KR20220034805A - Bcl-2 단백질 억제제 - Google Patents

Bcl-2 단백질 억제제 Download PDF

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죠셉 로버트 핀치맨
케빈 듀언 번커
피터 친후아 후앙
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리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨
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Abstract

다양한 Bcl-2 단백질 억제제가 암 및 종양과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법과 함께 기재되어 있다. 다양한 실시 형태에서, Bcl-2 단백질 억제제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 여기서 화학식 (I)의 변수는 본 명세서 및 청구범위에 정의되어 있다.
Figure pct00295
(I)

Description

BCL-2 단백질 억제제
우선권 출원의 참조에 의한 원용
본 출원은 2019년 7월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/872,593호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 Bcl-2 패밀리의 단백질을 억제 및/또는 분해시켜, 암 및 종양과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는 화합물에 관한 것이다.
Bcl-2 패밀리의 단백질은 Bcl-2 상동성(BH) 도메인을 포함하며, 미토콘드리아 외막 투과화(MOMP)를 조절하여 아폽토시스(apoptosis)를 조절한다. Bcl-2 패밀리의 구성원은 BH1, BH2, BH3 및 BH4로 지칭되는 최대 4개의 BH 도메인을 갖는다. 4개의 도메인은 모두 항아폽토시스 Bcl-2 패밀리 구성원인 Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1 및 A1/Bfl-1에서 보존된다.
항아폽토시스 Bcl-2 단백질을 억제하는 다수의 화합물이 림프종 및 다른 종류의 암을 치료하는 능력에 대해 평가되었다. 이중 Bcl-2/xL 억제제인 나비토클락스(Navitoclax)는 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료를 위한 제I/II상 임상 시험에서 평가되었다. 그러나, 조사 대상 모집단에서의 이의 효능은 Bcl-xL 억제의 부작용인 혈소판 감소증의 발생으로 인한 용량 제한으로 감소되었다.
베네토클락스(Venetoclax)는 FDA 승인을 받은 최초의 Bcl-2 억제제이다. 애브비 인코포레이티드(AbbVie Inc.)로부터 상표명 "벤클렉스타(VENCLEXTA)"로 시판되고 있다. 현재 CLL 또는 소림프구성 림프종(SLL) 환자의 2차 치료제로 표시된다.
베네토클락스의 FDA 승인은 Bcl-2 단백질 억제제의 개발에 있어서 이정표를 나타낸다. 그러나, Bcl-2 패밀리의 단백질을 억제 및/또는 분해시키는 개선된 화합물이 여전히 필요하다.
다양한 실시 형태는 하기 청구범위에 요약된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 사용 방법을 제공한다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응 도식을 예시한다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 다단계 합성 반응 도식을 예시한다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 다단계 합성 반응 도식을 예시한다.
도 4는 실시예 2, 4, 5, 6, 9 및 10의 화합물이 100 nM 농도에서 MOLT-4 세포에서 Bcl-xL 분해를 유도함을 나타내는 결과를 예시한다.
도 5는 실시예 2, 4, 5, 6, 9 및 10의 화합물이 100 nM 농도에서 MOLT-4 세포에서 Bcl-xL 분해를 유도함을 나타내는 결과를 예시한다.
도 6은 실시예 2 및 3의 화합물이 용량 의존적으로 MOLM-13 세포에서 Bcl-xL 분해를 유도할 수 있음을 나타내는 결과를 예시한다.
도 7은 실시예 2, 3 및 4의 화합물에 의해 유도된 Bcl-xL 분해가 MOLM-13 세포에서 프로테아좀 억제제 MG132에 의해 억제될 수 있음을 나타내는 결과를 예시한다.
Bcl-2는 프로그램 세포사(아폽토시스)의 중요한 조절인자이다. Bcl-2는 B 세포 림프종 2(BCL-2)에 속하며, 프로아폽토시스 단백질(예컨대, Bak, Bax, Bim, Bid, tBid, Bad, Bik, PUMA, Bnip-1, Hrk, Bmf 및 Noxa) 및 항아폽토시스 단백질(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 Bcl-2A1)을 모두 포함하는 단백질 패밀리이다. 예를 들어, 정상 조건 하에서, Bcl-2는 Bak 및 Bax의 활성화를 방지함으로써 아폽토시스를 부분적으로 억제한다. (예를 들어, 세포 스트레스에 의한) 내인성 아폽토시스 경로의 활성화는 Bcl-2를 억제하며, 그럼으로써 Bak 및 Bax를 활성화시킨다. 이들 단백질은 미토콘드리아 외막 투과화를 촉진시켜, 사이토크롬 c 및 Smac를 방출시킨다. 이는 카스파제 신호전달 경로를 개시하여, 궁극적으로 세포사를 가져온다. Bcl-2의 조절이상은 세포사 촉진 단백질의 격리로 이어져서, 아폽토시스를 회피하게 된다. 이러한 과정은 악성 종양에 기여하며, 다른 불리한 조건 하에서, 예컨대 바이러스성 감염 동안에 세포 생존을 촉진한다. Bcl-2의 억제(예를 들어, Bcl-2 단백질의 분해 및/또는 결합 억제에 의함)는 프로아폽토시스 단백질의 격리를 방해하여, 아폽토시스 신호전달을 회복시키고, 손상된 세포가 프로그램 세포사를 겪도록 촉진시킨다. 따라서, Bcl-2 패밀리에서의 단백질의 억제(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-XL 단백질의 억제 및/또는 분해에 의해)는 암 및 종양을 개선시키거나 치료할 가능성을 갖는다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민기, 이치환된 아민기, 일치환된 아민(알킬) 및 이치환된 아민(알킬)로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 결합된" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 결합된" 것으로 나타내는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1개 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 2가 완전 포화 직쇄 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬렌기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬렌기는
Figure pct00002
, 그 뒤를 따르는 탄소 원자수, 그 뒤를 따르는 "*"로 나타낼 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00003
가 에틸렌을 나타낸다. 알킬렌기는 1개 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내며; 예를 들어, "1개 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등의 30개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬렌"의 경우도 포함한다). 알킬렌기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬렌기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 아킬렌기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나, 동일 탄소 상의 두 수소 모두를 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬기(예를 들어,
Figure pct00004
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이 있으며; 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 2개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함함)를 지칭한다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4개 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 5개 내지 6개의 원자, 예컨대 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 6개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 아릴 고리 및 1개 이상의 헤테로아릴 고리 또는 2개 이상의 헤테로아릴 고리와 같은 2개의 고리가 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 내지 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있지만, 상기 불포화 결합은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않도록 위치된다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드 및 환상 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴기 및 헤테로알리사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자, 예를 들어, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 1개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로알리사이클릭의 모든 질소가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기 또는 헤테로알리사이클릭기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 기 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조 융합된 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴기의 예로는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기 또는 헤테로알리사이클릭기를 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌기 및 헤테로사이클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬, 트라이-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로아이소부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노" 및 "비치환된 아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아민기는, 예를 들어 모노-알킬아민기, 모노-C1-C6 알킬아민기, 모노-아릴아민기, 모노-C6-C10 아릴아민기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이치환된 아민기는, 예를 들어 다이-알킬아민기, 다이-C1-C6 알킬아민기, 다이-아릴아민기, 다이-C6-C10 아릴아민기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민기의 예에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "일치환된 아민(알킬)" 기는, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 일치환된 아민을 지칭한다. 일치환된 아민(알킬)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아민(알킬)기는, 예를 들어 모노-알킬아민(알킬)기, 모노-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬)기, 모노-아릴아민(알킬)기, 모노-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬)기 등을 포함할 수 있다. 일치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이치환된 아민(알킬)" 기는, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 본 명세서에 제공된 바와 같은 이치환된 아민을 지칭한다. 이치환된 아민(알킬)은 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아민(알킬)기는, 예를 들어 다이알킬아민(알킬)기, 다이-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬)기, 다이-아릴아민(알킬)기, 다이-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬)기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민(알킬)기의 예에는 -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -NCH2(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 라디칼은 라디칼을 포함하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 단일의 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 유리 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시 형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소글루타르산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 탄산염, 중탄산염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 있어서, 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH2)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.
용어 "Bcl 단백질 억제" 및 유사 용어는 예를 들어, Bcl 단백질을 분해하고/하거나, 프로-아폽토시스 Bcl 단백질(예컨대, Bak, Bax, Bim, Bid, tBid, Bad, Bik, PUMA, Bnip-1, Hrk, Bmf 및 Noxa)에 대한 항아폽토시스 Bcl 단백질(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 Bcl-2A1)의 결합을 억제함으로써, Bcl 단백질의 활성 또는 기능을 억제하는 것을 말한다. 유사하게, 용어 "Bcl 단백질 억제제"는 프로-아폽토시스 Bcl 단백질(예컨대, Bak, Bax, Bim, Bid, tBid, Bad, Bik, PUMA, Bnip-1, Hrk, Bmf 및 Noxa)에 대한 항아폽토시스 Bcl 단백질(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 Bcl-2A1)의 결합을 억제하는 작용제(소분자 및 단백질을 포함함)를 지칭한다. Bcl 단백질 억제제는 결합 억제 기능 외에도, Bcl 단백질을 분해하는 기능도 가질 수 있다. 이러한 Bcl 단백질 억제제는 특히 분해가 Bcl 단백질 억제의 주된 메카니즘인 경우에, 본 명세서에서 Bcl 단백질 분해제로 지칭될 수 있다. 예를 들어, WO 2019144117호(Bcl-2 소분자 억제제 또는 리간드를 E3 리가제 결합 부분에 연결하는 2가 화합물인 Bcl 단백질 분해제를 개시함)를 참조한다. Bcl 단백질 억제제는 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, S55746, APG-2575, ABT-737, AMG176, AZD5991 및 APG-1252를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 Bcl 단백질 억제제는 국제 특허 출원 공개 WO2017/132474호, WO 2014/113413호 및 WO 2013/110890호, 및 미국 특허 출원 공개 제2015/0051189호 및 중국 특허 출원 CN 106565607호에 개시된 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 출원 각각은 추가의 Bcl 단백질 억제제를 개시한다는 제한된 목적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 공동-면역침전, 형광 공명 에너지 전달(FRET), 표면 플라즈몬 공명(SPR) 및 형광 편광/이방성을 포함하지만 이로 한정되지 않는 단백질 결합 상호작용을 평가하는 다수의 방법이 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure), 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched), 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체적으로 순수한(diastereomerically pure), 부분입체 이성질체적으로 풍부한(diastereomerically enriched) 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 모든 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 배합물은 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 시에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고;용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본원에서 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
(I)
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 변수는 하기와 같이 정의된다:
R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로부터 선택될 수 있으며;
각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택될 수 있거나; m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
R3는 수소 또는 할로겐일 수 있으며;
R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로부터 선택될 수 있고;
R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-N(C1-C6 알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-N(C1-C6 알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-(C=O)-O-일 수 있으며, 여기서 Het는 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬일 수 있으며;
R7은 존재하지 않을 수 있고, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-O-, -(C=S)-NH-, 치환 또는 비치환된 (C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6 알킬렌)-NH-일 수 있으며;
R8은 존재하지 않을 수 있고, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C6-C12 아릴)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 사이클로알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 헤테로사이클릴)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴)-일 수 있으며;
X1은 -O- 또는 -NH-일 수 있고; m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고;
R9은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-일 수 있으며;
R10은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
및
Figure pct00023
.
일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 클로로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-C6 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 모노-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 다이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 트라이-할로 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 테트라-할로 C1-C6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 펜타-할로 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 또는 -CF2CH3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1은 치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시일 수 있다. 적합한 C1-C6 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(분지형 및 직쇄) 및 헥속시(분지형 및 직쇄)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 메톡시 또는 비치환된 에톡시일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 아이소프로필아민, n-부틸아민, 아이소부틸아민, tert-부틸아민, 펜틸아민(분지형 및 직쇄) 및 헥실아민(분지형 및 직쇄)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸아민 또는 에틸아민일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 동일하다. 다른 실시 형태에서, 다이-C1-C6 알킬아민 내의 각각의 C1-C6 알킬은 상이하다. 적합한 다이-C1-C6 알킬아민기의 예에는 다이-메틸아민, 다이-에틸아민, (메틸)(에틸)아민, (메틸)(아이소프로필)아민 및 (에틸)(아이소프로필)아민이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있다. m이 0일 때, 당업자는 R2가 부착되어 있는 고리가 비치환되어 있음을 이해한다. 일부 실시 형태에서, m은 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 1개의 R2는 비치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄))일 수 있고, 존재한다면 임의의 다른 R2는 독립적으로, 할로겐(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들), 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들) 및 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 같은 자리(geminal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 이웃자리(vicinal)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 2일 수 있고; 각각의 R2는 비치환된 같은 자리 메틸일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로프로필을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로부틸을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 적합한 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 3원 내지 6원 헤테로사이클릴기의 예에는 아지리딘, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 다이옥산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R3는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 NO2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 시아노일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 S(O)R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2R6일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 SO2CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6는 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6는 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6는 비치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 적합한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 C3-C6 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, [1.1.1]바이사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6는 -CF3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p1- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-일 수 있으며, 여기서 Het는 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p-Het 기일 수 있으며, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 적절한 Het 기의 예에는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴기, 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 C6 알킬렌)-Het-O-일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p1-O- 기 또는 -(CH2)p1-Het-O- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-NH-일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p1-NH- 기 또는 -(CH2)p1-Het-NH- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-N(C1-C6 알킬)-, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6 알킬렌)-Het-N(C1-C6 알킬)-일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p1-N(C1-C6 알킬)- 기 또는 -(CH2)p1-Het-N(C1-C6 알킬)- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시 형태에서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-(C=O)-O-일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5는 -(CH2)p1-(C=O)-O- 또는 -(CH2)p1-Het-(C=O)-O- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 실시 형태에서, R7은 존재하지 않을 수 있으며, 이 경우에 R5는 R8에 직접 연결될 수 있거나, R8이 존재하지 않는 경우, R8에 인접하는 다음 원자에 직접 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R7은 -(CH2)p1- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 다른 실시 형태에서, R7은 -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-O- 또는 -(C=S)-NH-일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-일 수 있다. 예를 들어, R7은 -(CH2)p1-O- 또는 -(CH2)p1-NH-일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다양한 실시 형태에서, R5 및 R7은 -R5-R7-이
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택되도록 함께 선택된다.
예를 들어, 일부 실시 형태에서, R5 및 R7은 -R5-R7-이
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
및
Figure pct00053
로부터 선택되도록 함께 선택된다.
다른 실시 형태에서, R5 및 R7은 -R5-R7-이
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
및
Figure pct00061
로부터 선택되도록 함께 선택된다.
다른 실시 형태에서, R5 및 R7은 -R5-R7-이
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
로부터 선택되도록 함께 선택된다.
일부 실시 형태에서, R8은 존재하지 않을 수 있으며, 이 경우에 R7(존재한다면; 존재하지 않으면, R5)은 R8에 인접하는 다음 원자에 직접 연결될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R8은 -(CH2)p1- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 다른 실시 형태에서, R8은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C6-C12 아릴)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 사이클로알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 헤테로사이클릴)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴)-일 수 있다. 예를 들어, R8은 치환 또는 비치환된 -(CH2)p1-(C6-C12 아릴)-, 치환 또는 비치환된 -(CH2)p1-(C3-C10 사이클로알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(CH2)p1-(C3-C10 헤테로사이클릴)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(CH2)p1-(5원 내지 10원 헤테로아릴)-일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다양한 실시 형태에서, X1은 -O-일 수 있다. 다른 실시 형태에서, X1은 -NH-일 수 있다.
일부 실시 형태에서, n은 0이며, 이 경우에 화학식 (I)의 화학식 -(CH2CH2O)n-의 에틸렌옥시기는 존재하지 않고, R9 기는 에틸렌옥시기에 인접하는 산소 원자에 직접 연결된다. 다른 실시 형태에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 이 경우에 화학식 (I)의 화학식 -(CH2CH2O)n-의 에틸렌옥시기는 존재한다.
다양한 실시 형태에서, R9은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-일 수 있다.
예를 들어, 다양한 실시 형태에서, R9은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R9은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-일 수 있다.
다른 실시 형태에서, R9은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-일 수 있다.
다양한 실시 형태에서, C1-C6 알킬렌기 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬렌기를 포함하는 기를 포함하는, R9과 같은 변수가 본 명세서에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 C1-C6 알킬렌기는 -(CH2)p1- 기일 수 있으며, 여기서 p1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
다양한 실시 형태에서, R10은
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로부터 선택되는 기일 수 있다.
다른 실시 형태에서, R10은
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
및
Figure pct00087
로부터 선택되는 기일 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 청구범위에 기재된 것들로부터 선택된다.
합성
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기에 제공된 실시예를 포함하여, 본 명세서에 제공된 상세한 교시 내용에 따라 가이드된 주지의 기술을 사용하여 당업자에 의해 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 도 1에 예시된 일반적인 반응 도식 1에 따라 제조된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 도 2 및 도 3에 예시된 바와 같이 다수의 단계로 제조될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용한 중간 화합물은 국제 특허 공개 WO 2019/139899호, WO 2019/139900호, WO 2019/139902호 및 WO 2019/139907호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 각각은 특히, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 유용한 중간 화합물, 및 이들의 제조 방법을 기재하기 위한 목적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 출발 화합물 또는 다른 전구체를 생성하는데 필요한 임의의 예비 반응 단계는 당업자에 의해 행해질 수 있다. 도 1 내지 도 3에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, m 및 n은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 관련된 합성 변환을 고려하여 본 명세서의 다른 곳에 설명된 바와 같을 수 있다. R5a 및 R7a는 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명된 바와 같이, 각각, R5 및 R7의 합성 전구체인 것으로 당업자에 의해 이해된다. R5a 및 R7a로 나타낼 수 있는 다양한 화학기의 설명은 일반적으로 본 명세서의 다른 곳에 설명된 바와 같이, 각각, R5 및 R7에 대한 설명과 동일하다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과, 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지도 않고, 조성물을 전달하고자 하는 동물에게 상당한 손상 또는 상해를 미치지도 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 기본적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 안정제, 예컨대 산화방지제 및 금속 킬레이트제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로 투여 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 배합물에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 첨부될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지문이 첨부될 수 있으며, 이러한 통지문은 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 정부 기관의 승인을 반영한 것이다. 그러한 통지문은 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암 또는 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암 또는 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암 또는 종양을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 악성 종양 또는 종양을 의약과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과 접촉시키는 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 용도는 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양을 의약과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한, 본 명세서에 기재된 악성 종양 또는 종양을 접촉시키기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량에 관한 것이다.
적절한 악성 종양, 암 및 종양의 예에는 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종(다발성 골수종을 포함함), 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewings's tumor) 및 빌름스 종양(Wilm's tumor)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 악성 종양, 암 또는 종양은 하나 이상의 항증식제에 대해 저항성을 갖게 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항증식제(예컨대, 하나 이상의 Bcl-2 억제제)에 대해 저항성을 갖게 된 악성 종양, 암 또는 종양을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 대상이 저항성을 발현하였을 수 있는 항증식제의 예에는 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, S55746, APG-1252, APG-2575 및 ABT-737)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항증식제에 대해 저항성을 갖게 된 악성 종양, 암 또는 종양은 본 명세서에 기재된 악성 종양, 암 또는 종양일 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 또한 Bcl-2를 발현하는 세포를 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, Bcl-2의 활성을 억제하는(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제함으로써) 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 대상에서 Bcl-2의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제함으로써) 의약의 제조 또는 Bcl-2의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제함으로써) 의약의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량의 용도에 관한 것이며, 상기 용도는 Bcl-2를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 대상에서 Bcl-2의 활성을 억제하거나(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제함으로써); Bcl-2를 발현하는 세포와 접촉시켜, Bcl-2의 활성을 억제하기 위한(예를 들어, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제함으로써) 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량의 유효량에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 Bcl 단백질 억제제는 선택적 Bcl-2 억제제, 선택적 Bcl-XL 억제제, 선택적 Bcl-W 억제제, 선택적 Mcl-1 억제제 또는 선택적 Bcl-2A1 억제제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 Bcl 단백질 억제제는 하나 이상의 Bcl 단백질을 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, Bcl 단백질 억제제는 Bcl-2와, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 및 Bcl-2A1 중 1, 2 또는 3개의 활성의 억제제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Bcl 단백질 억제제는 Bcl-XL과, Bcl-W, Mcl-1 및 Bcl-2A1 중 1, 2 또는 3개의 활성의 억제제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 Bcl 단백질 억제제는 Bcl-2 및 Bcl-XL을 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 Bcl 단백질 억제제는 Bcl-2 및 Bcl-XL 둘 모두를 억제할 수 있다.
몇몇 알려진 Bcl-2 억제제는 치료되는 대상에서 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 야기할 수 있다. 바람직하지 않은 부작용의 예에는 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈, 설사, 구토 및 상기도 감염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 알려진 Bcl-2 억제제와 관련된 하나 이상의 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가 알려진 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 및 APG-2575)를 투여받은 대상이 경험하는 동일한 부작용의 중증도와 비교하여, 25% 더 적어지게 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수가, 알려진 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 및 APG-2575)를 투여받은 대상이 경험하는 부작용의 수와 비교하여, 25% 더 적어지게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 알려진 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, ABT-737, S55746, AT-101, APG-1252 및 APG-2575)를 투여받은 대상이 경험하는 동일한 부작용의 중증도와 비교하여, 약 10% 내지 약 30%의 범위로 더 적어지게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수가, 알려진 Bcl-2 억제제(예컨대, 베네토클락스, 나비토클락스, 오바토클락스, ABT-737, S55746, APG-1252 및 APG-2575)를 투여받은 대상이 경험하는 부작용의 수와 비교하여, 약 10% 내지 약 30%의 범위로 더 적어지게 한다.
Bcl-2의 활성을 억제하는 것이 유익한, 암, 악성 종양 또는 종양의 복제를 치료, 개선 및/또는 억제하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 "화합물"이라는 표제 하에서 상술한 임의의 실시 형태에 제공된다. 예를 들어, 다양한 실시 형태에서, 본 발명의 용도 및 치료 방법 섹션에서 상술한 방법 및 용도는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여, (일반적으로 암, 악성 종양 및/또는 종양과 관련한) 기재된 방법으로 수행된다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 상태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량은 질환 또는 상태의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환 또는 상태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
예를 들어, 화합물의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질환 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다. 폐암(예컨대, 비소세포 폐암)의 치료에서, 치료적 유효량은 기침, 숨참 및/또는 통증을 경감 또는 제거하는 양이다. 다른 예로서, Bcl-2 억제제의 유효량 또는 치료적 유효량은 Bcl-2 활성의 감소 및/또는 아폽토시스의 증가를 가져오는 양이다. Bcl-2 활성의 감소를 측정하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, Bcl-2 결합 및/또는 분해, 및/또는 아폽토시스를 겪는 세포의 상대적 수준을 분석함으로써 결정될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환 또는 상태의 특성 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 상태를 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 종종 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 범위일 것이다. 예를 들어, 적절한 용량은 약 0.10 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 7.5 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 예컨대 약 0.15 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 5.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 약 0.2 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 4.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일의 범위, 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있다. 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 1 내지 500 mg, 10 내지 100 mg, 5 내지 50 mg 또는 이들 사이의 임의의 양의 활성 성분을 함유한다.
바람직한 용량은 편의상 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 제시될 수 있다. 서브 용량 자체는 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격진 투여로 더욱더 분할될 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 레벨인, 유효 투여량 레벨의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 검사 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 이의 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 투여 간격은 조절 작용 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 중 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 측정하는데 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC보다 높은 혈장 중 농도를 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 반대로, 담당 의사는 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 보다 높은 레벨로 조절하는 것도 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 상태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물, 또는 그러한 화합물의 서브세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 처방을 선택하기 위해 최신 기술에 따를 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1
2-( 다이에톡시메틸 )-5,5- 다이메틸사이클로헥산 -1-온
Figure pct00088
-30℃에서 DCM(8.0 L) 중 트라이에틸 오르토포르메이트(1.32 L, 7.923 mol)의 용액에 30분에 걸쳐 BF3-OEt2(1.244 L, 9.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 3,3-다이메틸사이클로헥사논(500 g, 3.96 mol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.08 L, 11.9 mol)을 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(25 L) 및 DCM(10 L)의 혼합물에 조심스럽게 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 10% NaCl(aq.)(5 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 담황색 오일로서 중간체 1(750 g, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.83 (d, J=6.0 ㎐, 1H), 3.73-3.57 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 6H), 1.01 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
중간체 2
4,4- 다이메틸 -2-(3- 메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 사이클로헥스 -1-엔-1- 카르브알데하이드
Figure pct00089
단계 1: THF(225 mL) 중 1-요오도-3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄(30 g, 144.20 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, sec-부틸리튬(사이클로헥산 중 1.4 M, 154.50 mL, 216.30 mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하고, 80분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(75 mL) 중 중간체 1(24.67 g, 108.15 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후에, 반응물을 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(300 mL)으로 켄칭하고, Et2O(2 x 450 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 오일로서 2-(다이에톡시메틸)-5,5-다이메틸-1-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥산-1-올(중간체 2-1)(31 g, 조 상태)을 얻었다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1,4-다이옥산(1.24 L) 중 중간체 2-1(62 g, 199.69 mmol)의 용액을 실온에서 2 N HCl(aq.)(299.5 mL, 599.2 mmol)로 처리하고, 이어서 70℃로 가온하였다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(1.24 L)에 붓고, Et2O(2 x 750 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 2(23 g, 36% 수율(2 단계에 걸침))를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.92 (br s, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
중간체 3
2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-카르브알데하이드
Figure pct00090
단계 1: CF2HI의 제조(문헌[Cao, P. et. al. J. Chem . Soc ., Chem . Commun . 1994, 737-738]으로부터의 절차에 기초함): 2개의 병렬 배치(parallel batch)에서 수행함: KI(94 g, 568 mol), MeCN(228 ml) 및 물(18 mL)의 혼합물을 45℃로 가열하고, MeCN(50 mL) 중 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(50 g, 284 mmol)으로 4시간에 걸쳐 적하 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 펜탄(150 mL) 및 물(125 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 펜탄(150 mL)으로 세척하고, 두 반응 모두로부터의 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 500 mL의 다이플루오로메틸 요오다이드 용액을 얻었다. 이 용액을 추가의 물(2 x 200 mL)로 세척하여 잔류 아세토니트릴을 제거하고, Na2SO4로 건조시켜 다이플루오로요오도메탄(중간체 3-1)(펜탄 중 0.15 M, 400 mL, 11% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.67 (t, J=56.0 ㎐, 1H).
단계 2: -40℃에서 [1.1.1]프로펠란(Et2O 중 0.53 M, 52 mL, 27.56 mmol)의 교반된 용액에 중간체 3-1(펜탄 중 0.15 M, 200 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 광으로부터 보호하고, 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0 내지 10℃에서 농축시켜, 백색 고체로서 1-(다이플루오로메틸)-3-요오도바이사이클로[1.1.1]펜탄(중간체 3-2)(5 g, 20.5 mmol, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.65 (t, J=56.0 ㎐, 1H), 2.40 (s, 6H).
단계 3: THF(225 mL) 중 중간체 3-2(30 g, 122.94 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, sec-부틸리튬(사이클로헥산 중 1.4 M, 219 mL, 306.7 mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 온도를 0℃로 상승시키고, 80분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 78℃로 냉각시키고, THF(75 mL) 중 중간체 1(21 g, 92.20 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 10분 후에, 반응물을 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(450 mL)으로 켄칭하고, Et2O(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 오일로서 2-(다이에톡시메틸)-1-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5,5-다이메틸사이클로헥산-1-올(중간체 3-3)(31 g, 조 상태)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 중간체 2-1 대신에 중간체 3-3을 사용하여, 중간체 2에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 중간체 3을 제조하였다(2 단계에 걸쳐 38%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 10.26 (s, 1H), 5.73 (t, J=56.0 ㎐, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.37 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 0.91 (s, 6H).
중간체 4
2-(3- 에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-4,4- 다이메틸사이클로헥스 -1-엔-1- 카르브알데하이드
Figure pct00091
단계 1: -78℃에서 [1.1.1]프로펠란(Et2O/펜탄 중 0.19 M, 128.6 mmol)의 교반된 용액에 EtI(18.7 g, 257.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 암소에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 농축시켜, 황색 오일로서 1-에틸-3-요오도바이사이클로[1.1.1]펜탄(중간체 4-1)(21.2 g, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.17 (s, 6H), 1.52 (q, J=8.0 ㎐, 2H), 0.84 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
단계 2: -78℃에서 Et2O(75 mL) 중 중간체 4-1(10.90 g, 49.1 mmol)의 교반된 용액에 sec-BuLi(사이클로헥산 중 1.4 M, 50 mL, 70.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, Et2O(25 mL) 중 2-(다이에톡시메틸)-5,5-다이메틸사이클로헥산-1-온(8 g, 35.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 0℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 8.5 g의 조 2-(다이에톡시메틸)-1-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5,5-다이메틸사이클로헥산-1-올(중간체 4-2)을 얻었다. 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 아세톤(80 mL) 중 중간체 4-2(8.5 g, 조 상태)의 용액을 실온에서 2 N HCl(aq.)(20 mL)로 처리하고, 이어서 75℃로 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 농축시키고, 이어서 물(50 mL)로 희석시키고, Et2O(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/석유 에테르)로 정제하여, 갈색 오일로서 중간체 4(3.9 g, 48% 수율(2 단계에 걸침))를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.93-1.92 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.49 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 1.33 (t, J=6.4 ㎐, 2H), 0.89 (s, 6H), 0.87 (t, J=7.6 ㎐, 3H).
중간체 5
4-(4-((4,4- 다이메틸 -2-(3- 메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일) 사이클로헥스 -1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
Figure pct00092
단계 1: THF(20 mL) 중 메틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트(1.68 g, 7.6 mmol) 및 중간체 2(2.0 g, 9.15 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Na(OAc)3BH(4.8 g, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 반응물을 빙조 내에 넣고, 포화 NaHCO3 수용액(25 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서 메틸 4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(중간체 5-1)(1.5 g, 46% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 423.2[M+H]+.
단계 2: MeOH:THF:H2O (1:1:1) (6 mL) 중 중간체 5-1(500 mg, 1.18 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 LiOH·H2O(148 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 용매를 제거하고, 반응물을 1 N HCl로 중화시키고, 95:5 DCM:MeOH(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 중간체 5(350 mg, 73% 수율)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.25 (br s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 ㎐, 2H), 6.95 (d, J=9.0 ㎐, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.06 -2.04 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.68 (s, 2H), 1.26 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 409.5 [M+H]+.
중간체 6
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
Figure pct00093
단계 1: 중간체 2 대신에 중간체 3을 사용하여, 중간체 5에 대해 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(중간체 6-1)를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 459.6 [M+H]+.
단계 2: 중간체 5-1 대신에 중간체 6-1을 사용하여, 중간체 5에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 중간체 6을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 445.6 [M+H]+.
중간체 7
4-(4-((2-(3- 에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-일)-4,4- 다이메틸사이클로헥스 -1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산
Figure pct00094
단계 1: 중간체 2 대신에 중간체 4를 사용하여, 중간체 5에 대해 단계 1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(중간체 7-1)를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 437.3 [M+H]+.
중간체 5-1 대신에 중간체 7-1을 사용하여, 중간체 5에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 중간체 7을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 423.3 [M+H]+.
중간체 8
( R )-4-(4-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일)-1-( 페닐티오 )부탄-2- 일아미노 )-3-( 트라이플루오로메틸설포닐 )벤젠설폰아미드
Figure pct00095
단계 1: DCM(70 mL) 및 DMF(10 mL) 중 (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(페닐티오)부탄산(6.8 g, 15.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 HATU(9.5 g, 25.12 mmol)에 이어서 DIPEA(8.3 mL, 47.1 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 4-하이드록시피페리딘(2.4 g, 23.55 mmol)을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 16시간 후에, 반응물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 MeOH/DCM)로 정제하여, 갈색 오일로서 (R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카르바메이트(중간체 8-1)(5.5 g, 68% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 517.6 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 CH3CN(20 mL) 중 중간체 8-1(2.75 g, 5.32 mmol)의 교반된 용액에 다이에틸아민(3.3 mL, 31.92 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, MeOH/DCM)로 정제하여, 갈색 액체로서 (R)-3-아미노-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-4-(페닐티오)부탄-1-온(중간체 8-2)(900 mg, 57% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 295.1 [M+H]+.
단계 3: 0℃에서 무수 THF(12 mL) 중 중간체 8-2(0.9 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에 BH3(THF 중 1 M, 9.18 mL, 9.18 mmol)를 첨가하고, 온도를 45℃로 상승시켰다. 16시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(30 ml)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(C18, CH3CN/물)로 정제하여, 황백색 반고체로서 (R)-1-(3-아미노-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-올(중간체 8-3) (305 mg, 36% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 281.2 [M+H]+.
단계 4: DMF(1 mL) 중 중간체 8-3(100 mg, 0.357 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸설포닐)벤젠설폰아미드(99 mg, 0.32 mmol)에 이어서 DIPEA(140 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 9:1 DCM:MeOH(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/Et2O로 분쇄함으로써 정제하여, 백색 고체로서 중간체 8(105 mg, 51% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 568.1 [M+H]+.
