CN112830899A - 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112830899A
CN112830899A CN202110062931.4A CN202110062931A CN112830899A CN 112830899 A CN112830899 A CN 112830899A CN 202110062931 A CN202110062931 A CN 202110062931A CN 112830899 A CN112830899 A CN 112830899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lopinavir
crystal
crystal form
single crystal
crystalline form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110062931.4A
Other languages
English (en)
Inventor
杨士伟
高永好
何勇
任何
彭扶云
王锦辉
吴宗好
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co ltd
Original Assignee
Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co ltd filed Critical Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co ltd
Priority to CN202110062931.4A priority Critical patent/CN112830899A/zh
Publication of CN112830899A publication Critical patent/CN112830899A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，涉及药物晶型技术领域，本发明制备了洛匹那韦并培养出洛匹那韦新晶型，从得到的单晶结构中可以看到洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构，晶体数据首次被英国剑桥大学晶体数据库收录，CCDC 1969375，和目前报道的其他检测方法相比，X射线单晶衍射方法是确定洛匹那韦绝对构型和空间结构最直接和最直观的方法。

Description

一种洛匹那韦新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物晶型技术领域，具体涉及一种洛匹那韦新晶型及其制备方法。
背景技术：
艾滋病(AIDS，Acquired Immunodeficiency Syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(HIV，Human Immunodeficiency Virus)感染引起的全身性免疫功能丧失综合征。HIV蛋白酶作为潜在的抗艾滋病病毒药物设计的靶向目标，开发更加高效更加成熟的HIV蛋白酶抑制剂(PI)药物是目前抗艾滋病药物研发的热门方向。
目前，市场上诞生的HIV蛋白酶抑制剂(PI)药物包括：洛匹那韦、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、奈非那韦等品种。其中，雅培公司于2000年申请上市了洛匹那韦和利托那韦复方制剂品种，利用洛匹那韦对突变型和野生型HIV-1PR高活性，在一定程度上解决了利托那韦的耐药性问题，从而达到阻断HIV复制的目的。对于洛匹那韦的结构表征目前主要是通过核磁共振仪、红外仪等常规手段，对于具有多手性中心的洛匹那韦化合物来说，并不能真实的反应其手性中心结构，这个时候寻找更加准确确定洛匹那韦的结构显得尤为重要。
单晶X射线衍射是利用单晶体对X射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法。目前单晶X射线衍射通用的是四圆衍射仪，其配用电子计算机自动控制和记录，可以精确测定晶格参数，并将衍射点的强度数据依次自动收集，简化了实验过程，而且大大提高了对于单晶化合物结构数据的精确度。因此，它已成为当前对于未知化合物的晶体结构分析中强有力的工具。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，首次通过X射线单晶衍射方法测得洛匹那韦单晶体由洛匹那韦分子与乙醇分子组成，准确地展现出洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一方面，本发明提供一种洛匹那韦晶型，所述晶型的X-射线衍射在以下位置有特征峰：11.947°、12.636°、14.415°、14.647°、15.130°、16.210°、17.263°、17.800°、18.288°、18.493°、18.722°、19.116°、19.296°、19.629°、19.867°、20.475°、20.680°、21.556°、21.821°、22.511°、22.899°、23.891°、24.070°、24.226°、25.236°、25.905°、26.139°、26.475°、28.359°、33.043°。
所述晶型属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure BDA0002903017260000021
Figure BDA0002903017260000022
a＝β＝γ＝90.00°，温度100K，晶胞体积
Figure BDA0002903017260000023
Figure BDA0002903017260000024
晶胞内不对称单位数Z＝4。
所述晶型的差示扫描量热测定在133-135℃有峰。
另一方面，本发明还提供上述洛匹那韦晶型的制备方法，利用乙醇-正庚烷体系，设置温度50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃的温度梯度，并相应设置时间1h、10h、20h、30h、40h、50h的时间梯度，对洛匹那韦进行单晶培养，最终获得洛匹那韦单晶体。
所述晶型的培养条件具体如图9所示。
所述洛匹那韦单晶体是由洛匹那韦分子与乙醇分子组成。
洛匹那韦的结构式如下所示：
Figure BDA0002903017260000025
本发明采用的洛匹那韦合成路线如下所示：
Figure BDA0002903017260000031
本发明的有益效果是：本发明从得到的单晶结构中可以看到洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构，晶体数据首次被英国剑桥大学晶体数据库收录，CCDC 1969375，和目前报道的其他检测方法相比，X射线单晶衍射方法是确定洛匹那韦绝对构型和空间结构最直接和最直观的方法。
附图说明：
图1为洛匹那韦的1H NMR图；
图2为洛匹那韦的13C NMR图；
图3为洛匹那韦的EI-MS图；
图4为洛匹那韦的HPLC图；
图5为洛匹那韦的X射线单晶衍射结构；
图6为洛匹那韦的X射线单晶衍射图；
图7为洛匹那韦的DSC曲线；
图8为洛匹那韦的XRD图；
图9为晶型培养条件示意图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
洛匹那韦的合成：
250mL三口瓶中加入14.2g(78.8mmol，纯度>98％)2,6-二甲基苯氧乙酸，50mL乙酸乙酯，室温搅拌溶解，室温下自恒压滴液漏斗滴加12.2g(102mmol)SOCl2和3滴DMF溶液(15min滴完)，升温至50℃反应4h。然后减压蒸出溶剂乙酸乙酯后，加入60mL乙酸乙酯溶解待用。
1L三口瓶中加人26.2g(68mmol)的化合物BDH，300mL乙酸乙酯，300mL水和31g碳酸氢钠固体，室温搅拌。待固体溶解后，剧烈搅拌向该两相溶液中滴加上述酰氯的乙酸乙酯溶液(15min滴完)，于室温下反应5h，HPLC监控原料BDH反应完全后。分液，有机相加人10％碳酸氢钠水溶液200mL，于室温搅拌30min后分液除去水相，再用200mL水洗，有机相加入40g无水硫酸钠，干燥，过滤，浓缩，真空干燥后得到白色固体30g。
