SK15652002A3 - Stabilizované prípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1- yl)etoxy[fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén a ich soli - Google Patents

Description

STABILIZOVANÉ PRÍPRAVKY 6-HYDROXY-3-(4-[2-(PIPERIDÍN-1-YL)ETOXY]FENOXY)-2-(4-METOXYFENYL)BENZO[B]TIOFÉN A ICH SOLI

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka stabilizovaných prípravkov 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu a ich solí.

Doterajší stav techniky

Hydrochlorid 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (hydrochlorid arzoxifénu) bol prvýkrát všeobecne opísaný v U.S. patente č. 5,510,357 ('357) a špecificky bol opísaný v U.S. patente č. 5,723,474 ('474). Oba patenty '357 a '474 sú tu zahrnuté ako referencie. Arzoxifén, či už je vo forme voľnej bázy alebo soli, je nesteroidný zmiešaný antagonista/agonista estrogénu, použiteľný okrem iného na znižovanie hladiny cholesterolu v sére a na inhibíciu hyperlipidémie, osteoporózy, rakoviny závislej od estrogénu vrátane rakoviny prsníka a maternice, endometriózy, poruchy CNS vrátane Alzheimerovej choroby, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty a restenózy. Zlúčenina v súčasnej dobe podstupuje klinické skúšky na liečenie a prevenciu osteoporózy a liečenie endometriózy a rakoviny prsníka u žien. Špecificky je arzoxifén použiteľný a klinicky hodnotený na liečenie receptorovo pozitívnej metastatickej rakoviny prsníka; adjuvantné liečenie receptorovo pozitívnych pacientov po zodpovedajúcej lokálnej alebo systémovej terapii; na znižovanie rekurencie invazívnej a neinvazivnej rakoviny prsníka; na znižovanie incidencie invazívnej rakoviny prsníka a duktálny karcinóm in situ (,,DCIS„). Arzoxifén je tiež použiteľný v kombinácii s radiačnou terapiou; inhibítory aromatázy, ako je

001ZB

Aminoglutemide (CYTANDREN®), Anastrazol (ARIMIDEX®), Letrozol (FEMARA®), Formestan (LENATRON®), Exemestan (AROMASIN®) a podobne;

LHRH analógy, ako je Goserlin (ZOLADEX®), Leuprolid (LUPRON®) a podobne; a inhibítory acetylcholínesterázy.

[

Je známe, že sa arzoxifén v priebehu času rozkladá, ako dokladá vytváranie degradačných produktov, obzvlášť N-oxidových degradačných produktov a produktov štiepnej degradácie. Vytváranie degradačných produktov účinnej farmaceutickej látky je typicky nežiaduce. Takéto degradačné produkty sú schopné prinášať nečakané vedľajšie účinky a zbytočné vystavenie pacientov ich vplyvu. Kontrola degradačných produktov alebo nečistôt je regulovaná smernicami International Conference on harmonisiaton (ICH), ako sú implementované národnými regulačnými organizáciami, ako je United States Food and Drug Administration (FDA). Smernice ICH určujú úrovne takýchto degradačných produktov alebo nečistôt a pri ich prekročení sa musí vykonať štrukturálna identifikácia a zhodnotenie primeranými toxikologickými alebo klinickými štúdiami.

Počiatočné pokusy znížiť vytváranie degradačných produktov arzoxifénu vo farmaceutických kompozíciách boli neúspešné. Pridávanie klasických antioxidačných molekúl (kyselina askorbová) dokonca zvýšilo vytváranie degradačných N-oxidových produktov arzoxifénu rovnako tak ako vytváranie ďalších degradačných produktov, s ich vysokou hladinou okamžite po vyrobení a veľkou rýchlosťou nárastu v priebehu skladovania. Ako je naznačené vo farmaceutickej literatúre (pozri Akers, M. J., Journal of Parenteral Science and technology, 36, 5, 222 - 227 (1982)) neexistuje žiaden spoľahlivý spôsob predikcie účinnosti antioxidantu vo farmaceutických produktoch.

V súčasnosti sa zistilo, že pridanie stabilizačného činidla zvoleného zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli ako časti farmaceutickej kompozície arzoxifénových tabliet silne zníži vytváranie degradačných produktov v priebehu procesu výroby a/alebo skladovania liečiva.

001/B

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 predstavuje výsledky dosiahnuté pomocou diferenciálnej skenovacej kalorimetríe (DSC)/termogravimetrickej analýzy (TGA) pre S-ll.

Obrázok 2 predstavuje výsledky dosiahnuté pomocou DSC/TGA pre F-l.

Obrázok 3 predstavuje výsledky dosiahnuté pomocou DSC/TGA pre FIII.

Obrázok 4 znázorňuje róntgenové práškové difrakčné (XRD) spektrum FIII, vyhotovené pri teplote 25 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 35 ± 10 % a XRD spektra S-ll a F-l.

Obrázok 5 znázorňuje vlhkostné sorpčné izotermy F-l a F-lll.

Obrázok 6 znázorňuje zmeny XRD spektra F-lll ako funkcie relatívnej vlhkosti.

Obrázok 7 znázorňuje zmeny XRD spektra F-l ako funkcie relatívnej vlhkosti.

Obrázok 8 znázorňuje desolváciu S-ll ako funkciu času sušenia a teploty.

Obrázok 9 znázorňuje XRD spektrá pre zvolené časové body pri desolvácii S-ll.

Obrázok 10 predstavuje výsledky dosiahnuté pomocou TGA pre F-V.

Obrázok 11 predstavuje výsledky dosiahnuté pomocou DSC pre F-V.

Obrázok 12 predstavuje XRD spektrum F-V.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka farmaceutického prípravku obsahujúceho 6hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén

001/B alebo jeho soľ; stabilizačné činidlo, zvolené zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli v množstve dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie voči dekompozícii; a farmaceutický prijateľné excipienty.

Je tiež opísaný spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku obsahujúceho 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1 -yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén alebo jeho soľ proti dekompozícii počas procesu výroby alebo skladovania produktu. Spôsob zahrňuje pridanie do uvedeného farmaceutického prípravku, okrem terapeuticky účinného množstva uvedeného

6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho soli a jedného alebo viacerých farmaceutických nosičov, riedidiel alebo excipientov, tiež stabilizujúceho činidla zvoleného zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli, v množstve dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie voči dekompozícii.

Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu inhibície patologického stavu, zvoleného zo súboru, zahrňujúceho: fibrôzu maternice, endometriózu, proliferáciu buniek hladkého svalstva aorty, restenózu, rakovinu prsníka, rakovinu maternice, rakovinu prostaty alebo benígnu hyperpláziu prostaty, stratu kostnej hmoty, osteoporózu, kardiovaskulárne ochorenie, hyperlipidémiu, poruchy CNS a Alzheimerovu chorobu; ktorý zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý ho potrebuje, účinného množstva farmaceutického prípravku, ktorý je tu opísaný.

Okrem toho sa predložený vynález týka stabilizovaných farmaceutických prípravkov, obsahujúcich kryštalické formy F-l, F-lll alebo F-V hydrochloridu arzoxifénu.

Detailný popis vynálezu

Arzoxifén (t.j. 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofén) a jeho soli sa môžu pripraviť ako je opísané v U.S. patente č. 5,510,357 ('357) a U.S. patente č. 5,723,474 ('474), ktoré sú tu oba zahrnuté ako referencie.

001IB

Hrubý hydrochlorid arzoxifénu, pripravený spôsobom uvedeným v patente '474 (príklad 41, kryštalizácia zo zmesi etanolu a etylacetátu, filtrácia a sušenie filtračného koláča vo vákuu na konštantnú hmotnosť pri teplote okolia) bol charakterizovaný pomocou XRD a zistilo sa, že je zle kryštalický. ¹H NMR potvrdil, že hrubý materiál obsahoval 6 % etylacetátu.

Spôsob kryštalizácie, uvedený v '474 sa následne modifikoval tak, že do suspenzie surového hydrochloridu arzoxifénu v etylacetáte zahriatom na teplotu spätného toku sa pridal etanol. Po ochladení a vákuovej filtrácii je pevná látka vzniknutá, z tejto modifikovanej procedúry vysoko kryštalický zmiešaný etylacetátový/vodný solvát hydrochloridu arzoxifénu (ďalej označovaný ako SII), ktorý sa neskôr použil ako východiskový materiál pre F-l (iná kryštalická forma hydrochloridu arzoxifénu).

F-l sa pripraví odobratím etylacetátu z kryštalickej mriežky S-ll vákuovým sušením/žíhaním S-ll za zvýšených teplôt. Doba a teplota, požadované na žíhanie S-ll na prípravu F-l sa mení od dávky k dávke, ale je typicky rádovo 5 dní pri teplote okolo 100 °C. Vysoké teploty sú nutné na uskutočnenie premeny S-ll na F-l, lebo vytvorenie kašovitej suspenzie S-ll vo vode pri teplote okolia alebo skladovanie vzorky pri 98 % relatívnej vlhkosti počas 3 týždňov neprinieslo žiadnu premenu na F-l. Okrem toho sušenie S-ll v bežnej peci za vysokých teplôt tiež nezaistilo desolvatáciu materiálu, čo naznačuje, že vákuum je tiež nutné na vypudenie etylacetátu z mriežky S-ll.

Výhodná forma hydrochloridu arzoxifénu je F-lII. F-lll sa ľahko pripraví a izoluje pri teplote okolia. Výhodou F-lll je, že sú nutné len mierne podmienky sušenia na odstránenie malých množstiev reziduálneho kryštalizačného rozpúšťadla. Tieto mierne podmienky sušenia konzistentne vedú k pevnej látke s vysokou čistotou a vysoko kryštalickej, a teda použitie F-lll eliminuje toxikologické problémy, spojené s prítomnosťou reziduálnych a v kryštalickej mriežke prítomných organických rozpúšťadiel. Okrem toho je príprava F-lll jednoduchá a účinná, a teda vhodná na výrobu vo veľkom meradle.

001/B

F-lll sa ľahko pripraví a izoluje pri teplote okolia kryštalizáciou hydrochloridu arzoxifénu (alebo ľubovoľného jeho polymorfu/solvátu) zo zmesi izopropylalkoholu (IPA) a vody. Typicky môže byť hydrochlorid arzoxifénu suspendovaný v zmesi IPA a vody a zahrievaný kvôli dosiahnutiu rozpustenia východiskového hydrochloridu arzoxifénu. Len čo sa rozpustenie dosiahne, roztok sa nechá ochladiť pomaly na teplotu okolia a potom ďalej (s pomocou ľadového kúpeľa alebo uloženia v chladničke) na teplotu medzi 0 a 5 °C. Po uplynutí dostatočného množstva času, aby mohla prebehnúť kryštalizácia, sa môžu kryštály izolovať vákuovou filtráciou a sušiť na konštantnú hmotnosť vo vákuu kvôli získaniu F-lll.

Vhodný východiskový hydrochlorid arzoxifénu pre vyššie uvedenú kryštalizáciu zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom S-ll, F-l, hydrochlorid arzoxifénu pripravený spôsobmi uvedenými v '474 alebo ľubovoľnú ich zmes. Nie je dôležité, z ktorej formy hydrochloridu arzoxifénu sa vychádza, pretože kryštalizácia z IPA a vody spôsobmi tu opísanými vedie ku kryštálom F-lll. Pomer vody k IPA (objemovo) je všeobecne približne 1 : 1 až 5 : 1. Výhodnejší je pomer medzi 2,5 a 3,5 : 1. Najvýhodnejší je pomer medzi 2,9 a 3,1 : 1. Pomer IPA k množstvu vody nie je kritický pre dosiahnutie kryštalizácie F-lll, ale ovplyvňuje výťažok. Výhodne sa po získaní kryštálov vákuovou filtráciou mokrý koláč F-lll premýva studenou deionizovanou vodou pred sušením vo vákuu. Okrem toho sú výhodné mierne zvýšené teploty sušenia (približne 50 °C po 12 až 24 hodín). Pre syntézu F-lll v komerčnom meradle môže byť výhodné naočkovať kryštalizáciu pomocou F-lll.

Vo výhodnom spôsobe sa F-lll pripraví, izoluje a čistí v tesnej nadväznosti na chemické odstránenie ochrannej skupiny 6-izopropylhydroxy z hydrochloridu 6-izopropoxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (prekurzor A). Deprotekčná reakcia sa monitoruje na úplné odstránenie izopropylovej ochrannej skupiny a len čo sa určí, že odstránenie je v zásade úplné, záverečné spracovanie reakčného produktu výhodne zahrňuje kryštalizáciu za podmienok, ktoré zaručujú vytvorenie F-lll, ako sa diskutuje vyššie i ďalej. Spôsoby prípravy prekurzoru A a odstraňovanie

001/B izopropylovej skupiny môžu byť zistené v U.S. patente č. 5,723,474, ktorý je tu celý zahrnutý ako referencia.

V inom výhodnom spôsobe sa F-lll pripraví, izoluje a čistí v tesnej nadväznosti na chemickú redukciu S-oxidu a chemické odstránenie benzylovej ochrannej skupiny zo 6-hydroxylu v 6-benzyloxy-3-(4-[2-(piperidín-1yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén-(S-oxid) (prekurzor B). Redukčné a deprotekčné reakcie sa monitorujú na úplnú redukciu sulfoxidu na sulfid a úplné odstránenie benzylhydroxy ochrannej skupiny. Len čo sa určí, že redukcia/odstránenie sú v zásade úplné, záverečné spracovanie reakčnej zmesi výhodne zahrňuje kryštalizáciu za podmienok, ktoré vedú k získaniu F-lll, ako sa diskutovalo. Spôsoby prípravy prekurzoru B, odstránenie benzylovej skupiny a redukcia 1-sulfoxidu na zodpovedajúci sulfid môžu tiež byť zistené vo vyššie citovanom U.S. patente č. 5,723,474.

Bez ohľadu na chemický postup, použitý pre kroky deprotekcie a redukcie, kryštalizácia hydrochloridu arzoxifénu z roztoku izopropylalkoholu a vody konzistentne produkuje kryštály F-lll s vysokou čistotou.

Ďalšia výhodná forma hydrochloridu arzoxifénu je F-V. F-V môže byť pripravený sušením, buď pri teplote okolia alebo za mierne zvýšenej teploty, kryštalickej pevnej látky, izolovanej pri teplote okolia po kryštalizácii hydrochloridu arzoxifénu (alebo ľubovoľného jeho polymorfu/solvátu) z metanolu, etanolu alebo izopropanolu alebo vodných zmesí metanolu. Pokiaľ sa používa etanol alebo izopropanol, obsah vody v uvedených rozpúšťadlách je výhodne menej ako 0,2 % (A. C. S., spektrofotometrická čistota). Výhodne vodná kompozícia v metanole obsahuje menej ako 30 % obj. vody. Výhodnejšie sa F-V pripraví sušením, buď pri teplote okolia alebo za mierne zvýšenej teploty, pevnej látky izolovanej z kryštalizácie z vodného metanolu, kde objem vody je medzi 20 % a 5 %. Najvýhodnejšie sa F-V pripraví sušením pri teplote 50 až 70 °C, vo vákuu pevnej látky, izolovanej pri teplote okolia z kryštalizácie hydrochloridu arzoxifénu (alebo jeho polymorfu/solvátu) z vodného metanolu, kde objem vody je 15 % obj.

001/B

Typicky môže byť hydrochlorid arzoxifénu rozpustený v metanole (približne 1 g rozpustenej látky na 20 ml rozpúšťadla) a prípadne zahrievaný kvôli dosiahnutiu rozpustenia východiskového hydrochloridu arzoxifénu. Len čo sa dosiahne rozpustenie, roztok sa môže prípadne koncentrovať na približne 1 g rozpustenej látky na 5 ml rozpúšťadla, napríklad destiláciou predtým, ako sa roztok nechá ochladiť pomaly na teplotu okolia. Len čo sa teplota okolia dosiahne, roztok sa môže prípadne ochladzovať ďalej (pomocou ľadového kúpeľa alebo v chladničke) na teplotu medzi 0 a 5 °C. Po uplynutí dostatočnej doby na dosiahnutie kryštalizácie sa môžu kryštály F-V izolovať vákuovou filtráciou a premývať studeným (približne 0 °C) metanolom pred sušením na konštantnú hmotnosť vo vákuu. Mierne zvýšené teploty sušenia (približne 50 °C počas 12 až 48 hodín) v prítomnosti dusíka sú výhodné. Pre syntézu F-V v komerčnom meradle môže byť výhodné naočkovať kryštalizáciu pomocou FV.

Vhodný východiskový hydrochlorid arzoxifénu pre vyššie uvedenú kryštalizáciu zahrňuje neobmedzujúcim spôsobom S-ll, F-l, F-lll (solvátované a nestechiometricky hydratované kryštalické formy hydrochloridu arzoxifénu, opísané v PCT patentových prihláškach PCT/US00/16332 a PCT/US00/16333, ktoré sú tu zahrnuté ako referencie), hydrochlorid arzoxifénu pripravený spôsobmi podľa '474 alebo ich ľubovoľnú zmes. Nie je dôležité, z ktorej formy hydrochloridu arzoxifénu sa vychádza, pretože kryštalizácia z bezvodého metanolu spôsobmi, ktoré sú tu opísané, vedú ku kryštálom F-V.

Charakterizácia a diferenciácia foriem S-ll, F-l, F-ll a F-V

DSC/TGA, adsorpcia/desorpcia vlhkosti a XRD sa použili na charakterizáciu S-ll, F-l, F-lll a F-V. TGA je veľmi často užitočný spôsob rozlíšenia medzi rôznymi formami pevných látok, pretože teploty, za ktorých dochádza k fyzikálnym zmenám v materiáli, sú zvyčajne charakteristické pre polymorf alebo solvát. DSC je spôsob, ktorý sa často používa na triedenie zlúčenín podľa tvorby polymorfov a solvátov. Izotermy adsorpcie vlhkosti prinášajú ohodnotenie stupňa hygroskopie, súvisiacej s daným materiálom a

001/B charakterizujú nehydráty a hydráty. Nakoniec XRD je spôsob, ktorý detekuje usporiadanie kryštalického materiálu.

Hydrochlorid arzoxifénu pripravený spôsobmi opísanými v '474 poskytuje XRD spektrá so zlým pomerom signál : šum a zvýšenou základnou úrovňou, čo indikuje zle kryštalizovaný materiál. Preto sa vykonali porovnania F-l a F-lll s materiálom (S-ll) získaným modifikovaným spôsobom kryštalizácie hydrochloridu arzoxifénu opísaným vyššie (pridanie etanolu do suspenzie hydrochloridu arzoxifénu v etylacetáte s teplotou spätného toku).

Reprezentatívne výsledky DSC/TGA pre S-ll, F-l a F-llll sú uvedené v obr. 1, 2, resp. 3. Výsledky DSC pre S-ll ukazujú širokú endotermu pri teplote 62 °C, zodpovedajúcu strate etylacetátu a vody z kryštalickej mriežky. Endoterma na 152 °C predstavuje topenie materiálu. TGA strata hmotnosti približne 2,5 % nastáva súčasne s prvým prechodom, zatiaľ čo zvyšná 0,5 % strata hmotnosti nastáva pri začiatku topenia, čo naznačuje, že isté molekuly rozpúšťadla sú pevnejšie viazané v kryštalickej mriežke.

Výsledky DSC pre F-l ukazujú širokú endotermu pri teplote 75 °C, nasledovanú druhou endotermou pri teplote 155 °C, zodpovedajúcu topeniu materiálu. Výsledky TGA pre F-l ukazujú postupnú stratu hmotnosti 0,3 %, nasledovanú prudkou stratou 1,5 %, čo spolu predstavuje dehydratáciu kryštalickej mriežky. Začiatok prvého DSC prechodu a zodpovedajúca TGA strata hmotnosti sú mierne posunuté v dôsledku rozdielu v rýchlostiach zahrievania. Počiatočná strata hmotnosti predstavuje slabo držanú hydratačnú vodu, zatiaľ čo druhá strata hmotnosti súvisí s približne 0,5 mólu vody prítomnej v kryštalickej mriežke za veľmi nízkych relatívnych vlhkostí (pod 5 % - pozri dáta adsorpcie vlhkosti).

Výsledky DSC pre F-lll ukazujú širokú nízkoteplotnú endotermu pri teplote 30 °C, nasledovanú druhou širokou a relatívne slabou endotermou pri teplote 70 °C a konečný prechod pri teplote 146 °C, zodpovedajúci topeniu materiálu. Ostrá 1,5 % (~ 0,5 mólu) strata hmotnosti pri TGA koindicujúca s prvou endotermou zodpovedá strate slabo viazaných molekúl vody, zatiaľ čo ďalšia ~1,6 % strata hmotnosti nad 60 °C predstavuje stratu pevnejšie

001/B viazaných molekúl vody, to znamená tých, ktoré sú prítomné za veľmi nízkych relatívnych vlhkostí.

Strata hmotnosti pozorovaná nad 170 °C zodpovedá dekompozícii F-lll.

Spektrá XRD pre F-lll, vyhotovené pri teplote 25 ± 2 °C a 35 ± 10 % relatívnej vlhkosti a spektrá XRD pre S-ll a F-l sú ukázané na obr. 4. Spektrá XRD pre F-l a F-lll vykazujú ostré piky a plochú základnú úroveň, čo znamená vysoko kryštalické materiály. Zodpovedajúce d rozostupy a dáta l/l₀ sú tabulované v tabuľke 1. Hoci mnoho intenzívnych odrazov nastáva všeobecne pri podobných difrakčných uhloch, každá z foriem poskytuje odlišné práškové spektrum, čo umožňuje zreteľné odlíšenie S-ll, F-l a F-lll.

V odbore kryštalografie je dobre známe, že pre každý polymorf sa môžu relatívne intenzity difrakčných píkov meniť v dôsledku výhodnej orientácie, ktorá je spôsobená faktormi ako je morfológia kryštálu. Pokiaľ sú prítomné dôsledky výhodnej orientácie, intenzity piku sú zmenené, ale charakteristické polohy píkov polymorfov sú nezmenené. Pozri napríklad The United States Pharmacopeia # 23, National Formulary # 18, str. 1843 - 1844, 1995. Okrem toho je tiež dobre známe v odbore kryštalografie, že pre každú danú kryštalickú formu sa môže hrubá poloha píkov mierne meniť. Napríklad sa môžu polohy píkov posunúť v dôsledku zmien teploty, pri ktorej je vzorka analyzovaná, posunutia vzorky alebo prítomnosti alebo neprítomnosti vnútorného štandardu. V prípade vzoriek podľa predloženého vynálezu sa uvažujú zmeny polohy píkov o ± 0,2 pri 2Θ, aby sa zobrali do úvahy vyššie uvedené vplyvy, bez toho, aby to bránilo jednoznačnej identifikácii foriem F-l, F-lll alebo F-V.

Vztiahnuté k intenzitám a polohám píkov F-lll sa môže identifikovať prítomnosť píkov na 4,63 ± 0,2, 7,82 ± 0,2, 9,29 ± 0,2, 13,97 ± 0,2, 17,62 ± 0,2, 20,80 ± 0,2 a 24,31 ± 0,2 ⁰ v 2Θ; pritom spektrum sa získa pri teplote 25 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 35 ± 10 % s použitím medeného zdroja žiarenia.

Dobre známy a prijímaný spôsob hľadania kryštalických foriem, uvádzaný v literatúre, je spôsob „Fink„. Spôsob Fink používa štyri najintenzívnejšie línie pre počiatočné vyhľadávanie, nasledované ďalšími štyrmi

001/B najintenzívnejšími líniami. V súlade so spôsobom Fink, vzťahujúc ako k intenzitám píkov, tak i k ich polohám, F-V sa môže identifikovať prítomnosťou píkov pri 7,3 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2 a 17,6 ± 0,2° v 2Θ; kde spektrum sa získa s použitím medeného zdroja žiarenia. Prítomnosť F-V sa môže ďalej overiť píkmi na 17,9 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 a 21,5 ± 0,2° v 2Θ; kde spektrum sa získa s použitím medeného zdroja žiarenia.