중간체 9
tert -부틸 (R)-4-(4-( 페닐티오 )-3-((4- 설파모일 -2-(( 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 )페닐)아미노)부틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00096
단계 1: DCM(10 mL) 중 (R)-4-(페닐티오)-3-((4-설파모일-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)부탄산(국제 특허 출원 공개 WO2012017251A1호에 기재된 절차에 따라 제조됨)(500 mg, 1.0 mmol), DMAP(122 mg, 1.0 mmol) 및 EDC·HCl(288 mg, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 1.20 mmol) 및 Et3N(0.28 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 반응물을 35℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(50 mL) 및 MeOH(5 mL)로 희석시키고, 10% CH3CO2H(aq.)(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 5% NaHCO3 (aq.)(2 x 10 mL) 및 5% NaCl(aq.)(2 x 10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(4-(페닐티오)-3-((4-설파모일-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)-아미노)부타노일)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 9-1)(420 mg, 62% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 665.4 [M-H]-.
단계 2: THF(30 mL) 중 중간체 9-1(300 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BH3·THF(THF 중 1 M, 2.25 mL, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 16시간 동안 55℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(4 mL)로 처리하고, 40℃로 가열하였다. 12 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(C18, DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 9(150 mg, 51% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 653.2 [M+H]+.
일반적 절차 A: 아실 설폰아미드 형성
Figure pct00097
실온에서 DCM(0.01 내지 0.1 M) 중 상응하는 설폰아미드 B(1.0 당량)의 용액에, EDC·HCl(1.5 내지 1.75 당량) 및 DMAP(1 내지 2.5 당량)를 첨가하였다. 별도의 플라스크 내에서, 적절한 산 A(1 내지 1.1 당량)를 DCM(0.02 내지 0.1 M) 중에 용해시키고, Et3N(2 내지 2.5 당량)으로 처리하였다(주 #1 및 2). 산성 용액을 설폰아미드 현탁액에 첨가하고, 실온에서 교반하고/하거나 35℃로 가열하였다. LCMS에 의해 결정된 바와 같은 완료 시점에서, N,N-다이메틸에틸렌다이아민(2 내지 2.5 당량, 주 #3)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% AcOH 수용액(주 #4), 5% NaHCO3(aq.), 그리고 이어서 5% NaCl(aq.)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 C를 1) 컬럼 크로마토그래피(SiO2), 2) HPLC(10 mM NH4CO3H(aq):CH3CN 또는 MeOH) 또는 3) 유기 용매에 의한 분쇄 중 어느 하나로 정제하였다.
주 #1: 일부 경우에는, DCM을 첨가하지 않았음.
주 #2: 일부 경우에는, Et3N을 설폰아미드 B가 담긴 플라스크에 첨가하였음.
주 #3: 일부 경우에는, N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 워크업(workup) 동안 첨가하지 않았음.
주 #4: 일부 경우에는, 유기 층을 DCM 및 MeOH로 희석시켜 조 생성물을 용해시켰음.
중간체 10
(R)-4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00098
일반적 절차 A의 대표예: 실온에서 DCM(5 mL) 중 중간체 8(138.9 mg, 0.24 mmol), DMAP(29.9 mg, 0.245 mmol), EDC·HCl(70.3 mg, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 5(100 mg, 0.24 mmol)와 Et3N(68 μL, 0.49 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음에, 35℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(48.5 mL) 및 MeOH(2.5 mL)로 희석시키고, 10% AcOH(aq.) (2 x 100 mL), 5% NaHCO3(aq.) (2 x 10 mL) 및 5% NaCl(aq.) (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(30:70 내지 0:100 10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 황백색 고체로서 중간체 10(55 mg, 23% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 958.2 [M+H]+.
중간체 11
( R )-4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00099
중간체 6 및 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 중간체 11을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 994.6 M+H]+.
중간체 12
(R)-4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-(페닐티오)-4-(피페라진-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00100
단계 1: 중간체 6 및 중간체 9를 사용하여 일반적 절차 A에 따라 (R)-tert-부틸 4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로-메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 12-1)를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1079.3 [M+H]+
단계 2: 0℃에서 Et2O(5 mL) 중 중간체 12-1(350 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 HCl(Et2O 중 2 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 빙냉수로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 처리하고, DCM 중 10% MeOH(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(30:70 내지 1:99 10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 황백색 고체로서 중간체 12(14 mg, 4% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 3H), 6.66 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 5.97 (t, J=56.8 ㎐, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 6H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 8H), 2.10-1.83 (m, 9H), 1.67 (s, 3H), 1.23 (t, J=6.4 ㎐, 2H), 0.82 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 979.4 [M+H]+.
중간체 13
(R)-4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-(페닐티오)-4-(피페라진-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00101
단계 1: 중간체 5 및 중간체 9를 사용하여 일반적 절차 A에 따라 tert-부틸 (R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 13-1)를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1043.6 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 Et2O(8 mL) 중 중간체 13-1(800 mg, 0.767 mmol)의 교반된 용액에 Et2O(8 mL) 중 2M HCl을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 농축시킨 다음에, DCM 중 10% MeOH(50 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(2 x 20 mL), 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황백색 고체로서 중간체 13(550 mg, 76% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J=9.2, 7.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31 (t, J=5.6 ㎐, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 3H), 6.69 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 4.00-3.99 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.15 (s, 4H), 3.01-2.97 (m, 6H), 2.49-2.33 (m, 9H), 2.03-1.99 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 9H), 1.26-1.23 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.84 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 943.5 [M+H]+.
중간체 14
(R)-4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00102
중간체 7 및 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 중간체 14를 제조하였다.
중간체 15
(R)-4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-(페닐티오)-4-(피페라진-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00103
단계 1: 중간체 7 및 중간체 9를 사용하여 일반적 절차 A에 따라 tert-부틸 (R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 15-1)를 제조하였다.
단계 2: 중간체 12-1 대신에 중간체 15-1을 사용하여, 중간체 12에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 중간체 15를 제조하였다.
중간체 16
2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 ) 에톡시 )에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00104
실온에서 1-메틸-2-피롤리디논(3 mL) 중 2-[2-(2-프로핀-1-일옥시)에톡시]에탄아민(116.6 mg, 0.81 mmol)의 용액에, DIPEA(210.6 mg, 1.63 mmol) 및 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온(150 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80℃로 가열시켰다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여, 중간체 16(0.12 g, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 6.94 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.92 (dd, J=12.1, 5.4 ㎐, 1H), 4.22 (d, J=2.3 ㎐, 2H), 3.75-3.70 (m, 6H), 3.50 (q, J=5.4 ㎐, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.44 (t, J=2.4 ㎐, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H).
중간체 17
4-((2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)아미노)-2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일) 아이소인돌린 -1,3-다이온
Figure pct00105
단계 1: 실온에서 DMSO(25 mL) 중 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온(2.50, 9.05 mmol) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(2.69, 10.9 mmol)의 용액에, DIPEA(3.23 mL, 18.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 16시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체로서 tert-부틸 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(중간체 17-1) (950 mg, 20% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 DCM(5 mL) 중 중간체 17-1(500 mg, 1.00 mmol)의 용액을 TFA(5 eq.)로 처리한 다음에, 실온으로 가온하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축시킨 후에, n-펜탄 중 20% Et2O로 분쇄하여, 무색 오일로서 중간체 18의 TFA 염(350 mg, 70% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 405.5 [M+H]+.
중간체 18
2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00106
단계 1: DMSO(5 mL) 중 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온(1.0 g, 3.62 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올(0.571 mg, 5.43 mmol)에 이어서 DIPEA(1.29 mL, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-하이드록시에톡시)에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 18-1) (530 mg, 40% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 362.3 [M+H]+
단계 2: DCM(4 mL) 중 중간체 18-1(160 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(0.43 mL, 3.09 mmol) 및 MsCl(0.05 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 빙냉수로 희석시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(2 x 5 mL), 염수(10 mL)로 세척히고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 오일로서 중간체 18(190 mg, 97% 조 상태)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.12 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.48 (t, J=5.2 ㎐, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z 440.3 [M+H]+.
중간체 19
2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-(2- 요오도에톡시 ) 에톡시 )에틸)아미노) 아이소인돌린 -1,3-다이온
Figure pct00107
단계 1: 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 대신에 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에탄올을 사용하여, 중간체 18에 대해 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 19-1)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 406.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 18-1 대신에 중간체 19-1을 사용하여, 중간체 18에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트(중간체 19-2)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 484.5 [M+H]+.
