JP2002513013A - グアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 この発明は、新規グアニジン誘導体に関する。

【０００２】 この発明の一つの目的は、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対して強力な阻害活性を
有する新規で有用なグアニジン誘導体およびそれらの塩を提供することである。

【０００３】 この発明の他の目的は、グアニジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供す
ることである。

【０００４】 この発明のさらに他の目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ
れるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。

【０００５】 この発明のいま一つの目的は、前記グアニジン誘導体または医薬として許容さ
れるそれらの塩の、ヒトおよび動物における心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、
動脈硬化、ショックなどの治療および／または予防のための医薬としての利用を
提供することである。

【０００６】 背景技術 ＷＯ９８／５５４７５に記載されているように、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対
する阻害活性などの薬理活性を有するいくつかのグアニジン誘導体が知られてい
る。

【０００７】 発明の開示 この発明が目的とするグアニジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）

【０００８】

【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲン、 Ｒ²はヒドロキシ、アシル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル
、低級アルコキシ（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキル、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、（エトキシカルボニル）アミノ
、スルファモイルアミノ、（ジメチルスルファモイル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、低
級アルコキシイミノ（低級）アルキル、アシル、低級アルキルチオ、シアノ、ア
シル（低級）アルキル、アシル（低級）アルケニル、置換基を１個またはそれ以
上有するアリールまたは置換基を１個またはそれ以上有する複素環基、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−または−ＮＨ−、 をそれぞれ意味する。］ で表すことができる。

【０００９】 この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法（１）

【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸはそれぞれ前記定義の通りである。） 出発化合物（ＩＩ）は下記の製造法または以下の製造例またはそれと同様の方
法によって製造することができる。

【００１０】製造法（Ａ）

【化６】

【化７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ³は低級アルキル、 Ｒ⁴は低級アルキル、 をそれぞれ意味する。）

【００１１】 目的とするアニジン誘導体（Ｉ）の塩は、医薬として許容される慣用の無毒の
塩であって、塩基との塩または酸付加塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（たとばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との
塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）
；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機
カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、イセチオン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基
性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸な
ど）との塩などを挙げることができる。

【００１２】 この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種
々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。

【００１３】 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４
個を有する基を意味する。

【００１４】 「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「ヒドロキシイミノ（低級）アルキル」、
「低級アルキルチオ」などの好適な「低級アルキル」および「低級アルキル」部
分としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル
、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ
、好ましいものとしては、炭素原子１ないし４個を有するものを挙げることがで
きる。

【００１５】 「アシル（低級）アルケニル」の好適な「低級アルケニル」および「低級アル
ケニル」部分としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または
２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニ
ル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、メチルビ
ニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−（または２−
）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロ
ペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−ま
たは３−）ブテニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ₂−Ｃ₄ アルケニルを挙げることができる。

【００１６】 「アシル（低級）アルコキシ」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」および
「低級アルコキシイミノ（低級）アルキル」の好適な「低級アルコキシ」および
「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては
、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシを挙げることができる。

【００１７】 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を挙げること
ができる。

【００１８】 モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルとしては、フルオロメチル
、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ト
リクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または
２−フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、
１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなどを挙げることができ
、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることができる。

【００１９】 好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることができる
。 「アシル（低級）アルコキシ」、「アシルアミノ」および「アシル（低級）
アルケニル」の好適な「アシル」および「アシル」部分としては、カルボキシ、
カルバモイル；脂肪族アシル基；および芳香族アシルと称される、芳香環を有す
るアシル基；または複素環アシルと称される、複素環を有するアシル基を挙げる
ことができる。

【００２０】 前記アシルの好適な例としては、 カルボキシ；カルバモイル；チオカルバモイル；スルファモイル； 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２
，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ
ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト
ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク
タデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘ
プチルオキシカルボニルなど）； 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホ
ニルなど）； 低級または高級アルキルスルフィニル（たとえばメチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシ
スルホニルなど）； 低級または高級アルコキシスルフィニル（たとえばメトキシスルフィニル、エト
キシスルフィニルなど）； モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルホニル［たとえばフルオ
ロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホ
ニル、クロロメチルスルホニル、ジクロロメチルスルホニル、トリクロロメチル
スルホニル、１または２−フルオロエチルスルホニル、１または２−クロロエチ
ルスルホニルなど）；

【００２１】 モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルスルフィニル［たとえばフル
オロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチル
スルフィニル、クロロメチルスルフィニル、ジクロロメチルスルフィニル、トリ
クロロメチルスルフィニル、１または２−フルオロエチルスルフィニル、１また
は２−クロロエチルスルフィニルなど）など； 芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフト
イルなど）； アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえば
フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソ
ブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）； ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノ
イル、ナフチルブタノイルなど）など］； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえば
フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニ
ルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル
（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］； アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカル
ボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］； アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ
ルボニルなど）；

【００２２】 アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニルなど）； アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリ
オキシロイルなど）； アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど
）； アリールスルフィニル（たとえばフェニルスルフィニル、ｐ−トリルスルフィニ
ルなど）など； 複素環アシル、たとえば、複素環カルボニル；複素環スルホニル； 複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、
複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）； 複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル
、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキシロイルな
ど； を挙げることができる。

【００２３】 「複素環カルボニル］、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）
アルケニル」、「複素環グリオキシロイル」などの好適な「複素環」および「複
素環」部分としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なく
とも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることが
できる。

【００２４】 特に好ましい複素環基としては、 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）
の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−
トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえ
ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）
の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル
、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
キサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばオキサゾリジニル、モ
ルホリニル、シドノニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）
の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ
ニルなど；

【００２５】 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし
くは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど
； 硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサチイニルなど； などの複素環基を挙げることができる。

【００２６】 前記のアシル部分は、１ないし１０個（好ましくは１ないし４個）の、同一の
または異なる適当な置換基を有していてもよく、置換基の例としては、前記の低
級アルキル；前記の低級アルコキシ；低級アルキル部分が前記のものである低級
アルキルチオ；低級アルキル部分が前記のものである低級アルキルアミノ；ハロ
ゲン；アミノ；保護されたアミノ（たとえばアシルアミノ、ベンジルアミノ、ト
リチルアミノなど）；グアニジノ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ；
スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ；低級アルキル部分が前記のものであ
るアミノ（低級）アルキル；カルバモイルオキシ；低級アルキル部分が前記のも
のであるヒドロキシ（低級）アルキル；ジアミノ（低級）アルキリデン（たとえ
ばジアミノメチレンなど）；低級アルキル部分が前記のものであるジ（低級）ア
ルキルアミノ；低級アルキル部分が前記のものであるジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキルなどを挙げることができる。

【００２７】 「置換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリール」（置換基の好まし
い数は１ないし４個、より好ましい数は１または２個）および「置換基を１個ま
たはそれ以上有していてもよい複素環基」（置換基の好ましい数は１ないし４個
、より好ましい数は１または２個）の好適な「置換基」としては、低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−
プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−メチルプロパルギル
、１または２または３−ブチニル、１または２または３または４−ペンチニル、
１または２または３または４または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロ
モメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−フルオロエチル、
１または２−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエ
チル、２，２−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、
アリール、フェニル（低級）アルキルなどのアル（低級）アルキル（たとえばベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、カルボキシ（低級）アルキル、
ニトロ、アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルア
ミノ、エチルメチルアミノ、エチルプロピルアミノなど）、ヒドロキシ（低級）
アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミノ
、オキソなどを挙げることができる。

【００２８】 この発明の目的化合物および出発化合物の製造方法を次に詳細に説明する。製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）またはイミノ基におけるその
反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。 化合物（ＩＩＩ）のイミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（
ＩＩＩ）をシリル化合物、たとえばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセ
トアミド］、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどと反応させて生成されるシリ
ル誘導体；化合物（ＩＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される
誘導体などを挙げることができる。

【００２９】 化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示したのと同じものを挙げることができる。 化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣用のものを挙げること
ができる。

【００３０】 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［
たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハ
ロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸
［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル
酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］
などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾリアゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノ
メチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニ
ルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メ
シルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、ベンゾチアゾ
リルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど］；またはＮ
−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］などとの
エステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
（ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。 化合物（ＩＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）
で示したのと同じものを挙げることができる。

【００３１】 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル
コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中
で行われる。またこれらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。

【００３２】 この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される
場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例
としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ビス（２−メ
チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ
ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐
酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；
塩化オキサリル；低級アルキルハロ蟻酸塩［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキ
シベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ
）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ−低級アルキルハロピリジウム
ハロゲン化物（たとえばヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウムなど）とト
リ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）との組み合わせ；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試
薬；などを挙げることができる。

【００３３】 この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（
低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、アルカ
リ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシドなど）などの存在下で
行われてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる。

【００３４】製造法（Ａ）− 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を環化反応に付す
ことによって製造することができる。 この反応は、製造例２０に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。

【００３５】製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を還元反応に付す
ことによって製造することができる。

【００３６】 この反応は、製造例２２に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。製造法（Ａ）− 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を脱水反応に
付すことによって製造することができる。 この反応は、製造例２４に示す方法またはそれと同様の方法で実施できる。

【００３７】 目的化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子および二重結合に基づく立体異性体が１
個またはそれ以上存在することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物
のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。 目的化合物（Ｉ）には、互変異性体も含まれる。

【００３８】 すなわち、式

【化８】 で表される基は、上式に代わって、その互変異性式

【００３９】

【化９】 でも表すこともできる。

【００４０】 すなわち、前記の両方の基は平衡状態にあり、この互変異性は下記の平衡によ
って表すことができる。

【００４１】

【化１０】 両方の互変異性体が、容易に相互に変換でき、その化合物自体の範疇と同じ範
疇に含まれることは、当業者には明らかである。

【００４２】 したがって、目的化合物（Ｉ）の両方の互変異性形態は明らかにこの発明の範
囲に含まれる。

【００４３】 この明細書において、これらの互変異性体の基を含む目的化合物は、便宜上、
それらの式の一方、すなわち、式

【化１１】 のみを用いて表される。

【００４４】 また目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により
生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた
この発明の範囲に含まれる。

【００４５】 さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ
）の結晶のいかなる形態もまたこの発明の範囲に含まれる。

【００４６】 この発明の新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの
塩は、細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対して強力な阻害活性を有しており、細胞中の
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換の阻害剤として有用である。

【００４７】 したがって、新規グアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれら
の塩は、去痰剤として使用でき、さらに、心血管疾患［たとえば高血圧、狭心症
、心筋梗塞、心不全（たとえば鬱血性心不全、急性心不全、心肥大症など）、不
整脈（たとえば虚血性不整脈；心筋梗塞による不整脈；ＰＴＣＡ（経皮経管冠動
脈形成）、血小板崩壊またはＣＡＢＧ（冠状動脈大動脈吻合術）後の不整脈など
）、ＰＴＣＡまたはＰＴＡ（経皮的経腔内血管形成術）後の再狭窄など］、脳血
管疾患［たとえば虚血性発作、出血性発作、浮腫など］、腎疾患［たとえば糖尿
病性腎障害、虚血性急性腎不全など］、動脈硬化症、ショック［たとえば出血性
ショック、エンドトキシンショックなど］、高脂血症などの治療および／または
予防に使用でき、さらにまた、虚血性再灌流傷害；心筋保護；臓器移植、非心臓
外科手術および心臓外科手術の際の臓器保護などのための薬剤として使用できる
。

【００４８】 この発明のグアニジン誘導体（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩の
有用性を示すために、グアニジン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データ
を以下に示す。

【００４９】 ［１］試験化合物 （ａ） ［９−［（Ｅ）−（２−カルボキシビニル）］−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾキセピン−４−カルボニル］グアニジン塩酸塩

【００５０】 ［２］細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害活性 ［ｉ］試験方法 Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ第１７３巻、７７７頁（１９８９年）に記載された方法
と同様にして、試験を実施した。

【００５１】 細胞調製： 体重２５０ないし３００ｇの一匹の雄性ＳＤ系ラットの頭部を殴
打して屠殺した。次いで胸腺を摘出して、氷冷ＮａＣｌ培地（１４０ｍＭ塩化ナ
トリウム、１ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウ
ム、１０ｍＭグルコースおよび２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン
−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）−−−ｐＨ７．３）に入れ、小片
に切断し、ガラス製ホモジナイザーに移した。ゆるやかになでつけ細胞をほぐし
、生じた懸濁液を６層の外科用ガーゼで濾過し、濾液を４℃にて１０００ｇで１
０分間遠心分離した。

【００５２】 アッセイ： ペレットを脱Ｎａ緩衝液（１４０ｍＭトリメチルアンモニウム、
４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ
４、１８ ｍＭブドウ糖、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で洗浄し、２’，
７’−ビス（２−カルボキシエチル）−５，６−カルボキシフルオレセイン（Ｂ
ＣＥＣＦ−ＡＭ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）の１６μＭアセトキシメチルエステ
ルおよび２０ｍＭ ＮＨ４Ｃｌを用いて、３７℃で３０分間インキューベートし
た。ＢＣＥＣＦとＮＨ４Ｃｌ充填細胞を二回洗浄し、脱Ｎａ緩衝液に再懸濁し、
４℃に保持した。励起波長４９０および４４０ｎｍで得られる発光（５３０ｎｍ
）比を用いる分光蛍光計（ＦＳ１００、コーワ、日本）で細胞内ｐＨを３７℃で
測定した。１０μｌの細胞懸濁液を、ジメチルスルホキシド（ジメチルスルホキ
シドの最終濃度は０．１％であった）に溶解した試験化合物を含む４６０μｌの
脱Ｎａ緩衝液に加えた後、２５μｌの２．０Ｍ ＮａＣｌ（最終１００ｍＭ）を
加えて、反応を開始させた。追加したＮａＣｌに応じる細胞内ｐＨの初期増加を
用いて、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換の活性を推定した。０．５％トリトンで細胞浸透後、１
Ｍ ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）を用いて滴定すること
によってＢＣＥＣＦ蛍光信号をキャリブレートした。

【００５３】 ［３］試験結果

【表１】

【００５４】 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、経口剤（たとえばカ
プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤
、エアロゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射剤、坐剤、軟膏剤などの
慣用の医薬組成物の形態で、通常、ヒトなどの哺乳類に投与できる。

【００５５】 この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえば蔗糖、澱粉、マンニット、ソルビ
ット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム
など）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、蔗糖、澱粉など）、崩壊剤（たとえば澱粉、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉
、ナトリウムグリコール澱粉、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カ
ルシウムなど）、潤滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなど）、矯味矯臭剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ粉末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸
、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（たとえばメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（
たとえば水など）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール
、白色ワセリンなど）などの、製薬目的に慣用的に使用される種々の有機または
無機担体物質を含有してもよい。

【００５６】 通常、有効成分を０．０１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位量
を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の投与量は、患者の年
令、体重、状態または投与方法により、増減してもよい。

【００５７】 目的化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。

【００５８】 Ｒ¹は水素またはハロゲン（より好ましくは塩素）、 Ｒ²はヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ（より好ま
しくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、最も好ましくは
メトキシカルボニルメトキシ）、ヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくは
ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、最も好ましくはヒドロキシメチル）、低級
アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、最も好ましくはメトキシメチル）、低級アルキルチオ（低級）アルキ
ル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましく
はメチルチオメチル）、ジハロ（低級）アルキル（より好ましくはジハロ（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはジフルオロメチル）、トリハロ（低級）アル
キル（より好ましくはトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましくはトリフル
オロメチル）、（エトキシカルボニル）アミノ、スルファモイルアミノ、（ジメ
チルスルファモイル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キル（より好ましくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）、ヒドロキシイミノ（低
級）アルキル（より好ましくはヒドロキシイミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好
ましくはヒドロキシイミノメチル）、低級アルコキシイミノ（低級）アルキル（
より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシイミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最も好ましく
はメトキシイミノメチル）、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（より好ま
しくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル）、
カルバモイル、ジ（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルカルバモイル、最も好ましくはジメチルカルバモイル）、（アミノ（
低級）アルキル）カルバモイル（より好ましくは（アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
）カルバモイル、最も好ましくは（２−アミノエチル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルカルバモイル（より好ましくはＮ，
Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、最も好
ましくは（２−（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）、グアニジノカルボ
ニル、低級アルキルスルホニル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、
最も好ましくはメチルスルホニル）、低級アルキルスルフィニル（より好ましく
はＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、最も好ましくはメチルスルフィニル）、モル
ホリニルスルホニル（より好ましくはモルホリノスルホニル）、スルファモイル
、低級アルキルスルファモイル（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルファモイ
ル、最も好ましくはメチルスルファモイルまたはエチルスルファモイル）、低級
アルキルチオ（より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ、最も好ましくはメチルチ
オまたはエチルチオ）、シアノ、（低級アルキルスルホニル）（低級）アルキル
（より好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルスルホニル）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、最
も好ましくは（メチルスルホニル）メチル）、カルボキシ（低級）アルケニル（
より好ましくはカルボキシ（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくはカルボキシ
ビニル）、グアニジノカルボニル（低級）アルケニル（より好ましくはグアニジ
ノカルボニル（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニル、最も好ましくはグアニジノカルボニルビ
ニル）、ヒドロキシ（低級）アルキルを１または２個有するアリール（より好ま
しくは（ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル、最も好ましくは（ヒドロ
キシメチル）フェニル、または複素環基（より好ましくは硫黄原子１ないし２個
を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、ま
たは窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員
）の飽和複素単環基、最も好ましくはチエニルまたはピロリジニル）であって、
１または２個のハロゲンまたはオキソを有する複素環基（より好ましくはジハロ
チエニル、最も好ましくはジクロロチエニルまたはオキソピロリジニル）、 Ｘは−Ｏ−、 をそれぞれ意味する。

【００５９】 目的化合物（Ｉ）のより好ましい例として、以下のものを挙げることができる
。

【００６０】 Ｒ¹は水素またはハロゲン、 Ｒ²はグアニジノカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、 Ｘは−Ｏ−、 をそれぞれ意味する。

【００６１】 以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示した
ものである。融点の後の括弧内に示した溶媒は結晶化溶媒を表す。

【００６２】製造例１ ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（０．３４ｇ）、アクリル酸エチル（０．１３ｍｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（２．２ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（６．０ｍｇ）とトリエチルア
ミン（０．１５ｍｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で
１００℃で５時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残
留物をｎ−ヘキサン中で粉砕して、２，３−ジヒドロ−９−［（Ｅ）−（２−エ
トキシカルボニルビニル）］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（
０．１４ｇ）の固形物を得た。 mp : 96-97℃ IR (KBr) : 1712, 1689, 1628, 1583 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 4.2-4.45 (4H, m), 6
.47 (1H, d, J=16.2Hz), 7.04 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.6,
7.7Hz), 7.51 (1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 7.58 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=16.2H
z) APCI-MS : 317 [M+H]⁺

【００６３】製造例２ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。

【００６４】 ９−［（Ｅ）−（２−第三級ブトキシカルボニルビニル）］−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54 (9H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-4
.4 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=16.1Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.36 (1
H, dd, J=1.5, 7.7Hz), 7.50 (1H, dd, J=1.5, 7.7Hz), 7.57 (1H, s), 7.99 (1
H, d, J=16.1Hz)

【００６５】製造例３ ９−［（Ｅ）−（２−第三級ブトキシカルボニルビニル）］−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５６ｇ）の溶液にトリ
フルオロ酢酸（０．６３ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し
、真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、９−
［（Ｅ）−（２−カルボキシビニル）］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボン酸エチル（０．３ｇ）の固形物を得た。 mp : 166-168℃ IR (KBr) : 1703, 1682, 1620, 1581 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-4.45 (2H, m),
6.53 (1H, d, J=16.2Hz), 7.10 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.55-
7.65 (1H, m), 7.65-7.8 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=16.2Hz) APCI-MS : 289 [M+H]⁺

【００６６】製造例４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。

【００６７】 ９−カルボキシメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボン酸エチル mp : 100-101℃ IR (KBr) : 1740, 1700 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (2H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.85-7.15
(3H, m), 7.50 (1H, s), 12.99 (1H, br s) APCI-MS : 293 [M+H]⁺

【００６８】製造例５ ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（１．０３ｇ）、２−ホルミルベンゼンホウ酸（０．４９ｇ）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ）とトリエチルアミン
（０．９２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．３ｍｌ）中の混合物
を窒素雰囲気下で１００℃で２．５時間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合物（１：３０〜１：９）を用いる中圧液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−９−（２−ホルミルフェニ
ル）−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．６３ｇ）の固形物を
得た。 mp : 83-85℃ IR (KBr) : 1695, 1633, 1595 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.8-3.0 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 7.14
(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.2-7.35 (2H, m), 7.35-7.55 (2H, m), 7.6-7.75 (
2H, m), 7.95-8.1 (1H, m), 9.84 (1H, s)

【００６９】製造例６ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。

【００７０】 ９−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 1703, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.9-3.05 (2H, m), 4.2-4.4 (4H, m), 6.82 (1H, s), 7.05-7.15
(1H, m), 7.2-7.45 (2H, m), 7.62 (1H, s) APCI-MS : 369, 371 [M+H]⁺

【００７１】製造例７ ２，３−ジヒドロ−９−（２−ホルミルフェニル）−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボン酸エチル（０．５８ｇ）の、エタノール（５．８ｍｌ）とテトラヒ
ドロフラン（３ｍｌ）の混合物中の溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ
）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、それに１Ｎ塩酸（２ｍ
ｌ）を加え、真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンの混合物（１：９）を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィー（
シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−９−（２−ヒドロキシメチルフェ
ニル）−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（５３０ｍｇ）の固形物
を得た。 mp : 94-95℃ IR (KBr) : 3357, 1703, 1631 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.92 (1H, br s), 2.85-3.0 (2H, m), 3.95-4.2 (2H, m), 4.28 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.55 (2H, m), 7.05-7.25 (3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7
.5-7.6 (1H, m), 7.65 (1H, s) APCI-MS : 307 [M+H-H₂O]⁺

【００７２】製造例８ ２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
エチル（１．１７ｇ）と炭酸カリウム（０．６７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１１．７ｍｌ）中の混合物に、ブロモ酢酸第三級ブチル（０．７４ｍｌ
）を室温で加えた。反応混合物を同温で一夜攪拌し、酢酸エチルと水との間に分
配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空中で溶媒を留去した。残留物を石油エーテルで粉砕して、９−第三級ブトキシ
カルボニルメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸エチル（１．６３ｇ）の固形物を得た。 mp : 87-88℃ IR (KBr) : 1745, 1697, 1637 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.47 (9H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-
4.4 (2H, m), 4.58 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.92 (1H, dd, J=
7.8, 7.8Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 7.57 (1H, s)

【００７３】製造例９ ナトリウムエトキシド（１．１７ｍｌ、エタノール中２０％）とジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）のジクロロメタン
（７ｍｌ）中の混合物に、２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボン酸エチル（０．６９ｇ）と蟻酸エチル（０．２８ｍｌ）の混合
物を窒素雰囲気下で室温で加えた。反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、濾去し
た。濾液をジエチルエーテルと１Ｎ塩酸との間で分配した。有機層を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：１９
）を溶離溶媒として用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し
て、２，３−ジヒドロ−９−エトキシカルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）の固形物を得た。 IR (薄層) : 1726, 1709, 1631, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.9-3.1 (2H, m), 4.2-4.45 (6H, m), 7.0-7
.15 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.6-7.7 (1H, m) APCI-MS : 291 [M+H]⁺

【００７４】製造例１０ ２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
エチル（１．１７ｇ）とトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のジクロロメタン（
１２ｍｌ）中の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９３ｍｌ
）を氷−塩化ナトリウム冷却下で滴下した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、
水に注ぎ、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。有機層を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸
エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：３０）を用いる中圧液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−９−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．４４ｇ）の
固形物を得た。 mp : 52-53℃ IR (KBr) : 1703 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 7
.04 (1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 7.35 (1H, dd, J
=1.7, 7.8Hz), 7.58 (1H, s) APCI-MS : 367 [M+H]⁺

【００７５】製造例１１ 亜鉛（６９．２ｍｇ、粉末）とシアン化カリウム（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０．５ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で室温で１０分
間攪拌し、それに２，３−ジヒドロ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．５３ｇ）、トリエチルア
ミン（０．２５ｍｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（０．１２ｇ、ジクロロメタンとの錯体（１：１））を順
次加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。それに、酢酸エチルと水の混
合物を加え、炭酸カリウム水溶液で塩基性とし、濾去した。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：９）を用いる中圧液体クロマトグラフィ
ー（シリカゲル）で精製して、９−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ）の固形物を得た。 mp : 113-114℃ IR (KBr) : 2233, 1699, 1635, 1583 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.5 (2H, m),
7.0-7.15 (1H, m), 7.30 (1H, br s), 7.45-7.6 (3H, m) APCI-MS : 244 [M+H]⁺

【００７６】製造例１２ ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（５．６２ｇ）、炭酸カリウム（９．０３ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（０
．７３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液（４８ｍｌ、６７％ｖ／ｖ）
中の混合物に一酸化炭素を３０分間導入した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下
で室温で２日間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を１Ｎ塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、９
−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（３．８ｇ）の固形物を得た。 mp : 132-134℃ IR (KBr) : 1729, 1697, 1637 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.0 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.35 (2H, m),
7.11 (1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.65 (1H, d
d, J=1.6, 7.8Hz) APCI-MS : 263 [M+H]⁺

【００７７】製造例１３ ９−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
エチル（０．５２ｇ）とトリエチルアミン（０．３３ｍｌ）のテトラヒドロフラ
ン（５．２ｍｌ）中の混合物に、クロロ蟻酸イソブチル（０．３１ｍｌ）を５℃
以下で氷−塩化ナトリウム冷却下で滴下した。反応混合物を同温で３０分間攪拌
した。生じた沈殿物を濾去し、冷たいテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、
水酸化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン水溶液（１０ｍｌ、
９０％ｖ／ｖ）中の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、
真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残
留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：９）を用いる中圧液体クロマ
トグラフィー（シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシメ
チル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．３７ｇ）の固形物を
得た。 mp : 75-76℃ IR (KBr) : 3280, 1700 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.2-2.35 (1H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz),
4.3-4.4 (2H, m), 4.71 (2H, d, J=5.9Hz), 6.95-7.1 (1H, m), 7.25-7.35 (2H
, m), 7.55-7.65 (1H, m) APCI-MS : 231 [M+H-H₂O]⁺

【００７８】製造例１４ ２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル（０．４５ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（４．５ｇ）の混合物を還
流下で１時間攪拌し、濾去した。真空中で濾液から溶媒を留去して、２，３−ジ
ヒドロ−９−ホルミル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．４
３ｇ）の固形物を得た。 mp : 111-112℃ IR (KBr) : 1701, 1670, 1631, 1577 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.5 (2H, m),
7.05-7.2 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 10.53 (1H, s) APCI-MS : 247 [M+H]⁺

【００７９】製造例１５ ２，３−ジヒドロ−９−ホルミル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エ
チル（０．４０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ）とピリジン（０
．１６ｍｌ）のエタノール（８ｍｌ）中の混合物を還流下で４０分間攪拌し、真
空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留
物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシイ
ミノメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．２２ｇ）の固
形物を得た。 mp : 145-146℃ IR (KBr) : 3367, 1682, 1637, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.8-3.0 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.4 (2H, m), 7.0-7
.15 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.5-7.6 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.36 (1H,
s), 11.33 (1H, br s) APCI-MS : 262 [M+H]⁺

【００８０】製造例１６ ９−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
塩（０．３９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１６３ｍｌ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２２ｇ）のジクロロメタン（８ｍ
ｌ）中の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（０．３１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、
真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と
の間で分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空中で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−９−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチルアミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸エチル（０．３９ｇ）の固形物を得た。 mp : 80-81℃ IR (KBr) : 3359, 1701, 1658, 1631 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.20 (6H, s), 2.40 (2H, t, J=6.7Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.25
-3.4 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=
7.6, 7.6Hz), 7.5-7.7 (3H, m), 8.25-8.4 (1H, m) APCI-MS : 333 [M+H]⁺

【００８１】製造例１７ ２，３−ジヒドロ−７−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（０．６９ｇ）、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）プロパン（０．１６５ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．４ｍｌ）中の混合物に、一酸化炭素
を３０分間導入した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下で９５℃で５時間攪拌し
、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。
残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：４）を用いる中圧液体クロ
マトグラフィー（シリカゲル）で精製して、２，３−ジヒドロ−７−メトキシカ
ルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．４５ｇ）の固形
物を得た。 mp : 79-81℃ IR (KBr) : 1710, 1699, 1606 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-
4.4 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=2.2, 8
.5Hz), 8.07 (1H, d, J=2.1Hz) APCI-MS : 277 [M+H]⁺

【００８２】製造例１８ ３−アミノ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エチル（８
．９３ｇ）の濃塩酸（４．８ｍｌ）中の溶液を氷浴内で冷却した。この溶液に、
亜硝酸ナトリウム（２．１１ｇ）の水（５ｍｌ）中の溶液を５℃で滴下した。他
方では、キサントゲン酸カリウム（５．８３ｇ）の水（７．６ｍｌ）中の溶液を
５０℃で加熱した。この溶液に、ジアゾニウム塩の上記溶液を５０〜５５℃で滴
下した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。さらに酢酸エチ
ルで抽出後、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去
して、粗製物を得て、これをエタノールに溶解し、溶液に８５％水酸化カリウム
（９．１０ｇ）を加えた。混合物を加熱し、１．５時間還流後、氷浴内で冷却し
、濃塩酸で酸性にした。次に混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、３−メルカプト
−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（７．０８ｇ）を黄色結晶として
得た。

【００８３】 メルカプト安息香酸（７．０８ｇ）、炭酸カリウム（４．２６ｇ）とヨードメ
タン（６．４４ｇ）のアセトン（７０ｍｌ）中の混合物を加熱し、窒素雰囲気下
で４時間還流した。真空中でアセトンを留去し、残留物を水と酢酸エチルとの間
で分配した。酢酸エチルでさらに抽出後、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、１．６４ｇの粗製物を得た。水
層を１Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、５．２２
ｇの粗製物を得た。合わせた粗製物（６．８６ｇ）を、クロロホルムとメタノー
ルの混合物（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、３−メチルチオ−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（５．２１ｇ
）の淡褐色結晶を得た。 mp : 162-164℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 1695, 1585, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.87-2.00 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.51 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2Hz), 7.19 (1H
, t, J=7.7Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz)

【００８４】製造例１９ ３−メチルチオ−２−（３−カルボキシプロポキシ）安息香酸（４．８０ｇ）
と濃硫酸（１．０ｍｌ）のエタノール（９６ｍｌ）中の溶液を加熱し、１９時間
還流した。真空中でエタノールを留去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸
エチルとの間で分配した。酢酸エチルでさらに抽出後、合わせた抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。粗製物を、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、３−メチルチオ−２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）安息香酸エチル（５．２０ｇ）を油状物として得た。 IR (薄層) : 2925, 1720, 1585, 1560 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.07-2.22 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.64 (2
H, t, J=7.5Hz), 4.05 (2H, t, J=6.1Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.37 (2H,
q, J=7.1Hz), 7.13 (1H, t, J=7.7Hz), 7.28 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.57 (1
H, dd, J=7.7, 1.7Hz) APCI-MS : 327 [M+H]⁺

【００８５】製造例２０ ３−メチルチオ−２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）安息香酸エチル
（３．８３ｇ）の、エタノール（３４μｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４０ｍｌ）の混合物中の溶液に、６０％水素化ナトリウム（１．０３ｍｇ）を５
℃で加えた。混合物を室温で１５．５時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチル（ｘ
３）で抽出した。合わせた抽出物を水（ｘ２）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。粗製物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の混合物（２０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、９−メチルチオ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸エチル（２．６１ｇ、無色結晶）を得た。 mp : 89-90℃ (酢酸エチル - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 1740, 1675, 1640, 1590, 1560 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.23 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 2.52-2.61 (2H, m), 4.02-4.52 (4H, m), 4.54-4.6
1 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=7.7Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.58 (1H,
dd, J=7.7, 1.7Hz) 元素分析 : C₁₄H₁₆O₄S 計算値 : C 59.98, H 5.75 実測値 : C 59.73, H 5.74

【００８６】製造例２１ 下記の化合物を製造例２０と同様にして得た。 （１） ２，３，４，５−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−５−オキソ−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 3400, 1715, 1665, 1575 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.15-1.45 (3H, m), 2.35-2.75 (2H, m), 4.0-4.6 (6H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.05-7.2 (
1H, m), 6.95-7.45 (3H, m) APCI-MS : 251 [M+H]⁺ （２） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−９−ヨード−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 1730, 1675, 1580 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.22 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45-2.75 (2H, m), 4.0-4.45 (4H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 6.89
(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.7, 7.8Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.
7, 7.8Hz) APCI-MS : 361 [M+H]⁺

【００８７】 （３） ７−ヨード−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸エチル mp : 82-85℃ IR (KBr) : 1743, 1683 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.4 (3H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 4.1-4.5 (4H, m), 6.7-7.1 (2H, m), 7.55-8.0 (1H, m)
, 8.1-8.3 (1H, m) APCI-MS : 361 [M+H]⁺

【００８８】製造例２２ ９−メチルチオ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸エチル（２．４８ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）中の
懸濁液に、水酸化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ）を５℃で加えた。混合物を同
温で１時間攪拌後、室温まで加温し、３０分間攪拌した。反応混合物を氷浴内で
冷却し、１Ｎ塩酸で反応を停止し、食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸
エチルでさらに抽出後、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、真空中で溶媒を留去して、油状物を得て、これを、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合物（５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、５−ヒドロキシ−９−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．６６ｇ）のシスとトランスの混
合物を油状物として得た。 IR (薄層) : 3430, 1718, 1560 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.19-1.26 (3H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.78-3.04 (2H, m), 3.79-4.37 (4H
, m), 5.16-5.20 (1H, m), 7.02-7.16 (3H, m)

【００８９】製造例２３ 下記の化合物を製造例２２と同様にして得た。 （１） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５，９−ジヒドロキシ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 3300, 1700, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.15-1.35 (3H, m), 2.1-3.1 (3H, m), 3.8-4.4 (5H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.8-6.0 (1H, m),
6.8-7.05 (3H, m) APCI-MS : 235 [M+H-H₂O]⁺ （２） ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−９−ヨード−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 3470, 1715 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.1-1.3 (3H, m), 2.1-2.9 (2H, m), 2.95-3.1 (1H, m), 3.75-4.35 (5H, m), 5.1-5.25 (1H,
m), 6.75-6.9 (1H, m), 7.3-7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m) APCI-MS : 362 [M+H]⁺, 345 [M+H-H₂O]⁺

【００９０】 （３） ７−ヨード−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル IR (薄層) : 3470 (br), 1739, 1724, 1709 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.15-1.35 (3H, m), 2.1-2.45 (1H, m), 2.5-3.15 (1H, m), 3.3-3.45 (1H, m), 4.0-4.35 (
4H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 6.7-6.8 (1H, m), 7.4-7.45 (1H, m), 7.65-7.9 (
1H, m) APCI-MS : 345 [M+H-H₂O]⁺

【００９１】製造例２４ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０９ｍｇ）と５−ヒドロキシ−９−メチ
ルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸エチル（シスとトランスの混合物、１．６２ｇ）のトルエン（３２ｍｌ）中の
溶液を加熱し、１．５時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空中で溶媒を留去して、１．６０ｇの粗製物を得て、これを、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルの混合物（３０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、２，３−ジヒドロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボン酸エチル（１．３０ｇ、無色針状物）を得た。 mp : 54-55℃ (ｎ−ヘキサン - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 1690 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=5.0Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz),
4.37 (2H, t, J=5.0Hz), 6.98-7.17 (3H, m), 7.56 (1H, s) 元素分析 : C₁₄H₁₆O₃S 計算値 : C 63.61, H 6.10 実測値 : C 63.74, H 6.13

【００９２】製造例２５ 下記の化合物を製造例２４と同様にして得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル mp : 85-86℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3360, 1680, 1615 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 5
.93 (1H, s), 6.8-7.0 (3H, m), 7.57 (1H, br s) APCI-MS : 235 [M+H]⁺ （２） ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸エチル IR (薄層) : 1695, 1630 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.4 (2H, m),
6.76 (1H, dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.32 (1H, dd, J=1.5, 7.7Hz), 7.51 (1H, s),
7.75 (1H, dd, J=1.5, 7.7Hz) APCI-MS : 345 [M+H]⁺

【００９３】 （３） ２，３−ジヒドロ−７−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸エチル mp : 70-72℃ IR (KBr) : 1703, 1633 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.9-3.05 (2H, m), 4.14-4.35 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.6Hz)
, 7.45 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz) APCI-MS : 345 [M+H]⁺

【００９４】製造例２６ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（０．３５ｇ）、４−クロロブチリルクロライド（０．２０２ｍｌ）とピリジ
ン（０．１４６ｍｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶
媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（３：１）を溶離
溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、９−（４−
クロロブチリル）アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル（０．４８ｇ）の無色結晶を得た。 mp : 98-99℃ IR (KBr) : 1695, 1662, 1635 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.1-2.35 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.1Hz), 2.95-3.10 (2H, m),
3.68 (2H, t, J=6.2Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.45 (2H, m), 6.95-7
.10 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.99 (1H, br s), 8.30-8.50 (1H, m) APCI-MS : 338 [M+H]⁺

【００９５】製造例２７ ９−（４−クロロ−１−オキソブチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４．４ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．１７ｇ、６０％）を
室温で加えた。反応混合物を同温で１．５時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸と
の間で分配した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物
（１：４〜１：１）を用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製
して、２，３−ジヒドロ−９−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸エチル（０．２１ｇ）の固形物を得た。 mp : 64-66℃ IR (KBr) : 1699, 1676, 1633 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.5-2.65 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 3.7-3.85 (
2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 6.95-7.1 (1H, m), 7.15-7.35 (2H, m), 7.59 (1H,
s) APCI-MS : 302 [M+H]⁺

【００９６】製造例２８ ３−ベンジルオキシ−２−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）安息香
酸エチル（２．５ｇ）とパラジウム炭（０．２５ｇ）のエタノール（１２．５ｍ
ｌ）中の混合物を水素雰囲気下で水素化した。触媒を濾去した。真空中で濾液か
ら溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：３）を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−ヒドロキシ−２−
（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）安息香酸エチル（１．８６ｇ）の無
色油状物を得た。 IR (薄層) : 3380, 1710, 1585 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 2.1-2.25 (2H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 4.06
(2H, t, J=5.8Hz), 4.19 (2H, q, J=7.1Hz), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 5.10 (2
H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J=1.9, 8.0Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.9
, 7.7Hz)

【００９７】製造例２９ ３−ヒドロキシ−２−（３−エトキシカルボニルプロピルオキシ）安息香酸エ
チル（１．５０ｇ）とイミダゾール（０．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（７．５ｍｌ）中の混合物に、第三級ブチルジメチルシリルクロライド（０
．８２ｇ）を室温で加えた。反応混合物を同温で２．５時間攪拌し、酢酸エチル
と水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（
１：９）を用いる中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、３−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−エトキシカルボニルプロピ
ルオキシ）安息香酸エチル（１．９７ｇ）の無色油状物を得た。 IR (薄層) : 1715, 1570 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.20 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 2.0-2.2 (
2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.5Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz),
4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m)

【００９８】製造例３０ ７０％ｍ−クロロ過安息香酸（３５．１ｇ）を、２，３−ジヒドロ−９−メチ
ルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１５．０ｇ）のジクロ
ロメタン（３００ｍｌ）中の溶液に５℃で加えた。混合物を５ないし１５℃で２
時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｇ／２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（２００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジク
ロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残留物を、クロロホルムと酢酸エチルの混合物（２０：１）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、１４．６ｇの無色結晶を得て、これを酢
酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、２，３−ジヒドロ
−９−メタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１２
．７２ｇ）を得た。母液を濃縮して、さらなる量の２，３−ジヒドロ−９−メタ
ンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（１．０９ｇ）を
得た。 mp : 104-105℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1700, 1640, 1595, 1570, 1300, 1140 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.36 (3H, t, J=7.1Hz), 3.08 (2H, dt, J=1.2, 4.8Hz), 3.26 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.
1Hz), 4.45 (2H, t, J=4.8Hz), 7.20 (1H, t, J=7.8Hz), 7.61 (12H, s), 7.63
(1H, dd, J=1.7, 7.8Hz), 7.96 (1H, dd, J=1.7, 7.8Hz) ESI-MS : 297 [M+H]⁺

【００９９】製造例３１ 下記の化合物を製造例２６と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−エトキシカルボニルアミノ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボン酸エチル mp : 76.5-78℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 3410, 1729, 1702, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26 (6H, q, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (2H, m), 4.01-4.39 (6H, m), 7.01 (1H, t, J=7.9Hz),
7.17 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz), 7.50 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=1.6, 7.9Hz),
8.66 (1H, s) APCI-MS : 306 [M+H]⁺

【０１００】製造例３２ 亜硝酸ナトリウム（８００ｍｇ）の水（３ｍｌ）中の溶液を、９−アミノ−２
，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（２．５６ｇ）
の、濃塩酸（１８ｍｌ）と酢酸（１２．５ｍｌ）の混合物中の懸濁液に塩化ナト
リウム−氷浴冷却下で加え、混合物を同温で５０分間攪拌した。他方では、二酸
化硫黄ガスを室温で酢酸（４０ｍｌ）に導入し、溶液を攪拌しながら−１０℃に
冷却した。これに、塩化銅（ＩＩ）（５４５ｍｇ）を加え、次にジアゾニウム塩
溶液を滴下した。添加完了後、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を水、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮して、９−クロロスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボン酸エチル（０．７２ｇ）を油状物として得た。 NMR (CDCl₃,δ) : 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 3.13 (2H, dt, J=1.3, 4.8Hz), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H
, t, J=4.8Hz), 7.20 (1H, t, J=7.9Hz), 7.60 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=1.6,
7.8Hz), 7.94 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz)

【０１０１】製造例３３ ９−クロロスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の溶液を氷浴
内で冷却した。この溶液に、モルホリン（０．６９ｍｌ）を５℃で滴下した。反
応混合物を５℃で４０分間攪拌し、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢
酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空中で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル（１：１）の混合
物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２，３−ジヒドロ
−９−モルホリノスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（
０．５４ｇ）を得た。 mp : 123-124℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 1707, 1639 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 4.2
2 (2H, q, J=7.1Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7.58 (1H,
s), 7.70-7.95 (2H, m) APCI-MS : 368 [M+H]⁺

【０１０２】製造例３４ 下記の化合物を製造例３３と同様にして得た。 （１） ９−アミノスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４
−カルボン酸エチル mp : 197-198℃ (95% エタノール) IR (ヌシ゛ョール) : 3300, 3230, 1685, 1630, 1565 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.94 (2H, t, J=4.6Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.39 (2H, t, J
=4.6Hz), 7.18 (1H, t, J=7.7Hz), 7.24 (2H, s), 7.77 (2H, d, J=7.7Hz) （２） ２，３−ジヒドロ−９−メチルアミノスルホニル−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボン酸エチル mp : 137-139℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 3318, 1705 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.44 (3H, d, J=4.5Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1
Hz), 4.35-4.45 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.7Hz), 7.58 (1H, s), 7.7-7.9 (2H
, m) APCI-MS : 312 [M+H]⁺

【０１０３】製造例３５ ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（１．００ｇ）、トリフルオロ酢酸、ナトリウム塩（１．５８ｇ）とヨウ化銅
（Ｉ）（１．１１ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の混合物
を窒素雰囲気下で１６０℃で６時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配
した。水層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒
を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１）を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２，３−ジヒドロ−９−トリ
フルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．９３ｇ）
を得た。 mp : 57-59℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 3334, 3140, 1702, 1652, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.10 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.45 (2H, m),
7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8Hz), 7.84 (1H, d
, J=7.8Hz) APCI-MS : 287 [M+H]⁺

【０１０４】製造例３６ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（１．０ｇ）とトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）中の混合物に、ジメチルスルファモイルクロライド（２．３０ｍｌ）を
５℃で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で
分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（４：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、２，３−ジヒドロ−９−ジメチルスルファモイルアミノ−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸エチル（０．８９ｇ）を得た。 mp : 93-96℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 3249, 1711 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.67 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 4.10-4.35 (4H
, m), 7.01 (1H, t, J=7.8Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8Hz), 7.38 (1H, d, J=7.8Hz
), 7.51 (1H, s), 9.11 (1H, s) APCI-MS : 341 [M+H]⁺

【０１０５】製造例３７ 下記の化合物を製造例３６と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−スルファモイルアミノ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボン酸エチル mp : 135-137℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3348, 3261, 1699 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.75-3.00 (2H, m), 4.10-4.40 (4H, m), 7.02 (1H, t, J=7.8Hz),
7.10 (2H, br s), 7.19 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.8, 1.6H
z), 7.47 (1H, s), 8.32 (1H, s) APCI-MS : 313 [M+H]⁺

【０１０６】製造例３８ ９−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を氷浴内で冷却
した。この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５７ｇ）と
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボキシイミド塩酸塩（０
．８０ｇ）を加えた。これに、アンモニア水（０．２８ｍｌ）を５℃で滴下した
。反応混合物を室温で７時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配した。
水層を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去
した。残留物を、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１）を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２，３−ジヒドロ−９−カルバモイ
ル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル（０．３１ｇ）を得た。 mp : 120-125℃ (酢酸エチル) IR (ヌシ゛ョール) : 3450, 3176, 1703, 1666 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.80-3.05 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz), 4.25-4.45 (2H, m),
7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 7.40-7.90 (5H, m) APCI-MS : 262 [M+H]⁺

【０１０７】実施例１ ２，３−ジヒドロ−９−エトキシカルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボン酸エチル（０．１０ｇ）と塩酸グアニジン（０．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物に、メタノール中２８％ナトリウムメト
キシド（０．６６ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一夜攪拌後、クロロホ
ルムとメタノールの混合物（３０：１〜４：１）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去
した。残留物を、メタノールと１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素で処理し、真
空中で溶媒を留去した。残留物をエタノールで粉砕して、（２，３−ジヒドロ−
９−グアニジノカルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジ
ン二塩酸塩（４６ｍｇ）を得た。 mp : 284-288℃ (分解) (エタノール) IR (KBr) : 1701, 1682, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.85-3.05 (2H, m), 4.35-4.55 (2H, m), 7.2-7.35 (1H, m), 7.30 (1H, br s), 7.7-7.9 (2H
, m), 7.96 (1H, s), 8.4-8.9 (8H, m), 11.6 (1H, br s), 12.4 (1H, br s) APCI-MS : 307 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₉N₃O₅S 計算値 : C 49.26, H 5.61, N 12.31 実測値 : C 49.64, H 5.63, N 12.26

【０１０８】実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） ［９−［（Ｅ）−（２−カルボキシビニル）］−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン塩酸塩 mp : 279-281℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 1689, 1631, 1606 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.27 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=4.6Hz), 4.22 (2H, t, J=4.6Hz), 6.90 (1H,
d, J=8.2Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.8, 8.2Hz), 7.30 (1H, br s), 7.38 (1H, s)
, 8.37 (4H, br s), 10.98 (1H, br s) APCI-MS : 302 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₅H₁₆ClN₃O₄・1.2H₂O 計算値 : C 50.13, H 5.16, N 11.69 実測値 : C 50.39, H 5.25, N 11.15 （２） ［２，３−ジヒドロ−９−［（Ｅ）−（２−グアニジノカルボニルビニ
ル）］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン二塩酸塩 mp : >300℃ (ジイソプロピルエーテル - メタノール) IR (KBr) : 1700, 1685, 1630, 1614 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.85-3.04 (2H, m), 4.3-4.5 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=16.0Hz), 7.15-7.3 (1H, m), 7.65
-7.8 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=16.0Hz), 8.2-8.85 (8H, m), 12
.07 (2H, br s) APCI-MS : 343 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₆H₂₀Cl₂N₃0₄・H₂O 計算値 : C 44.35, H 5.12, N 19.40 実測値 : C 44.45, H 4.73, N 19.07

【０１０９】 （３） ［２，３−ジヒドロ−９−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン塩酸塩 mp : 244-246℃ (ジイソプロピルエーテル - メタノール) IR (KBr) : 3371, 1701, 1624, 1574 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.75-2.95 (2H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 5.04 (1H, br s), 7.05-7.45 (5H, m), 7.5-7.7 (2
H, m), 7.89 (1H, s), 8.25-8.85 (4H, m), 11.81 (1H, br s) APCI-MS : 338 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₆H₂₀ClN₃O₃・0.5H₂O 計算値 : C 59.61, H 5.53, N 10.98 実測値 : C 59.85, H 5.51, N 10.90 （４） ［９−（２，５−ジクロロ−３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン塩酸塩 mp : 240-243℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 1712, 1625, 1581 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.8-3.0 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 7.1-7.25 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=1.
7, 7.5Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.7, 6.8Hz), 7.87 (1H, s), 8.25-8.8 (4H, m),
11.83 (1H, br s) APCI-MS : 382 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₆H₁₄Cl₃N₃O₂S 計算値 : C 45.90, H 3.37, N 10.04 実測値 : C 45.60, H 3.39, N 9.91

【０１１０】 （５） ｛２，３−ジヒドロ−９−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルア
ミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル｝グアニジン二塩酸
塩 mp : 257-259℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 3340 (br), 3126, 2698, 1690 (br), 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.82 (6H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 4.3-4.45 (2H,
m), 7.1-7.25 (1H, m), 7.65-7.8 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.4-8.85 (5H, m),
10.30 (1H, br s), 12.07 (1H, br s) APCI-MS : 346 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₇H₂₅Cl₂N₅O₃・2.3H₂O 計算値 : C 44.41, H 6.49, N 15.23 実測値 : C 44.66, H 6.32, N 14.97 （６） ［２，３−ジヒドロ−９−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン塩酸塩 mp : 240-251℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 1703, 1685, 1655 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.0-2.2 (2H, m), 2.35-2.45 (2H, m), 2.85-3.0 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.9Hz), 4.2-4
.3 (2H, m), 7.05-7.2 (1H, m), 7.23-7.4 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.82
(1H, s), 8.3-8.75 (4H, m), 9.33 (1H, s), 11.81 (1H, br s) APCI-MS : 315 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₆H₁₉ClN₄O₃・0.5H₂O 計算値 : C 53.41, H 5.60, N 15.57 実測値 : C 53.44, H 5.33, N 15.47

【０１１１】 （７） （２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）グアニジン塩酸塩 mp : 237-241℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (ヌシ゛ョール) : 3325, 1685, 1625, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.85-2.95 (2H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 6.85-7.1 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.3-8.75 (4H,
m), 9.12 (1H, s), 11.75 (1H, br s) APCI-MS : 248 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₂H₁₄ClN₃O₃・2.5H₂O 計算値 : C 43.84, H 5.83, N 12.78 実測値 : C 43.66, H 5.20, N 12.66

【０１１２】実施例３ 塩酸グアニジン（０．２５ｇ）とメタノール中２８％ナトリウムメトキシド（
０．４９ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の混合物に、
９−カルボキシメトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル（０．１５ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した
。混合物を水に注ぎ、ｐＨを６に調整した。生じた沈殿物を濾取し、水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、溶液のｐＨを６に再度調整した。沈殿物を集め、水で洗
浄し、メタノールに懸濁した。混合物をメタンスルホン酸で処理し、真空中で溶
媒を留去した。残留物を、ジイソプロピルエーテルとメタノールの混合物（１：
１）から再結晶して、（２，３−ジヒドロ−９−メトキシカルボニルメトキシ−
１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩（０
．１１ｇ）を得た。 mp : 185-187℃ (ジイソプロピルエーテル - メタノール) IR (KBr) : 1734, 1697, 1637 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.35 (3H, s), 2.85-3.0 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.2-4.35 (2H, m), 4.82 (2H, s), 6.95
-7.15 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.26 (4H, br s), 10.93 (1H, br s) APCI-MS : 320 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₆H₂₁N₃O₈S・0.3H₂O 計算値 : C 45.67, H 5.17, N 9.99 実測値 : C 45.83, H 5.15, N 9.97

【０１１３】実施例４ 下記の化合物を実施例３と同様にして得た。 （１） （９−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
ニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 242-244℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 2230, 1707 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.36 (3H, s), 2.9-3.05 (2H, m), 4.4-4.55 (2H, m), 7.2-7.35 (1H, m), 7.41 (1H, s),
7.75-7.9 (2H, m), 8.29 (4H, br s), 11.02 (1H, br s) APCI-MS : 257 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₆N₄O₅・0.4H₂O 計算値 : C 46.77, H 4.71, N 15.58 実測値 : C 46.30, H 4.67, N 15.97 （２） （２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシメチル−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 201-204℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 3330 (br), 1700 (br), 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.36 (3H, s), 2.85-3.0 (2H, m), 3.39 (1H, br s), 4.2-4.35 (2H, m), 4.54 (2H, br s)
, 7.05-7.2 (1H, m), 7.35-7.55 (2H, m), 7.41 (1H, s), 8.29 (4H, br s), 10
.94 (1H, br s) APCI-MS : 262 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₉N₃O₆S・0.5H₂O 計算値 : C 45.90, H 5.50, N 11.47 実測値 : C 45.88, H 5.39, N 11.49

【０１１４】 （３） （２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシイミノメチル−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 169-172℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 3350 (br), 1707, 1637, 1579 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.37 (3H, s), 2.45-2.6 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 7.05-7.25 (1H, m), 7.40 (1H, s)
, 7.5-7.65 (1H, m), 7.65-7.8 (1H, m), 8.15-8.5 (5H, m), 10.97 (1H, br s)
, 11.37 (1H, br s) APCI-MS : 275 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₈N₄O₆S・0.5H₂O 計算値 : C 44.32, H 5.05, N 14.77 実測値 : C 44.01, H 4.84, N 15.07 （４） （９−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 260-263℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 1730, 1690, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.36 (3H, s), 2.9-3.0 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 7.1-7.25 (1H, m), 7.42 (1H, s),
7.55-7.7 (2H, m), 8.30 (4H, br s), 10.98 (1H, br s) APCI-MS : 276 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₇N₃O₇S・0.5H₂O 計算値 : C 44.21, H 4.77, N 11.05 実測値 : C 44.43, H 4.70, N 11.01

【０１１５】 （５） （２，３−ジヒドロ−７−グアニジノカルボニル−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボニル）グアニジン二塩酸塩 mp : 311-313℃ (分解) (ジイソプロピルエーテル - メタノー
ル) IR (KBr) : 3300, 1680 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.85-3.05 (2H, m), 4.3-4.45 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 (1H, br s), 7.83 (
1H, s), 8.18 (1H, dd, J=2.1, 8.6Hz), 8.35 (1H, d, J=2.1Hz), 8.35-8.8 (8H
, m), 11.92 (2H, br s) APCI-MS : 317 [M+H]⁺ 元素分析 : C₁₄H₁₈Cl₂N₆O₃・1.5H₂O 計算値 : C 40.40, H 5.08, N 20.19 実測値 : C 40.49, H 4.95, N 20.01 （６） （２，３−ジヒドロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）グアニジン塩酸塩 mp : 220-221℃ (エタノール水溶液) IR (ヌシ゛ョール) : 3350, 3100, 1700, 1665, 1610, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.39 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.5Hz), 4.30 (2H, t, J=4.5Hz), 7.12 (1H, t, J=7.
6Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.6Hz), 7.37 (1H, d, J=7.6Hz), 7.83 (1H, s), 8.44
(2H, br s), 8.68 (1H, br s), 11.87 (1H, s) 元素分析 : C₁₃H₁₅N₃O₂S・HCl・0.15H₂O 計算値 : C 49.33, H 5.19, N 13.27 実測値 : C 49.28, H 5.08, N 13.10

【０１１６】実施例５ （２，３−ジヒドロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニ
ル）グアニジン塩酸塩（３７９ｍｇ）の、クロロホルムとメタノールの混合物（
１０：１、５０ｍｌ）中の溶液を氷浴内で冷却した。この溶液に、７０％ｍ−ク
ロロ過安息香酸（５２４ｍｇ）を加え、混合物を５〜１０℃で２時間、室温で３
．５時間攪拌した。真空中で溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液と酢酸
エチルとの間で分配した。抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、淡黄色結晶を得て
、これをクロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）に溶解した。溶液を氷
浴内で冷却し、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（１ｍｌ）で処理した。真空
中で溶媒を留去し、残留物を９５％エタノールから再結晶して、（２，３−ジヒ
ドロ−９−メタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニ
ジン塩酸塩（無色結晶、２８７ｍｇ）を得た。 mp : 210-211℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3330, 3160, 1680, 1560 cm^-1 NM R (DMSO-d₆,δ) : 2.97-3.04 (2H, m), 3.32 (3H, s), 4.29-4.47 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.7Hz), 7.64-7.7
6 (1H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.44 (2H, br s), 8.63 (2H, br s), 11.89 (1
H, s) 元素分析 : C₁₃H₁₅N₃O₄S・HCl・0.5H₂O 計算値 : C 44.00, H 4.82, N 11.84 実測値 : C 44.00, H 4.83, N 11.66

【０１１７】実施例６ 窒素雰囲気下で、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（４０．１ｇ）を
、塩酸グアニジン（２１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）
中の溶液に５℃で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌後、混合物に、２，３−
ジヒドロ−９−メタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（１３．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の溶液を滴下
した。反応混合物を室温で１６．５時間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）に注いだ。
混合物をクロロホルム（２００ｍｌｘ３）で抽出し、合わせた抽出物を水（２０
０ｍｌｘ２）と食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧除去した。残留物（９．５０
ｇ）を氷浴内でクロロホルムとメタノールの混合物（１０：１）に懸濁し、メタ
ンスルホン酸（３ｍｌ）を攪拌しながら加えた。溶媒を減圧除去して、１１．０
ｇの粗製メタンスルホン酸塩を得て、これをエタノール水溶液（水：エタノール
＝１：４）から再結晶して、（２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニル−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩（無色結
晶、６．０７ｇ）を得た。 mp : 274-275℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3380, 3290, 1685, 1635, 1585, 1560, 1300, 1 155 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=4.6Hz), 3.32 (3H, s), 4.46 (2H, t, J=4.6Hz), 7.3
4 (1H, t, J=7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 8.36 (4H,
br s), 11.08 (1H, s)

【０１１８】実施例７ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （２，３−ジヒドロ−９−エトキシカルボニルアミノ−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 199-201℃ (エタノール) IR (ヌシ゛ョール) : 3330, 1738, 1700, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.24 (3H, t, J=7.1Hz), 2.35 (3H, s), 2.85-3.0 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.05-
4.15 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=7.8Hz), 7.20 (1H, d, J=7.8Hz), 7.37 (1H, s)
, 7.78 (1H, d, J=7.8Hz), 8.26 (4H, br s), 8.72 (1H, s), 10.95 (1H, br s) APCI-MS : 319 [M+H]⁺ （２） （２，３−ジヒドロ−９−モルホリノスルホニル−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 150-151℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 3336, 1702, 1649 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 4.30-4.50 (2
H, m), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.45 (1H, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.20-8.50
(4H, br s), 11.05 (1H, s) APCI-MS : 382 [M+H]⁺

【０１１９】 （３） （９−アミノスルホニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 291-292℃ (イソプロパノール−水) IR (ヌシ゛ョール) : 3400, 3300, 3190, 1685, 1625, 1590, 1560 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=3.5Hz), 4.42 (2H, t, J=3.5Hz), 7.23 (1H, t, J=7.
7Hz), 7.28 (2H, s), 7.46 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.7Hz), 7.79 (1H, dd, J
=1.6, 7.7Hz), 8.35 (4H, br s), 11.04 (1H, s) ESI-MS : 311 [M+H]⁺ （４） （２，３−ジヒドロ−９−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 262-263℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 1693, 1633, 1591 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.39 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=7.7Hz), 7.45 (1H
, s), 7.71 (1H, d, J=7.7Hz), 7.83 (1H, d, J=7.7Hz), 8.15-8.55 (4H, br s)
, 11.05 (1H, s) APCI-MS : 300 [M+H]⁺

【０１２０】 （５） （２，３−ジヒドロ−９−メチルアミノスルホニル−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 253-255℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 3284, 1709 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, d, J=5.0Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 4.35-4.50 (2H, m), 7.
20-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=7.8Hz), 8.20-8.50 (4H, br
s) APCI-MS : 325 [M+H]⁺ （６） ［２，３−ジヒドロ−９−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボニル］グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 231-233℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 3332, 3126, 1702 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.34 (3H, s), 2.68 (6H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 7.07 (1H, t,
J=7.8Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8Hz), 7.36 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=7.8Hz), 8
.10-8.40 (4H, m), 9.16 (1H, s), 10.95 (1H, s) APCI-MS : 355 [M+H]⁺

【０１２１】 （７） （２，３−ジヒドロ−９−スルファモイルアミノ−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 195-197℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 3327, 3211, 1709, 1649 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.36 (3H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=7.9Hz), 7.13 (2H
, br s), 7.20 (1H, d, J=7.9Hz), 7.37 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=7.9Hz), 8.1
5-8.45 (4H, br s), 8.41 (1H, s), 10.95 (1H, s) APCI-MS : 326 [M+H]⁺ （８） （２，３−ジヒドロ−９−カルバモイル−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 255-257℃ (メタノール - ジイソプロピルエーテル) IR (ヌシ゛ョール) : 3749, 3743, 1701, 1653 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H, s), 2.85-3.05 (2H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 7.17 (1H, t, J=7.6Hz), 7.44 (1H
, s), 7.50-7.80 (4H, m), 8.15-8.55 (4H, br s), 10.98 (1H, s) APCI-MS : 275 [M+H]⁺

【０１２２】製造例３９ 下記の化合物を製造例２０と同様にして得た。 ９−ヨード−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボン酸メチル mp : 100-101℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1745, 1683, 1583 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.30-2.54 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 6.80 (1H, t,
J=7.7Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 8.06 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.7Hz)

【０１２３】製造例４０ 下記の化合物を製造例２２と同様にして得た。 ５−ヒドロキシ−９−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸メチル mp : 109-111℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3315, 3129, 1707, 1689, 1652, 1631 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.97-2.15 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.87-4.00 (1H
, m), 4.10-4.24 (1H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 5.60 (1H, d, J=4.8Hz), 6.82
(1H, t, J=7.7Hz), 7.33 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.6Hz,
7.7Hz)製造例４１ 下記の化合物を製造例２４と同様にして得た。

【０１２４】 ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチ
ル mp : 63-64℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1718, 1628 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 (2H, t, J=4.7Hz), 3.76 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=4.7Hz), 6.85 (1H, t, J=7.7Hz), 7.49
(1H, s), 7.53 (1H, dd, J=1.5Hz, 7.7Hz), 7.81 (1H, dd, J=1.5Hz, 7.7Hz)

【０１２５】製造例４２ 下記の化合物を製造例１２と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−カルボキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
メチル mp : 130-132℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3477, 1701, 1684, 1651 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.90 (2H, t, J=4.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=4.8Hz), 7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 7.55
(1H, dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.6Hz)

【０１２６】製造例４３ 下記の化合物を製造例１６と同様にして得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−９−ジメチルアミノカルボニル−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボン酸メチル IR (薄層) : 1710, 1640 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.77 (3H, s), 2.84-2.99 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.21-4.29 (2H, m), 7.1
0 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.0Hz, 7.5Hz), 7.52-7.59 (2H, m) （２） ２，３−ジヒドロ−９−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エ
チルアミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル mp : 140-143℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3371, 3334, 1714, 1682, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.37 (9H, s), 2.91 (2H, t, J=4.7Hz), 3.06-3.16 (2H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.76 (3H, s)
, 4.32 (2H, t, J=4.7Hz), 6.88 (1H, t, J=5.0Hz), 7.12 (1H, t, J=7.6Hz), 7
.56-7.66 (3H, m), 8.27 (1H, t, J=5.5Hz)

【０１２７】製造例４４ ２，３−ジヒドロ−９−ヨード−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチ
ル（１５ｇ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（１．９ｇ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中の混合物に、一酸化炭素を１５分
間を導入した。混合物にトリエチルアミン（１５．８ｍｌ）とトリエチルシラン
（１４．５ｍｌ）を加え、混合物に一酸化炭素を１時間導入した。さらに、反応
混合物を一酸化炭素雰囲気下で室温で３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル
と水の混合物を加え、触媒を濾去した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテル
とヘキサンの混合物（１：１）で粉砕して、２，３−ジヒドロ−９−ホルミル−
１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（７．７ｇ）を得た。 mp : 122-124℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1710, 1670, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.96 (2H, t, J=4.6Hz), 3.77 (3H, s), 4.40 (2H, t, J=4.6Hz), 7.20 (1H, t, J=7.6Hz), 7.59
(1H, s), 7.70 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.6Hz)

【０１２８】製造例４５ 三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．９８ｍｌ）を、２，３−ジヒドロ−９
−ホルミル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ）のジク
ロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に氷冷却下で加え、混合物を室温で２０時間攪
拌した。反応混合物にクロロホルムと水の混合物を加え、２０％炭酸カリウム水
溶液でｐＨ７に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、トルエンを用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、２，３−ジヒドロ−９−ジフルオロメチル−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．７７ｇ）の固形物を得た。 mp : 97-99℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1711, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.92 (2H, t, J=4.5Hz), 3.76 (3H, s), 4.30 (2H, t, J=4.5Hz), 7.16 (1H, t, J=55.2Hz), 7.1
9 (1H, t, J=7.7Hz), 7.54 (1H, d, J=7.7Hz), 7.57 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=
7.7Hz)

【０１２９】製造例４６ 水酸化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）を、２，３−ジヒドロ−９−ホルミル
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．６ｇ）のメタノール（１
６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の溶液に氷冷却下で加え、混合物
を室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水の混合物を加え、１Ｎ塩
酸でｐＨ２に調整した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空中で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシメチル−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．３３ｇ）を得た。 mp : 110-111℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1711, 1637 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.87 (2H, t, J=4.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=4.5Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6Hz), 5.08
(1H, t, J=5.6Hz), 7.05 (1H, t, J=7.8Hz), 7.37 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42 (1
H, d, J=7.8Hz), 7.53 (1H, s)

【０１３０】製造例４７ 窒素雰囲気下で、五塩化燐（１．６ｇ）を、２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキ
シメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ）とピリジ
ン（０．６２ｍｌ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）中の混合物に氷冷却下で加え
、混合物を同温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水の混合物を加え
た。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−９−ク
ロロメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．１９ｇ）を油
状物として得た。 IR (ヌシ゛ョール) : 1710, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 (2H, t, J=4.6Hz), 3.76 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=4.6Hz), 4.75 (2H, s), 7.07 (1H, t,
J=7.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.51 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, s)

【０１３１】製造例４８ メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（１．２ｍｌ）を、２，３−ジヒド
ロ−９−クロロメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．８
ｇ）のメタノール（８ｍｌ）中の溶液に氷冷却下で加え、混合物を同温で２時間
攪拌した。溶媒を濃縮除去し、残留物に酢酸エチルと水の混合物を加えた。分離
した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して
、２，３−ジヒドロ−９−メトキシメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
ン酸メチル（０．４８ｇ）を得た。 mp : 76-78℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1711, 1628 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.88 (2H, t, J=4.5Hz), 3.32 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.24 (2H, t, J=4.5Hz), 4.44 (2H, s),
7.05 (1H, t, J=7.6Hz), 7.35 (1H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1H, d, J=7.6Hz), 7.
53 (1H, s)