氮气保护下，10.0g(18.3mmol)上述白色固体、100mL二氯甲烷溶解后，于0-5℃下向该溶液中滴加40mL二氯甲烷溶解的20.8g(183mmol)三氟乙酸(约40min滴完)，此过程需缓慢滴加，预防副反应发生。滴加完后升至20-25℃反应4h，HPLC监控原料中间体1反应完全。减压蒸馏回收未反应完全的三氟乙酸，蒸干后加入二氯甲烷200mL溶解，10％NaHCO3水溶液200mL洗涤至pH＝8-9，然后分液。对有机相再以200mL水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物，加入到乙酸乙酯/正庚烷(体积比2:3)混合溶剂30mL，降温至0℃，搅拌析晶，过滤，40℃真空干燥，得到7.1g白色固体，氮气保护下，40mL干燥DMF、1.1g(10.9mol)干燥三乙胺，4.2g(9.1mmol)此白色固体，2.0g(10mmol)手性酸，1.66g(12.3mmol)1-羟基苯并三氮唑(HOBt)后，于0℃下搅拌20min后向此混合，分批加入2.1g(10.9mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)，升至20-25℃反应过夜(不低于12h)，HPLC监控中间体2反应完全。减压蒸出DMF后加入100mL乙酸乙酯、100mL1.0mol/L稀盐酸洗涤，分液，对有机相依次以150mL 5wt％NaHCO3，150mL蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥和活性炭脱色、过滤、浓缩，得淡黄色到油状物，用乙酸乙酯和正己烷30g(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)结晶，抽滤，40℃烘干，得到白色固体，洛匹那韦，收率83％，HPLC纯度99.76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(m,4H),7.19(m,3H),7.12(m,3H),7.01(m,2H),6.93(m,1H),6.30(m,1H),5.00(d,J＝5.7Hz,1H),4.32(d,J＝11.2Hz,2H),4.26–4.16(brs,1H),3.35(s,1H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(m,2H),2.66(m,1H),2.57(m,1H),2.15(s,6H),2.01(m,1H),1.52(m,4H),0.85(t,J＝6.6Hz,2H),0.76(dd,J＝9.6,6.5Hz,6H).13C-NMR(101MHz,DMSO)δ169.29,167.28,155.48,154.50,139.01,138.82,130.20,129.18,129.08,128.76,127.95,127.81,125.85,125.53,124.19,70.23,68.38,61.46,52.57,46.72,37.87,31.21,28.31,25.44,22.04,21.68,19.53,18.65,15.83,13.88.Mp(DSC):133-135℃.EIMS:629.4[M+H]+。
洛匹那韦的1H NMR如图1所示，洛匹那韦的13C NMR如图2所示，洛匹那韦的EIMS如图3所示，洛匹那韦的HPLC如图4所示，洛匹那韦的DSC如图7所示。
洛匹那韦的单晶培养和立体结构的X射线单晶衍射结果：
利用乙醇-正庚烷体系，设置温度从50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃等温度梯度从高到低以次设置时间从1h、10h、20h、30h、40h、50h等时间梯度对洛匹那韦原料药进行单晶培养，最终获得洛匹那韦单晶体。
通过X射线单晶衍射方法测得洛匹那韦单晶体由洛匹那韦分子与乙醇分子组成，属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：a＝11.8630(2)，b＝23.5447(4)，
Figure BDA0002903017260000051
a＝β＝γ＝90.00°，温度100K，晶胞体积V＝7670.4(2)，晶胞内不对称单位数Z＝4。从单晶结构中可以看到洛匹那韦分子中四个手性中心的真实立体结构，和目前报道的其他检测方法相比，X射线单晶衍射方法是确定洛匹那韦绝对构型和空间结构最直接和最直观的方法。
洛匹那韦的X射线单晶衍射结构如图5所示，洛匹那韦单晶的X射线单晶衍射图如图6所示。
洛匹那韦新晶型的稳定性试验结果：
所述新晶型与已知晶型相比，稳定性好，包括晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等。
洛匹那韦样品加速稳定性试验结果
时间 性状 有关物质(％) 含量(％)
0月 白色粉末 99.76 99.86
1月 白色粉末 99.74 99.83
2月 白色粉末 99.76 99.85
3月 白色粉末 99.70 99.87
6月 白色粉末 99.72 99.86
洛匹那韦样品长期稳定性试验结果
时间 性状 有关物质(％) 含量(％)
0月 白色粉末 99.76 99.86
3月 白色粉末 99.75 99.88
6月 白色粉末 99.78 99.85
9月 白色粉末 99.72 99.84
12月 白色粉末 99.71 99.86
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种洛匹那韦晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线衍射在以下位置有特征峰：11.947°、12.636°、14.415°、14.647°、15.130°、16.210°、17.263°、17.800°、18.288°、18.493°、18.722°、19.116°、19.296°、19.629°、19.867°、20.475°、20.680°、21.556°、21.821°、22.511°、22.899°、23.891°、24.070°、24.226°、25.236°、25.905°、26.139°、26.475°、28.359°、33.043°。
2.根据权利要求1所述的洛匹那韦晶型，其特征在于：所述晶型属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure FDA0002903017250000011
Figure FDA0002903017250000013
a＝β＝γ＝90.00°，温度100K，晶胞体积
Figure FDA0002903017250000012
晶胞内不对称单位数Z＝4。
3.根据权利要求1所述的洛匹那韦晶型，其特征在于：所述晶型的差示扫描量热测定在133-135℃有峰。
4.权利要求1-3任一项所述的洛匹那韦晶型的制备方法，其特征在于：利用乙醇-正庚烷体系，设置温度50℃、40℃、30℃、20℃、10℃、0℃的温度梯度，并相应设置时间1h、10h、20h、30h、40h、50h的时间梯度，对洛匹那韦进行单晶培养，最终获得洛匹那韦单晶体。
5.根据权利要求4所述的洛匹那韦晶型的制备方法，其特征在于：所述洛匹那韦单晶体是由洛匹那韦分子与乙醇分子组成。
CN202110062931.4A 2021-01-18 2021-01-18 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 Pending CN112830899A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110062931.4A CN112830899A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110062931.4A CN112830899A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112830899A true CN112830899A (zh) 2021-05-25

Family

ID=75928619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110062931.4A Pending CN112830899A (zh) 2021-01-18 2021-01-18 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112830899A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010051721A1 (en) * 2000-03-30 2001-12-13 Dickman Daniel A. Crystalline pharmaceutical
CN1422259A (zh) * 2000-03-30 2003-06-04 艾博特公司 晶体药物
US20110294839A1 (en) * 2009-02-06 2011-12-01 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010051721A1 (en) * 2000-03-30 2001-12-13 Dickman Daniel A. Crystalline pharmaceutical
CN1422259A (zh) * 2000-03-30 2003-06-04 艾博特公司 晶体药物
US20110294839A1 (en) * 2009-02-06 2011-12-01 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of lopinavir

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT STOLL 等: "X-ray crystallographic structure of ABT-378 (Lopinavir) bound to HIV-1 protease", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 10, no. 8, pages 2803 - 2806, XP085061011, DOI: 10.1016/S0968-0896(02)00051-2 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102393280B1 (ko) Tlr7 작용제 결정형 a, 이의 제조 방법 및 용도
CN103974949B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
KR102393279B1 (ko) Tlr7 작용제 말레에이트 염, 이의 결정형 c, d 및 e, 말레에이트 염 및 결정형의 제조 방법 및 용도
KR102393281B1 (ko) Tlr7 작용제 트리플루오로아세테이트 염 및 이의 결정형 b, 제조방법 및 용도
CA2894112A1 (en) Novel antagonists of the glucagon receptor
JP6554617B2 (ja) １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形
KR20120139763A (ko) 랄테그라비어 염 및 이의 결정형
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
US20200331862A1 (en) Solid state forms of eltrombopag choline
CN109206317B (zh) 一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺
CN102875634B (zh) 2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的几种晶型
CN106795116A (zh) 一种mek激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
WO2022078122A1 (zh) 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN112830899A (zh) 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法
AU2015233583A1 (en) New polymorphs and new solid states of Tiacumicin B
CN111499632B (zh) 含炔基化合物的晶型i、其制备方法及应用
CN111362873B (zh) 一种加替沙星代谢物的合成方法
AU2017333054A1 (en) Method for preparing phenylalanine compound
WO2017096690A1 (zh) 一种达芦那韦无定型的制备方法
CN114409643A (zh) 一种二氯苯基多取代哌嗪类化合物及其制备方法与应用
EP4034256A1 (en) Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof
JP2002504153A (ja) 結晶性ロキシフィバン
CN113004368B (zh) 熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用
EP3448861B1 (en) A process for the preparation of 2-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
WO2023131017A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination