JPWO2004004701A1 - 頻尿および尿失禁治療剤 - Google Patents
頻尿および尿失禁治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2004004701A1 JPWO2004004701A1 JP2004519244A JP2004519244A JPWO2004004701A1 JP WO2004004701 A1 JPWO2004004701 A1 JP WO2004004701A1 JP 2004519244 A JP2004519244 A JP 2004519244A JP 2004519244 A JP2004519244 A JP 2004519244A JP WO2004004701 A1 JPWO2004004701 A1 JP WO2004004701A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- substituted
- atom
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Na+/H+輸送体阻害活性を有する化合物またはその塩を有効成分として含有する頻尿および尿失禁の治療剤。
Description
本発明は頻尿および/または尿失禁治療剤に関する。より具体的には、本発明は、Na+/H+交換輸送阻害活性を有する置換グアニジン化合物の新規な用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、前記置換グアニジン化合物について、それらを含有する頻尿および/または尿失禁治療剤、それらの頻尿および/または尿失禁治療剤への使用ならびにそれを用いる頻尿および/または尿失禁治療法に関する。
今日、頻尿および/または尿失禁に対する関心が高まり、災害による脊髄損傷に伴う神経因性膀胱から、脳卒中後遺症や神経変性疾患に基づく頻尿や尿失禁まで、幅広い領域の患者を対象とした治療が求められている。高齢化社会を迎えてこれらの疾患はますます増加傾向にある。正常な排尿では蓄尿機能が保たれているが、その障害により頻尿および/または尿失禁の状態になり、このような状況では不随意の尿漏出などで日常生活を送る上で衛生的に支障をきたし、患者にとって深刻な悩みとなっている。
従来、頻尿および/または尿失禁治療薬としては、抗コリン剤などが用いられてきた。
一方、Na+/H+交換輸送体は各種細胞膜上に存在する蛋白で、細胞内のH+イオンを細胞外に出すと同時に細胞外のNa+イオンを細胞内にとり入れる作用を有している。Na+イオンの移動は水の移動を伴うことが知られていることから、Na+/H+交換輸送体は細胞内のpHおよび細胞容積を調節していると考えられている。
Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物の用途として、例えば、特開平9−67340号公報に、脳梗塞の予防もしくは治療のための使用が記載されている。また、特開平11−286454号公報には、虚血性脳血管障害の治療のための使用が記載されている。
しかしながら、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物の抗頻尿および/または尿失禁作用については報告されていない。
また、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物としては、例えば特開平8−208602号、ヨーロッパ特許第787728号、特開平9−291076号、特開平6−228082号、特開平10−503770号、国際特許公開WO99/55690号などに記載の化合物などが挙げられる。
従来、頻尿および/または尿失禁治療薬としては、抗コリン剤などが用いられてきた。
一方、Na+/H+交換輸送体は各種細胞膜上に存在する蛋白で、細胞内のH+イオンを細胞外に出すと同時に細胞外のNa+イオンを細胞内にとり入れる作用を有している。Na+イオンの移動は水の移動を伴うことが知られていることから、Na+/H+交換輸送体は細胞内のpHおよび細胞容積を調節していると考えられている。
Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物の用途として、例えば、特開平9−67340号公報に、脳梗塞の予防もしくは治療のための使用が記載されている。また、特開平11−286454号公報には、虚血性脳血管障害の治療のための使用が記載されている。
しかしながら、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物の抗頻尿および/または尿失禁作用については報告されていない。
また、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物としては、例えば特開平8−208602号、ヨーロッパ特許第787728号、特開平9−291076号、特開平6−228082号、特開平10−503770号、国際特許公開WO99/55690号などに記載の化合物などが挙げられる。
本発明者らは、頻尿および/または尿失禁を抑制する薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物が、優れた抗頻尿および/または尿失禁作用を有することを見出し、本発明を完成した。
より具体的には、本発明者らは、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物が、頻尿モデルであるラット律動的膀胱収縮モデルにおいて、膀胱の収縮力には有意な影響を与えることなく、優れた膀胱収縮回数抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
より具体的には、本発明者らは、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物が、頻尿モデルであるラット律動的膀胱収縮モデルにおいて、膀胱の収縮力には有意な影響を与えることなく、優れた膀胱収縮回数抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられるNa+/H+交換輸送体阻活性を有する置換グアニジン化合物およびその医薬的に許容される塩としては、Na+/H+交換輸送体に対して阻害活性を有するものであれば特に限定されず、例えば次の(a)〜(f)に記載のものが挙げられる。
(a)一般式(Ia):
[式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−OR3a、−NR4aR5a、−SO2NR4aR5aもしくは−S(O)nR6a(ここで、R3aは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し、R4aおよびR5aは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−CH2R8aで示される基(ここで、R8aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)を表すか、あるいはR4aおよびR5aは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表し、R6aはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、nは0、1または2を表す)
で示される基、または
(式中、環は窒素含有3〜8員の飽和複素環を表し、Aaは酸素原子または式−S(O)n−もしくは−N(R10a)−で示される基(ここで、R10aは水素原子またはアルキル基であり、nは0、1または2である)を表し;
R9aは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す)
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい;
R2aは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し;
基R1aおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の6員環部分または5員環部分のいずれに結合していてもよい]
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物において、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝したC1〜C8アルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどのC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3〜C7シクロアルキル基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルカノイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイルなどのC8〜C12アリールアルカノイル基、例えばベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2〜C7アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員ヘテロアリール基および窒素原子を1〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子1個を含む5〜6員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−OR3a、−NR4aR5a、−CONR4aR5a、−SO2NR4aR5a、または−S(O)mR6aで示される基が含まれる。
R1が式−OR3aで示される基であり、ここでR3aがアリール基である場合の代表的な−OR3a基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−NR4aR5a基(R4aおよびR5aとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−NR4aR5a基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖または分枝したC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R4aおよびR5aが互いに結合して形成される、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、具体的には1−ピロリジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、4−メチルピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONR4aR5a(R4aおよびR5aは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはR4aおよびR5aは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−NR4aR5aもしくは
[式中、Eは窒素原子またはCH基を表わし;R”は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し;環は3〜8員の飽和脂肪族環または窒素原子一つを含有する飽和複素環を表す]
で示される基が含まれる。置換アルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基および式−CONR4aR5aもしくは−NR4aR5aで示される基などが挙げられ、R4a、R5aが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONR4aR5aもしくは−NR4aR5aで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様のものを挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、R1aにおいてはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチルなどのC1〜C5アミノアルキル基などが挙げられ、R2aにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基などが挙げられ、R3aおよびR6aにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルなどのカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R4aおよびR5aにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
式−S(O)nR6aで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンルスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノなどが挙げられる。
(b)一般式(Ib):
[式中、R1b、R2b、R3bおよびR4bは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−SO2N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−Qb−R9bもしくは
で表わされる基
(ここで、R5bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;
R6bおよびR7bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qb−R9bを表すか、または、R6bとR7bは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基は1以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5bで置換されていてもよい)を表し;
R8bはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
