SA01220270B1 - عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical - Google Patents
عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220270B1 SA01220270B1 SA01220270A SA01220270A SA01220270B1 SA 01220270 B1 SA01220270 B1 SA 01220270B1 SA 01220270 A SA01220270 A SA 01220270A SA 01220270 A SA01220270 A SA 01220270A SA 01220270 B1 SA01220270 B1 SA 01220270B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- lopinavir
- type
- amino
- peak
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 101
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 67
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 methyl phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N Hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1 LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 241000102542 Kara Species 0.000 claims 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 abstract description 368
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 abstract description 356
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 130
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 11
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 10
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical group Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptane Chemical class CC(O)=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.CCCCCCC Chemical compound CCCCCCC.CCCCCCC XYGKGASSKJWLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001247986 Calotropis procera Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 238000004477 FT-NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- JHBKFUJACRWTQT-HVDRVSQOSA-N OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 JHBKFUJACRWTQT-HVDRVSQOSA-N 0.000 description 1
- RYZCZSNDCXBCLI-UHFFFAOYSA-N OC.CCO.CCCO.CC(C)O.CCCCO Chemical compound OC.CCO.CCCO.CC(C)O.CCCCO RYZCZSNDCXBCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001632 barium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000007474 bm medium Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QXAUTEVYLRTVDR-UHFFFAOYSA-N chloroform dichloromethane Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C(Cl)Cl.C(Cl)(Cl)Cl QXAUTEVYLRTVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N chloroform;heptane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCCC FITUNPSTVBUGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAXEJIXAUYSGM-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-yl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)=O XTAXEJIXAUYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يصف الاختراع الراهن أشكال بلورية crystalline forms جديدة من لوبينافير lopinavir.
Description
ا Y عقار صيدلي بلور ي crystalline pharmaceutical خلفية الاختراع لقد أجيز استخدام مثبطات inhibitors بروتياز فيروس عوز المناعة البشرية (HIV) human immunodeficiency virus (HIV) protease في علاج الإصابة بفيروس HIV لسنوات عديدة. ومن أحد مثبطات بروتياز HIV الفعالة بصفة خاصة والتى أجيز استخدامها مؤخراً ° المركب ) )-Y—(se «SY «SY ل ting مثيل فنوكسي أسيتيل)-أمينو -7-هيدروكسي-0- (7-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتاتويل) أمينو-١؛ = (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5- هكسازن Jo 18 ثنائي (2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane (يعرف كذلك ب لوبينافير -(lopinavir 0 . CH, . z
OH i 0 حم X iE A N._ NH
YY TY LY
CH, o = 0 o he HC CH لوبينافير HIV وتثبيط الإصابة ب HIV باستخدامه لتثبيط بروتياز lopinavir ويعرف اللوبينافير ويعتبر اللوبينافير lopinavir فعالاً بصفة خاصة لتثبيط بروتياز 1177 ولتشبيط الإصابة ب 7 HIV عند إعطائه بشكل مشترك مع ريتونافير ritonavir ويعتبر لوبينافير clopinavir عند اقترانه في توليفة مع ريتونافير YU" 2d critonavir بصفة خاصة أيضاً لتثبيط الإصابة
- ب HIV عندما يستخدم في توليفة مع مثبط واحد أو أكثر لإنزيم الانتساخ العكسي Teverse transcriptase و/أو مثبط بروتياز HIV آخر واحد أو أكثر. ويوصف لوبينافير 100108717 وعمليات لتحضيره في براءة الاختراع الأمريكية رقم 0RVEFFY ٠ الصادرة في YY يونيوء 999 )2 والمذكورة في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. وتصف sel pn الاختراع هذه كذلك عمليات لتحضير_لوبينافير لابلوري amorphous .lopinavir وتوصف تراكيب صيدلية تحتوي على لوبينافير lopinavir أو ملح مقبول صيدلياً Ale في براءة الاختراع الأمريكية رقم 2414777؛ الصادرة في YY يونيو؛ £21999 طلب ٠ -براءة الاختراع الأمريكي رقم 8/97674986.؛ المودع في ١7 نوفمبرء 9997٠١م؛ طلب براءة الاختراع الأمريكي المؤقت رقم 10/197970780؛ المودع في ١9 ينايرء ١٠٠7م وطلب براءة الاختراع الأمريكي بالرقم المتسلسل 9/45/897779؛ المودع في cul ٠١4 ١٠٠٠م وقد ذكرت جميعها في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. ولقد اكتشف بشكلٍ غير متوقع في الوقت الحاضر أنه يمكن تحضير وفصل اللوبينافير Vo 7 في عدد من الصور البلورية. شرح مختصر للرسوم الشكل ١ : يبيّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق powder X-ray diffraction pattern من الشكل البلوري المميه hydrated crystal form من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي #, جزيء molecule من الماء لكل جزيء من 7 اللوبينافير .lopinavir الشكل Cada (an ١ رنين نووي مغنطيسي لج C nuclear magnetic resonance spectrum في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز MHz JS بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير :10010871 يحتوي على حوالي 8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير Jlopinavir Yo الشكل ١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب near infrared spectrum وفقاً لتحول فورييه Fourier Transform (FT) في الحالة الصلبة لشكل بلوري
ا 3 مميه من Tg sill للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 0 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير Jopinavir الشكل 4 : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي mid infrared spectrum وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير ° 17 يحتوي على حوالي ١,58 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير .lopinavir الشكل © : يبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النو 2 1 للوبينافير .Jopinavir الشكل ١ : يبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل PC في الحالة الصلبة عند ٠ تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير .lopinavir الشكل 7 : يبيبتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير opinavir A KE يف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في vo الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير -lopinavir الشكل 4 : يبِيّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي hemisolvate crystal form فسي أيزوبروبانول isopropanol من النوع 1 للوبينافير .lopinavir الشكل Yo : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gig لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذوابي solvate crystal form في أيزوبروبانول isopropanol من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي LY من المذيب solvent بالقياس الوزني الحراري -thermal gravimetry الشكل YY) : يبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في Yo الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإقيل ethyl acetate من النوع 17 للوبينافير -lopinavir ا
Tay: VY Jal طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع IT للوبينافير lopinavir يحتوي على أقل من ١,5 مول 016 من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل ١ مول من اللوبينافير lopinavir بالقياس الوزني الحراري. م الشكل ٠١ : يبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في كلوروفورم chloroform من النوع 1 للوبينافير 10010217. الشكل Ye : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Ty لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أيزوبروبانول isopropanol من النوع ١ 1 للوبينافير .lopinavir الشكل Yo : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء cay jill وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أيزوبروبانول isopropanol من النوع ]1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 7/7 من المذيب بالقياس الوزني الحراري. ae الشكل ٠١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 1 للوبينافير lopinavir الشكل ١١7 : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع IT 7 للوبينافير lopinavir يحتوي على أقل من ١,9 مول من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل Y مول من اللوبينافير Topinavir بالقياس الوزني الحراري. YA Jal : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gg لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في كلوروفورم chloroform من النوع II للوبينافير .Jopinavir ا
- الشكل ١١ : يبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 1 للوبينافير .Jopinavir الشكل Ye : يبيّن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه في Ala > الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 1 للوبينافير .lopinavir الشكل YY : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مزال الذوابة desolvated crystal form من النوع 1 للوبينافير .lopinavir ٠ الشكل YY : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب By لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مزال الذوابة من النوع 11 للوبينافير -lopinavir الشكل YY : يبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري مزال الذوابة من النوع IIT للوبينافير Jopinavir Ye Ja : يبيشن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز لشكل بلوري مزال الذوابة من النوع 11 للوبينافير Jopinavir الشكل Yo : يبيسشن مخطط حراري jr wd المسح التفاضلي differential scanning calorimetric (DSC) thermogram لشكل ssh مزال الذوابة من النوع IIT للوبينافير -lopinavir vy. الشكل 7١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Lady لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري غير تذاوبي non-solvated crystal form من النوع IV للوبينافير Jlopinavir الشكل YY : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه في Aad الصلبة لشكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير :1021م10. ve الشكل YA : يبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV للوبينافير «010871م1. Yovy
الشكل cada op Tye Ya الرنين النووي المغنطيسي ل ©" في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز لشكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير .Jopinavir الشكل Ye : يبيتن مخطط حراري لمسعر المسح التفاضلي (DSC) لشكل بلوري ° غير تذاوبي من النوع 17 للوبينافير Jopinavir الشكل VY : يبيّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع TIT للوبينافير lopinavir الوصف العام للاخترا 2 Lg للاختراع الراهمن؛ شمة أشكال بلورية جديدة ل SY (SY) 55)-1؟- TY) مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو -؟-هيدروكسي - -١(-7(-» رباعي هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيسل بيوتاتويل) Od 1 PP فنيل هكسان (28S,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5- YOLEN) (2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyi)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane (lopinavir . Vo وفي أحد تجسيدات الاختراع الراهن توجد أشكال بلورية مميهة للوبينافير Jopinavir ولغرض التمييزء يشار إلى الأشكال البلورية المميهة بالنوع 1. وتحتوي الأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir من حوالي 2,0 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir إلى حوالي ¥ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير :1087مم1. وتعتبر الأشكال البلورية المميهة من Tg gill للوبينافير lopinavir مفيدة في تنقية أو © | فصل اللوبينافير Jopinavir أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير lopinavir وفي عملية تحضير التراكيب الصيدلية لإعطاء اللوبينافير Jopinavir ويكون الشكل البلوري المميه من النوع 1 للوبينافير :10010808 الذي يحتوي على حوالي جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir رطوباً. ولذلك؛ ما لم يحفظ في ظروف رطوبة نسبية relative humidity تبلغ حوالي sia فإن الشكل البلوري المميه من Yo النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على أكثر من ١,8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير «1088مه1. وإذا أزيل الماء من شكل بلوري مميه من النوع ]1 للوبينافير lopinavir
