KR20210024033A - 오데빅시바트의 약학 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 복수의 작은 입자를 포함하는 오데빅시바트(odevixibat)의 약학 제제, 예를 들어 소아용 제제에 관한 것이다. 본 제제는 담즙산 의존성 간 질환과 같은 간 질환, 특히 담즙 정체성 간 질환, 예컨대 담도 폐쇄증, 진행성 가족성 간 내 담즙 정체(PFIC), 알라길 증후군(ALGS) 및 소아 담즙 정체성 가려움증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 20일에 출원된 스웨덴 출원 제1850761-6호 및 2018년 6월 20일에 출원된 스웨덴 출원 제1850762-4호에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 복수의 작은 입자를 포함하는 오데빅시바트(odevixibat)의 약학 제제, 예를 들어 소아용 제제에 관한 것이다. 본 제제는 담즙산 의존성 간 질환과 같은 간 질환, 특히 담즙 정체성 간 질환, 예컨대 담도 폐쇄증, 진행성 가족성 간 내 담즙 정체(PFIC), 알라길 증후군(ALGS) 및 소아 담즙 정체성 가려움증의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
화합물 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀(오데빅시바트; A4250으로도 알려짐)은 WO 03/022286에 개시되어있다. 오데빅시바트의 구조는 다음에 나타낸다.
회장 담즙산 수송(IBAT) 메커니즘의 억제제로서 오데빅시바트는 회장으로부터 간문맥 순환으로 담즙산의 자연적인 재흡수를 억제한다. 회장으로부터 재흡수되지 않은 담즙산은 대신 대변으로 배설된다. 장간 순환에서 담즙산을 전체적으로 제거하면 혈청과 간에서 담즙산 수준이 감소한다. 따라서 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상승된 담즙산 수준과 관련된 간 질환의 치료, 특히 희귀 소아 담즙 정체성 간 질환의 치료에 유용하다.
오데빅시바트는 높은 효능을 나타내며 약 40 내지 약 120 ㎍/kg 범위와 같은 저용량으로 투여되어야 한다. 이는 체중이 약 5 내지 20 kg인 소아과 환자(예를 들어, 영유아)의 치료에서 200 내지 800 ㎍의 낮은 용량에 해당한다. 오데빅시바트의 제제는 작은 크기를 갖는 제형으로 어린 환자에게 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 또한 기호성이 좋고, 모래 같이 껄끄럽다고 인지되지 않고, 영유아가 잘 견디는 것이 바람직하다.
다중 미립자는 액체와 함께 투여되는 경우 출생부터 유아에게 투여될 수 있다. 약 6개월 이상(즉, 이유 후) 아동의 경우, 다중 미립자는 입에 직접 투여하거나 반고형 음식과 혼합하여 고체 형태로 투여할 수 있다. 입자 크기, 모양, 질감, 경도, 맛 및 투여 부피(즉, 입자 수)는 유아 및 아동의 다중 미립자의 수용성(acceptability)에 중요한 것으로 보고되었다(Kozarewicz, Int . J. Pharm. 2014, vol. 469, pp 245-248). 소아 및 노인 환자에서 다양한 경구 제형의 수용성에 대한 다양한 문헌 검토가 실시되었지만(문헌[Liu, et al., Drugs 2014, vol. 74, pp. 1871-1889; Drumond et al., Int . J. Pharm. 2017, vol. 521, pp. 294-305; Mistry et al., J. Pharm. Pharmacol. 2017, vol. 69, pp. 361-376; Walsh et al., Int. J. Pharm. 2017, vol. 536, pp. 547-562] 참조), 조사된 다중 미립자의 크기 및/또는 투여 부피(양)가 이들 검토에서 항상 보고된 것은 아니다.
모래기(grittiness)의 인지는 입자 크기, 양 및 투약 비히클(문헌[Mishra et al., Yakugaku Zasshi 2009, vol. 129, pp. 1537-1544; Lopez et al., Eur . J. Pharm . Sci. 2016, vol. 92, pp. 156-162] 참조)뿐 아니라 입자의 경도와 모양(Tyle, Acta Psychologica 1993, vol. 84, pp. 111-118)을 포함한 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있으며, 불규칙한 입자는 동일한 크기의 둥근(구형) 입자보다 더 큰 것으로 인지된다(Engelen et al., J. Text. Studies 2005, vol. 36, pp. 373-386). 모래기 인지 연구에서 모래기 점수는 다중 미립자의 크기와 용량이 증가함에 따라 증가할 수 있는 반면, 모래기 점수는 비히클 점도가 증가함에 따라 감소할 수 있음을 보였다(Lopez et al., Eur . J. Pharm . Sci. 2016, vol. 92, pp. 156-162).
캡슐은 약 6세 이상의 어린이에게 허용될 수 있다. 캡슐을 삼키는 능력은 제형 치수(즉, 크기) 및 어린이의 능력에 따라 달라질 수 있다. 크기, 모양, 맛 및 후미는 환자 수용성에 영향을 미칠 수 있는 중요한 캡슐 속성이다(Kozarewicz, Int. J. Pharm. 2014, vol. 469, pp 245-248). 일부 실시 양태에서, 캡슐의 크기는 가능한 한 작게 유지되고, 투여당 필요한 캡슐의 수는 최소로, 예를 들어 1 내지 3개 이하의 캡슐로 유지된다.
상기의 관점에서, 환자의 체중에 맞는 작은 용량으로 쉽게 투여할 수 있는 오데빅시바트 제제가 필요하다. 일부 실시 양태에서, 제제는 매우 어린 환자를 치료하는 데 적합해야 하고, 삼키기 쉬워야 하며, 모래 같이 껄끄럽다고 인지되어서는 안 된다.
[도 1]은 건조된 결정 변형물 1의 X선 분말 회절도를 보여준다.
[도 2]는 결정 변형물 1의 과수화 샘플의 X선 분말 회절도를 보여준다.
[도 3]은 하단의 결정 변형물 1의 과수화 샘플 및 상단의 건조 샘플의 X선 분말 회절도(2θ 범위 5 내지 13°)와 함께 결정 변형물 1의 건조를 나타낸다.
[도 4]는 하단의 결정 변형물 1의 과수화 샘플 및 상단의 건조 샘플의 X선 분말 회절도(2θ 범위 18 내지 25°)와 함께 결정 변형물 1의 건조를 나타낸다.
[도 5]는 에탄올과 물의 혼합물(70:30% v/v)로부터 수득한 결정 변형물 2A의 X선 분말 회절도를 보여준다.
[도 6]은 (예열 및 냉각 후) 약 50% 결정질 분율을 갖는 오데빅시바트 샘플의 DSC 추적을 보여준다.
[도 2]는 결정 변형물 1의 과수화 샘플의 X선 분말 회절도를 보여준다.
[도 3]은 하단의 결정 변형물 1의 과수화 샘플 및 상단의 건조 샘플의 X선 분말 회절도(2θ 범위 5 내지 13°)와 함께 결정 변형물 1의 건조를 나타낸다.
[도 4]는 하단의 결정 변형물 1의 과수화 샘플 및 상단의 건조 샘플의 X선 분말 회절도(2θ 범위 18 내지 25°)와 함께 결정 변형물 1의 건조를 나타낸다.
[도 5]는 에탄올과 물의 혼합물(70:30% v/v)로부터 수득한 결정 변형물 2A의 X선 분말 회절도를 보여준다.
[도 6]은 (예열 및 냉각 후) 약 50% 결정질 분율을 갖는 오데빅시바트 샘플의 DSC 추적을 보여준다.
저용량의 오데빅시바트를 함유하는 다중 미립자 제제가 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, 제제는 소아용 제제이다. 일부 실시 양태에서, 제제는 체중 기반 투약을 가능하게 하고 음식에 뿌려질 수 있다. 제제는 입자 크기와 투여 부피 사이에 최적의 균형을 유지하면서 우수한 기호성을 갖도록 설계될 수 있다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 복수의 입자를 포함하는 오데빅시바트의 약학 제제로서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% w/w 내지 약 5.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인 약학 제제에 관한 것이다.
오데빅시바트가 투여되어야 하는 저용량 때문에, 또한 다중 미립자 형태의 적용 때문에, 제제의 각 입자는 매우 적은 양의 활성 성분만을 함유한다. 예를 들어, 각 입자에서 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.2% w/w 내지 약 3.5% w/w, 바람직하게는 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w, 더 바람직하게는 약 0.4% w/w 내지 약 2.5% w/w, 가장 바람직하게는 약 0.5% w/w 내지 약 2.0% w/w일 수 있다. 하나의 바람직한 실시 양태에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "입자"는 크기가 약 0.1 내지 약 1.5 mm 범위인 작은 입자를 지칭한다. 이러한 입자는 바람직하게는 본질적으로 구형이지만, 길쭉한 또는 장방형 입자도 사용될 수 있다. 입자는 예를 들어 펠릿, 비드, 마이크로 입자, 마이크로 스피어, 과립 또는 미니 정제일 수 있고, 선택적으로 이러한 모든 펠릿, 비드, 마이크로 입자, 마이크로 스피어, 과립 또는 미니 정제를 둘러싸는 하나 이상의 코팅층으로 코팅될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 제제의 입자는 음식에 뿌려지고 쉽게 삼켜질 수 있을 만큼 충분히 작다. 일부 실시 양태에서, 입자는 모래기 인지를 일으키지 않고 삼켜질 수 있다. 일부 실시 양태에서, 입자는 환자에게 입자를 씹고 싶은 충동을 주지 않는다. 따라서 입자는 크기가 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.5 mm, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 mm, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 0.8 mm, 예를 들어 약 0.2 mm, 약 0.3 mm, 약 0.4 mm, 약 0.5 mm, 약 0.6 mm, 또는 약 0.7 mm이다. 더 바람직한 실시 양태에서, 입자는 약 0.4 내지 약 0.8 mm, 예컨대 약 0.5 mm, 또는 예컨대 약 0.6 mm, 또는 예컨대 약 0.7 mm이다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, 입자는 약 0.7 mm이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 각 입자가 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅층을 포함하는 오데빅시바트의 제제에 관한 것이다. 각 입자의 코어는 펠릿, 과립, 미니 정제, 비드, 마이크로 입자 또는 마이크로 스피어일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 각 입자의 코어는 활성 약학 성분(오데빅시바트)을 포함하는 반면, 각 입자의 코팅층은 활성 약학 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 각 입자의 코어는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% w/w의 활성 약학 성분, 예컨대 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w, 예컨대 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 또는 예컨대 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 활성 약학 성분을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 각 입자의 코팅층은 활성 약학 성분(오데빅시바트)를 포함하는 반면, 각 입자의 코어는 활성 약학 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시 양태에서, 각 입자의 코팅층은 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5% w/w의 활성 약학 성분, 예컨대 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w, 예컨대 약 0.1% 내지 약 1% w/w, 또는 예컨대 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w의 활성 약학 성분을 포함한다.
코어는 경구로 분산될 수 있고 설탕(예를 들어, 수크로오스) 또는 가용성 중합체(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)와 같은 가용성 성분을 포함할 수 있거나, 비경구로 분산될 수 있고 불용성 중합체(예를 들어, 미세 결정 셀룰로오스)와 같은 불용성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 코어는 미세 결정 셀룰로오스를 포함한다. 더 바람직한 실시 양태에서, 코어는 미세 결정 셀룰로오스 구체이다.
코팅층은 셀룰로오스계 중합체, 다당류계 중합체, N-비닐피롤리돈계 중합체, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 또는 이들의 공중합체와 같은 필름 형성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 필름 형성 중합체의 예에는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메타크릴산 공중합체, 전분, 히드록시프로필 전분, 키토산, 셸락, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC; 또는 히프로멜로오스), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 게다가 이들의 조합물, 예컨대 메틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(메톨로오스)의 혼합물이 포함된다. 바람직한 실시 양태에서, 코팅층은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 전분, 히드록시프로필 전분 및 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)로 이루어진 군으로부터 선택된 필름 형성 중합체를 포함한다. 가장 바람직한 실시 양태에서, 코팅층은 필름 형성 중합체로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
코팅층은 가소제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 또는 트리에틸 시트레이트), 점착 방지제(예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 또는 착색제(예를 들어, 이산화티탄, 산화철, 리보플라빈 또는 터메릭)와 같은 하나 이상의 추가 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 제제는 결정질 형태의 오데빅시바트를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제제는 오데빅시바트의 결정질 수화물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제제는 오데빅시바트의 결정 변형물 1을 포함한다. 이 안정한 결정 변형물은 물과 에탄올과 같은 유기 용매의 혼합물 중 오데빅시바트의 슬러리로부터 수득할 수 있다. 이러한 조건하에서, 오데빅시바트 1 몰당 약 2 몰의 물과 약 1 내지 약 3 몰, 예컨대 약 2 내지 약 3 몰의 에탄올을 함유하는 혼합 용매화물(예를 들어, 이수화물-디에탄올레이트 또는 이수화물-트리에탄올레이트)이 초기에 형성된다. 이 혼합된 용매화물은 본원에서 결정 변형물 2로 지칭된다. 결정 변형물 2가 예컨대 진공(예를 들어, 5 mbar 미만) 하에서 또는 질소 흐름 하에서, 건조될 때, 유기 용매 분자를 잃고 결정 변형물 1이 된다. 일부 실시 양태에서, 결정 변형물 2의 결정 변형물 1로의 변형은 결정질 중간체를 통해 진행된다. 이 결정질 중간체는 탈수된 형태로 공기로부터 물을 빠르게 흡수하는 것으로 생각된다. 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 용매 분자는 결정의 용해 및 재결정화 없이 제거될 수 있다고 생각된다.
오데빅시바트의 결정 변형물 1은 상기에 기재된 같이 물과 에탄올의 혼합물로부터뿐만 아니라, 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매와 물의 혼합물 중 오데빅시바트의 슬러리로부터도 수득할 수 있다. 이러한 조건하에서 수득한 상이한 혼합 용매화물(결정 변형물 2)을 건조하면, 오데빅시바트의 동일한 결정질 수화물, 즉 결정 변형물 1을 수득한다.
결정 변형물 1은 상대 습도에 따라 오데빅시바트 1 몰당 결정과 결합된 최대 약 2 몰의 물을 함유할 수 있는 공극 부피를 포함한다. 따라서 이 형태는 공식적으로 채널 수화물이다. 그러나 약 30% 상대 습도에서, 결정 변형물 1은 유기 화합물 1 몰당 약 1.5 몰의 물의 실질적으로 화학양론적 양을 함유하므로 세스퀴하이드레이트이다. 약 30% 내지 약 70% RH의 정상의 상대 습도 범위 내에서 습도 변화에도 결정의 수분 함량이 실질적으로 일정하게 유지되기 때문에 실질적으로 화학양론적 양의 물은 유리한 것으로 간주된다. 실제로, 약 30% 내지 약 70% RH와 같은 정상 습도에서 결정 변형물 1은 상대적으로 낮은 흡습성을 나타낸다.
한 실시 양태에서, 제제는 적어도 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 오데빅시바트의 결정 변형물 1을 포함한다.
구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특정 피크 및 하나 이상의 특징적 피크 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2 및 10.7 ± 0.2를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 결정 변형물 1을 포함한다.
더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 결정 변형물 1을 포함한다.
더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.7 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서와 8.1 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 29.8 ± 0.2 및 30.6 ± 0.2 중 하나 이상에서 특징적 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 결정 변형물 1을 포함한다.
더욱더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.1 ± 0.2, 4.6 ± 0.2, 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 8.1 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 13.4 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.6 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 29.8 ± 0.2 및 30.6 ± 0.2에서 특징적인 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 결정 변형물 1을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제제는 실질적으로 [도 1]에 도시된 바와 같이, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 결정 변형물 1을 포함한다.
결정 변형물 1이 (총 결정 중량 기준으로) 약 30% 상대 습도에서 약 3.5%(w/w)의 물을 함유하는 세스퀴하이드레이트이지만, 습도가 95% RH까지 증가할 때 결정이 추가로 1.5%(w/w) 물을 흡수할 수 있음이 관찰되었다. 이 추가 물의 흡착 및 탈착은 완전히 가역적이다. 추가 물은 표면에 흡착될 수 있거나 구조물의 채널을 더 채울 수 있다. 일부 실시 양태에서, 용어 "과수화"는 오데빅시바트 1 몰당 약 1.5 내지 약 4 몰의 물, 예컨대 오데빅시바트 1 몰당 약 1.5 내지 약 3.5, 또는 예컨대 약 1.5 내지 3, 또는 예컨대 약 1.5 내지 약 2.5, 또는 예컨대 약 1.5 내지 약 2 몰의 물을 함유하는 결정 변형물 1을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 용어 "과수화"는 오데빅시바트 1 몰당 약 2 내지 약 4 몰의 물, 예컨대 오데빅시바트 1 몰당 약 2 내지 약 3.5, 또는 예컨대 약 2 내지 약 3, 또는 예컨대 약 2 내지 2.5 몰의 물을 함유하는 결정 변형물 1을 지칭한다.
과수화 결정 변형물 1의 XRPD 패턴은 예를 들어 50℃에서 진공에서 건조될 때 약간 변화하는 것으로 관찰되었다. 피크의 작은 이동은 각각 [도 3 및 4]에 나타난 바와 같이, 2θ 범위 5 - 13° 및 18 - 25°에서 가장 분명하게 나타난다. 건조 변형물을 최대 95% RH와 같은 상승된 상대 습도에 노출하면 과수화 변형물의 XRPD 패턴이 다시 나타난다. 피크 이동은 물 분자가 결정 구조를 드나들 때 발생하는 단위 셀 부피 변화의 결과이다.
따라서, 또 다른 실시 양태에서,제제는 적어도 °2θ 위치 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.0 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및 12.0 ± 0.2에서 특정 피크와 하나 이상의 특징적인 피크 4.0 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2 및 10.8 ± 0.2를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2 및 12.1 ± 0.2에서와 4.7 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 26.2 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 28.3 ± 0.2 및 30.9 ± 0.2 중 하나 이상에서 특징적인 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
더욱더 구체적인 실시 양태에서, 제제는 °2θ 위치 4.0 ± 0.2, 4.7 ± 0.2, 5.7 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.1 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 23.6 ± 0.2, 26.2 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 28.3 ± 0.2 및 30.9 ± 0.2에서 특징적인 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제제는 실질적으로 [도 2]에 도시된 바와 같이, CuKα1 방사선으로 수득한, XRPD 패턴을 나타내는 오데빅시바트의 과수화 결정 변형물 1을 포함한다.
제제의 제조에서 유기 용매의 사용을 피하는 것이 바람직하다. 일부 실시 양태에서, 물은 제제의 제조를 위한 용매로서 사용된다. 오데빅시바트는 물에 매우 잘 녹지 않으며 pH 7 및 37℃에서의 용해도는 약 30 ㎍/mL 정도로 낮은 것으로 확인되었다. 물에서 이런 낮은 용해도 때문에, 오데빅시바트의 수성 현탁액은 더 큰 오데빅시바트 응집체를 함유할 수 있으며, 이는 코어에 활성 약학 성분의 고르지 않은 분포를 초래할 수 있다. 즉, 코어는 다른 양의 오데빅시바트를 함유할 수 있고, 이는 결국 용량 균일성에 영향을 미친다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 오데빅시바트의 수성 현탁액은 균질하다. 일부 실시 양태에서, 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액이 코어 상에 분무된다.
오데빅시바트는 높은 효능을 나타내며 특히 체중이 약 5 내지 20 kg인 소아 환자의 치료에서 저용량으로 투여되어야 한다. 본원에 개시된 다중 미립자 제제에 대해 고용량 균일성에 도달하기 위해, 제제의 각 입자가 실질적으로 동일한 양의 오데빅시바트를 함유하는 것이 중요하다. 즉, 제제의 입자의 오데빅시바트 함량의 편차가 가능한 낮아야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "균질"은 약 200 ㎛ 초과의 오데빅시바트의 응집체, 바람직하게는 약 100 ㎛ 초과의 응집체, 더 바람직하게는 약 50 ㎛ 초과의 응집체를 함유하지 않는 현탁액을 지칭한다. 코팅 현탁액에서 오데빅시바트 응집체의 크기는 광학 현미경에 의해, 유럽 약전 9.0, 모노그래프 2.9.37에 기초한 방법을 사용하여, 그리고 실험 섹션에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 대안적으로, 코팅 현탁액 내의 오데빅시바트 응집체의 크기는 저각 레이저 광 산란(LALLS)과 같은 광 산란 기술에 의해 측정할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 코팅 현탁액의 입자 크기 분포에 대한 d90 값은 15 ㎛ 미만, 예컨대 14 ㎛ 미만, 예컨대 13 ㎛ 미만, 예컨대 12 ㎛ 미만, 예컨대 11 ㎛ 미만, 또는 10 ㎛ 미만이다.
일부 실시 양태에서, 습식 밀링에 의해 화합물을 물에 분산시킴으로써 오데빅시바트의 균질한 현탁액을 제조할 수 있다. 습식 밀링은 전단, 분쇄, 또는 마모에 의해 고체 물질이 액체에 분산되는 공정이다. 습식 밀링 장치의 예로는 콜로이드 밀, 원추형 밀, 볼 밀, 디스크 밀 및 고전단 분산 기계가 포함된다. 본 발명에서 사용하기 위한 습식 밀링 장치의 구체적인 예는 콜로이드 밀이다.
일부 실시 양태에서, 오데빅시바트의 결정화도는 습식 밀링 동안 증가한다.
바람직하게는, 오데빅시바트는 먼저 균질기를 사용하여 소량의 물에 적신 다음 콜로이드 밀을 사용하여 물에 분산시킨다. 균질화된 분산액을 코어에 분사하면 활성 약학 성분을 균일하게 분배할 수 있다.
제제에는 계면 활성제와 같이 제제에 꼭 필요하지 않은 어떤 성분도 없는 것이 바람직하다. 따라서 바람직한 실시 양태에서, 코팅 현탁액은 계면 활성제를 함유하지 않는다. 유사하게, 일부 실시 양태에서, 제제의 코팅층은 계면 활성제를 함유하지 않는다.
일 실시 양태에서, 입자는 봉지(sachet)에 담겨 진다. 또 다른 실시 양태에서, 입자는 캡슐 내에 담겨 진다. 이러한 캡슐은 젤라틴으로, 히드록시프로필 메틸셀룰로스(히프로멜로오스)와 같은 셀룰로오스계 중합체로, 또는 풀루란과 같은 다당류계 중합체로 만들 수 있다. 캡슐은 그대로 삼킬 수 있거나, 예를 들어 투여를 위해 음식 비히클에 뿌릴 수 있도록 내용물(즉, 입자)이 개방되도록 설계될 수 있다. 후자의 경우 한 캡슐 내 입자 수는 바람직하게는 단일의 테이블스푼의 음식 위에 적합해야 한다. 일부 실시 양태에서, 캡슐은 약 20 내지 약 100 mg의 입자, 예컨대 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80 또는 약 90 mg을 함유한다.
영아, 유아 및 약 6세 이하의 어린이와 같은 어린 소아 환자의 경우, 바람직하게는 입자를 요구르트, 사과 소스, 과일 퓨레 또는 오트밀과 같이 쉽게 삼킬 수 있고 씹을 필요가 없는 음식에 뿌려준다. 약 6세 초과의 어린이, 청소년 및 청년과 같은 나이가 더 많은 소아 환자의 경우 입자가 들어있는 캡슐을 그대로, 즉 개봉하지 않고 삼킬 수 있다. 아직 젖을 떼지 않았거나 반고형 음식을 먹을 수 없는 약 6개월 이하의 신생아 환자의 경우, 모유, 영아조제 분유 또는 물과 같은 적절한 액체 비히클에 입자를 분산시켜 제제를 투여할 수 있다. 입자가 액체 비히클에 분산된 경우, 활성 성분의 손실이나 분해 징후 없이 분산 후 30분 이내에 환자에게 투여할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 헹굼을 포함하여 오데빅시바트 입자를 투여하기 위해 사용되는 액체 비히클의 부피는 약 20 mL 미만, 예컨대 약 15 mL 미만, 예컨대 약 10 mL 미만, 또는 예컨대 약 5 mL 미만일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 분산된 입자는 경구 주사기를 사용하여 입으로 직접 투여한다.
본원에 개시된 제제는 담즙산 의존성 간 질환과 같은 간 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 간 질환은 혈청 및/또는 간에서 상승된 수준의 담즙산을 포함한다. 본원에 개시된 제제는 특히, 담도 폐쇄증; 카사이 후 담도 폐쇄증; 간 이식 후 담도 폐쇄증; 진행성 가족성 간 내 담즙 정체(PFIC)(PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 및 비특정 PFIC 포함), 담즙 전환 후 PFIC 및 간 이식 후 PFIC; 알라질 증후군(ALGS); 및 원발성 담즙성 간경변(PBC); 뿐만 아니라 소아 담즙 정체성 가려움증과 같은 희귀 소아 담즙 정체성 간 질환을 포함하는 담즙 정체성 간 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 담즙 정체성 간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 개시된 제제에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간과 같은 대상체에서 담즙 정체성 간 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다
담도 폐쇄증은 큰 담도의 부분 또는 전체 막힘(또는 부재)을 수반하는 희귀 소아 간 질환이다. 이러한 막힘 또는 부재는 담즙산의 축적으로 이어지는 담즙 정체를 일으켜 간을 손상시킨다. 일부 실시 양태에서, 담즙산의 축적은 간 외 담도계에서 발생한다. 일부 실시 양태에서, 담즙산의 축적은 간 내 담도계에서 발생한다. 현재의 치료 기준은 막힌 담도를 제거하고 소장의 일부를 간에 직접 연결하는 수술인 카사이 절차이다. 현재 이 질환에 대해 승인된 약물 요법이 없다.
담도 폐쇄증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 개시된 제제의 투여를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 본원에 개시된 제제의 투여 전에 카사이 절차를 거쳤다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 카사이 절차를 거치기 전에 본원에 개시된 제제를 투여받는다. 일부 실시 양태에서, 담도 폐쇄증의 치료는 대상체에서 혈청 담즙산 수준을 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 혈청 담즙산의 수준은 예를 들어, ELISA 효소 분석 또는 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌(Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200)에 기재된 바와 같은 총 담즙산의 측정을 위한 분석에 의해 결정된다. 일부 실시 양태에서, 혈청 담즙산의 수준은 예를 들어 본원에 개시된 제제의 투여 전 혈청 담즙산 수준의 10% 내지 40%, 20% 내지 50%, 30% 내지 60%, 40% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 90% 초과하여 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 담도 폐쇄증의 치료는 가려움증의 치료를 포함한다.
PFIC는 전 세계적으로 태어난 어린이 50,000 내지 100,000명 중 한 명에서 발생하며 진행성의 생명을 위협하는 간 질환을 일으키는 것으로 추정되는 희귀 유전 질환이다.
PFIC의 한 가지 증상은 가려움증으로, 종종 삶의 질이 심각하게 저하된다. 일부 경우에, PFIC는 간경변과 간부전을 유발한다. 현재 치료법에는 부분 외부 담도 전환술(PEBD) 및 간 이식이 포함되지만 이러한 옵션은 수술 후 합병증의 상당한 위험뿐만 아니라 심리적 및 사회적 문제를 수반할 수 있다.
유형 1, 2 및 3으로 알려진 세 가지 개별 PFIC 하위 유형과 관련된 세 가지 대체 유전자 결함이 확인되었다.
● 때로는 "바일러병"이라고 지칭되는 1형 PFIC는 담도의 세포막에서 인지질로 알려진 지방의 적절한 균형을 유지하는 것을 돕는 단백질을 코딩하는 ATP8B1 유전자의 돌연변이로 인한 담즙 분비 장애로 인해 유발된다. 이러한 인지질의 불균형은 간에서 담즙 정체 및 담즙산 상승과 관련이 있다. 1형 PFIC에 걸린 대상체는 일반적으로 생후 첫 달에 담즙 정체가 발생하고, 외과적 치료가 없는 경우 생후 10년이 되기 전에 간경변 및 말기 간 질환으로 진행된다.
● 때로는 "바일러 증후군"이라고 지칭되는 2형 PFIC는 담즙산을 간 밖으로 이동시키는 담즙 염 유출 펌프로 알려진 단백질을 코딩하는 ABCB11 유전자의 돌연변이로 인한 담즙 염 분비 장애로 인해 유발된다. PFIC 2형 대상체는 종종 생후 처음 몇 년 이내에 간부전이 발생하고 간세포 암종으로 알려진 유형의 간암이 발생할 위험이 증가한다.
● 전형적으로 아동기 초기에 진행성 담즙 정체가 나타나는 3형 PFIC는 세포막을 가로 질러 인지질을 이동시키는 수송체를 코딩하는 ABCB4 유전자의 돌연변이로 인해 유발된다.
또한, TJP2 유전자, NR1H4 유전자 또는 Myo5b 유전자 돌연변이가 PFIC의 원인으로 제안되었다. 또한, 일부 PFIC를 가진 대상체는 ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 또는 Myo5b 유전자에 돌연변이가 없다. 이 경우 병태의 원인을 모른다.
ATP8B1 유전자 또는 생성된 단백질의 예시적인 돌연변이는 인간 야생형 ATP8B1 단백질(예를 들어, 서열 번호 1) 또는 유전자(예를 들어, 서열 번호 2)를 기준으로 넘버링한 표 1 및 2에 열거한다. ABCB11 유전자 또는 생성된 단백질의 예시적인 돌연변이는 인간 야생형 ABCB11 단백질(예를 들어, 서열 번호 3) 또는 유전자(예를 들어, 서열 번호 4)를 기준으로 넘버링한 표 3 및 4에 열거한다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 서열 번호 1 또는 3의 특정 아미노산 위치에 상응하는 참조 단백질 서열에서 아미노산 위치는 (예를 들어, ClustalW2와 같은 소프트웨어 프로그램 사용하여) 서열 번호 1 또는 3과 참조 단백질 서열을 정렬하여 결정될 수 있다. 이들 잔기에 대한 변화(본원에서 "돌연변이"로 지칭됨)는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 서열 내부 또는 측면에 삽입, 및 서열 내부 또는 측면에 결실을 포함할 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 서열 번호 2 또는 4의 특정 뉴클레오티드 위치에 상응하는 참조 유전자 서열에서 뉴클레오티드 위치는 (예를 들어, ClustalW2와 같은 소프트웨어 프로그램 사용하여) 서열 번호 2 또는 4와 참조 유전자 서열을 정렬하여 결정될 수 있다. 이들 잔기에 대한 변화(본원에서 "돌연변이"로 지칭됨)는 단일 또는 다중 뉴클레오티드 치환, 서열 내부 또는 측면에 삽입, 및 서열 내부 또는 측면에 결실을 포함할 수 있다. 또한, 문헌[Kooistra, et al., "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database," Nucleic Acids Res. 2016, vol. 44, no. D1, pp. D365-D371]을 참조하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
[표 1]
[표 2]
표 1 및
2에 대한 참고 문헌
일부 실시 양태에서, ATP8B1에서 돌연변이는 L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, 및 G1040R로부터 선택된다.
[표 3]
[표 4]
표 3 및
4에 대한 참고 문헌
일부 실시 양태에서, ABCB11에서 돌연변이는 A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, 및 R1268Q로부터 선택된다.
대상체가 PFIC와 관련된 돌연변이(예를 들어, ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 또는 Myo5b 돌연변이)를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득한 샘플에 대해 분석을 수행하는 단계, 및 PFIC와 관련된 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여(예를 들어, 특이적으로 또는 선택적으로 투여)하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PFIC(예를 들어, PFIC-1 및 PFIC-2)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이는 ATP8B1 또는 ABCB11 돌연변이, 예를 들어, 표 1 내지 4 중 어느 하나에 제공된 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, ATP8B1에서 돌연변이는 L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, 및 G1040R로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, ABCB11에서 돌연변이는 A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, 및 R1268Q로부터 선택된다.
또한, PFIC(예를 들어, PFIC-1 및 PFIC-2)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, (a) 대상체에서 PFIC와 관련된 돌연변이(예를 들어, ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 또는 Myo5b 돌연변이)를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시 양태에서, PFIC를 치료하는 방법은 PFIC와 관련된 돌연변이(예를 들어, ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 또는 Myo5b 돌연변이)를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 돌연변이는 ATP8B1 또는 ABCB11 돌연변이, 예를 들어, 표 1 내지 4 중 어느 하나에 제공된 돌연변이이다. 일부 실시 양태에서, ATP8B1에서 돌연변이는 L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, 및 G1040R로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, ABCB11에서 돌연변이는 A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, 및 R1268Q로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 대상체가 차세대 시퀀싱(NGS)을 포함하는 당 업계에서 인정된 임의의 테스트의 사용을 통해 대상체에서 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 PFIC와 관련된 돌연변이를 갖는 지를 결정한다. 일부 실시 양태에서, 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 PFIC와 관련된 돌연변이를 확인하기 위한 규제 기관 승인된, 예를 들어 FDA 승인된 테스트 또는 분석을 사용하여 또는 본원에 기재된 임의의 비제한적인 분석 예를 수행하여 대상체가 PFIC와 관련된 돌연변이를 갖는 지를 결정한다. PFIC를 진단하는 추가 방법은 문헌[Gunaydin, M. et al., Hepat Med. 2018, vol. 10, p. 95-104]에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다,
일부 실시 양태에서, PFIC(예를 들어, PFIC-1 또는 PFIC-2)의 치료는 대상체에서 혈청 담즙산의 수준을 감소시킨다. 일부 실시 양태에서, 혈청 담즙산의 수준은 예를 들어, ELISA 효소 분석 또는 전체가 본원에 참고로 포함된 문헌(Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200)에 기재된 바와 같은 총 담즙산의 측정을 위한 분석에 의해 결정된다. 일부 실시 양태에서, 혈청 담즙산의 수준은 예를 들어 본원에 개시된 제제의 투여 전 혈청 담즙산 수준의 10% 내지 40%, 20% 내지 50%, 30% 내지 60%, 40% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 90% 초과하여 감소할 수 있다. 일부 실시 양태에서, PFIC의 치료는 가려움증의 치료를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액을 제조하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 코팅 현탁액은 습식 밀링에 의해 오데빅시바트를 물에 분산시켜 제조된다.
더 구체적인 실시 양태에서, 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 균질기를 사용하여 오데빅시바트를 물에 적시는 단계; 및
b) 습식 밀링에 의해 습윤된 오데빅시바트를 물에 분산시켜 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액을 수득하는 단계.
일부 실시 양태에서, 오데빅시바트는 단계 a)의 적시는 단계 전에 체질한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 필름 형성 중합체를 현탁액에 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 필름 형성 중합체는 현탁액에서 오데빅시바트의 균일한 분산을 촉진할 수 있다. 필름 형성 중합체는 습식 밀링 단계 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 습식 밀링은 필름 형성 중합체가 없을 때 더 효과적이다. 따라서 바람직한 실시 양태에서, 필름 형성 중합체는 단계 (b)에서 수득한 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액에 첨가된다.
코팅 현탁액의 균질성은 필름 형성 중합체를 첨가하기 전 또는 후에 확인할 수 있다. 오데빅시바트 응집체의 크기가 실험 섹션에 기재된 것과 같이 광학 현미경으로 측정될 수 있는 경우, 코팅 현탁액은 200 ㎛ 초과의 응집체를 함유하지 않아야 한다. 현탁액은 바람직하게는 100 ㎛ 초과의 응집체를 함유하지 않으며, 더 바람직하게는 50 ㎛ 초과의 응집체를 함유하지 않는다. 응집체의 크기가 LALLS와 같은 광산란 기술에 의해 결정되는 경우, 코팅 현탁액의 입자 크기 분포에 대한 d90 값은 바람직하게는 15 ㎛ 미만, 예컨대 14 ㎛ 미만, 예컨대 13 ㎛ 미만, 예컨대 12 ㎛ 미만, 예컨대 11 ㎛ 미만, 또는 예컨대 10 ㎛ 미만이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 코팅 현탁액은 계면 활성제를 함유하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 수득한 제제에 관한 것이다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 그들의 개시의 지연, 또는 그들의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 적용될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 치료는 증상 없이 적용될 수 있다. 예를 들어, 증상이 시작되기 전에 (예를 들어, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성 대상체에게 치료가 적용될 수 있다. 증상이 해결된 후에도 예를 들어 그의 재발을 예방하거나 지연하기 위해 치료는 계속될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 인간 약학적 용도에 적합하고 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지는 않은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 본원에서 자신의 값 또는 매개 변수 그 자체에 관한 실시 양태를 포함(및 기재)하는 값 또는 매개 변수에 적용된다. 예를 들어, "약 20"을 언급하는 설명에는 "20"이라는 설명이 포함된다. 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함된다. 일반적으로 말하자면, 용어 "약"은 변수의 표시된 값과 표시된 값의 실험 오차 범위(예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 이내에 또는 표시된 값의 10% 이내에 (어느 것이든 더 큰 값) 있는 변수의 모든 값을 지칭한다.
용어 "결정 변형물"은 결정질 고체상의 유기 화합물을 지칭한다. 결정 변형물은 용매화물 또는 무용매화물(ansolvate)일 수 있다.
용어 "용매화물"은 결정 구조에 용매(즉, 용매 분자)가 포함된 결정질 고체상의 유기 화합물을 지칭한다. "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다.
용어 "세스퀴하이드레이트"는 유기 화합물 1 몰당 결정과 결합된 약 1.5 몰의 물을 함유하는 수화물(즉, 1.5 수화물)을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 세스퀴하이드레이트는 결정에 각 몰의 오데빅시바트와 결합된 약 1.2 내지 약 1.8, 더 바람직하게는 약 1.3 내지 약 1.7, 더 바람직하게는 약 1.4 내지 약 1.6, 더욱더 바람직하게는 약 1.45 내지 약 1.55 몰의 물을 포함한다. 본원에서 계산된 물의 양은 결정 표면에 흡착된 물을 제외한다.
용어 "혼합 용매화물"은 결정 구조에 둘 이상의 상이한 용매 분자가 포함된 결정질 고체상의 유기 화합물을 지칭한다. 2개 이상의 용매 분자 중 하나는 물일 수 있다.
용어 "슬러리"는 과량의 고체가 첨가되어 고체와 포화 용액의 혼합물을 형성하는 포화 용액을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공극 부피"는 결정 구조 내 채널, 층 또는 기타 다소 분리된 공극을 의미한다.
오데빅시바트의 결정질 샘플의 결정화도는 예를 들어 X선 분말 회절(XRPD) 방법 또는 시차 주사 열량 측정(DSC) 방법, 예컨대 실험 섹션에 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 결정질 화합물을 언급할 때, 바람직하게는 DSC 방법에 의해 측정된 결정화도는 약 70% 초과, 예컨대 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 더욱 특별하게 약 95% 초과이다. 일부 실시 양태에서, DSC 방법에 의해 측정된 결정화도는 약 98% 초과이다. 일부 실시 양태에서, DSC 방법에 의해 측정된 결정화도는 약 99% 초과이다. % 결정화도는 결정질인 총 샘플 질량의 중량 백분율을 나타낸다.
이제 본 발명은 어떠한 측면에서도 본 발명을 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 설명될 것이다. 본원에서 언급된 모든 인용 문헌 및 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
약어
DMF
디메틸 포름아미드
DMSO
디메틸 설폭시드
EtOH
에탄올
MeOH
메탄올
RH
상대 습도
2-PrOH
2-프로판올
실험 방법
X선 분말 회절(
XRPD
) 분석
분석은 22℃에서 Cu Long Fine Focus X선 튜브와 PIXcel 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 수행하였다. 0.02 rad Soller 슬릿 및 Ni 필터와 함께 자동 분기 및 산란 방지 슬릿을 사용하였다. 건조 샘플을 절단된 실리콘 제로 백그라운드 홀더(ZBH) 위에 문지르고 17분의 분석 시간으로 2 세타에서 2 내지 40 °를 분석하였다. 모든 슬러리 샘플을 강화된 다공성 알루미나 필터 기판에 적하하고 이들이 건조되면서 두 번, 먼저 1분 16초 주사(2 세타에서 2 ~ 30 °)과 그 후 7분 주사(2 세타에서 2 ~ 30 °)로 분석하였다. 샘플이 몇 시간 동안 건조되었을 때 최종 17분 주사를 수행하였다.
샘플의 무작위성을 증가시키기 위해 분석 중에 샘플을 회전시켰다. 다음 실험 설정을 사용하였다:
튜브 전압 및 전류: 40 kV, 50 mA
파장 알파1 (CuKα1): 1.5406 Å
파장 알파2 (CuKα2): 1.5444 Å
파장 알파1과 알파2 평균 (CuKα): 1.5418 Å
측정 조건(예컨대, 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 수득할 수 있다는 것은 당 업계에 공지되어 있다. 특히 XRPD 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, XRPD 분야의 숙련자는 피크의 상대적 강도가 테스트중인 샘플의 방향과 사용된 기기의 유형 및 설정에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 샘플이 회절계에 놓여있는 정확한 높이와 회절계의 영점 보정에 의해 반사 위치가 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면도(planarity)는 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제시된 회절 패턴을 절대적인 것으로 해석해서는 안 되며 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정질 형태가 본 개시 내용의 범위 내에 속한다는 것을 이해할 것이다(추가 정보를 위해, 문헌[R. Jenkins and R.L. Snyder, "Introduction to X-ray powder diffractometry", John Wiley & Sons, 1996] 참조).
시차 주사 열량 측정법(
DSC
)
실험은 TA Instruments Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 사용된 DCS 도가니는 뚜껑에 핀홀(직경 ≥ 0.2mm)이 있는 TZero 알루미늄 팬이었다. 50 mL/분의 일정한 유속에서 건조 질소 퍼지를 측정 내내 DSC 셀에서 유지시켰다.
실시예
실시예 1
제제의 제조(소규모)
미세 결졍 셀룰로오스 구체를 아래 표 5에 나타낸 바와 같이 2개의 상이한 코팅 현탁액 중 하나로 코팅하여 0.5% w/w 또는 1.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 입자를 수득하였다.
[표 5]
결정질 오데빅시바트를 사용하였다. 결정질 물질의 입자 크기 분포에 대한 전형적인 값은 d10 = 0.9 ㎛, d50 = 4 ㎛ 및 d90 = 20 ㎛였으며, 여기서 d10, d50 및 d90은 입자 집단의 각각 10%, 50% 및 90%가 이 값 미만에 있는 직경으로서 정의된다.
코팅 현탁액
오데빅시바트 약물 성분을 함유하는 코팅 현탁액은 3단계로 제조하였다:
a) 오데빅시바트 현탁액: 오데빅시바트 약물 성분을 0.5 mm 체를 통해 체질 한 다음 균질기(Ultra Turrax T25; 약 6600 - 7000 rpm에서 15분)를 사용하여 소량의 물에 적셨다. 그런 다음 생성된 습윤 오데빅시바트 약물 성분은 응집체 수준이 공정 중 제어 허용 한계를 충족할 때까지 콜로이드 밀(IKA Magic Lab MKO or MK module, 14600 rpm 20분, 갭 크기 1.5 회전)에 의해 물에 분산시켰다.
b) 히프로멜로오스 분산액: 히프로멜로오스(3 mPa.s)를 뜨거운 물에 혼합하면서 분산시키고, 생성된 분산액을 실온으로 냉각시켰다.
c) 오데빅시바트 코팅 현탁액: 히프로멜로오스 분산액을 콜로이드 밀의 오데빅시바트 현탁액에 첨가하고 현탁액을 10000 rpm에서 4분 동안 혼합하였다. 마그네틱 교반기를 사용하여 저속으로 최종 혼합을 계속하였다. 오데빅시바트 코팅 현탁액을 코팅 공정에 사용하기 전에 0.5 mm 체를 통해 여과하였다.
코팅 현탁액에서 오데빅시바트의 분산은 오데빅시바트 코팅 현탁액에 적용할 수 있도록 조정된 유럽 약전 9.0, 모노그래프 2.9.37에 기반한 방법을 사용하여 광학 현미경으로 모니터하였다. Leica DMC 2900 디지털 카메라가 장착된 Leica DMLB 현미경과 10x 배율의 대물 렌즈를 사용하였다.
4x4 테스트 시야의 격자 계수판 맨 위에 블랭크 대물렌즈 위에 코팅 현탁액의 작은 방울(파스퇴르 피펫 사용)을 놓아 샘플을 준비하였다. 커버 글래스(약 18×18 mm, 격자와 같은 크기)를 방울 위에 놓고 중앙을 살짝 눌러 얇고 균일한 샘플을 얻었다. 샘플의 직경은 커버 유리의 크기와 비슷했다.
대물렌즈는 배율 x10으로 설정하고 눈금 막대는 100 ㎛로 조정하였다. 5개의 복제물을 주사하였다. 모든 응집체의 크기는 각 복제물에 대해 미리 결정된 4개의 테스트 시야에서 이들을 눈금 막대와 비교하여 확인하였다. 총 응집체 수는 5개의 반복체 x 4개의 테스트 시야, 즉 총 20개의 테스트 시야에서 계산하였다. 20개의 테스트 시야에 ≥50 ㎛의 5개 초과의 응집체가 포함되지 않고 ≥200 ㎛의 응집체가 없는 경우 코팅 현탁액을 허용하였다.
코팅 공정
미세 결정 셀룰로오스(MCC) 구체는 Wurster 삽입물이 있는 유동층 코팅기에서 오데빅시바트 코팅 현탁액을 사용하여 코팅하였다. MCC 구체의 코팅 현탁액의 양은 칭량하여 결정한다. 코팅된 입자는 쌍둥이뿐만 아니라 미세 입자를 제거하기 위해 각각 0.5 mm 및 1.25 mm 체를 통해 체질하였다. 그런 다음 입자를 벌크 용기로 옮기고 의약품 중간체로 취급하였다.
캡슐 충전
각 단위 용량에 필요한 계산된 입자량은 자동 캡슐 충전기를 사용하여 경질 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 캡슐(크기 0 또는 크기 3)에 채워 200, 400, 600 및 1200 ㎍의 4가지 상이한 강도를 제공한다.
200 및 600 ㎍ 강도는 각각 0.5% w/w 및 1.5% w/w의 오데빅시바트 농도를 갖는 40 mg의 입자를 함유하는 크기 0 백색 캡슐이다. 이 강도는 3상 임상 연구의 저용량(40 ㎍/kg) 및 고용량(120 ㎍/kg) 그룹에서 체중 범위가 5.0 kg 내지 <19.5 kg인 환자에게 사용할 것이다. 크기 0 캡슐은 투여를 위해 내용물을 음식 비히클에 뿌릴 수 있도록 개봉되도록 설계하였다. 이들은 그대로 삼키지 않도록 하기 위한 것이다.
400 ㎍ 및 1200 ㎍ 강도는 각각 0.5% w/w 및 1.5% w/w의 오데빅시바트 농도를 갖는 80 mg의 입자를 함유하는 크기 3 백색 캡슐이다. 이 강도는 3상 임상 연구의 저용량(40 ㎍/kg) 및 고용량(120 ㎍/kg) 그룹에서 체중 범위가 19.5 kg 내지 >55.5 kg인 환자에게 사용할 것이다. 크기 3 캡슐은 그대로 삼키도록 하기 위한 것이다.
충전 중량, 오데빅시바트 및 기타 성분의 양 및 상이한 캡슐 강도에 대한 캡슐 크기는 아래 표 6에 나타낸다.
[표 6]
실시예
2
제제의 제조(대규모)
미세 결정 셀룰로오스 구체를 아래 표 7에 나타낸 바와 같이 2개의 상이한 코팅 현탁액 중 하나로 코팅하여 0.5% w/w 또는 1.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 입자를 수득하였다.
[표 7]
결정질 오데빅시바트를 사용하였다. 결정질 물질의 입자 크기 분포에 대한 전형적인 값은 d10 = 0.9 ㎛, d50 = 4 ㎛ 및 d90 = 20 ㎛였으며, 여기서 d10, d50 및 d90은 입자 집단의 각각 10%, 50% 및 90%가 이 값 미만에 있는 직경으로서 정의된다.
코팅 현탁액
오데빅시바트 약물 성분을 함유하는 코팅 현탁액은 3단계로 제조하였다:
a) 오데빅시바트 현탁액: 균질기(Ultra Turrax T25; 약 6600 - 7000 rpm에서 15분)를 사용하여 오데빅시바트 약물 성분을 소량의 물에 적셨다. 그런 다음 생성된 습윤된 오데빅시바트 약물 성분은 응집체 수준이 공정 중 제어 허용 한계, 즉 d90 <12 ㎛(저각 레이저 광 산란(LALLS)에 의해 결정됨)를 충족할 때까지 콜로이드 밀(IKA Magic Lab MKO 또는 MK module, 14600 rpm 20분, 갭 크기 1.5 회전)에 의해 물에 분산시켰다.
b) 히프로멜로오스 분산액: 히프로멜로스(3 mPa.s)를 뜨거운 물에 혼합하면서 분산시키고, 생성된 분산액을 실온으로 냉각시켰다.
c) 오데빅시바트 코팅 현탁액: 히프로멜로오스 분산액을 오데빅시바트 현탁액에 첨가하고 현탁액을 혼합하였다. 교반기를 사용하여 저속으로 최종 혼합을 계속하였다. 오데빅시바트 코팅 현탁액을 코팅 공정에 사용하기 전에 0.5 mm 체를 통해 여과하였다.
코팅 공정
수득한 오데빅시바트 코팅 현탁액을 실시예 1에 기재된 코팅 공정에 따라 미세 결정 셀룰로오스(MCC) 구체를 코팅하기 위해 사용하였다.
캡슐 충전
캡슐은 실시예 1에 따라 제조하였다. 충전 중량, 오데빅시바트 및 기타 성분의 양 및 상이한 캡슐 강도에 대한 캡슐 크기는 상기 표 5에 제시된 바와 같았다.
실시예 3
결정 변형물 1의 제조
무수 알코올(100.42 kg) 및 미정제 오데빅시바트(18.16 kg)를 질소 분위기하에서 교반하면서 250 L GLR에 채웠다. 정제수(12.71 kg)를 첨가하고 반응물을 질소 분위기하에 25 ± 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 25 ± 5℃에서 3 내지 60분 동안 계속 교반하였다. 용액을 5.0 μ SS 카트리지 필터에 이어 0.2 μ PP 카트리지 필터를 통해 여과한 다음 깨끗한 반응기로 옮겼다. 정제수(63.56 kg)를 25 ± 5℃에서 2 내지 3시간에 걸쳐 천천히 첨가하고 용액에 오데빅시바트의 결정 변형물 1을 주입하였다. 용액을 25 ± 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 용액이 탁해졌다. 침전된 고체를 원심 분리를 통해 여과하고 물질을 30분 동안 회전 건조하였다. 그 후 물질을 Nutsche 필터에서 12시간 동안 진공 건조하였다. 그 다음, 물질을 진공(550 mm Hg)하에 25 ± 5℃에서 10시간 동안 이어서 진공(550 mm Hg) 하에 30 ± 5℃에서 16시간 동안 진공 트레이 건조기에서 건조하였다. 물질을 회백색 결정질 고체로서 단리하였다. 단리된 결정질 물질을 분쇄하여 LDPE 백에 보관하였다.
과수화 샘플은 XRPD로 분석하였고 회절도는 [도 2]에 나타낸다. 또 다른 샘플은 50℃에서 진공에서 건조한 후 XRPD로 분석하였다. 건조 샘플의 회절도는 [도 1]에 나타낸다.
샘플 건조에 대한 회절도는 2θ 범위 5 - 13 ° 및 18 - 25 °에 대해 각각 [도 3 및 4]에 나타낸다(하단에 과수화 샘플 및 상단에 건조 샘플).
실시예 4
에탄올 및 물로부터 결정 변형물 2의 제조
105.9 mg의 오데빅시바트를 1 mL Chromacol 용기로 칭량하였다. 마그네틱 교반 막대 및 1.0 mL의 에탄올:물 70:30% v/v 혼합물을 첨가하고 용기를 주름진 캡으로 닫았다. 그 후 생성된 슬러리를 25℃에서 1주 동안 교반한 채로 두었다.
습윤 샘플은 XRPD로 분석하였으며 회절도는 [도 5]에 나타낸다. 샘플을 건조하면, 이는 결정 변형물 1로 변환되었다.
실시예 5
시차 주사 열량 측정법에 의한 결정질 분율의 결정
이 방법은 부분 결정질 샘플에서 오데빅시바트 약물 성분의 결정질 분율을 정량화한다. 정량화는 부분 결정질 샘플이 오데빅시바트의 결정질 수화물과 비결정질 상태의 이원 혼합물이라는 가정을 기반으로 한다. 결정질 분율은 무수 형태의 용융 엔탈피를 기준으로 정량화한다. 이 무수 형태는 상승된 온도에서 수화물을 건조함으로써 자발적이고 재현성 있게 형성되는 탈수된 수화물이다.
오데빅시바트의 결정질 또는 부분 결정질 샘플 5 내지 6 mg을 DSC 도가니에 정확하게 칭량한 다음 적절한 프레스를 사용하여 천공된 뚜껑으로 닫았다. DSC 도가니의 총 중량(팬 + 뚜껑 + 샘플)을 기록하고 DSC 테스트 후 도가니의 총 중량을 다시 측정하였다. DSC 테스트 중 무게 손실은 5%를 넘지 않아야 한다.
DSC 테스트는 세 개의 사이클로 이루어진다.
사이클 1: 5℃/분의 주사 속도에서 20℃에서 120℃로 온도 증가;
사이클 2: 10℃/분의 주사 속도에서 120℃에서 80℃로 온도 감소; 및
사이클 3: 10℃/분의 주사 속도에서 80℃에서 200℃로 온도 증가.
첫 번째 주사 사이클은 샘플을 건조하여 수화물 형태를 탈수된 수화물(무수 형태)로 전환한다. 두 번째 주사 사이클에서, 신호 통합을 위한 후속 가열에서 안정적인 기준선을 얻기 위해 샘플을 냉각시킨다. 용융 엔탈피는 무수 형태의 용융을 통해 샘플이 가열되는 세 번째 주사 사이클에서 결정한다.
용융으로 인한 흡열 현상은 140 내지 165℃의 온도 범위에서 나타난다. TA Universal Analysis 소프트웨어의 Sig Tangent 적분 함수를 사용하여 시그모이드 탄젠트 기준선 위 피크를 적분해야 한다. 적분은 실제 기준선에 따라 130℃ 내지 140℃의 온도에서 시작하고 165℃ 내지 175℃의 온도에서 끝나야 한다. 비결정질 부분의 유리 전이는 실제 비결정질 분율에 따라 120 내지 130℃의 온도 범위에서 나타날 수 있다(예를 들어, [도 6] 참조). 불규칙한 기준선이 적분을 허용하지 않을 경우, 샘플 건조가 불완전한 지를 평가해야 한다.
용융 엔탈피의 평가는 샘플의 건조 중량을 사용하여 수행하며, 이는 DSC 테스트 전 도가니의 총 중량(팬 + 뚜껑 + 샘플)에서 테스트 후 DSC 도가니의 총 중량을 차감하여 얻는다. 초기 중량과 건조 중량의 차이를 초기 중량으로 나눈 DSC 주사 동안의 중량 손실 백분율은 5%를 넘지 않아야 한다. 그렇지 않으면 샘플의 결정질 함량을 계산할 수 없다. 중량%로 표시되는 결정질 분율은 다음 공식에 따라 용융 엔탈피(ΔH샘플 )로부터 계산해야 한다. 값은 정수로 주어져야 한다.
실시예
6
LALLS에
의한 균질성
모니터링
오데빅시바트 코팅 현탁액의 균질성은 저각 레이저 광 산란(LALLS)을 사용하여 연구하였다. 0.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 입자를 위한 3개의 오데빅시바트 코팅 현탁액은 Ultra Turrax 균질기로 오데빅시바트 약물 성분(16 g)을 물(200 g)에 7분 동안 분산시켜 생성하였다. 약물 성분이 분산되었을 때, 균질기를 추가로 8분 동안 작동시켰다. 그런 다음 균질기를 물(216 g)로 헹구고 이를 현탁액에 첨가하였다.
그런 다음, 오데빅시바트 현탁액을 표 8에 제시된 설정을 사용하여 습식 밀(IKA Magic Lab 및 MK module)을 사용하여 분산시켰다. Methocel E3을 뜨거운 물(85-90℃)에 오버 헤드 교반기로 혼합하면서 분산시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하여 농도를 17.4% w/w로 조정하였다.
368 g의 Methocel 겔을 오데빅시바트 현탁액에 채우고 습식 밀을 사용하여 10000 rpm에서 추가 4분 동안 혼합하였다. 공정 중에 현탁액의 온도를 확인하였다. 오데빅시바트 현탁액의 균질성은 0, 5, 10, 15 및 20분 재순환 시간 후 LALLS로 모니터하였다. 데이터는 표 9에 제시한다.
[표 8]
[표 9]
실시예
7
함량 균일성
0.5% w/w 및 1.5% w/w의 두 가지 상이한 강도의 펠릿을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 30개의 캡슐에 대해 캡슐 내 오데빅시바트의 양을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)를 사용하여 결정하였다. 이동상: 40:60 아세토니트릴:아세테이트 완충액 pH 5.5; 유속 1.5 mL/분; 컬럼: Zorbax SB-CN(50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛). 분석된 오데빅시바트의 양 및 함량 균일성은 표 10에 제시한다.
[표 10]
실시예
8
낮은 pH에서 안정성 테스트
오데빅시바트로 코팅된 입자와 요구르트, 사과 소스, 또는 과일 퓨레 사이의 상용성은 0.5% w/w 오데빅시바트을 함유하는 약 40 mg의 코팅된 입자(1개의 200 ㎍ 캡슐 함량에 해당)을 1 테이블스푼의 음식에 뿌리고 120분 기간에 걸쳐 회수율을 결정하여 평가하였다. 오데빅시바트의 회수율은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 방법을 사용하여 결정하였다. 이동상: 40:60 아세토니트릴:아세테이트 완충액 pH 5.5; 유속 1.5 mL/분; 컬럼: Zorbax SB-CN(50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
모든 음식 샘플의 회수율은 95% 내지 101% 범위였으며 시간에 따른 변화는 없었다. 육안 검사는 입자가 모든 샘플에 대해 최대 6시간 동안 손상되지 않은 것으로 결론지었다; 색상 차이 및 용해된 입자가 관찰되지 않았다. 결과는 음식에 입자를 뿌리는 환자가 의도한 용량을 받을 것이라는 것을 입증한다. 테스트한 음식의 요약은 표 11에 제시하고, 회수율 테스트 결과는 표 12(사과 소스), 표 13(요구르트 스무디), 및 표 14(과일 퓨레)에 제시한다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
투여를 위해 지정된 음식 비히클과 혼합될 때 오데빅시바트 입자에 대해 예상되는 1차 분해 경로는 디펩티드 모이어티의 산성 가수 분해이다. 오데빅시바트 입자의 화학적 안정성을 평가하기 위해, 0.5% w/w 오데빅시바트를 함유하는 약 200 mg의 입자(즉, 5개의 200 ㎍ 캡슐의 함량)에 1 mL의 인산염 완충액 pH 3.0을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 분해는 관찰되지 않았다.
실시예
9
장기 안정성 테스트
실시예 1에 따라 제조된 크기 0 및 크기 3의 오데빅시바트 캡슐을 HDPE 캡이 있는 HDPE 병에 보관하고 장기 보관 조건으로서 25℃ 및 60% 상대 습도, 및 가속 조건으로서 40℃ 및 75% 상대 습도로 유지하였다. 오데빅시바트, 관련 성분 및 물의 양은 25℃/60% RH에서 보관된 샘플의 경우 1, 3, 6, 9 및 12개월 후, 40℃/75% RH에서 보관된 샘플의 경우 1, 3, 6개월 후에 결정하였다. 강도 200 ㎍(크기 0)의 캡슐에 대한 결과는 표 15에 강도 600 ㎍(크기 0)의 캡슐에 대한 결과는 표 16에 강도 400 ㎍(크기 3)의 캡슐에 대한 결과는 표 17에 그리고 강도 1200 ㎍(크기 3)의 캡슐에 대한 결과는 표 18에 제시한다.
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
실시예
10
펠릿의 혼합 균일성
0.5% w/w 및 1.5% w/w의 두 가지 상이한 강도의 입자를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 체질된 펠릿을 PE 백으로 안을 댄 55L 드럼에 수집하였다. 펠릿은 0.25 mL의 샘플링 Thief 팁으로 드럼의 10개의 상이한 위치에서 샘플링하였다. 각 위치의 평균 샘플은 80 mg였으며, 이는 200 ㎍ 또는 600 ㎍의 크기 0 캡슐 2개 또는 400 ㎍ 또는 1200 ㎍의 크기 3 캡슐 1개에 해당한다. 오데빅시바트의 함량은 RP-UPLC에 의해 결정하였다: 이동상 A: 80:20 아세트산암모늄 완충액 pH 5.7/아세토니트릴; 이동상 B: 20:80 아세트산암모늄 완충액 pH 5.7/아세토니트릴; 유속 0.40 mL/min; 컬럼: Waters Acquity BEH C8 100 x 2.1 mm, 1.7 mm; 구배: 0분: 60% A: 40% B, 12분: 20% A: 80% B, 13.5분: 20% A: 80% B, 13.6분: 60% A: 40% B, 15분: 60% A: 40% B. 분석된 오데빅시바트의 양 및 함량 균일성은 표 19에 제시한다.
[표 19]
SEQUENCE LISTING
<110> ALBIREO AB
<120> PHARMACEUTICAL FORMULATION OF ODEVIXIBAT
<130> NP0386WO
<150> SE 1850761-6
<151> 2018-06-20
<150> SE 1850762-4
<151> 2018-06-20
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Thr Glu Arg Asp Ser Glu Thr Thr Phe Asp Glu Asp Ser Gln
1 5 10 15
Pro Asn Asp Glu Val Val Pro Tyr Ser Asp Asp Glu Thr Glu Asp Glu
20 25 30
Leu Asp Asp Gln Gly Ser Ala Val Glu Pro Glu Gln Asn Arg Val Asn
35 40 45
Arg Glu Ala Glu Glu Asn Arg Glu Pro Phe Arg Lys Glu Cys Thr Trp
50 55 60
Gln Val Lys Ala Asn Asp Arg Lys Tyr His Glu Gln Pro His Phe Met
65 70 75 80
Asn Thr Lys Phe Leu Cys Ile Lys Glu Ser Lys Tyr Ala Asn Asn Ala
85 90 95
Ile Lys Thr Tyr Lys Tyr Asn Ala Phe Thr Phe Ile Pro Met Asn Leu
100 105 110
Phe Glu Gln Phe Lys Arg Ala Ala Asn Leu Tyr Phe Leu Ala Leu Leu
115 120 125
Ile Leu Gln Ala Val Pro Gln Ile Ser Thr Leu Ala Trp Tyr Thr Thr
130 135 140
Leu Val Pro Leu Leu Val Val Leu Gly Val Thr Ala Ile Lys Asp Leu
145 150 155 160
Val Asp Asp Val Ala Arg His Lys Met Asp Lys Glu Ile Asn Asn Arg
165 170 175
Thr Cys Glu Val Ile Lys Asp Gly Arg Phe Lys Val Ala Lys Trp Lys
180 185 190
Glu Ile Gln Val Gly Asp Val Ile Arg Leu Lys Lys Asn Asp Phe Val
195 200 205
Pro Ala Asp Ile Leu Leu Leu Ser Ser Ser Glu Pro Asn Ser Leu Cys
210 215 220
Tyr Val Glu Thr Ala Glu Leu Asp Gly Glu Thr Asn Leu Lys Phe Lys
225 230 235 240
Met Ser Leu Glu Ile Thr Asp Gln Tyr Leu Gln Arg Glu Asp Thr Leu
245 250 255
Ala Thr Phe Asp Gly Phe Ile Glu Cys Glu Glu Pro Asn Asn Arg Leu
260 265 270
Asp Lys Phe Thr Gly Thr Leu Phe Trp Arg Asn Thr Ser Phe Pro Leu
275 280 285
Asp Ala Asp Lys Ile Leu Leu Arg Gly Cys Val Ile Arg Asn Thr Asp
290 295 300
Phe Cys His Gly Leu Val Ile Phe Ala Gly Ala Asp Thr Lys Ile Met
305 310 315 320
Lys Asn Ser Gly Lys Thr Arg Phe Lys Arg Thr Lys Ile Asp Tyr Leu
325 330 335
Met Asn Tyr Met Val Tyr Thr Ile Phe Val Val Leu Ile Leu Leu Ser
340 345 350
Ala Gly Leu Ala Ile Gly His Ala Tyr Trp Glu Ala Gln Val Gly Asn
355 360 365
Ser Ser Trp Tyr Leu Tyr Asp Gly Glu Asp Asp Thr Pro Ser Tyr Arg
370 375 380
Gly Phe Leu Ile Phe Trp Gly Tyr Ile Ile Val Leu Asn Thr Met Val
385 390 395 400
Pro Ile Ser Leu Tyr Val Ser Val Glu Val Ile Arg Leu Gly Gln Ser
405 410 415
His Phe Ile Asn Trp Asp Leu Gln Met Tyr Tyr Ala Glu Lys Asp Thr
420 425 430
Pro Ala Lys Ala Arg Thr Thr Thr Leu Asn Glu Gln Leu Gly Gln Ile
435 440 445
His Tyr Ile Phe Ser Asp Lys Thr Gly Thr Leu Thr Gln Asn Ile Met
450 455 460
Thr Phe Lys Lys Cys Cys Ile Asn Gly Gln Ile Tyr Gly Asp His Arg
465 470 475 480
Asp Ala Ser Gln His Asn His Asn Lys Ile Glu Gln Val Asp Phe Ser
485 490 495
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500 505 510
Ile Glu Gln Ile Gln Ser Gly Lys Glu Pro Glu Val Arg Gln Phe Phe
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
Ala Ala Arg Asn Phe Gly Phe Ala Phe Leu Ala Arg Thr Gln Asn Thr
565 570 575
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Ile Leu Asp Phe Asn Ser Asp Arg Lys Arg Met Ser Ile Ile Val Arg
595 600 605
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Cys Tyr Lys Glu Ile Glu Glu Lys Glu Phe Thr Glu Trp Asn Lys Lys
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Leu Ala Lys Ala Asp Ile Lys Ile Trp Val Leu Thr Gly Asp Lys Lys
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770 775 780
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Asn Ala Phe Ser Ile Phe Gly Ser Ile Ala Leu Tyr Phe Gly Ile
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Asp Leu Ile Ser Ser Gly Arg Ser Ile Arg Lys Lys Arg Ser Pro
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Gly Asp Ser
1250
<210> 2
<211> 3756
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atgagtacag aaagagactc agaaacgaca tttgacgagg attctcagcc taatgacgaa 60
gtggttccct acagtgatga tgaaacagaa gatgaacttg atgaccaggg gtctgctgtt 120
gaaccagaac aaaaccgagt caacagggaa gcagaggaga accgggagcc attcagaaaa 180
gaatgtacat ggcaagtcaa agcaaacgat cgcaagtacc acgaacaacc tcactttatg 240
aacacaaaat tcttgtgtat taaggagagt aaatatgcga ataatgcaat taaaacatac 300
aagtacaacg catttacctt tataccaatg aatctgtttg agcagtttaa gagagcagcc 360
aatttatatt tcctggctct tcttatctta caggcagttc ctcaaatctc taccctggct 420
tggtacacca cactagtgcc cctgcttgtg gtgctgggcg tcactgcaat caaagacctg 480
gtggacgatg tggctcgcca taaaatggat aaggaaatca acaataggac gtgtgaagtc 540
attaaggatg gcaggttcaa agttgctaag tggaaagaaa ttcaagttgg agacgtcatt 600
cgtctgaaaa aaaatgattt tgttccagct gacattctcc tgctgtctag ctctgagcct 660
aacagcctct gctatgtgga aacagcagaa ctggatggag aaaccaattt aaaatttaag 720
atgtcacttg aaatcacaga ccagtacctc caaagagaag atacattggc tacatttgat 780
ggttttattg aatgtgaaga acccaataac agactagata agtttacagg aacactattt 840
tggagaaaca caagttttcc tttggatgct gataaaattt tgttacgtgg ctgtgtaatt 900
aggaacaccg atttctgcca cggcttagtc atttttgcag gtgctgacac taaaataatg 960
aagaatagtg ggaaaaccag atttaaaaga actaaaattg attacttgat gaactacatg 1020
gtttacacga tctttgttgt tcttattctg ctttctgctg gtcttgccat cggccatgct 1080
tattgggaag cacaggtggg caattcctct tggtacctct atgatggaga agacgataca 1140
ccctcctacc gtggattcct cattttctgg ggctatatca ttgttctcaa caccatggta 1200
cccatctctc tctatgtcag cgtggaagtg attcgtcttg gacagagtca cttcatcaac 1260
tgggacctgc aaatgtacta tgctgagaag gacacacccg caaaagctag aaccaccaca 1320
ctcaatgaac agctcgggca gatccattat atcttctctg ataagacggg gacactcaca 1380
caaaatatca tgacctttaa aaagtgctgt atcaacgggc agatatatgg ggaccatcgg 1440
gatgcctctc aacacaacca caacaaaata gagcaagttg attttagctg gaatacatat 1500
gctgatggga agcttgcatt ttatgaccac tatcttattg agcaaatcca gtcagggaaa 1560
gagccagaag tacgacagtt cttcttcttg ctcgcagttt gccacacagt catggtggat 1620
aggactgatg gtcagctcaa ctaccaggca gcctctcccg atgaaggtgc cctggtaaac 1680
gctgccagga actttggctt tgccttcctc gccaggaccc agaacaccat caccatcagt 1740
gaactgggca ctgaaaggac ttacaatgtt cttgccattt tggacttcaa cagtgaccgg 1800
aagcgaatgt ctatcattgt aagaacccca gaaggcaata tcaagcttta ctgtaaaggt 1860
gctgacactg ttatttatga acggttacat cgaatgaatc ctactaagca agaaacacag 1920
gatgccctgg atatctttgc aaatgaaact cttagaaccc tatgcctttg ctacaaggaa 1980
attgaagaaa aagaatttac agaatggaat aaaaagttta tggctgccag tgtggcctcc 2040
accaaccggg acgaagctct ggataaagta tatgaggaga ttgaaaaaga cttaattctc 2100
ctgggagcta cagctattga agacaagcta caggatggag ttccagaaac catttcaaaa 2160
cttgcaaaag ctgacattaa gatctgggtg cttactggag acaaaaagga aactgctgaa 2220
aatataggat ttgcttgtga acttctgact gaagacacca ccatctgcta tggggaggat 2280
attaattctc ttcttcatgc aaggatggaa aaccagagga atagaggtgg cgtctacgca 2340
aagtttgcac ctcctgtgca ggaatctttt tttccacccg gtggaaaccg tgccttaatc 2400
atcactggtt cttggttgaa tgaaattctt ctcgagaaaa agaccaagag aaataagatt 2460
ctgaagctga agttcccaag aacagaagaa gaaagacgga tgcggaccca aagtaaaagg 2520
aggctagaag ctaagaaaga gcagcggcag aaaaactttg tggacctggc ctgcgagtgc 2580
agcgcagtca tctgctgccg cgtcaccccc aagcagaagg ccatggtggt ggacctggtg 2640
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atcaaaactg cccacattgg cgttggaata agtggacaag aaggaatgca agctgtcatg 2760
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tttactttgg ttcatttctg gtactccttc ttcaatggct actctgcgca gactgcatac 2940
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gggctgctcg accaggatgt gagtgacaaa ctgagcctcc gattccctgg gttatacata 3060
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<210> 3
<211> 1321
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
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Leu Thr Leu Val Ile Ile Ser Val Ser Pro Leu Ile Gly Ile Gly Ala
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Pro Glu Val Lys Ile Leu Asn Asp Leu Asn Met Val Ile Lys Pro Gly
435 440 445
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Gln Ile Gly Ile Val Glu Gln Glu Pro Val Leu Phe Ser Thr Thr Ile
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Val Gln Ala Ala Lys Glu Ala Asn Ala Tyr Asn Phe Ile Met Asp Leu
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Ile Ala Ala Ala Lys Gln Ala Gln Leu His Asp Phe Val Met Ser
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<211> 3966
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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atgtctgact cagtaattct tcgaagtata aagaaatttg gagaggagaa tgatggtttt 60
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tatgaagaag atagaaagga caaggacatt cctgtgcagg aagaagttga acctgcccca 2220
gttaggagga ttctgaaatt cagtgctcca gaatggccct acatgctggt agggtctgtg 2280
ggtgcagctg tgaacgggac agtcacaccc ttgtatgcct ttttattcag ccagattctt 2340
gggacttttt caattcctga taaagaggaa caaaggtcac agatcaatgg tgtgtgccta 2400
ctttttgtag caatgggctg tgtatctctt ttcacccaat ttctacaggg atatgccttt 2460
gctaaatctg gggagctcct aacaaaaagg ctacgtaaat ttggtttcag ggcaatgctg 2520
gggcaagata ttgcctggtt tgatgacctc agaaatagcc ctggagcatt gacaacaaga 2580
cttgctacag atgcttccca agttcaaggg gctgccggct ctcagatcgg gatgatagtc 2640
aattccttca ctaacgtcac tgtggccatg atcattgcct tctcctttag ctggaagctg 2700
agcctggtca tcttgtgctt cttccccttc ttggctttat caggagccac acagaccagg 2760
atgttgacag gatttgcctc tcgagataag caggccctgg agatggtggg acagattaca 2820
aatgaagccc tcagtaacat ccgcactgtt gctggaattg gaaaggagag gcggttcatt 2880
gaagcacttg agactgagct ggagaagccc ttcaagacag ccattcagaa agccaatatt 2940
tacggattct gctttgcctt tgcccagtgc atcatgttta ttgcgaattc tgcttcctac 3000
agatatggag gttacttaat ctccaatgag gggctccatt tcagctatgt gttcagggtg 3060
atctctgcag ttgtactgag tgcaacagct cttggaagag ccttctctta caccccaagt 3120
tatgcaaaag ctaaaatatc agctgcacgc ttttttcaac tgctggaccg acaaccccca 3180
atcagtgtat acaatactgc aggtgaaaaa tgggacaact tccaggggaa gattgatttt 3240
gttgattgta aatttacata tccttctcga cctgactcgc aagttctgaa tggtctctca 3300
gtgtcgatta gtccagggca gacactggcg tttgttggga gcagtggatg tggcaaaagc 3360
actagcattc agctgttgga acgtttctat gatcctgatc aagggaaggt gatgatagat 3420
ggtcatgaca gcaaaaaagt aaatgtccag ttcctccgct caaacattgg aattgtttcc 3480
caggaaccag tgttgtttgc ctgtagcata atggacaata tcaagtatgg agacaacacc 3540
aaagaaattc ccatggaaag agtcatagca gctgcaaaac aggctcagct gcatgatttt 3600
gtcatgtcac tcccagagaa atatgaaact aacgttgggt cccaggggtc tcaactctct 3660
agaggggaga aacaacgcat tgctattgct cgggccattg tacgagatcc taaaatcttg 3720
ctactagatg aagccacttc tgccttagac acagaaagtg aaaagacggt gcaggttgct 3780
ctagacaaag ccagagaggg tcggacctgc attgtcattg cccatcgctt gtccaccatc 3840
cagaacgcgg atatcattgc tgtcatggca cagggggtgg tgattgaaaa ggggacccat 3900
gaagaactga tggcccaaaa aggagcctac tacaaactag tcaccactgg atcccccatc 3960
agttga 3966
Claims (33)
- 복수의 입자를 포함하는 오데빅시바트(odevixibat)의 약학 제제로서, 각 입자는 크기가 약 0.1 내지 약 1.5 mm이며, 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.1% w/w 내지 약 5.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인 약학 제제.
- 제1항에 있어서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w 내지 약 2.0% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1.5% w/w의 양으로 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 입자는 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅층을 포함하는 것인 제제.
- 제5항에 있어서, 코어는 오데빅시바트를 함유하지 않는 것인 제제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 코어는 미세 결정 셀룰로오스를 포함하는 것인 제제.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅층은 오데빅시바트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 제제.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅층은 필름 형성 중합체를 추가로 포함하는 것인 제제.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅층은 물 중 오데빅시바트의 균질한 현탁액으로서 입자 상에 분무되는 것인 제제.
- 제10항에 있어서, 균질한 현탁액은 습식 밀링에 의해 물에 오데빅시바트를 분산시킴으로써 제조되는 것인 제제.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 균질한 현탁액은 200 ㎛ 초과의 오데빅시바트의 응집체를 함유하지 않는 것인 제제.
- 제5항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅층은 계면 활성제를 함유하지 않는 것인 제제.
- 제1항 또는 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자는 크기가 약 0.1 내지 약 1.0 mm인 제제.
- 제1항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 오데빅시바트는 오데빅시바트의 결정질 수화물로서 존재하는 것인 제제.
- 제1항 또는 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 오데빅시바트는 오데빅시바트의 결정 변형물 1로서 존재하는 것인 제제.
- 제16항에 있어서, 오데빅시바트의 결정 변형물 1은 적어도 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 것인 제제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자는 봉지(sachet) 또는 캡슐 내에 담겨진 것인 제제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 소아용 제제인 제제.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제제.
- 제20항에 있어서, 간 질환은 담즙산 의존성 질환인 제제.
- 제20항에 있어서, 간 질환은 진행성 가족성 간 내 담즙 정체(PFIC)인 제제.
- 제20항에 있어서, 간 질환은 담도 폐쇄증인 제제.
- 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 제제의 제조 방법.
- 제24항에 있어서, 코팅 현탁액은 습식 밀링에 의해 물에 오데빅시바트를 분산시킴으로써 제조되는 것인 제조 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 코팅 현탁액은 200 ㎛ 초과의 오데빅시바트의 응집체를 함유하지 않는 것은 제조 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코팅 현탁액은 계면 활성제를 함유하지 않는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항의 제제의 제조 방법으로서,
a) 균질기를 사용하여 오데빅시바트를 물에 적시는 단계; 및
b) 습식 밀링에 의해 습윤된 오데빅시바트를 물에 분산시켜 오데빅시바트의 균질한 수성 현탁액을 수득하는 단계
를 포함하는 제조 방법. - 제18항에 있어서, 필름 형성 중합체는 단계 (b)에서 수득한 현탁액에 첨가되는 것인 제조 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 오데빅시바트는 오데빅시바트의 결정질 수화물로서 존재하는 것인 제조 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 오데빅시바트는 오데빅시바트의 결정 변형물 1로서 존재하는 것인 제조 방법.
- 제31항에 있어서, 오데빅시바트의 결정 변형물 1은 적어도 °2θ 위치 5.6 ± 0.2, 6.7 ± 0.2 및/또는 12.1 ± 0.2에서 특정 피크를 갖는, CuKα1 방사선으로 수득한, X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 것인 제조 방법.
- 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득한 제제.
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