TW200528108A - Synthesis - Google Patents

Description

200528108 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本毛月k供一種製備形η倫扎必利鹽酸鹽 水合物的方法。本發明進一步提供於75%或以上之含量的 晶形II倫扎必利鹽酸鹽水合物及其作為藥物的用途。 【先前技術】 EP-A-94742揭示經取代之氮雜雙環化合物，已知為通 稱倫扎必利（也已知為倫扎必利自由鹼）的（土）_4_胺基_5_氯_ 2-甲氧基-N-(l-氮雜雙環基）苯甲醯胺。該經取 代之氮雜雙環化合物可用於治療有關受損的胃腸能動性的 疾病，例如胃排空遲緩、消化不良、胃腸脹氣、食道回流 和消化性潰瘍，可用於治療嘔吐和中樞神經系統疾病。 發明人頃發現倫扎必利鹽酸鹽水合物還可有效治療激 躁性腸道症候群（IBS)、便秘、胃輕癱和腹痛與不適。 倫扎必利的鹽酸鹽（倫扎必利鹽酸鹽）因為其改良之釋 定性而優於自由驗。 EP-A-0239321揭示倫扎必利的鹽酸鹽之水合物形式， 其提供優於倫扎必利的無水鹽酸鹽之改良的處理和穩定性 特性。

倫札必利鹽酸鹽 、OMe 的一般 EP-A-94742討論形成經取代之氮雜雙環化合物 200528108 步驟。 倫扎必利鹽酸鹽水合物的5_ΗΤ4受體促動劑和5 ΗΤ 與通3受體拮抗劑活性使其成為作為藥物使用的理相: 選者。應了解作為藥物使用之化合物需要某此特性。= 生㈣性之外，該等化合物必須顯示額外的特性，例如/良 好的洛解度、穩定性和調配簡易性等等。 /發明人已鑑定-種倫扎必利鹽酸鹽水合物之新穎Β曰 形，其提供其作為藥物用途的改良 ' ΒΒ 名為形文良f生貝。此新穎的晶形指 【發明内容】 因此，本發明的第一個觀點提供一種製 Μ M M 7jc ^ ^ ^ ^ # 、 少 偏扎必 “水。物之方法，其包含在水和水互溶性溶劑之溶 液中心餐倫札必利，接者將濃鹽酸加到偷扎必利溶 猎由過濾單離形π倫扎必利鹽酸鹽水 、’ 脅广本發明曰 的，水互溶性溶劑可為一或多種之四氯 和/或醇。醇類較佳為-或多種之甲醇、（h㈣ 丙醇、正丁醇或…醇，更佳為乙醇…正丙醇、異 水/水互溶性溶劑溶液較佳地包括從3%至1 佳地5%至ι0%水，最佳地8%水或以上。 〇 更 在水/水耗料巾料倫扎必㈣佳㈣ 更佳地以授拌進行。儉札必利溶液可培㈣20_25。^丁缺 而，可加熱倫扎必利溶液以允許倫扎必 ^ =劑溶液…地，札必利溶液最:在 培要例如…分鐘，接著以加熱例如在θ流下= 200528108 允許溶解。 …在水/水互溶性溶劑溶液中培養倫扎必利之後，可過遽 溶液以除去任何顆粒狀物質。 :孤S文加到“扎必利溶液中較佳於π進行。然 後：將反應混合物的温度降低到室溫，更佳到20-2rc: 進盯。養或夕個i至2小時的周期^反應混合物可額外 地於〇-5。(：下培養一或多個！至2小時的周期。 右而要’早離的形11倫扎必利鹽酸鹽可在-封閉區於 真空中乾燥以減少溶劑（例如乙醇）含量至<3%，並將所 獲得的固體曝露於水’較佳地純水，以便修正產物的溶劑 含量（例如乙醇含量）至商業用途可接受的含量而同時维持 最終形II產物。 較佳地，單離的形„倫札必利鹽酸鹽可曝露於水而不 需要於真空中乾燥’較佳地形„倫扎必利鹽酸鹽可在—封 閉區中曝露於純水以便將產物之溶劑（例如乙醇）的含量 從約3%(w/w)修正至商業用途可接受的含量。為了本二： 目的’商業用途可接受的含量為1%(w/w)溶劑或更/較 佳地0.1% (w/w)溶劑或更少的含量。 倫扎必利可根據ep-A-94742和/或GB 〇32i〇9i i中所 述的流程製備。為了本發明目的，術語倫札必利係關於如 下例說明之自由鹼

倫扎必利（自由鹼） 200528108 和倫扎必利鹽酸鹽係關於如下列說明之倫扎必利的鹽酸 鹽〇

倫扎必利鹽酸鹽 倫扎必利較佳地藉由經取代之笨基（11}與胺（14)之縮合 作用製備以產生縮合產物（8)。特別地，可將經取代之笨基 (11)活化，例如成為醯基氯（13)

⑴） (13) 及化合物（11)的醯基氣（13)可與胺（14)縮合以產生縮合產物 (8)，

(13) (14) (8) 接者化合物（8)的去保護作用以提供倫扎必利。

200528108 形成化合物（Π)和（14)的方法揭 左询不万、ερ、α·94742和 GB0321091.1 中。 倫扎必利可直接使用在本發明的第 以提供形Η倫扎必利鹽酸鹽水合物。本發 因此提供-種從倫扎必利製備形„倫扎必利鹽酸越水合物 之方便的一步方法。 瓜 本發明的第二個觀點提供一藉你 风U 禋攸倫扎必利 形Η倫扎必利鹽酸鹽水合物之方法，該方法包含护:一種 =必利鹽酸鹽在-種包含有機溶劑和從3以鄕水的 洛劑系統中的飽和溶液及從其單 合物。 ”早離必利鹽酸鹽水 在本發明第：個觀點的較佳特徵中，形η倫扎必利鹽 ^鹽水合物可藉由結晶作用單離。 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物的結晶作用可藉由該技藝 t法開始。較佳地’藉由冷卻倫扎必利鹽酸鹽水 口的飽和洛液至10°c或更少，較佳地或更少，更佳 ί也-5 °C或爭/1、 入 _ 而攸’谷劑系統結晶形II倫札必利鹽酸鹽水 = 研扎必利鹽酸鹽水合物的飽和溶液之冷卻可伴隨攪 才半直到倫扎必利鴎 麗k鹽水合物的結晶作用完全或已經達到 一個適當的階段。 口jp肯匕彡盲 、、 b /、加入倫扎必利鹽酸鹽水合物不溶於其中之可 混溶有機溶劑， , 促進、、、σ日日（為了本發明目的，稱為可混溶 非溶劑）〇或者 」將形11倫扎必利鹽酸鹽水合物的晶種加 至偏札必利鹽酸趟 孤水合物的飽和溶液。該等晶種的加入可 200528108 與冷部和/或授拌的使用，和/或可混溶非溶劑的加入分開 地、同時地或相繼地使用。 為了製備倫扎必利鹽酸鹽的飽和溶液，可能必須加溫 洛液。較佳地，將倫扎必利鹽酸鹽溶劑混合物加熱至回流。 可攪拌或攪動溶液以製備或幫助製備飽和溶液。 心 $了本發明目的，溶劑系統可包含一或多種的溶劑， f可溶解倫扎必利鹽酸鹽且其與水互溶。較佳地，溶劑為 -或多種之乙醇、丙酮、異丙醇、三級_丁尹醚(tb赃)或 THF，更佳地乙醇。 土為了製備形11倫扎必利鹽酸鹽水合物之再結晶作用較 佳地在乙醇水溶液，更佳地在20%乙醇水溶液中進行。乂 形II倫扎必利諸鹽水合物的單離可藉由㈣達成。 任何殘留在單離之產物中的溶劑殘餘物可藉由在有機溶劑 中洗滌結晶固體而除去。較佳地’洗滌溶劑比溶劑殘餘物 更易揮發且其本身可輕#地從產物除去。Α了本發明目的 之該等溶劑的例子包括THF、正庚烷或甲苯。或者，單離 之產物可在包含從4至25%水，更佳地8%水或以上之冷 有機溶液，例如8%乙醇水溶液中洗滌。 可乾燥產物以除去任何殘留的溶劑。較佳地，乾燥不 會減少產物的百分比水。然而’萬一發生水百分比的減：， 應使產物再水合以製備形„倫扎必利鹽酸鹽水合物。乾燥 產物的方法包括使用在烤箱中在真空存在或不存在下之流 化床乾燥和空氣乾燥。較佳地，乾燥在惰性大氣例如氮大 氣中進行。 200528108 溶劑殘餘物可藉由將產物成漿於有機溶劑中進—步除 去。再次’成漿溶劑應比溶劑殘餘物更易揮發以使心 易地從產物中除去。合適的成漿溶劑的例子包括TBMe。： m水第三個觀點提供一種形成形11倫礼必利鹽酸 丄物之方法，其包含將倫札必利鹽酸鹽成漿於—種包 :二二25%水的有機溶劑中及從其單離形11倫扎必利- 酸鹽水合物。 〜1 較佳地’有機溶劑可與水互溶且可 丙酮、異丙醇、TBMF 士 TU17 $ ^ ^ 子ΤΒΜΕ或THF。更佳地溶劑為乙醇。 有機！Γ含較佳地…伙水’更佳地㈣水或以上之 有H丨。在特佳特財，有機溶劑為包括㈣水的乙醇。 如本發明的第二個和第二 ^^ ^ „ EP 023932 2# ^ ^#L"#,j 的第二個和第一個⑽/中所述的方法獲得。對於本發明 卜人 _嬈倫扎必利鹽酸鹽可以水合物戋非 水合形式提供。 X A 口物或非 特別地，將倫扎必 溶劑中，較佳地乙r “ ）溶解在合適的 乙醇）中之溶r ’ Λ °加入鹽酸在合適的溶劑（較佳地 /合液’允夺產物沈殿。

倫扎必利 i/w, 倫札必利鹽酸鹽 本發明的第四個觀點提 形II户；Η V 诙仏75%形II或以上之含量的晶 “扎必利鹽酸鹽水合盆 八母莫之耳倫札必利鹽酸鹽 200528108 包含兩莫耳的水。 較佳地，提供於8〇 佳地⑽τ更佳地戰或以上，更 形Η倫扎必利 其包括從…心it水合物形式提供。 %水。不受科學理論束縛，· 挪水，更佳地9·0 扎必利分子的晶體結構内而不:義：研究指示㈣^ 你^ 再内而不疋鬆散地與分子缔合。 為形II倫扎必利鹽酸鹽入 供-些優於該等非晶形儉札必利：二利的供應提 有利性質。此曰报Μ 士 嚴s文鹽水合物所觀察到的 良之稃定丨生ΓΓ f包㈣於A氣水或水分的改 :二性，改良之過遽和改良之乾燥 了％形II倫扎必利鹽酸 作為藥物使用為特佳1=物：性質使此形的倫扎必利 物顯示右捫 . ，形11倫扎必利鹽酸鹽水合 ’、、、：有關水…“子穩定性和因此可長期貯 二=二11倫扎必利鹽酸鹽水合物可長期貯存而： 耒物的水含量沒有顯著的改變。 、工U形11倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示窄粒产分 :二提供-種形式的倫扎必利鹽酸鹽水合物，其允；製 Μ調配摻合物’特収於低劑量濃度。形 鹽酸_尤入舲★此# , 仏札必利 | 口在物貝摻合期間可不需要額外地過篩，因此 。更有效率的調配。相較於非晶形的形式，形^ 引鹽酸鹽水合物額外地顯示改良的過濾特性。 … ,“一而且形11倫扎必利鹽酸鹽水合物的供應允許形成均勺 知合物而不需要大小縮減、過渡等等。此允許更有效的倫 12 200528108 扎必利處理和調配。而且， $ 11倫礼必利鹽酸鹽水合物的 改良之水穩定性允許活性成 ^ ^ 成伤的更有效乾燥，促進其調配 成例如膠囊或旋劑形式。 /、 形II因此特佳用於包括 乙括僞扎必利之藥物的製備，因其 之狹小粒度/刀佈允許形π 研磨或微粉化。 需要 -曝露於水分時，形11儉扎必利鹽酸鹽水合物顯

二！形式因此可長期貯存。而且在分配和製造 /月間，物貝將會以可預期的方式表現。 形II倫扎必利鴎酿臨 必利趟酸趟水人物：；合物的改良性質表示形11倫扎 二？5物§周配成劑量形式例如鍵劑比調配非晶形 偏扎必利鹽酸鹽水合物 ^二„丄 名旯夕的時間、能量和成本效 定性，所以形n:”L =利鹽酸鹽水合物關於水分的穩 可長期貯存。—酸鹽水合物及其調配物兩者皆

性，1?倫扎必利鹽酸鹽水合物可以其之紅外線光譜定 ’、形11倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示於83 的鑑定峰。 -A刀 本發明因此提供_ 祿t人4b 2 η 、 在樣品中鑑定形11倫扎必利鹽酸 i水合物之方法，苴 ，、係以在倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品中 進订紅外線光譜分析 , , m 皿巧於835lt1·5公分·】的鑑定峰（如 例如在圖13中的說明）為特徵。 :《月的第五個觀點係關於一種醫藥組 如本發明的第四個_ 匕3 ”’斤疋義的形II倫札必利鹽酸鹽水合 13 200528108 物和醫藥賦形劑。 合適的載劑和/或##劑在該技#中已為已知的且 醫藥級殿粉、甘露：g拿、她 _ _ . _ ^ 甘路醉礼糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、 纖維素、葡萄糖、嚴糖（或其他糖類）、碳酸鎂、明踢、、、由 醇、洗務劑、乳化劑或水（較佳為滅菌的）。組成物可為: 種組成物的混合製劑或可A " 口表剞及了為種供同時、分開或相繼使用 (包括投予）的組合製劑。 使用於上述指示之根據本發明的化合物可藉由任㈣ 利的方法投予，例如藉由口服（包括藉由吸入）、非經腸道、 黏膜(如經頰、舌下、經鼻)、陰道、直腸或皮膚投予？组 成物則因此調整。 '' 根據本發明的形II倫扎必利鹽酸鹽水合物可以緩釋組 成物提供。此緩釋組成物包含與緩釋組分組合之形Η产扎 必利鹽酸鹽水合物。此組成物允許们I儉札必利鹽酸鹽水 合物對準釋放至下消化道中，例如進入小腸、大腸、：腸 和/或直腸。緩釋組成物可包括形„倫扎必利鹽酸鹽水合 物和一種腸内或PH依賴性塗料如纖維素乙酸酯酞酸g旨二 φ 其他的肽酸酯（例如聚乙烯基乙酸酯肽酸酯、甲基丙烯酸酯 (Eudraghs))。或者，緩釋組成物可藉由提供pH敏感:甲9 基丙烯酸酯塗料、pH敏感的聚合物微球或藉由水解進行降 解的聚合物，而提供至小腸和/或結腸之控制釋放。緩釋組 成物可以疏水性或膠化赋形劑或塗料調配。結腸遞送可進 一步藉由被細菌酵素消化的塗料如直鏈澱粉或果膠，藉由 pH依賴性聚合物’藉由隨時間溶脹之水凝膠塞 14 200528108 (Pulsincap)，藉由時間依靠性水凝膠塗料 -乂精由餘I絲$ 偶氮芳族鍵塗料的丙烯酸提供。 至 或固體。例如溶 糖錠、乾粉和/或 對於口服投予，化合物可調配為液體 液、糖漿、懸浮液、乳液、錠劑、膠囊、 顆粒。 液體調配物通常由化合物或生理上可接受的鹽在 的水性或非水性液體载劑如水、乙醇、甘、、由^ σ k 油中的懸浮液或溶液所組成。調配物也可包含=醇: 腐劑、矯味劑或著色劑。 ^ ^ 錠劑形式的組成物可使用任何例行用 物之合適醫藥載劑製借。i w t 體η周配 α備㈣劑的例子包括钱酸鎂、π 粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。 、α 膠囊形式的組成物*0FT /由田Α丨y- 成物T使用例仃的包膠步驟製備。例如， 包含活性成分之粉末、顆粒或藥 狄後填入膦臺八了使用軚準载劑製備和 '… ㈣，例如硬明謬膠囊、HPMC谬囊、軟 纖維素、續酸β®或、、山^ 或縣Ί搶一 i月文液或懸浮液和然後將分散液 或W /于/夜填入軟明膠膠囊内。 口服投予的組成物可設計成 過消化道之降解，如一 生成/刀以抗其通 層。 例如藉由在錠劑或膠囊上調配物的外塗 典型的非經腸道組成物由化合 在滅菌水性載劑“卜ω u理上可接文的鹽 乙二…次非水性或非經腸道上可接受的油(例如聚 -予♦乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花峰 1…曰化生油或芝麻油）之溶 15 200528108 液或懸浮液έ + 二 、、且成。或者，可將溶液冷凍乾燥和然後在投予 之丽以合適的溶劑再恢復。 、^内或口服投予的組成物可便利地調配成氣溶膠、滴 、是骖和粉末。氣溶膠調配物典型地包含一種活性物質 在生2上可接觉的水性或非_水性溶劑中之溶液或細懸浮液 且通常以單一或多劑量數量之滅菌形式存在於密封容器 中丄其可採取以喷霧裝置使用之藥筒或再裝充的形式。： ^封^可以是單位分配裳置例如單—劑量鼻吸入器或 安咸測里閥的氣溶朦分配器，其意欲一旦容器的内含物已 吸淨便拋棄。在劑量形式包含氣溶膝分配器之情形，其將 包含-種醫藥上可接受的推進物。氣溶膠劑量形式也採取 泵喷霧器的形式。 適合於經頰或舌下投予的組成物包括錠劑、糖錠和錠 片，其中活性成分與載劑例如糖和阿拉伯、黃㈣或明朦 和甘油調配。 直腸或陰道投予的組成物便利地於栓劑的形式（包含習 知的栓劑基質例如可可脂），子宮托、 扣 u道圈、泡沫或灌腸 劑。 適合於皮膚投予的組成物包括軟膏、凝膠和貼片和注 射劑，包括粉末注射劑。 便利地，組成物為單位劑量形式例如錠劑、膠囊或安 瓿。 /〆 組成物視投予的方法而定可包括從〇1%至99% (W/W)，較佳地從更佳地〇2·2〇重量％和 16 200528108 隶佳地 0·25 至 ττ ✓人 )勺形II倫扎必利鹽酸鹽水合物。 本發明的第六個觀點係關於 〇 诉關灸用以治療和/或預防有關受 損的胃腸能動性和/或腹痛之佐、由 、 疾病的如本發明弟四個觀點所 疋義之形II倫扎必利鹽酸赜匕人从斗、丄丄☆ _ 夂I水合物或如本發明第五個觀點 所疋義的醫藥組成物。

為了本發明目的，胃腸包括食道、胃、小腸和大㈣ 括結腸和直腸）。$ n倫扎必利鹽酸鹽水合物通常可用教 治療關於受損的胃腸能動性的疾病。疾病包括—或多種之 激躁性腸道症候群、胃排空遲緩、消化不良、食道回流、 '4化性潰瘍、胃腸脹氣、受損的排泄、便秘、糖尿病性神 經變性病、冑能性腹脹、胃輕癱或腹痛。们ι ☆扎必利鹽 酉久鹽水合物也可用n療關於包括與該等腹痛和/或不適、 腹脹、糞便硬度異常、糞便通過頻率異常、解便不完全的 感覺、迫切的感覺和黏液通過之疾病有關的症狀。也可用 於治療嘔吐和/或治療中枢神經系統疾病例如精神病。較佳 ㈣nm必利㈣鹽水合物U於治療激躁性腸道症候 ''更it地便秘-顯著的、腹瀉_顯著的或交錯的（混合-症狀) 激躁性腸道症候群。 、有政/σ療上述疾病的升m偷扎必利鹽酸鹽水合物之量 硯^治療之疾病的性f和嚴重性及需要治療之病患的重量 而疋。然而’ 7G公斤成人的單—單位劑量正常地將包含每 =0.01至100毫克，例如0」至50毫克，較佳地〇 5至16 笔克的本發明化合物。單位劑量可一天投予一次或一次以 上’例如’-天2、3或4次，通常—天…次，更佳 17 200528108 地一天1或2次， 利鹽酸鹽水合物投 兒的量可由開業醫 成人的量或相同。 供。 4 了解上述的❹範圍提供形II倫扎必 予至成人的指導。投予至例如幼兒或嬰 :或热諳此技藝者決定且可低於投予至 早位劑量較佳地以勝囊或鍵劑的形式提 本叙明的第七個觀點係關於、 ☆ 能動性的疾病之方法，1勺八、/〇 I〖於文損的胃腸 義的形II & if 八匕3將如本發明第四個觀點所定 義的1 II “札必利鹽酸蹄人 ^ Μ ^ ± ^ Μ . α 现口物或如本發明第五個觀點所 義面条組成物投予至需要其之個體。 每個本發明觀點的 另平乂 1土符知文適用於加以必要轡 之所有其他的觀點。 【實施方式】 現將藉由參考一吱客伽 次夕個之下列非限制實施例說明本發 實施例 敗·ΙΙ和非晶形倫扎必i麗酸鹽水合物的製備 形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的製備 籲 倫扎必利和偷扎必利鹽酸鹽可使用ep_A-0094742、 EP-A-0239321和GB 0321091.1中所述的方法獲得。 較佳的鹽形成步驟 將倫扎必利的自由鹼（1重量）懸浮在8%乙醇水溶液中 (5體積；由0.4體積水和4.6體積絕對乙醇製成）和於2〇-25 C下擾拌15-30分鐘。將混合物加熱至回流和保持在回流 直到達成溶解（南至預期的7 0分鐘）和然後冷卻至6 〇 - 6 5 18 200528108 及經由預加熱導管和過濾器（1微米）澄清以除去任何的顆

粒物質。將導管和過濾器以熱（6〇_65t )8%乙醇水溶液G 體積，由0.08體積水，0.92體積絕對乙醇製得）沖洗。然 後以濃鹽酸（1.G5莫耳當量）處理自由鹼之溶液且内部溫戶 維持在60-7(TC的範圍内。將所獲得的混合物冷卻至2〇· = C和在此範圍内老化丨_2小時。將所獲得的漿料進一步冷 部至0.5°C和進-步老化ι·2小時。移除t料的樣品，過遽 2藉由IR檢查固體以確定其為形„。視需要可讓滎料進 一步老化1-2小時的期間，以便在單離之前確定該物質為春 形II 〇 藉由過濾單離產物和濾餅藉由以冷（0_5ι )8%乙醇水 岭液（1體積，由〇·〇8體積水和〇92體積絕對乙醇製得）置 換洗條和然後在過渡器上下& 3_4小時。將固體移轉至盤 子和放在封閉區於純水存在下直到乙醇含量為或 更少。 再結晶步驟 倫扎必利鹽酸鹽（1重量）以2〇%乙醇水溶液（3體積， 由〇·6體積水和2·4體積絕對乙醇製得）處理，將攪拌混合 物加熱至回流和保持在回流直到達成溶解（高至預期的 刀釦）和然後冷卻至6〇·651及經由預加熱導管和過濾器（1 微米）澄清以❺去任Μ的粒子物質。I導管# 口心慮器以熱 (60-65 C)乙醇水溶液（4·5體積）沖洗，整個過程將倫扎必利 鹽酸鹽溶液的溫度維持在6〇_65艺。 19 200528108 將所獲得的混合物冷卻至2〇_25t和在此範圍内老化、 1 2小犄。將所獲仔的漿料進一步冷卻至〇_5艽和進—步老 ^移除水料的樣品，過濾和藉由IR檢查固體以 確疋其為形式II。視需要可讓聚料進一步老化卜2小時的 期 ':以便在單離之前確定該物質為形… 藉由過濾單離產物和濾餅藉由以冷(〇巧。C %乙醇水 溶液（1體積’ * 0.08體積水和〇·92體積絕對乙醇製得）置 換洗條和織在過渡器上下纟3_4小時。將固體移轉Μ 子和放在封閉區於純水存在下直到乙醇含量為i%(w/ # 更少。 成漿步驟 偏扎必利鹽酸鹽（1重量）以8%乙醇水溶液（5體積）處 理及攪拌懸浮液和冷卻至〇_5〇c及一旦在範圍内，於〇_5^ 稅拌2 3小日可。移除漿料的樣品，過滤和藉由ir檢查固體 以確定其為形式Η。視需要可讓漿料進一步老化1-2小時 的期間，以便在單離之前確定該物質為形η。 藉由過濾單離產物和濾餅藉由以冷%乙醇水 溶液（1體積，由〇·〇8體積水和〇·92體積絕對乙醇製得）置 換洗條和然後在過濾器上下拉3_4小時。將固體移轉至盤 子和於純水存在下放在封閉區直到乙醇含量為1 % (w/w)或 更少。 非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的製備 20 200528108 根據EP-a-0094742和ΕΚΑ_〇239321製備非晶形倫扎 必利鹽酸鹽水合物。為了本發明目的，術語，，非晶形”包含 一種包含非結晶和結晶物質之倫扎必利鹽酸鹽水合物的樣 品’其中该結晶物質可以一或多種形式的混合物存在。 形11Μ必1麗酸聲水金晶形倫扎必利轉酸_ ^ 物的比較 固態 13c-nmr 收$形II和非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態 NMR光譜且分別地說明在圖1和2中。 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物的樣品產生與以非晶形偷 扎必利鹽酸鹽水合物獲得的光譜不同之光譜。形n倫札必 利鹽酸鹽水合物的鬆他性質（其決定獲得條件）也不同於非 晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的鬆弛性質。因此最佳化每個 樣品之實驗參數。

下表1陳述所觀察之形π倫扎必利鹽酸鹽的信號。另 外提供該等峰的建議指定。 表1形11倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態數據

信號（ppm) 建議的原子指定 19.233 ’ 21.856，28.413，30.307 a 46.141，5 1.823，53·329 55.855 99.373 109.184 c d e 21 200528108 f g h 130.992 149.352 158.483 164.700 未從基線解才斤

• 2H20 刀子應5亥產生七個高頻率（90+ppm)信號（忽略任何細結 構)仁疋僅榀測到六個。消失的信號是來自連接至氣的碳。 该寻核子之間的偶合導致變寬的信號（且可能是多重峰）， 其或兒明在1〇〇和13〇ppm之間的基線中之信號。類似 的偶合稍微地變寬來自連接至氮的碳之信號（例如，在〜149 PPm之信號假定為芳族c_Nh2)。 其他信號的建議指定如下··三個—CH厂s + CH在15 和30 ppm之間的群組，三個_CH2N，S + >ch_n在43和53 ppm之間的群組，〇Me在55-58 ppm，醯胺碳在164-168 ppm’ 芳族（：_〇在 156-159 ppm，芳族 c_c 在〜13i ppm 和 OMe鄰位的CH或許為99 ppm線，其他的CH則在1〇9_ 112Ppm。剩餘的未標記的低-強度信號為旋轉側帶且可被 22 200528108 忽視。 形π倫扎必利鹽酸鹽水合物和非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合 物的固態NMR光譜之比較。 在形II倫扎必利鹽酸鹽水合物和非晶形倫扎必利鹽酸 鹽水合物所得光譜中從60 i 15 ppm觀察到的信號之圖中 觀察變化《此外非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物所得光譜包 括在131.8PPm的0Me信號之分裂信號。131 8 的信 號顯示為未解析對。而且在非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物籲 光譜的低-頻率信號缺少解析顯示是由額外線的存在所造 成0 動態蒸氣吸附 方法論

將每個樣品放進樣品鋼中和裝進则系統。取得最 的重量讀數。然後將樣品曝露到具有伙的相對渴度（r 之大氣中以乾燥樣品和取得乾重讀數。樣品曝露於在〇 之間於10%RH間隔之吸附/去吸附循環 據的改變符合指數表示，其 里 毀i 自動地決定每個步驟的 .，，·’/、；，、、'後觸助下一個相對濕度之增加/減少。

對於DVS掃描線（trace),階梯-合旦“主 J I自梯線表不室中相對濕度（R s里。曲線表示樣品的重量改一曰 ^ e , ^ ^ 一樣°°重I的改變 率疋小的呀RH被自動控制和改 23 200528108 形II倫扎必利鹽酸鹽水合物 形II的吸附等溫線繪圖顯示在1〇%RH之水分的快迷 最初吸附（至約9% w/w)，之後樣品質量有非常小的改變，、 指示形Π是非常穩定的物質，其與有關水分的性質: 的。 、致 I II的DVS和等溫線繪圖顯示在圖3至9中。 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物的樣品顯示暗示其為有關 水分之性質是一致的非常穩定之物質的行為。 DVS數據未提供形η倫扎必利鹽酸鹽水合物在不同妒 式之間平衡之證據。當二循環彼此比較時，質量有非常4 的改麦（即如以等溫線繪圖指示，該等為非常類似的）。 此外當室已達到90% RH條件和樣品已吸附約9.5% (w/w)水分時’樣品的質量有非常小的改變，指示物質在有 關水分含量方面是穩定的，和在三循環之間是一致的。形 偏札必利鹽鹽水合物觀察到的重量增加與二水合的形 成致。一旦超過10% ，所分析之批次全部顯示有關 曝路於濕度之非常穩定的分佈圖。超過1 0 % RH，二水合 物物質的質量會有非常小的改變。 非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物 非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS繪圖和等溫線圖 顯不在圖1〇和中。 非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS繪圖（圖1 0)顯示 一旦曝露於10% RH環境約6% (w/w)吸附，其接著更逐漸 24 200528108 吸附高至50% RH。此以上， 當RH從90減少到1〇%時 當RH增加有較低的水分吸附。 ’質量逐漸減少。 弟2次和第3次循環的吸附/去吸附分佈圖是相同的， 且去吸附循環與第1次循環的去吸附循環相同。10至4( %RH的吸附大於第一次循環所觀察之吸附及再次顯示在 1 0至0% RH時失大部分水分。 等溫線圖(圖⑴非常清楚地顯示第一次和隨後吸附循 環之間的不同。所有三個彳盾環的去吸賴環是相同的。

圖1 0和11所述的數據顧口 义 尿貝不樣口口在弟一次吸附循環之 前和之後之間有明顯的不同。第一 ^ 弟 _人吸附和去吸附循環之 間有顯者的不同。當此循環县 田此侷％疋不可再現的，其指示已發生 物貝形式的改變，而不是盘並# 疋/、八他的物理屬性有關之滯後作 用。從0% RH至90% RH之她光八描▲达 一 0 <〜、水分增加為約12% (w/w)， 其高於化學計量之二水合物所需要的量。 一完成第一次循環之後，吸附/去吸附分佈圖可再現，指 示物質有關其與水分之相互作用是穩定的。

非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的行為不顯示與二水合 物物質的表現一致。 口 固有溶解率 方法論 將樣品製備成圓盤。每個圓盤藉由以2噸的壓力壓縮 樣品5》鐘製#。將每盤移轉至靜態溶解系統，藉此 將圓盤的一個表面曝露於溶解介質。從每批的物質製^六 25 200528108 個圓盤用於pH 2 J 測量。溶解樣品（〇.8 和分析樣品。 4.0和7.0 —組二個固有溶解率（IDR) 毫升）於5分鐘間隔高至6〇分鐘抽取 釋放之藥物的量（毫克）除以圓盤的表面積（〇·5公分q 以獲得每單位面積的量（毫克公分.2)。—組二個測量的平均 :以時間之函數(分鐘)繪圖。伽(毫克公分-2分鐘.丨)由涵 釋放刀佈圖之直線範圍的斜率（由線性回歸決定）產生。 當溶解成溶液視作與pH無關時，計算pH無關之idr，pH 無關之IDR係藉由平均在所有❸pH研究中之每個時間點_ 的數據和言十#至少前5難據點之線性回歸而計算。所有 的IDR值以包括線性回歸之95%置信上下限的誤差報告。 當釋放分佈圖為直線時，IDR數據的線性回歸分析使 用所有的數據點。 表2 :形II和非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物之idr(毫克/ 分鐘/公分2) 樣品 ρΗ2·2 ρΗ4.〇 ρΗ7.0 無關 # 形 Π 5.5 + 0.2 5.7 + 0.2 5.9 + 0.3 5·7±〇·3 非晶形 6·6±0·2 6·7±0·1 6·9±0·1 6·8±〇·3 形II物負顯示非與非晶形物質不同的固有溶解率特 性。 並倫扎必利鹽酸鹽水合物的牿柯 形π倫扎必利鹽酸鹽水合物的水分含量分析 26 200528108 11個形η倫札必利鹽酸鹽水合物的不同樣品之水含量 係藉由卡爾費雪分析測定及再現性地發現為約9〇%(w/w) 的水，對應2分子的水存在社n日社拔+ 、、口日日、、、°構内。頃發現形II倫扎 必利鹽酸鹽的水含量的再現性盘用 、 凡丨王Η用於製備形式π的方法和 合成之規模兩者無關。本發明接征 知乃敌供再現性地控制存在於形 u倫札必利鹽酸鹽水合物中之水的量之能力，其在貯存、 處理、調配和產物製造期間對於控制己核准的醫藥成分之 品質是非常有利的。 水分含量（藉由卡爾費雪）

紅外線（IR)分析 ;，在-些根據本發明的方法製備之形π的樣品上記錄伙 光1圖12至20說明形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR 光譜。下表3陳述所觀察的IR峰。 表3 ·代表14的形11倫札必利鹽酸鹽水合物樣品# IR數據。 形 II* (br > m) ----3358,5 (s，st、 ^__2951.2 (br ^ w) ---2591 ·5 (s，w) (br，m) -11 ·7 (br，w) ^__J_592.9 (s，st) 1 540.8 (s，st) st) 27 200528108 * 關鍵 其中相對強

尖，br=寬， =弱

〇, 孤 °^水合物的觀察揭口 f S - 咖±1·5公分·】的特性峰㈣樣。口顯^ 赜酸Bfi kr人从从六— 以區別形II倫札4 風馱鹽水合物的存在。應了解此

製備、$ I m $ ^ 、 、精確值將視才I

有所使用之.又備專專而改變。最n 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物 述二 之值。 物之不同樣品所觀察的此特七 付料之範圍取自下述表列之值

W曰卜迷表歹I 表4:於邮心公分·1特性峰的觀察值 形II樣品 1 2 3 定義峰（公分-J) 834.11 834.11 835.06 28 200528108 4 5 6 7 8 9 10 11 12 834.3 1 834.3 1 834.91 834.01，83 5.29 和 834.12 重複執行 834.3 1 835.28 835.28 835.28 836.28 i L力利鹽酸鹽水合物的IR光譜中存在於835 土 • 5 a刀之特性峰允許確認形π倫扎必利鹽酸鹽水人物 已被製造。 ° 形II倫扎必利n舱Λ 〜里酸鹽的XRPD分析 形11倫札必利鹽酸鹽水合物已藉由X射線粉末繞射分 析·· 形11倫扎必利鹽酸鹽水合物的X射線粉末繞射（XRPD) 圖式顯示於圖 21 tb 丄 ,,^ 口 21中。在XRPD圖式中存在定義的峰指示 形II具有結晶特性。

形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的穩定性 將形11倫扎必利鹽酸鹽水合物樣品放置在於25。(3/60 %相對濕度的條件下之貯存器中。 表5 :形 鹽酸鹽水合物的穩定性 穩定性測試 1.說明2^ (藉由卡爾費雪） 白色均 8.9%(w/w) 白色均 8*6%(w/w) 白色均 勻固體 8.8%(w/w) t= 18 t = 24 個月 個月 白色均 白色均 勻固體 勻固體 8.8%(w/w) ^----- 8.8%(w/w) 29 200528108 形II倫扎必利鹽酸鹽水合物顯示在貯存時對於水分具 有良好的穩定性。 粒度分佈 倫扎必利的粒度分佈（PDS)係根據詳述於下的方法測 量。 物質參數··倫扎必利：R.I. = 1.5 吸附=0.1 模型：一般的目的（細）-增強敏感性 測量參數：測量時間：4秒 背景時間：8秒 遮蔽（obscuration)限制：3〈遮蔽<2〇(過濾器開） 抽樣參數：Scirocco 2000 振動進料率·· 40% 空氣壓力·· 3.5巴 每批的單一測量以一組三個進行。 表6 :以如5公斤批次製造的形II倫扎必利鹽酸鹽水合物 之粒度分佈。 d(0.1)/微米 d(〇.5)/微米 d(0.9)/微米 變化範圍* 形II 11.5 47.1 109.0 2.1 變化範圍（span)= (d(〇.9)-d(0.1))/d(〇_5) 形11顯示窄粒度分佈，具有2 · 1的變化範圍。 顯微照相 夕里的樣品分散在矽酮油中（在顯微鏡載玻片上）和蓋 200528108 f片放置在其上。使用校準圖像獲得軟體記錄（兩倍放大的 最小量）樣品之圖像。 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物由規律形狀的立方體/菱 面體晶體組成，其對於製造固體劑量形式為較佳的。 熱化學分析 形II的TGA掃描線（trace)說明於圖22中。 形π倫扎必利鹽酸鹽水合物的tga掃描線包含在 150-1 80 C的吸熱。吸熱顯示與水合物質的相改變有關，接 著在分析期間損失水分。 溫度記錄圖說明由於損失兩莫耳水的大吸熱峰（具有在 大約iooc之Tmax)。吸熱峰接著兩個於17〇艺和 。。之放熱峰。开）„物質因此進行水分的損失至脫水水合 物，其在大約150-170。(：進行相改變，然後進展至約27〇(t 熔融及最後於高溫分解。 溶解度研究 使用下列的標準步驟進行形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物 在各種水/溶劑混合物中的溶解度研究： 將大約5(MGG毫克的形π倫札必利鹽酸鹽水合物加 至10公分3玻璃瓶中和加人5公分3之適當溶劑。懸浮液 在2(TC下授拌24小時。在這段時間之後過遽懸浮液及藉 由HPLC分析澄清的溶液。 曰 結果概述如下 31 200528108 表7 :形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的溶解度研究 水/溶劑混合物 溶解度(毫克/毫升） 在乙醇中之1%水 9.0 在乙醇中之5%水 17.5 在乙醇中之10%水 21.2 在IPA中之1%水 1.1 在IPA中之5%水 2.8 在IPA中之10%水 4.6 在丙醇中之1%水 0 在丙醇中之5%水 0.9 在丙醇中之10%水 6.7 在THF中之1%水 0 在THF中之5%水 0.4 在THF中之10%水 8.9 藉由溶劑漿料除去乙醇 殘餘溶劑可藉由溶劑漿料從形II除去。在水濕性丙酮、 THF、TBME和甲苯中完成一系列的漿料，以研究在乙醇 含量的影響。使用下列的標準步驟： 100毫克之形II於室溫下在1公分3(1〇體積）的溶劑 中攪拌24小時。在這段時間之後藉由過濾分離固體及分 析溶劑含量和物理形式。 結果概述在表8和9中： 32 200528108 表8 :藉由溶劑漿料除去乙醇 在 一~ 不被檢測 不被檢測 濕 TBME 微量(0.1% w/w) 不被檢測 不被檢測 不被檢測 結果顯示可藉由在丙酮、四氫呋喃（THF)、甲苯和TBME 中之溶劑漿料除去乙醇至不被NMR檢測的含量（估計為< 0.1%檢測）。從漿料單離的物質之形式由IR測定且在所有 例子中發現為形II。 溶劑 單離形 在丙酮中之5%水 形II 在THF中之5%水 形II 濕 TBME 形II ΐ甲苯 '~~ 形II ------ 使用形II的結晶和乾燥研究 為了除去任何殘餘的乙醇，在直空下於高至8(rc乾燥 物質。然後再將，無乙醇，固體再水合以提供最終物質。’、 為了研究不同形的倫扎必利鹽酸鹽水合物的乾燥，從 在乙醇中之1%水、在乙醇中之5%水、在IPA中之/'1%水 和在IPA中之5%水的結晶製備i克樣品。應了解下述再 結晶步驟允許倫扎必利鹽酸鹽水合物的再加工成形Η倫扎 必利鹽酸鹽水合物。使用下列的步驟： 网 將1克的倫扎必利鹽酸鹽水合物溶解在最小量的回流 溶劑和然後允許在室溫中冷卻約i小時和然後I π下： 置另18小時。藉由過濾單離固體及藉由Nmr、和 33 200528108 分析。所獲得的數據概述於下表ι〇和n中 表11 :進 步乾燥之後 溶劑 水含量 溶劑含量# %(w/w) 水(KF)# %(w/w) 乙醇

1% 0.16a 1.08±0·5 0.02 0.99+0.4

IPA 1.20 5% 0.61 ±0.02 0.15 0.5710.1

溶劑 —------ _ 水含量 回收* (毫克） 分析 落荆含量# %(w/w、 水(KF)# %fw/w) 形(藉由IR)# 乙醇 1% 599 /U\TT / ψψ / 1·73±0·29 其他 5% 714 __0.16 9·21±0·42 形II IPA 1% 565 0.99+0.05 其他 5% 698 _065 8.96±0.34 形II 里-不對溶劑或水校正 在直空（17毫巴）、30°C下乾燥4小時之後 :溶劑明顯地為IPA ’假定由於在具有ΙρΑ衍生之物質的烤 箱中乾燥樣品 #在直空U7毫巴）、3代下乾燥4小時+在⑽乾燥 時之後 樣品的最初分析顯示形π(包括約9%水）係藉 之5%水或IPA中之5%水中結晶而製備。 單離的物質最初包含較低溶劑殘餘物，分別地，〇 1 ^乙醇和0·65%ΙΡΑ。該等溶劑含量比該等從在乙醇中之j 乂水或在IPA中之1 %水單離的物質所發現的含量（其八 34 200528108 此暗示形II二水合物物 會比從包括低水含量（<4 別地包含5·4%和9.1%)低很多。 質不谷易保留過量的溶劑及結果將 % )的溶劑單離的物質更容昜乾燥。 60°C加熱 樣品的進一步乾燥顯示在真空（17毫巴）下於 之後溶劑和水已從所有的樣品除去。 形II特性之概述

形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的特性數據指示其為一寻 產生尖X射線繞射圖式和IR光譜且具有明確界定之水」 量的結晶物質。藉由Dvs實驗指示水含量在廣泛的濕度·; 圍沒有改變。开ηι具有一致的窄變化範圍的粒度分佈、一 有令人滿意的摻合物均勾性。顯微檢查已顯示該等批次』 有-致的規則形狀之晶體，其對於固體劑量形式製造是理 想的。此允許物質的長期貯存。此外，形n將在分配和集 備期間以可預料的方式表現。形„在IR中具有在835 ±1 公分、尖）之鑑定峰，其可用於鑑定該晶形的存在。

【圖式簡單說明】 本發明可以各種方法實施和一些特定具體實例將經连 實例描述以說明本發明並參考所附圖式，其中： 圖1顯不形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的固態uc NMR ； 圖2 ”、、員示非曰曰形倫扎必利鹽酸鹽水合物的固雜1 3 q NMR ; 圖3顯示形π倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVs吸附舍 35 200528108 圖； 圖4顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸附繪 圖； 圖5顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸附繪 圖； 圖6顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫線圖； 圖7顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸附繪 圖和等溫線圖； 圖8顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸附繪 圖； 圖9顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫線圖； 圖1 0顯示非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的DVS吸附 繪圖； 圖1 1顯示非晶形倫扎必利鹽酸鹽水合物的等溫線圖； 圖1 2顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜； 圖1 3顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜之擴 大範圍； 圖14顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜； 圖1 5顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜之擴 大範圍； 圖1 6顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜之擴 大範圍； 圖1 7顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜； 圖1 8顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜之擴 200528108 大範圍； 圖1 9顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜； 圖20顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的IR光譜之擴 大範圍； 圖21顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的X射線粉末 繞射圖式； 圖22顯示形II倫扎必利鹽酸鹽水合物的熱分析； 【主要元件符號說明】

37

Claims (1)

1. 200528108 十、申請專利範圍： 1 ·種製備心II僑札必利鹽酸鹽水合 包括在水與水互溶性溶劑冷 之方法，其 濃鹽酸加到倫扎必利溶液中，中k養偏扎必利，接者將 必利鹽酸鹽水合物。 "藉由過濾單離出形II倫扎 2·如申請專利範圍第 A X夕级 項之方法，其中水互溶性、、容判 為一或多種之THF、丙蜩和/或醇。 立/合性/合劑 二如申請專利範圍第2項之方法， 4:::/丙醇、異丙醇、正丁醇或三級-丁醇 :互二請專利範圍第…項中任一項之方法 水互讀溶·液包括從3%至15%水。 八 5.如申請專利範圍第！至3項中任_ 倫扎必利係藉由化合物(8)的去保護作用製備.…

   6· 一種從倫扎必利鹽酸鹽形成形π倫扎必利鹽 水合 ^^7 、jl »>· "οα* 冼，該方法包廓形成一種倫扎必利踏 二包含有機溶劑和從…綱溶劑系統；：： 乂及彳之其單離出形u倫扎必利鹽酸鹽水合物。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其 利鹽酸鹽水入舲在#丄 u σ物係糟由結晶作用單離。 38 200528108 8 ·如申凊專利範圍第ό或7項之方法，i i > 包括-或多種溶例m 其中溶劑系統 互溶。 」其可洛解倫札必利鹽酸鹽且其可與水 9,如巾請專利範圍第8項之方法，其中溶 種之乙醇、丙_、異丙醇、了咖或而。 夕 10 ·如申4專利範圍第7項之方法，复 酸鹽水合物的再社曰 、 ”中知扎必利鹽 丹…日日作用係在乙醇水溶液中進行。 11. -種形成形„倫札必利鹽酸鹽水合物之 匕括將倫扎必利鹽酸鹽成毁於一種包含 的古/、 溶劑中，以及從政單離出形25^水的有機 - 出形11铋扎必利鹽酸鹽水合物。 2.如申請專利範圍第u項之方法 一或多種之乙醇、丙_、異丙醇、TBME=F有機洛劑為 13·如申請專利_ U或12 溶劑較佳係包含6至⑽水。 ，、中有機 二=專利範圍第…、7和_項中任— 合物且ΓΓ_方法製備之形11儉扎必利鹽酸-水 a) 在其红外選自由下列所組成之群組的特徵： b) 實質二：先譜中於835±1·5公分'之特性峰； 、 如圖21中所描繪的X射線粉末繞射H .刀 C)8·3至9謂水含量。 而射圖，及 1 5· 一種形Π倫扎必利鹽醆鹽水合 請專利範圍第1至14項中你 /、係糟由如申 乐』至】4項t任一項之方法裳備。 • 種晶形U倫札必利鹽酸m 人 倫扎必利鹽酸鹽包含兩莫 u ，其每莫耳的 且有形II或以上 39 200528108 之含量。 Π倫扎必利鹽酸 i?·如申請專利範圍第16項之晶形 鹽水合物，其包括從8.3至9.8%水。 1如申請專利範圍第16或17項之晶形〇倫 鹽酸鹽水合物，其紅外線光譜中具有》835±15公八 鑑定峰。 刀的 第16或17項之晶形„倫扎必利 Π具有一或多種選自由下列所組 1 9.如申請專利範圍 鹽酸鹽水合物，其中該形 成之群組的特徵： a) 在其紅外線光譜中於835±1.5公分-1之特性峰； b) 實質上如圖21中所描繪的χ射線粉末繞射圖；及 C) 8.3至9.8%水含量。 、20· 一種在樣品中鑑定形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物之 方法，其特徵為在倫扎必利鹽酸鹽水合物的樣品上進行紅 外線光譜分析和監測於835±1·5公分·】之鐘定峰的存在。、’工 ι 21· 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第“至 亦9員中所疋義之形11倫扎必利鹽酸鹽水合物和醫藥賦形 片J 0 八22·如申請專利範圍第16或17項中所定義之晶形π 必利鹽酸鹽水合物，其係用於治療和/或預防—或多種 =激躁性腸道症候群、胃排空遲緩、消化不良、食道回流、 j = H >貝瘍、胃腸脹氣、受損的排泄、便秘、糖尿病性神 =丨生病、官能性腹脹、腹痛和/或不適、腹脹、糞便硬度 /、系、糞便通過頻率異常、解便不完全的感覺、迫切的感 200528108 覺和黏液的通過、唱吐 病0 胃輕癱和/或治療中樞神 經系統疾 之晶形II 的、腹瀉 23·如申請專利範圍第16或1 7項中所定義 倫扎必利Μ酸鹽水合#，其係用於治療便秘-顯著 -顯著的或交錯的（混合_症狀）激躁性腸道症候群。 /4·如申請專利範圍第21項中所定義之醫藥組成物， 其係用於治療和/或預防—或多種之激躁性腸道症候群、田 排=遲缓、消化不良、食道回流、消化性潰癌、胃腸騰氣二 受損的排㈤、便秘、糖尿病性神經變性病、官能性腹脹、 腹痛和/或不適、腹脹、糞便硬度異常、糞便通過頻率異常、 角牛便不7G全的感覺、迫切的感覺和黏液的通過、嘔吐、胃 輕瘫和/或治療中樞神經系統疾病。 25·如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係用於 治療便秘-顯著的、腹瀉_顯著的或交錯的（混合〜症狀）激躁 性腸道症候群。 卞 26. 種如申請專利範圍第16至1 9項中所定義之晶 形Π倫扎必利鹽酸鹽水合物的用途，其係用於製備治療有曰 # 關受損的胃腸能動性的疾病之藥物。 27. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其係用於 治療有關受損的胃腸能動性的疾病。 種貝貝上如本文有關—或多個實施例所述之方 法0 一或多個實施例所述之晶 29· 一種實質上如本文有關 形π倫扎必利鹽酸鹽水合物。 41 200528108 30. —種實質上如本文有關一或多個實施例所述之方 · 法。 3 1 · —種實質上如本文有關一或多個實施例所述之醫 藥組成物。 十一、圖式： 如次頁。

   42