【０１３２】製造例４９ 下記の化合物を製造例４８と同様にして得た。 ２，３−ジヒドロ−９−メチルチオメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸メチル IR (ヌシ゛ョール) : 1710, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.99 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=4.4Hz), 3.68 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=4.4Hz),
7.02 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.5Hz), 7.39 (1H, dd, J=1
.7Hz, 7.5Hz), 7.53 (1H, s)

【０１３３】製造例５０ ２，３−ジヒドロ−９−ホルミル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メ
チル（１．０ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．７ｇ）、トリエチルアミン（１
．２ｍｌ）と４Ａ 分子ふるい（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）とテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）中の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に水酸化
ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ）を氷冷却下で加え、混合物を室温で２０時間攪
拌した。溶媒を濃縮除去した。残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶解し、混合
物を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液で
ｐＨ１０に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの溶液で抽出した。抽出層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、２，３−ジヒ
ドロ−９−ジメチルアミノメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチ
ル（０．７４ｇ）を得た。 IR (薄層) : 1705, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.17 (6H, s), 2.87 (2H, t, J=4.8Hz), 3.44 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=4.8Hz),
7.03 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (1H, d, J=7.5Hz), 7.38 (1H, d, J=7.5Hz), 7.
54 (1H, s)

【０１３４】製造例５１ ２，３−ジヒドロ−９−ホルミル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メ
チル（０．５ｇ）を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５ｇ）とメ
タノール中２８％ナトリウムメトキシド（０．５ｍｌ）のメタノール（５ｍｌ）
中の混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと
水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空中で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−９−メトキシイミノメチル−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（０．５５ｇ）を得た。 mp : 70-74℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1701, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.90 (2H, t, J=4.3Hz), 3.76 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, t, J=4.3Hz), 7.09 (1H, t,
J=7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.68 (1H, dd, J=1
.6Hz, 7.7Hz), 8.42 (1H, s)

【０１３５】製造例５２ ペルオキシモノ硫酸カリウム（６．７ｇ）の水（３３ｍｌ）中の溶液を、２，
３−ジヒドロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル
（２．６ｇ）と硫化水素テトラブチルアンモニウム（０．７ｇ）の酢酸エチル（
２６ｍｌ）と水（１３ｍｌ）中の混合物に滴下し、混合物を室温で２．５時間攪
拌した。分離した有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を
、酢酸エチルとトルエンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶離画分を集め、真空
中で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−９−メタンスルフィニル−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸エチル（０．６５ｇ）を得た。 mp : 75-77℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1705, 1633, 1045 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 2.74 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.6Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35
(2H, t, J=4.6Hz), 7.33 (1H, t, J=7.6Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=
1.6Hz, 7.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.6Hz) (+) APCI-MS : 281 (M⁺+H)⁺

【０１３６】製造例５３ ２，３−ジヒドロ−７−アミノ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチ
ル（２．０ｇ）、二硫化ジメチル（２．３ｍｌ）と第三級ブチルニトリル（１．
２ｍｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物を５０℃で２．５時間攪拌した
。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。分離した有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ヘキサンとトル
エンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。目的生成物を含む溶離画分を集め、真空中で溶媒を留去して
、２，３−ジヒドロ−７−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
エチル（１．２４ｇ）を得た。 mp : 46-48℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1695 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.47 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=4.3Hz), 4.13-4.27 (4H, m), 6.93 (1H
, d, J=8.5Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.5Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4Hz), 7.5
3 (1H, s) (+) APCI-MS : 265 (M⁺+H)⁺

【０１３７】製造例５４ 下記の化合物を製造例５３と同様にして得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−９−エチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボン酸エチル mp : 53-56℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1697, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.20-1.33 (6H, m), 2.83-2.95 (4H, m), 4.14-4.29 (4H, m), 7.05 (1H, t, J=7.6Hz), 7.24
(1H, d, J=7.6Hz), 7.28 (1H, d, J=7.6Hz), 7.49 (1H, s) (+) APCI-MS : 279 (M⁺+H)⁺ （２） ２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボン酸メチル mp : 140-142℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1699, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=4.5Hz), 3.75 (3H, s), 4.27 (2H, t, J=4.5Hz), 7.12 (1H, d,
J=2.4Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4Hz), 7.47 (1H, s)

【０１３８】製造例５５ ペルオキシモノ硫酸カリウム（４．１ｇ）の水（２１ｍｌ）中の溶液を、２，
３−ジヒドロ−７−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル
（０．８ｇ）と硫化水素テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ）の酢酸エチル（
８ｍｌ）と水（４ｍｌ）中の混合物に室温で滴下し、混合物を同温で３時間攪拌
した。分離した有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、２，３−ジ
ヒドロ−７−メタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸エチル
（０．７７ｇ）を得た。 mp : 174-176℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1701, 1302, 1146 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.93 (2H, t, J=4.5Hz), 3.22 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.3
3 (2H, t, J=4.5Hz), 7.19 (1H, d, J=8.6Hz), 7.62 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J
=2.3Hz, 8.6Hz), 8.12 (1H, d, J=2.3Hz) (+) APCI-MS : 297 (M⁺+H)⁺

【０１３９】製造例５６ 下記の化合物を製造例５５と同様にして得た。 （１） ２，３−ジヒドロ−９−エタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−４
−カルボン酸エチル mp : 81-83℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1705, 1631, 1308, 1128 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.12 (3H, t, J=7.4Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.96 (2H, t, J=4.4Hz), 3.43 (2H, q, J=7.
4Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.39 (2H, t, J=4.4Hz), 7.30 (1H, t, J=7.7Hz
), 7.60 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.6Hz, 7
.7Hz) (+) APCI-MS : 311 (M⁺+H)⁺ （２） ２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メタンスルホニル−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸エチル mp : 160-162℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1703, 1630, 1140 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.98 (2H, t, J=4.5Hz), 3.34 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=4.5Hz), 7.61 (1H, s),
7.73 (1H, d, J=2.7Hz), 8.12 (1H, d, J=2.7Hz) (+) APCI-MS : 317 (M⁺+H)⁺

【０１４０】製造例５７ ２，３−ジヒドロ−７−クロロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチ
ル（１．０ｇ）を硝酸（４．５ｍｌ、ｄ＝１．４２）に氷冷却下で加え、混合物
を室温で２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、分離した沈殿物を濾取して、２，
３−ジヒドロ−７−クロロ−９−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン
酸メチル（１．０４ｇ）を得た。 mp : 134-137℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1710, 1637, 1527 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.36 (2H, t, J=4.5Hz), 7.60 (1H, s), 7.99-8.07 (2H
, m)

【０１４１】製造例５８ 鉄（還元、１３．６ｇ）と塩化アンモニウム（１．６ｇ）の、メタノール（１
４０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中の懸濁液に、２，３−ジヒドロ−７−ク
ロロ−９−ニトロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１３．８ｇ
）を還流下で少しずつ加えた。反応混合物を還流下で６時間攪拌した。鉄粉を濾
去し、溶媒を濃縮除去した。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶媒を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液と水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で
溶媒を留去した。残留物を、クロロホルムを溶離溶媒として用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶離画分を集め、真空中
で溶媒を留去して、２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−アミノ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボン酸メチル（６．８ｇ）を得た。 mp : 115-118℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3481, 3379, 1693, 1616 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.87 (2H, t, J=4.5Hz), 3.74 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=4.5Hz), 5.25 (2H, s), 6.65-6.72 (2H
, m), 7.37 (1H, s)

【０１４２】実施例８ 窒素雰囲気下で、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（５．５ｍｌ）を
、２，３−ジヒドロ−９−カルボキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸
メチル（１．５ｇ）と塩酸グアニジン（２．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。混合物を同温で１８時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整した。分離した沈
殿物を濾取して、（２，３−ジヒドロ−９−カルボキシ−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボニル）グアニジン（１．１１ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.95 (2H, t, J=4.5Hz), 4.21 (2H, t, J=4.5Hz), 7.03 (1H, t, J=7.6Hz), 7.35-7.47 (2H, m)
, 7.58 (1H, s)

【０１４３】実施例９ ヘキサン中２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１．８ｍｌ）を、（２，
３−ジヒドロ−９−カルボキシ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グア
ニジン（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とメタノール
（５ｍｌ）中の溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸
（１ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ
、混合物を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ９に調整した。分離した有機層を水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、ク
ロロホルムとメタノールの混合物（９：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含む溶離画分を集め、真空
中で溶媒を留去した。残留物（０．１６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、
メタンスルホン酸（０．１ｍｌ）を攪拌しながら加えた。結晶を濾取し、メタノ
ールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、（２，３−ジヒドロ−
９−メトキシカルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジン
・メタンスルホン酸塩（０．１４ｇ）を得た。 mp : 195-197℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3352, 3132, 1726, 1699, 1178, 1078 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=4.7Hz), 3.82 (3H, s), 4.31 (2H, t, J=4.7Hz), 7.19 (1H, t,
J=7.6Hz), 7.43 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=1
.7Hz, 7.6Hz), 8.31 (4H, s), 11.01 (1H, s) (+) APCI-MS : 290 (M⁺+H)⁺

【０１４４】実施例１０ 下記の化合物を実施例６と同様にして得た。 （１） （２，３−ジヒドロ−９−ジメチルアミノカルボニル−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 116-118℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3323, 1699, 1682, 1639, 1246 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.44 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.90- 2.96 (2H, m), 2.99 (3H, s), 4.20-4.40 (2H, m), 7.1
6 (1H, t, J=7.4Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.0Hz, 7.4Hz), 7.46 (1H, s), 7.58 (1
H, dd, J=2.0Hz, 7.4Hz), 8.39 (4H, s), 11.05 (1H, s) (+) APCI-MS : 303 (M⁺+H)⁺ （２） （２，３−ジヒドロ−９−メトキシイミノメチル−１−ベンゾオキセピ
ン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 212-213℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3359, 3323, 3132, 1701, 1691, 1602, 1192 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=4.6Hz), 3.90 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=4.6Hz), 7.15 (1H, t,
J=7.7Hz), 7.42 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.7Hz), 7.72 (1H, dd, J=1
.6Hz, 7.7Hz), 8.36 (4H, s), 8.43 (1H, s), 11.04 (1H, s) (+) APCI-MS : 289 (M⁺+H)⁺

【０１４５】 （３） （２，３−ジヒドロ−９−メタンスルフィニル−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 224-225℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3394, 3325, 3130, 1709, 1684, 1651, 1637, 1595, 1171, 1043 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.41 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=4.6Hz), 4.37 (2H, t, J=4.6Hz), 7.38 (1H,
t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, s), 7.70 (2H, d, J=7.6Hz), 8.35 (4H, s), 11.06 (
1H, s) (+) APCI-MS : 294 (M⁺+H)⁺ （４） （２，３−ジヒドロ−７−メチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 219-221℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3369, 3321, 3145, 1695, 1689, 1639, 1190, 1 047 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.43 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.90 (2H, t, J=4.5Hz), 4.24 (2H, t, J=4.5Hz), 6.98 (1H,
d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.4Hz, 8.5Hz), 7.43 (1H, s), 7.44 (1H, d,
J=2.4Hz), 8.37 (4H, s), 11.02 (1H, s) (+) APCI-MS : 278 (M⁺+H)⁺

