солватирана кристална форма.
    Тип III десолватираната кристална форма на лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма логйшавир) също така има характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 3. Таблица 3 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 16 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT w среден инфрачервен спектър на Тип III десолватирана кристална форма лопинавир. Това означава, че Тип III десолватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 3.
    Най-характерно за Тип III десолватираната кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Една ивица е локализирана в интервала 1655-1662 cm4 ·· · ···· ···· • · · ····· · • · · · ······ · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· за Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир. Често се появява втора ивица (в интервала 1636-1647 cm'1) като рамо на първата ивица или тя е недобре разграничена от първата ивица и тридно се отличава като втора ивица. Коя да е Тип III десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1655-1662 cm'1 и също така може да има пик в позиция в интервала 1636-1647 cm'1 като рамо на пик в позиция в интервала 1655-1662 cm'1.
    Твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 21. Твърдофазовият FT инфречервен спектър в близката област на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на Фиг. 23. Твърдофазов 100 MHz спектър 13С ядреномагнитен резонанс на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 24. DSC термограма на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир е показан на ФИГ. 25.
    DSC термограмата на тип III десолватирана кристална форма на лопинавир показва ендотерма на топене с начало при 95°С и пик W при 98°С (ΔΗ = 18 J/g) при провеждането на диференциална сканираща колориметрия със сканираща скорост от 1°С / min до 150°С за проба, при загуби 0.0 % от първоначалното тегло на пробата при загряване от 1°С / min до 150°С
    Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип III десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) както са представени на Фиг. 23, са: 4.85° ±0.1°, 6.39° ± ···· ··· ··· • · ·· ··· ·· · · ····
    0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0.1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° ± 0.1°, 16.45° ± 0.1° и 17.70° ± 0.1°.
    По-специално, Тип Ш десолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип III десолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 23: 4.85° ±0.1°, 6.39° ± 0.1°, 7.32° ± 0.1°, 8.81° ± 0.1°, 12.20° ± 0.1°, 12.81° ± 0.1°, 14.77° ± 0.1°, 16.45° ± 0.1°, 17.70° ± 0.1°, 18.70° ± 0.1°, 20.68° ± 0.1°, 20.92° ± 0.1°, 22.06° ± 0.1° и 22.76° ±0.1°.
    Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип III десолватирана кристална форма лопинавир
    Експериментални детайли
    Данни за кристала Кристална система Параметри на решетката Орторомбична а = 24.0465 (10) А Ь = 27.5018 (11) А с= 11.9744 (3) А V = 7918.9 (8) А3 Пространствена група Z стойност Р2221 (#20) 8 Deale 1.055 g/cm3
    Измервания на интензивността
    Дифрактометър Радиация Nonius Kappa CCD Мо Κα (λ = 0.71073 A) Температура стайна
    max
    61°
    Брой измерени рефлекции Общо: 28494
    Уникални: 5148
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 4069
    Брой променливи Рефлекции / отношение на 442 параметрите Остатъци: R; Rw 9.21 0.056; 0.116
    В друг метод на настоящото изобретение е представена несолватирана кристална форма на лопинавир. С цел идентифициране, несолватираната кристална форма лопинавир от този метод е обозначена Тип IV.
    Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир е полезна при пречистване или изолиране на лопинавир и при получаването на формацевтични препарати за приемане на лопинавир.
    В предпочитан метод Тип IV несолватираната кристална w форма на лопинавир е фактически чиста, сравнена с останалите форми на лопинавир, включително аморфни, хидратирани форми, солватирани форми и други несолватирани или десолватирани форми.
    Беше установено, че твърдофазовият FT среден инфрачервен спектър е средство за характеризиране на Тип IV несолватираната форма на лопинавир и разграничаване на Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир от други кристални форми на лопинавир.
    ·· ···· • ·· • • · • • · • · · • • « • · • • · • · • • · • • • • · · • · • • · • • · • · • · · • · • · • · · ·
    Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) има характеристични твърдофазови FT средни инфрачервени ивици, показани в Таблица 4. Таблица 4 показва интервалът на позициите на пиковете за всеки от 19 характеристични средни инфрачервени ивици в твърдофазовия FT среден инфрачервен спектър на Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир. Това означава, че Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир ще има пик в позиция в рамките на интервала (минимум до максимум) за всеки от пиковете, показани в Таблица 4. Когато твърдофазовият среден инфрачервен спектър е получен при резолюция от 4 сш-1, може да бъде наблюдаван пик в позиция в една или повече от следните допълнителни характеристични ивици: 1668-1674 ст_1(силна), 1656-1662 спГ Усилна), 1642-1648 cm’1 (силна). При по-висока резолюция или след преобразуване по Фурие, тези допълнителни пикове са ясно разграничили.
    Най-характерно за Тип IV несолватираната кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) са позициите на твърдофазовите FT средни инфрачервени ивици за амидно свръзано карбонилово удължение. Тези ивици са локализирани в интервалите 1680-1685 cm'1 и 1625-1630 cm'1 за тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир. В допълнение, особено при висока резолюция, ивици са локализирани в интервалите 1668-1674 cm’1, 1656-1662 cm'1 и 16421648 cm’1. Коя да е Тип IVI несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) ще има пик в позиция в интервала 1680-1685 cm’1 и пик в позиция в интервала 1625-1630 cm’1 и също зо ft·»··· * ·· · ·· • « · ···· « · · · ··· ····· · • · · · ······ · »··· ··· ··· ·· · · ·»» ♦ « 4 · · · · · така може да има пик в позиция в интервала 1668-1674 cm’1, пик в интервала 1656-1662 cm4 и пик в интервала 1642-1648 cm'1.
    В допълнение Тип IVI несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира от твърдофазов инфрачервен пик в позиция в който и да е от интервалите: 780-784 cm’1, 764-768 cm’1 и 745-749 cm'1.
    Таблица 4
    Интервали на позициите на пикове за ивиците от твърдофазови
    FT средни инфрачервени ивици за Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
    Минимум cm'1 Максимум cm'1 Интензитет* 3433 3439 У 3415 3421 У 3406 3412 У 3338 3345 сс Чин- 3309 3315 У 3272 3278 У 3082 3089 Сл 3025 3030 Сл 2959 2965 У 2926 2932 Сл 2870 2875 Сл 1680 1685 с 1625 1630 МС 1514 1526 с
    1451 ····«· · ·♦ · ·· ·· · · · · · · » · · « * · ····· · • · · » ··· · · · ·· ·· · · 4 · · · < · · · · 1456 СС 1306 1312 У 1189 1194 У 1089 1094 Сл 1044 1050 Сл
    * Сл=слаб; У=умерен; СС=средно силен; С=силен;
    МС=много силен
    Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир има твърдофазов FT среден инфрачервен спектър, твърдофазов FT W инфречервен спектър в близката област, дифракционен профил с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция, твърдофазов 100 MHz спектър 13С ядреномагнитен резонанс и диференциална сканираща калориметрична (DSC) термограма, които са показани съответно на ФИГУРИ 26, 27, 28, 29 и 30.
    Позициите на две-тета ъгъла на характеристичните пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма на Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма V лопинавир) както са представени на Фиг. 28, са: 6.85° ±0.1°, 9.14° ±
    0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1° и 18.53° ±0.1°.
    По-специално, Тип IV несолватираната кристална -форма лопинавир (включително фактически чиста Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир) се характеризира чрез пикове в профила на дифракция с рентгенови лъчи в прахообразна форма, имащи позиции на две-тета ъгъла, показани на Фиг. 28: 6.85° ±0.1°, 9.14° ± 0.1°, 10.80° ± 0.1°, 12.04° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°,
    4« 4444 4 • 4 • 4· • • • • 4 · 4 • · • · • 4 • • 4 • • · • • • • • • 4 • · • • е • • · • · • е 4 4 4 • · 4444
    17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.26° ± 0.1°, 18.53° ± 0.1°, 20.47° ±0.1° и 25.35° ±0.1°.
    DSC термограмата на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир показва ендотерма на топене с начало при 117°С и пик при 122°С (ΔΗ = 47 J/g) при провеждането на диференциална сканираща колориметрия със сканираща скорост от 1°С / min до 150°С.
    Отделните параметри за кристалография с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир са както следва:
    Отделни кристалографски параметри с рентгенови лъчи и експериментални детайли за Тип IV несолватирана кристална форма лопинавир
    Експерименталнидетайли
    Данни за кристала
    Кристална система
    Параметри на решетката
    Пространствена група
    Z стойност
    Deale
    Орторомбична а = 15.065 (8) А b = 25.27 (1) А с = 9.732(3) А V = 3704 (3) А3 P2!2i2i (#20) 4
    1.13 g/cm3
    Измервания на интензивността
    Дифрактометър
    Радиация
    Температура
    Rigaku AFC5R
    Си Κα (λ =1.54178 А) стайна
    • • • · • • ···· • • • ·· · • · • · • • * ·· • · • • • • • • • • • • · • · • • • • ·· • · ··· ·· ·· ····
    120.21°
  2. 2Θ max
    Корекция
    Лоренц - поляризация
    Абсорбция (Трансмисионни фактори:
    0.8362-09496)
    Брой измерени рефлекции Общо: 3145
    Разтваряне на структурата и пречистване
    Брой наблюдения (Ι>3.0 σ (I)) 1434
    Брой променливи 415
    Рефлекции / отношение на параметрите 3.46
    Остатъци: R; Rw 0.081; 0.085
    Тип IV несолватираната кристална форма на лопинавир може да бъде получена от ацетонитрил чрез бавно охлаждане и бавно изпаляване на наситен разтвор или експозиране на аморфен лопинавир на атмосфера от ацетонитрил. В допълнение, към разтвор на лопинавир в ацетонитрил могат да бъдат добавени кристали от Тип IV несолватирани кристали лопинавир с цел индукция на кристализация, при което се получават Тип IV несолватирани кристали от лопинавир.
    Следващите примери могат да бъдат използвани за допълнително илюстриране на метода от настоящото изобретение за получаване на нови кристални форми лопинавир.
    Пример 1
    Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
    На стайна температура е приготвен наситен разтвор на лопинавир в смес от 20 mL етанол и 40 mL вода. Наситеният разтвор беше разбъркван на стайна температура и бавно беше добавена вода (54 mL), използвайки помпа със спринцовка, при скорост на подаване на водата 0.15 mL/min. След разбъркване в продължение на една нощ се получава преципитат (кристали), който е подложен на филтруване.
    Пример 2
    Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
    Тръбичка за ЯМР беше напълнена с 1.75 mL вода. След това много внимателно върху слоя вода беше нанесен 0.5 mL разтвор на лопинавир в етанол (99.482 mg / mL етанол). Тръбичката беше затворена, за да се предотврати изпаряване и беше оставена без разклащане. След около 30 дни бяха получени кристали от Тип I хидрирана кристална форма но лопинавир, съдържаща повече от 0.5 молекули вода за молекула лопинавир.
    Пример 3
    Получаване на Тип I високо хидратирана кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (30 g) беше резтворен в смес от 360 mL дейонизирана дестилирана вода и 418 mL етанол 190 proof чрез нагряване с умерено разбъркване при около 60°С. Горещият разтвор беше филтруван гравитачно за отстраняване на ······ · ·· · « ·♦ • · · ···· ···· • · · · ··· * · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· неразтворения материал. Филтратът беше охладен бавно с нежно разбъркване до стайна температура, при която точка той беше захранен със зародиши от около 50 mg от продукта от Пример 1. Сместа беше разбърквана с умерена скорост при стайна температура в продължение на три дни. Получената смес беше филтрувана под вакуум. Филтруваното твърдо вещестно беше пренесено върху филтърна хартия и всички бучки бяха разчупени чрез нежна манипулация с шпатула. След това твърдото вещество беше пренесено на стъклено кристализаторно блюдо и поставено в ексикатор над наситен разтвор на натриев хлорид за поддържане на постоянна относителна влажност 75 %. След сушене в продължение на 12 дни при стайна температура (24 ± 1°С) и относителна влажност 75 % бяха получени около 20.5 g от желаната хидратна форма на лопинавир. Профил от рентгеноструктурен анализ на прахообразна проба (ФИГ. 5). Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 6). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 7). Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 8). Продуктът съдържаше 4.3 % летлив материал съгласно термо-гравиметричен анализ.
