CZ20023529A3 - Krystalické léčivo - Google Patents

Krystalické léčivo Download PDF

Info

Publication number
CZ20023529A3
CZ20023529A3 CZ20023529A CZ20023529A CZ20023529A3 CZ 20023529 A3 CZ20023529 A3 CZ 20023529A3 CZ 20023529 A CZ20023529 A CZ 20023529A CZ 20023529 A CZ20023529 A CZ 20023529A CZ 20023529 A3 CZ20023529 A3 CZ 20023529A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lopinavir
crystalline form
type
solid state
range
Prior art date
Application number
CZ20023529A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel A. Dickman
Sanjay Chemburkar
James J. Fort
Rodger F. Henry
David Lechuga-Ballesteros
Yuping Niu
William Porter
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27065762&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023529(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US09/793,536 external-priority patent/US6608198B2/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20023529A3 publication Critical patent/CZ20023529A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Krystalické léčivo
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových krystalických forem (2S, 3S, 5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu (známého rovněž jako lopinavir) a způsobů pro jejich přípravu. Nové krystalické formy podle vynálezu mohou být využity k čistění nebo izolování lopinaviru nebo pro přípravu farmaceutických kompozic pro podávání lopinaviru.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory proteásy viru lidské imunodeficience (HIV) se po několika letech užívání osvědčily při ošetřování HIV infekce. Zvláště účinný a v současné době osvědčený inhibitor HIV proteásy je (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino3-hydroxy-5-[2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyljamino-1,6-difenylhexan (známý také jako lopinavir).
O lopinaviru je známo, že je užitečný pro inhibicí HIV proteásy a inhibici HIV infekce. Lopinavir je zejména účinný při inhibici proteásy a inhibici HIV infekce, když je podáván spolu s ritonavirem. Když je lopinavir kombinován s ritonavirem, je zvláště účinný pro inhibici HIV infekce, když je použit v kombinaci s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptasy a/nebo jedním nebo více jinými inhibitory HIV proteásy.
• · · ·
Lopinavir a způsoby jeho přípravy jsou uvedeny v U. S. patentu č. 5 914 332, uděleném 22. června 1999; v U. S. patentové přihlášce č. 08/966,495 podané 7. listopadu 1997; v U. S. prozatímní patentové přihlášce č. 60/177,020 podané 19. ledna 2000 a v U. S. patentové přihlášce č. 09/487,739 podané 19. ledna 2000, na něž všechny se zde odkazuje.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že lopinavir může být připraven a izolován jako takový v řadě krystalických forem.
Podstata vynálezu
Podle předkládaného vynálezu existují nové krystalické formy (2S, 3S, 5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu (lopinaviru).
V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou hydratované krystalické formy lopinaviru. Kvůli identifikaci jsou hydratované krystalické formy označovány jako typ I. Hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahují od kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru do kolem 2 molekul vody na molekulu lopinaviru.
Hydratované krystalické formy lopinaviru typu I jsou užitečné při rafinaci nebo izolaci lopinaviru během finálních kroků způsobu přípravy lopinaviru a při přípravě farmaceutických kompozic pro podávání lopinaviru.
Hydratované krystalická forma lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru je hygroskopická. Proto, pokud je udržován za podmínek kolem 0% relativní vlhkosti obsahuje typ I hydratované krystalické formy lopinaviru více než 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru. Je-li hydratované krystalická forma lopinaviru typu I dehydratována na pod kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru, získá se lopinavir amorfní.
Zatímco krystalické formy lopinaviru typu I, obsahující 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru a kolem 2 molekul vody na molekulu lopinaviru, představují spodní respektive horní rozmezí solvatace vody pozorované pro hydratované krystalické formy lopinaviru typu I, může se obsah vody krystalické formy měnit v závislosti na teplotě a obsahu vody v okolí krystalické formy. Termín výše hydratované krystalická forma typu I bude zde užíván ve vztahu k hydratovaným krystalickým formám lopinaviru typu I obsahujícím od více než 0,5 molekul vody na
molekulu lopinaviru až do kolem 2 molekul vody na molekulu lopinaviru. Výše hydratovaná krystalická forma typu I obsahuje vhodně od kolem 0,75 do kolem 1,9 molekul vody na molekulu lopinaviru. Nejvhodněji obsahuje výše hydratovaná krystalická forma typu I od kolem 1,0 do kolem 1,8 molekul vody na molekulu lopinaviru.
Při preferovaném provedení jsou hydratovaná krystalické formy lopinaviru typu I vzhledem k ostatním formám lopinaviru, včetně amorfních, solvatovaných forem, nesolvatovaných a desolvatovaných forem, v podstatě čisté.
Bylo zjištěno, že FT spektrum střední inračervené oblasti tuhého stavu je prostředek k charakterizaci hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I a odlišení hydratovaných krystalických forem od jiných krystalických forem lopinaviru.
Hydratované krystalické formy lopinaviru typu I (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I) mají v tuhém stavu charakteristické absorpční pásy v FT spektru středního IČ záření uvedené v Tabulce
1. Tabulka 1 ukazuje rozmezí poloh maxim absorpčních pásů pro každý ze 17 charakteristických absorpčních pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I. To znamená, že každá hydratovaná krystalická forma lopinaviru typu I bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí (od minima do maxima) daném pro každý z absorpčních pásů uvedených v Tabulce 1.
Nejcharakterističtější pro hydratované krystalické formy lopinaviru typu I (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I) jsou polohy absorpčních pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru pro vibrace amidového karbonyiu. Tyto absorpční pásy pro hydratované formy lopinaviru typu I leží v rozsahu 1652 - 1666 cm'1 a 1606 - 1615 cm'1. Každá hydratovaná krystalická forma lopinaviru typu I (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I) bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí 1652 - 1666 cm'1 a maximum absopčního pásu v poloze v rozmezí 1606 1615 cm'1.
Hydratované krystalické formy lopinaviru typu I (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu I) jsou charakterizovány dále v tuhém stavu infračerveným maximem absorpčního pásu v poloze každého z rozmezí mezi 778 - 783 cm'1, 765 - 769 cm'1, 755 - 759 cm'1 a 738 - 742 cm'1.
Tabulka 1
Rozmezí poloh maxim FT mid - IČ pásů tuhého stavu pro hydratované krystalické formy lopinaviru typu I
Minimum cm'1 Maximum cm'1 Intenzita*
3495 3505 W / nepřítomno
3371 3386 S/MS
3281 3299 MS
3058 3064 W
3024 3031 W
2958 2967 M
2926 2938 W
2868 2875 W
1652 1666 VS
1606 1615 S/MS
1524 1532 S
1450 1456 MS
1404 1410 W/VW
1304 1311 MS
1187 1197 MS
1089 1094 M
1048 1056 W
W = slabá; M = střední; MS = středně silná; S = silná; VS = velmi silná.
Krystalická forma lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru má rentgenový difraktogram uveden na obrázku 1. Krystalická forma lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru v má spektrum 13C magnetické nukleární rezonance tuhého stavu, FT spektrum blízkého infračerveného záření a FT spektrum středního infračerveného záření, jež jsou uvedeny na obrázcích 2, 3 respektive 4. Vzorek, u kterého bylo získáno infračervené spektrum a spektrum nukleární magnetické rezonance, může obsahovat poněkud více než 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru vzhledem k • <· ··«« · 99 99 99
9 9 · · · · « · t • · · A 9 9 9 9 c 9 9· 99 999 9 9 h 9 9 ♦ 9 · 9 9 · 9 W ···· ·· 999 99 99 9999 hygroskopicitě krystalické formy, když je úroveň hydratace kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru.
Jak je ukázáno na obrázku 1, polohy úhlu dva-theta pro charakteristické peaky v rentgenovém difraktogramu práškovité hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru obsahujících kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru), jsou : 7,25° ±0,1°, 8,53° ±0,1°, 10,46° ±0,1°,
11,05° ± 0,1°, 11,71° ± 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,30° ± 0,1°, 16,67° ± 0,1°, 17,32° ±
0,1°, 19,10° ± 0,1°, 19,57° ±0,1°, 21,24° ±0,1°, 21,84° ± 0,1° a 22,46° ± 0,1°.
Hydratované krystalická forma lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru může být připravena z hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující více než 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru dehydratací při 0 %relativní vlhkosti. Pokud dehydratace pokračuje za stadium hemihydrátu obdrží se amorfní lopinavir.
Hydratované krystalická forma lopinaviru typu I může být připravena z roztoku nebo suspenze ve vodě nebo z roztoků ve směsích s vodou a organickými rozpouštědly s vodou mísitelnými. Příklady s vodou mísitelných organických rozpouštědel představují Ci - C4 alkoholy jako methanol, ethanol a podobně; acetonitril; a podobné. Ve směsích vody a organických rozpouštědel mísitelných s vodou se může obsah vody měnit od kolem 10 % objemových do kolem 90 % objemových ( nejlépe od kolem 40 % do kolem 60 % objemových). Při preferovaném způsobu může být výše hydratované krystalická forma lopinaviru typu I připravena krystalizaci hydratovaného lopinaviru z horkého roztoku směsi vody a ethanolu následované prodlouženým vystavením do okolí se zvýšenou relativní vlhkostí.
Kromě toho může být výše hydratované krystalická forma lopinaviru typu I připravena hydratací krystalické formy hemihydrátu lopinaviru typu I při zvýšené relativní vlhkosti (na příklad při relativní vlhkosti kolem 20 % nebo více %).
Výše hydratované krystalická forma lopinaviru typu I má rentgenový difraktogram práškovitého stavu, spektrum 13C nukleární magnetické rezonance v tuhém stavu, FT spektrum blízkého infračerveného záření tuhého stavu a FT spektrum středního infračerveného záření tuhého stavu uvedeny na obrázcích 5, 6, 7 respektive 8.