【０１４６】 （５） （２，３−ジヒドロ−９−エチルチオ−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル)グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 222-224℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3356, 3130, 1701, 1659, 1635, 1606, 1176, 1 051 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.85-2.98 (4H, m), 4.30 (2H, t, J=4.6Hz), 7.10 (1H
, t, J=7.4Hz), 7.28 (1H, d, J=7.4Hz), 7.31 (1H, d, J=7.4Hz), 7.39 (1H, s
), 8.37 (4H, s), 11.02 (1H, s) (+) APCI-MS : 292 (M⁺+H)⁺ （６） （２，３−ジヒドロ−９−エタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 234-235℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3384, 3319, 3159, 1707, 1687, 1639, 1313, 1161, 1043 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.12 (3H, t, J=7.4Hz), 2.41 (3H, s), 3.01 (2H, t, J=4.5Hz), 3.44 (2H, q, J=7.4Hz), 4.43
(2H, t, J=4.5Hz), 7.35 (1H, t, J=7.7Hz), 7.48 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7
.7Hz), 7.90 (1H, d, J=7.7Hz), 8.36 (4H, s), 11.08 (1H, s) (+) APCI-MS : 324 (M⁺+H)⁺

【０１４７】 （７） （２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メチルチオ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 283-285℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3350, 1699, 1657, 1639, 1610, 1173, 1051 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.37(3H, s), 2.43 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=4.5Hz), 4.32 (2H, t, J=4.5Hz), 7.17 (1H, d, J
=2.4Hz), 7.33 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=2.4Hz), 8.29 (4H, s), 10.97 (1H, s
) (+) APCI-MS : 312 (M⁺+H)⁺ （８） （２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メタンスルホニル−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 288-289℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3302, 1705, 1687, 1639, 1308, 1169, 1039 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.38 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=4.7Hz), 3.36 (3H, s), 4.47 (2H, t, J=4.7Hz), 7.45 (1H, s),
7.78 (1H, d, J=2.6Hz), 8.03 (1H, d, J=2.6Hz), 8.34 (4H, s), 11.04 (1H,
s) (+) APCI-MS : 344 (M⁺+H)⁺

【０１４８】 （９） （２，３−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 231-232℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3315, 3130, 1707, 1689, 1595, 1306, 1180, 1 043 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.46 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=4.3Hz), 3.23 (3H, s), 4.37 (2H, t, J=4.3Hz), 7.24 (1H, d,
J=8.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=2
.2Hz), 8.39 (4H, s), 11.12 (1H, s) (+) APCI-MS : 310 (M⁺+H)⁺ （１０） （２，３−ジヒドロ−９−ジフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 249-251℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3323, 3140, 1703, 1660, 1641, 1203, 1028 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 4.34 (2H, t, J=4.5Hz), 7.17 (1H, t, J=55.1Hz), 7.2
4 (1H, t, J=7.7Hz), 7.45 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.7Hz), 7.71 (1H, d, J=
7.7Hz), 8.38 (4H, s), 11.07 (1H, s) (+) APCI-MS : 282 (M⁺+H)⁺

【０１４９】 （１１） （２，３−ジヒドロ−９−メトキシメチル−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩 mp : 180-182℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3357, 3143, 1703, 1691, 1658, 1637, 1194 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=4.6Hz), 3.34 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=4.6Hz), 4.46 (2H, s),
7.11 (1H, t, J=7.5Hz), 7.35-7.49 (3H, m), 8.34 (4H, s), 10.99 (1H, s) (+) APCI-MS : 276 (M⁺+H)⁺ （１２） （２，３−ジヒドロ−９−ジメチルアミノメチル−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボニル）グアニジン二塩酸塩 mp : 279-280℃ IR (ヌシ゛ョール) : 1689, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.72 (6H, s), 2.97 (2H, t, J=4.5Hz), 4.31 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.5Hz), 7.19 (1H, t,
J=7.6Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6Hz), 7.72 (1H, d, J=7.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.
64 (2H, s), 8.84 (2H, s), 10.48 (1H, s), 12.17 (1H, s)

【０１５０】実施例１１ ２，３−ジヒドロ−９−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチルア
ミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ）
と塩酸グアニジン（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）中
の混合物に、メタノール中２８％ナトリウムメトキシド（２．６ｍｌ）を加えた
。反応混合物を室温で８時間攪拌し、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ
。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留
去して、｛２，３−ジヒドロ−９−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）
エチルアミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル｝グアニジ
ン（０．９ｇ）を油状物として得た。 IR (薄層) : 3340, 1714, 1699, 1684, 1670, 1649 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.38 (9H, s), 2.93-2.99 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 4.29 (2H, t,
J=4.7Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.08 (1H, t, J=7.6Hz), 7.43 (1H, d, J=7.6H
z), 7.56 (1H, d, J=7.6Hz), 7.62 (1H, s), 8.28 (1H, t, J=5.6Hz)

【０１５１】実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 （２，３−ジヒドロ−９−メチルチオメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）グアニジン mp : 140-143℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3354, 1633 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.99 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.5Hz), 3.67 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=4.5Hz), 6.20-8.40 (4H
, br s), 6.97 (1H, t, J=7.5Hz), 7.18 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22 (1H, d, J=7.
5Hz), 7.59 (1H, s)

【０１５２】実施例１３ メタンスルホン酸（０．０４ｍｌ）を、（２，３−ジヒドロ−９−メチルチオ
メチル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジン（０．１５ｇ）の
メタノール（１．５ｍｌ）中の混合物に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した
。混合物にジイソプロピルエーテル（３ｍｌ）を加えた。分離した結晶を濾取し
、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、（２，３−ジ
ヒドロ−９−メチルチオカルボニル−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）
グアニジン・メタンスルホン酸塩（０．１２ｇ）を得た。 mp : 160-162℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3342, 3126, 1703, 1691, 1658, 1608, 1173, 1 047 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.99 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=4.6Hz), 3.67 (2H, s), 4.28 (2H, t, J=4.6
Hz), 7.07 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 (1H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1H, s), 7.43 (1
H, d, J=7.6Hz), 8.35 (4H, s), 10.99 (1H, s) (+) APCI-MS : 292 (M⁺+H)⁺

【０１５３】実施例１４ （２，３−ジヒドロ−９−メチルチオメチル−１−ベンゾオキセピン−４−カ
ルボニル）グアニジン（０．４ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（０．５２ｇ）のク
ロロホルム（２０ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌
した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、２０％炭酸カリウ
ム水溶液でｐＨ９に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物で抽出し
た。抽出層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した
。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．１１ｍｌ）
を攪拌しながら加えた。混合物にジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）を加え、分
離した結晶を濾取した。結晶をメタノールとジイソプロピルエーテルの混合物か
ら再結晶して、（２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニルメチル−１−ベンゾ
オキセピン−４−カルボニル）グアニジン・メタンスルホン酸塩（０．１６ｇ）
を得た。 mp : 138-141℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3332, 3132, 1703, 1687, 1637, 1169, 1047 cm ^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.42 (3H, s), 2.90-3.04 (5H, m), 4.29 (2H, t, J=4.6Hz), 4.53 (2H, s), 7.16 (1H, t,
J=7.6Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.6Hz), 8.37 (4H, s)
, 11.02 (1H, s) (+) APCI-MS : 324 (M⁺+H)⁺

【０１５４】実施例１５ ｛２，３−ジヒドロ−９−［２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エチル
アミノカルボニル］−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル｝グアニジン（０
．８ｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４
Ｎ塩化水素（８ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で１８時間攪拌した。混合物
にジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾取した。沈殿物をメ
タノールとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、［２，３−ジヒド
ロ−９−（２−アミノエチルアミノカルボニル）−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボニル］グアニジン二塩酸塩（０．７５ｇ）を得た。 mp : 158-160℃ IR (ヌシ゛ョール) : 3398, 1701, 1630, 1618 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.86-3.10 (4H, m), 3.48-3.64 (2H, m), 4.39 (2H, t, J=4.6Hz), 7.19 (1H, t, J=7.6Hz),
7.74 (2H, d, J=7.6Hz), 7.97 (1H, s), 8.13 (3H, s), 8.53 (1H, t, J=5.8Hz)
, 8.59 (2H, s), 8.81 (2H, s), 12.11 (1H, s) (+) APCI-MS : 318 (M⁺+H)⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ｃ０７Ｄ 223/16 Ａ 337/08 337/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C062 JJ13 4C086 AA01 AA03 BA01 BA10 BB01 BC04 BC32 BC73 GA02 GA04 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA81 ZC41 4C206 AA01 AA03 HA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA81 ZC41

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素またはハロゲン、 Ｒ²はヒドロキシ、アシル（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル
   、低級アルコキシ（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低級）アルキル、モノ
   （またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、（エトキシカルボニル）アミノ
   、スルファモイルアミノ、（ジメチルスルファモイル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低
   級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシイミノ（低級）アルキル、低
   級アルコキシイミノ（低級）アルキル、アシル、低級アルキルチオ、シアノ、ア
   シル（低級）アルキル、アシル（低級）アルケニル、置換基を１個またはそれ以
   上有するアリールまたは置換基を１個またはそれ以上有する複素環基、 Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｏ−または−ＮＨ−、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素またはハロゲン、 Ｒ²がヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル（低級）アルコキシ、ヒドロキ
   シ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、低級アルキルチオ（低
   級）アルキル、ジハロ（低級）アルキル、トリハロ（低級）アルキル、（エトキ
   シカルボニル）アミノ、スルファモイルアミノ、（ジメチルスルファモイル）ア
   ミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ヒドロキシイミノ
   （低級）アルキル、低級アルコキシイミノ（低級）アルキル、カルボキシ、低級
   アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、（ア
   ミノ（低級）アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ（低
   級）アルキルカルバモイル、グアニジノカルボニル、低級アルキルスルホニル、
   低級アルキルスルフィニル、モルホリニルスルホニル、スルファモイル、低級ア
   ルキルスルファモイル、低級アルキルチオ、シアノ、（低級アルキルスルホニル
   ）（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルケニル、グアニジノカルボニル（
   低級）アルケニル、ヒドロキシ（低級）アルキルを１ないし４個有するフェニル
   、ハロゲンを１ないし３個有するチエニルまたはオキソを１ないし４個有するピ
   ロリジニル、 Ｘが−Ｏ−、 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素またはハロゲン、 Ｒ²がグアニジノカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、 である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 （１） （２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニル−１−ベン
   ゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジンまたはその塩酸塩またはメタンスル
   ホン酸塩、 （２） （２，３−ジヒドロ−７−クロロ−９−メタンスルホニル−１−ベン
   ゾオキセピン−４−カルボニル）グアニジンおよび （３） （２，３−ジヒドロ−９−グアニジノカルボニル−１−ベンゾオキセ
   ピン−４−カルボニル）グアニジンまたはその二塩酸塩、 よりなる群から選択された請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 式 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは、それぞれ請求項１に定義の通りである。］ で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を
   、 式 【化３】 で表される化合物またはイミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応
   させることからなる、請求項１に記載の化合物の製造法。
6. 【請求項６】 医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物また
   は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医
   薬としての用途。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、
   細胞中のＮａ⁺／Ｈ⁺交換に対する阻害剤としての用途。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒ
   トまたは動物に投与することからなる、心血管疾患、脳血管疾患、腎疾患、動脈
   硬化またはショックの予防または治療方法。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を
    、医薬として許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造方法。