MXPA02009559A

MXPA02009559A - Producto farmaceutico cristalino.

Info

Publication number: MXPA02009559A
Application number: MXPA02009559A
Authority: MX
Inventors: David Lechuga-Ballesteros
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2003-05-21
Also published as: AR049560A2; CN101066952A; CZ20023529A3; BR0109433A; NO20024679L; SA01220270B1; HUP0302675A3; TWI284640B; NZ521183A; WO2001074787A2; CA2403635A1; PE20011232A1; MY128296A; AU2006222711A1; NO325005B1; WO2001074787A3; SA06270303B1; JP2003529592A; IL151551A0; CN1422259A

Abstract

Se describen nuevas formas cristalinas de lopinavir.

Description

PRODUCTO FARMACÉUTICO CRISTALINO CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con nuevas formas cristalinas de (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-(2-( 1 -tetrahidropirimid-2onil)-3-metilbutanoil)amino-1 ,6-difenilhexano (también conocido como lopinavir) y con métodos para su preparación. Las nuevas formas cristalinas de la invención se pueden utilizar para purificar o aislar lopinavir o en la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración de lopinavir.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hace algunos años se aprobó el uso de inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el tratamiento de infecciones por VI H. Un inhibidor de la proteasa del VIH particularmente efectivo y recientemente aprobado es el compuesto (2S,3S,5S)-2-(-2,6dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2-(1 -tetrahidropirímid-2-onil)-3metilbutanoil)amino-1 ,6-difenilhexano (también conocido como lopinavir).

Lopinavir Se sabe que lopinavir es de utilidad en la inhibición de la proteasa del VI H y la inhibición de una infección por VIH . El compuesto lopinavir es particularmente efectivo para la inhibición de la proteasa del VI H y para la inhibición de una infección por VI H cuando es coadministrado con ritonavir. El compuesto lopinavir, combinado con ritonavir, también es particularmente efectivo para la inhibición de una infección por VI H cuando se emplea en combinación con uno o varios inhibidores de la transcriptasa inversa y/o uno o varios inhibidores diferentes de la proteasa del VI H . El compuesto lopinavir y los procedimientos para su preparación se describen en la Patente de E. U.A. N°: 5.914.332, publicada el 22 de junio, 1999, cuyo contenido se incorpora en este documento a modo de referencia. En esta patente también se describen los procedimientos para preparar lopinavir amorfo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden lopinavir, o una, sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, se describen en la Patente de E. U.A. N° 5.914.332, publicada el 22 de junio de 1999; la Solicitud de Patente de E. U.A. N° 08/966.495, presentada el 7 de noviembre de 1997; la Solicitud Provisoria de Patente de E. U.A. N° 60M 77.020, presentada el 19 de enero de 2000 y la Solicitud de Patente de E. U.A. N° 09V487.739, presentada el 19 de enero de 2000, cuyos contenidos se incorporan en este documento a modo de referencia. Ahora se ha descubierto inesperadamente que el compuesto lopinavir se puede preparar y aislar como muchas formas cristalinas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina hidratada de Tipo 1 de lopinavir que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir. La Figura 2 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, 100 MHz, de la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadaente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir. La Figura 3 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir. La Figura 4 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir.

La Figura 5 es el patrón de difracción por rayos X de polvo de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir. La Figura 6 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, 100 MHz, de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir. La Figura 7 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir. La Figura 8 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir. La Figura 9 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de isopropanol de Tipo I I de lopinavir. La Figura 10 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de isopropanol de Tipo I I de lopinavir que tiene aproximadamente 2% de solvente, determinado por termogravimetría. La Figura 1 1 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de acetato de etilo de Tipo I I de lopinavir. La Figura 12 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo I I de lopinavir que tiene menos que 0,5 moles de acetato de etilo por 2 moles de lopinavir, determinado por termogravimetría.

La Figura 13 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de cloroformo de Tipo I I de lopinavir. La Figura 14 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de isopropanol de Tipo I I de lopinavir. La Figura 15 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de isopropanol de Tipo II de lopinavir que tiene aproximadamente 2% de solvente, determinado por termogravimetría. La Figura 16 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de acetato de etilo de Tipo I I de lopinavir. La Figura 17 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo I I de lopinavir que tiene menos que 0,5 moles de acetato de etilo por 2 moles de lopinavir, determinado por termogravimetría. La Figura 18 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina semisolvatada de cloroformo de Tipo I I de lopinavir. La Figura 19 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 20 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 21 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 22 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 23 es el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina desolvatada de Tipo ll l de lopinavir. La Figura 24 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, 100 MHz, de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 25 es el termograma calorimétrico por barrido diferencial (DSC) para la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir. La Figura 26 es el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. La Figura 27 es el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. La Figura 28 es el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. La Figura 29 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, 100 MHz, de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. La Figura 30 es el termograma calorimétrico por barrido diferencial (DSC) para la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. La Figura 31 es el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina solvatada (acetato de etilo) de Tipo lll de lopinavir.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, existen nuevas formas cristalinas del compuesto (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amin-3-hidroxi-5-(2-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil)amin-1 ,6-difenilhexano (lopinavir). En una modalidad de la presente invención hay formas cristalinas hidratadas de lopinavir. A los fines de la identificación, las formas cristalinas hidratadas se denominan de Tipo I . Las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir comprenden desde aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir hasta aproximadamente 2 moléculas de agua por molécula de lopinavir. Las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir son de utilidad en la purificación o el aislamiento de lopinavir durante los pasos finales del procedimiento de preparación de lopinavir y en la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración de lopinavir. La forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0, 5 moléculas de agua por molécula de lopinavir es higroscópica. Por ello, a menos que se mantenga bajo condiciones de aproximadamente 0% de humedad relativa, la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir comprende más que 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir. Si la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir es deshidratada hasta contener menos que 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir, se obtiene lopinavir amorfo. En tanto las formas cristalinas de Tipo I de lopinavir que comprenden entre 0, 5 moléculas de agua por molécula de lopinavir y aproximadamente 2 moléculas de agua por molécula de lopinavir representan los rangos superior e inferior, respectivamente, de agua de solvatación observados para las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir, el contenido de agua de la forma cristalina puede variar en este rango según la temperatura y el contenido de agua del entorno de la forma cristalina. El término "forma cristalina hidratada superior de Tipo I" se utiliza en este documento para hacer referencia a las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir que comprenden desde más que 0, 5 moléculas de agua por molécula de lopinavir hasta aproximadamente 2 moléculas de agua por molécula de lopinavir. Preferiblemente, la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir comprende desde aproximadamente 0, 75 hasta aproximadamente 1 ,9 moléculas de agua por molécula de lopinavir. Muy preferiblemente, la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir comprende desde aproximadamente 1 ,0 hasta aproximadamente 1 ,8 moléculas de agua por molécula de lopinavir. En una modalidad preferida, las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir son substancialmente puras, con relación a otras formas de lopinavir, incluyendo las formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y desolvatadas. Se ha encontrado que el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido constituye un medio para caracterizar las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir y para diferenciar las formas cristalinas hidratadas de otras formas cristalinas de lopinavir.

Las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas hidratadas de Tipo I substancialmente puras de lopinavir) presentan las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido características que se muestran en el Cuadro 1 . En el Cuadro 1 se muestra el rango de las posiciones de los picos para cada una de las 17 bandas del infrarrojo intermedio características del I R intermedio en el espectro I R intermedio por FT del estado sólido de las formas cristalinas hidratadas de Tipo 1 de lopinavir. Esto significa que todas las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir tendrán un pico en una posición dentro del rango (mínimo a máximo) para cada uno de los picos que se muestran en el Cuadro 1 . La característica más importante de las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas hidratadas de Tipo I substancialmente puras de lopinavir) está constituida por las posiciones de las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de tensión del carbonilo en el enlace amida. Estas bandas están ubicadas dentro de los rangos 1652-1666 cm" 1 y 1606-1615 cm" 1 para las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir. Cualquier forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas hidratadas de Tipo I substancialmente puras de lopinavir) tendrá un pico en una posición dentro del rango 1652-1666 cm" 1 y un pico en una posición dentro del rango 1606-1615 cm" 1 . Las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas hidratadas de Tipo I substancialmente puras de lopinavir) están caracterizadas además por un pico de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro de cada uno de los siguientes rangos 778-783 cm"1 , 765-769 cm" 1 , 755- 759 cm . -" 11 y 738-742 cm-'.

Cuadro 1 Rangos de las posiciones de los picos de las bandas de IR intermedio por FT de estado sólido para las formas cristalinas hidratadas de Tipo I de lopinavir W = débil; M = moderada; MS = moderadamente fuerte; S = fuerte; VS = muy fuerte La forma cristalina de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir tiene el patrón de difracción por rayos X de polvo que se muestra en la Figura 1 . La forma cristalina de lopinavir de Tipo I que comprende aproximadamente 0, 5 moléculas de agua por molécula de lopinavir presenta el espectro de resonancia magnética nuclear 1 3C de estado sólido, el espectro infrarrojo cercano por FT y el espectro infrarrojo intermedio por FT que se muestran en las Figuras 2, 3 y 4, respectivamente. La muestra de la cual se obtuvieron los espectros infrarrojo y de resonancia magnética nuclear puede contener algo más que 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir debido a la higroscopicidad de la forma cristalina cuando el nivel de hidratación es de aproximadamente 0, 5 moléculas de agua por molécula de lopinavir.

Las posiciones del ángulo dos ? de los picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir, que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas hidratadas de Tipo I substancialmente puras de lopinavir que comprenden aproximadamente 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir), que se muestran en la Figura 1, son: 7,25° ± 0,1°, 8,53° ± 0,1°, 10,46° ± 0,1°, 11,05° ± 0,1°, 11,7° ± 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,30° ± 0,1°, 16,67° ± 0,1°, 17,32° ± 0,1°, 19,10° ± 0,1°, 19,570 ± 0,1°, 21,24° ± 0,1°, 21,84° ± 0,1° y 22,46° ± 0,1°. La forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0,5 moléculas de agua por, molécula de lopinavir se puede preparar a partir de la forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir que comprende más que 0,5 moléculas de agua por molécula de lopinavir por deshidratación a una humedad relativa del 0%. Si la deshidratación continua superando el estado de semihidratación, se obtiene lopinavir amorfo. La forma cristalina hidratada de Tipo I de lopinavir se puede preparar a partir de una solución o suspensión en agua o a partir de soluciones en mezclas de agua y solventes orgánicos miscibles en agua. Los ejemplos de solventes orgánicos miscibles en agua incluyen alcoholes C?-C tal como metano¡, etanol y similares; acetonitrilo; y similares. En las mezclas de agua y solventes orgánicos miscibles en agua, la cantidad de agua puede variar de aproximadamente 10% en volumen a aproximadamente 90% en volumen (preferiblemente, de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en volumen). En un método preferido, la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir se puede preparar por cristalización de lopinavir hidratado a partir de una solución caliente en una mezcla de agua y etanol, seguido de exposición prolongada a un entorno de humedad relativa elevada. Además, la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir se puede preparar por hidratación de la forma cristalina semihidratada de Tipo I de lopinavir a una humedad relativa elevada (por ejemplo, a una humedad relativa de aproximadamente 20% o más). La forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir tiene el patrón de difracción por rayos X de polvo, el espectro de resonancia magnética nuclear 1 3C de estado sólido, el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido y el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido que se muestran en las FIGS. 5, 6, 7 y 8, respectivamente. Las posiciones del ángulo dos ? de los picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir (incluyendo la forma cristalina hidratada superior de Tipo I substancialmente pura de lopinavir) que se muestran en la Figura 5, son: 3,89° ± 0, 1 °, 6,55° ± 0, 1 °, 7,76° ± 0, 1 °, 8,55° ± 0, 1 °, 9,70° ± 0, 1 °, 10, 56° ± 0, 1 °, 14, 76° ± 0, 1 °, 15,57° ± 0, 1 ° , 18,300 ± 0, 1 ° , 18,950 ± 0, 1 ° , y 22, 74° ± 0, 1 ° . Muy preferiblemente, la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir (incluyendo la forma cristalina hidratada superior de Tipo I substancialmente pura de lopinavir) se caracteriza por picos en' el patrón de difracción por rayos X de polvo que tienen las posiciones del ángulo dos ? que se muestran en la Figura 5 de: 3,89° ± 0,1°, 6,550 ± 0,1°, 7,76° ± 0,1°, 8,55° ± 0,1°, 9,70° ± 0,1°, 10,560 ± 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,06° ± 0,1°, 15,57° ± 0,1°, 16,49° ± 0,1°, 17,510 ± 0,1°, 18,300 ± 0,1°, 18,95° ± 0,1°, 21,73° ± 0,1°, y 22,74° ± 0,1. Los parámetros de rayos X de cristales individuales y los detalles experimentales para la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir son como se describe a continuación.

Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para la forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Monoclínico Parámetros de la red a = 46,922 (2) ? b = 13,9945 (4) ? c = 11,7231 (4) ? ß = 105,605 (1) ° V = 74.14,2 (4) ?3 Grupo espacial C2 (N° 5) Valor de Z 8 Dca?c 1 , 19 g/cm3 Mediciones de intensidad Difractómetro Bruker SMART Radiación Mo Ka (?= 0,7107 ?) Temperatura ambiente 2T máx 46,6° Corrección Polarización de Lorentz Cantidad de reflexiones medidas Total: 27795 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>3,0 s(l)) 5368 Cantidad de variables 932 Reflexiones/Relación de parámetros 5,76 Residuos: R;Rw 0, 107; 0, 128 Otras dos modalidades de la presente invención se refieren a formas cristalinas solvatadas de lopinavir. Basándose en la determinación de la estructura por rayos X de cristales individuales, la primera modalidad de las formas cristalinas solvatadas de lopinavir comprende una estructura cristalina en la cual hay un apilamiento de moléculas de lopinavir que se mantienen unidas por medio de interacciones de puentes de hidrógeno y alineadas a lo largo del eje cristalográfico corto. Las moléculas de solvente no cumplen ninguna función en las uniones puente de hidrógeno, sino que simplemente rellenan los espacios que existen entre las un apilamiento de moléculas de lopinavir. A los fines de la identificación, las formas cristalinas solvatadas de lopinavir de esta modalidad se denominan de Tipo I I . Basándose en la determinación de la estructura por rayos X de cristales individuales, la segunda modalidad de las formas cristalinas solvatadas de lopinavir comprende una estructura cristalina en la cual las moléculas de lopinavir están unidas por puentes de hidrógeno conformando láminas. Las laminas de moléculas de lopinavir unidas por puentes de hidrógeno están arrugadas, con lo cual se forman canales que están ocupados por cantidades variables de moléculas de solvente. Las moléculas de solvente no cumplen ninguna función en las uniones puente de hidrógeno de la segunda modalidad de formas cristalinas solvatadas de lopinavir. A los fines de la identificación, las formas cristalinas solvatadas de lopinavir de esta modalidad se denominan de Tipo l l l . Tipo II Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir son de utilidad para la purificación o el aislamiento de lopinavir durante los pasos finales del procedimiento de preparación de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir son de particular utilidad para obtener lopinavir cristalina que está libre, o contiene cantidades muy reducidas, de las diversas impurezas que aparecen durante el procedim iento de preparación de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir típicamente están semisolvatadas. En otras palabras, por cada unidad asimétrica de cristal hay dos moléculas de lopinavir y una molécula de solvente. También se pueden emplear niveles de solvatación menores. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir pueden ser parcialmente desolvatadas por secado bajo vacío con calentamiento. Sin embargo, si se elimina más de aproximadamente un 75% de solvente máximo admitido (el máximo permitido es semisolvatado), se obtiene lopinavir amorfo. Por ello, las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir comprenden de aproximadamente 0, 125 moléculas de solvente por molécula de lopinavir a aproximadamente 0,5 moléculas de solvente por molécula de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir comprenden solventes orgánicos polares relativamente pequeños. Los ejemplos de dichos solventes orgánicos polares relativamente pequeños incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, Iso-butanol , t-butanol, alcohol n-amilico, alcohol iso-am ílico, t-pentanol, acetato de etilo, acetona, tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, propilenglicol, metiletil cetona, dimetiisulfóxido y similares. En una modalidad preferida, las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir son substancialmente puras con relación a otras formas de lopinavir, incluyendo formas amorfas, hidratadas, otras formas solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Se ha encontrado que el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido constituye un medio para caracterizar las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir y diferenciar las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir de otras formas cristalinas de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I substancialmente puras de lopinavir) presentan bandas características de infrarrojo intermedio por FT del estado sólido que se muestran en el Cuadro 2. En el Cuadro 2 se muestra el rango de las posiciones de los picos para cada una de las 18 bandas características del I R intermedio en el espectro infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir. Esto significa que toda forma cristalina solvatada de Tipo I I de lopinavir tendrá un pico en una posición dentro del rango (m ínimo a máximo) para cada uno de los picos que se muestran en el Cuadro 2. La característica más importante de las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas sustancialmente puras de Tipo I I de lopinavir) son las posiciones de las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de tensión del carbonilo en el enlace amida. Estas bandas se encuentran dentro de los rangos 1661 -1673 cm" 1 , 1645-1653 cm" 1 y 1619-1629 cm' 1 para las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir. Cualquier forma cristalina solvatada de Tipo I I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I sustancialmente puras de lopinavir) tendrá un pico en una posición dentro del rango 1661 -1673 cm" 1 , un pico en una posición dentro del rango 1645- 1653 cm" 1 y un pico en una posición dentro del rango 1619-1629 cm"1. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo II substancialmente puras de lopinavir) están caracterizadas además por un pico de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro de cada uno de los rangos 776-781 cm"1 , 767-771 cm" 1 , 747758 cm" 1 y 742-746 cm" 1.

