JP2022540333A - Ｂｃｌ－２タンパク質阻害剤 - Google Patents

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Abstract

様々なＢｃｌ－２タンパク質阻害剤が、それらを使用して癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療する方法と共に記載される。様々な実施形態では、Ｂｃｌ－２タンパク質阻害剤は、以下の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ）中の変数は、本明細書に定義される。TIFF2022540333000094.tif86128

Description

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
本出願は、２０１９年７月１０日出願の米国仮出願第６２／８７２，５９３号に対する優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにＢｃｌ－２ファミリーのタンパク質を阻害及び／又は分解する化合物に関する。
技術分野の説明
Ｂｃｌ－２ファミリーのタンパク質は、Ｂｃｌ－２相同性（ＢＨ）ドメインを含有しており、ミトコンドリア外膜透過性亢進（ＭＯＭＰ）を調節することによってアポトーシスを制御する。Ｂｃｌ－２ファミリーのメンバーは、ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４と称される、最大４つのＢＨドメインを有する。４つ全てのドメインは、抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリーメンバーＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＡ１／Ｂｆｌ－１に保存されている。
抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質を阻害するいくつかの化合物が、リンパ腫及び他の種類の癌を治療するそれらの能力について評価されてきた。二重Ｂｃｌ－２／ｘＬ阻害剤である、Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のための第Ｉ／ＩＩ相臨床試験において評価された。しかしながら、試験集団におけるその有効性は、Ｂｃｌ－ｘＬを阻害することの副作用である血小板減少症の発生に起因する用量制限によって減少した。
Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘは、ＦＤＡによって承認される初のＢｃｌ－２阻害剤である。ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．から商標名ＶＥＮＣＬＥＸＴＡで市販されている。ＣＬＬ又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する患者の２次治療として現在示されている。
ＶｅｎｅｔｏｃｌａｘのＦＤＡ承認は、Ｂｃｌ－２タンパク質阻害剤の開発におけるマイルストーンを表す。しかしながら、Ｂｃｌ－２ファミリーのタンパク質を阻害及び／又は分解する改良された化合物が依然として必要とされている。
様々な実施形態は、下記の特許請求の範囲に要約されるように、式（Ｉ）の化合物及びそれらを使用する方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般合成スキームを示す。 式（Ｉ）の化合物を調製するための一般多段階合成スキームを示す。 式（Ｉ）の化合物を調製するための一般多段階合成スキームを示す。 実施例２、４、５、６、９、及び１０の化合物が１００ｎＭの濃度においてＭＯＬＴ－４細胞内のＢｃｌ－ｘＬ分解を誘導することを示している結果を示す。 実施例２、４、５、６、９、及び１０の化合物が１００ｎＭの濃度においてＭＯＬＴ－４細胞内のＢｃｌ－ｘＬ分解を誘導することを示している結果を示す。 実施例２及び３の化合物が用量依存的な様式でＭＯＬＭ－１３細胞内のＢｃｌ－ｘＬ分解を誘導し得ることを示している結果を示す。 実施例２、３、及び４の化合物によって誘導されるＢｃｌ－ｘＬ分解がＭＯＬＭ－１３細胞内のプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２によって阻害され得ることを示している結果を示す。
Ｂｃｌ－２は、プログラム細胞死（アポトーシス）の重要な調節因子である。Ｂｃｌ－２は、タンパク質のＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）ファミリーに属し、このファミリーは、アポトーシス促進タンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ－１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ及びＮｏｘａなど）及び抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－２Ａ１など）の両方を含む。例えば、正常条件下では、Ｂｃｌ－２は、Ｂａｋ及びＢａｘの活性化を抑制することによってアポトーシスを部分的に阻害する。内因性アポトーシス経路の活性化（例えば、細胞ストレスによるもの）によりＢｃｌ－２は阻害され、したがってＢａｋ及びＢａｘが活性化される。これらのタンパク質は、ミトコンドリア外膜の透過性を亢進し、シトクロムｃ及びＳｍａｃを放出させる。これにより、カスパーゼのシグナル伝達経路が開始され、最終的に細胞死がもたらされる。Ｂｃｌ－２の調節不全では、細胞死促進タンパク質は捕捉されず、アポトーシスの回避がもたらされる。このプロセスは、悪性疾患に関与し、ウイルス感染中などの他の不都合な条件下での細胞生存を促進する。Ｂｃｌ－２の阻害（例えば、Bcl－2タンパク質の分解によって及び／又は結合を阻害することによって）は、アポトーシス促進タンパク質の捕捉を妨げ、アポトーシスシグナルの伝達を回復させることで、損傷している細胞のプログラム細胞死を促進する。したがって、Ｂｃｌ－２ファミリーのタンパク質の阻害（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ＸＬタンパク質の阻害及び／又は分解によって）は、癌及び腫瘍を寛解又は治療する可能性がある。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）基、及び二置換アミン（アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」～「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４
個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
Figure 2022540333000002
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－へキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和した直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、
Figure 2022540333000003
 続いて炭素原子数、続いて「＊」によって表されてもよい。例えば、
Figure 2022540333000004
 はエチレンを表す。アルキレン基は、１～３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなってよく、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の出現時にも及ぶ）。アルキレン基はまた、１～１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基はまた、１～４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキレン基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、Ｃ３～６一環式シクロアルキル基（例えば、
Figure 2022540333000005
 ）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが、非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。シクロアルキル基は、環中に３～３０個の原子、環中に３～２０個の原子、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。モノ－シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式（二環式など）炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子、環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換
されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式（二環式など）芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４～１４個の原子、環（複数可）中に５～１０個の原子、又は環（複数可）中に５～６個の原子を含有することができ、例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子などである。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１～５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３～３０個の原子、環（複数可）中に３～２０個の原子、環（複数可）中に３～１０個の原子、環（複数可）中に３～８個の原子、又は環（複数可）中に３～６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子；２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子；１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子；３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子；又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子などである。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基
は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２－アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「ニトロ」基は、「－ＮＯ２」基を指す。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、トリ－ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、２－フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」及び「非置換のアミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミン基としては、例えば、モノ－アルキルアミン基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、モノ－アリールアミン基、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。一置換アミン基の例としては、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていても非置換であってよい。二置換アミン基としては、例えば、ジ－アルキルアミン基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基、ジ－アリールアミン基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン基などが挙げられ得る。二置換アミン基の例としては、－Ｎ（メチル）２、－Ｎ（フェニル）（メチル）、－Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「一置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、一置換アミンを指す。一置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。一置換アミン（アルキル）基としては、例えば、モノ－アルキルアミン（アルキル）基、モノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、モノ－アリールアミン（アルキル基）、モノ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。一置換アミン（アルキル）基の例として、－ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「二置換アミン（アルキル）」基は、本明細書で提供されるように、低級アルキレン基を介して置換基として連結される、二置換アミンを指す。二置換アミン（アルキル）は、置換又は非置換であってよい。二置換アミン基（アルキル）基としては、例えば、ジアルキルアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基、ジ－アリールアミン（アルキル）基、ジ－Ｃ６～Ｃ１０アリールアミン（Ｃ１～Ｃ６アルキル）基などが挙げられ得る。二置換アミン（アルキル）基として、－ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２（エチル）（メチル）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、－ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３－ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２－オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって塩が形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３ ＋になり得る）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ－など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
「Ｂｃｌタンパク質阻害」という用語及び類似の用語は、Ｂｃｌタンパク質の活性又は機能を、例えば、Ｂｃｌタンパク質を分解することによって、及び／又は抗アポティック（anti-apoptic）Ｂｃｌタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－２Ａ１など）のアポトーシス促進Ｂｃｌタンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ－１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ及びＮｏｘａなど）への結合を阻害することによって、阻害することを指す。同様に、「Ｂｃｌタンパク質阻害剤」という用語は、抗アポティックＢｃｌタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１及びＢｃｌ－２Ａ１など）のアポトーシス促進Ｂｃｌタンパク質（Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、ＰＵＭＡ、Ｂｎｉｐ－１、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ及びＮｏｘａなど）への結合を阻害する試剤（小分子及びタンパク質を含む）を指す。Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、その結合阻害機能に加えて、Ｂｃｌタンパク質を分解する機能も有し得る。このようなＢｃｌタンパク質阻害剤は、特に分解がＢｃｌタンパク質阻害の主要な機構である場合、本明細書でＢｃｌタンパク質分解剤と称され得る。例えば、国際公開第２０１９１４４１１７号（Ｂｃｌ－２小分子阻害剤又はリガンドをＥ３リガーゼ結合部分に接続する二価化合物であるＢｃｌタンパク質分解剤を開示している）を参照されたい。Ｂｃｌタンパク質阻害剤としては、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－２５７５、ＡＢＴ－７３７、ＡＭＧ１７６、ＡＺＤ５９９１、及びＡＰＧ－１２５２が挙げられるが、これらに