Qbは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R9bは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し;
Abは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11b)−(ここで、R11bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Qb−R9bを表す)を表し;
R10bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Qb−R9bを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表す)を表し;
Y1b、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6b、Y7bは、それぞれ同一または異なって、単結合、−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、もしくは−N(R11b)−(ここで、R12bおよびR13bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−S(O)nR8bもしくは−Qb−R9bを表し;
nは0、1または2の整数を表す)を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−CH=CH−を表し、但し、Y1b〜Y7bのうち、少なくとも2つは単結合以外の基を表し;
Zbは、なくてもよいが、1つまたは複数あってもよく、Y1b〜Y7bの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−C(O)N(R6b)R7b、もしくは−Qb−R9bを表すが、但し、−CH=CH−の水素原子と置きかわる場合は、Zbは−N(R6b)R7bまたは−S(O)nR8bでない]
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物(Ib)において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基、または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチルシクロペンチル、3−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、2−(アミノメチル)シクロペンチル、3−(アミノメチル)シクロペンチル、2−(アミノメチル)シクロヘキシル、3−(アミノメチル)シクロヘキシル、4−(アミノメチル)シクロヘキシル、2−(メトキシメチル)シクロペンチル、3−(メトキシメチル)シクロペンチル、2−(メトキシメチル)シクロヘキシル、3−(メトキシメチル)シクロヘキシル、4−(メトキシメチル)シクロヘキシルなどの3〜8員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニルなどの3〜8員の二重結合を1つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えば2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、4−テトラヒドロ−4H−ピラニルなどの3〜8員の、酸素原子または硫黄原子を1個有する飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖または分枝したC2〜C6アルコキシカルボニル基が挙げられる。アリール基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれる。
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、ピロリル、イソミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員ヘテロアリール基および窒素原子を0〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子を1個含む5〜6員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基にはハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基および式−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−SO2N(R6b)R7b、または−S(O)nR8bで示される基が含まれる。
R1b、R2b、R3bまたはR4bが式−OR5bで示される基であり、ここでR5bがアリール基である場合の代表的な−OR5b基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−N(R6b)R7b基(R6bおよびR7bとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、アルキル基、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−N(R6b)R7b基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R6bおよびR7bが互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、さらに具体的には1−ピロリジニル、1−ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、1−(4−メチル)ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpbRqb(RpbおよびRqbは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはRpbおよびRqbは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−N(R6b)R7bもしくは
[式中、R”bは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する3〜8員の飽和複素環であることを表す]
で示される基が含まれる。特にR1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R8b、R11bR12bまたはZbが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONRpbRqbもしくは−N(R6b)R7bで示される基などが挙げられ、R6b、R7b、R9b、R10bが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpbRqbもしくは−NRpbRqbで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、C1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチル、などのC1〜C5アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニル部分またはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−ベンジルアミノエチルなどのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R6bおよびR7bにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
Qbにおける低級アルキレン基およびR9bにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリール基、および式−CON(R6b)R7bで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のC1〜C6アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルなどのC1〜C6アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのC4〜C7シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのC4〜C7シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基、例えば2−ピペリジンカルボニル、3−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の芳香族複素環を有するアシル基などが挙げられる。
RpbおよびRqbが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、前記のR6bおよびR7bにより形成される環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−S(O)nR8bで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば、
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、2−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
Y1b、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6b、Y7bとしては、例えば次のようなものが挙げられる。
1. Y1b〜Y7bのうち、いずれか1つが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、1つが−CH2−を表し、他の5つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
1−1. Y1bが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、Y2bが−CH2−を表し、Y3b〜Y7bが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−2. Y7bが−O−、−CO−、または−C(=C(R12b)R13b)−を表し、Y6bが−CH2−を表し、Y1b〜Y5bが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−3. Y1bおよびY7bが−CH2−を表し、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6bのうち、いずれか1つが−CH2−、−O−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−または−N(R11b)−を表し、他の4つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−4. Y1bが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、Y2b〜Y4bが各々−CH2−を表し、Y5bおよびY6bが単結合を表す。
2. Y1b〜Y6bのいずれか隣り合う2つが一緒になって−CH=CH−を表し、他の4つが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表し、Y7bが単結合、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
2−1. −Y1b−Y2b−が−CH=CH−を表す。
2−2. Y1bが−CH2−を表し、−Y2b−Y3b−が−CH=CH−を表す。
2−3. Y1bおよびY2bが各々−CH2−を表し、−Y3b−Y4b−が−CH=CH−を表す。
2−4. Y1b、Y2bおよびY3bが各々−CH2−を表し、−Y4b−Y5b−が−CH=CH−を表す。
3. Y1bが−O−または−N(R11b)−を表し、Y2b〜Y7bのいずれか1つが−CO−を表し、他の5つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
3−1. Y2bが−CO−を表す。
3−2. Y2bが−CH2−を表し、Y3bが−CO−を表す。
3−3. Y2bおよびY3bが−CH2−を表し、Y4bが−CO−を表す。
3−4. Y2b、Y3bおよびY4bが各々−CH2−を表し、Y5bが−CO−を表す。
3−5. Y2b、Y3b、Y4bおよびY5bが各々−CH2−を表し、Y6bが−CO−を表す。また、Y1b〜Y7bのうち、2〜5個、特に2〜4個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表すものが好ましい。さらに好ましくはY1b〜Y7bのうち、2個または3個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表す。
(c)一般式(Ic):
[式中、R1cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−OR5cもしくは−Qc−R6c(ここで、R5cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;
Qcは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R6cは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す)を表し;
R2c、R3cおよびR4cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−SO2N(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cもしくは
(ここで、R7cおよびR8cは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qc−R6cを表すか、または、R7cとR8cは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−OR5cで置換されていてもよい)を表し;
R9cはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
R10cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Qc−R6cを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表し;
Acは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11c)−(ここで、R11cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Qc−R6cを表す)を表し;
Y1c、Y2c、Y3cおよびY4cは、(i)いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−(ここで、R12cおよびR13cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cを表し;nは0、1または2を表す)を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、(ii)隣り合ういずれか二つでビニレン基(−CH=CH−)または−CON(R11c)−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず;
Zcは、環構成炭素原子に結合する1以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cからなる置換基群の中から選ばれる]
で表される置換グアニジン化合物または医薬として許容されるその塩。
この化合物(Ic)において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチルシクロペンチル、3−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、2−(アミノメチル)シクロペンチル、3−(アミノメチル)シクロペンチル、2−(アミノメチル)シクロヘキシル、3−(アミノメチル)シクロヘキシル、4−(アミノメチル)シクロヘキシル、2−(メトキシメチル)シクロペンチル、3−(メトキシメチル)シクロペンチル、2−(メトキシメチル)シクロヘキシル、3−(メトキシメチル)シクロヘキシル、4−(メトキシメチル)シクロヘキシルなどの3〜8員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニルなどの二重結合を1つ有する3〜8員環のシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えば2−テトラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、4−テトラヒドロ−4H−ピラニルなどの酸素原子またはS原子を1個有する3〜8員の飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2〜C6アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員のヘテロアリール基および窒素原子を0〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子を1個含む5〜6員のヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−OR5c、−NR7cR8c、−CONR7cR8c、−SO2NR7cR8c、または−S(O)nR9cで示される基が含まれる。
R1c、R2c、R3cおよびR4cが式−OR5cで示される基であり、ここでR5cがアリール基である場合の代表的な−OR5c基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−NR7cR8c基(R7cおよびR8cとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−NR7cR8c基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R7cおよびR8cが一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、さらに具体的には1−ピロリジニル、1−ピペリジノ、1−ピペラジニル、4−モルホリノ、1−(4−メチル)ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および式−CONRpcRqc(RpcおよびRqcは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはRpcおよびRqcは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−NR7cR8cもしくは
(R14cは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する3〜8員の飽和複素環であることを表す)で示される基が含まれる。特にR1c、R2c、R3c、R4c、R5c、R9c、R10c、R13cおよびZcが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONRpcRqcもしくは−NR7cR8cで示される基などが挙げられ、R7c、R8c、R11c、R12c、R14cが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpcRqcもしくは−NRpcRqcで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチルなどのC1〜C5アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−ベンジルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R7cおよびR8cにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
Qcにおける低級アルキレン基ならびにR6cにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−CON(R7c)R8cで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のC1〜C6アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイルなどのC1〜C6アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのC3〜C6シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのC3〜C6シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基、例えば2−ピペリジンカルボニル、3−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の芳香族複素環を有する芳香族複素環アシル基などが挙げられる。
RpcおよびRqcが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、前記のR7cおよびR8cが形成する環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−S(O)nR9cで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば、式
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、2−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
上記化合物のほかに、次の化合物(d)、(e)および(f)ならびにこれらの医薬として許容される塩も本発明において好適に用いられる。
(d)式(Id):
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
(e)式(Ie):
で表される化合物またはその塩、特に2塩酸塩。
(f)式(If):
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
上記の化合物(Ia)〜(If)におけるグアニジン部分は次の式で表わされる平衡状態にあり、本発明で用いられる化合物はいずれの互変異性体をも包含する。
一般式(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、公知の方法によって、得られたラセミ体を物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なる形のジアステレオマーは、公知の方法、例えば分別結晶などによって分割することができる。
上記の化合物(Ia)〜(If)は、必要に応じて、医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。
また、化合物(Ia)〜(If)およびそれらの酸付加塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明におけるNa+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物としては、上記の化合物(Ia)〜(If)に加えて、さらに例えば特開平7−10839号公報、特開平8−208602号公報、特開平9−268172号公報、特開平9−291076号公報、特開平9−227496号公報、特開平9−221465号公報、特開平9−169719号公報、特開平9−169718号公報、特開平9−169721号公報、特開平9−169723号公報、特開平9−124584号公報、特開平9−52823号公報、特開平9−31045号公報、特開平8−319266号公報、特開平8−311012号公報、特開平8−259515号公報、特開平8−225514号公報、特開平8−99950号公報、特開平8−92215号公報、特開平8−12643号公報、特開平8−27093号公報、特開平7−304729号公報、特開平7−291927号公報、特開平7−224022号公報、特開平7−109251号公報、特開平7−76566号公報、特開平7−89938号公報、特開平6−345715号公報、特開平6−345643号公報、特開平6−256291号公報、特開平6−234730号公報、特開平6−256290号公報、特開平6−239828号公報、特開平6−228082号公報、特開平6−116230号公報、特開平5−339228号公報、特開平8−291131号公報、特開平8−41028号公報、特開平7−206823号公報、特開平7−82234号公報、特開平7−145149号公報、特開平9−124583号公報、特開平9−52876号公報、特開平8−311011号公報、特開平8−245560号公報、特開平8−269001号公報、特開平8−283232号公報、特開平8−73427号公報、特開平8−59598号公報、特開平8−59602号公報、特開平8−188568号公報、特開平8−27113号公報、特開平7−267926号公報、特開平8−225513号公報、特開平9−77753号公報、特開平9−59245号公報、特開平9−67332号公報、特開平9−67340号公報、特開平8−277269号公報、特表平6−509798号公報、特表平9−505035号公報、特表平9−504535号公報、特表平8−511243号公報、特表平9−500895号公報、ヨーロッパ特許第794172号、ヨーロッパ特許第794171号、ヨーロッパ特許第790245号、ヨーロッパ特許第765868号、ヨーロッパ特許第787728号、ドイツ特許第19548708号、ドイツ特許第19601303号、国際特許出願第9711055号、国際特許出願第9640728号、国際特許出願第9604241号、国際特許出願第9725310号、国際特許出願第9727183号に記載された化合物などが挙げられる。
なお、上記の化合物(Ia)〜(If)はそれぞれ次の特許公報に記載されている。化合物(Ia):特開平8−208602号、化合物(Ib):ヨーロッパ特許第787728号、化合物(Ic):特開平9−291076号、化合物(Id):特開平6−228082号、化合物(Ie):特開平10−503770号、化合物(If):国際特許公開WO99/55690号。
これらの置換グアニジン化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、各特許公報などに記載の方法により、それぞれ製造することができる。
本発明の頻尿および/または尿失禁治療剤は、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。その剤型は特に限定されず、例えば注射用剤であっても、非注射用剤であってもよい。注射用剤とする場合、上記の有効成分は、蒸留水又は緩衝液に溶解してもよく、凍結乾燥処理してもよい。また、所望により、例えば可溶化剤、乳化剤、その他の添加物と共に溶液、懸濁液または乳濁液としてもよい。用いられる溶剤は、例えば蒸留水、生理食塩水、または例えばエタノール、プロパノールのようなアルコール、グルコース液もしくはマンニトール液のような糖液あるいはこれらの溶剤の混液が挙げられる。本発明の頻尿および/または尿失禁治療用組成物は、必要に応じてさらに他の医薬品添加物、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤を含んでもよい。注射用製剤は例えば約0.1〜10重量%の濃度で有効成分を含む。
非注射用剤の場合は、有効成分を添加剤、例えば賦形剤、安定剤、希釈剤、結合剤と混和し、常法により適当な投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁液剤とすることができる。賦形剤としては、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースまたはデンプン、特にトウモロコシデンプンが挙げられる。投与量および投与回数は、患者の年齢、体重、症状および投与経路等を考慮して設定するのが好ましいが、通常は成人に対し、0.1〜2000mg好ましくは1〜200mgを1日1回もしくは数回に分けて投与する。