    Пример 4
    Получаване на Тип ϊ хидратирана кристална форма на лопинавир, съдържаща около 0.5 молекули вода за молекула лопинавир
    Продуктът от Пример 3 (около 100 mg) беше поставен в прободържател на рентгенов дифрактометър за прахообразни материали, окомплектован с камера за контролирана атмосфера на пробата и нагряване. Пробата беше нагрявана при ГС/min до 30°С в ······ · ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · ······ · • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· атмосфера на сух азот и държана при тази температура. Превръщането до полухидрат се извършва в продължение на 60-90 min Профил от рентгеноструктурен анализ на прахова проба (ФИГ.
    1)·
    Пример 5
    Получаване на Тип I хидратирана кристална форма на лопинавир, съдържаща около 0.5 молекули вода за молекула лопинавир
    Продуктът от Пример 3 (1 g) беше разпръснат като тънък слой в полипропиленова тегловна ладийка и сушен в* продължение на цяла нощ във вакуумсушилня при - 65 kPa и температура на околната среда. Полученият хигроскопичен продукт (полухидрат на лопинавир) беше пренесен в стъклени ампули и сушен отново в продължение на 6 часа при около - 65 kPa и температура на околната среда. След това ампулите бързо бяха затворени с полипропиленови капачета и съхранявани в ексикатор над безводен калциев сулфат. Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 2). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 3). Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 4). Продуктът съдържаше 2 % летлив материал, определен чрез термо-гравиметричен анализ.
    Пример 6
    Получаване на Тип II изопропанолова полусолватна кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (16 g) беше разтворен в 50 mL изопропанол чрез нагряване на сместа върху гореща плоча до точката на кипене с магнитно разбъркване. След това разтворът беше охладен до стайна • · · · · 4 · * · * · · 4
    4 « · ···· ···· ···· ··· ··· ·· ·· · · · 4 · · · · « · · температура и се образува утайка. Получената смес беше разбърквана при стайна температура в продъжение на 24 часа с разбъркване достатъчно само да поддържа утайката в суспендирано състояние. Утайката беше събрана чрез филтруване със засмукване и въздушно сушена, при което беше получена 9.9 g Тип II изопропанолова полусолватна кристална форма на лопинавир. Термогравиметрията на продукта показа присъствието на летлив материал, отговарящ на 1 мол изопропанол за всеки два мола лопинавир. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервената спектрометрия потвърди, че продуктът е солватна кристална форма на лопинавир Тип II. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 9). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 14).
    Пример 7
    Получаване на Тип II изопропанолова солватна кристална форма на лопинавир (1.6 % изопропанол по тегло според термогравиметрията)
    Лопинавир (1 g) беше суспендиран в 2.5 mL изопропанол в стъклена ампула, съдържаща четири стъклени перли с диаметър 4 mm за подобряване на разбъркването. Ампулата беше зтворена с капаче и суспензията въртяна в барабан при стайна температура в продължение на 4 месеца. След това суспензията бше пренесена в блюдо на Петри и разтворителят беше оставен да се изпарява бавно. След това Блюдото на Петри беше поставено във вакуумсушилня, която беше нагрята до 50°С и пробата беше изсушена при -65 kPa при 50°С в продължение на 25 дни, при което се получава съединението от заглавието. Продуктът съдържаше 1.6 % летлив материал според термогравиметрията.
    Пример 8
    Получаване на Тип II изопропанолова солватна кристална форма на лопинавир (2 % изопропанол по тегло според термогравиметрията)
    Проба от продукта от Пример 6 беше промит с хептан, след това сушен в продължение на два дни в ротационен изпарител. Остатъкът беше пренесен в блюдо на Петри и сушен във вакумсушилня, която след това беше нагрята до 50°С и пробата беше сушена при -65кРа при 50°С в продължение на 3 дни до получаване съединението от заглавието. Продуктът съдържаше 2% летлив материал според термогравиметрията. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 10). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 15).
    Пример 9
    Получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
    Пример 9А
    Получаване на суров лопинавир
    Суров лопинавир, получен съгласно патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 38) от (2S,3S,5S)-2-aMHHo-3-xHflpoKCH-5-[2S-(lтетрахидропиримид-2-онил)-3-метилбутаноил]амино-1,6дифенилхексан(8)-сол на пироглутаминова киселина (около 85 g, коригирани за съдържание на разтворител) бяха разтворени в 318.5 грама етил ацетат и разтворът беше концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 225 грама етил ацетат, след това концентриран двукратно до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в етил ацетат ( приблизително 300 mL) при 65°С, филтруван да се отстранят всякакви следи от неразтворени твърди вещества и концентриран до пяна във вакуум. Пяната беше разтворена в 338 грама етил ацетат и този разтвор беше разделен на четири равни порции.
    Пример 9 Б
    С Получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
    Една част от разтвора на лопинавир, получен в Пример 9А беше концентриран до масло във вакуум, след това разтворен в 50 mL абсолютен етанол. Разтворителят беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше държан под вакуум с нагряване (приблизително 5560°С) допълнително в продължение на 30 минути. Получената пяна беше разтворена в етил ацетат (87 mL) при стайна температура. За по-малко от пет минути разбъркване твърдата фаза беше очевидна. Образуваният шлам беше разбъркван в продължение на 16 часа, след това разреден с 87 mL хептани. След три часа твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL EtOAc/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 19.4 g Тип II етилацетатен хемисолват на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 11). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 16). Продуктът съдържаше 4.4 % летлив материал според термогравиметрията.
