MXPA06006838A - Sintesis de un polimorfo de clorhidrato hidratado de 4-amino- 5-cloro-2 -metoxi-n -(1-azabiciclo [3.3.1]non -4-benzamida. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona procesos para preparar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, clorhidrato hidratado de renzapride Forma II cristalino, a un nivel de 75% del anterior y usos de ellos.

Description

SÍNTESIS DE UN POLIMORFO DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE 4- AMINO-5-CLORO-2-METOXI-N-(1-AZABICICLO[3.3.1]NON-4- BENZAMIDA La presente invención proporciona un proceso para la producción de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. La invención además proporciona clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en ün nivel de 75% o más y su uso como medicamento. La patente EP-A-94742 describe el compuesto azabiciclo sustituido (±)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(1-azabiciclo[3.3.1]non-4-il)benzamida, conocido por el nombre genérico de renzapride (también conocido como base libre renzapride). Los compuestos azabiciclo sustituidos son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con motilidad gastrointestinal deficiente, tales como vaciado gástrico retardado, dispepsia, flatulencia, reflujo esofágico, y úlcera péptica, en el tratamiento de emesis y trastornos del sistema nervioso central. Los inventores han encontrado que el clorhidrato hidratado de renzapride es efectivo adicionalmente en el tratamiento de síndrome de intestino irritable (IBS), constipación, gastroparesis y dolor e incomodidad abdominal. La sal clorhidrato de renzapride (clorhidrato de renzapride) es preferida sobre la base libre, debido a su estabilidad mejorada. La patente EP-A-0239321 describe la forma hidratada de la sal clorhidrato de renzapride, la cual proporciona características mejoradas de manejo y estabilidad sobre la sal clorhidrato anhidra de renzapride.

Clorhidrato de renzapride Las actividades del agonista del receptor 5-HT4 y del antagonista del receptor 5-HT2B y 5-HT3 del clorhidrato hidratado de renzapride, hacen de él un candidato ideal para su uso como medicamento. Se puede apreciar que los compuestos que se usan como medicamentos requieren ciertas características. Además de su actividad biológica, estos compuestos tienen que mostrar características adicionales, tales como buena solubilidad, estabilidad y facilidad de formulación, etc. Los inventores han identificado una nueva forma cristalina de clorhidrato hidratado de renzapride, la cual proporciona propiedades mejoradas para su uso como medicamento. Esta nueva forma cristalina ha sido denominada como Forma II. De acuerdo con lo anterior, el primer aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la producción de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, que comprende incubar renzapride en una solución de agua y un solvente miscible con agua, seguido por la adición de ácido clorhídrico concentrado a la solución de renzapride y aislamiento del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II mediante filtración. Los solventes miscibles en agua para los propósitos de esta invención, pueden ser uno o más de tetrahidrofurano (THF), acetona y/o alcohol. Los alcoholes preferiblemente son uno o más de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tert-butanol, más preferiblemente etanol. La solución de agua/ solvente miscible en agua, preferiblemente contiene desde 3% hasta 15% de agua, más preferiblemente de 5% a 10% de agua, mucho más preferiblemente 8% o más de agua. La incubación de renzapride en la solución de agua/solvente acuoso preferiblemente se lleva a cabo con agitación, más preferiblemente removiendo. La solución de renzapride puede incubarse a 20-25 °C. Sin embargo, la solución de renzapride puede calentarse para permitir la disolución de renzapride en la solución de agua/solvente miscible en agua. Preferiblemente la solución de renzapride se incuba inicialmente a 20 - 25 °C,por ejemplo durante 15 a 30 minutos, seguida por incubación con calor, por ejemplo a reflujo para permitir la disolución. Después de la incubación de renzapride en la solución de agua/solvente miscible en agua, se puede filtrar la solución para retirar cualquier material en partículas. La adición del ácido clorhídrico a la solución de renzapride preferiblemente se lleva a cabo a 60 - 70 °C. La temperatura de la mezcla de la reacción puede reducirse entonces hasta temperatura ambiente, más preferiblemente hasta 20 . 25 °C y la incubación se puede llevar a cabo durante uno o más periodos de 1 a 2 horas. La mezcla de la reacción se puede incubar adicionalmente durante uno o más periodos de 1 a 2 horas a 0 - 5 °C. Si es necesario, la Forma II aislada de clorhidrato hidratado de renzapride puede secarse in vacuo para reducir el contenido de solvente, por ejemplo etanol, hasta menos de 3%, y el sólido resultante se expone al agua, preferiblemente agua purificada, en un área cerrada con el fin de modificar el contenido de solvente (por ejemplo, el contenido de etanol) del producto hasta niveles aceptables para uso comercial, al tiempo que mantiene el producto final en su Forma II. Preferiblemente, la Forma II aislada de clorhidrato de renzapride puede ser expuesta al agua sin la necesidad de secar in vacuo. Preferiblemente, el clorhidrato de renzapride en su Forma II puede ser expuesto a agua purificada en un área cerrada con el fin de modificar el contenido de solvente, por ejemplo etanol, del producto desde aproximadamente 3% (peso/peso) hasta niveles aceptables para su uso comercial. Para los propósitos de esta invención, el nivel aceptable para uso comercial es un nivel de 1% (peso/peso) de solvente o menos, preferiblemente 0.1% (peso/peso) de solvente o menos. El renzapride puede prepararse de acuerdo con los procedimientos establecidos en EP-A-94742 y/o en GB 0321091.1. Para los propósitos de esta invención, el término renzapride se refiere a la base libre tal como se ilustra a continuación Renzapride (base libre) y el clorhidrato de renzapride se refiere a la sal clorhidrato de renzapride, tal como se ilustra a continuación.

Clorhidrato de renzapride El renzapride preferiblemente se produce mediante la condensación de un fenilo sustituido (11) con una amina (14) para dar el producto de condensación (8). En particular, el fenilo sustituido (11) se puede activar, por ejemplo, hacia el cloruro ácido (13) (11) (13) y el cloruro ácido (13) del compuesto (11) puede ser condensado con una amina (14) para dar el producto de condensación (8), (13) (14) (S) seguido por desprotección del compuesto (8) para proporcionar renzapride.

Renzapride (base libre) Los procesos para la formación de los compuestos (11) y (14) se describen en EP-A-94742 y GB0321091.1. El renzapride puede usarse directamente en el proceso del primer aspecto de la invención, para proporcionar el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. El primer aspecto de la invención proporciona por lo tanto un conveniente proceso de un solo paso para la producción del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de renzapride. El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para la formación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de clorhidrato de renzapride, dicho proceso comprende formar una solución saturada de clorhidrato de renzapride en un sistema solvente que contiene un solvente orgánico y desde 3% hasta 30% de agua, y aislar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de él. El segundo aspecto de la invención proporciona un proceso para la formación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de clorhidrato de renzapride, dicho proceso comprende formar una solución saturada de clorhidrato de renzapride en un sistema solvente que comprende un solvente orgánico y desde 3% hasta 30% de agua y aislar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de él. En una característica preferida del segundo aspecto de la invención, el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede ser aislado por cristalización. La cristalización del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede iniciarse por métodos conocidos en la técnica. Preferiblemente, el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se cristaliza a partir de un sistema solvente enfriando la solución saturada de clorhidrato hidratado de renzapride hasta 10°C o menos, preferiblemente 0 °C o menos, más preferiblemente -5 °C o menos.

