KR100773258B1 - 결정성 약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로피나비르의 신규한 결정 형태에 관한 것이다.
로피나비르, 결정 형태, 용매화, 비용매화, 탈용매화, 2θ값, X-선 회절 패턴, 리토나비르.

Description

결정성 약제{Crystalline pharmaceutical}
본 발명은 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산(또한, 로피나비르로 공지됨)의 신규한 결정 형태 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 결정 형태는 로피나비르를 정제하거나 단리시키는 데 또는 로피나비르 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제의 억제제는 수년 동안 HIV 감염을 치료하는데 사용되도록 승인되어 왔다. 특히 유효하고 최근에 승인된 HIV 프로테아제 억제제는 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)-아미노-3-하이드록시-5-(2-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산(또한,로피나비르로 공지됨)이다.
Figure 112002031693648-pct00001
로피나비르는 HIV 프로테아제의 억제 및 HIV 감염을 억제하는데 유용성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 로피나비르는 리토나비르와 함께 동시에 투여될 경우 HIV 프로테아제의 억제 및 HIV 감염 억제용으로 특히 유효하다. 로피나비르는, 리토나비르와 배합될 경우, 하나 이상의 역상 트랜스크립타제 억제제 및/또는 하나 이상의 기타 HIV 프로테아제 억제제와 함께 사용되는 경우에도 HIV 감염 억제용으로 특히 유효하다.
로피나비르 및 이의 제조방법은 본원에 참조로 인용된 1999년 6월 22일자로 허여된 미국 특허 제5,914,332호에 기재되어 있다. 당해 특허문헌에는 무정형 로피나비르의 제조방법도 기재되어 있다.
로피나비르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에 참조로 인용된 1999년 6월 22일자로 허여된 미국 특허 제5,914,332호; 1997년 11월 7일자로 출원된 미국 특허원 제08/966,495호; 2000년 1월 19일자로 출원된 미국 가출원 제60/177,020호 및 2000년 1월 19일자로 출원된 미국 특허원 제09/487,739호에 기재되어 있다.
본 발명에 이르러, 로피나비르가 다수의 결정 형태 각각으로서 제조되어 단리될 수 있다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다.
도 1은 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 3은 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 4는 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 5는 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 7은 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 8은 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 9는 로피나비르의 유형 II 이소프로판올 반용매화물 결정 형태의 고체 상 태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 10은 열 중량법에 의해 약 2% 용매를 갖는 로피나비르의 유형 II 이소프로판올 용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 11은 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 12는 열 중량법에 의해 로피나비르 2mol 당 에틸 아세테이트 0.5mol 미만을 갖는 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 13은 로피나비르의 유형 II 클로로포름 반용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 14는 로피나비르의 유형 II 이소프로판올 반용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 15는 열 중량법에 의해 약 2% 용매를 갖는 로피나비르의 유형 II 이소프로판올 용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 16은 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 17은 열 중량법에 의해 로피나비르 2mol 당 에틸 아세테이트 0.5mol 미만을 갖는 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 18은 로피나비르의 유형 II 클로로포름 반용매화물 결정 형태의 고체 상 태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 19는 로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 20은 로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 21은 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 22는 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 23은 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 24는 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 25는 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 온도자기기록도이다.
도 26은 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이다.
도 27은 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼이다.
도 28은 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 29는 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼이다.
도 30은 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 시차 주사 열량계(DSC) 온도자기기록도이다.
도 31은 로피나비르의 유형 III 용매화된 (에틸 아세테이트) 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴이다.
본 발명에 따라서, (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-(2-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)아미노-1,6-디페닐헥산(로피나비르)의 신규한 결정 형태가 존재한다.
본 발명의 한 양태에는, 로피나비르의 수화된 결정 형태가 있다. 식별하기 위해, 수화된 결정 형태를 유형 I로서 명시한다. 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 물 약 0.5 내지 약 2분자를 포함한다.
로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 로피나비르 제조 공정의 최종 단계 동안 로피나비르를 정제 또는 단리하는데 유용하고, 로피나비르 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다.
로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 흡습성이다. 따라서, 약 0% 상대 습도 조건하에 유지시키지 않는 한, 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 물을 0.5분자 초과로 포함한다. 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태가 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자 이하로 탈수되면, 무정형 로피나비르가 수득된다.
로피나비르 1분자당 물 0.5 및 약 2분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 결정 형태는 각각 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태에 대해 관찰된 용매화된 물의 하한치 및 상한치를 나타내지만, 결정 형태의 함수량은 결정 형태의 환경의 온도 및 함수량에 따라 상기 범위 내에서 가변적일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "유형 I 고도로 수화된 결정 형태"는 로피나비르 1분자당 물을 0.5분자 초과, 약 2분자 이하로 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태를 의미한다. 바람직하게는, 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 물 약 0.75 내지 약 1.9분자를 포함한다. 보다 바람직하게는, 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 물 약 1.0 내지 약 1.8분자를 포함한다.
바람직한 양태에서, 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 무정형, 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태를 포함하여, 로피나비르의 기타 형태에 비해 실질적으로 순수하다.
본 발명에 의해, 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태를 확인하여 로피나비르의 수화된 결정 형태를 다른 결정 형태와 구별하는 수단인 것으로 밝혀졌다.
로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태 포함)는 표 1에 제시된 독특한 고체 상태 FT 중적외선 밴드를 갖는다. 표 1은 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼 중의 17개의 독특한 중적외선 밴드 각각의 피크 위치 범위를 나타낸다. 이는 로피나비르의 임의의 유형 I 수화된 결정 형태가 표 1에 나타낸 피크 각각에 대한 범위(최소 내지 최대) 내의 위치에 피크를 갖는다는 것을 의미한다.
가장 독특한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태 포함)는 아미드 결합 카보닐 스트레칭에 대한 고체 상태 FT 중적외선 밴드의 위치이다. 이들 밴드는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태에 대해 1652 내지 1666cm-1 및 1606 내지 1615cm-1의 범위내에 위치한다. 로피나비르의 임의의 유형 I 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태 포함)는 1652 내지 1666cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1606 내지 1615cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는다.
로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태 포함)는 또한 각각 778 내지 783cm-1, 765 내지 769cm-1, 755 내지 759cm-1 및 738 내지 742cm-1 범위 내의 위치에서의 고체 상태 적외선 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 밴드에 대한 피크 위치 범위
최소 cm-1 최대 cm-1 세기*
3495 3505 W/부재
3371 3386 S/MS
3281 3299 MS
3058 3064 W
3024 3031 W
2958 2967 M
2926 2938 W
2868 2875 W
1652 1666 VS
1606 1615 S/MS
1524 1532 S
1450 1456 MS
1404 1410 W/WW
1304 1311 MS
1187 1197 MS
1089 1094 M
1048 1056 W
*W= 약함; M= 적당함; MS= 적당하게 강함; S= 강함; VS= 매우 강함

로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 결정 형태는 도 1에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 결정 형태는 도 2, 3 및 4에 각각 나타낸 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼, FT 근적외선 스펙트럼 및 FT 중적외선 스펙트럼을 갖는다. 적외선 및 핵 자기 공명 스펙트럼으로부터 수득되는 샘플은 수화 수준이 로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자일 경우의 결정 형태의 흡습성으로 인해 로피나비르 1분자당 물을 0.5분자보다 약간 많이 함유할 수 있다.
로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태(로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태 포함)의 분말 X-선 회절 패턴에서의 독특한 피크의 2θ각 위치는 도 1에 나타낸 바와 같이 7.25°±0.1°, 8.53°±0.1°, 10.46°±0.1°, 11.05°±0.1°, 11.71°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.30°±0.1°, 16.67°±0.1°, 17.32°±0.1°, 19.10°±0.1°, 19.57°±0.1°, 21.24°±0.1°, 21.84°±0.1°및 22.46°±0.1°이다.
로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 물을 0.5분자 초과로 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태로부터 0% 상대 습도에서 탈수시킴으로써 제조될 수 있다. 탈수가 반수화물 단계 이후에 계속되면, 무정형 로피나비르가 수득된다.