    ····*· · ·· ··· • · · ···· ···· • · · ······ • · ·· ······· • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ····
    Пример 9 В
    Алтернативно получаване на Тип II етилацетатна хемисолватна кристална форма на лопинавир
    Суров лопинавир, получен според патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 38) от (2S,3S,5S)-2-aMHHO-3-xnzjpoKCH-5-[2S-(lтетрахидропиримид-2-онил)-3 -метил бутаноил] амино-1,6дифенилхексан (s) сол на пироглутаминова киселина (около 20 g, коригирани за съдържание на разтворител) беше разтворен в 118 грама етил ацетат и след това концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 95.7 грама етил ацетат при 46°С, след това концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 95.8 грама етил ацетат при 64°С. Измерване на влага по Карл Фишер показа по-малко от 0.05 % вода. Разтворът на продукта беше охладен до 41 °C и захранен със зародиши от 0.20 грама от продукта от Пример 9Б. Разтворът беше охладен до 35 °C и разбъркван при тази температура в продължение на 1.25 часа. След това полученият шлам беше охладен до 15°С в продължение на повече от 10 минути и разбъркван при 15-18 °C в продължение на 1.5 часа. Твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 13.3 грама етил ацетат и сушени под вакуум при 56-58°С в продължение на 16 часа, давайки 12.3 g от Тип II етилацетатен хемисолват на лопинавир.
    Пример 10А
    Получаване на Тип II етилацетатна полусолватна кристална форма на лопинавир (имаща по-малко от 0.5 мола етил ацетат за 2 мола лопинавир според термогравиметрията)
    Една част от разтвора на лопинавир, получен в Пример 9А беше концентриран до масло във вакуум, след това разтворен в 50 mL абсолютен етанол. Разтворителят беше отстранен във вакуум. Остатъкът беше държан под вакуум с нагряване (приблизително 5560 °C) допълнително в продължение на 30 минути. Кристални зародиши от продукта от Пример 9В бяха прибавени към получената пяна. Остатъкът от пяна беше разтворен в етил ацетат (87 mL) при температура на околната среда. За по-малко от пет минути разбъркване твърдата фаза беше очевидна. Образуваният шлам беше разбъркван в продължение на 16 часа, след това разреден с 87 mL хептани. След три часа твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL EtOAc/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 19.37 g Тип II етилацетатен солват на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 12). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 17). Продуктът съдържаше 1.7 % летлив материал според термогравиметрията.
    Пример 10 Б
    Алтернативно получаване на Тип II- етилацетатна солватна кристална форма на лопинавир (имаща по-малко от 0.5 мола етил ацетат за 2 мола лопинавир според термогравиметрията)
    Разтвор на суров лопинавир, получен съгласно патент на САЩ N 5,914,332 (Пример 2; купелуване на 17.0 g от (2S,3S,5S)-2(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-хидрокси-5-амино-1,6дифенилхексан с 8.0 g 28-(1-тетрахидропиримид-2-онил)-3метилбутаноинова киселина през EDAC/HOBT купелуване) в изопропил ацетат (около 250mL) беше концентриран до масло във вакуум. Остатъкът беше разтворен в 250 mL етил ацетат и концентриран до пяна във вакуум. Пяната беше разтворена в 120 ······ · ·· · · · • · · ···· ···· ··· ····· · • · · · ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· mL топъл етил ацетат. Разтворът беше разделен на три равни порции по 44.9 грама всяка. Разтворите бяха охладени до стайна температура, след което бързо настъпва кристализация. Една от тези части беше разбърквана при стайна температура цяла нощ. Твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 8 mL етил ацетат, след това сушени под вакуум при 22°С в продължение на 40 часа, след това допълнително сушени 44 часа под вакуум при 70 °C давайки 6.23 грама от Тип II етилацетатен солват на лопинавир.
    Пример 11
    Получаване на Тип II хемисолватна кристална форма на лопинавир с хлороформ
    Лопинавир (10 g) беше разтворен в 30 mL хлороформ. След това разтворът беше нагряван до кипене върху гореща плоча с магнитно разбъркване. След намаляване обема на разтвора до около 1/2 от началния обем, беше добавен около 10 mL п-хептан на капки докато разтворът започва да помътнява. След това беше добавен още около 30 mL хлороформ и кипенето беше продължено докато обемът беше отново около 1/2 от началния обем. След това беше добавен около 20 mL хлороформ и кипенето продължено докато обемът беше отново около 1/2 от началния обем. След това сместа беше охладена бавно до стайна температура и оставена частично да се изпари. След бавното изпарение остава стъкловиден остатък с консистенция на меласа. Тази субстанция беше смесена с около 20 mL хлороформ и нагрята на гореща плоча. След това беше добавен n-хептан на капки докато започне да се формира утайка. Утайката беше разтворена чрез повторно нагряване на сместа. Топлият разтвор беше прехвърлен в бехерова чаша, която беше поставена вътре в банка, съдържаща около 20 mL хептан и оставена да се охлажда. След около 1 час се образува дебела твърда утайка. Повечето от утайката беше разтворена отново чрез прибавяне на около 20 mL хлороформ към съдържанието на бехеровата чаша. След оставяне тази смес да стои в продължение на около 1 час се образуват малко кристали с иглеста форма. Към банката, съдържаща бехеровата чаша беше прибавен още хептан (около 40 mL), и банката беше затворена и оставена да стои. След един ден бехеровата чаша съдържаше голям брой кристали. Кристалите бяха събрани чрез вакуумфилтруване. Кристалната маса беше раздробена внимателно, използвайки шпатула и кристалите бяха промити със смес хлороформ/хептан от банката външно на бехеровата чаша, в която кристалите са растели. Термогравиметрия на продукта показва присъствието на летлив материал отговарящ на 1 мол хлороформ за всеки два мола лопинавир. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервена спектрометрия потвърди, че продуктът е солватна кристална форма на лопинавир Тип II. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 13). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 18).
    Пример 12
    Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (7.03 g) беше разтворен в етил ацетат (33.11 g) при 71 °C. Разтворът беше охладен до 42°С в продължение на 45 минути, при което бяха очевидни твърдите вещества. Шламът беше охладен до 35°С в продължение на 30 минути, след което разбъркван в продължение на един час. След това шламът беше охладен до 15°С ······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ··· · · · · ···· · · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·♦·· в продължение на 13 минути и след това разбъркван в продължение на един час. Бяха прибавени смесени хептани (25.1 g) на капки в продължение на 13 минути. Полученият шлам беше размесван в продължение на 30 минути. Получените твърди вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с етил ацетат/смесени хептани (1:1 обем/обем, 20 mL) и сушени под вакуум при 62°С в продължение на 20 часа, в резултат на което се получават 6.4 g от съединението от заглавието. Рентгенов дифракционен анализ на прахообразни проби потвърди, че продуктът е кристален и инфрачервена спектрометрия потвърди, че продуктът е Тип III солватирана кристална форма на лопинавир. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 19). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 20). Продуктът съдържа 2.3 % летлив материал съгласно термогравиметрията.
    Пример 13
    Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
    Приблизително 100 mg лопинавир беше разтворен в около 3 mL етил ацетат. Към този разтвор бавно и внимателно беше прибавен около 3 mL хептан. След престояване растат кристали от Тип III солватирана кристална форма на лопинавир чрез течнодифузна кристализация.
    Пример 14
    Получаване на Тип III солватирана с етил ацетат кристална форма на лопинавир
    Една порция от разтвора на лопинавир, приготвен в Пример 9А, беше разреден с 14.8 грама етил ацетат и нагрят до 70-75 °C, ······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ····· · • · ·· ······ · • · · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· «· ···· след това разреден със 75 грама хептани, като се поддържа вътрешна температура по-висока от 70 °C. Полученият разтвор беше нагрят до 7 5 °C в продължение на 15 минути, след което оставен постепенно да се охлади до стайна температура. След разбъркване цяла нощ при стайна температура твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване, промити с 36 mL етил ацетат/хептани (1:1 обем/обем) и сушени под вакуум при 60°С в продължение на 72 часа, давайки 21.5 грама от съединението от заглавието.
    W
    Пример 15
    Получаване на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (5 g) беше поставен в бехерова чаша от 100 mL.
    Беше прибавен ацетонитрил в такова количество, че да се разтвори приблицително 95 % от лопинавира. Някои кристали с иглеста форма остават неразтворени. Чашата беше поставена вътре в банка, съдържаща около 1 cm дебел слой от безводен калциев сулфат (DRIERITE). Банката беше затворена и материала оставен на спокойствие при стайна температура. След престояване през нощта беше получена утайка от голямо количество бял кристален материал. Супернататата (около 6 mL) беше декантирана от бехеровата чаша. Беше добавен свеж ацетонитрил (3-4 mL) към утайката, която след това внимателно беше надробена с шпатула. Твърдата фаза беше събрана чрез изсмукващо филтруване и изплакната с около 1 mL ацетонитрил. Твърдата фаза беше пренесена в блюдо на Петри и сушена под вакуум при стайна температура до получаването на Тип III десолватирана кристална форма на лопинавир. Продуктът съдържаше по-малко от 0.05 % ······ · ··9 ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 999 99 99 9999 летлив материал съгласно термогравиметрията. Твърдофазов FT в средната инфрачервена област (ФИГ. 21). Твърдофазов FT в близката инфрачервена област (ФИГ. 22). Профил от рентгеноструктурен анализ на прахообразна проба (ФИГ. 23). Спектър от 13С ядрено-магнитен резонанс на твърдо вещество при 100 MHz (ФИГ. 24). DSC термограма (ФИГ. 25).
    Пример 16
    Получаване на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (аморфен, 1 g) беше поставен' в блюдо за кристализация (А). Това блюдо беше поставено в по-голямо блюдо за кристализация (Б), съдържащо около 10 mL ацетонитрил и то бе поставено върху гореща плоча. Кристализаторно блюдо среден размер (В) беше обърнато обратно и поставено над блюдо А, но вътре в блюдо Б. Широко блюдо за кристализация (Г) беше обърнато обратно и поставено над блюда А, В и С. Горещата плоча беше затоплена до около 35 °C и след това горещата плоча беше отстранена. След това, цялата конструкция беше оставена да стои в продължение на 10 дни при стайна температура. След 10 дни цялото количество ацетонитрил беше изпарено.
    Порция от получения кристален продукт (0.1 g) беше смесен с ацетонитрил (0.6 mL) и разбъркван в продължение на 1 час. Сместа беше филтрувана и твърдата фаза оставена на въздуха да се изсуши, при което се получава Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир.
    ······ · ·· ♦·· ·· · ···· · ♦ · · • · · ····♦· ·· · · ······· • · · « ··· ··· ·« · · · · · · · · · · · · ·
    Пример 17
    Получаване на Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир
    Лопинавир (259 g) беше разтворен в 500 g ацетонитрил при 40-42°С. Мътният разтвор беше филтруван през 0.45 μ найлонова мембрана в облодънна колба от 2 L и към разтвора бяха добавени няколко кристала от продукта от Пример 16. Колбата беше поставена на ротационен изпарител при 10-20 об'1 в продължение на една нощ без загряване и вакуум. В резултат на това се получава плътна суспензия от иглоподобни кристали. Суспензията беше охладена в ледена баня в продължение на 1 час' и след това филтрувана на настолен Ноч филтър в азотна отмосфера и покрит с найлон. Утайката на филтъра беше промита с ацетонитрил и изсушена до сухо под азот в продължение на 30 минути. След това утайката беше прехвърлена в съд за кристализация и изсушена в продължение на два дни при 60-65°С при 20-21” Hg в азотна атмосфера, при което се получават 194.3 g от Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир. Продуктът беше подложен на кристалографска дифрактометрия с рентгенови лъчи и беше класифициран като Тип IV несолватирана кристална форма на лопинавир чрез твърдофазов FT средна инфрачервена спектроскопия (ФИГ. 26), твърдофазов FT инфрачервен спектър в близката област (ФИГ. 27), профил на дифракция с рентгенови лъчи (ФИГ. 28), твърдофазов 13С ядреномагнитен резонанс при 100 MHz (ФИГ. 29) и DSC термограма (ФИГ. 30) Продуктът съдържа по-малко от 0.1 % летлив материал, определен чрез термичен гравиметричен анализ.