Tabuľka 1

S-ll	F-l	F-l II
d (° 2Θ)	l/l0 (%)	d (° 2Θ)	l/lo (%)	d (° 2Θ)	l/lo (%)
4,67	1,3	4,92	2,6	4,63	20,8
5,03	6,0	7,69	34,6	7,82 .	100
6,83	5,8	7,91	100	9,29	16,9
7,17	16,1	9,89	2,5	10,16	22,7
7,73	100	10,22	2,0	10,35	5,4
9,03	1,3	10,74	7,4	13,77	10,7
9,31	1,7	14,86	9,1	13,97	15,2
9,66	2,4	15,45	2,3	15,06	6,9
10,27	1,6	15,92	15,9	15,71	22,3
10,47	2,2	16,67	1,7	15,87	7,4
10,91	6,3	16,98	3,1	16,35	34,5
13,63	2,1	18,28	17,8	16,77	12,3 1
14,09	4,6	18,56	7,0	17,28	10,0
15,10	4,1	20,58	13,1	17,62	47,9
15,52	10,5	20,85	8,8	18,09	43,9
16,45	9,1	21,64	3,9	20,43	42,0
16,67	7,6	22,19	4,8	20,80	33,6
17,21	4,9	22,65	2,9	21,31	42,7
17,53	2,4	23,28	3,4	21,71	13,0

001/B

S-ll	F-l	F-lll
d (° 2Θ)	l/lo (%)	d (° 2Θ)	l/lo (%)	d (° 2Θ)	l/lo (%)
18,33	28,2	23,97	11,8	21,85	14,5
18,69	11,1	24,31	6,3	22,13	12,8
19,37 .	3,5	25,52	.3,9	22,26	16,3
20,29	8,6	26,20	3,4	23,51	13,2
20,64	17,2	26,47	3,1	23,69	15,9
21,02	12,7	28,84	6,4	23,91	25,6
21,68	5,1	30,13	3,5	24,31	38,7
22,01	8,3	31,12	2,9	25,22	8,0
22,29	8,0			25,67	8,9
23,17	7,8			27,05	18,9
23,39	9,1			27,89	13,3
24,30	13,6			28,24	8,6
25,76	3,4			28,71	21,3
26,05	4,0			29,89	8,9
26,63	5,5			30,24	18,7
27,01	3,1			30,88	5,8
27,49	2,8			31,44	7,6 '
28,10	1,8			33,06	4,5
28,73	10,9			34,36	6,0
29,42	3,2
30,00	3,7
30,89	2,1
31,34	2,4
31,70	1,1
32,81	1,0
32,91	0,8
33,48	2,0

001/Β

Ďalšia charakterizácia F-l, F-lil a F-V

Na F-l a F-lll sa vykonávali štúdie hygroskopie. Izotermy adsorpcie vlhkosti pre F-l a F-lll sú ukázané na obr. 5. Po počiatočnom vystavení vzoriek približne 5 % relatívnej vlhkosti došlo k okamžitému prírastku hmotnosti 1,5 % a 1,7 % vlhkosti pre F-l, resp. F-lll, čo je ekvivalentné približne 0,5 mólu vody. Obe formy vykazujú súvislú adsorpciu vlhkosti v celom rozmedzí vlhkosti, čo je pravdepodobne spôsobené zabudovávaním molekúl vody do kryštalickej mriežky.

Rozdiel príjmu vlhkostí uvedených dvoch foriem pravdepodobne odráža množstvo vody, ktoré sa môže zabudovať do dvoch kryštalických mriežok (to znamená množstvo miesta v kryštalickej mriežke, do ktorého sa môžu vložiť molekuly vody). Neprítomnosť hysterézy izoteriem adsorpcia - desorpcia u F-l a F-lll ukazuje, že kryštalické formy sa rýchlo dostávajú do rovnováhy pri ľubovoľnej danej vlhkosti.

Profily adsorpcie vlhkosti pre F-l a F-lll ukazujú, že tieto formy sú v zásade nestechiometrické hydráty. Pri relatívnych vlhkostiach okolia (približne 50 % relatívnej vlhkosti), F-l obsahuje približne 2,2 % vody, mierne viac ako skutočný „hemihydrát,, (1,7 % teoreticky), zatiaľ čo F-lll prijme dostatočné množstvo vlhkosti (približne 3,7 %), aby sa pokladala za „monohydrát,, (3,4 % teoreticky). Objemové formy F-l a F-lll sa rýchlo dostávajú do rovnováhy s atmosférickou vlhkosťou, takže obsah vody, pozorovaný analytickými technikami je odraz relatívnej vlhkosti okolia v daný okamih.

Rozdiely medzi dávkami, pozorované v dátach DSC, sú pravdepodobne dané odlišným stupňom hydratácie vzoriek v dôsledku odlišných podmienok pri skladovaní.

Spektrá XRD sa získali pre vzorky F-l a F-lll, uchovávané pri odlišných relatívnych vlhkostiach. Obrázok 6 znázorňuje zmeny pozorované, pokiaľ F-lll bol v rovnováhe s približne 0, 22, 50 a 80 % relatívnej vlhkosti. S rastom relatívnej vlhkosti dochádza k postupnému posunu od počiatočných (0 %

001/B relatívnej vlhkosti) píkov F-lll na približne 13,8, 17,6, 18,0, 20,5 a 24,0° v 2Θ rovnako tak ako k miernemu posunu menej intenzívnych píkov. Pozorované zmeny spektier XRD pre F-lll naznačujú, že sa menia rozmery jednotkovej bunky, predpokladá sa, že v dôsledku príjmu slabo viazaných molekúl vody, ako relatívna vlhkosť stúpa. Spojitý posun píkov v závislosti od vlhkosti dobre koreluje s dátami adsorpcie vlhkosti a ukazuje, že postupný prírastok hmotnosti v rámci tohto rozmedzia relatívnej vlhkosti predstavuje vytváranie hydrátu.

Podobný experiment sa vykonával pre F-l s cieľom určiť, či zmeny relatívnej vlhkosti budú mať podobný účinok na jej kryštalickú mriežku. Obrázok 7 ukazuje spektrá XRD pre vzorky F-l, ktoré boli v rovnováhe pri približne 0, 25, 52, 73 a 95 % relatívnej vlhkosti. Intenzívne piky pri približne 8,8 a 26,8 ⁰ v 2Θ predstavujú vnútorný štandard. Pozoroval sa veľmi mierny posun píkov zodpovedajúcich 0 % relatívnej vlhkosti na približne 7,7, 18,3, 18,5, 20,5, 20,8° v 2Θ, ako relatívna vlhkosť rástla. Piky na približne 7,7, 20,8 a 24,1 sa tiež mierne rozšírili a boli menej výrazné pri vyššej relatívnej vlhkosti, čo naznačovalo, že voda sa prijíma do amorfných zložiek (alebo plastifikuje pevnú látku), najmä pri relatívnej vlhkosti 73 a 95 % (pozri obr. 5). Posun píkov spektier XRD F-l je menej dramatický ako posun píkov, pozorovaných u formy F-lll, vystavenej rôznym relatívnym vlhkostiam. To naznačuje, že F-l kryštalická mriežka nepodstupuje rovnaké expanzie a/alebo kontrakcie ako kryštalická mriežka formy F-lll.

Zistilo sa tiež, že formy F-l a F-lll sú fyzikálne stabilné v celom rozmedzí relatívnych vlhkostí, bez ohľadu na schopnosť formy lll prijať dvojnásobné množstvo vody. Zistilo sa, že obe formy majú porovnateľné rozmery a morfológiu kryštalickej mriežky, rozpustnosť vo vode a rýchlosti rozpustenia.

Štúdie sušenia sa vykonávali kvôli sledovaniu desolvatácie S-ll v závislosti od doby a teploty sušenia (pozri obr. 8). Spektrá XRD pre vybrané časové okamihy sú ukázané na obr. 9. Spektrá XRD dokazujú, že zmeny, ku ktorým dochádza na úrovni etylacetátu v kryštalickej mriežke, klesajú. Vzorka použitá v štúdii sušenia sa môže čiastočne desolvátovať, pretože na izoláciu pevnej látky sa použila vákuová filtrácia.

001 /B

Veľa difrakčných píkov z desolvatačných štúdií S-ll sa objavuje v podobných uhloch, čo potvrdzuje, že kryštalické mriežky foriem S-ll a F-l sú veľmi podobné. Neprítomnosť difrakčných píkov na približne 6,8, 7,2 a 14,0° v 2Θ len po minimálnom sušení (časový bod B) naznačuje, že môžu byť pričítané kryštalografickým rovinám, obsahujúcim čiastočnú elektrónovú hustotu molekúl etylacetátu.

Predĺžené žíhanie solvatovaného materiálu vo vákuu za vysokých teplôt poskytuje F-l. Forma F-l pripravená týmto spôsobom vykazuje vysoký stupeň kryštalickosti, ako ukazuje XRD. Preto materiál vytvorený kryštalizáciou z roztoku etanolu a etylacetátu, nasledovanou vákuovým sušením len niekoľko hodín, ako je ukázané v '474, vykazuje veľmi zlú kryštalickú štruktúru, lebo takáto procedúra vedie k čiastočne desolvátovanej forme S-ll.

Reprezentatívne výsledky TGA pre F-V sú ukázané na obr. 10. Termogravimetrická analýza F-V ukazuje, že nedochádza k strate hmotnosti, čo indikuje izoláciu nesolvátovanej kryštalickej formy.

DSC analýza F-V ukazuje ostrú tavnú endotermu pri teplote 174 - 175 °C, ako je ukázané na obr. 11, čo je významne vyššie ako sa pozorovalo pre FIII.

Izoterma adsorpcia/desorpcia vlhkosti, získaná pre F-V, ukazuje nárast hmotnosti 0,11 % v rozmedzí 0 - 95 %, relatívnej vlhkosti, čo ukazuje, že sa vytvorí stabilná bezvodá kryštalická forma s malým sklonom k adsorpcii vody alebo premene na hydratovanú formu hydrochloridu arzoxifénu.

Spektrum XRD formy F-V vykazuje ostré piky a plochú základňu, čo ukazuje na vysoko kryštalický materiál. Hrubé polohy píkov v 2Θ a zodpovedajúce l/l₀ dáta pre všetky piky s intenzitami väčšími alebo rovnajúcimi sa 10 % najvyššieho piku F-V sú uvedené v tabuľke 1A. Všetky dáta v tabuľke 1A sú uvedené s presnosťou ± 0,2°. Hoci veľa silných píkov je všeobecne v podobných uhloch, ako je ukázané pre S-ll, F-l a F-lll, každá z týchto foriem poskytuje iné práškové spektrum, čo umožňuje zreteľné odlíšenie foriem S-ll, F-l, F-lll a F-V

001/B

Róntgenová prášková difrakčná analýza F-V pri rôznych teplotách neukázala žiadne významné zmeny spektier až do 125 °C, čo je v súlade s DSC profilom, naznačujúcim stabilnú kryštalickú formu.

Tabuľka 1A

Uhol 2Θ	l/lo (%)	Uhol 2Θ	l/lo (%)	Uhol 2Θ	l/lo (%)
7,3	45	17,6	72	22,6	19
9,0	22	17,9	83	23,3	20
10,0	10	18,2	56	24,4	46
12,8	39	18,9	82	25,8	38
14,6	15	19,8	27	27,4	32
15,5	50	21,5	100	28,2	18
15,9	64

F-l a F-lll majú niekoľko výhod v porovnaní s formou hydrochloridu arzoxifénu podľa predchádzajúceho stavu techniky, ktorá je opísaná vyššie. V porovnaní s hydrochloridom arzoxifénu, vyrobeným spôsobom podľa '474 sú F-l a F-lll fyzikálne stabilnejšie pri teplote okolia a sú preto vhodnejšie pre farmaceutický vývoj, to znamená, pre vývoj dávkového prípravku. Okrem toho sú F-l a F-lll oveľa kryštalickejšie ako forma opísaná v '474. Kryštalické materiály sú všeobecne menej hygroskopické a stabilnejšie (to znamená menej náchylné k chemickej degradácii) ako amorfné materiály a sú preto žiaduce na výrobu prípravkov. Okrem toho, na rozdiel od formy hydrochloridu arzoxifénu, vyrobenej spôsobmi podľa '474, ktorá obsahovala vo svojej kryštalickej mriežke etylacetát a vodu, F-l a F-lll obsahujú iba vodu.