로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태는 물 중의 용액 또는 현탁액으로부터 또는 물과 수혼화성 유기 용매와의 혼합물 중의 용액으로부터 제조될 수 있다. 수혼화성 유기 용매의 예에는 메탄올, 에탄올 등의 C1-C4 알콜; 아세토니트릴 등이 포함된다. 물과 수혼화성 유기 용매와의 혼합물 중에서, 물의 양은 약 10 내지 약 90용적%(바람직하게는, 약 40 내지 약 60용적%)로 가변적일 수 있다. 바람직한 방법에서, 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태는 고온 용액으로부터 수화된 로피나비르를 물과 에탄올의 혼합물 속에서 결정화한 후, 증가된 상대 습도 환경에 연장 노출시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태는 로피나비르의 유형 I 반수화물 결정 형태를 증가된 상대 습도(예: 약 20% 이상의 상대 습도)에서 수화시킴으로써 제조될 수 있다.
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태는 도 5, 6, 7 및 8에 각각 나타낸 분말 X-선 회절 패턴, 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼, 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼 및 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼을 갖는다.
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태 포함)의 분말 X-선 회절 패턴에서의 독특한 피크의 2θ각 위치는 도 5에 나타낸 바와 같이 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1°및 22.74°±0.1°이다.
보다 바람직하게는, 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태 포함)는 도 5에 나타낸 바와 같이 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1°, 21.73°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ 각 위치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명은 하기와 같다.
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 단사정계
격자 파라미터 a= 46.922(2)Å
b= 13.9945(4)Å
c= 11.7231(4)Å
β= 105.605(1)°
V= 7414.2(4)Å3
스페이스 그룹 C2(#5)
Z 값 8
D계산치 1.19g/cm3
세기 측정
회절계 브루커 스마트(Bruker SMART)
방사선 Mo Kα(λ= 0.7107Å)
온도 주위 온도
2θ최대 46.6°
교정 로렌츠(Lorentz)-편광
측정된 반사 수 총: 27795
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 3.0σ(I)) 5368
변수 수 932
반사율/파라미터 비 5.76
실험 데이터와 계산 데이터의
차이(Residuals):R;Rw 0.107;0.128
본 발명의 2개의 추가 양태에는 로피나비르의 용매화된 결정 형태가 존재한다. 단결정 X-선 구조 측정법을 기본으로 하여, 로피나비르의 용매화된 결정 형태의 제1 양태는 로피나비르 분자의 적층체가 수소결합 상호작용에 의해 함께 유지되고 짧은 결정 축을 따라 정렬되는 결정 구조를 포함한다. 용매 분자는 수소결합에 작용하지 않지만, 로피나비르 분자 적층체 사이에 존재하는 포켓을 간단히 충전시킨다. 구별하기 위해, 이러한 양태의 로피나비르의 용매화된 결정 형태는 유형 II로서 나타낸다.
단결정 X-선 구조 측정법을 기본으로 하여, 로피나비르의 용매화된 결정 형태의 제2 양태는 로피나비르 분자가 시트 중에 결합된 수소인 결정 구조를 포함한다. 수소결합된 로피나비르 분자의 시트는 주름져서 용매 분자의 가변 양에 의해 점유되는 채널을 생성한다. 용매 분자는 로피나비르의 용매화된 결정 형태의 제2 양태의 수소결합에 작용하지 않는다. 구별하기 위해, 이러한 양태의 로피나비르의 용매화된 결정 형태를 유형 III으로서 나타낸다.
유형 II
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 로피나비르의 제조 공정의 최종 단계 동안 로피나비르의 정제 또는 단리용으로 유용하다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 유리 형태, 또는 로피나비르의 제조 공정 동안 발생하는 각종 불순물의 양이 크게 감소된 결정성 로피나비르를 수득하는데 특히 유용하다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 통상적으로 반용매화물이다. 즉, 결정의 모든 비대칭 단위에서, 2분자의 로피나비르와 1분자의 용매가 존재한다. 보다 낮은 수준의 용매화도 가능하다. 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 가열하면서 진공하에 건조시킴으로써 부분적으로 탈용매화될 수 있다. 그러나, 최대로 허용되는 용매(최대로 허용되는 것은 반용매화되는 것임) 중의 약 75% 이상이 제거될 경우, 무정형 로피나비르가 수득된다. 따라서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 로피나비르 1분자당 용매 약 0.125 내지 약 0.5분자를 포함한다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 비교적 소량의 극성 유기 용매를 포함한다. 이러한 비교적 소량의 극성 유기 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 3급 부탄올, n-아밀 알콜, 이소- 아밀 알콜, 3급 펜탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 프로필렌 글리콜, 메틸에틸 케톤, 디메틸설폭사이드 등이 포함된다.
바람직한 양태에서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 무정형, 수화된 형태, 기타 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태를 포함하는 기타 로피나비르의 형태에 비해 실질적으로 순수하다.
고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼이 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 확인하여 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 로피나비르의 기타 결정 형태로부터 구별하는 수단이라는 것이 밝혀졌다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태 포함)는 표 2에 제시된 독특한 고체 상태 FT 중적외선 밴드를 갖는다. 표 2는 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼 중의 18개의 독특한 중적외선 밴드 각각에 대한 피크 위치 범위를 나타낸다. 이것은, 로피나비르의 모든 유형 II 용매화된 결정 형태가 표 2에 나타낸 피크 각각에 대한 범위(최소 내지 최대) 내의 위치에 피크를 갖는다는 것을 의미한다.
가장 독특한 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태 포함)는 아미드 결합 카보닐 스트레칭에 대한 고체 상태 FT 중적외선 밴드의 위치이다. 이들 밴드는 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태에 대해 1661 내지 1673cm-1, 1645 내지 1653cm-1 및 1619 내지 1629cm-1 범위내에 존재한다. 로피나비르의 임의의 유형 II 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태 포함)는 1661 내지 1673cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크, 1645 내지 1653cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크 및 1619 내지 1629cm-1 범위내의 위치에 하나의 피크를 갖는다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태 포함)는 각각 776 내지 781cm-1, 767 내지 771cm-1, 747 내지 758cm-1 및 742 내지 746cm-1 범위내의 위치에서의 고체 상태 적외선 피크를 추가의 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 밴드에 대한 피크 위치 범위
최소 cm-1 최대 cm-1 세기*
3391 3415 M
3324 3340 MS
3057 3063 W
3023 3029 W
2961 2970 M
2913 2938 W
2866 2879 W
1661 1673 S
1645 1653 S
1619 1629 VS
1540 1548 MS
1514 1522 S
1450 1456 MS
1418 1426 M
1302 1309 M
1181 1193 MS
1089 1095 M
1045 1056 W
*W= 약함; M= 적당함; MS= 적당하게 강함; S= 강함; VS= 매우 강함

로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태(이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 클로로포름)의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 도 9, 10, 11, 12 및 13에 나타낸다. 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태(이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 클로로포름)의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼은 도 14, 15, 16, 17 및 18에 나타낸다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 과량의 고체 로피나비르를 용매에 현탁시키고, 현탁액을 시간 경과에 따라 평형화함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 과포화된 로피나비르 용액을 씨드 결정을 가하거나 가하지 않고 용매 속에서 냉각시킴으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 용매를 로피나비르 용액으로부터 서서히 증발시킴으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태는 항용매를 용매 중의 로피나비르의 가열된 용액에 서서히 가하여, 결정화를 유도함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태 및 로피나비르의 유형 II 클로로포름 반용매화물 결정 형태의 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.
로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 단사정계
격자 파라미터 a= 11.3456(1)Å
b= 33.9490(2)Å
c= 9.8641(2)Å
β= 89.930(1)°
V= 3799.37(7)Å3
스페이스 그룹 P21(#4)
Z 값 4
D계산치 1.18g/cm3
세기 측정
회절계 브루커 스마트
방사선 Mo Kα(λ= 0.7107Å)
온도 주위 온도
2θ최대 46.7°
교정 로렌츠-편광
측정된 반사 수 총: 14824
단일: 5211
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 3.0σ(I)) 4411
변수 수 882
반사율/파라미터 비 5.0
실험 데이터와 계산 데이터의
차이: R;Rw 0.104;0.099
로피나비르의 유형 II 클로로포름 반용매화물 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 사방정계
격자 파라미터 a= 9.7703(51)Å
b= 33.410(2)Å
c= 11.4874(6)Å
V= 3749.8(3)Å3
스페이스 그룹 P21212(#18)
Z 값 4
D계산치 1.22g/cm3
세기 측정
회절계 브루커 스마트
방사선 Mo Kα(λ= 0.7107Å)
온도 주위 온도
2θ최대 46.6°
교정 로렌츠-편광
측정된 반사 수 총: 14960
단일: 4359
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 3.0σ(I)) 4234
변수 수 438
반사율/파라미터 비 9.67
실험 데이터와 계산 데이터의
차이: R;Rw 0.094;0.104
유형 III
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 로피나비르 제조 공정의 최종 단계 동안 로피나비르를 정제하거나 단리시키는데 유용하다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 유리 형태이거나, 로피나비르 제조 공정 동안 생성되는 각종 불순물의 양이 크게 감소된 결정성 로피나비르를 수득하는데 특히 유용하다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 일반적으로 소수성 유기 용매 또는 너무 커서 로피나비르의 유형 II의 용매화된 결정 형태의 결정 격자내에 고정시킬 수 없는 용매를 포함하는 용매로부터 단리된 열역학적으로 안정한 결정 형태 이다. 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 n-헥산올, n-옥탄올, 3-에틸-3-펜탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2,4-디메틸펜탄온, α-테트랄론, 메틸 3급 부틸 에테르, 2,2,4,4-테트라메틸테트라하이드로푸란, 이소소르비드, 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트랄린, 니트로벤젠, p-크실렌, 설폴란, 헥산, 헵탄, 데칼린, 올레산 등을 포함하는 용매를 포함한다.
바람직한 양태에서, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 무정형, 수화된 형태, 기타 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태를 포함하는 로피나비르의 기타 형태에 비해 실질적으로 순수하다.
고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 로피나비르의 유형 III 용매화된 형태를 확인하여 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태를 로피나비르의 기타 결정 형태로부터 구별하는 수단이라는 것이 밝혀졌다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태 포함)는 표 3에 나타낸 독특한 고체 상태 FT 중적외선 밴드를 갖는다. 표 3은 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼 중의 16개의 독특한 중적외선 밴드 각각에 대한 피크 위치 범위를 나타낸다. 이는 로피나비르의 임의의 유형 III 용매화된 결정 형태가 표 3에 나타낸 피크 각각에 대한 범위(최소 내지 최대) 내의 위치에 피크를 갖는다는 것을 의미한다.
가장 독특한 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태 포함)는 아미드 결합 카보닐 스트레칭에 대한 고체 상태 FT 중적외선 밴드의 위치이다. 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태에 대한 밴드는 1655 내지 1662cm-1 범위에 존재한다. 흔히, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태에 대한 제2 밴드는 1636 내지 1647cm-1 범위에 존재한다. 그러나, 몇몇 경우에, 제2 밴드(1636 내지 1647cm-1 범위내)는 제1 밴드 상에서는 숄더(shoulder)로서 나타나거나, 제2 밴드로서 구별될 수 있도록 제1 밴드로부터 충분히 잘 분해되지 않는다. 로피나비르의 임의의 유형 III 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태 포함)는 1655 내지 1662cm-1 범위내의 위치에 하나의 피크를 갖고, 또한 1636 내지 1647cm-1 범위내의 위치에 하나의 피크를 가질 수 있다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태 포함)는 또한 각각 772 내지 776cm-1, 766 내지 770cm-1 및 743 내지 747cm-1 범위 내의 위치에서의 고체 상태 적외선 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 III 용매화된(에틸 아세테이트) 결정 형태[실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 용매화된(에틸 아세테이트) 결정 형태 포함]의 분말 X-선 회절 패턴에서의 독특한 피크의 2θ 각 위치는 도 31에 나타낸 바와 같이 4.85°±0.1°, 6.52°±0.1°, 7.32°±0.1°, 12.82°±0.1°, 12.96°±0.1°, 16.49°±0.1°및 19.31°±0.1°이다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 및 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 밴드에 대한 피크 위치 범위
최소 cm-1 최대 cm-1 세기*
3394 3405 S
3278 3302 MS
3061 3071 W
3024 3033 W
2954 2965 M
2924 2939 W
2853 2872 W
1655 1662 VS
1636 1647 S
1517 1525 S
1501 1513 MS
1450 1455 MS
1300 1309 MS
1193 1200 MS
1090 1098 W
1051 1057 M
*W= 약함; M= 적당함; MS= 적당하게 강함; S= 강함; VS= 매우 강함

로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 도 19에 나타낸다. 로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼은 도 20에 나타낸다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 과량의 고체 로피나비르를 용매에 현탁시키고, 현탁액을 시간 경과에 따라 평형화함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 또한 과포화된 로피나비르 용 액을 씨드 결정을 가하거나 가하지 않고 용매 중에서 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 용매를 로피나비르 용액으로부터 서서히 증발시킴으로써 제조될 수도 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태는 항용매를 용매 중의 로피나비르의 가열된 용액에 서서히 가하여, 결정화를 유도함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태를 여과 단리시킨다.
로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 사방정계
격자 파라미터 a= 23.961(9)Å
b= 27.58(1)Å
c= 11.967(4)Å
V= 7907(5)Å3
스페이스 그룹 C2221(#20)
Z 값 8
세기 측정
회절계 리가쿠(Rigaku) AFC5R
방사선 Cu Kα(λ= 1.54178Å)
온도 주위 온도
2θmax 120.2°
교정 로렌츠-편광
흡수(트랜스 계수: 0.87 내지 1.00)
측정된 반사 수 총: 6520
단일: 6520
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 3.0σ(I)) 2154
변수 수 443
반사율/파라미터 비 4.86
오차: R;Rw 0.096;0.093
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 일례는 아세토니트릴로부터 제조되어 왔다. 기타 모든 용매로부터, 로피나비르의 완전히 탈용매된 유형 III 결정 형태를 제조할 수가 없었다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태는 로피나비르를 정제 또는 단리하는데 유용하고, 로피나비르 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다.
고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 형태를 확인하여 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태를 유형 III 용매화된 결정 형태를 제외한 로피나비르의 기타 결정 형태로부터 구별하는 수단이라는 것이 밝혀졌다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태 포함)는 표 3에 나타낸 독특한 고체 상태 FT 중적외선 밴드도 갖는다. 표 3은 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼 중의 16개의 독특한 중적외선 밴드 각각에 대한 피크 위치 범위를 나타낸다. 이것은, 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태가 표 3에 나타낸 피크 각각에 대한 범위(최소 내지 최대) 내의 위치에 피크를 갖는다는 것을 의미한다.
가장 독특한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태 포함)는 아미드 결합 카보닐 스트레칭에 대한 고체 상태 FT 중적외선 밴드의 위치이다. 밴드는 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태에 대해 1655 내지 1662cm-1 범위내에 존재한다. 흔히, 제2 밴드(1636 내지 1647cm-1 범위에서)는 제1 밴드 상에 숄더로서 나타나거나, 제1 밴드로부터 제2 밴드로서 구별될 수 있도록 충분히 잘 분해되지 않는다. 로피나비르의 임의의 유형 III 탈용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태 포함)는 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖고, 또한 1655 내지 1662cm-1 범위내의 위치에서의 피크 상에 숄더로서 1636 내지 1647cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 가질 수 있다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 도 21에 나타낸다. 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼은 도 22에 나타낸다. 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 분말 X-선 회절 패턴은 도 23에 나타낸다. 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼은 도 24에 나타낸다. 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 DSC 온도자기기록도는 도 25에 나타낸다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 DSC 온도자기기록도는 시차 주사 열량계가 1℃/분으로 150℃로 가열할 때 이의 초기 중량의 0.0%가 손실되는 샘플에 대해 1℃/분의 스캐닝 속도로 150℃까지 작동될 경우, 95℃에서 착수하여 98℃에서 피크를 갖는 용융 흡열량(△H=18J/g)을 나타낸다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태 포함)의 분말 X-선 회절 패턴에서의 독특한 피크의 2θ각 위치는 도 23에 나타낸 바와 같이 4.85°±0.1°, 6.39°±0.1°, 7.32°±0.1°, 8.81°±0.1°, 12.20°±0.1°, 12.81°±0.1°, 14.77°±0.1°, 16.45°±0.1°및 17.70°±0.1°이다.
보다 바람직하게는, 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태 포함)는 도 23에 나타낸 바와 같이 4.85°±0.1°, 6.39°±0.1°, 7.32°±0.1°, 8.81°±0.1°, 12.20°±0.1°, 12.81°±0.1°, 14.77°±0.1°, 16.45°±0.1°, 17.70°±0.1°, 18.70°±0.1°, 20.68°±0.1°, 20.92°±0.1°, 22.06°±0.1°및 22.76°±0.1°의 2θ각 위치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 사방정계
격자 파라미터 a= 24.0465(10)Å
b= 27.5018(11)Å
c= 11.9744(3)Å
V= 7918.9(8)Å3
스페이스 그룹 C2221(#20)
Z 값 8
D계산치 1.055g/cm3
세기 측정
회절계 노니우스 카파CCD(Nonius KappaCCD)
방사선 Mo Kα(λ= 0.71073Å)
온도 주위 온도
2θ최대 61°
측정된 반사 수 총: 28494
단일: 5148
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 2.0σ(I)) 4069
변수 수 442
반사율/파라미터 비 9.21
실험 데이터와 계산 데이터의
차이: R;Rw 0.056;0.116
본 발명의 추가의 양태에는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태가 존재한다. 구별하기 위해, 이 양태에서의 로피나비르의 비용매화된 결정 형태를 유형 IV로서 나타낸다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태는 로피나비르를 정제하거나 단 리시키는데 유용하고, 로피나비르 투여용 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다.
바람직한 양태에서, 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태는 무정형, 수화된 형태, 용매화된 형태, 기타 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태를 포함하는 로피나비르의 기타 형태에 비해 실질적으로 순수하다.
고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼은 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 형태를 확인하여 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태를 로피나비르의 기타 결정 형태로부터 구별하는 수단이라는 것이 밝혀졌다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)는 표 4에 나타낸 독특한 고체 상태 FT 중적외선 밴드를 갖는다. 표 4는 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼 중의 19개의 독특한 중적외선 밴드 각각에 대한 피크 위치 범위를 나타낸다. 이는 로피나비르의 임의의 유형 IV 비용매화된 결정 형태가 표 4에 나타낸 피크 각각에 대한 범위(최소 내지 최대) 내의 위치에 피크를 갖는다는 것을 의미한다. 고체 상태 중적외선 스펙트럼이 4cm-1의 해상도에서 수득될 경우, 다음과 같은 추가의 독특한 밴드 중의 하나 이상의 위치에서 피크가 관찰될 수도 있다: 1668 내지 1674cm-1(강함), 1656 내지 1662cm-1(강함), 1642 내지 1648cm-1(강함). 보다 높은 해상도에서, 또는 푸리에 탈회선(Fourier deconvolution) 후, 이들 추가의 피크는 구별할 수 있다.
가장 독특한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)는 아미드 결합 카보닐 스트레칭에 대한 고체 상태 FT 중적외선 밴드의 위치이다. 이들 밴드는 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태에 대해 1680 내지 1685cm-1 및 1625 내지 1630cm-1 범위 내에 존재한다. 또한, 특히 고해상도에서, 밴드는 1668 내지 1674cm-1, 1656 내지 1662cm-1 및 1642 내지 1648cm-1 범위내에 존재한다. 로피나비르의 임의의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)는 1680 내지 1685cm-1 범위내의 위치에 하나의 피크와 1625 내지 1630cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖고, 또한 1668 내지 1674cm-1 범위내의 위치에 하나의 피크, 1656 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크 및 1642 내지 1648cm-1 범위 내에 하나의 피크를 가질 수 있다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)는 또한 각각 780 내지 784cm-1, 764 내지 768cm-1 및 745 내지 749cm-1 범위 내의 위치에서의 고체 상태 적외선 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 고체 상태 FT 중적외선 밴드에 대한 피크 위치 범위
최소 cm-1 최대 cm-1 세기*
3433 3439 M
3415 3421 M
3406 3412 M
3338 3345 MS
3309 3315 M
3272 3278 M
3082 3089 W
3025 3030 W
2959 2965 M
2926 2932 W
2870 2875 W
1680 1685 S
1625 1630 VS
1514 1526 S
1451 1456 MS
1306 1312 M
1189 1194 M
1089 1094 W
1044 1050 W
*W= 약함; M= 적당함; MS= 적당하게 강함; S= 강함; VS= 매우 강함

로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태는 각각 도 26, 27, 28, 29 및 30에 나타낸 고체 상태 FT 중적외선 스펙트럼, 고체 상태 FT 근적외선 스펙트럼, 분말 X-선 회절 패턴, 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼 및 시차 주사 열량계(DSC) 온도자기기록도를 갖는다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)의 분말 X-선 회절 패턴에서의 독특한 피크의 2θ각 위치는 도 28에 나타낸 바와 같이 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1°및 18.53°±0.1°이다.
보다 바람직하게는, 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태(실질적으로 순수한 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 포함)는 도 28에 나타낸 바와 같이 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 10.80°±0.1°, 12.04°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1°, 18.26°±0.1°, 18.53°±0.1°, 20.47°±0.1°및 25.35°±0.1°의 2θ각 위치를 갖는 분말 X-선 회절 패턴에서의 피크를 특징으로 한다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 DSC 온도자기기록도는 시차 주사 열량계가 1℃/분의 스캐닝 속도로 150℃까지 작동될 경우, 117℃에서 착수하여 122℃에서 피크를 갖는 용융 흡열량(△H = 47J/g)을 나타낸다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명은 다음과 같다.
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태에 대한 단결정 X-선 파라미터 및 실험에 대한 상세한 설명
실험에 대한 상세한 설명
결정 데이터
결정 시스템 사방정계
격자 파라미터 a= 15.065(8)Å
b= 25.27(1)Å
c= 9.732(3)Å
V= 3704(3)Å3
스페이스 그룹 P212121(#20)
Z 값 4
D계산치 1.13g/cm3
세기 측정
회절계 리가쿠 AFC5R
방사선 Cu Kα(λ= 1.54178Å)
온도 주위 온도
2θ최대 120.2°
교정 로렌츠-편광
흡수(트랜스 계수: 0.8362 내지 0.9496)
측정된 반사 수 총: 3145
구조 용액 및 정제
관찰 수(I > 3.0σ(I)) 1434
변수 수 415
반사율/파라미터 비 3.46
실험 데이터와 계산 데이터의
차이: R;Rw 0.081;0.085
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태는 포화 용액을 서서히 냉각시키고 서서히 증발시킴으로써 또는 무정형 로피나비르를 아세토니트릴 대기에 노출시킴으로써 아세토니트릴로부터 제조될 수 있다. 또한, 아세토니트릴 중의 로피나비르의 용액은 유형 IV 비용매화된 로피나비르 결정으로 씨딩하여 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태를 더 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 로피나비르의 신규한 결정 형태의 제조방법을 추가로 예시한다.
실시예 1
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 제조
로피나비르의 포화 용액을 실온에서 에탄올 20ml와 물 40ml와의 혼합물 속에서 제조한다. 포화 용액을 실온에서 교반하고, 물(54ml)을 시린지 펌프를 사용하여 0.15ml/분의 속도로 서서히 가한다. 밤새 교반한 후, 생성되는 침전물(결정)을 흡인 여과한다.
실시예 2
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 제조
NMR 튜브를 물 1.75ml로 충전시킨다. 이어서, 에탄올 중의 로피나비르 용액 0.5ml(99.482mg 로피나비르/에탄올 1ml)를 물의 상부 상에 매우 조심스럽게 적층시킨다. 증발을 방지하기 위해 튜브를 덮고, 방해받지 않도록 정치시킨다. 로피나비르 1분자당 물을 0.5분자 초과로 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 결정을 약 30일 후에 수득한다.
실시예 3
로피나비르의 유형 I 고도로 수화된 결정 형태의 제조
로피나비르(30g)를 약 60℃에서 적당하게 교반하여 가온시킴으로써 탈이온 증류수 360ml와 표준 강도 190의 에탄올 418ml와의 혼합물에 용해시킨다. 고온 용액을 중력 여과하여 용해되지 않은 물질을 제거한다. 여액을 온화하게 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시키고, 그 시점에 실시예 1의 생성물 약 50mg으로 씨딩한다. 혼합물을 실온에서 적당한 속도로 3일 동안 교반한다. 생성되는 혼합물을 진공하에 여과한다. 여과된 고체를 여과지 상에 옮기고, 덩어리는 스파툴라를 사용하여 온화하게 조작하여 분쇄한다. 이어서, 고체를 유리 결정화 접시로 옮기고, 염화나트륨 포화 용액 상의 데시케이터에 놓고 일정한 75% 상대 습도를 유지시킨다. 실온(24 ±1℃) 및 75% 상대 습도에서 12시간 동안 건조한 후, 목적하는 로피나비르의 수화된 결정 형태 약 20.5g을 수득한다. 분말 X-선 회절 패턴(도 5). 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼(도 6). 고체 상태 FT 근적외선(도 7). 고체 상태 FT 중적외선(도 8). 생성물은 열 중량법에 의해 4.3% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 4
로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 제조
실시예 3의 생성물(약 100mg)을 조절된 대기 샘플 챔버 및 고온 단(hot stage)이 장착된 분말 X-선 회절계의 샘플 홀더에 적하한다. 샘플을 무수 질소 대기 중에서 1℃/분으로 30℃까지 가온하고, 이 온도에서 유지시킨다. 반수화물로의 전환은 60 내지 90분 내에 완료된다. 분말 X-선 회절 패턴(도 1).
실시예 5
로피나비르 1분자당 물 약 0.5분자를 포함하는 로피나비르의 유형 I 수화된 결정 형태의 제조
실시예 3의 생성물(1g)을 폴리프로필렌 칭량 보트에 박층으로서 도포하고, 약 -65kPa에서 주위 온도에서 진공 오븐에서 밤새 건조시킨다. 생성되는 흡습성 생성물(로피나비르의 반수화물)을 유리병으로 옮기고, 주위 온도에서 약 -65kPa에서 6시간 동안 재건조시킨다. 이어서, 병을 폴리프로필렌 덮개로 신속하게 막고, 무수 황산칼슘 상의 데시케이터에 저장한다. 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼(도 2). 고체 상태 FT 근적외선(도 3). 고체 상태 FT 중적외선(도 4). 생성물은 열 중량법에 의해 2% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 6
로피나비르의 유형 II 이소프로판올 반용매화물 결정 형태의 제조
로피나비르(16g)를, 혼합물을 열판 상에서 자기 교반하면서 비점까지 가열함으로써 이소프로판올 50ml에 용해시킨다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 형성한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 24시간 동안 충분히 교반될 만큼 교반하여 침전물을 현탁되게 유지시킨다. 침전물을 흡인 여과 수집하고, 통풍 건조시켜 로피나비르의 유형 II 이소프로판올 반용매화물 결정 형태 9.9g을 수득한다. 생성물의 열 중량법에 의해 로피나비르 2mol마다 이소프로판올 1mol에 상응하는 휘발 물질이 존재함을 알 수 있다. 분말 X-선 회절 분석은 생성물이 결정성임을 확인하고, 적외선 분광학은 생성물이 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태이다는 것을 확인한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 9). 고체 상태 FT 근적외선(도 14).
실시예 7
로피나비르의 유형 II 이소프로판올 용매화물(열 중량법에 의해 1.6중량% 이소프로판올) 결정 형태의 제조
로피나비르(1g)을 혼합을 촉진시키기 위한 4개의 4mm 직경 유리 비드를 함유 하는 유리병 중의 이소프로판올 2.5ml에 현탁시킨다. 병의 덮개를 막고, 현탁액을 실온에서 4개월 동안 빙글빙글 텀블링한다. 이어서, 현탁액을 페트리 접시로 옮기고, 용매를 서서히 증발시킨다. 이어서, 페트리 접시를 진공 오븐에 자리잡도록 한 다음, 50℃로 가온하고, 샘플을 -65kPa에서 50℃에서 25일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 생성물은 열 중량법에 의해 1.6% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 8
로피나비르의 유형 II 이소프로판올 용매화물(열 중량법에 의해 이소프로판올 2중량%) 결정 형태의 제조
실시예 6의 생성물 샘플을 헵탄으로 세정한 다음, 회전 증발기에서 2일 동안 건조시킨다. 잔사를 페트리 접시로 옮기고, 진공 오븐에서 건조시킨 다음, 50℃로 가온시키고, 샘플을 -65kPa에서 50℃에서 3일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 생성물은 열 중량법에 의해 2% 휘발 물질을 함유한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 10). 고체 상태 FT 근적외선(도 15).
실시예 9
로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태의 제조
실시예 9A
조 로피나비르의 제조
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 (S)-피로글루탐산 염(약 85g, 용매 함량에 대해 보정됨)으로부터 미국 특허 제5,914,332호(실시예 38)에 따라 제조된 조 로피나비르를 에틸 아세테이트 318.5g에 용해시키고, 용액을 진공하에 오일로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 225g에 용해시킨 다음, 진공하에 오일로 2회 농축시킨다. 잔사를 65℃에서 에틸 아세테이트(약 300ml)에 용해시키고, 여과하여 미량의 용해되지 않은 고체를 제거하고, 진공하에 포말로 농축시킨다. 포말을 에틸 아세테이트 338g에 용해시키고, 이 용액을 4개의 동일 분취량으로 나눈다.
실시예 9B
로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태의 제조
실시예 9A에서 제조된 로피나비르 용액의 한 분취량을 진공하에 오일로 농축시킨 다음, 무수 에탄올 50ml에 용해시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 추가로 30분 동안 가열(약 55 내지 60℃)하면서 진공하에 유지시킨다. 생성되는 포말을 주위 온도에서 에틸 아세테이트(87ml)에 용해시킨다. 5분 미만 동안 혼합하면, 고체가 명백해진다. 생성되는 슬러리를 16시간 동안 혼합한 후, 헵탄 87ml로 희석한다. 3시간 후, 고체를 여과 수집하고, EtOAc/헵탄(1:1 v/v) 36ml로 세척하고, 진공하에 60℃에서 72시간 동안 건조시켜, 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 19.4g을 수득한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 11). 고체 상태 FT 근적외선(도 16). 생성물은 열 중량법에 의해 4.4% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 9C
로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 결정 형태의 다른 제조
(2S,3S,5S)-2-아미노-3-하이드록시-5-[2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 (s)-피로글루탐산 염(약 20g, 용매 함량에 대해 보정됨)으로부터 미국 특허 제5,914,332호(실시예 38)에 따라 제조된 조 로피나비르를 에틸 아세테이트 118g에 용해시킨 다음, 진공하에 오일로 농축시킨다. 잔사를 46℃에서 에틸 아세테이트 95.7g에 용해시킨 다음, 진공하에 오일로 농축시킨다. 잔사를 64℃에서 에틸 아세테이트 95.8g에 용해시킨다. KF에 의한 수분 측정은 물 0.05% 미만임을 나타낸다. 생성 용액을 41℃로 냉각시키고, 실시예 9B의 생성물 0.20g으로 씨딩한다. 용액을 35℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1.25시간 동안 혼합한다. 이어서, 생성되는 슬러리를 10분 동안 15℃로 냉각시키고, 15 내지 18℃에서 1.5시간 동안 혼합한다. 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트 13.3g으로 세척하고, 56 내지 58℃에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜, 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 반용매화물 12.3g을 수득한다.
실시예 10A
(열 중량법에 의해 로피나비르 2mol당 에틸 아세테이트를 0.5mol 미만으로 포함하는) 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 결정 형태의 제조
실시예 9A에서 제조된 로피나비르 용액의 한 분취량을 진공하에 오일로 농축시킨 다음, 무수 에탄올 50ml에 용해시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 추가로 30분 동안 가열(약 55 내지 60℃)하면서 진공하에 유지시킨다. 실시예 9B의 생성물의 씨드 결정을 생성되는 포말(foam)에 가한다. 이어서, 포말성 잔사를 주위 온도에서 에틸 아세테이트(87ml)에 용해시킨다. 5분 미만 동안 혼합하면, 고체가 명백해진다. 생성되는 슬러리를 16시간 동안 혼합한 후, 헵탄 87ml로 희석한다. 3시간 후, 고체를 여과 수집하고, EtOAc/헵탄(1:1 v/v) 36ml로 세척하고, 진공하에 60℃에서 72시간 동안 건조시켜, 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 19.37g을 수득한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 12). 고체 상태 FT 근적외선(도 17). 생성물은 열 중량법에 의해 1.7% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 10B
(열 중량법에 의해 로피나비르 2mol당 에틸 아세테이트를 0.5mol 미만으로 포함하는) 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 결정 형태의 다른 제조
이소프로필 아세테이트(약 250ml) 중의 미국 특허 제5,914,332호(실시예 2; (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-아미노-1,6-디페닐헥산 17.0g을 EDAC/HOBT 커플링을 경유하여 2S-(1-테트라하이드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부탄산 8.0g과 커플링)에 따라 제조된 조 로피나비르의 용액을 진공하에 오일로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 250ml에 용해시킨 다음, 진공하에 포말로 농축시킨다. 포말을 고온 에틸 아세테이트 120ml에 용해시킨다. 용액을 각각 44.9g의 3개의 분취량으로 나눈다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 결정화가 신속하게 발생한다. 이들 분취량 중의 한개의 분취량을 주위 온도에서 밤새 혼합한다. 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트 8ml로 세척한 다음, 진공하에 22℃에서 40시간 동안 건조시키고, 진공하에 70℃에서 44시간 동안 더 건조시켜, 로피나비르의 유형 II 에틸 아세테이트 용매화물 6.23g을 수득한다.
실시예 11
로피나비르의 유형 II 클로로포름 반용매화물 결정 형태의 제조
로피나비르(10g)를 클로로포름 30ml에 용해시킨다. 이어서, 용액을 자기 교반하면서 열판 상에서 비등 가열한다. 용액의 용적을 초기 용적의 약 1/2로 감소시킨 후, 용액이 혼탁해지기 시작할 때까지 n-헵탄 약 10ml를 적가한다. 이어서, 클로로포름 약 30ml를 더 가하고, 용적이 다시 원래 용적의 약 1/2이 될 때까지 계속 비등시킨다. 이어서, 클로로포름 약 20ml를 가하고, 용적이 다시 원래 용적의 1/2이 될 때까지 계속 비등시킨다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 증발시킨다. 느린 증발 후, 당밀 조도를 갖는 유리질 잔사가 잔류한다. 이를 클로로포름 약 20ml와 혼합하고, 열판 상에서 가온한다. 이어서, 침전이 형성되기 시작할 때까지 n-헵탄을 적가한다. 침전물을, 혼합물을 재가온시킴으로써 용해시킨다. 고온 용액을 비이커로 옮겨, 약 20ml의 헵탄을 함유하는 병 내부에 자리잡도록 하여 냉각시킨다. 약 1시간 후, 두꺼운 고체 침전물이 형성된다. 침전물 대부분을, 비이커의 내용물에 클로로포름 약 20ml를 가하여 재용해시킨다. 이러한 혼합물을 약 1시간 동안 정치시킨 후, 약간의 침상 결정이 형성된다. 더 많은 헵탄(약 40ml)을 비이커를 포함하는 병에 가하고, 병의 뚜겅을 덮고, 정치시킨다. 1일 후, 비이커에는 다수의 결정이 함유된다. 결정을 진공 여과 수집한다. 결정 괴상을 스파튤라를 사용하여 온화하게 분쇄시키고, 결정을 병 외부로부터 결정이 성장되는 비이커로 클로로포름/헵탄 혼합물을 사용하여 세척한다. 생성물의 열 중량법은 로피나비르 2mol마다 클로로포름 1mol에 상응하는 휘발 물질이 존재함을 나타낸다. 분말 X-선 회절 분석은 생성물이 결정성임을 확인하고, 적외선 분광학은 생성물이 로피나비르의 유형 II 용매화된 결정 형태임을 확인한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 13). 고체 상태 FT 근적외선(도 18).
실시예 12
로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 제조
로피나비르(7.03g)를 71℃에서 에틸 아세테이트(33.11g)에 용해시킨다. 용액을 45분 동안 42℃로 냉각시키고, 이때 고체가 명백해진다. 슬러리를 30분 동안 35℃로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 혼합한다. 이어서, 슬러리를 13분 동안 15℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 혼합한다. 혼합된 헵탄(25.1g)을 13분 동안 적가한다. 생성되는 슬러리를 30분 동안 혼합한다. 생성되는 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트/혼합된 헵탄(1:1 v/v, 20ml)으로 세척하고, 진공하에 62℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물 6.4g 수득한다. 분말 X-선 회절 분석은 생성물이 결정성임을 확인하고, 적외선 분광학은 생성물이 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태임을 확인한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 19). 고체 상태 FT 근적외선(도 20). 생성물은 열 중량법에 의해 2.3% 휘발 물질을 함유한다.
실시예 13
로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 제조
로피나비르 약 100mg을 에틸 아세테이트 약 3ml에 용해시킨다. 이 용액에 헵탄 약 3ml를 서서히 조심스럽게 가한다. 정치시킨 후, 로피나비르의 유형 III 용매화된 결정 형태의 결정이 액체 확산 결정화에 의해 성장한다.
실시예 14
로피나비르의 유형 III 에틸 아세테이트 용매화된 결정 형태의 제조
실시예 9A에서 제조된 로피나비르 용액 한 분취량을 에틸 아세테이트 14.8g으로 희석하고, 70 내지 75℃로 가열한 다음, 내부 온도를 70℃를 초과하도록 유지시키면서 헵탄 75g으로 희석한다. 생성되는 용액을 15분 동안 75℃로 가열한 다음, 주위 온도로 서서히 냉각시킨다. 주위 온도에서 밤새 혼합한 후, 고체를 여과 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1 v/v) 36ml로 세척하고, 진공하에 60℃에서 72시간 동안 건조시켜, 표제 화합물 21.5g을 수득한다.
실시예 15
로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태의 제조
로피나비르(5g)를 100ml 비이커에 도입한다. 충분한 아세토니트릴을 가하여 약 95%의 로피나비르를 용해시킨다. 일부 침상 결정은 용해되지 않는다. 비이커를 약 1cm 깊이의 무수 황산칼슘 층[드라이라이트(DRIERITE)]을 함유하는 병 속에 도입한다. 병 뚜겅을 막고, 물질을 주위 온도에서 방해받지 않도록 정치시킨다. 밤새 정치시킨 후, 다량의 백색 결정성 물질이 침전된다. 상층액(약 6ml)을 비이커로부터 경사여과한다. 추가의 아세토니트릴(3 내지 4ml)을 침전물에 가한 다음, 스파툴라를 사용하여 온화하게 분쇄한다. 고체를 흡인 여과 수집하고, 아세토니트릴 약 1ml로 세정한다. 고체를 페트리 접시로 옮기고, 주위 온도에서 진공하에 건조시켜 로피나비르의 유형 III 탈용매화된 결정 형태를 수득한다. 분말 X-선 회절 분석은 생성물이 결정성임을 확인시켜주고, 적외선 분광학은 생성물이 로피나비르의 유형 III 결정 형태임을 확인시켜준다. 생성물은 열 중량법에 의해 0.05% 미만의 휘발 물질을 함유한다. 고체 상태 FT 중적외선(도 21). 고체 상태 FT 근적외선(도 22). 분말 X-선 회절 패턴(도 23). 100MHz 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼(도 24). DSC 온도자기기록도(도 25).
실시예 16
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 제조
로피나비르(무정형, 1g)를 결정화 접시(A)에 도입한다. 이 접시를 아세토니트릴 약 10ml를 함유하는 보다 큰 결정화 접시(B)에 도입하고, 열판 상에서 도입시킨다. 중간 크기 결정화 접시(C)를 뒤집어 접시 A 위에 도입하지만, 여전히 접시 B 내부에 존재한다. 큰 결정화 접시(D)를 뒤집어 접시 A, B 및 C 위에 놓는다. 열판을 약 35℃로 가온한 다음, 열판을 회전시킨다. 이어서, 전체 어셈블리를 주위 온도에서 10일 동안 정치시킨다. 10일 후, 모든 아세토니트릴이 증발한다.
생성되는 결정성 생성물의 일부(0.1g)를 아세토니트릴(0.6ml)과 혼합하고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 통풍 건조시켜, 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태를 수득한다.
실시예 17
로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태의 제조
로피나비르(259g)를 40 내지 42℃에서 아세토니트릴 500g에 용해시킨다. 혼탁한 용액을 0.45㎛의 나일론 막을 통해 2L 환저 플라스크로 여과하고, 용액을 약간의 실시예 16의 생성물의 결정으로 씨딩한다. 플라스크를 회전 증발 장치를 사용하여 열 또는 진공 없이 10 내지 20rpm으로 밤새 회전시킨다. 침상 결정의 농축 슬러리가 생성된다. 슬러리를 빙욕에서 1시간 동안 냉각시킨 다음, 질소로 블랭킷되고 플라스틱 필름으로 피복된 테이블 탑 뉴츄 필터(table-top Neutsche filter)로 여과한다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 질소하에 약 30분 동안 흡인 건조시킨다. 필터 케이크를 결정화 접시로 옮기고, 질소 추출과 함께 20 내지 21" Hg에서 60 내지 65℃에서 주말 동안 건조시켜, 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태 194.3g을 수득한다. 생성물은 분말 X-선 회절측정에 의해 결정성이고, 고체 상태 FT 중적외선에 의해 로피나비르의 유형 IV 비용매화된 결정 형태로서 분류된다. 고체 상태 FT 중적외선(도 26). 고체 상태 FT 근적외선(도 27). 분말 X-선 회절 패턴(도 28). DSC 온도자기기록도(도 30). 생성물은 열 중량 분석에 의해 0.1% 미만의 휘발 물질을 함유한다.
HIV 감염 치료용으로 투여될 경우, 로피나비르는 바람직하게는 리토나비르와 4:1(로피나비르:리토나비르)의 비로 혼합된 상태로 투여된다. 4:1 비의 로피나비르:리토나비르를 포함하는, 로피나비르 투여용으로 바람직한 약제학적 조성물은 연질 탄성 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 다음 조성을 갖는다.
로피나비르 133.3mg
리토나비르 33.3mg
올레산, NF 598.6mg
프로필렌 글리콜, USP 64.1mg
폴리옥실 35 피마자유, NF 21.4mg
(크레모포르 ELR)
정제수, USP(증류) 4.3mg
로피나비르의 수화되거나 용매화된 결정 형태가 조성물에 사용될 경우, 로피나비르의 수화되거나 용매화된 결정 형태의 양은 결정 형태에 존재하는 물 또는 기 타 용매의 양을 고려하여 조정된다.
바람직한 조성물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
다음 프로토콜이 1000개의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하는데 사용된다.
스케일(mg/캡슐) 명칭 양(g)
적당량 질소, N.F. 적당량
578.6 올레산, NF 578.6
33.3 리토나비르 33.3
64.1 프로필렌 글리콜, USP 64.1
4.3 정제수, USP(증류) 4.3
133.3 로피나비르 133.3
10.0 올레산, NF 10.0
21.4 폴리옥실 35 피마자유, NF 21.4
10.0 올레산, NF 10.0

혼합 탱크 및 적합한 용기를 질소로 퍼징한다. 이어서, 올레산 578.6g을 혼합 탱크에 충전시킨다. 혼합 탱크를 28℃로(31℃를 초과하지 않도록) 가열하고, 혼합을 개시한다. 이어서, 리토나비르 33.3g을 혼합하면서 올레산에 가한다. 프로필렌 글리콜 및 물을 혼합 탱크에 가하고, 용액이 투명해질 때까지 계속 혼합한다. 이어서, 로피나비르 133.3g을 혼합 탱크에 가하고, 계속 혼합한다. 이어서, 올레산 10g을 탱크에 충전시키고, 용액이 투명해질 때까지 혼합한다. 폴리옥실 35 피마자유, NF 21.4g을 혼합 탱크에 가하고, 계속 혼합한 다음, 올레산 10g을 가한다. 용액을 캡슐화될 때까지 2 내지 8℃에서 저장한다. 용액 0.855g을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨 다음, 연질 젤라틴 캡슐을 건조시키고, 2 내지 8℃에서 저장한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 로피나비르의 결정 형태와 관련하여 사용될 경우, 약 90%를 초과하도록 순수한 로피나비르의 결정 형태를 의미한 다. 이는 로피나비르의 결정 형태가 임의의 기타 화합물을 약 10% 이상 함유하지 않고, 특히 무정형, 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태와 같은 로피나비르의 임의의 기타 형태를 10% 이상 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 95%를 초과하도록 순수한 로피나비르의 결정 형태를 의미한다. 이는 로피나비르의 결정 형태가 임의의 기타 화합물을 약 5% 이상 함유하지 않고, 특히 무정형, 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태와 같은 로피나비르의 임의의 기타 형태를 5% 이상 함유하지 않음을 의미한다. 더욱 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 97%를 초과하도록 순수한 로피나비르의 결정 형태를 의미한다. 이는 로피나비르의 결정 형태가 임의의 기타 화합물을 약 3% 이상 함유하지 않고, 특히 무정형, 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태와 같은 로피나비르의 임의의 기타 형태를 3% 이상 함유하지 않음을 의미한다.
훨씬 더 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 98%를 초과하도록 순수한 로피나비르의 결정 형태를 의미한다. 이는 로피나비르의 결정 형태가 임의의 기타 화합물을 약 2% 이상 함유하지 않고, 특히 무정형, 용매화된 형태, 비용매화된 형태 및 탈용매화된 형태와 같은 로피나비르의 임의의 기타 형태를 2% 이상 함유하지 않음을 의미한다.
가장 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 약 99%를 초과하도록 순수한 로피나비르의 결정 형태를 의미한다. 이는 로피나비르의 결정 형태가 임의의 기타 화합물을 약 1% 이상 함유하지 않고, 특히 무정형, 용매화된 형태, 비용매화 된 형태 및 탈용매화된 형태와 같은 로피나비르의 임의의 기타 형태를 1% 이상 함유하지 않음을 의미한다.
샘플의 분말 X-선 회절 분석은 다음과 같은 방식으로 수행한다. X-선 회절 분석용 샘플은 (막자사발 및 막자를 사용하거나 소정량 샘플용 유리 현미경 슬라이드를 사용하여 미세한 분말로 미분된) 샘플 분말을 샘플 홀더 상에 박층으로 도포하고, 샘플을 현미경 슬라이드로 완만하게 평평하게 함으로써 제조된다. 샘플은 환상 벌크 홀더, 석영 제로 배경 판 또는 (제로 배경 판에 유사하게 탑재된) 가열 단계 대의 3가지 배치 중의 하나에서 작동된다. X-선 분말 회절은 XDS 2000 θ/θ 회절분석계[신태그(Scintag); 액체 질소 또는 펠티어(Peltier) 냉각된 게르마늄 고체 상태 검출기가 장착된 2kW 표준 촛점 X-선 튜브; 45kV 및 30 내지 40ma; X-선 공급원: Cu-Kα1; 범위: 2.00 내지 40.00°2θ; 스캔 속도: 0.5 또는 2°/분], XRD-6000 회절분석기[시마츠(Shimadzu); NaI 섬광 검출기가 장착된 미세 촛점 X-선 튜브; 40 내지 45kV 및 30 내지 40ma; X-선 공급원: Cu-Kα1; 범위: 2.00 내지 40.00°2θ; 스캔 속도: 2°/분] 또는 I-2 X-선 회절분석기[니콜렛(Nicolet); 섬광 검출기; 50kV 및 30ma; X-선 공급원: Cu-Kα1; 범위: 2.00 내지 40.00°2θ; 스캔 속도: 2°/분]를 사용하여 수행한다. 가열 단계 대에서 샘플의 상대 습도는 상대 습도 발생기[모델 RH200, 브이티아이 코포레이션(VTI Corp.)]를 사용하여 조절할 수 있다.)