    Когато се приема при лечение на заболяване, причинено от вируса на СПИН, за предпочитане лопинавир се прилага в
    ·· ···· • • • ·· · • ·· « • • • · • · • · • · • е • • • • • • · • · • · • ·· ··· е · • · ····
    комбинация с ритонавир в отношение 4 : 1 (лопинавир : ритонавир). Предпочитан фармацевтичен препарат за прилагане на лопинавир, съдържащ отношение 4:1 лопинавир : ритонавир има следния състав и е капсулиран в меки еластични желатинови капсули.
    Лопинавир 133.3 mg Ритонавир Олеинова киселина, NF 33.3 mg 598.6 mg Пропилея гликол, Фармакопея на САЩ Полиоксил 35 рициново масло, NF (Cremephor EL®) Вода, пречистена, Фармакопея на САЩ (дестилирана) 64.1 mg 21.4 mg 4.3 mg
    Ако в препарата се използва хидратирана или солватирана кристална форма на лопинавир, количеството на хидратираната или солватирана кристална форма на лопинавир се преизчислява така, че да се отчете количеството на вода или друг разтворител, присъстващ в кристалната форма.
    Предпочитан препарат може да бъде получен съгласно следния метод.
    Следния протокол се използва за получаването на 1000 меки желатинови капсули:
    Мащаб (mg/капсула) Наименование Количество (g) Q.S. Азот, N.F. Q.S. 578.6 Олеинова киселина, N.F. 578.6 33.3 Ритонавир 33.3 64.1 Пропилен гликол, Фармакопея на 64.1 САЩ
    ······ · ·· · ·· ·· · ···· ···· ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· · · ····
    4.3 Вода, пречистена, Фармакопея на САЩ (дестилирана) 4.3 133.3 Лопинавир 133.3 10.0 Олеинова киселина, N.F. 10.0 21.4 Полиоксил 35 рициново масло, NF 21.4 10.0 Олеинова киселина, N.F. 10.0
    Смесителен съд и подходящ контейнер се продухват с азот.
    Смесителят е зареден с 578.6 g олеинова киселина. Смесителят е J загрян до 28°С (без да се надхвърля 31°С) и започва разбъркване
    След това към олеиновата киселина при непрекъснато разбъркване се добавят 33.3 g ритонавир. След това към смесителя се добавят пропилен гликол и вода и разбъркването продължава до избистряне на розтвора. След това в смесителя се добавят 133.3 g лопинавир и разбъркването продължава. След това към смесителя се добавят 10 g олеинова киселина и разбъркването продължава до получаването на бистър разтвор. След това в смесителя се добавят 21.4 g ·; полиоксил 35 рициново масло NF, след разбъркване се добавят 10 g
    1 олеинова киселина. Разтворът се съхранява при температура 2 - 8°С
    4 с
    I до капсулиране на сместта. Във всяка мека желатинова капсула се поставят 0.855 g разтвор и след това меките желатинови капсули са подложени на сушене и съхранявани при температура 2 - 8°С.
    Както е използвано тук понятието “фактически чист”, когато е използвано по отношение на кристалната форма на лопинавир, понятието се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 90 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 10 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 10 % от някаква друга ·····« · ·· · ·· ·· · ···· ···· ··· ····· · ·· · · ······ · ···· ··· ··· • · ·· ··· ·· ·· ···· форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми. По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 95 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 5 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 5 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми. По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 97 % чистота. Това означава, че кристалната форма на'лопинавир не съдържа повече от около 3 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 3 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
    По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 98 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 2 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 2 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
    По-специално понятието “фактически чист” се отнася до кристална форма на лопинавир, която е с повече от 99 % чистота. Това означава, че кристалната форма на лопинавир не съдържа повече от около 1 % от друго съединение и, по-специално не съдържа повече от около 1 % от някаква друга форма на лопинавир като например аморфен лопинавир, солватирана форма, несолватирана форма и десолватирани форми.
    • ·
    Дифракционен анализ с рентгенови лъчи на прахообразна субстанция е проведен по следния начин. Пробите за рентгеново структурния дифракционен анализ бяха подготвени чрез разстилане на прахообразна субстанция (стрита на фина пудра в хаванче с пестик или чриз стъклени микроскопски съкла за проби с ограничено количество) в тънък слой върху подложката за проби и нежно притискане на пробата с микроскопичното стъкло. Пробите бяха анализирани в една от трите конфигурации: кръгова насипна подложка, кварцова плака за контролна нула или гореща плоча (подобно поставяне на плаката за контролата). Дифракцията с рентгенови лъчи беше проведена използвайки XDS 2000 ΘΙΘ дифрактометър (Scintag; 2 kW рентгенова тръба с нормален фокус с германиев твърдофазов детектор с охлаждане с течен азот или с Пелтие; 45 kV и 30 - 40 та, източник на рентгенови лъчи: Cu-Kal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута), дифрактометър XRD-6000 (Schimadzu, рентгенова тръба с фино фокусиране с Nal сцинтилационен детектор, 40-45 kV и 30-40 та, източник на рентгенови лъчи: CuKal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута), или 1-2 рентгенов дифрактометър (Nicolet; сцинтилационен детектор; 50 kV и 30 та, източник на рентгенови лъчи: Cu-Kal; диапазон: 2.00-40.00° два тета; скорост на сканиране: 0.5 или 2 градуса / минута). Относителната влажност на пробата в горещата плака може да бъде контролирана, използвайки генератор за относителна влажност (модел RH 200, VTI Corp.).