限定されない。追加のＢｃｌタンパク質阻害剤としては、国際公開第２０１７／１３２４７４号、同第２０１４／１１３４１３号、及び同第２０１３／１１０８９０号、米国特許出願公開第２０１５／００５１１８９号、並びに中国特許第１０６５６５６０７号に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらはそれぞれ、追加のＢｃｌタンパク質阻害剤を開示するという限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる。当業者には理解されるように、共免疫沈降、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、及び蛍光偏光／異方性を含むがこれらに限定されないタンパク質結合相互作用を評価する多くの方法が存在する。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである
。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の包括的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は更には重要なものであるということを示唆するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2022540333000006
様々な実施形態では、式（Ｉ）中の変数は、以下のように定義される。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンから選択することができる。
各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択することができ、又は、ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択することができ、又は２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。
Ｒ３は、水素又はハロゲンであってよい。
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルから選択することができる。
Ｒ５は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であってよく、式中、Ｈｅｔは置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。
Ｒ６は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。
Ｒ７は、不在、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－であってよい。
Ｒ８は、不在、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）－であってよい。
Ｘ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であってよく、ｍは、０、１、２又は３であってよく、ｎは、０、１、２、３、４又は５であってよい。
Ｒ９は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン
）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－であってよい。
Ｒ１０は、以下から選択することができる。
Figure 2022540333000007
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。好適なＣ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、例えば、置換又は非置換のモノ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のジ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のトリ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のテトラ－ハロＣ１～Ｃ６アルキル、又は置換又は非置換のペンタ－ハロＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換の－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＨ３であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２又は－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換された一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。好適なＣ１～Ｃ６アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキソキシ（分枝鎖及び直鎖）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ－プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ－ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ペンチルアミン（分枝鎖及び直鎖）、及びへキシルアミン（分枝鎖及び直鎖）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルアミン又はエチルアミンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンであってよい。いくつかの実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキルは、同じである。他の実施形態では、ジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン中の各Ｃ１～Ｃ６アルキルは、異なる。好適なジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン基の例としては、ジ－メチルアミン、ジ－エチルアミン、（メチル）（エチル）アミン、（メチル）（イソプロピル）アミン、及び（エチル）（イソプロピル）アミンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。ｍが０である場合、当業者は、Ｒ２が結合している環が非置換であると認識する。いくつかの実施形態では、ｍは１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは３であってよい。
いくつかの実施形態では、１つのＲ２は、非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）及びへキシル（分枝鎖及び直鎖）であってよく、任意の他のＲ２は、存在する場合、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル（本明細書に記載されるものなど）、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載されるものなど）及び置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（本明細書に記載されるものなど）から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択することができる。
いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はジェム状であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２はビシナルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２は、非置換のメチルであってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよく、各Ｒ２は、ジェム状の非置換のメチルであってよい。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、置換された一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、本明細書に記載されるものなどの、非置換の一環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換のシクロプロピルを形成することができる。いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換のシクロブチルを形成することができる。
いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルを形成することができる。他の実施形態では、２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、非置換の一環式３～６員一環式ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式３～６員ヘテロシクリルは、１つ以上の窒素原子上で置換され得る。好適な置換又は非置換の一環式３～６員ヘテロシクリル基の例としては、アジジリン（azidirine）、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒ
ドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロ又はクロロであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＮＯ２であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲンであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳ（Ｏ）Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２Ｒ６であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＳＯ２ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換又は非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換された一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６は、非置換の一環式又は二環式Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであってよい。好適な一環式又は二環式Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、［１．１．１］ビシクロペンチル、及びシクロへキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、本明細書に記載されるものなどの、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６は－ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ１－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－であってよく、式中、Ｈｅｔは、置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ基であってよく、式中、ｐは、１、２、３、４、５又は６である。好適なＨｅｔ基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルなどの４～６員ヘテロシクリル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－又は置換若しくは非置換のＣ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｏ－であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ－基又は－（ＣＨ２）ｐ１－Ｈｅｔ－Ｏ－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－ＮＨ－であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ１－ＮＨ－基又は－（ＣＨ２）ｐ１－Ｈｅｔ－ＮＨ－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－又は置換若しくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ１－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－基又は－（ＣＨ２）ｐ１－Ｈｅｔ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｐ１－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－又は－（ＣＨ２）ｐ１－Ｈｅｔ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は不在であってよく、この場合、Ｒ５は、Ｒ８に直接結合されるか、又はＲ８が不在の場合は、Ｒ８に隣接している次の原子に直接結合されてよ
い。他の実施形態では、Ｒ７は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－（ＣＨ２）ｐ１－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。他の実施形態では、Ｒ７は、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、又は－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＨ－であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－であってよい。例えば、Ｒ７は、－（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ－又は－（ＣＨ２）ｐ１－ＮＨ－であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。
様々な実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、－Ｒ５－Ｒ７－が、
Figure 2022540333000008
 から選択されるように、一緒に選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、－Ｒ５－Ｒ７－が、
Figure 2022540333000009
 から選択されるように、一緒に選択される。
他の実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、－Ｒ５－Ｒ７－が、
Figure 2022540333000010
 から選択されるように、一緒に選択される。
他の実施形態では、Ｒ５及びＲ７は、－Ｒ５－Ｒ７－が、
Figure 2022540333000011
 から選択されるように、一緒に選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は不在であってよく、この場合、Ｒ７（存在する場合、不在の場合はＲ５）は、Ｒ８に隣接している次の原子に直接結合されてよい。他の実施形態では、Ｒ８は、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－（ＣＨ２）ｐ１－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。他の実施形態では、Ｒ８は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）－であってよい。例えば、Ｒ８は、置換若しくは非置換の－（ＣＨ２）ｐ１－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－、置換若しくは非置換の－（ＣＨ２）ｐ１－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－、置換若しくは非置換の－（ＣＨ２）ｐ１－（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル）－、又は置換若しくは非置換の－（ＣＨ２）ｐ１－（５～１０員ヘテロアリール）－であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。
様々な実施形態では、Ｘ１は－Ｏ－であってよい。他の実施形態では、Ｘ１は－ＮＨ－であってよい。
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、この場合、式（Ｉ）中の式－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－のエチレンオキシ基は不在であり、Ｒ９基は、エチレンオキシ基に隣接している酸素原子に直接結合される。他の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、
この場合、式（Ｉ）中の式－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－のエチレンオキシ基は存在する。
様々な実施形態では、Ｒ９は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－であってよい。
例えば、様々な実施形態では、Ｒ９は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－であってよい。他の実施形態では、Ｒ９は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－であってよい。
他の実施形態では、Ｒ９は、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（
Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－であってよい。
様々な実施形態では、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、又は１つ以上のＣ１～Ｃ６アルキレン基を含有する基、を含有する、Ｒ９などの変数が、本明細書に記載される。本明細書に記載されるそのようなＣ１～Ｃ６アルキレン基は、－（ＣＨ２）ｐ１－基であってよく、式中、ｐ１は、１、２、３、４、５又は６である。
様々な実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2022540333000012
 から選択される基であってよい。
他の実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2022540333000013
 から選択される基であってよい。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の特許請求の範囲に記載されるものから選択されてよい。
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下に提供される実施例を含む、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１に示される一般スキームに従って調製される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、図２及び図３に示されるように複数の工程で調製することができる。様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な中間体化合物、又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０１９／１３９８９９号、同第２０１９／１３９９００号、同第２０１９／１３９９０２号、及び同第２０１９／１３９９０７号に記載されるように作製することができ、これらのそれぞれは、特に式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な中間体化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらの製造方法を説明することを目的として、参照により本明細書に組み込まれる。出発化合物又は他の前駆体を形成するために必要とされる任意の予備反応工程は、当業者によって実行することができる。図１～図３では、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、ｍ及びｎは、当業者によって理解されるように、関与する合成変換を考慮して、本明細書の他の箇所に記載されるようなものであってよい。Ｒ５ａ及びＲ７ａは、以下の実施例に更に示されるように、それぞれ、Ｒ５及びＲ７の合成前駆体であることが当業者によって理解される。Ｒ５ａ及びＲ７ａによって表され得る様々な化学基の説明は、本明細書の他の箇所に記載されるように、それぞれ、Ｒ５及びＲ７に対するものと概ね同じである。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関
する。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、医薬組成物は、酸化防止剤及び／又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト患者にそれ自体で、あるいはそれらが、併用療法におけるような他の活性成分、又は担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせと混合される医薬組成物において、投与することができる。適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与できる。
また、全身的な方法ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持
続放出製剤として化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与してもよい。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は病態を標的とするための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあり得る。
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与に関する指示書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体により製剤設計される、本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベリングされてもよい。
使用及び治療方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。いくつかの実施形態では、使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含み得る。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍と接触する、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（
Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
好適な悪性増殖、癌、及び腫瘍の例としては、膀胱癌、脳腫瘍（brain cancer）、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、悪性増殖、癌、又は腫瘍は、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を使用して、１種以上の抗増殖剤（例えば、１種以上のＢｃｌ－２阻害剤）に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌、又は腫瘍を治療及び／又は寛解させることができる。対象が耐性を持つようになり得る抗増殖剤の例として、Ｂｃｌ－２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－１２５２、ＡＰＧ－２５７５、及びＡＢＴ－７３７など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗増殖剤に対して耐性を持つようになった悪性増殖、癌、又は腫瘍は、本明細書に記載される悪性増殖、癌、又は腫瘍であってよい。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み得、Ｂｃｌ－２を発現する細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることも含み得る、Ｂｃｌ－２の活性を阻害する方法（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害することによってなど）に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害する薬剤（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害することによってなど）の製造における、又はＢｃｌ－２の活性を阻害する薬剤（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害することによってなど）の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）の使用に関し、この使用は、Ｂｃｌ－２を発現する細胞を接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、対象におけるＢｃｌ－２の活性を阻害する（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害することによってなど）、又はＢｃｌ－２を発現する細胞を接触させることによりＢｃｌ－２の活性を阻害する（例えば、Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害することによってなど）、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、選択的Ｂｃｌ－２阻害剤、選択的Ｂｃｌ－ＸＬ阻害剤、選択的Ｂｃｌ－Ｗ阻害剤、選択的Ｍｃｌ－１阻害剤、又は選択的Ｂｃｌ－２Ａ１阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、２つ以上のＢｃｌタンパク質を阻害することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２、並びにＢｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１のうちの１つ、２つ又は３つの活性の阻害剤で
あってよい。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－ＸＬ、並びにＢｃｌ－Ｗ、Ｍｃｌ－１、及びＢｃｌ－２Ａ１のうちの１つ、２つ又は３つの活性の阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ＸＬを阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＢｃｌタンパク質阻害剤は、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ＸＬの両方を阻害することができる。
いくつかの既知のＢｃｌ－２阻害剤は、治療されている対象において１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、悪心、及び上気道感染が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＢｃｌ－２阻害剤に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重篤度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５など）を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度が２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が２５％未満となり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＴ－１０１、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度が約１０％～約３０％の範囲で低くなり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス、ナビトクラクス、オバトクラクス、ＡＢＴ－７３７、Ｓ５５７４６、ＡＰＧ－１２５２、及びＡＰＧ－２５７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％～約３０％未満の範囲となり得る。
Ｂｃｌ－２の活性の阻害が有益である、癌、悪性増殖、又は腫瘍の複製を治療、寛解、及び／又は阻害するのに使用され得る、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、上記の実施形態のいずれかに提供される。例えば、様々な実施形態では、本開示の使用及び治療方法の項において上記された方法及び使用は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して、（癌、悪性増殖、及び／又は腫瘍を一般に含む）記載の手段で実施される。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味すると
は限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、記載の生物学的又は医学的応答を導く、活性化合物又は薬学的剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩又は組成物は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性に依存する。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
例えば、化合物の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖抑制）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、Ｂｃｌ－２阻害剤の有効量又は治療有効量は、Ｂｃｌ－２活性の低減及び／又はアポトーシスの増加をもたらす量である。Ｂｃｌ－２の活性の低下を測定する方法は当業者に既知であり、アポトーシスを起こしている細胞のＢｃｌ－２結合及び／若しくは分解、並びに／又は相対レベルの分析によって決定することができる。
治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾病又は病態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に進行性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要であり得る。
しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１～５００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、又は５～５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの判定は、日常的な方法、例
えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
投与量及び間隔は、活性部分が調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である血漿レベルを提供するように、個々に調節
されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存する。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して判定され得る。組成物は、１０～９０％の期間、好ましくは３０～９０％、最も好ましくは５０～９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