허용되는 변동폭이 ±0.1°인 각 위치(2θ)의 관점에서의 특징적인 분말 X-선 회절 패턴 피크 위치가 다형체에 대해 보고되었다. 이러한 허용되는 변동폭은 미국 약전, 페이지 1843 내지 1844(1995)에 구체화되어 있다. ±0.1°의 허용되는 변동폭은 2개의 분말 X-선 회절 패턴을 비교할 때 사용되도록 의도된 것이다. 사실상, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±0.1°인 각 위치(2θ)의 범위에 할당되고 다른 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±0.1°인 각 위치(2θ)의 범위에 할당되며 이들 피크 위치의 범위들이 중복될 경우, 2개의 피크는 동일한 각 위치(2θ)를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정될 경우, 비교를 위해, 허용되는 변동폭은 피크가 5.10 내지 5.30°의 범위의 위치에 할당되는 것을 허용한다. 다른 회절 패턴으로부터의 비교용 피크가 5.35°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정될 경우, 비교를 위해, 허용되는 변동폭은 피크가 5.25 내지 5.45°의 범위 내의 위치에 할당되는 것을 허용한다. 두개의 피크 위치 범위(즉, 5.10 내지 5.30° 및 5.25 내지 5.45°) 사이에 중첩이 있기 때문에, 비교되는 2개의 피크는 동일한 각 위치(2θ)를 갖는 것으로 간주된다.
샘플의 고체 상태 핵 자기 공명 분석은 다음과 같은 방식으로 수행한다. 다음과 같은 파라미터를 갖는 브루커(Bruker) AMX-400 장치가 사용된다: CP-MAS(교차 편광된 매직 각 스피닝; cross-polarized magic angle spinning); 13C에 대한 분광계 주파수는 100.6MHz이고; 펄스 서열은 VA-CP2LEV이고; 접촉 시간은 2.5millisecond이고; 스핀 속도는 7000Hz이고; 재순환 지연 시간은 5.0초이고; 3000회 스캔.
샘플의 FT 근적외선 분석은 다음과 같은 방식으로 수행한다. 샘플은 투명한 1드램 유리병에 함유된 순수하고 희석되지 않은 분말로서 분석한다. 다음과 같은 파라미터를 갖는 니콜렛 SabIR 근적외선 확산 반사 섬유 광학 프로브 부속물이 장착된 니콜렛 마그나 시스템 750 FT-적외선 분광계를 사용한다: 검출기는 PbS이고; 빔스플리터는 CaF2이고; 샘플 스캔 횟수는 16이고; 해상도는 8cm-1이다.
샘플의 FT 중적외선 분석은 다음과 같은 방식으로 수행된다. 샘플은 순수하고 희석되지 않은 분말로서 분석한다. MCT-A 액체 질소 냉각된 검출기가 장착된 니콜렛 NIC-PLAN 현미경이 장착된 니콜렛 마그나 시스템 750 FT-적외선 분광계를 사용한다. 샘플을 13mm ×1mm BaF2 디스크 샘플 홀더 상에 도입한다. 64스캔을 4cm-1 해상도에서 수집한다.
샘플의 시차 주사 열량계 분석은 다음과 같은 방식으로 수행한다. 데이터 분석용 써멀 해설 2.3판 소프트웨어와 함께 TA 인스트루먼츠 DSC 셀이 장착된 A.T.A 인스트루먼츠 모델 2920 시차 주사 열량계. 분석 파라미터는 다음과 같다: 샘플 크기: 4 내지 10mg; 알루미늄 팬에 도입시키고, 핀홀이 뚜겅을 찔른 후에 밀봉하고; 가열 속도: 무수 질소 퍼징하(40 내지 50ml/분)에 1℃/분.
열 중량 분석은 샘플을 주위 온도 내지 200℃에서 1℃ 또는 5℃/분으로 가열하여 수행한다.
상기 설명은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 기술된 양태에 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 청구의 범위에서 정의된 본 발명의 범주 및 특성 내에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (40)

  1. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1652 내지 1666cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1606 내지 1615cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르(lopinavir)의 수화된 결정 형태.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 수화된 결정 형태.
  4. 삭제
  5. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1661 내지 1673cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크, 1645 내지 1653cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크 및 1619 내지 1629cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  6. 제5항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  7. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 결정 형태.
  8. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1636 내지 1647cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 결정 형태.
  9. 제7항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 결정 형태.
  10. 제8항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 결정 형태.
  11. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  12. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1636 내지 1647cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  13. 제11항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  14. 제12항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 용매화된 결정 형태.
  15. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1680 내지 1685cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1625 내지 1630cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  16. 삭제
  17. 제15항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1° 및 18.53°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  18. 제15항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 10.80°±0.1°, 12.04°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1°, 18.26°±0.1°, 18.53°±0.1°, 20.47°±0.1°및 25.35°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  19. 제15항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  20. 삭제
  21. 제19항에 있어서, 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1680 내지 1685cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크, 1668 내지 1674cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크, 1656 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크, 1642 내지 1648cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크 및 1625 내지 1630cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  22. 제19항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1° 및 18.53°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  23. 제19항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 6.85°±0.1°, 9.14°±0.1°, 10.80°±0.1°, 12.04°±0.1°, 12.88°±0.1°, 15.09°±0.1°, 17.74°±0.1°, 18.01°±0.1°, 18.26°±0.1°, 18.53°±0.1°, 20.47°±0.1°및 25.35°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 비용매화된 결정 형태.
  24. 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 탈용매화된 결정 형태.
  25. 제24항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 탈용매화된 결정 형태.
  26. 제24항에 있어서, 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1655 내지 1662cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1636 내지 1647cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는, 로피나비르의 탈용매화된 결정 형태.
  27. 제26항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 탈용매화된 결정 형태.
  28. 제1항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 수화된 결정 형태.
  29. 제28항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 수화된 결정 형태.
  30. 제28항에 있어서, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1°, 21.73°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는, 로피나비르의 수화된 결정 형태.
  31. 제30항에 있어서, 순도가 90% 이상인, 로피나비르의 수화된 결정 형태.
  32. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제15항, 제17항 내지 제19항 및 제21항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 로피나비르의 결정 형태를 포함하는, HIV 감염 치료용 약제학적 조성물.
  33. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제15항, 제17항 내지 제19항 및 제21항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 로피나비르의 결정 형태를 용기에 가하는 단계 및
    당해 용기 속에서 부가된 로피나비르를 추가의 성분들과 혼합하는 단계를 포함하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 부가된 로피나비르의 결정 형태가, 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1652 내지 1666cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1606 내지 1615cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태임을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  35. 제33항에 있어서, 부가된 로피나비르의 결정 형태가, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태임을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  36. 제33항에 있어서, 부가된 로피나비르의 결정 형태가, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1°, 21.73°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태임을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  37. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제15항, 제17항 내지 제19항 및 제21항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 따르는 로피나비르의 결정 형태를 포함하는 로피나비르를 용기에 가하는 단계 및
    당해 용기 속에서 부가된 로피나비르를 추가의 성분들과 혼합하는 단계를 포함하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  38. 제37항에 있어서, 부가된 로피나비르가, 고체 상태 적외선 스펙트럼에서 1652 내지 1666cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크와 1606 내지 1615cm-1 범위 내의 위치에 하나의 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태를 포함함을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  39. 제37항에 있어서, 부가된 로피나비르가, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.57°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태를 포함함을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  40. 제33항에 있어서, 부가된 로피나비르가, 분말 X-선 회절 패턴에서 3.89°±0.1°, 6.55°±0.1°, 7.76°±0.1°, 8.55°±0.1°, 9.70°±0.1°, 10.56°±0.1°, 14.76°±0.1°, 15.06°±0.1°, 15.57°±0.1°, 16.49°±0.1°, 17.51°±0.1°, 18.30°±0.1°, 18.95°±0.1°, 21.73°±0.1° 및 22.74°±0.1°의 2θ값에서 특징적인 피크를 갖는 로피나비르의 수화된 결정 형태를 포함함을 특징으로 하는, 로피나비르를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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