Cuadro 2 Rangos de las posiciones de los picos de las bandas de IR intermedio por FT de estado sólido para las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir.

W = débil; M = moderada; MS = moderadamente fuerte; S = fuerte; VS = muy fuerte Los espectros infrarrojos intermedios por FT de estado sólido de las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir (isopropanol, acetato de etilo y cloroformo) se muestran en las FIGS. 9, 10, 1 1 , 12 y 13. Los espectros infrarrojos cercanos por FT del estado sólido de las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir (isopropanol, acetato de etilo y cloroformo) se muestran en las FIGS. 14, 15, 16, 17 y 18. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir se pueden preparar suspendiendo un exceso de lopinavir sólido en el solvente y permitiendo que la suspensión alcance el equilibrio en el tiempo. A continuación, se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo I I de lopinavir por filtración . Las formas cristalinas solvatadas de Tipo I I de lopinavir también se pueden preparar enfriando una solución supersaturada de lopinavir en el solvente, con o sin la adición de cristales de siembra. A continuación se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo II de lopinavir por filtración. Las formas cristalinas solvatadas de 'Tipo-¡ ¡ de lopinavir también se pueden preparar mediante una evaporación lenta del solvente de una solución de lopinavir. A continuación, se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo II de lopinavir por filtración. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir también se pueden preparar por adición lenta de un antisolvente a una solución caliente de lopinavir en el solvente, con lo cual se induce cristalización. A continuación , se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo II de lopinavir por filtración. Los parámetros de rayos X de cristales individuales y los detalles experimentales para la forma cristalina semisolvatada de acetato de etilo de Tipo I I de lopinavir y la forma cristalina semisolvatada de cloroformo de Tipo II de lopinavir son como sigue.

Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para la forma cristalina semisolvatada de acetato de etilo de Tipo II de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Monoclínico Parámetros de la red a = 1 1 ,3456 ( 1 ) ? b = 33,9490 (2) ? c = 9,8641 (2) ? ß = 89,930 (1 ) ° V = 3799,37 (7) ?3 Grupo espacial P21 (N° 4) Valor Z 4 Dcalc 1 , 18 g/cm3 Mediciones de intensidad Difractómetro Bruker SMART Radiación Mo Ka (? = 0,7107 ?) Temperatura Ambiente 2T máx 46,7° Corrección Polarización de Lorentz Cantidad de reflexiones medidas Total: 14824 Únicas: 521 1 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>3,0 s(l)) 441 1 Cantidad de Variables 882 Reflexiones/Relación de parámetros 5, 0 Residuos: R; Rw 0, 104; 0,099 Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para la forma cristalina semisolvatada de Tipo II en cloroformo de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Ortorrómbico Parámetros de la red a = 9,7703 (51 ) ? b = 33,410 (2) ? C = 1 1 ,4874 (6) ? V = 3749, 8 (3) ?3 Grupo espacial P2T 2Í 2 (N° 18) Valor Z 4 D ca le 1 ,22 g/cm 3 Mediciones de intensidad Difractómetro Bruker SMART Radiación Mo Ka (? = 0,7107 ?) Temperatura Ambiente 2T máx 46,6° Corrección Polarización de Lorentz Cantidad de reflexiones medidas Total: 14960 Únicas: 4359 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>3,0 s(l)) 4234 Cantidad de Variables 438 Reflexiones/Relación de parámetros 9,67 Residuos: R; Rw 0,094; 0, 104 Tipo lll Las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll de lopinavir son de utilidad en la purificación o el aislamiento de lopinavir durante los pasos finales del procedimiento de preparación de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir son de particular utilidad para obtener lopinavir cristalino libre, o con cantidades muy reducidas, de las diversas impurezas que aparecen durante el procedimiento de preparación de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir son las formas cristalinas termodinámicamente estables aisladas de solventes que en general comprenden solventes orgánicos hidrofóbicos o solventes demasiados grandes como para caber dentro de la red cristalina de las formas cristalinas solvatadas de Tipo II de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir comprenden solventes entre los cuales se incluye n-hexanol, n-octanol, 3-etil-3-pentanol, polietilenglicol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, glicerol triacetato, acetona, metil-isobutil cetona, 2,4-dimetilpentanona, alfa-tetralona, éter metil-t-butílico, 2,2,4,4.-tetrametiltetrahidrofurano, éter isosorbida-dimetílico, tolueno, tetralina, nitrobenceno, p-xileno, sulfolano, hexano, heptano, decalina; ácido oleico y similares. En una modalidad preferida, las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll de lopinavir son sustancialmente puras con relación a otras formas de lopinavir, incluyendo formas amorfas, hidratadas, otras formas solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Se ha encontrado que el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido constituye un medio para caracterizar las formas solvatadas de Tipo ll l de lopinavir y para diferenciar las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll de lopinavir de otras formas cristalinas de lopinavir. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir (incluyendo las formas cristal inas solvatadas de Tipo l l l substancialmente puras de lopinavir) presentan las características bandas del infrarrojo intermedio por FT del estado sólido que se muestran en el Cuadro 3. En el Cuadro 3 se muestra el rango de las posiciones de los picos para cada una de las 16 bandas características del IR intermedio en el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir. Esto significa que toda forma cristalina solvatada de Tipo lll de lopinavir tendrá un pico en una posición dentro del rango (m ínimo a máximo) para cada uno de los picos que se muestran en dicho Cuadro 3. La característica más importante de las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll substancialmente puras de lopinavir) está constituida por las posiciones de las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de tensión del carbonilo en el enlace amida. Hay una banda ubicada dentro del rango 1655-1662 cm" 1 para las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll de lopinavir. Se observa con frecuencia una segunda banda dentro del rango 1636- 1647 cm-' para las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir. Sin embargo, en algunos casos dicha segunda banda (en el rango de 1636-1647 cm" 1 aparece como un hombro sobre la primera banda o no está suficientemente resuelta de la primera banda como para que pueda distinguirse como una segunda banda. Toda forma cristalina solvatada de Tipo ll l de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll substancialmente puras de topinavir) tendrá un pico en una posición dentro del rango 1655-1662 cm" 1 y también puede tener un pico en una posición dentro del rango 1636-1647 cm" Las formas cristalinas solvatadas de Tipo de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas solvatadas de Tipo lll substancialmente puras de lopinavir) se caracterizan además por un pico de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro de cada uno de los siguientes rangos 772-776 cm"1, 766-770 cm"1 y 743-747 cm"1. Las posiciones del ángulo dos ? de los picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina solvatada (acetato de etilo) de Tipo lll de lopinavir (incluyendo la forma cristalina solvatada (acetato de etilo) de Tipo lll substancialmente pura de lopinavir) que se muestran en la Figura 31, son: 4,85° ± 0,1°, 6,52° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 12,82° ± 0,1°, 12,96° ± 0,1°, 16,49° ± 0,1° y 19,31° ± 0,1°.

Cuadro 3 Rangos de las posiciones de los picos de las bandas de IR intermedio por FT de estado sólido para las formas cristalinas solvatadas y desolvatadas de Tipo lll de lopinavir * W = débil; M = moderada; MS = moderadamente fuerte; S = fuerte; VS = muy fuerte El espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo l l l de lopinavir se muestra en la Figura 19. El espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo l ll de lopinavir se muestra en la Figura 20. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo ll l de lopinavir se pueden preparar suspendiendo un exceso de lopinavir sólido en el solvente y permitiendo que la suspensión alcance el equilibrio en el tiempo. A continuación, se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo l l l de lopinavir por filtración. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir también se pueden preparar enfriando una solución supersaturada de lopinavir en el solvente, con o sin la adición de cristales de siembra. A continuación, se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo l l l de lopinavir por filtración. Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir también se pueden preparar mediante una evaporación lenta del solvente de una solución de lopinavir. A continuación, se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo l l l de lopinavir por filtración . Las formas cristalinas solvatadas de Tipo l l l de lopinavir también se pueden preparar por adición lenta de un antisolvente a una solución caliente de lopinavir en el solvente, con lo cual se induce la cristalización*. A continuación se aisla la forma cristalina solvatada de Tipo lll de lopinavir por filtración.

Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para la forma cristalina solvatada de acetato de etilo de Tipo lll de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Ortorrómbico Parámetros de la red a = 23,961 (9) ? b = 27,58 (1 ) ? c = 1 1 , 967 (4) ? V = 7907 (5) ?3 Grupo espacial C2221 (N° 20) Valor Z 8 Mediciones de intensidad Difractómetro Rigaku AFC5R Radiación Cu Ka (? = 1 ,54178 ?) Temperatura ambiente 2T máx 120,20 Corrección Polarización de Lorentz Absorción (Factores trans. : 0,87-1 ,00) Cantidad de reflexiones medidas Total: 6520 Únicas: 6520 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>3,0 s(l)) 2154 Cantidad de Variables 443 Reflexiones/Relación de parámetros 4,86 Residuos: R; Rw 0,096; 0,093 Un ejemplo de una forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir se preparó a partir de acetonitrilo. De todos los demás solventes no fue posible preparar una forma cristalina de Tipo lll de lopinavir completamente desolvatada. La forma cristalina desolvatada de Tipo ll l de lopinavir es de utilidad en la purificación o el aislamiento de lopinavir y en la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a la administración de lopinavir. Se encontró que el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido constituye un medio para caracterizar la forma desolvatadas de Tipo lll de lopinavir y para diferenciar las formas cristalinas desolvatadas de Tipo l l l de lopinavir de otras formas cristalinas de lopinavir, excepto la forma cristalina solvatada de Tipo ll l . La forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir (incluyendo la forma cristalina desolvatada de Tipo l ll substancialmente pura de lopinavir) también presenta las bandas características de infrarrojo intermedio por FT del estado sólido que se muestran en el Cuadro 3. En el Cuadro 3 se muestra el rango de las posiciones de los picos para cada una de las 16 bandas características del infrarrojo intermedio en el espectro I R intermedio por FT de estado sólido de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir. Esto significa que la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir tendrá un pico en una posición dentro del rango (m ínimo a máximo) correspondiente a cada uno de los picos que se muestran en el Cuadro 3. La característica más importante de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir (incluyendo la forma cristalina desolvatada de Tipo lll substancialmente pura de lopinavir) está constituida por las posiciones de las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de tensión del carbonilo en el enlace amida. Hay una banda ubicada dentro del rango 1655-1662 cm" 1 para la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir. Se observa con frecuencia una segunda banda (en el rango 1636-1647 cm" 1) que aparece como un hombro sobre la primera banda o no está suficientemente resuelta de la primera banda como para que pueda distinguirse como una segunda banda. Toda forma cristalina desolvatadas de Tipo l l l de lopinavir (incluyendo la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l substancialmente pura de lopinavir) tendrá un pico en una posición dentro del rango 1655-1662 cm" 1 y también puede tener un pico en una posición dentro del rango 1636-1647 cm" 1 como un hombro sobre el pico ubicado en una posición dentro del rango 16551662 cm" 1. El espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir se muestra en la Figura 21 . El espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir se muestra en la Figura 22. El patrón de di-fracción por rayos X de polvo de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir se muestra en la Figura 23. El espectro de resonancia magnética nuclear 1 3C de estado sólido a 100 MHz de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir se muestra en la Figura 24. El termograma DSC de la forma cristalina desolvatada de Tipo l l l de lopinavir se muestra en la Figura 25. El termograma DSC de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir presenta una fusión endotérmica que comienza a 95°C y con un pico a 98°C (OH = 18 J/g) cuando se emplea calorimetría de barrido diferencial con una velocidad de barrido de 1 °C/minuto a 150°C para una muestra que ha perdido 0,0% de su peso inicial con el calentamiento a 1 °C/minuto a 150°C. Las posiciones del ángulo dos ? de los picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir (incluyendo la forma cristalina desolvatada de Tipo lll substancialmente pura de lopinavir) que se muestran en la Figura 23, son: 4,85° ± 0,1°, 6,39° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 8,81° ± 0,1°, 12,20° ± 0,1°, 12,81° ± 14,77° ± 0,1°, 16,45° ± 0,1° y 17,70° ± 0,1°. Muy preferiblemente, la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir (incluyendo la forma cristalina desoivatada de Tipo lll substancialmente pura de lopinavir) está caracterizada por los picos en el patrón de difracción por rayos X de polvo en las posiciones del ángulo dos ? que se muestran en la Figura 23 de: 4,85° ± 0,1°, 6,39° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 8,81° ± 0,1°, 12,20° ± 0,1°, 12,81° ± 0, 10, 14,77° ± 0,1°, 16,451 ± 0,1°, 17,70° ± 0,1°, 18,70° ± 0,1°, 20,68° ± 0,1°, 20,92° ± 0,1°, 22,06° ± 0,1° y 22,76° ± 0,1°.

Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para ia forma cristalina desoivatada de Tipo lll de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Ortorrómbico Parámetros de la red a = 24,0465 (10) ? b = 27,5018 (11) ? c = 11,9744 (3) ? V = 7918,9 (8) ?3 Grupo espacial C2221 (N° 20) Valor Z 8 Dcaic 1 ,055 g/cm3 Mediciones de intensidad Difractómetro Nonius KappaCCD Radiación Mo Ka (? = 0, 71 073 ?) Temperatura ambiente 2T máx 610 Cantidad de reflexiones medidas Total : 28494 Únicas: 51 48 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>2, 0 s(l)) 4069 Cantidad de Variables 442 Reflexiones/Relación de parámetros 9, 21 Residuos: R; Rw 0, 056; 0, 1 1 6 Aú n otra modalidad de la presente invención provee una forma cristalina no solvatada de lopinavir. A los fines de una identificación, la forma cristalina no solvatada de lopinavir de esta modal idad se denom ina de Tipo IV. La forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopi navir es de utilidad en la purificación o el aislamiento de lopinavir y en la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a la adm inistración de lopinavir. En una modalidad preferida, las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV de lopinavir son sustancialmente puras con relación a otras formas de lopinavir, incluyendo formas amorfas, hidratadas, formas solvatadas, otras formas no solvatadas y desolvatadas. Se ha encontrado que el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido constituye un medio para caracterizar la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir y para diferenciar la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de otras formas cristalinas de lopinavir. La forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV substancialmente puras de lopinavir) presenta las bandas características de infrarrojo intermedio por FT del estado sólido que se muestran en el Cuadro 4. En el Cuadro 4 se muestra el rango de las posiciones de los picos para cada una de las 19 bandas características de infrarrojo intermedio en el espectro IR intermedio por FT de estado sólido de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. Esto significa que cualquier forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir tendrá un pico en una posición dentro del rango (m ínimo a máximo) para cada uno de los picos que se muestran en el Cuadro 4. Cuando el espectro IR intermedio de estado sólido se obtiene a una resolución de 4 cm'1 , también se observa un pico en una posición en una o varias de las siguientes bandas características adicionales: 1668-1674 cm"1 (fuerte), 1656-1662 cm" 1 (fuerte), 1642-1648 cm" 1 (fuerte). A una resolución más alta, o después de aplicar la transformada de Fourier, es posible distinguir estos picos.

La característica más importante de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV substancialmente puras de lopinavir) está constituida por las posiciones de las bandas del infrarrojo intermedio por FT de estado sólido de tensión del carbonilo en el enlace amida. Estas bandas están ubicadas dentro de los rangos 1680-1685 cm" 1 y 1625-1630 cm' 1 para la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. Además, especialmente a una resolución más alta, hay bandas ubicadas dentro de los rangos 1668- 1674 cm" 1 , 1656-1662 cm" 1 y 16421648 cm" 1. Cualquier forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV substancialmente puras de lopinavir) tendrá un pico en una posición dentro del rango 1680-1685 cm" 1 y un pico en una posición dentro del rango 1625-1630 cm"1 y también puede tener un pico en una posición dentro del rango 1668-1674 cm" 1 , un pico dentro del rango 1656-1662 cm'1 y un pico dentro del rango 1642-1648 cm" 1.

La forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo la forma cristalina no solvatada de Tipo IV substancialmente pura de lopinavir) se caracteriza además por un pico de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro de cada uno de los siguientes rangos 780-784 cm" , 764-768 cm . - 1 y 745-749 cm C uadro 4 Rangos de las posiciones de picos de las bandas de IR intermedio por FT de estado sólido para la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir * W = débil; M = moderada; MS = moderadamente fuerte; S = fuerte; VS = muy fuerte La forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir presenta el espectro infrarrojo intermedio por FT del estado sólido, el espectro infrarrojo cercano por FT del estado sólido, el patrón de difracción por rayos X de polvo, el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido y el termograma calorimétrico por barrido diferencial (DSC) que se muestran en las FIGS. 26, 27, 28, 29 y 30, respectivamente. Las posiciones del ángulo dos ? de los picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV substancialmente puras de lopinavir) que se muestran en la Figura 28 son: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1° y 18,53° ± 0,1°. Muy preferiblemente, la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir (incluyendo las formas cristalinas no solvatadas de Tipo IV substancialmente puras de lopinavir) se caracteriza por picos en el patrón de difracción por rayos X de polvo que presentan las posiciones del ángulo dos ? que se muestran en la Figura 28 de: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 10,80° ± 0,1°, 12,04° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1°, 18,26° ± 0,1°, 18,53° ± 0,1°, 20,47° ± 0,1° y 25,35° ± 0,1°. El termograma DSC de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir presenta una fusión endotérmica que comienza a 117°C y con un pico a 122°C (?H = 47 J/g) cuando se emplea calorimetría de barrido diferencial con una velocidad de barrido de 1°C/minuto a 150°C.