本発明は、本発明による置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の頻尿および/または尿失禁治療剤への使用を提供するものである。
さらに、本発明は、頻尿および/または尿失禁障害を有する患者に、本発明の置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効濃度が投与されることからなる、上記疾患の治療方法が提供される。
本発明で用いられるNa+/H+交換輸送体阻活性を有する置換グアニジン化合物およびその医薬的に許容される塩としては、Na+/H+交換輸送体に対して阻害活性を有するものであれば特に限定されず、例えば次の(a)〜(f)に記載のものが挙げられる。
(a)一般式(Ia):
[式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−OR3a、−NR4aR5a、−SO2NR4aR5aもしくは−S(O)nR6a(ここで、R3aは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し、R4aおよびR5aは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−CH2R8aで示される基(ここで、R8aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)を表すか、あるいはR4aおよびR5aは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表し、R6aはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、nは0、1または2を表す)
で示される基、または
(式中、環は窒素含有3〜8員の飽和複素環を表し、Aaは酸素原子または式−S(O)n−もしくは−N(R10a)−で示される基(ここで、R10aは水素原子またはアルキル基であり、nは0、1または2である)を表し;
R9aは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す)
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい;
R2aは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し;
基R1aおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の6員環部分または5員環部分のいずれに結合していてもよい]
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物において、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝したC1〜C8アルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどのC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3〜C7シクロアルキル基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルカノイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイルなどのC8〜C12アリールアルカノイル基、例えばベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2〜C7アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員ヘテロアリール基および窒素原子を1〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子1個を含む5〜6員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−OR3a、−NR4aR5a、−CONR4aR5a、−SO2NR4aR5a、または−S(O)mR6aで示される基が含まれる。
R1が式−OR3aで示される基であり、ここでR3aがアリール基である場合の代表的な−OR3a基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−NR4aR5a基(R4aおよびR5aとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−NR4aR5a基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖または分枝したC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R4aおよびR5aが互いに結合して形成される、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、具体的には1−ピロリジニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、4−メチルピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONR4aR5a(R4aおよびR5aは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはR4aおよびR5aは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−NR4aR5aもしくは
[式中、Eは窒素原子またはCH基を表わし;R”は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し;環は3〜8員の飽和脂肪族環または窒素原子一つを含有する飽和複素環を表す]
で示される基が含まれる。置換アルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基および式−CONR4aR5aもしくは−NR4aR5aで示される基などが挙げられ、R4a、R5aが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONR4aR5aもしくは−NR4aR5aで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様のものを挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、R1aにおいてはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチルなどのC1〜C5アミノアルキル基などが挙げられ、R2aにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシプロピル、3,4−ジヒドロキシブチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基などが挙げられ、R3aおよびR6aにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルなどのカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R4aおよびR5aにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
式−S(O)nR6aで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンルスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノなどが挙げられる。
(b)一般式(Ib):
[式中、R1b、R2b、R3bおよびR4bは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−SO2N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−Qb−R9bもしくは
で表わされる基
(ここで、R5bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;
R6bおよびR7bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qb−R9bを表すか、または、R6bとR7bは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基は1以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5bで置換されていてもよい)を表し;
R8bはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
Qbは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R9bは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し;
Abは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11b)−(ここで、R11bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Qb−R9bを表す)を表し;
R10bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Qb−R9bを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表す)を表し;
Y1b、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6b、Y7bは、それぞれ同一または異なって、単結合、−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、もしくは−N(R11b)−(ここで、R12bおよびR13bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−S(O)nR8bもしくは−Qb−R9bを表し;
nは0、1または2の整数を表す)を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−CH=CH−を表し、但し、Y1b〜Y7bのうち、少なくとも2つは単結合以外の基を表し;
Zbは、なくてもよいが、1つまたは複数あってもよく、Y1b〜Y7bの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−C(O)N(R6b)R7b、もしくは−Qb−R9bを表すが、但し、−CH=CH−の水素原子と置きかわる場合は、Zbは−N(R6b)R7bまたは−S(O)nR8bでない]
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物(Ib)において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基、または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチルシクロペンチル、3−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、2−(アミノメチル)シクロペンチル、3−(アミノメチル)シクロペンチル、2−(アミノメチル)シクロヘキシル、3−(アミノメチル)シクロヘキシル、4−(アミノメチル)シクロヘキシル、2−(メトキシメチル)シクロペンチル、3−(メトキシメチル)シクロペンチル、2−(メトキシメチル)シクロヘキシル、3−(メトキシメチル)シクロヘキシル、4−(メトキシメチル)シクロヘキシルなどの3〜8員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニルなどの3〜8員の二重結合を1つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または1〜4個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−OR5bにより置換されていてもよく、例えば2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、4−テトラヒドロ−4H−ピラニルなどの3〜8員の、酸素原子または硫黄原子を1個有する飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖または分枝したC2〜C6アルコキシカルボニル基が挙げられる。アリール基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれる。
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、ピロリル、イソミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員ヘテロアリール基および窒素原子を0〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子を1個含む5〜6員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基にはハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基および式−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−SO2N(R6b)R7b、または−S(O)nR8bで示される基が含まれる。
R1b、R2b、R3bまたはR4bが式−OR5bで示される基であり、ここでR5bがアリール基である場合の代表的な−OR5b基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−N(R6b)R7b基(R6bおよびR7bとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、アルキル基、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−N(R6b)R7b基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R6bおよびR7bが互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、さらに具体的には1−ピロリジニル、1−ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、1−(4−メチル)ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpbRqb(RpbおよびRqbは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはRpbおよびRqbは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−N(R6b)R7bもしくは
[式中、R”bは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する3〜8員の飽和複素環であることを表す]
で示される基が含まれる。特にR1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R8b、R11bR12bまたはZbが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONRpbRqbもしくは−N(R6b)R7bで示される基などが挙げられ、R6b、R7b、R9b、R10bが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpbRqbもしくは−NRpbRqbで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、C1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチル、などのC1〜C5アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニル部分またはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−ベンジルアミノエチルなどのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R6bおよびR7bにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
Qbにおける低級アルキレン基およびR9bにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリール基、および式−CON(R6b)R7bで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のC1〜C6アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルなどのC1〜C6アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのC4〜C7シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのC4〜C7シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基、例えば2−ピペリジンカルボニル、3−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の芳香族複素環を有するアシル基などが挙げられる。
RpbおよびRqbが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、前記のR6bおよびR7bにより形成される環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−S(O)nR8bで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば、
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、2−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
Y1b、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6b、Y7bとしては、例えば次のようなものが挙げられる。
1. Y1b〜Y7bのうち、いずれか1つが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、1つが−CH2−を表し、他の5つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
1−1. Y1bが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、Y2bが−CH2−を表し、Y3b〜Y7bが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−2. Y7bが−O−、−CO−、または−C(=C(R12b)R13b)−を表し、Y6bが−CH2−を表し、Y1b〜Y5bが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−3. Y1bおよびY7bが−CH2−を表し、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6bのうち、いずれか1つが−CH2−、−O−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−または−N(R11b)−を表し、他の4つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。
1−4. Y1bが−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、または−N(R11b)−を表し、Y2b〜Y4bが各々−CH2−を表し、Y5bおよびY6bが単結合を表す。
2. Y1b〜Y6bのいずれか隣り合う2つが一緒になって−CH=CH−を表し、他の4つが同一または異なって各々単結合または−CH2−を表し、Y7bが単結合、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
2−1. −Y1b−Y2b−が−CH=CH−を表す。
2−2. Y1bが−CH2−を表し、−Y2b−Y3b−が−CH=CH−を表す。
2−3. Y1bおよびY2bが各々−CH2−を表し、−Y3b−Y4b−が−CH=CH−を表す。
2−4. Y1b、Y2bおよびY3bが各々−CH2−を表し、−Y4b−Y5b−が−CH=CH−を表す。
3. Y1bが−O−または−N(R11b)−を表し、Y2b〜Y7bのいずれか1つが−CO−を表し、他の5つは同一または異なって各々単結合または−CH2−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
3−1. Y2bが−CO−を表す。
3−2. Y2bが−CH2−を表し、Y3bが−CO−を表す。
3−3. Y2bおよびY3bが−CH2−を表し、Y4bが−CO−を表す。
3−4. Y2b、Y3bおよびY4bが各々−CH2−を表し、Y5bが−CO−を表す。
3−5. Y2b、Y3b、Y4bおよびY5bが各々−CH2−を表し、Y6bが−CO−を表す。また、Y1b〜Y7bのうち、2〜5個、特に2〜4個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表すものが好ましい。さらに好ましくはY1b〜Y7bのうち、2個または3個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表す。
(c)一般式(Ic):
[式中、R1cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−OR5cもしくは−Qc−R6c(ここで、R5cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;
Qcは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R6cは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す)を表し;
R2c、R3cおよびR4cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−SO2N(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cもしくは
(ここで、R7cおよびR8cは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qc−R6cを表すか、または、R7cとR8cは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−OR5cで置換されていてもよい)を表し;
R9cはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
R10cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Qc−R6cを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表し;
Acは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11c)−(ここで、R11cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Qc−R6cを表す)を表し;
Y1c、Y2c、Y3cおよびY4cは、(i)いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−(ここで、R12cおよびR13cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cを表し;nは0、1または2を表す)を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、(ii)隣り合ういずれか二つでビニレン基(−CH=CH−)または−CON(R11c)−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず;
Zcは、環構成炭素原子に結合する1以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cからなる置換基群の中から選ばれる]
で表される置換グアニジン化合物または医薬として許容されるその塩。
この化合物(Ic)において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C8アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2−メチルシクロペンチル、3−メチルシクロペンチル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシシクロペンチル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、3−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル、2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル、2−(アミノメチル)シクロペンチル、3−(アミノメチル)シクロペンチル、2−(アミノメチル)シクロヘキシル、3−(アミノメチル)シクロヘキシル、4−(アミノメチル)シクロヘキシル、2−(メトキシメチル)シクロペンチル、3−(メトキシメチル)シクロペンチル、2−(メトキシメチル)シクロヘキシル、3−(メトキシメチル)シクロヘキシル、4−(メトキシメチル)シクロヘキシルなどの3〜8員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えば1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニルなどの二重結合を1つ有する3〜8員環のシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または1〜4個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5cにより置換されていてもよく、例えば2−テトラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、4−テトラヒドロ−4H−ピラニルなどの酸素原子またはS原子を1個有する3〜8員の飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC2〜C6アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのC6〜C10アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば2−、3−、4−ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−フリル、2−、3−チエニル、1−、3−、4−オキサゾリル、3−、4−、5−イソオキサゾリルなどの窒素原子を1〜4個含む5〜6員のヘテロアリール基および窒素原子を0〜2個と酸素原子を1個もしくは硫黄原子を1個含む5〜6員のヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−OR5c、−NR7cR8c、−CONR7cR8c、−SO2NR7cR8c、または−S(O)nR9cで示される基が含まれる。
R1c、R2c、R3cおよびR4cが式−OR5cで示される基であり、ここでR5cがアリール基である場合の代表的な−OR5c基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−NR7cR8c基(R7cおよびR8cとしては、例えば水素原子、アルキル基など)、置換アルキル基(置換基としては、例えばヒドロキシ基、−NR7cR8c基など)などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばo−、m−またはp−ニトロフェノキシ、o−、m−またはp−アミノフェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノ)フェノキシ、o−、m−またはp−(アミノメチル)フェノキシ、o−、m−またはp−(ジメチルアミノメチル)フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のC1〜C6アルコキシ基が挙げられる。
R7cおよびR8cが一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を1〜3個含む5〜7員環基または窒素原子1個および酸素原子1個を含む5〜7員環基が挙げられ、さらに具体的には1−ピロリジニル、1−ピペリジノ、1−ピペラジニル、4−モルホリノ、1−(4−メチル)ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および式−CONRpcRqc(RpcおよびRqcは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはRpcおよびRqcは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表す)、−NR7cR8cもしくは
(R14cは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する3〜8員の飽和複素環であることを表す)で示される基が含まれる。特にR1c、R2c、R3c、R4c、R5c、R9c、R10c、R13cおよびZcが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−CONRpcRqcもしくは−NR7cR8cで示される基などが挙げられ、R7c、R8c、R11c、R12c、R14cが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−CONRpcRqcもしくは−NRpcRqcで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばC3〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C5アルキル基、C1〜C5ポリハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C2〜C6アルコキシアルキル基、C2〜C6シアノアルキル基、C2〜C6カルボキシアルキル基、C3〜C8アルコキシカルボニルアルキル基、C3〜C8アルカノイルアルキル基、C8〜C16アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−C1〜C5アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのC1〜C3ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチルなどのC1〜C6ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、1−アミノエチルなどのC1〜C5アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのC1〜C6アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのC2〜C6カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのC3〜C7アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、1−もしくは2−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−C1〜C5アルキル基(フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基などの置換基を有していてもよい)、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−C1〜C3アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、N−メチル−N−ベンジルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのC1〜C3アルキルまたはC7〜C11アラルキルで置換されていてもよいアミノ−C1〜C5アルキル基、1−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの5〜7員の飽和環状アミノ−C1〜C3アルキル基等が挙げられ、R7cおよびR8cにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−C1〜C5アルキル基が挙げられる。
Qcにおける低級アルキレン基ならびにR6cにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−CON(R7c)R8cで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のC1〜C6アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイルなどのC1〜C6アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのC3〜C6シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのC3〜C6シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのC7〜C11アロイル基、例えば2−ピペリジンカルボニル、3−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子1〜2個を含む5または6員の芳香族複素環を有する芳香族複素環アシル基などが挙げられる。
RpcおよびRqcが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい5〜7員の飽和環状アミノ基としては、前記のR7cおよびR8cが形成する環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−S(O)nR9cで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのC1〜C8アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
で表される基としては例えば、式
で表される基が挙げられ、好ましくは、(ピペリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−4−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−3−イル)オキシ、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、(ピペリジン−3−イル)チオ、(ピペリジン−4−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピペリジン−4−イル)チオ、(ピロリジン−3−イル)チオ、(1−メチルピロリジン−2−イル)チオ、(ピペリジン−3−イル)アミノ、(ピペリジン−4−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、(ピロリジン−3−イル)アミノ、(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、2−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のC2〜C6アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のC2〜C6アルキニル基が挙げられる。
上記化合物のほかに、次の化合物(d)、(e)および(f)ならびにこれらの医薬として許容される塩も本発明において好適に用いられる。
(d)式(Id):
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
(e)式(Ie):
で表される化合物またはその塩、特に2塩酸塩。
(f)式(If):
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
上記の化合物(Ia)〜(If)におけるグアニジン部分は次の式で表わされる平衡状態にあり、本発明で用いられる化合物はいずれの互変異性体をも包含する。
一般式(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、公知の方法によって、得られたラセミ体を物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なる形のジアステレオマーは、公知の方法、例えば分別結晶などによって分割することができる。
上記の化合物(Ia)〜(If)は、必要に応じて、医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。
また、化合物(Ia)〜(If)およびそれらの酸付加塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明におけるNa+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物としては、上記の化合物(Ia)〜(If)に加えて、さらに例えば特開平7−10839号公報、特開平8−208602号公報、特開平9−268172号公報、特開平9−291076号公報、特開平9−227496号公報、特開平9−221465号公報、特開平9−169719号公報、特開平9−169718号公報、特開平9−169721号公報、特開平9−169723号公報、特開平9−124584号公報、特開平9−52823号公報、特開平9−31045号公報、特開平8−319266号公報、特開平8−311012号公報、特開平8−259515号公報、特開平8−225514号公報、特開平8−99950号公報、特開平8−92215号公報、特開平8−12643号公報、特開平8−27093号公報、特開平7−304729号公報、特開平7−291927号公報、特開平7−224022号公報、特開平7−109251号公報、特開平7−76566号公報、特開平7−89938号公報、特開平6−345715号公報、特開平6−345643号公報、特開平6−256291号公報、特開平6−234730号公報、特開平6−256290号公報、特開平6−239828号公報、特開平6−228082号公報、特開平6−116230号公報、特開平5−339228号公報、特開平8−291131号公報、特開平8−41028号公報、特開平7−206823号公報、特開平7−82234号公報、特開平7−145149号公報、特開平9−124583号公報、特開平9−52876号公報、特開平8−311011号公報、特開平8−245560号公報、特開平8−269001号公報、特開平8−283232号公報、特開平8−73427号公報、特開平8−59598号公報、特開平8−59602号公報、特開平8−188568号公報、特開平8−27113号公報、特開平7−267926号公報、特開平8−225513号公報、特開平9−77753号公報、特開平9−59245号公報、特開平9−67332号公報、特開平9−67340号公報、特開平8−277269号公報、特表平6−509798号公報、特表平9−505035号公報、特表平9−504535号公報、特表平8−511243号公報、特表平9−500895号公報、ヨーロッパ特許第794172号、ヨーロッパ特許第794171号、ヨーロッパ特許第790245号、ヨーロッパ特許第765868号、ヨーロッパ特許第787728号、ドイツ特許第19548708号、ドイツ特許第19601303号、国際特許出願第9711055号、国際特許出願第9640728号、国際特許出願第9604241号、国際特許出願第9725310号、国際特許出願第9727183号に記載された化合物などが挙げられる。
なお、上記の化合物(Ia)〜(If)はそれぞれ次の特許公報に記載されている。化合物(Ia):特開平8−208602号、化合物(Ib):ヨーロッパ特許第787728号、化合物(Ic):特開平9−291076号、化合物(Id):特開平6−228082号、化合物(Ie):特開平10−503770号、化合物(If):国際特許公開WO99/55690号。
これらの置換グアニジン化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、各特許公報などに記載の方法により、それぞれ製造することができる。
本発明の頻尿および/または尿失禁治療剤は、Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。その剤型は特に限定されず、例えば注射用剤であっても、非注射用剤であってもよい。注射用剤とする場合、上記の有効成分は、蒸留水又は緩衝液に溶解してもよく、凍結乾燥処理してもよい。また、所望により、例えば可溶化剤、乳化剤、その他の添加物と共に溶液、懸濁液または乳濁液としてもよい。用いられる溶剤は、例えば蒸留水、生理食塩水、または例えばエタノール、プロパノールのようなアルコール、グルコース液もしくはマンニトール液のような糖液あるいはこれらの溶剤の混液が挙げられる。本発明の頻尿および/または尿失禁治療用組成物は、必要に応じてさらに他の医薬品添加物、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤を含んでもよい。注射用製剤は例えば約0.1〜10重量%の濃度で有効成分を含む。
