MXPA02010923A - Formulaciones estabilizadas de 6-hidroxi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]- 2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno y sales del mismo. - Google Patents

Formulaciones estabilizadas de 6-hidroxi-3-(4-[2-(piperidin-1-il)etoxi]- 2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno y sales del mismo.

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Abstract

La presente invencion se dirige a formulaciones farmaceuticas las cuales contienen 6-hidroxi-3-(4-[2-(piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2-(4-metoxifenil)benzo[b] tiofeno o una sal del mismo; estabilizadas a la oxidacion u otras formas de descomposicion por incorporacion de un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteina, cisteina o sales de los mismos.

Description

FORMULACIONES ESTABILIZADAS DE 6-HIDROXI-3- (4- [2- (PIPERIDIN- 1-IL) ETOXI] FENOXI) -2- (4-METOXIFENIL) BENZO [b] TIOFENO Y SALES DEL MISMO ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN El clorhidrato de ß-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno (clorhidrato de arzoxifeno) se describió primero genéricamente en la Patente de los Estados Unidos No. 5,510,357 ('357) y se describió específicamente en la Patente de los Estados Unidos No. 5,723,474 ('474). Ambas patentes '357 y '474 se incorporan en la presente para referencia. El arzoxifeno, tanto en su forma de base libre o sal, es un antagonista/agonista de estrógeno mixto no esferoidal, útil para, inter alia, disminuir el colesterol sérico y para inhibir la hiperlipidemia, osteoporosis, cánceres dependientes a estrógeno los cuales incluyen cáncer de mama y uterino, endometriosis, desórdenes del CNS los cuales incluyen la enfermedad de Alzheimer, proliferación de células de músculo liso aortal y restenosis. El compuesto está actualmente bajo evaluación clínica para el tratamiento y prevención de la osteoporois y el tratamiento del cáncer endometrial y de mama en mujeres. Específicamente, el arzoxifeno es útil para, y está siendo evaluado clínicamente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico receptor REF: 142154 positivo; el tratamiento adyuvante de pacientes receptores positivos sigue a la terapia local o sistemática apropiada; la reducción de la recurrencia del cáncer de mama invasivo y no invasivo; la reducción de la incidencia del cáncer de mama invasivo y carcinoma ductal in situ ("DCIS") . El arzoxifeno es útil también en combinación con la radioterapia; inhibidores de aromatasa, tales como la aminoglutemida (CYTANDREN®) , Anastrazol (ARIMIDEX®) , Letrozol (FEMARA®), i I Formestano (LENATRON®) , Exemestano (AROMASIN®) , y similares; análogos de LHRH, tales como Goserlin (ZOLADEX®), Leuprolide (LUPRON®) y similares; e inhibidores de acetilcolinesterasa. El arzoxifeno es conocido para descomponerse sobre I el tiempo como se evidencia por la formación de productos de degradación, particularmente un producto de degradación de N-óxido y un producción de degradación de escisión. La formación de los productos de degradación de un ingrediente farmacéutico activo es típicamente indeseable. Tales I productos de degradación tienen el potencial de efectos i laterales perjudiciales y exposición innecesaria de los i pacientes. El control de los productos de degradación o impurezas está regulado por las pautas de International Conference on Har onisation (ICH) como están implementadas i por las autoridades nacionales regulatorias tales como la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA) . Las pautas de la ICH delinean niveles de tales productos de degradación o impurezas anteriores cuya identificación estructural y calificación deben ser realizados por estudios toxicológicos o clínicos apropiados. No fueron exitosos los intentos iniciales para reducir la formación de productos de degradación de arzoxifeno en una composición farmacéutica. La incorporación de la molécula antioxidante clásica (ácido ascórbico) aumenta actualmente la formación del producto de degradación del N-óxido de arzoxifeno, así como también la formación de otros productos de degradación, con niveles superiores inmediatamente después de la fabricación y una mayor relación de incremento durante el almacenamiento. Como se indica en la literatura farmacéutica (véase A ers M. J. , Journal of Parenteral Science and Technology, 36 (5) : 222-227 (1982)) no hay un método confiable para predecir la eficacia de la actividad antioxidante en los productos farmacéuticos. Se ha descubierto ahora en la presente que la adición de un agente estabilizante seleccionado a partir de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos como parte de la composición farmacéutica de tabletas de arzoxifeno reducirá grandemente la formación de productos de degradación durante el proceso de fabricación y/o almacenamiento del producto de fármaco.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) /termogravimétrico (TGA) representativo de trazas de S-II. La Figura 2 es un DSC/TGA representativo de trazas de F-I. La Figura 3 es un DSC/TGA representativo de trazas de F-III. La Figura 4 representa un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRD) para F-III tomado en 25 + 2°C y 35 + 10% con relación a la humedad, y los patrones de XRD para S-II y F-I. La Figura 5 representa isotermas de adsorción de humedad para F-I y F-III. La Figura 6 representa cambios, como una función de humedad relativa, en el patrón XRD para F-III. La Figura 7 representa cambios, como una función de la humedad relativa, en el patrón XRD para F-I. La Figura 8 representa la desolvatación de S-II como una función del tiempo de secado y la temperatura. La Figura 9 representa patrones de XRD para puntos de tiempo seleccionados en la desolvatación de S-II. La Figura 10 es un TGA representativo de trazas de F-V.
La Figura 11 es una DSC representativa de F-V. La Figura 12 es un patrón de XRD representativo para F-V. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a una formulación farmacéutica la cual comprende 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo; un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la descomposición; y excipientes aceptables farmacéuticamente. Está también descrito un método para estabilizar una formulación farmacéutica de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo a la descomposición durante el proceso de fabricación o almacenamiento del producto del fármaco. El método comprende incorporar en la formulación farmacéutica, además de una cantidad efectiva terapéuticamente del 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo y uno o más portadores farmacéuticos, diluyentes, o excipientes, un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la descomposición . Se describe además un método para inhibir una condición patológica seleccionada del grupo el cual consiste de: fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de células de músculo liso aortal, restenosis, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer prostático o hiperplasia prostética benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del SNC, y enfermedad de Alzheimer; el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica descrita en la presente. Adicionalmente, están descritas las formulaciones farmacéuticas estabilizadas las cuales contienen las formas cristalinas F-I, F-III o F-V del clorhidrato de arzoxifeno. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El arzoxifeno (es decir, 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno) y sales del mismo pueden ser preparados como está descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,510,357 ('357) y la Patente de los Estados Unidos No. 5,723,474 ('474), las cuales se incorporan en la presente para referencia como se indica totalmente. El clorhidrato de arzoxifeno a granel preparado por el procedimiento enseñado en '474 (Ejemplo 41, cristalización a partir de una mezcla de etanol y acetato de etilo, filtración y secado de la pasta del filtro in vacuo a un peso constante en temperatura ambiente) está caracterizado por XRD y se encuentra que es deficientemente cristalino. 1H NMR confirma que el material a granel contiene acetato de etilo al 6%. El procedimiento de cristalización enseñado en '474 es modificado subsecuentemente de tal forma que se agrega etanol a una suspensión de clorhidrato de arzoxifeno sin purificar en acetato de etilo en reflujo. Ante enfriamiento y filtración en vacío, el sólido que resulta a partir de este procedimiento modificado es solvato de acetato de etilo/agua mixto altamente cristalino del clorhidrato de arzoxifeno (referido posteriormente en la presente como S-II) el cual se descubrió posteriormente que es el material de partida para F-I (otra forma cristalina de clorhidrato de arzoxifeno) . Se prepara el F-I por remover el acetato de etilo a partir de la red cristalina de S-II por secado en vacío/cocimiento de S-II en temperaturas elevadas. El tiempo y temperatura requeridos para cocer el S-II con el fin de preparar F-I variará de lote a lote pero está típicamente en el orden de 5 días alrededor de 100°C. Son necesarias altas temperaturas para efectuar la conversión de S-II a F-I, ya que al formar la suspensión de S-II en agua en temperatura ambiente o almacenar una muestra en 98% de humedad relativa (R.H.) por 3 semanas no produce conversión a F-I. Adicionalmente, secar S-II en un horno de convección en altas temperaturas no desolvata el material ni, sugiere que se requiere también vacío para jalar el acetato de etilo a partir de la red de S-II. Una forma preferida del clorhidrato de arzoxifeno es F-III. F-III se prepara fácilmente y se aisla en temperatura ambiente. Una ventaja de F-III es que solamente se requieren condiciones moderadas de secado para remover bajos niveles del solvente de cristalización residual. Estas condiciones de secado moderadas resultan consistentemente en un sólido de alta pureza y cristalización y, de esta forma, el uso de F-III elimina las cuestiones de toxicología asociadas con el solvente orgánico de red cristal y residual. Adicionalmente, la preparación de F-III es simple y eficiente, es decir, es capaz de fabricar a granel. F-III se prepara fácilmente y se aisla en temperatura ambiente por cristalización del clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polimorfo/solvato del mismo) a partir de una mezcla de alcohol isopropílico (IPA) y agua. Típicamente, el clorhidrato de arzoxifeno puede ser suspendido en una mezcla de IPA y agua y se calienta con el fin de efectuar la disolución del material de partida del clorhidrato de arzoxifeno. Una vez que se logra la disolución, se permite enfriar la solución lentamente a temperatura ambiente y después adicionalmente (con la ayuda de un baño de hielo o refrigeración) a entre 0 y 5°C. Después de que ha transcurrido una cantidad de tiempo suficiente para cristalización, los cristales pueden ser recolectados por filtración de vacío y secados a un peso constante in vacuo para obtener F-III. El material de partida del clorhidrato de arzoxifeno adecuado para la cristalización anterior incluye, pero no se limita a, S-II, F-I, clorhidrato de arzoxifeno preparado por el procedimiento enseñado en '474 o cualquier mezcla del mismo. No es importante con cual forma de clorhidrato de arzoxifeno se empiece, ya que la cristalización a partir de IPA y agua, de acuerdo a los procedimientos descritos en la presente, resultan en cristales de . F-III. La relación de agua a IPA (v:v) es general y aproximadamente 1:1 a 5:1. Más preferentemente, la relación es entre 2.5 y 3.5:1. Más preferentemente, la relación es entre 2.9 a 3.1:1. La relación de IPA a agua no es crítica para efectuar la cristalización de F-III pero afecta el rendimiento. Preferentemente, ante la recolección de los cristales por filtración de vacío, se lava la pasta húmeda de F-III con agua deionizada fría antes de secar in vacuo. Además, son preferidas las temperaturas de secado ligeramente elevadas (aproximadamente 50 °C por 12 a 24 horas) . La síntesis a escala comercial de F-III, puede ser ventajosa para sembrar la cristalización con F-III. En un proceso preferido, se prepara F-III, se aisla, y se purifica contiguo con la eliminación química del grupo protector 6-isopropilhidroxi a partir del clorhidrato de 6-isopropoxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno (precursor A). Se monitorea la reacción de desprotección para eliminación completa del grupo protector isopropilo y una vez que se determina que la eliminación es substancialmente completa, el desarrollo de la reacción incluirá preferentemente una cristalización bajo las condiciones que proporcionan F-III como se discute anterior y posteriormente. Los métodos para preparar el precursor A y para remover el grupo isopropilo pueden ser encontrados en la Patente de los Estados Unidos No. 5,723,474, las enseñanzas de la cual se incorpora en la presente para referencia. En otro proceso pre'ferido, se prepara F-III, se aisla y purifica contigua con la reducción química del óxido de azufre y la eliminación química del grupo protector bencilo a partir del 6-hidroxilo en 6-benciloxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4- metoxifenil) benzo [b] tiofeno- (S-óxido) (precursor B) . Se monitorean las reacciones de reducción y desprotección para reducción completa del sulfóxido al sulfuro y eliminación completa del grupo protector bencilhidroxi . Una vez que se determina que la reducción/eliminación está substancialmente completa, el desarrollo de la reacción incluirá preferentemente una cristalización bajo las condiciones que proporcionan F-III como se discute en la presente. Los métodos para preparar el precursor B, para eliminar el grupo bencilo, y para reducir el 1-sulfóxido al sulfuro correspondiente pueden ser encontrados en la referencia previamente incorporada la Patente de los Estados Unidos No. 5,723,474. Independientemente de la química utilizada en las etapas de desprotección y reducción, la cristalización del clorhidrato de arzoxifeno a partir de una solución de alcohol isopropílico/agua produce consistentemente los cristales F-III en alta pureza. Otra forma preferida del clorhidrato de arzoxifeno es F-V. El F-V puede ser preparado por secar, tanto en temperatura ambiente o en una temperatura ligeramente elevada, el sólido cristalino aislado en temperatura ambiente a partir de la cristalización del clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polimorfo/solvato del mismo) a partir de metanol, etanol o isopropanol o mezclas acuosas de metanol. Cuando se usa el etanol o isopropanol, el contenido de agua en los solventes es preferentemente menos de 0.2% (grado espectrofotométrico A.C.S.). Preferentemente la composición acuosa en metanol contiene menos de 30% por volumen de agua. Más preferentemente se prepara el F-V por secar, tanto en temperatura ambiente o en una temperatura ligeramente elevada, el sólido aislado a partir de la cristalización a partir del metanol acuoso en donde el volumen de agua es entre 20% y 5%. Más preferentemente F-V se prepara por secar en 50-70°C, bajo vacío, el sólido aislado en temperatura ambiente a partir de la cristalización del clorhidrato de arzoxifeno (o cualquier polímorfo/solvato del mismo) a partir del metanol acuoso en donde el contenido de agua por volumen es 15%. Típicamente, puede ser disuelto el clorhidrato de arzoxifeno en metanol (aproximadamente 1 g de soluto/20 ml de solvente) y opcionalmente se calienta con el fin de efectuar la disolución del material de partida el clorhidrato de arzoxifeno. Una vez que se logra la disolución, la solución puede ser concentrada opcionalmente a aproximadamente 1 g del soluto/5 ml de solvente, por ejemplo, por destilación, antes de permitir que se enfríe la solución lentamente a temperatura ambiente. Una vez a temperatura ambiente, la solución puede ser enfriada opcionalmente además (con la ayuda de un baño de hielo o refrigeración) a entre 0 y 5°C. Después de que - ha transcurrido una cantidad suficiente de tiempo para la cristalización, pueden ser recolectados los cristales de F-V por filtración en vacío y se lava con metanol frío (aproximadamente 0°C), antes de secar a un peso constante en vacío. Se prefieren temperaturas de secado ligeramente elevadas (aproximadamente 50°C por 12 a 48 horas) en la presencia de una purga de nitrógeno. Para síntesis a escala comercial de F-V, puede ser ventajoso sembrar la cristalización con F-V. El material de partida de clorhidrato de arzoxifeno adecuado para la cristalización anterior incluye, pero no se limita a, S-II, F-I, F-III (formas cristalinas hidratadas no estequiométricas y solvatadas del clorhidrato de arzoxifeno están descritas en las Solicitudes de Patente del PCT PCT/US00/16332 y PCT/US00/16333, las enseñanzas de las cuales se incorporan en la presente para referencia) , el clorhidrato de arzoxifeno preparado por los procedimientos enseñados en '474 o cualquier mezcla del mismo. No es importante con cual forma del clorhidrato de arzoxifeno se empiece ya que la cristalización a partir del metanol anhidro, de acuerdo a los procedimientos descritos en la presente, resulta en cristales de F-V.
Caracterización y diferenciación de S-II, F-I, F-III, y F-V Se usan los métodos DSC/TGA, absorción/desorción de humedad y XRD para caracterizar S-II, F-I, F-III y F-V. El TGA es con frecuencia muy útil para distinguir entre las formas sólidas diferentes de un material ya que la temperatura en la cual ocurre un cambio físico en un material es usualmente una característica del polimorfo o solvato. DSC es una técnica que es usada con frecuencia para tamizar compuestos para polimorfismo y formación de solvato. Las isotermas de absorción de humedad proporcionan evaluación del grado de higroscopicidad asociada con un material dado y caracterización de no hidratos e hidratos. Por último, XRD es una técnica que detecta un orden de intervalo largo en un material cristalino. El clorhidrato de arzoxifeno preparado por los procedimientos enseñados en '474 da patrones XRD con pobres relaciones señal a ruido y una línea base incrementada, indicativa del material cristalino deficiente. Por lo tanto, se hacen las comparaciones de F-I y F-III con el material (S-II) producido por el procedimiento de cristalización del clorhidrato de arzoxifeno modificado discutido anteriormente (adición del etanol a una suspensión del clorhidrato de arzoxifeno en acetato de etilo en reflujo) . El DSC/TGA representativo de trazas de S-II, F-I y F-III se muestran en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente. El DSC para trazas de S-II muestra una endoterma amplia en 62°C, la cual corresponde a la pérdida de acetato de etilo y agua a partir de la red. La endoterma en l52°C representa una masa fundida. La pérdida de peso de TGA de aproximadamente 2.5% ocurre simultánea con la primera transición, mientras el resto de 0.5% de pérdida en peso ocurre hasta el inicio de la fundición, lo cual sugiere que algunas moléculas de solvente están sostenidas más fuertemente en la red. El DSC de trazas de F-I muestra una endoterma amplia en 75°C, seguido por una segunda endoterma en 155°C la cual corresponde a una masa fundida. El TGA de trazas de F-I muestra una pérdida de peso gradual de 0.3% seguido por una pérdida aguda de 1.5%, lo cual junto representa la deshidratación de la red. El inicio de la primera transición de DSC y la pérdida de peso de TGA correspondiente son amortiguadas .ligeramente debido a la diferencia en las relaciones de calentamiento. La pérdida de peso inicial representa aguas de deshidratación sostenidas débilmente mientras que la segunda pérdida de peso es consistente con aproximadamente 0.5 moles de agua presentes en la red en humedades relativas muy bajas (abajo de 5% - véase los datos de absorción de humedad) . El DSC de trazas de F-III caracteriza una endoterma de temperatura baja, amplia en 30 °C, seguido por una segunda endoterma amplia y relativamente débil en 70 °C, y una transición final en 146°C lo cual corresponde a una masa fundida. La pérdida de peso aguda de 1.5 (~0.5 moles) en el TGA coincidente con la primera endoterma corresponde a una pérdida de moléculas de agua sostenidas débilmente, mientras que la pérdida de peso de ~1.6% adicional arriba de 60 °C representa la pérdida de moléculas de agua sostenidas más fuertemente, es decir, aquellas las cuales están presentes en humedades relativas muy bajas. La pérdida de peso observada después de 170 °C corresponde a la descomposición de F-III. Un patrón de XRD para F-III tomado en 25 + 2°C y 35 + 10% de H.R. y los patrones de XRD para S-II y F-I se muestran en la Figura 4. Los patrones XRD de F-I y F-III caracterizan picos agudos y una línea base plana, indicativos de materiales altamente cristalinos. Se tabulan el espaciamiento de línea d correspondiente y los datos I/I0 en la Tabla 1. Aunque muchas de estas reflexiones intensas están generalmente en ángulos de difracción similares, cada una de las formas da un patrón de polvo diferente, lo cual permite una clara distinción entre S-II, F-I y F-III. Es bien conocido en la técnica de cristalograf a que, para cualquier polimorfo dado, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida la cual resulta de factores tales como la morfología de cristal. Donde están presentes los efectos de orientación preferidos, se alteran las intensidades de pico, pero no cambian las posiciones de pico características del polimorfo. Véase, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos #23, Formulario Nacional #18, páginas 1843-1844, 1995. Adicionalmente, es también bien conocido en la técnica de cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones de pico angular pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de pico pueden cambiar debido a una variación en la temperatura en la cual se analiza una muestra, desplazamiento de muestra, o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de posición de pico de + 0.2 en 2T tomará en cuenta estas variaciones potenciales sin obstaculizar la identificación inequívoca de F-I, F-III o F-V. De esta forma, en base a las intensidades de pico así como también la posición del pico, F-II puede ser identificado por la presencia de picos en 4.63 + 0.2, 7.82 + 0.2, 9.29 + 0.2, 13.97 + 0.2, 17.62 + 0.2, 20.80 + 0.2, y 24.31 + 0.2° en 2 ?, cuando el patrón es obtenido en 25 + 2°C y 35 + 10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre. Un método bien conocido y aceptado para buscar las formas de cristal en la literatura es el método "Fink". El método Fink usa las cuatro líneas más intensas para la búsqueda inicial seguido por las siguientes cuatro líneas más intensas. De acuerdo con el método Fink, en base a las intensidades de pico así como también la posición del pico, F-V puede ser identificado por la presencia de picos en 7.3 + 0.2, 15.5 + 0.2, 15.9 + 0.2, y 17.6 + 0.2° en 2T; cuando se obtiene el patrón a partir de una fuente de radiación de cobre. La presencia de F-V puede ser verificada además por los picos en 17.9 + 0.2, 18.2 + 0.2, 18.9 + 0.2, y 21.5 + 0.2° en 2?; cuando se obtiene el patrón a partir de una fuente de radicación de cobre. Tabla 1 Caracterización adicional de F-I, F-III y F-V Se realizan estudios de hidroscopicidad en F-I y F-III. Las isotermas de absorción de humedad para F-I y F-III se muestran en la Figura 5. Ante la exposición inicial de las muestras a aproximadamente 5% de H.R. hay una ganancia de peso inmediato de 1.5% y 1.7% de humedad para F-I y F-III, respectivamente, equivalente a aproximadamente 0.5 moles de agua. Ambas formas muestran una absorción continua de humedad a través del intervalo de humedad completo, lo cual es debido probablemente a la incorporación de moléculas de agua en las redes . La diferencia en la captación de humedad de las dos formas refleja posiblemente la cantidad de agua que puede ser incorporada en las dos redes (es decir, la cantidad de espacio disponible en la red que puede acomodar las moléculas de agua) . La carencia de histéresis en las isotermas de absorción y desorción de F-I y F-III indica que las formas de cristal se equilibran rápidamente en cualquier humedad dada. Los perfiles de absorción de humedad para F-I y F- III revelan que estas formas son esencialmente hidratos no estequiométricos . En humedades relativas ambiente (aproximadamente 50% de H.R.), F-I contiene aproximadamente 2.2% de agua, ligeramente más de un "hemihidratado" verdadero (1.7% teórico), mientras que F-III ha absorbido suficiente humedad (aproximadamente 3.7%) para ser considerado como "monohidratado" (3.4% teórico). Las formas a granel de F-I y F-III se equilibran rápidamente con la atmósfera, de tal forma que el contenido de agua observado por técnicas analíticas es un reflejo de la humedad relativa en el momento de la recolección de datos. Las diferencias lote a lote observadas en los datos DSC resultan probablemente a partir de las muestras que son hidratadas a diferentes grados debido a las diferentes condiciones de almacenamiento ambiental. Se obtienen los patrones XRD para las muestras F-I y F-III almacenadas en diferentes humedades relativas. La Figura 6 representa los cambios observados cuando se equilibra F-III en aproximadamente 0, 22, 50 y 80% de humedades relativas (H.R.). Hay un cambio gradual de los picos de F-III iniciales (0% de H.R.) en aproximadamente 13.8, 17.6, 18.0, 20.5 y 24.0° en 2? así como también cambio ligero de picos menos intensos, en cuanto se incrementa la humedad relativa. Los cambios observados en los patrones XRD de F-III indican que se cambian las dimensiones de la celda unitaria, presumiblemente para acomodar moléculas de agua sostenidas débilmente en cuanto se incrementa la humedad relativa. El cambio continuo de picos con humedad se correlaciona bien con los datos de absorción de humedad que muestran una ganancia de peso gradual sobre este intervalo de H.R, lo cual proporciona evidencia para la formación variable de hidrato. Se realiza un experimento similar en F-I para determinar si el variar la humedad relativa puede tener un efecto similar en su red. La Figura 7 muestra patrones XRD para muestras de F-I que se equilibran en aproximadamente 0, 25, 52, 73 y -95% de H.R. Las reflexiones intensas en aproximadamente 8.8 y 26.8° en 2T representan un estándar interno. Se observa cambio muy ligero de los picos de 0% de H.R en aproximadamente 7.7, 18.3, 18.5, 20.5, 20.8° en 2T en cuanto se incrementa la humedad relativa. Los picos en aproximadamente 7.7, 20.8 y 24.1 también parecen llegar a ser ligeramente ampliados y menos resueltos en humedades relativas superiores, lo cual indica que el agua está siendo absorbida en componentes amorfos (o plastifica el sólido) particularmente en 73 y 95% de H.R. (véase la Figura 5). El cambio de los picos en los patrones XRD de F-I es menos dramático que los cambios pico observados en cuando F-III se expone a diferentes humedades relativas diferentes. Esto sugiere que la red F-I no sufre la misma expansión y/o contracción como la red de F-III. Se descubre . que F-I y F-III son físicamente estables sobre el intervalo de humedad relativa completo, a pesar de la capacidad de la forma III para absorber casi dos veces tanta agua. Se encuentra que las dos formas tienen tamaño de cristal, morfología, solubilidades acuosas y relaciones de disolución comparables.
Se realiza un estudio de secado para monitorear la desolvatación de S-II como una fuente del tiempo de secado y temperatura (véase la Figura 8) . Los patrones XRD para los puntos de tiempo seleccionados se muestran en la Figura 9. Los patrones XRD demuestran los cambios que ocurren en cuanto disminuye el nivel del acetato de etilo en la red de red de cristal. La muestra usada en el estudio de secado puede haber sido parcialmente desolvatada ya que se usa la filtración de vacío para aislar el sólido. Muchos picos de difracción a partir del estudio de desolvatación de S-II aparecen en ángulos similares, lo cual confirma que las redes de S-II y F-I son muy similares. La desaparición de los picos de difracción en aproximadamente 6.8, 7.2 y 14.0° en 2? después de solo secado mínimo (punto de tiempo B) sugiere que estas reflexiones pueden ser atribuidas a planes cristalográficos los cuales contienen densidad parcial de electrones de moléculas de acetato de etilo. El recocido extendido del material solvatado bajo vacío en temperaturas altas produce F-I. F-I preparado de esta forma muestra un alto grado de cristalización por XRD. Por lo tanto, el material generado por cristalización a partir de una solución de etanol y acetato de etilo seguido por secado de vacío por solamente unas cuantas horas como se enseña en '474 muestra muy pobre cristalización porque tal procedimiento resulta en S-II parcialmente desolvatado. Se muestra un TGA representativo de trazas de F-V en la Figura 10. El análisis termogravimétrico de F-V no muestra pérdida de peso lo cual indica el aislamiento de una forma de cristal no solvatada. El análisis DSC de F-V muestra una endoterma de fusión aguda en 174-175 °C como se muestra en la Figura 11, la cual es significativamente superior que aquella observada para F-III. La isoterma de absorción/desorción de humedad obtenida para F-V muestra un incremento en peso de 0.11% sobre el intervalo de 0-95% de HR lo cual indica una forma de cristal anhidra estable con poca tendencia a adsorber agua o convertirla a una forma hidratada de clorhidrato de arzoxifeno. El patrón XRD de F-V caracteriza los picos agudos y una línea base plana, indicativos de materiales altamente cristalinos. Las posiciones de pico angular en 2T y que corresponden a los datos I/I0 para todos los picos con intensidades iguales a o mayores que 10% del pico más largo para F-V se tabulan en la Tabla ÍA. Todos los datos en la Tabla ÍA se expresan con una exactitud de + 0.2°. Aunque muchas de las reflexiones intensas están generalmente en ángulos de difracción similares a aquellas reportadas para S- II, F-I y F-III, cada una de las forma da un patrón de polvo diferente, lo cual permite una clara distinción entre S-II, F-I, F-III y F-V". El análisis de difracción de polvo de rayos X de temperatura variable de F-V no muestra un cambio significativo en el patrón de difracción hasta 125°C lo cual es consistente con el perfil DSC el cual indica una forma de cristal estable. Tabla ÍA F-I y F-III tienen varias ventajas sobre la forma de la técnica anterior del clorhidrato de arzoxifeno descrito anteriormente. Con relación al clorhidrato de arzoxifeno producido por los procedimientos enseñados en '474, F-1 y F- III son más estables físicamente en temperatura ambiente y son, por lo tanto, más capaces de desarrollo farmacéutico, es decir, desarrollo de una formulación de dosis. Además, F-1 y F-III son mucho más cristalinos que la forma descrita en '474. Los materiales cristalinos son generalmente menos higroscópicos y más estables (es decir, menos tendientes a degradación química) que los materiales amorfos y son, por lo tanto, más deseables para el procesamiento de formulación. Adicionalmente, a diferencia de la forma del clorhidrato de arzoxifeno producido por los procedimientos enseñados en '474, el cual contiene acetato de etilo y agua en su red, F-I y F-III contienen solo agua. F-V tiene varias ventajas sobre la forma de la técnica anterior del clorhidrato de arzoxifeno descrito en '474 y sobre F-I y F-II descrito en las solicitudes de PCT de referencia previamente incorporadas. Con relación al clorhidrato de arzoxifeno producido por los procedimientos enseñados en '474, F-V es más estable en temperatura ambiente y es, por lo tanto, más capaz de desarrollo farmacéutico, es decir, desarrollo de una formulación de dosis. Además, a diferencia de la forma descrita en '474, F-V es altamente cristalina. Los materiales cristalinos son generalmente menos higroscópicos y más estables (por ejemplo, menos tendencia a la degradación química, mantiene potencia consistente) que los materiales amorfos y son, por lo tanto, más deseables para procesamiento de formulación. Adicionalmente, a diferencia de -la forma del clorhidrato de arzoxifeno producida por los procedimientos enseñados en '474, el cual contiene acetato de etilo y agua en su red, F-V tampoco los contiene. A diferencia de S-II, F-I y F-III, F-V es verdaderamente una forma anhidra del clorhidrato de arzoxifeno la cual no muestra tendencia a adsorber agua en cambios en humedad relativa. Adicionalmente, la red de cristal de F-V es estable hasta su temperatura de fusión. Por otra parte, F-V tiene aproximadamente una solubilidad acuosa 10% superior con relación a F-III y es una forma conocida termodinámicamente más estable del clorhidrato de arzoxifeno en condiciones de almacenamiento ambiente. Métodos de caracterización para S-II, F-I y F- II Se realizan mediciones de DSC en un DSC modulado de TA Instruments 2920 unido a un Termal Analyst 3100 y equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado. Se calientan las muestras (3-5 mg) en charolas' de aluminio plegado de 10 a 240 °C en una relación de calentamiento de 2°C/min. Se realizan los análisis TGA en un Analizador termogravimétrico TA Instruments 2050 unido a un Thermal analyst 3100. Se calientan las muestras (5-10 mg) en charolas abiertas de 25 °C a 250 °C en una relación de calentamiento de 5°C/min. Se obtienen los patrones XRD en un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000, equipado con una fuente de CuKa (?=l.54056 A) y un detector de estado sólido Kevex, el cual opera en 50 kV y 40 mA. Se escanea cada muestra entre 4° y 35° en 2?. Se permiten equilibrar las muestras por lo menos 30 minutos en la temperatura deseada y/o humedad relativa antes de la recolección de datos . Se hacen las mediciones de hidroscopicidad para F-I y F-III usando el método VTI como sigue. Se seca cada muestra bajo vacío en 60 °C hasta que no se detecta pérdida de peso adicional, tiempo en el cual se lleva la cámara de muestras a 0% de humedad relativa. Se obtienen las isotermas de absorción de humedad en 25 °C usando un equilibrio de humedad de vacío VTI con las siguientes condiciones: tamaño de muestra 10-15 mg, intervalo de adsorción/desorción 0-95% de humedad relativa, intervalo de etapa 5%, intervalo de muestra 10 minutos. Métodos de caracterización para F-V Se realiza el análisis DSC usando un TA Instruments 2920 equipado con un automuestreador y un dispositivo de enfriamiento refrigerado. Se encierra la muestra en una charola de aluminio plegado y se analiza contra una charola de referencia vacía. Se mide el flujo de calor después del equilibrio en 30 °C. La relación de calentamiento es 5°C por minuto a 300 °C. Se integra una gráfica de flujo de calor contra temperatura para identificar cualquier evento endotérmico o exotérmico. Se realiza el análisis TGA usando un TA Instruments 2950 equipado con un automuestreador. Se carga la muestra en una charola de aluminio tarada y se incrementa la temperatura en rampas a partir de la ambiente a 300 °C en una relación de 10 °C por minuto. Se integra una gráfica de por ciento en peso contra temperatura para determinar el por ciento de pérdida. Se generan las isotermas de absorción de humedad usando un instrumento de flujo VTI SGA-100. Se analizan las muestras en 25°C a partir de 0-95% de humedad relativa (HR) para adsorción y de 95-5% de HR para desorción en etapas de 5% de H.R. Se generan las isotermas de adsorción y desorción como una gráfica del % de cambio de peso contra % de HR. Se obtienen los patrones de difracción de polvo de rayos X en un difractómetro de' polvo de rayos X Siemens D5000 el cual esta equipado con una fuente de CuKa (?=l.54056 Á) operada en 50 kV y 40 mA con un detector de Si(Li) de estado sólido Kevex. Se escanean las muestras de 4 a 35° en 2? en 2.5 segundos por tamaño de etapa de 0.04°. Se empacan los polvos secos en sujetadores de muestra de carga superior ranurados y se * obtiene una superficie uniforme 'usando un portaobjetos de vidrio. Se obtienen los patrones de difracción de polvo de rayos X de temperatura variable en un difractómetro de polvo de rayos Siemens D5000 el cual está equipado con una fuente de CuKa (?=l.54056 Á) operada en 50 kV y 40 mA con un detector de escintilación y filtro de níquel. Se empaca el polvo en un sujetador controlado de temperatura ranurado de carga superior y se obtiene una superficie uniforme para difracción. Se escanea la muestra de 2 a 35° 2? en 2.5 segundos por tamaño de etapa de 0.04° el cual inicia en 25 °C después de un tiempo de equilibrio de 5 minutos. Se obtienen los escaneos subsecuentes en incrementos de temperatura de 25°C a un máximo de 125°C. Los' siguientes ejemplos preparativos ilustran además procesos para preparar las formas cristalinas del clorhidrato de arzoxifeno usadas en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos no se proponen para limitar el alcance de estas formulaciones en ningún aspecto, y no deben ser así construidos. Preparación 1 F-III a partir de clorhidrato de 6-isopropoxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4- - metoxifenil) benzo [b] tiofeno Se agrega a una solución de cloruro de metileno (100 ml) de clorhidrato de 6-isopropoxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno (10 g, 18 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno en -10°C a -20°C, BC13 (g) (4.23 g, 34 mmoles) en una relación la cual mantiene la temperatura de reacción abajo de -10 °C. Después de que se completa la adición, se permite agitar la reacción por unas 2 horas adicionales. A la reacción, se agrega lentamente alcohol isopropílico (IPA, 12.35 ml, 167 mmoles) en menos de -10°C y se continua la agitación por 30 minutos. Se carga un matraz separado con 100 ml de agua y se enfría con un baño de hielo a aproximadamente 0°C. Se transfiera la solución de producto al agua por medio de una cánula, manteniendo agitación vigorosa. Se permite agitar la suspensión blanca resultante en 0°C por 1 hora. Se recupera el producto por filtración y se enjuaga con 25 ml de CH2C12 al 40%/agua después con 25 ml de agua fría.' Se suspende el producto en 60 ml de IPA y 60 ml de agua y se calienta a 60 °C. Se obtiene una solución en 48 °C. Se agrega agua adicional (120 ml) . Se permite enfriar la solución a 35 °C y se enfría además la suspensión lentamente a 0-5 °C y se agita por varias horas. Se aisla el producto por filtración y se lava con agua deionizada fría (25 ml) . Se seca la pasta húmeda de F-III a un peso constante in vacuo en 50 °C por 12 a 24 horas para proporcionar F-III. Preparación F-III a partir de 6-benziloxi-3- (4- [2- (piperidin-l- il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno- (S-óxido) Se agrega a una botella Parr de 250 ml agua deionizada (5.25 ml) , HCl 1 M (7.74 ml, 7.75 mmoles), Pd al 10%/C (tipo A32110, 1.37 g, 1.29 mmoles de Pd) , [6-benciloxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) enzo [b] tiofeno- (S-óxido) (3 g, 5.16 mmoles) y alcohol isopropílico (32 ml) en temperatura ambiente. Se fija la botella a un agitador Parr, se evacúa secuencialmente y se gasifica con nitrógeno dos veces, y se evacúa subsecuentemente y se llena con gas de hidrógeno a una presión de 30 psig. Se inicia el agitador y se calienta la mezcla de reacción a 60 °C. Se determina que se completa la reacción por análisis HPLC después de aproximadamente 4 horas. Se filtra la mezcla "de reacción a través de un cojincillo de tierra diatomea, y se lava el cojincillo con HCl 0.1 M (2 x 10 ml) . Se remueve el solvente in vacuo en aproximadamente 50°C. Se disuelve el residuo resultante en alcohol isopropílico al 50%/agua deionizada (30 ml) y se calienta suavemente en un baño de vapor hasta que se obtiene una solución. Se agrega a la solución agua deionizada (22 ml) y se permite enfriar la solución a temperatura ambiente. Se enfría además la suspensión de producto a 0°C. Se aisla el producto por filtración, se lava con agua deionizada fría (2 x 15 ml) , y se seca in vacuo en 50°C a peso constante para proporcionar F-III. Preparación 3 F-I a partir de S-II Se seca S-II en un horno de vacío (-25 in Hg) en 100°C por 118 horas para producir F-I. Preparación 4 F-V Cristalización a partir de metanol sin concentración Se combina una muestra de 20.00 g de clorhidrato de arzoxifeno con 500 ml de metanol anhidro (grado HPLC) y se calienta llevando a reflujo. Se disuelven todos los sólidos se disuelven para producir una solución amarillo pálido homogéneo. Se enfría la solución abajo de la temperatura de reflujo y se agregan 5.00 g adicionales de clorhidrato de arzoxifeno. Se vuelve a calentar la solución llevando a reflujo para efectuar la disolución de todos los sólidos. Se permite enfriar lentamente la solución con agitación. En 50 °C se siembra la solución con varios miligramos de sal de F-V previamente preparada. Se permite enfriar la suspensión cristalina a partir de 50 °C a 30 °C sobre un periodo de 1.25 horas. En este punto esta presente una gran cantidad de sólidos blancos.- Se sumerge la suspensión agitada en un baño de hielo y se agita por unas 3 horas adicionales. Se filtra la suspensión usando un papel filtro Whatman #1 y se lava el sólido blanco con 50 ml de metanol preenfriado a 0°C. Se seca la pasta húmeda por aproximadamente 48 horas en 50°C bajo vacío con una purga ligera de N2. Rendimiento 15.94 g (63.8% de rendimiento). Potencia de HPLC 89.4% (como base libre), substancias relacionadas totales (TRS) 0.28%. La comparación del peso del producto antes y después del secado muestra que la pasta húmeda inicial contiene 65% de solvente. Preparación 5 F-V: Cristalización a partir del metanol con concentración Se combina una muestra de 25.00 g de clorhidrato de arzoxifeno con 500 ml de metanol anhidro (grado HPLC) y se calienta llevando a reflujo. Todos los sólidos se disuelven para producir una solución amarillo pálido homogénea. Se concentra la solución por eliminación de 375 ml de destilado por destilación atmosférica. 'En este punto, la mezcla de reacción es una solución amarilla homogénea clara. Se rompe el reflujo y se siembra la solución con varios miligramos de F-V preparado previamente. Después de la siembra, se permite enfriar la mezcla a temperatura ambiente con agitación lenta sobre un periodo de 1 hora. Durante este tiempo se forma una gran cantidad de precipitado blanco. Se sumerge la suspensión en un baño de hielo y se agita por unas 3 horas adicionales. Se filtra la suspensión usando un papel filtro Whatman #1 y se lava el sólido blanco con 50 ml de metanol preenfriado a 0°C. Se seca la pasta húmeda por aproximadamente 48 horas en 50°C bajo vacío con una ligera purga de N2. Rendimiento 22.44 g (89.8% de rendimiento). Potencia de HPLC 91.3% (como base libre, TRS 0.26%. La comparación del peso del producto antes y después del secado muestra que la pasta húmeda inicial contiene 31.5% de solvente. Preparación 6 F-V: recristalización a escala de 30 galones a partir de metanol Se combina una muestra de 3.08 kg de clorhidrato de arzoxifeno con 60 1 de metanol anhidro (grado HPLC) y se calienta llevando a reflujo. Todos los sólidos se disuelven para producir una solución homogénea amarillo pálido. Se concentra la solución por eliminación de 40 1 de destilado por destilación atmosférica. En este punto, la mezcla de reacción es una solución amarillo claro homogénea. Se enfría la reacción al rompimiento del reflujo y se abre la galería de acceso a aproximadamente 40 °C para checar la cristalización. Se observan los cristales y se continua el enfriamiento en una relación de 12 °C por hora a una temperatura final de 0°C. Se agita la suspensión de cristalización durante la noche en 0°C y después se filtra a través de una prensa de filtro de una placa. Con el fin de remover todo el producto a partir del tanque de cristalización, se usa el licor madre como un lavado de tanque y después se envía a través de la prensa. Se lava entonces la pasta húmeda con 11.3 1 de metanol anhidro preenfriado a 0°C. Se seca la pasta húmeda por aplicar vacío a la prensa y se deja correr agua a 50 °C a través de la chaqueta de la prensa. Se aplica una purga ligera de N2 después de aproximadamente 24 horas. El tiempo de secado total es aproximadamente 36 horas. El rendimiento es 2.588 kg (86.27%); potencia de HPLC 92.7 (como base libre); TRS 0.39%. Preparación 7 F-V: Cristalización a partir del etanol Se . combinan el etanol puntilloso (250 ml) y clorhidrato de arzoxifeno (10.0 g ) y se calienta llevando a reflujo para efectuar la disolución. Se permite enfriar la solución a temperatura ambiente sobre un periodo de 3 horas tiempo durante el cual se forma un precipitado cristalino blanco. Se aislan los sólidos por filtración y se seca en vacío durante la noche en 50 °C con una ligera purga de N2. Rendimiento 5.50 g, p.f. 173°C (por DSC). Se obtiene un espectro de difracción de polvo de rayos X para esta muestra y es idéntico substancialmente a aquel para el patrón F-V descrito en la Figura 12. Preparación 8 F-V: Cristalización a partir de isopropanol Se combinan el isopropanol anhidro (250 ml) y clorhidrato de arzoxifeno (10.0 g) y se calienta llevando a reflujo para efectuar la disolución. Se remueve el calor y se siembra la solución con varios miligramos de F-V. Se permite enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante la noche tiempo en el cual se forma un precipitado blanco. Se aislan los sólidos por filtración para producir 12.11 g de una pasta húmeda. Se seca una muestra de 4.01 g de la pasta húmeda durante la noche en 60°C bajo vacío con una ligera purga de N2. Rendimiento 2.72 g; p.f. 171.5°C (por DSC) . Se obtiene un espectro de difracción de polvo de rayos X para esta muestra y es idéntico substancialmente a aquel del patrón F-V descrito en la Figura 12. Preparación 9 F-V: Preparación de base libre de arzoxifeno Se forma en suspensión la base libre de arzoxifeno (5.07 g) en 65.0 ml de metanol. Se agrega una solución de 1.41 ml de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de agua a la mezcla de reacción. Se calienta la mezcla de reacción a 55 °C por 15 minutos para efectuar la disolución. Se enfría la mezcla de reacción a 30°C y se siembra con 50 mg de F-V. Se enfría la mezcla de reacción a 10 °C en una relación de l°C/hora y se agita en esa temperatura por 8 horas. Se aislan los sólidos por filtración, se lava con metanol preenfriado a 10 °C y se seca en vacío en 50 °C durante la noche con una purga ligera de N2. Rendimiento 4.42 g (87.7% de rendimiento); potencia (HPLC) 99.7%, TRS 0.32%. Se obtiene un espectro de difracción de polvo de rayos X para esta muestra y es idéntico substancialmente a aquel del patrón F-V descrito en la Figura 12. El término "sal" como se usa en las reivindicaciones se refiere generalmente a "sal aceptable farmacéuticamente" y representa formas salinas de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno y los agentes estabilizantes nombrados que son adecuados fisiológicamente para uso farmacéutico. Las sales aceptables farmacéuticamente pueden existir junto con 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxiferiil) benzo [b] tiofeno como sales de metal alcalino o alcalino terreo, de amonio primarias, secundarias, terciarias o cuaternarias de adición. Generalmente, se preparan las sales de adición de ácido por la reacción de un ácido con 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1- il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno. Las sales de metal alcalino y alcalino terreo se preparan generalmente por la reacción" del hidróxido de metal de la sal metálica deseada con 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno. El término "farmacéutico" cuando se usa en la presente como un adjetivo, significa substancialmente no tóxico y substancialmente no dañino para el receptor. Por "formulación farmacéutica" se entiende además que la combinación de solventes, excipientes, y sal debe ser compatible con el ingrediente activo de la formulación. El término "sal de adición de ácido" se refiere a una sal de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o los agentes estabilizantes de cisteína, acetilcisteína o metionina preparados por la reacción del compuesto con un ácido mineral u orgánico. Para ejemplificación de las sales de adición de ácido farmacéuticas véase, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L.D., y Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Los ácidos empleados comúnmente para formar tales sales de adición de ácido incluyen los ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como también ácidos orgánicos tales como el ácido toluensulfónico, metansulfónico, oxálico, para- bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico, y ácido acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales aceptables farmacéuticamente incluyen de esta forma sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprolato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, oxalato, malonato, succinato, subarato, sebacato, fumarato, hipurato, maleato, butino-1, 4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, propionato de fenilo, butirato de fenilo, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metansulfonato, sulfonato de propano, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y sales similares. El término "producto de degradación de N-óxido de arzoxifeno" se refiere a un compuesto de la fórmula: El término "producto de degradación de escisión de arzoxifeno" se refiere a un compuesto de la fórmula: Se ha descubierto que las formulaciones farmacéuticas de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo pueden ser estabilizadas a la descomposición durante el proceso de fabricación o durante el almacenamiento por la adición a la formulación de un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos. Estos compuestos son aminoácidos o derivados de aminoácidos comercialmente disponibles, cada uno de los cuales puede existir como la mezcla de racémicos o formas D-o L- puras. Preferentemente el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína; más preferentemente clorhidrato de L-cisteína monohidratado. Para propósitos de la presente invención, está presente uno o más (preferentemente uno) de los agentes estabilizantes descritos en la presente en la formulación farmacéutica en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la descomposición de la formulación. La cantidad del estabilizante puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición total y es preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición total. Generalmente, la cantidad de estos agentes estabilizantes será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.00 veces la cantidad del ingrediente activo en la formulación. La cantidad precisa del agente estabilizante usado en una formulación particular, por supuesto, variará dependiendo del último tamaño de la forma de dosis, la forma de dosis específica elegida, la cantidad del ingrediente activo presente en la forma de dosis, el nivel cuantitativo de excipientes, y similares. Es suficiente decir que la formulación farmacéutica contendrá el agente estabilizante en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la degradación de la formulación. Es decir, la formulación será menos fácilmente descompuesta cuando uno de los agentes estabilizantes descritos en la presente se incorpore en la formulación. La cantidad del agente estabilizante suficiente para efectuar la estabilización puede ser determinada fácilmente por un experto ordinario en la técnica de acuerdo a los métodos de prueba de rutina bien establecidos. En particular, puede ser determinado si una cantidad del estabilizante es efectiva o no por probar la formulación contra formulaciones que carecen de un estabilizante como se indica en los Ejemplos posteriores. Las formulaciones farmacéuticas estabilizadas como se describen en la presente contienen una cantidad efectiva terapéuticamente de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo. Como se usa en la presente, el término "efectivo terapéuticamente" se refiere a aquella cantidad del ingrediente activo o sal del mismo suficiente para suministrar, en dosis sencillas o divididas, de aproximadamente 1 a 100 mg del ingrediente activo por día al sujeto al que se le administra. En una modalidad preferida, cuando el clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno es el ingrediente activo en la formulación, está presente en una cantidad suficiente para suministrar en dosis sencillas o divididas, 0.1 a 100 mg del ingrediente activo por día al sujeto al que se administra. Preferentemente, el ingrediente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg; o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg. Más preferentemente, aproximadamente 21.53 mg de una sal de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno, especialmente la sal clorhidrato, lo cual es equivalente a aproximadamente 20 mg de la base libre, se administra en dosis sencillas o divididas a un paciente en aproximadamente 20 mg por día. El técnico experto reconocerá fácilmente que la cantidad efectiva terapéuticamente puede variar amplia y particularmente donde son consideraciones la ruta de administración y la sal o base libre particular que se emplea. Por supuesto, otros factores tales como el peso o la edad del sujeto que se trata así como también el tiempo, frecuencia y formulación farmacéutica específica empleados en la administración son considerados para determinar la cantidad efectiva terapéuticamente en una situación dada. Esta cantidad puede ser determinada fácilmente en un ejemplo particular por el técnico experto el cual utiliza técnicas de titulación de dosis convencional. Las formulaciones farmacéuticas de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) -benzo [b] tiofeno o una sal del mismo estabilizadas a la descomposición son preferentemente formulaciones para la administración oral. Tales formulaciones incluyen cualquiera de las formas de dosis sólidas o líquidas convencionales, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, suspensiones, y similares los cuales incluyen cualesquiera preparaciones de liberación sostenida de las mismas. Además de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4- metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo y agente estabilizante, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención para " administración oral utilizan excipientes aceptables farmacéuticamente los cuales incluyen, pero no se limitan a diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, tensioactivos, lubricantes, polímeros de recubrimiento de película y similares tales como glucosa, lactosa (lactosa anhidra y lactosa monohidratada) , sacarosa, fosfato dicálcico, almidón de maíz y papa, celulosa microcristalina, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tragacanto de goma en polvo, metilcelulosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa sódica, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, ácido esteárico, estearatos de sodio, calcio y magnesio entre otros; así como también varios agentes de amortiguación, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes saborizantes, colorantes, plastificantes y similares. La preparación de las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente se logra fácilmente por un experto en la técnica. Además, el técnico experto apreciará que la última formulación farmacéutica puede ser proporcionada en una forma múltiple o discreta, de dosis de unidad con la última que es preferida. Además de la información proporcionada en la presente pertinente a la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención, puede ser obtenida referencia adicional a partir de tratados estándar tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, Seventeenth Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa . (1985) la cual se incorpora en la presente para referencia. La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos los cuales no deben ser construidos como una limitación de la misma. Ejemplos de clorhidrato de cisteina como un estabilizante A. formulaciones de 10 mg y 20 mg de arzoxifeno Se preparan tabletas de núcleo que pesan aproximadamente 250 mg y las cuales contienen aproximadamente 10 mg ó 20 mg de arzoxifeno como clorhidrato de arzoxifeno generalmente como sigue. El clorhidrato de arzoxifeno, diluyentes solubles en agua (lactosa monohidratada y lactosa anhidra) , y una porción del desintegrante (crospovidona) se mezclan en un granulador de alto esfuerzo cortante. Esta mezcla es entonces amasada en húmedo en el granulador de alto esfuerzo cortante con una solución acuosa de povidona y polisorbato 80. En aquellas formulaciones las cuales contienen el estabilizador (clorhidrato de cisteína) , se disuelve también el clorhidrato de cisteína en la solución de granulación y se agrega durante la etapa de masa húmeda por medio de la solución de granulación. Se agrega preferentemente el clorhidrato de cisteína a la solución de granulación después de la adición de la povidona y polisorbato 80." Para mantener un peso lleno de tableta constante, se reduce la cantidad de lactosa (lactosa monohidratada y lactosa anhidra) correspondiente a la cantidad de clorhidrato de cisteína agregada. Después de una etapa de dimensionado húmedo a través de un molino impulsor giratorio, se secan los granulos usando un secador de lecho fluido. Se reducen los granulos secos a un tamaño adecuado con un molido impulsor giratorio. Se agregan los ingredientes restantes (celulosa microcristalina, estearato de magnesio y el resto de la crospovidona) a los granulos secos y se mezcla. Se comprime esta mezcla entonces en tabletas de forma redonda usando una prensa de tableta giratoria convencional. Para los lotes de tableta A, B y C, la cantidad del arzoxifeno activo por tableta es 10 mg, con la cantidad del clorhidrato de cisteína (por tableta) para cada lote respectivamente, que es 0.0 mg, 0.1 mg y 0.5 mg. Para los lotes de tableta D, E y F, la cantidad del arzoxifeno activo por tableta es 20 mg, con lá cantidad del clorhidrato de císteína (por tableta) para cada lote respectivamente, que es 0.0 mg, 0.5 mg y 0.75 mg. Las fórmulas de unidad para cada uno de estos lotes son resumidas en la Tabla 2 la cual incluye las cantidades (mg/tableta) y tipo de excipiente utilizado en cada caso. Como se observa a partir de la tabla, los núcleos de tableta para los lotes D, E y F incluyen la aplicación de un" recubrimiento de película el cual se aplica por medio de una dispersión acuosa en una charola de recubrimiento venteada lateral a una unidad manejada al aire comercial. Tabla 2 Fórmulas de la unidad de tableta (mg/tableta) Después de la preparación de las formulaciones respectivas, se ensayan las tabletas para sus niveles de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total) . Se realiza el análisis para el producto de degradación de N-óxido de arzoxifeno, el producto de escisión de arzoxifeno y substancias relacionadas totales (impurezas relacionadas al proceso más productos de degradación) usando un método de HPLC de gradiente. Se realiza la separación usando una columna de 5 µm, 250x4.6 mm, i.d. Inertsil® C8. El gradiente de elusión utiliza acetonitrilo y un amortiguador de fosfato pH 3.0 (6 g KH2P0/1) . La composición de la fase móvil inicial es acetonitrilo al 30%/amortiguador al 70% (fase móvil A) y la composición de la fase móvil final es acetonitrilo al 70%/amortiguador al 30% (fase móvil B) . La fase móvil B se inicia en 0% y se incrementa linealmente en una relación de 1.8% por minuto por 20 minutos a B al 36%. Se mantiene en 36% por 25 minutos, se incrementa en 6.4% por minuto por 10 minutos a B al 100% y se mantiene en B al 100% por dos minutos. Se mantiene la temperatura de la columna en 40°C, la relación de flujo de la fase móvil es 1.0 ml/minuto y se usa una inyección de 10 µl de muestra. Se monitorean las substancias relacionadas para arzoxifeno por detección de UV en una longitud de onda de 310 nm y se cuantifíca como por ciento del área de pico total.
Adicionalmente, se almacenan las tabletas de cada lote en cajas abiertas en temperaturas controladas (40 °C) por 6 meses. En todo este periodo de almacenamiento se ensayan las tabletas (como se describe anteriormente) para la formación de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total) . Se resumen los datos a partir de estos estudios en la forma tabular en la Tabla 3 y la Tabla 4 para las concentraciones de 10 mg (A, B y C) y 20 mg de (D, E y F) respectivamente. Los datos indican que la presencia del clorhidrato de cisteína en un nivel de 0.5 mg/tableta en ambas concentraciones de tabletas de arzoxifeno, resulta en un orden de reducción de magnitud en el nivel de N-óxido después de 6 meses de almacenamiento en 40 °C con relación a la formulación sin estabilizante. Los incrementos en el nivel del producto de escisión son también reducidos significativamente por aproximadamente un factor de dos en la presencia de .clorhidrato de cisteína comparados con aquellos lotes los cuales no contienen el estabilizante.
Tabla 3 Datos de estabilidad química de composiciones de tableta de arzoxifeno (concentración de 10 mg) como una función del tiempo en almacenamiento de disco abierto a 40°C N-óxido=Producto de degradación oxidativo identificado de arzoxifeno TRS=substancias totales relacionadas CDP=producto de degradación de escisión Tabla 4 Datos de estabilidad química de composiciones de tableta de arzoxifeno (concentración de 20 mg) como una función del tiempo en almacenamiento de disco abierto a 40°C identificado de arzoxifeno TRS=substancias totales relacionadas CDP=producto de degradación de escisión B. Formulación de 5 mg de arzoxifeno Se fabrican tabletas de núcleo que pesan aproximadamente 125 mg y las cuales contienen aproximadamente 5 mg de arzoxifeno como clorhidrato de arzoxifeno y se ensayan en la misma forma como las formulaciones de 10 mg y 20 mg descritas directamente antes. La cantidad del clorhidrato de cisteína es 0.25 mg por tableta como se muestra en la Tabla 5. Se almacenan las tabletas en un disco abierto en temperatura controlada (40 °C) por tres meses. A través de todo este periodo de almacenamiento, se ensayan las tabletas (como se describe anteriormente) para la formación de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión, y total) . Se resumen datos de este estudio en la Tabla 6. Tabla 5 Fórmula de unidad de tableta (mg/tableta) Tabla 6 Datos de estabilidad química de composiciones de tableta de arzoxifeno (concentración de 5 mg) como una función del tiempo en almacenamiento de disco abierto en 40°C N-óxido = producto de degradación oxidativo identificado de arzoxifeno TRS= substancias- relacionadas totales CDP= producto de degradación de escisión Ejemplo de metionina como un estabilizador Se preparan las tabletas de núcleo las cuales pesan aproximadamente 250 mg y las cuales contienen aproximadamente 1 mg de arzoxifeno como clorhidrato de arzoxifeno generalmente como sigue. Se mezclan el clorhidrato de arzoxifeno, diluyentes solubles en agua (lactosa monohidratada y lactosa anhidra) , y una porción del desintegrante (crospovidona) en un granulador de alto esfuerzo cortante. Entonces se masajea esta mezcla en húmedo en el granulador de alto esfuerzo cortante con una solución acuosa de la povidona y el polisorbato 80. En aquellas formulaciones las cuales contienen los estabilizantes probados (ácido ascórbico o metionina) , se disuelve también el estabilizador en la solución de granulación y se agrega durante la etapa de masa húmeda por medio de la solución de granulación. Para mantener el peso lleno constante de la tableta, se reduce la cantidad de la lactosa (lactosa monohidratada y lactosa anhidra) la cual corresponde a la cantidad del estabilizador agregado. Después de una etapa de dimensionado húmedo a través de un molido impulsor giratorio, se secan los granulos usando un secador de lecho fluido. Se reducen los granulos secos a un tamaño adecuado con un molido impulsor giratorio. Se agregan los ingredientes restantes (celulosa microcristalina, estearato de magnesio y el resto de la crospovidona) a los granulos secos y se mezcla. Se comprime entonces esta mezcla en tabletas de forma redonda usando una prensa de tabletas giratoria convencional. El lote H de tabletas es un lote control el cual no contiene estabilizador, mientras que los lotes I y J de tableta contienen 0.2% y 0.4% p/p de metionina respectivamente, mientras que los lotes K y L de tableta contienen 0.2% y 0.4% p/p de ácido ascórbico respectivamente. Las fórmulas unitarias para cada uno de estos lotes se resumen en la Tabla 7 la cual incluye las cantidades (mg/tableta) y tipo de excipiente utilizado en cada caso. Tabla 7 Fórmulas de la unidad de tableta (mg/tableta) Después de la preparación de las formulaciones respectivas, se ensayan las tabletas para sus niveles de productos de degradación (N-óxido, producto de escisión y total) . La metodología analítica es la misma como la indicada previamente en los primeros ejemplos. Además para ensayar las tabletas después de la terminación del proceso de fabricación, se almacenan las tabletas de cada lote en placas abiertas en temperaturas controladas (40°C) por 1 mes. Después de dos semanas y un mes de almacenamiento en esta condición, se ensayan las tabletas (como se describe previamente) para la formación de productos de degradación, N-óxido, producto de escisión y total) . Se resumen los datos de estos estudios en la forma tabular en la Tabla 8.
Tabla 8 Datos de estabilidad química de composiciones de tableta de arzoxifeno (concentración de 1 mg) como una función del tiempo en almacenamiento de disco abierto a 40°C N-óxido= Producto de degradación oxidativo identificado de arzoxifeno TRS=substancias totales relacionadas CDP=producto de degradación de escisión Con relación al lote control, los datos indican que la incorporación de metionina imparte un efecto estabilizante en la formulación. Después de la fabricación de las tabletas, las tabletas con metionina tienen niveles reducidos significativamente del producto de degradación de N-óxido con 0.01% y 0.02% para los lotes de metionina de 0.2% y 0.4% p/p, con relación a los lotes de control los cuales tienen un nivel de N-óxido de 0.29%. Se observa una tendencia similar después del almacenamiento en 40°C para el N-óxido, con una disminución correspondiente en las substancias relacionadas totales para los lotes que contienen metionina con relación al lote control. A diferencia del clorhidrato de cisteína, la metionina parece tener poco impacto en la formación de producto de degradación de escisión con relación al lote control. En contraste, la incorporación del estabilizante clásico, ' el ácido ascórbico, aumenta realmente la formación del producto de degradación del N-óxido, tanto después de la fabricación y después del almacenamiento en 40 °C con relación al lote control. Después de la fabricación de la tableta, el nivel de substancias totales relacionadas es superior en los dos lotes de tabletas con ácido ascórbico incorporado (0.2 y 0.4% p/p) con relación al lote control y el producto desarrolla una decoloración rosa claro. Mientras que el ácido ascórbico tiene " algún efecto benéfico para reducir el nivel del producto de degradación de escisión con relación al control después del almacenamiento en 40 °C, el efecto total es negativo dando el impacto en N-óxido, substancias relacionadas totales, y decoloración del producto. Utilidades Los términos "el cual inhibe" e "inhibir" incluyen su significado generalmente aceptado, es decir, prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, hacer lento, detener, o invertir la progresión o severidad de una condición patológica, o secuela de la misma, descrita en la presente. Los términos "el cual previene", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan en la presente intercambiablemente y se refieren a reducir la probabilidad de que el receptor de la formulación estabilizada incurrirá o desarrollará cualquiera de las condiciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en la presente. El término "carencia de estrógeno" se refiere a una condición, la cual ocurre tanto naturalmente o se induce clínicamente, donde una mujer no puede producir suficientes hormonas estrogénicas para mantener las funciones dependientes a estrógeno, por ejemplo, menstruación, homeostasis de la masa ósea, función neuronal, condición cardiovascular, etc. Tales situaciones carentes de estrógeno se originan, pero no se limitan a, menopausia y ovarectomía quirúrgica o química, lo cual incluye su equivalente funcional, por ejemplo, medicación con agonistas o antagonistas de de GnRH, ICI 182789, y similares. La Patente de los Estados Unidos No. 5,510,357 y 5,723,474 enseña específicamente que el arzoxifeno es útil para, inter alia, disminuir el colesterol sérico y para inhibir la hiperlipidemia, osteoporosis, cánceres dependientes a estrógeno los cuales incluyen cánceres mamarios y uterinos, endometriosis, proliferación de células de músculo liso aortal, y restenosis. El compuesto está sufriendo actualmente de evaluación clínica para el tratamiento y la prevención de osteoporosis y el tratamiento de cáncer endometrial y mamario en mujeres. Como se relaciona anteriormente, el arzoxifeno es útil también para, y está siendo evaluado clínicamente para el tratamiento de cáncer mamario metastásico positivo a receptor; el tratamiento adyuvante de pacientes positivos a receptor después de la terapia local o sistemática apropiada; la reducción de recurrencia de cáncer mamario invasivo y no invasivo; la reducción de la incidencia de cáncer mamario invasivo y carcinoma ductal in situ ("DCIS") . Las formulaciones estabilizadas del arzoxife.no como se describen en la presente son probablemente útiles para las indicaciones anteriores . Además, el arzoxifeno es útil también en la inhibición de las indicaciones anteriores en combinación con la radioterapia apropiada; y/o una cantidad efectiva de inhibidores de aromatasa; análogos de LHRH; y/o inhibidores de acetilcolinesterasa. Con respecto a los inhibidores de aromatasa, por definición, los ovarios de una mujer post menopáusica no están funcionando. Aquí la única fuente de estrógenos es a través de la conversión de andrógenos adrenales a estrógenos por la enzima aromatasa, la cual se encuentra en tejidos periféricos (los cuales incluyen grasa, músculo y el tumor mamario por si mismo) . De esta forma, los fármacos que inhiben la aromatasa (inhibidores de aromatasa) agotan la mujer post menopáusica de estrógeno circulante. La carencia de estrógeno por medio de la inhibición de la aromatasa es una opción de tratamiento importante para pacientes con cáncer mamario metastásico. Están disponibles comercialmente varios inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa incluyen, por ejemplo Aminoglutemida (CYTANDREN®) (250-1250 mg/día, preferentemente 250 mg cuatro veces por día) , Anastrazol (ARIMIDEX®) (1-5 mg/día, preferentemente 1 mg una vez por día), Letrozol (FEMARA®) (2.5-10 mg/día, preferentemente - 2.5 mg una vez al día), Formestano (LENATRON®) (250-1250 mg por semana, preferentemente 250 mg dos veces semanalmente) , Exemestano (AROMASIN®) (25-100 mg/día, preferentemente 25 mg una vez al día) y similares. Como para los análogos de LHRH, la exposición continua a análogos de LHRH (hormona de liberación de la hormona luteinizante) inhibe la producción de estrógenos en la mujer premenopáusica por desensibilizar la glándula pituitaria, la cual no estimula más los ovarios para producir estrógeno. El efecto clínico es una "oofrectomía médica" la cual es reversible ante cese del análogo de LHRH. Los análogos de LHRH incluyen, por ejemplo, Goserlin (ZOLADEX®) (3-15 mg/tres meses, preferentemente 3.6-7.2 mg una vez cada tres meses) , Leuprolide (LUPRON®) (3-15 mg/mes, preferentemente 3.75-7.5 mg una vez cada mes), y similares. Procedimientos de prueba seleccionados Procedimientos de prueba de fibrosis uterina Los métodos de la ' presente invención para la inhibición de fibrosis uterina pueden ser demostrados por medio de los siguientes procedimientos.