Los parámetros de rayos X de cristales individuales y los detalles experimentales para la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir son como sigue.

Parámetros de rayos X de cristales individuales y detalles experimentales para la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir Detalles experimentales Datos de los cristales Sistema cristalino Ortorrómbico Parámetros de la red a = 15,065 (8) ? b = 25,27 (1) ? c = 9,732 (3) ? V = 3704 (3) ?3 Grupo espacial P2Í2Í2, (N° 20) Valor Z 4 DCaic 1,13 g/cm3 Mediciones de intensidad Difractómetro Rigaku AFC5R Radiación Cu Ka (? = 1,54178 ?) Temperatura Ambiente 2T máx 120,2° Corrección Polarización de Lorentz Absorción (Factores trans.: 0,8362-0,9496 Cantidad de reflexiones medidas Total: 3145 Estructura en solución y Refinamiento Forma cristalina solvatada de (l>3,0 s(l)) 1434 Cantidad de Variables 415 Reflexiones/Relación de parámetros 3,46 Residuos: R; Rw 0,081 ; 0, 085 La forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir se puede preparar a partir de acetonitrilo por enfriamiento lento y evaporación lenta de una solución saturada o por exposición de lopinavir amorfo a una atmósfera de acetonitrilo. Además, se puede sembrar una solución de lopinavir en acetonitrilo con cristales no solvatadas de Tipo IV de lopinavir con el fin de producir más cristales no solvatadas de Tipo IV de lopinavir. Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicionalmente la preparación de las nuevas formas cristalinas de lopinavir de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir Una solución saturada de lopinavir se preparó a temperatura ambiente en una mezcla de 20 ml de etanol y 40 ml de agua. La solución saturada se agitó a temperatura ambiente y se agregó lentamente agua (54 ml) con un caudal de 0.15 ml/minuto usando una jeringa de bomba. Lugo de agitar durante la noche, el precipitado resultante (cristales) se filtró por succión.

EJEMPLO 2 Preparación de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir Un tubo NMR se llenó con 1 .75 ml de agua. Luego se extendieron 0.5 ml de una solución de lopinavir en etanol (99.482 mg de lopinavir/ml etanoi) cuidadosamente sobre la superficie del agua. El tubo se tapó para prevenir la evaporación y se dejó reposar sin perturbación. Los cristales de la forma cristalina hidratada de tipo I de lopinavir que comprenden más de 0.5 moléculas de agua por molécula de lopinavir se obtuvieron luego de aproximadamente 30 días.

EJ EMPLO 3 Preparación de una forma cristalina hidratada superior de Tipo I de lopinavir Se disolvió lopinavir (30 g) en una mezcla de 360 ml de agua destilada desionizada y 418 ml de etanol 190 calentando con agitación moderada a aproximadamente 60°C. La solución caliente se filtró por gravedad para eliminar la materia no disuelta. El filtrado se enfrió lentamente con agitación suficiente a temperatura ambiente, y al llegar a ese punto se sembró con aproximadamente 50 mg del producto del Ejemplo 1 . La mezcla se agitó a velocidad moderada a temperatura ambiente por tres días. La mezcla resultante se filtró con vacío. El sólido filtrado se transfirió a un papel de filtro y todos los grupos se rompieron con cuidadosa manipulación con una espátula. El sólido fue entonces transferido a un recipiente de vidrio para cristalización y colocado en un disecante sobre una solución saturada de cloruro de sodio, para mantener una humedad relativa constante de 75%. Luego de secar por 12 d ías a temperatura ambiente (24± 1 °C) y humedad relativa 75%, se obtuvo aproximadamente 20.5 g de la forma cristalina hidratada deseada de liponavir. Patrón de difracción por rayos X de polvo (Figura 5). 100 MHz estado sólido 1 3C espectro de resonancia magnética nuclear (Figura 6). Estado sólido FT IR cercano (Figura 7). Estado sólido FT mid-I R (Figura 8) . El producto contenía 4.3% de material volátil por gravimetria térmica.

EJEMPLO 4 Preparación de forma cristalina hidratada de tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0.5 moléculas de agua por molécula de lopinavir El producto del Ejemplo 3 (aproximadamente 100 mg) se colocó dentro del portamuestras de un difractómetro de rayos X en polvo con una cámara para muestras de atmósfera controlada y una etapa caliente. La muestra se calentó a 1 °C/minuto a 30°C en una atmósfera de nitrógeno seco y se mantuvo a esa temperatura. La conversión a hemihidrato se completó dentro de los 60-90 minutos. Patrón de difracción por rayos X de polvo (Figura 1 ) .

EJ EMPLO 5 Preparación de forma cristalina hidratada de tipo I de lopinavir que comprende aproximadamente 0.5 moléculas de agua por molécula de lopinavir El producto de Ejemplo 3 (1 g) se esparció en forma de una capa fina en un recipiente de pesado de polipropileno y se secó durante la noche en un horno de vacío a aproximadamente -65 kPa a temperatura ambiente. El producto higroscópico resultante (hemihidrato de lopinavir) se transfirió a recipientes de vidrio y se volvió a secar por 6 horas a aproximadamente -65 kPa a temperatura ambiente. Los recipientes fueron entonces rápidamente tapados con tapas de polipropileno y guardados en un disecante sobre sulfato de calicó anhidro. 100 MHz estado sólido Espectro de resonancia magnética nuclear 13C (Figura 2) . Estado sólido FT I R cercano (Figura 3). Estado sólido FT mid-I R (Figura 4) . El producto contenía 2% de material volátil por gravimetría térmica.

EJEMPLO 6 Preparación de forma cristalina himisolvato de isopropanol de ti po II de lopinavir Se disolvió lopinavir (16 g) en 50 ml de isopropanot calentando la mezcla en una bandeja caliente hasta el punto de ebullición con agitación magnética. La solución fue luego enfriada a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas con solamente la agitación suficiente para mantener el precipitado suspendido. El precipitado se colectó por filtración de succión y se secó el aire para dar 9.9 g de la forma cristalina himisolvato de isopropanol de tipo I I de lopinavir. La gravimetría térmica def producto indicó la presencia de materia volátil que corresponde a 1 mol de isopropanol por cada 2 moles de lopinavir. El análisis por difracción de rayos X en polvo confirmó que el producto era cristalino y la espectrometría infrarrojo confirmó que el producto es la forma cristalina solvtada de tipo II de lopinavir. Estado sólido FT mid-I R (Figura 9). Estado sólido FT I R cercano (Figura 14).

EJEMPLO 7 Preparación de la forma cristalina solvatada en isopropanol Tipo II de lopinavir ( 1.6% ispropanol en peso por gravimetría térmica) Se suspendió lopinavir (1 g) en 2.5 ml de isopropanol en un recipiente de vidrio que contiene cuatro cuentas de vidrio de 4 mm de diámetro para promover la mezcla. El recipiente se tapó y la suspensión se inclinó de un extremo a otro a temperatura am biente por 4 meses. La suspensión fue luego transferida a una caja de Petri y el solvente se dejó evaporar lentamente. La caja de Petri fue luego colocada en un horno de vacío, el cual luego se calentó a 50°C y la muestra se secó a -65 kPa a 50°C por 25 días para dar el compuesto del título. El producto contenía 1.6% de materia volátil por gravimetría térmica.

EJ EMPLO 8 Preparación de la forma cristalina solvatada en isopropanol de Tipo II de lopinavir (2% isopropanol en peso por gravimetría térmica) Una muestra del producto del Ejem plo 6 se enj uagó con heptano, luego se secó por dos días en un evaporador rotativo. El residuo se transfirió a una caja de Petri y se secó en un horno de vacío, ei cual fue luego calentado a 50 °C y la muestra se secó a -65 kPa a 50°C por 3 d ías para dar el compuesto del título. El producto contenía 2% de materia volátil por gravimetría térmica. Estado sólido FT mid-IR (Figura 10). Estado sólido FT IR cercano(Figura 15).

EJEMPLO 9 Preparación de forma cristalina hemisolvatada en acetato de etilo de Tipo II de lopinavir EJEMPLO 9A Preparación de lopinavir crudo Se disolvió lopinavir crudo, preparado de acuerdo a la patente de EEUU N° 5.914.332 (Ejemplo 38) a partir de sal de ácido (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxi5-[2S-( 1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ;6-difenilhexan (S)piroglutámico (aproximadamente 85 g , corregido para el contenido de solvente), en 318.5 gramos de acetato de etilo y la solución se concentró para dar un aceite al vacío. El residuo se disolvió en 225 gramos de acetato de etilo, luego se concentró para dar un aceite al vacío dos veces. El residuo de disolvió en acetato de etilo (aproximadamente 300 ml) a 65°C, se filtró para eliminar cualquier resto de sólidos no disueltos, y se concentró para dar una espuma al vacío. La espuma se disolvió en 338 gramos de acetato de etilo y esta solución se dividió en cuatro porciones iguales.