    Позициите на пиковете на характеристичния дифракционен профил с рентгенови лъчи се отчитат за полиморфи по отношение на позициите на ъглите (две тета) с допустима вариабилност от ± О.Г. Допустимата вариабилност е определена от Фармакопеята на ······ · · · · · · • · · ···· ···· ··· ····· · ·· ·· ······ · ···· ··· · · · • · ·· · · · ·· ·· ····
    САЩ, стр. 1843-1844 (1995). Вариабилност от ± 0.1° се използва когато се сравняват два дифракционни профила на прахообразна субстанция. На практика, ако профилът на дифракционния пик от един профил попада в интервала на ъгловите позиции (две тета), който е измерената позиция на пика ± 0.1° и пик от дифракционен профил на друк профил попада в интервала на ъгловите позиции (две тета), който е измерената позиция на пика ± 0.1° и ако тези интервали на позиции на пиковете се припокриват, тогава за двата пика се счита, че притежават еднакви ъглови позиции (две тета). г Например, ако пик на дифракционен профил от един профил е определен, че има позиция на пика 5.20°, с цел сравнимост, допустимата вариабилност позволява даден пик да бъде поставен в интервала 5.10 - 5.30°. Ако за сравнителния пик от другия дифракционен профил е определена позиция на пика 5.35°, с цел сравнимост, допустимата вариабилност позволява пикът да бъде поставен в интервала 5.25 - 5.45°. Тъй като има припокриване между двата интервала на позициите на пика (т.е. 5.10° - 5.30° и 5.25° - 5.45°) двата пика, които се сравняват могат да бъдат считани като такива с една и съща ъглова позиция (две тета).
    έ w Твърдофазовият анализ с ядрено магнитен резонанс на пробите беше проведен по следния начин. Беше използван апарат
    Bruker АМХ-400 със следните параметри: CP-MAS (кръстосано поляризирано магнитно ъглово въртене); честотата на спектрометъра за 13С беше 100.6 MHz; пулсова последователност — VA-CP2LEV; контактно време беше 2.5 милисекувди; скорост на въртене - 700 Hz; време на закъснение на рецикъл 5.0 сек.; 3000 сканирания).
    FT близкия инфрачервен анализ на проби беше проведен по следния начин. Пробите бяха анализирани като неразредени ···· ··· · · · ·· ·· ··· ·» ·· ···· прахообразни субстанции, съдържащи се в прозрачна стъклена фиолка. Беше използван Nicolet Magna System 750 FT-IR спектрометър c приспособление Nicolet SablR c фиброоптична сонда c дифузно отражение в близката инфрачервена област със следните параметри: детектор PbS, призма CaF2, брой сканирания на проба - 16, резолюция 8 cm’1.
    FT средния инфрачервен анализ на проби беше проведен по следния начин. Пробите бяха анализирани като неразредени прахообразни субстанции. Беше използван Nicolet Magna System 750 FT-IR спектрометър c приспособление Nicolet NIC-PLAN микроскоп c детектор MCT-A c охлаждане c течен азот. Пробите бяха поставени в дискова приставка за проба от BaF2 с размери 13 mm х 1 mm. Бяха проведени 64 сакнирания при резолюция 4 cm'1.
    Диференциалният сканиращ калориметричен анализ на пробите беше проведен по следния начин. Беше използван апарат за диференциална сканираща калориметрия Модел 2920 АТ.А Инструментс с DSC клетка, ТА инструментс със софтуер за анализ на данни за термични решения, версия 2.3. Параметрите на анализа са: Размер на пробата: 4-10 mg, поставени в алуминиева фиолка запечатана с игла на капачето, скорост на загряване: 1°С / минута в азотна атмосфера (40 - 50 mL / min).
    Термичния гравиметричен анализ беше проведен чрез загряване на пробата от стайна температура до 200°С при скорост на загряване 1°С или 5°С / минута.
    Гореспоменатите примери илюстрират изобретението без да ограничават изобретението до описаните примери. Вариации и промени, които са очевидни за всеки с опит в съществуващото ниво на техниката влизат в обхвата и природата на настоящото ··♦· ·· изобретение, което дефинирано чрез следните патентни претенции.
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Кристална хидратирана форма на лопинавир.
    2. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 1 с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1652 - 1666 cm'1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1606 - 1615 cm'1.
  3. 3. Фактически чиста кристална хидратирана форма на лопинавир.
  4. 4. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 3 с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1652 - 1666 cm'1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1606 - 1615 cm’1.
  5. 5. Солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1661 - 1673 cm1, пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1645 - 1653 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1619- 1629 cm’1.
  6. 6. Фактически чиста солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1661 - 1673 cm'1, пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1645 - 1653 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1619 - 1629 cm'1.
    • · · · · · · ·· ·· · · ·· · ···· ···· ··· ····· · ·· ·· ······ · ···· ··· · · · • · ·· ·· · ·· ·· ····
  7. 7. Кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm’1.
  8. 8. Кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm'1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1636 - 1647 cm’1.
  9. 9. Фактически чиста кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm'1.
  10. 10. Фактически чиста кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1636 - 1647 cm’1.
  11. 11. Солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm1.
  12. 12. Солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1636 - 1647 cm’1.
  13. 13. Фактически чиста солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm’1.
  14. 14. Фактически чиста солватирана кристална форма на лопинавир с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1655 - 1662 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1636 - 1647 cm'1.
  15. 15. Несолватирана кристална форма на лопинавир.
  16. 16. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 15 с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1680 - 1685 cm’1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1625 - 1630 cm'1.
  17. 17. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 15 с характеристични пикове на прахообразен рентгенов дифракционен профил със стойности на две тета от 6.85° ± 0.1°, 9.14° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01 ± 0.1° и 18.53° ± 0.1°.
  18. 18. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 15 с характеристични пикове на прахообразен рентгенов дифракционен профил със стойности на две тета от 6.85° ± 0.1°, 9.14° ± 0.1°, 10.80° ± 0.1°, 12.04° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09 ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.26° ± 0.1°, 18.53° ± 0.1°, 20.47° ± 0.1° и 25.35° ± 0.1°.
  19. 19. Фактически чиста несолватирана кристална форма на лопинавир.
  20. 20. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 19 с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1680 - 1685 cm'1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1625 - 1630 ст-1.
