TWI284640B - Crystalline pharmaceutical - Google Patents
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Description
1284640 A7
五、發明說明(1 ) 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於新穎結晶形式之(2S,3S,5S)-2_(2,6_二甲 基苯氧基乙醯基)胺基-3-幾基-5_(2-(l-四氫喃淀-2-酮基)_ 3-甲基丁醯基)胺基-1,6-二苯基己烷(亦稱爲洛平納福 (lopinavir)),及其製備方法。本發明之新穎結晶形式可用 以純化或分離洛平納福或用以製備施用洛平納福之醫藥組 合物。 發明之背景 人類免疫不全病毒(HIV)蛋白酶之抑制劑已核准用於治 療HI V感染有數年之久。特別有效且最近核准之H iv蛋白 酶抑制劑爲(2S,3S,5S)-2-(2,6·二甲基苯氧基乙醯基)胺 基_3_羥基_5_(2_(1_四氫嘧啶_2_酮基)-3_甲基丁醯基)胺基· 1,6_ —豕基己燒(亦稱爲洛平納福(lopinavir))。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洛平納福已知可用以抑制HIV蛋白酶及抑制HI V感染。 洛平納福與瑞同納福(rit〇naviT )共同施用對於抑制ΗI v蛋 白酶及抑制ΗI V感染特別有效。洛平納福與瑞同納福組合 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2 施用’並與一或多種逆轉錄酶抑制劑及/或一或多種其他 ΗIV蛋白酶抑制劑組合使用,對於抑制ΗI V感染亦特別有 效0 洛平納福及其製備方法揭示於美國專利5,914,332,頒發 於I"9年6月22日,併入本文供參考。此專利亦揭示製備 不定形(非晶形)洛平納福之方法。 包含洛平納福或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物揭示於^ 國專利5,914,332,頒發於1"9年6月22日·,美國專利案 08/966,495,申請於1997年11月7日;美國專利臨時 (Provisional)申請案 60/177,020,申請於2000 年1月19 日, 及美國專利案09/487,739,申請於2000年1月1 9日,均併 入本文供參考。 現在非可預期地發現洛平納福可製備及分離呈許多結晶 形式。 圖式之簡單説明 圖1爲洛平納福之第I型水合結晶形式(每分子洛平納福 包含約0.5分子水)之粉末X射線繞射圖。 圖2爲洛平納福之第I型水合結晶形式(每分子洛平納福 包含約0.5分子水)之100 MHz固態13C核磁共振光譜。 圖3爲洛平納福之第I型水合結晶形式(每分子洛平納福 包含約0 · 5分子水)之固態F T近紅外光譜。 圖4爲洛平納福之第I型水合結晶形式(每分子洛平納福 包含約0· 5分子水)之固態FT中紅外光譜。 圖5爲洛平納福之第I型較高水合結晶形式之粉末X射線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------in----^--------•線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(3 ) 繞射圖。 圖ό爲洛平納福之第I型較高水合結晶形式之1〇〇 MHz固 態13C核磁共振光譜。 圖7爲洛平納福之第I型較高水合結晶形式之固態ρ τ近 紅外光譜。 圖8爲洛平納福之第I型較高水合結晶形式之固態ρ τ中 紅外光譜。 圖9爲洛平納福之第π型異丙醇半溶劑化物結晶形式之 固態F Τ中紅外光譜。 圖1 〇爲洛平納福之第Η型異丙醇溶劑化物結晶形式(具 有約2 %溶劑,以熱重量測量)之固態f τ中紅外光譜。 圖1 1爲洛平納福之第11型醋酸乙酯半溶劑化物結晶形式 之固態F Τ中紅外光譜。 圖1 2爲洛平納福之第π型醋酸乙酯溶劑化物結晶形式 (每2莫耳洛平納福具有少於〇 5莫耳醋酸乙酯,以熱重量 測量)之固態F Τ中紅外光譜。 圖1 3爲洛平納福之第π型氣仿半溶劑化物結晶形式之固 態F Τ中紅外光譜。 圖1 4爲洛平納福之第π型異丙醇半溶劑化物結晶形式之 固態F Τ近紅外光譜。 圖1 5爲洛平納福之第π型異丙醇溶劑化物結晶形式(具 有約2 %溶劑,以熱重量測量)之固態F Τ近紅外光譜。 圖1 6爲洛平納福之第π型醋酸乙酯半溶劑化物結晶形式 之固態F Τ近紅外光譜。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(4 ) 圖1 7爲洛平納福之第Π型醋酸乙酯溶劑化物結晶形式 (母2莫耳洛平納福具有少於〇·5莫耳醋酸乙醋,以熱重量 測量)之固態F T近紅外光譜。 圖1 8爲洛平納福之第II型氣仿半溶劑化物結晶形式之固 態F T近紅外光譜。 ‘ 圖1 9爲洛平納福之第111型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之 固態F T中紅外光譜。 圖2 0爲洛平納福之第III型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之 固態FT近紅外光譜。 圖2 1爲洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之固態F T 中紅外光譜。 圖2 2爲洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之固態F T 近紅外光譜。
圖2 3爲洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之粉末X 射線繞射圖。 圖24爲洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之100 MHz固態13C核磁共振光譜。 圖2 5爲洛平納福之第.III型去溶劑化結晶形式之差式掃 描熱量(DSC)溫度記錄圖。 圖2 6爲洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式之固態F T 中紅外光譜。 圖2 7爲洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之固態F T 近紅外光譜。
圖2 8爲洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之粉末X 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------ 1111---11--111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(5 ) 射線繞射圖。 圖2 9爲洛平納福之第j V型非溶劑化結晶形式之i⑼mHz 固態13C核磁共振光譜。 圖3 0爲洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之差式掃 描熱量(D S C )溫度記錄圖。 . 圖3 1爲洛平納福之第ΙΠ型溶劑化(醋酸乙酯)結晶形式 之粉末X射線繞射圖。 發明之揭示 根據本發明’提供新穎結晶形式之(2s,3S, 一甲基本氧基乙醯基)胺基·3_备基四氫喃淀_2_酮 基)-3-甲基丁醯基)胺基-i,6-二苯基己烷(洛平納福 (lopinavir)) 〇 在本發明之一具體實施例中,提供洛平納福之水合結晶 形式。爲用於鑑定,水合結晶形式稱爲第I型。洛平納福 之第I型水合結晶形式包含每分子洛平納福約〇 5分子水 至每分子洛平納福約2分子水。 洛平納福之第I型水合結晶形式在製備洛平納福方法之 最後步驟期間及在製備‘施用洛平納福之醫藥組合物中可用 於純化或分離洛平納福。 包含每分子洛平納福約〇· 5分子水之洛平納福之第J型水 合結晶形式爲吸濕性。因此,除非維持在約〇 %相對濕度 之條件下,洛平納福之第I型水合結晶形式之每分子洛平 納福包含大於0.5分子水。若洛平納福之第〗型水合結晶形 式脱水至每分子洛平納福低於約〇 5分子水,獲得不定形 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) --------if--------- 1284640 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 納 紅 態 五、發明說明(6 之洛平納福。 洛平納福之第ϊ型結晶形式包含每分子洛平納福〇 5分子 水及每分子洛平納福約2分子水分別代表洛平納福之第! 型水合結晶形式所測得之溶劑化水之下及上範圍,該結晶 形式之水含量可在此範圍内變化,依該結晶形式環境之溫 度及水含量而定。本文中術語「第j型較高水合結晶形 式」用以表洛平納福之第Ϊ型水合結晶形<包含每分予洛 平納福大於0.5分子水至每分子洛平納福約2分子水。洛平 ,為細H型板㊅水合結晶形式較佳包含每分子洛平納福 約0.75至約L9分子水。纳福之w型較高水合結晶形 式更佳包含每分子洛平納福約1〇至18分子水。 在一較佳具體實施例中,洛平納福之第〗型水合結晶形 式,相對於其他形式之洛平納福,包括不定形,溶劑化形 式,非溶劑化及去溶劑化形式,爲實質上純。 已發現固態FT中紅外光譜爲_種描述洛平納福之第1型 水合結晶形式之特徵及區分洛平納福之水合結晶形式與: 他結晶形式之方式。 ^ J各:納福之第!型水食結晶形式(包括實質上純之洛平 福之第I型水合結晶形式)具有表j所示之特徵固態F 丁中 外線帶。表1顯示洛平納福之第j型水合結晶形式之固 中紅外光譜中17個特徵中紅外線帶各峰位置之範圍。 其意爲洛平納福之任何第1型水合結晶形式具有一個峰在 表1所示各峰範園(最小至最大)内之一個位置。 洛平納福之第〗型水合結晶形式(包括實質上純之洛平納 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9- 1284640 A7 B7 五、發明說明(7 ) 褐^第I型水合結晶形式)之最大特徵爲醯胺鍵羰基伸縮之 固態FT中紅外線帶之位置。這些帶位於洛平納福之第工型 水合結晶形式之1652_1666公分-!及16〇6_1615公分4範園 内。洛平納福之任何第1型水合結晶形式(包括實質上純之 福之第I型水合結晶形式)具有一個峰在1652_1666 公分-1範園内之一個位置及一個峰在1606_1615公分q範圍 内之一個位置。 洛平納福之第!型水合結晶形式(包括實質上純之洛平纳 褐(第I型水合結晶形式)另外之特徵在於一個固態紅外線 峰在 778-783 公分-1,765_769 公分-!,755 759 公分]及 738_ 742公分-1各範圍内一個位置。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-----—^線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 X 10 (2 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 1284640 A7 B7 五、發明説明(8 ) 表1 最小公分-1 洛平納福之第I型水合結晶形式之 固態FT中IR帶之峰位置之範園 最大公分'1 強度* 3495 3505 W/無 3371 3386 S/MS 3281 3299 MS 3058 3064 W 3024 3031 W 2958 2967 Μ 2926 2938 W 2868 2875 w 1652 1666 vs 1606 1615 S/MS 1524 1532 s 1450 1456 MS 1404 1410 w/vw 1304 1311 MS 1187 1197 MS 1089 1094 M 1048 1056 W *W=弱;M = =中度;MS =中強;S = =強;V s =極強 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包含每分子洛平納福約0.5分子水之洛平納福之第I型結 晶形式具有粉末X射線繞射圖如圖1所示。包含每分子洛 平納福約0.5分子水之洛平納福之第I型結晶形式具有固 態13C核磁共振光譜,FT近紅外光譜,及FT中紅外光譜分 別示於圖2,3及4。紅外光譜及核磁共振光譜之樣品,當 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐). 1284640
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(9 水口里爲每分子洛平納福約〇 5分子水時,由於結晶形式 又吸濕性,可含有每分子洛平納福略大於〇5分子水。 包含每分子洛平納福約〇5分子水之洛平納福之第1型水 口結晶形式(包括每分子洛平納福包含約〇 5分子水之實 質上純之洛平納福之第〗型水合結晶形式)之粉末χ射線繞 射圖中特徵峰之二㊀角位置如圖1所示,爲7 25。± 〇 j。, 8.53 ± 0.1 ’ 1〇 46。土 〇.1。,u 〇5。土 〇 f,n 71。士 〇 , 14.76 ±0.1 ^ 15.30° ± 〇.i° . 16.67° ± 0.1° ? 17.32° ± 0.1° ?19.1〇 ±0.1° Μ9.57°±〇.ι° ^ 21.24° ± 0.1°^ 21.84° ± 0.1° ,及 22.46° ±0.1。。 包含每分子洛平納福約〇 5分子水之洛平納福之第I型水 合結晶形式可由包含每分子洛平納福大於〇 5分子水之洛 平納福之第I型水合結晶形式在〇 %相對濕度脱水而製備。 若脱水繼續超過半水合物之階段,則獲得不定形之洛平納 福。 洛平納福之第I型水合結晶形式可由水溶液或懸浮液或 由水及水可溶混之有機溶劑之混合物中之溶液製備。水可 溶混之有機溶劑之實例·包括C1-C4醇,如甲醇,乙醇等; 乙腈;等。在水及水可溶混之有機溶劑之混合物中,水之 量可由約1 0 %體積至約9 0 %體積(較佳由約4 0 %至約6 0 % 體積)變化。在一較佳方法中,洛平納福之第I型較高水合 結晶形式可由水合之洛平納福於水及乙醇之混合物中之溫 熱溶液中結晶,然後延長暴露於高相對濕度環境而製備。 此外,洛平納福之第I型較高水合結晶形式可由洛平納 -12- 本紙張尺度^用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) "_ ' --------------------訂--------_線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1284640 Α7 Β7 五、發明說明(10 福之第I型半水合物結晶形式在高相對濕度(例如在相對濕 度約2 0 %或以上)水合而製備。 洛平納福之第I型較高水合結晶形式具有粉末X射線繞 射圖,固態1 3 C核磁共振光譜,固態F τ近紅外光譜,及 固態F T中紅外光譜分別示於圖5,6,7及8。 洛平納福之第I型較高水合結晶形式(包括實質上純之洛 平納福之第I型較高水合結晶形式)之粉末X射線繞射圖中 特徵峰之二Θ角位置如圖5所示,爲3.89。±0.1。,6.55。土 01。,7.76。± 0.1。,8.55。± 01。,9·70。± (U。,10 56。土 〇1。,14·76°±0·Γ,15.57。±0.1。,18.30 0:1:0」。,18 95。土 〇1°,及 22.74° ±0.1°。 洛平納福之第I型較高水合結晶形式(包括實質上純之洛 平納福之第I型較尚水合結晶形式)之特徵更佳在於粉末X 射線繞射圖中之峰具有二θ角位置如圖5所示,爲3 89。土 0.1。,6.55。± 0·Γ,7.76。± 0」。,8.55。± 〇1。,9 7〇。土 〇1。 ,1〇.56。± 0.1。,14.76。± 0.1。,15.06。± 0」。,15 57。土 〇 γ ,16.49。± 〇·Γ ,17·5Γ± 0.1。,18.30。± 0」。,18 95。土 〇 工。 ,21.73。±〇.1°,及 22.7子。±0.1。。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洛平納福之第I型較高水合結晶形式之單—結晶χ射線 參數及實驗細節如下: 洛平納福之第I型較高水合結晶形式之 單一結晶X射線參數及實驗細節 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明説明(11 ) 實驗細節 結晶數據 結晶系統 單斜 結晶格子參數 a=46.922(2)A 空間群 b=13.9945(4)A c=11.7231(4)A β =105.605(1)0 v=7414.2(4)A3 C2(#5) Z値 8 D計算値 1.19克/立方公分 強度測量 繞射計 Bruker SMART 放射 Mo Ka (λ =0.7107A) 溫度 周園溫度 2Θ max 46·6〇 校正 Lorentz 極化 測得之反射數 總共:27795 結構問題及修飾 觀察數(Ι>3·Οσ(Ι)) 5368 變數之數目 932 反射/參數比 5.76 殘餘:R ; Rw 0.107 ; 0.128 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之另二具體實施例中,提供洛平納福之溶劑化 結晶形式。基於單一結晶X射線結構測定,洛平納福之溶 劑化結晶形式之第一個具體實施例涉及一種結晶結構,其 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1284640
五、發明說明(12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分 結 若 化 =千,相分子堆由氫鏈相互作用結合在一起並沿短晶軸 卜列。溶劑分子不涉人氫鍵結合,而僅填充於时納福分 T堆間存在之袋中。爲用於鑑定,此具體實施例之洛平納 福之落劑化結晶形式稱爲第π型。 結晶X射線結構測^,洛平纳福之溶劑化結晶 >式<罘二個具體實施例涉及一種結晶結構,其中洛平納 福分子片以氫結合。氫結合之洛平納福分子片起皺,產生 通适,由不同量之溶劑分子估據。溶劑分子不涉入洛平纳 揭之溶劑化結晶形式之第二具體實施例之氫鍵結。爲用於 鑑定’此具體實施例之洛平納福之溶劑化結晶形 III 型。 第II型 洛平納福之第Π型溶劑化結晶形式在製備洛平納福之方 法 < 最後步驟期間可用於純化或分離洛平納福。 洛平納福之第Π型溶劑化結晶形式特別可用於獲得不含 或大量減少各種不純物(在製備洛平納福之方法期間所產 生)之洛平納福結晶。 洛平納福之第π型溶劑化結晶形式典型半溶劑化物。拖 言之,每一不對稱單元之結晶具有二分子洛平納福及一 子溶劑。亦可能低程度劑化。洛平納福之第][1型溶劑化 晶形式可由在眞空下加熱乾燥而部份去溶劑化。然而, 移除大於純75 %之最大容許溶劑(最大容許爲半溶劑化) 則獲得不定形洛平納福。因此,洛平納福之第11型溶劑 結晶形式包含每分子洛平納福約〇125分子溶劑至每分子 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公董) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 ~'~~ -~ -^___ 五、發明說明(13 ) 洛平納福約〇·5分子溶劑。 :内細之罘π型溶劑化結晶形式包含相當小極性之有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、谷劑。該相當小極性之有機溶劑之實例包括甲醇,乙 上’正丙醇’|丙醇,正丁醇,異丁醇,第三丁醇,正戊 醇,異戊醇,第三戊醇,醋酸乙醋,丙嗣,四氯咬喃,氣 仿,二氯甲燒,丙二醇,甲基乙基酮,二甲亞颯,等/, 在一較佳具體實施財,洛平納福之W型溶劑化結晶 形式,相對於其他形式之洛平納福,包括不定形,水合形 式,其他落劑化形式,非溶劑化及去溶劑化形式,爲實質 上純。 已發現固態FT中紅外光譜爲一種描述洛平納福之第工工 型落劑化結晶形式之特徵及區分洛平納福之第π型溶劑化 結晶形式與洛平納福之其他結晶形式之方式。 洛平納褐之第II型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛 平納福之第II型落劑化結晶形式)具有表2所示之特徵固態 FT中紅外線帶。表2顯示洛平納福之第π型溶劑化結晶形 式之固態FT中紅外光譜中18個特徵中紅外線帶各峰位置 之fe圍。其意爲洛平納‘福之任何第π型溶劑化結晶形式具 有一個锋在表2所示各峰範園(最小至最大)内之一個位 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 置。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛 平納福第II型溶劑化結晶形式)之最大特徵爲醯胺鍵羧基 伸縮之固態F Τ中紅外線帶之位置。這些帶位於洛平納福 之第II型溶劑化結晶形式之1661-1073公分-1,1645 1653公 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1284640 A7 一-_— B7__ 五、發明說明(14 ) 分-1及1619-1629公分-1範園内。洛平納福之任何第π型溶劑 化結晶形式(包括實質上純之洛平納福之第π型溶劑化結 晶形式)具有一個峰在1661_1673公分-圍内之一個位 置,一個峰在1645-1653公分-1範圍内之一個位置,及一個 峰在1619-1629公分範園内之一個位置。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛 平納福之第II型溶劑化結晶形式)另外之特徵在於一個固 態紅外線峰在776-781公分-1,767-771公分-1,747-758公分】 及742-746公分各範園内一個位置。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明說明(15 ) 表2 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式之 固態FT中IR帶之峰位置之範圍 最小公分4 最大公分·1 強度* \ 3391 3415 I Μ : 3324 3340 、MS 3057 3063 W 3023 3029 w 2961 2970 Μ 2913 2938 W 2866 2879 w 1661 1673 s 1645 1653 s 1619 1629 vs 1540 1548 MS 1514 1522 S 1450 1456 MS 1418 1426 M 1302 1309 M 1181 1193 MS 1089 1095 M 1045 1056 W * W=弱;M=中度 ;M S =中強 ;S =強;V s =極強 r清先閱睛背面之迮意事項再填寫本頁) Φ- 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洛平納福之第II型溶劑化(異丙醇,醋酸乙酯,及氯仿) 結晶形式之固態F T中紅外光譜示於圖9,1 0,1 1,1 2及 1 3。洛平納福之第II型溶劑化(異丙醇,醋酸乙酯,及氣 仿)結晶形式之固態F T中紅外光譜分別示於圖1 4,1 5, -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明說明(16) 1 6,1 7 及 1 8。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式可由過量固體洛平納 福懸浮於溶劑中及使懸浮液平衡延長時間而製備。然後洛 平納福之第II型溶劑化結晶形式以過濾分離。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式亦可由冷卻洛平納福 於溶劑中之超飽和溶液(加或不加晶種)而製備。然後洛平 納福之第II型溶劑化結晶形式以過濾分離。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式亦可由缓慢蒸發洛平 納福溶液之溶劑而製備。然後洛平納福之第J J型溶劑化結 晶形式以過濾、分離。 洛平納福之第II型溶劑化結晶形式亦可由一種反溶劑緩 慢加入洛平納福於溶劑中之加熱溶液内,進而引發結晶而 製備。然後洛平納福之第II型溶劑化結晶形式以過濾分 離。 洛平納福之第II型醋酸乙酯半溶劑化物結晶形式及洛平 納福之第II型氣仿半溶劑化物結晶形式之單一結晶X射線 參數及實驗細節如下; 洛平納福之第11型醋酸乙酯半溶劑化物結晶 形式之單一結晶X射線參數及竇驗細節 --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明説明(17 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗細節 結晶數據 結晶系統 單斜 結晶格子參數 a=11.3456(l)A b=33.9490(2)A c=9.8641(2)A β =89.930(1)。 V=3799.37(7)A3 空間群 Ρ2^4) Z値 4 D計算値 1.18克/立方公分 強度測量 繞射計 Bruker SMART 放射 Mo Ka (λ =0·7107Α) 溫度 周圍溫度 2Θ max 46.7° 校正 Lorentz 極化 測得之反射數 總共:14824 獨特:5211 結構問題及修飾 觀察數(Ι>3·0σ(Ι)) 4411 變數之數目 882 反射/參數比 5.0 殘餘:R ; Rw 0.104 ; 0.099 洛平納福之第II型氣仿半溶劑化物結晶形式 之單一結晶X射線參數及實驗細節 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1284640 A7 B7 五、發明説明(18 ) 實驗細節 結晶數據 結晶系統 斜方晶 結晶格子參數 a=9.7703(51)A b=33.410(2)A c=11.4874(6)A V=3749.8(3)A3 空間群 P21212(#18) Z値 4 D計算値 強度測量 1.22克/立方公分 繞射計 Bruker SMART 放射 Mo Ka (λ =0.7107A) 溫度 周圍溫度 2Θ max 46.6° 校正 Lorentz 極化 測得之反射數 結構問題及修飾 總共:14960 獨特;4359 觀察數(Ι>3·0σ(Ι)) 4234 變數之數目 438 反射/參數比 9.67 殘餘:R ; Rw 第III型 0.094 ; 0.104 洛平納福之第III型溶劑化結晶形式在製備洛平納福之 方法之最後步驟期間可用於純化或分離洛平納福。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1284640 A7 五、發明說明(19 ) 洛平納福之第型溶劑化結晶形式特別可 含或大量減少各種不純物(在製備洛平納福之方法^二不 產生)之洛平納福結晶。. 、β所 洛平納福之第m型溶劑化結晶形式爲由溶劑 動力安定之結晶形式,溶劑一般包含疏水性有機溶劑或; 大而不適合在洛平納福之第π型溶劑化結晶形式之結 子中之溶劑。洛平納福之第⑴型溶劑化結晶形式包°: 溶劑包括正己醇,正辛醇,3-乙基戊醇,聚乙二 醋酸乙酯,醋酸異丙酯,醋酸正丁酯,三醋酸甘油:,而 酮,甲基異丁基酮,2 4_ -甲篡Λ μ ^ 丙 斤一 ^ J Z,4 一甲基戊酮,α·四氫萘酮,甲基 第三丁基醚,2,2,4,4-四甲基四氫呋喃,異山梨醇,二甲 基醚,甲苯,四氳蓁,硝基苯,對-二甲苯,環^砜 (sulfolane),己烷,庚烷,十氫莕,油酸,等。 在一較佳具體實施例中,洛平納福之第ιπ型溶劑化結 晶形式,相對於其他形式之洛平納福,包括不定形,水: 形式,其他落劑化形式,非溶劑化及去溶劑化形式,爲實 質上純。 ” 劑 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已發現固態F Τ中紅外.光譜爲一種描述洛平納福之第工工工 型落劑化結晶形式之特徵及區分洛平納福之第ΠΙ型溶 化結晶形式與洛平納福之其他結晶形式之方式。 固 結 洛平納福之第III型溶劑化結晶形式(包括實質上純之 平納福之第III型溶劑化結晶形式)具有表3所示之特徵 態F Τ中紅外線帶。表3顯示洛平納福之第π〗型溶劑化租 晶形式之固態F Τ中紅外光譜中丨6個特徵中紅外線帶各峰 -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640
五、發明說明(20) 位置之I已圍。纟意爲洛平納福之任冑第m型溶劑化結晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 形式具有一個峰在表3所示各峰範園(最小至最大)内之一 個位置。 洛平納福之第ΙΠ型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛 平納福之第型溶劑化結晶形式)之最大特徵爲醯胺鍵羰 基伸縮之固態FT中紅外線帶之位置。洛平納福之第111型 溶劑化結晶形式之一帶位於1655-1662公分^之範園内。洛 平納福之第III型溶劑化結晶形式之二帶通常位於1636_ 1647公分-1之範圍内。然而,在一些情況中,第二帶(在 1636-1647公分]之範園内)以一個肩帶顯示於第一帶上或 不能由第一帶充分解析而區分爲第二帶。洛平納福之任何 第III型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛平納福之第 III型落劑化結晶形式)具有一個峰在1655·1662公分q範圍 内之一個位置,亦可能具有一個峰在163卜1647公分4範圍 内之一個位置。 洛平納福之III型溶劑化結晶形式(包括實質上純之洛平 納福之第III型溶劑化結晶形式)另外之特徵在於一個固態 中紅外線峰在772_776兮分-1,766-770公分-1,及743_747公 分-1各範圍内一個位置。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洛平納福之第III型溶劑化(醋酸乙酯)結晶形式(包括實 質上純之洛平納福之第III型溶劑化(醋酸乙酯)結晶形式) 之粉末X射線繞射圖中特徵峰之二Θ角位置如圖3 1所示, 爲 4.85。土 0.1。,6.52。± 0.1。,7.32。± 0.1。,12.82。± 〇」。, 12.96°± 0.1°,16.49° ± 0.1。,及19.31。± 0.1。。 23· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640
發明說明(21 表3
洛平納福之第〗^型溶劑化及去溶劑化結 形式之固態FTtIR帶之峰位置之範圍 強度* 最大公分_ 3405 3302 3071 3033 2965 2939 2872 1662 1647 1525 1513 1455 1309 1200 1098 1057
S MS W W Μ W W VSss MS MS MS MS W M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3278 3061 3024 2954 2924 2853 1655 163 6 1517 1501 1450 1300 1193 1090 1051 ; M=中度;MS‘=中強;卜強;vs =極強 洛平納福之第in型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之固態ft 中紅外光譜示於圖1 9。洛平納福之第Ιπ型醋酸乙酯溶劑 化結晶形式之固態F Τ近紅外光譜示於圖2 〇。 洛平納福之弟111型溶劑化結晶形式可由過量固體洛平 納福懸浮於溶劑中及使懸浮液平衡延長時間而製備。然後 --------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明説明(22 ) 洛平納福之第III型溶劑化結晶形式以過濾分離。 洛平納福第111型溶劑化結晶形式亦可由冷卻洛平納福 溶劑中之超飽和溶液(加或不加晶種)而製備。然後洛平納 福之第III型溶劑化結晶形式以過濾分離。 洛平納福之第111型溶劑化結晶形式亦可由緩慢蒸發洛 平納福之溶劑而製備。然後洛平納福之第I π型溶劑化結 晶形式以過濾分離。 洛平納福之第III型溶劑化結晶形式亦可由一種反溶劑 緩慢加入洛平納福於溶劑中之加熱溶液内,進而引發結晶 而製備。然後洛平納福之第III型溶劑化結晶形式以過滤 分離。 洛平納福之第III型醋酸乙酯溶劑化結晶形t 之單一結晶X射線參數及實驗細節 實驗細節 結晶數據 結晶系統 結晶格子參數 空間群 Z値 強度測量 繞射計 放射 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) Φ------、玎------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斜方晶 a=23.961(9)A b=27.58(l)A c=11.967(4)A V=7907(5)A3 0222^20) 8 Rigaku AFC5R Cu Ka (λ=1.54178Α) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1284640 A7 B7 五、發明説明(23 ) 溫度 周圍溫度 之㊀max 120.2° 校正 Lorentz 極化 吸收(透光因素:0.87-1.00) 測得之反射數 結構問題及修飾 總共:6520 獨特:6520 觀察數(Ι>3·0σ(Ι)) 2154 變數之數目 443 反射/參數比 4.86 殘餘:R ; Rw 0.096 ; 0.093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之一個實例係由 乙腈製備。由所有其他溶劑不能製備洛平納福之完全去溶 劑化之第III型結晶形式。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式可用於純化或分 離洛平納福及製備施用洛平納福之醫藥組合物。 已發現固態FT中紅外光譜爲一種描述洛平納福之第III 型去溶劑化結晶形式之特徵及區分洛平納福之第III型去 溶劑化結晶形式與洛平納福之其他結晶形式(第III型溶劑 化結晶形式除外)之方式。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式)亦具有表3所示之 特徵固態FT中紅外線帶。表3顯示洛平納福之第III型去 溶劑化結晶形式之固態F T中紅外光譜中1 6個特徵中紅外 線帶各峰位置之範圍。其意爲洛平納福之任何第III型去 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1284640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(24 ) 溶劑化結晶形式具有一個峰在表3所示各峰範圍(最小至 最大)内之一個位置。 洛平納福之第ΙΠ型去溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式)之最大特徵爲醯胺 鍵羰基伸縮之固態F Τ中紅外線帶之位置。洛平納福之第 III型去溶劑化結晶形式之一帶位於1655-1662公分-i之範 園内。第二帶(在1636_1647公分-1之範圍内)通常以一個肩 帶顯π於第一帶上或不能由第一帶充分解析而區分爲第二 帶。洛平納福之任何第ΙΠ型去溶劑化結晶形式(包括實質 上純之洛平納福之第ΠΙ型去溶劑化結晶形式)具有一個峰 在1655_1662公分-1範園内之一個位置,亦可能具有一個峰 在1636_1647公分-1範園内之一個位置,以一個肩帶在1655_ 1662公分-1範圍内之一個位置。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之固態F τ中紅外 光譜顯示於圖21。洛平納福之第ΙΠ型去溶劑化結晶形式 之固態FT近紅外光譜示於圖22。洛平納福之第ΙΠ型去溶 劑化結晶形式之粉末X射線繞射圖顯示圖2 3。洛平納福之 弟111型去溶劑化結晶形式之丨〇〇 MHz固態13C核磁共振光 譜顯示於圖24。洛平納福之第111型去溶劑化結晶形式之 DSC溫度記錄圖顯示於圖25。 洛平納福之第111型去溶劑化結晶形式之D s c溫度記錄 圖顯示熔解吸熱開始於95°C及一峰在98〇c (ΔΗ=18 J/g), 當差式掃描熱量測定法對於一個樣品以1 l /分鐘之掃描率 進行至150 C時,該樣品以! /分鐘加熱至15〇t時喪失 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1284640 A 7 ____B7 __ 五、發明説明(25 ) ο · 0 %最初重量。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式)之粉末X射線繞射 圖中特徵峰之二Θ角位置如圖23所示,爲4.85° ± 0.1。, 6.39°± 0.1° ,7.32°± 0.1° ,8.81。± 0.1。,12.20。± 0.1。, 12·81°± 〇·1°,14.77。± 0.1。,16.45。± 0.Γ,17.70° ± 0.1。。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式)之特徵更佳在於粉 末X射線繞射圖中之峰具有二Θ角位置如圖23所示,爲 4.85。± 0.1。,6.39。± 0.1。,7.32。± 0.1。,8.81。± 0.1。, 12.20。± 0·Γ,12·8Γ± 0.Γ,14.77。± 0.Γ,16.45。± 0.1。, 17·70°± 0.Γ,18.70。± 0.1。,20.68。± 0.Γ,20.92。± 0.1。, 22.06°± 0.1°,及 22.76°± 0.1°。 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式 之單一結晶X射線參數及實驗細笳 實驗細節 結晶數據 結晶系統 斜方晶
結晶格子參數 a=24.0465(10)A
b=27.5018(ll)A
c=11.9744(3)A V=7918.9(8)A3 空間群 ¢222/^20) Z値 8 D計算値 1.055克/ji方公分 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------. 、訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 B7 、發明説明(26 ) 聲 強度測量 繞射計 Nonius KappaCCD 放射 Mo Ka (λ=0·71073Α) 溫度 周圍溫度 2Θ max 61° 測得之反射數 結構問題及修飾 總共:28494 獨特:5148 觀察數(Ι>2·0σ(Ι)) 4069 變數之數目 442 反射/參數比 9.21 殘餘:R ; Rw 0.056 ; 0.116 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之另一具體實施例爲洛平納福之非溶劑化結晶形 式。爲用於鑑定,此具體實施例之洛平納福之非溶劑化結 晶形式稱爲第I V型。 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式可用於純化或分 離洛平納福及製備施用洛平納福之醫藥組合物。 在一較佳具體實施例中,洛平納福之第IV型非溶劑化 結晶形式,相對於其他形式之洛平納福,包括不定形,水 合形式,溶劑化形式,其他非溶劑化及去溶劑化形式,爲 實質上純。 已發現固態F T中紅外光譜爲一種描述洛平納福之第IV 型非溶劑化結晶形式之特徵及區分洛平納福之第IV型非 溶劑化結晶形式與洛平納福之其他化結晶形式之方式。 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式(包括實質上純之 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明說明(27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式)具有表4所示之特 徵固慼F T中紅外線帶。表4顯示洛平納福之第iy型非溶 劑化結晶形式之固態FT中紅外光譜中19個特徵中紅外線 帶各峰位置之範圍。其意爲洛平納福之任何第Iv型非溶 劑化結晶形式具有一個峰在表4所示各峰範圍(最小至最 大)内之一個位置。當固態中紅外光譜於4公分4解析獲得 時,亦可測得一個峰在一或多個下列其他特徵帶中一個位 置;1668-1674 公分強),1656·1662 公分-i(強),1642_ 1648 a刀(強)。在較咼解析,或在F〇ur|er去迴旋 (deconvolution)後,這些其他峰可區分。 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式)之最大特徵爲醯胺 鍵羰基伸縮之固態F T中紅外線帶之位置。這些帶位於洛 平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之168〇_1685公分-1及 1625-1630公分-1範園内。此外,特別在較高解析,各帶位 於 1668-1674 公分-1,1656-1662 公分-1 及 1642-1648 公分-1範園 内。洛平納福之任何第IV型非溶劑化結晶形式(包括實質 上純之洛平納福之第I γ型非溶劑化結晶形式)具有一個峰 在1680_1685公分〖範園内之一個位置及一個峰在1625-1630 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公分-1範圍内之一個位置,亦可能具有一個峰在1668-1674 公分1範園内之一個位置,一個峰在1656-1662公分-1範圍 内,及一個峰在1642-1648公分-1範園内。 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式)另外之特徵在於一 30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284640 A7 _B7_ 五、發明說明(28 ) 個固態紅外線峰在780-784公分―1,764-768公分-1及745-749 公分""1各範圍内* 一個位置。 表4 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式 之固態FT中IR帶之峰位置之範園
最小公分4 最大公分·1 強度* 3433 3439 Μ 3415 3421 Μ 3406 3412 Μ 3338 3345 MS 3309 3315 Μ 3272 3278 Μ 3082 3089 W 3025 3030 W 2959 2965 Μ 2926 2932 W 2870 2875 W 1680 1685 s 1625 1630 vs 1514 1526 s 1451 1456 MS 1306 1312 M 1189 1194 M 1089 1094 W 1044 1050 W * W =弱;M=中度;MS=中強;S =強;VS =極強 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式具有固態F T中紅 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284640 A7 -----— B7____ 五、發明說明(29 ) 外光譜,固態F T近紅外光譜,粉末χ射線繞射圖,固態 13C核磁共振光譜,及差式掃描熱量(DSC)溫度記錄圖分 別顯示於圖26,27,28,29及30。 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式)之粉末χ射線繞射 圖中特徵峰之二個Θ角位置如圖2 8所示,爲6.85。± 0.1。, 9.14。± 〇.1。,12.88。± 〇·ι。,15 09。土 〇 f ,17.74。土 0.1。, 18·01°±〇·ι。,及 18.53。±〇.1。。 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式(包括實質上純之 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式)之特徵更佳在於粉 末X射線繞射圖中之峰具有二個Θ角位置如圖28所示,爲 6.85° ± 0.1 ° ,9·14。± 〇.1 ρ ,1〇.8〇。土 0.1。,12.04。± 0.1。, 12.88。± 0.1。,15.09°± 0.1。,17.74°土 0.1。,18.01。± 0.1。, 18.26。± 〇·Γ,18.53。土 0.1。,20.74。土 0.Γ,及25.3 5。± 0.1。。 洛平納福之第I V型非溶劑化結晶形式之D S C溫度記錄 圖顯示熔解吸熱開始於117 °C及一峰在1 2 2 °C ( ΔΗ=47 J/g ),當差式掃描熱量測定法以1 °C /分鐘之掃描率進行至 150〇C 時。 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之單一結晶X射線 參數及實驗細節如下。 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式 之單一結晶X射線參數及實驗細節 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 B7 五、發明説明(3〇 ) 實驗細節 結晶數據 結晶系統 斜方晶 結晶格子參數 a=15.065(8)A b=25.27(l)A c=9.732(3)A V=3704(3)A3 空間群 P212121(#20) Z値 4 D計算値 1.13克/立方公分 強度測量 繞射計 Rigaku AFC5R 放射 Cu Ka (λ =1.54178A) 溫度 周園溫度 2Θ max 120.2° 校正 Lorentz 極化 吸收(透光因素:0.8362-0.9496) 測得之反射數 總共:3145 結構問題及修飾 觀察數(Ι>3·0σ(Ι)) 1434 變數之數目 415 反射/參數比 3.46 殘餘:R ; Rw 0.081 ; 0.085 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式可由乙腈製備, 由緩慢冷卻及緩慢蒸發一種飽和溶液,或由暴露不定形洛 平納福於乙腈環境中而製備。此外,洛平納福於乙腈中溶 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1284640 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(31 液可接種第IV型非溶劑化洛平納福結晶以製造更少 納福之第IV型非溶劑化結晶形式。 夕4 下列實例用以進-步例示本發明之新穎洛平納福 式之製備。 實例1 ^ 洛平納福之第I型較高水合結晶形式之製備 洛平納福之飽和溶液係在室溫於20亳升乙醇及40毫升 水<混合物中製備。該飽和溶液在室溫攪拌,水(54毫升) 使用一個注射筒泵以〇·15亳升/分鐘之速率緩慢加入。在 攪拌過夜後,生成之沉澱物(結晶)吸滤。 實例2 洛平納福之第I型較高水合結晶形式之製備 一個NMR管裝入1·75毫升水。然後洛平納福於乙醇中 之溶液0· 5毫升(99.482毫克洛平納福/毫升乙醇)極小心地 加入水之上層。管加蓋以防止蒸發及靜置不受打擾。在約 3 〇天後,獲得包含每分子洛平納福大於〇 5分子水之洛平 納福之第I型水合結晶形式之結晶。 實例3 洛平納福之第I型較高水合結晶形式之製備 洛平納福(30克)溶於360毫升去離子蒸餾水及418毫升 190標準強度(proof)乙醇之混合物中,經由溫熱並在約 6 0 C溫和攪拌。熱溶液以重力過濾以移除未溶解之物 質。遽液緩慢冷卻並溫和攪拌至室溫,此時接種約5 〇毫 克實例1之產物。混合物在室溫以中等速度攪拌3天。生 34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7
五、發明說明(32 ) 成炙混合物在眞空下過濾。過濾之固體加入濾紙上,任何 團塊以一個刮勺溫和操作而弄碎。然後固體移入一個玻璃 結晶皿中’放入一個乾燥器中於氣化納之飽和溶液上以維 持恆定7 5 %相對濕度。在室溫(2 4 ±1 Ό )及7 5 %相對濕度 乾燥1 2天後,獲得約2〇 5克所欲洛平納福之水合結晶形 式。粉末X射線繞射圖(圖5 )。1〇〇 mHz固態13C核磁共振 光譜(圖6)。固態1^近111(圖7)。固態ft中IR(圖8)。產 物含有4 · 3 %揮發物質,以熱重量測量。 實例4 包含每分子洛平納福約〇 · 5分子水之洛平納福之第I型水 合結晶形式之製備 實例3之產物(約丨〇 〇亳克)裝入具有一個控制氣壓樣品 室及熱台之粉末X射線繞射計之樣品座中。樣品於乾燥氮 之環境中以1 °C /分鐘加熱至3 〇 Ό,保持在該溫度。轉化 爲半水合物在60-90分鐘内完成。粉末X射線繞射圖(圖 1) 0 實例5 包含每分子洛平納福約.0 · 5分子水之洛平納福之第I型水 合結晶形式之製備 實例3之產物(〗克)於一個聚丙晞稱量船中展布成一薄 層,在一個眞空烘箱中於約-65 kPa在周園溫度乾燥過 夜。生成之吸濕產物(洛平納福之半水合物)移入一個玻璃 小瓶中,再於約-65 kPa在周圍溫度乾燥6小時。然後小瓶 迅速以聚丙晞蓋蓋上’貯存灰—個乾燥器中於無水硫酸#5 -35- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4 i格(210 X 297公ϋ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------訂------I--線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284640 A7 _____B7__ 五、發明說明(33 ) 上。100 MHz固態13C核磁共振光譜(圖2)。固態;PT中 IR(圖3)。固態FT中IR(圖4)。產物含有20/〇揮發物質, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以熱重量測量。 實例6 洛平納福之第II型異丙醇半溶劑化物結晶形式之製備 洛平納福(1 6克)溶於5 0毫升異丙醇中,經由混合物在 熱板上加熱至沸點並以磁力攪拌。然後溶液冷卻至室溫, 沉殿物形成。生成之混合物在室溫擾拌24小時,並充分 攪拌以使沉澱物保持懸浮。沉澱物以吸濾收集,以空氣乾 燥,獲得9 · 9克洛平納福之第Π型異丙醇半溶劑化物結晶 形式。產物之熱重量測量顯示存在之揮發物質相當於每二 莫耳洛平納福約1莫耳異丙醇。粉末X射線繞射分析確認 產物爲結晶’紅外光譜確認產物爲洛平納福之第11型溶劑 化結晶形式。固態FT中IR(圖9)。固態FT中IR(圖14)。 實例7 洛平納福之第11型異丙醇溶劑化物結晶形式(丨6 %重量異 丙醇,以熱重量測量) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 洛平納福(1克)於一僻含有4毫米直徑玻璃珠以促進混合 之玻璃小瓶中懸浮於2.5毫升異丙醇中。小瓶加蓋,懸浮 液在室溫上下搖動4個月。然後懸浮液移入一個Petri孤 中’使溶劑緩慢蒸發。然後Petri皿放入一個眞空烘箱中, 然後加熱至5(TC,樣品在-65 kPa於50°C乾燥25天,獲得 標題化合物。產物含有丨· 6 %揮發物質,以熱重量測量。 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(34) 實例8 洛平納福之第II型異丙醇溶劑化物結晶形式(2 %重量異丙 醇,以熱重量測量) 實例6產物之樣品以庚烷沖洗,然後在一個旋轉蒸發器 中乾燥2天。殘餘物移入一個petri皿中,在一個眞空烘箱 中乾燥,然後加熱至5 0 °C,樣品在-65 kPa於5 0 °C乾燥3 天’獲得標題化合物。產物含有2 %揮發物質,以熱重量 測量。固態F T中IR (圖1 〇 )。固態ρ T近IR (圖1 5 )。 實例9
洛平納福之第II型醋酸乙酯半溶劑化結晶形式之製備 實例9 A 粗洛平納福之製備 粗洛平納福,根據美國專利5,914,332(實例3 8)由(2S, 3S,5S)-2-胺基- 3.¾基- 5_[2S_(1·四氫喃淀·2·酮基)_3_甲基 丁酿基]胺基-1,6·二苯基己烷(S) -焦麩胺酸鹽(約85克, 對於溶劑含量校正)製備,溶於3185克醋酸乙酯中,溶液 在眞空中濃縮成油。殘餘物溶於2 2 5克醋酸乙酯中,然後 在眞空中濃縮成油二次。殘餘物在6 5溶於醋酸乙醋(約 300¾升)中,過濾以移除任何微量未溶解固體,在眞空 中濃縮成泡沫。該泡沫溶於338克醋酸乙酯中,此溶液分 成四等份。
實例9B 洛平納福之第Π型醋酸乙酯半溶劑化物結晶形式之製備 實例9 A中所製備之一部份洛平納福溶液在眞空中濃縮 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _____________--------^---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !284640 Α7 ____Β7 _ 五、發明說明(35 ) 成油,然後溶於5 Ο毫升絕對乙醇中。溶劑在眞空中移 除。殘餘物維持在眞空下,並加熱(約55-60°C )3 0分鐘。 生成之泡沫在周圍溫度溶於醋酸乙酯(87毫升)中。在混 合少於5分鐘内,固體形成。生成之漿液混合1 6小時,然 後以8 7毫升庚烷稀釋。在3小時後·,固體以過濾收集,以 36毫升EtOAc/庚烷(1 :1體積/體積)洗,在眞空下於6〇。〇 乾燥72小時,獲得19.4克洛平納福之第II型醋酸乙酯半溶 劑化物。固態FT中IR(圖11)。固態FT近IR(圖16)。產 物含有4· 4%揮發物質,以熱重量測量。
實例9 C 洛平納福之第II型醋酸乙酯半溶劑化物結晶形式之替代製 備 粗洛平納福,根據美國專利5,914,332(實例3 8)由(2S, 3S,5S)-2_胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶_2·酮基)-3-甲基 丁醯基]胺基-1,6-二苯基己烷(S)-焦麩胺酸鹽(約20克, 對於溶劑含量校正)製備,溶於118克醋酸乙酯中,然後在 眞空中濃縮成油。殘餘物在4 6 °C溶於95.7克醋酸乙酯 中,然後在眞空中濃續成油。殘餘物在64 °C溶於95.8克 醋酸乙酯中。以KF測量水份顯示少於0.05 %水。產物溶 液冷卻至41 °C,接種0.20克實例9B之產物。溶液冷卻至 3 5°C,在該溫度混合125小時。然後生成之漿液冷卻至15 t歷1 0分鐘,在15-18°C混合1.5小時。固體以過濾收集, 以13.3克醋酸乙酯洗,在眞空下於56-58Ό乾燥1 6小時, 獲得12.3克洛平納福之第η型醋酸乙酯半溶劑化物。 38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 B7 五、發明説明(36 )
實例1 0 A 洛平納福之第11型醋酸乙酯溶劑化物結晶形式(每2莫耳洛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 平納福具有少於0.5莫耳醋酸乙酯,以熱重量測量)之製 備 實例9A中所製備之一部份洛平納福溶液在眞空中濃縮 成油,然後溶於5 0毫升絕對乙醇中。溶劑在眞空中移 除。殘餘物維持在眞2下,並加熱(約55wc)3 〇分鐘。 實例9B產物之種子結晶加入生成之泡沫中。然後泡沫狀 殘餘物在周圍溫度於醋酸乙酯(87亳升)中。在混合少於5 分鐘内,固體形成。生成之漿液混合1 6小時,然後以8 7 毫升庚烷稀釋。在3小時後,固體以過濾收集,以3 6毫升 EtOAc/庚烷(1 : 1體積/體積)洗,在眞空下於6(rc乾燥72 小時,獲得19.37克洛平納福之第π型醋酸乙酯溶劑化 物。固態FT中IR(圖12)。固態FT近IR(圖17)。產物含 有1 · 7 %揮發物質’以熱重量測量。
實例1 0 B 洛平納福之第II型醋酸乙酯溶劑化結晶形式(每2莫耳洛平 納福具有少於0 · 5莫耳醋酸乙酯,以熱重量測量)之替代 製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 粗洛平納福,根據美國專利5,914,332 (實例2 ; 17.0克 (2S,3S,;5S)-2_(2,6-二甲基苯氧基乙醯基)胺基_3·羥基胺 基-1,6·二苯基己烷與8.0克2S(1-四氫嘧啶-2-酮基)_3·甲 基丁酸經由EDAC/HOBT偶合)製備,於醋酸異丙酯(約250 毫升)中之溶液在眞空中濃縮成油。殘餘物溶於2 5 0毫 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明說明( 37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 升醋酸乙S旨中’在興空中濃縮成泡朱。泡沐溶於;[2 0毫升 溫熱醋酸乙酯中。溶液分成三份,各4 4 · 9克。溶液冷卻 至周圍溫度’然後結晶迅速發生。一份在周圍溫度擺拌過 夜。固體以過濾收集,以8毫升醋酸乙酯洗,然後在眞空 下於22 °C乾燥40小時,然後在眞空下於70 X:再乾燥44小 時,獲得6.23克洛平納福之第II型醋酸乙酯溶劑化物。 實例1 1 洛平納福之第II型氣仿半溶劑化物結晶形式之製備 洛平納福(1 0克)溶於3 0毫升氣仿中。然後溶液在一個 熱板上加熱至沸騰並以磁力攪拌。在溶液體積減少至最初 體積之約1 / 2後,約1 0毫升正庚燒逐滴加入,直到溶液開 始變爲混濁爲止。然後約3 0毫升氣仿加入,繼續滞騰至 體積爲原體積之約1/2。然後約20毫升氣仿加入,繼續滞 騰至體積爲原體體之約1 /2。然後混合物緩慢冷卻至室 溫,使部份蒸發。在緩慢蒸發後,剩餘具有糖蜜稠度之破 璃狀殘餘物。其與約2 0毫升氣仿混合,在熱板上加熱。 然後正庚虎逐滴加入,直到沉殿物開始形成爲止。沉殿物 由混合物再加熱而溶解.。溫熱溶液移入一個燒杯中,放入 一個含有約2 0毫升庚烷之廣口瓶内,使之冷卻。在約j小 時後’稠固體沉濺物形成。大部份沉殿物由約2 〇亳升氣 仿加入燒杯之内容物中而溶解。在此混合物靜置約1小時 後,一些針狀結晶形成。更多庚烷(約4 〇毫升)加入含有 燒杯之廣口瓶中,廣口瓶加蓋,並靜置。在一天後,燒杯 含有大量結晶。結晶以眞空過濾收集。結晶塊使用一個刮 -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼装--------訂--- 綠,· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284640 A7 -----— _B7_ _ -—---- 五、發明說明(38 ) 勺溫和地弄碎,結晶以氯仿/庚烷混合物洗,由廣口瓶外 至燒杯,結晶生長於其中。產物之熱重量測量法顯示存在 <揮發物質相當於每二莫耳洛平納福⑴莫耳氯仿。粉末 X射線繞射分析確認產物爲結晶,紅外光譜確認產物爲洛 平納福之第π型溶劑化結晶形式。‘固態ft*ir(圖13)。 固態FT近IR(圖1 8)。 實例1 2 洛平納福之第III型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之製備 洛平納福(7.03克)在71 Ό溶於醋酸乙酯(33 u克)中。 落液冷卻至4 2 °C歷4 5分鐘,此時固體形成。漿液冷卻至 3 5 °C歷3 0分鐘,然後混合丨小時。然後漿液冷卻至i 5 π 歷13分鐘,然後混合i小時。混合之庚烷(25ι克)逐滴加 入歷1 3分鐘。生成之漿液混合3 〇分鐘。生成之固體以過 濾收集,以醋酸乙酯/混合之庚烷(i ·· 1體積/體積,2 〇亳 升)洗,在眞空下於6 2 °C乾燥2 0小時,獲得6.4克標題化 合物。粉末X射線繞射分析確認產物爲結晶,紅外光譜確 認產物爲洛平納福之第IΠ型溶劑化結晶形式。固態F T中 IR (圖19)。固態FT近{R(圖20)。產物含有2.3 %揮發物 質,以熱重量測量。 實例1 3 洛平納福之第III型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之製備 約1 〇 0毫克洛平納福溶於約3毫升醋酸乙酯中。在此溶 液中緩慢並小心地加入約3亳升庚烷。在靜置後,洛平納 福之第III型溶劑化結晶形式之結晶以液體擴散結晶作用 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------裝 *-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1284640 A7 「_______ 五、發明說明(39 ) 生長。 實例1 4 洛平納福之第III型醋酸乙酯溶劑化結晶形式之製備 實例9 A所製備之一部份洛平納福溶液以1 4 · 8克醋酸乙 酯稀釋,加熱70-75°C,然後以75克庚烷稀釋,内部溫度 維持大於7 0 °C。生成之溶液加熱至7 5 °C歷1 5分鐘,然後 逐漸冷卻至周圍溫度。在周圍溫度混合過夜後,固體以過 濾收集,以3 6亳升之醋酸乙酯/庚烷(1 : 1體積/體積)洗, 在眞空下於6 0°C乾燥72小時,獲得21.5克標題化合物。 實例1 5 洛平納福之第III型去溶劑化結晶形式之製備 洛平納福(5克)放入一個1 0 〇亳升燒杯中。充分乙腈加 入以溶解約9 5 %之洛平納福。一些針狀結晶仍未溶解。 燒杯放入一個含有一層約1分分深之無水硫酸躬 (DRIERITE)之廣口瓶中。廣口瓶加蓋,物質·放在周圍溫 度不受打擾。在靜置過夜後,大量白色結晶物質沉澱。上 清液(約6毫升)由燒杯傾析。新鮮乙腈(3-4毫升)加入沉 澱物中,然後溫和地以‘一個刮勺弄碎。固體以吸濾收集, 以約1毫升乙腈沖洗。固體移入一個Petri皿中,在眞空下 於周園溫度乾燥,獲得洛平納福之第ΠΙ型去溶劑化結晶 形式。粉末X射線繞射分析確認產物爲結晶,紅外光譜確 認產物爲洛平納福之第ΠΙ型結晶形式。以熱重量測量, 產物含有少於0.05%揮發物質。固態FT中IR(圖21)。固 態FT近IR(圖22)。粉末X射線繞射圖(圖23)。1〇〇 MHz -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) —----------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 -----一 _ B7_____ 五、發明説明(4〇 ) 固態13C核磁共振光譜(圖2 4 )。D S C溫度記錄圖(圖2 5 )。 實例1 ό 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之製備 洛平納福(不定形,1克)放入一個結晶盤(Α)中。此盤 放入一個含有約1〇毫升乙腈並置於一個熱板上之較大結 晶盤(Β)中。一個中間大小之結晶盤(c)反轉放於盤Α 上’但是仍在盤B内。一個大結晶盤(d )反轉放於盤A,B 及°熱板加熱至約35。(:,然後熱板關閉。然後整個組 合在周園溫度放置10天。在10天後,所有乙腈已蒸發。 一部份生成之結晶產物(〇」克)與乙腈(0 6毫升)混合, 揽拌1小時。混合物過濾,固體經空氣乾燥,獲得洛平納 福之第IV型非溶劑化結晶形式。 實例1 7 洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式之製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f 洛平納福(259克)在40_42°C溶於500克乙腈中。朦朧 之溶液經一個0.45 //尼龍膜過濾入一個2升圓底燒瓶中, 落液接種實例1 6之一些結晶產物。燒瓶在10-20 rpm旋轉 過夜,不加熱或抽眞空,使用一個旋轉蒸發裝置。產生針 狀結晶之稠漿液。漿液在冰浴中冷卻1小時,然後在一個 覆蓋氮及覆蓋塑膠膜之桌頂Neutsche過遽器中過滤。滤餅 以乙腈洗,在氮下抽吸乾燥約3 0分鐘。濾餅移入一個結 晶盤中,在60_65°C於20-21,,Hg以氮流乾燥一個週末, 獲得194.3克洛平納福之第!乂型非溶劑化結晶形式。產 物以粉末X射線繞射確認爲結晶,並以固態F T中IR分類 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1284640 A7 B7 五、發明說明(41) 爲洛平納福之第IV型非溶劑化結晶形式。固態FT中 IR(圖26)。固態1^近1以(圖27)。粉末χ射線繞射圖(圖 2 8 )。100 MHz固態13C核磁共振光譜(圖29)。DSC溫度 記錄圖(圖30)。以熱重量測量分析,產物含有少於〇1% 揮發物質。 . 當施用以治療感染時,洛平納福較佳與瑞同納福 (ritonavir)以4 :1比例(洛平納福:瑞同納福)組合施用。 一種施用洛平納福之較佳醫藥組合物包含4 ·· j比例之洛平 納福:瑞同納福,具有下列組成,包膠於一個軟彈性明膠 膠囊中。 洛平納福 133.3亳克 瑞同納福 33.3亳克 油酸,NF 598.6亳克 丙一鮮’ USP 64.1毫克 Polyoxyl 3 5蓖麻油,NF 21.4毫克 (Cremephor EL®) 純化水,USP (蒸餾) 4.3毫克 Γ肴15?廣穿面之主意事頃再赛寫本頁) ϋ裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若使用洛平納福之水舍或溶劑化結晶形式於組合物中, 洛平納福之水合或溶劑化結晶形式之量由考慮結晶形式中 存在之水或其他溶劑之量而調整。 較佳組合物可根據下列方法製備。 使用下列方法以製備1 0 0 0個軟明膠膠囊: -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 線# 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(42) __規模(毫克/膠^ __名稱 量(克) Q.S. 氮,N.F. Q.S. 578.6 油酸,NF 578.6 33.3 瑞同納福 33.3 64.1 丙二醇,USP 64.1 4.3 純化水,USP (蒸餾) 4.3 133.3 洛平納福 133.3 10.0 油酸,NF 10.0 21.4 Polyoxyl 35蓋麻油,]STF 21.4 10.0 油酸,NF 10.0 混合槽及適合容器以氮沖洗。然後578 6克油酸裝入混 合槽中。混合槽加熱至2 8 °C (不超過3 1 °C ),開始混合。 然後3 3 · 3克瑞同納福加入油酸中並混合。丙二醇及水加入 混合槽中,繼續混合至溶液透明爲止。然後133 3克洛平 納福加入混合槽中,繼續混合。然後i 〇克油酸裝入槽 中’混合至溶液透明爲止。21.4克p〇ly〇Xyl 35蓖麻油, NF加入混合槽中,繼續混合,然後加入1 〇克油酸。溶液 脖存於2-8Ό至包膠。0.855克溶液裝入各軟明膠膠囊中, 然後軟明膠膠囊乾燥,貯存於。 本文中所用之術語「實質上純」,當用於洛平納福之結 晶形式時,表洛平納福之結晶形式之純度大於約9 〇 %。 其意爲洛平納福之結晶形式不含多於約1 〇 %之任何其他 化合物,特別是不含多於約1 〇 %之洛平納福之任何其他 形式’如不定形,溶劑化形式,非溶劑化形式,及去溶劑 化形式。術語「實質上純」更佳表洛平納福之結晶形式之 純度大於約9 5 %。其意爲洛平納福之結晶形式不含多於 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) ____________--------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 1284640 A7 ------- B7_ 五、發明說明(43 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約5 %必任何其他化合物,特別是不含多於約5 %之洛平納 福之任何其他形式,如不定形,溶劑化形式,非溶劑化形 式,及去落劑化形式。術語「實質上純」甚至更佳表洛平 納福之結晶形式之純度大於約97%。其意爲洛平納福之 結晶形式不含多於約3%之任何其他化合物,特別是不含 多於約3 %之洛平納福之任何其他形式,如不定形,溶劑 化形式’非溶劑化形式,及去溶劑化形式。 術語「實質上純」甚至更佳表洛平納福之結晶形式之純 度大於約9 8 %。其意爲洛平納福之結晶形式不含多於約 2 %之任何其他化合物,特別是不含多於約2 %之洛平納福 之任何其他形式,如不定形,溶劑化形式,非溶劑化形 式,及去溶劑化形式。 術語「實質上純」最佳表洛平納福之結晶形式之純度大 於約9 9❶/❶。其意爲洛平納福之結晶形式不含多於約1 %之 任何其他化合物,特別是不含多於約1 %之洛平納福之任 何其他形式,如不定形,溶劑化形式,非溶劑化形式,及 去溶劑化形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樣品之粉末X射線繞种分析係以下列方式進行。X射線 繞射分析之樣品係由樣品粉末(以研鉢及杵或以顯微鏡玻 片(用於限量之樣品)研磨成細粉)在一個樣品座上展布成 一薄層及樣品以一個顯微鏡玻片徐緩地弄平而製備。樣品 於下列三個組態之一中進行:環狀體座,石英零背景板, 或熱台裝置(相似載於一個零背景板)。X射線粉末繞射係 使用一個XDS 2000 Θ/Θ繞射器(Scintag ; 2 kW正常焦點X射 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1284640 A 7 B7 五、發明説明(44 ) " ~ 線管具有一個液態氮或peltier冷卻錄固態偵測器;45 kv 及 30-40 ma ; X 射線來源:Cu_Kal ;範圍:2 〇〇-4〇 〇〇。二 Θ ;掃描率:〇·5或2度/分鐘),XRD_6000繞射器 (Shimadzu ;細微焦點X射線管具有一個NaI閃爍偵測 器;40-45 kV 及 30-40 ma ; X 射線來源:Cu_Kal ;範園: 2.00-40.00°二Θ ;掃描率:2度/分鐘),或1-2 X射線繞射 器(Nicolet ;閃爍偵測器;50 kV及30 ma ; X射線來源; Cu_Kal ;範圍:2·00_40·00。二Θ;掃描率;2度/分鐘)進 行。熱台裝置中樣品之相對濕度可使用一個相對濕度產生 器(RH 200 型,VTICorp·)控制。 特徵粉末X射線繞射圖之峰位置係以多晶形之角位置 (一Θ)報告’具有容許之可變性±0·1。。容許之可變性説 明於 U.S. Pharmacopeia,ρρ· 1843-1844 (1995)。可變性土 0_ 1。係在比較二個粉末X射線繞射圖時使用。事實上,若 一圖之一繞射圖峰指定於一個角位置(二θ )範圍(其爲測量 峰位置±0.1。),及另一圖之一繞射圖峰指定於一個角位置 (二Θ )範圍(其爲測量峰位置± 〇· 1。),及若這些峰位置範 圍重疊,則該二峰視爲具有相同角位置(二e)。例如,若 一圖之一繞射圖峰測定爲具有一個峰位置5 20。,用於比 較,容許之可變性使得峰被指定在51〇。乃3〇。範圍内一 個位置。若另一繞射圖之一個比較峰測定爲具有一個峰位 置5.35。,用於比較,容許之可變性使得峰被指定在5 25。 -5.45°範圍内一個位置。因爲該二峰位置之二個範圍(即 5.10。-5.30。及5.25。-5.45。)間有重疊,故該比較之二峰 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) — I--------Φ------、玎------·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_— -- - |_ _ ' -------- ' "" .......... 五、發明說明(45 ) 被視爲具有相同位置(二Θ)。 樣品之固態核磁共振分析係以下列方式進行。使用 Bmker AMX-400儀器,具有下列參數:CP-MAS(交極化打 角旋轉);13C之光譜計頻率爲100.6 MHz ;脈衝序列爲VA-CP2LEV ;接觸時間爲2.5毫秒;旋轉率爲7000 Hz ;循環 延遲時間爲5.0秒;3000掃描。 樣品之F T近紅外線分析係以下列方式進行。樣品係以 純,未稀釋之粉末含於一個透明玻璃之1英錢(dram)小瓶 中分析。使用一個 Nicolet Magna System 750 FT-IR 光譜計 具有一個Nicolet SabIR近紅外線擴散反射纖維光學探子輔 助物,具有下列參數:偵測器爲P b S ;光束分散鏡爲 CaF2 ;樣品掃描數爲16 ;解析爲8公分-1。 樣品之F T中紅外線分析係以下列方式進行。樣品係以 純,未稀釋之粉末分析。使用一個Nicolet Magna System 750 FT-IR光譜計具有一個Nicolet NIC-PLAN顯微鏡與一個 MCT-A液態氮冷卻偵測器。樣品放於一個1 3毫米X 1毫米 BaF2盤之樣品座上。收集64個掃描,以4公分-1解析。 樣品之差式掃描熱曼分析以下列方式進行。使用一個 Τ·Α· Instruments Model 2920差式掃描熱量計,具有TA Instruments DSC 電池與 Thermal Solutions version 2.3 軟體用 於數據分析。分析參數爲:樣品大小:4_10毫克,放入一 個鋁淺盤中,在一個針孔戳於蓋中後密封;加熱速率:1 °C/分鐘,在乾燥氮沖洗(40-50毫升/分鐘)下。 熱重量分析係由樣品1 °C或5 °C /分鐘加熱,由周園溫度 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1284640 A7 _B7 五、發明說明(#) 至200°C而進行。 上述僅爲本發明之例示,並非用以限制本發明於所揭示 之具體實施例。變異及改變爲熟習技藝人士顯而易知,在 本發明之範園及本質内,本發明定義於下列申請專利範 圍0 · --------------------^---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- I284細10Τ7Π號專利申請案 差jjL範圍^換太(93车〗0 申請專利_ 一種洛平納福(lopinavir)之水合結晶形式,具有一個峰 在固態紅外光譜中1652_1666公分-1範圍内之一個位置 及一個峰在固態紅外光譜中1606-1615公分-1範圍内之 一個位置。 2·根據申請專利範圍第丨項之洛平納福之水合結晶形式, 其係實質上純的。 3. —種洛平納福之溶劑化結晶形式,具有一個峰在固態 紅外光譜中1661-1673公分-1範圍内之一個位置,一個峰 在固態紅外光譜中1645-1653公分-1範圍内之一個位置, 及一個峰在固態紅外光譜中1619-1629公分」範圍内之一 個位置。 4·根據申請專利範圍第3項之洛平納福之溶劑化結晶形 式,其係實質上純的。 5· —種洛平納福之結晶形式,具有一個峰在固態紅外光 瑨中165 5-1662公分-1範圍内之一個位置。 6·根據申請專利範圍第5項之洛平納福之結晶形式,進一 步具有一個峰在固態紅外光譜中1636_1647公分q範圍内 之一個位置。 7.根據申請專利範圍第5項之洛平納福之結晶形式,其係 實質上純的。 ' 8·根據申請專利範圍第6項之洛平納福之結晶形 實質上純的。 ' 9· 種洛平納福之溶劑化結晶形式,具有一個峰在固錄 紅外光譜中1655-1662公分-1範圍内之一個位置。A8 B8 C8 D8 1284640 六、申請專利範圍 1〇·根據申請專利範圍第9項之洛平納福之溶劑化結晶形 式,進一步具有一個峰在固態紅外光譜中1636_1647公 分範圍内之一個位置。 11.根據申請專利範圍第9項之洛平納福之溶劑化結晶形 式,其係實質上純的。 12 ·根據申請專利範圍第1 〇項之洛平納福之溶劑化結晶形 式,其係實質上純的。 13· —種洛平納福之非溶劑化結晶形式,具有一個峰在固 態紅外光譜中1680_1685公分-1範圍内之一個位置及一個 峰在固態紅外光譜中1625_ 1630公分-1範圍内之一個位 置。 & 14·根據申請專利範圍第丨3項之洛平納福之非溶劑化結晶 形式’具有特徵峰在粉末X射線繞射圖中二㊀值為6.85。 土 0.1。 ,9.14。± 0.1。 ,12.88。± 0.1。 ,15.09。± 〇」。, 17·74° ± 〇·ΐ° ’ 18 〇1。土 〇」。,及 18 53。土〇」。。 15·根據申請專利範圍第1 3項之洛平納福之非溶劑化結晶 形式’具有特徵峰在粉末X射線繞射圖中二㊀值為6.85。 ± 〇·1 ,± 〇.1。 ,ι〇·8〇。± 〇·ι。 ,ΐ2·〇4。土 〇·ι。, 12.88。 ± 〇·Γ ,15 〇9。 ± 〇 Γ ,17 74。 土 〇 Γ ,18 〇1。 + 0.1° ’ 18.26。± (U。 ,18·53。± ο」。,2〇 47。± 〇]。,及 25.35° 土0.Γ 。 16. 根據申請專利範圍第丨3項之洛平納福之非溶劑化結晶 形式,其係實質上純的。 17. 根據申請專利範圍第1 6項之洛平納福之非溶劑化結晶裝 η-2- A BCD 1284640 申請專利範園 形式’具有一個峰在固態紅外光譜中168〇_1685公分-1範 圍内之一個位置’一個峰在固態紅外光譜中1668_1674 公分1範圍内之一個位置,一個峰在固態紅外光譜中 1656-1662公分-1範圍内之一個位置,一個峰在固態紅外 光譖中1642-1648公分-1範圍内之一個位置,及一個峰在 固態紅外光譜中1625-1630公分-1範圍内之一個位置。 18.根據申請專利範圍第1 6項之洛平納福之非溶劑化結晶 形式,具有特徵峰在粉末X射線繞射圖中二㊀值為6.85。+ 0.1°,9·14° ± 〇·Γ,12.88。± 〇·Γ,15,〇9。士 01 ±0·1 ,18.01°±0·Γ,及 1853。±0.1。。 19·根據申請專利範圍第1 6項之洛平納福之非溶劑化結 形式’具有特徵峰在粉末X射線繞射圖中二Θ值為6 。+ 0.1 ’ 9.14 土 0.Γ ’ 10.80。± 01。 ,12 〇4。土 〇1。 ,q μ 土 0.1 ’15.09 士 0.1 ’17.74。±〇·ι。,18 〇1。土 〇ι。, 18.26 ±0.1。,18.53。±0.1。,20.47。±0.1。,及 25 35。 ±0.1° 。 ^ t ^ Λ Ο ^ ^ Λ 17.74 -3-
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