EJEMPLO 9B Preparación de forma cristalina hemisolvatada en acetato de etilo de Ti po II de lopinavir Una porción de la solución de lopinavir preparada en el Ejemplo 9A se concentró para dar un aceite al vacío, luego se disolvió en 50 ml de etanol absoluto. El solvente se removió al vacío. El residuo se mantuvo bajo vacío sin calentamiento (aproximadamente 55-60°C) por otros 30 minutos. La espuma resultante se disolvió en acetato de etilo (87 ml) a temperatura ambiente. En menos de cinco minutos de mezclar se, notaban los sólidos. La lechada resultante se mezcló por 16 horas, luego se diluyó con 87 ml de heptanos. Tres horas después se recolectaron los sólidos mediante filtración, se lavaron con 36 ml de EtOAc/heptanos (1 : 1 v/v), y se secaron bajo vacío a 60°C por 72 horas, proporcionando 19.4 gramos del hemisolvato de acetato de etilo de tipo I I de lopinavir. Estado sólido FT mid-I R (Figura 1 1 ) . Estado sólido FT IR cercano (Figura 16) . El producto contenía 4.4% de materia volátil por gravimetría térmica.

EJEMPLO 9C Preparación alternativa de la forma cristalina semísolvatada en acetato de etilo de Tipo II de lopinavir Se disolvió lopinavir crudo, preparado de acuerdo con la descripción en la Patente de EE. UU. N°: 5.914.332 (Ejemplo 38) a partir de (2S, 3S,5S)-2-a mi no-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrah id rop ¡rim ido-2-onil)-3-metilbutanoil]amin-1 ,6-difenilhexano (s)-sal del ácido piroglutámico (aproximadamente 20 g, corregido para el contenido de solvente) , en 1 18 gramos de acetato de etilo y luego se concentró hasta obtener un aceite bajo vacío. El residuo se disolvió en 95,7 gramos de acetato de etilo a 46°C, después se concentró hasta obtener un aceite bajo vacío. El residuo se disolvió en 95,8 gramos de acetato de etilo a 64°C. La medición de ia humedad por KF mostró que contenía menos que 0, 05% de agua. El producto en solución se enfrió hasta 41 °C y se sembró con 0,20 gramos del producto del Ejemplo 9B. La solución se enfrió hasta 35°C y se mezcló a dicha temperatura durante 1 ,25 horas. La lechada resultante se enfrió luego hasta 15°C sobre un período de 10 minutos y se mezcló a 15-1 8°C durante 1 ,5 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 13,3 gramos de acetato de etilo y se secaron bajo vacío a 56-58°C durante 16 horas, con lo cual se obtuvieron 12, 3 gramos de lopinavir semisolvatada en acetato de etilo de Tipo I I .

EJEMPLO 10A Preparación de la forma cristalina solvatada en acetato de etilo de Tipo II de lopinavir (que contenía menos que 0,5 moles de acetato de etilo por 2 moles de lopinavir determinado por termogravimetría) Se concentró una porción de la solución de lopinavir preparada en el Ejemplo 9A hasta obtener un aceite bajo vacío, luego se disolvió en 50 ml de etanol absoluto. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se mantuvo bajo vacío con calentamiento (aproximadamente 55-60°C) durante otros 30 minutos. Se agregaron cristales de siembra del producto del Ejemplo 9B a la espuma resultante. El residuo espumoso se disolvió después en acetato de etilo (87 ml) a temperatura ambiente. En menos de cinco minutos de mezclado era evidente la aparición de sólidos. La lechada resultante se mezcló durante 16 horas, luego se diluyó con 87 ml de heptanos. Una vez transcurridas tres horas, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 36 ml de EtOAc/heptanos ( 1 : 1 v/v) y se secaron bajo vacío a 60°C durante 72 horas, con lo cual se obtuvieron 19, 37 gramos de lopinavir solvatada en acetato de etilo de Tipo I I . I R intermedio por FT de estado sólido (Figura 12). I R cercano por FT de estado sólido (Figura 17). El producto contenía 1 , 7% de material volátil determinado por termogravimetría.

EJEMPLO 10B Preparación alternativa de la forma cristalina solvatada en acetato de etilo de Tipo II de lopinavir (que contenía menos que 0,5 moles de acetato de etilo por 2 moles de lopinavir determinado por termogravimetría) Se concentró una solución de lopinavir crudo preparada de acuerdo con la Patente de EE. UU . N°: 5.914.332 (Ejemplo 2; acoplamiento de 17,0 g de (2S,3S ,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil) amino-3-hidroxi-5-amino-1 ,6-difenilhexano con 8,0 g de ácido 2S-(1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoico, por acoplamiento con EDAC/HOBT) en acetato de isopropilo (250 ml aproximadamente) hasta obtener un aceite bajo vacío. El residuo se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se concentró hasta obtener una espuma bajo vacío. La espuma se disolvió en 120 ml de acetato de etilo caliente. La solución se dividió en tres porciones de 44,9 gramos cada una. Las soluciones se enfriaron hasta temperatura ambiente después de lo cual se observó cristalización. Una de dichas porciones se mezcló a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 8 ml de acetato de etilo, luego se secaron bajo vacío a 22°C durante 40 horas, después se secaron durante 44 horas adicionales bajo vacío a 70°C con lo cual se obtuvieron 6,23 gramos de lopinavir solvatada en acetato de etilo de Tipo II .

EJEMPLO 11 Preparación de la forma cristalina semisolvatada en cloroformo de Tipo II de lopinavir Se disolvió lopinavir (10 g) en 30 ml de cloroformo. Después se calentó la solución hasta ebullición sobre una placa caliente con agitación magnética. Después de reducir el volumen de la solución hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial, se agregaron aproximadamente 10 ml de n-heptano por gotas hasta que la solución comenzó a volverse turbia. A continuación , se agregaron aproximadamente 30 ml más de cloroformo y se continuó con la ebullición hasta que el volumen nuevamente era de aproximadamente la mitad del volumen original. Luego se agregaron aproximadamente 20 m l de cloroformo y se continuó con la ebullición hasta que el volumen nuevamente era aproximadamente la mitad del volumen original. La mezcla se enfrió entonces lentamente hasta temperatura ambiente y se dejó que evaporara parcialmente. Después de la evaporación lenta, quedaba un residuo vitreo con la consistencia de una melaza. Esta se mezcló con aproximadamente 20 ml de cloroformo y se calentó sobre una placa caliente. A continuación, se agregó n-heptano por gotas hasta que comenzaba a formarse un precipitado. El precipitado se disolvió por recalentamiento de la mezcla. La solución caliente se transfirió a un vaso de precipitados, que se colocó dentro de un recipiente que contenía aproximadamente 20 ml de heptano y se dejó enfriar. Después de aproximadamente 1 hora se formó un precipitado sólido espeso. La mayor parte del precipitado se volvió a disolver con la adición de aproximadamente 20 ml de cloroformo al contenido de un vaso de precipitados. Después de dejar esta mezcla en reposo durante aproximadamente 1 hora, se formaron unos pocos cristales con forma de agujas. Se agregó más heptano (40 m l aproximadamente) al recipiente que contenía un vaso de precipitados, se tapó dicho recipiente y se dejó en reposo. Al cabo de un día, el vaso de precipitados contenía grandes cantidades de cristales. Los cristales se recogieron por filtración bajo vacío. La masa de cristales se rompió suavemente utilizando una espátula y los cristales se lavaron con la mezcla de cloroformolheptano contenida fuera de un vaso de precipitados en el recipiente en el cual se habían hecho crecer los cristales. La termogravimetría del producto indicó la presencia de material volátil correspondiente a 1 mol de cloroformo por cada dos moles de lopinavir. El análisis de difracción por rayos X de polvo confirmó que el producto era cristalino y la espectrometría por infrarrojo confirmó que el producto era la forma cristalina solvatada de Tipo I I de lopinavir. I R intermedio por FT de estado sólido (Figura 1 3). I R cercano por FT de estado sólido (Figura 18).

EJEMPLO 12 Preparación de la forma cristalina solvatada en acetato de etilo de Tipo lll de lopinavir Se disolvió lopinavir (7,03 g) en acetato de etilo (33, 1 1 g) a 71 °C. La solución se enfrió hasta 42°C sobre un período de 45 minutos, en cuyo momento era evidente la presencia de sólidos. La lechada se enfrió hasta 35°C sobre un período de 30 minutos, luego se mezcló durante una hora. A continuación, se enfrió la lechada hasta 15°C durante 13 minutos y luego se mezcló durante una hora. Se agregaron heptanos mixtos (25, 1 g) por gotas sobre un período de 1 3 minutos. La lechada resultante se mezcló durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo/heptanos mixtos (1 : 1 v/v, 20 ml) y se secaron bajo vacío a 62°C durante 20 horas para obtener 6,4 g del compuesto del título. El análisis de difracción por rayos X de polvo confirmó que el producto era cristalino y la espectrometría por infrarrojo confirmó que el producto era la forma cristalina solvatada de Tipo III de lopinavir. I R intermedio por FT de estado sólido (Figura 19). I R cercano por FT de estado sólido (Figura 20). El producto contenía 2,3% de material volátil determinado por termogravimetría.

EJEMPLO 13 Preparación de la forma cristalina solvatada en acetato de etilo de Tipo lll de lopinavir Se disolvieron aproximadamente 100 mg de lopinavir en aproximadamente 3 ml de acetato de etilo. A esta solución se agregaron lenta y cuidadosamente 3 ml aproximadamente de heptano. Después de dejarla en reposo, se observó el crecimiento de cristales de la forma cristalina solvatada de Tipo l l l de lopinavir debido a la cristalización por difusión líquida.

EJEMPLO 14 Preparación de la forma cristalina solvatada en acetato de etilo de Tipo lll de lopinavir Se diluyó una porción de la solución de lopinavir preparada en el Ejemplo 9A con 14, 8 gramos de acetato de etilo y se calentó hasta 70-75 °C, luego se diluyó con 75 gramos de heptanos manteniendo la temperatura interna por encima de 70°C. La solución resultante se calentó hasta 75°C durante 15 minutos, luego se dejó enfriar gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de mezclar durante la noche a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 36 ml de acetato de etilo/heptanos ( 1 : 1 v/v) y se secaron bajo vacío a 60°C durante 72 horas, con lo cual se obtuvieron 21 ,5 gramos del compuesto del título.

EJEMPLO 15 Preparación de la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir Se colocó lopinavir (5 g) en un vaso de precipitados de 100 ml. Se agregó una cantidad suficiente de acetonitrilo como para disolver aproximadamente 95% del lopinavir. Algunos cristales con forma de aguja permanecieron sin disolver. El vaso de precipitados se colocó dentro de un recipiente que contenía una capa de aproximadamente 1 cm de profundidad de sulfato de calcio anhidro (DRI ERITE). El recipiente se tapó y el material se dejó en reposo a temperatura ambiente. Después de asentamiento durante la noche, había precipitado una gran cantidad de material cristalino blanco. El sobrenadante (6 ml aproximadamente) se decantó del vaso de precipitados. Se agregó acetonitrilo (3-4 ml) recién preparado al precipitado que se rompió suavemente con una espátula. El sólido se recog ió por filtración con succión y se lavó con 1 ml aproximadamente de acetonitrilo. El sólido se transfirió a una caja de Petri y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para obtener la forma cristalina desolvatada de Tipo lll de lopinavir. El análisis de difracción por rayos X de polvo confirmó que el producto era cristalino y la espectrometría por infrarrojo confirmó que el producto era la forma cristalina de Tipo ll l de lopinavir. El producto contenía menos que 0,05% de material volátil determinado por termogravimetría. IR intermedio por FT de estado sólido (Figura 21 ). I R cercano por FT de estado sólido (Figura 22) . Patrón de difracción por rayos X de polvo (Figura 23). Espectro de resonancia magnética nuclear 1 3C de estado sólido, 100 MHz (Figura 24). Termograma DSC (Figura 25).

EJEMPLO 16 Preparación de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir Se colocó lopinavir (amorfo, 1 g) en un vidrio cristalizador (A) .

Este cristalizador se colocó en un cristalizador más grande (B) que contenía 10 ml aproximadamente de acetonitrilo, apoyado sobre una placa caliente. Se colocó un cristalizador (C) de tamaño intermedio invertido sobre el cristalizador A, pero dentro del cristalizador B. Luego se colocó un cristalizador (D) invertido grande sobre los cristalizadores A, B y C. La placa se calentó hasta aproximadamente 35°C y luego se apagó. A continuación se dejó que el sistema se asentara durante 10 días a temperatura ambiente. Al cabo de los 10 días, todo el acetonitrilo se había evaporado. Se mezcló una porción del producto cristalino resultante (0, 1 g) con acetonitrilo (0,6 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se dejó que el sólido se secara al aire para obtener la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir.

EJ EMPLO 17 Preparación de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavi r Se disolvió lopinavir (259 g) en 500 g de acetonitrilo a 40-42°C.