毒性又は臓器機能不全により、投与の終了、中断、又は調節の方法及び時期について主治医が把握するであろうことに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変動する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットについての毒性学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を評価することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。代替的に、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して判定され得る。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を判定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又はレジメンを選択するにあたり最先端の技術を指針とすることができる。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
中間体１
２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オン
Figure 2022540333000014
－３０℃のオルトギ酸トリエチル（１．３２Ｌ、７．９２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０Ｌ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２４４Ｌ、９．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し
た。反応混合物を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、３，３－ジメチルシクロヘキサノン（５００ｇ、３．９６ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０８Ｌ、１１．９ｍｏｌ）を滴加し、反応物を同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５Ｌ）及びＤＣＭ（１０Ｌ）の混合物に慎重に注いだ。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ（水溶液）（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１（７５０ｇ、収率８３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体２
４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540333000015
工程１：１－ヨード－３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン（３０ｇ、１４４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液を、－７８℃まで冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１５４．５０ｍＬ、２１６．３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。得られた淡黄色懸濁液を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、８０分撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体１（２４．６７ｇ、１０８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×４５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチル－１－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（中間体２－１）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
工程２：１，４－ジオキサン（１．２４Ｌ）中の中間体２－１（６２ｇ、１９９．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２９９．５ｍＬ、５９９．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで、７０℃まで加温した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、水（１．２４Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体２（２３ｇ、２工程にわたって収率３６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ）。
中間体３
２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540333000016
工程１：ＣＦ２ＨＩの調製（Ｃａｏ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４、７３７－７３８からの手順に基づく）：２つのバッチで平行して実施：ＫＩ（９４ｇ、５６８ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２２８ｍＬ）、及び水（１８ｍＬ）の混合物を、４５℃まで加熱し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で４時間かけて滴下処理した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ペンタン（１５０ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）で希釈した。水層をペンタン（１５０ｍＬ）で洗浄し、両反応物からの組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、５００ｍＬのジフルオロメチルヨージド溶液を得た。溶液を追加の水（２×２００ｍＬ）で洗浄して、残留アセトニトリルを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ジフルオロヨードメタン（中間体３－１）（ペンタン中０．１５Ｍ、４００ｍＬ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：－４０℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中０．５３Ｍ、５２ｍＬ、２７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体３－１（ペンタン中０．１５Ｍ、２００ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、光から保護し、２日間撹拌した。次いで、反応物を０～１０℃で濃縮して、１－（ジフルオロメチル）－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体３－２）（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）。
工程３：ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の中間体３－２（３０ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、２１９ｍＬ、３０６．７ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。得られた淡黄色懸濁液を－７８℃で１０分間撹拌し、温度を０℃まで上げ、８０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、中間体１（２１ｇ、９２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、２０分かけて反応物に滴加した。１０分後、反応物を０℃まで１時間加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ジエトキシメチル）－１－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オール（中間体３－３）（３１ｇ、粗製）を淡黄色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
工程４：中間体３を、中間体２－１の代わりに中間体３－３を使用して、中間体２の工程２に記載の手順に従って調製した（２工程にわたって３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
中間体４
２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－カルバルデヒド
Figure 2022540333000017
工程１：－７８℃の［１．１．１］プロペラン（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン中０．１９Ｍ）、１２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＩ（１８．７ｇ、２５７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、暗所で３日間撹拌した。次いで、反応物を０℃で濃縮して、１－エチル－３－ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（中間体４－１）（２１．２ｇ、収率７４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１７（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：－７８℃のＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中の中間体４－１（１０．９０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、５０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、２－（ジエトキシメチル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オン（８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液を用いて処理した。１時間後、反応物を０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。次いで、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８．５ｇの粗２－（ジエトキシメチル）－１－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５，５－ジメチルシクロヘキサン－１－オール（中間体４－２）を得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
工程３：中間体４－２（８．５ｇ、粗製）のアセトン（８０ｍＬ）溶液を、室温で２Ｎ
ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を用いて処理し、次いで、７５℃まで加温した。２４時間後、反応物を濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）によって精製して、中間体４（３．９ｇ、２工程にわたって収率４８％）を茶色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540333000018
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（１．６８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を氷バッチに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体５－１）を白色固体として得た（１．５ｇ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：工程２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１：１）（６ｍＬ）中の中間体５－１（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次いで、揮発性溶媒を除去し、反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体５（３５０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540333000019
工程１：メチル４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体６－１）を、中間体２の代わりに中間体３を使用して、中間体５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体６を、中間体５－１の代わりに中間体６－１を使用して、中間体５の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，
４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）安息香酸
Figure 2022540333000020
工程１：メチル４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾエート（中間体７－１）を、中間体２の代わりに中間体４を使用して、中間体５の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７を、中間体５－１の代わりに中間体７－１を使用して、中間体５の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８
（Ｒ）－４－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イルアミノ）－３－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022540333000021
工程１：ＤＣＭ（７０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブタン酸（６．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＨＡＴＵ（９．５ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、４－ヒドロキシピペリジン（２．４ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を室温まで上げた。１６時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イルカルバメート（中間体８－１）（５．５ｇ、収率６８％）を茶色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：室温のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体８－１（２．７５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（３．３ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（４－ヒドロキシピ
ペリジン－１－イル）－４－（フェニルチオ）ブタン－１－オン（中間体８－２）（９００ｍｇ、収率５７％）を茶色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：０℃の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体８－２（０．９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、９．１８ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、温度を４５℃まで上げた。１６時間後、反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ）－１－（３－アミノ－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－オール（中間体８－３）（３０５ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体８－３（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を濃縮し、水で希釈し、９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏによるトリチュレーションによって精製して、中間体８（１０５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022540333000022
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタン酸（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（水溶液）（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍＬ）及び５％ＮａＣｌ（水溶液）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）－アミノ）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体９－１）（４２０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６５．４［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体９－１（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた反応混合物を密封管内で５５℃まで１６時間加熱した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を用いて処理し、４０℃まで加熱した。１２時間後、反応物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体９（１５０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
基本手順Ａ：アシルスルホンアミド形成
Figure 2022540333000023
室温のＤＣＭ（０．０１～０．１Ｍ）中の対応するスルホンアミドＢ（１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５～１．７５当量）及びＤＭＡＰ（１～２．５当量）を添加した。別のフラスコ中で、適切な酸Ａ（１～１．１当量）をＤＣＭ（０．０２～０．１Ｍ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２～２．５当量）を用いて処理した。（注記１及び２）。酸溶液をスルホンアミド懸濁液に添加し、室温で撹拌した及び／又は３５℃まで加熱した。ＬＣＭＳによる決定の完了後、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（２～２．５当量、注記３）を反応混合物に添加し、反応物を９０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（注記４）、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、次いで、５％ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物Ｃを、１）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、２）ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ若しくはＭｅＯＨ）、又は３）有機溶媒によるトリチュレーションのいずれかによって精製した。
注記１：場合によっては、ＤＣＭを添加しなかった。
注記２：場合によっては、Ｅｔ３Ｎを、スルホンアミドＢを含有するフラスコに添加した。
注記３：場合によっては、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを作業中に添加しなかった。
注記４：場合によっては、有機層をＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈して、粗生成物を可溶化した。
中間体１０
（Ｒ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000024
基本手順Ａの代表例：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体８（１３８．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体５（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた反応混合物を室温で撹拌し、次いで３５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（４８．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）で希釈し、１０％ＡｃＯＨ（水溶液）（２×１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１０ｍＬ）、及び５％ＮａＣｌ（水溶液）（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０：７０～０：１００の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、中間体１０（５５ｍｇ、収率２３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000025
中間体１１は、中間体６及び中間体８を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９４．６Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000026
工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロ－メチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１２－１）を、中間体６及び中間体９を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：０℃のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の中間体１２－１（３５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて処理し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（３０：７０～１：９９の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、中間体１２（１４ｍｇ、収率４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，８Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，９Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
（Ｒ）－４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000027
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキ
ス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１３－１）を、中間体５及び中間体９を使用して、基本手順Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の中間体１３－１（８００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応物を室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１３（５５０ｍｇ、収率７６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，９Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，９Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000028
中間体１４は、中間体７及び中間体８を使用して、基本手順Ａに従って調製する。
中間体１５
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（１－（フェニルチオ）－４－（ピペラジン－１－イル）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000029
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１５－１）を、中間体７及び中間体９を使用して、基本手順Ａに従って調製した。
工程２：中間体１５を、中間体１２－１の代わりに中間体１５－１を使用して、中間体１２の工程２に記載の手順に従って調製する。
中間体１６
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540333000030
１－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中の２－［２－（２－プロピン－１－イルオキシ）エトキシ］エタンアミン（１１６．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、中間体１６（０．１２ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）。
中間体１７
４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，
６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540333000031
工程１：室温のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２．５０、９．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２．６９、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×７５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（中間体１７－１）（９５０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７－１（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５当量）を用いて０℃で処理し、次いで室温まで加温した。２時間後、反応混合物を濃縮し、次いで、ｎ－ペンタン中２０％Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして、中間体１８のＴＦＡ塩（３５０ｍｇ、収率７０％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８
２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
Figure 2022540333000032
工程１：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（０．５７１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１８－１）（５３０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１８－１（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温まで加温した。３時間後、反応混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、中間体１８（１９０ｍｇ、粗収率９７％）を黄色油として得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540333000033
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１９－１）を、２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オールの代わりに２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エタノールを使用して、中間体１８の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（中間体１９－２）を、中間体１８－１の代わりに中間体１９－１を使用して、中間体１８の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体１９－２（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温でＮａＩ（１３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、中間体１９（２３０ｍｇ、２工程にわたって収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540333000034
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（２－
（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２０－１）を、２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オールの代わりに２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オールを使用して、中間体１８の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（中間体２０－２）を、中間体１８－１の代わりに中間体２０－１を使用して、中間体１８の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：中間体２０を、中間体１９－２の代わりに中間体２０－２を使用して、中間体１９の工程３に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブチル）ピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022540333000035
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（３６５．２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）（９５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。１時間後、反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体２１（５００ｍｇ、収率４９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
（Ｒ）－１－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エ
ン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 2022540333000036
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（中間体２２－１）を、中間体６及び中間体２１を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，７Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２２－１（９００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ及びペンタンでトリチュレーションして、中間体２２（９００ｍｇ）のＴＦＡ塩をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３
２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
Figure 2022540333000037
工程１：ＮＭＰ（９ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（７００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（２－アミノエトキシ）エタン－１－オール（２６６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６５２ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却