단계 3: CH3CN(3 mL) 중 중간체 19-2(350 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액을 실온에서 NaI(130 mg, 0.86 mmol)로 처리한 후에, 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc(3 x 25 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서 중간체 19(230 mg, 60% 수율(2 단계에 걸침))를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 516.1 [M+H]+.
중간체 20
2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-(2-(2- 요오도에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온
Figure pct00108
단계 1: 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 대신에 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올을 사용하여, 중간체 18에 대해 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 20-1)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 450.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 18-1 대신에 중간체 20-1을 사용하여, 중간체 18에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트(중간체 20-2)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 528.3 [M+H]+.
단계 3: 중간체 19-2 대신에 중간체 20-2를 사용하여, 중간체 19에 대해 단계 3에 기재된 절차에 따라 중간체 20을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 560.2 [M+H]+.
중간체 21
tert -부틸 (R)-1-(4-( 페닐티오 )-3-((4- 설파모일 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 설포닐 )페닐)아미노)부틸)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00109
THF(15 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트(365.2 mg, 1.97 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 THF(10 mL) 중 (R)-4-((4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(국제 특허 출원 공개 WO2012017251A1호에 기재된 절차에 따라 제조됨) (950 mg, 1.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, Na(OAc)3BH(1.25 g, 5.91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(15 mL)으로 켄칭하여, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황백색 고체로서 중간체 21(500 mg, 49% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.83 (dd, J=9.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 4.09-4.08 (m, 1H), 3.40-3.22 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.31-2.08 (m, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.92-1.46 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z 652.1 [M+H]+.
중간체 22
(R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00110
단계 1: 중간체 6 및 중간체 21을 사용하여 일반적 절차 A에 따라 tert-부틸 (R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-카르복실레이트(중간체 22-1)를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.01 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 6.82 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 6.61 (d, J=9.6 ㎐, 1H), 5.81 (t, J=56.8 ㎐, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.30 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 7H), 2.23-2.10 (m, 7H), 2.05 (s, 6H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.32-1.29 (m, 2H), 0.9 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1078.5 [M+H]+.
단계 2: DCM(10 mL) 중 중간체 22-1(900 mg, 0.834 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 Et2O 및 펜탄으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 중간체 22의 TFA 염(900 mg)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1022.5 [M+H]+.
중간체 23
2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00111
단계 1: NMP(9 mL) 및 DMSO(1 mL) 중 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온(700 mg, 2.53 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올(266 mg, 2.53 mmol)에 이어서 DIPEA(652 mg, 5.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 희석시켜, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 50 mL), 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황백색 고체로서 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-((2-(2-하이드록시에톡시)에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 23-1) (200 mg, 22% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.4, 2.0 ㎐, 1H), 4.95-4.87 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.44 (q, J=5.2 ㎐, 2H), 2.84-2.73 (m, 3H). 2.17-2.11 (m, 1H), 1.83 (t, J=6.0 ㎐, 1H); LC/MS (ESI) m/z 362.5 [M+H]+.
단계 2: DCM(10 mL) 중 중간체 23-1(160 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 염화메탄설포닐(0.04 mL, 0.531 mmol) 및 TEA(0.25 mL, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 중간체 23(150 mg, 77% 조 수율)을 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 440.1 [M+H]+.
중간체 24
2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)-4-(2-(2- 요오도에톡시 ) 에톡시 ) 아이소인돌린 -1,3-다이온
Figure pct00112
단계 1: DMF(5 mL) 중 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온(0.5 g, 1.82 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3 (0.3 g, 3.64 mmol)에 이어서 KI(0.06 g, 0.364 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 2-(2-클로로에톡시)에탄-1-올(0.35 g, 2.73 mmol)을 첨가하여, 생성된 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석시키고, DCM 중 10% MeOH(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 x 30 mL), 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황백색 오일로서 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 24-1) (230 mg, 034% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 363.3 [M+H]+.
단계 2: 중간체 23-1 대신에 중간체 24-1을 사용하여, 중간체 23에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에틸 메탄설포네이트(중간체 24-2)를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 441.2 [M+H]+.
단계 3: CH3CN(5 mL) 중 중간체 24-2(250 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 NaI(0.154 mg, 1.04 mmol)를 첨가하여, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 중간체 24(200 mg, 74% 조 수율)를 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 473.2 [M+H]+.
중간체 25
2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00113
단계 1: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온 대신에 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온을 사용하여, 중간체 24에 대해 단계 1에 기재된 절차에 따라 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온(중간체 25-1)을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 363.3 [M+H]+.
단계 2: 중간체 23-1 대신에 중간체 25-1을 사용하여, 중간체 23에 대해 단계 2에 기재된 절차에 따라 중간체 25를 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 441.2 [M+H]+.
중간체 26
(R )-4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-((4-(메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00114
단계 1: 중간체 6 및 메틸 (R)-4-(페닐티오)-3-((4-설파모일-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)부타노에이트(국제 특허 출원 공개 WO2012017251A1호에 기재된 절차에 따라 제조됨)를 사용하여 일반적 절차 A에 따라 메틸 (R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트(중간체 26-1)를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 2.0 ㎐, 1H), 7.64 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.81 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 6.52 (d, J=9.2 ㎐, 1H), 5.67 (t, J=56.4 ㎐, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.51 (t, J=4.8 ㎐, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), NH 프로톤은 관찰되지 않았음; LC/MS (ESI) m/z 939.5 [M+H]+.
단계 2: -78℃에서 DCM(40 mL) 중 중간체 26-1(480 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M, 1.53 mL, 1.53 mmol)를 적가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(3 mL)로 켄칭하고, 0℃로 가온하고, 포화 주석산나트륨칼륨 수용액(10 mL) 및 DCM(20 mL)으로 처리하였다. 1시간 후에, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황백색 고체로서 (R)-4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드(중간체 26-2) (420 mg, 90% 조 수율)를 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z 909.52 [M+H]+.
단계 3: THF(10 mL) 중 메탄아민 하이드로클로라이드(62 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중간체 26-2(420 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, Na(OAc)3BH(293 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황백색 고체로서 중간체 26(140 mg, 33% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 924.6[M+H]+.
중간체 27
4-(4-((2-(2-((2-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 다이옥소아이소인돌린 -4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)부탄산
Figure pct00115
단계 1: MeOH(3 mL) 중 중간체 16(220 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 CuI(104.9 mg, 0.55 mmol) 및 tert-부틸 4-아지도부타노에이트(122.5 mg, 0.66 mmol)를 첨가하여, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)와 물(10 mL)에 분배하여, 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 4-(4-((2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)부타노에이트(중간체 27-1) (0.18 g, 56% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.11 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 4.93 (dd, J=12.0, 5.4 ㎐, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 6H), 3.49-3.48 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 3H), 2.31-2.15 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 다이옥산 중 4M HCl(20 mL) 중 중간체 27-1의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 얻고, HPLC(85:15 내지 65:35 H2O(0.075% TFA))/CH3CN)로 정제하여, 황색 오일로서 중간체 27(0.08 g, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.99 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.91 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 6H), 3.47 (br s, 2H), 2.89-2.76 (m, 3H), 2.40-2.14 (m, 5H).
실시예 1
4-(( R )-3-((4-( N -(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)- N -(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00116
실온에서 DCM(5 mL) 중 중간체 17(153 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 TEA(85 μL, 0.612 mmol) 및 카르보닐다이이미다졸(99.2 mg, 0.612 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후에, 중간체 12(100 mg, 0.102 mmol) 및 DIPEA(7.5 μL, 0.06 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(5 mL)으로 켄칭하여, DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 9를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 ㎐ 1H), 7.73 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.57 (t, J=7.2 ㎐, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.05-6.75 (m, 4H), 6.60 (t, J=5.6 ㎐, 1H), 6.58-6.40 (m, 1H), 6.00 (t, J=56.8 ㎐, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.65-3.42 (m, 12H), 3.35-3.00 (m, 12H), 3.90-2.75 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.50- 2.20 (m, 7H), 2.10-1.95 (m, 10H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1409.4 [M+H]+.
실시예 2
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00117
1,4-다이옥산(5 mL) 중 중간체 12(220 mg, 0.224 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중간체 18(157.0 mg, 0.359 mmol)에 이어서 NaI(3.0 mg, 0.022 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.674 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2일간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석시키고, DCM 중 10% MeOH(3 x 45 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(20:80 내지 5:95 H2O(0.05% TFA))/CH3CN)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 2(20 mg, 6% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.58 (t, J=8.2 ㎐, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.95-6.65 (m, 4H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.01 (t, J=56.8 ㎐, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.33-2.50 (m, 19H), 2.40-1.90 (m, 18H), 1.71 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1322.9 [M+H]+.
실시예 3
(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00118
DMF(2 mL) 중 중간체 12(130 mg, 0.132 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중간체 19(102 mg, 0.199 mmol) 및 DIPEA(70 μL, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 40℃로 가열하고, 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, DCM 중 10% MeOH(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% NaCl(aq.) (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH3CN, 이어서 MeOH/DCM)에 이어서 HPLC(10mM NH4CO3H(aq.):CH3CN)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 3(16 mg, 6% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1366.3 [M+H]+.
실시예 4
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00119
중간체 19 대신에 중간체 20을 사용하여, 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 4를 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.59 (t, J=7.2 ㎐, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 6.70-6.58 (m, 1H), 6.60 (t, J=5.6 ㎐, 1H), 6.14 (t, J=56.4 ㎐, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 14H), 3.46-3.18 (m, 10 H), 2.99-2.56 (m, 6H), 2.60-2.32 (m, 12H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.90 (s, 6H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1410.5 [M+H]+.
실시예 5
1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-카르복스아미드
Figure pct00120
실온에서 DMF(4 mL) 중 중간체 22(120 mg, 0.107 mmol)의 교반된 용액에 중간체 17(59.0 mg, 0.117 mmol), HATU(48.9 mg, 0.128 mmol) 및 DIPEA(0.114 mL, 0.643 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 5를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1408.6 [M+H]+.
실시예 6
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)아미노)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00121
중간체 18 대신에 중간체 23을 사용하여, 실시예 2에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 6을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1322.6 [M+H]+.
실시예 7
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00122
1,4-다이옥산(6 mL) 중 중간체 12(150 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중간체 24(100.0 mg, 0.22 mmol)에 이어서 DIPEA(0.08 mL, 0.45 mmol) 및 NaI(2.3 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2일간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 10% MeOH(100 mL)로 희석시키고, 물(2 x 25 mL), 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(60:40 내지 45:55 10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 7(6.5 mg, 3% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1323.6 [M+H]+.
실시예 8
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00123
중간체 24 대신에 중간체 25를 사용하여, 실시예 7에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 8을 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H, 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.2 ㎐, 1H), 7.83 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.45 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 6.70 (br s, 1H), 6.00 (t, J=56.4 ㎐, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.79-3.54 (m, 4H), 3.32-3.19 (m, 6H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.50-2.32 (m, 11H), 2.05-1.99 (m, 6H), 1.99 (s, 6H), 1.70 (s, 3H), 1.26 -1.23 (m, 2H), 0.85 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1323.6 [M+H]+.
실시예 9
4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00124
중간체 24 대신에 중간체 18을 사용하고 중간체 12 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 7에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 9을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1286.8 [M+H]+.
실시예 10
4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00125
중간체 24 대신에 중간체 20-2를 사용하고 중간체 12 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 7에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 10을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1374.9 [M+H]+.
실시예 11
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)- N -((4-(((2 R )-4-((2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00126
1,4-다이옥산(10 mL) 중 중간체 26(120 mg, 0.129 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 중간체 19(132 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2일간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중 10% MeOH(50 mL)로 희석시키고, 물(2 x 15 mL), 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 황색 고체로서 실시예 11(13 mg, 8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.09(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.56 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 7.33 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 7.27 (t, J=7.2 ㎐, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 6.83-6.73 (m, 4H), 6.56 (t, J=5.2 ㎐, 1H), 6.00 (t, J=56.4 ㎐, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.56-3.41 (m, 10H), 3.25-3.10 (m, 9H), 2.99-2.88 (br s, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 5H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 5H), 1.98 (s, 6H), 1.70 (s, 2H), 1.25 (t, J=6.4 ㎐, 2H), 0.86 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 1311.2 [M+H]+.
실시예 12
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00127
DMF(1 mL) 중 중간체 12(166.8 mg, 0.17 mmol), HATU(64.8 mg, 0.17 mmol) 및 중간체 27(90 mg, 0.17 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA(88.0 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 농축시키고, HPLC(53:47 내지 0:100 10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 담황색 고체로서 실시예 12(35 mg, 14% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1487.5 (M-H)-.
실시예 13
4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)프로파노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00128
중간체 27 대신에 3-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)프로판산을 사용하여, 실시예 12에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 13을 제조하였다. LC/MS (ESI) m/z 1392.4 [M+H]+.
실시예 14
(2 S ,4 R )-1-(2-(3-(2-(2-(4-(( R )-3-((4-( N -(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로판아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시- N -(( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00129
단계 1: 1,4-다이옥산(5 mL) 중 중간체 12(200 mg, 0.204 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 tert-부틸 3-(2-(2-((메틸설포닐)옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트(127 mg, 0.40 mmol)에 이어서 DIPEA(106 μL, 0.61 mmol) 및 NaI(3 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH에 용해시키고,물(2 x 10 mL)에 이어서 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 갈색 오일로서 tert-부틸 (R)-3-(2-(2-(4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로파노에이트(실시예 14-1) (175 mg, 71% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1196.1 [M+H]+.
단계 2: 0℃에서 다이옥산(4 mL) 중 실시예 14-1(200 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4M HCl(2.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 빙냉수로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 처리하고, DCM 중 10% MeOH(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 n-펜탄 및 Et2O 분쇄로 정제하여, 황백색 고체로서 (R)-3-(2-(2-(4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)프로판산(실시예 14-2)(165 mg, 86% 수율)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1140.0 [M+H]+.
단계 3: DMF(2 mL) 중 실시예 14-2(150 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 HATU(82 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(75 μL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 냉각시키고, (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(58.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반한 후에, DCM 중 10% MeOH(75 mL)로 희석시키고, 물(2 x 15 mL), 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 황백색 고체로서 실시예 14(15 mg, 0.009 mmol, 7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z 1565.6 [M+H]+.
실시예 15
N 1 -(2-(2-(2-(4-(( R )-3-((4-( N -(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카르복스아미도)에톡시)에톡시)에틸)- N 4 -(1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)석신아미드
Figure pct00130
단계 1: 0℃에서 DCM(6 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(113 mg, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(127 μL, 0.91 mmol)에 이어서 카르보닐다이이미다졸(99.2 mg, 0.612 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2(3 mL) 중 중간체 12(300 mg, 0.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석시키고, 물(2 x 10 mL), 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여, 무색 오일로서 tert-부틸 (R)-(2-(2-(2-(4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카르복스아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(실시예 15-1) (270 mg, 47% 수율)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1253.3 [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2(3 mL) 중 실시예 15 - 1(270 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산 중 4M HCl(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 약 pH 8로 조절하고, CH2Cl2 중 10% MeOH(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 액체로서 (R)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸) 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오) 부틸)피페라진-1-카르복스아미드(실시예 15-2) (190 mg, 0.16 mmol, 76%)를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1154.1 [M+H]+.
단계 3: DMF(4 mL) 중 석신산(58 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 HATU(93 mg, 0.246 mmol) 및 DIPEA(63 mg, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 0℃에서 실시예 15-2(190 mg, 0.16 mmol)로 처리한 다음에, 실온으로 가온하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(30 mL)로 희석시키고, 물(2 x 20 mL), 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 및 펜탄으로 분쇄하여, 황백색 고체로서 (R)-1-(4-(3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)-1,12-다이옥소-5,8-다이옥사-2,11-다이아자펜타데칸-15-산(실시예 15-3) (150 mg, 73%)을 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1254.2 [M+H]+.
단계 4: DCM(5 mL) 중 실시예 15-3(150 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 EDC·HCl(34 mg, 0.178 mmol) 및 DMAP(29 mg, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 냉각시키고, (2S,4R)-1-(2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(57 mg, 0.11 mmol)와 트라이에틸아민(24 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH(30 mL)로 희석시키고, 물(2 x 20 mL), 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(70:30 내지 35:65 10 mM NH4CO3H(aq.)/CH3CN)로 정제하여, 실시예 15를 얻었다. LC/MS (ESI) m/z 1679.4 [M+H]+.
실시예 16
4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00131
중간체 12 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 12에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 16을 제조하였다.
실시예 17
4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드
Figure pct00132
중간체 12 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 4에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 17을 제조하였다.
실시예 18
4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카르복스아미드
Figure pct00133
중간체 12 대신에 중간체 13을 사용하여, 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 18을 제조하였다.