La solución turbia se filtró a través de una membrana Nylon de 0,45µ en un matraz de fondo redondo de 2 I y la solución se sembró con unos pocos cristales del producto del Ejemplo 16. El recipiente se rotó a 10-20 rpm durante toda la noche sin calor o vacío usando un equipo evaporador rotatorio. Se obtuvo una lechada espesa de cristales tipo aguja. La lechada se enfrió sobre baño de hielo durante 1 hora y luego se filtró a través de un filtro Neutsche de mesa purgado con nitrógeno y cubierto con una película de plástico. La torta de filtrado se lavó con acetonitrilo y se secó con succión bajo nitrógeno durante 30 minutos aproximadamente. La torta de filtrado se transfirió a un cristalizador y se dejó secar durante un fin de semana a 60-65°C a 20-21" Hg con purga de nitrógeno para obtener 194,3 g de la forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir. El producto era cristalino según se determinó por difractometría de rayos X de polvo y se clasificó como una forma cristalina no solvatada de Tipo IV de lopinavir por IR intermedio por FT de estado sólido. IR intermedio por FT de estado sólido (Figura 26). IR cercano por FT de estado sólido (Figura 27). Patrón de difracción por rayos X de polvo (Figura 28). Espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido, 100 MHz (Figura 29). Termograma DSC (Figura 30). El producto contenía menos que un 0,1% de material volátil determinado mediante análisis termogravimétrico. Cuando se administra lopinavir para el tratamiento de una infección por VIH, preferiblemente se hace en combinación con ritonavir en una proporción de 4:1 (lopinavir.ritonavir). Una composición farmacéutica preferida para la administración de lopinavir, que comprende dicha relación de 4:1 de lopinavipritonavir, tiene la siguiente composición, encapsulada en una cápsula de gelatina blanda elástica. Lopinavir 133,3 mg Ritonavir 33,3 mg Ácido oleico, NF 598,6 mg Propilenglicol, USP 64,1 mg Aceite de ricino Polioxil 35, NF (Cremephor EL©) 21,4 mg Agua, purificada, USP (destilada) 4,3 mg Si se utiliza una forma cristalina hidratada o solvatada de lopinavir en la composición, se ajusta la cantidad de dicha forma cristalina hidratada o solvatada de lopinavir teniendo en cuenta la cantidad de agua u otro solvente presente en la forma cristalina. La composición preferida se puede preparar de acuerdo con el siguiente método. Se empleó el siguiente protocolo en la preparación de 1000 cápsulas de gelatina blanda: Escala (mg/cápsula) Nombre Cantidad (g) C. S. Nitrógeno, N.F. C. S. 578,6 Acido oleico, NF 578,6 33.3 Ritonavir 33,3 64,1 Propilenglicol, USP 64,1 4,3 Agua, purificada, USP (destilada) 4,3 133,3 Lopinavir 133,3 10,0 Acido oleico, NF 10,0 21.4 Aceite de ricino Polioxil 35, NF 21,4 10,0 Acido oleico, NF 10,0 Se purgó con nitrógeno un tanque de mezclado y un contenedor adecuado. A continuación se cargaron 578,6 g de ácido oleico en el tanque de mezclado. El tanque de mezclado se calentó a 28°C (sin exceder los 31°C) y se inició el mezclado. Se agregaron 33,3 g de ritonavir al ácido oleico con mezclado. Luego se agregó propilenglicol y agua al tanque de mezclado y se continuó mezclando hasta obtener una solución clara. A continuación se agregaron 133, 3 g de lopinavir al tanque de mezclado y se continuó mezclando. Después se cargaron 10 g de ácido oleico en el tanque y se mezcló hasta obtener una solución clara. Se agregaron 21 ,4 g de aceite de ricino Polioxil 35, NF, al tanque de mezclado y se continuó mezclando, seguido de la adición de 10 g de ácido oleico. La solución se guardó a 2-8°C hasta su encapsulamiento. Cada cápsula de gelatina blanda se rellenó con 0,855 g de la solución y luego se secaron las cápsulas de gelatina blanda y se guardaron a 2-8°C. Tal como se utiliza en este documento, el término "substancialmente puro", cuando se emplea con referencia a una forma cristalina de lopinavir, se relaciona con aquella forma cristalina de lopinavir que es más que un 90% puro aproximadamente. Esto significa que la forma cristalina de lopinavir no contiene más que un 10% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más que un 10% aproximadamente de cualquier otra forma de lopinavir, tal como formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Muy preferiblemente, el término "substancialmente puro" se refiere a una forma cristalina de lopinavir que es más que un 95% puro aproximadamente. Esto significa que la forma cristalina de lopinavir no contiene más que un 5% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más que aproximadamente un 5% de cualquier otra forma de lopinavir, tal como formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Con mayor preferencia, el término "substancialmente puro" se refiere a una forma cristalina de lopinavir que es más que un 97% puro aproximadamente. Esto significa que la forma cristalina de lopinavir no contiene más que un 3% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más que un 3% aproximadamente de cualquier otra forma de lopinavir, tal como formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Con mayor preferencia aún , el térm ino "substancialmente puro" se refiere a una forma cristalina de lopinavir que es más que un 98% puro aproximadamente. Esto significa que la forma cristalina de lopinavir no contiene más que un 2% aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más que un 2% aproximadamente de cualquier otra forma de lopinavir, tal como formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. Muy preferiblemente, el térm ino "substancialmente puro" se refiere a una forma cristalina de lopinavir que es más que un 99% puro aproximadamente. Esto significa que la forma cristalina de lopinavir no contiene más que un 1 % aproximadamente de cualquier otro compuesto y, en particular, que no contiene más que un 1 % aproximadamente de cualquier otra forma de lopinavir, tal como formas amorfas, solvatadas, formas no solvatadas y formas desolvatadas. El análisis de difracción por rayos X de polvo de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras para el análisis de difracción por rayos X se prepararon dispersando la m uestra de polvo (molido hasta un polvo fino con mortero o con portaobjetos de vidrio para muestras muy pequeñas) en una capa delgada sobre el soporte para muestras y aplanando suavemente la muestra con un portaobjetos. Las muestras se corrieron en una de las siguientes tres configuraciones: soporte a granel circular, una placa de cuarzo basal cero o un montaje con platina caliente (montaje similar a la placa basal cero). La difracción por rayos X del polvo se realizó usando un Difractómetro XDS 2000 ?/? (Scintag; tubo de rayos X de foco normal de 2 kW con un detector de estado sólido de nitrógeno l íq uido o de germanio enfriado Peltier; 45 kV y 30-40 ma; fuente de rayos X: Cu-K(x1 ; Rango: 2,00-40,00° Dos ?; Velocidad de barrido: 0, 5 ó 2 grados/minuto) , un difractómetro XRD-6000 (Shimadzu ; tubo de rayos X de foco fino con un detector de centelleo de Nal; 40-45 kV y 30-40 ma; fuente de rayos X: Cu-Ka1 ; Rango: 2, 00-40,00° Dos ?; Velocidad de barrido: 2 grados/minuto) o un Difractómetro de rayos X I-2 (Nicolet; detector de centelleo; 50 kV y 30 ma; fuente de rayos X: Cu-Ka1 ; Rango: 2,00-40,00° Dos ?; Velocidad de barrido: 2 grados/minuto. La humedad relativa de la muestra en el montaje con platina se controló utilizando un generador de humedad relativa (modelo RH200, VTI Corp.) . Las posiciones características de los picos del patrón de difracción por rayos X del polvo se expresan para polimorfos en términos de las posiciones angulares (dos 0) con una variabilidad admisible de ± 0, 1 ° . Esta variabilidad admisible está especificada en la Farmacopea de E. U .A. , páginas 1 843-1844 (1995). Se pretende emplear una variabilidad de ± 0, 1 ° en la comparación de dos patrones de difracción por rayos X de polvo. En la práctica, si a un pico del patrón de difracción de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos ?) que corresponde a la posición medida del pico ± 0, 1 ° y a un pico del patrón de difracción de otro patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos ?) que es la posición medida del pico ± 0, 1 ° y si dichos rangos de posiciones de los picos se superponen, entonces se considera que dichos dos picos tienen la misma posición angular (dos ?). Por ejemplo, si se determina que el pico de un patrón de difracción tiene una posición de 5,20° , a los efectos comparativos, la variabilidad admisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5, 10°-5,30°. Si se determina que ei pico de comparación de otro patrón de difracción tiene una posición de 5, 35°, a los efectos comparativos la variabilidad admisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5,25°-5,45°. Dado que existe una superposición entre los dos rangos de posiciones de los picos (por ejemplo, 5, 10°-5, 30° y 5,25°-5,45°) se considera que los dos picos que están siendo comparados tienen la misma posición angular (dos ?). El análisis de resonancia magnética nuclear de estado sólido de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Se utilizó un instrumento Bruker AMX-400 con los siguientes parámetros: CP- MAS (rotación de ángulo mágico de polarización cruzada); la frecuencia del espectrómetro para 1 3C fue de 100,6 MHz; la secuencia de pulsos era VA-CP2LEV; el tiempo de contacto era de 2, 5 milisegundos; la velocidad de rotación era de 7000 Hz; el tiempo de retardo de recirculación era de 5,0 sec; 3000 barridos). El análisis del infrarrojo cercano por FT de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras se analizaron en la forma de polvos puros, sin diluir contenidas en un vial de vidrio claro 1 . Se empleó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FTI R con una sonda accesoria de fibra óptica de reflectancia difusa de infrarrojo cercano Nicolet SabI R con los siguientes parámetros: el detector era PbS; el separador de haces era CaF2; la cantidad de barridos de la muestra era de 16; la resolución era de 8 cm" 1. El análisis por infrarrojo intermedio por FT de las muestras se llevó a cabo de la siguiente manera. Las muestras se analizaron en la forma de polvos puros, sin diluir. Se utilizó un espectrómetro Nicolet Magna System 750 FT-I R con un microscopio Nicolet NIC-PLAN con un detector MCT-A enfriado por nitrógeno l íquido. La muestra se colocó sobre un soporte para placas de muestras de 13 mm x 1 mm BaF2. Se recolectaron 64 barridos a una resolución de 4 cm" 1 . El análisis calorimétrico por barrido diferencial de las muestras se llevó a cabo de ia siguiente manera. Se utilizó un calorímetro de barrido diferencial T.A. Instruments Modelo 2920 con una celda TA Instruments DSC con el software Thermal Solutions versión 2,3 para el análisis de datos. Los parámetros del análisis fueron: Tamaño de la muestra: 4- 10 mg , colocada sobre una placa de aluminio y sellado después de efectuar una abertura en la tapa; velocidad de calentamiento: 1 °C/minuto bajo purga de nitrógeno seco (40-50 ml/minuto). El análisis termogravimétrico se llevó a cabo calentando la muestra a 1 °C o 5°C /minuto desde temperatura ambiente hasta 200°C. La descripción anterior se ofrece meramente a efectos ilustrativos de la invención y no pretende limitar la m isma a las modalidades descritas. Se pretende incluir las variaciones y los cambios que son obvios para el especialista en el arte en el alcance y la naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina hidratada, en donde es de lopinavir. 2. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 1, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1652-1666 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1606-1615 cm"1. 3. Una forma cristalina hidratada substancialmente pura, en donde es de lopinavir. 4. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 3, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1652-1666 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1606-1615 cm'1 . 5. Una forma cristalina solvatada de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1661-1673 cm"1, un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1645-1653 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1619-1629 cm"1. 6. Una forma cristalina solvatada substancialmente pura de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1661-1673 cm'1, un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1645-1653 cm" 1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1619-1629 cm" 1. 7. Una forma cristalina de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655- 1662 cm" 1. 8. Una forma cristalina de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655- 1662 cm" 1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1636-1647 cm" 1. 9. Una forma cristalina substancialmente pura de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655-1662 cm' 1. 1 0. Una forma cristalina substancialmente pura de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655- 662 cm" 1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1636-1647 cm" 1. 1 1 . U na form a cristalina solvatada de lopinavir; en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655-1662 cm" 1. 12. Una forma cristalina solvatada de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655-1662 cm" 1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1636-1647 cm"1. 13. Una forma cristalina solvatada substancialmente pura de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655-1662 cm'1. 14. Una forma cristalina solvatada substancialmente pura de lopinavir, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1655-1662 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1636-1647 cm"1. 15. Una forma cristalina no solvatada, en donde de lopinavir. 16. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 15, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1680-1685 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1625-1630 cm"1. 17. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 15, en donde presenta picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo a valores de dos ? de: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1° y 18,53° ± 0,1°. 18. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 15, en donde presenta picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo a valores de dos ? de: 6,85° ± 0,1°, 9,14°'± 0,1°, 10,80° ± 0,1°, 12,04° ± 0,1°, 12,880 ± 0,1°, 15,091 ± 0,1 °, 17,74° ± 0,1°, 18,010 ± 0,1°, 18,26° ± 0,1°, 18,53° ± 0,1°, 20,47° ± 0,1° y 25,35° ± 0,1°. 19. Una forma cristalina no solvatada substancialmente pura, en donde es de lopinavir. 20. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 19, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1680-1685 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1625-1630 cm"1. 21. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 19, en donde presenta un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1680-1685 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1668-1674 cm"' y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1656-1662 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1642-1648 cm"1 y un pico en el espectro de infrarrojo de estado sólido en una posición dentro del rango de 1625-1630 cm"1. 22. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 19, en donde presenta picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo a valores de dos ? de: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1° y 18,530 ± 0,1°. 23. La forma cristalina de lopinavir de la reivindicación 19, en donde presenta picos característicos en el patrón de difracción por rayos X de polvo a valores de dos ? de: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 10,80° ± 0,1°, 12,04° ± 0,1°, 12,880 ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,011 ± 0,1°, 18,26° ± 0,1°, 18,530 ± 0,1°, 20,471 ± 0,1° y 25,351 ± 0,1°.