し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２３－１）（２００ｍｇ、収率２２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，３Ｈ）。２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２３－１（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２３（１５０ｍｇ、粗収率７７％）を黄色油として得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－ヨードエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2022540333000038
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＩ（０．０６ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２－（２－クロロエトキシ）エタン－１－オール（０．３５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を７０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２４－１）（２３０ｍｇ、収率０３４％）をオフホワイト油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（中間体２４－２）を、中間体２３－１の代わりに中間体２４－１を使用して、中間体２３の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の中間体２４－２（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩ（０．１５４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２４（２００ｍｇ、粗収率７４％）を黄色油として得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート
Figure 2022540333000039
工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体２５－１）を、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの代わりに２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンを使用して、中間体２４の工程１に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：中間体２５を、中間体２３－１の代わりに中間体２５－１を使用して、中間体２３の工程２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－（メチルアミノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000040
工程１：メチル（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブタノアート（中間体２６－１）を、中間体６及びメチル（Ｒ）－４－（フェニルチオ）－３－（（４－スルファモイル－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）ブタノアート（国際公開第２０１２０１７２５１（Ａ１）号に記載の手順に従って調製）を使用して、基本手順Ａに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ），ＮＨプロトンは観測されなかった；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：－７８℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体２６－１（４８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合物を、－７８℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、０℃まで加温し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて処理した。１時間後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－オキソ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド（中間体２６－２）（４２０ｍｇ、粗収率９０％）をオフホワイト固体として得た。この粗生成物を更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０９．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体２６－２（４２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、中間体２６（１４０ｍｇ、収率３３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
４－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタン酸
Figure 2022540333000041
工程１：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１６（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１０４．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アジドブタノアート（１２２．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソ
インドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノアート（中間体２７－１）（０．１８ｇ、収率５６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の中間体２７－１の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得、これをＨＰＬＣ（８５：１５～６５：３５のＨ２Ｏ（０．０７５％ＴＦＡ））／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、中間体２７（０．０８ｇ、収率７４％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，５Ｈ）。
実施例１
４－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボアミド
Figure 2022540333000042
室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８５μＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９９．２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、中間体１２（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、実施例９を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，１２Ｈ），３．３５－３．００（ｍ，１２Ｈ），３．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，７Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１０Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000043
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２（２２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で中間体１８（１５７．０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＩ（３．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、２日間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×４５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（２０：８０～５：９５のＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例２（２０ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．６５（ｍ，４Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３－２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．４０－１．９０（ｍ，１８Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000044
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１２（１３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体１９（１０２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を４０℃まで加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、５％ＮａＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＣＮ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、続いてＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例３（１６ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000045
実施例４は、中間体１９の代わりに中間体２０を使用して、実施例３に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，１４Ｈ），３．４６－３．１８（ｍ，１０Ｈ），２．９９－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．３２（ｍ，１２Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
１－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－カルボアミド
Figure 2022540333000046
室温のＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２２（１２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体１７（５９．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した
。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、実施例５を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000047
実施例６は、中間体１８の代わりに中間体２３を使用して、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000048
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体１２（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、室温で中間体２４（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、２日間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（６０：４０～４５：５５の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例７（６．５ｍｇ、収率３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000049
実施例８は、中間体２４の代わりに中間体２５を使用して、実施例７に記載の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ，８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，１１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000050
実施例９は、中間体２４の代わりに中間体１８を、中間体１２の代わりに中間体１３を使用して、実施例７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000051
実施例１０は、中間体２４の代わりに中間体２０－２を、中間体１２の代わりに中間体１３を使用して、実施例７に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000052
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体２６（１２０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体１９（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、２日間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１１（１３ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，１０Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，９Ｈ），２．９９－２．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（４－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000053
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１２（１６６．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び中間体２７（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、反応物を濃縮し、ＨＰＬＣ（５３：４７～０：１００の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１２（３５ｍｇ、収率１４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４８７．５（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１３
４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000054
実施例１３は、中間体２７の代わりに３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸を使用して、実施例１２に記載の手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－（２－（２－（４－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－
（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボアミド
Figure 2022540333000055