A ليبلغ مقداره أقل من حوالي 0+ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير dopinavir يحصل على لوبينافير lopinavir لابلوري . في حين تمثل الأشضكال البلورية من النوع 1 للوبينافير lopinavir التي تحتوي على جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir وحوالي ١ جزيء من الماء لكل ٠ جزيء من اللوبينافير lopinavir المدى السفلي والمدى العلوي؛ can All لماء التذاوب solvation الملاحظين لأشكال اللوبينافير lopinavir المميهة من النوع 1 البلورية؛ إلا أن المحتوى المائي للشكل البلوري قد يتفاوت ضمن هذا المدى بالاعتماد على درجة الحرارة والمحتوى Ald) لمحيط الشكل البلوري. ويستخدم المصطلح "شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع ]" في هذا البيان ليشير إلى أشكال لوبينافير lopinavir بلورية مميهة من النوع 1 ٠ تحتوي من أكثر من ١,5 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 0م10 إلى حوالي " جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 108«9مم1. وعلى نحو (Jaa يحتوي الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من Tg oll للوبينافير lopinavir من حوالي Vo إلى حوالي 4 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير :»108م10. وعلى نحو أفضل؛ يحتوي الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir من حوالي ٠٠١0 إلى Vo حوالي 8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير Jopinavir وفي تجسيدٍ مفضل؛ تكون أشكال لوبينافير lopinavir البلورية المميهة من النوع 1 نقية جوهريآ؛ بالنسبة لأشكال أخرى من لوبينافير clopinavir بما في ذلك الأشكال اللابلورية؛ التذاوبية؛ الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فورييه في الحالة Y. الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز الأشكال البلورية المميهة من النوع I للوبينافير lopinavir ولتفريق الأشكال البلورية المميهة عن الأشكال البلورية الأخرى للوبينافير Jlopinavir ويكون للأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير La) lopinavir في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية المميهة من النوع 1 النقية (Coase نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية mid-infrared bands وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة المميزة ve والمبينة في الجدول .١ ويبين الجدول ١ مدى مواقع الذروات peak positions لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميزة السبعة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Yovy
وفقا لتحول فورييه في الحالة الصلبة للأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir وهذا يدل على أنه يكون لأي شكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول .١ ° وتتمثل أكثر صفة مميزة للأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir Wy) في ذلك الأشكال البلورية المميهة من النوع 1 النقية جوهرياً للوبينافير (lopinavir في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد .amide bond وتقع هذه النطاقات ضمن المدى VIRSYN سم أ و المدى 1119-1755 Tau للأشكال البلورية المميهمة من Ve النوع I للوبينافير Jlopinavir ويكون لأي شكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir Wy) في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية المميهة من النوع ] النقية جوهرياً) ذروة عند موقع ضمن المدى ١177-13687 سم ' وذروة عند موقع ضمن VT Taal 8 سم . وتتميز أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية المميهة من النوع 1 (بما في ذلك أشكال vo اللوبينافير lopinavir البلورية المميهة من النوع 1 النقية جوهريا) كذلك بذروة خاصة بأشعة تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء 778ا- VAY سم أ Cam VEY=VYA 5 Tan Vod-Veo Tau I-Ie
ا zo. الجدول ١ أمداء مواقع الذروات لنطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Cig لتحول فورييه في الحالة الصلبة لأشكال بلورية مميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir الحد الأدنى الحد الأعلى sal) y= - ا ا ا ااا ااال ee م Yo.o ضعيفة/لا وجود لها 7797١ 7 قوية/متوسطة القوة 77 74 متوسطة القوة ١٠ خضي ضعيفة Yer 846 ضعيفة 0ح Yatv متوسطة Yay 1178 ضعيفة YAVo YATA ضعيفة ٠7 217 قوية faa RE ذلا قوية/متوسطة القوة ددري ٠١7 قوية Viol Yeo. متوسطة القوة ٠٠ 4 ضعيفة/ضعيفة جداً YE 4 متوسطة القوة YYAY قا متوسطة القوة كي 4 متوسطة Yeo ٠8 ضعيفة ويكون لشكل لوبينافير lopinavir البلوري من النوع 1 الذي يحتوي على حوالي ٠ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير :1001087 نمط حيود da SY) السينية لمسحوق الذي يظهر في الشكل .١ ويكون لشكل لوبينافير lopinavir البلوري من النوع 1 ° الذي يحتوي على حوالي 0 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبيتافير Jopinavir طيف الرنين النووى المغنطيسى ل ©" فى الحالة الصلبة؛ طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gi لتحول فورييه وطيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآ لتحول فورييه حيث تظهر هذه الأطياف فى الأشكال FoF و 4؛ بالترتيب. ويمكن أن تحتوي العينة التي حصل منها على أطياف الأشعة تحت الحمراء والرنين النووي المغنطيسي على أكثر من 00 جزيء Ve من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir إلى حدٍ ما بسبب استرطاب الشكل البلوري
AR عندما يبلغ مستوى التميَة hydration حوالي 8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير .lopinavir وتكون مواقع الزاوية (07) للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري المميه من النوع ] للوبينافير lopinavir الذي يشتمل على حوالي o 8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir (بما في ذلك أشكال اللوبينافير :»1 البلورية المميهة من النوع ] النقية جوهرياً التي تحتوي على حوالي 0+ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير (lopinavir كما هو مبين في الشكل :١ ذلا + لم جع دلت Sey 2,00 Co 2 YET اللارلل + المت كارك OYE EY EY Soy ay Soy hey ارت بارحك ل SEY Sy ٠ ارا جار YAS + ارة و 51ر77 SOE ويمكن تحضير شكل اللوبينافير »100008 البلوري المميه من Tg sil الذي يحتوي على ٠,5 جزيء من eld) لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir من شكل اللوبينافير lopinavir البلوري المميه من النوع ] الذي يحتوي على أكثر من ١6 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavi عن طريق إزالة الماء عند رطوبة نسبية تبلغ صفر». وإذا استمرت Vo عملية إزالة الماء إلى ما بعد مرحلة التميتّه التصفي؛ يحصل على لوبينافير lopinavir لابلوري. ويمكن تحضير الشكل البلوري المميه من النوع ] للوبينافير lopinavir من محلول أو معلق suspension في ماء أو من محاليل في مزيجات من ماء ومذيبات عضوية organic solvents قابلة للامتزاج مع الماء. وتشمل أمثلة المذيبات العضوية القابلة للامتزاج Y. مع الماء كحولات 0 (Jie C-C4 alcohols ميثانول «methanol إيثانول ethanol وما أشبه؛ أسيتونتريل tacetonitrile وما أشبه. وفي المزيجات من الماء والمذيبات العضوية القابلة للامتزاج مع الماء؛ يمكن أن يتفاوت مقدار الماء من حوالي 7٠١ بالحجم إلى حوالي 146 anally (يفضل من حوالي 74860 إلى حوالي 7١0 بالحجم). وفي طريقة مفضلة؛ (Say تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع T للوبينافير lopinavir بواسطة بلورة crystallization Yo لوبينافير lopinavir مميه في محلول دافئ في مزيج من ele وإيثانول cethanol يلي ذلك تعريض مطول لمحيط ذي رطوبة نسبية مرتفعة.
VY وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير :10008 عن طريق apd الشكل البلوري نصف المميه من النوع 1 للوبينافير 7# عند رطوبة نسبية مرتفعة (على سبيل (JB عند رطوبة نسبية تبلغ حوالي 7١ أو أكثر).
ويكون للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع T للوبينافير Lai lopinavir حيود الأشعة السينية (saad وطيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" في الحالة الصلبة؛ وطيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة وطيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة حيث يظهر كل منها في الأشكال ce 6؛ 7 و A بالترتيب.
vs وتكون مواقع الزاوية (07) للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير La) lopinavir في ذلك الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 النقي جوهرياً للوبينافير (lopinavir كما هو مبين في الشكل TRA te جلث x Tee لبن TY YT لب فقي + ارم جار + انث تقر 2 Cu) لارك ل عابت 10,07 كانت ارخ 2 AAA0 Ca) +
مد ار و كلارا7 جار وعلى نحو (Jad يتميز الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير #«عصدامه1 (بما في ذلك الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 النقي Lass للوبينافير (lopinavir بذروات في نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق لها مواقع للزاوية (07) كما هو مبين في الشكل re 84 لبا ee جح ار YY ل لبت قفا +
+ 10,07 لب ترف + ار + VEY انث 00 لبت + Taye Cy Y. + لات را £0090 So) انث اخ vey Sey 2 Yee انث SOY EXT VE ار و
وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir كما
Yo يلي:
١ وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir م اخ ااا بيانات البلورة النظام البلوزي أحادي الميل monoclinic وسائط الشبكة £1,4YY (Y) =a أنغستروم ١7,1945 (2) =b أنغستروم ١١,777١ (8) -© أنغستروم ق- )١( م1١٠ Tag il VEVEY (8) =V المجموعة =axd)) C2 Space Group 4— jill 5) قيمة 7 A الكثافة المحسوبة 4 غم اسم" قياسات الشسدة مقياس الحيود بروكر سمارت Bruker SMART الإسعاع ١١7 =A) Mo Ka ٠لا,١٠ أنغستروم) درجة الحرارة درجة إحرارة الجو المحيط 7 0 القصوى 1 ,9 7 التصحيح استقطاب لورنتز Lorentz-polarization عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: دقلالاا المحلول gall 5 والشكل المحسن عدد المشاهدات ) > OYA 0 +١ عدد المتغيرات ary نسبة الانعكاسات/الوسيط 87/1 المواد المتبقية: 8؛ Ry ا وفي تجسيدين إضافيين Gay للاختراع الراهن توجد أشكال بلورية تذاوبية من لوبيتافير .lopinavir وبالاعتماد على تحديد ay البلورة المفردة بالأشعة السينية؛ يتضمن ٠ التجسيد الأول لأشكال اللوبينافير ©1027 البلورية التذاوبية بنية بلورية حيث تجمع ركامات من جزيئات_اللوبينافير lopinavir مع بعضها بواسطة التأثيرات Aad بين روابط الهيدروجين hydrogen وتنتظم على امتداد المحور البلوري crystallographic axis القصير. ولا تلعب جزيئات المذيب دوراً في الارتباط الهيدروجيني hydrogen bonding ولكن ببساطة تملا التجاويف التي توجد بين ركامات جزيئات اللوبينافير 100108 ولغرض التمييزء يشار إلى > الأشكال البلورية التذاوبية للوبينافير lopinavir وفقاً لهذا التجسيد بالنوع II وبالاعتماد على تحديد بنية بلورة مفردة بالأشعة Agi يتضمن التجسيد الثاني للأشكال البلورية التذاوبية للوبينافير lopinavir بنية بلورية حيث ترتبط جزيئات اللوبينافير lopinavir بروابط هيدروجينية في صورة صفائح .sheets وتتجعد صفائح جزيئات اللوبينافير
ا + lopinavir المرتبطة بروابط هيدروجينية؛ منتجة قنوات تشغلها مقادير مختلفة من جزيئات المذيب. ولا تلعب جزيئات المذيب دور في الارتباط الهيدروجيني Gay للتجسيد الثاني لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية. ولغرض التمييزء يشار إلى أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية وفقآً لهذا التجسيد بالنوع 117. النوع II تعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 17 للوبينافير lopinavir مفيدة لتنقية أو فصل اللوبينافير Jopinavir أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير Jopinavir وتعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 17 للوبينافير lopinavir مفيدة بصفة خاصة للحصول على لوبينافير 1000# بلوري خال من؛ أو يحتوي على مقادير قليلة جد من؛ ٠ - مجموعة مختلفة من الشوائب التي تنتج oli dl عملية تحضير اللوبينافير Jlopinavir وتكون الأشكال البلورية التذاوبية من النوع I للوبينافير lopinavir تصف _تذاوبية Bale وبعبارة أخرى؛ لكل وحدة لاتمائلية asymmetric unit من البلورة يوجد جزيئان من اللوبينافير lopinavir وجزيء واحد من المذيب. وتكون مستويات تذاوب أقل ممكنة أيضاً. ويمكن أن تزال الذوابة Giga من أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع ]1 ve عن طريق التجفيف drying في الخواء مع التسخين heating غير أنه؛ إذا أزيل أكثر من حوالي 778 من الحد الأعلى المسموح به للمذيب Cun) الحد الأعلى المسموح به هو التذاوب النصفي)؛ يحصل على _لوبينافير :»م1 لابلوري. وبذلك؛ تحتوي أشكال_اللوبينافير Topinavir ,' البلورية التذاوبية من النوع ]1 من حوالي VY + جزيء من المذيب لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir إلى حوالي 0,5 جزيء من المذيب لكل جزيء من اللوبينافير Jlopinavir Yo وتتضمن أشكال اللوبينافير :»100102 البلورية التذاوبية من النوع 11 مذيبات عضوية قطبية polar organic solvents صغيرة نسبياً. وتشمل أمثلة مذيبات عضوية قطبية صغيرة «lass ميثانول methanol إيشانول «ethanol عبروباتول n-propanol أيزوبروبانول isopropanol ع<ٍيوتانول n-butanol أيزو -بيوتانول ciso-butanol ثث-بيوتثاتول ct-butanol كحول ع- أميل n-amyl alcohol كحول أيزو-أميل iso-amyl alcohol ثث-بنتانول ct-pentanol Yo أسيتات الإثيل cethyl acetate أسيتون 056»؛ رباعي هيدروفوران ctetrahydrofuran كلوروفورم «chloroform كلوريد مثيلين «methylene chloride غليكول Yovy