El enfriamiento de la solución saturada de clorhidrato hidratado de renzapride puede ser acompañado por agitación hasta que la cristalización del clorhidrato hidratado de renzapride esté completa, o hasta que se haya alcanzado el estado apropiado. Puede ser necesario añadir un solvente orgánico miscible en el cual el clorhidrato hidratado de renzapride no sea soluble para facilitar la cristalización (denominado solvente no miscible, para los fines de esta invención). Alternativamente, se puede añadir cristales semilla de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a la solución saturada de clorhidrato hidratado de renzapride. La adición de estos cristales semilla se puede usar por separado, simultáneamente o secuencialmente con el uso de enfriamiento y/o agitación, y/o con la adición de un solvente no miscible. Con el fin de producir una solución saturada de clorhidrato de renzapride, puede ser necesario calentar la solución. Preferiblemente, la mezcla solvente de clorhidrato de renzapride se calienta por reflujo. La solución se puede remover o agitar para producir o para ayudar a la producción de la solución saturada. Para los propósitos de esta invención, el sistema solvente puede comprender uno o más solventes que puedan solubilizar el clorhidrato de renzapride y que sean miscibles en agua. Preferiblemente los solventes son uno o más de etanol, acetona, alcohol isopropílico, éter metil terbutílico (TBME) o THF, más preferiblemente etanol. La recristalización del clorhidrato hidratado de renzapride para producir clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se lleva a cabo preferiblemente en una solución de etanol acuoso, más preferiblemente en una solución de etanol acuoso al 20%. El aislamiento del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede lograrse por filtración. Cualquier residuo de solvente remanente en el producto aislado, puede eliminarse lavando el sólido cristalino en un solvente orgánico. Preferiblemente, el solvente de lavado es más volátil que el residuo de solvente, y puede ser eliminado fácilmente por sí solo del producto. Los ejemplos de estos solventes para los propósitos de esta invención incluyen THF, n-heptano o tolueno. Alternativamente, el producto aislado puede lavarse en una solución orgánica fría que comprende desde 4 hasta 25% de agua, más preferiblemente 8% de agua o más, tal como etanol acuoso al 8%. El producto se puede secara para eliminar cualquier solvente restante. Preferiblemente, el secado no reduce el porcentaje de agua del producto. Sin embargo, si tiene que ocurrir esta reducción en el porcentaje de agua, el producto debe ser rehidratado para producir el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. Los métodos para secar el producto incluyen el uso de secado en lecho fluido y secado por aire en un horno en la presencia o en la ausencia de un vacío. Preferiblemente, el secado se lleva a cabo en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno. El residuo de solvente puede ser eliminado adicionalmente suspendiendo el producto en un solvente orgánico.

De nuevo, el solvente de la suspensión tiene que ser más volátil que el residuo de solvente, de tal forma que pueda ser extraído del producto fácilmente. Los ejemplos de solventes de suspensión apropiados incluyen T.BME. El tercer aspecto de la invención, proporciona un proceso para la formación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, que comprende suspender clorhidrato de renzapride en un solvente orgánico que contiene de 4 a 25% de agua, y aislar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de él. Preferiblemente, el solvente orgánico es miscible con agua y puede ser uno o más de etanol, acetona, alcohol isopropílico, TBME o THF. Más preferiblemente, el solvente es etanol. El solvente orgánico se proporciona preferiblemente con un contenido de 6 a 10% de agua, más preferiblemente 8% de agua o más. En una característica particularmente preferida, el solvente orgánico es etanol con un contenido de 8% de agua. El clorhidrato de renzapride, tal como se describió en el segundo y en el tercer aspecto de la invención, puede obtenerse de acuerdo con los procesos establecidos en EP 0239321. El clorhidrato de renzapride puede proporcionarse en una forma hidratada o no hidratada, para el segundo y tercer aspectos de la invención. En particular, el renzapride (en su forma de base libre) es disuelto en un solvente apropiado, preferiblemente etanol, y se le añade una solución de ácido clorhídrico en un solvente apropiado, preferiblemente etanol, dejando que el producto se precipite. renzapride clorhidrato de renzapride El cuarto aspecto de la invención proporciona clorhidrato hidratado de renzapride forma II que contiene dos moles de agua por mol de clorhidrato hidratado de renzapride en un nivel de 75% de Forma II o superior. Preferiblemente, el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se proporciona a un nivel de 80 % o más, más preferiblemente de 90% o más, mucho más preferiblemente de 95% o más. El clorhidrato hidratado de renzapride se proporciona como la forma dihidratada. Contiene desde 8.3 hasta 9.8% de agua, preferiblemente desde 8,5 hasta 9.6% de agua, más preferiblemente 9.0% de agua. Sin estar limitados por teoría científica, se propone, y los estudios así lo indican, que el agua está encerrada dentro de la estructura cristalina de las moléculas de renzapride y que no está asociada libremente con las moléculas. La provisión de renzapride como clorhidrato hidratado de renzapride Forma II proporciona una cantidad de propiedades ventajosas sobre las observadas para el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo. Las propiedades ventajosas de esta forma cristalina incluyen estabilidad mejorada al agua de la atmósfera o humedad, filtrado mejorado y secado mejorado. Un conocedor de la materia se dará cuenta de que las propiedades del clorhidrato hidratado de renzapride hacen a esta forma de renzapride particularmente preferida para su uso como medicamento. En particular, la forma II del clorhidrato hidratado de renzapride muestra buena estabilidad con respecto a la humedad, y por lo tanto puede ser almacenada sobre una base de largo plazo sin deterioro. En particular, el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede ser almacenado sobre una base de largo plazo sin un cambio significativo en el contenido de agua del medicamento almacenado. Se ha notado que el clorhidrato hidratado de renzapride muestra una distribución de tamaño de partícula estrecha. Esto proporciona una forma de clorhidrato hidratado de renzapride, la cual permite la producción de mezclas de formulación homogéneas, especialmente en bajas concentraciones de dosis. El clorhidrato hidratado de renzapride puede no requerir adicionalmente de cribado durante la mezcla del material, permitiendo así una formulación más eficiente. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II adicionalmente muestra características de filtración mejoradas comparadas con la forma amorfa. Adicionalmente, la provisión del clorhidrato hidratado de renzapride permite la formación de una mezcla uniforme sin la necesidad de reducción de tamaño, filtrado, etc. Esto permite un manejo y formulación más efectivos de renzapride. Adicionalmente, la estabilidad mejorada al agua del clorhidrato hidratado de renzapride Forma li, permite un secado más eficiente de los ingredientes activos, facilitando su formulación por ejemplo en forma de cápsula o de tableta. En consecuencia, la forma II es particularmente preferida para la producción de un medicamento que contiene renzapride, dado que su distribución de tamaño de partícula estrecha, permite usar la Forma II para cápsulas o tabletas de baja concentración, sin la necesidad de molido o micronización. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II muestra un comportamiento consistente cuando se expone la forma II a la humedad. Por lo tanto, esta forma puede ser almacenada sobre una base de largo plazo. Adicionalmente, el material se comportará en una forma predecíble durante la dispensación y fabricación. Las propiedades mejoradas del clorhidrato hidratado de renzapride significan que la formulación del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en una forma de dosis tal como una tableta, es más eficiente en tiempo, energía y costo que la formulación de clorhidrato hidratado de renzapride amorfo. Adicionalmente, tanto el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II como sus formulaciones pueden ser almacenadas sobre una base de largo plazo debido a la estabilidad del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II con respecto a la humedad. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede ser caracterizado por su espectro infrarrojo, en donde el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II muestra un pico de diagnóstico a 835 ± 1.5 cm"1. La presente invención proporciona por lo tanto un método para la identificación del clorhidrato hidratado de renzapride Forma ll en una muestra caracterizada por llevar a cabo espectroscopia infrarroja sobre una muestra de clorhidrato hidratado de renzapride y vigilar el pico de diagnóstico a 835 ± 1.5 cm-1 (tal como se ilustra por ejemplo en la figura 13). El quinto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se definió en el cuarto aspecto de la invención, y un excipiente farmacéutico. Los portadores y/o diluyentes apropiados son bien conocidos en la técnica, e incluyen almidón grado farmacéutico, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsificantes o agua (preferiblemente estéril). La composición puede ser una preparación mezclada de una composición o puede ser una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial (incluyendo su administración). Los compuestos de acuerdo con la invención para su uso en las indicaciones antes mencionadas pueden ser administradas mediante cualquier método conveniente, por ejemplo administración oral (incluyendo inhalación), parenteral, mucósico (por ejemplo bucal, sublingual, nasal), vaginal, rectal o transdérmica y las composiciones adaptadas de acuerdo con ello. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II de acuerdo con la presente invención puede proporcionarse en una composición de liberación prolongada. Esta composición de liberación prolongada comprende clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en combinación con un componente de liberación demorado. Esta composición permite la liberación apuntada del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en el tracto gastrointestinal inferior, por ejemplo en el intestino delgado, el intestino grueso, el colon y/o el recto. La composición de liberación prolongada puede contener clorhidrato hidratado de renzapride Forma II y un recubrimiento entérico o dependiente del pH tal como ftalatos de acetato de celulosa y otros ftalatos (por ejemplo ftalato de acetato de polivinilo, metacrilatos (Eudargits)). Alternativamente, la composición de liberación prolongada puede proporcionar liberación controlada al intestino delgado y/o al colon mediante la provisión de recubrimientos de metacrilato sensibles al pH, microesferas poliméricas sensibles al pH, o polímeros que experimenten degradación por hidrólisis. La composición de liberación prolongada puede ser formulada con excipientes o recubrimientos hidrofóbicos o gelantes. El suministro colónico puede ser proporcionado por los recubrimientos que son digeridos por enzimas bacteriales tales como amilosa o pectina, mediante polímeros dependientes de pH, mediante insertos de hidrogel que se hinchan con el tiempo (Pulsincap), mediante recubrimientos de hidrogel dependientes del tiempo y/o mediante ácido acrílico unido a recubrimientos azo-aromáticos. Para la administración oral, el compuesto se puede formular como líquidos o sólidos, por ejemplo soluciones, jarabes, suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas, pastillas, polvo seco y/o granulos. Una formulación líquida generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal aceptable fisiológicamente, en un portador o portadores líquidos apropiados, acuosos o no acuosos, por ejemplo, agua, etanol, glicerol, polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente suspensor, conservador, saborizante o colorante. Se puede preparar una composición en la forma de una tableta usando procedimientos de encapsulación de rutina. Por ejemplo, los polvos, granulos o bolitas que contienen el ingrediente activo pueden prepararse usando portadores estándar y luego llenar con ellos una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina suave, etc.; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador o portadores aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y la dispersión o suspensión se coloca llenando una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones para administración oral pueden ser diseñadas para proteger el ingrediente activo contra la degradación a medida que éstas pasan a través del tracto alimentario, por ejemplo, mediante un recubrimiento exterior de la formulación sobre una tableta o cápsula. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal aceptable fisiológicamente en un portador acuoso o no acuoso estéril, o un aceite aceptable parenteralmente, por ejemplo polietilenglicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución puede ser liofilizada y luego reconstituida con un solvente apropiado justo antes de su administración. Las composiciones para la administración nasal u oral pueden ser formuladas convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente contienen una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso aceptable fisiológicamente y usualmente se presentan en cantidades de una sola dosis o multidosis en forma estéril en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o relleno para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador en aerosol ajustado con una válvula medidora, la cual se desecha una vez que el contenido del recipiente se ha agotado. En donde la forma de dosis comprende un dispensador en aerosol, éste contendrá un propelente aceptable para uso farmacéutico. Las formas de dosis en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba atomizadora. Las composiciones apropiadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, comprimidos y pastillas, en donde el ingrediente activo es formulado con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal o vaginal convenientemente están en la forma de supositorios (que contienen una base convencional para supositorios tal como manteca de cacao), pesarios, tabletas vaginales, espumas o enemas. Las composiciones apropiadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches, e inyecciones, incluyendo polvos para inyecciones. Convenientemente, la composición está en una forma de dosis unitaria tal como una tableta, cápsula o ampolla. La composición puede contener desde 0.1% hasta 99% (peso/peso), preferiblemente desee 0.1 hasta 60% (peso/peso, más preferiblemente desde 0.2 hasta 20% por peso y más preferiblemente desde 0.25 hasta 12% (peso/peso) del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, dependiendo del método de administración. El sexto aspecto de la invención se refiere a clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se definió en el cuarto aspecto de la invención o una composición farmacéutica de él, tal como se definió en el quinto aspecto de la invención, para tratar y/o prevenir un trastorno relacionado con motilidad gastrointestinal defectuosa y/o dolor abdominal. Para los propósitos de la presente invención, gastrointestinal incluye el esófago, el estómago, el intestino delgado y el intestino grueso (incluyendo el colon y el recto). El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II puede usarse generalmente en el tratamiento de trastornos relacionados con motilidad gastrointestinal deficiente. Los trastornos incluyen uno o más de síndrome de intestino irritable, vaciado gástrico retardado o demorado, dispepsia, reflujo esofágico, úlcera péptica, flatulencia, evacuación deficiente, constipación, neuropatía diabética, inflamación abdominal funcional, gastroparesis o dolor abdominal. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II también se puede usar en el tratamiento de síntomas asociados con tales trastornos, incluyendo dolor y/o incomodidad abdominal, inflamación abdominal, una anormalidad en la consistencia de las heces, una anormalidad en la frecuencia de paso de las heces, una sensación de vaciado incompleto, sensaciones de urgencia y paso de moco. También puede usarse en el tratamiento de emesis y/o en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como psicosis. Preferiblemente, el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se usa para el tratamiento de síndrome de intestino irritable, más preferiblemente síndrome de intestino irritable predominante por constipación, predominante por diarrea o alterno (síntomas mixtos). La cantidad de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II efectiva para tratar un trastorno tal como se estableció anteriormente, depende de la naturaleza y gravedad del trastorno que está siendo tratado, y del peso de paciente que necesita del tratamiento. Sin embargo, una dola dosis unitaria para un adulto de 70 kg normalmente contendrá desde 0.01 hasta 100 mg, por ejemplo, desde 0.1 hasta 50 mg, preferiblemente desde 0.5 hasta 16 mg del compuesto de la invención por día. Las dosis unitarias pueden administrarse una sola vez o más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, o 4 veces diarias, usualmente de 1 a 3 veces al día, más preferiblemente 1 o 2 veces por día. Se reconocerá que las escalas de dosis establecidas anteriormente proporcionan una guía para la administración de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a un adulto. La cantidad que va a ser administrada, por ejemplo, a un niño o a un bebé, puede ser determinada por el practicante médico o por una persona entrenada en la técnica, y puede ser más baja o la misma que la administrada a un adulto. La unidad de dosis preferiblemente se proporciona en la forma de una cápsula o una tableta. El séptimo aspecto de la invención se refiere a un método para tratar un trastorno relacionado con motilidad gastrointestinal defectuosa, que comprende y administra a un sujeto en la necesidad de ello, clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se define en el cuarto aspecto de la invención, o una composición farmacéutica tal como se definió en el quinto aspecto de la invención. Todas las características preferidas de cada uno de los aspectos de la invención, se aplican a los otros aspectos mutatis mutandis. La invención puede ponerse en práctica en diversas formas, y una cantidad de modalidades específicas será descrita a manera de ejemplo para ilustrar la invención con referencia a los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 muestra la RMN con 13C en estado sólido del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 2 muestra la RMN con 13C en estado sólido del clorhidrato hidratado de renzapride amorfo; La figura 3 muestra un gráfico de sorción DVS de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 4 muestra un gráfico de sorción DVS de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 5 muestra un gráfico de sorción DVS de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 6 muestra un mapa de isotermas para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma LL; La figura 7 muestra gráficos de sorción DVS y mapas de isotermas para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 8 muestra un gráfico de sorción DVS de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 9 muestra un mapa de isotermas para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 10 muestra un gráfico de sorción DVS de clorhidrato hidratado de renzapride amorfo; La figura 11 muestra un mapa de isotermas para el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo; la figura 12 muestra el espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 13 muestra una región expandida del espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 14 muestra un espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 15 muestra una región expandida del espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 16 muestra una región expandida del espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 17 muestra un espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 18 muestra una región expandida del espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 19 muestra un espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 20 muestra una región expandida del espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 21 muestra un patrón de difracción de polvo con rayos X para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La figura 22 muestra el análisis térmico del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II; La presente invención será ilustrada ahora mediante referencia a uno o más de los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS FABRICACIÓN DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Y AMORFO FABRICACIÓN DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Se puede obtener renzapride y clorhidrato de renzapride usando los métodos establecidos en EP-A-0094742, EP-A-0239321 y GB 0321091.1.