工程１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２（２００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（１２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（２－（２－（４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（実施例１４－１）（１７５ｍｇ、収率７１％）を茶色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：０℃のジオキサン（４ｍＬ）中の実施例１４－１（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を氷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を用いて処理し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｎ－ペンタン及びＥｔ２Ｏトリチュレーションによって精製し、（Ｒ）－３－（２－（２－（４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（実施例１４－２）（１６５ｍｇ、収率８６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１
１４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１４－２（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボアミド（５８．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌し、その後、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１４（１５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Ｎ１－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ４－（１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）スクシンアミド
Figure 2022540333000056
工程１：０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミイン（triethylamiine）（１２７μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてカルボニルジイミダゾール（９９．２ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の中間体１２（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液で滴加処理した。反応混合物混合物（reaction mixture mixture）を室温まで加温した。１６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（２－（４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメ
チルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボキシアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（実施例１５－１）（２７０ｍｇ、収率４７％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例１５－１（２７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて～ｐＨ８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－カルボアミド（実施例１５－２）（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７６％）を無色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のコハク酸（５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、０℃で実施例１５－２（１９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで室温まで加温した。１６時間後、反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びペンタンでトリチュレーションして、（Ｒ）－１－（４－（３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペラジン－１－イル）－１，１２－ジオキソ－５，８－ジオキサ－２，１１－ジアザペンタデカン－１５－オイック酸（実施例１５－３）（１５０ｍｇ、７３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１５－３（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボアミド（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（７０：３０～３５：６５の１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３Ｈ（水溶液）／ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、実施例１５を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（４－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジ
オキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ブタノイル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000057
実施例１６は、中間体１２の代わりに中間体１３を使用して、実施例１２に記載の手順に従って調製する。
実施例１７
４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド
Figure 2022540333000058
実施例１７は、中間体１２の代わりに中間体１３を使用して、実施例４に記載の手順に従って調製する。
実施例１８
４－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイ
ソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボアミド
Figure 2022540333000059
実施例１８は、中間体１２の代わりに中間体１３を使用して、実施例１に記載の手順に従って調製する。
実施例１９
１－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（４，４－ジメチル－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）シクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－イル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
Figure 2022540333000060
１，２－ＤＣＥ中の中間体１０（１．０当量）、カルボニルジイミダゾール（１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．１当量）の溶液を７０℃まで加熱する。反応が完了したと見なされた後、反応物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ中の中間体１７（２．０当量）を反応混合物に添加する。次いで、反応物を７０℃まで加熱する。反応が完了したと見なされた後、反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、実施例１９を得る。
実施例２０
１－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（
（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－イル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
Figure 2022540333000061
実施例２０は、中間体１０の代わりに中間体１１を使用して、実施例１９に記載の手順に従って調製する。
実施例２１
Ｎ－（（４－（（（２Ｒ）－４－（４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）－４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンズアミド
Figure 2022540333000062
実施例２１は、中間体１３の代わりに中間体１５を使用して、実施例４に記載の手順に従って調製する。
実施例２２
１－（（Ｒ）－３－（（４－（Ｎ－（４－（４－（（２－（３－エチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－４，４－ジメチルシクロヘキス－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）スルファモイル）－２－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）－４－（フェニルチオ）ブチル）ピペリジン－４－イル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，
３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
Figure 2022540333000063
実施例２２は、中間体１０の代わりに中間体１４を使用して、実施例１９に記載の手順に従って調製する。
実施例Ａ
ＭＯＬＴ－４細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清を添加した培地で培養された細胞への単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接の添加を含んだ。ＭＯＬＴ－４細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１５８２）を、ＡＴＣＣ推奨にしたがって培養し、ウェル当たり５０，０００個の細胞を播種した。
評価した各化合物は、ＤＭＳＯ原液（１０ｍＭ）として調製した。１０点段階希釈による曲線（１：３希釈）を用いて、化合物を各プレート上で２連で試験した。最高化合物濃度は１０μＭ（最終）とし、ＤＭＳＯの終濃度は０．１％とした。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートし、細胞プレートを室温で約３０分間平衡化した。等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカで２分間混合して細胞溶解を誘導し、次いで、室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏプロトコルに従ってＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、発光を記録した。各化合物のＩＣ５０を、非線形回帰分析によってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。ＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 2022540333000064
 ＭＯＬＴ－４ ＣＴＧ ＩＣ５０の場合：Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一Ｉ
Ｃ５０＞１００ｎＭかつ＜２００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧２００ｎＭである。
実施例Ｂ
ＭＯＬＴ－４及びＭＯＬＭ－１３細胞におけるタンパク質分解アッセイ
ＭＯＬＴ－４（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－１５８２）（図４、図５）をビヒクル又は１００ｎＭの濃度の示された化合物と共に１６時間インキュベートした。ＭＯＬＭ－１３（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）（図６、図７）細胞をビヒクル又は増加する濃度の示された化合物と共に２４時間インキュベートした。プロテアソーム阻害については、ＭＯＬＭ－１３細胞を、１μＭのＭＧ１３２を用いて１時間前処理した後、１μＭの示された化合物を添加した。処理後、細胞を、１％のホスファターゼ阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加したＲＩＰＡ溶解緩衝液中に採取した。各細胞抽出物からの等量のタンパク質（１０μｇ／レーン）を、４～１２％ビス－トリスゲル上で解析した。タンパク質を、ｉＢｌｏｔ
２ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｔａｃｋｓを使用して転写した。メンブレンを、ＴＢＳ－Ｔ緩衝液（５０ｍＭトリス－ＨＣＬ、ｐＨ７．６；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；及び０．０５％ツイン）中５％脱脂乳でブロッキングし、一次抗体（１：１０００希釈）を用いて４℃で一晩プローブした。ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した後（１０分／洗浄）、メンブレンを、適切なペルオキシダーゼ結合二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ）と共に室温で１時間インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、対象となるタンパク質を、ＥＣＬウエスタンブロッティング検出試薬で検出し、Ａｚｕｒｅイメージングシステムでキャプチャした。バンド強度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して決定し、ローディング対照のβ－アクチン又はＧＡＰＤＨに対して正規化した。一次抗体Ｂｃｌ－ｘＬ（＃２７６２）、Ｂｃｌ－２（＃２８７２ｓ）、Ｍｃｌ－１（＃５４５３ｓ）及びβ－アクチン（１３Ｅ５、＃４９７０）、並びにＧＡＰＤＨ（＃５１７４）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。
図４及び図５は、実施例２、４、５、６、９、及び１０が１００ｎＭの濃度においてＭＯＬＴ－４細胞内のＢｃｌ－ｘＬ分解を誘導することを示す。
図６は、実施例２及び３が用量依存的な様式でＭＯＬＭ－１３細胞内のＢｃｌ－ｘＬ分解を誘導し得ることを示す。
図７は、実施例２、３、及び４によって誘導されるＢｃｌ－ｘＬ分解がＭＯＬＭ－１３細胞内のプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２によって阻害され得ることを示す。
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (73)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022540333000065
     式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシ、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミン、及び非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンからなる群から選択され、
    各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
    ｍが２若しくは３である場合、各Ｒ２は、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは２つのＲ２基は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ３は、水素又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ハロゲン、シアノ、及び非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－であり、式中、Ｈｅｔは置換又は非置換の３～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル又は置換若しくは非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ７は、不在、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＨ－、置換若
    しくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、又は置換若しくは非置換の（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－であり、
    Ｒ８は、不在、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）－であり、
    ｍは、０、１、２、又は３であり、
    ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｘ１は、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、
    Ｒ９は、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－であり、
    Ｒ１０は、
    Figure 2022540333000066
     からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がフルオロである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がクロロである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、非置換のメチル又は非置換のエチルである、請求項１若しくは５若しくは６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、非置換の－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３又は－ＣＦ２ＣＨ３である、請求項１若しくは８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、非置換のＣ１～Ｃ６アルコキシである、請求項１若しくは１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が、非置換のメトキシ又は非置換のエトキシである、請求項１若しくは１３若しくは１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が、非置換のモノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、メチルアミン又はエチルアミンである、請求項１若しくは１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、非置換のジ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、ジ－メチルアミン又はジ－エチルアミンである、請求項１若しくは１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. ｍが１である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. ｍが２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. ｍが３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 一方のＲ２が、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルであり、任意の他方のＲ２が、存在する場合、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 各Ｒ２が、独立して、非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. ｍが２であり、各Ｒ２が非置換のメチルである、請求項１～１９、２３、若しくは２４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. ｍが０である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１～１９若しくは２１若しくは２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって非置換のシクロプロピルを形成する、請求項１～１９若しくは２１若しくは２２若しくは２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって非置換のシクロブチルを形成する、請求項１～１９若しくは２１若しくは２２若しくは２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. ２つのＲ２基が、それらが結合している原子と一緒になって置換又は非置換の３～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～１９若しくは２１若しくは２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ３が水素である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ３がハロゲンである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ４がＮＯ２である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ４がシアノである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ４がハロゲンである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ４が、非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ４が－ＣＦ３である、請求項１～３２若しくは３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ４がＳ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ４がＳＯ２Ｒ６である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ６が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１～３２若しくは３８若しくは３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ６が－ＣＦ３である、請求項３８若しくは３９若しくは４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ５が、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ６アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ５が、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－、置換又は非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｈｅｔ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｈｅｔが、置換又は非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｘ１が－Ｏ－である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｘ１が－ＮＨ－である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ７が不在である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ７が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである、請求項１～４８のいずれか一
    項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ７が、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｓ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－、又は－（Ｃ＝Ｓ）－ＮＨ－である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ７が、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ５及びＲ７は、－Ｒ５－Ｒ７－が
    Figure 2022540333000067
     から選択されるように選択される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ８が不在である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ８が、置換又は非置換のＣ１～Ｃ６アルキレンである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ８が、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１２アリール）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクリル）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（５～１０員ヘテロアリール）－である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許
    容される塩。
  57. ｎが、１、２、３、４又は５である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. ｎが０である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ９が、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ１０アルキレン、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ９が、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ９が、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｏ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、又は置換若しくは非置換の－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ１０が、
    Figure 2022540333000068
     からなる群から選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ１０が、
    Figure 2022540333000069
     からなる群から選択される、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
    学的に許容される塩。
  64. 前記化合物が、
    Figure 2022540333000070
    Figure 2022540333000071
    Figure 2022540333000072
    Figure 2022540333000073
    Figure 2022540333000074
    Figure 2022540333000075
    Figure 2022540333000076
    Figure 2022540333000077
    Figure 2022540333000078
    Figure 2022540333000079
    Figure 2022540333000080
    Figure 2022540333000081
    Figure 2022540333000082
    Figure 2022540333000083
    Figure 2022540333000084
    Figure 2022540333000085
    Figure 2022540333000086
    Figure 2022540333000087
    Figure 2022540333000088
    Figure 2022540333000089
    Figure 2022540333000090
    Figure 2022540333000091
    Figure 2022540333000092
    Figure 2022540333000093
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
  65. 有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
  66. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して癌又は腫瘍を治療する方法であって、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を、前記癌又は前記腫瘍を有する対象に投与することを含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される、方法。
  67. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法であって、前記増殖又は前記腫瘍を、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、
    子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
  68. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して癌を治療する方法であって、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物と接触させることを含み、ユーイング腫瘍及びウィルムス腫瘍から選択される前記悪性増殖若しくは腫瘍、又は腫瘍の前記悪性増殖は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞若しくはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、又は骨肉腫から選択される癌によるものである、方法。
  69. Ｂｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を、癌細胞又は腫瘍に与えることを含み、前記癌細胞又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される癌由来である、方法。
  70. 対象におけるＢｃｌ－２タンパク質及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質の活性を阻害する方法であって、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物を、癌又は腫瘍を有する前記対象に与えることを含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される、方法。
  71. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して癌又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される、使用。
  72. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
  73. Ｂｃｌ－２及び／又はＢｃｌ－ｘＬの阻害及び／又は分解を介して悪性増殖又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項６５に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌（口腔癌を含む）、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、並びにウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
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