بروبيلين Jia epropylene glycol إثيل كيتون emethylethyl ketone ثنائي مثيل كبريتوكسيد dimethylsulfoxide وما أشبه. وفي تجسيد (Junta تكون أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع ]1 نقية جوهرياء بالنسبة لأشكال لوبينافير La os Al lopinavir في ذلك الأشكال المميهة؛ ٠ اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية (AY) الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من التوع 17 ولتفريق أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع ]1 عن أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية الأخرى. Ve ويكون لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع IT (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 17 النقية جوهريا) نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة المميّّزة والمبينة في الجدول ؟. ويبيتن الجدول 7 مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميتزة الثمانية عشر في Cada الأشعة تحت الحمراء الوسطي By لتحول فوربيه vo في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير :100108 بلورية تذاوبية من النوع 1. وهذا يعني أنه يكون لأي شكل بلوري تذاوبي من النوع 11 للوبينافير lopinavir ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد الأعلى إلى الحد الأدنى) لكل من الذروات المبينة في الجدول 7. وتتمثل أكثر صفة مميزة لأشكال اللوبينافير Topinavir البلورية التذاوبية من النوع II (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 17 النقية جوهرياً) في © > مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Wy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide وتقع هذه النطاقات ضمن الأمداء Man 1377-1151 167-1145 سم و 174-1314 Tau لأشكال_اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع ]1. ويكون لأي شكل لوبينافير lopinavir بلوري تذاوبي من النوع 17 Ly) في ذلك أشكال اللوبينافير 1000 البلورية التذاوبية من النوع 17 النقية ve جوهريا) ذروة عند موقع ضمن المدى 1677-115١ سم ¢ ذروة عند موقع ضمن المدى aw ١107-١0 وذروة عند موقع ضمن المدى ١179-1619 سم '. بدا
وتتميز كذلك أشكال اللوبينافير Jopinavir البلورية التذاوبية من النوع I (بما في ذلك أشكال اللوبينافير opinavir البلورية التذاوبية من النوع 11 النقية جوهرياً) بذروة خاصة بأشعة تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء 776- —\ - - - Cam VET=VEY 5 Tal VOASVEY Tan VYA=YAY Ta VAY 0 الجدول Y أمدا ءِ مواقع الذروات لنطاقات أشعة تحت حمر el وسطية Ga لتحول فورييه في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير lopinavir بلورية تذاوبية من النوع ]1 الحد الأدنى الحد الأعلى القدة --, - سس دم مم متوسطة رف AER متوسطة القوة Y.ov ا ضعيفة ان 4 ضعيفة الس ٠ح متوسطة Yayy 717 ضعيفة YAVY YA ضعيفة 11 ال قوية Vito ا قوية Y1Y4 "124 قوية faa ٠١٠ 8 ١١6 متوسطة القوة ١١١ ١١6 قوية ١7 ١8 متوسطة القوة ١77 VEYA متوسطة ٠ 9.4 متوسطة ١٠7 ١781 متوسطة القوة ف“ ٠١ متوسطة ٠١ VY. 80 ضعيفة وتظهر GUL الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gy لتحول فورييه في الحالة JAY dla اللوبينافير lopinavir 4,0 التذاوبية من النوع 17 (أيزوبروبانول «isopropanol أسيتات ethyl acetate JY! وكلوروفورم (chloroform في الأشكال 9 ٠١ ١ ١١ و AY وتظهر أطياف الأشعة تحت الحمراء القريبة وفقآً لتحول فورييه في الحالة
ا VY الصلبة لأشكال اللوبينافير 4,5L lopinavir التذاوبية من النوع 17 (أيزوبروبانول dsopropanol أسيتات الإئيل ethyl acetate وكلوروفورم (chloroform في الأشكال 64 Vo تك ٠و ا ويمكن تحضير أشكال اللوبينافير Topinavir البلورية التذاوبية من النوع 1 عن طريق © تعليق لوبينافير lopinavir صلب فائض في المذيب وإتاحة اتزان المعلق مع مرور الزمن. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير lopinavir البلوري التذاوبي من النوع 11 بالترشيح filtration ويمكن كذلك تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع ]1 عن طريق تبريد محلول مفرط التشبع supersaturated solution من لوبينافير lopinavir في المذيب»ء مع أو بدون إضافة بلورات بدء التبلور seed crystals ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير lopinavir ٠١ البلوري التذاوبي من النوع 1 بالترشيح. ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 17 بإتاحة تبخر evaporation بطيء للمذيب من محلول من لوبينافير :10010871 ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير Topinavir البلوري التذاوبي من النوع ]1 بالترشيح. ويمكن Lad تحضير أشكال اللوبيتافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع I Ve بإضافة cule مضاد antisolvent ببطء إلى محلول مسخن من لوبينافير lopinavir في المذيب؛ وبذلك حث التبلور. ومن ثم يفصل اللوبينافير lopmavir البلوري التذاوبي من النوع I بالترشيح. وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير Topinavir البلوري نصف التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate Y. من النتوع 11 وشكل اللوبينافير lopinavir البلوري ai التذاوبي في الكلوروفورم (chloroform النوع ]1 كما يلي:
VA وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددث بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبيتافير lopinavir البلوري نصف التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع II التفاصيل المتعلقة بالتجربة
بيانات البلورة النظام البلوري أحادي الميسل وسائط الشبكة ١,707 )١( =a أنغستروم
(Y) =b 77,4950 أنغستروم
©- (7) 41 9,85 أنغستروم
=B )1( ل
(V) =V 794,77 أنغستروم المجموعة الفراغية P2, (العددد 4) قيمة Z ¢ الكثافة المحسوبة Tafa ٠8 قياسات الشدة مقياس الحيود بروكر سمارت Bruker SMART الإنضسعاع ٠,72٠١١١7 -72( Mo Ka أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط OY القصوى با التصحيح استقطاب لورنتز عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: VEAYE
المفرد: 571١١ المحلول البنيوي والشكل المحسن عدد المشاهدات (ov, > ١( )£41 عدد المتغيرات AAY نسبة الانعكاسات/الوسيط .,° J gall المتبقية: e010 8 Ry ¢R 4ك
V4 وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري نصف التذاوبي في الكلوروفورم chloroform من النوع II التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة النظام البلوري معيّني مستقيم orthorhombic وسائط الشبكة ce ) =a الا 1 4 أنغستروم 77,4٠١ )7( =b أنغستروم ١١,4874 (1) =C أنغستروم =V (7) 755,8 أنغستروم المجموعة الفراغية P2,2,2 (العدد- YA ( قيمة 7 ¢ الكثافة المحسوبة 7 غم/سم قياسات الشدة مقياس الحيسود بروكر سمارت Bruker SMART الإضسعاع ١72٠١١ =A) Mo Ka أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط BY القصوى £1,1 التصحيح استقطاب لورنتز عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: ١9560 المفرد: 27369 المحلول البنيوى والشكل Canal عدد المشاهدات (Do ٠.2١ > ١( :717 عدد المتغيرات 77 نسبة الانعكاسات/الوسيط 417 المواد المتبقية: Ry ¢R 64 كيل النوع 117 تعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع IT للوبينافير lopinavir مفيدة في تنقية أو م | فصل لوبينافير lopinavir أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير Jopinavir وتعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع TIT للوبينافير lopinavir مفيدة بصفة خاصة للحصول على لوبينافير 10010088 بلوري خال من؛ أو يحتوي على مقادير قليلة fs -lopinavir YoVvY
v. وتكون الأشكال البلورية التذاوبية من النوع TIT للوبينافير lopinavir عبارة عن أشكال بلورية ثابتة من الناحية الديناميّة الحرارية ومفصولة عن مذيبات تتضمن عموماً مذيبات عضوية لا alli الماء hydrophobic organic solvents مذيبات كبيرة Tan لتتلاعم مع الشبكة البلورية لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 17. وتحتوي الأشكال البلورية ° التذاوبية من النوع 1 للوبينافير lopinavir على مذيبات تتضمن ع-هكسانول «n-hexanol ع- أوكتانول ¢3-ethyl-3-pentanol لوناتنب-؟-ليشإ-٠ «n-octanol غليكول متعدد إثيلين polyethylene glycol أسيتات إثيل ethyl acetate أسيتات أيزوبروبيل «isopropyl acetate أسيتات ع-بيوتيل sO n-butyl acetate أسيتات الجليسرول glycerol triacetate أسيتون cacetone مثيل أيزوبيوتيل كيتون oY methyl isobutyl ketone -ثنائي مثيل بنتانون «2,4-dimethylpentanone ٠ ٠ ألفا-تتر الون calpha-tetralone مثيل ثث-بيوتيل methyl t-butyl Ad cether ؟ء ١ء 4 -رباعي مثيل رباعي هيدروفوران «2,2,4,4-tetramethyltetrahydrofuran أيزوسوربيد ثنائي مثيل cisosorbide dimethyl ether jul تولوين ctoluene تتر الين dtetralin نتروبنزين ¢nitrobenzene بارا-زيلين «p-zylene كبريتو لان csulfolane هكسان chexane هبتان heptane ديكالين decalin وحمض الأولييك oleic acid وما أشبه. Vo وفي تجسيد مفضل» تكون أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع II نقية جوهرياء بالنسبة لأشكال لوبينافير Ly «sal lopinavir في ذلك الأشكال المميهة؛ اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية الأخرى. الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز أشكال اللوبينافير Topinavir البلورية التذاوبية من النوع ]17 © ولتفريق أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 117 عن أشكال اللوبينافير :م1 البلورية الأخرى. ويكون لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع La) TI في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 1 النقية جوهرياً) نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gig لتحول فورييه في الحالة الصلبة المميّّزة والمبينة في ve الجدول “. ويبيّن الجدول ¥ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميّزة الستة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول f 7١ فورييه في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير 10008 بلورية تذاوبية من النوع TIT وهذا يعني أنه يكون لأي شكل بلوري تذاوبي من النوع IT للوبينافير lopinavir ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول 7. وتتمثل أكثر صفة مميزة لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع II (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 11 النقية جوهرياً) في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide ويقع نطاق ضمن المدى -١176596 ٠7 سم لأشكال اللوبينافير Topinavir البلورية التذاوبية من النوع ITE وبشكل متكرر؛ يقع نطاق ثان ضمن المدى 165497-173779 سم ' لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية -١١١6 غير أنه في بعض الحالات؛ يظهر النطاق الثاني (في المدى dT النوع ge. على شكل كتف على النطاق الأول أو لا يكون مفصولا بشكل كاف عن النطاق (Taw ١7 بلوري تذاوبي من lopinavir للتمييز كنطاق ثان. ويكون لأي شكل لوبينافير SUE الأول ليكون النقية I البلورية التذاوبية من النوع lopinavir (بما في ذلك أشكال اللوبينافير TT النوع ذروة عند موقع ضمن المدى 1717-1765 سم "؛ كما يمكن أن يكون له كذلك (Las .' سم ١1547-196771 ذروة عند موقع ضمن المدى 1e وتتميز كذلك أشكال اللوبينافير «08:مم1 البلورية التذاوبية من النوع ]11 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع IT النقية جوهرياً) بذروة خاصة بأشعة تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء 777- 1 سم "ألا الاسم 7)ل7-ا؛لاسم '. أ وتكون مواقع الزاوية (07) للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل_البلوري التذاوبي (في أسيتات الإثيل Tg sil (a (ethyl acetate للوبينافير lopinavir (بما في ذلك الشكل البلوري التذاوبي (في أسيتات الإثيل (ethyl acetate من النوع II النقي Gaga للوبينافير (lopinavie كما هو مبين في الشكل TEA YY ع ان لقره + انث EY 1 انث VAY ارت Ca) NAT 4كرة ل حار و ١٠١ +
J ١ Yo
ا YY الجدول ؟ أمداء مواقع الذروات لنطاقات أشعة تحت حمراء وسطية (ay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير lopinavir بلورية تذاوبية ومزالة الذوابة من النوع IIL الحد الأدنى الحد الأعلى sa all = - سم سم م مم قوية YYVA بم متوسطة القوة Y.v) Yeo ضعيفة Tove ل ضعيفة 74 75 متوسطة Yavs 14 ضعيفة YAVY YAoY ضعيفة YY ١١5 قوية fan yar اا قوية YoYo yoy قوية Yoyy ٠5١ متوسطة القوة Yio. ل متوسطة القوة ٠8 ٠٠ متوسطة القوة VY. yiay متوسطة القوة 6 م١٠ ضعيفة ٠١١ و متوسطة ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من التوع 11 في الشكل Aa ويظهر طيف الأشعة تحت الحمر اء القريب (aa لتحول فورييه لعينات ° في الحالة الصلبة لشكل اللوبيتافير lopinavir البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من التوع 111 في الشكل Yo ويمكن تحضير أشكال اللوبينافير «ه:مم1 البلورية التذاوبية من النوع ]11 بواسطة تعليق اللوبينافير 1001088 الصلب الفائض في المذيب وإتاحة اتزان المعلق مع مرور الزمن. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير lopinavir البلوري التذاوبي من النوع 11 بالترشيح.
١ ويمكن كذلك تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 111 عن طريق تبريد محلول مفرط التشبع من اللوبينافير «108م10 في المذيب؛ مع أو بدون إضافة بلورات بدء التبلور crystals 5660. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير Topinavir البلوري التذاوبي من النوع ]1 بالترشيح.
YY ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 1 بإتاحة تبخر بطيء للمذيب من محلول من اللوبينافير opinavir ومن ثم يفصل شسكل اللوبينافير :7 البلوري التذاوبي من النوع ]1 بالترشيح. ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع 11 ° بإاضافة مذيب مضاد antisolvent ببطء إلى محلول مسخن من اللوبينافير 7 في call وبذلك يحث التبلور. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير lopinavir البلوري التذاوبي من النوع II بالترشيح. وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع III .أ لل التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة وسائط الشبكة =a (1) 77,971 أنغستروم YV,0A )١( =b أنغستروم =c (؛) ١١,5397 أنغستروم . ¥ =V )5( ا Ya أنغستروم المجموعة الفراغية (Y+ =a) C222, قيمة 7 A قياسات الشدة مقياس الحيود Rigaku AFCSR AFCS5R Slay) الإشعاع 0168© ٠, 177248 =A) أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط Y 8 القصوى YY. 1 Y التصحيح استقطاب Lorentz-polarization ii sl الامتصاص (عوامل الانتقال: لام = 0 (Vr عدد الاتعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 57٠0 المفرد: 1567١٠ المحلول البنيوى والشسكل Onell عدد المشاهدات ( < 0 YVot عدد المتغيرات و نسبة الانعكاسات/الوسيط 1 المواد المتبقية: Ry ¢R تك dr
ا Ye ولقد حضسّر مثال على شكل بلوري مزال الذوابة من النوع TI للوبينافير lopinavir من أسيتونتريل acetonitrile ولم يكن بالإمكان تحضير شكل بلوري من النوع 11 مزال الذوابة بشكل كامل للوبينافير Topinavir من كل المذيبات الأخرى. ويعتبر شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع ]1 مفيداً في تنقية أو © فصل اللوبينافير Ag lopinavir تحضير تراكيب صيدلية لإعطاء اللوبينافير lopinavir ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة يكون وسيلة لتمييز شكل اللوبينافير lopinavir مزال الذوابة من النوع II ولتفريق أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية مزالة الذوابة من النوع TIT عن أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية «AY باستثناء الشكل البلوري التذاوبي من Tg sl ١ ويكون لشكل اللوبينافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 11 (بما في ذلك شكل اللوبينافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 17 النقي (Loa sa نطاقات Aa) تحت الحمراء الوسطية وفقآً لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة المميّّزة المبينة في الجدول ؟. Tams الجدول 7 مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميّزة الستة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول 010 فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل لوبينافير lopinavir بلوري مزال الذوابة من النوع 11. ويعني هذا أنه يكون لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النتوع ]11 ذروة عند موقع ضمن sad) (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول NF وتتمثل أكثر صفة مميزة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 1 (بما في ذلك شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع OI النقي جوهريا) © في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gag لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد 6. ويقع نطاق ضمن المدى 1137-١0 سم ' لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من Tg sd JS متكررء يظهر نطاق ثان (في المدى (Tan VEY IY على شكل كتف على النطاق الأول أو لا يكون مفصولاً JSG كاف عن النطاق الأول ليكون قابلاً للتمييز في صورة ve نطاق ثان. ويكون لأي شكل لوبينافير 100087 بلوري مزال الذوابة من النوع ]1 (بما في ذلك شكل اللوبينافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 11 النقي جوهرياً) ذروة عند ال
Ye موقع ضمن المدى ١177-1788 سم ' كما يمكن أن يكون له ذروة عند موقع ضمن المدى ١147-7 سم ' على شكل كتف على الذروة عند موقع ضمن المدى ١117-0 سم . ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه لعينات في الحالة oe الصلبة لشكل اللوبيتافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 17 في الشكل ١؟. ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآً لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 17 في الشكل YY ويظهر نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من شكل للوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 17 في الشكل YY ويظهر Cada الرنين النووي المغنطيسي ل ©" لعينات في الحالة ٠ الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز لشسكل اللوبينافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 17 في الشكل 4 7. ويظهر المخطط الحراري لمسعر المسح التفاضلي لشكل اللوبينافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع ]1 في الشكل Yo ويتُظهر المخطط الحراري لمسعر المسح التفاضلي لشكل اللوبيتافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 11 خط Lily يمثل امتصاص الحرارة عند الانصهار مع 9s نقطة بدء عند 96م (درجة مئوية (Celsius وذروة عند A أم YA =AH) جول/غم (J/g عندما تجرى عملية قياس حرارة بمسعر المسح التفاضلي بمعدل مسح يبلغ ١١ م/دقيقة حتى بلوغ درجة حرارة مقدارها ١5١7م لعينة فقدت صفر/ من وزنها الابتدائي عند التسخين إلى a) 0. بمعدل ١ م/دقيقة. وتكون مواقع الزاوية (BY) لذروات مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من © > شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من التوع ]11 (بما في ذلك شكل اللوبينافير 77 البلسوري مزال الذوابة من النوع 17 النقي جوهريا) كما هو مبين في الشكل YY كما يلي: مخ الات لاب لنت رلا CONE AM Co) ءارك Coy لخركل لنت N60 CE VEY + ره و SOV EVV. وعلى نحو أفضل؛ يتميز شكل للوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من vo النوع 17 dla) ذلك شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 1 النقي جوهرياً) بوجود ذروات في نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق لها مواقع للزاوية (BY)
كما هو مبين في الشكل YY كما يلي؛ في ع انث Soy Tra رلا ع انث AM لبت ارتل كانت EYY Cv NAY انث Sora بارال ار و VAY ان تحترا انث حرا TEI Ce و SOY YY ° وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع 111 التفاصيل المتعلقة بالتجربة
بيانات البلورة النظام البلوري معيّني مستقيم وسائط الشبكة )٠١( =a 870 7,0 أنغستروم
١18 (VY) =D 77,5 أنغستروم
VY, avee (¥) =c أنغستروم
(A) =V 718,1 أنغستروم المجموعة الفراغية C222, (العدددح )٠١ قيمة 7 A الكثافة المحسوبة 0 غم اسم قياسات الشدة مقياس الحيود نونيوس LIS سي سي دي Nonius Kappa CCD الإضعاع ١,72٠١٠77 -2.( Mo Ka أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط OY القصوى 1" عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 18494
المفرد: 51478 المحلول البنيوى والشكل المحسّتن sxe المشاهدات (Do ٠.٠ > ١( 4 عدد المتغيرات 7 نسبة الانعكاسات/الوسيط 5,71 of gall المتبقية: Ry ¢R اد ee الال
لف وفي تجسيد آخر أيضاً Gg للاختراع الراهن يوجد شكل لوبينافير lopinavir بلوري غير تذاوبي. ولغرض التمييزء يشار إلى شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي lay لهذا التجسيد بالنوع IV ويعتبر الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir مفيداً في تنقية ° أو فصل اللوبينافير lopinavir وفي تحضير تراكيب صيدلية لإعطاء اللوبينافير Jlopinavir وفي تجسي مفضل؛ تكون أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية غير التذاوبية من النوع IV نقية جوهرياًء بالنسبة لأشكال أخرى من اللوبينافير Ly clopinavir في ذلك الأشكال المميهة؛ اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية؛ الأشكال الأخرى غير التذاوبية ومزالة الذوابة. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآ لتحول فورييه lad في ye الحالة الصلبة يكون وسيلة لتمييز شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النسوع TV ولتفريق الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV عن الأشكال البلورية الأخرى للوبينافير .lopinavir ويكون لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV (بما في ذلك أشكال اللوبينافير Jopinavir البلورية غير التذاوبية من النوع IV النقية جوهريا) نطاقات - الأشعة تحت الحمراء-الوسطية Gy لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة المميزة المبينة في الجدول 4. ويبيتّن الجدول ؛ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات dea) تحت الحمراء الوسطية المميزة التسعة عشضر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع 7- وهذا يعني أنه يكون لأي شكل لوبيتافير lopinavir بلوري غير تذاوبي من النتوع 17 ذروة © عند موقع ضمن Gad) (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول 4 . وعندما يتم الحصول على طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي لعينات في الحالة الصلبة عند استبانة تبلغ ؛ سم "؛ يمكن كذلك ملاحظة ذروة عند موقع في نطاق واحد أو أككر من النطاقات المميزة الإضافية التالية: 1974-1554 YTIY=1 10% (Ad) Tan سم ' (قوية) ١140-7 سم ' (قوية). وعند استبانة أعلى؛ أو بعد إزالة الليات Thy لفورييه؛ تكون هذه ve الذروات الإضافية ALE للتمييز.
YA وتتمتل أكثر صفة مميزة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية غير التذاوبية من النوع 17 النقية جوهرياً) في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gg لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide وتقع هذه النطاقات ضمن الأمداء ١188-1686 سم" و ١170-٠675 سم ' لشكل اللوبينافير Topinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV وبالإضافة إلى ذلك؛ وبصفة خاصة عند استبانة أعلى؛ تقع النطاقات ضمن الأمداء 1374-1154 سم 'ء 1177-1183 سم و ١144-1347 سم '. ويكون لأي شكل لوبينافير lopinavir بلوري غير تذاوبي من النوع 17 (بما في نلك أشكال اللوبينافير :»10108 البلورية غير التذاوبية من النوع AED IV جوهرياً) ذروة عند موقع ضمن ٠ المدى ١188-1686 سم وذروة عند موقع ضمن المدى Tans VAY mV IYO كما يمكن أن يكون له كذلك ذروة عند موقع ضمن المدى 1174-1754 سم ' وذروة ضمن المدى ١11271-17 سم | وذروة ضمن المدى ١148-1547 سم ". ويتميز كذلك شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV (بما في ذلك شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع 17 النقي جوهرياً) بذروة تحت ١ حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء 145-780 سم 6-م1لاسم أو Sam VEA-YES
إ Yq الجدول ؛ مستبتتتبببببسس_ش_____ي__ننلسش___من —- أمداء مواقع الذروات لنطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gay لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل لوبينافير lopinavir بلوري غير تذاوبي من النوع IV الحد الأدنى الحد الأعلى النسسدة ١ y= سم سم 7 74 متوسطة ذم 77١ متوسطة very Yea متوسطة 77 م779 متوسطة القوة 77١٠ 1.4 متوسطة 17/7 اشخصض متوسطة ال 8 ضعيفة ١٠ Y.Yo ضعيفة Yale Y404 متوسطة "7 11797 ضعيفة YAY. د لامأ ضعيفة Lg YiAo YHA YY.
Vive قوية faa ١١ ١١64 قوية ٠0 Yio) متوسطة القوة .7 7 متوسطة "١ 4 4 متوسطة ق ٠١6 ١ ضعيفة ٠١٠ <7” ضعيفة اذ
r. ويكون لشكل اللوبينافير 7 البلوري غير التذاوبي من النوع 7 طيف dail تحت حمراء وسطي Why لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة؛ طيف أشعة تحت حمراء قريب ly لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة؛ نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق؛ طيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" لعينات في الحالة الصلبة ومخطط قياس الحرارة بمسعر م المسح التفاضلي Cus (DSC) تظهر في الأشكال YY YT 7148 74 و Fe على الترتيب. وتكون مواقع الزاوية (07) للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع La) IV في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية غير التذاوبية من النوع IV النقية (Ga ga كما هو مبيتن في لشكل Ae LL SYA ع ارت كار ح SN EAN ٠ كفا YAY Coy ave Soy ار و فرحل جار وعلى نحو أفضلء يتميز شكل اللوبيتافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع 17 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية غير التذاوبية من النوع IV النقية جوهرياً) بوجود ذروات في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق لها مواقع للزاوية )8( كما هو مبيتن في الشكل 8" كما يلي: aA لنت كار ع انث م تحنل على لكل كانت لخراتل انث 0,08 IVE Co لنت دخا 2 OY كتارم كانت YAY حار ue) EY EY و را ار ويظهر المخطط الحراري لمسعر المسسح التفاضلي (DSC) لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من التوع Gad IV بيانياً يمشل امتصاص الحرارة عند الانصهار مع نقطة بدء عند 7١١١م وذروة عند 77م =AH) 7؛ جول/غم) عندما Gad vs عملية قياس حرارة بمسعر المسح التفاضلي بمعدل مسح يبلغ AREY) حتى بلوغ درجة حرارة مقدارها 1960 م. وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشضعة السينية والتفقاصسيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع 7 كما بلي:
79١ وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة النظام البلوري معيّني مستقيم وسائط الشبكة ٠٠,١15 (A) =a أنغستروم )١( =b 75,77 أنغستروم (Y) =c 9,777 أنغستروم =V (3) ليك "os sid المجموعة الفراغية P2,2,2, (العددح ٠ ¥( قيمة 7 3 الكثافة المحسوبة VOY غم/سم" قياسات الشدة مقياس الحيود ريجاكو AFCSR ٠, ٠78 -2( CuKa gly! أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط BY القصوى ل التصحيح استقطاب لورنتز الامتصاص (عوامل الانتقال: (+E ARTY عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 7١6٠ المحلول البنيوى والشكل المحسّن se المشاهدات YEY'S (Do ٠.0 > ١( عدد المتغيرات ١١ نسبة الانعكاسات/الوسيط ات of gall المتبقية: Ee AY Ry ‘R ع
ا YY ويمكن تحضير شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV من الأسيتونتريل ع0:1571»ه بالتبريد البطيء والتبخير البطيء لمحلول مشبع أو بتعريض لوبينافير lopinavir لا بلوري إلى جو من الأسيتونتريل 06ها2. وبالإضافة إلى «ly يمكن بذر محلول من اللوبينافير lopinavir في الأسيتونتريل acetonitrile ببلورات لوبينافير lopinavir ° غير تذاوبية من النوع IV لإنتاج مقدار أكبر من شكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV وتعمل الأمثلة التالية على توضيح تحضير أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية الجديدة Gd للاختراع بشكل إضافي. المثال ١ y طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir حضر محلول مشبع من لوبينافير :100108 عند درجة حرارة الغرفة في مزيج من Ye مل من الإيثانول 5٠ ethanol مل من الماء. TB المحلول المشضبع عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ببطء 0% مل من الماء بمعدل يبلغ ١,19 مل/دقيقة باستخدام مضخة حقن syringe pump وبعد التقليب طوال الليل؛ رشح الراسب الناتج (البلورات) بالمسص. Vo المثال ١ طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع ]1 للوبينافير lopinavir عباً أتبوب مستخدم في عمليات قياس الرنين النووي المغنطيسي NMR tube ب V, VO مل من الماء. ومن ثم أضيف ١,8 مل من محلول من لوبينافير lopinavir في إيثانتول ethanol ) 47 ملغم من اللوبينافير Jeflopinavir من الإيثانول (ethanol بحذر شديد BY صورة طبقة تمتد على السطح العلوي للماء. وغطي الأنبوب لمتع التبخر وترك ليبقى غير معكر. وحصل على بلورات من الشكل البلوري المميه من النوع ] للوبينافير lopinavir تحتوي على أكثر من ٠,© جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir بعد حوالي ٠ يوم.
إ ry المثال ؟ طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع ] للوبينافير lopinavir
أذيب "٠ غم من اللوبينافير 7 في مزيج من ١٠؟ مل من ماء مقطر منزوع الأيونات deionized distilled water و 4٠48 مل من ethanol Jeli) قوته العيارية ١٠9١0 ٠ بالتدفئة مع تقليب متوسط عند حوالي ١ م. ورشح المحلول الساخن عن طريق الجاذبية الأرضية لإزالة المواد غير الذائبة. وبرد الراشح ببطء مع تقليب معتدل إلى درجة حرارة الغرفة؛ حيث بذر عندها بحوالي ٠٠ ملغم من منتج المثال .١ وقلتّب المزيج بسرعة متوسطة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. ورشح المزيج الناتج في الخواء. Co Big المادة الصلبة dad al على ورق ترشيح paper 5116 وكسرت أي كتل بمعالجة ٠ يدوية بسيطة بملوق علد8080. ومن ثم نقلت المادة الصلبة إلى طبق بلورة زجاجي glass crystallizing dish ووضعت في مجفف desiccator فوق محلول مشبع من كلوريد الصوديوم sodium chloride للمحافظة على رطوبة نسبية ثابتة بلغت 7970. وبعد التجفيف لمدة ١ يوم عند درجة حرارة الغرفة YE) + ١م) ورطوبة نسبية بلغت Ve حصل على حوالي 0 غم من شكل اللوبينافير Topinavir البلوري المميه المرغوب. ويبيتن نمط حيود ve الأشعة السينية للمسحوق في الشكل 0 ويبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسسي ل BC لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز في الشكل 1 ويبيّن Cada الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .١ ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في Jal ail yA احتوي المنتج على مواد متطايرة volatile materials بنسبة 74,7 كما aaa بالتحليل thermal gravimetric analysis الحراري الشقالي -
المثال ¢
طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع T للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 0+ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir les حوالي ٠٠١ ملغم من منتج المثال ؟ في حامل العينة لمقياس حيود Yo الأشعة السينية لمسحوق مجهز بحجيرة مضبوطة الجو dual] ومنصة ساخنة. ودفئت العينة إلى درجة حرارة بلغت 7٠0 م بمعدل ١م/دقيقة في جو من النتروجين nitrogen الجاف وحوفظ
re عليها عند درجة الحرارة تلك. ولقد اكتمل التحول إلى شكل نصف الهيدرات hemihydrate أقل من 90-70 دقيقة. ويبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق في الشكل .١ o Jad طريقة تحضير شكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي ° 0+ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir نشر ١ غم من منتج المثال ؟ في صورة طبقة رقيقة في كوب توزين مركبسي من متعدد البروبيلين polypropylene weigh boat وجفف طوال الليل في فرن خوائي vacuum oven عند حوالي - كيلوباسكال kilopascal عند درجة حرارة الجو المحيط. ونقل المنتج المسترطب الناتج (شكل نصف الهيدرات للوبينافير (lopinavir إلى قوارير زجاجية ٠ وجفف مرة أخرى لمدة 7 ساعات عند حوالي T= كيلوباسكال عند درجة حرارة sad المحيط. ومن ثم غطيت القوارير بسرعة بأغطية من متعدد البروبيلين polypropylene وخزنت في مجفف فوق كبريتات كالسيوم لا مائية anhydrous calcium sulfate ويبيتّن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز في الشكل ". ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة 0s في الشكل LY ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي By لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل 4. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 7/ كما حدد بالتحليل الحراري الشقالي. المثال “ طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في الأيزوبروبانول isopropanol من النوع ]1 lopinavir للوبينافير Y. isopropanol مل من الأيزوبرويباتول ٠ في lopinavir أذيب 1 غم من اللوبينافير بتسخين المزيج على لوح ساخن إلى درجة الغليان مع تقليب مغنطيسي. ثم برد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتشكل راسب. وقلسّب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة تقليباً كافياً فقط لإبقاء الراسب معلقاً. وجمع الراسب بواسطة الترشيح بالمص YE البلوري نصف lopinavir وجفف في الهواء فنتج 4 غم من شكل اللوبينافير suction filtration Yo من النوع 1. وأشار التحليل الحراري الثقاإالي isopropanol التذاوبي في الأيزوبروبانول
vo للمنتج إلى وجود مادة متطايرة تقابل ١ مول من الأيزوبروبانول isopropanol لكل ؟ مول من اللوبينافير :1000271 وقد أثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن المنتج كان بلوريا وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري التذاوبي من النوع 1 للوبينافير «1001023. ويببتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقاً لتحول فورييه © لعينات في الحالة الصلبة في الشكل 4 pln طيف الأشعة تحت الحمراء القريب gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل AE المثال ١7 طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في الأيزوبروباتول isopropanol من النوع ]1 للوبينافير lopinavir (يحتوي على أيزوبروبانول isopropanol بنسبة 71,١ وزناآً كما حدد بالتحليل Ve الحراري الشقالي) علق ١ غم من اللوبينافير 7 في V,0 مل من الأيزوبروباتول isopropanol في قارورة زجاجية تحتوي على أربع كريات زجاجية glass beads قطرها ؛ ملم لتعزيز المزج. وغطيت القارورة وقلتب المعلسّق بشدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أشضهر. ومن ثم نقل المعلق إلى طبق بتري Petri dish وترك المذيب ليتبخر ببطء. ثم وضع طبق بتري في فرن خوائي؛ دفئ بعد ذلك إلى ٠م وجففت العينة عند -15 كيلوباسكال وعند فم لمدة YO يوم فنتج المركب المسمى بالعنوان. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 71,76 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. المثال A طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في الأيزوبروبانول isopropanol من النوع 17 للوبينافير lopinavir Y. (يحتوي على أيزوبروبانول Aas isopropanol 7/ وزنآً كما حدد بالتحليل الحراري لثقلي) شطفت عينة من منتج المثال + بالهبتان cheptane ثم جففت لمدة يومين في مبخّر rotary evaporator i> ونقل الركاز إلى طبق بتري وجفف في فرن خوائي؛ ثم دفئ إلى ٠م وجففت العينة عند To كيلوباسكال وعند ٠2م لمدة HUY فنتج المركب المسمى vo بالعنوان. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة ZY كما حدد بالتحليل الحراري (EA ويبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Ty لتحول فورييه لعينات في
الحالة الصلبة في الشكل .٠١ ويبيتّتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Ugg لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Se : المثال ؟ طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع I ° للوبينافير lopinavir المثال 4 طريقة تحضير لوبينافير lopinavir خام أذيب لوبينافير 100102808 cals حضّر Ty لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 47 (المثال (FA من حوالي AO غم من ملح حمض (5)-بيرو غلوتاميك ل ٠ (580:87:57)-7-أمينو -"-هيدروكسي-0-[57-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل -3-))١( مثيل بيوتانويل] أمينو- AUT ١ فنيل هكسان (28,38,58)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S- (1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexane (S)-pyroglutamic acid salt (مصحح لمحتوى المذيب) في 18,0 غم من أسيتات الإثيل 3—=S 59 ethyl acetate المحلول في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في YYO غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate Vo ثم ركز في خواء مرتين حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في أسيتات الإثيل Yoo) ethyl acetate مل (Lusi عند 66م ورشتّح لإزالة أي مقادير ضئيلة من مواد صلبة غير Ad وركسّز في خواء حتى تم الحصول على رغوة. وأذيبت الرغوة في 7778 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate وجزاً هذا المحلول إلى أربعة أجزاء متساوية. المثال 84ب Ye طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثئيل (ethyl acetate النوع II للوبينافير lopinavir ركّز جزء واحد من محلول اللوبينافير lopinavir المحضسّر في المثال 11 في خواء حتى تم الحصول على زيت؛ ثم أذيب في *٠ مل من إيثانول ethanol صرف. وأزيل المذيب في خواء. وحوفظ على الركاز في الخواء مع تسخين إلى 00= 010 Ly i لمدة Yo إضافية بلغت 7١ دقيقة. وأذيبت الرغوة الناتجة في AY مل من أسيتات الإقيل ethyl acetate عند درجة حرارة الجو المحيط. وفي أقل من © دقائق من المزج؛ ظهرت المواد الصلبة
ا بي
للعيان. ومزجت الردغة slurry الناتجة لمدة VT ساعة ثم خففت باستخدام AY مل من مركبات الهبتان heptanes وبعد ثلاث ساعات؛ جمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام ١؟ مل من مزيج من [EtOAc مركبات هبتان heptanes بنسبة ١٠:١ حجم/حجم؛ Ca dag في خواء عند ١٠م لمدة VY ساعة فنتج 19,4 غم من شكل اللوبينافير lopinavir نصسف ٠ التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من ITE sill ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .١١ ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Ty لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .٠١ ولقد
احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 75,4 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي.