非注射用剤の場合は、有効成分を添加剤、例えば賦形剤、安定剤、希釈剤、結合剤と混和し、常法により適当な投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁液剤とすることができる。賦形剤としては、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースまたはデンプン、特にトウモロコシデンプンが挙げられる。投与量および投与回数は、患者の年齢、体重、症状および投与経路等を考慮して設定するのが好ましいが、通常は成人に対し、0.1〜2000mg好ましくは1〜200mgを1日1回もしくは数回に分けて投与する。
本発明は、本発明による置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の頻尿および/または尿失禁治療剤への使用を提供するものである。
さらに、本発明は、頻尿および/または尿失禁障害を有する患者に、本発明の置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効濃度が投与されることからなる、上記疾患の治療方法が提供される。
以下の試験例および実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではない。
以下の試験例および実施例において、試験例1では試験化合物1として、4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩(特開平6−228082号公報、実施例22に記載の化合物のメタンスルホン酸塩)、すなわち、式(Id)の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例2では試験化合物2として、[5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)−3−[(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンゾイル]グアニジン・二塩酸塩(特開平10−503770号公報、実施例8、(13)に記載の化合物)、すなわち、式(Ie)の化合物の二塩酸塩を用いた。
試験例3では試験化合物3として、(2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニル−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・塩酸塩(国際特許公開WO99/55690号、実施例6に記載の化合物)、すなわち、式(If)の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例1
7−11週齢のSD系雄性ラット(日本エスエルシー)をウレタン麻酔下(1−1.2g/kg、腹腔内投与)仰臥位に固定し下腹部を正中切開した。膀胱の頂部に小切開を加え、容量約1mlのバルーンを付けたカニューレ(Hibiki、サイズ5)を膀胱内に挿入し、固定した。薬物投与用カニューレ(PE50、ベクトン・ディッキンソン)は大腿部の静脈から挿入した。膀胱内圧測定用カニューレを三方右活栓のついた圧トランスデューサーに接続し、三方活栓の他方からバルーン内に水を注入して律動的膀胱収縮を惹起した。このときの膀胱内圧を圧力用アンプ(AP−601G、日本光電)を介して熱ペン式レコーダー(Recti−Horiz8K、NEC三栄)に記録した。試験化合物の投与前10分間および投与後0〜10、10〜20分の膀胱収縮回数および収縮力を計測し、投与前の計測値に対する計測値を乱塊法分散分析およびDunnettの多重比較にて検定した。
試験化合物1(4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩)をラットに3.2mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物1は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の25%にまで抑制した(p<0.01)。
試験例2
試験例1と同様に、試験化合物2([5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)−3−[(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンゾイル]グアニジン・二塩酸塩)をラットに1mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物2は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の22%にまで抑制した(p<0.05)。
試験例3
試験例1と同様に、試験化合物3((2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニル−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・塩酸塩)をラットに1mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物3は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の41%にまで抑制した(p<0.05)。
以下の試験例および実施例において、試験例1では試験化合物1として、4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩(特開平6−228082号公報、実施例22に記載の化合物のメタンスルホン酸塩)、すなわち、式(Id)の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例2では試験化合物2として、[5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)−3−[(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンゾイル]グアニジン・二塩酸塩(特開平10−503770号公報、実施例8、(13)に記載の化合物)、すなわち、式(Ie)の化合物の二塩酸塩を用いた。
試験例3では試験化合物3として、(2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニル−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・塩酸塩(国際特許公開WO99/55690号、実施例6に記載の化合物)、すなわち、式(If)の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例1
7−11週齢のSD系雄性ラット(日本エスエルシー)をウレタン麻酔下(1−1.2g/kg、腹腔内投与)仰臥位に固定し下腹部を正中切開した。膀胱の頂部に小切開を加え、容量約1mlのバルーンを付けたカニューレ(Hibiki、サイズ5)を膀胱内に挿入し、固定した。薬物投与用カニューレ(PE50、ベクトン・ディッキンソン)は大腿部の静脈から挿入した。膀胱内圧測定用カニューレを三方右活栓のついた圧トランスデューサーに接続し、三方活栓の他方からバルーン内に水を注入して律動的膀胱収縮を惹起した。このときの膀胱内圧を圧力用アンプ(AP−601G、日本光電)を介して熱ペン式レコーダー(Recti−Horiz8K、NEC三栄)に記録した。試験化合物の投与前10分間および投与後0〜10、10〜20分の膀胱収縮回数および収縮力を計測し、投与前の計測値に対する計測値を乱塊法分散分析およびDunnettの多重比較にて検定した。
試験化合物1(4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩)をラットに3.2mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物1は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の25%にまで抑制した(p<0.01)。
試験例2
試験例1と同様に、試験化合物2([5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)−3−[(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル]ベンゾイル]グアニジン・二塩酸塩)をラットに1mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物2は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の22%にまで抑制した(p<0.05)。
試験例3
試験例1と同様に、試験化合物3((2,3−ジヒドロ−9−メタンスルホニル−1−ベンズオキセピン−4−カルボニル)グアニジン・塩酸塩)をラットに1mg/kgの割合で静脈内投与した。試験化合物3は、投与後0〜10分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の41%にまで抑制した(p<0.05)。
以下の成分を常法により混合して、1包当たり前記の試験化合物1を1mg含む散剤とした。
試験化合物1 1重量部
ラクトース 39重量部
試験化合物1 1重量部
ラクトース 39重量部
以下の成分を常法により混合して、1包当たり前記の試験化合物2を1mg含む散剤とした。
試験化合物2 1重量部
ラクトース 39重量部
試験化合物2 1重量部
ラクトース 39重量部
以下の成分を常法により混合して、1包当たり前記の試験化合物3を1mg含む散剤とした。
試験化合物3 1重量部
ラクトース 39重量部
試験化合物3 1重量部
ラクトース 39重量部
Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物およびその医薬的に許容される塩は、口渇などの副作用を伴わないで膀胱収縮回数を抑制する作用を有し、頻尿および/または尿失禁に対する治療薬として有用である。
Claims (8)
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその塩が、次の一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)または(If)で表される化合物:
(a)一般式(Ia):
[式中、R1aは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−OR3a、−NR4aR5a、−SO2NR4aR5aもしくは−S(O)nR6a(ここで、R3aは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し、R4aおよびR5aは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−CH2R8aで示される基(ここで、R8aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)を表すか、あるいはR4aおよびR5aは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基を表し、R6aはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、nは0、1または2を表す)
で示される基、または
(式中、環は窒素含有3〜8員の飽和複素環を表し、Aaは酸素原子または式−S(O)n−もしくは−N(R10a)−で示される基(ここで、R10aは水素原子またはアルキル基であり、nは0、1または2である)を表し;
R9aは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す)
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい;
R2aは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−CH2R7a(ここで、R7aはアルケニル基またはアルキニル基を表す)で示される基を表し;
基R1aおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の6員環部分または5員環部分のいずれに結合していてもよい]
で表される置換グアニジン化合物、
(b)一般式(Ib):
[式中、R1b、R2b、R3bおよびR4bは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−SO2N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−Qb−R9bもしくは
で表わされる基
(ここで、R5bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;
R6bおよびR7bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qb−R9bを表すか、または、R6bとR7bは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基は1以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−OR5bで置換されていてもよい)を表し;
R8bはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
Qbは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R9bは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し;
Abは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11b)−(ここで、R11bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Qb−R9bを表す)を表し;
R10bは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Qb−R9bを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表す)を表し;
Y1b、Y2b、Y3b、Y4b、Y5b、Y6b、Y7bは、それぞれ同一または異なって、単結合、−CH2−、−O−、−CO−、−C(=C(R12b)R13b)−、−S(O)n−、もしくは−N(R11b)−(ここで、R12bおよびR13bは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−CON(R6b)R7b、−S(O)nR8bもしくは−Qb−R9bを表し;
nは0、1または2の整数を表す)を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−CH=CH−を表し、但し、Y1b〜Y7bのうち、少なくとも2つは単結合以外の基を表し;
Zbは、なくてもよいが、1つまたは複数あってもよく、Y1b〜Y7bの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−OR5b、−N(R6b)R7b、−S(O)nR8b、−C(O)N(R6b)R7b、もしくは−Qb−R9bを表すが、但し、−CH=CH−の水素原子と置きかわる場合は、Zbは−N(R6b)R7bまたは−S(O)nR8bでない]
で表される置換グアニジン化合物、
(c)一般式(Ic):
[式中、R1cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、もしくは−Qc−R6c(ここで、R5cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し;Qcは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し;
R6cは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す)を表し;
R2c、R3cおよびR4cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−SO2N(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cもしくは
(ここで、R7cおよびR8cは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Qc−R6cを表すか、または、R7cとR8cは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい5〜7員の飽和環状アミノ基(該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−OR5cで置換されていてもよい)を表し;
R9cはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し;
R10cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Qc−R6cを表し;
環は窒素原子1個と炭素原子からなる3〜8員の飽和複素環式基を表し;
Acは酸素原子、−S(O)n−または−N(R11c)−(ここで、R11cは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Qc−R6cを表す)を表し;
Y1c、Y2c、Y3cおよびY4cは、(i)いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−(ここで、R12cおよびR13cは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cを表し;nは0、1または2を表す)を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、(ii)隣り合ういずれか二つでビニレン基(−CH=CH−)または−CON(R11c)−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−S(O)n−、−N(R11c)−または−C(=C(R12c)(R13c))−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず;
Zcは、環構成炭素原子に結合する1以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−OR5c、−N(R7c)R8c、−CON(R7c)R8c、−S(O)nR9c、−Qc−R6cからなる置換基群の中から選ばれる]
で表される置換グアニジン化合物、
(d)式(Id):
で表される化合物、
(e)式(Ie):
で表される化合物、
(f)式(If):
で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩である、請求項1に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。 - Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式(Ia)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式(Ib)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式(Ic)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式(Id)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式(Ie)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
- Na+/H+交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式(If)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項2に記載の頻尿および/または尿失禁治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002200305 | 2002-07-09 | ||
JP2002200305 | 2002-07-09 | ||
PCT/JP2003/008457 WO2004004701A1 (ja) | 2002-07-09 | 2003-07-03 | 頻尿および尿失禁治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2004004701A1 true JPWO2004004701A1 (ja) | 2005-11-04 |
Family
ID=30112510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004519244A Pending JPWO2004004701A1 (ja) | 2002-07-09 | 2003-07-03 | 頻尿および尿失禁治療剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050261164A1 (ja) |
EP (1) | EP1532978A1 (ja) |
JP (1) | JPWO2004004701A1 (ja) |
AU (1) | AU2003281205A1 (ja) |
WO (1) | WO2004004701A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7668838B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-23 | Yahoo! Inc. | Providing event information to third party event applications |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
CA2195697A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
JPH09291076A (ja) * | 1996-04-24 | 1997-11-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換グアニジン誘導体およびその製法 |
CA2325736A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-11-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
TW462964B (en) * | 1998-05-26 | 2001-11-11 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same |
JP2001342142A (ja) * | 2000-06-01 | 2001-12-11 | Nissui Pharm Co Ltd | 泌尿器系疾患予防治療用組成物 |
JP2002114684A (ja) * | 2000-10-03 | 2002-04-16 | Eisai Co Ltd | 尿路疾患治療剤 |
JP2002154964A (ja) * | 2000-11-17 | 2002-05-28 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収貼付剤 |
-
2003
- 2003-07-03 JP JP2004519244A patent/JPWO2004004701A1/ja active Pending
- 2003-07-03 WO PCT/JP2003/008457 patent/WO2004004701A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-07-03 AU AU2003281205A patent/AU2003281205A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-03 EP EP03741175A patent/EP1532978A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-03 US US10/519,415 patent/US20050261164A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004004701A1 (ja) | 2004-01-15 |
EP1532978A1 (en) | 2005-05-25 |
US20050261164A1 (en) | 2005-11-24 |
AU2003281205A1 (en) | 2004-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0937459A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage | |
KR100967070B1 (ko) | 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제 | |
US7053087B1 (en) | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and analgesics and anesthetics | |
ES2393525T3 (es) | Composición farmacéutica para el tratamiento de la vejiga hiperactiva | |
WO2009154246A1 (ja) | 勃起不全治療剤 | |
KR20010042334A (ko) | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이의 용도 | |
EP1988898A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin | |
JP5291700B2 (ja) | 血管新生阻害薬及び使用方法 | |
KR20060099513A (ko) | 무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 | |
KR20220034805A (ko) | Bcl-2 단백질 억제제 | |
JP2009541484A (ja) | 5ht6モジュレーターおよびコリンエステラーゼインヒビターを含む組み合わせ | |
JP2023507797A (ja) | 組み合わせ | |
RU2512547C2 (ru) | Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине | |
US20220008414A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors | |
IE881477L (en) | Pharmaceutical compositions | |
JP2022507117A (ja) | 呼吸器疾患の処理のための新規な化合物 | |
US9629833B2 (en) | Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof | |
JPWO2004004701A1 (ja) | 頻尿および尿失禁治療剤 | |
AU2008215431C1 (en) | Therapeutic agent for urinary excretion disorder | |
US7276532B2 (en) | Remedies for vesical hyperactivity | |
JPWO2005007191A1 (ja) | 医薬組成物 | |
JPS6219405B2 (ja) | ||
US20040106671A1 (en) | Remedies for vesical hyperesthesia | |
WO2018102824A1 (en) | Methods for treating neurodegenerative disease | |
JPH11286454A (ja) | 虚血性脳血管障害の治療剤 |