Prueba 1 Se administra a entre 3 y 20 mujeres las cuales tienen fibrosis -uterina la formulación estabilizada descrita en la presente. La cantidad de arzoxifeno administrada es de 1 a 100 mg/día, y el periodo de administración es 3 meses. Se observan las mujeres durante el periodo de administración, y hasta 3 meses después de discontinuar la administración, para efectos en la fibrosis uterina. Prueba 2 Se usa el mismo procedimiento como en la Prueba 1, excepto que el periodo de administración es 6 meses. Prueba 3 Se usa el mismo procedimiento como en la Prueba 1, excepto que el periodo de administración es 1 año. Procedimientos de Prueba de la Enfermedad de Alzheimer Los . métodos de la presente invención para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en mujeres post menopáusicas, puede ser demostrado por medio de los siguientes procedimientos: Se seleccionan diez a cincuenta mujeres para un estudio clínico. Los criterios de selección son: por lo menos un año post menopáusico, en buena salud razonable y las cuales han sido diagnosticadas con etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer (AD) . Además, estos pacientes están en la fase de su enfermedad, de tal forma que no hay buena esperanza que durante el curso del estudio, la mayoría de los pacientes experimentarán un incremento marcado en la severidad de los síntomas patológicos. Los pacientes son divididos en dos grupos, a un grupo se le da un placebo, mientras que al grupo de prueba se le da la formulación estabilizada descrita en la presente. La cantidad del arzoxífeno administrada es de 1 a 100 mg/día, una vez al día. Se continúa el estudio por seis a treinta y seis meses en duración. Se les da a todos los pacientes un perfil mental completo en el inicio, cada seis meses, y en la terminación del estudio. Este perfil, usado para evaluar el grado de la enfermedad, incluye factores de capacidad tales como memoria, conocimiento, capacidad de razonamiento, autosuficiencia, y similares. También, incluidos en la evaluación del paciente están los parámetros objetivos tales como cambios en la estructura cerebral como se mide por técnicas de barrido CAT. Tales metodologías y evaluaciones mentales pueden ser encontradas en muchos textos estándar en el objeto. Se comparan los resultados tanto entre grupos en varios puntos de tiempo y los cambios en cada paciente contra el tiempo. Se demuestra un resultado positivo por una inhibición en el tipo o severidad de los síntomas degenerativos en el grupo de prueba al que se le da una formulación de la presente invención, en contraste con aquellos pacientes a los que se les da el placebo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo; un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la descomposición; y excipientes aceptables farmacéuticamente. 2. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente estabilizante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 por ciento en peso de la formulación total. 3. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente estabilizante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5.0 por ciento en peso de la formulación total . 4. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno está presente como clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno . 5. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno es clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4-[2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno hidratado (F-I) el cual tiene un patrón de espaciamiento de línea d de difracción de rayos X el cual comprende los siguientes picos: 7.91 _+ 0.2, 10.74 + 0.2, 14.86 + 0.2, 15.92 + 0.2, 18.28 + 0.2, y 20.80 + 0.2, en 2 ?, cuando se obtiene de una fuente de radiación de cobre. 6. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno es clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno hidratado (F-III) el cual tiene un patrón de espaciamiento de línea d de difracción de rayos X el cual comprende los siguientes picos: 4.63 + 0.2, 7.82 + 0.2, 9.29 + 0.2, 13.97 + 0.2, 17.62 + 0.2, 20.80 + 0.2, y 24.31 + 0.2° en 2 ?, cuando se obtiene en 25 + 2°C y 35 + 10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre. 7. Una" formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno es clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4-[2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno hidratado cristalino (F-V) el cual tiene un patrón de difracción de rayos X el cual comprende por lo menos uno de los siguientes picos: 7.3 +_ 0.2, 15.5 + 0.2, 15.9 + 0.2, y 17.6 + 0.2° en 2?; cuando se obtiene a partir de una fuente de radiación de cobre. 8. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el patrón de difracción de rayos X comprende los siguientes picos: 17.9 + 0.2, 18.2 + 0.2, 18.9 + 0.2, y 21.5 + 0.2° en 2?; cuando se obtiene a partir de una fuente de radicación de cobre. 9. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente estabilizante es cisteína, o una sal de la misma. 10. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína. 11. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente estabilizante es clorhidrato de L-cisteína monohidratado . 12. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente estabilizante es metionina, o una sal de la misma. 13. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente estabilizante es acetilcisteína, o una sal de la misma. 14. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque es una tableta. 15. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque es una cápsula. 16. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-8, caracterizada porque contiene 20-23 mg, preferente y aproximadamente 21.53 mg, de clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno, y 0.2-0.8 mg, preferente y aproximadamente 0.5 mg, de clorhidrato de cisteína. 17. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es una tableta la cual pesa 220-280 mg, preferente y aproximadamente 250 mg. 18. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-8, caracterizada porque contiene 5.3-5.9 mg, preferente y aproximadamente 5.62 mg, de clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno, y 0.2-0.3 mg, preferente y aproximadamente 0.25 mg de clorhidrato de cisteína. 19. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es una tableta la cual pesa 120-130 mg, preferente y aproximadamente 125 mg. 20. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-19, caracterizada porque el clorhidrato de cisteína es clorhidrato de L-cisteína monohidratado. 21. Un método para inhibir una condición patológica seleccionada del grupo el cual consiste de: fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de célula de músculo liso aortal, restenosis, cáncer mamario, cáncer uterino, cáncer prostético, o hiperplasia prostática benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del SNC, y enfermedad de Alzheimer; el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición patológica es cáncer mamario . 23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición patológica es osteoporosis . 24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la condición patológica es cáncer endometrial. 25. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 caracterizada porque se usa en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. 26. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de célula de músculo liso aortal, restenosis, cáncer mamario, cáncer uterino, cáncer prostético o hiperplasia prostética benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, transtornos del SNC, o enfermedad de Alzheimer. 27. Un método para estabilizar una formulación farmacéutica la cual comprende el 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo a la descomposición el método caracterizado porque comprende incorporar en la formulación farmacéutica, además de una cantidad efectiva terapéuticamente del 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína, o sales de los mismos en una cantidad suficiente para efectuar la estabilización a la descomposición. 28. .Un método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-l-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno está presente como clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno. 29. Un método de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque el agente estabilizante está presente en la formulación en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 por ciento en peso de la formulación total. 30. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, caracterizado porque el agente estabilizante es cisteína. 31. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-30, caracterizado porque el agente estabilizante es clorhidrato de cisteína. 32. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-31, caracterizado porque el clorhidrato de cisteína es clorhidrato de L-cisteína monohidratado. 33. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, caracterizado porque el agente estabilizante es metionina. 34. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-29, caracterizado porque el agente estabilizante es acetilcisteína. 35. El uso de clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno cristalino hidratado (F-I) el cual tiene un patrón de espaciamiento de línea d de difracción de rayos X el cual comprende los siguientes picos: 7.91 + 0.2, 10.74 + 0.2, 14.86 + 0.2, 15.92 + 0.2, 18.28 + 0.2, y 20.80 + 0.2, en 2 ?, cuando se obtiene de una fuente de radiación de cobre, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de" célula de músculo liso aortal, restenosis, cáncer mamario, cáncer uterino, cáncer prostético o hiperplasia prostética benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del SNC, o enfermedad de Alzheimer. 36. El uso de clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno cristalino hidratado (F-III) el cual tiene un patrón de espaciamiento de línea d de difracción de rayos X el cual comprende los siguientes picos: 4.63 + 0.2, 7.82 + 0.2, 9.29 + 0.2, 13.97 + 0.2, 17.62 + 0.2, 20.80 + 0.2, y 24.31 + 0.2° en 2 ?, cuando se obtiene en 25 + 2°C y 35 + 10% de humedad relativa a partir de una fuente de radiación de cobre, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de célula, de músculo liso aortal, restenosis, cáncer mamario, cáncer uterino, cáncer prostético o hiperplasia prostética benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del SNC, o enfermedad de Alzheimer. 37. El uso de clorhidrato de 6-hidroxi-3- (4- [2- (piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4- metoxifenil) benzo [b] tiofeno cristalino hidratado (F-V) el cual tiene un patrón de de difracción de rayos X el cual comprende por lo menos uno de los siguientes picos: 7.3 + 0.2, 15.5 + 0.2, 15.9 + 0.2, y 17.6 + 0.2° en 2?; cuando se obtiene de una fuente de radiación de cobre, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis uterina, endometriosis, proliferación de célula de músculo liso aortal, restenosis, cáncer mamario, cáncer uterino, cáncer prostético o hiperplasia prostética benigna, pérdida ósea, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, trastornos del SNC, o enfermedad de Alzheimer. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el patrón de difracción de rayos X además comprende los siguientes picos: 17.9 +_ 0.2, 18.2 _+ 0.2, 18.9 + 0.2, y 21.5 + 0.2° en 2?; cuando se obtiene a partir de una fuente de radicación de cobre. ir .' 79 RESUMEN DE IA INVENCIÓN La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas las cuales contienen 6-hidroxi-3- (4- [2-(piperidin-1-il) etoxi] fenoxi) -2- (4-metoxifenil) benzo [b] tiofeno o una sal del mismo; estabilizadas a la oxidación u otras formas de descomposición por incorporación de un agente estabilizante seleccionado de metionina, acetilcisteína, cisteína o sales de los mismos.
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