المثال 4ج ٠ طريقة بديلة لتحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع IT للوبينافير lopinavir أذيب لوبينافير cola lopinavir حضسّر وفقاً لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0414377 (FA JLB) من حوالي ٠١ غم من ملح حمض (58)-بيروغلوتاميك ل (50487:87)-7-أمينو-7-هيدروكسي-0-[57-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل —((Y) 1 7-مثيل بيوتانويل] OV = gud 76-ثنائي فنيل هكسان (25,3S,55)-2-amino-3-hydroxy-5-[25- (1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-diphenylhexane (S)-pyroglutamic acid salt (مصحح لمحتوى المذيب) في ١١8 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate ومن ثم ركّز في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في 98,7 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند £1 a ؛» ثم ركز في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب ye الركاز في 95,8 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند 6< م. وأظهر قياس الرطوبة باستخدام KF وجود ماء بنسبة تقل عن 70.09. وبرد محلول المنتج إلى ١4م وبذر ب ٠ غم من منتج المثال of وبرد المحلول إلى 75م ومزج عند درجة الحرارة تلك لمدة ١,76 ساعة. ثم بردت الردغة الناتجة إلى ١٠م خلال ٠١ دقائق؛ ومزجت عند درجة حرارة تراوحت من 5١18م لمدة ١,8 ساعة. وجمعت المواد الصلبة ced fll غسلت Yo باستخدام 1,7 غم من أسيتات الإثيل cethyl acetate وجففت في خواء عند درجة حرارة yoVvY
ا YA تراوحت من a0 A=0T لمدة ١١ ساعة فنتج 17,7 غم من شكل الوبيتافير lopinavir نصف التذاوبي في أسيتات ethyl acetate JOY) من النوع 1 المثال ٠١ طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع ]1 للوبينافير ° 7 (يحتوي على أقل من ١,5 مول من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل ؟ مول من اللوبينافير Jopinavir كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي) ركّز جزء واحد من محلول اللوبينافير lopinavir المحضتّر في المثال 4أ في خواء حتى تم الحصول على زيت؛ ثم أذيب في ٠ 85 مل من إيثانول ethanol صرف. وأزيل المذيب في خواء. وحوفظ على الركاز في الخواء مع تسخين (عند درجة حرارة تراوحت من ##-.ء2م تقريبا) لمدة إضافية بلغت ٠ دقيقة. وأضيفت بلورات بدء التبلور من منتج المثال 4ب إلى الرغوة الناتجة. ثم أذيب الركاز الرغوي في AV مل من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند درجة حرارة الجو المحيط. وفي JB من 0 دقائق من المزج؛ ظهرت المواد الصلبة للعيان. ومزجت الردغة الناتجة لمدة ١ ساعة؛ ثم خففت باستخدام AY مل من مركبات الهبتان heptanes وبعد ثلاث ساعات؛ جمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام 7؟ da Vo من مزيج من 2:0/86/مركبات هبتان heptanes بنسبة 1:١ حجم/حجم وجففت في خواء عند ١م لمدة VY ساعة فنتج 18,77 غم من الشكل التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع IT للوبينافير 108<7ع10. ويبيتتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل AY ويبيتن طيف da SY) تحت الحمراء القريب وفقآ لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .١١7 ولقد احتوى 7 المنتج على مادة متطايرة بنسبة 71,7 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. المثال ١ب طريقة بديلة لتحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع ]1 للوبينافير lopinavir (يحتوي على أقل من 4,0 مول من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل Y مول من اللوبينافير :»100108 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي) Yo ركسّز محلول من لوبيتافير :108027 خام حضّر وفقاً لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0914777 (المثال 7)؛ بقرن 17,٠ غم من =X) Y= (SOSYST)
Ya
ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) dom us aT sad 7-ثنائي فنيل هكسان ,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexane 2-02-(25,35,55) مع ٠ غم من حمض ؟5-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل Jie Y= ((Y) بيوتانويك 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoic acid عن طريق (EDAC/HOBT OR في ° حوالي Ja Yoo من أسيتات الأيزوبروبيل isopropyl acetate في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في YOu مل من أسيتات الإثيل ethyl acetate وركّز في خواء حتى تم الحصول على رغوة. وأذيبت الرغوة في ١7١ مل من أسيتات إثيل ethyl acetate دافئ. وقسم المحلول إلى ثلاثة أجزاء يبلغ كل منها £4,9 غرام. وبردت المحاليل إلى درجة حرارة الجو المحيط حيث حدثت البلورة بسرعة بعد ذلك. ومزج أحد تلك الأجزاء عند درجة حرارة الجو
٠ - المحيط طوال الليل. وجمعت المواد الصلبة ad lh غسلت باستخدام A مل من أسيتات الإثيل cethyl acetate ثم جففت في خواء عند 77م لمدة 56 ساعة؛ ثم جففت لمدة إضافية
بلغت ؛؛ ساعة في خواء عند ٠لام فنتج 1,77 غم من الشكل التذاوبي في أسيتات
الإثيل ethyl acetate من النوع IT للوبينافير Jopinavir المثال ١١ Ve طريقة تحضير شسكل بلوري Caan تذاوبي في الكلوروفورم chloroform من النوع II للوبينافير lopinavir
أذيب ٠ غم من اللوبينافير lopinavir في 7١ مل من الكلوروفورم chloroform ثم
سحن المحلول إلى الغليان على لوح ساخن مع تقليب مغنطيسي. وبعد تقليل حجم المحلول
إلى حوالي ,/' الحجم (SEY) أضيف حوالي ٠١ مل من ع-هبتان n-heptane نقطة نقطة
© - إلى أن بدأ المحلول بالتعكّر. ثم أضيف المزيد من الكلوروفورم chloroform بمقدار بلغ حوالي dae واستمر الغليان إلى أن بلغ الحجم ثائية ,/' الحجم الأصلي تقريبا. ثم أضيف حوالي ٠١ مل من الكلوروفورم chloroform واستمر الغليان إلى أن بلغ الحجم ثانية
,/' الحجم الأصلي تقريباً. ثم برّد المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وترك and
جزئياً. وبعد التبخير البطيء؛ li ركاز زجاجي له قوام دبس السكر molasses ومزج
Yo هذا مع حوالي ٠١ مل من الكلوروفورم chloroform ودفئ على لوح ساخن. ثم أضيف ع<-هبتان n-heptane نقطة نقطة إلى أن بدأ الراسب بالتشكل. وأذيب الراسب عن طريق Yovy
ا
تدفئة المزيج مرةً أخرى. ونقل المحلول الدافئ إلى دورق beaker وضع داخل جرة jar تحتوي على حوالي ٠١ مل من الهبتان cheptane وترك ليبرد. وبعد حوالي ساعة واحدة تشكسّل راسب صلب غليظ القوام. وأذيب معظم الراسب pe 5 أخرى بإضافة حوالي "٠ مل من الكلوروفورم chloroform إلى محتويات الدورق. وبعد ترك هذا المزيج ليستقر ٠ لمدة ساعة واحدة تقريبآاء تشكّل مقدار قليل من بلورات إبرية الشكل. وأضيف المزيد من الهبتان heptane (حوالي 50 مل) إلى الجرة التي تحتوي على الدورق وغطيت الجرة وتركت لتستقر. وبعد يوم واحدء احتوى الدورق على عدد كبير من البلورات. وجمعت البلورات mad All الخوائي. وكسرت الكتلة البلورية بلطف باستخدام ملوق وغسلت البلورات باستخدام مزيج من الكلوروفورم heptane (Liugll/chloroform الموجود في الجرة
٠ خارج الدورق حيث نمت البلورات. ولقد أشار التحليل الحراري الثقالي للمنتج إلى وجود مادة متطايرة تقابل ١ مول من الكلوروفورم chloroform لكل ؟ مول من اللوبينافير 77 . وأثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن المنتج بلوري وأثبتت مطيافية
الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن شكل بلوري تذاوبي من التوع 11 للوبينافير 01077 1. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه لعينات في
ve الحالة الصلبة في الشكل VY ويبيّتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآ لتحول
فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل AA المثال ١١ طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 117 للوبينافير Jopinavir
أ dl 7 غم من اللوبينافير lopinavir في 7,1١١ غم من أسيتات JY) ethyl acetate عند ١لام. وبرّد المحلول إلى 7؛أم خلال £0 دقيقة؛ حيث ظهرت المواد الصلبة للعيان عند هذه الدرجة. وبرآدت الردغة إلى 75م خلال Ye دقيقة؛ ثم مزجت لمدة
ساعة واحدة. وبرّدت الردغة بعد ذلك إلى ١٠م خلال ١“ دقيقة ثم مزجت لمدة ساعة واحدة. وأضيف 8,١ غم من مركبات هبتان heptanes ممزوجة نقطة نقطة خلال VY دقيقة.
Yo ومزجت الردغة الناتجة لمدة Vo دقيقة. وجمعت المواد الصلبة الناتجة pd all غسلت باستخدام ٠١ مل من مزيج من أسيتات الإثيل US yofethyl acetate هبتان heptanes ممزوجة
YoVvY
ا 3 بنسبة 1:١ حجم/حجم وجففت في خواء عند 7م لمدة 7١ ساعة فنتج 1,4 غم من المركب المسمى بالعنوان. ولقد أثبت تحليل حيود الأشعة السينية أن المنتج بلوري وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري التذاوبي من النوع ]1 للوبيتافير "yg .lopinavir طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فورييه لعينات في ٠ الحالة الصلبة في الشكل V8 ويبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآً لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Ye ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 7 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. المثال ١١ طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع II Ve للوبينافير lopinavir أذيب ٠ ملغم تقريباً من اللوبينافير lopinavir في حوالي * مل من أسيتات الإثيل ethyl acetate وأضيف إلى هذا المحلول ببطء وحذر حوالي ؟ مل من الهبتان heptane وبعد الاستقرارء نمت بلورات الشكل البلوري التذاوبي من النوع 17 للوبينافير lopinavic بواسطة التبلور الانتشاري السائل liquid diffusion crytallization Vo المثال 4 ١ طريقة تحضير شسكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 117 للوبينافير lopinavir alia جزء واحد من محلول اللوبينافير yp" maa lopinavir في المثال 14 باستخدام YEA غم من أسيتات الإثيل OSs ethyl acetate إلى درجة حرارة تراوحت من ba Veo خفّف باستخدام VO غم من مركبات هبتان heptanes في حين حوفظ على درجة الحرارة الداخلية بحيث تزيد عن ١لأم. وسخّن المحلول الناتج إلى a VO لمدة ٠ دقيقة؛ ثم ترك ليبرد تدريجياً إلى درجة حرارة الجو المحيط. وبعد المزج طوال الليل عند درجة حرارة الجو المحيط» جمعت المواد الصلبة (rad Alb غسلت باستخدام 7؟ مل من مزيج من أسيتات الإثيل GUS jofethyl acetate هبتان heptanes بنسبة 1:١ جحم/حجم؛ وجففت ve في الخواء عند ١٠م لمدة VY ساعة فنتج 71,58 غم من المركب المسمى بالعنوان. المثال Yo f زر طريقة تحضير شكل بلوري مزال الذوابة من النوع 1 للوبينافير lopinavir وضع © غم من اللوبينافير lopinavir في دورق سعته ٠٠١ مل. وأضيف مقدار كاف فقط من الأسيتونتريل 20166 لإذابة 730 تقريباً من اللوبينافير WJopinavir وبقيت بعض البلورات إبرية الشكل غير ذائبة. ووضع الدورق Jah جرة تحتوي على طبقة يبلغ عمقها ° حوالي ١ سم من كبريتات كالسيوم لا مائية (DRIERITE) anhydrous calcium sulfate . وغطيت الجرة وتركت المادة غير معكرة عند درجة حرارة gall المحيط. وبعد تركها تستقر طوال اليل ترسب مقدار كبير من مادة بلورية بيضاء اللون. وصفق حوالي 6 مل من المادة الطافية supernatant من الدورق. وأضيف مقدار بلغ "-؛ مل من أسيتونتريل acetonitrile جديد إلى ccd الذي كسر بعد ذلك بلطف باستخدام ملوق. وجمعت المادة الصلبة بواسطة الترشيح ٠ بالمص وشطفت باستخدام حوالي ١ مل من الأسيتونتريل acetonitrile ونقلت sald) الصلبة إلى طبق بتري وجففت في خواء عند درجة حرارة الجو المحيط فنتج شكل اللوبيتافير Topinavir البلوري مزال الذوابة من النوع I وأثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن المنتج بلوري وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري من النوع ]17 للوبينافير 72 . ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة أقل من 7.0.606 ve كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Ly لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .7١ ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقا لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل XY ويبيّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق في الشكل YY ويبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل BC لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز في الشكل 4 ؟. Tang مخطط
Yo حراري لمسعر المسح التفاضلي (©05) في الشكل ve ١١ المثال طريقة تحضصير شكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir وضع ١ غم من لوبينافير lopinavir لا بلوري في طبق تبلور crystallizing dish )7( . ووضع هذا الطبق في طبق تبلور أكبر (ب) يحتوي على حوالي ٠١ مل من الأسيتونتريل acetonitrile vo ويستقر على لوح ساخن. وقلب طبق تبلور متوسط الحجم (ج) ووضع فوق الطبق (أ) ولكن لا يزال داخل الطبق (ب). وقلب طبق تبلور كبير (د) ووضع فوق الأطباق الفا
ا ty )« (ب) و (ج). ودفئ اللوح الساخن إلى حوالي 75م ثم أوقف تشغيل اللوح الساخن. ومن ثم تركت التركيبة كلها لتستقر لمدة ٠١ أيام عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد calf Vs تبخر كل الأسيتونتريل .acetonitrile ومزج جزء من المنتج البلوري الناتج يبلغ مقداره ١٠ غم مع 6,6 مل من ٠ الأسيتونتريل acetonitrile وقلتب لمدة ساعة واحدة. ورشح المزيج وتركت المادة الصلبة لتجف في الهواء فنتج شكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir المثال ١٠١ طريقة تحضير شكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir أذيب 4 غم من اللوبينافير lopinavir في 900 غم من الأسيتونتريل acetonitrile ٠ عند درجة حرارة تتراوح من a EYE ورشح المحلول المعكّر من خلال غشاء نيلون Nylon membrane قطر عيونه ١,46 ميكرون إلى قارورة كروية round bottom flask سعتها ALY وبذر المحلول بعدد قليل من بلورات منتج المثال NT ودورت القارورة بمعدل 70-٠ دورة في الدقيقة طوال الليل بدون تسخين أو خواء باستخدام جهاز تبخير دوؤار. فنتجت ردغة غليظة القوام من بلورات تشبه الإبر. وبردت الردغة في حمام جليدي لمدة Vo ساعة واحدة ومن ثم رشح في مرشح نيوتشي Neutsche filter يوضع على السطح العلوي للطاولة مغلف بالنتروجين nitrogen ومغطى بغشاء بلاستيكي. وغسل ناتج الترشيح filter cake باستخدام أسيتونتريل acetonitrile وسفط حتى الجفاف في جو من النتروجين ad) nitrogen بلغت حوالي Ve دقيقة. ونقل ناتج الترشيح إلى طبق تبلور وجفف طوال نهاية الأسبوع عند درجة حرارة تراوحت من 16-760 م وعند 711,1-277,7 ملي بار Y. ) ٠٠-١؟ بوصة زثبق) مع نزف نتروجيني nitrogen bleed فنتج 144,7 غم من الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir وكان المنتج بلورياً كما حدد بقياس حيود الأشعة السينية لمسحوق وصنف بأنه الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir كما حدد بواسطة طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآ لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy ve لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل 776. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Ga لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل YY ويبيتّن نمط حيود
tt الأشعة السينية لمسحوق في الشكل YA ويبيتن طيف الرنين النووي المغناطيسي ل 6" لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز في الشكل YA ويبيتن مخطط حراري لمسعر المسح التفاضلي (DSC) في الشكل Fe ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة أقل من 70,1 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. : وعند الإعطاء لمعالجة الإصابة (HIV يفضسل أن يعطى اللوبيتافير 7 في توليفة مع ريتونافير ritonavir بنسبة ١:4 (لوبينافير tlopinavir ريتوتنافير ٠. (ritonavir ويكون لتركيب صيدلي مفضل لإعطاء اللوبينافير 7 يحتوي على لوبينافير :lopinavir ريتونافير ritonavir بنسبة ٠:4 التركيب التالي المغلّف في كبسولة جيلاتين مرنة طرية. ١ لوبينافير lopinavir 77 ملغم ريتونافير ٠ ritonavir ملغم حمض أولييك Gay coleic acid ل NF 1 ملغم غليكول بروبيلين «propylene glycol وفقاً ل 14١ USP ملغم Cu) خروع من متعدد أكسيل Gi y cpolyoxyl 35 Castor Oil Yo ل NF 71,4 ملغم Vo (كريميفور ئي إل dade) تجارية مسجلة) (Cremephor EL® ماء نقي مقطر iy ل USP ¥,£ ملغم وإذا استخدم شكل بلوري مميه أو تذاوبي من اللوبينافير :1001083 في التركيب؛ يحدد مقدار الشكل البلوري المميه أو التذوابي من اللوبينافير lopinavir بأخذ مقدار الماء أو المذيب الآخر الموجود في الشسكل البلوري بعين الاعتبار. ‘ ويمكن تحضير التركيب المفضل Gy للطريقة التالية. ويستخدم البروتوكول التالي لتحضير ٠٠٠١ كبسولة جيلاتينية طرية.