실시예 19
1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4,4-다이메틸-2-(3-메틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트
Figure pct00134
1,2-DCE 중 중간체 10(1.0 eq.), 카르보닐다이이미다졸(1.5 eq.) 및 DIPEA(3.1 eq.)의 용액을 70℃로 가열하였다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 중 중간체 17(2.0 eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 70℃로 가열시켰다. 반응이 완료된 것으로 간주된 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음에, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여, 실시예 19를 얻었다.
실시예 20
1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-(다이플루오로메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트
Figure pct00135
중간체 10 대신에 중간체 11을 사용하여, 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 20을 제조하였다.
실시예 21
N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure pct00136
중간체 13 대신에 중간체 15를 사용하여, 실시예 4에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 21을 제조하였다.
실시예 22
1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((2-(3-에틸바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트
Figure pct00137
중간체 10 대신에 중간체 14를 사용하여, 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 실시예 22를 제조하였다.
실시예 A
MOLT-4 세포 증식 검정
CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 이 검정은 단일 시약(CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지 중에서 배양된 세포들에 직접 첨가하는 것을 수반하였다. MOLT-4 세포(ATCC, CRL-1582)를 ATCC 권장사항에 따라 배양하고, 웰당 50,000개의 세포로 시딩(seeding)하였다.
평가된 각각의 화합물은 DMSO 스톡 용액(10 mM)으로서 준비하였다. 화합물들을 각각의 플레이트에 대해 2회 반복하여 시험하였으며, 이때 10-포인트 연속 희석 곡선(1:3 희석)을 사용하였다. 최고 화합물 농도는 10 μM(최종)이었으며, 이때 0.1% 최종 DMSO 농도였다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하고, 세포 플레이트를 실온에서 약 30분간 평형화시켰다. 등부피량의 CellTiter-Glo® 시약(100 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전식 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정되게 하였다. CellTiter-Glo 프로토콜에 따라 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 기록하였다. 각각의 화합물의 IC50을 비선형 회귀 분석에 의해 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. IC50 값이 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00138
MOLT-4 CTG IC50의 경우: A = 단일 IC50 ≤ 100 nM; B = 단일 IC50 >100 nM 내지 < 200 nM; C = 단일 IC50 ≥ 200 nM.
실시예 B
MOLT-4 및 MOLM -13 세포에서의 단백질 분해 분석
MOLT-4(ATCC, CRL-1582)(도 4, 5)를 비히클 또는 100 nM 농도의 표시된 화합물과 함께 16시간 동안 인큐베이션하였다. MOLM-13(DSMZ, ACC554)(도 6, 7) 세포를 24시간 동안 비히클 또는 농도 상승되는 표시된 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 프로테아좀 억제를 위해, MOLM-13 세포를 1 μM의 표시된 화합물을 첨가하기 전에 1시간 동안 1μM의 MG132로 전처리하였다. 처리 후, 세포를 1% 포스파타제 억제제 및 프로테아제 억제제 칵테일이 보충된 RIPA 용해 완충액에서 채취하였다. 각 세포 추출물로부터의 동일한 양의 단백질(10 ㎍/레인)을 4 내지 12% 비스-트리스 겔 상에서 분해하였다. 단백질을 iBlot 2 Transfer Stacks를 사용하여 옮겼다. 막을 TBS-T 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.6; 150 mM NaCl 및 0.05% Tween) 중 5% 무지방 우유로 차단하고, 4℃에서 하룻밤 동안 일차 항체(1:1000 희석)로 프로빙하였다. TBS-T로 3회 세척(10분/세척)한 후에, 막을 실온에서 1시간 동안 적절한 퍼옥시다제 컨쥬게이션된 이차 항체(셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), USA)와 함께 인큐베이션하였다. TBS-T로 3 회 세척한 후에, 관심 단백질을 ECL 웨스턴 블롯팅 검출 시약으로 검출하고 애저(Azure) 이미징 시스템으로 캡처하였다. ImageJ 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 측정하고, 로딩 컨트롤(loading control) β-액틴 또는 GAPDH로 정규화하였다. 일차 항체 Bcl-xL(#2762), Bcl-2(#2872s), Mcl-1(#5453s) 및 β-액틴(13E5, #4970) 및 GAPDH(#5174)를 셀 시그널링 테크놀로지로부터 구입하였다.
도 4 및 도 5는 실시예 2, 4, 5, 6, 9 및 10이 100 nM 농도에서 MOLT-4 세포에서 Bcl-xL 분해를 유도함을 나타낸다.
도 6은 실시예 2 및 3이 용량 의존적으로 MOLM-13 세포에서 Bcl-xL 분해를 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 7은 실시예 2, 3 및 4의 화합물에 의해 유도된 Bcl-xL 분해가 MOLM-13 세포에서 프로테아좀 억제제 MG132에 의해 억제될 수 있음을 나타낸다.
또한, 상술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (73)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00139
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민 및 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    m이 2 또는 3일 때, 각각의 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R3는 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 NO2, S(O)R6, SO2R6, 할로겐, 시아노 및 비치환된 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-N(C1-C6 알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-N(C1-C6 알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-(C=O)-O-이며, 여기서 Het는 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
    R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    R7은 존재하지 않으며, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-O-, -(C=S)-NH-, 치환 또는 비치환된 (C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6 알킬렌)-NH-이고;
    R8은 존재하지 않으며, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C6-C12 아릴)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 사이클로알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 헤테로사이클릴)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴)-이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    X1은 -O- 또는 -NH-이고;
    R9은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-이고;
    R10은,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    및
    Figure pct00157
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 클로로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항, 제5항 또는 제6항에 있어서, R1은 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, R1은 비치환된 -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 또는 -CF2CH3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R1은 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제13항에 있어서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항, 제13항 또는 제14항에 있어서, R1은 비치환된 메톡시 또는 비치환된 에톡시인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 모노-C1-C6 알킬아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 또는 제16항에 있어서, R1은 메틸아민 또는 에틸아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 다이-C1-C6 알킬아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 또는 제18항에 있어서, R1은 다이-메틸아민 또는 다이-에틸아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m은 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 존재한다면 임의의 다른 R2는 독립적으로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제19항, 제23항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고; 각각의 R2는 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제19항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제19항, 제21항, 제22항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로프로필을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제19항, 제21항, 제22항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어, 비치환된 사이클로부틸을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제19항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 원자(들)와 함께 결합되어, 치환 또는 비치환된 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 할로겐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 NO2인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시아노인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-C6 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제32항, 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 S(O)R6인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 SO2R6인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제32항, 제38항 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제32항, 제38항 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제32항, 제38항 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제38항, 제39항 또는 제42항에 있어서, R6는 -CF3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-N(C1-C6 알킬)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-N(C1-C6 알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-Het-(C=O)-O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제45항에 있어서, Het는 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -NH-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 존재하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=O)-NH-, -(C=O)-O- 또는 -(C=S)-NH-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R7은 -R5-R7-이
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    및
    Figure pct00180
    로부터 선택되도록 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 존재하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C6-C12 아릴)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 사이클로알킬)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C10 헤테로사이클릴)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(5원 내지 10원 헤테로아릴)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬렌, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R9은 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-O-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH(C=O)-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-, 또는 치환 또는 비치환된 -(C1-C6 알킬렌)-NH-(C1-C6 알킬렌)-(C=O)NH-(C1-C6 알킬렌)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R10은
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    및
    Figure pct00194
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  63. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R10은
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    및
    Figure pct00198
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항에 있어서,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    ,
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    및
    Figure pct00294
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상술한 것들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양(Ewings's tumor) 및 빌름스 종양(Wilm's tumor)으로부터 선택되는 암 또는 종양을 앓고 있는 대상에게 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 또는 종양을 치료하는 방법.
  67. 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되거나, 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종 및 골육종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법.
  68. 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되거나, 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종 또는 골육종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법.
  69. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되는 암 유래의 암 세포 또는 종양에 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량을 제공하는 것을 포함하는, Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제시키는 방법.
  70. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되는 암 또는 종양을 앓고 있는 대상에게 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량을 제공하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 Bcl-2 단백질 및/또는 Bcl-xL 단백질의 활성을 억제시키는 방법.
  71. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되는 암 또는 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
  72. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
  73. 방광암, 뇌종양, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T 세포 또는 B 세포 유래의 림프성 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 두경부암(구강암을 포함함), 난소암, 비소세포 폐암, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암, 진성 적혈구증가증, 갑상선암, 자궁내막암, 위암, 담낭암, 담관암, 고환암, 신경아세포종, 골육종, 유잉 종양 및 빌름스 종양으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제65항의 약제학적 조성물의 유효량의 용도.
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