KR20060123436A - 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성 - Google Patents

4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20060123436A
KR20060123436A KR1020067013614A KR20067013614A KR20060123436A KR 20060123436 A KR20060123436 A KR 20060123436A KR 1020067013614 A KR1020067013614 A KR 1020067013614A KR 20067013614 A KR20067013614 A KR 20067013614A KR 20060123436 A KR20060123436 A KR 20060123436A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lenzaprid
hydrochloride hydrate
water
hydrochloride
solvent
Prior art date
Application number
KR1020067013614A
Other languages
English (en)
Inventor
리차드 마이클 존 팔머
니콜라스 레슬리 메이어스
존 나이트
Original Assignee
알리자임 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알리자임 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 알리자임 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20060123436A publication Critical patent/KR20060123436A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 75% 수준 이상의 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 제조 방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

4-아미노-5-클로로-2-메톡시-Ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성{SYNTHESIS OF A POLYMORPH OF 4-AMINO-5-CHLOR0-2-METHOXY-N-(1-AZABICYCLO[3.3.1]NON-4-YL)BENZAMIDE HYDROCHLORIDE HYDRATE}
본 발명은 형태 Ⅱ 렌자프리드(renzapride) 히드로클로라이드 수화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 75% 수준 이상의 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 및 약제로서의 이의 용도를 제공한다.
EP-A-94742는 렌자프리드라는 제네릭 네임(generic name)으로 알려져 있는 (또는 렌자프리드 유리 염기라고도 알려짐) 치환된 아자비시클로 화합물인 (±)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드를 개시한다. 상기 치환된 아자비시클로 화합물은 위장 운동의 손상과 관련된 질환, 예컨대 지연된 위 배출(emptying), 소화 불량증, 고창, 식도 역류 및 소화성 궤양의 치료, 구토 및 중추 신경계 질환의 치료에 유용하다.
본 발명자들은 또한 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물이 과민성 장 증후군(IBS), 변비, 위마비 및 복통, 및 불쾌감을 치료하는 데에도 효과적이라는 사실을 발견하였다.
렌자프리드의 히드로클로라이드 염(렌자프리드 히드로클로라이드)은 이의 개선된 안정성으로 인해 유리 염기보다 더 바람직하다.
EP-A-0239321은 렌자프리드의 히드로클로라이드 염의 수화물 형태를 개시하는데, 이는 렌자프리드의 무수 히드로클로라이드 염에 비해 취급성 및 안정성의 측면이 더 개선된 형태이다.
Figure 112006048514990-PCT00001
EP-A-94742는 치환된 아자비시클로 화합물을 형성하기 위한 일반적인 방법에 대해 설명한다.
렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 5-HT4 수용체 효능제, 및 5-HT2B와 5-HT3 수용체 길항제 활성으로 인해 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 약제 용도에 대해 한 이상적인 후보가 된다. 약제로서 사용되는 화합물은 소정의 특성을 필요로 한다는 것은 이해될 것이다. 이들의 생물학적 활성 외에도, 이러한 화합물은 우수한 가용성, 안정성 및 제형화의 용이함 등의 추가 특성을 나타내야 한다.
본 발명자들은 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 신규한 결정형을 확인하였으며, 이는 약제로서의 사용을 위한 개선된 특성을 제공한다. 상기 신규한 결정형을 형태 Ⅱ라 부른다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 물과 수혼화성(water miscible) 용매로 구성된 용액에서 렌자프리드를 항온처리한 뒤, 렌자프리드 용액에 진한 염산을 첨가하는 단계, 및 여과에 의해 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리하는 단계를 포함하는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 수혼화성 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 아세톤 및/또는 알코올 중 1 이상일 수 있다. 알코올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 중 1 이상이고, 이 중 에탄올이 더 바람직하다.
물/수혼화성 용매 용액은 물 3% 내지 15%를 함유하는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 물 5% 내지 10%를, 가장 바람직하게는 물 8% 이상을 함유한다.
물/수혼화성 용매 용액에서의 렌자프리드의 항온처리는 진탕(agitation)시키면서 수행하는 것이 바람직하며, 교반(stirring)시키면서 수행하는 것이 더 바람직하다. 렌자프리드 용액은 20℃ 내지 25℃에서 항온처리할 수 있다. 그러나 상기 렌자프리드 용액을 가열시켜 물/수혼화성 용매 용액에서 렌자프리드를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 렌자프리드 용액을 예컨대 15분 내지 30분간 20℃ 내지 25℃에서 우선 항온처리한 뒤, 예컨대 환류 가열시키면서 항온처리하여 용해시킬 수 있다.
물/수혼화성 용매 용액에서 렌자프리드를 항온처리한 뒤, 이 용액을 여과하여 임의의 미립 물질을 제거할 수 있다.
렌자프리드 용액에 염산을 첨가하는 것은 60℃ 내지 70℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 그 뒤 반응 혼합물의 온도는 실온으로, 더 바람직하게는 20℃ 내지 25℃로 낮추고, 1시간 내지 2시간 동안 1회 이상 항온 처리를 수행할 수 있다. 반응 혼합물은 또한 0℃ 내지 5℃에서 1시간 내지 2시간 동안 1회 이상 항온 처리할 수 있다.
필요하다면, 분리된 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 진공 중에서 건조시켜, 용매(예, 에탄올)의 함량을 < 3%로 감소시킬 수 있으며, 생성된 고체는 폐쇄된 영역에서 물, 바람직하게는 정제수에 노출시켜 마지막 형태 Ⅱ 생성물의 형태는 유지하면서 상업상 사용할 수 있는 수준으로 생성물의 용매 함량(예, 에탄올 함량)을 변경시킬 수 있다.
바람직하게, 분리된 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드는 진공 중에서 건조시킬 필요 없이 물에 노출시킬 수 있으며, 바람직하게는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드를 폐쇄된 영역에서 정제수에 노출시켜 약 3%(w/w)에서 상업상 사용할 수 있는 수준으로 생성물의 용매(예, 에탄올) 함량을 변경시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, 상업상 사용할 수 있는 용매의 수준은 1%(w/w) 이하이고, 바람직하게는 0.1%(w/w) 이하이다.
렌자프리드는 EP-A-94742 및/또는 GB 0321091.1에 개시된 프로토콜에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서, "렌자프리드"는 하기에 도시된 바와 같이 유리 염기에 관한 것이고, "렌자프리드 히드로클로라이드"는 하기에 도시된 바와 같이 렌자프리드의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다.
Figure 112006048514990-PCT00002
Figure 112006048514990-PCT00003
렌자프리드는 치환된 페닐(11)을 아민(14)과 축합시켜 축합 생성물(8)을 얻어 제조하는 것이 바람직하다. 특히, 치환된 페닐(11)은 예컨대 산 염화물(13)로 활성화될 수 있고, 화합물(11)의 산 염화물(13)은 아민(14)과 축합시켜 축합 생성물(8)을 얻은 뒤, 이 화합물(8)을 탈보호화시켜 렌자프리드를 얻을 수 있다.
Figure 112006048514990-PCT00004
Figure 112006048514990-PCT00005
Figure 112006048514990-PCT00006
화합물(11) 및 화합물(14)의 형성 방법은 EP-A-94742 및 GB0321091.1에 개시되어 있다.
렌자프리드는 본 발명의 제1 측면의 방법에서 직접 사용하여 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 얻을 수 있다. 따라서 본 발명의 제1 측면은 렌자프리드로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 간편한 1 단계 방법을 제공한다.
본 발명의 제2 측면은 렌자프리드 히드로클로라이드로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 형성하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 유기 용매 및 물 3% 내지 30%를 포함하는 용매 시스템에서 렌자프리드 히드로클로라이드의 포화 용액을 형성하는 단계, 및 상기 포화 용액으로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제2 측면의 바람직한 특징은, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 결정화에 의해 분리할 수 있다는 것이다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 결정화는 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 개시할 수 있다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 포화 용액을 10℃ 이하로, 바람직하게는 0℃ 이하로, 더 바람직하게는 -5℃ 이하로 냉각시켜 용매 시스템으로부터 결정화시키는 것이 바람직하다. 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 결정화가 완료되거나 적절한 단계에 이를 때까지, 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 포화 용액은 교반하면서 냉각시킬 수 있다.
결정화를 촉진시키기 위해서는 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물이 가용성을 띠지 않는 혼화성 유기 용매를 첨가하는 것이 필요할 수 있다(본 발명에 있어서, 혼화성 비-용매라고도 불림). 또는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 결정종(seed crystal)을 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 포화 용액에 첨가할 수 있다. 상기 결정종은 냉각 및/또는 교반을 수행하면서, 및/또는 혼화성 비-용매를 첨가하면서 별도로, 동시에 또는 순차적으로 첨가할 수 있다.
렌자프리드 히드로클로라이드의 포화 용액을 제조하기 위해서는 용액을 가온시키는 것이 필요할 수 있다. 바람직하게, 렌자프리드 히드로클로라이드 용매 혼합물은 환류 가열시킨다. 상기 용액은 교반 또는 진탕시켜, 포화 용액을 제조하거나 이의 제조를 촉진시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 용매 시스템은 렌자프리드 히드로클로라이드를 가용화시킬 수 있으며 물과 혼화성이 있는 1 이상의 용매를 포함할 수 있다. 용매는 에탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올, 3차-부틸 메틸에테르(TBME) 또는 THF 중 1 이상인 것이 바람직하고, 이 중 에탄올이 더 바람직하다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 재결정화는 에탄올 수용액에서 수행하는 것이 바람직하며, 20% 에탄올 수용액에서 수행하는 것이 더 바람직하다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 여과에 의해 분리할 수 있다. 분리된 생성물에 잔존하는 임의의 용매 잔류물은 유기 용매에서 결정질 고체를 세척하여 제거할 수 있다. 바람직하게, 세척 용매는 용매 잔류물보다 휘발성이 더 크고, 그 자체가 생성물로부터 쉽게 제거될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 용매의 예로는 THF, n-헵탄 또는 톨루엔이 포함된다. 또는, 분리된 생성물은 물 4% 내지 25%, 더 바람직하게는 물 8% 이상을 포함하는 찬 유기 용액(예, 8% 수성 에탄올)에서 세척시킬 수 있다.
임의의 잔류 용매를 제거하기 위해서는 생성물을 건조시킬 수도 있다. 바람직하게, 건조는 생성물 중의 수분 함량(%)을 감소시키는 것이 아니다. 그러나 수분 함량이 감소되는 경우, 생성물을 재수화시켜 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제조해야 한다. 생성물을 건조시키는 방법은 진공의 존재 또는 부재 하에 오븐에서 공기 건조법 및 유동층 건조법을 사용하는 것을 포함한다. 바람직하게, 건조는 질소 대기와 같은 불활성 대기 하에서 수행한다.
용매 잔류물은 유기 용매에서 생성물을 슬러리화시켜 더 제거할 수 있다. 다시, 이 슬러리 용매는 생성물로부터 쉽게 제거될 수 있도록 용매 잔류물보다 휘발성이 더 커야 한다. 적절한 슬러리 용매의 예로는 TBME가 포함된다.
본 발명의 제3 측면은 물 4% 내지 25%를 포함하는 유기 용매에서 렌자프리드 히드로클로라이드를 슬러리화시키는 단계, 및 이로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리시키는 단계를 포함하는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 형성하는 방법을 제공한다.
바람직하게, 유기 용매는 물과 혼화될 수 있고, 에탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올, TMBE 또는 THF 중 1 이상일 수 있다. 이 중 상기 용매는 에탄올인 것이 더 바람직하다.
유기 용매는 물 6% 내지 10%을 포함하는 것이 바람직하고, 물 8% 이상을 포함하는 것이 더 바람직하다. 특히 바람직한 유기 용매는 물 8%를 함유하는 에탄올이다.
본 발명의 제2 측면 및 제3 측면에서 논의된 바와 같은 렌자프리드 히드로클로라이드는 EP 0239321에 개시된 방법에 따라 수득할 수 있다. 렌자프리드 히드로클로라이드는 본 발명의 제2 측면 및 제3 측면에 대해 수화되거나 비수화된 형태로 제공될 수 있다.
특히, 렌자프리드(이의 유리 염기 형태로)는 적절한 용매, 바람직하게는 에탄올에 용해시키고, 적절한 용매, 바람직하게는 에탄올에서 염산 용액을 첨가하여 생성물을 침전시킬 수 있다.
Figure 112006048514990-PCT00007
본 발명의 제4 측면은 형태 Ⅱ 75% 이상의 수준에서 렌자프리드 히드로클로라이드 1 몰 당 물 2 몰을 포함하는 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제공한다.
바람직하게, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 수준으로 제공된다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 이수화물 형태로 제공된다. 이는 물 8.3% 내지 9.8%, 바람직하게는 물 8.5% 내지 9.6%, 더 바람직하게는 물 9.0%를 함유한다. 과학적 이론에 구속되지 않는다면, 물은 렌자프리드 분자의 결정 구조 내에 결합하고, 상기 분자와 느슨하게 결합하지 않음이 제안되며, 연구에서도 이것이 드러난다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물로서의 렌자프리드는 무정형 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대해 관찰된 특성보다도 더 유리한 다수의 특성을 제공한다. 이 결정질 형태의 상기 유리한 특성에는 대기 중의 물 또는 수분에 대해 개선된 안정성, 개선된 여과성 및 개선된 건조성이 포함된다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 특성이 상기 형태의 렌자프리드를 약제로서 사용하기에 특히 바람직하게 한다는 사실은 당업자라면 이해할 것이다. 특히, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 수분에 대해 우수한 안정성을 보이기 때문에 변형되지 않고 장기간 저장하는 것이 가능하다. 특히, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 저장된 약제의 수분 함량을 유의적으로 변화시키지 않으면서 장기간 저장될 수 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 좁은 입도 분포를 나타낸다는 것에 유념해야 한다. 이는 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 형태로 제공되는데, 특히 낮은 투약 용량에서도 균질한 제형 블렌드를 생산할 수 있다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 물질의 블렌드 도중 스크리닝을 더 요하지 않기 때문에 더 효율적으로 제형을 얻을 수 있다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 또한 무정질 형태와 비교했을 때 개선된 여과성을 나타낸다.
또한, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제공하여 크기 감소, 여과 등을 요하지 않는 균일한 블렌드를 만들 수 있다. 이로 인해 렌자프리드를 더 효과적으로 다루고 제형화시킬 수 있다. 또한, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 개선된 물에 대한 안정성으로 인해 활성 성분을 더 효율적으로 건조시키고, 캡슐 또는 정제형으로의 제형화를 촉진시킬 수 있다.
따라서 형태 Ⅱ는 렌자프리드를 포함하는 약제를 생산하는 데 특히 바람직한데, 이는 렌자프리드의 좁은 입도 분포로 인해 분쇄 또는 미세화시키지 않고 저용량 캡슐용으로 형태 Ⅱ를 사용할 수 있기 때문이다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 형태 Ⅱ를 수분에 노출시킬 경우 일정한 습성을 보인다. 따라서, 상기 형태는 장기간 저장할 수 있다. 또한 상기 물질은 조제 및 제조 중에 예측가능한 방식으로 작용할 것이다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 개선된 특성이란, 정제와 같은 투약형으로 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제형화하는 것이 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 제형화하는 것에 비해 시간, 에너지 및 비용면에서 더 효율적이라는 것을 뜻한다. 또한, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 이의 제형 모두 수분에 대한 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 안정성으로 인해 장기간 저장하는 것이 가능하다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 이의 적외선 스펙트럼에 의해 특징지을 수 있는데, 여기서 상기 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 835 ± 1.5 cm-1에서 특징적인 피크를 나타낸다.
따라서 본 발명은 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 샘플에 대해 적외선 분광법을 수행하고(예를 들어 도 13에 도시된 바와 같이), 835 ± 1.5 cm-1에서의 특징적인 피크를 모니터링하는 것을 특징으로 하는, 샘플에서 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 확인하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 측면은 본 발명의 제4 측면에서 정의된 바와 같은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 및 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
적절한 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 약학 등급의 전분, 만니톨, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 (또는 다른 당), 탄산마그네슘, 젤라틴, 오일, 알코올, 세제, 유화제 또는 물(바람직하게는 살균수)을 포함한다. 조성물은 혼합된 조성물 제제이거나, 또는 (투여를 비롯하여) 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 결합된 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 종래 방법에 의해, 예를 들어, 경구 (흡입 포함), 비경구, 점막 (예, 구강, 설하, 비강), 질, 직장 또는 경피 투여에 의해, 상기한 경로에 적합하도록 맞춰진 조성물을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 서방형 조성물(delayed release composition)로 제공될 수 있다. 이 서방형 조성물은 서방형 성분과 함께 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 포함한다. 상기 조성물은 소장, 대장, 결장 및/또는 직장과 같은 하부 위장관으로의 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 방출을 표적화할 수 있다. 서방형 조성물은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 장용피 또는 pH 의존성 피막, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 다른 프탈레이트(예, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴레이트(Eudragits))를 포함할 수 있다. 또는, 서방형 조성물은 가수분해에 의해 분해되는 중합체, pH 민감성 중합체 미소구, 또는 pH 민감성 메타크릴레이트 피막에 의해 소장 및/또는 결장으로의 배출을 조절할 수 있다. 서방형 조성물은 소수성 또는 겔형 부형제 또는 피막으로 제형화할 수 있다. 결장 전달은 또한 아밀로스 또는 펙틴과 같은 박테리아 효소에 의해, pH 의존성 중합체에 의해, 시간에 따라 팽창하는 히드로겔 플러그(Pulsincap)에 의해, 시간 의존성 히드로겔 피막에 의해, 및/또는 아조방향족 결합 피막에 결합된 아크릴산에 의해 침지되는 피막에 의해 제공될 수 있다.
경구 투여를 위한 화합물은 액체 또는 고체, 예를 들어, 용액, 시럽, 현탁액, 에멀션, 정제, 캡슐, 로젠지, 드라이 파우더 및/또는 과립으로서 제형화할 수 있다.
액체 제형은 일반적으로 적절한 수성 또는 비수성 액체 담체(들), 예를 들어 물, 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일에서 생리적 허용 염 또는 화합물의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 제형은 또한 현탁제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제형을 제조하는 데 통상 사용되는 임의의 적절한 약학 담체(들)를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 담체의 예로는 스테아르산 마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 미정질 셀룰로스가 포함된다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 파우더, 과립 또는 펠릿은 보통의 담체를 사용하여 제조한 뒤, 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐, HPMC 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐 등에 채워 넣을 수 있다; 또는, 분산액 또는 현탁액은 임의의 적절한 약학 담체(들), 예를 들어 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 뒤, 연질 젤라틴 캡술에 상기 분산액 또는 현탁액을 채워 넣을 수 있다.
경구 투여용 조성물은 이 조성물이 위장을 통해 통과할 때, 예를 들어 정제 또는 캡슐 상의 제형 외피에 의해 분해되는 것을 방지하기 위해 활성 성분이 보호되도록 고안할 수 있다.
통상의 비경구 조성물은 멸균된 수성 담체 또는 비수성 담체 또는 비경구 허용성 오일(예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스유 또는 참기름) 중 생리적 허용 염 또는 화합물의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 또는, 상기 용액을 동결 건조시킨 뒤, 투여하기 전에 적절한 용매를 사용하여 원상태로 돌릴 수 있다(reconstitute).
비강 또는 경구 투여용 조성물은 에어로졸, 적제, 겔 및 파우더로서 간편하게 제형화할 수 있다. 통상적으로 에어로졸 제형은 생리적 허용 수성 또는 비수성 용매 중에 활성 성분의 미세 현탁액 또는 용액을 포함하고, 대개 봉인된 용기 내에 살균된 형태의 단일 용량 또는 다용량으로 제공되는데, 이는 카트리지 형태를 취하거나, 또는 분무 장치(atomising device)를 사용하여 리필시킬 수 있다. 또는, 상기 봉인된 용기는, 일단 용기 내용물이 고갈되면 버리도록 고안된 (1회용), 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 1회 투여 용량의 비강 흡입기와 같은 단일형 투여 장치일 수 있다. 투여형이 에어로졸 디스펜서인 경우, 약학적 허용 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여형은 또한 펌프 분무기의 형태를 취할 수도 있다.
구강 또는 설하 투여용으로 적절한 조성물은 정제, 로젠지 및 향정(pastille)을 포함하며, 여기서 활성 성분은 당 및 아카시아, 트래거캔스, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체로 제형화시킨다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 통상적으로 좌제(코코아 버터와 같은 통상의 좌제 베이스를 함유함), 페서리, 질정, 폼 또는 관장제의 형태이다.
경피 투여용으로 적절한 조성물은 연고, 겔 및 패치, 및 파우더 주사를 비롯한 주사를 포함한다.
통상적으로 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰풀과 같은 단위 투여형이다.
조성물은 투여 방법에 따라 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 0.1% 내지 99%(w/w), 바람직하게는 0.1% 내지 60%(w/w), 더 바람직하게는 0.2 중량% 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 0.25% 내지 12%(w/w)를 함유한다.
본 발명의 제6 측면은 손상된 위장 운동과 관련된 질환 및/또는 복통을 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 발명의 제4 측면에서 정의된 바와 같은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 또는 본 발명의 제5 측면에서 정의된 바와 같은 상기 수화물의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 위장은 식도, 위, 소장 및 대장(결장 및 직장을 포함)을 포함한다. 일반적으로 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 손상된 위장 운동과 관련된 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 상기 질환에는 과민성 장 증후군, 지체되거나 지연된 위 배출(emptying), 소화 불량증, 식도 역류, 소화성 궤양, 고창, 배변 장애, 변비, 당뇨성 신경병증, 기능성 복부 팽만, 위마비 또는 복통이 포함된다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 또한 복통 및/또는 불쾌감, 복부 팽만, 비정상적인 변의 경도, 비정상적인 배변 횟수, 불완전한 배변감, 배변에 대한 절박감(feelings of urgency) 및 점액 분비를 비롯한 질병과 관련된 증상을 치료하는 데 사용할 수도 있다. 또한, 정신 이상과 같은 중추 신경계 질환의 치료 및/또는 구토 치료에 사용할 수도 있다. 바람직하게, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 과민성 장 증후군을 치료하는 데 사용되며, 더 바람직하게는 변비가 주 증상이거나, 설사가 주 증상이거나, 또는 이들이 교대로 나타나는 (복합 증상의) 과민성 장 증후군을 치료하는 데 사용된다.
상기 개시된 질환을 치료하는 데 효과적인 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 양은 치료 중인 질환의 성질 및 심각성에 따라, 또한 이 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 체중에 따라 달라진다. 그러나 체중이 70 kg인 성인에 대한 1회 단위 투여량은 대개 하루에 본 발명의 화합물을 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎(예, 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎) 함유할 것이며, 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 16 ㎎ 함유할 것이다. 단위 투여량은 1일 1회 투여보다는 1일 1회 이상, 예를 들어 하루에 2회, 3회 또는 4회, 대개 하루에 1회 내지 3회, 더 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여할 수 있다. 상기 개시된 투여량의 범위는 성인에 대한 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 투여를 위한 예로서 제공된 것임을 이해할 것이다. 예를 들어, 유아 또는 아기에 대한 투여량은 전문의 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에 대한 투여량보다 더 낮거나 동일할 수 있다. 단위 투여량은 캡슐 또는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제7 측면은 본 발명의 제4 측면에서 정의된 바와 같은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 또는 본 발명의 제5 측면에서 정의된 바와 같은 약학 조성물을, 손상된 위장 운동과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면 각각에 대한 모든 바람직한 특징은 필요한 변경을 가하여 다른 모든 측면에 적용한다.
본 발명은 다양한 방법으로 실시될 수 있으며, 본 발명을 예시하기 위해 첨부된 도면을 참조하여 다수의 구체예를 설명할 것이다:
도 1은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 고체 상태 13C-NMR을 나타낸다;
도 2는 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 고체 상태 13C-NMR을 나타낸다;
도 3은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 DVS 흡착 도면을 나타낸다;
도 4는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 DVS 흡착 도면을 나타낸다;
도 5는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 DVS 흡착 도면을 나타낸다;
도 6은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 등온 맵을 나타낸다;
도 7은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 DVS 흡착 도면 및 등온 맵을 나타낸다;
도 8은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 DVS 흡착 도면을 나타낸다;
도 9는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 등온 맵을 나타낸다;
도 10은 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 DVS 흡착 도면을 나타낸다;
도 11은 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 등온 맵을 나타낸다;
도 12는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 13은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼의 확대 시킨 부분을 나타낸다;
도 14는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 15는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼의 확대시킨 부분을 나타낸다;
도 16은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼의 확대시킨 부분을 나타낸다;
도 17은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 18은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼의 확대시킨 부분을 나타낸다;
도 19는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼을 나타낸다;
도 20은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼의 확대시킨 부분을 나타낸다;
도 21은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다;
도 22는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 열 분석을 나타낸다;
이제 하기 비제한적인 실시예 중 1 이상을 참조하여 본 발명을 설명할 것이 다.
형태 Ⅱ 및 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 제조
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 제조
렌자프리드 및 렌자프리드 히드로클로라이드는 EP-A-0094742, EP-A-0239321 및 GB 0321091.1에 개시된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
바람직한 염의 제조 방법
렌자프리드의 유리 염기(1 wt)는 8% 수성 에탄올(5 부피; 물 0.4 부피 및 무수 에탄올 4.6 부피로 이루어짐)에 현탁시키고, 15분 내지 30분간 20℃ 내지 25℃에서 교반시킨다. 혼합물은 환류 가열시키고, 용해될 때까지 (최대 70분으로 예상됨) 계속 환류시킨 뒤, 60℃ 내지 65℃로 냉각시키고, 예열된 라인 및 필터(1 ㎛)를 통해 정화시켜 임의의 미립 물질을 제거한다. 상기 라인 및 필터는 고온(60℃ 내지 65℃)의 8% 수성 에탄올(1 부피; 물 0.08 부피 및 무수 에탄올 0.92 부피로 이루어짐)로 세척한다. 그 뒤, 유리 염기 용액은 60℃ 내지 70℃의 내부 온도를 유지하면서 진한 염산(1.05 몰 당량)으로 처리한다. 생성된 혼합물은 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 1시간 내지 2시간 동안 상기 온도에 둔다. 생성된 슬러리는 0.5℃로 더 냉각시킨 뒤 1시간 내지 2시간 동안 더 둔다. 슬러리 샘플을 제거 및 여과한 뒤, IR로 고체를 체크하여 이것이 형태 Ⅱ임을 확인한다. 상기 물질이 분리하기 전에 형태 Ⅱ임을 확인하기 위해서는 슬러리를 1시간 내지 2시간 동안 더 둘 수 있다.
생성물은 여과에 의해 분리하고, 여과 케이크는 찬 (0℃ 내지 5℃) 8% 수성 에탄올(1 부피; 0.08 부피 및 무수 에탄올 0.92 부피로 이루어짐)로 바꾸어 세척한 뒤, 3시간 내지 4시간 동안 여과을 수행한다. 그 뒤 고체는 트레이로 옮기고, 에탄올 함량이 1%(w/w) 미만이 될 때까지 정제수가 존재하는 폐쇄된 영역에 둔다.
재결정화 방법
렌자프리드 히드로클로라이드(1 wt)를 20% 수성 에탄올(3 부피; 물 0.6 부피 및 무수 에탄올 2.4 부피로 이루어짐)로 처리한다. 교반시킨 혼합물은 환류 가열시키고, 용해될 때까지 (최대 70분으로 예상됨) 환류시킨 뒤, 60℃ 내지 65℃로 냉각시키고, 예열된 라인 및 필터(1 ㎛)를 통해 정화시켜 임의의 미립 물질을 제거한다. 상기 라인 및 필터는 60℃ 내지 65℃의 온도에서 렌자프리드 히드로클로라이드 용액을 계속 유지하면서 고온의 (60℃ 내지 65℃) 에탄올(4.5 부피)로 세척한다.
생성된 혼합물은 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 이 온도 범위에서 1시간 내지 2시간 동안 둔다. 생성된 슬러리는 0℃ 내지 5℃로 더 냉각시키고, 1시간 내지 2시간 동안 더 둔다. 슬러리 샘플은 제거 및 여과시킨 뒤, IR로 고체를 체크하여 이것이 형태 Ⅱ임을 확인한다. 상기 물질이 분리하기 전에 형태 Ⅱ임을 확인하기 위해서는 슬러리를 1시간 내지 2시간 동안 더 둘 수 있다.
생성물은 여과에 의해 분리하고, 여과 케이크는 찬 (0℃ 내지 5℃) 8% 수성 에탄올(1 부피; 물 0.08 부피 및 무수 에탄올 0.92 부피로 이루어짐)로 바꾸어 세척한 뒤, 3시간 내지 4시간 동안 여과을 수행한다. 그 뒤 고체는 트레이로 옮기고, 에탄올 함량이 1%(w/w) 미만이 될 때까지 정제수가 존재하는 폐쇄된 영역에 둔다.
슬러리화 방법
렌자프리드 히드로클로라이드(1 wt)는 8% 수성 에탄올(5 부피)로 처리하고, 현탁액은 교반시킨 뒤 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 다시 2시간 내지 3시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반시킨다. 슬러리 샘플은 제거 및 여과시킨 뒤, IR로 고체를 체크하여 이것이 형태 Ⅱ임을 확인한다. 상기 물질이 분리하기 전에 형태 Ⅱ임을 확인하기 위해서는 슬러리를 1시간 내지 2시간 동안 더 둘 수 있다.
생성물은 여과에 의해 분리하고, 여과 케이크는 찬 (0℃ 내지 5℃) 8% 수성 에탄올(1 부피; 물 0.08 부피 및 무수 에탄올 0.92 부피로 이루어짐)로 바꾸어 세척한 뒤, 3시간 내지 4시간 동안 여과를 수행한다. 그 뒤 고체는 트레이로 옮기고, 에탄올 함량이 1%(w/w) 미만이 될 때까지 정제수가 존재하는 폐쇄된 영역에 둔다.
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 제조
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 EP-A-0094742 및 EP-A-0239321에 따라 제조한다. 본 발명에 있어서, 용어 "무정질"이란, 비정질 및 결정질 물질을 포함하는 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 샘플을 포함하는 것으로서, 여기서 상기 결정질 물질은 1 이상의 형태의 혼합물로 존재할 수 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 비교
고체 상태 13 C-NMR
형태 Ⅱ 및 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 고체 상태 13C-NMR 스펙트럼을 수집하였으며, 이는 각각 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 샘플은 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대해 수득한 스펙트럼과는 상이한 스펙트럼을 보였다. (획득 상태(acquisition condition)를 결정하는) 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 이완 성질 또한 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 이완 성질과는 상이하였다. 따라서 실험 파라미터는 각 샘플에 대해 최적화시켰다.
하기의 표 1은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드에 대해 관측된 시그널을 개시하는 것이다. 또한, 이들 피크에 대해 제안된 원자 배정은 다음과 같다.
Figure 112006048514990-PCT00008
상기 분자는 7개의 고주파 (90+ ppm) 시그널을 보여야 하나 (임의의 미세 구조는 무시함) 단 6개의 시그널만이 검출되었다. 사라진 하나의 시그널은 염소에 결합된 탄소로 인한 것이다. 이들 핵 간의 커플링으로 인해 아마도 100 ppm 내지 130 ppm 사이의 기저선에서 시그널을 차지하는 시그널(및 아마도 다중선)의 폭이 확장된다. 유사한 커플링이 질소에 결합된 탄소로부터의 시그널을 다소 확장시킨다(예를 들어, ∼149 ppm에서의 시그널은 방향족 C-NH2일 수 있음).
다른 시그널에 대해 제안된 배정은 다음과 같다 : 15 ppm 내지 30 ppm 사이의 그룹에서 중 3개의 -CH2-s + CH, 43 ppm 내지 53 ppm 사이의 그룹에서 3개의 -CH2-N's + >CH-N, 55 ppm 내지 58 ppm에서의 OMe, 164 ppm 내지 168 ppm에서의 아미드 탄소, 156 ppm 내지 159 ppm에서의 방향족 C-O, ∼131 ppm에서의 방향족 C-C, 및 OMe에 대해 오르소 위치에 있는 CH는 아마도 109 ppm 내지 112 ppm에서의 다른 CH와 함께 99 ppm 라인임. 잔여하는 미표지되고 저강도의 시그널은 측파대를 스핀시켜 무시할 수 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 고체 상태 NMR 스펙트럼의 비교
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대해 수득한 스펙트럼의 60 ppm 내지 15 ppm에서 관측된 시그널 패턴에서 변화가 관찰된다. 또한 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대해 수득한 스펙트럼은 131.8 ppm에서 분리된 OMe 시그널에 대한 시그널을 포함한다. 131.8 ppm에서의 시그널은 해상되지 않은 쌍(pair)으로 드러난다. 또한, 무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 스펙트럼에서 저주파 시그널의 해상도가 부족한 것은 추가 라인의 존재에 의해 야기되는 것으로 보인다.
동적 증기 흡착
방법론
각각의 샘플을 샘플 팬에 놓고 DVS 시스템에 로딩시킨다. 초기 중량을 읽는다. 그 뒤 샘플을 건조시키기 위해 0%의 상대 습도(RH)를 보이는 대기에 상기 샘플을 노출시키고, 건조 중량을 읽는다. 샘플은 10% RH 간격으로 0% 내지 90% RH 사이에서 흡착/탈착 사이클에 노출시킨다. 중량 데이터의 변화는 각 단계의 종점을 자동적으로 결정하는 데 사용되는 지수 표현에 맞춘 뒤, 상대 습도를 증가/감소시킨다.
DVS 추적에 있어서, 계단 모양의 라인으로 챔버 내의 상대 습도(RF) 수준을 나타낸다. 곡선형의 라인은 샘플의 중량 변화를 나타낸다. RH는 자동적으로 조절되고, 샘플 중량의 변화율이 작은 경우 변화한다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물
형태 Ⅱ에 대한 흡착 등온선 도면은, 초기에 10% RH에서 수분이 빠르게 흡수된 뒤 (약 9% w/w 까지) 샘플 질량이 거의 변하지 않음을 나타내는 것으로서, 이는 형태 Ⅱ가 수분에 대해 특성을 일정하게 유지하는 매우 안정된 물질임을 나타낸다.
형태 Ⅱ에 대한 DVS 및 등온성 도면은 도 3 내지 도 9에 도시되어 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 샘플은 수분에 대해 특성을 일정하게 유지하는, 매우 안정된 물질이라는 것을 암시하는 습성을 보인다.
DVS 데이터는 상이한 형태 사이에서 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 평형에 대한 증거를 제공하지 않는다. 3회의 사이클을 서로 비교했을 때 질량의 변화는 거의 없었다(즉, 이들은 등온선 도면에 나타난 바와 매우 유사함).
또한, 챔버가 90% RH 상태에 이르고 샘플이 약 9.5% (w/w) 수분을 흡수하는 경우에도, 샘플 질량에는 거의 변화가 없었는데, 이는 물질이 3회의 사이클을 통해 일정하게 유지되며 수분 함량에 대해서도 안정하다는 것을 나타낸다. 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대해 관찰된 중량의 증가는 이수화물의 형성과 일치한다. 일단 RH가 10% 이상이면, 분석된 회분(batch) 모두 수분 노출에 대해 매우 안정적인 프로파일을 보인다. RH가 10% 이상인 경우, 이수화물 물질의 질량에는 거의 변화가 없다.
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 DVS 도면 및 등온 맵은 도 10 및 도 11에 도시되어 있다.
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 DVS 도면(도 10)은 10% RH 상황에 노출시키면 대략 6%(w/w)가 흡수되며, RH 50%까지는 점차적으로 더 흡수된다는 것을 나타낸다. RH 50%가 넘으면, RH 증가에 따른 수분의 흡수율은 더 낮아진다. RH가 90%에서 10%로 감소할 경우 질량이 점진적으로 감소된다.
제2 사이클 및 제3 사이클에 대한 흡착/탈착 프로파일은 동일한데, 탈착 사이클은 제1 사이클의 흡착/탈착 사이클과 동일하다. 10% 내지 40% RH에서의 흡수는 제1 사이클에서 관측된 것보다 더 크고, 또한 10% 내지 0% RH에서 대부분의 수분이 소실됨이 드러나 있다.
등온 맵(도 11)은 제1 흡착 사이클과 후속 흡착 사이클 간의 차이를 상당히 명백하게 보여주고 있다. 탈착 사이클은 3개의 사이클 모두가 동일하다.
도 10 및 도 11에 개시된 데이터는, 제1 흡착 사이클 전후의 샘플 간에 명백한 차이가 존재함을 나타낸다. 제1 흡착 및 탈착 사이클 간에는 유의적인 차이가 존재한다. 이 사이클은 재현가능하지 않기 때문에, 이 사이클은 이력 현상이 다른 물리적 특성과 관련된 것이라기보다, 물질 형태의 변화가 일어난다는 것을 드러낸다. 0% RH 내지 90% RH에서의 전체 수분 증가는 대략 12%(w/w)로서, 이는 화학량론적으로 이수화물에 대해 요구되는 양보다 더 큰 것이다.
제1 사이클이 끝난 뒤, 흡착/탈착 프로파일을 재현할 수 있는데, 이는 물질이 수분과의 접촉에 대해 안정성을 띤다는 것을 나타내는 것이다.
무정질 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 습성은 이수화물 물질의 습성과 일치한다고는 보이지 않았다.
고유 용출 속도
방법론
샘플은 디스크로서 제조하였다. 각 디스크는 샘플을 5분간 2톤 압력으로 압착시켜 제조하였다. 각 디스크는 정적 용해 시스템(static dissolution system)으로 옮긴 뒤, 상기 디스크의 한 면은 용해 매질에 노출시킨다. 6개의 디스크는 pH 2.2, 4.0 및 7.0에서 고유 용출 속도(IDR)의 중복 측정을 위해 각 물질 회분으로부터 제조하였다. 용해 샘플(0.8 ㎖)은 최대 60분간 5분 간격으로 회수하고, 샘플을 분석하였다.
방출된 약물의 양(㎎)은 디스크의 표면적(0.5 cm2)으로 나누어, 단위 면적 당 약물의 양(mg/cm-2)을 얻었다. 중복 측정의 평균값은 시간(분) 함수로서 플로팅한다. IDR(㎎/cm-2/분-1)은 방출 프로파일의 선형 범위에 대한 (선형 회귀에 의해 측정된) 구배로 주어진다. 용액으로의 용해가 pH 독립적인 것으로 간주되는 경우, pH 독립적인 IDR을 측정한다. pH 독립적인 IDR은 연구된 모든 pH에서의 각 시점에 대한 데이터의 평균값을 계산하고 적어도 5개의 제1 데이터 지점에 대한 선형 회귀값을 계산한다. 모든 IDR 값은 선형 회귀값의 상한 및 하한 95% 신뢰 수준을 포함하는 오차와 함께 보고된다.
방출 프로파일이 선형인 경우, IDR 데이터의 선형 회귀 분석은 모든 데이터 지점을 사용하였다.
Figure 112006048514990-PCT00009
형태 Ⅱ 물질은 무정질 물질의 고유 용출 속도와는 특징적인 상이한 고유 용출 속도를 나타낸다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 특성
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 수분 함량 분석
11개의 상이한 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 샘플의 수분 함량은 Karl Fischer 분석에 의해 측정하였고, 이는 결정질 구조 내에 존재하는 물 2 분자에 해당하는 약 9.0%(w/w)의 물임이 재현가능하게 발견되었다. 상기 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수분 함량의 이러한 재현성은 형태 Ⅱ를 제조하는 데 사용되는 방법 및 합성 스케일 모두에 대해 독립적인 것으로 발견된 바 있다. 본 발명은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 존재하는 물의 양을 재현가능하게 조절할 수 있으며, 이는 저장, 취급, 제형화 및 제품 제조 중에 승인된 약학 성분의 품질을 조절하는 데 매우 유익하다.
수분 함량(Karl Fischer에 의함)
형태 Ⅱ 9.0% (w/w) ± 0.31 (SD; n = 11)
적외선(IR) 분석
IR 스펙트럼은 본 발명의 방법에 따라 제조된 다수의 형태 Ⅱ 샘플에 대해 기록되었다. 도 12 내지 도 20은 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼을 도시한 것이다. 하기 표 3은 관측된 IR 피크를 개시한다.
Figure 112006048514990-PCT00010
상기 표에서, * Key : 파수 값(cm-1). 피크는, s = 날카로움, br = 넓음으로, 상대 강도에 대해서는 st = 강함, m = 중간 및 w = 약함으로 설명됨.
관찰된 모든 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 샘플은 835 ± 1.5 cm-1에서 특징적인 피크를 나타낸다. 이 피크는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 존재를 식별하는 데 사용할 수 있다. 이 특징적인 피크의 정확한 값은 사용된 기구, 샘플의 제조법 등에 따라 달라질 수 있음은 이해될 것이다. 이에 대해, 하기 표 4는 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 상이한 샘플에 대해 관찰된, 다수의 상기 특징적인 피크의 값을 개시한다.
형태 Ⅱ에 대한 IR 스펙트럼에서 특징적인 피크(signature peak)에 대한 범위는 하기 표에 나타난 값으로부터 취한 것이다.
Figure 112006048514990-PCT00011
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 IR 스펙트럼에서 특징적인 피크가 835 ± 1.5 cm-1에 존재하는 지의 여부로, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물이 제조되었음을 확인할 수 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드의 XRPD 분석
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 X-선 분말 회절에 의해 분석하였다:
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴은 도 21에 나타나 있다. XRPD 패턴에서 정의된 피크가 존재한다는 것은 형태 Ⅱ가 결정질 특성을 보유한다는 것을 나타내는 것이다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이스 수화물의 안정성
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 샘플은 25℃/상대 습도 60%의 조건 하에 저장하였다.
Figure 112006048514990-PCT00012
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 저장 시 수분에 대해 우수한 안정성을 보인다.
입도 분포
렌자프리드의 입도 분포(PDS)는 하기 기재된 방법에 따라 측정한다.
물질 파라미터 : 렌자프리드 : R.I. = 1.5
흡수 = 0.1
모델 : General purpose(fine)-enhanced sensitivity
측정 파라미터 : 측정 시간 : 4초
배경 시간(Background time) : 8초
차폐 한계(Obscuration limits) : 3 < 차폐 < 20(필터상)
샘플링 파라미터 : Scirocco 2000
진동 이송률 : 40%
기압 : 3.5 Bar
각 회분의 단일 측정은 3중으로 수행함.
Figure 112006048514990-PCT00013
형태 Ⅱ는 스팬이 2.1인 좁은 입도 분포를 보인다.
현미경 사진
소량의 샘플을 (현미경 슬라이드 상에서) 실리콘 오일에 분산시키고, 커버 슬립으로 덮었다. 샘플 이미지는 캘리브레이트된(calibrated) 이미지 캡처 소프트웨어를 사용하여 (최소 2배 확대로) 캡쳐하였다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 고형 투여형으로 제조하기에 바람직한 정형 입방체/사방면체 결정으로 이루어진다.
열화학적 분석
형태 Ⅱ의 TGA 추적(trace)은 도 22에 도시되어 있다.
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 TGA 추적은 150℃ 내지 180℃에서의 흡열을 포함한다. 이 흡열은 분석 도중 수분 감소가 일어난 후, 탈수된 물질의 상 변화와 관련된 것으로 보인다.
열분석도에는 물 2 몰의 소실로 인한 (대략 100℃에서 Tmax를 가지는) 넓은 흡열 피크가 도시되어 있다. 흡열 피크에 이어 Tmax 170℃ 및 240℃에는 2개의 발열 피크가 존재한다. 따라서 형태 Ⅱ 물질은 수분을 잃어서 탈수된 수화물이 되는데, 이는 대략 150℃ 내지 170℃에서 상 변화를 겪은 뒤, 대략 270℃에서 용해되고, 마지막으로 상승 온도에서 분해된다.
가용성 연구
다양한 물/용매 혼합물 중 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 가용성 연구는 다음의 표준 방법을 사용하여 수행하였다:
대략 50 ㎎ 내지 100 ㎎의 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 10 cm3의 유리 바이얼에 첨가하고, 대략 5 cm3의 용매를 첨가하였다. 현탁액은 24시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 이 후, 현탁액은 여과시키고, 투명한 용액은 HPLC로 분석하였다.
결과는 하기 표 7에 요약되어 있다.
Figure 112006048514990-PCT00014
용매 슬러리에 의한 에탄올의 제거
잔여 용매는 용매 슬러리에 의해 형태 Ⅱ로부터 제거할 수 있다. 일련의 슬러리는 에탄올 농도에 대한 효과를 조사하기 위해 습윤시킨 (water-wet) 아세톤, THF, TMBE 및 톨루엔에서 수행하였다. 다음의 표준 방법을 사용하였다:
형태 Ⅱ 100 ㎎은 용매 1 cm3 (10 부피) 중에서 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 후, 고체는 여과에 의해 분리하고, 용매 함량 및 물리적 형태를 분석하였다.
결과는 하기 표 8 및 표 9에 요약되어 있다.
Figure 112006048514990-PCT00015
에탄올은 NMR에 의해 검출되지 않는 수준까지 (< 0.1% 검출로 추정됨) 아세톤, 테트라히드로퓨란(THF), 톨루엔 및 TMBE에서 용매 슬러리에 의해 제거될 수 있음이 상기 결과에서 드러난다. 슬러리로부터 분리된 물질의 형태는 IR로 측정하고, 모든 경우에서 형태 Ⅱ인 것으로 드러났다.
Figure 112006048514990-PCT00016
형태 Ⅱ를 이용한 결정화 및 건조에 대한 연구
임의의 잔여 에탄올을 제거하기 위해, 최대 80℃에서 진공 하에 물질을 건조시킨다. 그 뒤, '에탄올이 없는' 고체는 재수화시켜, 최종 물질을 얻는다.
상이한 형태의 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 건조에 대해 조사하기 위해, 에탄올 중 물 1%, 에탄올 중 물 5%, IPA 중 물 1%, 및 IPA 중 물 5%에서 결정체로부터 샘플 1 g을 제조하였다. 하기에 개시된 재결정화 방법으로 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물로 재가공할 수 있음은 이해될 것이다. 다음의 방법을 사용하였다:
렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 1 g을 최소량의 환류 용매에 용해시킨 뒤, 약 1시간 동안 실온에서 냉각시키고, 다시 18시간 동안 더 5℃에 두었다. 고체는 여과에 의해 분리시키고, NMR, IR 및 KF로 분석하였다. 수득한 데이터는 하기 표 10 및 표 11에 요약되어 있다.
Figure 112006048514990-PCT00017
Figure 112006048514990-PCT00018
초기 샘플 분석은, 형태 Ⅱ(약 9%의 물을 함유)가 에탄올 중 물 5% 또는 IPA 중 물 5% 중에서의 결정화에 의해 제조된다는 것을 나타낸다. 분리된 물질은 처음에는 각각 상대적으로 낮은 용매 잔류물, 에탄올 0.16% 및 IPA 0.65%를 함유한다. 이들 용매 수준은 각각 5.4% 및 9.1%를 함유하는, 에탄올 중 물 1% 또는 IPA 중 물 1%로부터 분리된 물질에 대해 관측된 용매 수준보다 훨씬 더 낮다. 이는, 형태 Ⅱ 이수화물 물질이 초과량의 용매를 쉽게 보유하지 않기 때문에, 결과적으로 저수준의 물(< 4%)을 함유하는 용매로부터 분리된 물질보다도 더 쉽게 건조될 것임을 시사한다.
샘플의 추가 건조로 진공 (17 mbar) 하에서 60℃로 가열한 후 용매 및 물이 모든 샘플로부터 제거되었다는 것이 드러난다.
형태 Ⅱ의 특성의 개요
형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물에 대한 특징적인 데이터는, 상기 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물이 날카로운 X-선 회절 패턴 및 IR 스펙트럼을 가지고, 수분 함량이 잘 한정되어 있는 결정질 물질이라는 것을 나타낸다. 수분 함량은 DVS 실험에 의해서도 나타나 있는 바와 같이 광범위한 습도에 대해 변하지 않는다. 이로 인해 장기간 동안 이 물질을 저장할 수 있다. 형태 Ⅱ는 만족스러운 블렌드 균일성을 보이는, 일정하게 좁은 스팬을 가지는 입도 분포를 보인다. 현미경은 회분이 고형 투여형 제조를 위해 이상적인 일정한 정형의 결정을 가진다는 것을 보여준다. 형태 Ⅱ는 조제 및 제조 중에 예측가능한 방식으로 작용할 것이다. 형태 Ⅱ는 IR의 835 ± 1.5 cm-1에서 특징적인 피크(날카로움)를 나타내며, 이를 상기 형태 Ⅱ이 존재 여부를 확인하는 데 사용할 수 있다.

Claims (28)

  1. 물 및 수혼화성(water miscible) 용매로 구성된 용액에서 렌자프리드(renzapride)를 항온처리한 뒤, 렌자프리드 용액에 진한 염산을 첨가하는 단계, 및 여과에 의해 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리하는 단계를 포함하는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수혼화성 용매는 THF, 아세톤 및/또는 알코올 중 1 이상인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올 중 1 이상인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 물/수혼화성 용매 용액은 물 3% 내지 15%를 함유하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 렌자프리드는 하기 화학식 (8)을 탈보호화시켜 제조하는 것인 방법:
    Figure 112006048514990-PCT00019
  6. 유기 용매 및 물 3% 내지 30%를 포함하는 용매 시스템에서 렌자프리드 히드로클로라이드의 포화 용액을 형성하는 단계, 및 상기 포화 용액으로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리하는 단계를 포함하는, 렌자프리드 히드로클로라이드로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 형성하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 결정화에 의해 분리되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 용매 시스템은 렌자프리드 히드로클로라이드를 가용화시킬 수 있으며 물과 혼화할 수 있는 1 이상의 용매를 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매는 에탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올, TBME 또는 THF 중 1 이상인 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 결정화는 에탄올 수용액에서 수행하는 것인 방법.