PROCEDIMIENTO PREFERIDO PARA LA FORMACIÓN DE SAL La base libre de renzapride (1 peso) se suspende en etanol acuoso al 8% (5 vol; elaborado a partir de 0.4 vol. de agua y 4.6 vol. de etanol absoluto) y se agitó a 20 - 25 °C durante 15 a 30 minutos. Se calentó la mezcla por reflujo y se mantuvo a reflujo hasta lograr la disolución (hasta 70 minutos esperado) y luego se enfrió hasta 60 . 65 °C y se aclaró a través de líneas pre-calentadas y se filtró (1 µm) para eliminar cualquier material en partículas. Las líneas y el filtro se enjuagaron con etanol acuoso al 8% caliente (60 , 65 °C) (1 vol. elaborado a partir de 0.008 vol. de agua y 0.92 vol. de etanol absoluto). Luego se trató la solución de base libre con ácido clorhídrico concentrado (1.05 mol. equiv.), manteniendo la temperatura interna en el rango de 60 - 70 °C. Se enfrió la mezcla resultante hasta 20 - 25 °C y se dejó reposar en este rango durante 1 a 2 horas. La suspensión resultante se enfrió adicionalmente hasta 0.5 °C y se dejó reposar durante 1 - 2 horas adicionales. Una muestra de la suspensión se eliminó, se filtró, y se verificó el sólido por IR para asegurar que estaba en su Forma II. La suspensión puede dejarse reposar durante periodos adicionales de 1 - 2 horas según sea necesario para asegurar que el material está en la Forma II antes de aislarlo. El producto se aisla mediante filtración, y se lava la torta de filtro por desplazamiento con etanol acuoso frío (0 - 5 °C) al 8% (1 vol. elaborado a partir de 0.08 vol. de agua y 0.92 vol. de etanol absoluto) y luego se empujó en el filtro durante 3 a 4 horas. El sólido se transfirió a bandejas y se mantuvo en un área cerrada en la presencia de agua purificada hasta que el contenido de etanol fue de 1% (peso/peso) o menos.

PROCEDIMIENTO DE RECRISTALIZACION Se trató clorhidrato de renzapride (1 peso) con 20% de etanol acuoso (3 vol., elaborado a partir de 0.6 vol de agua y 2.4 vol. de etanol absoluto). La mezcla agitada se calentó por reflujo y se mantuvo a reflujo hasta lograr la disolución (hasta 70 minutos esperado) y luego se enfrió hasta 60 - 65 °C y se aclaró a través de líneas pre-calentadas y se filtró (1 µm) para eliminar cualquier material en partículas. Las líneas y el filtro se enjuagaron con etanol (4.5 vol.) caliente (60 - 65 °C), manteniendo la temperatura de la solución de clorhidrato de renzapride a 60 - 65 °C todo el tiempo. Se enfrió la mezcla resultante hasta 20 - 25 °C y se dejó reposar en este rango durante 1 a 2 horas. Se enfrió adicionalmente la suspensión resultante hasta 0 - 5 °C y se dejó reposar durante 1 -2 horas adicionales. Se sacó una muestra de la suspensión, se filtró y se verificó el sólido por IR para asegurarse que estaba en su Forma II. La suspensión se puede dejar reposar durante periodos adicionales de 1 a 2 horas según sea necesario para asegurar que el material está en la Forma II antes de aislarlo. El producto se aisla mediante filtración, y se lava la torta de filtro por desplazamiento con etanol acuoso frío (0 - 5 °C) al 8% (1 vol. elaborado a partir de 0.08 vol. de agua y 0.92 vol. de etanol absoluto) y luego se empujó en el filtro durante 3 a 4 horas. El sólido se transfirió a bandejas y se mantuvo en un área cerrada en la presencia de agua purificada hasta que el contenido de etanol fue de 1% (peso/peso) o menos.

PROCEDIMIENTO DE SUSPENSIÓN Se trató clorhidrato de renzapride (1 peso) con etanol acuoso al 8% (5 vol.) y se agitó la suspensión y se enfrió hasta 0 - 5 °C, y una vez en el rango, se agitó a 0 - 5 °C durante 2 a 3 horas. Se sacó una muestra de la suspensión, se filtró y se verificó el sólido para asegurarse que estaba en su Forma II. La suspensión se puede dejar reposar durante periodos adicionales de 1 a 2 horas según sea necesario para asegurar que el material está en la Forma II antes de aislarlo. El producto se aisla mediante filtración, y se lava la torta de filtro por desplazamiento con etanol acuoso frío (0 - 5 °C) al 8% (1 vol. elaborado a partir de 0.08 vol. de agua y 0.92 vol. de etanol absoluto) y luego se empujó en el filtro durante 3 a 4 horas. El sólido se transfirió a bandejas y se mantuvo en un área cerrada en la presencia de agua purificada hasta que el contenido de etanol fue de 1% (peso/peso) o menos.

FABRICACIÓN DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE AMORFO Se preparó el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo de acuerdo con EP-A-0094742 y EP-A-0239321. Para los propósitos de esta invención, el término "amorfo" comprende una muestra de clorhidrato hidratado de renzapride que contiene material no cristalino y cristalino, en donde dicho material cristalino puede estar presente en una mezcla de una o más formas.

COMPARACIÓN DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Y AMORFO RMN CON láC EN ESTADO SOLIDO Se recolectaron los espectros de RMN con 13C en estado sólido para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II y amorfo y se ilustran en las figuras 1 y 2 respectivamente. La muestra de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II dio un espectro diferente al obtenido para el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo. Las propiedades de relajación del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II (las cuales determinan las condiciones de adquisición) también difirieron de las del clorhidrato hidratado de renzapride amorfo. Los parámetros experimentales se optimizaron en consecuencia para cada muestra. La Tabla 1 siguiente presenta las señales observadas para el clorhidrato de renzapride Forma II. Además se proporciona una asignación propuesta para estos picos.

TABLA 1: DATOS DE RMN CON 13C EN ESTADO SÓLIDO PARA EL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II La molécula tiene que dar siete señales de alta frecuencia (90 + ppm) (despreciando cualquier estructura fina), pero solamente se detectaron seis. La señal perdida es desde el carbono unido al cloro. El acoplamiento entre esos núcleos de como resultado una señal ampliada (y posiblemente un multiplete), que probablemente contribuye a las señales en la línea de base entre 100 y 130 ppm.

Un acoplamiento similar amplía ligeramente las señales desde los carbonos unidos al nitrógeno (por ejemplo, la señal a -149 ppm presumiblemente es el C-NH2 aromático). Una asignación propuesta de las otras señales es como sigue: Los tres -CH2-S + CH en el grupo entre 15 y 30 ppm, los tres -CH2N's + >CH-N en el grupo entre 43 y 53 ppm, OMe a 55-58 ppm, carbono de amida a 164 - 168 pp, C-O aromático a 156 - 159 ppm, C-C aromático a ~131 ppm y el CH orto para el OMe probablemente es la línea de 99 ppm con el otro CH a 109 - 112 ppm. Las señales remanentes de baja intensidad, no marcadas, son bandas laterales cambiantes y pueden ser ignoradas.

COMPARACIÓN DEL ESPECTRO DE RMN DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II CON EL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE AMORFO Se observa variación en el patrón de señales observadas desde 60 hasta 15 ppm en el espectro obtenido para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II y el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo. Además, el espectro obtenido para el clorhidrato hidratado de renzapride contiene una señal a 131.8 ppm para la señal de OMe, la cual se divide. La señal a 131.8 ppm parece ser un par no resuelto. Adicionalmente, la ausencia de resolución en las señales de baja frecuencia en el espectro del clorhidrato hidratado de renzapride amorfo, parece ser ocasionada por la presencia de líneas adicionales. SORCIÓN DINÁMICA DEL VAPOR METODOLOGÍA Se coloca cada muestra en una bandeja para muestra y se carga en el sistema DVS. Se toma una lectura del peso inicial. Luego se expone la muestra a una atmósfera con una humedad relativa (HR) de 0% para secar la muestra, y se toma una lectura del peso seco. La muestra se expone a un ciclo de adsorción/desorción entre 0 y 90 % de HR en intervalos de HR de 10%. El cambio en los datos de peso se ajusta a una expresión exponencial que se usa para determinar automáticamente el punto final de cada etapa, el cual luego inicia el siguiente aumento/disminución en la humedad relativa. Para las trazas de DVS, las líneas desplazadas representan el nivel de humedad relativa (HR) en la cámara. La línea curva representa el cambio de peso en la muestra. La HR se controla automáticamente y cambia una vez que la tasa de cambio en el peso de la muestra es pequeña.

CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II el gráfico de isoterma de sorción para la Forma II muestra una absorción inicial rápida de humedad (hasta cerca de 9% peso/peso) a 10% de HR, después de lo cual hay un cambio muy pequeño en la masa de la muestra, lo que indica que la Forma II es un material muy estable que es consistente en sus propiedades con respecto a la humedad. Los gráficos de DVS e isoterma para la Forma II se muestran en las figuras 3 a 9. Las muestras de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II muestran un comportamiento que implica un material muy estable que es consistente en sus propiedades con respecto a la humedad. Los datos de DVS no proporcionan evidencia de equilibrio del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II entre diferentes formas. Hubo un cambio muy pequeño en la masa cuando se compararon los tres ciclos unos con otros (es decir, son muy similares, según lo indicaron los gráficos de isotermas). Además, hubo un cambio muy pequeño en la masa de la muestra cuando la cámara había alcanzado condiciones de HR de 90%o, y la muestra se tomó a cerca de 9.5% de humedad (peso/peso), lo que indica que el material fue estable con respecto al contenido de humedad, y consistente a través de los tres ciclos. El aumento de peso observado para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II es consistente con la formación de un dihidrato. Los lotes analizados muestran todos un perfil muy estable con respecto a la exposición a la humedad, una vez que están por encima de 10% de HR. Por encima de 10% de HR hay muy poca variación en la masa del material dihidratado.

CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE AMORFO El gráfico de DVS y el mapa de isoterma para el clorhidrato hidratado de renzapride amorfo se muestran en las figuras 10 y 11. El gráfico de DVS para el clorhidrato hidratado de renzapride (Figura 10) muestra aproximadamente 6% (peso/peso) de absorción con la exposición a un entorno con 10% de HR. Por encima de este hay una absorción más baja de humedad a medida que la HR aumenta. Hay una disminución gradual en la masa a medida que la HR disminuye desde 90 hasta 10% de HR. Los perfiles de adsorción/desorción para el segundo y tercer ciclos son idénticos, siendo el ciclo de desorción idéntico al del primer ciclo. La absorción con un 10 a un 40% de HR es mayor que la observada para el primer ciclo, y nuevamente muestra la mayoría de pérdida de humedad cuando va desde 10 hasta 0% de HR. El mapa de isotermas (figura 11) muestra claramente la diferencia entre el primer ciclo de adsorción y los siguientes. Los cíelos de desorción son idénticos en todos los tres ciclos. Los datos que se presentan en las figuras 10 y 11 muestran que hay una clara diferencia entre la muestra antes y después del primer ciclo da adsorción. Hay una diferencia significativa entre el primer ciclo de adsorción y desorción. Dado que el ciclo no es reproducible, éste indica que ha ocurrido un cambio en la forma del material, en lugar de la histéresis que está relacionada con otros atributos físicos. El aumento de humedad general desde 0% de HR hasta 90% de HR es de aproximadamente 12% (peso/peso), el cual es mayor que la cantidad requerida para un dihidrato estequiométrico. Después de completar el primer ciclo, el perfil de absorción/desorción es reproducible, indicando que el material es estable luego con respecto a su interacción con la humedad. El comportamiento del clorhidrato hidratado de renzapride amorfo no parece ser consistente con el de un material dihidratado.

TASA DE DISOLUCIÓN INTRÍNSECA METODOLOGÍA Las muestras se prepararon como discos. Cada disco se preparó comprimiendo la muestra durante 5 minutos a 2 toneladas de presión. Cada disco fue transferido a un sistema de disolución estática, por medio del cual una superficie del disco es expuesta al medio de disolución. Se prepararon seis discos de cada lote de material para determinaciones de tasa de disolución intrínseca (IDR) por duplicado con pH de 2.2, 4.0 y 7.0. Las muestras de disolución (0.8 mL) fueron extraídas con intervalos de 5 minutos hasta 60 minutos, y luego se analizaron.

La cantidad de fármaco liberado (mg) se divide por el área superficial del disco (0.5 cm2) para obtener una cantidad por unidad de área (mg cm-2). El promedio de las determinaciones por duplicado se gráfica como una función del tiempo (minutos). La IDR (mg cm-2 minutos-1) está dada por el gradiente (determinado por regresión lineal) sobre ei intervalo lineal del perfil de liberación. Cuando la disolución en la solución se estima independiente del pH, se calcula una IDR independiente del pH. La IDR independiente del pH se calcula promediando los datos para cada punto de tiempo en todos los pH estudiados, y calculando la regresión lineal en al menos los primeros 5 puntos de datos. Todos los valores de IDR se reportan con error, y comprenden los límites superior e inferior con el 95% de confianza, de la regresión lineal. El análisis de regresión lineal de los datos de IDR usó todos los puntos de datos, dado que los perfiles de liberación son lineales.

TABLA 2: IDR DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II (MG/MIN/CM2) El material Forma II muestra una tasa de disolución intrínseca diferente de la característica para el material amorfo. CARACTERIZACIÓN DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II ANÁLISIS DE CONTENIDO DE HUMEDAD DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Se determinó el contenido de agua de 11 muestras diferentes de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II mediante análisis Karl Fischer y se encontró de manera reproducible que era de cerca de 9.0% (peso/peso) de agua, correspondiente a 2 moléculas de agua presentes dentro de la estructura cristalina. Se ha encontrado que esta reproducibilidad en el contenido de agua del clorhidrato de renzapride es independiente tanto del método usado para producir la Forma II, como de la escala de la síntesis. La presente invención proporciona la habilidad para controlar de manera reproducible la cantidad de agua presente en el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, lo cual es altamente ventajoso para controlar la calidad del ingrediente farmacéutico aprobado durante el almacenamiento, manejo, formulación y fabricación del producto.

CONTENIDO DE HUMEDAD (MEDIANTE KARL FISCHER) Forma II 9.0% (peso/peso) ±0.31 (DS; n = 11) ANÁLISIS INFRARROJO (IR) Se registró el espectro IR en una cantidad de muestras de la Forma II fabricada de acuerdo con los procesos de la presente invención. Las figuras 12 a 20 ilustran el espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. La Tabla 3 siguiente presenta los picos IR observados.

TABLA 3: DATOS REPRESENTATIVOS PARA UNA MUESTRA DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Forma II * 3434. 0 (br m) 3358 .5 (s, st) 2951 2 (br w) 2591 .5 (s, w) 2585. 4 (br m) 2511. 7 (br w) 1592 .9 (s, st) 1540 8 (s, st) 1463 9 (s, st) 1454 9 (s, st) 1419 .6 (s, w) 1316 4 (s, m) 1249.8 (s m) 1209.9 (s st) 1143.8 (s , w) 1130.0 (s , w) 1086.1 (s m) 992.5 (s, m) 950.6 (s, w) 891.4 (s, w) 834.1 (s, m) 771.2 (s, w) 671.8 (s, m) 650.5 (s, w) * Clave." valores en números de onda (cm"1). Los descriptores pico son s = bien definido, br = amplio con intensidades relativas asignadas como st = fuerte, m = media y w = débil.

Todas las muestras observadas de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II muestran un pico característico a 835 ± 1.5 cm-1. Este pico puede usarse para distinguir la presencia de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. Se entenderá que el valor exacto de este pico característico variará dependiendo de la preparación de la muestra, aparato usado, etc. Para este fin, la Tabla 4 presenta una cantidad de valores para este pico característico, tal como se observó para diferentes muestras de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. El intervalo para el ia señal de identificación pico en el espectro IR para la Forma II se toma de los valores tabulados a continuación: TABLA 4: VALORES OBSERVADOS PARA EL PICO CARACTERÍSTICO A 835 ± 1.5 CM-1 Muestra Forma II Señal de identificación pico (cm'1) 1 834.11 2 834.11 3 835.06 4 834.31 5 834.31 6 834.91 7 834.01, 835.29 y 834.12 en corridas repetidas 8 834.31 9 835.28 10 835.28 11 835.28 12 836.28 La presencia de un pico característico a 835 ± 1.5 cm-1 en el espectro IR del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, permite la confirmación de que se ha fabricado clorhidrato hidratado de renzapride Forma II.

ANÁLISIS XRPD DE CLORHIDRATO DE RENZAPRIDE FORMA II Se ha analizado el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II mediante difracción de polvo con rayos X: El patrón de difracción de polvo con rayos X (XRPD) del clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se muestra en la figura 21. La presencia de picos definidos en el patrón de XRPD indica que la Forma II tiene un carácter cristalino.

ESTABILIDAD DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II Se colocaron muestras de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en almacenamiento bajo condiciones de 25 °C / 60 % de humedad relativa.

TABLA 5: ESTABILIDAD DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II muestra buena estabilidad a la humedad en almacenamiento.

DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA La distribución de tamaño de partícula (PDS) del renzapride se mide de acuerdo con el método detallado a continuación.

Parámetros de material: renzapride: R.l. = 15 Absorción = 0.1 Modelo: Propósito general (fino)- sensibilidad mejorada Parámetros de medición: Tiempo de medición: 4 segundos Tiempo de antecedentes: 8 segundos Límites de obscuración: 3 < obscuración < 20 (filtro encendido) Parámetros de muestreo: Scirocco 2000 Tasa de alimentación por vibrac¡ón:40% Presión de aire: 3.5 Bar Medición simple de cada lote realizada por triplicado TABLA 6: DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA DE CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II FABRICADO COMO UN LOTE DE 5 KG.

* Amplitud = (d(0.9)-d(0.1))/d(0.5) La forma II muestra una distribución de tamaño de partícula estrecha, con una amplitud de 2.1.

FOTOGRAFÍA MICROSCÓPICA Se dispersó una pequeña cantidad de muestra en aceite de silicio (en un portaobjetos para microscopio) y se colocó un cubreobjetos sobre él. Se capturaron las imágenes de la muestra (mínimo de dos aumentos), usando software para captura de imágenes calibrado. El clorhidrato hidratado de renzapride Forma II está compuesto de cristales regulares con forma cúbica o de romboedro, que son preferidos para la fabricación de una forma de dosis sólida.

ANÁLISIS TERMOQUÍMICO Una traza de TGA de la Forma II se ilustra en la figura 22. La traza de TGA para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II contiene una endoterma a 150 - 180 °C. Esta endoterma parece estar asociada con un cambio de fase del material deshidratado, después de la pérdida de agua durante el análisis. El termograma ilustra un pico endotérmico grande (con Tmax aproximadamente a 100 °C), debido a la pérdida de dos moles de agua. El pico endotérmico es seguido por dos picos exotérmicos a una Tmax de 170 °C y de 240 °C. El material en su Forma II por lo tanto experimenta una pérdida de agua hasta ser un hidrato deshidratado, el cual a alrededor de 150 - 170 °C sufre un cambio de fase, que luego continúa con fusión a alrededor de 270 °C y finalmente se descompone a temperaturas elevadas.

ESTUDIOS DE SOLUBILIDAD Se llevaron a cabo estudios de solubilidad en el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en diversas mezclas agua/solvente, usando el siguiente procedimiento estándar: Aproximadamente de 50 a 100 mg de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, se añadieron a un frasco de vidrio de 10 cm3 y se añadieron 5 cm3 del solvente apropiado. Se agitaron las suspensiones a 20 °C durante 24 horas. Después de este tiempo, se filtraron las suspensiones, y se analizaron las soluciones claras mediante HPLC. Los resultados se resumen a continuación.

TABLA 7: ESTUDIOS DE SOLUBILIDAD DEL CLORHIDRATO HIDRATADO DE RENZAPRIDE FORMA II ELIMINACIÓN DE ETANOL MEDIANTE SUSPENSIÓN DE SOLVENTE Se puede eliminar el solvente residual de la Forma II mediante suspensión de solvente. Se realizó una serie de suspensiones en agua-acetona húmeda, THF, TBME y tolueno para investigar el efecto sobre el nivel de etanol. Se usó el siguiente procedimiento estándar: Se agitó 100 mg de Forma II a temperatura ambiente en 1 cm3 (10 vol) de solvente durante 24 horas. Después de este tiempo, se aisló el sólido mediante filtración, y se analizó para determinar el contenido de solvente y la forma física. Los resultados se resumen en las tablas 8 y 9: TABLA 8: ELIMINACIÓN DE ETANOL MEDIANTE SUSPENSIÓN DE SOLVENTE Los resultados muestran que se puede eliminar el etanol mediante suspensiones de solvente en acetona, tetrahidrofurano (THF), tolueno y TBME hasta un nivel no detectado mediante RMN (que se estima será <0.1% de detección). La forma del material aislado de las suspensiones se determinó mediante IR y se encontró que era Forma II en todos los casos.

TABLA 9: FORMA AISLADA DESPUÉS DE LA SUSPENSIÓN DE SOLVENTE ESTUDIOS DE CRISTALIZACIÓN Y SECADO CON LA FORMA II Con el fin de eliminar cualquier etanol residual, se seca el material bajo vacío hasta a 80 °C. El sólido "libre de etanol" se rehidrata entonces para proporcionar el material final. Para investigar el secado de diferentes formas de clorhidrato hidratado de renzapride, se prepararon muestras de 1 g a partir de cristalizaciones en 1% de agua en etanol, 5% de agua en etanol, 1% de agua en IPA y 5% de agua en IPA. Se entenderá que el procedimiento de recristalización especificado más adelante, permite retrabajar el clorhidrato hidratado de renzapride en clorhidrato hidratado de renzapride Forma II. Se usó el procedimiento siguiente: Se disolvió 1 g de clorhidrato hidratado de renzapride en la cantidad mínima de solvente en reflujo, y luego se dejó enfriar durante cerca de 1 hora a temperatura ambiente, y después se colocó a 5 °C durante 18 horas adicionales. Se aisló el sólido por filtración, y se analizó mediante RMN, IR y KF. Los datos obtenidos se resumen en las tablas 10 y 11 siguientes.

TABLA 10: ANÁLISIS INICIAL * Peso crudo - no corregido para solvente o agua # Después de secado al vacío (17 mBar) a 30 °C durante 4 horas.

TABLA 11: S E CAPO DESPUÉS DE ADICIONAL a El solvente aparentemente fue IPA, presumiblemente debido al secado de las muestras en el horno con el material derivado de IPA. # Después de secado al vacío (17 mBar) a 30 °C durante 4 horas + 15 horas a 60 °C.

El análisis inicial de las muestras muestra que la Forma II (con un contenido de cerca de 9% de agua) es producida por cristalización ya sea en 5% de agua en etanol o en 5% de agua en IPA. El material aislado contiene inicialmente residuos de solvente relativamente bajos, 0.16% de etanol y 0.65% de IPA, respectivamente. Estos niveles de solvente son mucho más bajos que los que se encuentran para el material aislado, ya sea de 1% de agua en etanol o de 1% de agua en IPA, los cuales contienen 5.4% y 9.1% respectivamente. Esto sugiere que el material dihidratado en su Forma II no se mantiene en exceso de solvente fácilmente, y como consecuencia será más fácil de secar que el material aislado de los solventes que contienen bajos niveles de agua (<4%). El secado adicional de las muestras, muestra que después de calentamiento a 60 °C al vacío (17 mBar), se ha eliminado el solvente y el agua de todas las muestras.

RESUMEN DE CARACTERIZACIÓN DE LA FORMA II Los datos de caracterización para el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II indican que es un material cristalino que da un patrón de difracción de rayos X y espectro de IR definidos, y que tiene un contenido de agua bien definido. El contenido de agua no cambia en un amplio intervalo de humedad, tal como lo indicaron los experimentos DVS. Esto permite el almacenamiento del material a largo plazo. La Forma II tiene una distribución de tamaño de partícula con una amplitud consistentemente estrecha, con homogeneidades de mezcla satisfactorias. El microscopio ha demostrado que ios lotes tienen cristales con formas regulares consistentes, que son ideales para la fabricación de formas de dosis sólidas. La forma II se comportará en una forma predecible durante la dispensación y la fabricación. La forma II tiene un pico de diagnóstico en el IR a 835 ± 1.5 cm-1 (definido), que se puede usar para identificar la presencia de la forma.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la producción de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II que comprende incubar renzapride en una solución de agua y un solvente miscible en agua, seguido por la adición de ácido clorhídrico concentrado a la solución de renzapride y aislamiento de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II mediante filtración. 2. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado además porque el solvente miscible en agua es uno o más de THF, acetona y/o un alcohol. 3. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 2, caracterizado además porque el alcohol es uno o más de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tert-butanol. 4. Un proceso como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado además porque la solución de agua/solvente miscible en agua, contiene desde 3% hasta 15% de agua. 5. Un proceso como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado además porque el renzapride se produce mediante la desprotección del compuesto (8); (8) Renzapride (base libre) 6. Un proceso para la formación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de clorhidrato de renzapride, dicho proceso comprende formar una solución saturada de clorhidrato hidratado de renzapride en un sistema solvente que contiene un solvente orgánico y desde 3% hasta 30% de agua, y aislar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de él. 7. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado además porque el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II se aisla mediante cristalización. 8. Un proceso como el que se reivindica en las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado además porque el sistema solvente contiene uno o más solventes, los cuales pueden solubilizar al clorhidrato de renzapride y los cuales son miscibles en agua. 9. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado además porque el solvente es uno o más de etanol, acetona, alcohol isopropílico, TBME o THF. 10. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 7, caracterizado además porque la cristalización del clorhidrato hidratado de renzapride se lleva a cabo en una solución de etanol acuoso. 11, Un proceso para la formación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, que comprende suspender clorhidrato de renzapride en un solvente orgánico que contiene desde 4 hasta 25% de agua, y aislar clorhidrato hidratado de renzapride Forma II a partir de él. 12. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado además porque el solvente orgánico es uno o más de etanol, acetona, alcohol isopropílico, TBME o THF. 13. Un proceso como el que se reivindica en la reivindicación 11 o en la reivindicación 12, caracterizado además porque el solvente orgánico contiene preferiblemente desde 6% hasta 10 % de agua. 14. Un proceso como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado además porque el clorhidrato hidratado de renzapride Forma II producido mediante dicho proceso tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en: a) un pico característico en su espectro infrarrojo en 835 ± 1.5 cm"1; b) un patrón de difracción de polvo con rayos X sustancialmente como se ilustra en la figura 21; y c) desde 8.3% hasta 9.8% de contenido de agua. 15. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se produce mediante cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14. 16. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, que contiene dos moles de agua por mol de clorhidrato de renzapride en un nivel de 75% Forma II o superior. 17. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, tal como se reivindica en la reivindicación 16, con un contenido desde 8.3% hasta 9.8% de agua. 18. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, tal como se reivindica en la reivindicación 16 o en la reivindicación 17, con un pico diagnóstico en su espectro infrarrojo en 835 ± 1.5 cm"1. 19. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 hasta 18, caracterizado además porque dicha Forma II tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste en: a) un pico característico en su espectro infrarrojo a 835 ± 1.5 cm'1; b) un patrón de difracción de polvo con rayos X sustancialmente como se ¡lustra en la Figura 21; y c) desde 8.3 hasta 9.8% de contenido de agua. 20. Un método para la identificación de clorhidrato hidratado de renzapride Forma II en una muestra, caracterizado además porque se realiza una espectroscopia infrarroja sobre una muestra de clorhidrato hidratado de renzapride y se vigila la presencia de un pico de diagnóstico a 835 ± 1.5 cm"1. 21. Una composición farmacéutica que contiene clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se define en las reivindicaciones 16 hasta 19 y un excipiente farmacéutico. 22. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se define en las reivindicaciones 16 hasta 19, o una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 21, para tratar y/o prevenir uno o más de: síndrome de intestino irritable, vaciado gástrico retardado o demorado, dispepsia, reflujo esofágico, úlcera péptica, flatulencia, evacuación deficiente, constipación, neuropatía diabética, inflamación abdominal funcional, dolor y/o incomodidad abdominal, inflamación abdominal, una anormalidad en la consistencia de las heces, una anormalidad en la frecuencia de paso de las heces, una sensación de vaciado incompleto, sensaciones de urgencia, paso de moco, emesis, gastroparesis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. 23. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se define en las reivindicaciones 16 hasta 19, o una composición farmacéutica como la de la reivindicación 21, para el tratamiento de síndrome de intestino irritable predominante por constipación, predominante por diarrea o alternado (síntoma mixto). 24. Un método para tratar un trastorno relacionado con motilidad gastrointestinal deficiente, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, clorhidrato hidratado de renzapride tal como se define en las reivindicaciones 16 a 19, o una composición farmacéutica como la que se define en la reivindicación 21. 25. Un proceso como el que se describe sustancialmente aquí con referencia a uno o más de los ejemplos. 26. Clorhidrato hidratado de renzapride Forma II tal como se describe sustancialmente aquí con referencia a uno o más de los ejemplos. 27. Un método como se describe aquí sustancialmente con referencia a uno o más de los ejemplos. 28. Una composición farmacéutica tal como se describe sustancialmente con referencia a uno o más de los ejemplos.