MXPA98001705A - Forma de cristal alterno de la tazofelona - Google Patents

Abstract

La invención inmediata proporciona una nueva Forma II cristalina de la (ñ)-5-([3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]me til)-4-tiazolidinona que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con espacios d de 5.64Å, 5.16Å, 4.90Å, 4.66Å, 4.49Å, la cual esútil para el tratamiento de la inflamación, la enfermedad del intestino inflamatoria, las alergías, artritis, e hipoglicemia que utiliza la nueva forma física, asícomo las composiciones farmacéuticas que contienen la misma. Se describe un proceso para preparar la Forma II de la Tazofelona.

Description

FORMA DE CRISTAL ALTERNO DE LA TAZOFELONA Esta invención se refiere a una nueva forma fisica de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetile il) -4-hidroxifenil] metil} -4-tiazolidinona útil en el tratamiento de la inflamación, la enfermedad del intestino inflamatoria (más adelante EII), las alergias, la artritis, la hipoglicemia y la distrofia muscular y en la prevención del daño celular inducido por la isquemia.

Se conoce que los derivados de la rodanina de bencilo substituido son activos en el tratamiento de la inflamación, la enfermedad del intestino inflamatoria, la hipoglicemia y la distrofia muscular y en la prevención del daño celular inducido por la isquemia. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 5,216,002 describe que ciertos derivados de la rodanina de bencilo substituido son útiles para el tratamiento de la EII. La Solicitud EPO No. 391644, por otra parte, describe la efectividad de dichos compuestos para el tratamiento de la inflamación, la artritis, y la distrofia muscular y para la prevención del daño celular inducido por la isquemia. La Solicitud EPO No. 343643 describe el uso de dichos compuestos para el tratamiento de las alergias y la inflamación, mientras que la Solicitud EPO No. 587377 describe aquellos compuestos que son efectivos en el tratamiento de la hipoglicemia.

REF.: 26929 La tazofelona es un término genérico usado para identificar el compuesto químico (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil} -4-tiazolidinona representada por la fórmula estructural : Particularmente la tazofelona es útil en el tratamiento de las enfermedades del intestino inflamatorias (EII) , la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn's.

La tazofelona tiene un centro quiral y, como tal, puede existir ya sea como esteroisomeros individuales o en forma racémica. Ambos el racemato y los esteroisomeros se pueden obtener de acuerdo a los procedimientos bien conocidos en la técnica como se describe en la Patente U.S. No. 5,356,917 y la Patente U.S. No. 5,216,002, aqui incorporada por referencia.

Esta invención proporciona una nueva, forma II cristalina pura substancialmente de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X tipico con espacio d de 5.64Á.

También el método de esta invención proporciona un proceso para producir esta forma II pura substancialmente de la (±)-5-{[3,5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil} -4-tiazolidinona.

En otra modalidad de esta invención, se proporciona una formulación farmacéutica que contiene la forma II pura substancialmente de la Tazofelona como un ingrediente activo.

Finalmente, la presente invención proporciona un método de uso de la nueva forma pura substancialmente para prevenir y/o tratar la inflamación, la enfermedad del intestino inflamatoria, las alergias, la artritis, la hipoglicemia y la distrofia muscular y en la prevención del daño celular inducido por la isquemia.

Los solicitantes han descubierto que el racemato de la 5-{[3,5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona existe en dos formas físicas diferentes, las cuales se distinguen por la difractometria en polvo de rayos X, la Resonancia Magnética Nuclear para estado sólido (RMN) o la calorimetría de exploración diferencial. Las 2 formas polimorficas del racemato más adelante se denominan Forma I y Forma II.

Ambas formas de la Tazofelona son no solvatadas y estables indefinidamente a temperatura ambiente.

La Forma I es la forma de cristal predominante a temperatura desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 155°C. La Forma I pura substancialmente se puede obtener en un laboratorio adaptado por reflujo del 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxibenzaldehido con la rodanina en un ácido acético glacial usando acetato de sodio fundido como catalizador para formar la 5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] } -metilen-2-tioxo-4-tiazolidinona. Luego la 2-tioxo-4-tiazolidinona resultante se puede reducir con hidrógeno en la presencia de paladio en carbono. El producto es aislado por cromatografía, y el solvente se elimina para dar la Forma I de la Tazofelona. En una preparación alterna, la 5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] } -metilen-2-tioxo-4-tiazolidinona se puede poner a reflujo con el 1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridindicarboxilato de dietilo y se activa con gel de silice para formar (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil} -2-tioxo-4-tiazolidinona. Luego la metil-2-tioxo-4-tiazolidinona se puede reducir usando hidrógeno en la presencia de paladio en carbono.

Con aún otro proceso, también la metil-2-tioxo-4-tiazolidinona se puede reducir por reflujo con polvo de zinc en ácido acético.

Con aún otro proceso para preparar la Forma I, la metil-2-tioxo-4-tiazolidinona se puede tratar con el formaldehido y amoniaco en metanol .

La Forma I tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con un espacio d característico de 7.20 Á y un punto de fusión de 155.5 °C.

Desafortunadamente, mientras que la Forma I pura substancialmente se puede fácilmente obtener en un laboratorio adaptado, es difícil aislarla a temperaturas ambientes en producción a gran escala. Además, cuando la Forma I se suspende, se ha encontrado como convertir a la Forma II a temperaturas ambientes. Sin embargo, sorprendentemente, y de acuerdo con la invención, ahora se ha descubierto que la Forma II pura substancialmente, se obtiene en un proceso fácilmente adaptado para producción comercial.

La Forma II es más estable que la Forma I a temperaturas ambientes y se puede obtener por enfangado de la Forma I a 20-60°C, preferiblemente a temperatura ambiente, en un solvente orgánico. La Forma II se ha encontrado que tiene un patrón de difracción de rayos X con un espacio d característico de 5.64 Á. Esta forma fisica se proporciona como un aspecto de la presente invención.

El término "puro substancialmente" como se usa aqui se refiere a una Forma II, la cual preferiblemente contiene al menos 90 por ciento en mol de la Forma II deseada que se presenta comparado a otros polimorfos presentes. Más preferiblemente, una Forma II pura substancialmente contiene al menos 95 por ciento en mol de la Forma II- Cada una de las Formas I y II se han caracterizado por la difracción de rayos X, por la espectroscopia de la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para estado sólido C13 y por calorimetría de exploración diferencial. Las técnicas usadas, y las características físicas determinadas para las muestras de cada Tazofelona se dan a continuación: Caracterización de las Formas I y II de la Tazofelona por RMN El espectro de la RMN de polarización de Cruz C13 /hiladura del ángulo mágico (CP/HAM) (RMNSS) se obtuvieron usando un espectrómetro de Unidad Varian de 400 MHz que opera a una frecuencia de carbono de 100.577 MHz y se equipa con un accesorio para sólidos completo y una sonda de CP/HAM VT de 5 mm ó 7 mm Varian. Las condiciones de medida típicas son como sigue: pulso r.f. del protón a 90° de 4µs, tiempo de contacto de 1 ms, tiempo de repetición de pulso de 5 s, frecuencia de HAM de 7 kHz, anchura espectral de 50 kHz, y tiempo de adquisición de 50 ms . Los desplazamientos químicos toman como referencia al grupo CH3 del hexametilbenceno (delta = 17.3 ppm) por reemplazo de la muestra.

La Forma I tiene resonancias RMN características de 132.7, 136.8 y 30.4 ppm.

La Forma II tiene resonancias características RMN de 133.5 y 135.8 ppm.

Tabla I. Datos de Desplazamiento Químico (RMNSS) de la RMN C13 para estado sólido Forma I Forma II 43.3 43.8 181.0 180.9, 181.4 47.7 47.2 39.4 39.4 126.8 127.0 126.3, 128.0 127.0, 128.1 132.7, 136.8 133.5, 135. 153.3 153.2 33.8, 35.5 34.2, 35.3 30.4, 31.6, 32.4 31.7, 32.2 Caracterización de las Formas I y II de la Tazofelona por Calorimetría de Exploración Diferencial Las medidas de la calorimetría de exploración diferencial (CED) se realizaron en un calorímetro de exploración diferencial CED7 Perkin-Elmer . Las muestras (1-3 mg) se sellaron en cacerolas de aluminio y se calentaron desde 25 hasta 175 °C en una proporción de 2.5 °C/min.

CED de la Forma I: Endotérmica de 155.5 °C ± 0.2. CED de la Forma II: Endotérmica de 154.2 °C ± 0.2.

Caracterización de las Formas I y II de la Tazofelona por Difracción de Rayos X Los patrones de difracción de rayos X se obtuvieron en un difractometro en polvo de rayos X 12 Nicolet, equipado con una Fuente CuKa (? = 1.54056 Á) y un detector para estado sólido Kevex, y que opera a 50 kV y 40 mA. Cada muestra se explora entre 4 y 35° en 2T, con un tamaño de paso de 0.05° y una proporción de exploración de 3 seg. /paso .

La Forma I de la Tazofelona tiene el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X, en donde d representa el espacio interplanar y I/lo la intensidad relativa: Espacio d (Á) Intensidad Relativa I/lo 7.20 5 4.84 33 4.76 24 La nueva Forma II de la Tazofelona purificada tiene el siguiente patrón de difracción en polvo de rayos X, en donde d representa el espacio interplanar y I/lo la intensidad relativa: Espacio d (A) Intensidad Relativa I/lo 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 E s p ac i o de ( A ) Intensidad Relativa I/lo 4 . 49 41 Proceso para la Preparación de la Forma II de la Tazofelona De acuerdo a otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la Forma II, el cual comprende la preparación de la Forma I como material de inicio por reflujo de un aldehido substituido apropiadamente con una rodanina substituida apropiadamente en ácido acético glacial usando el acetato de sodio fundido como un catalizador, luego reducir la tiazolidinona resultante con un agente de reducción apropiado tal como el hidrógeno y el paladio en carbono. Luego la Forma I como material de inicio se suspende en un líquido orgánico, en la cual la Forma I tiene una solubilidad de al menos 5% en peso de STP, debido a la adición de una cantidad de Forma I, la cual excede el limite de solubilidad del solvente produce una suspensión.

Para acelerar la conversión de la Forma I a la Forma II, la suspensión se puede agitar con un dispositivo de agitación, tal como un agitador mecánico o magnético o con ultrasonido, etc., hasta que substancialmente se complete la conversión, después de aproximadamente 2 horas hasta 48 horas. Preferiblemente, la suspensión se agita por 2 horas. Se pueden requerir más de 48 horas para bajar la pureza del material (pureza < 99%). En estos casos, también el calentamiento desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 60 °C incrementará la proporción de conversión. Las técnicas analíticas estándar, tal como la difracción de rayos X, se puede usar para monitorear el proceso en orden para determinar cuando se completa la conversión.

En algunos casos la conversión a la Forma II se puede aumentar por aislamiento de los cristales, luego se vuelve a suspender en un solvente fresco. La conversión, en general, será más baja en solventes en el cual la Tazofelona es menos soluble, tal como el tolueno. Además, la conversión se puede aumentar por siembra de la suspensión con una cantidad pequeña de la Forma II. Preferiblemente, la suspensión se siembra con una pequeña cantidad de la Forma II para facilitar la conversión.

Convenientemente el proceso se realiza a temperaturas desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 60 °C. Se prefiere la temperatura ambiente y la presión atmosférica.

Los solventes orgánicos de la Tazofelona apropiados incluyen los solventes polares tal como el metanol, el etanol, el isopropanol, la acetona, la metiletilcetona, el acetonitrilo, el acetato de etilo, el acetato de metilo, el acetato de isopropilo o el tetrahidrofurano. Otros solventes apropiados incluyen los solventes no polares tales como el tolueno, las mezclas del acetato de etilo y los solventes de alcano tales como el éter de dietilo o el éter de tert-butilmetilo, o el diclorometano. Los solventes que se prefieren son el tolueno, el acetato de etilo o el acetato de heptano/etilo con el solvente que más se prefiere que es el acetato de etilo.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de la (±) -5- { [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil} -4-tiazolidinona de Forma II a partir de materiales de inicio.

Preparación de la Forma I como material de inicio A 23.0 g (0.35 moles, 5 equivalentes) de polvo de zinc a reflujo en ácido acético glacial se adicionan tres porciones de 5 g (0.014 moles, 0.2 equivalentes) de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil } -2-tioxo-4-tiazolidinona en intervalos de 30 minutos, seguido por dos porciones de 5 g. (0.014 moles, 0.2 equivalentes) en intervalos de 60 minutos para un total de 25 g, 0.071 moles, 1 equivalente. La mezcla gris resultante se pone a reflujo por 16 horas, luego se enfría a 23 °C. Luego se adiciona ácido clorhídrico por goteo por un periodo de 30 minutos bajo un flujo de nitrógeno. La mezcla resultante se agita bajo el flujo de nitrógeno por 4 horas antes de que se filtre a vacío a través de una frita de vidrio. El sólido gris colectado se disuelve en 300 mi de acetato de etilo tibio y se lava secuencialmente con 150 mi de ácido clorhídrico 1M, 100 mi de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y 100 mi de una mezcla 1:1 de salmuera y bicarbonato de- sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para formar 21.5 g (95%) de un sólido blanco. A 18.46 g de este material se adicionan 46 mi de acetato de etilo y la mezcla se calienta hasta reflujo.

Luego la solución resultante se deja enfriar y se siembra con mg de la Forma II a 76°C, 73°C, y 70°C. Después de que se alcanza 23 °C, una muestra de 0.57 g se retira y se encuentra que principalmente se presenta la Forma I con algo de la Forma II por RMN para estado sólido.

Conversión a la Forma II Luego la mezcla resultante se agita a 40 °C por aproximadamente 24 horas antes de que una segunda muestra de 1.21 g se retire y se encuentra aproximadamente 70% de la Forma II y 30% de la Forma I por RMN para estado sólido. La mezcla se deja agitar a 40 °C por otras 24 horas antes de que se enfríe hasta 23 °C. El sólido es aislado por filtración y se seca para dar 13.71 g de un sólido blanco. El análisis por difracción de rayos X (DRX) y RMNSS indica que se forma 100% del polimorfo Forma II. La producción total que incluye las muestras es 14.9 g (81%) Ejemplo 2 (±)-5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona.

La Forma I de la Tazofelona (40.24 g) se suspende en 160 mi de tolueno y se calienta hasta reflujo para disolver todos los sólidos.

La solución se deja enfriar lentamente con agitación y a una temperatura debajo de 50 °C, se precipitan sólidos blancos. Después de una hora, la temperatura ha enfriado hasta temperatura ambiente y se funde una muestra. Se encuentra por RMNSS que los sólidos son principalmente de Forma I con una pequeña cantidad de la Forma II.

Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, se filtra y se seca otra alícuota. También se encuentra que esta muestra es una mezcla de Formas I y II. Las muestras adicionales se toman después de 6 horas, 22 horas, y del volumen final del material después de 94 horas. Todas se encuentran que son exclusivamente de Forma II por RMNSS y DRX. El peso combinado total de todas las muestras fundidas es 38.5 g (recuperación 95.8%).

Ejemplo 3 (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona.

Una mezcla de 75% de la Forma I y 25% de la Forma II (14.00 g) se suspende en 28 mi de acetato de etilo. Después de agitar por 5 horas, se filtra y se seca una alícuota de 2 mi. Después de 24 horas se toma otra muestra. Después de 48 horas, la suspensión acuosa espesa se enfría en un baño de agua con hielo. La suspensión acuosa espesa resultante se filtra a través de vidrio tosco y los sólidos se lavan con 14 mi de acetato de etilo ¡heptano 1:1 frió. Después de secar en una estufa de vacío, se colectaron 13.1 g de cristales blancos de las muestras combinadas (recuperación 94.0%). La RMN para estado sólido y la DRX indican que ya ambas muestras de 5 horas y la de 24 horas son exclusivamente de polimorfo Forma II.

Sales Aceptables Farmacéuticamente Las sales aceptables farmacéuticamente se consideran que se incluyen dentro de los compuestos y método de la presente invención. El término "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a las sales de Forma II pura substancialmente, las cuales son substancialmente no tóxicas para organismos vivos (por ejemplo, Na, K, Ca, Mg) .

Las sales aceptables farmacéuticamente típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacciones de la Forma II con un metal alcalino o base orgánica aceptable farmacéuticamente dependiendo de los tipos de substituyentes presentes.

Deberá reconocerse que cualquier catión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención no sea crítico, con tal que la sal, como un todo, sea aceptable farmacéuticamente y mientras que la parte del catión no contribuya cualidades indeseables.

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina pura substancialmente de la Tazofelona. Por consiguiente, también la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas, las cuales incluyen la Forma II de la Tazofelona en asociación con uno o más diluyentes, excipientes o portadores aceptables farmacéuticamente.

En la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, usualmente la Forma II se mezcla con un portador, o se diluye por un portador, o se encierra dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi sólido o líquido el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , pomadas que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de los portadores, excipientes, y diluyentes apropiados incluyen la lactosa, la dextrosa, la sucrosa, el sorbitol, el manitol, los almidones, la acacia de goma, el fosfato de calcio, los alginatos, el tragacanto, la gelatina, el silicato de calcio, la celulosa microcristalina, la polivinilpirrolidona, la celulosa, el agua, el jarabe, la celulosa de metilo, los metil y propilhidroxibenzoatos, el talco, el estearato de magnesio y el aceite mineral. Adicionalmente las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, agentes humedecedores, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes de conservación, agentes de desulfuración o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una rápida, sostenida o retardada liberación del ingrediente activo después de la administración al paciente por el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones se formulan, preferiblemente en una forma de dosificación por unidad, tal que cada dosificación contenga desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, más usualmente aproximadamente 25 hasta aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosis por unidad" se refiere a unidades discretas físicamente apropiadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos apropiados.

Los siguientes ejemplos de formulación emplean como ingrediente activo la Forma II. Los ejemplos se ilustran solamente y no se destinan a limitar el alcance de la invención en cualquier manera.

Ejemplo 4 Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/tableta) Forma II de la Tazofelona 250 Almidón seco 200 Estearato de magnesio 10 Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.

Ejemplo 5 Una fórmula de tableta se prepara usando los ingredientes a continuación: Cantidad (mg/tableta) Forma II de la Tazofelona 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicona, ahumada 10 Acido esteárico 5 Los compuestos se mezclan y se comprimen para formar tabletas cada una que pesa 665 mg.

Ejemplo 6 Una solución en aerosol se prepara conteniendo los siguientes compuestos : % en peso Forma II de la Tazofelona 0.25 Etanol 29.75 Propelente 22 70.00 (clorodiflúorornetaño) El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se adiciona a una porción del propelente 22, se enfría a -30 °C y se transfiere a un dispositivo de llenado. Luego la cantidad requerida se alimenta a un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Luego las unidades de válvula se ajustan al contenedor.

Ejemplo 7 Las tabletas cada que contiene 60 mg del ingrediente activo se hacen como sigue: Forma II de la Tazofelona 60.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como solución al 10% en agua) Almidón de carboximetilo de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezclan perfectamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezclan con los polvos resultantes, los cuales luego se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50 - 60 °C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, luego se adicionan a los granulos los cuales, después de mezclar, se comprimen por una maquina de tabletas para producir tabletas cada que pesa 150 mg .

Ejemplo 8 Las cápsulas cada que contiene 80 mg del medicamento se hacen como sigue: Cantidad (mg/cápsula) Forma II de la Tazofelona 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg .

Ejemplo 9 Los supositorios cada uno que contienen 225 mg de ingrediente activo se hacen como sigue: Cantidad (mg/supositorio) Forma II de la Tazofelona 225 mg Glicéridos del ácido graso 2,000 mg saturado hasta El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos del ácido graso previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. Luego la mezcla se vierte en un molde de supositorio de capacidad de 2 g nominal y se deja enfriar.

Ejemplo 10 Las suspensiones cada que contiene 50 mg de medicamento por dosis de 5 mi se hacen como sigue: El medicamento se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta sin grumos. La solución de ácido benzoico, el sabor y el color se diluyen con algo de agua y se adicionan, con agitación.

Luego se adiciona suficiente agua para producir el volumen requerido.

Ejemplo 11 Las cápsulas cada que contiene 150 mg de medicamento se hacen como sigue: Cantidad (mg/cápsula) Forma II de la Tazofelona 150 mg Almidón 164 mg Celulosa microcristalina 164 mg Estearato de magnesio 22 mg Total 500 mg El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45, y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 500 mg .

Método de tratamiento de la inflamación La Tazofelona se conoce que es útil en el tratamiento y/o prevención de la inflamación, la EII, las alergias, la artritis, la hipoglicemia y distrofia muscular y en la prevención del daño celular inducido por la isquemia. El término EII usado para propósitos de la presente invención significa cualquier desorden del sistema digestivo el cual se caracteriza por la inflamación. Los ejemplos de dichos desordenes pueden incluir la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn' s. De acuerdo a todavía otro aspecto, por lo tanto, la presente invención proporciona un método de prevención o tratamiento de la inflamación, la EII, las alergias, la artritis, la hipoglicemia y la distrofia muscular en un mamífero que sufre de o es susceptible a dicha enfermedad que comprende la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de la Forma II pura substancialmente.

La Tazofelona es efectiva en un amplio rango de dosificación en el tratamiento de la EII. Por lo tanto, como se usa aqui, el término "cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a una cantidad capaz de disminuir los sintomas adversos de una enfermedad particular. La dosificación que se prefiere está en el rango de desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso del cuerpo/día. En el tratamiento de los humanos adultos, particularmente se prefiere el rango de aproximadamente 50 mg/kg en dosis individuales o divididas. Sin embargo, la dosis particular del compuesto administrado de acuerdo a esta invención de fuente será determinada por las circunstancias particulares que involucran el caso, incluyendo la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los sintomas del paciente, la ruta de administración, y las consideraciones similares. Por lo tanto, los rangos de dosificación anteriores no se destinan a limitar el alcance de la invención en cualquier manera.

Mientras que la Forma II pura substancialmente preferiblemente se administre oralmente o intrarectalmente, también se puede administrar por una variedad de otras rutas, tales como la ruta transdermal, la subcutánea, la intranasal, la intramuscular y la intravenosa.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una forma II pura substancialmente de la (±)-5-{[3,5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil} -4-tiazolidinona caracterizada porque tiene el siguiente dato de difracción de rayos X obtenido con una radiación CuKa de ? = 1.53056 Á: Espacio d: A Intensidades relativas I/lo 5.64 10 5.16 38 4.90 37 4.66 57 4.49 41

2. Un proceso para la preparación y aislamiento de la Forma II pura substancialmente de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el suspender la Forma I en un solvente orgánico.

3. Un proceso de conformidad a la reivindicación 2, caracterizada porque la Forma II de la (±) -5-{ [3, 5-bis ( 1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil } -4-tiazolidinona se suspende en un solvente orgánico.

4. Un proceso de conformidad a la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el solvente orgánico es acetato de etilo, tolueno o heptano/acetato de etilo 1:1.

5. Un proceso de conformidad a la reivindicación 4, caracterizado porque la suspensión se agita.

6. Un proceso de conformidad a la reivindicación 5, caracterizado porque además comprende el enfangado de la Forma II a temperatura ambiente.

7. Una formulación farmacéutica adaptada para tratar la enfermedad del intestino inflamatoria, caracterizada porque comprende como el ingrediente activo la Forma II pura substancialmente de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil} -4-tiazolidinona que tiene un patrón de difracción de rayos X con espacios d de 5.64 Á, 5.16 Á, 4.90 Á, 4.66 Á y 4.49 Á o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes o portadores aceptables farmacéuticamente del mismo.

8. El uso de una Forma II pura substancialmente de la (±) -5- { [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil] metil} -4-tiazolidinona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad del intestino inflamatoria.

9. La Forma II pura substancialmente de la (±) -5-{ [3, 5-bis (1, 1-dimetiletil) -4-hidroxifenil]metil}-4-tiazolidinona para uso como un farmacéutico.