  11. 물 4% 내지 25%를 포함하는 유기 용매에서 렌자프리드 히드로클로라이드를 슬러리화시키는 단계, 및 슬러리로부터 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 분리하는 단계를 포함하는, 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 형성 방법.
  12. 제11항에 있어서, 유기 용매는 에탄올, 아세톤, 이소프로필 알코올, TBME 또는 THF 중 1 이상인 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 유기 용매는 바람직하게 물 6% 내지 10%를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물은 하기 a) 내지 c)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 특징을 가지는 것인 방법:
    a) 835 ± 1.5 cm-1에서의 이의 특징적인 적외선 스펙트럼 피크;
    b) 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 및
    c) 수분 함량 8.3% 내지 9.8%.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 의해 제조된 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물.
  16. 75% 이상의 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물의 수준에서 렌자프리드 히드로클로라이드 1 몰 당 물 2 몰을 포함하는, 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물.
  17. 제16항에 있어서, 물 8.3% 내지 9.8%를 함유하는 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 835 ± 1.5 cm-1에서 특징적인 적외선 스펙트럼 피크를 나타내는 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형태 Ⅱ는 하기 a) 내지 c)로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 특징을 가지는 것인 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물:
    a) 835 ± 1.5 cm-1에서의 이의 특징적인 적외선 스펙트럼 피크;
    b) 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 및
    c) 수분 함량 8.3% 내지 9.8%.
  20. 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 샘플에 대한 적외선 분광분석을 수행하고, 835 ± 1.5 cm-1에서 특징적인 피크의 존재 여부를 모니터링하는 것을 특징으로 하는, 샘플에서 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물을 확인하는 방법.
  21. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 형태 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물 및 약학 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 과민성 장 증후군, 지체되거나 지연된 위 배출(emptying), 소화 불량증, 식도 역류, 소화성 궤양, 고창, 배변 장애, 변비, 당뇨성 신경병증, 기능성 복부 팽만, 복통 및/또는 불쾌감, 복부 팽만, 비정상적인 변의 경도, 비정상적인 배변 횟수, 불완전한 배변감, 배변에 대한 절박감(feelings of urgency), 점액 분비, 구토, 위마비 중 1 이상의 증상의 치료 및/또는 예방, 및/또는 중추 신경계 질환의 치료를 위한, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 또는 제21항에 따른 약학 조성물.
  23. 변비가 주 증상이거나, 설사가 주 증상이거나, 또는 이들이 교대로 나타나는 (복합 증상의) 과민성 장 증후군을 치료하기 위한, 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 또는 제21항에 따른 약학 조성물.
  24. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물, 또는 제21항에 따른 약학 조성물을 손상된 위장 운동과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  25. 실시예 중 1 이상의 실시예와 관련하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 방법(process).
  26. 실시예 중 1 이상의 실시예와 관련하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 결정형 Ⅱ 렌자프리드 히드로클로라이드 수화물.
  27. 실시예 중 1 이상의 실시예와 관련하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 방법.
  28. 실시예 중 1 이상의 실시예와 관련하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 약학 조성물.
KR1020067013614A 2003-12-18 2004-12-16 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성 KR20060123436A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329319.8A GB0329319D0 (en) 2003-12-18 2003-12-18 Synthesis
GB0329319.8 2003-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060123436A true KR20060123436A (ko) 2006-12-01

Family

ID=30471293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067013614A KR20060123436A (ko) 2003-12-18 2004-12-16 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20050209271A1 (ko)
EP (1) EP1699789A2 (ko)
JP (1) JP2007514726A (ko)
KR (1) KR20060123436A (ko)
CN (1) CN1894248A (ko)
AR (1) AR047061A1 (ko)
AU (1) AU2004299338A1 (ko)
BR (1) BRPI0417733A (ko)
CA (1) CA2548781A1 (ko)
GB (1) GB0329319D0 (ko)
IL (1) IL176130A0 (ko)
MX (1) MXPA06006838A (ko)
NO (1) NO20063299L (ko)
RU (1) RU2337102C2 (ko)
TW (1) TW200528108A (ko)
WO (1) WO2005058896A2 (ko)
ZA (1) ZA200604876B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0321091D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Alizyme Therapeutics Ltd Synthesis
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
EP3810117A4 (en) * 2018-06-01 2022-03-02 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW [3.3.1] BICYCLO COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ203861A (en) * 1982-04-14 1986-07-11 Beecham Group Plc Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing such
GB8607163D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Beecham Group Plc Chemical compound
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004299338A1 (en) 2005-06-30
IL176130A0 (en) 2006-10-05
US20050209271A1 (en) 2005-09-22
WO2005058896A2 (en) 2005-06-30
RU2006120196A (ru) 2008-01-27
NO20063299L (no) 2006-07-17
ZA200604876B (en) 2007-11-28
TW200528108A (en) 2005-09-01
JP2007514726A (ja) 2007-06-07
WO2005058896A3 (en) 2005-08-11
CA2548781A1 (en) 2005-06-30
RU2337102C2 (ru) 2008-10-27
GB0329319D0 (en) 2004-01-21
EP1699789A2 (en) 2006-09-13
BRPI0417733A (pt) 2007-04-03
AR047061A1 (es) 2006-01-04
CN1894248A (zh) 2007-01-10
MXPA06006838A (es) 2006-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100207802B1 (ko) N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법
RU2414470C2 (ru) Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения
KR20160002842A (ko) 엘로빅시바트의 결정수식
AU2015237744A1 (en) Ibrutinib solid forms and production process therefor
EA009042B1 (ru) Соль фосфорной кислоты ингибитора дипептидилпептидазы-iv
AU2017336889B2 (en) Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof
JP2008534470A (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形
BRPI0509595B1 (pt) Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir
US11117875B2 (en) Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod
JP2023123678A (ja) ピリジノイルピペリジン５－ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法
RU2088584C1 (ru) Кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,5-а]пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида
KR20060123436A (ko) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-ｎ-(1-아자비시클로[3.3.1]논-4-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물의 다형체의 합성
WO2023078424A1 (zh) Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
TWI834581B (zh) Lta4h抑制劑的晶型
CN116761612A (zh) α-1062葡糖酸盐的固体形式
JPWO2006054456A1 (ja) 二環式へテロ環含有スルホンアミド化合物の結晶
WO2024211870A2 (en) Pentamidine analogue polymorphs, formulations, and methods thereof
EP3941588A1 (en) Co-crystal forms of selinexor
WO2018090360A1 (zh) 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用
HRP20000665A2 (en) CRYSTALLINE FORMS OF 1S-[1&lt;F128M&gt;a&lt;F255D&gt;(2S*,3R*), 9&lt;F128M&gt;a&lt;F255D&gt;]10-DIOXO-N-(2-ETHOXY-5-OXO-TETRAHYDRO-3-FURANYL)-9-[[(1-ISOQUINOLYL)CARBONYL]-AMINO]OCTAHYDRO-6H-PIRIDAZINO[1,2-A][1,2]DIAZEPIN- 1-CARBOXAMIDE

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid