KR20030009477A

KR20030009477A - 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[ｂ]티오펜 및 그의 염의 안정화된 제제

Info

Publication number: KR20030009477A
Application number: KR1020027014923A
Authority: KR
Inventors: 파디아 나자르 바쇼어; 케리 존 하토어; 마이클 딘 미넷트; 유진 클라크 리카드; 셰릴 앤 팅글
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2000-05-08
Filing date: 2001-04-30
Publication date: 2003-01-29
Also published as: UA77941C2; ES2276784T3; WO2001085147A3; JP2003535827A; DE60125416T2; NO20025219D0; HUP0302190A2; SV2002000435A; NO20025219L; PL365472A1; ZA200207651B; AU2001255310B8; DE60125416D1; WO2001085147A2; DZ3376A1; EP1357903A2; KR100806992B1; ATE348605T1; SK286346B6; EA200201186A1

Abstract

본 발명은 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제의 혼입에 의해 산화 또는 분해의 다른 형태에 대해 안정화시키는 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염을 함유하는 제약상 제제를 지시한다.

Description

6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[ｂ]티오펜 및 그의 염의 안정화된 제제 {Stabilized Formulations of 6-Hydroxy-3-(4-[2-(Piperidin-1-yl)Ethoxy]Phenoxy)-2-(4-Methoxyphenyl)Benzo[b]Thiophene and Salts Thereof}

6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 (아르족시펜 염산염)은 최초로 미국 특허 제5,510,357 ('357)호에 총체적으로 개시되었고 미국 특허 제5,723,474 ('474)호에 구체적으로 개시되었다. '357 및 '474 특허 둘다는 본원에 참고로 도입되었다. 유리 염기 또는 염 형태의 아르족시펜은 특히, 혈청 콜레스테롤을 낮추고 고지혈증, 골다공증, 유방암 및 자궁암을 포함하는 에스트로겐 의존성 암, 자궁내막증, 알츠하이머 질환을 포함하는 CNS 장애, 혈관 평활근 세포 증식 및 혈관 재협착을 억제하는데 유용한 비스테로이드성 혼합 에스트로겐 길항제/작동제이다. 상기 화합물은 현재 여성의 골다공증의 치료 및 방지 및 자궁내막암 및 유방암의 치료에 대한 임상 평가를 수행중이다. 구체적으로, 아르족시펜은 수용체 양성 전이성 유방암의 치료; 적절한 국부 또는 전신 치료 후의 수용체 양성 환자의 보조 치료; 침윤성 및 비침윤성 유방암의 재발 감소; 침윤성 유방암 및 유관 상피내암 ("DCIS")의 발병률의 감소에 대해 임상적으로 평가되고 있다. 아르족시펜은 또한 방사선 치료; 아로마타제 억제제, 예를 들어 아미노글루테미드 (Aminoglutemide) (CYTANDREN (등록상표)), 아나스트라졸 (Anastrazole) (ARIMIDEX (등록상표)), 렉트로졸 (Letrozole) (FEMARA (등록상표)), 포르메스탄 (Formestane) (LENATRON (등록상표)), 이그잼스탄 (Exemestane) (AROMASIN (등록상표)) 등; LHRH 유사체, 예를 들어 고세를린 (Goserlin) (ZOLADEX (등록상표)), 류프롤리드 (Leuprolide) (LURON (등록상표)) 등; 및 아세틸콜린에스테라제 억제제와 함께 유용하다.

아르족시펜은 시간에 따라 분해되는 것으로 공지되어 있는데, 이는 분해 산물, 특히 N-옥시드 분해 산물 및 절단 분해 산물의 형성에 의해 확인된다. 활성 제약 성분의 분해 산물의 형성은 일반적으로 바람직하지 않다. 이런 분해 산물은 환자의 바람직하지 않은 부작용 및 불필요한 노출의 가능성을 갖는다. 분해 산물 또는 불순물의 제한은 미국 식품 의약청 (FDA)과 같은 국가 규제청에 의해 이행되는 바와 같이 국제 조화 회의 (ICH) 지침에 의해 조절된다. ICH 지침은 적절한 독물학 또는 임상 연구에 의해 구조 확인 및 자격을 수행해야 하는 상기 분해 산물 또는 상기 불순물의 농도를 기술한다.

제약 조성물에서 아르족시펜의 분해 산물 형성을 감소시키려는 초기 시도는 성공적이지 않았다. 전형적인 항산화제 분자 (아스코르브산)의 도입은 사실상 아르족시펜 N-옥시드 분해 산물의 형성 뿐만 아니라 다른 분해 산물의 형성을 제조 후 즉시 높은 농도로 증가시키고 저장하는 동안 큰 비율로 증가시켰다. 제약적 문헌 ([Akers M. J., Journal of Parenteral Science and Technology, 36 (5): 222-227 (1982)] 참조)에서 지시한 바와 같이 제약품에서 항산화제 활성의 효과를 예견할 수 있는 신뢰할 만한 방법이 없다.

이제 본 출원인은 아르족시펜 정제의 제약 조성물의 일부분으로서 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제를 첨가하는 것이 의약품의 제조 과정 및(또는) 저장하는 동안 분해 산물의 형성을 크게 감소시킨다는 것을 발견하였다.

도 1은 S-II의 대표적인 시차 주사 열량 측정 (DSC)/열 무게 측정 분석 (TGA) 기록이다.

도 2는 F-1의 대표적인 DSC/TGA 기록이다.

도 3은 F-III의 대표적인 DSC/TGA 기록이다.

도 4는 25 ±2 ℃ 및 35 ±10 % 상대 습도에서 얻은 F-III에 대한 X-레이 분말 회절 (XRD) 패턴 및 S-II 및 F-I에 대한 XRD 패턴을 나타낸다.

도 5는 F-I 및 F-III에 대한 등온 흡습 곡선을 나타낸다.

도 6은 F-III에 대한 XRD 패턴에서 상대 습도의 함수로서 변화를 나타낸다.

도 7은 F-I에 대한 XRD 패턴에서 상대 습도의 함수로서 변화를 나타낸다.

도 8은 건조 시간 및 온도의 함수로서 S-II의 탈용매화를 나타낸다.

도 9는 S-II의 탈용매화에서 선택된 시점에서 XRD 패턴을 나타낸다.

도 10은 F-V의 대표적인 TGA 기록이다.

도 11은 F-V의 대표적인 DSC 기록이다.

도 12는 F-V의 대표적인 XRD 패턴이다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염; 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제; 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약상 제제를 나타낸다.

또한 의약품의 제조 과정 또는 저장하는 동안 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘 -1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염의 제약상 제제를 분해에 대해 안정화시키는 방법을 개시한다. 상기 방법은 상기 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염 및 하나 이상의 제약상 담체, 희석제 또는 부형제의 치료상 유효량 외에, 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제를 상기 제약상 제제에 혼입하는 것을 포함한다.

추가로 본원에 개시된 제약상 제제의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 및 알츠하이머 질환으로 구성된 군 중에서 선택된 병리학적 증상을 억제하는 방법을 개시한다.

추가로, 아르족시펜 염산염의 F-I, F-III 또는 F-V 결정성 형태를 함유하는안정화된 제약상 제제가 개시된다.

발명의 상세한 설명

아르족시펜 (즉, 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜) 및 그의 염은 미국 특허 제5,510,357호 ('357) 및 미국 특허 제5,723,474호 ('474)에 기재한 바와 같이 제조할 수 있는데, 상기 문헌은 전문이 본원에 참고로 도입된다.

'474 (실시예 41, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화, 여과 및 실온의 진공에서 필터 케이크를 일정한 무게가 될 때까지 건조)에 교시된 방법에 의해 제조된 벌크 (bulk) 아르족시펜 염산염은 XRD로 특성을 확인하고 불량한 결정성임을 알았다.¹H NMR로 벌크 물질이 6 % 에틸 아세테이트를 함유한다는 것을 확인하였다.

'474에 교시된 결정화 방법이 후속적으로 변형되도록 에틸 아세테이트를 환류시키면서 에탄올을 조 아르족시펜 염산염의 현탁액에 첨가하였다. 냉각시키고 진공으로 여과하면서, 상기 변형 방법에서 생성된 고체는 고도의 결정성인 아르족시펜 염산염 (이하에서 S-II라 부름)의 혼합된 에틸 아세테이트/물 용매화물인데, 이는 F-I (아르족시펜 염산염의 다른 결정성 형태)에 대한 출발 물질임이 최근에 밝햐졌다.

승온에서 S-II를 진공 건조/어닐링 (annealing)하여 S-II의 결정 격자로부터 에틸 아세테이트를 제거함으로써 F-I을 제조하였다. F-I을 제조하기 위해 S-II를어닐링하는데 요구되는 시간 및 온도는 로트 (lot)마다 다르지만 통상적으로 약 100 ℃에서 5일 정도이다. 주위의 온도의 물 중에서 S-II를 슬러리로 만들고 98 % 상대 습도 (R.H.)에서 3 주 동안 샘플을 저장하는 것은 F-1으로의 전환을 발생시키지 않으므로, S-II를 F-I으로 전환시키기 위해서는 고온이 필요하다. 추가로, 고온의 대류 오븐에서 S-II를 건조시키는 것은 어느 물질도 탈용매화시키지 않으므로, 진공이 S-II의 격자로부터 에틸 아세테이트를 제거하는데 필요하다는 것을 제안한다.

아르족시펜 염산염의 바람직한 형태는 F-III이다. F-III은 주위의 온도에서 쉽게 제조되고 단리된다. F-III의 이점은 낮은 농도의 잔류 결정화 용매를 제거하는데 보통의 건조 조건만이 필요하다는 것이다. 상기 보통의 건조 조건은 일관된 높은 순도 및 결정도를 얻게하고, 따라서 F-III의 사용은 잔류물 및 결정 격자 유기 용매와 관련된 독물학 문제를 제거한다. 추가로, F-III의 제조는 간단하고 효율적, 즉 벌크 제조를 가능하게 한다.

F-III은 이소프로필 알코올 (IPA) 및 물의 혼합물로부터 아르족시펜 염산염 (또는 그의 임의의 다형체/용매화물)의 결정화에 의해 주위의 온도에서 쉽게 제조되고 단리된다. 일반적으로, 아르족시펜 염산염은 IPA 및 물의 혼합물에 현탁시킬 수 있고 아르족시펜 염산염 출발 물질을 용해시키기 위해 가열할 수 있다. 용해시킨 후, 용액을 실온으로 천천히 냉각시키고 추가로 (얼음조 또는 냉각장치를 사용하여) 0과 5 ℃ 사이로 냉각시킨다. 결정화를 위한 충분한 시간이 경과한 후, 결정을 진공 여과로 수집하고 일정한 무게가 될 때까지 진공으로 건조시켜 F-III을수득하였다.

상기 결정화에 적합한 아르족시펜 염산염 출발 물질은 S-II, F-I, '474에 교시된 방법에 의해 제조된 아르족시펜 염산염 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 방법에 따른 IPA 및 물로부터 결정화가 F-III 결정을 생성시키기 때문에, 아르족시펜 염산염의 어떤 형태로 시작하는지는 중요하지 않다. 물과 IPA의 비 (v:v)는 통상적으로 약 1:1 내지 5:1이다. 더 바람직하게, 비는 2.5:1과 3.5:1 사이이다. 가장 바람직하게, 비는 2.9:1과 3.1:1 사이이다. IPA와 물의 비는 F-III의 결정화를 수행하는데 결정적이지 않지만 수율에 영향을 준다. 바람직하게, 진공 여과에 의한 결정의 수집 후, F-III 습식 케이크를 냉각 탈이온수로 세척하고 진공으로 건조시킨다. 추가로, 약간의 건조 승온 (12 내지 24 시간 동안 약 50 ℃)이 바람직하다. F-III의 상업적 규모의 합성에서, F-III으로 결정화를 접종하는 것이 유리하다.

바람직한 방법에서, F-III을 6-이소프로폭시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 (선구물질 A)으로부터 6-이소프로필 히드록시 보호기의 화학적 제거로 연속적으로 제조하고, 단리하고 정제한다. 이소프로필 보호기의 완전한 제거를 위해 탈보호 반응을 모니터링하고 제거가 후속적으로 완결되는 것이 측정된 후, 반응의 후처리는 바람직하게 상기 및 하기 기재된 F-III을 수득하는 조건하에서의 결정화를 포함할 것이다. 선구물질 A를 제조하고 이소프로필 기를 제거하는 방법은 미국 특허 제5,723,474호에 밝혀졌고, 그 내용은 본원에 참고로 도입된다.

다른 바람직한 방법에서, F-III을 S-옥시드의 화학적 환원 및 6-벤질옥시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜(S-옥시드) (선구물질 B)의 6-히드록실로부터 벤질 보호기의 화학적 제거로 연속적으로 제조하고, 단리하고 정제한다. 술폭시드의 술피드로의 완전한 환원 및 벤질 히드록시 보호기의 완전한 제거를 위해 환원 및 탈보호 반응을 모니터링한다. 일단 환원/제거가 후속적으로 완결되는 것이 측정되면, 반응의 후처리는 바람직하게 본원에 기재된 F-III을 수득하는 조건하에서의 결정화를 포함할 것이다. 선구물질 B를 제조하고, 벤질 기를 제거하며, 1-술폭시드를 상응하는 술피드로 환원하는 방법은 또한 이미 참고로 도입된 미국 특허 제5,723,474호에 밝혀졌다.

탈보호 및 환원 단계에서 사용된 화학에 관계없이, 이소프로필 알코올/물 용액으로부터 아르족시펜 염산염의 결정화는 일관되게 높은 순도의 F-III 결정을 생성한다.

아르족시펜 염산염의 다른 바람직한 형태는 F-V이다. F-V는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 또는 메탄올의 수성 혼합물 중 아르족시펜 염산염 (또는 그의 임의의 다형체/용매화물)의 결정화로부터 주위의 온도에서 단리된 결정성 고체를 주위의 온도 또는 약간의 승온에서 건조시켜 제조할 수 있다. 에탄올 또는 이소프로판올을 사용하는 경우, 상기 용매 중 물 함량은 0.2 % (A.C.S. 분광학적 등급) 미만이 바람직하다. 메탄올 중 수성 조성물은 바람직하게 물을 30 부피% 미만으로 함유한다. 더 바람직하게 F-V는 물의 부피가 20 %와 5 % 사이인 수성 메탄올로부터 결정화하여 단리된 고체를 주위의 온도 또는 약간의 승온에서 건조시켜 제조한다. 가장 바람직하게 F-V는 물을 15 부피%로 함유하는 수성 메탄올로부터 아르족시펜 염산염 (또는 그의 임의의 다형체/용매화물)의 결정화로 주위의 온도에서 단리된 고체를 진공하의 50 내지 70 ℃에서 건조시켜 제조한다.

일반적으로, 아르족시펜 염산염은 메탄올 (약 용질 1 g/용매 20 ml)에 용해시킬 수 있고 아르족시펜 염산염 출발 물질을 용해시키기 위해 임의로 가열할 수 있다. 용해시킨 후, 용액을 예를 들어 증류에 의해 약 용질 1 g/용매 5 ml로 농축시킨 후, 용액을 실온으로 천천히 냉각시킬 수 있다. 실온에서, 임의로 용액을 추가로 (얼음조 또는 냉각장치를 사용하여) 0과 5 ℃ 사이로 냉각시킬 수 있다. 결정화를 위한 충분한 시간이 경과한 후, F-V 결정을 진공 여과로 수집하고 냉각 (약 0 ℃) 메탄올로 세척한 후 일정한 무게가 될 때까지 진공으로 건조시켰다. 질소 퍼지 존재하에 약간의 건조 승온 (12 내지 48 시간 동안 약 50 ℃)이 바람직하다. F-V의 상업적 규모의 합성에서, F-V로 결정화를 접종하는 것이 유리할 것이다.

상기 결정화를 위한 적합한 아르족시펜 염산염 출발 물질은 S-II, F-I, F-III (PCT 특허 출원 PCT/US00/16332 및 PCT/US00/16333, 본원에 참고로 도입된 교시에 기재된 아르족시펜 염산염의 용매화된 결정성 형태 및 비화학량론적인 수화 결정성 형태), '474에 교시된 방법에 의해 제조된 아르족시펜 염산염 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 방법에 따른 무수 메탄올로부터 결정화가 F-V 결정을 생성시키기 때문에, 아르족시펜 염산염의 어떤 형태로 시작하는지는 중요하지 않다.

S-II, F-I, F-III 및 F-V의 특성 및 구별

DSC/TGA, 흡습/배습 및 XRD 방법을 사용하여 S-II, F-I, F-III 및 F-V의 특성을 확인하였다. 물질의 물리적 변화가 발생하는 온도가 보통 다형체 또는 용매화물의 특성이기 때문에, TGA는 종종 물질의 상이한 고체 형태를 구분하는데 매우 유용하다. DSC는 다형성 및 용매화물 형성을 위한 화합물을 스크리닝 하기 위해 종종 사용되는 기술이다. 등온 흡습 곡선은 주어진 물질에 관한 흡습성 정도의 평가 및 비수화물 및 수화물의 특성을 제공한다. 마지막으로, XRD는 결정성 물질에서 장거리 질서를 검출하는 기술이다.

'474에 교시된 방법에 의해 제조된 아르족시펜 염산염은 불량한 결정성 물질임을 지시하는 불량한 신호 대 잡음비 및 올라간 기준선을 갖는 XRD 패턴을 갖는다. 그러므로, 상기 기재된 변형된 아르족시펜 염산염 결정화 방법 (에틸 아세테이트를 환류시키면서 아르족시펜 염산염의 현탁액에 에탄올을 첨가)에 의해 생성된 물질 (S-II)로 F-I 및 F-III을 비교하였다.

S-II, F-I 및 F-III의 대표적인 DSC/TGA 기록을 각각 도 1, 2 및 3에 나타냈다. S-II에 대한 DSC 기록은 격자로부터의 에틸 아세테이트 및 물의 손실에 상응하는 62 ℃에서 넓은 흡열을 나타낸다. 152 ℃에서 흡열은 용융을 나타낸다. 약 2.5 %의 TGA 중량 손실은 첫번째 전이와 동시에 발생하지만, 여러 용매 분자가 격자에 더 강하게 결합하고 있기 때문에 남아있는 0.5 %의 중량 손실은 용융이 개시될 때까지 발생한다.

F-I의 DSC 기록은 75 ℃에서 넓은 흡열을 나타내고, 용융에 상응하는 155 ℃에서 두번째 흡열을 나타낸다. F-I의 TGA 기록은 0.3 %의 점차적인 중량 손실 후1.5 %의 급격한 손실을 보이는데, 이는 격자의 탈수를 나타낸다. 첫번째 DSC 전이의 개시 및 상응하는 TGA 중량 손실은 가열 속도의 차이 때문에 약간 상쇄된다. 초기 중량 손실은 약하게 결합된 수화물의 물을 나타내지만, 두번째 중량 손실은 매우 낮은 상대 습도 (5 % 미만-흡습 데이타를 참조)에서 격자에 존재하는 약 0.5 몰의 물과 일치한다.

F-III의 DSC 기록은 30 ℃에서 넓고 낮은 온도의 흡열, 70 ℃에서 두번째의 넓고 비교적 약한 흡열 및 146 ℃에서 용융에 상응하는 최종 전이를 특징으로 나타낸다. 첫번째 흡열과 일치하는 TGA에서 급격한 1.5 % (0.5 몰 이하)의 중량 손실은 약하게 결합된 물 분자의 손실에 상응하지만, 60 ℃ 이상에서 추가의 1.6 % 이하의 중량 손실은 더 강하게 결합하고 있는 물 분자, 즉 매우 낮은 상대 습도에서 존재하는 분자의 손실을 나타낸다. 170 ℃ 이후에 관측된 중량 손실은 F-III의 분해에 상응한다.

25 ±2 ℃ 및 35 ±10 % R. H.에서 얻어진 F-III에 대한 XRD 패턴 및 S-II 및 F-I에 대한 XRD 패턴을 도 4에 나타낸다. F-I 및 F-III에 대한 XRD 패턴은 고도의 결정성 물질임을 지시하는 예리한 피크 및 평평한 기준선을 특징으로 나타낸다. 상응하는 d 선 공간 및 I/Io 데이타를 표 1에 나타낸다. 다수의 강한 반사가 통상적으로 유사한 회절각에 있지만, 각각의 형태는 S-II, F-I 및 F-III 사이에서 명확히 구분되는 상이한 분말 패턴을 나타낸다.

임의의 주어진 다형체에 대해, 결정 형태와 같은 인자에 따르는 바람직한 배열 때문에 회절 피크의 상대 강도가 다양해질 수 있다는 것이 결정학계에 잘 공지되어 있다. 바람직한 배열의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변화하지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다. 예를 들어 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844,1995]를 참조. 추가로, 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 각도 피크의 위치가 약간 달라질 수 있다는 것이 결정학계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플을 분석할 때의 온도의 변화, 샘플 치환 또는 내부 표준의 존재 또는 부재에 따라 이동할 수 있다. 존재하는 경우, 2θ에서 ±0.2의 피크 위치 변화는 F-I, F-III 또는 F-V의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 위치의 차이를 반영할 것이다.

따라서, 패턴이 구리 방사선 원으로부터 25 ±2 ℃ 및 35 ±10 % 상대 습도에서 수득되는 경우, 피크 강도 뿐만 아니라 피크 위치를 기준으로, F-III은 2θ에서 4.63 ±0.2, 7.82 ±0.2, 9.29 ±0.2, 13.97 ±0.2, 17.62 ±0.2, 20.80 ±0.2 및 24.31 ±0.2°의 피크 존재에 의해 확인될 것이다.

문헌에서 결정 형태를 찾기 위해 잘 공지되고 수용되는 방법은 "핑크 (Fink)" 방법이다. 핑크 방법은 초기 조사에서 4 개의 가장 강한 선을 사용한 후 그 다음으로 가장 강한 4 개의 선을 사용한다. 핑크 방법에 따라, 패턴이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 피크 강도 뿐만 아니라 피크 위치를 기준으로, F-V는 2θ에서 7.3 ±0.2, 15.5 ±0.2, 15.9 ±0.2 및 17.6 ±0.2°의 피크 존재에 의해 확인될 것이다. 패턴이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, F-V의 존재는 2θ에서 17.9 ±0.2, 18.2 ±0.2, 18.9 ±0.2 및 21.5 ±0.2°의 피크에 의해 추가로 확인될 것이다.

F-I, F-III 및 F-V의 추가의 특성

흡습성 연구를 F-I 및 F-III에서 수행하였다. F-I 및 F-III에 대한 등온 흡습 곡선을 도 5에 나타낸다. 약 5 % R.H.로 샘플의 초기 노출 후, 약 0.5 몰의 물에 해당하는 F-I 및 F-III에 대해 각각 1.5 % 및 1.7 %의 즉각적인 습기 중량 증가가 있었다. 둘 다의 형태는 전체 습도 범위에서 연속적인 흡습을 나타내는데, 이는 격자에 물 분자가 혼입되기 때문일 것이다.

2 가지 형태에서 습기 흡수의 차이는 2 개의 격자로 혼입될 수 있는 물의 양 (즉, 물 분자를 수용할 수 있는 격자에서 이용가능한 공간의 양)을 반영한다. F-I 및 F-III의 등온 흡습-배습에서 이력현상의 결핍은 결정이 임의의 주어진 습도에서 급속히 평형을 이룬다는 것을 지시한다.

F-I 및 F-III에 대한 흡습 프로파일은 이 형태가 본래 비화학량론적인 수화물이라는 것을 나타낸다. 주위의 상대 습도 (약 50 % R.H.)에서, F-I은 순수한 "반수화물" (이론상 1.7 %) 보다는 약간 많은 약 2.2 % 물을 함유하는 반면, F-III은 "일수화물" (이론상 3.4 %)이라 생각되는 흡수된 충분한 습기 (약 3.7 %)를 갖는다. F-I 및 F-III의 벌크 형태는 대기에서 급속히 평형을 이루기 때문에, 분석 기술에 의해 관측된 물 함량은 데이타 수집시의 상대 습도의 반영이다. DSC 데이타에서 관측된 로트 간의 차이는 상이한 주위 저장 조건 때문에 샘플의 수화 정도가 달라진 결과이다.

XRD 패턴을 상이한 상대 습도에서 저장된 F-I 및 F-III의 샘플에 대해 수득하였다. 도 6은 약 0, 22, 50 및 80 % 상대 습도 (R.H.)에서 평형을 이루는 경우, 관측된 변화를 나타낸다. 상대 습도가 증가함에 따라 , 2θ에서 약 13.8, 17.6, 18.0, 20.5 및 24.0°의 초기 (0 % R.H.) F-III 피크의 점차적인 이동 뿐만 아니라 덜 강한 피크의 약간의 이동이 있다. F-III의 XRD 패턴에서 관측된 변화는 상대 습도가 증가함에 따라 약하게 결합된 물 분자를 수용하기 위해 단위 셀 (cell) 면적이 변하고 있음을 지시한다. 습도에 다른 피크의 연속적인 이동은, 상기 R.H. 범위에 걸쳐 점차적인 중량 증가를 나타내는 흡습 데이타와 잘 관련되어 있는데, 이는 다양한 수화물 형성에 대한 증거를 제공한다.

유사한 실험을 F-I에 대해 수행하여 상대 습도의 변화가 그의 격자에서 유사한 효과를 갖는지를 측정하였다. 도 7은 약 0, 25, 52, 73 및 95 % R.H에서 평형을 이루는 F-I의 샘플에 대한 XRD 패턴을 나타낸다. 2θ에서 약 8.8 및 26.8°의 강한 반사는 내부 표준을 나타낸다. 상대 습도가 증가함에 따라 2θ에서 약 7.7, 18.3, 18.5, 20.5, 20.8°의 0 % R.H. 피크의 매우 적은 이동이 관측되었다. 약 7.7, 20.8 및 24.1에서 피크는 또한 약간 넓어졌고 더 높은 상대 습도에서 덜 분해되었는데, 이는 특히 73 및 95 % R.H. (도 5 참조)에서 물이 비결정질 성분 (또는고체를 가소화함)으로 흡수됨을 지시한다. F-I의 XRD 패턴에서 피크의 이동은 상이한 상대 습도에 노출됨에 따라 관측된 F-III의 피크 이동에 비해 덜 극적이다. 이는 F-III 격자와 같이 F-I 격자가 동일한 팽창 및(또는) 수축을 하지 않음을 제안한다.

거의 2 배의 물을 흡수하는 형태 III의 능력에도 불구하고, F-I 및 F-III은 전체 상대 습도 범위에 걸쳐 물리적으로 안정함이 밝혀졌다. 2 가지 형태는 유사한 결정 크기, 형태, 수성 용해도 및 용해 속도를 갖는 것이 밝혀졌다.

건조 연구를 수행하여 건조 시간 및 온도의 함수 (도 8 참조)로서 S-II의 용해를 모니터링하였다. 선택된 시점에서 XRD 패턴을 도 9에 나타낸다. XRD 패턴은 결정 격자에서 에틸 아세테이트의 농도가 감소함에 따라 발생하는 변화를 설명한다. 진공 여과가 고체를 단리하는데 사용되기 때문에 건조 연구에 사용된 샘플은 일부 용해되어 있을 수 있다.

S-II의 용해 연구로부터의 다수의 회절 피크는 유사한 각도에서 S-II 및 F-I의 격자가 매우 유사하다는 것을 확인시키는 것으로 보인다. 단지 최소 건조 (시점 B) 후의 2θ에서 약 6.8, 7.2 및 14.0°의 회절 피크의 사라짐은 이 반사가 에틸 아세테이트 분자의 일부 전자 밀도를 함유하는 결정학적 평면 때문일 수 있다는 것을 제안한다 .

고온 진공하에서 용매화된 물질의 확장된 어닐링으로 F-I을 수득하였다. 상기 방법으로 제조된 F-I은 XRD에 의해 높은 결정도를 나타냈다. 그러므로, '474에 교시된 바와 같이 에탄올 및 에틸 아세테이트 용액으로부터의 결정화 및 단지 몇시간 동안의 진공 건조에 의해 생성된 물질은, 상기 방법이 부분적으로 용매화된 S-II를 생성하기 때문에 불량한 결정도를 나타냈다.

F-V의 대표적인 TGA 기록을 도 10에 나타낸다. F-V의 열무게 분석은 비용매화된 결정 형태의 단리를 지시하는 중량 손실이 없음을 나타냈다. F-V의 DSC 분석은 도 11에 나타낸 바와 같이 174 내지 175 ℃에서 예리한 용융 등온 곡선을 나타내고, 이는 F-III에서 관측된 것보다 충분히 높은 것이다.

F-V에 대해 수득된 등온 흡습/배습 곡선은 0 내지 95 % RH 의 범위에 걸쳐 0.11 %의 중량 증가를 나타냈는데, 이는 물을 흡수하거나 아르족시펜 염산염의 수화된 형태로 전환하는 경향이 거의 없는 안정한 무수 결정 형태임을 지시한다.

F-V의 XRD 패턴은 고도의 결정성 물질임을 지시하는 예리한 피크 및 평평한 기준선을 특징으로 한다. F-V에서 가장 큰 피크의 10 % 이상의 강도를 갖는 2θ에서 각도 피크 위치 및 모든 피크에 상응하는 I/Io 데이타를 하기 표 1A에 나타낸다. 표 1A에서 모든 데이타를 0.2°의 정확도로 나타낸다. 다수의 강한 반사가 일반적으로 S-II, F-I 및 F-III에 대해 보고된 회절 각과 유사한 회절각에 있지만, 각각의 형태는 S-II, F-1, F-III 및 F-V 사이에서 명확히 구분될 수 있는 상이한 분말 패턴을 갖는다.

F-V의 다양한 온도 x-레이 분말 회절 분석은 DSC 프로파일과 일치하는 125 ℃ 이하의 회절 패턴에서 충분한 변화를 나타내지 않는데, 이는 안정한 결정 형태를 지시한다.

F-I 및 F-III은 상기 기재된 아르족시펜 염산염의 선행 기술 형태에서 몇가지 이점을 갖는다. '474에 교시된 방법으로 생성된 아르족시펜 염산염에 비해, F-I 및 F-III은 주위의 온도에서 물리적으로 더 안정하고, 따라서 제약 개발, 즉 투약 제제의 개발에 더 이용가능하다. 추가로, F-I 및 F-III은 '474에 개시된 형태보다 훨씬 더 결정성이 크다. 결정성 물질은 비결정성 물질에 비해 통상적으로 흡습성이 적고 더 안정 (즉, 화학적 분해가 더 어려움)하고, 따라서 제제 과정에 더 바람직하다. 추가로, 그의 격자안에 에틸 아세테이트 및 물을 함유하는 '474에 교시된 방법에 의해 생성된 아르족시펜 염산염의 형태와는 다르게, F-I 및 F-III은 물만을 함유한다.

F-V는 '474에 개시된 아르족시펜 염산염의 선행 기술 형태 및 이미 참고로 도입된 PCT 출원에 기재된 F-I 및 F-III에 비해 몇가지 이점을 갖는다. '474에 교시된 방법으로 생성된 아르족시펜 염산염에 비해, F-V 는 주위의 온도에서 더 안정하고, 따라서 제약 개발, 즉 투약 제제의 개발에 더 이용가능하다. 추가로, F-V는'474에 개시된 형태와는 다르게 결정성이 크다. 결정성 물질은 통상적으로 비결정성 물질보다 흡습성이 적고 더 안정 (즉, 화학적 분해가 더 어렵고 일관된 능력을 유지함)하고, 따라서 제제 과정에 더 바람직하다. 추가로, 그의 격자안에 에틸 아세테이트 및 물을 함유하는 '474에 교시된 방법에 의해 생성된 아르족시펜 염산염의 형태와는 다르게, F-V는 둘 다 함유하지 않는다.

S-II, F-I 및 F-III과는 다르게, F-V는 상대 습도의 변화에 따라 물을 흡수하는 경향을 보이지 않는 순수한 아르족시펜 염산염의 무수 형태이다. 추가로, F-V의 결정 격자는 그의 용융 온도 이하에서 안정하다. 게다가, F-V는 F-III에 비해 약 10 % 더 높은 수성 용해도를 갖고 주위의 저장 조건에서 아르족시펜 염산염의 열역학적으로 가장 안정한 공지된 형태이다.

S-II, F-I 및 F-III에 대한 특성 확인 방법

DSC 측정을 써멀 어낼리스트 (Thermal Analyst) 3100에 부착되고 냉장 냉각 시스템을 갖춘 TA 인스트루먼트 2920 모듈레이티드 DSC (TA Instruments 2920 Modulated DSC)로 수행하였다. 샘플 (3 내지 5 mg)을 10 내지 240 ℃의 주름진 알루미늄 팬에서 2 ℃/분의 속도로 가열하였다.

TGA 분석을 써멀 어낼리스트 3100에 부착된 TA 인스트루먼트 2050 써모그래비메트릭 어낼라이저 (TA Instruments 2050 Thermogravimetric Analyzer)로 수행하였다. 샘플 (5 내지 10 mg)을 25 ℃ 내지 250 ℃의 개방 팬에서 5 ℃/분의 가열 속도로 가열하였다.

XRD 패턴을 CuKα원 (λ= 1.54056 Å) 및 케벡스 (Kevex) 고체상 검출기를갖추고, 50 kV 및 40 mA에서 작동하는 지멘스 (Siemens) D5000 X-레이 분말 회절계에서 수득하였다. 각각의 샘플을 2 θ의 4° 와 35°사이에서 스캐닝하였다. 샘플을 원하는 온도 및(또는) 상대습도에서 30 분 이상 평형을 이루게 한 후 데이타 수집을 하였다.

흡습성 측정을 하기 VTI 방법을 사용하여 F-I 및 F-III에 대해 수행하였다. 각각의 샘플을 추가의 중량 손실이 검출되지 않을때까지 60 ℃에서 진공으로 건조시키고, 샘플 챔버를 상대 습도 0 %로 가져왔다. 등온 흡습 곡선을 25 ℃의 하기 조건에서 VTI 진공 수분 측정기를 사용하여 수득하였다: 샘플 크기 10 내지 15 mg, 흡습/배습 범위 0 내지 95 % 상대 습도, 단계 간격 5 %, 샘플 간격 10 분.

F-V에 대한 특성 확인 방법

DSC 분석을 자동 샘플 주입기 및 냉장 냉각 장치를 갖춘 TA 인스트루먼트 2920을 사용하여 수행하였다. 샘플을 주름진 알루미늄 팬에 넣고 빈 표준 팬과 비교하여 분석하였다. 30 ℃에서 평형에 도달한 후 열 흐름을 측정하였다. 가열 속도는 분 당 5 ℃ 내지 300 ℃였다. 열 흐름 대 온도의 그래프를 통합하여 임의의 흡열 또는 발열 사건을 확인하였다.

TGA 분석을 자동 샘플 주입기를 갖춘 TA 인스트루먼트 2950를 사용하여 수행하였다. 샘플을 중량을 잰 알루미늄 팬에 놓고 온도를 분 당 10 ℃의 속도로 주위의 온도에서 300 ℃로 증가시켰다. 중량 퍼센트 대 온도의 그래프를 통합하여 손실 백분율을 측정하였다.

등온 흡습 곡선을 VTI SGA-100 흐름 기구를 사용하여 얻었다. 샘플을 25 ℃의 5 % RH의 단계에서 흡습에 대해 0 내지 95 % 상대 습도 (RH) 및 배습에 대해 95 내지 5 % RH로부터 분석하였다. 등온 흡습 및 배습 곡선을 % 중량 변화 대 % RH의 그래프로서 얻었다.

X-레이 분말 회절 패턴을 CuKα원 (λ= 1.54056 Å) 및 케벡스 고체상 Si (Li) 검출기를 갖추고, 50 kV 및 40 mA에서 작동되는 지멘스 D5000 X-레이 분말 회절계로 수득하였다. 샘플을 0.04° 단계 크기 당 2.5 초로 2θ의 4 내지 35°에서 스캐닝하였다. 건조 분말을 우묵한 탑-로딩 샘플 홀더에 쌓고 유리 슬라이드를 사용하여 매끄러운 표면을 얻었다.

여러 온도 X-레이 분말 회절 패턴을 CuKα원 (λ= 1.54056 Å) 및 케벡스 고체상 Si (Li) 검출기를 갖추고, 50 kV 및 40 mA에서 작동되는 섬광 검출기 및 니켈 필터를 가진 지멘스 D5000 X-레이 분말 회절계로 수득하였다. 분말을 탑-로딩, 우묵한 온도 조절 홀더에 쌓고 회절을 위해 표면을 매끄럽게 하였다. 샘플을 5 분의 평형 시간 후 25 ℃에서 시작하여 0.04° 단계 크기 당 2.5 초로 2 내지 35°2θ로 스캔하였다. 후속적인 스캔을 25 ℃의 온도 증가에서 최대 125 ℃로 증가시켜 수득하였다.

하기 제조예는 본 발명의 제약상 제제에서 사용된 아르족시펜 염산염의 결정 형태를 제조하는 방법을 추가로 설명한다. 본 실시예는 어떠한 점에서도 상기 제제의 범위를 제한하려는 것이 아니고 그렇게 해석되어서는 안된다.

제조 1

6-이소프로폭시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염로부터 F-III

6-이소프로폭시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 (10 g, 18 mmol)의 염화 메틸렌 용액 (100 ml)에 -10 ℃ 내지 -20 ℃의 질소 분위기하에서 -10 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 BCl₃(g)(4.23 g, 34 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물에 이소프로필 알코올 (IPA, 12.35 ml, 167 mmol)을 -10 ℃ 미만에서 천천히 첨가하고 30 분 동안 교반을 지속하였다. 별도의 플라스크를 물 100 ml로 채우고 얼음조를 사용하여 약 0 ℃로 냉각하였다. 생성물 용액을 강한 교반을 유지하면서 캐뉼라를 통해 물로 이동시켰다. 생성된 백색 슬러리를 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과로 회수하고 40 % CH₂Cl₂/물 25 ml로 세척한 후 냉각수 25 ml로 세척하였다. 생성물을 IPA 60 ml 및 물 60 ml에 현탁시키고 60 ℃로 가열하였다. 용액을 48 ℃에서 수득하였다. 추가의 물 (120 ml)을 첨가하였다. 용액을 35 ℃로 냉각시키고 슬러리를 0 내지 5 ℃로 천천히 추가로 냉각시키고 몇 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과로 단리하고 냉각 탈이온수 (25 ml)로 세척하였다. F-III 습식 케이크를 50 ℃에서 12 내지 24 시간 동안 진공에서 일정한 중량으로 건조시켜 F-III을 수득하였다.

제조 2

6-벤질옥시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-(S-옥시드)로부터 F-III

250 ml 파 (Parr) 병에 주위의 온도의 탈이온수 (5.25 ml), 1 M HCl (7.74 ml, 7.75 mmol), 10 % Pd/C (유형 A32110, 1.37 g, 1.29 mmol Pd), [6-벤질옥시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜-(S-옥시드) (3 g, 5.16 mmol) 및 이소프로필 알코올 (32 ml)을 첨가하였다. 병을 파 진탕기에 맞추고, 연속적으로 2 회 질소로 비우고 채우며, 후속적으로 30 psig의 압력으로 수소 기체로 비우고 채웠다. 진탕기를 작동시키고 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 약 4 시간 후 HPLC 분석으로 반응이 완결되었는지를 결정하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 패드를 0.1 M HCl (2 x 10 ml)로 세척하였다. 용매를 약 50 ℃에서 진공으로 제거하였다. 생성된 잔류물을 50 % 이소프로필 알코올/탈이온수 (30 ml)로 용해시키고 증기조로 천천히 가열하여 용액을 수득하였다. 용액에 탈이온수 (22 ml)를 첨가하고 용액을 주위의 온도로 냉각시켰다. 생성물 슬러리를 0 ℃로 추가로 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리하고 냉각 탈이온수 (2 x 15 ml)로 세척하며, 50 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조시켜 F-III을 수득하였다.

제조 3

S-II로부터 F-I

S-II를 100 ℃의 진공 오븐 (-635 mmHg)에서 118 시간 동안 건조시켜 F-I을 수득하였다.

제조 4

F-V: 농축하지 않고 메탄올로부터 결정화

아르족시펜 염산염의 샘플 20.00 g을 무수 메탄올 (HPLC 등급) 500 ml과 혼합하고 환류로 가열하였다. 모든 고체를 용해시켜 균질의 옅은 황색 용액을 수득하였다. 용액을 환류하에 냉각시키고 추가의 아르족시펜 염산염 5.00 g을 첨가하였다. 용액을 환류로 재가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 교반하면서 천천히 냉각시켰다. 50 ℃의 용액을 미리 제조된 F-V 염 수 밀리그램으로 접종하였다. 결정성 슬러리를 1 시간 15 분 동안 50 ℃에서 30 ℃로 냉각시켰다. 이 시점에 다량의 백색 고체가 존재한다. 교반된 슬러리를 얼음조에 담그고 추가의 3 시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 왓트만 (Whatman) # 1 여과지를 사용하여 여과하고 백색 고체를 0 ℃로 미리 냉각시킨 메탄올 50 ml로 세척하였다. 습식 케이크를 50 ℃의 진공하에서 약간의 N₂퍼지로 약 48 시간 동안 건조시켰다. 15.94 g (63.8 % 수율) 수득. HPLC 유효성 89.4% (유리 염기로서), 전체 관련 물질 (TRS) 0.28 %. 건조 전 후의 생성물 중량 비교는 65 % 용매를 함유한 초기 습식 케이크를 나타냈다.

제조 5

F-V: 농축하여 메탄올로부터 결정화

아르족시펜 염산염의 샘플 25.00 g을 무수 메탄올 (HPLC 등급) 500 ml과 혼합하고 환류로 가열하였다. 모든 고체를 용해시켜 균질의 옅은 황색 용액을 수득하였다. 용액을 상압 증류에 의해 증류액 375 ml을 제거하여 농축시켰다. 이 시점에, 반응 혼합물은 투명한 균질 황색 용액이었다. 환류를 중지하고 용액을 이미 제조된 F-V 수 밀리그램으로 접종하였다. 접종 후, 혼합물을 1 시간 동안 천천히 교반하면서 주위의 온도로 냉각시켰다. 이 시간 동안 다량의 백색 침전이 형성된다. 슬러리를 얼음조에 담그고 추가의 3 시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 왓트만 #1 여과지를 사용하여 여과하고 백색 고체를 0 ℃로 미리 냉각시킨 메탄올 50 ml로 세척하였다. 습식 케이크를 50 ℃의 진공하에서 약간의 N₂퍼지로 약 48 시간 동안 건조시켰다. 22.44 g (89.8 % 수율) 수득. HPLC 유효성 91.3 % (유리 염기로서), TRS 0.26 %. 건조 전 후의 생성물 중량 비교는 31.5 % 용매를 함유한 초기 습식 케이크를 나타냈다.

제조 6

F-V: 메탄올로부터 30 갤론 범위 재결정화

아르족시펜 염산염의 샘플 3.08 kg을 무수 메탄올 (HPLC 등급) 60 L와 혼합하고 환류로 가열하였다. 모든 고체를 용해시켜 옅은 황색 균질 용액을 수득하였다. 용액을 상압 증류에 의해 증류액 40 L를 제거하여 농축시켰다. 이 시점에서, 반응 혼합물은 투명한 균질 황색 용액이었다. 반응물은 환류를 중지하여 냉각시키고 약 40 ℃에서 통로를 열어 결정화를 확인하였다. 결정을 관찰하고 냉각을 시간 당 12 ℃의 속도로 지속하여 최종 온도가 0 ℃가 되게하였다. 결정화 슬러리를 밤새 0 ℃에서 교반한 후 단일 플레이트 필터 압착기로 여과하였다. 결정화 탱크에서 모든 생성물을 제거하기 위해, 모액을 탱크 세척액으로 사용한 후 압착기를통해 방출했다. 이어서 습식 케이크를 0 ℃로 미리 냉각된 무수 메탄올 11.3 L로 세척하였다. 압착기에 진공을 적용하고 압착기 재킷으로 50 ℃의 물을 운행시켜 습식 케이크를 건조하였다. 약간의 N₂퍼지를 약 24 시간 후에 적용하였다. 총 건조 시간은 약 36 시간이었다. 수율은 2.588 kg (86.27 %)이었다; HPLC 유효성 92.7 (유리 염기로서); TRS 0.39 %.

제조 7

F-V: 에탄올로부터 결정화

순수 에탄올 (250 ml) 및 아르족시펜 염산염 (10.0 g)을 혼합하고 환류로 가열하여 용해시켰다. 용액을 3 시간 동안 주위의 온도로 냉각시켜 백색 결정성 침전을 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 약간의 N₂퍼지로 50 ℃에서 밤새 진공 건조하였다. 5.50 g 수득, 융점 173 ℃ (DSC에 의해 측정). 상기 샘플에 대한 x-레이 분말 회절 스펙트럼을 수득하였고 이는 도 12에 개시된 F-V의 스펙트럼 패턴과 사실상 동일하였다.

제조 8

F-V: 이소프로판올로부터 결정화

무수 이소프로판올 (250 ml) 및 아르족시펜 염산염 (10.0 g)을 혼합하고 환류로 가열하여 용해시켰다. 열을 제거하고 용액을 F-V 수 밀리그램으로 접종하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도로 냉각시키고 밤새 교반시켜 백색 침전을 형성시켰다. 고체를 여과로 단리하여 습식 케이크 12.11 g을 수득하였다. 습식 케이크의 샘플 4.01 g을 60 ℃의 진공하에서 약간의 N₂퍼지로 밤새 건조시켰다. 2.72 g 수득; 융점 171.5 ℃ (DSC에 의해 측정). 상기 샘플에 대한 x-레이 분말 회절 스펙트럼을 수득하였고 이는 도 12에 개시된 F-V의 스펙트럼 패턴과 사실상 동일하였다.

제조 9

F-V: 아르족시펜 유리 염기로부터 제조

아르족시펜 유리 염기 (5.07 g)을 메탄올 65.0 ml에 슬러리화 하였다. 농축 염산 1.41 ml 및 물 10.0 ml의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 15 분 동안 가열하여 용해시켰다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고 F-V 50 mg으로 접종하였다. 반응 혼합물을 시간 당 1 ℃의 속도로 10 ℃로 냉각시키고 8 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 10 ℃로 미리 냉각시킨 메탄올로 세척하며 50 ℃에서 약간의 N₂퍼지로 밤새 진공 건조시켰다. 4.42 g (87.7 % 수율) 수득; 유효성 (HPLC) 99.7 %; TRS 0.32 %. 상기 샘플에 대한 x-레이 분말 회절 스펙트럼을 수득하였고 이는 도 12에 개시된 F-V의 스펙트럼 패턴과 사실상 동일하였다.

청구항에 사용된 용어 "염"은 통상적으로 "제약상 허용가능한 염"을 나타내고 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 및 제약상 용도에 생리학적으로 적합한 상기 안정화제의 염 형태를 나타낸다.제약상 허용가능한 염은 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 일차, 이차, 삼차 또는 사차 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 결합으로 존재할 수 있다. 통상적으로, 산 부가 염을 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 산의 반응으로 제조한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속은 통상적으로 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 원하는 금속 염의 금속 수산화물의 반응으로 제조한다.

형용사로서 본원에 사용된 용어 "제약상"은 사실상 수용자에게 무독성이고 무해한 것을 의미한다.

"제약상 제제"에서, 용어 "제약상"은 용매, 부형제 및 염의 조합물이 제제의 활성 성분과 양립할 수 있는 것을 의미한다.

용어 "산 부가 염"은 무기산 또는 유기산과 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 반응에 의해 제조된 상기 화합물 또는 시스테인, 아세틸시스테인 또는 메티오닌 안정화제의 염을 나타낸다. 제약상 산 부가 염의 예는 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66: 1, 1977]을 참조. 상기 산 부가 염을 형성시키는데 사용되는 산은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어 톨루엔술폰산, 메탄술폴산, 옥살산, 파라브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 및 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 상기 제약상 허용가능한 염은 황산염, 피로황산염,중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 메탄인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프롤레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수바레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-히드록시부티레이트, 글리코레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.

용어 "아르족시펜 N-옥시드 분해 생성물"은 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:

용어 "아르족시펜 절단 분해 생성물"은 하기 화학식의 화합물을 나타낸다:

6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염의 제약상 제제는 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제를 상기 제제에 첨가함으로써 제조 과정 또는 저장하는 동안의 분해에 대해 안정화될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 화합물은 상업적으로 시판되는 아미노산 또는 아미노산 유도체이고, 각각은 라세미체 또는 순수한 D- 또는 L-형태로 존재할 수 있다. 바람직하게 안정화제는 시스테인 염산염이고, 가장 바람직하게 L-시스테인 염산염 일수화물이다.

본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 하나 이상 (바람직하게는 하나)의 안정화제가 제제의 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양으로 제약상 제제에 존재한다. 안정화제의 양은 전체 조성물의 약 0.01 내지 약 10 중량부로 다양할 수 있고 전체 조성물의 약 0.05 내지 약 5 중량부가 바람직하다. 통상적으로, 상기 안정화제의 양은 제제의 활성 성분 양의 약 0.01 내지 약 1.00 배 일것이다. 물론, 특정 제제에 사용된 안정화제의 정확한 양은 투약 형태의 최종적인 크기, 선택된 특정 투약 형태, 투약 형태에 존재하는 활성 성분의 양, 부형제의 정량적 농도 등에 따라 달라질 것이다. 제약상 제제가 상기 제제의 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 안정화제를 함유하면 충분하다. 즉, 본원에 개시된 안정화제 중 하나를 상기 제제에 혼입하는 경우 제제는 쉽게 분해되지 않을 것이다. 안정화시키기에 충분한 양의 안정화제는 잘 확립된 통상의 시험 방법에 따라 당업계의 정규 기술 중 하나에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 특히, 안정화제의 양이 효과적인지 아닌지는 하기 실시예에 기재한 바와 같이 안정화제 없는 제제에 대해 제제를 시험하여 확인할 수 있다.

본원에 개시된 안정화된 제약상 제제는 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염의 치료상 유효량을 함유한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료상 유효한"이란 한번 또는 나누어 투여할 때 활성 성분 또는 그의 염의 전달에 충분한 양, 투여하는 환자에게 1 일당 활성 성분 약 1 내지 100 g을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염이 제제의 활성 성분인 경우, 한번 또는 나누어 투여할 때 활성 성분 또는 그의 염의 전달에 충분한 양, 투여하는 환자에게 1 일당 활성 성분 0.1 내지 100 g으로 존재한다. 바람직하게, 활성 성분은 약 1 mg 내지 약 40 mg의 양으로 존재하거나 또는 약 5 mg 내지 약 30 mg으로 존재한다. 가장 바람직하게, 유리 염기 약 20 mg에 대해 당량인 약 21.53 mg의 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 염, 특히 염산염을 1 일당 약 20 mg으로 환자에게 한번 또는 나누어 투여한다. 숙련된 당업자는 치료상 유효량이 특히 투여 방법 및 사용된 특정 염 또는 유리 염기를 고려하여 달라질 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 물론, 치료받는 환자의 체중 또는 연령 뿐만 아니라 시간, 빈도 및 투여에 사용되는 특정 제약상 제제와 같은 다른 인자가 주어진 상황에서의 치료상 유효량을 결정하는데 고려되어야 한다. 이 양은 통상적인 투여 적정 기술을 사용하여 숙련된 당업자에 의해 특정한 경우에 쉽게 결정될 수 있다.

분해에 대해 안정한 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜 또는 그의 염의 제약상 제제는 경구 투여를 위한 제제가 바람직하다. 이런 제제는 그의 지속 방출 제제를 포함하는 임의의 통상적인 고체 또는 액체 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 현탁액 등을 포함한다. 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염 및 안정화제 외에, 경구 투여를 위한 본 발명의 제약상 제제는 희석제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 필름 코팅 폴리머 및 그 유사체, 예를 들어 글루코스, 락토오스 (무수 락토오스 및 락토오스 일수화물), 수크로스, 인산 칼슘, 옥수수 및 감자 녹말, 미세결정성 셀룰로오스, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 분말 고무 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 크로스폼비돈, 나트륨 녹말 글리코레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 제약상 허용가능한 부형제 뿐만 아니라 각종 완충제, 유화제, 분산제, 착향료, 착색제, 가소제 등을 사용한다.

본원에 개시된 제약상 제제의 제조는 당업계 숙련자에 의해 쉽게 달성된다. 추가로, 숙련된 당업자는 최종의 제약상 제제를 다중 또는 분할된 (이 때, 후자가 더 바람직함) 단위 투여형으로 제공될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본원에 제공된 본 발명의 제약 조성물의 제조에 적절한 정보 외에, 추가의 참고문헌을 본원에 참고로 도입된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, SeventeenthEdition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1985)]과 같은 표준 논문으로부터 얻을 수 있다

본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 설명될 것이나 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

안정화제인 시스테인 염산염의 실시예

A. 10 mg 및 20 mg 아르족시펜 제제

중량이 약 250 mg이고 아르족시펜 염산염으로 약 10 mg 또는 20 mg의 아르족시펜을 함유하는 코어 정제를 통상적으로 하기와 같이 제조하였다. 아르족시펜 염산염, 수용성 희석제 (락토오스 일수화물 및 무수 락토오스) 및 일부분의 붕해제 (크로스포비돈)을 고전단응력 과립기에서 블렌딩하였다. 이어서 상기 블렌드를 고전단응력 과립기에서 포비돈 및 폴리소르베이트 80의 수용액으로 습식 질량측정 하였다. 안정화제 (시스테인 염산염)를 함유한 상기 제제에서, 시스테인 염산염을 또한 과립 용액에 용해시키고 습식 질량측정 단계 동안 과립 용액에 첨가하였다. 포비돈 및 폴리소르베이트 80 첨가 후, 시스테인 염산염을 과립 용액에 첨가하는 것이 바람직하다. 일정한 정제 충전 중량을 유지하기 위해, 락토오스 (락토오스 일수화물 및 무수 락토오스)의 양을 추가된 시스테인 염산염의 양에 상응하도록 감소시켰다. 회전 임펠러 밀을 통한 습식 크기측정 단계 후, 과립을 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다. 건조된 과립을 회전 임펠러 밀을 사용하여 적합한 크기로 줄였다. 잔류 성분 (미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 크로스포비돈의 잔류물)을 건조된 그래뉼에 첨가하고 블렌딩하였다. 그 다음 상기 혼합물을 통상적인 정제기를 사용하여 원형 정제로 압착하였다. 0.0 mg, 0.1 mg 및 0.5 mg의 시스테인 염산염 (정제 당)을 갖는 각각의 정제 로트 A, B 및 C에서, 정제 당 활성 아르족시펜의 양은 10 mg이었다. 0.0 mg, 0.5 mg 및 0.75 mg의 시스테인 염산염 (정제 당)을 갖는 각각의 정제 로트 D, E 및 F에서, 정제 당 활성 아르족시펜의 양은 20 mg이었다. 상기 각각의 로트에 대한 단위 제제를 하기 표 2에 요약하였는데, 이는 각각의 경우에 사용된 부형제의 양 (mg/정제) 및 유형을 포함한다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 로트 D, E 및 F에 대한 정제 핵심은 상업적인 공기-취급 단위에 맞춘 측면이 구부러진 코팅 팬에서 수성 분산액을 통해 적용된 필름 코팅의 적용을 포함한다.

각각의 제제를 제조한 후, 정제를 분해 산물 (N-옥시드, 절단 산물 및 전체 분해 산물)의 농도에 대해 분석하였다. 아르족시펜 N-옥시드 분해 산물, 아르족시펜 절단 산물 및 전체 관련 물질 (방법 관련 불순물 및 분해 산물)에 대한 분석을 구배 HPLC 방법을 사용하여 수행하였다. 분리를 5 ㎛, 250 x 4.6 mm i.d. 이너트실 (Inertsil) (등록상표) C8 칼럼을 사용하여 수행하였다. 구배 용출은 아세토니트릴 및 pH 3.0 인산 완충용액 (6 g KH₂PO₄/L)을 사용하였다. 초기 이동상 조성은30 % 아세토니트릴/70 % 완충용액 (이동상 A)이고 최종 이동상 조성은 70 % 아세토니트릴/30 % 완충용액 (이동상 B)이었다. 이동상 B는 0 %에서 시작되었고 20 분 동안 분 당 1.8 % 의 속도로 36 % B로 선형 증가되었다. 25 분 동안 36 %를 지속시키고, 10 분 동안 분 당 6.4 %에서 100 % B로 증가시키고 2 분 동안 100 % B로 지속시켰다. 칼럼 온도를 40 ℃에서 유지하고, 이동상 흐름 속도는 1.0 ml/분이고 10 ㎕ 샘플 주입을 사용하였다. 아르족시펜과 관련된 물질을 310 nm 파장에서 UV 검출에 의해 모니터링하고 총 피크 면적의 백분율로 정량하였다.

추가로, 각각의 로트의 정제를 조절된 온도 (40 ℃)에서 6 개월 동안 개방 디시에서 저장하였다. 이 저장 기간 동안 분해 산물 (N-옥시드, 절단 산물 및 전체 분해 산물)의 생성에 대해 정제를 (상기 기재한 바와 같이) 분석하였다. 이 연구로부터의 데이타를 각각 10 mg (A, B 및 C) 및 20 mg 강도 (D, E 및 F)에 대해 하기 표 3 및 표 4에 표 형식으로 요약하였다. 상기 데이타는 두 강도의 아르족시펜 정제에서 시스테인 염산염이 0.5 mg/정제의 농도로 존재하는 것이 안정화제 없는 제제에 비해 40 ℃에서 6 개월간 저장한 후 N-옥시드 농도의 크기 감소 순서를 초래함을 지시한다. 절단 산물 농도의 증가는 또한 안정화제를 함유하지 않은 상기 로트와 비교했을때 시스테인 염산염의 존재에서 약 2의 인수로 충분히 감소시켰다.

B. 5 mg 아르족시펜 제제

아르족시펜 염산염으로 아르족시펜 약 5 mg을 함유하는 코어 정제 약 125 mg을 제조하고 상기 직접 기재된 10 mg 및 20 mg 제제에서와 같은 방법으로 분석하였다. 시스테인 염산염의 양은 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 정제 당 0.25 mg 이다. 정제를 조절된 온도 (40 ℃)에서 3 개월 동안 개방 디시에서 저장하였다. 이 저장 기간 동안 분해 산물 (N-옥시드, 절단 산물 및 전체 분해 산물)의 생성에 대해 정제를 (상기 기재한 바와 같이) 분석하였다. 이 연구로부터의 데이타를 하기 표 6에 요약하였다.

안정화제로서 메티오닌의 실시예

아르족시펜 염산염으로 아르족시펜 약 1 mg을 함유하는 코어 정제 약 250 mg을 하기와 같이 통상적으로 제조하였다. 아르족시펜 염산염, 수용성 희석제 (락토오스 일수화물 및 무수 락토오스) 및 붕해제 (크로스포비돈)의 일부를 고전단응력 과립기에서 블렌딩하였다. 이어서 상기 블렌드를 고전단응력 과립기에서 포비돈및 폴리소르베이트 80의 수용액으로 습식 질량측정 하였다. 시험 안정화제 (아스코르브산 및 메티오닌)를 함유한 상기 제제에서, 안정화제를 또한 과립 용액에 용해시키고 습식 질량측정 단계 동안 과립 용액에 첨가하였다. 일정한 정제 충전 중량을 유지하기 위해, 락토오스 (락토오스 일수화물 및 무수 락토오스)의 양을 추가된 안정화제의 양에 상응하도록 감소시켰다. 회전 임펠러 밀을 통한 습식 크기측정 단계 후, 과립을 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다. 건조된 과립을 회전 임펠러 밀을 사용하여 적합한 크기로 줄였다. 잔류 성분 (미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 크로스포비돈의 잔류물)을 건조된 그래뉼에 첨가하고 블렌딩하였다. 그 다음 상기 혼합물을 통상적인 정제기를 사용하여 원형 정제로 압착하였다. 정제 로트 H는 안정화제를 함유하지 않은 대조군 로트이지만, 정제 로트 I 및 J는 각각 메티오닌 0.2 % 및 0.4 % w/w를 함유하고, 정제 로트 K 및 L은 각각 아스코르브산 0.2 % 및 0.4 % w/w를 함유하였다. 상기 로트의 각각에 대한 단위 제제를 하기 표 7에 요약하였는데, 이는 각각의 경우에 사용된 부형제의 양 (mg/정제) 및 유형을 포함한다.

각각의 제제를 제조한 후, 정제를 분해 산물 (N-옥시드, 절단 산물 및 전체 분해 산물)의 농도에 대해 분석하였다. 분석 방법은 앞의 실시예에서 전술한 바와 같다. 제조 과정 완료 후의 정제를 분석하는 것 외에, 각각의 로트로부터의 정제를 조절된 온도 (40 ℃)에서 1 개월 동안 개방 디시에서 저장하였다. 상기 조건에서 2 주 및 1 개월 저장 후, 분해 산물 (N-옥시드, 절단 산물 및 전체 분해 산물)의 형성에 대해 정제를 (전술한 바와 같이) 분석하였다. 상기 연구로부터의 데이타를 하기 표 8에 표 형식으로 요약하였다.

대조군 로트에 비해, 상기 데이타는 메티오닌의 혼입이 제제를 안정시키는 효과를 준다는 것을 지시한다. 정제 제조 후, 메티오닌을 가진 정제는 0.2 % 및 0.4 % w/w 메티오닌 로트에 대해 N-옥시드 분해 산물의 농도가 0.01 % 및 0.02 %로 N-옥시드 농도가 0.29 %인 대조군 로트에 비해 충분히 감소하였다. 40 ℃에서 저장한 후 유사한 경향은 대조군 로트에 비해 메티오닌을 함유하는 로트에 대한 전체 관련 물질에서 N-옥시드의 상응하는 감소로 관측되었다. 시스테인 염산염과는 다르게, 메티오닌은 대조군 로트에 비해 절단 분해의 형성에 거의 영향을 주지 않았다.

반대로, 전형적인 안정화제, 아스코르브산의 혼입은 제조 후 및 40 ℃에서 저장한 후 대조군 로트에 비해 실제로 N-옥시드 분해 산물의 형성을 증가시켰다. 정제 제조 후, 전체 관련 물질의 농도는 대조군 로트에 비해 아스코르브산 (0.2 및 0.4 % w/w)을 혼입한 2 개의 정제 로트에서 더 높았고 밝은 분홍색 변색이 발생하였다. 아스코르브산이 대조군에 비해 절단 분해 산물의 농도 감소에서 40 ℃ 저장 후 더 유리한 효과를 갖긴 하지만, 전체적인 효과는 N-옥시드, 전체 관련 물질 및 생성물 변색에서 부정적이다.

이용

용어 "억제" 및 "억제하다"는 통상적으로 받아들여지는 의미, 즉 본원에 개시된 병리학적 증상 또는 그의 후유증의 진행 또는 중함의 방지, 금지, 제지, 완화, 개선, 지연, 멈춤 또는 반전을 포함한다.

용어 "방지하는", "~의 방지", "예방", "예방하는" 및 "방지하다"는 본원에서 교환가능하게 사용되고 안정화된 제제의 수용자에서 본원에 개시된 임의의 병리학적 증상 또는 그의 후유증의 초래 또는 발병의 가능성을 감소시키는 것을 나타낸다.

용어 "에스트로겐 결핍된"은 에스트로겐 의존 작용, 예를 들어 월경, 골질량의 항상성, 신경 작용, 심장 혈관 증상 등을 유지하기 위한 에스트로겐성 호르몬을 충분히 생성할 수 없는 여성에서 자연적으로 발생하는 또는 임상적으로 유도된 증상을 나타낸다. 상기 에스트로겐 결핍 상태는 폐경기 및 수술에 의한 난소 적출또는 그의 기능적 동등물, 예를 들어 GnRH 작동제 또는 길항제, ICI 182780 등으로 처리를 포함하는 화학적 난소 적출로부터 발생하나 이에 제한되지 않는다.

미국 특허 제5,510,357호 및 제5,723,474호는 아르족시펜이 특히, 혈청 콜레스테롤을 낮추고 고지혈증, 골다공증, 유방암 및 자궁암을 포함하는 에스트로겐 의존성 암, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식 및 혈관 재협착을 억제하는데 유용하다는 것을 구체적으로 교시한다. 상기 화합물은 일반적으로 여성의 골다공증의 치료 및 방지 및 자궁내막암 및 유방암의 치료에 대해 임상 평가가 수행되고 있다.

상기와 관련하여, 아르족시펜은 또한 수용체 양성 전이성 유방암의 치료; 적절한 국부 또는 전신 치료 후의 수용체 양성 환자의 보조 치료; 침윤성 및 비침윤성 유방암의 재발 감소; 침윤성 유방암 및 유관 상피내암 ("DCIS")의 발병률의 감소에 대해 임상적으로 평가되고 있다. 본원에 기재된 바와 같이 아르족시펜의 안정화된 제제는 또한 상기 징후에 대해 유용하다.

추가로, 아르족시펜은 또한 적절한 방사선 치료; 및(또는) 아로마타제 억제제, LHRH 유사체, 및(또는) 아세틸콜린에스터라제 억제제의 유효량과 함께 상기 징후의 억제에 유용하다.

정의에 의해 아로마타제 억제제에 관해서, 폐경기후 여성의 난소는 기능을 하지 않는다. 이런 여성의 유일한 에스트로겐 원은 효소 아로마타제에 의한 부신 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환을 통한 것인데, 이는 말초 조직 (지방, 근육 및 유선 종양을 포함)에서 발견된다. 따라서, 아로마타제를 억제하는 약물 (아로마타제 억제제)은 폐경기후 여성의 에스트로겐 순환을 고갈시킨다. 아로마타제 억제의방법에 의한 에스트로겐 고갈은 전이성 유방암 환자를 위한 중요한 치료 선택사항이다. 각종 아로마타제 억제제는 상업적으로 시판된다. 아로마타제 억제제의 예로는 아미노글루테미드 (Aminoglutemide) (CYTANDREN (등록상표)) (250 내지 1250 mg/일, 바람직하게는 1 일당 250 mg씩 4 회), 아나스트라졸 (Anastrazole) (ARIMIDEX (등록상표)) (1 내지 5 mg/일, 바람직하게는 1 일당 1 mg씩 1 회), 렉트로졸 (Letrozole) (FEMARA (등록상표)) (2.5 내지 10 mg/일, 바람직하게는 1 일당 2.5 mg씩 1 회), 포르메스탄 (Formestane) (LENATRON (등록상표)) (1 주일당 250 내지 1250 mg, 바람직하게는 1 주일당 250 mg씩 2 회), 이그잼스탄 (Exemestane) (AROMASIN (등록상표)) (25 내지 100 mg/일, 바람직하게는 1 일당 25 mg씩 1 회) 등이 있다.

LHRH 유사체로서, LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 유사체에 대한 연속적인 노출은 폐경기후 여성에서 뇌하수체를 탈감작하여 에스트로겐 생성을 억제하는데, 이 때 더이상 에스트로겐을 생성하기 위해 난소를 자극하지 않는다. 임상 효과는 LHRH 유사체의 중지에 가역적인 "의학적인 난소절제술"이다. LHRH 유사체의 예로는 고세를린 (Goserlin) (ZOLADEX (등록상표)) (3 내지 15 mg/3 개월, 바람직하게는 3 개월 당 3.6 내지 7.2 mg씩 1 회), 류프롤리드 (Leuprolide) (LUPRON (등록상표)) (3 내지 15 mg/달, 바람직하게는 매달 3.75 내지 7.5 mg씩 1 회) 등이 있다.

선택된 시험 방법

자궁섬유증 시험 방법

자궁섬유증의 억제에 대한 본 발명의 방법은 하기 방법을 사용하여 설명할 수 있다.

시험 1

자궁섬유증을 가진 3 명 내지 20 명의 여성에게 본원에 개시된 안정화된 제제를 투여하였다. 투여된 아르족시펜의 양은 1 내지 100 mg/일이고, 투여 기간은 3 개월이었다. 여성들은 투여 기간 및 투여 중지 후 3 개월 이하 동안 자궁섬유증에 효과를 나타냈다.

시험 2

투여 기간이 6 개월인 것을 제외하고는 시험 1과 동일한 방법이 사용되었다.

시험 3

투여 기간이 1 년인 것을 제외하고는 시험 1과 동일한 방법이 사용되었다.

알츠하이머 질환 시험 방법

특히 폐경기후 여성에서 알츠하이머 질환의 치료 또는 방지에 대한 본 발명의 방법을 하기 방법을 사용하여 설명할 수 있다.

10 명 내지 15 명의 여성을 임상 연구를 위해 선택하였다. 선택 기준은 폐경기후 1 년 이상, 적당히 양호한 건강 및 초기 알츠하이머 질환 (AD)으로 진단된 여성이다. 추가로, 상기 환자는 연구 과정 동안 호전될 기대를 갖는 병 단계에 있고, 대부분의 환자는 병리학적 증상의 중함에서 두드러진 증가를 경험할 것이다. 상기 환자는 2 개의 군으로 나누어지는데, 한 군은 플라시보이고, 시험 군은 본원에 개시된 안정화된 제제를 투여한다. 투여된 아르족시펜의 양은 1 내지 100 mg/일 하루에 한 번이다. 연구를 6 개월에서 36 개월 동안 지속하였다. 모든 환자에서 연구의 초기, 각 6 개월 및 종료에서 완전한 정신적 프로파일을 얻었다. 질환의 정도를 평가하는데 사용되는 상기 프로파일은 기억, 인지, 판단 능력, 자족 등과 같은 인자를 포함한다. 또한, 환자 평가에 포함된 것은 CAT 스캐닝 기술에 의해 측정된 뇌 구조의 변화와 같은 객관적인 파라미터이다. 상기 방법론 및 정신적 평가는 환자에 대한 다수의 표준 지정 도서에서 찾을 수 있다. 상기 결과를 다양한 시점에서 군 사이에서 및 시간에 대한 각각의 환자에서 변화에 대해 비교한다. 긍정적인 결과는 플라시보로 주어진 환자에서와는 반대로 본 발명의 제제를 투여한 시험 군에서 퇴행성 증상의 유형 또는 중함을 억제함으로써 입증된다.

Claims

6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염; 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제; 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약상 제제.
제1항에 있어서, 안정화제가 전체 제제의 약 0.01 내지 약 10 중량부의 양으로 상기 제제에 존재하는 제약상 제제.
제2항에 있어서, 안정화제가 전체 제제의 약 0.05 내지 약 5.0 중량부의 양으로 상기 제제에 존재하는 제약상 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜이 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염으로 존재하는 제약상 제제.
제4항에 있어서, 상기 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우,2 θ에서 7.91 ±0.2, 10.74 ±0.2, 14.86 ±0.2, 15.92 ±0.2, 18.28 ±0.2 및 20.58 ±0.2° 피크를 포함하는 X-레이 회절 d 선 공간 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-I)인 제약상 제제.
제4항에 있어서, 상기 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염이 25 ±2 ℃ 및 35 ±10 % 상대 습도에서 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 4.63 ±0.2, 7.82 ±0.2, 9.29 ±0.2, 13.97 ±0.2, 17.62 ±0.2, 20.80 ±0.2 및 24.31 ±0.2° 피크를 포함하는 X-레이 회절 d 선 공간 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-III)인 제약상 제제.
제4항에 있어서, 상기 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 7.3 ±0.2, 15.5 ±0.2, 15.9 ±0.2 및 17.6 ±0.2° 피크 중 하나 이상을 포함하는 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-V)인 제약상 제제.
제7항에 있어서, 상기 X-레이 회절 패턴이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 17.9 ±0.2, 18.2 ±0.2, 18.9 ±0.2 및 21.5 ±0.2° 피크를 추가로 포함하는 제약상 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 시스테인 또는 그의 염인 제약상 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 시스테인 염산염인 제약상 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 L-시스테인 염산염 일수화물인 제약상 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 메티오닌 또는 그의 염인 제약상 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 아세틸시스테인 또는 그의 염인 제약상 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 제약상 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐인 제약상 제제.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 20 내지 23 mg, 바람직하게는 약 21.53 mg 및 시스테인 염산염 0.2 내지 0.8 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg을 함유하는 제약상 제제.
제16항에 있어서, 정제 중량이 220 내지 280 mg, 바람직하게는 약 250 mg인 제약상 제제.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 5.3 내지 5.9 mg, 바람직하게는 약 5.62 mg 및 시스테인 염산염 0.2 내지 0.3 mg, 바람직하게는 약 0.25 mg을 함유하는 제약상 제제.
제18항에 있어서, 정제 중량이 120 내지 130 mg, 바람직하게는 약 125 mg인 제약상 제제.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 시스테인 염산염이 L-시스테인염산염 일수화물인 제약상 제제.
제1항의 제약상 제제의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 및 알츠하이머 질환으로 구성된 군 중에서 선택된 병리학적 증상을 억제하는 방법.
제21항에 있어서, 병리학적 증상이 유방암인 방법.
제21항에 있어서, 병리학적 증상이 골다공증인 방법.
제21항에 있어서, 병리학적 증상이 자궁내막암인 방법
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 의한 인간 또는 동물체의 치료용인 제약상 제제.
자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지제20항 중 어느 한 항에 따른 제약상 제제의 용도.
6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염을 포함하는 제약상 제제에 치료상 유효량의 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 또는 그의 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제 외에, 분해에 대해 안정화시키기에 충분한 양의 메티오닌, 아세틸시스테인, 시스테인 또는 그의 염으로부터 선택된 안정화제를 혼입하는 것을 포함하는, 분해에 대해 상기 제약상 제제를 안정화시키는 방법.
제27항에 있어서, 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜이 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염으로 존재하는 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 안정화제가 전체 제제의 약 0.01 내지 약 10 중량부의 양으로 상기 제제에 존재하는 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 시스테인인 방법.
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 시스테인 염산염인방법.
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 시스테인 염산염이 L-시스테인염산염 일수화물인 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 메티오닌인 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 아세틸시스테인인 방법.
자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서, 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 7.91 ±0.2, 10.74 ±0.2, 14.86 ±0.2, 15.92 ±0.2, 18.28 ±0.2 및 20.58 ±0.2° 피크를 포함하는 X-레이 회절 d 선 공간 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-I)의 용도.
자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서, 25 ±2 ℃ 및 35 ±10 % 상대 습도에서 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 4.63 ±0.2, 7.82 ±0.2, 9.29 ±0.2, 13.97 ±0.2, 17.62 ±0.2, 20.80 ±0.2 및 24.31 ±0.2° 피크를 포함하는 X-레이 회절 d 선 공간 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-III)의 용도.
자궁섬유증, 자궁내막증, 혈관 평활근 세포 증식, 혈관 재협착, 유방암, 자궁암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 골 소실, 골다공증, 심혈관 질환, 고지혈증, CNS 장애 또는 알츠하이머 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서, 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 7.3 ±0.2, 15.5 ±0.2, 15.9 ±0.2 및 17.6 ±0.2° 피크 중 하나 이상을 포함하는 X-레이 회절 패턴을 갖는 결정성 6-히드록시-3-(4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페녹시)-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 염산염 수화물 (F-V)의 용도.
제37항에 있어서, 상기 X-레이 회절 패턴이 구리 방사선 원으로부터 수득되는 경우, 2 θ에서 17.9 ±0.2, 18.2 ±0.2, 18.9 ±0.2 및 21.5 ±0.2° 피크를 추가로 포함하는 용도.