  21. 21. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 19 с пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1680 - 1685 cm1 и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1668 - 1674 cm'1, и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция • · · · · · · ·· ·< ·· • · · ···· ···· • · ·· ······ « ···· ··· · · · ·· ·· ··· ·· ·· ···· в интервала 1656 - 1662 cm’1, и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1642 - 1648 cm'1, и пик в твърдофазов инфрачервен спектър в позиция в интервала 1625 - 1630 cm'1.
  22. 22. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 19 с характеристични пикове на прахообразен рентгенов дифракционен профил със стойности на две тета от 6.85° ± 0.1°, 9.14° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09° ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01 ± 0.1° и 18.53° ± 0.1°.
  23. 23. Кристална форма на лопинавир съгласно патентна претенция 19 с характеристични пикове на прахообразен рентгенов дифракционен профил със стойности на две тета от 6.85° ± 0.1°, 9.14° ± 0.1°, 10.80° ± 0.1°, 12.04° ± 0.1°, 12.88° ± 0.1°, 15.09 ± 0.1°, 17.74° ± 0.1°, 18.01° ± 0.1°, 18.26° ± 0.1°, 18.53° ± 0.1°, 20.47° ± 0.1° и 25.35° ± 0.1°.
BG107165A 2000-03-30 2002-10-03 Кристални фармацевтични форми BG107165A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53825700A 2000-03-30 2000-03-30
US09/793,536 US6608198B2 (en) 2000-03-30 2001-02-27 Crystalline pharmaceutical
PCT/US2001/009112 WO2001074787A2 (en) 2000-03-30 2001-03-21 Crystalline pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107165A true BG107165A (bg) 2003-07-31

Family

ID=27065762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107165A BG107165A (bg) 2000-03-30 2002-10-03 Кристални фармацевтични форми

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1268442A2 (bg)
JP (1) JP2003529592A (bg)
KR (1) KR100773258B1 (bg)
CN (2) CN101066952A (bg)
AR (2) AR033360A1 (bg)
AU (3) AU5092001A (bg)
BG (1) BG107165A (bg)
BR (1) BR0109433A (bg)
CA (1) CA2403635A1 (bg)
CZ (1) CZ20023529A3 (bg)
HU (1) HUP0302675A3 (bg)
IL (1) IL151551A0 (bg)
MX (1) MXPA02009559A (bg)
MY (1) MY128296A (bg)
NO (1) NO325005B1 (bg)
NZ (1) NZ521183A (bg)
PE (1) PE20011232A1 (bg)
PL (1) PL359727A1 (bg)
SA (2) SA06270303B1 (bg)
SK (1) SK14832002A3 (bg)
TW (1) TWI284640B (bg)
WO (1) WO2001074787A2 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608198B2 (en) 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8445506B2 (en) 2009-02-06 2013-05-21 Hetero Research Foundation Polymorphs of lopinavir
US8637449B2 (en) * 2009-08-27 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus
CN112830899A (zh) * 2021-01-18 2021-05-25 合肥华方医药科技有限公司 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1998057648A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound

Also Published As

Publication number Publication date
SA01220270B1 (ar) 2006-11-14
IL151551A0 (en) 2003-04-10
AU5092001A (en) 2001-10-15
CA2403635A1 (en) 2001-10-11
SK14832002A3 (sk) 2003-02-04
KR20030011807A (ko) 2003-02-11
AR033360A1 (es) 2003-12-17
NO20024679D0 (no) 2002-09-30
TWI284640B (en) 2007-08-01
AU2001250920B2 (en) 2006-06-29
PL359727A1 (en) 2004-09-06
EP1268442A2 (en) 2003-01-02
NO325005B1 (no) 2008-01-14
AR049560A2 (es) 2006-08-16
HUP0302675A2 (hu) 2003-12-29
JP2003529592A (ja) 2003-10-07
MY128296A (en) 2007-01-31
CN1330639C (zh) 2007-08-08
PE20011232A1 (es) 2001-12-08
SA06270303B1 (ar) 2009-08-02
NZ521183A (en) 2004-03-26
BR0109433A (pt) 2004-08-10
WO2001074787A2 (en) 2001-10-11
CN101066952A (zh) 2007-11-07
NO20024679L (no) 2002-09-30
KR100773258B1 (ko) 2007-11-05
WO2001074787A3 (en) 2002-02-07
MXPA02009559A (es) 2003-05-21
AU2006222711A1 (en) 2006-10-19
CZ20023529A3 (cs) 2003-02-12
CN1422259A (zh) 2003-06-04
HUP0302675A3 (en) 2004-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8058433B2 (en) Crystalline pharmaceutical
EP3190102B1 (en) CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)&amp; xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE
US11072586B2 (en) Solid state forms of eltrombopag choline
HUE028620T2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative salt and solvates
US11673860B2 (en) Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof
BG65150B1 (bg) Кристална полиморфна форма на ритонавир и метод за получаването й
AU2006222711A1 (en) Crystalline pharmaceutical
KR20120139764A (ko) 시타글립틴염의 고체 형태
AU2001250920A1 (en) Crystalline pharmaceutical
EA031174B1 (ru) Твёрдая форма тенофовира
CN102428098B (zh) {[(2s，5r，8s，11s)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质和获得它们的方法
US20120071674A1 (en) Solvates of docetaxel
WO2017222819A2 (en) Solid state forms of ixazomib citrate
ZA200206962B (en) Crystalline pharmaceutical.
EA020944B1 (ru) Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка
TW202417453A (zh) ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶並［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈的固體形式
TW202334164A (zh) （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型
WO2023139313A1 (en) Novel sulfate salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist
CN105612160A (zh) 用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的N-[1-6-(乙炔基-3-氧代-六氢-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-羰基)-3-甲基-丁基]-4-[5-氟-2-(4-甲基-哌嗪基)噻唑-4-基]-苯甲酰胺的盐的形式2结晶多晶型物
BG62966B1 (bg) Нови полиморфни форми на лезопитрон дихидрохлорида и неговите хидратни форми, методи за тяхното получаване и състави, които ги съдържат