ا fo ل القياس الاسم المقدار (ملغم/كبسولة) (ف) المقدار الكافي nitrogen (ua gs وفقا ل NF المقدار الكافي OYA حمض أولييك Gi «oleic acid ل OYA, NF 7١ ريتونافير YY ritonavir 1ر6 غليكول بروبيلين Ga, «propylene glycol ل USP 1501 1 ماء نقي مقطّر وفقا ل USP ل 1١ لوبينافير lopinavir الا ٠ حمض أولييك acid 0161؛ Gi, ل NF 6 Cu) YY, ¢ خروع من متعدد أكسيل epolyoxyl 35 Castor Oil Yo وفقاً ل NF وى ٠ حمض أولييك Gig «oleic acid ل Yo, NF نظف خزان مزج mixing tank ووعاء مناسب بالنتروجين 01500860. ثم شضحن 1 غم من حمض الأولييك oleic acid خزان المزج. وسخن خزان المزج إلى a YA (بدون أن تتجاوز ١7م) وبداآً المزج. ثم أضيف “,37 غم من الريتونافير ritonavir إلى حمض الأولييك oleic acid مع المزج. وأضيف غليكول البروبيلين propylene glycol والماء إلى خزان المزج واستمر المزج حتى أصبح المحلول رائقا. ثم أضيف 177,7 غم من اللوبينافير lopinavir إلى خزان المزج واستمر المزج. وبعدها شحن ٠١ غم من حمض الأولييك oleic acid إلى الخزان ومزج حتى صار المحلول رائقا. وأضيف 71,4 غم من زيت خروع لمتعدد أكسيل polyoxyl 35 castor oil TO وفقاً لكتاب الصيغ الأقرباذينية الوطني (NF) national formulary ١ إلى خزان المزج واستمر المزج؛ تبعه إضافة ٠١ غم من حمض الأولييك oleic acid 35 المحلول عند درجة حرارة تراوحت من ؟ a A= إلى حين تغليفه. وعبئ 486 غم من المحلول في كل كبسولة جيلاتينية طرية ومن ثم جففت الكبسولات الجيلاتينية الطرية وخزنت عند درجة حرارة تراوحت من AY م. WS استخدم في هذا البيان» يشير المصطلح "نقي جوهرياً "substantially pure عند ١٠ استعماله بالرجوع إلى شكل بلوري للوبينافير dopinavir إلى شكل بلوري للوبينافير
£1 1007 له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي .٠ ويدل هذا على أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثشر من حوالي /٠١ من أي مركب آخر وبشكلٍ خاص لا يحتوي على أكثر من حوالي 7٠ من أي شكل آخر للوبينافير clopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. والأفضل أن يشير المصطلح "نقي جوهري" ° إلى شكل بلوري للوبينافير :م0 له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي 740 وهذا يعني أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 70 من أي مركب آخر وبشكل خاص لا يحتوي على أكثر من حوالي 70 من أي شكل AT للوبينافير lopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وعلى نحو أفضل Lad يشير المصطلح i جوهريا" إلى شكل بلوري للوبينافير lopinavir له نقاوة بنسبة تزيد Ve عن حوالي AY ويدل هذا على أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 7/7 من أي مركب آخرء وبشكلٍ خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي " من أي شكل آخر للوبينافير clopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وعلى نحو أفضل كذلك؛ يشير المصطلح "نقي جوهريا” إلى شكل بلوري للوبينافير lopinavir - ٠ له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي 79448. وهذا يعني أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 77 من أي مركب opal وبشكلٍ خاص لا يحتوي على أكثر من حوالي 7 من أي شكل آخر للوبينافير clopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وعلى نحو أكثر تفضيلاً؛ يشير المصطلح "'نقي جوهريا إلى شكل بلوري © للوبينافير lopinavir له نقاوة تزيد عن 749. وهذا يعني أن الشكل البلوري للوبيتافير 757 لا يحتوي على أكثر من حوالي ١ من أي مركب Al وبشكل pala لا يحتوي على أكثر من حوالي 7١ من أي شكل آخر للوبينافير dlopinavir مثل الأشكال اللابلورية؛ التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وأجري تحليل حيود الأشعة السينية لمساحيق العينات بالكيفية التالية. Gy Tan vo عينات لتحليلها بحيود الأشعة السينية عن طريق نشر مسحوق العينة (طحنت إلى مسحوق دقيق باستخدام هاون ومدقة mortar and pestle أو باستخدام شرائح مجهرية زجاجية
ا ا glass microscope slides لعينات محدودة الكمية) في صورة طبقة رقيقة على حامل العينة وتسوية العينة باعتدال بواسطة شريحة مجهرية. ونشرت العينات في نظام واحد من ثلاثة أنظمة: Jala ضخم دائري circular bulk holder صفيحة ذات خلفية صفرية من الكوارتز quartz zero background plate أو شريحة زجاجية ذات A aie ساخنة hot stage mount © (تركيبة Alles لصفيحة ذات خلفية صفرية). وأجري تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق باستخدام مقياس الحيود 0/8 2000 XDS 2000 6/6 diffractometer XDS (سكينتاج ¢Scintag أنبوب Aa سينية بؤري عادي normal focus X-ray tube قدرته ؟ كيلوواط مزود بكاشضف حالة صلابة من جرمانيوم مبرد بنتروجين سائل أو مبرّد Lay لبلتييه ¢liquid nitrogen or Peltier cooled germanium solid state detector £0 كيلو فولت و ١ ؟-4.2 (07) “Ee, mY, eg 3 المدى CuKal .ملي أمبيرء؛ مصدر الأشعة السينية: ٠ أو ¥ درجة/دقيقة)؛ مقياس الحيود 2000-6000 (شيمادزو ١.5 معدل المسح:
Nal مزود بكاشف تَاأُوَ fine focus X-ray tube أنبوب أشعة سينية بؤري دقيق Shimadzu ملي أمبير؛ مصسدر الأشضعة 46<-”7١ كيلو فولت و 49-450 «Nal scintillation detector (67)؛ معدل المسح: 7 درجة/دقيقة) أو 40.00-7,٠5٠ المدى الزاوي: CuK السينية: vo مقياس حيود الأشعة السينية 1-2 (نيكوليت (a SIS Nicolet تَلأُوْ؛ #٠ كيلو فولت و ٠ ملي أمبير؛ مصدر الأشعة السينية: (CuKal المدى الزاوي: (OY) Er, mY ee معدل المسج: ؟ درجة/دقيقة). ويمكن ضبط الرطوبة النسبية للعينة في الشريحة الزجاجية ذات المنصة الساخنة باستخدام مولد رطوبة نسبية relative humidity generator (إطراز «(RH200 شركة في تي أي كورب. Corp. 17711). 7 وسجلت مواقع ذروات نمط حيود الأشعة السينية المميزة لمساحيق الأشكال التعددية من حيث المواقع الزاوية (07) مع تغيرية مسموح بها تبلغ + 0,١ . وحددت هذه التغيرية المسموح بها عن طريق دستور الأدوية الأمريكي (U.S. Pharmacopeia ص لاص VAL (a) 490) وتستخدم التغيرية + ١,١ عند مقارنة نمطي حيود أشعة سينية لمسحوق. ومن ناحية عملية؛ إذا عينت ذروة نمط حيود في أحد النمطين لمدى من المواقع الزاوية (07) »الذي يمثل موقع الذروة المقاس + 0,١ وعيّنت ذروة نمط حيود في النمط الآخر لمدى من المواقع الزاوية (BY) الذي يمثل موقع الذروة المقاس + 0,١ وإذا تداخل هذان i م الموقعان الذرويان؛ فإنه سيكون للذروتين في هذه الحالة نفس الموقع الزاوي (07). فعلى سبيل فإنه 0,٠١ المثال؛ إذا حدد لذروة نمط حيود في أحد النمطين موقع ذروي عند لغرض المقارنة؛ ستتيح التغيرية المسموح بها تعيين الذروة لموقع في المدى من موقع ذروي عند AW وإذا حدد لذروة مقارنة في نمط الحيود ." 0, 0٠ ؛ فإنه لغرض المقارنة ستتيح التغيرية المسموح بها تعيين الذروة لموقع في المدى من 0,25 ٠ or = To) vl) ولأن هناك تداخل بين مديي المواقع الذروية . 8,40 05 (OY) سيكون للذروتين اللتين جرت المقارنة بينهما نفس الموقع الزاوي (0, o="0,Yo و وأجري تحليل الرنين النووي المغنطيسي لعينات في الحالة الصلبة بالكيفية التالية.
CP-MAS مع الوسائط التالية: تدويم من نوع Bruker AMX-400 استخدم جهاز قياس من نوع ؛ تردد (cross-polarized magic angle spining (تدويم زاوي سحري مستقطب بشكل متعارض Ve زمن التلامس 0,¥ ملي ¢VA-CP2LEV ميغاهرتز؛ تسلسل النبض ٠٠١76 PC المطياف ثاتية؛ عدد المسحات 9,٠ تأخير إعادة الدوران Gey هرتز؛ ١0060 ثانية؛ معدل التدويم
Fees لتحول فورييه بالكيفية التالية. Gay وأجري تحليل لطيف الأشعة تحت الحمراء القريب حللت العينات في صورة مساحيق نقية غير مخففة ووضعت في قنينة زجاجية شفافة كتلتها ve واستخدم مطياف فورييه لتحليل طيف الأشعة تحت الحمراء من نوع .1 dram vial درهم واحد مع لاحقة من Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer VO + نيكولت ماجنا سيستم مجس ليفي بصري لتحديد معامل الانعكاس الانتشاري لطيف الأشعة تحت الحمراء القريب من
Nicolet 5201 near infrared diffuse reflectance fiber optic probe accessory نوع نيكولت سابير عدد مسحات «CaF2 beamsplitter مجزئ الحزمة PbS وباستخدام الوسائط التالية: الكاشف 7 .' سم A الاستبانة OT العينة وأجري تحليل فورييه لطيف الأشضعة تحت الحمراء الوسطي لعينات بالكيفية التالية. حللت العينات في صورة مساحيق نقية وغير مخففة. واستخدم مطياف
Vou سيستم Lisle تحت الحمراء من نوع نيكوليت Aa BY) فورييه لتحليل طيف
NIC-PLAN مع مجهر نيكوليت Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer Yo
MCT-A السائل nitrogen له كاشف مبرد بالنتروجين Nicolet NIC-PLAN Microscope yovy
£4 ووضعت العينة على حامل قرصي لعينات من BaF2 أبعاده ١ ملم 7 ١ ملم. وجمعت 64 مسحة عند استبانة بلغت ؛ سم '. وأجري التحليل بمسعر المسح التفاضلي لعينات بالكيفية التالية. استخدم مسعر مسح تفاضلي من نوع إيه. تي. إيه. انسترومنتس (ATA.
Instruments طراز 2920 له خلية e دي أس سي من نوع تي إيه انسترومنتس T.A.
Instruments DSC cell مع برمجيات ثيرمال سوليوشينز Thermal Solutions النسخة OF ؟ لتحليل البيانات. وكانت وسائط التحليل كما يلي: وزن العينة: ؛-١٠ ملغم؛ ووضعت في حوض مسطح من الألومنيوم aluminum وسدت بإحكام بعد إحداث ثقب صغير في الغطاء؛ وبلغ معدل التسخين: ١ م/دقيقة في وجود تيار منظف من النتروجين nitrogen (بمعدل + =f +0 مل/دقيقة). 0 وأجري التحليل الحراري JEN بتسخين العينة من درجة حرارة الجو المحيط إلى ٠٠م بمعدل ١م أو © م/دقيقة. ويعتبر ما سبق توضيحا للاختراع فحسب ولا يقصد به تحديد الاختراع بالتجسيدات الموصوفة. ويقصد بالاختلافات والتغيرات الواضحة لشخص ملم بالتقنية أن تكون ضمن نطاق وطبيعة الاختراع المبينة في عناصر الحماية المرفقة.
Claims (1)
- 0 عناصر الحماية -)88 «SY «SY ) من المركب non-solvated crystalline form شكل بلوري غير تذاوبي -١ ١ يسعابر-١ (-7(- 0 مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو -7-هيدروكسي- JT (7 Y ET = dd (Js هيدروبيريميدونيل ("))-7-مثيل r (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- هكسان Jd ¢ peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3 -methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ° في الحالة الصلبة عند موقع ضمن infrared spectrum في طيف الأشعة تحت الحمراء 1 في طيف الأشضعة تحت الحمراء peak بم" وذروة VTA TAL المدى. سم ١670-١678 في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum A —Y=(So «SY «SY ) من المركب non-solvated crystalline form شكل بلوري غير تذاوبي -" ١ -1١ مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو -7-هيدروكسي- 0 -(؟-( (il 7( Y ET ؛٠-ونيمأ بيوتاتويل) Ihe T((Y) رباعي هيدروبيريميدونيل r (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- فتيل هكسان ¢ peaks له ذروات tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° عند قيم powder X-ray diffraction pattern مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق 1 قم انث Co EVAN Ca) + ج لنت كارة Ae للزاوية 07 تبلغ؛ v Sod EVA ار و + YAY لراك لنت A -1-)50 «SY «SY) من المركب non-solvated crystalline form بلوري غير تذاوبي JSST ١ -1١ -(؟-( aS yaa sd مثيل فنوكسي أسيتيل) HET CY) Y ET Vd رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) (28,38,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- فتيل هكسان ¢ peaks له ذروات tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° عند قيم powder X-ray diffraction pattern مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق 1ه١للزاوية 01 تبلغ: فخرة Ce) كارة + ارت Co) GA كلل ع للITAA A ارت Ce) TIVE Cer Eee لبح لنت احاحSoy ار و رق YE So) 2 AY تر 4SY) نقي جوهرياً من المركب non-solvated crystalline form ؟- شكل بلوري غير تذاوبي ١-٠-يسكورديه-7- مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو LT يي 5#)-1-ل Y(7- ١-رباعي هيدروبيريميدوتيل (١))-7-مثيل بيوتانويل) أمينو-؛ ET¢ فنيل هكسان (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino- 1,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في1 طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١188-1 v سم ' وذروة اهم في طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في A الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١170-1178 سم '.(SY) نقي جوهرياً من المركب non-solvated crystalline form شكل بلوري غير تذاوبي -5 ١ -٠-يسكورديه-7- مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو يئانث-١ (Y)=Y—(se «SY Y mt »٠-ونيمأ هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) يعابر-١ (-7( 1 (28,38,5S)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- هكسان Ja ¢ في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° ضمن المدى ad ga في الحالة الصلبة عند infrared spectrum طيف الأشعة تحت الحمراء 1 في infrared spectrum في طيف الأشعة تحت الحمراء peak سم" وذروة ١١-1 TAL 7 طيف الأشعة peak الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى 1374-1758 سم ' وذروة A “110% في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى 1052:60 spectrum تحت الحمراء q في الحالة infrared spectrum &! في طيف الأشعة تحت الحمر peak وذروة ١ سم 7 Ve طيف الأشعة تحت peak الصلبة عند موقع ضمن المدى 1754-1747 سم ' وذروة ١ -١١7٠* في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum الحمراء VY سم أ.YoVvY oySY) نقي جوهرياً من المركب non-solvated crystalline form شكل بلوري غير تذاوبي 1 ١ TO eS yaa pnd مثيل فنوكسي أسيتيل) ET 850)-7-(؛ (SV Y UE Ved هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) يعابر-١(-7( r (28,3S,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- هكسان Jud ¢ peaks له ذروات tetrahydropyrimid-2-ony!)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° عند قيم powder X-ray diffraction pattern مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق 1 حرفل عار TU EVAN دانث كابة + ابت AG للزاوية 07 تبلغ: SOY EA انث لدرخ جار و TY ve A «SY ) نقي جوهرياً من المركب non-solvated crystalline form شكل بلوري غير تذاوبي -١ ١ أ7-ثائي مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو - 7”-هيدروكسي-*- »7(-7-)50 (SY Y ET ؛١٠-ونيمأ هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) يعابر-١(-7( r (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- هكسان J vd $ peaks له ذروات tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,0-diphenylhexane ° عند قيم powder X-ray diffraction pattern مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق 1 CEES EV AC OY £7008 Cay s للزاوية 07 تبلغ: دخرة OAT CO EAD CO EYE Su) x حل 4ع VY AA A SNE لدرخ انث كرا جار و 6ر7 Cy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53825700A | 2000-03-30 | 2000-03-30 | |
| US09/793,536 US6608198B2 (en) | 2000-03-30 | 2001-02-27 | Crystalline pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220270B1 true SA01220270B1 (ar) | 2006-11-14 |
Family
ID=27065762
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270303A SA06270303B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير |
| SA01220270A SA01220270B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270303A SA06270303B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1268442A2 (ar) |
| JP (1) | JP2003529592A (ar) |
| KR (1) | KR100773258B1 (ar) |
| CN (2) | CN1330639C (ar) |
| AR (2) | AR033360A1 (ar) |
| AU (3) | AU5092001A (ar) |
| BG (1) | BG107165A (ar) |
| BR (1) | BR0109433A (ar) |
| CA (1) | CA2403635A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ20023529A3 (ar) |
| HU (1) | HUP0302675A3 (ar) |
| IL (1) | IL151551A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA02009559A (ar) |
| MY (1) | MY128296A (ar) |
| NO (1) | NO325005B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ521183A (ar) |
| PE (1) | PE20011232A1 (ar) |
| PL (1) | PL359727A1 (ar) |
| SA (2) | SA06270303B1 (ar) |
| SK (1) | SK14832002A3 (ar) |
| TW (1) | TWI284640B (ar) |
| WO (1) | WO2001074787A2 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608198B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-08-19 | Abbott Laboratories | Crystalline pharmaceutical |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| ES2459301T3 (es) * | 2009-02-06 | 2014-05-08 | Hetero Research Foundation | Nuevos polimorfos de lopinavir |
| US8637449B2 (en) * | 2009-08-27 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus |
| CN112830899A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-05-25 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
-
2001
- 2001-03-07 MY MYPI20011034A patent/MY128296A/en unknown
- 2001-03-21 IL IL15155101A patent/IL151551A0/xx unknown
- 2001-03-21 SK SK1483-2002A patent/SK14832002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 EP EP01924250A patent/EP1268442A2/en not_active Withdrawn
- 2001-03-21 HU HU0302675A patent/HUP0302675A3/hu unknown
- 2001-03-21 AU AU5092001A patent/AU5092001A/xx active Pending
- 2001-03-21 WO PCT/US2001/009112 patent/WO2001074787A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-21 BR BR0109433-5A patent/BR0109433A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 CN CNB018076882A patent/CN1330639C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 NZ NZ521183A patent/NZ521183A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 KR KR1020027012849A patent/KR100773258B1/ko active IP Right Grant
- 2001-03-21 CA CA002403635A patent/CA2403635A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-21 CZ CZ20023529A patent/CZ20023529A3/cs unknown
- 2001-03-21 AU AU2001250920A patent/AU2001250920B2/en not_active Revoked
- 2001-03-21 JP JP2001572482A patent/JP2003529592A/ja active Pending
- 2001-03-21 MX MXPA02009559A patent/MXPA02009559A/es active IP Right Grant
- 2001-03-21 CN CNA2007101123988A patent/CN101066952A/zh active Pending
- 2001-03-21 PL PL35972701A patent/PL359727A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-29 AR ARP010101522A patent/AR033360A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 PE PE2001000299A patent/PE20011232A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 TW TW090107717A patent/TWI284640B/zh active
- 2001-08-07 SA SA06270303A patent/SA06270303B1/ar unknown
- 2001-08-07 SA SA01220270A patent/SA01220270B1/ar unknown
-
2002
- 2002-09-30 NO NO20024679A patent/NO325005B1/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-03 BG BG107165A patent/BG107165A/bg unknown
-
2005
- 2005-06-29 AR ARP050102702A patent/AR049560A2/es unknown
-
2006
- 2006-09-27 AU AU2006222711A patent/AU2006222711A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR049560A2 (es) | 2006-08-16 |
| CN101066952A (zh) | 2007-11-07 |
| CZ20023529A3 (cs) | 2003-02-12 |
| BR0109433A (pt) | 2004-08-10 |
| NO20024679L (no) | 2002-09-30 |
| HUP0302675A3 (en) | 2004-03-29 |
| TWI284640B (en) | 2007-08-01 |
| NZ521183A (en) | 2004-03-26 |
| WO2001074787A2 (en) | 2001-10-11 |
| CA2403635A1 (en) | 2001-10-11 |
| PE20011232A1 (es) | 2001-12-08 |
| MY128296A (en) | 2007-01-31 |
| AU2006222711A1 (en) | 2006-10-19 |
| NO325005B1 (no) | 2008-01-14 |
| WO2001074787A3 (en) | 2002-02-07 |
| SA06270303B1 (ar) | 2009-08-02 |
| JP2003529592A (ja) | 2003-10-07 |
| IL151551A0 (en) | 2003-04-10 |
| MXPA02009559A (es) | 2003-05-21 |
| CN1422259A (zh) | 2003-06-04 |
| CN1330639C (zh) | 2007-08-08 |
| AU2001250920B2 (en) | 2006-06-29 |
| KR20030011807A (ko) | 2003-02-11 |
| EP1268442A2 (en) | 2003-01-02 |
| NO20024679D0 (no) | 2002-09-30 |
| PL359727A1 (en) | 2004-09-06 |
| KR100773258B1 (ko) | 2007-11-05 |
| BG107165A (bg) | 2003-07-31 |
| AU5092001A (en) | 2001-10-15 |
| SK14832002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| AR033360A1 (es) | 2003-12-17 |
| HUP0302675A2 (hu) | 2003-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8796451B2 (en) | Crystalline pharmaceutical | |
| CN104284584B (zh) | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐 | |
| ES2393972T3 (es) | Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas | |
| ES2216503T3 (es) | Nuevas formas cristalinas de un compuesto antivirico de bencimidazol. | |
| EA001180B1 (ru) | Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства | |
| CN102834398A (zh) | 利福昔明的晶型及其用途 | |
| SA01220270B1 (ar) | عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical | |
| IE41883B1 (en) | A cephalosporin derivative and its preparation | |
| MXPA03003761A (es) | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. | |
| US6414142B1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
| AU2001250920A1 (en) | Crystalline pharmaceutical | |
| TW202334164A (zh) | （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型 | |
| US20020004595A1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
| WO2007092758A2 (en) | Crystalline forms of perindopril erbumine | |
| ZA200206962B (en) | Crystalline pharmaceutical. | |
| KR20060123436A (ko) | 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성 | |
| SA97180025B1 (ar) | 2 أملاح ميسيلات الديهيدراتmesylate dihydrate لمادة 5-(2-(4-(1,2- بنزأيزوثيازول-3- يل) -1- بيبرازينيل)-ايثيل)-6- كلورو - 1,3 - داى هيدرو - 2h--2- ون .اندول | |
| MXPA06010489A (en) | Trihemihydrate, anhydrate and hydrate forms of cefdinir |