BR112020024479A2 - hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Nils Ove Gustafsson
Ingvar Ymén
Martin Bohlin
Eva Byröd
Per-Göran Gillberg
Anna-Maria Tivert
Rikard Bryland
Ann-Charlotte Dahlquist
Jessica Elversson
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Abstract

HIDRATO CRISTALINO, MODIFICAÇÕES CRISTALINAS DE ODEVIXIBAT, SOLVATO MISTO DE ODEVIXIBAT, USO DE MODIFICAÇÃO CRISTALINA DE ODEVIXIBAT, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MODIFICAÇÃO CRISTALINA DE ODEVIXIBAT, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a modificações cristalinas de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina (odevixibat), mais especificamente modificações cristalinas 1 e 2 de odevixibat. A invenção também se refere a um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat, a uma composição farmacêutica compreendendo modificação cristalina 1, e ao uso desta modificação cristalina no tratamento de várias condições como descritas neste documento.

Description

1 / 73 HIDRATO CRISTALINO, MODIFICAÇÕES CRISTALINAS DE ODEVIXIBAT, SOLVATO MISTO DE ODEVIXIBAT, USO DE MODIFICAÇÃO CRISTALINA DE ODEVIXIBAT, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MODIFICAÇÃO CRISTALINA DE ODEVIXIBAT, E,
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido da Suécia No. 1850761-6, depositado em 20 de junho de 2018, e ao Pedido da Suécia No. 1850762-4, depositado em 20 de junho de 2018, cujas descrições são incorporadas por referência aqui em suas totalidades.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção refere-se a modificações cristalinas de 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5- benzotiadiazepina (odevixibat), mais especificamente, modificações cristalinas 1 e 2 de odevixibat. A invenção também se refere a um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat, a uma composição farmacêutica compreendendo modificação cristalina 1 e ao uso desta modificação cristalina no tratamento de várias condições como descrito aqui.
FUNDAMENTOS
[003] O composto 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N- {(R)-α-[N-((S)-1-carboxipropil) carbamoil]-4-hidroxibenzil} carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetraidro-1,2,5-benzotiadiazepina (odevixibat; também conhecido como A4250) é divulgado em WO 03/022286. A estrutura de odevixibat é mostrada abaixo.
2 / 73
[004] Como um inibidor do mecanismo do transportador de ácido biliar ileal (IBAT), odevixibat inibe a reabsorção natural dos ácidos biliares do íleo na circulação portal hepática. Ácidos biliares que não são reabsorvidos do íleo são, ao contrário, excretados nas fezes. A remoção global de ácidos biliares da circulação entero-hepática leva a uma diminuição no nível de ácidos biliares no soro e no fígado. Odevixibat, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é, portanto, útil no tratamento ou prevenção de doenças como dislipidemia, constipação, diabetes e doenças hepáticas e, especialmente, doenças hepáticas que estão associadas com níveis elevados de ácido biliar.
[005] De acordo com a seção experimental de WO 03/022286, a última etapa na preparação de odevixibat envolve a hidrólise de um éster terc- butílico sob condições ácidas. O composto bruto foi obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida seguido por purificação do resíduo por HPLC preparativa (Exemplo 29). Nenhum material cristalino foi identificado.
[006] Materiais amorfos podem conter níveis elevados de solventes residuais, o que é altamente indesejável para materiais que devem ser usados como produtos farmacêuticos. Também, devido à sua menor estabilidade química e física, em comparação com material cristalino, materiais amorfos podem exibir decomposição mais rápida e podem formar espontaneamente cristais com um grau variável de cristalinidade. Isso pode resultar em taxas de solubilidade não reproduzíveis e dificuldades em armazenamento e manipulação de material. Em preparações farmacêuticas, o ingrediente
3 / 73 farmacêutico ativo (API) é, por essa razão, preferivelmente usado em um estado altamente cristalino. Assim, nota-se uma necessidade de modificações cristalinas de odevixibat tendo propriedades melhoradas com relação à estabilidade, manipulação e solubilidade em volume. Em particular, é um objeto da presente invenção prover uma modificação cristalina estável de odevixibat que não contenha níveis elevados de solventes residuais, que tenha estabilidade química melhorada e possa ser obtida com níveis elevados de cristalinidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A invenção provê modificações cristalinas de odevixibat. Em um primeiro aspecto, a modificação cristalina é um hidrato cristalino de odevixibat. Este hidrato cristalino é um hidrato de canal, que pode conter até 2 mols de água associada com o cristal por mol de odevixibat. A quantidade de água calculada aqui exclui água adsorvida na superfície do cristal. Em uma modalidade, o hidrato cristalino é um sesqui-hidrato, isto é, contém cerca de 1,5 mols de água associada com o cristal por mol de odevixibat. Em outro aspecto, que pode estar relacionado ao primeiro aspecto, a invenção provê modificação cristalina 1 de odevixibat. Modificação cristalina 1 é um hidrato cristalino estável que, a 30% umidade relativa (RH), contém cerca de 1,5 mols de água por mol de odevixibat.
[008] Em outro aspecto, a invenção provê um di-hidrato-di-solvato de odevixibat. Este solvato misto pode existir como solvatos isoestruturais diferentes e pode compreender metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF ou DMSO como o solvente orgânico. Quando o solvato misto é seco, ele perde suas moléculas de solvato e se transforma em modificação cristalina 1 de odevixibat. Em outro aspecto, que pode estar relacionado com este aspecto, a invenção provê modificações cristalinas 2A, 2B e 2C de odevixibat, aqui coletivamente referidas como modificação cristalina 2 de odevixibat. Quando da secagem, modificação cristalina 2 perde
4 / 73 suas moléculas de solvente orgânico e gera modificação cristalina 1 de odevixibat.
[009] A invenção provê adicionalmente o uso de modificação cristalina 1 de odevixibat no tratamento de uma condição descrita aqui, uma composição farmacêutica compreendendo modificação cristalina 1 de odevixibat, assim como um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0010] A Figura 1 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina seca 1.
[0011] A Figura 2 mostra o difratograma de raio-X do pó de uma amostra super-hidratada de modificação cristalina 1.
[0012] A Figura 3 mostra a secagem de modificação cristalina 1, com o difratograma de raio-X do pó de uma amostra super-hidratada de modificação cristalina 1 no fundo e de uma amostra seca no topo (faixa 2θ 5 – 13°).
[0013] A Figura 4 mostra a secagem de modificação cristalina 1, com o difratograma de raio-X do pó de uma amostra super-hidratada de modificação cristalina 1 no fundo e de uma amostra seca no topo (faixa 2θ 18 – 25°).
[0014] A Figura 5 mostra a transformação de modificação cristalina 2 (fundo), como obtida a partir de uma mistura de etanol (60-80 % volume/volume) e água (20-40 % volume/volume), para modificação cristalina 1 (topo) via modificação cristalina 12 (meio).
[0015] A Figura 6 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água (70:30 % volume/volume).
[0016] A Figura 7 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de acetona e
5 / 73 água (50:50 % volume/volume).
[0017] A Figura 8 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de 2-propanol e água (50:50 % volume/volume).
[0018] A Figura 9 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de 1,4- dioxano e água (50:50 % volume/volume).
[0019] A Figura 10 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2B, como obtida a partir de metanol. A água, que é necessária para a forma 2 cristalizar, foi obtida a partir do ar, como um resultado da higroscopicidade de metanol.
[0020] A Figura 11 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2B, como obtida a partir de uma mistura de acetonitrila e água (40:60 % volume/volume).
[0021] A Figura 12 mostra o difratograma de raio-X do pó de modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água (50:50 % volume/volume).
[0022] A Figura 13 mostra o gráfico de mudança de massa por análise termogravimétrica para modificação cristalina 1.
[0023] A Figura 14 mostra o gráfico de mudança de massa por análise termogravimétrica para modificação cristalina 2 produzida por exposição de modificação cristalina 1 para a fase vapor de uma mistura de etanol e água.
[0024] A Figura 15 mostra o gráfico de mudança de massa por sorção de vapor dinâmica (DVS) para modificação cristalina 1.
[0025] A Figura 16 mostra o traço de DSC de uma amostra de odevixibat com cerca de 50% fração cristalina (após pré-aquecimento e resfriamento).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] A invenção descrita aqui se refere a modificações cristalinas
6 / 73 que foram descobertas em estudos extensivos sobre odevixibat. Foi observado que odevixibat pode cristalizar a partir de vários solventes orgânicos (ou misturas de solventes) por incorporação de moléculas de solvato em sua estrutura, assim formando vários solvatos ou solvatos mistos. Embora a maioria destes solvatos (mistos) sejam instáveis em ar e se tornem amorfos após secagem, foi surpreendentemente descoberto que certos solvatos mistos de odevixibat poderiam ser secos e transformados em uma forma cristalina estável de odevixibat. É notável que esta forma estável, aqui em diante referida como modificação de cristal 1 de odevixibat, pode ser formada a partir de diferentes solvatos mistos de odevixibat.
[0027] Assim, em um primeiro aspecto, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 de odevixibat. Esta modificação cristalina estável pode ser obtida a partir de uma pasta fluida de odevixibat em uma mistura de água e um solvente orgânico como etanol. Sob estas condições, um solvato misto contendo cerca de dois mols de água e cerca de um a cerca de três, como cerca de dois a cerca de três, mols de etanol por mol de odevixibat (por exemplo, um di-hidrato-dietanalato ou um di-hidrato-trietanalato) é inicialmente formado. Em algumas modalidades, este solvato misto é referido como modificação cristalina 2. Quando o solvato misto é seco, ele perde suas moléculas de solvente orgânico e se tornar modificação cristalina 1. Embora não desejando ser limitado por teoria, acredita-se que as moléculas de solvente podem ser removidas sem dissolução e recristalização dos cristais.
[0028] Modificação cristalina 1 contém volumes de vazios que são capazes de conter até cerca de 2 mols de água associada com o cristal por mol de odevixibat, dependendo da umidade relativa. Esta forma é assim formalmente um hidrato de canal. A cerca de 30% umidade relativa, no entanto, modificação cristalina 1 contém uma quantidade substancialmente estequiométrica de cerca de 1,5 mols de água por mol composto orgânico e é, assim, um sesqui-hidrato. A quantidade substancialmente estequiométrica de
7 / 73 água é considerada vantajosa, como o teor de água dos cristais permanece substancialmente constante mesmo com mudanças na umidade dentro da faixa normal de umidade relativa de cerca de 30% a cerca de 70% RH. De fato, em umidades normais, como entre cerca de 30 e cerca de 70% RH, modificação cristalina 1 exibe higroscopicidade
[0029] Em uma modalidade, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 de odevixibat tendo um padrão de difração de raio-X do pó (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos em posições °2θ 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e/ou 12,1 ± 0,2.
[0030] Em uma modalidade específica da mesma, a invenção refere- se à modificação cristalina 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 4,1 ± 0,2, 4,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e 10,7 ± 0,2.
[0031] Em uma modalidade mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2.
[0032] Em uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,1 ± 0,2, 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2, e um ou mais de 8,1 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 29,8 ± 0,2 e 30,6 ± 0,2.
[0033] Em mesmo uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,1 ± 0,2, 4,6 ± 0,2, 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 8,1 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2,
8 / 73 10,7 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,8 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 16,6 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 29,8 ± 0,2 e 30,6 ± 0,2.
[0034] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0035] Embora a modificação cristalina 1 seja um sesqui-hidrato contendo cerca de 3,5% (peso/peso) água a cerca de 30% umidade relativa (com base no peso do cristal total), foi observado que o cristal pode absorver um adicional de 1,5% de água (peso/peso) quando a umidade é aumentada até 95% RH. A sorção e dessorção desta água adicional é completamente reversível (ver, por exemplo, Exemplo 10). A água adicional pode ser adsorvida sobre a superfície ou pode ainda encher os canais da estrutura. Em algumas modalidades, o termo “super-hidratado” refere-se à modificação cristalina 1 contendo de cerca de 1,5 a cerca de 4 mols de água por mol de odevixibat, como de cerca de 1,5 a cerca de 3,5, ou como de cerca de 1,5 a 3, ou como de cerca de 1,5 a cerca de 2,5, ou como de cerca de 1,5 a cerca de 2 mols de água por mol de odevixibat. Em algumas modalidades, o termo “super-hidratado” refere-se à modificação cristalina 1 contendo de cerca de 2 a cerca de 4 mols de água por mol de odevixibat, como de cerca de 2 a cerca de 3,5, ou como de cerca de 2 a cerca de 3, ou como de cerca de 2 a 2,5 mols de água por mol de odevixibat.
[0036] Foi observado que o padrão XRPD de modificação cristalina super-hidratada 1 muda levemente quando ele é seco, por exemplo, a 50°C em vácuo. Uma pequena mudança de picos é vista mais claramente nas faixas de 2θ 5 – 13° e 18 – 25°, como mostrado na Figuras 3 e 4, respectivamente. Expondo a modificação seca a umidade relativa elevada, como até 95% RH, torna o padrão XRPD da modificação super-hidratada aparecer novamente. As mudanças de pico são um resultado das mudanças do volume de célula
9 / 73 unitária, que ocorrem à medida que as moléculas de água entram e saem da estrutura cristalina.
[0037] Assim, em outra modalidade, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 tendo um padrão de difração de raio- X do pó (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos em posições °2θ 5,7 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e/ou 12,0 ± 0,2.
[0038] Em certas modalidades, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,7 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e 12,0 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 4,0 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2 e 10,8 ± 0,2.
[0039] Em uma modalidade mais particular, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 4,0 ± 0,2, 5,7 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 10,8 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2.
[0040] Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,0 ± 0,2, 5,7 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 10,8 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2, e um ou mais de 4,7 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 28,3 ± 0,2 e 30,9 ± 0,2.
[0041] Em ainda uma modalidade adicional, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,0 ± 0,2, 4,7 ± 0,2, 5,7 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 8,0 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 13,3 ± 0,2, 14,1 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 26,5 ± 0,2, 28,3 ± 0,2 e 30,9 ± 0,2.
10 / 73
[0042] Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se à modificação cristalina super-hidratada 1 de odevixibat tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 2.
[0043] Em algumas modalidades, a cristalinidade de modificação cristalina 1 é maior do que cerca de 99%. A cristalinidade pode ser medida por métodos de calorimetria de varredura diferencial, por exemplo, como divulgado na seção experimental.
[0044] Modificação cristalina 1 tem várias vantagens sobre odevixibat amorfo. A higroscopicidade relativamente baixa de modificação cristalina 1 em umidades normais, como 30-70% RH, facilita a manipulação e armazenamento de odevixibat. Adicionalmente, modificação cristalina 1 não contém níveis elevados de solventes residuais. Em contraste, foi observado que lotes de odevixibat amorfo e bruto podem conter solventes residuais (como ácido fórmico) em níveis que excedem de longe os limites regulatórios. Os experimentos de estabilidade mostraram adicionalmente que modificação cristalina 1 de odevixibat exibe uma estabilidade química maior do que odevixibat amorfo.
[0045] Modificação cristalina 1 pode possuir uma ou mais vantagens adicionais, como uma estabilidade física e termodinâmica maior do que a de odevixibat amorfo; uma solubilidade mais reprodutível do que a de odevixibat amorfo; ou uma capacidade melhorar para processar em uma formulação. Tais propriedades são altamente relevantes para formulações farmacêuticas de odevixibat.
[0046] Em um segundo aspecto, a invenção refere-se à modificação cristalina 2 de odevixibat. Foi descoberto que modificação cristalina 2 pode ser obtida não somente a partir de uma mistura de etanol e água, como descrito acima, mas também de metanol e algumas outras misturas de solvente e água, incluindo misturas de metanol e água, 2-propanol e água,
11 / 73 acetona e água, acetonitrila e água, 1,4-dioxano e água, DMF e água e DMSO e água. Modificação cristalina 2 é um solvato misto, contendo cerca de dois mols de água e cerca de um a cerca de três mols de solvente orgânico por mol de odevixibat. Em algumas modalidades, o solvato misto inclui cerca de 1,7 a cerca de 2,3, cerca de 1,8 a cerca de 2,2, cerca de 1,9 a cerca de 2,1 ou cerca de 1,95 a cerca de 2,05 mols de água associados com cada mol de odevixibat em um cristal (excluindo qualquer água que pode ser adsorvida na superfície do cristal).
[0047] De modo interessante, os padrões XRPD para as modificações cristalinas obtidas a partir destas diferentes misturas são essencialmente iguais (ver Figuras 6-12). Assim, acredita-se que a modificação cristalina 2 pode existir como solvatos isoestruturais diferentes (também conhecidos como solvatos isomórficos). Nestes solvatos isoestruturais, modificação cristalina 2 acomoda diferentes solventes (como uma mistura com água). A presença de diferentes solventes causa pequenas mudanças de volume para a célula unitária que não resulta, de outra forma, em qualquer distorção significativa da estrutura do cristal de modificação cristalina 2. Mesmo assim, os padrões XRPD para os solvatos isoestruturais podem ser levemente diferentes. Três formas similares, ainda levemente diferentes de modificação cristalina 2, são aqui referidas como modificações cristalinas 2A, 2B e 2C e, coletivamente, como “modificação cristalina 2”. De modo significante, foi verificado que, quando da secagem, modificações cristalinas 2A, 2B e 2C podem formar modificação cristalina 1, sem levar em conta a mistura de solventes a partir da qual a modificação cristalina 2 foi cristalizada.
[0048] Em uma primeira modalidade, o solvato misto cristalino é modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, acetona e água, 1,4-dioxano e água, DMF e água ou 2-propanol e água, tendo um padrão de difração de raio-X do pó (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ±
12 / 73 0,2 e/ou 11,8 ± 0,2.
[0049] Em uma modalidade específica da mesma, a invenção refere- se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, acetona e água, 1,4-dioxano e água, DMF e água ou 2-propanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2 e 11,8 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 6,4 ± 0,2, 6,6 ± 0,2 e 9,5 ± 0,2.
[0050] Em uma modalidade mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, acetona e água, 1,4-dioxano e água, DMF e água ou 2-propanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 9,5 ± 0,2 e 11,8 ± 0,2.
[0051] Em uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos a°2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 9,5 ± 0,2 e 11,8 ± 0,2, e um ou mais de 5,9 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 29,8 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 30,8 ± 0,2 e 31,6 ± 0,2.
[0052] Em mesmo uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 5,9 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 8,8 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,7 ± 0,2, 13,9 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,1 ±
13 / 73 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,2 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,9 ± 0,2, 29,8 ± 0,2, 30,4 ± 0,2, 30,8 ± 0,2 e 31,6 ± 0,2.
[0053] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de etanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 6.
[0054] Em outra modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de acetona e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 7.
[0055] Em ainda outra modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de 2-propanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 8.
[0056] Em ainda outra modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2A, como obtida a partir de uma mistura de 1,4- dioxano e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 9.
[0057] Em uma segunda modalidade, o solvato misto cristalino é modificação cristalina 2B, como obtida a partir de metanol ou de uma mistura de metanol e água ou acetonitrila e água, tendo um padrão de difração de raio- X do pó (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2 e/ou 11,6 ± 0,2.
[0058] Em uma modalidade específica, a invenção refere-se à modificação cristalina 2B, como obtida a partir de metanol ou de uma mistura de metanol e água ou acetonitrila e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2 e
14 / 73 11,6 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 6,2 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,5 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2.
[0059] Em uma modalidade mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2B, como obtida a partir de metanol ou de uma mistura de metanol e água ou acetonitrila e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 11,6 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2.
[0060] Em uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2B, obtida a partir de metanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 11,6 ± 0,2 e 20,3 ± 0,2, e um ou mais de 5,8 ± 0,2, 8,7 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 30,1 ± 0,2 e 30,6 ± 0,2.
[0061] Em mesmo uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2B, obtida a partir de metanol e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 5,8 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 6,7 ± 0,2, 8,7 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 10,1 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,6 ± 0,2, 13,4 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 14,5 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 23,8 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 30,1 ± 0,2 e 30,6 ± 0,2.
[0062] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2B, como obtida a partir de metanol, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 10.
[0063] Em outra modalidade particular, a invenção refere-se à
15 / 73 modificação cristalina 2B, como obtida a partir de uma mistura de acetonitrila e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 11.
[0064] Em uma terceira modalidade, a invenção refere-se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água, tendo um padrão de difração de raio-X do pó (XRPD), obtido com radiação CuKα1, com pelo menos picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e/ou 23,9 ± 0,2.
[0065] Em uma modalidade específica da mesma, a invenção refere- se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e 23,9 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 11,5 ± 0,2, 19,5 ± 0,2 e 20,2 ± 0,2.
[0066] Em uma modalidade mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,2 ± 0,2 e 23,9 ± 0,2.
[0067] Em uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,2 ± 0,2 e 23,9 ± 0,2, e um ou mais de 4,9 ± 0,2, 5,8 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,6 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 30,1 ± 0,2 e 30,2 ± 0,2.
[0068] Em mesmo uma modalidade ainda mais específica da mesma, a invenção refere-se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma
16 / 73 mistura de DMSO e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos característicos em posições °2θ 4,9 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 5,8 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 8,6 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 9,7 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,8 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 15,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 17,9 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,6 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 27,4 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 30,1 ± 0,2 e 30,2 ± 0,2.
[0069] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se à modificação cristalina 2C, como obtida a partir de uma mistura de DMSO e água, tendo um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, substancialmente como mostrado na Figura 12.
[0070] Como será entendido a partir do acima, o isolamento e caracterização de modificação cristalina 1 estável não foram diretos. Mesmo sendo um hidrato, a modificação cristalina 1 não pode ser obtida diretamente por cristalização a partir de água. Em algumas modalidades, modificação cristalina 1 é obtida indiretamente, por exemplo, por isolamento e secagem da modificação cristalina 2, que é formada por cristalização de odevixibat a partir de misturas de água e alguns solventes orgânicos. Em algumas modalidades, modificação cristalina 1 é obtida a partir de modificação cristalina 2 após evaporação das moléculas de solvente. Em algumas modalidades, a transformação de modificação cristalina 2 em modificação cristalina 1 prossegue via um intermediário cristalino, isto é, modificação 12 (ver Figura 5). Em algumas modalidades, as moléculas de solvente são removidas da modificação 2 sem dissolução e recristalização dos cristais.
[0071] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de modificação cristalina 2 (2A, 2B ou 2C) de odevixibat como descrito aqui em um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat.
[0072] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat. Em algumas
17 / 73 modalidades, esse processo envolve isolar modificação cristalina 2 de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de solventes compreendendo água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4- dioxano, DMF e DMSO, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o processo envolve isolar modificação cristalina 2 de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de solventes compreendendo água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF e DMSO.
[0073] Em algumas modalidades, a cristalinidade de modificação cristalina 1 é dependente do processo de secagem. Como é mostrado na seção experimental, foi observado que a cristalinidade superior de modificação cristalina 1 pode ser obtida quando modificação cristalina 2 é seca sob vácuo (por exemplo, abaixo de 5 mbar) ou sob um fluxo de nitrogênio. Acredita-se que secagem de modificação cristalina 2 sob estas condições resulta em uma forma desidratada, que, então, rapidamente absorve água do ar.
[0074] Em algumas modalidades, assim, o processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat compreende as etapas de: a) isolar a modificação cristalina 2 de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de solventes compreendendo água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF e DMSO; e b) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0075] Em uma modalidade preferida, modificação cristalina 2 de odevixibat é modificação cristalina 2A de odevixibat. Em uma modalidade mais preferida, modificação cristalina 2A de odevixibat é obtido de uma mistura de água e etanol.
[0076] Em algumas modalidades, o processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat compreende as etapas de:
18 / 73 a) isolar modificação cristalina 2A de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de água e etanol; e b) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0077] Em algumas modalidades, a cristalinidade de modificação cristalina 1 é dependente da composição da mistura de água e do solvente orgânico. Por exemplo, cristalinidade superior de modificação cristalina 1 pode ser obtida a partir de amostras de modificação cristalina 2A que são obtidas a partir de uma pasta fluida de odevixibat em uma mistura 60:40 (% volume/volume) de etanol e água a 22°C. Em uma modalidade preferida, o teor de etanol na mistura de solvente é cerca de 55 a cerca de 75% (volume/volume), como cerca de 60 a cerca de 70% (volume/volume). Em algumas modalidades, o teor de etanol na mistura de solvente é cerca de 60% (volume/volume). Em algumas modalidades, o teor de etanol na mistura de solvente é cerca de 65% (volume/volume). Em algumas modalidades, o teor de etanol na mistura de solvente é cerca de 70% (volume/volume).
[0078] Em algumas modalidades, a cristalinidade de modificação cristalina 2A é aumentada quando os cristais isolados são expostos a uma atmosfera etanol/água contendo 40 a 60 % (volume/volume) etanol durante um período de pelo menos 24 horas.
[0079] Em algumas modalidades, o processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução saturada de odevixibat em uma mistura de água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4- dioxano, DMF e DMSO; b) adicionar um excesso de odevixibat para a solução saturada de etapa a) de modo a obter uma pasta fluida; c) manter a agitação da pasta fluida a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25°C, durante um período de pelo menos 24 horas;
19 / 73 d) recuperar o sólido obtido em etapa c); e) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0080] Em algumas modalidades, o processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução saturada de odevixibat em uma mistura de água e etanol; b) adicionar um excesso de odevixibat para a solução saturada de etapa a) de modo a obter uma pasta fluida; c) manter a agitação da pasta fluida a uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 25°C, preferivelmente cerca de 22°C, durante um período de pelo menos 24 horas; d) recuperar o sólido obtido em etapa c); e) opcionalmente expor os cristais de etapa d) a uma atmosfera etanol/água; e f) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0081] Alternativamente, modificação cristalina 1 pode ser obtida por adição de cristais de semente a uma solução saturada de odevixibat em uma mistura de água e um solvente orgânico apropriado. Assim, em outra modalidade, o processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução saturada de odevixibat em uma mistura de água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4- dioxano, DMF e DMSO; b) adicionar cristais de semente para a solução saturada de etapa a); c) manter a agitação da pasta fluida a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25°C, durante um período de pelo menos 24 horas; d) recuperar o sólido obtido em etapa c); e) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
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[0082] Em algumas modalidades, o processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução saturada de odevixibat em uma mistura de água e etanol; b) adicionar cristais de semente para a solução saturada de etapa a); c) manter a agitação da pasta fluida a uma temperatura de cerca de 20 a cerca de 25°C, preferivelmente 22°C, durante um período de pelo menos 24 horas; d) recuperar o sólido obtido em etapa c); e) opcionalmente expor os cristais de etapa d) a um atmosfera etanol/água; e f) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0083] Uma amostra de pasta fluida de modificação cristalina 2 pode ser usada como os cristais de semente. Alternativamente, modificação cristalina 1 pode ser usada. Acredita-se que this forma rapidamente se transforma em modificação cristalina 2 quando adicionada à mistura de solventes do processo de cristalização.
[0084] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma modificação cristalina 1 de odevixibat, preparada por um processo compreendendo as etapas de: a) isolar modificação cristalina 2 de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de solventes compreendendo água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF e DMSO; e b) secar o sólido sob vácuo ou sob um fluxo de nitrogênio.
[0085] Em um aspecto adicional, a invenção também se refere à modificação cristalina 1 de odevixibat como descrito aqui para uso em terapia.
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[0086] Odevixibat é um inibidor do transportador de ácido biliar ileal (IBAT). O transportador de ácido biliar ileal (IBAT) é o principal mecanismo de reabsorção de ácidos biliares do trato GI. O bloqueio parcial ou total desse mecanismo do odevixibat resultará em menor concentração de ácidos biliares na parede do intestino delgado, veia porta, parênquima hepático, árvore biliar intra-hepática e árvore biliar extra-hepática, incluindo a vesícula biliar. As doenças que podem se beneficiar do bloqueio parcial ou total do mecanismo IBAT podem ser aquelas que apresentam, como defeito fisiopatológico primário, sintomas de concentração excessiva de ácidos biliares no soro e nos órgãos acima. Modificação cristalina 1 de odevixibat, como descrito aqui, é assim utilizável no tratamento ou prevenção de condições, distúrbios e doenças em que inibição da circulação de ácido biliar é desejável, como doenças cardiovasculares, metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose, doenças e distúrbios gastrointestinais, doenças e distúrbios hepáticos.
[0087] Doenças cardiovasculares e distúrbios de metabolismo de ácido graxo e utilização de glicose incluem, mas não são limitados a, hipercolesterolemia; distúrbios de metabolismo de ácido graxo; diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2; complicações de diabetes, incluindo catarata, doenças micro- e macrovasculares, retinopatia, neuropatia, nefropatia e cicatrização retardada de feridas, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, acidente vascular cerebral, doença arterial obstrutiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; doenças relacionadas ao diabetes, como resistência à insulina (diminuição da homeostase da glicose), hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis elevados de ácidos graxos ou glicerol no sangue, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, síndrome metabólica (síndrome X), aterosclerose e hipertensão; e para
22 / 73 aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade.
[0088] Doenças e distúrbios gastrointestinais incluem constipação (incluindo constipação crônica, constipação funcional, constipação idiopática crônica (CIC), constipação intermitente/esporádica, constipação secundária a diabetes mellitus, constipação secundária a acidente vascular cerebral, constipação secundária à doença renal crônica, constipação secundária à esclerose múltipla, constipação secundária ao mal de Parkinson, constipação secundária à esclerose sistêmica, constipação induzida por fármacos, síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C), síndrome do intestino irritável mista (IBS-M), constipação funcional pediátrica e constipação induzida por opioides); doença de Crohn; má absorção primária de ácidos biliares; síndrome do intestino irritável (IBS); doença inflamatória intestinal (IBD); inflamação ileal; a doença do refluxo e complicações da mesma, como esôfago de Barrett, esofagite por refluxo biliar e gastrite por refluxo biliar. O tratamento e prevenção de constipação também foi divulgado em WO 2004/089350, que é incorporado por referência em sua totalidade aqui.
[0089] A doença hepática como definida aqui é qualquer doença no fígado e nos órgãos conectados com o mesmo, como o pâncreas, veia porta e o parenquima hepático, a árvore biliar intra-hepática, a árvore biliar extra- hepática e a vesícula biliar. Em algumas modalidades, uma doença hepática é uma doença hepática dependente do ácido biliar. Em algumas modalidades, uma doença hepática envolve níveis elevados de ácido biliares no soro e/ou no fígado. Em algumas modalidades, uma doença hepática é uma doença hepática colestática. As doenças e distúrbios heptáticos incluem, mas não são limitados, a um distúrbio metabólico hereditário do fígado; erros inatos de síntese de ácido biliar; anomalias congênitas do duto biliar; atresia biliar; atresia biliar pós-Kasai; atresia biliar pós-transplante do fígado; hepatite neonatal; colestase neonatal; formas hereditárias de colestase; xantomatose
23 / 73 cerebrotendinosa; um defeito secundário da síntese de BA; síndrome de Zellweger; doença hepática associada à fibrose cística; deficiência de alfa1- antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Byler; um defeito primário da síntese do ácido biliar (BA); colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) incluindo PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 e PFIC não especificado, PFIC pós-desvio biliar e PFIC pós-transplante de fígado; colestase intra-hepática recorrente benigna (BRIC) incluindo BRIC1, BRIC2 e BRIC não especificado, BRIC pós-desvio biliar e BRIC pós-transplante do fígado; hepatite autoimune; cirrose biliar primária (PBC); fibrose hepática; doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD); esteato-hepatite não alcoólica (NASH); hipertensão portal; colestase; colestase de síndrome de Down; colestase induzida por fármacos; colestase intra-hepática da gravidez (icterícia durante a gravidez); colestase intra-hepática; colestase extra- hepática; colestase associada à nutrição parenteral (PNAC); colestase associada a baixa contagem de fosfolipídeos; síndrome 1 de colestase de linfedema (LSC1); colangite esclerosante primária (PSC); colangite associada a imunoglobulina G4; colangite biliar primária; colelitíase (cálculos biliares); litíase biliar; coledocolitíase; pancreatite de cálculo biliar; doença de Caroli; malignidade de dutos biliares; malignidade causando obstrução da árvore biliar; estenoses biliares; colangiopatia da AIDS; colangiopatia isquêmica; prurido devido a colestase ou icterícia; pancreatite; doença hepática autoimune crônica levando a colestase progressiva; esteatose hepática; hepatite alcoólica; fígado gorduroso agudo; fígado gorduroso da gravidez; hepatite induzida por fármacos; distúrbios de sobrecarga de ferro; defeito congênito de síntese de ácidos biliares tipo 1 (BAS tipo 1); lesão hepática induzida por fármacos (DILI); fibrose hepática; fibrose hepática congênita; cirrose hepática; histiocitose de células de Langerhans (LCH); ictiose neonatal, colangite esclerosante (NISCH); protoporfiria eritropoiética (EPP); dutopenia idiopática na idade adulta (IAD); hepatite neonatal idiopática
24 / 73 (INH); insuficiência não sindrômica de dutos biliares interlobulares (NS PILBD); cirrose infantil dos índios norte-americanos (NAIC); sarcoidose hepática; amiloidose; enterocolite necrosante; toxicidades séricas causadas por ácidos biliares, incluindo distúrbios do ritmo cardíaco (por exemplo, fibrilação atrial) no cenário de perfil anormal de ácidos biliares séricos, cardiomiopatia associada com a cirrose hepática (“colecardia”) e perda de músculo esquelético associada a doença hepática colestática; hepatite viral (incluindo hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D e hepatite E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cânceres gastrointestinais relacionados com o ácido biliar; e colestase causada por tumores e neoplasias do fígado, do trato biliar e do pâncreas. O tratamento e prevenção de doenças hepáticas foi divulgado em WO 2012/064266, que é incorporado por referência em sua totalidade aqui.
[0090] Outras doenças que podem ser tratadas ou prevenidas pela modificação cristalina 1 de odevixibat incluem síndromes de hiperabsorção (incluindo abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), doença de retenção de quilomícrons (CRD) e sitosterolemia); hipervitaminose e osteopetrose; hipertensão; hiperfiltração glomerular; e prurido de insuficiência renal.
[0091] Atresia biliar é uma doença hepática pediátrica rara que envolve um bloqueio parcial ou total (ou mesmo ausência) das grandes vias biliares. Esse bloqueio ou ausência causa colestase, que leva ao acúmulo de ácidos biliares que danificam o fígado. Em algumas modalidades, o acúmulo de ácidos biliares ocorre na árvore biliar extra-hepática. Em algumas modalidades, o acúmulo de ácidos biliares ocorre na árvore biliar intra- hepática. O padrão atual de tratamento é o procedimento Kasai, que é uma cirurgia que remove os dutos biliares bloqueados e conecta diretamente uma parte do intestino delgado ao fígado. Atualmente, não há terapias medicamentosas aprovadas para esse distúrbio.
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[0092] São providos aqui métodos para o tratamento de atresia biliar em um indivíduo em necessidade do mesmo, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de modificação cristalina I de odevixibat. Em algumas modalidades, o indivíduo foi submetido ao procedimento de Kasai antes da administração de uma modificação cristalina I de odevixibat. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com a modificação cristalina I de odevixibat antes de sofrer o procedimento Kasai. Em algumas modalidades, o tratamento da atresia biliar diminui o nível de ácidos biliares séricos no indivíduo. Em algumas modalidades, o nível de ácidos biliares séricos é determinado por, por exemplo, um ensaio enzimático ELISA ou os ensaios para a medição de ácidos biliares totais, como descrito em Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12 (6): e0179200, que é incorporado por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o nível de ácidos biliares séricos pode diminuir em, por exemplo, 10% a 40%, 20% a 50%, 30% a 60%, 40% a 70%, 50% a 80% ou mais de 90% do nível de ácidos biliares séricos antes da administração da modificação cristalina I de odevixibat. Em algumas modalidades, o tratamento da atresia biliar inclui o tratamento do prurido.
[0093] PFIC é um distúrbio genético raro que é estimado afetar entre uma em cada 50.000 a 100.000 crianças nascidas em todo o mundo e causa doença hepática progressiva com risco de vida.
[0094] Uma manifestação de PFIC é prurido que, com frequência, resulta em uma qualidade de vida gravemente diminuída. Em alguns casos, PFIC leva à cirrose e insuficiência hepática. As terapias atuais incluem desvio biliar externo parcial (PEBD) e o transplante de fígado; no entanto, essas opções podem acarretar um risco substancial de complicações pós-cirúrgicas, bem como problemas psicológicos e sociais.
[0095] Três defeitos genéticos alternativos foram identificados e se correlacionam com três subtipos separados de PFIC, conhecidos como tipos 1,
26 / 73 2 e 3.
[0096] • PFIC, tipo 1, que é às vezes referida como “doença de Byler”, é causada por secreção biliar prejudicada devido a mutações no gene ATP8B1, que codifica uma proteína que ajuda a manter um equilíbrio apropriado de gorduras conhecidas como fosfolipídeos nas membranas celulares nos dutos biliares. Um desequilíbrio nesses fosfolipídios está associado à colestase e a ácidos biliares elevados no fígado. Indivíduos afetados por PFIC, tipo 1, geralmente desenvolvem colestase nos primeiros meses de vida e, na ausência de tratamento cirúrgico, progridem para cirrose e doença hepática em estágio terminal antes do final da primeira década de vida.
[0097] • PFIC, tipo 2, que às vezes é referida como “síndrome de Byler”, é causada por secreção prejudicada de sais biliares devido a mutações no gene ABCB11, que codifica uma proteína, conhecida como bomba de exportação de sal biliar, que move os ácidos biliares para fora do fígado. Indivíduos com PFIC, tipo 2, frequentemente desenvolvem insuficiência hepática nos primeiros anos de vida e estão em risco aumentado de desenvolver um tipo de câncer de fígado conhecido como carcinoma hepatocelular.
[0098] • PFIC, tipo 3, que tipicamente se apresenta nos primeiros anos da infância com colestase progressiva, é causada por mutações no gene ABCB4, que codifica um transportador que move os fosfolipídios através de membranas celulares.
[0099] Além disso, mutações no gene TJP2, no gene NR1H4 ou no gene Myo5b foram propostas como sendo as causas de PFIC. Além disso, alguns indivíduos com PFIC não apresentam uma mutação em nenhum dos genes ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ou Myo5b. Nestes casos, a causa da doença é desconhecida.
[00100] Mutações exemplificativas do gene ATP8B1 ou da proteína
27 / 73 resultante são listadas nas Tabelas 1 e 2, com numeração baseada na proteína ATP8B1 humana de tipo selvagem (por exemplo, SEQ ID NO: 1) ou gene (por exemplo, SEQ ID NO: 2). Mutações exemplificativas do gene ABCB11 ou da proteína resultante são listadas nas Tabelas 3 e 4, com numeração baseada na proteína ABCB11 humana de tipo selvagem (por exemplo, SEQ ID NO: 3) ou gene (por exemplo, SEQ ID NO: 4).
[00101] Como pode ser apreciado pelos versados na técnica, uma posição de aminoácido em uma sequência de proteína de referência que corresponde a uma posição de aminoácido específica em SEQ ID NO: 1 ou 3 pode ser determinada alinhando a sequência de proteína de referência com SEQ ID NO: 1 ou 3 (por exemplo, usando um programa de software, como ClustalW2). Mudanças nesses resíduos (aqui referidas como “mutações”) podem incluir substituições de aminoácidos simples ou múltiplas, inserções dentro ou flanqueando as sequências e deleções dentro ou flanqueando as sequências. Como pode ser apreciado pelos versados na técnica, uma posição de nucleotídeo em uma sequência de gene de referência que corresponde a uma posição de nucleotídeo específica em SEQ ID NO: 2 ou 4 pode ser determinada alinhando a sequência de gene de referência com SEQ ID NO: 2 ou 4 (por exemplo, usando um programa de software, como ClustalW2). Mudanças nesses resíduos (aqui referidas como “mutações”) podem incluir substituições de nucleotídeos simples ou múltiplas, inserções dentro ou flanqueando as sequências e deleções dentro ou flanqueando as sequências. Ver também Kooistra, et al., “KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database,” Nucleic Acids Res. 2016, vol. 44, no. D1, pp. D365-D371, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Tabela 1. Mutações ATP8B1 exemplificativas Posição de aminoácido 3 (por exemplo, T3K)27 Posição de aminoácido 23 (por exemplo, P23L)5 Posição de aminoácido 45 (por exemplo, N45T)5,8,9 Posição de aminoácido 46 (por exemplo, R46X)A,25 Posição de aminoácido 62 (por exemplo, C62R)28 Posição de aminoácido 63 (por exemplo, T63T)41 Posição de aminoácido 70 (por exemplo, D70N)1,6
28 / 73 Posição de aminoácido 71 (por exemplo, R71H)43 Posição de aminoácido 78 (por exemplo, H78Q)19 Posição de aminoácido 82 (por exemplo, T82T)41 Posição de aminoácido 92 (por exemplo, Y92Y)41 Posição de aminoácido 93 (por exemplo, A93A)6 Posição de aminoácido 96 (por exemplo, A96G)27 Posição de aminoácido 114 (por exemplo, E114Q)8 Posição de aminoácido 127 (por exemplo, L127P6, L127V36) Posição de aminoácido 177 (por exemplo, T177T)6 Posição de aminoácido 179 (por exemplo, E179X)29 Δ Posições de aminoácido 185-28244 Posição de aminoácido 197 (por exemplo, G197Lfs*10)22 Posição de aminoácido 201 (por exemplo, R201S27, R201H35) Posição de aminoácido 203 (por exemplo, K203E5,8, K203R9, K203fs25) Posição de aminoácido 205 (por exemplo, N205fs6, N205Kfs*235) Posição de aminoácido 209 (por exemplo, P209T)4 Posição de aminoácido 217 (por exemplo, S217N)43 Posição de aminoácido 232 (por exemplo, D232D)30 Posição de aminoácido 233 (por exemplo, G233R)38 Posição de aminoácido 243 (por exemplo, L243fs*28)33 Posição de aminoácido 265 (por exemplo, C265R)25 Posição de aminoácido 271 (por exemplo, R271X13, R271R30) Posição de aminoácido 288 (por exemplo, L288S)6 Posição de aminoácido 294 (por exemplo, L294S)43 Posição de aminoácido 296 (por exemplo, R296C)11 Posição de aminoácido 305 (por exemplo, F305I)28 Posição de aminoácido 306 (por exemplo, C306R)23 Posição de aminoácido 307 (por exemplo, H307L)35 Posição de aminoácido 308 (por exemplo, G308V1, G308D6, G308S35) Posição de aminoácido 314 (por exemplo, G314S)13 Posição de aminoácido 320 (por exemplo, M320Vfs*13)11 Posição de aminoácido 337 (por exemplo, M337R)18 Posição de aminoácido 338 (por exemplo, N338K)18 Posição de aminoácido 340 (por exemplo, M340V)18 Posição de aminoácido 344 (por exemplo, I344F)6,20 Posição de aminoácido 349 (por exemplo, I349T)41 Posição de aminoácido 358 (por exemplo, G358R)28 Posição de aminoácido 367 (por exemplo, G367G)41 Posição de aminoácido 368 (por exemplo, N368D)41 Posição de aminoácido 393 (por exemplo, I393V)27 Posição de aminoácido 403 (por exemplo, S403Y)6 Posição de aminoácido 407 (por exemplo, S407N)40 Posição de aminoácido 412 (por exemplo, R412P)6 Posição de aminoácido 415 (por exemplo, Q415R)27 Posição de aminoácido 422 (por exemplo, D422H)35 Posição de aminoácido 429 (por exemplo, E429A)6 Posição de aminoácido 446 (por exemplo, G446R)4,11 Posição de aminoácido 453 (por exemplo, S453Y)6 Posição de aminoácido 454 (por exemplo, D454G)6 Posição de aminoácido 455 (por exemplo, K455N)43 Posição de aminoácido 456 (por exemplo, T456M3,6, T456K35) Posição de aminoácido 457 (por exemplo, G457G6, G457fs*633) Posição de aminoácido 469 (por exemplo, C469G)41 Posição de aminoácido 478 (por exemplo, H478H)41 Posição de aminoácido 500 (por exemplo, Y500H)6 Posição de aminoácido 525 (por exemplo, R525X)4 Δ Posição de aminoácido 5296 Posição de aminoácido 535 (por exemplo, H535L6, H535N41) Posição de aminoácido 553 (por exemplo, P553P)43
29 / 73 Posição de aminoácido 554 (por exemplo, D554N1,6, D554A35) Δ Posições de aminoácido 556-62844 Δ Posições de aminoácido 559-56335 Posição de aminoácido 570 (por exemplo, L570L)41 Posição de aminoácido 577 (por exemplo, I577V)19 Posição de aminoácido 581 (por exemplo, E581K)35 Posições de aminoácido 554 e 581 (por exemplo, D554A+E581K)35 Posição de aminoácido 585 (por exemplo, E585X)21 Posição de aminoácido 600 (por exemplo, R600W2,4, R600Q6) Posição de aminoácido 602 (por exemplo, R602X)3,6 Posição de aminoácido 628 (por exemplo, R628W)6 Posição de aminoácido 631 (por exemplo, R631Q)28 Δ Posições de aminoácido 645-6994 Posição de aminoácido 661 (por exemplo, I661T)1,4,6 Posição de aminoácido 665 (por exemplo, E665X)4,6 Posição de aminoácido 672 (por exemplo, K672fs6, K672Vfs*135) Posição de aminoácido 674 (por exemplo, M674T)19 Posições de aminoácido 78 e 674 (por exemplo, H78Q/M674T)19 Posição de aminoácido 684 (por exemplo, D684D)41 Posição de aminoácido 688 (por exemplo, D688G)6 Posição de aminoácido 694 (por exemplo, I694T6, I694N17) Posição de aminoácido 695 (por exemplo, E695K)27 Posição de aminoácido 709 (por exemplo, K709fs6, K709Qfs*4113) Posição de aminoácido 717 (por exemplo, T717N)4 Posição de aminoácido 733 (por exemplo, G733R)6 Posição de aminoácido 757 (por exemplo, Y757X)4 Posição de aminoácido 749 (por exemplo, L749P)21 Posição de aminoácido 792 (por exemplo, P792fs)6 Δ Posição de aminoácido 795-7976 Posição de aminoácido 809 (por exemplo, I809L)27 Posição de aminoácido 814 (por exemplo, K814N)28 Posição de aminoácido 833 (por exemplo, R833Q27, R833W41) Posição de aminoácido 835 (por exemplo, K835Rfs*36)35 Posição de aminoácido 845 (por exemplo, K845fs)25 Posição de aminoácido 849 (por exemplo, R849Q)24 Posição de aminoácido 853 (por exemplo, F853S, F853fs)6 Posição de aminoácido 867 (por exemplo, R867C1, R867fs6, R867H23) Posição de aminoácido 885 (por exemplo, K885T)41 Posição de aminoácido 888 (por exemplo, T888T)41 Posição de aminoácido 892 (por exemplo, G892R)6 Posição de aminoácido 912 (por exemplo, G912R)35 Posição de aminoácido 921 (por exemplo, S921S)41 Posição de aminoácido 924 (por exemplo, Y924C)28 Posição de aminoácido 930 (por exemplo, R930X6, R930Q28) Posição de aminoácido 941 (por exemplo, R941X)35 Posição de aminoácido 946 (por exemplo, R946T)41 Posição de aminoácido 952 (por exemplo, R952Q5,9,15, R952X6) Posição de aminoácido 958 (por exemplo, N958fs)6 Posição de aminoácido 960 (por exemplo, A960A)41 Δ Posição de aminoácido 97143 Posição de aminoácido 976 (por exemplo, A976E41, A976A43) Posição de aminoácido 981 (por exemplo, E981K)20 Posição de aminoácido 994 (por exemplo, S994R)4 Posição de aminoácido 1011 (por exemplo, L1011fs*18)33 Posição de aminoácido 1012 (por exemplo, S1012I)10 Posição de aminoácido 1014 (por exemplo, R1014X)6,11 Posição de aminoácido 1015 (por exemplo, F1015L)27 Posição de aminoácido 1023 (por exemplo, Q1023fs)6 Posição de aminoácido 1040 (por exemplo, G1040R)1,6
30 / 73 Posição de aminoácido 1044 (por exemplo, S0144L)34 Posição de aminoácido 1047 (por exemplo, L1047fs)6 Posição de aminoácido 1050 (por exemplo, I1050K)31 Posição de aminoácido 1052 (por exemplo, L1052R)28 Posição de aminoácido 1095 (por exemplo, W1095X)11 Posição de aminoácido 1098 (por exemplo, V1098X)35 Posição de aminoácido 1131 (por exemplo, Q1131X)44 Posição de aminoácido 1142 (por exemplo, A1142Tfs*35)43 Posição de aminoácido 1144 (por exemplo, Y1144Y)43 Posição de aminoácido 1150 (por exemplo, I1150T)41 Posição de aminoácido 1152 (por exemplo, A1152T)30 Posição de aminoácido 1159 (por exemplo, P1159P)25,43 Posição de aminoácido 1164 (por exemplo, R1164X)6 Posição de aminoácido 1193 (por exemplo, R1193fs*39)33 Posição de aminoácido 1197 (por exemplo, V1197L)41 Posição de aminoácido 1208 (por exemplo, A1208fs)6 Posição de aminoácido 1209 (por exemplo, Y1209Lfs*28)4 Posição de aminoácido 1211 (por exemplo, F1211L)27 Posição de aminoácido 1219 (por exemplo, D1219H5, D1219G27) Posição de aminoácido 1223 (por exemplo, S1223S)41 Posição de aminoácido 1233 (por exemplo, P1233P)41 Posição de aminoácido 1241 (por exemplo, G1241fs)6 Posição de aminoácido 1248 (por exemplo, T1248T)43 Mutação no sítio de emenda IVS3+1_+3delGTG6 Mutação no sítio de emenda IVS3-2A>G6 IVS6+5T>G17,25 Mutação no sítio de emenda IVS8+1G>T6 IVS9-G>A26 IVS12+1G>A25 Mutação no sítio de emenda IVS17-1G>A6 Mutação no sítio de emenda IVS18+2T>C6 Mutação no sítio de emenda IVS20-4CT>AA Mutação no sítio de emenda IVS21+5G>A6 Mutação no sítio de emenda IVS23-3C>A6 Mutação no sítio de emenda IVS26+2T>A6 g.24774-42062del4 c.-4C>G41 c.145C>T12 c.181-72G>A9 c.182-5T>A41 c.182-72G>A41 c.246A>G9 c.239G>A39 c.279+1_279+3delGTG46 c.280-2A>G46 c.625_62715delinsACAGTAAT46 c.554+122C>T9 c.555-3T>C27 c.625+5 G>T4 Posição de aminoácido 209 (por exemplo, P209T) e c.625+5 G>T4 c.628-30G>A41 c.628-31C>T41 c.698+1G>T46 c.698+20C>T41 c.782-1G>A46 c.782-34G>A41 Δ795-79714 c.782 -1G>A4 c.852A>C27
31 / 73 c.941-1G>A46 c.1014C>T9 c.1029+35G>A9 c.1221-8C.G41 1226delA16 c.1429+1G>A46 c.1429+2T>G13 c.1429+49G>A41 c.1430-42A>G41 c.1493T>C12 c.1587_1589delCTT46 c.1630+2T>G27 c.1631-10T>A41 c.1637-37T>C41 1660 G>A14 1798 C>T14 1799 G>A14 c.1819-39_41delAA9 c.1819+1G>A31 c.1820-27G>A41 c.1918+8C>T27 c.1933-1G>AK46 c.2097+2T>C32 c.2097+60T>G41 c.2097+89T>C41 c.2097+97T>G41 c.2210-114T>C9 2210delA16 c.2210-45_50dupATAAAA9 c.2285+29C.T41 c.2285+32A>G41 c.2286-4_2286-3delinsAA46 c.2418+5G>A46 c.2707+3G>C27 c.2707+9T>G41 c.2707+43A>G41 c.2709-59T>C41 c.2931+9A>G41 c.2931+59T>A41 c.2932-3C>A46 c.2932+59T>A9 c.2937A>C27 c.3016-9C>A31 c.3033-3034del19 3122delTCCTA/ insACATCGATGTTGATGTTAGG45 3318 G>A14 c.3400+2T>A46 c.3401-175C>T9 c.3401-167C>T9 c.3401-108C>T9 c.3531+8G>T9,15 c.3532-15C>T9 Δ Phe ex 154 Ex1_Ex13del6 Ex2_Ex6del33 Ex12_Ex14del27 Éxon omitido 2445 del5’UTR-ex1811
32 / 73 c.*11C>T41 c.*1101 + 366G > A7 g.92918del56531 Éxon precedendo GC 16 (por exemplo, resultando em uma deleção de 4 bp)42 Deslocamento do quadro de leitura da extremidade 5’ de éxon 1642 Deleção 5’ 1.4 kb46
Tabela 2. Mutações ATP8B1 selecionadas associadas com PFIC-1 Posição de aminoácido 23 (por exemplo, P23L)5 Posição de aminoácido 78 (por exemplo, H78Q)19 Posição de aminoácido 93 (por exemplo, A93A)6 Posição de aminoácido 96 (por exemplo, A96G)27 Posição de aminoácido 127 (por exemplo, L127P)6 Posição de aminoácido 197 (por exemplo, G197Lfs*10)22 Posição de aminoácido 205 (por exemplo, N205fs)6 Posição de aminoácido 209 (por exemplo, P209T)4 Posição de aminoácido 233 (por exemplo, G233R)38 Posição de aminoácido 243 (por exemplo, L243fs*28)33 Posição de aminoácido 288 (por exemplo, L288S)6 Posição de aminoácido 296 (por exemplo, R296C)11 Posição de aminoácido 308 (por exemplo, G308V1,6) Posição de aminoácido 320 (por exemplo, M320Vfs*13)11 Posição de aminoácido 403 (por exemplo, S403Y)6 Posição de aminoácido 407 (por exemplo, S407N)40 Posição de aminoácido 412 (por exemplo, R412P)6 Posição de aminoácido 415 (por exemplo, Q415R)27 Posição de aminoácido 429 (por exemplo, E429A)6 Posição de aminoácido 446 (por exemplo, G446R)4 Posição de aminoácido 456 (por exemplo, T456M)3,6 Posição de aminoácido 457 (por exemplo, G457G6, G457fs*633) Posição de aminoácido 500 (por exemplo, Y500H)6 Posição de aminoácido 525 (por exemplo, R525X)4 Δ Posição de aminoácido 5296 Posição de aminoácido 535 (por exemplo, H535L)6 Posição de aminoácido 554 (por exemplo, D554N)1,6 Posição de aminoácido 577 (por exemplo, I577V)19 Posição de aminoácido 585 (por exemplo, E585X)21 Posição de aminoácido 600 (por exemplo, R600W)4 Posição de aminoácido 602 (por exemplo, R602X)3,6 Posição de aminoácido 661 (por exemplo, I661T)4,6 Posição de aminoácido 665 (por exemplo, E665X)4,6 Δ Posições de aminoácido 645-6994 Posição de aminoácido 672 (por exemplo, K672fs)6 Posição de aminoácido 674 (por exemplo, M674T)19 Posições de aminoácido 78 e 674 (por exemplo, H78Q/M674T)19 Posição de aminoácido 688 (por exemplo, D688G)6 Posição de aminoácido 694 (por exemplo, I694N)17 Posição de aminoácido 695 (por exemplo, E695K)27 Posição de aminoácido 709 (por exemplo, K709fs)6 Posição de aminoácido 717 (por exemplo, T717N)4 Posição de aminoácido 733 (por exemplo, G733R)6 Posição de aminoácido 749 (por exemplo, L749P)21 Posição de aminoácido 757 (por exemplo, Y757X)4 Posição de aminoácido 792 (por exemplo, P792fs)6 Posição de aminoácido 809 (por exemplo, I809L)27 Posição de aminoácido 853 (por exemplo, F853S, F853fs)6 Posição de aminoácido 867 (por exemplo, R867fs)6 Posição de aminoácido 892 (por exemplo, G892R)6 Posição de aminoácido 930 (por exemplo, R930X6, R952Q15)
33 / 73 Posição de aminoácido 952 (por exemplo, R952X)6 Posição de aminoácido 958 (por exemplo, N958fs)6 Posição de aminoácido 981 (por exemplo, E981K)20 Posição de aminoácido 994 (por exemplo, S994R)4 Posição de aminoácido 1014 (por exemplo, R1014X)6,11 Posição de aminoácido 1015 (por exemplo, F1015L)27 Posição de aminoácido 1023 (por exemplo, Q1023fs)6 Posição de aminoácido 1040 (por exemplo, G1040R)1,6 Posição de aminoácido 1047 (por exemplo, L1047fs)6 Posição de aminoácido 1095 (por exemplo, W1095X)11 Posição de aminoácido 1208 (por exemplo, A1208fs)6 Posição de aminoácido 1209 (por exemplo, Y1209Lfs*28)4 Posição de aminoácido 1211 (por exemplo, F1211L)27 Posição de aminoácido 1219 (por exemplo, D1219H5, D1219G27) Mutação no sítio de emenda IVS3+1_+3delGTG6 Mutação no sítio de emenda IVS3-2A>G6 IVS6+5T>G17 Mutação no sítio de emenda IVS8+1G>T6 IVS9-G>A26 Mutação no sítio de emenda IVS17-1G>A6 Mutação no sítio de emenda IVS18+2T>C6 Mutação no sítio de emenda IVS21+5G>A6 g.24774-42062del4 c.145C>T12 c.239G>A39 c.625+5 G>T4 Posição de aminoácido 209 (por exemplo, P209T) e c.625+5 G>T4 c.782 -1G>A4 c.1493T>C12 c.1630+2T>G27 1660 G>A14 c.2707+3G>C27 c.2097+2T>C32 c.3033-3034del19 3318 G>A14 c.3158+8G>T15 Δ Phe ex 154 Ex1_Ex13del6 Ex2_Ex6del33 Ex12_Ex14del27 del5’UTR-ex1811 c.*1101 + 366G > A7 Éxon precedendo GC 16 (por exemplo, resultando em uma deleção de 4 bp)42 Mutação de deslocamento de quadro de leitura da extremidade 5’ de éxon 1642
A Uma mutação para ‘X’ denota um códon de parada inicial Referências para as tabelas 1 e 2 1
[00102] Folmer et al., Hepatology. 2009, vol. 50(5), p. 1597-1605. 2
[00103] Hsu et al., Hepatol Res. 2009, vol. 39(6), p. 625-631. 3
[00104] Alvarez et al., Hum Mol Genet. 2004, vol. 13(20), p. 2451-
2460. 4
[00105] Davit-Spraul et al., Hepatology 2010, vol. 51(5), p. 1645-
1655.
34 / 73 5
[00106] Vitale et al., J Gastroenterol. 2018, vol. 53(8), p. 945-958. 6
[00107] Klomp et al., Hepatology 2004, vol. 40(1), p. 27-38. 7
[00108] Zarenezhad et al., Hepatitis Monthly: 2017, vol. 17(2); e43500. 8
[00109] Dixon et al., Scientific Reports 2017, vol. 7, 11823. 9
[00110] Painter et al., Eur J Hum Genet. 2005, vol. 13(4), p. 435-439. 10
[00111] Deng et al., World J Gastroenterol. 2012, vol. 18(44), p. 6504-6509. 11
[00112] Giovannoni et al., PLoS One. 2015, vol. 10(12): e0145021. 12
[00113] Li et al., Hepatology International 2017, vol. 11, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. S180. Abstract Number: OP284. 13
[00114] Togawa et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018, vol. 67, Supp. Supplement 1, pp. S363. Abstract Number:
615. 14
[00115] Miloh et al., Gastroenterology 2006, vol. 130, No. 4, Suppl. 2, pp. A759-A760. Meeting Info.: Digestive Disease Week Meeting/107th Annual Meeting of the American-Gastroenterological-Association. Los Angeles, CA, EUA. May 19. 15
[00116] Dröge et al., Zeitschrift fur Gastroenterologie 2015, vol. 53, No. 12. Abstract Number: A3-27. Meeting Info: 32. Jahrestagung der Deutschen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber. Dusseldorf, Alemanha. 22 Janeiro 2016-23 Janeiro 2016 16
[00117] Mizuochi et al., Clin Chim Acta. 2012, vol. 413(15-16), p. 1301-1304. 17
[00118] Liu et al., Hepatology International 2009, vol. 3, No. 1, p. 184-185. Abstract Number: PE405. Meeting Info: 19th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver. Hong Kong, China. 13 Fevereiro eb 2009-16 Fevereiro 2009 18
[00119] McKay et al., Version 2. F1000Res. 2013; 2: 32. DOI:
35 / 73
10.12688/f1000research.2-32.v2 19
[00120] Hasegawa et al., Orphanet J Rare Dis. 2014, vol. 9:89. 20
[00121] Stone et al., J Biol Chem. 2012, vol. 287(49), p. 41139-51. 21
[00122] Kang et al., J Pathol Transl Med. 2019 May 16. doi:
10.4132/jptm.2019.05.03. [Epub ahead of print] 22
[00123] Sharma et al., BMC Gastroenterol. 2018, vol. 18(1), p. 107. 23
[00124] Uegaki et al., Intern Med. 2008, vol. 47(7), p. 599-602. 24
[00125] Goldschmidt et al., Hepatol Res. 2016, vol. 46(4), p. 306-
311. 25
[00126] Liu et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010, vol. 50(2), p. 179-183. 26
[00127] Jung et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007, vol. 44(4), p. 453-458. 27
[00128] Bounford. University of Birmingham. Dissertation Abstracts International, (2016) Vol. 75, No. 1C. Order No.: AAI10588329. ProQuest Dissertations & Theses. 28
[00129] Stolz et al., Aliment Pharmacol Ther. 2019, vol. 49(9), p. 1195-1204. 29
[00130] Ivashkin et al., Hepatology International 2016, vol. 10, No. 1, Supp. SUPPL. 1, pp. S461. Abstract Number: LBO-38. Meeting Info: 25th Annual Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL 2016. Tokyo, Japão. 20 Fevereiro 2016-24 Fevereiro 2016 30
[00131] Blackmore et al., J Clin Exp Hepatol. 2013, vol. 3(2), p. 159-161. 31
[00132] Matte et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010, vol. 51(4), p. 488-493. 32
[00133] Squires et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017, vol. 64(3), p. 425-430. 33
[00134] Hayshi et al., EBioMedicine. 2018, vol. 27, p. 187-199.
36 / 73 34
[00135] Nagasaka et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007, vol. 45(1), p. 96-105. 35
[00136] Wang et al., PLoS One. 2016; vol. 11(4): e0153114. 36
[00137] Narchi et al., Saudi J Gastroenterol. 2017, vol. 23(5), p. 303–305. 37
[00138] Alashkar et al., Blood 2015, vol. 126, No. 23. Meeting Info.: 57th Annual Meeting of the American-Society-of-Hematology. Orlando, FL, EUA. December 05 -08, 2015. Amer Soc Hematol. 38
[00139] Ferreira et al., Pediatric Transplantation 2013, vol. 17, Supp. SUPPL. 1, pp. 99. Abstract Number: 239. Meeting Info: IPTA 7th Congress on Pediatric Transplantation. Warsaw, Poland. 13 Julho 2013-16 Julho 2013. 39
[00140] Pauli-Magnus et al., J Hepatol. 2005, vol. 43(2), p. 342-357. 40
[00141] Jericho et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2015, vol. 60(3), p. 368-374. 41
[00142] van der Woerd et al., PLoS One. 2013, vol. 8(11): e80553. 42
[00143] Copeland et al., J Gastroenterol Hepatol. 2013, vol. 28(3), p. 560-564. 43
[00144] Dröge et al., J Hepatol. 2017, vol. 67(6), p. 1253-1264. 44
[00145] Chen et al., Journal of Pediatrics 2002, vol. 140(1), p. 119-
124. 45
[00146] Jirsa et al., Hepatol Res. 2004, vol. 30(1), p. 1-3. 46
[00147] van der Woerd et al., Hepatology 2015, vol. 61(4), p. 1382-
1391.
[00148] Em algumas modalidades, a mutação em ATP8B1 é selecionada dentre L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, e G1040R. Tabela 3. Mutações ABCB11 exemplificativas Posição de aminoácido 1 (por exemplo, M1V)9 Posição de aminoácido 4 (por exemplo, S4X)A,64 Posição de aminoácido 8 (por exemplo, R8X)88 Posição de aminoácido 19 (por exemplo, G19R)56 Posição de aminoácido 24 (por exemplo, K24X)35
37 / 73 Posição de aminoácido 25 (por exemplo, S25X)5,14 Posição de aminoácido 26 (por exemplo, Y26Ifs*7)38 Posição de aminoácido 36 (por exemplo, D36D)27 Posição de aminoácido 38 (por exemplo, K38Rfs*24)73 Posição de aminoácido 43 (por exemplo, V43I)57 Posição de aminoácido 49 (por exemplo, Q49X)73 Posição de aminoácido 50 (por exemplo, L50S, L50W)57 Posição de aminoácido 52 (por exemplo, R52W26, R52R28) Posição de aminoácido 56 (por exemplo, S56L)58 Posição de aminoácido 58 (por exemplo, D58N)62 Posição de aminoácido 62 (por exemplo, M62K)9 Posição de aminoácido 66 (por exemplo, S66N)17 Posição de aminoácido 68 (por exemplo, C68Y)41 Posição de aminoácido 50 (por exemplo, L50S)5,7 Posição de aminoácido 71 (por exemplo, L71H)73 Posição de aminoácido 74 (por exemplo, I74R)71 Posição de aminoácido 77 (por exemplo, P77A)73 Posição de aminoácido 87 (por exemplo, T87R)67 Posição de aminoácido 90 (por exemplo, F90F)7,27 Posição de aminoácido 93 (por exemplo, Y93S13, Y93X88) Posição de aminoácido 96 (por exemplo, E96X)88 Posição de aminoácido 97 (por exemplo, L97X)39 Posição de aminoácido 101 (por exemplo, Q101Dfs*8)9 Posição de aminoácido 107 (por exemplo, C107R)36 Posição de aminoácido 112 (por exemplo, I112T)9 Posição de aminoácido 114 (por exemplo, W114R)2,9 Posição de aminoácido 123 (por exemplo M123T)67 Posição de aminoácido 127 (por exemplo, T127Hfs*6)5 Posição de aminoácido 129 (por exemplo, C129Y)25 Posição de aminoácido 130 (por exemplo, G130G)77 Posição de aminoácido 134 (por exemplo, I134I)28 Posição de aminoácido 135 (por exemplo, E135K7,13, E135L17) Posição de aminoácido 137 (por exemplo, E137K)7 Posição de aminoácido 157 (por exemplo, Y157C)5 Posição de aminoácido 161 (por exemplo, C161X)39 Posição de aminoácido 164 (por exemplo, V164Gfs*730, V164I85) Posição de aminoácido 167 (por exemplo, A167S4, A167V7, A167T9,17) Posição de aminoácido 181 (por exemplo, R181I)35 Posição de aminoácido 182 (por exemplo, I182K)9 Posição de aminoácido 183 (por exemplo, M183V8, M183T9) Posição de aminoácido 185 (por exemplo, M185I)73 Posição de aminoácido 186 (por exemplo, E186G)2,7,22 Posição de aminoácido 188 (por exemplo, G188W)73 Posição de aminoácido 194 (por exemplo, S194P)7 Posição de aminoácido 198 (por exemplo, L198P)7 Posição de aminoácido 199 (por exemplo, N199Ifs*15X)88 Posição de aminoácido 206 (por exemplo, I206V)28 Posição de aminoácido 212 (por exemplo, A212T)73 Posição de aminoácido 217 (por exemplo, M217R)88 Posição de aminoácido 225 (por exemplo, T225P)57 Posição de aminoácido 226 (por exemplo, S226L)9 Posição de aminoácido 232 (por exemplo, L232Cfs*9)9 Posição de aminoácido 233 (por exemplo, L233S)86 Posição de aminoácido 238 (por exemplo, G238V)2,7 Posição de aminoácido 242 (por exemplo, T242I)5,7 Posição de aminoácido 245 (por exemplo, I245Tfs*26)57 Posição de aminoácido 256 (por exemplo, A256G)9 Posição de aminoácido 260 (por exemplo, G260D)7 Posição de aminoácido 269 (por exemplo, Y269Y)27
38 / 73 Posição de aminoácido 277 (por exemplo, A277E)77 Posição de aminoácido 283 (por exemplo, E283D)73 Posições de aminoácido 212 e 283 (por exemplo, A212T+E283D)73 Posição de aminoácido 284 (por exemplo, V284L7,39, V284A7, V284D23) Posição de aminoácido 297 (por exemplo, E297G1,2,5,7, E297K7) Posição de aminoácido 299 (por exemplo, R299K)28 Posição de aminoácido 303 (por exemplo, R303K8, R303M63 R303fsX32183) Posição de aminoácido 304 (por exemplo, Y304X)26 Posição de aminoácido 312 (por exemplo, Q312H)7 Posição de aminoácido 313 (por exemplo, R313S)5,7 Posição de aminoácido 314 (por exemplo, W314X)57 Posição de aminoácido 318 (por exemplo, K318Rfs*26)29 Posição de aminoácido 319 (por exemplo, G319G)7 Posição de aminoácido 327 (por exemplo, G327E)5,7 Posição de aminoácido 330 (por exemplo, W330X)24 Posição de aminoácido 336 (por exemplo, C336S)2,7 Posição de aminoácido 337 (por exemplo, Y337H)21,27 Posição de aminoácido 342 (por exemplo, W342G)50 Posição de aminoácido 354 (por exemplo, R354X)9 Posição de aminoácido 361 (por exemplo, Q361X57, Q361R74) Posição de aminoácido 366 (por exemplo, V366V28, V366D57) Posição de aminoácido 368 (por exemplo, V368Rfs*27)5 Posição de aminoácido 374 (por exemplo, G374S)3 Posição de aminoácido 380 (por exemplo, L380Wfs*18)5 Posição de aminoácido 382 (por exemplo, A382G)88 Δ Posições de aminoácido 382-3885 Δ Posições de aminoácido 383-38957 Posição de aminoácido 387 (por exemplo, R387H)9 Posição de aminoácido 390 (por exemplo, A390P)5,7 Posição de aminoácido 395 (por exemplo, E395E)28 Posição de aminoácido 404 (por exemplo, D404G)9 Posição de aminoácido 410 (por exemplo, G410D)5,7 Posição de aminoácido 413 (por exemplo, L413W)5,7 Posição de aminoácido 415 (por exemplo, R415X)42 Posição de aminoácido 416 (por exemplo, I416I)27 Posição de aminoácido 420 (por exemplo, I420T)9 Posição de aminoácido 423 (por exemplo, H423R)13 Posição de aminoácido 432 (por exemplo, R432T)1,2,7 Posição de aminoácido 436 (por exemplo, K436N)40 Posição de aminoácido 440 (por exemplo, D440E)88 Posição de aminoácido 444 (por exemplo, V444A)2 Posição de aminoácido 454 (por exemplo, V454X)49 Posição de aminoácido 455 (por exemplo, G455E)9 Posição de aminoácido 457 (por exemplo, S457Vfs*23)88 Posição de aminoácido 461 (por exemplo, K461E)2,7 Posição de aminoácido 462 (por exemplo, S462R)88 Posição de aminoácido 463 (por exemplo, T463I)5,7 Posição de aminoácido 466 (por exemplo, Q466K)5,7 Posição de aminoácido 470 (por exemplo, R470Q5,7, R470X9) Posição de aminoácido 471 (por exemplo, Y472X)5 Posição de aminoácido 472 (por exemplo, Y472C5,27, Y472X14) Posição de aminoácido 473 (por exemplo, D473Q35, D473V88) Posição de aminoácido 475 (por exemplo, C475X)29 Posição de aminoácido 481 (por exemplo, V481E)5,7 Posição de aminoácido 482 (por exemplo, D482G)2,5,7 Posição de aminoácido 484 (por exemplo, H484Rfs*5)9 Posição de aminoácido 487 (por exemplo, R487H2, R487P5) Posição de aminoácido 490 (por exemplo, N490D)5,7 Posição de aminoácido 493 (por exemplo, W493X)8
39 / 73 Posição de aminoácido 496 (por exemplo, D496V)88 Posição de aminoácido 498 (por exemplo, I498T)2,7 Posição de aminoácido 499 (por exemplo, G499E)73 Posição de aminoácido 501 (por exemplo, V501G)68 Posição de aminoácido 504 (por exemplo, E504K)79 Posição de aminoácido 510 (por exemplo, T510T)7 Posição de aminoácido 512 (por exemplo, I512T)5,7 Posição de aminoácido 515 (por exemplo, N515T5,7, N515D64) Posição de aminoácido 516 (por exemplo, I516M)17 Posição de aminoácido 517 (por exemplo, R517H)5,7 Posição de aminoácido 520 (por exemplo, R520X)5 Posição de aminoácido 523 (por exemplo, A523G)13 Posição de aminoácido 528 (por exemplo, I528Sfs*215, I528X9, I528T73) Posição de aminoácido 535 (por exemplo, A535A7, A535X89) Posição de aminoácido 540 (por exemplo, F540L)46 Posição de aminoácido 541 (por exemplo, I541L5,7, I541T5,17) Posição de aminoácido 546 (por exemplo, Q546K39, Q546H73) Posição de aminoácido 548 (por exemplo, F548Y)5,7 Posição de aminoácido 549 (por exemplo, D549V)9 Posição de aminoácido 554 (por exemplo, E554K)21 Posição de aminoácido 556 (por exemplo, G556R)67 Posição de aminoácido 558 (por exemplo, Q558H)23 Posição de aminoácido 559 (por exemplo, M559T)57 Posição de aminoácido 562 (por exemplo, G562D5,7, G562S73) Posição de aminoácido 570 (por exemplo, A570T2,5,7, A570V26) Posição de aminoácido 575 (por exemplo, R575X2,5, R575Q21) Posição de aminoácido 580 (por exemplo, L580P)57 Posição de aminoácido 586 (por exemplo, T586I)7 Posição de aminoácido 587 (por exemplo, S587X)73 Posição de aminoácido 588 (por exemplo, A588V5,7, A588P73) Posição de aminoácido 591 (por exemplo, N591S)2,7 Posição de aminoácido 593 (por exemplo, S593R)2,7 Posição de aminoácido 597 (por exemplo, V597V9, V597L13) Posição de aminoácido 603 (por exemplo, K603K)55 Posição de aminoácido 609 (por exemplo, H609Hfs*46)26 Posição de aminoácido 610 (por exemplo, I610Gfs*459, I610T57)9 Posição de aminoácido 615 (por exemplo, H615R)26 Posição de aminoácido 616 (por exemplo, R616G28, R616H73) Posição de aminoácido 619 (por exemplo, T619A)28 Posição de aminoácido 623 (por exemplo, A623A)28 Posição de aminoácido 625 (por exemplo, T625Nfs*5)26 Posição de aminoácido 627 (por exemplo, I627T)7 Posição de aminoácido 628 (por exemplo, G628Wfs*3)70 Posição de aminoácido 636 (por exemplo, E636G)2 Posição de aminoácido 648 (por exemplo, G648Vfs*65, G648V50) Posição de aminoácido 655 (por exemplo, T655I)7 Posição de aminoácido 669 (por exemplo, I669V)26 Posição de aminoácido 676 (por exemplo, D676Y)11 Posição de aminoácido 677 (por exemplo, M677V)7,13 Posição de aminoácido 679 (por exemplo, A679V)58 Posição de aminoácido 685 (por exemplo, G685W)60 Posição de aminoácido 696 (por exemplo, R696W27, R696Q58) Posição de aminoácido 698 (por exemplo, R698H7,9, R698K61, R698C88) Posição de aminoácido 699 (por exemplo, S699P)9 Posição de aminoácido 701 (por exemplo, S701P)58 Posição de aminoácido 702 (por exemplo, Q702X)89 Posição de aminoácido 709 (por exemplo, E709K)7 Posição de aminoácido 710 (por exemplo, P710P)7 Posição de aminoácido 712 (por exemplo, L712L)28
40 / 73 Posição de aminoácido 721 (por exemplo, Y721C)88 Posição de aminoácido 729 (por exemplo, D724N)39 Posição de aminoácido 731 (por exemplo, P731S)23 Posição de aminoácido 740 (por exemplo, P740Qfs*6)73 Posição de aminoácido 758 (por exemplo, G758R)5 Posição de aminoácido 766 (por exemplo, G766R)5,24 Posição de aminoácido 772 (por exemplo, Y772X)5 Posição de aminoácido 804 (por exemplo, A804A)7 Posição de aminoácido 806 (por exemplo, G806D44, G806G55) Posição de aminoácido 809 (por exemplo, S809F)81 Posição de aminoácido 817 (por exemplo, G817G)88 Posição de aminoácido 818 (por exemplo, Y818F)7 Posição de aminoácido 824 (por exemplo, G824E)42 Posição de aminoácido 825 (por exemplo, G825G)73 Posição de aminoácido 830 (por exemplo, R830Gfs*28)73 Posição de aminoácido 832 (por exemplo, R832C7,26, R832H41) Posição de aminoácido 842 (por exemplo, D842G)2 Posição de aminoácido 848 (por exemplo, D848N)73 Posição de aminoácido 855 (por exemplo, G855R)11 Posição de aminoácido 859 (por exemplo, T859R)5,7 Posição de aminoácido 865 (por exemplo, A865V)27 Posição de aminoácido 866 (por exemplo, S866A)57 Posição de aminoácido 868 (por exemplo, V868D)73 Posição de aminoácido 869 (por exemplo, Q869P)73 Posição de aminoácido 875 (por exemplo, Q875X)73 Posição de aminoácido 877 (por exemplo, G877R)56 Posição de aminoácido 879 (por exemplo, I879R)88 Posição de aminoácido 893 (por exemplo, A893V)57 Posição de aminoácido 901 (por exemplo, S901R17, S901I73) Posição de aminoácido 903 (por exemplo, V903G)57 Δ Posição de aminoácido 91912 Posição de aminoácido 923 (por exemplo, T923P)2,7 Posição de aminoácido 926 (por exemplo, A926P)2,7 Posição de aminoácido 928 (por exemplo, R928X15, R928Q40) Posição de aminoácido 930 (por exemplo, K930X5, K930Efs*795,10, K930Efs*4926) Posição de aminoácido 931 (por exemplo, Q931P)27 Posição de aminoácido 945 (por exemplo, S945N)57 Posição de aminoácido 948 (por exemplo, R948C)5,7,26 Posição de aminoácido 958 (por exemplo, R958Q)28 Posição de aminoácido 969 (por exemplo, K969K)88 Δ Posições de aminoácido 969-9725 Posição de aminoácido 973 (por exemplo, T973I)57 Posição de aminoácido 976 (por exemplo, Q976R58, Q976X88) Posição de aminoácido 979 (por exemplo, N979D)5,7 Posição de aminoácido 981 (por exemplo, Y981Y)28 Posição de aminoácido 982 (por exemplo, G982R)2,5,7 Posições de aminoácido 444 e 982 (por exemplo, V444A+G982R)38 Posição de aminoácido 995 (por exemplo, A995A)28 Posição de aminoácido 1001 (por exemplo, R1001R)9 Posição de aminoácido 1003 (por exemplo, G1003R)24 Posição de aminoácido 1004 (por exemplo, G1004D)2,7 Posição de aminoácido 1027 (por exemplo, S1027R)26 Posição de aminoácido 1028 (por exemplo, A1028A7,10,88, A1028E88) Posição de aminoácido 1029 (por exemplo, T1029K)5 Posição de aminoácido 1032 (por exemplo, G1032R)12 Posição de aminoácido 1041 (por exemplo, Y1041X)9 Posição de aminoácido 1044 (por exemplo, A1044P)88 Posição de aminoácido 1050 (por exemplo, R1050C)2,7,57 Posição de aminoácido 1053 (por exemplo, Q1053X)57
41 / 73 Posição de aminoácido 1055 (por exemplo, L1055P)36 Posição de aminoácido 1057 (por exemplo, R1057X2, R1057Q58) Posição de aminoácido 1058 (por exemplo, Q1058Hfs*389, Q1058fs*3817, Q1058X73) Posição de aminoácido 1061 (por exemplo, I1061Vfs*34)9 Posição de aminoácido 1083 (por exemplo, C1083Y)47 Posição de aminoácido 1086 (por exemplo, T1086T)28 Posição de aminoácido 1090 (por exemplo, R1090X)2,5 Posição de aminoácido 1099 (por exemplo, L1099Lfs*38)26 Posição de aminoácido 1100 (por exemplo, S1100Qfs*38)13 Posição de aminoácido 1110 (por exemplo, A1110E)5,7 Posição de aminoácido 1112 (por exemplo, V1112F)70 Posição de aminoácido 1116 (por exemplo, G1116R7, G1116F9,17, G1116E36) Posição de aminoácido 1120 (por exemplo, S1120N)88 Posição de aminoácido 1128 (por exemplo, R1128H2,7, R1128C5,7,13) Posição de aminoácido 1131 (por exemplo, D1131V)27 Posição de aminoácido 1144 (por exemplo, S1144R)7 Posição de aminoácido 1147 (por exemplo, V1147X)5 Posição de aminoácido 1153 (por exemplo, R1153C2,5,7, R1153H5) Posição de aminoácido 1154 (por exemplo, S1154P)5,7 Posição de aminoácido 1162 (por exemplo, E1162X)39 Δ Posição de aminoácido 116588 Posição de aminoácido 1164 (por exemplo, V1164Gfs*7) Posição de aminoácido 1173 (por exemplo, N1173D)57 Posição de aminoácido 1175 (por exemplo, K1175T)58 Posição de aminoácido 1186 (por exemplo, E1186K)7 Posição de aminoácido 1192 (por exemplo, A1192Efs*50)9 Posição de aminoácido 1196 (por exemplo, Q1196X)88 Posição de aminoácido 1197 (por exemplo, L1197G)7 Posição de aminoácido 1198 (por exemplo, H1198R)27 Posição de aminoácido 1204 (por exemplo, L1204P)88 Posição de aminoácido 1208 (por exemplo Y1208C)73 Posição de aminoácido 1210 (por exemplo, T1210P5,7, T1210F57) Posição de aminoácido 1211 (por exemplo, N1211D)7 Posição de aminoácido 1212 (por exemplo, V1212F)36 Posição de aminoácido 1215 (por exemplo, Q1215X)5 Posição de aminoácido 1221 (por exemplo, R1221K)53 Posição de aminoácido 1223 (por exemplo, E1223D)7 Posição de aminoácido 1226 (por exemplo, R1226P)73 Posição de aminoácido 1228 (por exemplo, A1228V)7 Posição de aminoácido 1231 (por exemplo, R1231W5,7, R1231Q5,7) Posição de aminoácido 1232 (por exemplo, A1232D)17 Posição de aminoácido 1235 (por exemplo, R1235X)5,12 Posição de aminoácido 1242 (por exemplo, L1242I)5,7 Posição de aminoácido 1243 (por exemplo, D1243G)67 Posição de aminoácido 1249 (por exemplo, L1249X)73 Posição de aminoácido 1256 (por exemplo, T1256fs*1296)83 Posição de aminoácido 1268 (por exemplo, R1268Q)2,7 Posição de aminoácido 1276 (por exemplo, R1276H)30 Posição de aminoácido 1283 (por exemplo, A1283A28, A1283V88) Posição de aminoácido 1292 (por exemplo, G1292V)73 Posição de aminoácido 1298 (por exemplo, G1298R)5 Posição de aminoácido 1302 (por exemplo, E1302X)5 Posição de aminoácido 1311 (por exemplo, Y1311X)57 Posição de aminoácido 1316 (por exemplo, T1316Lfs*64)15 Posição de aminoácido 1321 (por exemplo, S1321N)57 Intron 4 ((+3)A>C)1 IVS4-74A>T89 Mutação no sítio de emenda 3’ Intron 5 c.3901G>A5 Mutação no sítio de emenda 5; Intron 7 c.6111G>A5
42 / 73 Mutação no sítio de emenda IVS7+1G>A14 IVS7+5G>A40 IVS8+1G>C76 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 9 c.9081delG5 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 9 c.9081G>T5 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 9 c.9081G>A5 Mutação no sítio de emenda IVS9+1G>T14 Mutação no sítio de emenda 3’ Intron 13 c.143513_1435–8del5 Mutação no sítio de emenda IVS13del-13^-814 Mutação no sítio de emenda 3’ Intron 16 c.20128T>G5 Mutação no sítio de emenda IVS16-8T>G14 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 18 c.21781G>T5 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 18 c.21781G>A5 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 18 c.21781G>C5 Mutação no sítio de emenda 3’ Intron 18 c.21792A>G5 Mutação no sítio de emenda IVS18+1G>A14 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 19 c.2343+1G>T5 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 19 c.2343+2T>C5 Mutação no sítio de emenda IVS19+2T>C14 Mutação no sítio de emenda IVS19+1G>A22 Mutação no sítio de emenda 3’ Intron 21 c.26112A>T5 IVS22+3A>G89 IVS 23-8 G-A36 IVS24+5G>A51 Mutação no sítio de emenda 5’ Intron 24 c.32131delG5 IVS35-6C>G89 Mutação de emenda putativa 1198-1G>C17 Mutação de emenda putativa 1810-3C>G17 Mutação de emenda putativa 2178+1G>A17 Mutação de emenda putativa 2344-1G>T17 Mutação de emenda putativa c.2611-2A>T39 Mutação de emenda putativa 3213+1_3213+2delinsA17 c.-24C>A44,78 c.76 13 G>T9 c.77-19T>A52 c.90_93delGAAA18 c.124G>A69 c.150 +3 A>C10 174C>T54 c.245T>C87 c.249_250insT18 270T>C54 402C>T54 585G>C54 c.611+1G>A70 c.611+4A>G36 c.612-15_-6del10bp55 c.625A>C31 c.627+5G>T31 c.625A>C/ c.627+5G>T31 696G>T54 c. 784+1G>C49 807T>C54 c.886C>T31 c.890A>G59 c.908+1G>A57 c.908+5G>A55 c.908delG59 c.909-15A>G66
43 / 73 957A>G54 c.1084-2A>G57 Deleção 1145 1bp90 1281C>T54,57 c.1309-165C > T19 c.1434 + 174G > A19 c.1434 + 70C > T19 c.1530C>A57 c.1587-1589delCTT31 c.1621A>C33,59 c.1638+32T>C66 c.1638+80C>T66 1671C>T54 1791G>T54 1939delA14 c.2075+3A>G53 c.2081T>A31 c.2093G>A65 2098delA16 c.2138-8T>G67 2142A>G54 c.2178+1G>T36,39 c.2179-17C>A66 c.2344-157T>G66 c.2344-17T>C66 c.2417G>A78 c.2541delG87 c.2620C>T32,33 c.2815-8A>G55 c.3003A>G37 c.3084A>G48,54 c.3213 +4 A>G9,37 c.3213 +5 G>A9 c.3268C>T75 3285A>G54 c.3382C>T75 3435A>G54 c.3491delT72 c.3589C>T57 c.3765(+1 +5)del542 c.3766-34A>G66 c.3767-3768insC6 c.3770delA67 c.3826C>T72 c.3846C>T57 c.3929delG67 c.*236A>G66 1145delC8 Ex13_Ex17del82
Tabela 4. Mutações ABCB11 selecionadas associadas com PFIC-2 Posição de aminoácido 1 (por exemplo, M1V)9 Posição de aminoácido 4 (por exemplo, S4X)64 Posição de aminoácido 19 (por exemplo, G19R)56 Posição de aminoácido 25 (por exemplo, S25X)14 Posição de aminoácido 26 (por exemplo, Y26Ifs*7)38 Posição de aminoácido 50 (por exemplo, L50S)7,57 Posição de aminoácido 52 (por exemplo, R52W)26 Posição de aminoácido 58 (por exemplo, D58N)62
44 / 73 Posição de aminoácido 62 (por exemplo, M62K)9 Posição de aminoácido 66 (por exemplo, S66N)17 Posição de aminoácido 68 (por exemplo, C68Y)41 Posição de aminoácido 93 (por exemplo, Y93S)13 Posição de aminoácido 101 (por exemplo, Q101Dfs*8)9 Posição de aminoácido 107 (por exemplo, C107R)36 Posição de aminoácido 112 (por exemplo, I112T)9 Posição de aminoácido 114 (por exemplo, W114R)2,9 Posição de aminoácido 129 (por exemplo, C129Y)25 Posição de aminoácido 135 (por exemplo, E135K13, E135L17) Posição de aminoácido 167 (por exemplo, A167V7, A167T9,17) Posição de aminoácido 182 (por exemplo, I182K)9 Posição de aminoácido 183 (por exemplo, M183V8, M183T9) Posição de aminoácido 225 (por exemplo, T225P)57 Posição de aminoácido 226 (por exemplo, S226L)9 Posição de aminoácido 232 (por exemplo, L232Cfs*9)9 Posição de aminoácido 233 (por exemplo, L233S)86 Posição de aminoácido 238 (por exemplo, G238V)2,7 Posição de aminoácido 242 (por exemplo, T242I)7 Posição de aminoácido 245 (por exemplo, I245Tfs*26)57 Posição de aminoácido 256 (por exemplo, A256G)9 Posição de aminoácido 260 (por exemplo, G260D)57 Posição de aminoácido 284 (por exemplo, V284L)7 Posição de aminoácido 297 (por exemplo, E297G)2,7 Posição de aminoácido 303 (por exemplo, R303K8, R303M63, R303fsX32183) Posição de aminoácido 304 (por exemplo, Y304X)26 Posição de aminoácido 312 (por exemplo, Q312H)7 Posição de aminoácido 313 (por exemplo, R313S)7 Posição de aminoácido 314 (por exemplo, W314X)57 Posição de aminoácido 318 (por exemplo, K318Rfs*26)29 Posição de aminoácido 327 (por exemplo, G327E)7 Posição de aminoácido 330 (por exemplo, V330X)24 Posição de aminoácido 336 (por exemplo, C336S)2,7 Posição de aminoácido 337 (por exemplo, Y337H)21 Posição de aminoácido 342 (por exemplo, W342G)50 Posição de aminoácido 354 (por exemplo, R354X)9 Posição de aminoácido 361 (por exemplo, Q361X)57 Posição de aminoácido 366 (por exemplo, V366D)57 Posição de aminoácido 386 (por exemplo, G386X)34 Δ Posições de aminoácido 383-38957 Posição de aminoácido 387 (por exemplo, R387H)9 Posição de aminoácido 390 (por exemplo, A390P)7 Posição de aminoácido 410 (por exemplo, G410D)7 Posição de aminoácido 413 (por exemplo, L413W)7 Posição de aminoácido 415 (por exemplo, R415X)42 Posição de aminoácido 420 (por exemplo, I420T)9 Posição de aminoácido 454 (por exemplo, V454X)49 Posição de aminoácido 455 (por exemplo, G455E)9 Posição de aminoácido 461 (por exemplo, K461E)2,7 Posição de aminoácido 463 (por exemplo, T463I)7 Posição de aminoácido 466 (por exemplo, Q466K)7 Posição de aminoácido 470 (por exemplo, R470Q7, R470X9) Posição de aminoácido 472 (por exemplo, Y472X14, Y472C27) Posição de aminoácido 475 (por exemplo, C475X)29 Posição de aminoácido 481 (por exemplo, V481E)7 Posição de aminoácido 482 (por exemplo, D482G)2,7 Posição de aminoácido 484 (por exemplo, H484Rfs*5)9 Posição de aminoácido 487 (por exemplo, R487H2, R487P84) Posição de aminoácido 490 (por exemplo, N490D)7
45 / 73 Posição de aminoácido 493 (por exemplo, W493X)8 Posição de aminoácido 498 (por exemplo, I498T)7 Posição de aminoácido 501 (por exemplo, V501G)68 Posição de aminoácido 512 (por exemplo, I512T)7 Posição de aminoácido 515 (por exemplo, N515T7, N515D64) Posição de aminoácido 516 (por exemplo, I516M)17 Posição de aminoácido 517 (por exemplo, R517H)7 Posição de aminoácido 520 (por exemplo, R520X)57 Posição de aminoácido 523 (por exemplo, A523G)13 Posição de aminoácido 528 (por exemplo, I528X)9 Posição de aminoácido 540 (por exemplo, F540L)46 Posição de aminoácido 541 (por exemplo, I541L7, I541T17) Posição de aminoácido 548 (por exemplo, F548Y)7 Posição de aminoácido 549 (por exemplo, D549V)9 Posição de aminoácido 554 (por exemplo, E554K)21 Posição de aminoácido 559 (por exemplo, M559T)57 Posição de aminoácido 562 (por exemplo, G562D)7 Posição de aminoácido 570 (por exemplo, A570T7, A570V26) Posição de aminoácido 575 (por exemplo, R575X2, R575Q21) Posição de aminoácido 588 (por exemplo, A588V)7 Posição de aminoácido 591 (por exemplo, N591S)9,17 Posição de aminoácido 593 (por exemplo, S593R)2,7 Posição de aminoácido 597 (por exemplo, V597V9, V597L13) Posições de aminoácido 591 e 597 (por exemplo, N591S+V597V)9 Posição de aminoácido 603 (por exemplo, K603K)55 Posição de aminoácido 609 (por exemplo, H609Hfs*46)26 Posição de aminoácido 610 (por exemplo, I610Gfs*45)9 Posição de aminoácido 615 (por exemplo, H615R)26 Posição de aminoácido 625 (por exemplo, T625Nfs*5)26 Posição de aminoácido 627 (por exemplo, I627T)7 Posição de aminoácido 636 (por exemplo, E636G)2 Posição de aminoácido 669 (por exemplo, I669V)26 Posição de aminoácido 698 (por exemplo, R609H)9 Posições de aminoácido 112 e 698 (por exemplo, I112T+R698H)9 Posição de aminoácido 699 (por exemplo, S699P)9 Posição de aminoácido 766 (por exemplo, G766R)24 Posição de aminoácido 806 (por exemplo, G806G)55 Posição de aminoácido 824 (por exemplo, G824E)42 Posição de aminoácido 832 (por exemplo, R832C7,26, R832H41) Posição de aminoácido 842 (por exemplo, D842G)2 Posição de aminoácido 859 (por exemplo, T859R)7 Posição de aminoácido 865 (por exemplo, A865V)45 Posição de aminoácido 877 (por exemplo, G877R)56 Posição de aminoácido 893 (por exemplo, A893V)57 Posição de aminoácido 901 (por exemplo, S901R)17 Posição de aminoácido 903 (por exemplo, V903G)57 Δ Posição de aminoácido 91912 Posição de aminoácido 928 (por exemplo, R928X)15,21 Posição de aminoácido 930 (por exemplo, K930Efs*7910, K930Efs*4926) Posição de aminoácido 948 (por exemplo, R948C)7,26 Posição de aminoácido 979 (por exemplo, N979D)7 Posição de aminoácido 982 (por exemplo, G982R)2,7 Posições de aminoácido 444 e 982 (por exemplo, V444A+G982R)38 Posição de aminoácido 1001 (por exemplo, R1001R)9 Posição de aminoácido 1003 (por exemplo, G1003R)24 Posição de aminoácido 1004 (por exemplo, G1004D)2,7 Posição de aminoácido 1027 (por exemplo, S1027R)26 Posição de aminoácido 1028 (por exemplo, A1028A)10 Posição de aminoácido 1032 (por exemplo, G1032R)12
46 / 73 Posição de aminoácido 1041 (por exemplo, Y1041X)9 Posição de aminoácido 1050 (por exemplo, R1050C)57 Posição de aminoácido 1053 (por exemplo, Q1053X)57 Posição de aminoácido 1055 (por exemplo, L1055P)36 Posição de aminoácido 1057 (por exemplo, R1057X)2 Posição de aminoácido 1058 (por exemplo, Q1058Hfs*389, Q1058fs*3817) Posição de aminoácido 1061 (por exemplo, I1061Vfs*34)9 Posição de aminoácido 1083 (por exemplo, C1083Y)47 Posição de aminoácido 1090 (por exemplo, R1090X)2 Posição de aminoácido 1099 (por exemplo, L1099Lfs*38)26 Posição de aminoácido 1100 (por exemplo, S1100Qfs*38)13 Posição de aminoácido 1110 (por exemplo, A1110E)7 Posição de aminoácido 1116 (por exemplo, G1116R7, G1116F9,17, G1116E36) Posição de aminoácido 1128 (por exemplo, R1128C)7,13 Posição de aminoácido 1131 (por exemplo, D1131V)27 Posição de aminoácido 1144 (por exemplo, S1144R)7 Posição de aminoácido 1153 (por exemplo, R1153C2,7, R1153H7,26) Posição de aminoácido 1154 (por exemplo, S1154P)7 Posição de aminoácido 1173 (por exemplo, N1173D)57 Posição de aminoácido 1192 (por exemplo, A1192Efs*50)9 Posição de aminoácido 1198 (por exemplo, H1198R)27 Posição de aminoácido 1210 (por exemplo, T1210P7, T1210F57) Posição de aminoácido 1211 (por exemplo, N1211D)7 Posição de aminoácido 1212 (por exemplo, V1212F)36 Posição de aminoácido 1231 (por exemplo, R1231W7, R1223Q7) Posição de aminoácido 1232 (por exemplo, A1232D)17 Posição de aminoácido 1235 (por exemplo, R1235X)12 Posição de aminoácido 1242 (por exemplo, L1242I)7 Posição de aminoácido 1256 (por exemplo, T1256fs*1296)83 Posição de aminoácido 1268 (por exemplo, R1268Q)2,7 Posição de aminoácido 1302 (por exemplo E1302X)57 Posição de aminoácido 1311 (por exemplo, Y1311X)57 Posição de aminoácido 1316 (por exemplo, T1316Lfs*64)15 Intron 4 ((+3)A>C)1 Mutação no sítio de emenda IVS7+1G>A14 IVS8+1G>C76 Mutação no sítio de emenda IVS9+1G>T14 Mutação no sítio de emenda IVS13del-13^-814 Mutação no sítio de emenda IVS16-8T>G14 Mutação no sítio de emenda IVS18+1G>A14 Mutação no sítio de emenda IVS19+2T>C14 IVS 23-8 G-A36 IVS24+5G>A51 Mutação de emenda putativa 1198-1G>C17 Mutação de emenda putativa 1810-3C>G17 Mutação de emenda putativa 2178+1G>A17 Mutação de emenda putativa 2344-1G>T17 Mutação de emenda putativa 3213+1_3213+2delinsA17 c.-24C>A78 c.76 13 G>T9 c.77-19T>A52 c.90_93delGAAA18 c.124G>A69 c.150 +3 A>C10 c.249_250insT18 c.611+1G>A84 c.611+4A>G36 c.612-15_-6del10bp55 c.625A>C31
47 / 73 c.627+5G>T31 c.625A>C/ c.627+5G>T31 c.886C>T31 c.890A>G59 c.908+1G>A57 c.908+5G>A55 c.908delG59 Deleção 1273 1bp91 c.1084-2A>G57 c.1445A>G59 c.1587-1589delCTT31 c.1621A>C59 1939delA14 c.2081T>A31 2098delA16 c.2343+1 G>T80 c.2178+1G>T36 c.2417G>A78 c.2620C>T32 c.2815-8A>G55 c.3003A>G37 c.3213 +4 A>G9,37 c.3213 +5 G>A9 c.3268C>T75 c.3382C>T75 c.3765(+1 +5)del542 c.3767-3768insC6 1145delC8 Ex13_Ex17del82
A Uma mutação para ‘X’ denota um códon de parada inicial.
Referências para tabelas 3 e 4 1
[00149] Noe et al., J Hepatol. 2005, vol. 43(3), p. 536-543. 2
[00150] Lam et al., Am J Physiol Cell Physiol. 2007, vol. 293(5), p. C1709-16. 3
[00151] Stindt et al., Liver Int. 2013, vol. 33(10), p. 1527-1735. 4
[00152] Gao et al., Shandong Yiyao 2012, vol. 52(10), p. 14-16. 5
[00153] Strautnieks et al., Gastroenterology. 2008, vol. 134(4), p. 1203-1214. 6
[00154] Kagawa et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, vol. 294(1), p. G58-67. 7
[00155] Byrne et al., Hepatology. 2009, vol. 49(2), p. 553-567. 8
[00156] Chen et al., J Pediatr. 2008, vol. 153(6), p. 825-832. 9
[00157] Davit-Spraul et al., Hepatology 2010, vol. 51(5), p. 1645-
1655.
48 / 73 10
[00158] Dröge et al., Sci Rep. 2016, vol. 6: 24827. 11
[00159] Lang et al., Pharmacogenet Genomics. 2007, vol. 17(1), p. 47-60. 12
[00160] Ellinger et al., World J Gastroenterol. 2017, vol. 23(29), p. :5295-5303. 13
[00161] Vitale et al., J Gastroenterol. 2018, vol. 53(8), p. 945-958. 14
[00162] Knisely et al., Hepatology. 2006, vol. 44(2), p. 478-86. 15
[00163] Ellis et al., Hepatology. 2018, vol. 67(4), p. 1531-1545. 16
[00164] Lam et al., J Hepatol. 2006, vol. 44(1), p. 240-242. 17
[00165] Varma et al., Hepatology 2015, vol. 62(1), p. 198-206. 18
[00166] Treepongkaruna et al., World J Gastroenterol. 2009, vol. 15(34), p. 4339-4342. 19
[00167] Zarenezhad et al., Hepatitis Monthly: 2017, vol. 17(2); e43500. 20
[00168] Hayashi et al., Hepatol Res. 2016, vol. 46(2), p. 192-200. 21
[00169] Guorui et al., Linchuang Erke Zazhi 2013, vol. 31(10), 905-
909. 22
[00170] van Mil et al., Gastroenterology. 2004, vol. 127(2), p. 379-
384. 23
[00171] Anzivino et al., Dig Liver Dis. 2013, vol. 45(3), p. 226-232. 24
[00172] Park et al., World J Gastroenterol. 2016, vol. 22(20), p. 4901-4907. 25
[00173] Imagawa et al., J Hum Genet. 2018, vol. 63(5), p. 569-577. 26
[00174] Giovannoni et al., PLoS One. 2015, vol. 10(12): e0145021. 27
[00175] Hu et al., Mol Med Rep. 2014, vol. 10(3), p. 1264–1274. 28
[00176] Lang et al,. Drug Metab Dispos. 2006, vol. 34(9), p. 1582-
1599. 29
[00177] Masahata et al., Transplant Proc. 2016, vol. 48(9), p. 3156-
3162.
49 / 73 30
[00178] Holz et al., Hepatol Commun. 2018, vol. 2(2), p. 152-154. 31
[00179] Li et al., Hepatology International 2017, vol. 11, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. S180. Abstract Number: OP284. 32
[00180] Francalanci et al., Laboratory Investigation 2011, vol. 91, Supp. SUPPL. 1, pp. 360A. Abstract Number: 1526. 33
[00181] Francalanci et al., Digestive and Liver Disease 2010, vol. 42, Supp. SUPPL. 1, pp. S16. Abstract Number: T.N.5. 34
[00182] Shah et al., J Pediatr Genet. 2017, vol. 6(2), p. 126-127. 35
[00183] Gao et al., Hepatitis Monthly 2017, vol. 17(10), e55087/1- e55087/6. 36
[00184] Evason et al., Am J Surg Pathol. 2011, vol. 35(5), p. 687-
696. 37
[00185] Davit-Spraul et al., Mol Genet Metab. 2014, vol. 113(3), p. 225-229. 38
[00186] Maggiore et al., J Hepatol. 2010, vol. 53(5), p. 981-6. 39
[00187] McKay et al., Version 2. F1000Res. 2013; 2: 32. DOI:
10.12688/f1000research.2-32.v2 40
[00188] Liu et al., Pediatr Int. 2013, vol. 55(2), p. 138-144. 41
[00189] Waisbourd-Zinman et al., Ann Hepatol. 2017, vol. 16(3), p. 465-468. 42
[00190] Griffin, et al., Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 2016, vol. 2016. Abstract Number: A200. Meeting Info: 2016 Canadian Digestive Diseases Week, CDDW 2016. Montreal, QC, Estados Unidos da América. 26 Fevereiro 2016-29 Fevereiro 2016 43
[00191] Qiu et al., Hepatology 2017, vol. 65(5), p. 1655-1669. 44
[00192] Imagawa et al., Sci Rep. 2017, 7:41806. 45
[00193] Kang et al., J Pathol Transl Med. 2019 Maio 16. doi:
10.4132/jptm.2019.05.03. [Epub ahead of print] 46
[00194] Takahashi et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007, vol.
50 / 73 19(11), p. 942-6. 47
[00195] Shimizu et al., Am J Transplant. 2011, vol. 11(2), p. 394-
398. 48
[00196] Krawczyk et al., Ann Hepatol. 2012, vol. 11(5), p. 710-744. 49
[00197] Sharma et al., BMC Gastroenterol. 2018, vol. 18(1), p. 107. 50
[00198] Sattler et al., Journal of Hepatology 2017, vol. 66, No. 1, Suppl. S, pp. S177. Meeting Info.: International Liver Congress / 52nd Annual Meeting of the European-Association-for-the-Study-of-the-Liver. Amsterdam, PAÍSES BAIXOS. Abril 19 -23, 2017. European Assoc Study Liver. 51
[00199] Jung et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007, vol. 44(4), p. 453-458. 52
[00200] Sciveres. Digestive and Liver Disease 2010, vol. 42, Supp. SUPPL. 5, pp. S329. Abstract Number: CO18. Meeting Info: 17th National Congress SIGENP. Pescara, Itália. 07 Oct 2010-09 Oct 2010 53
[00201] Sohn et al., Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2019, vol. 22(2), p. 201-206. 54
[00202] Ho et al., Pharmacogenet Genomics. 2010, vol. 20(1), p. 45-
57. 55
[00203] Wang et al., Hepatol Res. 2018, vol. 48(7), p. 574-584. 56
[00204] Shaprio et al., J Hum Genet. 2010, vol. 55(5), p. 308-313. 57
[00205] Bounford. University of Birmingham. Dissertation Abstracts International, (2016) Vol. 75, No. 1C. Order No.: AAI10588329. ProQuest Dissertations & Theses. 58
[00206] Stolz et al., Aliment Pharmacol Ther. 2019, vol. 49(9), p. 1195-1204. 59
[00207] Jankowska et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014, vol. 58(1), p. 92-95. 60
[00208] Kim. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
51 / 73 2016, vol. 62, Supp. SUPPL. 1, pp. 620. Abstract Number: H-P-045. Meeting Info: 49th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN 2016. Athens, Grécia. 25 Maio 2016-28 Maio 2016. 61
[00209] Pauli-Magnus et al., Hepatology 2003, vol. 38, No. 4 Suppl. 1, pp. 518A. print. Meeting Info.: 54th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, MA, EUA. Outubro 24- 28, 2003. American Association for the Study of Liver Diseases. 62
[00210] Li et al., Hepatology International 2017, vol. 11, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. S362. Abstract Number: PP0347. Meeting Info: 26th Annual Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL 2017. Shanghai, China. 15 Feb 2017-19 Feb 2017. 63
[00211] Rumbo et al., Transplantation 2018, vol. 102, No. 7, Supp. Supplement 1, pp. S848. Abstract Number: P.752. Meeting Info: 27th International Congress of The Transplantation Society, TTS 2018. Madrid, Espanha. 30 Junho 2018-05 Julho 2018. 64
[00212] Lee et al., Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2017, vol. 20(2), p. 114-123. 65
[00213] Sherrif et al., Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver 2013, vol. 33, No. 8, pp. 1266-1270. 66
[00214] Blackmore et al., J Clin Exp Hepatol. 2013, vol. 3(2), p. 159-161. 67
[00215] Matte et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010, vol. 51(4), p. 488-493. 68
[00216] Lin et al., Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2018, vol. 20(9), p. 758-764. 69
[00217] Harmanci et al., Experimental and Clinical Transplantation 2015, vol. 13, Supp. SUPPL. 2, pp. 76. Abstract Number: P62. Meeting Info:
52 / 73 1st Congress of the Turkic World Transplantation Society. Astana, Kazakhstan. 20 Maio 2015-22 Maio 2015. 70
[00218] Herbst et al., Mol Cell Probes. 2015, vol. 29(5), p. 291-298. 71
[00219] Moghadamrad et al., Hepatology. 2013, vol. 57(6), p. 2539-
2541. 72
[00220] Holz et al., Zeitschrift fur Gastroenterologie 2016, vol. 54, No. 8. Abstract Number: KV275. Meeting Info: Viszeralmedizin 2016, 71. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fur Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit Sektion Endoskopie - 10. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft fur Allgemein- und Viszeralchirurgie. Hamburg, Germany. 21 Sep 2016-24 Sep 2016. 73
[00221] Wang et al., PLoS One. 2016; vol. 11(4): e0153114. 74
[00222] Hao et al., International Journal of Clinical and Experimental Pathology 2017, vol. 10(3), p. 3480-3487. 75
[00223] Arnell et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010, vol. 51(4), p. 494-499. 76
[00224] Sharma et al., Indian Journal of Gastroenterology 2017, vol. 36, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. A99. Abstract Number: M-20. Meeting Info: 58th Annual Conference of the Indian Society of Gastroenterology, ISGCON 2017. Bhubaneswar, Índia. 14 Dezembro 2017-17 Dezembro 2017. 77
[00225] Beauséjour et al., Can J Gastroenterol. 2011, vol. 25(6), p. 311-314. 78
[00226] Imagawa et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2016, vol. 63, Supp. Supplement 2, pp. S51. Abstract Number: 166. Meeting Info: World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2016. Montreal, QC, Canadá. 05 Outubro 2016-08 Outubro 2016. 79
[00227] Peng et al., Zhonghua er ke za zhi (Chinese journal of pediatrics) 2018, vol. 56, No. 6, pp. 440-444. 80
[00228] Tibesar et al., Case Rep Pediatr. 2014, vol. 2014: 185923.
53 / 73 81
[00229] Ng et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2018, vol. 66, Supp. Supplement 2, pp. 860. Abstract Number: H-P-
127. Meeting Info: 51st Annual Meeting European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN 2018. Geneva, Suíça. 09 Maio 2018-12 Maio 2018. 82
[00230] Wong et al., Clin Chem. 2008, vol. 54(7), p. 1141-1148. 83
[00231] Pauli-Magnus et al., J Hepatol. 2005, vol. 43(2), p. 342-357. 84
[00232] Jericho et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 60, vol. 3, p. 368-374. 85
[00233] Scheimann et al., Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 4, Suppl. 2, pp. A452. Meeting Info.: Digestive Disease Week Meeting/108th Annual Meeting of the American-Gastroenterological-Association. Washington, DC, USA. May 19 -24, 2007. Amer Gastroenterol Assoc; Amer Assoc Study Liver Dis; Amer Soc Gastrointestinal Endoscopy; Soc Surg Alimentary Tract. 86
[00234] Jaquotot-Haerranz et al., Rev Esp Enferm Dig. 2013, vol. 105(1), p. 52-54. 87
[00235] Khosla et al., American Journal of Gastroenterology 2015, vol. 110, No. Suppl. 1, pp. S397. Meeting Info.: 80th Annual Scientific Meeting of the American-College-of-Gastroenterology. Honolulu, HI, EUA. Outubro 16 -21, 2015. 88
[00236] Dröge et al., J Hepatol. 2017, vol. 67(6), p. 1253-1264. 89
[00237] Liu et al., Liver International 2010, vol. 30(6), p. 809-815. 90
[00238] Chen et al., Journal of Pediatrics 2002, vol. 140(1), p. 119-
124. 91
[00239] Patente US No. 9.295.677
[00240] Em algumas modalidades, a mutação em ABCB11 é selecionada dentre A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, e R1268Q.
54 / 73
[00241] São providos métodos de tratamento de PFIC (por exemplo, PFIC-1 e PFIC-2) em um indivíduo que incluem realizar um ensaio em um amostra obtida a partir do indivíduo para determinar se o indivíduo tem uma mutação associada com PFIC (por exemplo, uma mutação ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ou Myo5b), e administrar (por exemplo, administrar especificamente ou seletivamente) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o indivíduo determinado como tendo uma mutação associada com PFIC. Em algumas modalidades, a mutação é uma mutação ATP8B1 ou ABCB11. Por exemplo, uma mutação como apresentada em uma das Tabelas 1-4. Em algumas modalidades, a mutação em ATP8B1 é selecionada dentre L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, e G1040R. Em algumas modalidades, a mutação em ABCB11 é selecionada dentre A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, e R1268Q.
[00242] Também são providos métodos para tratamento de PFIC (por exemplo, PFIC-1 e PFIC-2) em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo: (a) detectar uma mutação associada com PFIC (por exemplo, uma mutação ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ou Myo5b) no indivíduo; e (b) administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de modificação cristalina I de odevixibat. Em algumas modalidades, métodos para tratar PFIC podem incluir administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo tendo uma mutação associada com PFIC (por exemplo, uma mutação ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 ou Myo5b). Em algumas modalidades, a mutação é uma mutação ATP8B1 ou ABCB11. Por exemplo, uma mutação como apresentada em uma das Tabelas 1-4. Em algumas modalidades, a
55 / 73 mutação em ATP8B1 é selecionada dentre L127P, G308V, T456M, D554N, F529del, I661T, E665X, R930X, R952X, R1014X, e G1040R. Em algumas modalidades, a mutação em ABCB11 é selecionada dentre A167T, G238V, V284L, E297G, R470Q, R470X, D482G, R487H, A570T, N591S, A865V, G982R, R1153C, e R1268Q.
[00243] Em algumas modalidades, o indivíduo é determinado como tendo uma mutação associada com PFIC em um indivíduo ou uma amostra de biópsia do indivíduo através do uso de qualquer um dos testes reconhecidos na arte, incluindo sequenciamento de próxima geração (NGS). Em algumas modalidades, o indivíduo é determinado como tendo uma mutação associada com PFIC usando um teste aprovado pela agência reguladora, por exemplo, teste ou ensaio aprovado pela FDA para identificar uma mutação associada com PFIC em um indivíduo ou uma amostra de biópsia do indivíduo ou realizando qualquer um dos exemplos não limitativos de ensaios descritos aqui. Métodos adicionais de diagnóstico de PFIC são descritos em Gunaydin, M. et al., Hepat Med. 2018, vol. 10, p. 95-104, incorporado por referência em sua totalidade aqui.
[00244] Em algumas modalidades, o tratamento de PFIC (por exemplo, PFIC-1 ou PFIC-2) diminui o nível de ácidos biliares séricos no indivíduo. Em algumas modalidades, o nível de ácidos biliares séricos é determinado por, por exemplo, um ensaio enzimático ELISA ou os ensaios para a medição de ácidos biliares totais como descrito em Danese et al., PLoS One. 2017, vol. 12(6): e0179200, que é incorporado por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o nível de ácidos biliares séricos pode diminuir por, por exemplo, 10% a 40%, 20% a 50%, 30% a 60%, 40% a 70%, 50% a 80%, ou por mais do que 90% do nível de ácidos biliares séricos antes da administração de modificação cristalina I de odevixibat. Em algumas modalidades, o tratamento de PFIC inclui tratamento de prurido.
[00245] Assim, em uma modalidade, a invenção refere-se à
56 / 73 modificação cristalina 1 de odevixibat descrita aqui para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio como listado acima.
[00246] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso de modificação cristalina 1 de odevixibat descrita aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio como listado acima.
[00247] Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio como listado acima em um animal de sangue quente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de modificação cristalina 1 de odevixibat descrita aqui a um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia.
[00248] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de modificação cristalina 1 de odevixibat descrita aqui, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00249] A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos uma outra substância ativa, como uma substância ativa selecionada dentre um inibidor de IBAT; um peptídeo enteroendócrino ou intensificador do mesmo; um inibidor de dipeptidil peptidase-IV; uma biguanidina; um mimético de incretina; uma tiazolidinona; um agonista de PPAR; um inibidor de HMG Co-A redutase; um ligante de ácido biliar; um modulador de receptor de TGR5; um membro da classe de prostona de compostos; um agonista de guanilato ciclase C; um agonista de serotonina 5- HT4; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma destas substâncias ativas. Exemplos de tais combinações são também descritos em WO2012/064268.
[00250] Modificação cristalina 1 de odevixibat pode ser administrada a um animal de sangue quente a uma dose unitária dentro da faixa de cerca de
57 / 73 0,01 a 1,0 mg/kg, como cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, ou como cerca de 0,01 a 0,2 mg/kg, e isto pode prover uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária, como um comprimido ou cápsula, pode conter cerca de 0,1 a 20 mg de ingrediente ativo, como cerca de 0,1 a 10 mg, ou como cerca de 0,2 a 5 mg, ou como cerca de 0,2 a 1,0 mg. A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou dividida em uma, duas três ou mais doses unitárias. Uma dose oralmente administrada diariamente de odevixibat é preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 20 mg, como de cerca de 0,2 a 10 mg, ou como de cerca de 0,2 a 5,0 mg.
[00251] Formulações farmacêuticas de odevixibat podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de modificação cristalina 1 de odevixibat, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável. Os excipientes podem, por exemplo, incluir enchimentos, ligantes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes. Em geral, composições farmacêuticas podem ser preparadas em um modo convencional usando excipientes convencionais.
[00252] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é uma formulação multiparticulada contendo doses baixas de modificação cristalina 1 de odevixibat. Uma tal formulação permite a dosagem com base no peso e pode ser particularmente apropriada para administração a pacientes pediátricos. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é uma formulação pediátrica.
[00253] Em alguma modalidade, as partículas são pequenas o suficiente para que elas possam ser borrifadas na comida e facilmente engolidas. Em algumas modalidades, as partículas podem ser engolidas sem causar uma percepção de granularidade. Em algumas modalidades, as partículas não conferem ao paciente a urgência de mastigar as partículas.
[00254] Em algumas modalidades, cada partícula compreende um núcleo e uma camada de revestimento circundando o núcleo. O núcleo de
58 / 73 cada partícula pode ser uma pelota, um grânulo, um minicomprimido, uma conta, um micropartícula ou uma microesfera. O ingrediente farmacêutico ativo pode estar no núcleo ou na camada de revestimento. Em algumas modalidades, a camada de revestimento de cada partícula compreende o ingrediente farmacêutico ativo, enquanto o núcleo de cada partícula não compreende o ingrediente farmacêutico ativo.
[00255] Os núcleos podem ser oralmente dispersíveis e compreender ingredientes solúveis como um açúcar (por exemplo, sacarose) ou um polímero solúvel (por exemplo, hidroxipropil metilcelulose) ou podem ser não oralmente dispersíveis e compreender ingredientes não solúveis como um polímero não solúvel (por exemplo, celulose microcristalina). Em algumas modalidades, os núcleos são esferas de celulose microcristalina.
[00256] A camada de revestimento pode compreender adicionalmente um polímero formador de película, como um polímero à base de celulose, um polímero à base de polissacarídeo, um polímero à base de N-vinilpirrolidona, um acrilato, uma acrilamida, ou copolímeros dos mesmos. Exemplos de apropriados polímeros formador de películas incluem álcool polivinílico (PVA), polivinil acetato ftalato (PVAP), polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de ácido metacrílico, amido, amido hidroxipropila, quitosana, shellac, metil celulose, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil celulose de baixa substituição, hidroxipropil metilcelulose (HPMC; ou hipromelose), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), acetato ftalato de celulose (CAP), acetato trimelitato de celulose (CAT), assim como combinações dos mesmos, como uma mistura de metil celulose e hidroxipropil metilcelulose (metolose). Em algumas modalidades, a camada de revestimento compreende um polímero formador de película selecionado dentre o grupo consistindo em hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico (PVA), polietileno glicol (PEG), amido, amido de hidroxipropila e
59 / 73 hidroxipropil celulose (HPC).
[00257] A camada de revestimento pode compreender opcionalmente um ou mais ingredientes adicionais, como um plastificante (por exemplo, polietileno glicol, triacetina ou citrato de trietila), um agente anti-aderência (por exemplo, talco ou estearato de magnésio) ou um agente colorante (por exemplo, dióxido de titânio, óxidos de ferro, riboflavina ou cúrcuma).
[00258] A dosagem requerida para o tratamento terapêutico ou profilático dependerá da via de administração, da gravidade da doença, da idade e do peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico assistente ao determinar o regime individual e os níveis de dosagem apropriados para um paciente particular. Definições
[00259] O termo “modificação cristalina” refere-se a uma fase sólida cristalina de um composto orgânico. Uma modificação cristalina pode ser um solvato ou um ansolvato.
[00260] O termo “solvato” refere-se a uma fase sólida cristalina de um composto orgânico, que tem solvente (isto é, moléculas de solvente) incorporado em sua estrutura cristalina. Um “hidrato” é um solvato em que o solvente é água.
[00261] O termo “sesqui-hidrato” refere-se a um hidrato contendo cerca de 1,5 mols de água associado ao cristal por mol de composto orgânico (isto é, um hidrato de 1,5). Tal como aqui usado, um sesqui-hidrato inclui de cerca de 1,2 a cerca de 1,8, mais preferivelmente de cerca de 1,3 a cerca de 1,7, mais preferivelmente de cerca de 1,4 a cerca de 1,6 e ainda mais preferivelmente de cerca de 1,45 a cerca de 1,55 mols de água associados a cada mol de odevixibat em um cristal. A quantidade de água calculada aqui exclui água adsorvida na superfície do cristal.
[00262] O termo “solvato misto” refere-se a uma fase sólida cristalina de um composto orgânico, que tem duas ou mais moléculas de solvente
60 / 73 diferentes incorporadas em sua estrutura cristalina. Uma das pelo menos duas moléculas de solvente pode ser água.
[00263] O termo “solvato isoestrutural” refere-se a uma fase sólida cristalina de um composto orgânico, em que a fase sólida cristalina pode acomodar diferentes solventes sem distorção da estrutura cristalina.
[00264] O termo “pasta fluida” refere-se a uma solução saturada à qual um excesso de sólido é adicionado, assim formando uma mistura de solução sólida e saturada.
[00265] Como usado aqui, o termo “volumes vazios” se refere a canais, camadas ou outros vazios mais ou menos isolados na estrutura cristalina.
[00266] Como usados aqui, os termos “tratamento”, “tratar” e “tratando” referem-se a reverter, aliviar, retardar o início ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas dos mesmos, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). Tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00267] Como usado aqui, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são apropriados para uso farmacêutico humano e que são geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem de outra forma indesejáveis.
[00268] Como usado aqui, o termo “cerca de” refere-se a um valor ou parâmetro aqui que inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a esse valor ou parâmetro por si. Por exemplo, a descrição referente a “cerca de 20” inclui a descrição de “20”. Faixas numéricas incluem os números que
61 / 73 definem a faixa. De um modo geral, o termo “cerca de” refere-se ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro da faixa de confiança de 95% para a média) ou dentro de 10 por cento do valor indicado, o que for maior.
[00269] A cristalinidade de uma amostra cristalina de odevixibat pode ser medida, por exemplo, por métodos de difração de raio X do pó (XRPD) ou por métodos de calorimetria de varredura diferencial (DSC), como o método divulgado na seção experimental. Quando é feita referência aqui a um composto cristalino, preferivelmente a cristalinidade medida por métodos DSC é maior do que cerca de 70%, como maior do que cerca de 80%, particularmente maior do que cerca de 90%, mais particularmente maior do que cerca de 95%. Em algumas modalidades, o grau de cristalinidade como medido por métodos DSC é maior do que cerca de 98%. Em algumas modalidades, o grau de cristalinidade como medido por métodos DSC é maior do que cerca de 99%. A% de cristalinidade refere-se à porcentagem em peso da massa total da amostra que é cristalina.
[00270] Preferivelmente, uma modificação cristalina de acordo com a invenção é substancialmente livre de outras modificações cristalinas do composto. Preferivelmente, as modificações cristalinas descritas de odevixibat incluem menos do que, por exemplo, cerca de 20%, cerca de 15%, cerca de 10%, cerca de 5%, cerca de 3% ou, particularmente, menos do que cerca de 1% em peso de outras modificações cristalinas de odevixibat. Assim, preferivelmente, a pureza da fase sólida das modificações cristalinas descritas de odevixibat é maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 85%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 95%, maior do que cerca de 97% ou particularmente maior do que cerca de 99%.
[00271] A invenção será agora descrita pelos seguintes exemplos que não limitam a invenção em qualquer aspecto. Todos os documentos citados e
62 / 73 referências mencionadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade. Abreviações
[00272] DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOH etanol MeOH metanol RH umidade relativa 2-PrOH 2-propanol
MÉTODOS EXPERIMENTAIS Análise de difração de raio X do pó (XRPD)
[00273] Análises foram realizadas a 22°C em um difratômetro PANalytical X´Pert Pro equipado com um tubo de raio X de foco fino de Cu e um detector PIXcel. Divergência automática e fendas anti-espalhamento foram usadas junto com fendas Soller de 0,02 rad e um filtro de Ni. Amostras secas foram esfregadas em suportes de fundo de silício zero (ZBH) cortado e analisadas entre 2 - 40° em 2-teta com um tempo de análise de 17 minutos. Todas as amostras de pasta fluida foram gotejadas em substratos de filtro de alumina poroso temperado e analisadas duas vezes enquanto secavam, primeiro com uma varredura de 16 segundos de um minuto (2 - 30° em 2-teta) e, então, uma varredura de 7 minutos (2 - 30° em 2-teta). Uma varredura final de 17 minutos foi realizada quando a amostra secou por várias horas.
[00274] As amostras foram centrifugadas durante a análise para aumentar a aleatoriedade das amostras. As seguintes configurações experimentais foram usadas: Tensão e corrente do tubo: 40 kV, 50 mA Comprimento de onda alfa 1 (CuKα1): 1,5406 Å Comprimento de onda alfa 2 (CuKα2): 1,5444 Å Média de comprimento de onda alfa1 e alfa2 (CuKα): 1,5418
63 / 73
Å
[00275] É conhecido na técnica que um padrão de difração de raio X do pó pode ser obtido tendo um ou mais erros de medição, dependendo das condições de medição (como equipamento, preparação de amostra ou máquina usada). Em particular, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de XRPD podem flutuar dependendo das condições de medição e preparação da amostra. Por exemplo, os versados na técnica XRPD perceberão que as intensidades relativas dos picos podem variar de acordo com a orientação da amostra sob o teste e no tipo e configuração do instrumento usado. O especialista também perceberá que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa na qual a amostra fica no difratômetro e a calibração zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um pequeno efeito. Portanto, um versado na técnica apreciará que o padrão de difração apresentado aqui não deve ser interpretado como absoluto e qualquer forma cristalina que forneça um padrão de difração de pó substancialmente idêntico aos divulgados aqui está dentro do escopo da presente divulgação (para informações adicionais, ver R. Jenkins e R.L. Snyder, “Introduction to X-ray powder diffractometry”, John Wiley & Sons, 1996). Análise termogravimétrica (TGA)
[00276] As análises foram realizadas em um Mettler TGA/SDTA 851e, equipado com um refrigerador Julabo FP40. 1 - 10 mg de amostra foram pesados em copos de Al de 100 µL e lavados com gás nitrogênio seco durante a análise. Dois métodos diferentes foram usados: na “varredura padrão” a amostra foi escaneada de 25 a 200°C com uma taxa de varredura de 10°C/minuto, e na “varredura cuidadosa” a amostra foi mantida a 25°C por 30 minutos e, então, varrida de 25 a 100°C com uma taxa de varredura de 10°C/minuto. Sorção dinâmica de vapor (DVS)
64 / 73
[00277] Medições DVS foram realizadas com um SPS11-100n “Sorptions Prüfsystem” da ProUmid (anteriormente “Projekt Messtechnik”), August-Nagel-Str. 23, 89079 Ulm (Alemanha). Cerca de 20 mg de amostra foram usados. Taxas de mudança de umidade de 5% por hora foram usadas. A amostra foi colocada em um suporte de alumínio ou platina no topo de uma micro balança e deixada equilibrar a 0% de RH antes de iniciar o programa de umidade predefinido: (1) 5 h a 0% RH (2) 0 → 95% RH (5%/h); 5 h a 95% RH (3) 95 → 0% RH (5%/h); 5 h a 0% RH (4) 0 → 95% RH (5%/h); 5 h a 95% RH (5) 95 → 0% RH (5%/h); 5 h a 0% RH Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)
[00278] As análises foram realizadas em um Agilent, série 1100, equipado com um desgaseificador Agilent 1260 Infinity. Coluna: Waters XSelcet CHS C18 (150 x 3 mm, 3,5 µm); Fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; Gradiente 45% a 90% B; taxa de fluxo 0,425 mL/min; Tempo de aquisição 35 minutos; Tempo de ciclo 42 minutos; Comprimento de onda: 283 nm; Temperatura da coluna 20°C. O software Chromeleon Versão 6.8 foi usado. Calorimetria de varredura diferencial (DSC)
[00279] Experimentos foram realizados usando um Calorímetro de Varredura Diferencial Q2000de TA Instruments. O cadinho de DCS usado foi uma panela de alumínio TZero com orifício (diâmetro ≥ 0,2 mm) na tampa. Uma purga de nitrogênio seco a uma taxa de fluxo constante de 50 mL/min foi mantida na célula de DSC ao longo da medição.
EXEMPLOS Exemplo 1 Preparação de modificação cristalina 1
65 / 73
[00280] Álcool absoluto (100,42 kg) e odevixibat bruto (18,16 kg) foram carregados em um GLR de 250 L com agitação sob atmosfera de nitrogênio. Água purificada (12,71 kg) foi adicionada e a massa de reação foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 25 ± 5°C durante 15 minutos. A agitação continuou a 25 ± 5°C durante 3 a 60 minutos, até se formar uma solução límpida. A solução foi filtrada através de um filtro de cartucho SS de 5,0 µ, seguido por um filtro de cartucho PP de 0,2 µ e, então, transferida para um reator limpo. Água purificada (63,56 kg) foi adicionada lentamente por um período de 2 a 3 horas a 25 ± 5°C, e a solução foi semeada com modificação cristalina 1 de odevixibat. A solução foi agitada a 25 ± 5°C durante 12 horas. Durante este tempo, a solução ficou turva. Os sólidos precipitados foram filtrados através de centrifugação e o material foi seco por centrifugação durante 30 minutos. O material foi a seguir seco a vácuo em um filtro Nutsche por 12 horas. O material foi, então, seco em um secador de bandeja a vácuo a 25 ± 5°C sob vácuo (550 mm Hg) por 10 horas e depois a 30 ± 5°C sob vácuo (550 mm Hg) por 16 horas. O material foi isolado como um sólido cristalino de branco indefinido. O material cristalino isolado foi moído e armazenado em sacos de LDPE.
[00281] Uma amostra super-hidratada foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 2. Outra amostra foi seca a 50°C em vácuo e depois analisada com XRPD. O difratograma da amostra seca é mostrado na Figura 1.
[00282] Os difratogramas para a secagem da amostra são mostrados nas Figuras 3 e 4 para faixas 2θ de 5 - 13° e 18 - 25°, respectivamente (amostra super-hidratada no fundo e amostra seca no topo). Exemplo 2 Preparação de modificação cristalina 2A de etanol e água
[00283] 105,9 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 1,0 mL de uma
66 / 73 mistura de etanol: água 70:30% volume/volume foram adicionados e o recipiente foi fechado com uma tampa frisada. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 25°C durante 1 semana.
[00284] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 6. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 3 Preparação de modificação cristalina 2A de acetona e água
[00285] 27,0 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 0,5 mL de uma mistura de acetona: água 50:50% volume/volume foram adicionados e o recipiente foi fechado com uma tampa frisada. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 3°C durante 2 semanas.
[00286] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 7. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 4 Preparação de modificação cristalina 2A de 2-propanol e água
[00287] 27,4 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 0,5 mL de uma mistura de 2-propanol: água 50:50% volume/volume foram adicionados e o recipiente foi fechado com uma tampa frisada. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 3°C durante 2 semanas.
[00288] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 8. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 5 Preparação de modificação cristalina 2A de 1,4-dioxano e água
[00289] 31,6 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente
67 / 73 Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 0,5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano: água 50:50% volume/volume foram adicionados e o recipiente foi fechado com uma tampa frisada. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 3°C durante 2 semanas.
[00290] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 9. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 6 Preparação de modificação cristalina 2B de metanol
[00291] 103,9 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 0,9 mL de metanol foram adicionados e o recipiente foi fechado com uma tampa franzida. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 22°C durante 1 semana.
[00292] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 9. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 7 Preparação de modificação cristalina 2B de acetonitrila e água
[00293] 20,2 mg de odevixibat foram dissolvidos em 1,5 mL de acetonitrila. À solução agitada, 2,5 mL de água foram adicionados como um anti-solvente. Dentro de 20 a 30 minutos, uma pasta fluida precipitou.
[00294] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 10. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 8 Preparação de modificação cristalina 2C de DMSO e água
[00295] 29,8 mg de odevixibat foram pesados em um recipiente Chromacol de 1 mL. Uma barra de agitação magnética e 0,5 mL de uma mistura de DMSO: água 50:50% volume/volume foram adicionados e o
68 / 73 recipiente foi fechado com uma tampa frisada. A pasta fluida resultante foi, então, deixada agitar a 3°C durante 2 semanas.
[00296] A amostra úmida foi analisada com XRPD e o difratograma é mostrado na Figura 12. Após a secagem da amostra, ela se transformou em modificação cristalina 1. Exemplo 9 Análise dos teores de água e solvente das modificações cristalinas 1 e 2
[00297] Análise de Karl-Fischer da modificação cristalina 1 mostrou um teor de água de 3,4% peso/peso. Análise gravimétrica térmica (TGA) do mesmo material mostrou uma perda de massa total de 3,5% (ver Figura 13). Essas descobertas similares indicam que a modificação cristalina 1 contém 1,5 mols de água por mol de odevixibat, correspondendo a um hidrato de 1,5.
[00298] Os teores de água e solvente na modificação cristalina 2 foram analisados usando amostras preparadas a partir de uma pasta fluida de odevixibat em etanol:água (60:40% volume/volume) que foi deixada se equilibrar durante 3 dias. Forma 2 foi formada de acordo com XRPD. Amostras de pasta fluida foram retiradas da pasta fluida para Placas Porosas e, então, armazenadas em um dessecador com etanol:água (60:40% volume/volume) e equilibradas pelo menos durante a noite. As placas foram retiradas e secas ao ar por um certo tempo (5-30 minutos) e, então, analisadas com uma varredura rápida em XRPD (1 min 16 s) para verificar a forma cristalina. Algumas amostras continham modificação cristalina 2 e ainda estavam muito úmidas, enquanto a modificação cristalina 1 já começava a aparecer nas amostras mais secas. Análise de Karl-Fischer das amostras secas de modificação cristalina 2 indicou um teor de água levemente superior a 4% peso/peso. Análise gravimétrica térmica das amostras muito úmidas da modificação cristalina 2 mostrou que essas amostras inicialmente perderam muita massa. Uma mudança na taxa de secagem foi a seguir observada, o que provavelmente indica o início da transformação da modificação 2 para a
69 / 73 modificação 1. Depois de realizar vários experimentos, uma perda de massa de aproximadamente 12% peso/peso pode ser determinada para a transformação da modificação 2 em modificação 1. Uma vez que a modificação seca 1 é um sesqui-hidrato (ver Figura 13), a perda de massa total de aproximadamente 12% (peso/peso) para a transformação da modificação cristalina 2 em modificação cristalina 1 corresponderia a uma perda de dois mols de etanol e 0,5 mols de água.
[00299] Em outro experimento, uma amostra de modificação cristalina 1 foi mantida em um dessecador e exposta à fase de vapor de uma mistura 60:40 (% volume/volume) de etanol e água por 4 dias em temperatura ambiente. Análise gravimétrica térmica da amostra mostrou uma perda de massa de cerca de 18,7% (ver Figura 14). A perda de massa começa prontamente no início do experimento. Um exame adicional da amostra por 1H-RMN sugeriu que o teor de etanol correspondia a cerca de 2,7 equivalentes e o teor de água a cerca de 1,9 equivalentes. Exemplo 10 Análise de sorção de vapor dinâmica de modificação cristalina 1
[00300] A absorção de água da modificação cristalina 1 foi medida usando sorção de vapor dinâmica (DVS). As medições demonstram que o teor de água é reversivelmente dependente da umidade ambiental com absorções máximas de cerca de 5,0% (peso/peso) a 95% RH, como mostrado na Figura
15.
[00301] Depois de secar a amostra a 0% RH e aumentar a umidade relativa, a maior parte da água foi levada de volta a cerca de 25% RH. Isso corresponde a um teor de água de cerca de 3,5% (peso/peso). Um adicional de 1,5% (peso/peso) de água foi, então, absorvido quando a umidade foi aumentada para 95% RH. O processo de sorção/dessorção mostra histerese mínima. Análise de XRPD mostrou que a estrutura do hidrato é quase completamente restaurada a 20% de RH e é completamente restaurada a 30%
70 / 73 de RH. A modificação cristalina 1, portanto, parece exigir cerca de 3,5% (peso/peso) de água, o que corresponde a um sesqui-hidrato. A absorção de água adicional em umidades relativas maiores não muda mais a estrutura. A modificação cristalina 1 é, portanto, provavelmente um sesqui-hidrato levemente higroscópico que pode absorver mais 1,5% (peso/peso) de água em umidade relativa elevada na faixa de 30-95% RH. Exemplo 11 Teste de estabilidade
[00302] Amostras de odevixibat amorfo (pureza ~91%) e de modificação cristalina 1 de odevixibat (pureza > 99%; cristalinidade 100%) foram armazenadas em um recipiente fechado sob ar a 80°C. A quantidade de odevixibat nas amostras foi determinada por HPLC no início do experimento e foi novamente determinada após 1, 2 e 4 semanas. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Após 4 semanas de armazenamento, a amostra amorfa apresentou decomposição de 0,3%, enquanto a pureza da amostra cristalina não mudou. Tempo (semanas) Teor Odevixibat (%) Odevixibat amorfo modificação cristalina 1 0 91,1 99,13 1 90,9 99,15 2 91,04 99,18 4 90,8 99,24 Exemplo 12 Determinação da fração cristalina por Calorimetria de Varredura Diferencial
[00303] Este método quantifica a fração cristalina da substância do fármaco odevixibat em amostras parcialmente cristalinas. A quantificação é baseada na suposição de que as amostras parcialmente cristalinas são misturas binárias do hidrato cristalino e da fase amorfa do odevixibat. A fração cristalina é quantificada com base na entalpia de fusão de uma forma anidra. Esta forma anidra é o hidrato desidratado que se forma de modo espontâneo e reprodutível por secagem do hidrato em temperatura elevada.
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[00304] 5-6 mg de uma amostra de uma amostra cristalina ou parcialmente cristalina de odevixibat foi pesada com precisão em um cadinho de DSC que foi, então, fechado com uma tampa perfurada usando uma prensa apropriada. O peso total do cadinho de DSC (panela + tampa + amostra) foi anotado e o peso total do cadinho foi novamente determinado após o teste DSC. A perda de peso durante o teste DSC não deve ser superior a 5%.
[00305] O teste DSC consiste em três ciclos: Ciclo 1: um aumento na temperatura de 20°C a 120°C a uma taxa de varredura de 5°C/min; Ciclo 2: diminuição da temperatura de 120°C a 80°C a uma taxa de varredura de 10°C/min; e Ciclo 3: um aumento na temperatura de 80°C a 200°C a uma taxa de varredura de 10°C/min.
[00306] O primeiro ciclo de varredura seca a amostra e, assim, converte a forma hidratada em um hidrato desidratado (uma forma anidra). No segundo ciclo de varredura, a amostra é resfriada para obter uma linha de base estável no aquecimento subsequente para integração de sinal. A entalpia de fusão é determinada no terceiro ciclo de varredura, onde a amostra é aquecida por meio da fusão da forma anidra.
[00307] O evento endotérmico devido à fusão aparece na faixa de temperatura de 140–165°C. O pico deve ser integrado sobre uma linha de base tangente sigmoidal usando a função de integração Sig Tangent do software TA Universal Analysis. A integração deve começar em uma temperatura entre 130°C e 140°C, e terminar em uma temperatura entre 165°C e 175°C, dependendo da linha de base real. A transição vítrea da parte amorfa pode aparecer na faixa de temperatura de 120-130°C, dependendo da fração amorfa real (ver Figura 16 para um exemplo). Se uma linha de base irregular não permitir a integração, deve-se avaliar se a secagem da amostra foi incompleta.
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[00308] A avaliação da entalpia de fusão é feita usando o peso seco da amostra, que é obtido subtraindo o peso total do cadinho de DSC (panela + tampa + amostra) após o teste DSC do peso total do cadinho antes do teste. A perda de peso percentual durante a varredura DSC, que é a diferença entre o peso inicial e o peso seco dividido pelo peso inicial, não deve ser superior a 5%; caso contrário, o teor cristalino da amostra não pode ser calculado.
[00309] A fração cristalina expressa em porcentagem em peso deve ser calculada a partir da entalpia de fusão ( ) com base na seguinte fórmula. O valor deve ser dado em um número inteiro.
Exemplo 13 Efeito da secagem na cristalinidade de modificação cristalina 1
[00310] Nestes experimentos, a modificação cristalina 2 foi obtida após colocar em suspensão a modificação cristalina 1 em uma mistura 6:4 de etanol/água; o material úmido obtido foi depois armazenado em um dessecador sob vapor de etanol/água (6: 4) durante dois meses.
[00311] Amostras de modificação cristalina 2 foram então secas usando diferentes técnicas de secagem, a fim de ver o impacto da secagem na cristalinidade da modificação cristalina 1. As amostras secas foram analisadas usando XRPD (as amostras foram preparadas em uma atmosfera de ar ambiente) e os resultados são mostrados na tabela abaixo. Os resultados sugerem que a modificação cristalina 1 é obtida por reidratação da forma desidratada, que é obtida por secagem da modificação cristalina 2 sob vácuo ou sob fluxo de nitrogênio. Quando a modificação cristalina 2 é armazenada em condições ambientes, a troca etanol-água parece ser muito baixa. Condições de secagem Resultados Vácuo (<5 mbar), temperatura ambiente, Modificação cristalina 1 Fluxo de nitrogênio, temperatura ambiente Modificação cristalina 1 Condições ambientes Modificação cristalina fracamente cristalina 1 Exemplo 14
73 / 73 Efeito do solvente na cristalinidade da modificação cristalina 2
[00312] A modificação cristalina 1 foi colocada em suspensão em uma mistura 30:70 (% volume/volume) de etanol e água (amostra A) ou em uma mistura 70:30 (% volume/volume) de etanol e água (amostra B) em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, a filtração foi conduzida e as amostras úmidas recuperadas foram submetidas a XRPD (transmissão). Os padrões de XRPD para ambas as amostras corresponderam essencialmente à modificação cristalina 2, mas algumas leves mudanças de pico foram observadas entre as duas amostras, possivelmente devido à diferença no teor de etanol das duas amostras.
[00313] Ambas as amostras foram então submetidas a secagem ao ar em temperatura ambiente e testadas novamente por XRPD. Em ambos os casos, a modificação cristalina 1 foi obtida, mas, com base na resolução de pico nos padrões de XRPD, a amostra obtida da mistura 70:30 (% volume/volume) de etanol e água parecia consideravelmente mais cristalina.
[00314] Medições de DSC foram conduzidas nas amostras secas ao ar. Verificou-se que a amostra A, obtida a partir da mistura contendo etanol 30%, era menos cristalina do que a amostra B, obtida a partir da mistura contendo etanol a 70%. Uma entalpia de fusão de 25,7 J/g foi encontrada para amostra A que corresponde a 95% de cristalinidade. Para a amostra B, uma entalpia de 28,9 J/g foi encontrada, o que corresponde a mais de 100% de cristalinidade.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Hidrato cristalino, caracterizado pelo fato de ser de odevixibat.
2. Hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um hidrato de canal.
3. Hidrato de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende de cerca de 0 a cerca de 2 mols de água associada com o cristal por mol de odevixibat.
4. Hidrato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser um sesqui-hidrato.
5. Modificação cristalina 1 de odevixibat, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e/ou 12,1 ± 0,2.
6. Modificação cristalina de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos específicos em posições °2θ 5,6 ± 0,2, 6,7 ± 0,2 e 12,1 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 4,1 ± 0,2, 4,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e 10,7 ± 0,2.
7. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, como mostrado em Figura 1.
8. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizada pelo fato de ter uma cristalinidade maior do que cerca de 99%.
9. Solvato misto de odevixibat, caracterizado pelo fato de conter cerca de dois mols de água por mol de odevixibat.
10. Solvato misto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é metanol, etanol, 2- propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF ou DMSO.
11. Solvato misto de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é etanol.
12. Modificação cristalina 2A de odevixibat, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2 e/ou 11,8 ± 0,2.
13. Modificação cristalina de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,4 ± 0,2, 6,6 ± 0,2, 9,5 ± 0,2 e 11,8 ± 0,2.
14. Modificação cristalina 2A de odevixibat de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, como mostrado em qualquer uma das FIGs. 6 a 9.
15. Modificação cristalina 2B de odevixibat, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2 e/ou 11,6 ± 0,2.
16. Modificação cristalina de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 4,8 ± 0,2, 5,1 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 6,67 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 11,6 ± 0,2 e 20,3 ± 0.
17. Modificação cristalina 2B de odevixibat de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, como mostrado em Figura 10 ou 11.
18. Modificação cristalina 2C de odevixibat, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e/ou 23,9 ± 0,2.
19. Modificação cristalina de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, com picos em posições °2θ 5,0 ± 0,2, 6,2 ± 0,2, 9,4 ± 0,2 e 23,9 ± 0,2 e um ou mais dos picos característicos: 11,5 ± 0,2, 19,5 ± 0,2 e 20,2 ± 0,2.
20. Modificação cristalina 2C de odevixibat de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de ter um padrão XRPD, obtido com radiação CuKα1, como mostrado em Figura 12.
21. Uso de modificação cristalina 2 de odevixibat, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado pelo fato de ser em um processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat.
22. Processo para a preparação de modificação cristalina 1 de odevixibat, caracterizado pelo fato de compreender isolar a modificação cristalina 2 de odevixibat a partir de uma solução de odevixibat em uma mistura de solventes compreendendo água e um solvente orgânico selecionado dentre o grupo consistindo em metanol, etanol, 2-propanol, acetona, acetonitrila, 1,4-dioxano, DMF e DMSO.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a modificação cristalina 2 de odevixibat é modificação cristalina 2A de odevixibat.
24. Processo de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que modificação cristalina 2A de odevixibat é obtida a partir de uma mistura de água e etanol.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o teor de etanol na mistura de solvente é cerca de 55 a cerca de 75% (volume/volume).
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender modificação cristalina 1 de odevixibat, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
27. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia.
28. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular ou um distúrbio de metabolismo de ácido graxo ou um distúrbio de utilização de glicose, como hipercolesterolemia; distúrbios de metabolismo de ácido graxo; diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2; complicações de diabetes, incluindo catarata, doenças micro- e macrovasculares, retinopatia, neuropatia, nefropatia e cicatrização retardada de feridas, isquemia de tecido, pé diabético, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, acidente vascular cerebral, doença arterial obstrutiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; doenças relacionadas ao diabetes, como resistência à insulina (diminuição da homeostase da glicose), hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis elevados de ácidos graxos ou glicerol no sangue, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia incluindo hipertrigliceridemia, síndrome metabólica (síndrome X), aterosclerose e hipertensão; e para aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade.
29. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de um doença ou distúrbio gastrointestinal, como constipação (incluindo constipação crônica, constipação funcional, constipação idiopática crônica (CIC), constipação intermitente / esporádica, constipação secundária a diabetes mellitus, constipação secundária a acidente vascular cerebral, constipação secundária à doença renal crônica, constipação secundária à esclerose múltipla, constipação secundária ao mal de Parkinson, constipação secundária à esclerose sistêmica, constipação induzida por fármacos, síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-C), síndrome do intestino irritável mista (IBS-M), constipação funcional pediátrica e constipação induzida por opioides); doença de Crohn; má absorção primária de ácidos biliares; síndrome do intestino irritável (IBS); doença inflamatória intestinal (IBD); inflamação ileal; a doença do refluxo e complicações da mesma, como esôfago de Barrett, esofagite por refluxo biliar e gastrite por refluxo biliar.
30. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio hepático, como um distúrbio metabólico hereditário do fígado; erros inatos de síntese de ácido biliar; anomalias congênitas do duto biliar; atresia biliar; atresia biliar pós- Kasai; atresia biliar pós-transplante do fígado; hepatite neonatal; colestase neonatal; formas hereditárias de colestase; xantomatose cerebrotendinosa; um defeito secundário da síntese de BA; síndrome de Zellweger; doença hepática associada à fibrose cística; deficiência de alfa1-antitripsina; síndrome de Alagilles (ALGS); síndrome de Byler; um defeito primário da síntese do ácido biliar (BA); colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) incluindo PFIC-1, PFIC-2, PFIC-3 e PFIC não especificado, PFIC pós-desvio biliar e PFIC pós-transplante de fígado; colestase intra-hepática recorrente benigna (BRIC) incluindo BRIC1, BRIC2 e BRIC não especificado, BRIC pós-desvio biliar e BRIC pós-transplante do fígado; hepatite autoimune; cirrose biliar primária (PBC); fibrose hepática; doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD); esteato-hepatite não alcoólica (NASH); hipertensão portal; colestase; colestase de síndrome de Down; colestase induzida por fármacos; colestase intra-hepática da gravidez (icterícia durante a gravidez); colestase intra-hepática; colestase extra-hepática; colestase associada à nutrição parenteral (PNAC); colestase associada a baixa contagem de fosfolipídeos; síndrome 1 de colestase de linfedema (LSC1); colangite esclerosante primária (PSC); colangite associada a imunoglobulina G4; colangite biliar primária; colelitíase (cálculos biliares); litíase biliar; coledocolitíase; pancreatite de cálculo biliar; doença de Caroli; malignidade de dutos biliares; malignidade causando obstrução da árvore biliar; estenoses biliares; colangiopatia da AIDS; colangiopatia isquêmica; prurido devido a colestase ou icterícia; pancreatite; doença hepática autoimune crônica levando a colestase progressiva; esteatose hepática; hepatite alcoólica; fígado gorduroso agudo; fígado gorduroso da gravidez; hepatite induzida por fármacos; distúrbios de sobrecarga de ferro; defeito congênito de síntese de ácidos biliares tipo 1 (BAS tipo 1); lesão hepática induzida por fármacos (DILI); fibrose hepática; fibrose hepática congênita; cirrose hepática; histiocitose de células de Langerhans (LCH); ictiose neonatal, colangite esclerosante (NISCH); protoporfiria eritropoiética (EPP); dutopenia idiopática na idade adulta (IAD); hepatite neonatal idiopática (INH); insuficiência não sindrômica de dutos biliares interlobulares (NS PILBD); cirrose infantil dos índios norte-americanos (NAIC); sarcoidose hepática; amiloidose; enterocolite necrosante; toxicidades séricas causadas por ácidos biliares, incluindo distúrbios do ritmo cardíaco (por exemplo, fibrilação atrial) no cenário de perfil anormal de ácidos biliares séricos, cardiomiopatia associada com a cirrose hepática (“colecardia”) e perda de músculo esquelético associada a doença hepática colestática; hepatite viral (incluindo hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D e hepatite E); carcinoma hepatocelular (hepatoma); colangiocarcinoma; cânceres gastrointestinais relacionados com o ácido biliar; e colestase causada por tumores e neoplasias do fígado, do trato biliar e do pâncreas.
31. Modificação cristalina 1 de odevixibat de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de síndromes de hiperabsorção (incluindo abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), doença de retenção de quilomícrons (CRD) e sitosterolemia); hipervitaminose e osteopetrose; hipertensão; hiperfiltração glomerular; e prurido de insuficiência renal.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS57778B1 (sr) 2010-11-08 2018-12-31 Albireo Ab Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre
KR102560954B1 (ko) 2014-06-25 2023-07-31 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245449A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022166680A1 (zh) * 2021-06-25 2022-08-11 苏州科睿思制药有限公司 奥德昔巴特的晶型及其制备方法和用途
CN113913436B (zh) * 2021-11-18 2023-09-29 天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院） 逆转录转座基因l1-atp8b1及其作为肺鳞癌标志物的用途和治疗肺鳞癌的药物
WO2023174937A1 (en) 2022-03-16 2023-09-21 Sandoz Ag Particles comprising non-crystalline odevixibat
US20240173333A1 (en) 2022-11-03 2024-05-30 Albireo Ab Treating Alagille Syndrome (ALGS)
WO2024121431A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Albireo Ab Cocrystals of odevixibat
WO2024184924A1 (en) * 2023-03-06 2024-09-12 Rk Pharma Inc "an improved process for the preparation of odevixibat and its crystalline forms"

Family Cites Families (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539380A (en) 1968-01-08 1970-11-10 Upjohn Co Methylcellulose and polyalkylene glycol coating of solid medicinal dosage forms
GB1566609A (en) 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
GB1573487A (en) 1977-05-23 1980-08-28 Bristol Myers Co Bile acid binding composition
EP0019115B1 (de) 1979-04-30 1983-01-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Pankreozymin-Cholezystokinin aktive Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CA1313135C (en) 1987-02-09 1993-01-26 The Dow Chemical Company Cholestyramine composition and process for its preparation
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
JP2800242B2 (ja) 1989-03-30 1998-09-21 大正製薬株式会社 粒剤の製造方法
IL95574A (en) 1989-09-09 1994-11-11 Knoll Ag Colstiramine preparation
DE3930168A1 (de) 1989-09-09 1991-03-14 Knoll Ag Verbesserte verabreichungsform fuer colestyramin
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
US5250524A (en) 1990-12-06 1993-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals
DE59205695D1 (de) 1991-12-20 1996-04-18 Hoechst Ag Polymere und Oligomere von Gallensäurederivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IT1257793B (it) 1992-05-18 1996-02-13 Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato
EP0650353B1 (en) 1992-06-04 2002-05-22 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
EP0573848B1 (de) 1992-06-12 1997-12-03 Hoechst Aktiengesellschaft Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
JP3349535B2 (ja) * 1993-01-12 2002-11-25 フロイント産業株式会社 球形顆粒の製造方法
ZA941003B (en) 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ES2149250T3 (es) 1993-04-23 2000-11-01 Novartis Ag Dispositivo para la administracion de medicamentos con liberacion controlada.
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289757B (pt) 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
TW289020B (pt) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289021B (pt) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
PT781278E (pt) 1994-09-13 2001-08-30 Monsanto Co Novas benzotiepinas com actividade inibidora do transporte de acido biliar ileal e da remocao do taurocolato
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
US5811388A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
CA2242991C (en) 1996-01-16 2007-07-24 University Technology Corporation Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease
DE19608592A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Hoechst Ag Antikörper zur selektiven immunologischen Bestimmung von Gallensäuren in biologischen Matrices
DE69734100D1 (de) 1996-03-11 2005-10-06 G D Searle Llc St Louis Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme
ES2306459T3 (es) 1996-05-23 2008-11-01 Novartis Ag Prevencion y tratamiento de adenoma colonico o microadenoma colonico mediante acido 6-fluoroursodesoxicolico (6-fudca).
AU3940897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Zumtobel Staff Gmbh Adapter for a retaining means used to secure a built-in lamp in a mounting hole,or retaining means or built-in lamp provided with such an adapter
DE19633268A1 (de) 1996-08-19 1998-02-26 Hoechst Ag Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUP0002395A3 (en) 1997-03-11 2002-12-28 G D Searle & Co Chicago Combined pharmaceutical compositions containing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors
PT864582E (pt) 1997-03-14 2003-10-31 Aventis Pharma Gmbh 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
CA2290624C (en) 1997-06-06 2006-12-05 John W. Shell Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
US5900233A (en) 1997-10-16 1999-05-04 Day; Charles E. Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
RU2236406C2 (ru) 1997-12-19 2004-09-20 Г.Д. Серл Энд Ко. Способ получения энантиомерно-обогащенных тетрагидробензотиепиноксидов
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002513013A (ja) 1998-04-24 2002-05-08 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
EP1103552A4 (en) 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
ES2189529T3 (es) 1998-12-23 2003-07-01 Searle Llc Combinaciones de inhiidores para el transporte de acidos biliares en el ileon y agentes complejantes para indicaciones cardiovasculares.
PL348580A1 (en) 1998-12-23 2002-06-03 Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
EP1342475A1 (en) 1998-12-23 2003-09-10 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
IL143944A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
HUP0104593A3 (en) 1998-12-23 2004-10-28 G D Searle Llc Chicago Combinations of benzothiepine ileal bile acid transport inhibitor and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
AU3694600A (en) 1999-02-12 2000-08-29 G.D. Searle Llc Novel 1,2-benzothiazepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE19915420A1 (de) 1999-04-06 2000-10-12 Basf Ag Stabilisierte Polyvinylpyrrolidon-Zubereitungen
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
US20020054903A1 (en) 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
WO2001034570A1 (fr) 1999-11-08 2001-05-17 Sankyo Company, Limited Derives heterocycliques azotes
GB9927088D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Secr Defence Use of poly(diallylamine) polymers
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20020061888A1 (en) 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
TWI241195B (en) 2000-04-10 2005-10-11 Shionogi & Co Preventive agent for bile acidic diarrhea
US6638498B2 (en) 2000-06-30 2003-10-28 Semorex Inc. Molecularly imprinted polymers for the treatment and diagnosis of medical conditions
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
IL154008A0 (en) 2000-07-28 2003-07-31 Hoffmann La Roche New pharmaceutical composition
FR2812886B1 (fr) 2000-08-08 2002-11-08 Assist Publ Hopitaux De Paris Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002053548A1 (en) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Benzothiazepine derivatives
US6506921B1 (en) 2001-06-29 2003-01-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Amine compounds and curable compositions derived therefrom
US20040077625A1 (en) 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US20040038862A1 (en) 2001-07-30 2004-02-26 Goodwin Bryan James Identification of new therapeutic targets for modulating bile acid synthesis
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1427423B9 (en) * 2001-09-08 2017-12-20 AstraZeneca AB Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia
US20030199515A1 (en) 2001-09-12 2003-10-23 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of crystalline tetrahydrobenzothiepines
JP2005518347A (ja) 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1461069A2 (en) 2001-12-29 2004-09-29 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040014806A1 (en) 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
EP1490029A4 (en) 2002-03-22 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd DRUG DELIVERY SYSTEM WITH CONTROLLED RELEASE OF PRAVASTATIN
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
CN100494185C (zh) 2002-08-28 2009-06-03 旭化成制药株式会社 新型季铵化合物
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1639108A2 (en) 2003-02-28 2006-03-29 McGILL UNIVERSITY Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides
WO2004108067A2 (en) 2003-04-03 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
AU2008202120B2 (en) * 2003-04-05 2009-12-17 Albireo Ab Use of an IBAT inhibitor for the treatment of prophylaxis of constipation
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2584188C (en) 2003-10-16 2014-03-18 Techcom Group, Llc Reduced digestible carbohydrate food having reduced blood glucose response
CN1930137B (zh) 2004-02-27 2011-07-20 旭化成制药株式会社 苯并硫氮杂卓和苯并虑平化合物
TW200533336A (en) 2004-03-02 2005-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Concomitant drugs
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US20050215882A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
US20050287178A1 (en) 2004-06-23 2005-12-29 Steed Barrie L Diagnosis and treatment of heavy gallbladder densities
JP4896480B2 (ja) 2004-10-01 2012-03-14 第一三共ヘルスケア株式会社 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物
US9149439B2 (en) 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
WO2006121861A2 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
WO2006125074A1 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Brown University Research Foundation Drug delivery formulations for targeted delivery
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
DE102005033100B3 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
EP1928499B1 (en) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
EP2007395A1 (en) 2006-04-10 2008-12-31 Merck & Co., Inc. Cgrp antagonist salt
GB0607534D0 (en) 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
DE102006053637B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102006053636B4 (de) 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053635B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2008058631A1 (de) 2006-11-14 2008-05-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2676417C (en) 2007-01-19 2016-06-28 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
DE602008002073D1 (de) 2007-03-02 2010-09-16 Farnam Co Inc Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung
PL2200588T3 (pl) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd. Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania
US9295677B2 (en) 2008-02-26 2016-03-29 Qing Bile Therapeutics Inc. Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders
BRPI0918499A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Usv Ltd polímeros reticulados
CA2744817C (en) 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
US20110152204A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
PL2538930T3 (pl) 2010-02-23 2016-11-30 Preparaty do doustnego dostarczania środków adsorbujących do jelita
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RS57778B1 (sr) 2010-11-08 2018-12-31 Albireo Ab Inhibitori crevnog transportera žučne kiseline (ibat) za lečenje bolesti jetre
CA2815698C (en) 2010-11-08 2019-04-30 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
MY176863A (en) 2010-11-08 2020-08-24 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
US20120114588A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
KR20190135545A (ko) 2011-10-28 2019-12-06 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
MX369466B (es) 2011-10-28 2019-11-08 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
RU2602739C2 (ru) 2012-05-07 2016-11-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное пиразола и его применение в медицинских целях
JP2016514684A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20160119863A (ko) 2014-02-27 2016-10-14 뉴서트 사이언시스, 인크. 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
US20170143743A1 (en) 2014-06-16 2017-05-25 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
KR102560954B1 (ko) 2014-06-25 2023-07-31 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
WO2015199146A1 (ja) 2014-06-25 2015-12-30 味の素株式会社 固形製剤及びその安定化方法
KR101674806B1 (ko) 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US9684018B2 (en) 2014-11-19 2017-06-20 Texas Instruments Incorporated Current sense circuit that operates over a wide range of currents
KR20160061492A (ko) 2014-11-21 2016-06-01 삼성디스플레이 주식회사 휴대용 먼지 센서 및 이를 이용한 휴대전화
CN105985254B (zh) 2015-02-17 2018-03-16 上海中科绿碳化工科技有限公司 一种制备甲酰胺类化合物的方法
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874669T3 (es) * 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
ES2784446T3 (es) 2016-02-09 2020-09-25 Albireo Ab Microgránulos de colestiramina y métodos para la preparación de los mismos
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US11350844B2 (en) 2016-11-23 2022-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research System and method for generating nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) using magnetic resonance elastography
KR101844184B1 (ko) 2017-07-21 2018-04-02 씨제이헬스케어 주식회사 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
EP3664782A1 (en) 2017-08-09 2020-06-17 Albireo AB Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
CN111836804A (zh) 2018-03-09 2020-10-27 埃洛比克斯股份公司 用于制备依洛昔巴特的方法
TW202015699A (zh) 2018-06-05 2020-05-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽汁酸調節劑之用途
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
WO2019245449A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US20200046758A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US20200046757A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations, and uses thereof
BR112021005714A2 (pt) 2018-09-27 2021-06-22 Albireo Energy, Llc sistema, dispositivos, e dispositivo vav híbrido com múltiplas serpentinas de aquecimento
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
FI3921028T3 (fi) 2019-02-06 2023-01-31 Bentsotiadiatsepiinin yhdisteet ja niiden käyttö sappihapon modulaattoreina
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP3921027B1 (en) 2019-02-06 2023-07-19 Albireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20210137046A (ko) 2019-02-12 2021-11-17 미룸 파마슈티컬스, 인크. 담즙정체의 치료 방법
US20220105218A1 (en) 2019-02-15 2022-04-07 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University Methods and systems for reducing a pathogen population
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
AR120682A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiadiazepina y su uso como moduladores del ácido biliar
EP4069247A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Albireo AB Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120683A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
EP4069359B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
KR20230106651A (ko) 2020-11-12 2023-07-13 알비레오 에이비 진행성 가족성 간내 담즙정체증(pfic)을 치료하기 위한 오데빅시바트
AU2021390172A1 (en) 2020-12-04 2023-06-22 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021528416A (ja) 2021-10-21
CN112312893A (zh) 2021-02-02
CR20210027A (es) 2021-04-29
US10975046B2 (en) 2021-04-13
NI202000104A (es) 2021-04-28
CN112262130B (zh) 2024-07-02
PH12020552165A1 (en) 2021-06-07
US12091394B2 (en) 2024-09-17
SG11202012170PA (en) 2021-01-28
NI202000103A (es) 2021-04-28
AU2019290337B2 (en) 2023-01-12
PE20210182A1 (es) 2021-01-29
TWI823954B (zh) 2023-12-01
US20210236511A1 (en) 2021-08-05
SG11202012151XA (en) 2021-01-28
EP3810084A1 (en) 2021-04-28
CL2020003296A1 (es) 2021-04-23
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