F-V má niekoľko výhod v porovnaní s formou hydrochloridu arzoxifénu opísanou '474 a s formami F-l a F-lll opísanými v predchádzajúcich PCT patentových prihláškach, uvedených ako referencie. V porovnaní s hydrochloridom arzoxifénu vyrobeným spôsobmi podlá '474 je F-V stabilnejší

001/B pri teplote okolia a je preto vhodnejší pre farmaceutický vývoj, to znamená pre vývoj dávkového prípravku. Okrem toho je F-V na rozdiel od formy opísanej v '474 vysoko kryštalická. Kryštalické materiály sú všeobecne menej hygroskopické a stabilnejšie (to znamená menej náchylné k chemickej degradácii) ako amorfné materiály a sú preto žiaduce na výrobu prípravkov. Okrem toho, na rozdiel od formy hydrochloridu arzoxifénu, vyrobenej spôsobmi podľa '474, ktorá obsahovala vo svojej kryštalickej mriežke etylacetát a vodu, F-V neobsahuje ani jedno z týchto rozpúšťadiel.

Na rozdiel od S4I, F-l a F-lll je F-V čisto bezvodá forma hydrochloridu arzoxifénu, ktorá nevykazuje žiaden sklon k adsorpcii vody za zmien relatívnej vlhkosti.

Okrem toho je kryštalická mriežka formy F-V stabilná až do svojej teploty topenia. Navyše má F-V o približne 10 % vyššiu rozpustnosť vo vode v porovnaní s F-lll a je termodynamicky najstabilnejšou známou formou hydrochloridu arzoxifénu za skladovania za podmienok okolia.

Spôsoby charakterizácie S-ll, F-l a F-lll

Merania, pomocou DSC sa vykonávali na prístroji TA Instruments 2920 Modulated DSC, ktorý bol pripojený k prístroju Thermal Analyst 3100 a vybavený chladiacim systémom. Vzorky (3 - 5 mg) sa zahrievali vo zvlnených hliníkových panvičkách na teploty od 10 do 240 °C s rýchlosťou zahrievania 2 °C/min.

TGA analýzy sa vykonávali na prístroji TA Instruments 2050 Thermogravimetric Analyzer s pripojeným prístrojom Thermal Analyst 3100. Vzorky (5-10 mg) sa zahrievali v otvorených panvičkách na teploty od 25 °C do 250 °C s rýchlosťou zahrievania 5 °C/min.

Spektrá XRD sa získali na difraktometri Siemens D5000, opatrenom zdrojom CuKa (λ = 1,54056 A) a detektorom v pevnej fáze Kevex, ktorý pracoval na 50 kV a 40 mA. Každá vzorka sa skenovala medzi 4° a 35 ° v 2Θ. Vzorky pred odobratím dát dosiahli rovnovážny stav na aspoň 30 minút za

001/B požadovanej teploty a/alebo relatívnej vlhkosti.

Merania hydroskopie sa vykonávali pre F-l a F-lll použitím spôsobu VTI nasledovne. Každá vzorka sa sušila vo vákuu pri teplote 60 °C, kým sa pozorovala strata hmotnosti, potom sa komora so vzorkou nastavila na 0 % relatívnej vlhkosti. Izotermy adsorpcie vlhkosti sa získali pri teplote 25 °C použitím VTI vákuovej vlhkostnej rovnováhy za nasledujúcich podmienok: veľkosť vzorky 10-15 mg, rozmedzie adsorpcie/desorpcie 0-95 % relatívna vlhkosť, krok 5 %, vzorkovací interval 10 minút.

Spôsoby charakterizácie F-V

DSC analýza sa vykonávala použitím prístroja TA Instruments 2920 vybaveného autosamplerom a chladiacim zariadením. Vzorka sa uzatvorila vo zvlnenej hliníkovej panvičke a analyzovala proti prázdnej referenčnej panvičke. Tok tepla sa meral po ekvilibrácii pri teplote 30 °C. Rýchlosť zahrievania bola 5 °C za minútu do teploty 300 °C. Graf toku tepla v závislosti od teploty sa integroval kvôli identifikácii všetkých endotermických alebo exotermických udalostí.

TGA analýza sa vykonávala použitím prístroja TA Instruments 2950 vybaveného autosamplerom. Vzorka sa vložila na tarovanú hliníkovú panvičku a teplota sa zvyšovala z teploty okolia na 300 °C rýchlosťou 10 °C za minútu. Graf hmotnostných percent v závislosti od teploty sa integroval kvôli určeniu percent straty.

Izotermy adsorpcie vlhkosti sa vytvorili pomocou prístroja VTI SGA-100. Vzorky sa analyzovali pri teplote 25 °C za relatívnej vlhkosti 0 - 95 % na adsorpciu a za relatívnej vlhkosti 95 - 5 % na desorpciu v krokoch 5 % relatívnej vlhkosti. Adsorpčné a desorpčné izotermy sa vytvorili ako graf percent zmeny hmotnosti v závislosti od relatívnej vlhkosti.

Róntgenové práškové difrakčné spektrá boli získané na difraktometri Siemens D5000, opatrenom zdrojom CuKa (λ = 1,54056 Á) a detektorom v pevnej fáze Kevex, ktorý pracoval na 50 kV a 40 mA. Každá vzorka sa

001/B skenovala medzi 4° a 35° v 2Θ po 2,5 sekundách s veľkosťou kroku 0,04°.

Suché prášky sa ukladali do prehĺbeného držiaku vzoriek s plnením hore a hladký povrch sa získal skleneným povrchom.

Róntgenové práškové difrakčné spektrá pri rôznych teplotách sa získali na difraktometri Siemens D5000, opatrenom zdrojom CuKa (λ = 1,54056 Á) so scintilačným detektorom a niklovým filtrom. Prášok sa vložil do prehĺbeného držiaku vzoriek s plnením zhora s riadenou teplotou a pre difrakciu sa získal hladký povrch. Vzorka sa skenovala medzi 2° a 35° v 2Θ po 2,5 sekundách na jeden krok veľkosti 0,04°, začínajúc na teplote 25 °C, po ekvilibrácii po dobu 5 minút. Následné skenovanie sa vykonávalo s prírastkami teploty s veľkosťou 25 °C do maximálnej hodnoty 125 °C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady prípravy ďalej ilustrujú spôsoby prípravy kryštalických foriem hydrochloridu arzoxifénu, používaných vo farmaceutických prípravkoch podľa predloženého vynálezu. Príklady sa nemyslia ako obmedzenie rozsahu predmetu predloženého vynálezu a prípravkov a nemali by sa tak ani chápať.

Príprava 1

F-lll z hydrochloridu 6-izopropoxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu

Do metylénchloridového roztoku (100 ml) hydrochloridu 6-izopropoxy-3(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (10 g, 18 mmol) sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote -10 °C až -20 °C pridal BCI3 (g) (4,23 g, 34 mmol) rýchlosťou, pri ktorej sa teplota reakčnej zmesi udržiavala pod -10 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala za miešania ďalšie 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pomaly pridal izopropylalkohol (IPA, 12,35 ml, 167 mmol) pri teplote nižšej ako -10 °C a miešanie pokračovalo 30

001/B minút. Ďalšia banka sa naplnila 100 ml vody a chladila ľadovým kúpeľom na teplotu približne 0 °C. Roztok produktu sa preniesol do vody pomocou kanyly za usilovného miešania. Výsledná biela kaša sa nechala za miešania pri teplote 0 °C 1 hodinu. Produkt sa izoloval filtráciou a preplachoval 25 ml zmesi 40 % CH₂CÍ2/voda a potom 25 ml studenej vody. Produkt sa suspendoval v 60 ml IPA a 60 ml vody a zahrieval na teplotu 60 °C. Pri teplote 48 °C sa získal roztok. Pridala sa ďalšia voda (120 ml). Roztok sa nechal ochladiť sa na teplotu 35 °C a kaša sa ďalej chladila pomaly na teplotu 0 - 5 °C a miešala niekoľko hodín. Produkt sa izoloval filtráciou a premýval studenou deionizovanou vodou (25 ml). Vlhký koláč F-lll sa sušil na konštantnú hmotnosť vo vákuu pri teplote 50 °C 12 až 24 hodín kvôli získaniu F-lll.

Príprava 2

F-lll zo 6-benzyloxy-3-{4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén-(S-oxid)

Do 250 ml Parrovej fľaše sa pridala deionizovaná voda (5,25 ml), 1M HCI (7,74 ml, 7,75 mmol), 10 % Pd/C (typ A32110, 2,37 g, 1,29 mmol Pd), [6benzyloxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén-(S-oxid) (3 g, 5,16 mmol) a izopropylalkohol (32 ml) pri teplote okolia. Fľaša sa opatrila Parrovou trepačkou, dvakrát postupne evakuovala a naplnila dusíkom a následne evakuovala a naplnila plynným vodíkom na tlak 30 psig. Trepačka sa spustila a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C. Po približne 4 hodinách sa zistilo pomocou HPLC analýzy, že reakcia je skončená. Reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu kremeliny a vrstva sa premývala 0,1 M HCI (2x10 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu pri teplote približne 50 °C. Výsledné rezíduum sa rozpustilo v 50 % zmesi izopropylalkohol/deionizovaná voda (30 ml) a mierne zahrievalo v parnom kúpeli, kým sa nezískal roztok. Do roztoku sa pridala deionizovaná voda (22 ml) a roztok sa nechal ochladiť sa na teplotu okolia. Kaša produktu sa ďalej ochladila na teplotu 0 °C. Produkt sa izoloval filtráciou, premýval studenou deionizovanou vodou (2 x 15 ml) a sušil

001/B vo vákuu pri teplote 50 °C na konštantnú hmotnosť kvôli získaniu F-lll.

Príprava 3

Forma F-l z formy S-ll

S-ll sa sušila vo vákuovej peci (-25 palcov Hg) pri teplote 100 °C po dobu 118 hodín kvôli získaniu F-l.

Príprava 4

F-V: Kryštalizácia z metanolu bez koncentrácie

20,00 g vzorky hydrochloridu arzoxifénu sa skombinovalo s 500 ml bezvodého metanolu (HPLC čistota) a zahrievalo na teplotu spätného toku. Všetka pevná látka sa rozpustila a získal sa homogénny svetložltý roztok. Roztok sa ochladil pod teplotu spätného toku a pridalo sa 5,00 g ďalšieho hydrochloridu arzoxifénu. Roztok sa znova zahrial na teplotu spätného toku kvôli dosiahnutiu rozpustenia všetkých pevných látok. Roztok sa pomaly nechal chladnúť za miešania. Pri teplote 50 °C sa roztok naočkoval niekoľkými miligramami prv pripravenej soli F-V. Kryštalická kaša sa nechá ochladiť z 50 °C na teplotu 30 °C v priebehu 1,25 hodiny. V tomto okamihu bolo prítomné veľké množstvo bielych pevných látok. Miešaná kaša sa ponorila do ľadového kúpeľa a miešala ďalšie 3 hodiny. Kaša sa filtrovala použitím filtračného papiera Whatman #1 a biela pevná látka sa premývala 50 ml metanolu vopred ochladeného na teplotu 0 °C. Vlhký koláč sa sušil po približne 48 hodín pri teplote 50 °C vo vákuu s malým množstvom N₂. Výťažok 15,94 g (63,8 % výťažok). HPLC sila 89,4 % (ako voľná báza), celkové množstvo príbuzných látok (celkového množstva príbuzných látok - TRS) 0,28 %. Porovnanie hmotnosti produktu pred a po sušení ukázalo, že počiatočný vlhký koláč obsahoval 65 % rozpúšťadla.

001/B

Príprava 5

F-V: Kryštalizácia z metanolu s koncentráciou

25,00 g vzorky hydrochloridu arzoxifénu sa skombinovalo s 500 ml bezvodého metanolu (HPLC čistota) a zahrievalo na teplotu spätného toku. Všetka pevná látka sa rozpustila a získal sa homogénny svetložltý roztok. Roztok sa koncentroval odstránením 375 ml destilátu destiláciou z atmosférického tlaku. V tomto okamihu bola reakčná zmes číry homogénny žltý roztok. Teplota spätného toku sa znížila a roztok sa naočkoval niekoľkými miligramami vopred pripravenej F-V. Po naočkovaní sa zmes nechala ochladiť na teplotu okolia s pomalým miešaním v priebehu 1 hodiny. V priebehu tejto doby sa vytvorilo veľké množstvo bieleho precipitátu. Kaša sa vložila do ľadového kúpeľa a miešala ďalšie 3 hodiny. Kaša sa filtrovala použitím filtračného papiera Whatman a biela pevná látka sa premývala 50 ml metanolu vopred ochladeného na teplotu 0 °C. Vlhký koláč sa sušil po približne 48 hodín pri teplote 50 °C vo vákuu s malým množstvom N₂. Výťažok 22,44 g (89,8 % výťažok). HPLC sila 92,3 % (ako voľná báza), TRS 0,26 %. Porovnanie hmotnosti produktu pred a po sušení ukázalo, že počiatočný vlhký koláč obsahoval 31,5 % rozpúšťadla.

Príprava 6

F-V: Rekryštalizácia z metanolu v množstve 30 galónov

3,08 kg vzorka hydrochloridu arzoxifénu sa skombinovala so 60 I bezvodého metanolu (HPLC gráde) a zahrievala na teplotu spätného toku. Všetka pevná látka sa rozpustila a získal sa homogénny svetložltý roztok. Roztok sa koncentroval odstránením 40 I destilátu destiláciou z atmosférického tlaku. V tomto okamihu bola reakčná zmes číry homogénny žltý roztok. Teplota spätného toku sa znížila ochladením a vstup sa otvoril pri teplote približne 40 °C kvôli kontrole kryštalizácie. Kryštály sa pozorovali a chladenie pokračovalo rýchlosťou 12 °C za hodinu na konečnú teplotu 0 °C. Kryštalizačná kaša sa

001/B miešala cez noc pri teplote 0 °C a potom sa filtrovala jednodoskovým filtračným tlakovým zariadením. Kvôli odstráneniu všetkých produktov z kryštalizačnej nádrže sa použila na vypláchnutie matečná tekutina a potom poslala na tlakový filter. Vlhký koláč sa potom premýval 11,3 I bezvodého metanolu vopred ochladeného na teplotu 0 °C. Vlhký koláč sa sušil aplikáciou vákuum tlakový filter a napustením 50 °C vody plášťom filtra. Mierne množstvo N₂ sa aplikovalo po približne 24 hodín. Celková doba sušenia bola približne 36 hodín. Výťažok je 2,588 kg (86,275); HPLC sila 92,7 (ako voľná báza); TRS 0,395.

Príprava 7

F-V: Kryštaližácia z etanolu

Čistý etanol (250 ml) a hydrochlorid arzoxifénu (10,0 g) sa skombinovali a zahrievali na teplotu spätného toku kvôli dosiahnutiu rozpustenia. Roztok sa nechal ochladiť na teplotu okolia v priebehu 3 hodín a v priebehu tejto doby sa vytvoril biely kryštalický precipitát. Pevné látky sa izolovali filtráciou a vákuovo sušili cez noc pri teplote 50 °C s miernym prívodom N₂. Výťažok 5,50 g, teplota topenia 173 °C (pomocou DSC). Určilo sa rôntgenové práškové difrakčné spektrum pre túto vzorku, ktoré bolo v zásade identické so spektrom F-V opísaným na obr. 12.

Príprava 8

F-V: Kryštalizácia z izopropanolu

Bezvodý izopropanol (250 ml) a hydrochlorid arzoxifénu (10,0 g) sa skombinovali a zahrievali na teplotu spätného toku kvôli dosiahnutiu rozpustenia. Prívod tepla sa zastavil a roztok sa naočkoval niekoľkými miligramami F-V. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a potom miešala cez noc; v priebehu tejto doby sa vytvoril biely precipitát. Pevné látky sa izolovali filtráciou kvôli získaniu 12,11 g vlhkého koláča. 4,01 g vzorky vlhkého koláča sa sušilo cez noc pri teplote 60 °C vo vákuu s miernym prívodom N₂. Výťažok 2,72 g; teplota topenia 171,5 °C (DSC). Rôntgenové

001/B práškové difrakčné spektrum získané pre túto vzorku bolo v zásade identické spektru F-V, ako je opísané na obr. 12.

Príprava 9

F-V: Príprava z arzoxifénu vo forme voľnej bázy

Arzoxifén vo forme voľnej bázy (5,07 g) sa suspendoval 65,0 ml metanolu. Do tejto reakčnej zmesi sa pridal roztok 1,41 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 20,0 ml vody. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 55 °C po dobu 15 minút kvôli dosiahnutiu rozpustenia. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a naočkovala 50 mg F-V.

Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 10 °C rýchlosťou 1 °C/hodina a miešala pri tejto teplote po dobu 8 hodín. Pevné látky sa izolovali filtráciou, premývali metanolom vopred ochladeným na teplotu 10 °C a vákuovo sušili pri teplote 50 °C cez noc s miernym prívodom N₂. Výťažok 4,42 g (87,7 % výťažok); sila (HPLC) 99,7 %; TRS 0,32 %. Získalo sa róntgenové práškové difrakčné spektrum pre túto vzorku a v zásade bolo identické so spektrom F-V, ako je opísané na obr. 12.

Výraz „soľ,,, ako sa používa v patentových nárokoch, označuje všeobecne „farmaceutický prijateľnú soľ,, a predstavuje soľ 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu a uvedeného stabilizačného činidla, ktoré sú fyziologicky vhodné pre farmaceutické použitie. Farmaceutický prijateľné soli môžu existovať v spojení so 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénom ako adičné soli primárne, sekundárne, terciárne alebo kvartérne amónne soli, soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín. Všeobecne sa adičné soli kyselín pripravia reakciou kyseliny so 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénom. Soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín sa všeobecne pripravia reakciou hydroxidu kovu požadovanej soli kovu so 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(432 001/B metoxyfenyl)benzo[b]tiofénom.

Výraz „farmaceutický,,, pokiaľ sa tu používa ako adjektívum, znamená v zásade netoxický a v zásade neškodný voči príjemcovi.

Výrazom „farmaceutický prípravok,, sa ďalej myslí, že kombinácia rozpúšťadiel, excipientov a solí musí byť zlúčiteľná s účinnou zložkou prípravku.

Výraz „adičná soľ kyseliny,, označuje soľ 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo cysteínového, acetylcysteínového alebo metionínového stabilizačného činidla, pripravenú reakciou uvedenej zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou. Pre príklady farmaceutických adičných solí kyselín pozri napríklad Berge, S. M., Bighley, L.

D. a Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66, 1, 1977. Kyseliny zvyčajne používané na vytváranie takýchto adičných solí kyselín zahrňujú anorganické kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, rovnako tak ako organické kyseliny ako je kyselina toluénsulfónová, metánsulfónová, šťaveľová, para-brómfenylsulfónová, uhličitá, jantárová, citrónová, benzoová a octová a príbuzné anorganické a organické kyseliny. Takéto farmaceutický prijateľné soli teda zahrňujú sírany, pyrosíran, hydrogénsírany, siričitany, hydrogénsiričitany, fosforečnany, meta-fosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kaproláty, akryláty, mravčany, izobutyráty, kaprány, heptanoáty, šťaveľany, malonany, jantarany, korkány, sebakáty, fumarany, hipurany, maleínany, butín1,4-dioáty, hexín-1,6-dioáty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, metoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylénsulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylmaslany, citronany, mliečnany, alfa-hydroxymaslany, glykoláty, vínany, metánsulfonáty, propánsulfonáty, naftalén-1-sulfonáty, naftalén-2-sulfonáty, mandelany a podobne.

Výraz „N-oxidový degradačný produkt arzoxifénu,, označuje zlúčeninu vzorca:

001/B

Výraz „štiepny degradačný produkt arzoxifénu,, označuje zlúčeninu vzorca:

Zistilo sa, že farmaceutické prípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho solí sa môžu stabilizovať proti dekompozícii v priebehu procesu výroby alebo v priebehu skladovania pridaním do uvedeného prípravku stabilizačného činidla, zvoleného zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli. Tieto zlúčeniny sú komerčne dostupné aminokyseliny alebo deriváty aminokyselín, každá z nich môže existovať ako racemát alebo čistá D- alebo L-forma. Výhodne je stabilizačným činidlom hydrochlorid cysteínu; najvýhodnejšie monohydrát hydrochloridu L-cysteínu.

Pre účely predloženého vynálezu je jedno alebo viacero (výhodne jedno) stabilizačné činidlo, ktoré je tu opísané, prítomné vo farmaceutickom prípravku v množstve dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie voči dekompozícii prípravku. Množstvo stabilizátora sa môže meniť od približne 0,01 do približne 10 % hmotn. celkovej kompozície a výhodne je prítomné v množstve od približne 0,05 do približne 5 % hmotn. celkovej kompozície. Všeobecne je

001/B množstvo týchto stabilizačných činidiel od približne 0,01 do približne 1,00 násobku množstva účinnej zložky v prípravku. Presné množstvo stabilizačného činidla použitého v konkrétnom prípravku prirodzene závisí od konečnej veľkosti dávkovej formy, zvolenej špecifickej dávkovej formy, množstva účinnej zložky prítomnej v dávkovej forme, kvantitatívnej úrovne excipientov a podobne. Je dostatočné uviesť, že farmaceutický prípravok obsahuje stabilizačné činidlo v množstve dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie proti degradácii uvedeného prípravku. To znamená, že prípravok sa bude menej ľahko dekomponovať, pokiaľ aspoň jedno stabilizačné činidlo, ktoré je tu opísané, je zabudované do uvedeného prípravku. Množstvo stabilizačného činidla, dostatočné na dosiahnutie stabilizácie, sa môže ľahko určiť bežným odborníkom v odbore dobre známymi spôsobmi testovania. Konkrétne sa môže zistiť, či množstvo stabilizátora je účinné, testovaním prípravku proti prípravkom bez obsahu stabilizátora, ako je uvedené v nasledujúcich príkladoch.

Stabilizované farmaceutické prípravky, ktoré sú tu opísané, obsahujú terapeuticky účinné množstvo 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho soli. Ako sa tu používa, výraz „terapeuticky účinný,, sa vzťahuje k množstvu účinnej zložky alebo jej soli, dostatočnej na podanie v jednoduchej alebo rozdelenej dávke, od približne 1 do 100 mg účinnej zložky denne subjektu, ktorému sa prípravok podáva. Vo výhodnom vyhotovení, pokiaľ hydrochlorid 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu je účinná zložka v prípravku, potom je prítomný v množstve dostatočnom na podanie v jednoduchej alebo rozdelenej dávke 0,1 až 100 mg účinnej zložky denne subjektu, ktorému sa prípravok podáva. Výhodne je účinná zložka prítomná v množstve približne 1 mg až približne 40 mg; alebo od približne 5 mg do približne 30 mg. Najvýhodnejšie sa podáva približne 21,53 mg soli 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu, najmä hydrochloridu, čo je ekvivalent približne 20 mg voľnej bázy, v jednoduchej alebo rozdelenej dávke pacientovi v množstve približne 20 mg denne.

001/B

Odborník v odbore ľahko pozná, že terapeuticky účinné množstvo sa môže meniť v širokom rozmedzí, obzvlášť pokiaľ spôsob podávania a konkrétna soľ alebo voľná báza prichádzajú do úvahy. Prirodzene ďalšie faktory, ako je hmotnosť alebo vek subjektu pacienta, ktorý je ošetrovaný, rovnako tak ako doba, frekvencia a špecifický farmaceutický prípravok použitý na podávanie sa uvažujú pri stanovení terapeuticky účinného množstva v danej situácii. Toto množstvo sa môže ľahko určiť v konkrétnej inštancii odborníkom v odbore použitím bežných titračných techník.

Farmaceutické prípravky 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho soli, stabilizované proti dekompozícii, sú výhodne prípravky na orálne podávanie. Takéto prípravky zahrňujú ľubovoľné bežné pevné alebo kvapalné dávkové formy, ako sú napríklad tablety, kapsuly, prášky, suspenzie a podobne vrátane prípravkov s trvalým uvoľňovaním. Okrem 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho solí a stabilizačného činidla používajú farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu na orálne podávanie farmaceutický prijateľné excipienty zahrňujúce neobmedzujúcim spôsobom okrem iného riedidlá, väzbové činidlá, dezintegranty, povrchovo aktívne činidlá, lubrikanty, polymerizačné povlaky a podobne, ako je glukóza, laktóza (bezvodá laktóza a monohydrát laktózy), sacharóza, fosforečnan vápenatý, kukuričný a zemiakový škrob, mikrokryštalická celulóza, povidón, želatína, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, prášková arabská guma, metylcelulóza, krospovidón, sodná soľ glykolátu škrobu, sodná soľ karboxymetylcelulózy, polysorbitan 80, laurylsulfát sodný, kyselina stearová, stearan sodný, vápenatý a horečnatý; rovnako tak ako rôzne pufrovacie činidlá, emulzifikátory, disperzné činidlá, chuťové činidlá, farbivá, plastifikátory a podobne.

Prípravu farmaceutických prípravkov tu opísanú odborník v odbore ľahko vykoná. Odborníkovi v odbore je ďalej zrejmé, že konečný farmaceutický prípravok sa môže vyhotoviť vo viacnásobných alebo diskrétnych jednotkových dávkach, pričom naposledy menovaný spôsob je výhodný. Okrem tu uvádzanej

001/B informácie, týkajúcej sa prípravy farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa môže ďalšia referencia získať zo štandardných pojednaní, ako je Remington's

Pharmaceutical Sciences, 17. vyd., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1985), ktorá je tu zahrnutá ako referencia.

Predložený vynález teraz bude ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nie sú uvedené ako obmedzenie jeho rozsahu.

Príklady hydrochloridu cysteínu ako stabilizátora

A. 10 mg a 20 mg arzoxifénové prípravky

Jadrá tabliet s hmotnosťou približne 250 mg a obsahujúce približne 10 mg alebo 20 mg arzoxifénu vo forme hydrochloridu arzoxifénu sa pripravili všeobecne nasledujúcim spôsobom. Hydrochlorid arzoxifénu, vodou rozpustné riedidlá (monohydrát laktózy a bezvodá laktóza) a dávka dezintegrantu (krospovidón) sa zmiešali vo vysokovýkonnom granulátore. Táto zmes sa potom navlhčila vo vysokovýkonnom granulátore vodným roztokom povidónu a polysorbitanu 80. V tých prípravkoch, ktoré obsahovali stabilizátor (hydrochlorid cysteínu), hydrochlorid cysteínu sa tiež rozpustil v granulačnom roztoku a pridal v priebehu kroku zmáčania granulačným roztokom. Hydrochlorid cysteínu sa výhodne pridá do granulačného roztoku po pridaní povidónu a polysorbitanu 80. Kvôli udržaniu konštantnej hmotnosti tablety sa množstvo laktózy (monohydrát laktózy a bezvodá laktóza) zníži spôsobom zodpovedajúcim množstvu pridaného hydrochloridu cysteínu. Po kroku úpravy veľkosti vrotorovom mlyne sa granuly sušili použitím vhodného sušiča s fluidným lôžkom. Usušené granuly sa zmenšili na vhodnú veľkosť v rotorovom mlyne. Zvyšné zložky (mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý a zvyšok krospovidónu) sa pridali k sušeným granulám a zmiešali. Táto zmes sa potom lisovala do guľatých tabliet použitím bežného rotačného tabletovacieho lisu. Pre tablety z dávok A, B a C bolo množstvo účinného arzoxifénu na jednu tabletu 10 mg, s množstvom hydrochloridu cysteínu (na jednu tabletu) pre zodpovedajúce dávky 0,0 mg, 0,1 mg a 0,5 mg. Pre tablety dávok D, E a F bolo

001/B množstvo účinného arzoxifénu na jednu tabletu 20 mg, s množstvom hydrochloridu cysteínu (na jednu tabletu) pre zodpovedajúce dávky 0,0 mg, 0,5 mg a 0,75 mg. Jednotkové zloženia pre každú z týchto dávok sú prehľadne uvedené v tabuľke 2, ktorá obsahuje množstvo (mg/tableta) a typ použitého excipientu pre každý príklad. Ako je vidno z tabuľky, jadrá tabliet pre dávky D, E a F zahrňovali poťah, ktorý sa aplikoval pomocou vodnej disperzie v poťahovacej panve s bočným prívodom, pripojenej ku komerčnej vzduchovej jednotke.

Tabuľka 2 - Tabulované jednotkové zloženie (mg/tableta)

Zložka	Dávka A	Dávka B	Dávka C	Dávka D	Dávka E	Dávka F
Arzoxifén HCI	11,31	11,31	11,31	22,73	22,73	22,73
(ekvivalent bázy)	(10)	(10)	(10)	(20)	(20)	(20)
L-cysteín HCI monohydrát		0,10	0,50		0,50	0,75
Povidón	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50
Polysorbitan 80	1,25	1,25	1,25	1,25	1,25	1,25
Bezvodá laktóza	148,75	148,67	148,35	139,62	139,22	139,02
Monohydrát laktózy	37,19	37,17	37,09	34,90	34,80	34,75
Krospovidón	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50
Mikrokryštalická celulóza	25,00	25,00	25,00	25,00	25,00	25,00
Stearan horečnatý	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Žlté farbivo	-	-	-	10,00	10,00	10,00

Po výrobe jednotlivých prípravkov sa tablety testovali na hladinu degradačných produktov (N-oxid, štiepny produkt a celkové množstvo). Analýza na obsah N-oxidový degradačný produkt arzoxifénu, štiepny produkt arzoxifénu a celkové množstvo vzťahujúcich sa látok (nečistoty vzťahujúce sa k výrobe plus degradačné produkty) sa vykonávala použitím gradientovej HPLC.

001/B

Separácia sa vykonávala použitím 5 pm, 250 x 4,6 mm i.d. Inertsil® C8 kolóny.

Gradientové vymývanie používalo acetonitril a fosfátový pufor pH 3,0 (6 g KH2PO4/I). Zloženie počiatočnej mobilnej fázy bolo 30 % acetonitril/70 % pufra (mobilná fáza A) a zloženie koncovej mobilnej fázy bolo 70 % acetonitrilu/30 % pufra (mobilná fáza B). Mobilná fáza B začínala s 0 % a jej množstvo sa zvyšovalo lineárne rýchlosťou 1,8 % za minútu 20 minút na 36 % B. Toto množstvo sa udržiavalo na 36 % 25 minút, potom zvyšovalo na 6,4 % za minútu 10 minút až na 100 % B a udržiavalo na 100 % B dve minúty. Teplota kolóny sa udržiavala na 40 °C, prietok mobilnej fázy bol 1,0 ml/minúta a použila sa injekcia 10 μΙ vzorky. Látky vzťahujúce sa k arzoxifénu sa monitorovali UV detekciou na vlnovej dĺžke 310 nm a kvantifikovali ako percento celkovej oblasti piku.

Okrem toho sa tablety z každej dávky, uchovávali v otvorených misách za kontrolovanej teploty (40 °C) 6 mesiacov. V priebehu tejto doby skladovania sa tablety testovali (ako je opísané vyššie) na vytváranie degradačných produktov (N-oxid, štiepny produkt a celkovo). Dáta z týchto štúdií sú prehľadne uvedené v tabuľke 3 a tabuľke 4 pre 10 mg (A, B a C) a 20 mg hmotnosti (D, E a F). Dáta ukazujú, že prítomnosť hydrochloridu cysteínu v množstve 0,5 mg/tableta pre obe množstvá arzoxifénu v tabletách vedie k rádovému zníženiu úrovne Noxidu po 6 mesiacoch skladovania pri teplote 40 °C v porovnaní s prípravkom bez stabilizátora. Nárast množstva štiepneho produktu sa tiež významne obmedzil približne dvakrát v prítomnosti hydrochloridu cysteínu v porovnaní s dávkami, ktoré neobsahovali stabilizátor.

001/B

Tabuľka 3 - Zloženie tabliet arzoxifénu (10 mg). Chemická stabilita v závislosti od času. Skladovanie v otvorených misách pri teplote 40 °C.

	Kontrolná dávka Dávka A	Cysteín HCI 0,1 mg/tableta Dávka B	Cysteín HCI 0,5 mg/tableta Dávka C
Počiatočný časový bod
N-oxid (%)	0,00	0,00	0,00
CDP (%)	0,14	0,12	0,12
TRS (%)	1,12	1,08	1,08
Časový bod 2 týždne
N-oxid (%)	0,05	0,01	0,00
CDP (%)	0,19	0,14	0,13
TRS (%)	1,27	1,24	1,14
Časový bod 1 mesiac
N-oxid (%)	0,09	0,03	0,00
CDP (%)	0,26	0,16	0,13
TRS (%)	1,55	1,27	1,18
Časový bod 3 mesiace
N-oxid (%)	0,32	0,20	0,02
CDP (%)	0,34	0,26	0,15
TRS (%)	2,19	1,88	1,44
Časový bod 6 mesiacov
N-oxid (%)	0,55	0,34	0,06
CDP (%)	0,49	0,35	0,20
TRS (%)	3,02	2,66	2,03

N-oxid = identifikovaný oxidačný degradačný produkt arzoxifénu TRS = celkové príbuzné látky

CDP = štiepny degradačný produkt

001/B

Tabuľka 4 - Zloženie tabliet arzoxifénu (20 mg). Chemická stabilita v závislosti od času. Skladovanie v otvorených misách pri teplote 40 °C.

	Kontrolná dávka Dávka D	Cysteín HCI 0,5 mg/tableta Dávka E	Cysteín HCI 0,75 mg/tableta Dávka F
Počiatočný časový bod
N-oxid (%)	0,01	0,00	0,00
CDP (%)	0,13	0,13	0,13
TRS (%)	1,21	1,11	1,12
Časový bod 1 mesiac
N-oxid (%)	0,04	0,00	0,00
CDP (%)	0,14	0,13	0,12
TRS (%)	1,27	1,15	1,13
Časový bod 2 mesiace
N-oxid (%)	0,06	0,00	0,00
CDP (%)	0,16	0,14	0,13
TRS (%)	1,35	1,19	1,15
Časový bod 3 mesiace
N-oxid (%)	0,08	0,00	0,00
CDP (%)	0,17	0,13	0,13
TRS (%)	1,30	1,16	1,14
Časový bod 6 mesiacov
N-oxid (%)	0,14	0,00	0,00
CDP (%)	0,15	0,10	0,10
TRS (%)	1,33	1,12	1,11

N-oxid = identifikovaný oxidačný degradačný produkt arzoxifénu TRS = celkové príbuzné látky

CDP = štiepny degradačný produkt

001/B

B. 5 mg arzoxifénový prípravok

Jadrá tabliet s hmotnosťou približne 125 mg a obsahujúce približne 5 mg arzoxifénu vo forme hydrochloridu arzoxifénu sú vyrobené a testované rovnakým spôsobom ako prípravky 10 mg a 20 mg, opísané bezprostredne vyššie. Množstvo hydrochloridu cysteínu je 0,25 mg na jednu tabletu, ako je ukázané v tabuľke 5. Tablety sú uchovávané v otvorených misách za kontrolovanej teploty (40 °C) tri mesiace. V priebehu tejto doby skladovania sa tablety testovali (ako je opísané vyššie) na vytváranie degradačných produktov (N-oxid, štiepny produkt a celkové množstvo). Dáta z tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 5 - Zloženie tabliet (mg/tableta)

Zložka	Dávka G
Arzoxifén HCI (ekviv, báza)	5,62 (5)
L-cysteín, HCI monohydrát	0,25
Povidón	6,25
Polysorbitan 80	0,63
Bezvodá laktóza	74,21
Monohydrát laktózy	18,55
Krospovidón	6,24
Mikrokryštalická celulóza	12,50
Stearan horečnatý	0,75
Žlté farbivo	-

001/B

Tabuľka 6 - Zloženie tabliet arzoxifénu (5 mg). Chemická stabilita v závislosti od času. Skladovanie v otvorených misách pri teplote 40 °C

	Cysteín HCI, 0,25 mg/tableta Dávka G
Počiatočný časový bod
N-oxid (%)	0,01
CDP (%)	0,02
TRS (%)	1,35
Časový bod 1 mesiac
N-oxid (%)	0,04
CDP (%)	0,05
TRS (%)	1,63
Časový bod 2 mesiace
N-oxid (%)	0,05
CDP (%)	Ô,06
TRS (%)	1,73
Časový bod 3 mesiace
N-oxid (%)	0,05
CDP (%)	0,07
TRS (%)	1,82

N-oxid = identifikovaný oxidačný degradačný produkt arzoxifénu TRS = celkové príbuzné látky

CDP = štiepny degradačný produkt

Príklad metionínu ako stabilizátora

Jadrá tabliet s hmotnosťou približne 250 mg a obsahujúce približne 1 arzoxifénu vo forme hydrochloridu arzoxifénu sa pripravili všeobecne nasledujúcim spôsobom. Hydrochlorid arzoxifénu, vodou rozpustné riedidlá

001/B (monohydrát laktózy a bezvodá laktóza) a dávka dezintegrantu (krospovidón) sa zmiešali vo vysokovýkonnom granulátore. Táto zmes sa potom navlhčila vo vysokovýkonnom granulátore vodným roztokom povidónu a polysorbitanu 80. V tých prípravkoch, ktoré obsahovali stabilizátor (kyselina askorbová alebo metionín), stabilizátor sa tiež rozpustil vgranulačnom roztoku a pridal v priebehu kroku zmáčania granulačným roztokom. Kvôli udržaniu konštantnej hmotnosti tablety sa množstvo laktózy (monohydrát laktózy a bezvodá laktóza) zníži spôsobom, zodpovedajúcim množstvu pridaného hydrochloridu cysteínu. Po kroku úpravy veľkosti v rotorovom mlyne sa granuly sušili použitím vhodného sušiča s fluidným lôžkom. Usušené granuly sa zmenšili na vhodnú veľkosť v rotorovom mlyne. Zvyšné zložky (mikrokryštalická celulóza, stearan horečnatý a zvyšok krospovidónu) sa pridali k sušeným granulám a zmiešali. Táto zmes sa potom lisovala do guľatých tabliet použitím bežného rotačného tabletovacieho lisu. Tablety z dávky H neobsahovali stabilizátor, zatiaľ čo tablety z dávky I a J obsahovali 0,2 % a 0,4 % hmotn. metionínu a tablety z dávok Ka L obsahovali 0,2 % a 0,4 % hmotn. kyseliny askorbovej. Jednotkové zloženia pre každú z týchto dávok sú prehľadne uvedené v tabuľke 7, ktorá obsahuje množstvo (mg/tableta) a typ použitého excipientu pre každý príklad.

001/B

Tabuľka 7 - Zloženie tabliet (mg/tableta)

Zložka	Dávka H	Dávka I	Dávka J	Dávka K	Dávka L
Arzoxifén HCI (ekvivalent	1,12	1,12	1,12	1,12	1,12
bázy)	(1.0)	(1.0)	d.O)	(1.0)	(1,0)
Kyselina askorbová	-	-	-	0,50	1,00
Metionín	-	0,50	1,00	-	-
Povidón	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50
Polysorbitan 80	2,50	2,50	2,50	2,50	2,50
Bezvodá laktóza	155,90	155,50	155,10	155,50	155,10
Monohydrát laktózy	38,98	38,88	38,78 '	38,88	38,78
Krospovidón	12,50	12,50	12,50	12,50	12,50
Mikrokryštalická celulóza	25,00	25,00	25,00	25,00	25,00
Stearan horečnatý	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50

Po výrobe jednotlivých prípravkov sa tablety testovali na hladinu degradačných produktov (N-oxid, štiepny produkt a celkové množstvo). Analytická metodológia bola rovnaká ako bolo uvedené vyššie v predchádzajúcich príkladoch.

Okrem testovania tabliet po skončení výroby sa tablety z každej dávky uchovávali v otvorených misách za kontrolovanej teploty (40 °C) 1 mesiac. Po dvoch týždňoch a jednom mesiaci skladovania za týchto podmienok sa tablety testovali (ako je opísané vyššie) kvôli vytváraniu degradačných produktov (Noxid, štiepny produkt a celkovo). Dáta z týchto štúdií sú prehľadne uvedené v tabuľke 8.

001/B

Tabuľka 8 - Zloženie tabliet arzoxifénu (1 mg). Chemická stabilita v závislosti od času. Skladovanie v otvorených misách pri teplote 40 °C.

	Kontrolná dávka Dávka H	Metionín 0,2 % hm. Dávka I	Metionín 0,4 % hm. Dávka J	Kyselina askorbová 0,2 % hm. Dávka K	Kyselina askorbová 0,2 % hm. Dávka L
Počiatočný časový
bod
N-oxid (%)	0,29	0,01	0,02	0,70	0,82
CDP (%)	0,05	0,05	0,05	0,05	0,06
TRS (%)	1,16	0,89	0,88	1,58	1,70
Časový bod 2
týždne
N-oxid (%)	2,27	0,83	0,69	4,42	4,81
CDP (%)	0,83	0,94	0,93	0,22	0,22
TRS (%)	4,83	3,51	3,36	5,98	6,42
Časový bod 1
mesiac
N-oxid (%)	4,04	1,55	1,16	5,65	5,98
CDP (%)	1,52	1,65	1,57	0,33	0,31
TRS (%)	8,80	5,95	5,25	8,06	8,08

N-oxid = identifikovaný oxidačný degradačný produkt arzoxifénu

TRS = celkové príbuzné látky

CDP = štiepny degradačný produkt

Vzhľadom ku kontrolnej dávke dáta ukazujú, že pridanie metionínu dodalo prípravku stabilitu. Po výrobe tabliet mali tablety s metionínom významne znížené hladiny N-oxidového degradačného produktu s 0,01 % a 0,02 % pre dávky s 0,2 % a 0,4 % hmotn. metionínu, v porovnaní s kontrolnými dávkami, ktoré vykazovali hladinu N-oxid 0,29 %. Podobný trend sa pozoroval

001/B po skladovaní pri teplote 40 °C pre N-oxid, so zodpovedajúcim poklesom celkového množstva príbuzných látok pre dávky obsahujúce metionín v porovnaní s kontrolnými dávkami. Na rozdiel od hydrochloridu cysteínu sa ukázalo, že metionín má malý vplyv na vytváranie štiepneho degradačného produktu v porovnaní s kontrolnou dávkou.

Oproti tomu pridanie klasického stabilizátora, kyseliny askorbovej, v skutočnosti zvýšilo vytváranie N-oxidového degradačného produktu, ako po výrobe, tak i po skladovaní pri teplote 40 °C v porovnaní s kontrolnou dávkou.

Po výrobe tabliet bolo množstvo celkového množstva príbuzných látok vyššie v dvoch dávkach tabliet s obsahom kyseliny askorbovej (0,2 a 0,4 % hmotn.) v porovnaní s kontrolnou dávkou a produkt získal slabo ružové zafarbenie. I keď kyselina askorbová mala istý priaznivý účinok na zníženie úrovne štiepneho degradačného produktu v porovnaní s kontrolnou dávkou po skladovaní pri teplote 40 °C, celkový efekt bol negatívny v dôsledku vplyvu na N-oxid, celkové množstvo príbuzných látok a sfarbenie produktu.

Použiteľnosť

Výrazy „inhibovanie,, a „inhibícia,, zahrňujú svoje všeobecne prijaté významy, to znamená prevenciu, zabránenie, udržanie pod kontrolou, úľavu, zlepšenie, spomalenie, zastavenie alebo obrátenie postupu alebo závažnosti patologického stavu alebo jeho následkov, ktoré sú tu opísané.

Výrazy „prevencia,,, „profylaxia,, a „profylaktický,, sa tu používajú zameniteľné a označujú zníženie pravdepodobnosti, že príjemca stabilizovaného prípravku utrpí alebo sa u neho vyvinie akýkoľvek patologický stav alebo jeho následky, ktoré sú tu opísané.

Výraz „estrogénovo deprivovaná,, sa vzťahuje k stavu, buď sa prirodzene vyskytujúcemu alebo klinicky indukovanému, kedy žena nemôže produkovať dostatočné estrogénne hormóny na udržanie od estrogénu závislých funkcií, ako je napríklad menštruácia, homeostáza kostnej hmoty, funkcia neurónov, kardiovaskulárny stav a podobne. Takéto estrogénovo deprivované situácie

001/B nastávajú neobmedzujúcim spôsobom pri menopauze a chirurgickej alebo chemickej ovariektómii, vrátane jej funkčného ekvivalentu, napríklad pri medikácii pomocou agonistov alebo antagonistov GnRH, ICI 182780 a podobne.

U.S. patent č. 5,510,357 a 5,723,474 špecificky uvádzajú, že arzoxifén je užitočný okrem iného na znižovanie hladiny cholesterolu v sére a na inhibíciu hyperlipidémie, osteoporózy, rakoviny závislej od estrogénu vrátane rakoviny prsníka a maternice, endometriózy, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty a restenózy. Zlúčenina v súčasnej dobe podstupuje klinické skúšky na liečenie a prevenciu osteoporózy a liečenie endometriózy a rakoviny prsníka u žien.

Ako bolo uvedené vyššie, arzoxifén je tiež užitočný a klinicky testovaný na liečenie receptorovo pozitívnej metastázovej rakoviny prsníka; ako doplnok liečenia receptorovo pozitívnych pacientov po zodpovedajúcej lokálnej alebo systémovej terapii; obmedzenie rekurencie invazívnej a neinvazívnej rakoviny prsníka; zníženie incidencie invazívnej rakoviny prsníka a duktálny karcinóm in situ (,,DCIS„). Stabilizované prípravky arzoxifénu, ako sú tu opísané, sú tiež použiteľné pre vyššie uvedené indikácie.

Okrem toho je arzoxifén tiež použiteľný na inhibíciu vyššie uvedenýčh indikácií v kombinácii s radiačnou terapiou; a/alebo s účinným množstvom inhibítorov aromatázy; LHRH analógov; a/alebo inhibítorov acetylcholínesterázy.

Vzhľadom k inhibítorom aromatázy z definície, vaječníky postmenopauzálnej ženy nie sú funkčné. Jej jediný zdroj estrogénu je premenou nadľadvinkových androgénov na estrogény enzýmom aromatázou, ktorá sa nachádza v periférnych tkanivách (vrátane tuku, svalov a samotného nádoru prsníka). Látky, ktoré inhibujú aromatázu (inhibítory aromatázy) zbavujú postmenopauzálnu ženu estrogénu v obehu. Estrogénová deprivácia prostredníctvom inhibície aromatázy je dôležitou možnosťou pri liečení pacientok s metastatickou rakovinou prsníka. Rôzne inhibítory aromatázy sú komerčne dostupné. Inhibítory aromatázy zahrňujú napríklad Aminoglutemid (CYTANDREN®) (250 - 1 250 mg/deň, výhodne 250 mg štyrikrát denne),

001/B

Anastrazol (ARIMIDEX®) (1 - 5 mg/deň, výhodne 1 mg raz denne), Letrozol (FEMARA®) (2,5 - 10 mg/deň, výhodne 2,5 mg raz denne), Formestan (LENATRON®) (250 - 1 250 mg týždenne, výhodne 250 mg dvakrát týždenne), Exemestan (AROMASIN®) (25 - 100 mg/deň, výhodne 25 mg raz denne) a podobne.

Pre LHRH analógy možno uviesť, že neustále vystavenie LHRH (lutenizing hormone releasing hormone) analógom inhibuje vytváranie estrogénu u premenopauzálnych žien desenzibilizáciou hypofýzy, ktorá ďalej nestimuluje vaječníky k produkcii estrogénu. Klinický účinok je „liečivová ovariektómia,,, ktorá je reverzibilná po ukončení podávania LHRH analógu. LHR analógy zahrňujú napríklad Goserlin (ZOLADEX®) (3-15 mg/trikrát mesačne, výhodne 3,6 - 7,2 mg raz každé tri mesiace), Leuprolid (LUPRON®) (3-15 mg/mesačne, výhodne 3,75 - 7,5 mg raz každý mesiac) a podobne.

Vybrané spôsoby testovania fibrózy maternice

Testovacie procedúry

Spôsoby inhibície fibrózy maternice podľa predloženého vynálezu sa môžu demonštrovať nasledujúcimi procedúrami.

Test 1

Medzi 3 a 20 ženám, trpiacim fibrózou maternice, sa podáva stabilizovaný prípravok, ktorý je tu opísaný. Množstvo podávaného arzoxifénu je od 1 do 100 mg/deň a perióda podávania je 3 mesiace. Ženy sú pozorované v priebehu periódy podávania a až do 3 mesiacov po prerušení podávania, na účinky na fibrózu maternice.

Test 2

Rovnaká procedúra ako v Teste 1, ale doba podávania je 6 mesiacov.

Test 3

001/B

Rovnaká procedúra ako v Teste 1, ale doba podávania je jeden rok.

Testovacie procedúry pre Alzheimerovu chorobu

Spôsoby liečenia alebo prevencie Alzheimerovej choroby podľa predloženého vynálezu, obzvlášť u post-menopauzálnych žien, sa môžu demonštrovať nasledujúcim procedúrami.

Desať až päťdesiat žien sa zvolí pre klinickú štúdiu. Kritériá voľby sú: aspoň jeden rok v post-menopauzálnom období, dostatočne dobrý zdravotný stav a diagnóza skorého štádia Alzheimerovej choroby (AD). Ďalej tieto pacientky sú v určitom období tejto choroby, takže možno očakávať, že v priebehu štúdie väčšina pacientok pocíti badateľný nárast závažnosti patologických symptómov. Pacientky sú rozdelené do dvoch skupín, jednej skupine sa podáva placebo, zatiaľ čo druhej testovanej skupine sa podáva tu opísaný stabilizovaný prípravok. Množstvo podávaného arzoxifénu je od 1 do 100 mg/deň, raz denne. Štúdia pokračuje šesť až tridsaťšesť mesiacov. Pre všetky pacientky sa určí úplný mentálny profil na začiatku štúdie, každých šesť mesiacov a po skončení štúdie. Tento profil, používaný na zhodnotenie rozsahu choroby, zahrňuje kapacitné faktory ako je pamäť, poznávacie schopnosti, schopnosť úsudku, samozaopatriteľnosť a podobne. Tiež je zahrnuté hodnotenie objektívnych parametrov pacientky ako sú zmeny štruktúry mozgu, merané pomocou CAT skenovacích techník. Takéto metodológie a hodnotenie mentálnych schopností sa môžu nájsť v mnohých štandardných textoch, týkajúcich sa tejto problematiky. Výsledky sa porovnávajú medzi skupinami v rôznych časových bodoch a hodnotia sa zmeny u pacientky v závislosti od času. Pozitívny výsledok je demonštrovaný inhibíciou typu alebo závažnosti degeneratívnych symptómov v testovanej skupine, ktorej sa podáva prípravok podľa predloženého vynálezu, v porovnaní s tými pacientkami, ktorým sa podáva placebo.

Claims (38)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 6hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén alebo jeho soľ; stabilizačné činidlo zvolené zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli v množstve dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie voči dekompozícii; a farmaceutický prijateľné excipienty.
2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je prítomné v uvedenom prípravku v množstve od približne 0,01 do približne 10 % hmotn. celkového prípravku.
3. 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je prítomné v uvedenom prípravku v množstve od približne 0,05 do približne 5,0 % hmotn. celkového prípravku.
4. 4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofén je prítomný vo forme hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxýfenyl)benzo[b]tiofénu.
5. 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedený hydrochlorid 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1 -yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu je kryštalický hydrát hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-l), ktorý má rozostupy d línií rôntgenového difrakčného spektra, ktoré zahrňujú nasledujúce piky:

   32 001/8

   7,91 ± 0,2, 10,74 ± 0,2, 14,86 ± 0,2, 15,92 ± 0,2, 18,28 ± 0,2 a 20,58 ± 0,2° ν

   2Θ; získané s použitím medeného zdroja žiarenia.
6. 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedený hydrochlorid 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu je kryštalický hydrát hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4[2-(piperid í n-1 -yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-lll), ktorý má rozostupy d línií róntgenového difrakčného spektra, ktoré zahrňujú nasledujúce piky:

   4,63 ± 0,2, 7,82 ± 0,2, 9,29 ± 0,2, 13,97 ± 0,2, 17,62 ± 0,2, 20,80 ± 0,2 a 24,31 ± 0,2° v 2Θ; získané pri teplote 25 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 35 ± 10 % s použitím medeného zdroja žiarenia.
7. 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedený hydrochlorid 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1 -yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu je kryštalický hydrát hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4[2-(piperid í n-1 -yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-V), ktorý má rôntgenové difrakčné spektrum, ktoré zahrňuje aspoň jeden z nasledujúcich píkov:

   7,3 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2 a 17,6 ± 0,2° v 2Θ, získané s použitím medeného zdroja žiarenia.
8. 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené rôntgenové difrakčné spektrum zahrňuje ďalej nasledujúce piky:

   17,9 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 a 21,5 ± 0,2° v 2Θ, získané s použitím medeného zdroja žiarenia.

   32 001/B
9. 9. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je cysteín alebo jeho soľ.
10. 10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je hydrochlorid cysteínu.
11. 11. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je monohydrát hydrochloridu Lcysteínu.
12. 12. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je metionín alebo jeho soľ.
13. 13. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je acetylcysteín alebo jeho soľ.
14. 14. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety.
15. 15. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že je vo forme kapsuly.
16. 16. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 20 - 23 mg, výhodne približne 21,53 mg, hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu a 0,2 - 0,8 mg, výhodne približne 0,5 mg, hydrochloridu

    32 001/B
17. 17. Farmaceutický prípravok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety s hmotnosťou 220 - 280 mg, výhodne približne 250 mg.

    cysteínu.
18. 18. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5,3 - 5,9 mg, výhodne približne 5,62 mg, hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu a 0,2 - 0,3 mg, výhodne približne 0,25 mg, hydrochloridu cysteínu.
19. 19. Farmaceutický prípravok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety s hmotnosťou 120- 130 mg, výhodne približne 125 mg.
20. 20. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 19, vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid cysteínu je monohydrát hydrochloridu Lcysteínu.
21. 21. Spôsob inhibície patologického stavu, zvoleného zo súboru, zahrňujúceho nasledujúce ochorenia: fibróza maternice, endometrióza, proliferácia buniek hladkého svalstva aorty, restenóza, rakovina prsníka, rakovina maternice, rakovina prostaty alebo benígna hyperplázia prostaty, strata kostnej hmoty, osteoporóza, kardiovaskulárne ochorenia, hyperlipidémia, poruchy CNS a Alzheimerova choroba, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý má jeho potrebu, účinného množstva farmaceutického prípravku podľa nároku 1.

    32 001/B
22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že patologický stav je rakovina prsníka.
23. 23. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že patologický stav je osteoporóza.
24. 24. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že patologický stav je rakovina endometria.
25. 25. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na použitie pri liečení ľudského alebo zvieracieho tela terapiou.
26. 26. Použitie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na výrobu liečiva na liečenie fibrózy maternice, endometriózy, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty, restenózy, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny prostaty alebo benígnej hyperplázie prostaty, straty kostnej hmoty, osteoporózy, kardiovaskulárnych ochorení, hyperlipidémie, porúch CNS alebo Alzheimerovej choroby.
27. 27. Spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku obsahujúceho 6hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén alebo jeho soľ proti dekompozícii, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje vloženie do uvedeného farmaceutického prípravku, okrem terapeuticky účinného množstva uvedeného 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu alebo jeho soli a jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných excipientov stabilizačného činidla, zvoleného zo súboru, zahrňujúceho metionín, acetylcysteín, cysteín alebo ich soli, v množstve

    32 001/B dostatočnom na dosiahnutie stabilizácie voči dekompozícii.
28. 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofén je prítomný vo forme hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu.
29. 29. Spôsob podľa nároku 27 alebo 28, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je prítomné v uvedenom prípravku v množstve od približne 0,01 do približne 10 % hmotn. celkového prípravku.
30. 30. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 29, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je cysteín.
31. 31. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 30, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je hydrochlorid cysteínu.
32. 32. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 31, vyznačujúci sa tým, že hydrochlorid cysteínu je monohydrát hydrochloridu L-cysteínu.
33. 33. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 29, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je metionín.
34. 34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 29, vyznačujúci sa tým, že stabilizačné činidlo je acetylcysteín.

    32 001/B
35. 35. Použitie kryštalického hydrátu hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-l), ktorý má rozostupy d línií róntgenového difrakčného spektra, ktoré zahrňujú nasledujúce piky:

    7,91 ± 0,2, 10,74 ± 0,2, 14,86 ± 0,2, 15,92 ± 0,2, 18,28 ± 0,2 a 20,58 ± 0,2° v 2Θ; získané s použitím medeného zdroja žiarenia, na výrobu liečiva na liečenie fibrózy maternice, endometriózy, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty, restenózy, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny prostaty alebo benígnej hyperplázie prostaty, straty kostnej hmoty, osteoporózy, kardiovaskulárnych ochorení, hyperlipidémie, porúch CNS alebo Alzheimerovej choroby.
36. 36. Použitie kryštalického hydrátu hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-lll), ktorý má rozostupy d línií róntgenového difrakčného spektra, ktoré zahrňujú nasledujúce piky:

    4,63 ± 0,2, 7,82 ± 0,2, 9,29 ± 0,2, 13,97 ± 0,2, 17,62 ± 0,2, 20,80 ± 0,2 a 24,31 ± 0,2° v 2Θ; získané pri teplote 25 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 35 ± 10 % s použitím medeného zdroja žiarenia, na výrobu liečiva na liečenie fibrózy maternice, endometriózy, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty, restenózy, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny prostaty alebo benígnej hyperplázie prostaty, straty kostnej hmoty, osteoporózy, kardiovaskulárnych ochorení, hyperlipidémie, porúch CNS alebo Alzheimerovej choroby.
37. 37. Použitie kryštalického hydrátu hydrochloridu 6-hydroxy-3-(4-[2(piperidín-1-yl)etoxy]fenoxy)-2-(4-metoxyfenyl)benzo[b]tiofénu (F-V), ktorý má rôntgenové difrakčné spektrum, ktoré zahrňuje aspoň jeden z nasledujúcich

    32 001/B píkov:

    7,3 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 15,9 ± 0,2 a 17,6 ± 0,2° v 2Θ, získané s použitím medeného zdroja žiarenia, na výrobu liečiva na liečenie fibrózy maternice, endometriózy, proliferácie buniek hladkého svalstva aorty, restenózy, rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny prostaty alebo benígnej hyperplázie prostaty, straty kostnej hmoty, osteoporózy, kardiovaskulárnych ochorení, hyperlipidémie, porúch CNS alebo Alzheimerovej choroby.
38. 38. Použitie podľa nároku 37, kde uvedené róntgenové difrakčné spektrum ďalej zahrňuje nasledujúce piky: 17,9 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 a 2.1,5 ± 0,2° v 2Θ, získané s použitím medeného zdroja žiarenia.

    32 001/B