Jak je ukázáno na obrázku 5, polohy úhlu dva-theta pro charakteristické peaky v rentgenovém difraktogramu práškovité výše hydratované krystalické formy • · ·
• · 1 ♦ * « lopinaviru typu I (včetně v podstatě čisté výše hydratované krystalické formy lopinaviru), jsou: 3,89° ± 0,1°, 6,55° ± 0,1°, 7,76° ± 0,1°, 8,55° ± 0,1°, 9,70° ± 0,1°, 10,56° ± 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,57° ± 0,1°, 18,30° ± 0,1°, 18,95° ± 0,1° a 22,74° ± 0,1°.
Jak je uvedeno na obrázku 5, je výše hydratované krystalická forma lopinaviru typu I (včetně v podstatě čisté výše hydratované krystalické formy lopinaviru) v rentgenovém difraktogramu práškovité formy ještě lépe charakterizována peaky majícími polohy úhlu dva-theta: 3,89° ±0,1°, 6,55° ±0,1°, 7,76° ±0,1°, 8,55° ±0,1°, 9,70° ± 0,1°, 10,56° ± 0,1°, 14,76° ± 0,1°, 15,06° ± 0,1°, 15,57° ± 0,1°,16,49° ± 0,1°, 17,51°±0,1°, 18,30° ±0,1°, 18,95° ±0,1°, 21,73° ±0,1°, a 22,74° ± 0,1°.
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro výše hydratovanou krystalickou formu lopinaviru typu I jsou následující.
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro výše hydratovanou krystalickou formu lopinaviru typu I
Experimentální detaily
Krystalová data
Krystalová soustava Parametry mřížky
Prostorová grupa Z hodnota
Dvypočteno
Jednoklonná a = 46,922 (2) A b = 13,9945 (4) A c=11,7231 (4) A β = 105,605 (1)° V = 7414,2 (4) A3 C2 (#5)
1,19 g/cm3
Měření intenzity
Difraktometr
Radiace
Teplota
2©max
Bruker SMART
ΜοΚα (λ = 0,7107 A) okolní
46,6° ··« ·
Lorentzova polarizace celkem: 27795 • · · · · · · · » · • · · φ · · · φ
5368
932
5,76
0,107; 0,128
Korekce
Počet měřených reflexí
Řešení struktury a zpřesnění Počet pozorování [I > 3,0 σ (I)]
Počet proměných Reflexe / poměr parametrů Residua: R; Rw
Ve dvou dalších provedeních předloženého vynálezu jsou solvatované krystalické formy lopinaviru. Na základě rentgenového stanovení struktury monokrystalu zahrnuje první provedení forem solvatovaných krystalů lopinaviru krystalovou strukturu, ve které jsou svazky molekul lopinaviru drženy pohromadě interakcemi vodíkových vazeb a uspořádány podél krátké krystalografické osy. Molekuly rozpouštědla nehrají ve vodíkových vazbách žádnou roli, nýbrž jednoduše vyplňují kapsy, které mezi svazky molekul lopinaviru existují. Kvůli identifikaci jsou solvatované krystalické formy lopinaviru v tomto provedení označovány jako typ ll.
Na základě rentgenového stanovení struktury monokrystalu zahrnuje druhé provedení forem solvatovaných krystalů lopinaviru krystalovou strukturu, ve které jsou molekuly lopinaviru vázány vodíkovými můstky takovým způsobem jako listy. Listy vodíkovými můstky vázaných molekul lopinaviru jsou zvrásněny a vytvářejí kanálky, které jsou vyplňovány různými množstvími molekul rozpouštědla. Molekuly rozpouštědla ve vodíkových vazbách druhého provedení solvatovaných krystalových forem lopinavitu nehrají žádnou roli. Kvůli identifikaci jsou solvatované krystalické formy lopinaviru v tomto provedení označovány jako typ III.
Typ II
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II jsou vhodné pro rafinaci a izolaci lopinaviru během finálních kroků způsobu přípravy lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II jsou platné zejména pro získávání krystalického lopinaviru, který je prost, nebo má velmi snížená množství různých nečistot, jež vznikají během způsobu přípravy lopinaviru.
*· ···· *· ·· ··
9 · · · · 9 9 9 9 · ·«··< 9 • · · ·····♦ ·
8··· ··· 9 9 9
9999 99 999 99 99 9999
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II jsou typickými hemisolváty.
Jinými slovy na každou asymetrickou jednotku krystalu jsou dvě molekuly lopinaviru a jedna molekula rozpouštědla. Jsou možné i solvatace nižší úrovně. Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II mohou být částečně desolvatovány sušením ve vakuu nebo zahříváním. Jestliže je však odstraněno více než 75 % maximálně přípustného rozpouštědla (maximálně přípustné je hemisolvatované), získá se lopinavir amorfní. Proto tedy solvatované krystalické formy lopinaviru typu II obsahují od kolem 0,125 molekuly rozpouštědla na molekulu lopinaviru do kolem 0,5 molekuly rozpouštědla na molekulu lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II obsahují relativně malá polární organická rozpouštědla. Příklady takových relativně malých polárních organických rozpouštědel představuje methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, nbutylalkohol, isobutylalkohol, terč. butylalkohol, n-amylalkohol, isoamylalkohol, terč. pentanol, ethyl-acetát, aceton, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, propylenglykol, methyl(ethyl)keton, dimethylsulfoxid a podobně.
Při preferovaném provedení jsou solvatované krystalické formy lopinaviru typu II vzhledem k jiným formám lopinaviru , včetně amorfního, hydratovaných forem, jiných solvatovaných forem, nesovaitovaných a desolvatovaných forem, v podstatě čisté.
Bylo zjištěno, že FT mid-ifračervené spektrum tuhého stavu je prostředek k charakterizaci solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II a odlišení solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II od jiných krystalických forem lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II) mají charakteristické FT mid - IČ pásy tuhého stavu uvedené v Tabulce 2. Tabulka 2 ukazuje rozmezí poloh maxim absorpčních pásů pro každý ze 18 charakteristických pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II. To znamená, že každá hydratovaná krystalická forma lopinaviru typu II bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí (od minima do absorpčního pásu) pro každé z maxim uvedených v Tabulce 2.
Nejcharakterističtější pro solvatované krystalické formy lopinaviru typu II (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu I) jsou polohy pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru pro vibrace ·· ··« ·
amidového karbonylu. Tyto pásy pro hydratované formy lopinaviru typu II leží v rozsahu 1661 - 1673 cm'1, 1645 - 1653 cm'1 a 1619 - 1629 cm'1. Kterákoliv solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu II (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II) bude mít maximum absorpčního pásu v poloze při rozmezí 1661 - 1673 cm'1, maximum v poloze při rozmezí 1645 1653 cm'1 a maximum v poloze při rozmezí 1619 -1629 cm'1.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu II) jsou charakterizovány dále v tuhém stavu infračerveným maximem v poloze u každého rozmezí mezi 776 - 781 cm'1, 767 - 771 cm'1, 747 - 758 cm'1 a 742 - 746 cm'1.
Tabulka 2
Rozmezí poloh maxim FT mid - IČ pásů tuhého stavu pro solvatované krystalické formy lopinaviru typu II
Minimum cm'1 Maximum cm'1 Intenzita*
3391 3415 M
3324 3340 MS
3057 3063 W
3023 3029 W
2961 2970 M
2913 2938 W
2866 2879 W
1661 1673 S
1645 1653 s
1619 1629 vs
1540 1548 MS
1514 1522 S
1450 1456 MS
1418 1426 M
1302 1309 M
1181 1193 MS
1089 1095 M
1045 1056 W
4 44 4
4 44 • · 4
4 4 ♦4·· 44 • W = slabá; M = střední; MS = středně silná; S = silná; VS = velmi silná.
FT mid - IČ spektra tuhého stavu solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II (isopropylalkohol, ethylacetát, chloroform) jsou uvedena na obrázcích 9, 10, 11, 12 a 13. FT spektra blízkého IČ záření pro tuhý stav solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu II (isopropylalkohol, ethylacetát, chloroform) jsou uvedena na obrázcích 14, 15, 16, 17 a 18.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II mohou být připraveny suspendováním přebytku tuhého lopinaviru v rozpouštědle a ponecháním suspenze, aby se po čase ustavila rovnováha. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu II se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II mohou být připraveny také ochlazením přesyceného roztoku lopinaviru v. rozpouštědle spolu s přidáním nebo bez přidání očkovacích krystalů. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu II se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II mohou být připraveny rovněž tím, že se z roztoku lopinaviru ponechá pomalu odpařovat rozpouštědlo. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu II se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu II mohou být připraveny i tak, že se k zahřívanému roztoku lopinaviru v rozpouštědle přidává antisolvent, čímž se zavede krystalizace. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu II se potom izoluje filtrací.
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro hemisolvát krystalické formy lopinaviru typu II s ethylacetátem a hemisolvát krystalické formy lopinaviru typu II s chloroformem jsou následující.
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro hemisolvát krystalické formy lopinaviru typu li s ethylacetátem
Experimentální detaily
Krystalová data
Krystalová soustava Jednoklonná a = 11,3456 (1) A b = 33,9490 (2) A
Parametry mřížky *· «««· • 0 · 00 00 *00 •0 0000» 0 0 «0 »00000 0 • •0 000 000 • 000 0» *00 00 «· »0»·
Prostorová grupa Z hodnota Dyypočteno
Měření intenzity
Difraktometr
Radiace
Teplota
20max
Korekce
Počet měřených reflexí
Řešení struktury a zpřesnění
Počet pozorování [I > 3,0 σ (I)] Počet proměných Reflexe / poměr parametrů Residua: R; Rw c = 9,8641 (2) A β = 89,930(1)0
V = 3799,37 (7) A3
P2i (#4)
1,18 g / cm3
Bruker SMART Mo Κα (λ = 0,7107 A) okolní
46,7°
Lorentzova polarizace celkem: 14824 jednoznačných : 5211
4411
882
5,0
0,104; 0,099
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro hemisolvát krystalické formy lopinaviru typu li s chloroformem
Experimentální detaily
Krystalová data
Krystalová soustava Parametry mřížky
Orthorombická a = 9,7703(51) A b = 33,410 (2) A c = 11,4874(6) A V = 3749,8 (3) A3 *· *·* ·
9 »4 ··· ·
Prostorová grupa P2i2!2 (#18)
Z hodnota 4
Dvypočteno 1,22 g / cm3
Měření intenzity
Difraktometr Bruker SMART
Radiace ΜοΚα (λ = 0,7107 A)
Teplota okolní
2©max 46,7°
Korekce Lorentzova polarizace
Počet měřených reflexí celkem: 14960
jednoznačných: 4359
Řešení struktury a zpřesnění
Počet pozorování [I > 3,0 σ (I)] 4234
Počet proměných 438
Reflexe / poměr parametrů 9,67
Residua: R; Rw 0,094; 0,104
Typ III
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III jsou vhodné pro rafinaci a izolaci lopinaviru během finálních kroků způsobu přípravy lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III jsou platné zejména pro získávání krystalického lopinaviru, který je prost, nebo má velmi snížená množství různých nečistot, jež vznikají během způsobu přípravy lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III jsou termodynamicky stabilními krystalickými formami izolovanými z rozpouštědel, která obvykle obsahují hydrofobní organická rozpouštědla nebo rozpouštědla příliš veliká než aby se hodila do krystalové mřížky solvatované krystalické formy lopinaviru typu II. Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III obsahují rozpouštědla včetně n-hexanolu, noktanolu, 3-ethyl-3-pentanolu, polyethyleglykolu, ethylacetátu, isopropylacetátu, nbutylacetátu, glyceroltriacetátu, acetonu, methyl(isobutyl)ketonu, 2,4-dimethyl** «··· • · · • * * ·
9 9 ···<· ·· • « ·«· »*· « t · • · • · «·
999 pentanonu, α-tetralonu, methyl(terc. butyl)etheru, 2,2,4,4-tetramethyltetrahydrofuranu, isosorbid dimethyletheru, toluenu, tetralinu, nitrobenzenu, p-xylenu, sulfolanu. hexanu, heptanu, dekalinu, olejové kyseliny a podobně.
Při preferovaném provedení jsou solvatované krystalické formy lopinaviru typu III v podstatě čisté vzhledem k jiným formám lopinaviru , včetně amorfního, hydratovaných forem, jiných solvatovaných forem, nesovaltovaných a desolvatovaných forem.
Bylo zjištěno, že FT mid-ifračervené spektrum tuhého stavu je prostředek k charakterizaci solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu III a k odlišení solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu III od jiných krystalických forem lopinaviru.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu III) mají charakteristické FT mid IČ pásy tuhého stavu uvedené v Tabulce 3. Tabulka 3 ukazuje rozmezí poloh maxim pro každý ze 16 charakteristických pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu lil. To znamená, že každá hydratované krystalická forma lopinaviru typu III bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí (od minima do absorpčního pásu) pro každé z maxim uvedených v Tabulce 3.
Nejcharakterističtější pro solvatované krystalické formy lopinaviru typu lil (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu III) jsou polohy pásů v FT spektru středního infračerveného záření (mid-IČ) pro vibrace amidového karbonylu. Pás pro hydratované formy lopinaviru typu lil leží v rozsahu 1655 - 1662 cm'1. Mnohdy je pro hydratované formy lopinaviru typu III druhý pás umístěn v rozsahu 1636 - 1647 cm'1. V některých případech se však druhý pás (v rozsahu 1636 - 1647 cm'1) objevuje jako ramínko na pásu prvním, nebo není dost dobře od prvního pásu oddělen, aby byl jako druhý pás rozlišitelný. Každá solvatovaná krystalická forma lopinaviru typu III (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu lil) bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí 1655 - 1662 cm'1 a může mít také polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí 1636 -1647 cm'1.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III (včetně v podstatě čistých hydratovaných krystalických forem lopinaviru typu III) jsou charakterizovány dále v
tuhém stavu infračerveným maximem v poloze v každém rozmezí mezi 772 - 776 cm’1, 766 - 770 cm'1 a 743 - 747 cm'1.
Jak je ukázáno na obrázku 31, jsou polohy úhlu dva-theta pro charakteristické peaky v rentgenovém difraktogramu práškovité solvatované (ethylacetát) krystalické formy lopinaviru typu III [včetně v podstatě čistých solvatovaných (ethylacetát) krystalických forem lopinaviru] : 4,85° ± 0,1 °, 6,52° ± 0,1°, 7,32° ±0,1°, 12,82° ± 0,1°, 12,96° ± 0,1°, 16,49° ± 0,1° a 19,31° ± 0,1°.
Tabulka 3
Rozmezí poloh maxim u FT mid - IČ pásů tuhého stavu pro solvatované a desolvatované krystalické formy lopinaviru typu ill
Minimum cm’1 Maximum cm'1 Intenzita*
3394 3405 S
3378 3302 MS
3061 3071 W
3024 3033 W
2954 2965 M
2924 2939 W
2853 2872 W
1655 1662 VS
1636 1647 s
1517 1525 s
1501 1513 MS
1450 1455 MS
1300 1309 MS
1193 1200 MS
1090 1098 W
1051 1057 M
• W = slabá; M = střední; MS = středně silná; S = silná; VS = velmi silná.
FT mid - IČ spektrum tuhého stavu ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III je uvedeno na obrázku 19. FT spektrum blízkého IČ záření pro tuhý stav ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III je uvedeno na obrázku 20.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III mohou být připraveny suspendováním přebytku tuhého lopinaviru v rozpouštědle a ponecháním suspenze, aby po čase došlo k rovnováze. Solvatované krystalická forma lopinaviru typu III se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III mohou být připraveny také ochlazením přesyceného roztoku lopinaviru v rozpouštědle spolu s přidáním nebo bez přidání očkovacích krystalů. Solvatované krystalická forma lopinaviru typu III se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III mohou být připraveny rovněž tak, že se z roztoku lopinaviru ponechá pomalu odpařovat rozpouštědlo. Solvatované krystalická forma lopinaviru typu III se potom izoluje filtrací.
Solvatované krystalické formy lopinaviru typu III mohou být připraveny i tak, že se k zahřívanému roztoku lopinaviru v rozpouštědle přidává antisolvent, čímž se zavede krystalizace. Solvatované krystalická forma lopinaviru typu III se potom izoluje filtrací.
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro ethylacetátem sol vatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III
Experimentální detaily
Krystalová data
Krystalová soustava Parametry mřížky
Prostorová grupa Z hodnota
Měření intenzity
Difraktometr
Orthorombická a = 23,961 (9) A b = 27,58(1) A c= 11,967 (4) A V = 7907 (5) A3 C222i (#20)
Rigaku AFC5R
Radiace
Teplota
20max
Korekce
Počet měřených reflexí
Řešení struktury a zpřesnění
Počet pozorování [I > 3,0 σ (I)] Počet proměných Reflexe / poměr parametrů Residua: R; Rw
Cu Κα (λ = 1,54178 A) okolní
120,2 °
Lorentzova polarizace Absorpce (trans, faktory: 0,87 - 1,00) celkem: 6520 jednoznačných: 6520
2154 443 4,86
0,096; 0,093
Jeden příklad desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III byl připraven z acetonitriiu. Ze všech ostatních rozpouštědel nebylo možné zcela desolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III připravit.
Desolvatované krystalická forma lopinaviru typu III je užitečná při rafinaci a izolaci lopinaviru a při přípravě farmaceutických kompozic pro podávání lopinaviru.
Bylo zjištěno, že FT mid-ifračervené spektrum tuhého stavu je prostředek k charakterizaci desoivatovaných krystalických forem lopinaviru typu III a k odlišení desolvatovaných krystalických forem lopinaviru typu III od jiných krystalických forem lopinaviru s výjimkou solvatované krystalické formy typu III.
Desolvatované krystalická forma lopinaviru typu III (včetně v podstatě čisté desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III) má také charakteristické absorpční pásy v FT mid - IČ spektru tuhého stavu uvedené v Tabulce 3. Tabulka 3 ukazuje rozmezí poloh maxim pro každý ze 16 charakteristických absorpčních pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III. To znamená, že desolvatované krystalická forma lopinaviru typu III bude mít polohu maxima v rozmezí (od minima do absorpčního pásu) daném pro každý z absorpčních pásů uvedených v Tabulce 3.
Nejcharakterističtější pro desolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III (včetně v podstatě čisté solvatované krystalické formy lopinaviru typu III) jsou polohy absorpčních pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru pro vibrace amidového karbonylu. Pro desoivatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III leží pás v rozsahu 1655 -1662 cm'1. Mnohdy se pro desolvatované formy lopinaviru typu III objevuje druhý pás (v rozsahu 1636 - 1647 cm'1) jako ramínko na pásu prvním, nebo není dost dobře od prvního pásu oddělen, aby byl jako druhý pás rozlišitelný. Kterákoliv desolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu III (včetně v podstatě čisté solvatované krystalické formy lopinaviru typu III) bude mít polohu maxima v rozmezí 1655 - 1662 cm'1 a může mít také polohu maxima v rozmezí 1636 - 1647 cm'1 jako ramínko na maximu v poloze v rozmezí 1655 - 1662 cm1.
FT spektrum středního infračerveného záření tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III je uvedeno na obrázku 21. FT spektrum blízkého infračerveného záření tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III je uvedeno na obrázku 22. Rentgenový difraktogram desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III v práškovitém stavu je na obrázku 23. 100 MHz spektrum 13C magnetické nukleární rezonance tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III je na obrázku 24. DSC termogram tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III je na obrázku 25.
Když se provádí diferenční skenovací kalorimetrie s rychlostí snímání 1°C / min do 150°C u vzorku, který po zahřívání při 1°C / min do 150°C ztratil 0,0 % své původní hmotnosti, vykazuje DSC termogram tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III endoterm tání s počátkem při 95°C a vrcholem při 98°C (ΔΗ = 18 J/g).
Jak je ukázáno na obrázku 23, polohy úhlu dva-theta pro charakteristické peaky v rentgenovém difraktogramu práškovité desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III (včetně v podstatě čisté desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III) jsou: 4,85° ± 0,1°, 6,39° ± 0,1°, 7,32° ± 0,1°, 8,81° ± 0,1°, 12,20° ± 0,1°, 12,81° ±0,1°, 14,77° ±0,1°, 16,45° ±0,1° a 17,70° ±0,1°.
Ještě lépe, jak je uvedeno na obrázku 23, je desolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu III (včetně v podstatě čisté desovatované krystalické formy lopinaviru typu III) v rentgenovém difraktogramu práškovité formy charakterizována peaky, majícími polohy úhlu dva-theta: 4,85° ±0,1°, 6,39° ±0,1°, 7,32° ±0,1°, 8,81° ±0,1°, 12,20° ±0,1°, 12,81° ±0,1°, 14,77° ±0,1°, 16,45° ±0,1°, 17,70° ± 0,1°,18,70° ± 0,1°, 20,68° ± 0,1°, 20,92° ± 0,1°, 22,06° ± 0,1° a 22,76° ± 0,1°.
• · · 9 • 9 ·
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro desolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III
Experimentální detaily
Krystalová data
Krystalová soustava Parametry mřížky
Prostorová grupa Z hodnota Dvypočteno
Měření intenzity
Difraktometr
Radiace
Teplota
20max
Počet měřených reflexí
Řešení struktury a zpřesnění Počet pozorování [I > 2,0 σ (I)] Počet proměných Reflexe / poměr parametrů Residua: R; Rw
Orthorombická a = 24,0465 (10) A b = 27,5018 (11) A c= 11,9744(3) A V = 7918,9 (8) A3 C222i (#20)
1,055 g / cm3
Nonius KappaCCD Mo Κα (λ = 0,71073 A) okolní °
celkem: 28494 jednoznačných: 5148
4069
442
9,21
0,056; 0,116
Při jiném provedení předkládaného vynálezu existuje ještě nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru. Kvůli identifikaci je nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru tohoto provední označována jako typ IV.
Nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu typu IV je užitečná při rafinaci a izolaci lopinaviru a při přípravě farmaceutických kompozic pro podávání lopinaviru.
Při preferovaném provedení jsou solvatované krystalické formy lopinaviru typu IV vzhledem k ostatním formám lopinaviru, včetně amorfních, hydratovaných forem, solvatovaných forem, nesolvatovaných a desolvatovaných forem, v podstatě čisté.
Bylo zjištěno, že FT mid-ifračervené spektrum tuhého stavu je prostředek k charakterizaci nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV a k odlišení nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV od jiných krystalických forem lopinaviru.
Nesolvatované krystalická forma lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čisté nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV) má charakteristické absorpční pásy v FT mid - IČ spektru tuhého stavu uvedené v Tabulce 4. Tabulka 4 ukazuje rozmezí poloh maxim pro každý ze 19 charakteristických pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV. To znamená, že jakákoliv nesolvatované krystalická forma lopinaviru typu IV bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí (od minima do maxima) uvedeném pro každé z maxim v Tabulce 4. Jestliže je mid-IČ spektrum snímáno s rozlišením 4 cm1, může být také v jedné nebo více poloh zaznamenáno maximum následujících dalších charakteristických pásů: 1668 - 1674 cm'1 (silné), 1656 - 1662 cm'1 (silné), 1642 - 1648 cm'1 (silné). Při vyšším rozlišení nebo po Fourierově transformaci jsou tato dodatečná absorpčního pásu rozlišitelná.
Nejcharakterističtější pro nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čistých solvatovaných krystalických forem lopinaviru typu IV) jsou polohy pásů středního infračerveného záření v FT mid-IČ spektru tuhého stavu pro vibrace amidového karbonylu. Tyto pásy pro nesolvatované formy lopinaviru typu IV leží v rozsahu 1680 - 1685 cm-1 a 1625 - 1630 cm'1. Mimo to, zejména při vyšším rozlišení, jsou pásy umístěny v rozmezích 1668 - 1674 cm'1,1656- 1662 cm'1 a 1642 - 1648 cm'1. Jakákoliv nesolvatované krystalická forma lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čistých nesolvatovaných krystalických forem lopinaviru typu IV) bude mít polohu maxima absorpčního pásu v rozmezí 1680 - 1685 cm'1, polohu maxima v rozmezí 1625 - 1630 cm'1 a může mít rovněž maximum v poloze v rozmezí 1668 1674 cm'1, maximum v rozmezí 1656 - 1662 a cm'1 a maximum v rozmezí 1642 1648 a cm'1.
Nesolvatované krystalická forma lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čisté nesolvatované krystalické formylopinaviru typu IV) je v tuhém stavu charakterizována • · ·* · · ··· · ···· ·· ··· ·* dále infračerveným maximem v poloze v každém rozmezí mezi 780 - 784 cm'1, 764 768 cm'1 a 745 - 749 cm'1.
Tabulka 4
Rozmezí poloh maxim u FT mid - IČ pásů tuhého stavu pro nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV
Minimum cm'1 Maximum cm'1 Intenzita*
3433 3439 M
3415 3421 M
3406 3412 M
3338 3345 MS
3309 3315 M
3272 3278 M
3082 3089 W
3025 3030 W
2959 2965 M
2926 2932 W
2870 2875 W
1680 1685 S
1625 1630 VS
1514 1526 s
1451 1456 MS
1306 1312 M
1189 1194 M
1089 1094 W
1044 1050 M
• W = slabá; M = střední; MS = středně silná; S = silná; VS = velmi silná.
Nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu IV má FT spektrum středního infračerveného záření, FT spektrum blízkého infračerveného záření, rentgenový difraktogram práškovitého stavu, spektrum 13C magnetické nukleární rezonance tuhého stavu a termogram diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) uvedeny na obrázcích 26, 27, 28, 29 respektive 30.
• · .*»·*···' «··· ·· ··· · ·
Jak je ukázáno na obrázku 28, polohy úhlu dva-theta pro charakteristické peaky v rentgenovém difraktogramu práškovité nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čisté nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV) jsou: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ±0,1° a 18,53° ±0,1°.
Ještě lépe, jak je na obrázku 28 uvedeno, je nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu IV (včetně v podstatě čisté nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV) v rentgenovém difraktogramu práškovité formy charakterizována peaky majícími tyto polohy úhlu dva-theta: 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 10,80° ±0,1°, 12,04° ± 0,1°, 12,88° ±0,1°, 15,09° ±0,1°, 17,74° ± 0,1°,18,01° ± 0,1°, 18,26° ±0,1°, 18,53° ± 0,1°, 20,47° ±0,1° a 25,35° ±0,1°.
Když se provádí diferenční skenovací kalorimetrie s rychlostí snímání 1°C / min do 150°C. vykazuje DSC termogram tuhého stavu nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV endoterm tání s počátkem při 117°C a vrcholem při 122°C (ΔΗ = 47 J/g).
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV jsou následující:
Rentgenové parametry monokrystalu a experimentální detaily pro nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV
Experimentální detaily
Krystalová data Krystalová soustava Orthorombická
Parametry mřížky a = 15,065(8) A
Prostorová grupa b = 25,27(1) A c = 9,732 (3) A V = 3704 (3) A3 P212121 (#20)
Z hodnota 4
Dvypočteno 1,13g/cm3
Měření intenzity φ φ
Φ · ♦ · * • · · φ φ φ • φ φφφ ·· φφ φφφφ
Difraktometr
Radiace
Teplota
20max
Korekce
Absorpce
Poč^t měřených reflexí
Řešení struktury a zpřesnění
Počet pozorování [I > 3,0 σ (I)]
Počet proměných Reflexe / poměr parametrů Residua: R; Rw
RigakuAFC5R
CuKa (λ =1,54178 Α) okolní 120,2°
Lorentzova polarizace trans. faktory: 0,8362 - 0,9496) celkem: 3145
1434 415 3,46
0,081; 0,085
Nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu IV může být připravena z acetonitrilu pomalým ochlazováním a pomalým odpařováním nasyceného roztoku nebo vystavením amorfního lopinaviru do atmosféry acetonitrilu. Kromě toho, aby se nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV získalo více, může být roztok lopinaviru v acetonitrilu naočkován krystaly nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je rentgenový difraktogram prášku hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekuly vody na molekulu lopinaviru.
Obrázek 2 je 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekuly vody na molekulu lopinaviru.
Obrázek 3 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekuly vody na molekulu lopinaviru v tuhém stavu.
Obrázek 4 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekuly vody na molekulu lopinaviru v tuhém stavu.
• 4 4 4*4
Obrázek 5 je rentgenový difraktogram prášku výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I.
Obrázek 6 je 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I.
Obrázek 7 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hydratované krystalické formy lopinaviru typu I v tuhém stavu.
Obrázek 8 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I v tuhém stavu.
Obrázek 9 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s isopropylalkoholem v tuhém stavu.
Obrázek 10 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s isopropylalkoholem v tuhém stavu mající podle termogravimetrie 2 % rozpouštědla.
Obrázek 11 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s ethylacetátem v tuhém stavu.
Obrázek 12 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s ethylacetátem v tuhém stavu, mající podle termogravimetrie méně než 0,5 mol ethylacetátu na 2 mol lopinaviru.
Obrázek 13 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s chloroformem v tuhém stavu.
Obrázek 14 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s isopropylalkoholem v tuhém stavu.
Obrázek 15 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s isopropylalkoholem v tuhém stavu mající podle termogravimetrie 2 % rozpouštědla.
Obrázek 16 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s ethylacetátem v tuhém stavu.
Obrázek 17 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s ethylacetátem v tuhém stavu, mající podle termogravimetrie méně než 0,5 mol ethylacetátu na 2 mol lopinaviru.
Obrázek 18 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s chloroformem v tuhém stavu.
Obrázek 19 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III v tuhém stavu.
# ·
Obrázek 20 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III v tuhém stavu.
Obrázek 21 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III v tuhém stavu.
Obrázek 22 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III v tuhém stavu.
Obrázek 23 je rentgenový difraktogram prášku desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III.
Obrázek 24 je 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu desolvatované krystalické formy lopinaviru typu III.
Obrázek 25 je termogram diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) pro desolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu III.
Obrázek 26 je FT spektrum ve střední infračervené oblasti nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV v tuhém stavu.
Obrázek 27 je FT spektrum v blízké infračervené oblasti nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV v tuhém stavu.
Obrázek 28 je rentgenový difraktogram prášku nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV.
Obrázek 29 je 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV.
Obrázek 30 je termogram diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) pro nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV.
Obrázek 31 je rentgenový difraktogram prášku solvatované (ethylacetát) krystalické formy lopinaviru typu III.
Následující příklady budou sloužit pro další ilustraci přípravy nových krystalických forem lopinaviru podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I φ φ φφφφ
•Φ φφ φφ φ φ φφφ φφφ· * φ φφφ φ · φ φ φφφ •Φ φφ φφφφ
Ve směsi 20 ml ethanolu a 40 ml vody byl při teplotě místnosti připraven nasycený roztok lopinaviru. Nasycený roztok byl při teplotě místnosti míchán a pomocí injekčního čerpadla byla rychlostí 0,15 ml / min pomalu přidávána voda (54 ml). Po míchání přes noc byl odsátím odfiltrován vzniklý precipitát (krystaly).
Příklad 2
Příprava výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I
Zkumavka pro NMR byla naplněna 1,75 ml vody. Potom byla hladina vody velice opatrně převrstvena 0,5 ml roztoku lopinaviru v ethanolu (99,482 mg lopinaviru v ml ethanolu). Zkumavka byla zazátkována aby se zabránilo odpařování a byla ponechána nerušeně stát. Krystaly hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující více než 0,5 molekuly vody na molekulu lopinaviru byly získány po zhruba 30 dnech.
Příklad 3
Příprava výše hydratované krystalické formy lopinaviru typu I
Lopinavir (30 g) byl rozpuštěn ve směsi 360 ml deionizované destilované vody a 418 ml 96 %-ního ethanolu zahříváním při asi 60°C za mírného míchání. Horký roztok byl přefiltrován, aby se odstranil nerozpuštěný materiál. Filtrát byl pomalu ochlazen za mírného míchání na teplotu místnosti a v tomto stadiu byl naočkován asi 50 mg produktu z příkladu 1. Směs byla při teplotě místnosti míchána po tři dny mírnou rychlostí. Vzniklá směs byla sfiltrována pod vakuuem. Odfiltrovaná tuhá látka byla přenesena na filtrační papír a případné hrudky byly jemným manipulováním se špachtlí rozdrceny. Tuhá látka byla potom přenesena na skleněnou krystalizační misku a umístěna do exsikátoru nad nasycený roztok chloridu sodného, aby se udržela konstantní relativní vlhkost 75 %. Po dvanáctidenním sušením při teplotě místnosti (24 ± 1°C) a 75 %-ní relativní vlhkosti bylo získáno kolem 20,5 g žádané hydratované krystalické formy lopinaviru. Rentgenový difraktogram prášku (Obr. 5),
100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu (Obr. 6), FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 7), FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 8). Podle termogravimetrie obsahoval produkt
4,3 % těkavých podílů.
• ·
0 0 0 0 0 000 00 0· 0000
Příklad 4
Příprava hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru
Produkt z příkladu 3 (kolem 100 mg) byl naplněn do držáku vzorku rentgenového difraktometru pro prášek, opatřeného komůrkou s regulovanou atmosférou vzorku a vytápěnou podlložkou. Vzorek byl v atmosféře suchého dusíku zahříván při 1°C / min na 30°C a při této teplotě byl udržován. Konverze na hemihydrát byla úplná za 60 - 90 minut. Práškový rentgenový difraktogram (Obr. 1).
Příklad 5
Příprava hydratované krystalické formy lopinaviru typu I obsahující kolem 0,5 molekul vody na molekulu lopinaviru
Produkt z příkladu 3 (1g) byl v tenké vrstvě rozprostřen v polypropylenové lodičce pro vážení a přes noc byl při okolní teplotě sušen ve vakuové sušárně při zhruba -65 kPa. Vznikající hygroskopický produkt (hemihydrát lopinaviru) byl přenesen do skleněných fiol a opět sušen 6 hodin při okolní teplotě při kolem -65 kPa. Fioly byly potom rychle uzátkovány polypropylenovými zátkami a uloženy v exsikátoru nad bezvodým síranem vápenatým. 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu (Obr. 2), FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 3), FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 4). Podle termogravimetrie obsahoval produkt 2 % těkavých podílů.
Příklad 6
Příprava hemisolvátu krystalické formy lopinaviru s isopropylalkoholem typu II
Lopinavir (16 g) byl rozpuštěn v 50 ml isopropylalkoholu zahříváním směsi na vytápěné plotýnce k bodu varu za míchání magnetickým míchadlem. Potom byl roztok ochlazen na teplotu místnosti a vytvořil se precipitát. Vzniklá směs byla při teplotě místnosti míchána 24 hodin právě takovým mícháním, aby dostačovalo udržovat precipitát v suspenzi. Precipitát byl odsátím shromážděn a vysušen na vzduchu, takže poskytl 9,9 g hemisolvátu krystalické formy lopinaviru typu II s ·« · · · · ··· ··· ··· ···· *· ··· ·· ·· ···· isopropylalkoholem. Termogravimetrie produktu ukazovala na přítomnost těkavých podílů odpovídající 1 mol isopropylalkoholu vždy na dva moly lopinaviru. Analýza rentgenovou difrakcí prášku potvrdila, že produkt byl krystalický a infračervená spektrometrie potvrdila, že produkt je solvatovanou krystalickou formou lopinaviru typu II. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 9). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 14).
Příklad 7
Příprava solvátu krystalické formy lopinaviru s isopropylalkoholem typu II (1,6 hm. % isopropylalkoholu termogravimetrií)
Lopinavir (16 g) byl suspendován ve 2,5 ml isopropylalkoholu ve skleněné nádobce obsahující čtyři skleněné korálky o průměru 4 mm pro podporu míchání. Nádobka byla uzátkována a suspenze byla převracena z jednoho konce na druhý při teplotě místnosti po čtyři měsíce. Potom byla suspenze přenesena do Petriho misky a rozpouštědlo se nechalo pomalu odpařit. Potom byla Petriho miska umístěna do vakuové sušárny, která byla pak zahřáta na 50°C a vzorek byl sušen při -65 kPa a při 50°C 25 dní a tak poskytl titulní sloučeninu. Podle termogravimetrie obsahoval produkt 1,6 % těkavých podílů.
Příklad 7
Příprava solvátu krystalické formy lopinaviru s isopropylalkoholem typu II (2 hm. % isopropylalkoholu termogravimetrií)
Vzorek produktu z příkladu 6 byl propláchnut heptanem a potom dva dny sušen v rotační odparce. Zbytek byl přenesen na Petriho misku a sušen ve vakuové sušárně, která byla pak zahřáta na 50°C a vzorek byl sušen při -65 kPa a při 50°C 3 dny a tak poskytl titulní sloučeninu. Podle termogravimetrie obsahoval produkt 2 % těkavých podílů. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 10). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 15).
9999 • »4 • 9 • ·
9999 • · · 4 4 4 4 4 * · · • 4 · 4 9
Příklad 9
Příprava hemisolvátu krystalické formy lopinaviru s ethylacetátem typu II
Příklad 9A
Příprava surového lopinaviru
Surový lopinavir připravený podle U.S. patentu č. 5,914332 (příklad 38) ze soli (S)-pyroglutamové kyseliny a (2S, 3S, 5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu (kolem 85 g, korigováno na obsah rozpouštědla) byl rozpuštěn ve 318,5 g ethylacetátu a roztok byl ve vakuu zkoncentrován na olej. Zbytek byl rozpuštěn ve 225 g ethylacetátu a ve vakuu zkoncentrován na olej podruhé. Residuum bylo při 65°C rozpuštěno v ethylacetátu (přibližně 300 ml), sfiltrováno, aby se odstranily stopy nerozpuštěných tuhých látek a ve vakuu bylo zkoncentrováno na pěnu. Pěna byla rozpuštěna ve 338 g ethylacetátu a tento roztok byl rozdělen na čtyři stejné části.
Příklad 9B
Příprava hemisolvátu krystalické formy lopinaviru s ethylacetátem typu il
Jedna část roztoku lopinaviru připraveného v příkladu 9A byla ve vakuu zkoncentrována na olej a potom rozpuštěna v 50 ml absolutního ethanolu. Rozpouštědlo byl odpařeno ve vakuu. Zůstatek byl udržován pod vakuem za zahřívání (přibližně 50°- 60°C) dalších 30 minut. Vzniklá pěna byla rozpuštěna v ethylacetátu (87 ml) při teplotě okolí. Po méně než pěti minutách míchání byly patrné tuhé částice. Vzniklá kaše byla 16 hodin míchána a potom byla zředěna 87 ml heptanů. Po třech hodinách byly tuhé částice shromážděny filtrací, promyty 36 ml směsí AcOEt / heptany (1 : 1 objemově) a sušeny ve vakuu při 60°C 72 hodin, při čemž poskytly 19,4 g hemisolvátu lopinaviru s ethylacetátem typu II. FT Spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 11). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 16). Podle termogravimetrie obsahoval produkt 4,4 % těkavých podílů.
·**·
MM
9 9 9 9 9
9 · · · · · 9 9 9
9*9 99 99 9999
Příklad 9C
Alternativní příprava hemisolvátu krystalické formy lopinaviru s ethylacetátem typu li
Surový lopinavir připravený podle U.S. patentu č. 5,914332 (příklad 38) ze soli (S)-pyroglutamové kyseliny a (2S, 3S, 5S)-2-amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexanu (kolem 20 g, korigováno na obsah rozpouštědla) byl rozpuštěn ve 118 g ethylacetátu a potom byl ve vakuu zkoncentrován na olej. Zbytek byl rozpuštěn v 95,7 g ethylacetátu při 46°C a pak ve vakuu zkoncentrován na olej. Residuum bylo při 64°C rozpuštěno v 95,8 g ethylacetátu. Měření vlhkosti pomocí KF vykázalo méně než 0,05 % vody. Roztok produktu byl ochlazen na 41 °C a naočkován 0,20 g produktu z příkladu 9B. Roztok byl ochlazen na 35°C a při této teplotě byl míchán 1,25 hodiny. Získaná kaše byla pak během 10 minut ochlazena na 15°C a při 15°- 18°C byla míchána 1,5 hodiny. Tuhé částice byly shromážděny filtrací, promyty 13,3 g ethylacetátu, ve vakuu byly 16 hodin sušeny při 56°- 58°C a poskytly 12,3 g hemisolvátu lopinaviru s ethylacetátem typu II.
Příklad 10A
Příprava sol vátu krystalické formy lopinaviru s ethylacetátem typu II (majícího méně než 0,5 mol ethylacetátu na 2 mol lopinaviru podle termogravimetrie)
Jedna část roztoku lopinaviru připraveného v příkladu 9A byla ve vakuu zkoncentrována na olej a potom rozpuštěna v 50 ml absolutního ethanolu. Rozpouštědlo byl odpařeno ve vakuu. Zbytek byl udržován pod vakuem za zahřívání (přibližně 50°- 60°C) dalších 30 minut. Ke vzniklé pěně byly jako očkovací krystaly přidány krystaly produktu z příkladu 9B. Pěnovitý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (87 ml) při teplotě okolí. Po méně než pěti minutách míchání byly patrné tuhé částice. Vzniklá kaše byla 16 hodin míchána a potom byla zředěna 87 ml heptanů. Po třech hodinách byly tuhé částice shromážděny filtrací, promyty 36 ml směsí AcOEt / heptany (1 : 1 objemově) a 72 hodin sušeny ve vakuu při 60°C, při čemž poskytly 19,37 g solvátu lopinaviru s ethylacetátem typu II. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 12). FT spektrum blízké infračervené oblasti
Ml fc··
9* ··*· » · * • « • · · • · ·
4* fc · • · • · » • · ·· • 4 fc · ♦ · • · • · • fc ···· tuhého stavu (Obr. 17). Podle termogravimetrie obsahoval produkt 1,7 % těkavých podílů.
Příklad 10B
Alternativní příprava solvátu krystalické formy lopinaviru s ethylace-tátem typu II (majícího méně než 0,5 mol ethylacetátu na 2 mol lopinaviru podle termogravimetrie)
Roztok surového lopinaviru připraveného podle U.S. patentu č. 5,914332 (příklad 2; reakce 17 g (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5amino-1,6-difenylhexanu s 8pg kyseliny 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methylbutanové cestou EDAC / HOBT reakce) v isopropylacetátu (kolem 250 ml) a byl ve vakuu zkoncentrován na olej. Zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml ethylacetátu a ve vakuu zkoncentrován na pěnu. Pěna byla rozpuštěna ve 120 ml teplého ethylacetátu. Roztok byl rozdělen na tři podíly, každý po 44,9 g. Roztoky byly ochlazeny na teplotu okolí, při níž nastávala rychle krystalizace. Jeden z těchto podílů byl při teplotě okolí míchán přes noc. Tuhé částice byly shromážděny filtrací, promyty 8 ml ethylacetátu, ve vakuu byly 40 hodin sušeny při 22°C, potom sušeny ve vakuu 44 hodin při 70°C a poskytly 6,23 g solvátu lopinaviru s ethylacetátem typu II.
Příklad 11
Příprava hemisolvátu krystalické formy lopinaviru s chloroformem typu II
Lopinavir (10 g) byl rozpuštěn ve 30 ml choroformu. Potom byl roztok za míchání magnetickým míchadlem zahříván k varu na topné plotýnce. Po zmenšení objemu roztoku na asi polovinu počátečního objemu, bylo po kapkách přidáváno kolem 10 ml n-heptanu, dokud se roztok nezačal zakalovat. Potom bylo přidáno asi 30 ml chloroformu navíc a ve vaření bylo pokračováno dokud objem nebyl znovu asi polovina počátečního objemu. Poté bylo přidáno kolem 20 ml chloroformu a ve vaření bylo pokračováno dokud objem nebyl znovu asi polovina počátečního objemu. Směs byla pak pomalu ochlazena na teplotu místnosti a ponechána částečnému odpařování. Po pomalém odpařování zůstalo sklovité residuum sirupovité konzistence. To bylo smíseno s asi 20 ml chloroformu a zahřáto na topné plotýnce. Potom byl po kapkách přidáván n-heptan dokud se nazačal tvořit precipitát. Precipitát
byl opětovným zahřátím směsi rozpuštěn. Teplý roztok byl přenesen do kádinky, která byla umístěna do nádoby obsahující kolem 20 ml heptanu a ponechán ochladit. Asi po 1 hodině se tvořil hustý tuhý precipitát. Většina precipitátu byla znovu rozpuštěna přidáním kolem 20 ml chloroformu k obsahu kádinky. Když se tato směs nechala stát kolem 1 hodiny, vytvořilo se nemnoho jehlicovitých krystalů. Do nádoby obsahující kádinku bylo přidáno více heptanu (kol 40 ml), nádoba byla uzavřena a ponechána stát. Po jednondnu obsahovala kádinka velké množství krystalů. Krystaly byly izolovány odsátím. Krystalická masa byla za použití špachtle jemně rozdrcena a krystaly byly promyty směsí chloroformu a heptanu z nádoby z okolí kádiny, ve které krystaly narostly. Termogravimetrie produktu vykázala přítomnost těkavého podílu odpovídající 1 mol chloroformu na každé dva mol lopinaviru. Analýza rentgenovou difrakcí prášku potvrdila, že produkt byl krystalický a infračervená spektrometrie potvrdila, že produkt je solvatovanou krystalickou formou lopinaviru typu II. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 13). FT spektrum blízké infračervené oblastí tuhého stavu (Obr. 18).
Příklad 12
Příprava ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III
Lopinavir (7,03 g) byl rozpuštěn v erhylacetátu (33,11 g) při 71 °C. Roztok byl ochlazen na 42°C na 45 minut a v tomto stadiu byly patrné tuhé částice. Kaše byla za 30 minut ochlazena na 35°C a pak míchána jednu hodinu. Potom byla kaše za 13 minut ochlazena na 15’C a pak míchána jednu hodinu. Po kapkách byla během 13 minut přidána směs heptanu (25,1 g). Vzniklá kaše byla 30 min míchána. Vzniklé tuhé částice byly izolovány filtrací, promyty směsí ethylacetát / směs heptanů (1 : 1 objemově, 20 ml), sušeny při 62°C ve vakuu po 20 hodin a poskytly 6,4 g titulní sloučeniny. Analýza rentgenovou difrakcí prášku potvrdila, že produkt byl krystalický a infračervená spektrometrie potvrdila, že produkt je solvatovanou krystalickou formou lopinaviru typu III. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 19). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 20). Podle termogravimetrie obsahoval produkt 2,3 % těkavých podílů.
• · • · · · • ·· ·· ··
Příklad 13
Příprava ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III
Přibližně 100 mg lopinaviru bylo rozpuštěno asi v 3 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo pomalu a opatrně přidáno kolem 3 ml heptanu. Po stání, krystalizací difúzí v kapalině, narostly krystaly solvatované krystalické formy lopinaviru typu III.
Příklad 14
Příprava ethylacetátem solvatované krystalické formy lopinaviru typu III
Jeden podíl roztoku lopinaviru připraveného v příkladu 9A byl zředěn 14,8 g ethylacetátu a zahřát na 70°- 75°C, potom zředěn 75 g heptanů za zachovávání vnitřní teploty vyšší než 70°C. Vzniklý roztok byl zahříván 15 min na 75°C a potom ponechán postupnému ochlazování na teplotu okolí. Po míchání při okolní teplotě přes noc, byly tuhé částice izolovány filtrací, promyty 36 ml směsi ethylacetátu / heptanů (1 ; 1 objemově) a sušeny při 60°C ve vakuu po 72 hodin tak, že poskytly
21,5 g titulní sloučeniny.
Příklad 15
Příprava desolvatované krystalické formy lopinaviru typu lil
Lopinavir (5g) byl unístěn do 100 ml kádinky. Bylo přidáno právě tolik acetonitrilu, aby se rozpustilo kolem 95 % lopinaviru. Kádinka byla umístěna do nádoby obsahující asi 1 cm hlubokou vrstvu bezvodého síranu vápenatého (DRIERITE). Nádoba byla uzavřena a materiál byl ponechán nerušeně stát při okolní teplotě. Po stání přes noc se vysráželo velké množství bílého krystalického materiálu. Z kádinky byl dekaníován supernatant (asi 6 ml). Byl přidán čerstvý acetonitril (3-4 ml) k precipitátu a ten byl špachtlí jemně rozdrcen. Tuhé částice byly izolovány odsátím a propláchnuty asi 1 ml acetonitrilu. Tuhá látka byla přenesena na Petriho misku, při teplotě okolí sušena ve vakuu a tak byla získána desolvatovaná krystalická forma lopinaviru typu III. Analýza rentgenovou difrakci prášku potvrdila, že produkt byl krystalický a infračervená spektrometrie potvrdila, že produkt je krystalickou formou lopinaviru typu III. Podle termogravimetrie obsahoval produkt méně než 0,05 % těkavých podílů. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého • · stavu (Obr. 21). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 22). Rentgenový difraktogram prášku (Obr. 23). 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu (Obr. 24). DSC termogram (Obr. 25).
Příklad 16
Příprava nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV
Lopinavir (amorfní, 1 g) byl umístěn do krystalizační misky (A). Tato miska byla postavena do větší krystalizační misky (B) obsahující kolem 10 ml acetonitrilu a posazena na topnou plotýnku. Krystalizační miska střední velikosti (C) byla obrácena a umístěna přes misku A, avšak stále ještě uvnitř misky B. Přes misky A, B a C byla položena obrácená veliká krystalizační miska D. Topná plotýnka byla vyhřátá na zhruba 35°C a potom byla topná plotýnka vypnuta. Celé uspořádání bylo potom ponecháno v klidu při okolní teplotě po dobu 10 dnů. Po 10 dnech byl všechen acetonitril odpařen.
Část vzniklého krystalického produktu (0,1 g) byla smísena s acetonitrilem (0,6 ml) a míchána 1 hodinu. Směs byla sfiltrována, tuhá látka byla vysušena na vzduchu a poskytla nesolvatovanou krystalickou formu lopinaviru typu IV.
Příklad 17
Příprava nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV
Lopinavir (259 g) byl při 40°- 42°C rozpuštěn v 500 g acetonitrilu. Zakalený roztok byl přes nylonovou membránu 0,45 μ sfiltrován do 2 I baňky s kulatým dnem a roztok byl naočkován několika krystalky produktu z příkladu 16. Baňka byla při 10 20 ot. / min přes noc otáčena na rotační odparce bez zahřívání nebo vakua. Vznikla hustá kaše jehlovitých krystalů. Kaše byla 1 hodinu chlazena v ledové lázni a potom, filtrována ve filtru podle Neutsche chráněném dusíkem a pokrytém plastovým filmem. Filtrační koláč byl promyt acetonitrilem a do sucha vysáván 30 minut pod dusíkem. Potom byl filtrační koláč přenesen do krystalizační misky a přes víkend byl při 60°- 65°C sušen proudem dusíku při 20 - 21 Hg (= 508 - 635 mm Hg = 67,7 84,7 kPa) a takto poskytl 194,3 g nesolvatované krystalické formy lopinaviru typu IV. Podle rentgenové difrakce prášku byl produkt krystalický a byl klasifikován jako nesolvatované krystalická forma lopinaviru typu IV FT infračervenou spektrometrií
9/ ..· · · · ·
O4» · · · · .. ··· ·· střední infračervené oblasti tuhého stavu. FT spektrum střední infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 26). FT spektrum blízké infračervené oblasti tuhého stavu (Obr. 27). Rentgenový difraktogram prášku (Obr. 28). 100 MHz spektrum 13C nukleární magnetické rezonance tuhého stavu (Obr. 29). DSC termogram (Obr. 30). Podle termogravimetrie obsahoval produkt méně než 0,1 % těkavých podílů.
Když je aplikován při ošetřování HIV infekce, je lopinavir nejlépe podáván v kombinaci s ritonavirem v poměru 1 : 1 (lopinavir : ritonavir). Preferovaná farmaceutická kompozice pro podávání lopinaviru obsahující 1 : 1 poměr lopinaviru k ritonaviru, enkapsulovaná v měkké elastické želatinové kapsli, má následující složení:
Lopinavir 133,3 mg
Ritonavir 33,3 mg
Olejová kyselina, NF 598,6 mg
Propylenglykol, USP 64,1 mg
Polyoxyl 35 Castor Oil, NF 21,4 mg (Cremephor EL®)
Voda, čištěná, USP (destilovaná) 4,3 mg
Jesliže je v kompozici použita hydratovaná nebo solvatované forma lopinaviru, adjustuje se množství hydratované nebo solvatované formy lopinaviru tak, že se zahrne do počtu množství vody nebo jiných rozpouštědel v krystalické formě přítomných.
Preferovaná kompozice může být připravena následujícím způsobem. Následující předpis je používán na přípravu 1000 měkkých želatinových kapslí:
Míra (mg / kapsle Název Množství (g)
Podle potřeby Dusík, NF Podle potřeby
578,6 Olejová kyselina, NF 578,6
33,3 Ritonavir 33,3
64,1 Propylenglykol, USP 64,1
4,3 Voda, čištěná, USP (destilovaná) 4,3
133,3 Lopinavir 133,3
10,0 Olejová kyselina, NF 10,0
21,4 Polyoxyi 35 Castor Oil, NF 21,4
10,0 Olejová kyselina, NF 10,0
Mísící tank a vhodný kontejner se pročistí dusíkem. Potom se do mísícího tanku předloží 578,6 g olejové kyseliny. Mísící tank se zahřeje na 28°C (nepřekročit 31 °C) a spustí se míchání. Potom se k olejové kyselině za míchání přidá 33,3 g ritonaviru. Do mísícího tanku se přidá glykol a voda a v míchání se pokračuje dokud se roztok nevyčeří. Potom se do mísícího tanku přidá 133,3 g lopinaviru a v míchání se pokračuje. Pak se do tanku vloží 10 g olejové kyseliny a v míchání se pokračuje dokud se roztok nevyčeří. Na to se za pokračujícího míchání přičiní 21,4 g polyoxylovaného ricinového oleje (Polyoxyi 35 Castor Oil NF) následované přidáním 10 g olejové kyseliny. Roztok se až do enkapsulace skladuje při 2 - 8°C. Do každé měkké želatinové kapsle se plní 0,855 g roztoku a měkké želatinové kapsle se potom suší a při 2 - 8°C skladují.
Když je zde užívaný termín v podstatě čistá používán ve vztahu ke krystalické formě lopinaviru, týká se té krystalické formy lopinaviru, která je z více než asi 90 % čistá. To znamená, že ta krystalická forma lopinaviru neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv jiné sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 10 % jakékoliv jiné formy lopinaviru jako jsou amorfní, solvatované formy, nesolvatované formy a desolvatované formy. Vhodněji pak se termín v podstatě čistá týká krystalické formy lopinaviru, která je z více než asi 95 % čistá. To znamená, že ta krystalická forma lopinaviru neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv jiné sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 5 % jakékoliv jiné formy lopinaviru jako jsou amorfní, solvatované formy, nesolvatované formy a desolvatované formy. Ještě vhodněji se pak termín v podstatě čistá týká krystalické formy lopinaviru, která je z více než asi 97 % čistá. To znamená, že ta krystalická forma lopinaviru neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv jiné sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 3 % jakékoliv jiné formy lopinaviru jako jsou amorfní, solvatované formy, nesolvatované formy a desolvatované formy.
Avšak ještě lépe se termín v podstatě čistá týká krystalické formy lopinaviru, která je z více než asi 98 % čistá. To znamená, že ta krystalická forma lopinaviru
neobsahuje více než asi 2 % jakékoliv jiné sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 2% jakékoliv jiné formy lopinaviru jako jsou amorfní, solvatované formy, nesolvatované formy a desolvatované formy.
Nejvhodněji se termín v podstatě čistá týká krystalické formy lopinaviru, která je z více než asi 99 % čistá. To znamená, že ta krystalická forma lopinaviru neobsahuje více než asi 1 % jakékoliv jiné sloučeniny a zejména neobsahuje více než asi 1 % jakékoliv jiné formy lopinaviru jako jsou amorfní, solvatované formy, nesolvatované formy a desolvatované formy.
Rentgenová difrakční analýza práškovitých vzorků byla prováděna následujícím způsobem. Vzorky pro rentgenovou difrakční analýzu byly připraveny rozprostřením vzorku v prášku (rozetřeného na jemný prášek v třecí misce tloučkem, nebo pro omezená množství skleněným krycím sklíčkem k mikroskopu) v tenké vrstvě na držák vzorku a jemným uhlazením vzorku krycím sklíčkem. Vzorky byly měřeny při jednom ze tří uspořádání: na otáčivém držáku pro vzorek, na křemenné desce s nulovým pozadím nebo na topené podpěrné podložce (podobné podpěře s deskou s minimalizovaným pozadím). Rentgenová difrakce byla prováděna za použití XDS 2000 Θ/Θ difraktometru (Scintag; rentgenová trubice 2 kW, normální fokus, buď kapalný dusík nebo Peltierův chlazený detektor tuhého stavu germania; 45 kV a 30 - 40 mA; zdroj rentgenového záření: Cu-Kod; rozsah: 2,00°- 40,00° 2 Θ; rychlost snímání: 0,5° nebo 2°/ min), XRD-6000 difraktometru (Shimadzu; rentgenová trubice, jemný fokus, s Nal scintilačním detektorem; 40 - 45 kV a 30 - 40 mA; zdroj rentgenového záření: Cu-Kod; rozsah: 2,00°- 40,00° 2 Θ; rychlost snímání: 2°/ min) nebo I-2 rentgenového difraktometru (Nicolet; scintilační detektor; 50 kV a 30 - 40 mA; zdroj rentgenového záření: Cu-Kcd; rozsah: 2,00°- 40,00° 2 Θ; rychlost snímání: 2°/ min. Relativní vlhkost vzorku na topené podpěrné podložce může být řízena za použití generátoru relativní vlkosti model RH200 VTI Corp.).
Charakteristické polohy peaků v rentgenovém difraktogramu práškového stavu jsou pro polymorfní modifikace v údajích angulárních poloh (2 Θ) s přípustnou odchylkou ±0,1°. Tato přípustná variabilita je specifikována v U.S. Pharmacopeia str. 1843 -1844 (1995). Odchylka ± 0,1° je určena pro použití při srovnávání dvou rentgenových difraktogramu prášku. V praxi, když je peaku v difraktogramu jednoho typu přisouzen rozsah angulárních poloh (2 Θ), který je měřenou polohou peaku ± 0,1° a peaku v difraktogramu jiného typu přisouzen rozsah angulárních poloh (2 Θ), který je měřenou polohou peaku ± 0,1° a jestliže se tyto rozsahy překrývají, potom se u těch dvou peaků má za to, že mají stejnou angulární polohu (2 Θ). Na příklad, je- li zjištěno, že peak v difraktogramu jednoho typu má polohu peaku 5,20°, dovoluje za účelem srovnávání přípustná variabilita, aby se peaku přisoudila poloha v rozsahu 5,10° - 5,30°. Je- li zjištěno, že srovnávaný peak v difraktogramu jiného typu má polohu peaku 5,35°, dovoluje za účelem srovnávání přípustná variabilita, aby se peaku přisoudila poloha v rozsahu 5,25° - 5,45°. Protože mezi těmi dvěma rozsahy poloh peaků je překryv (tj. 5,10° - 5,30°a 5,25° - 5,45°), jsou-li ty dva peaky srovnávány, má se za to, že mají stejnou angulární polohu (2 Θ).
Analýza vzorků v tuhém stavu pomocí nukleárně magnetické resonance byla prováděna následujícím způsobem. Byl používán přístroj Bruker AMX-400 s následujícími parametry: CP-MAS (rotace pod magickým úhlem s příčnou polarizací); frekvence spektrometru pro 13C byla 100,6 MHz; sekvence pulsu byla VA-CP2LEV; kontaktní čas byl 2,5 milisekund, rychlost spinu byla 7000 Hz; doba zpoždění recyklu byla 5,0 sekund; počet skenů 3000).
Analýza vzorků pomocí FT spektra blízké infračervené oblasti byla prováděna následujícím způsobem. Vzorky byly analyzovány jako čisté, nezředěné prášky obsažené v průhledných skleněných fiolách majících 1 dram (~3,7 ml). Byl používán Nicolet Magna System 750 spektrometr s příslušenstvím Nicolet SablR, sondy s vláknovou optikou difuzní reflektance blízkého IČ; detektor byl PbS; štěpení paprsku CaF2; počet snímání vzorku 16; rozlišení bylo 8 cm'1.
Analýza vzorků pomocí FT spektra střední infračervené oblasti byla prováděna následujícím způsobem. Vzorky byly analyzovány jako čisté, nezředěné prášky. Byl používán Nicolet Magna System 750 spektrometr s Nicolet NIC-PLAN mikroskopem s detektorem MCT-A chlazeným kapalným dusíkem. Vzorek byl umístěn na držák vzorku disk BaF213 x 1 mm; při rozlišení 4 cm'1 bylo sejmuto 64 zobrazení.
Analýza vzorků pomocí diferenční skenovací kalorimetrie byla prováděna následujícím způsobem. Diferenční skenovací kalorimetr T. A. Instruments Model 2920 s T. A. Instruments DSC buňkou pro analýzu dat se softwarem Thermal Solution version 2.3. Parametry analýzy byly: velikost vzorku: 4-10 mg, umístěné v aluminiové misce a po propíchnutí špendlíkové dírky ve víčku zatavené; rychlost zahřívání: 1°C / min za proplachování suchým dusíkem (40 - 50 ml / min).
Termogravimetrie byla prováděna zahříváním vzorku při 1°C nebo 5°C za minutu z teploty okolí do 200°C.
• ·
Co je shora uvedeno, je pro vynález jenom ilustrativní a není úmyslem, aby vynález na uvedená provedení omezovalo. Variace a změny, které jsou pro odborníka očividné, jsou považovány za odpovídající rozsahu a povaze vynálezu, který je definovám v připojených patentových nárocích.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 2C0V1. Krystalická hydratované forma lopinaviru.
  2. 2. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 1, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1652 - 1666 cm'1 a maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1606 -1615 cm'1.
  3. 3. V podstatě čistá krystalická hydratované forma lopinaviru.
  4. 4. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 3, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1652 -1666 cm1 a maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1606 -1615 cm1.
  5. 5. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1661 - 1673 cm'1, maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1645 - 1653 cm'1 a maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1619 -1629 cm'1.
  6. 6. V podstatě čistá solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1661 - 1673 cm'1, maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1645 -1653 cm'1 a maximum absorpčního pásu v infračerveném spektru tuhého stavu při poloze v rozmezí 1619 -1629 cm'1.
  7. 7. Krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655 -1662 cm'1.
  8. 8. Krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655 - 1662 cm'1 a v ♦ ·· infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1636 -1647 cm'1.
  9. 9. V podstatě čistá krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655 - 1662 cm'1.
  10. 10. V podstatě čistá krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655 - 1662 cm'1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1636-1647 cm'1.
  11. 11. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655- 1662 cm'1,
  12. 12. Solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655- 1662 cm'1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1626 - 1647 cm'1.
  13. 13. V podstatě čistá solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655-1662 cm'1.
  14. 14. V podstatě čistá solvatovaná krystalická forma lopinaviru, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1655- 1662 cm'1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1626 -1647 cm'1.
  15. 15. Nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru.
  16. 16. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 15, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1680- 1685 • 99 cm1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1625 -1630 cm'1.
  17. 17. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 15, která má v rentgenovém difraktogramu práškového stavu charakteristické peaky při dva theta hodnotách 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° ± 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1° a 18,53° ±0,1°.
  18. 18. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 15, která má v rentgenovém difraktogramu práškového stavu charakteristické peaky při dva theta hodnotách 6,85° ±0,1°, 9,14° ±0,1°, 10,80° ±0,1°, 12,04° ±0,1°, 12,88° ±0,1°, 15,09° ±0,1°, 17,74° ±0,1°, 18,01° ± 0,1°,18,26° ± 0,1°, 18,53° ± 0,1°, 20,47° ± 0,1° a 25,35° ±0,1°.
  19. 19. V podstatě čistá nesolvatovaná krystalická forma lopinaviru.
  20. 20. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 19, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1680- 1685 cm'1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1625 -1630 cm'1.
  21. 21. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 19, která má v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1680- 1685 cm'1, v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1668- 1674 cm'1, v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1656- 1662 cm'1, v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1642 - 1648 cm'1 a v infračerveném spektru tuhého stavu maximum absorpčního pásu při poloze v rozmezí 1625 -1630 cm'1.
  22. 22. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 19, která má v rentgenovém difraktogramu práškového stavu charakteristické peaky při dva theta hodnotách 6,85° ±0,1°, 9,14° ±0,1°, 12,88° ±0,1°, 15,09° ±0,1°, 17,74° ±0,1°, 18,01° ±0,1° a 18,53° ±0,1°.
    • 0
    0 0 0 ·
    0 0 0 · ·
    0 0 0 0
    00 0000
  23. 23. Krystalická forma lopinaviru podle nároku 19, která má v rentgenovém difraktogramu práškového stavu charakteristické peaky při dva theta hodnotách 6,85° ± 0,1°, 9,14° ± 0,1°, 10,80° ± 0,1°, 12,04° ± 0,1°, 12,88° ± 0,1°, 15,09° + 0,1°, 17,74° ± 0,1°, 18,01° ± 0,1°,18,26° ± 0,1°, 18,53° ± 0,1°, 20,47° ± 0,1° a 25,35° ± 0,1°.
CZ20023529A 2000-03-30 2001-03-21 Krystalické léčivo CZ20023529A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53825700A 2000-03-30 2000-03-30
US09/793,536 US6608198B2 (en) 2000-03-30 2001-02-27 Crystalline pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023529A3 true CZ20023529A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=27065762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023529A CZ20023529A3 (cs) 2000-03-30 2001-03-21 Krystalické léčivo

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1268442A2 (cs)
JP (1) JP2003529592A (cs)
KR (1) KR100773258B1 (cs)
CN (2) CN1330639C (cs)
AR (2) AR033360A1 (cs)
AU (3) AU5092001A (cs)
BG (1) BG107165A (cs)
BR (1) BR0109433A (cs)
CA (1) CA2403635A1 (cs)
CZ (1) CZ20023529A3 (cs)
HU (1) HUP0302675A3 (cs)
IL (1) IL151551A0 (cs)
MX (1) MXPA02009559A (cs)
MY (1) MY128296A (cs)
NO (1) NO325005B1 (cs)
NZ (1) NZ521183A (cs)
PE (1) PE20011232A1 (cs)
PL (1) PL359727A1 (cs)
SA (2) SA06270303B1 (cs)
SK (1) SK14832002A3 (cs)
TW (1) TWI284640B (cs)
WO (1) WO2001074787A2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608198B2 (en) 2000-03-30 2003-08-19 Abbott Laboratories Crystalline pharmaceutical
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
ES2459301T3 (es) * 2009-02-06 2014-05-08 Hetero Research Foundation Nuevos polimorfos de lopinavir
US8637449B2 (en) * 2009-08-27 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus
CN112830899A (zh) * 2021-01-18 2021-05-25 合肥华方医药科技有限公司 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
WO1998057648A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound

Also Published As

Publication number Publication date
AR049560A2 (es) 2006-08-16
CN101066952A (zh) 2007-11-07
BR0109433A (pt) 2004-08-10
NO20024679L (no) 2002-09-30
SA01220270B1 (ar) 2006-11-14
HUP0302675A3 (en) 2004-03-29
TWI284640B (en) 2007-08-01
NZ521183A (en) 2004-03-26
WO2001074787A2 (en) 2001-10-11
CA2403635A1 (en) 2001-10-11
PE20011232A1 (es) 2001-12-08
MY128296A (en) 2007-01-31
AU2006222711A1 (en) 2006-10-19
NO325005B1 (no) 2008-01-14
WO2001074787A3 (en) 2002-02-07
SA06270303B1 (ar) 2009-08-02
JP2003529592A (ja) 2003-10-07
IL151551A0 (en) 2003-04-10
MXPA02009559A (es) 2003-05-21
CN1422259A (zh) 2003-06-04
CN1330639C (zh) 2007-08-08
AU2001250920B2 (en) 2006-06-29
KR20030011807A (ko) 2003-02-11
EP1268442A2 (en) 2003-01-02
NO20024679D0 (no) 2002-09-30
PL359727A1 (en) 2004-09-06
KR100773258B1 (ko) 2007-11-05
BG107165A (bg) 2003-07-31
AU5092001A (en) 2001-10-15
SK14832002A3 (sk) 2003-02-04
AR033360A1 (es) 2003-12-17
HUP0302675A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8796451B2 (en) Crystalline pharmaceutical
CN102985423B (zh) 嘌呤衍生物的结晶形式
RU2711077C2 (ru) Соли ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста
US20160083374A1 (en) Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
UA119181C2 (uk) СПОЛУКИ ПІРОЛІДИНУ ЯК АНТАГОНІСТИ ІНТЕГРИНУ ανβ6
JP2022137223A (ja) セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス
KR102557321B1 (ko) Rad1901-2hcl의 다형 형태
KR20190005991A (ko) 결정
AU2006222711A1 (en) Crystalline pharmaceutical
WO2011099018A1 (en) Polymorphs of bortezomib
AU2001250920A1 (en) Crystalline pharmaceutical
EA031174B1 (ru) Твёрдая форма тенофовира
CN105315266B (zh) 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型
US20060194984A1 (en) Methods of making pravastatin sodium
ZA200206962B (en) Crystalline pharmaceutical.
US20230382897A1 (en) Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2014041558A2 (en) Process for preparation of crystalline etoricoxib
US20240158378A1 (en) Solid forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor
US10577340B1 (en) Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
WO2023139313A1 (en) Novel sulfate salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist