FI107155B - Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107155B FI107155B FI944207A FI944207A FI107155B FI 107155 B FI107155 B FI 107155B FI 944207 A FI944207 A FI 944207A FI 944207 A FI944207 A FI 944207A FI 107155 B FI107155 B FI 107155B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- jossa
- compound
- som
- formula
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
107155
Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande for framställning av farmakologiskt användbara l-(imidazo[l,2-a]pyridin-6-yI)-cyklohexankarbotioamidderivat 5 Tämä keksintö koskee menetelmää l-(inudatso[l,2-aJpyridin-6-yyli)sykloheksaani-karbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkkeenä. Näillä yhdisteillä on erityisesti kaliumkanavaa avaava vaikutus.
Astma on huomattavan kauan tunnettu sairaus, jossa pääasiallisina oireina on kohtalo uksittaisia hengenahdistuksia hengitysteiden palautuvasta rakenteesta johtuen sekä vinkumista, mutta niiden syitä ei vielä ole selvitetty.
Astmat jaetaan yleensä sairaustyypistä riippuen atooppiseen astmaan, infektioast-maan ja yhdistettyyn astmaan, joka on infektion kiihdyttämä atooppinen astma. Nämä astmatyypit ovat kuitenkin hiukan erilaisia toisiinsa verrattuna oireidensa sekä 15 kohtauksen aikana tapahtuvien keuhkofysiologisten muutosten suhteen, kohtauksen tai vastaavan hoidon suhteen, ja hengitysteiden yliherkkyyden esiintymistiheys samanaikaisesti allergian kanssa on liian suuri pidettäväksi sattumana. Sen vuoksi lääkärit ja tutkijat, jotka osallistuvat astman hoitoon, yleensä uskovat, että erilaiset astmatyypit johtavat yhteen sairauteen.
20 Menetelmät edellä esitettyjen astmatyyppien hoitamiseksi jaetaan nyt karkeasti kolmeen ryhmään. Yksi tyhmistä on niin sanottu aliherkistyshoito, jota nykyään pide-". tään parhaana, mutta on siinä mielessä epäedullinen, että se yleensä on tehoton in- .·!*: fektioastmaan.
• · · • ·
Toinen ryhmistä on epäspesifinen terapia, ja edustavia esimerkkejä siitä ovat kulta-25 suolan tai gammaglobuliinin antaminen ja rokotus. Useimmat näistä menetelmistä ovat kuitenkin epäedullisia siksi, että toimintamekanismia ei tunneta.
Kolmas ryhmä on oireenmukainen terapia, jolla tarkoitetaan pääasiassa lääkitystä, ]. / vaikka se käsittää erilaisia menetelmiä. Esimerkkejä tähän tarkoitukseen käytettäväs- ···* tä lääkkeestä ovat β-stimulantit, kuten isoproterenoli ja salbutamoli; syöttösolujen ·:··: 30 solukalvoa stabiloivat aineet, kuten dinatriumkromoglikaatti; ksantiinivalmisteet, :" ‘: kuten teofylliini ja aminofylliini; ja steroidivalmisteet. β-stimulantit aiheuttavat kui tenkin sivuvaikutuksia, kuten anytmiaa, korkeata verenpainetta ja päänsärkyä; ksan- ] tiinivalmisteet aiheuttavat sivuvaikutuksena maha-suolialueen sairauksia ja neuro- « · 107155 2 patiaa; ja steroidivalmisteet aiheuttavat voimakkaita sivuvaikutuksia, kuten diabetes mellitusta ja osteoporoosia. Sen vuoksi näitä lääkkeitä annettaessa on oltava varovainen. Lisäksi syöttösolujen solukalvoa stabiloivat aineet ovat epäedullisia siinä, että niitä voidaan antaa ainoastaan inhalaationa ja ovat sen vuoksi vaikeita aimetta-5 via lapsille ja vanhuksille, että ne ovat tehottomia vaikeassa astmassa, että n istä puuttuu vaikutusnopeus ja voidaan sen vuoksi käyttää vain ennalta ehkäisevän^, ja että niiden saatavuus ei pysy vakiona, vaikka ne eivät annakaan mitään voimakkaita sivuvaikutuksia. Sen mukaisesti voidaan turvallisesti sanoa, että stabiloivat aiheet jättävät tilaa parannuksille mitä tulee käytön helppouteen.
10 Näissä olosuhteissa odotetaan yhä ennalta ehkäisevän ja terapeuttisen lääkkeen kehittämistä astmaan, jossa lääkkeessä olisi uusi toimintamekanismi ja jonka turvallisuutta ja käytön helppoutta olisi parannettu.
Tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet intensiivisiä tutkimuksia tarkoituksen|aan kehittää tällainen aine. Tutkimusten tuloksena he ovat suunnanneet huomionsa A^TP-15 herkkään kaliumkanavaa avaavaan vaikutukseen, ja aloittaneet sitten lisätutkimukset sellaisen yhdisteen löytämiseksi, jolla on tällainen vaikutus.
Edellä olevien tutkimusten tuloksena on havaittu, että sykloheksaanijohdannaiijen, joka kuvataan jäljessä, saavuttaa edellä mainitun tarkoituksen. Tämä keksintö on täydennetty tämän löydön pohjalta.
20 Vaikka Japanissa ei ole laskettu markkinoille mitään ennalta ehkäisevää ja terapeuttista lääkettä, joka perustuisi kaliumkanavaa avaavaan vaikutukseen, esittää US-patentti 4 200 640 N-hydroksialkyylipyridiiniamidin nitroesterin, joka on tu|Otu : markkinoille antianginaalisena aineena, joka perustuu kaliumkanavaa avaavaan vai- :/.· kutukseen. Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadut yhdisteet eroavat tästä nitro- ·:· 25 esteristä rakenteensa puolesta.
• · ·
Julkaisuista WO-A-9110652 ja J. Med. Chem., 36 (1993): 11, s. 1604-12, tunnetaan 2-etyyli-l-(pyridin-3-yyli)sykloheksaanikarbotioamideja, joilla on kaliumkanavaa avaava vaikutus. Julkaisusta EP-A-0 609 442 (vastaa FI-A-941681) tunnetaan! 2-substituoituja 1-imidatsopyridyyli-N-metyylisykloheksaamkarbotioamideja, jojtka 30 toimivat kaliumkanavan avaajina. 2-substituentti voi olla bentsyylioksi-, bentsyyli-....: amino-, bentsyylioksi-imino- tai bentsoyyliryhmä.
'·...'· Lisäksi yhdisteitä, joilla on kaliumkanavaa avaava vaikutus, on esitetty julkaisuissa JP-B-59150/1990, JP-A 63260/1991, 289543/1990, 286659/1990, 211566/19^9, 107155 3 273/1990, 308275/1989, 258760/1990 ja niin edelleen, mutta ne eroavat tämän keksinnön mukaisesti aikaansaaduista yhdisteistä rakenteeltaan.
Tämän keksinnön mukaisesti on aikaansaatu farmakologisesti käyttökelpoinen l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)sykloheksaanikarbotioamidijohdannamen, jolla on 5 kaava (I), tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola: ! CXX*' (I) jossa R1 on vety; R on alempi alkyyli; 10 R on vety, alempi alkyyli tai trifhiorimetyyli; Y on ryhmä, jolla on kaava -O-J, -NH-K tai =N-L, jossa J on ryhmä, jolla on kaava -CO-(CH2)n-NR10-SO2-R5, -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar, 15 -CO-(CH2)n-NR10-CO-CH2-NH-SO2-Ar -CO-CH2-0-CO-Ar, I;' -(CH2)„-NR10-SO2-Ar tai \ X -CO-CH2-Het, jossa ♦ * • · · • «· n on 1 tai 2, • * « « 20 R10 on vety tai alempi alkyyli, • · · » · · R5 on Ar; bentsyyli; tienyyli; furyyli; pyrrolyyli; pyratsolyyli, joka mahdollisesti - on substituoitu alemmalla alkyylillä; kinolyyli; tai isokinolyyli, • · '...: Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentil- la, jotka ovat: • · · :...· 25 alempi alkyyli; metoksi; halogeeni; syano; trifluorimetyyli; asetyyliamino; asetoksi; •: · · - metyylitio; nitro; tai metyylisulfonyyliamino, tai Ar on naftyyli, 107155 4
Het on 2,3-dihydro-1, l-dioksobents[d]isotiatsol-2-yyli; K on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)n-NH-S02-Ar, jossa n ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä; ja L on ryhmä, jolla on kaava -0-(CH2)n-NH-S02-Ar tai -(CH2)n-NH-S02-Ar, jossa 5 n ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä.
Edullisella sykloheksaaniyhdisteellä on kaava (I), jossa Y on -O-J ja J on -CO£H2-NH-S02-naftyyli. Toisella edullisella sykloheksaaniyhdisteellä on kaava (I), jossa R2 on etyyli, Y on -O-J ja J on -C0CH2-NH-S02-naftyyli. Jäljessä esitetyt yhdisteet (II) ja (III) ovat edullisempia.
10 Edellä olevassa määritelmässä alempi alkyyli on suoraketjuinen tai haarautunut, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä niistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iscjpro-pyyli, butyyli, isobutyyli, sek.butyyli, tert.butyyli, pentyyli(amyyli), isopentyyli, neopentyyli, tert.pentyyli, 1-metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, 3-metyylibutyyli, 1,2-dimetyylipropyyh, heksyyli, isoheksyyh, 1-metyylipentyyli, 2-metyylipentyyH, 3-15 metyylipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibut^yli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3-dimetyylibutyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 1-etyylibutjyyli, 2-etyylibutyyli, 1,1,2-trimetyylipropyyli, 1-etyyli-1-metyylipropyyli ja l-etyyli-2-metyylipropyyli, joiden joukossa metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli ovat edullisia.
20 Edellä olevassa määritelmässä halogeeni voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaatu farmakologisesti hyväksytty suola käsittää epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja fos-’· / faatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul- fonaatti, bentseenisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohapposuolat, kuten ar- ..!; ‘ 25 gininaatti, aspartaatti ja glutamaatti.
• · · • · · • · ·
Lisäksi kaavan (I) mukainen johdannainen voi muodostaa metallisuolan, kuten nat-rium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolan. Tämän keksinnön mukaisesti aikjaan-,,, saatu farmakologisesti hyväksyttävä suola käsittää nämä metallisuolat.
Kuten rakenteista ilmenee, tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadut yhdisteet voi-30 vat esiintyä erilaisina optisina isomeereinä. Lisäksi ne voivat esiintyä myös eifljaisi-‘" na geometrisinä isomeereinä riippuen substituentista. On tarpeetonta sanoa, että tä- ”: ” ‘ · mä keksintö käsittää nämä isomeerit.
107155 5 Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaatujen yhdisteiden joukossa edullisia ovat ne, joita esittää seuraava yleiskaava (Γ): Y >—r3 Y (r)
Edellä olevassa yleiskaavassa (Γ) ryhmät R1, R2, R3 ja J ovat kuten edellä määritel-5 tiin. Vielä edullisempia ovat ne tapaukset, jolloin R2ja J ovat seuraavat.
A
On edullista, että R on metyyli, etyyli tai propyyli, kaikkein edullisimmin metyyli.
On edullista, että J on ryhmä, jolla on kaava -CO-CH2-NR10-SO2-R5, jossa R10 on edullisimmin vetyjä R5 on edullisimmin naftyyli.
Yleiskaavan (I) esittämien yhdisteiden joukossa edullisimmat optiset isomeerit ovat 10 . ne, joita esittää seuraava yleiskaava (Π): 1>^NC2 γ i I y—r3 Y! σι) • · » • · · • · ··· jossa R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
•*;j Sen mukaisesti edullisimmat tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadut yhdisteet • · « *·* * ovat ne, joita esittää seuraava yleiskaava (ΙΠ): o -R3 15 J (m) • · · · · • · 107155 6 jossa R1, R2, R3 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa patejntti-vaatimuksessa 1 kuvatuilla menetelmillä a)-f). Näitä menetelmiä kuvataan seuraa-vassa yksityiskohtaisemmin.
5 Valmistusprosessi 1 (menetelmä a)
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä -O-J, voidaan valmistaa seu-raavalla menetelmällä: r-l I /rI I /Rl 2 J-OH (V) I , HO I y— R3 J-0 I 'v——R3 (IV) (VI) 10 Tämän menetelmän mukaan kohdeyhdiste (VI) voidaan valmistaa kondensoiipalla yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (V), tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa tavanomaisella tavalla.
Yhdisteen (V) reaktiivisiin johdannaisiin kuuluvat niiden happohalogenidit ja Symmetriset happoanhydridit. Kun yhdistettä (V) käytetään vapaassa muodossa, kon-15 densaatio suoritetaan yleensä kondensoivan aineen läsnäollessa.
Vaikka edellä olevassa reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista kon-densoivaa ainetta, edullisia esimerkkejä niistä ovat difenyylifosforyyliamidi, e tyyli-kloroformaatti, metaanisulfonyylikloridi, 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,1-kar- .. 1 j ‘ bonyylidi-imidatsoli, dietyyliatsodikarboksylaatti ja dipyridyylidisulfidi.
• · · » 1 · • · · 20 Tämän menetelmän mukaan reaktiota voidaan joskus nopeuttaa käyttämällä saman- . aikaisesti emästä. Vaikka tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa emästä, • · · · · edullisia esimerkkejä niistä ovat orgaaniset emäkset, kuten di-isoproloyylietyyli-•; ·' amiini, trietyyliamiini; pyridiini, pikoliini, lutidiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja 4-qime- ·:··: tyyliaminopyridiini; ja epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti ja natrjium- 25 hydroksidi.
· » • · ·« · • · 107155 7
Edullisia esimerkkejä edellä olevaan reaktioon sopivista liuottimista ovat alkoholit, kuten etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; hiilivedyt, kuten tolueeni; halogenoi-dut liuottimet, kuten dikloorimetaani; polaariset aproottiset liuottimet, kuten etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja asetonitriili; ja pyridiini.
5 Reaktiolämpötila voi olla alueella -20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-laan.
Valmistusprosessi 2 (menetelmä b)
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä -O-J, jossa J on ryhmä -CO-(CH2)n-NR10-SO2-R5 tai -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar voidaan valmistaa myös seuraa-10 van kaavan mukaan:
r2C
I y \ 3 N— (CH2) —CO—O ? R3 h° i I y—r3 Rio/ 2 n l / Γ^Ί f xr1 l
suojauksen poisto H
(Vaihe 2) (CH2)n-C0-0 I ^-R3 R10/ 1 f /R1 z1-q λ VV<-v_ a ”·; (Vaihe 3) Z-N- (CH2) n-CO-0 I ^-R3 ·:· I ^ /
···· ·ιο N
*·· R
• · · • · · jossa Z1 on R5-S02- tai Ar-CO-; Q on poistuva ryhmä; ja R20 on suojaryhmä.
»»··· (Vaihe 1) ·;··: Tässä vaiheessa yhdiste (IX) valmistetaan kondensoimalla yleiskaavan (IV) mukai- .· ·. 15 nen yhdiste yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (Vili) tai sen reaktiivisen joh- * · ’ dannaisen kanssa tavanomaisella tavalla.
• · · · · • · · »· 10715b 8
Yhdisteen (VIII) reaktiivinen johdannainen käsittää sen happohalogenidit ja symmetriset happoanhydridit. Kun yhdistettä (VIII) käytetään vapaassa muodossa, kon-densointi suoritetaan yleensä kondensoivan aineen läsnäollessa.
Suojaryhmä R20 on edullisesti t-butoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, as^tyy-5 li, bentsoyyli, ftaloyyli, bentsyyli, trimelyylisilyyli tai vastaava, vaikka se voi kyllä olla mikä tahansa tavanomainen suojaryhmä.
Edullisia esimerkkejä kondensoivasta aineesta ovat difenyylifosforyyliamidi, etyyli-kloroformaatti, metaanisulfonyylikloridi, 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidi, l,l1kar-bonyylidi-imidatsoli, dietyyliatsodikarboksylaatti ja dipyridyylidisulfidi.
10 Tämän menetelmän mukaan kondensoitumista voidaan joskus nopeuttaa käyttämällä samanaikaisesti emästä. Vaikka tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa emästä, edullisia esimerkkejä siitä ovat orgaaniset emäkset, kuten di-isopropyyli-etyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, lutidiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja 4-dimetyyliaminopyridiini; ja epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti ja nat-15 riumhy droksidi.
Edullisia esimerkkejä edellä olevaan reaktioon soveltuvista liuottimista ovat a[lko-holit, kuten etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; hiilivedyt, kuten tolueeni; ha-logenoidut liuottimet, kuten dikloorimetaani; polaariset aproottiset liuottimet, kiiten etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja asetonitriili; ja pyridiini.
20 Reaktiolämpötila voi ulottua noin -20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-laan.
V1! (Vaihe?.) • « · • · · • · ··· Tässä vaiheessa yhdiste (IX) muutetaan yhdisteeksi, jota esittää yleiskaava (X), ta- • · · · vallisella suojauksenpoistomenetelmällä.
»·»» ··» ♦ 1 · *·1 ' 25 Suojauksenpoistomenetelmä vaihtelee riippuen poistettavasta suojaryhmästä. Esi merkiksi t-butoksikarbonyyli voidaan poistaa happamissa olosuhteissa vetyklorjdi-, « rikki- tai trifluori-etikkahapolla; bentsyylioksikarbonyyli ja bentsyyli voidaan ppis-taa hydrausolosuhteissa; ja asetyyli, bentsoyyli ja ftaloyyli voidaan poistaa happa-missä olosuhteissa vetykloridi-, rikki- tai trifluorietikkahapolla tai emäksisissä bio- • · ... 30 suhteissa natriumhydroksidilla, hydratsiinilla tai vastaavalla.
• · «·«· · • · · · · • » 107155 9
Suojaryhmä ja suojauksenpoisto-olosuhteet eivät rajoitu niitä esittäviin esimerkkeihin, joita edellä kuvattiin, vaan ne voidaan sopivasti valita tunnetuista suojaryhmistä ja suojauksenpoisto-olosuhteista.
(Vaihe 3) 5 Tässä vaiheessa kohdeyhdiste (ΧΠ) valmistetaan kondensoimalla yleiskaavan (X) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (XI) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa tavanomaisella tavalla.
Yhdisteen (XI) reaktiivinen johdannainen käsittää sen happohalogenidit ja symmetriset happoanhydridit. Kun yhdiste (XI) käytetään vapaassa muodossa, kondensointi 10 suoritetaan yleensä kondensoivan aineen läsnäollessa.
Edustavia esimerkkejä kondensoivasta aineesta ovat difenyylifosforamidi, etyyliklo-roformaatti, metaanisulfonyylikloridi, 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,1-karbo-nyylidi-imidatsoli, dietyyliatsodikarboksylaatti ja dipyridyylidisulfidi.
Tämän menetelmän mukaan kondensointia voidaan joskus nopeuttaa käyttämällä 15 samalla emästä. Vaikka mitä tahansa emästä voidaankin käyttää tähän tarkoitukseen, . edullisia esimerkkejä siitä ovat orgaaniset emäkset, kuten di-isopropyylietyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, lutidiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja 4-dimetyyli- aminopyridiini; ja epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumhyd- roksidi. Edullisia esimerkkejä tähän reaktioon soveltuvista liuottimista ovat alkoho- 20 lit, kuten etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; hiilivedyt, kuten tolueeni; haloge- noidut liuottimet, kuten dikloorimetaani; polaariset aproottiset liuottimet, kuten ." \ etyyliasetaatti, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja asetonitriili; ja pyridiini.
« « « • · • · · *· ” Reaktiolämpötila voi olla alueella noin -20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytysläm- potilaan.
• · · • · · · 25 Valmistusprosessi 3 (menetelmä e)
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä =N-L, voidaan valmistaa seu- *: ‘ : raavan prosessin mukaan: « « · « •« « 1 • · · ίο 107155 H2N-L (XIV) ^ η II Ri tai sen happoadditiosuola II_ / -►-
NV. 2 emäS
_ ° /—r3 cm »-Ri L-N I \)-R3 (XV) Tämän prosessin mukaan kohdeyhdiste (XV) valmistetaan kondensoimalla yleiskaa-5 van (XHI) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (XTV) taii sen happoadditiosuolan kanssa emäksen läsnäollessa.
Emäs on edullisesti pyridiini tai natriumasetaatti.
Edellä olevassa reaktiossa käytettävä liuotin on edullisesti alkoholi, kuten metapoli, pyridiini tai vesi, vaikka reaktioon voidaankin käyttää mitä tahansa orgaanista ijiert-10 tiä liuotinta.
: ”1: Reaktiolämpötila voi olla alueella noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytysläm- • < potilaan.
• · • · · ···· Valmistusprosessi 4 (menetelmä e) M» • » · ·
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä =N-L, voidaan myös valmistaa 15 seuraavan menetelmän mukaan: « • · • · · • · « 1 • · · • · • · « * 107155 11 H2N-L (XTV) ^ j || R1 tai sen happoadditiosuola n\r2 Lewis-happo ° r I y—r3 pan)
1^1 S
L-N I ^-R3 (XV) Tämän menetelmän mukaan kohdeyhdiste (XV) valmistetaan kondensoimalla yleiskaavan (ΧΙΠ) mukainen yhdiste yleiskaavan (XTV) mukaisen yhdisteen tai sen hap-poadditiosuolan kanssa Lewis-hapon läsnäollessa.
5 Edullisia esimerkkejä Lewis-haposta ovat alumiinikloridi ja titaanitetrakloridi.
Kondensaatiossa käytettävä liuotin on edullisesti halogenoitu, kuten dikloorimetaa-ni, vaikka voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista reaktiolle inerttiä liuotinta.
Reaktiolämpötila voi olla alueella noin 0 °C:sta liuottimen palautusjäähdytysläm- ; ( ' pötilaan saakka.
( « 4 I « « 10 Valmistusprosessi 5 (menetelmä f) • · • · « •**j Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on ryhmä -NH-K, voidaan valmistaa «I» ♦ · 1 | myös seuraavan menetelmän mukaan: * · · r^i /ri /ri ·.···: \ L/^Nx pelkistys i \/ N\ y 3
k-n /-R' k-nh /-R
...
• · ·:··: (XV) (xvi!) «· ·«t • · 107155 12 Tämän menetelmän mukaan kohdeyhdiste (XVII) valmistetaan pelkistämällä yhjdiste (XV), joka vamistettiin valmistusprosessin 3 tai 4 mukaan tavanomaisella tavalla.
Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi menetelmällä, jossa käytetään metallihydridikompleksia tai katalyyttistä hydrausta.
5 Esimerkkejä metallihydridikompleksista ovat natriumsyanohydroboraatti ja natrium-boorihydridi. Edellä olevassa reaktiossa käytetty liuotin on edullisesti eetteri, kuten tetrahydrofuraani, tai alkoholi, kuten metanoli. Reaktiolämpötila voi olla alueella noin -20 °C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan.
Katalyyttinen hydraus suoritetaan käyttämällä tavallista katalyyttiä, kuten tialla-10 diumhiiltä, platinaoksidia, Raneyn nikkeliä tai rodium-alumiinioksidia. Tässä tapauksessa käytettävä liuotin on edullisesti alkoholi, kuten metanoli; hiilivety, luten tolueeni; eetteri, kuten tetrahydrofuraani; Ν,Ν-dimetyyliformamidi; tai etyyliasetaatti. Reaktiolämpötila voi edullisesti olla alueella 0 °C:sta liuottimen palautusjäälhdy-tyslämpötilaan.
15 Valmistusprosessi 6 . Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa optisena isomeerinä seuraiavan menetelmän mukaan:
Haluttu optisesti aktiivinen yhdiste (I*) voidaan valmistaa hajottamalla lähtö air(e tai välituote jonkun valmistusprosessin 1-5 mukaisesti tavallisella tavalla ja käsijtele-, 20 mällä näin saatu haluttu optisesti aktiivinen lähtöaine tai välituote valmistusproses-
III
',,. sin mukaisesti.
I I
1 « 4 4 *
Vaihtoehtoisesti voidaan haluttu optinen isomeeri (I*) valmistaa myös suorittamalla ·:· suoraan lopputuotteen optinen hajotus tavanomaisella tavalla.
·« » ·*„" Optinen hajotus voidaan suorittaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, ja esiiperk- ♦ · » v * 25 kejä niistä ovat menetelmä, jossa käytetään optisesti aktiivista happoa, kuten Viinihappoa, dibentsoyyliviinihappoa, mantelihappoa tai vastaavaa, menetelmä, jossa käytetään apuainetta, kuten hydratsiinijohdannaista; ja HPLC käyttäen optiseen
t I I
erotukseen tarkoitettua kolonnia.
* « r « · · __
Edellä olevissa valmistusprosesseissa lähtöaineena käytetty yhdiste (IV) voidaan :...: 30 valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa WO93/08168.
• t * » • i * > * • · 107155 13
Valmistusprosessi A
Γ^Ί JL /Rl L /r1 0 /—r3 h° /—r3 (XIII) CIV) jossa Rl, R2 ja R3 ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Tämän menetelmän mukaan yhdiste (TV) voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, 5 jota esittää yleiskaava (ΧΙΠ), metallihydridikompleksilla tai metallihydridiyhdisteel-lä.
Metallihydridikomplekseita ovat natriumboorihydridi ja ahimiinilitiumhydridi, kun taas metallihydridiyhdiste on edullisesti di-isobutyylialumiinihydridi.
Esimerkkejä edellä olevassa reaktiossa käytetyistä liuottimista ovat alkoholit, kuten 10 . metanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; ja hiilivedyt, kuten tolueeni, vaikka voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista liuotinta, joka on reaktiolle inertti.
Reaktiolämpötila voi olla alueella noin -78 °C - 50 °C.
Seuraavassa kuvataan farmakologinen kokeellinen esimerkki tämän keksinnön vai-,' \, kutusten kuvaamiseksi.
’;··.* 15 Farmakologinen kokeellinen esimerkki • · · ’· '· Vaikutus marsusta otetun henkitorvinäytteen sileän lihaksen laukeamiseen ...T i) Koemenetelmä < ♦ · · • «< ♦
Urospuolinen Hartley-marsu, joka painoi 300-500 g, iskettiin kuoliaaksi ja sen kaula avattiin herikitorven irrottamiseksi siitä. Tämä henkitorvi leikattiin auki bronkiaalis- ' 20 ten sileiden lihasten vastakkaiselta puolelta, ja sen jälkeen se leikattiin pyöreiksi vii- ).,' paleiksi rustojen välistä. Tällaista viipaletta käytettiin keuhkoputkinäytteenä.
• » • * » Tämä näyte suspendoitiin pystysuoraan Magnus-putkeen (10 ml), joka oli täytetty • · ..... Krebs-Henseleit-liuoksella 37 °C:ssa, ja liuoksen läpi kuljetettiin kaasuseosta, jossa ’: * oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Muutos supistumisessa määritettiin isomet- « 25 risesti noin 0,5 g:n kuormalla. Kun näyte oli stabiloitunut, lisättiin suoraan Magnus- 107155 14 putkeen 10 mM kaliumkloridia aiheuttamaan näytteen supistuminen. Kun supistus oli stabiloitunut, koeyhdistettä lisättiin kumulatiivisesti suoraan Magnus-putkeen jännityksessä tapahtuneen muutoksen määrittämiseksi.
Koeyhdisteen lisäämisen aiheuttaman laukeamissuhde (%) kussakin konsentraa^ios-5 sa laskettiin ottamalla 10 mM:n kaliumkloridilisäyksen aiheuttama supistumjnen 100 %:ksi laukeamisen annos-vastaavuuskäyrän määrittämiseksi. Konsentrajatio (EC50), jossa lihas oli lauennut 50 % maksimisupistuksesta, laskettiin käyrän avuilla.
ii) Koetulokset
Tulokset on annettu taulukossa 1, jossa yhdisteet on numeroitu seuraavasti: 10 Yhdiste 1: 2-(N-bentseenisulfonyyliglysyylioksi)- l-(imidatso-[ l,2-a]pyridin-61yy-li)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 2: 2-(N-(p-tolueenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[ l,2-a]pyridin-6-yy-li)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 3: 2-(N-(4-fluoribentseenisulfonyyli)glysyylioksi)- l-(imidatso[l,2-a]plyri-15 din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 4: 2-(N-(4-klooribentseenisulfonyyli)glysyylioksi)- l-(imidatso[l,2-a]piyri-din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 5: 2-(N-(4-bromibentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pjyri-, din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi, 20 Yhdiste 6: 2-(N-(4-tri£Luorimetyylibentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso- : \ i [1,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi, • · «
Yhdiste 7: 2-(N-(4-metoksibentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]py- * i; j ridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi, • « · • · t
Yhdiste 8: 2-(N-(2-metoksibentseenisulfonyyli)glysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyri-25 din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
IM
• · •; ·' Yhdiste 9: 2-(N-(2,5-diklooribentseenisulfonyyli)glysyylioksi- l-(imidatso[l,2-a]py- •: · · I ridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi, *:** Yhdiste 10: l-(imidatso[ 1,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli-2-(2,3,4,5,6-pentaflujori- * ·" ·1 bentseenisulfonamido)asetoksisykloheksaanikarbotioamidi, • · 107155 15
Yhdiste 11: 2-(N-(2-naftaleenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N’-metyyUsyldoheksaanikarbotioaimdi,
Yhdiste 12: 2-(N-(8-kinoliinisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioainidi, 5 Yhdiste 13: 2-(N-(6-isokinoliimsulfonyyU)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin- 6-yyli)-N'-metyyHsykloheksaanikarbo-tioainidi,
Yhdiste 14: 2-(N-(2-tiofeenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyyhsykloheksaanikarbotioainidi,
Yhdiste 15: 2-(N-(2-metyylipyratsol-3-yylisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-10 a]pyridm-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 16: 2-(N-bentsoyyliglysyyhoksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'-me-tyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 17: 2-(N-(N'-4-bentseenisulfonyyliglysyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2- a]pyridin-6-yyli)-N"-metyylisykloheksaam-karbotioaimdi, 15 ’ Yhdiste 18: 2-(2-bentseenisulfonamidoetoksi)-l-(imidatso[l, metyylisykloheksaanikarbotioamidi,
Yhdiste 19: (-)-(lS,2R)-2-(N-bentseenisulfonyyliglysyylioksi)-l-(iinidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioaraidi, ; Yhdiste 20: (-)-(lS,2R)-2-(N-(l-naftaleenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2- 20 a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi.
« · • · · • ·« • · • · · • · · · « · · « • · « « ♦ · · • · · • · » • · « « « 1 · « « · 107155 16
Taulukko 1
Koeyhdiste nro Vaikutus irrotetun henkitorven laukeamiseen
Yhd. 1__7^8_
Yhä. 2__Τβ_
Yhä. 3__7i8_
Yhd. 4__7J5_
Yhd. 5 IJl_
Yhd. 6__6β_
Yhd. 7__TA__
Yhd. 8__IA_
Yhd. 9__Τβ_
Yhd. 10__6A_
Yhd. 11__TA_
Yhd. 12__Τβ_
Yhd. 13__Τβ_
Yhd. 14__Τβ_
Yhd, 15__Τβ_ . Yhd. 16__]β_
Yhd. 17__M_
Yhd, 18__ Τβ__
Yhd. 19__y_
Yhd, 20 7,5 ~ % « V\ Edellä olevan farmakologisen kokeen tuloksista voidaan ymmärtää, että tämän kek- ** / sinnön yhdisteellä on kaliumkanavaa avaava vaikutus. Sen mukaisesti tämän keksin- • ♦ c •••j 5 non yhdiste on käyttökelpoinen ehkäisevänä ja terapeuttisena aineena sairauk‘;ille, ···* joita vastaan kaliumkanavaa avaava vaikutus tehoaa. Vaikka spesifisiä esimerkkejä • · · v ·' näistä ovat bronkiaalinen astma; korkea verenpaine; iskeemiset sydänsairaudet^ ku ten angina pectoris; ja syövät, on tämän keksinnön yhdiste tehokas mitä tahansa sai-·:*·: rautta vastaan, jonka ehkäisyssä tai hoidossa kaliumkanavaa avaava vaikutus oh te- 10 hokas.
• ’: * *: Lisäksi tämän keksinnön yhdiste on vähemmän toksinen ja erittäin turvallinen, jiotka •...: seikat tekevät sen arvokkaaksi tässäkin suhteessa.
• » * I $ • · « «111« 17 107156 Tämän keksinnön yhdistettä voidaan oraalisesti tai parenteraalisesti antaa ehkäisevänä ja terapeuttisena aineena edellä mainittuihin sairauksiin. Sen annos ei ole erityisen rajoitettu, mutta vaihtelee riippuen potilaan oireista, oireiden laajuudesta; potilaan iästä, sukupuolesta tai painosta, hänen herkkyydestään lääkkeille; antota-5 vasta, -ajasta ja -väleistä; valmisteen lajista ja ominaisuuksista; samanaikaisesti annettavan lääkkeen lajista, ja niin edelleen. Esimerkiksi, kun sitä annetaan oraalisesti, annos aikuiselle päivässä on yleensä noin 0,1-1000 mg, edullisesti 0,5-500 mg, vielä edullisemmin noin 1-10 mg, joka annetaan yhdessä tai useammassa erässä, edullisesti 1-2 kertaa päivässä. Kun lääkettä annetaan injektiona, annos on 0,1-100 pg/kg. 10 Kun sitä annetaan inhalaationa, annos aikuiselle päivässä on yleensä noin 0,01-100 mg, edullisesti noin 0,05-50 mg, vielä edullisemmin 0,1-10 mg, joka annetaan yhdessä tai useammassa erässä, edullisesti yksi tai kaksi annosta päivässä. Inhalaa-tiovalmiste voidaan valmistaa jauhamalla tämän keksinnön yhdiste käyttämällä suihku) auhinta tai vastaavaa, lisäämällä pinta-aktiivista ainetta tai vastaavaa tarvittaessa, 15 ja formuloimalla saatu seos inhalaatioksi tavanomaisella tavalla.
Valmisteet valmistetaan käyttäen tavanomaisia kantajia tavanomaisella tavalla. Tarkemmin, kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi valmistetaan lisäämällä täyteainetta ja tarpeen vaatiessa sideainetta, hajotusainetta, luistoainetta, värin ja/tai maun korjausainetta vaikuttavaan aineosaan, ja muodostamalla saadusta seoksesta tabletti, 20 pinnoitetabletti, rakeita, jauhetta tai kapseli.
Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi; esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylial-: koholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, ',,, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, i t ;··' 25 kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini; esimerkkejä luistoaineesta ovat magnesium- ’· ’·’ stearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja kovetettu kasviöljy; esimerkkejä väriaineista ovat ne, jotka on hyväksytty farmaseuttisiksi lisäaineiksi; ja esimerkkejä .,*·* maun korjausaineista ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttuöljy, :T: bomeoli ja jauhettu kanelinkuori. Luonnollisesti tabletti ja rakeet voivat olla sopi- 30 vasti päällystettyjä sokerilla, liivatteella tai vastaavalla tarpeen vaatiessa. Injektio valmistetaan lisäämällä pH-säätäjää, puskuria, stabiloivaa ainetta ja/tai liuotinta vai- ν’·. kutiavaan aineosaan tarvittaessa, ja formuloimalla seos injektioksi ihon alle, lihak- ’ · sen sisään tai suonen sisään annettavaksi tavanomaisella menetelmällä.
« 1 Tämän keksinnön mukaisia esimerkkejä kuvataan seuraavassa, jotta tätä keksintöä < * t ’ . 35 voidaan helpommin ymmärtää, vaikka tämä keksintö ei olekaan rajoitettu niihin.
• * 107155 18
Preparatiivinen esimerkki 1 2-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)sykloheksanoni 8,98 g magnesiumia lisättiin 300 ml:aan tetrahydrofuraania, jonka jälkeen lisättiin 5 pieni määrä liuosta, jossa oli 22,07 g 6-bromi-imidatso[l,2-a]pyridiiniä ja 21,2 ml 1,2-dibromietaania 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta kuumennettiin. Hiukan myöhemmin reaktio pysäytettiin. Edellä olevan liuoksen jäännös tiputettiin seokseen siten, että seosta pidettiin lievässä palautusjäähdytyksessä. Kun tiputus oli suoritettu, saatua seosta sekoitettiin yksi tunti, jonka jälkeen lisättiin pisaroittair. liu-10 os, jossa oli 15,8 g 2-metoksisykloheksanonia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin ammonjum-kloridin kylläistä vesiliuosta. Saatuun seokseen lisättiin vetykloridihappoa ja etyyliasetaattia. Muodostunut vesifaasi otettiin talteen, tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakin vesiliuoksella, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivat-15 tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 24,05 g ruskeata öljyä. 19,0 g tätä öljyä liuotettiin 40 ml:aan dikloorimetaanjia ja saatu liuos tiputettiin 60 mkaan konsentroitua rikkihappoa jäillä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja kaadettiin jäiden päälle. Saatu seos tehtiin emiiksi-... seksi konsentroidulla ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaani- 20 nen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin ti^laa- • · · : maila. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin 40:1-20:1 dikloorimetaani/metanoli), jolloin saatiin öljy. Tämä öljy uudelleenkiteytettiin! eet-teristä, jolloin saatiin 7,44 g otsikon yhdistettä kermanvärisenä jauheena (sääntö: *::: 39 %).
♦ · * ♦ · · 25 s.p. (°C): 120-121,5 • » • · • · 107155 19 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,76-2,12 (4Η, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,29-2,38 (1H, m), 2,44-2,62 (2H, m), 3,59 (1H, dd, J=5,5, 12,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=l,6, 9,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J=0,5, 1,3 Hz), 7,57 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,60 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,94 (1H, dd, 5 J=0,5,1,3 Hz)
Preparatiivinen esimerkki 2 2-hydroksi-N-metyyli-l-(2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)sykloheksaani-karbotioamidi (L-muoto) HO ^-CH3 10 3,03 g l-(2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli-2-oksosykloheksaani- karbotioamidia suspendoitiin 30 ml:aan metanolia. Saatua suspensiota jäähdytettiin jäillä, minkä jälkeen lisättiin 0,15 g natriumboorihydridiä. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti, jonka jälkeen lisättiin 50 ml vettä. Liukenematon aine otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista ja sitten asetonitriilistä, jolloin saa-15 tiin 1,24 g otsikon yhdistettä (valkoinen jauhe) yhtenä diastereomeerinä (saanto: 41 %).
s.p. (°C): 238-243 (haj.) NMR (400 MHz, δ, DMSO): 1,28-1,39 (2H, m), 1,53-1,70 (2H, m), 1,96 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,30 (3H, \!i 20 d, J=0,7 Hz), 2,49 (1H, m), 2,91 (3H, d, J=4,2 Hz), 3,32 (1H, m), 4,61 (1H, br), 4,90 (1H, br), 7,26 (1H, dd, J=dd, J=l,6, 9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,66 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,22 (1H, br) • < · « ♦ · • * » • · 107155 20
Preparatiivinen esimerkki 3 N-etyyIi-2-hydroksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-sykJoheksaanikarbotio-amidi (noin 5:l-seos L- ja M-diastereomeereistä) ^/^~nhch2ch3 HO ^ 5 5,0 g N-etyyli-l-(iimdatso[l,2-a]pyridm-6-yyli)-2-oksosykloheksaamkarbotioan|idia suspendoitiin 55 ml:aan metanolia. Saatu suspensio jäähdytettiin jäillä, minkä; jälkeen lisättiin 0,25 g natriumboorihydridiä. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuijttia, jonka jälkeen lisättiin 100 ml vettä. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja analysoitiin silikageeliohutkerroskromatografialla. Kiteet muodostuivat se-10 oksesta, jossa oli vähemmän polaarinen diastereomeeri (L-muoto) pääasiallisena tuotteena sekä polaarisempi diastereoomeeri (M-muoto).
Kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,83 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 56 %).
Tämä valkoinen jauhe koostui L-ja M-diastereomeereistä suhteessa noin 5:1, mutta 15 sitä käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman iisäpuhdistusta.
NMR (400 MHz, δ, DMSO-d1): 1,02, 1,19 (total 3H, t, J=7,l Hz), 1,26-1,49 (2H, m), 1,52-1,70 (2H, m), 1^82, O 2,00 (total 1H, m), 2,21, 2,74 (total 1H, m), 2,49, 3,75 (total 1H, m), 3,42-3,55 (1H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 4,28, 4,65 (total 1H, m), 4,89, 6,14 (total 1H, br), 20 7,34, 7,37 (total 1H, dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,43, 7,47 (total, d, J=9,7 Hz), 7,51, 7,52 (total 1H, d, J=l,3 Hz), 7,93, 7,95 (total 1H, s), 8,45, 8,59 (total 1H, m), !**:·. 9,34,10,4 (total 1H, br) • · · « • · • · • « e « · • « « « · · · • · 107155 21
Preparatiivinen esimerkki 4 2-hydroksi-N-metyyli-l-(2-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)syklo-heksaanikarbotioamidi (noin 4:l-seos L- ja M-diastereomeereistä) H0 y~CF2 5 1,86 g l-(2-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli-2-oksosyklo- heksaanikarbotioamidia suspendoitiin 17 ml:aan metanolia. Saatu suspensio jäähdytettiin jäillä, minkä jälkeen lisättiin 0,08 g natriumboorihydridiä. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin 10 tislaamalla. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin 1,53 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (saanto: 84 %).
. Tämä kiinteä aine koostui kahdesta diastereomeeristä suhteessa noin 4:1, mutta käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman lisäpuhdistusta.
NMR (400 MHz, δ, CDC13): 15 1,18-1,32 (1H, m), 1,44-1,98 (5H, m), 2,27, 2,04 (total 1H, m), 2,40, 3,01 (total 1H, m), 3,16, 3,34 (total 3H, d, J=4,6 Hz), 3,38, 5,51 (total 1H, 53,38: d, J=3,8 Hz, 55,51: br, hävisi D20:ssa), 4,79, 4,32 (total 1H, m), 7,41, 7,01 (total >; 1H, d, J=9,7 Hz), 7,54, 7,32 (total 1H, dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,76, 7,65 (total 1H, m), 8,78, 7,98 (total 1H, m), 8,03, 10,53 (total 1H, br) « « • · · • ♦ · · • · · • · · · • · · • · · • » · * 1 • · · 10.7165 22
Preparatiivinen esimerkki 5 (-)-(lS,2R)-2-hydroksi-l-(imidatsoil,2-a]pyridin-6-yy!i)-N-metyylisykloheksaa- nikarbotioamidi l nhch3 to / 5 42,91 g (±)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyh)-N-metyyli-2-oksosykloheksaanikaj|bo- tioamidia suspendoitiin 500 mkaan metanolia, jonka jälkeen lisättiin 1,70 g natri^m-boorihydridiä huoneenlämmössä pienissä erissä. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 1 1 vettä. Saatu seos suodatettiin, jolloin saaitiin 36,32 g vaaleankeltaista jauhetta suodatinkakkuna. Tämä jauhe ja 47,29 g (+)Hdi-10 bentsoyyli-D-viinihappoa liuotettiin 1,8 haan l:5-seosta, jossa oli vettä ja etanolia kuumennettuna. Saadun liuoksen annettiin seistä huoneenlämmössä 12 tuntia, jolloin syntyi sakka. Tämä sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 21,56 g oranssinvärisiä neuloja, jotka suspendoitiin 200 mkaan vettä, minkä jälkeen lisättiin 50 ml konsentroitua ammoniakin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huon^en-15 lämmössä yksi tunti ja suodatettiin, jolloin saatiin liukenematon aine talteen. Saaitiin 9,51 g (> 99 %) otsikon yhdistettä vaalean oranssina jauheena (saanto: 26 %).
Optinen puhtaus määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografialla käyttäen kiraalikolonnia.
: “ *: <Nestekromatografian olosuhteet • · · • · • · * * / 20 kolonni: CHIRALCEL (rekisteröity tavaramerkki) OJ (Daicel Chemical ·*· j Industries, Ltd.:n tuote) (250 mm x 4,6 mm sisähalk.), eluentti: 4:l-seos (v/v) n-heksaanista ja 2-propanolista, : kolonnin lämpötila: huoneenlämpö, virtausnopeus: 1 ml/min, ·:**: 25 detektiomenetelmä: ultraviolettiabsorptio (254 nm), ja •'": retentioaika: 13,3 min (13,3 ja 21,5 min raseemisen muunnoksen suhteen), ·:··: s.p. (°C): 244-246 (haj.) :***: spesifinen rotaatio: [a]D28:-44° (c^0,68, DMF) • Mil 107155 23 NMR (400 MHz, δ, DMSO-ds): 1,26-1,40 (3Η, m), 1,52-1,72 (2H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,47-2,55 (1H, m), 2,92 (3H, d, J=4,4 Hz), 4,60-4,66 (1H, m), 4,88-4,94 (1H m), 7,32 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,44 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=l,3 5 Hz), 7,96 (1H, m), 8,63 (1H, m), 9,20-9,30 (1H, m)
Preparatiivinen esimerkki 6 2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyyIioksi)-l-imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N,-me- tyylisykloheksaanikarbotioamidi ^^~~~nhch3
Hä0 S
o 10 2,00 g 2-hydroksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli-sykloheksaanikarbo- tioamidia (M-muoto), 2,42 g N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä, 2,86 g N,N'-disyklo-• heksyylikarbodi-imidiä ja 0,84 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin 35 ml.aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-15 liuosta. Saatu seos suodatettiin liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Etyyliase-taattifaasi otettiin talteen, pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuok-, sella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois. Jäännös : " puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: dikloorimetaani/metanolin (30:1) seos), ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,66 g • · ·.*·: 20 otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 86 %).
• t * “i s.p. CC): 140-142 • · · e V: NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,37 (9H, s), 1,32-1,47 (1H, s), 1,48-1,69 (3H, m), 1,72-1,85 (1H, m), 2,24-. ·:··: 2,38 (2H, m), 2,53-2,66 (1H, m), 3,12 (3H, d, J=3,6 Hz), 3,59 (1H, dd, J=4,8, ··”: 25 1,8 Hz), 3,54-3,70 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=4,8, 18 Hz), 4,96-5,08 (1H, m), 5,90-6,01 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=1 Hz, 9,4 Hz), 7,30 (1H, d, J= 9,4 Hz), T./ 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=1 Hz), 8,07 (1H, brs), 8,43 (1H, s) • ·
♦ β O * O
24 107165
Preparatiiviset esimerkit 7-16
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin 6 yhdiste.
Preparatiivinen esimerkki 7 5 2-(N-t-butoksikarbonyyIiglysyyIioksi)-N,-etyyli-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin- 6-yy- li)sykloheksaanikarbotioamidi nhch2ch3 5 i Vyy\ ϊ^Λγ kÄ> o s.p. (°C): 206-210 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 10 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32-1,46 (1H, m), 1,38 (9H, s), 1,51-1,68 (3H, m), 1,80 (1H, m), 2,23-2,38 (2H, m), 2,59 (1H, m), 3,53-3,75 (3H, m), 3,91 (1H, dd, J= 6,2 Hz, 17,9 Hz), 5,01 (1H, br), 5,99 (1H, dd, J=2,9, 8,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J= 1,3, 9,5 Hz), 7,41 (1H, br), 7,49 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,47 (1H, s) 15 Preparatiivinen esimerkki 8 • 2-(N-t-butoksikarbonyyIigIysyylioksi)-N'-metyyIi-l-(2-metyyli-imidatso[l,2-ä]-pyridin-6-yyIi)sykloheksaanikarbotioamidi • · t « · • · · s •♦· \ • »« « ·«· ~nhch3 V8 HsC s L L>="·
H3C h II N
.···. O
·:··: s.p. (°C): 229-233 (haj.) • · • · # « » 107155 25 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1.34 (9Η, s), 1,40 (1H, m), 1,50-1,85 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,46 (3H, s), 2,58 (1H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,62 (1H, dd, J=5,0, 17,9 Hz), 3,91 (1H, dd, J=6,0, 17,9 Hz), 4,97 (1H, br), 5,95 (1H, dd, J=3,5, 9,3 5 Hz), 7,15 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,39 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,49 (1H, br), 8,40 (1H, s)
Preparatiivinen esimerkki 9 2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyy!ioksi)-N,-metyyli-l-(2-trifluorimetyyli-imidatso- [l,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotioamidi ^ nhch3 3 f YV'V'y 10 o s.p. (°C): 199-204 NMR (400 MHz, 6, CDC13): 1.34 (9H, s), 1,37 (1H, m), 1,52-1,95 (4H, m), 2,28 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,13 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,63 (1H, dd, J=5,6, 18,0 Hz), 3,87 (1H, 15 dd, J=6,0, 18,0 Hz), 5,00 (1H, m), 5,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 7,37 (1H, dd’ J=l,5, 9,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,70 (1H, br), 7,88 (1H, s), 8,48 (1h’ s) • ♦ · • · ***. Preparatiivinen esimerkki 10 • · · ** / 2-(N-t-butoksikarbonyylisarkosyyIioksi)-l-imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'- • · · 20 metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · · ·«·· _ * 1 1 ^ ^ li V1^-nhch3 V ',-'τΆ.'-γ'5 C L> H3C I II n .··. h3c 0 II»·» • · » 26 107155 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,33, 1,41 (total 9H, s), 1,22-1,96 (5H, m), 2,17-2,41 (2H, m), 2,53-2,66 (1H, m), 2,71, 2,77 (total 3H, s), 3,09,3,11 (total 3H, d, J=4,8 Hz), 3,62, 3,67 (total 1H, d, 1=17,9 Hz), 4,01, 4,05 (total 1H, d, J=13,0 Hz), 5,90, 6,14 (total; 1H, 5 dd, J=3,5, 8,9 Hz), 7,18, 7,23 (total 1H, dd, J=l,3, 9,5 Hz), 7,43, 7,50 (total 1H, d, J=9,5 Hz), 7,54-7,92 (3H, m), 8,48 (1H, s)
Preparatiivinen esimerkki 11 2-(N-t-butoksikarbonyyli-β-alanyyHoksi)-l-(imίdatso-[l,2-al-pyridin-6-yyli)-N,- metyylisykloheksaanikarbotioamidi —nhch3 h xyv\
SrY'-V’ kA/ 10 %c 0 0 s.p. (°C): 183-185 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,30-1,46 (1H, m), 1,41 (9H, s), 1,52-1,82 (4H, m), 2,20 (1H, m) 2,30-2,39 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,62 (1H, m), 3,09 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,24 (1¾ m), 15 3,39 (1H, m), 4,89 (1H, br), 5,97 (1H, dd, J=3,l, 8,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J=l,3, 9,5 Hz), 7,46 (1H, br), 7,52 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,64 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,68 (1H, s), 8,56 (1H, s) « · *·«
Preparatiivinen esimerkki 12 ··· 2-(2-(N-t-butoksikarbonyyIiamino)isobutyryyIioksi)-l-(imidatso[l,2-aJpyridin-6- .:. 20 yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · « « «« « • · ‘ >v. —
*,· ' S
....: V^NHCHj ·’·: H-'C 0
η (JO
H3C H II N
·...· 0 • > 1 · 9 • 1 • : · r D « t 107155 27 s.p. (°C): 176-178 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,18-1,85 (19H, m), 2,23 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,98 (1H, br), 5,93 (1H, dd, J=3,3, 9,5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,48-7,68 5 (4H, m), 8,56 (1H, br)
Preparatiivinen esimerkki 13 2-(N-t-butoksikarbonyylialanyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N,-me-tyylisykloheksaanikarbotioamidi (noin 3:2-seos diastereomeereistä)
Π'ί O CH3 I
:^Vrä Uv o 10 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,14-1,88 (5Η, m), 1,03, 1,27 (total 3H, d, J=7,l Hz), 1,35, 1,38 (total 9H, s), 2,20-2,41 (2H, m), 2,56-2,68 (1H, m), 3,09 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,05-4,26 (1H, m), 4,89, 5,00 (total 1H, d, J=8,0 Hz), 5,99 (1H, dd, J=3,l, 8,8 Hz), 7,19, 7,21 15 (total 1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,39-7,49 (1H, m), 7,43, 7,47 (total 1H, d, J=9,5 Hz), 7,58-7,64 (2H, m), 7,67,7,85 (total 1H, r), 8,47, 8,50 (total 1H, s) i i
Preparativiinen esimerkki 14 2-(N-t-butoksikarbonyyHfenyylialanyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)-^ ·:· N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (noin 3:2-seos diastereomeereistä) $ f\ g \ / "NHCHj «3C 7~\ VS/s.a :·' «Uv. Jk UV I /
H3C k II
20 o « 28 10716b NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,18-1,82 (5H, m), 1,33, 1,35 (total 9H, s), 2,01-2,77 (3H, m), 2,96-3,10 (5H, m), 4,37, 4,46 (total 1H, m), 4,86, 4,91 (total 1H, d, J=8,6 Hz), 5,83, 5,89 (total 1H, m), 6,98-7,33 (6H, m), 7,38-7,65 (4H, m), 8,23, 8,54 (total 1H, s) 5 Preparatiivinen esimerkki 15 2-(N-t-butoksikarbonyylipropyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N,-me-tyylisykloheksaanikarbotioamidi (noin 1:1 seos diastereomeereistä) ^^~'NHCH3 .wto 0 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 10 1,20-1,94 (18H, m), 2,12-2,70 (3H, m), 3,04, 3,09 (total 3H, d, J=4,8 Hz), 3,25-3,55 (2H, m), 4,26-4,33 (1H, m), 6,07, 6,14 (total 1H, m), 7,09 (1H, m), 7,15 -7,24 (1H, m), 7,55-7,70 (3H, m) 8,59, 8,67 (total 1H, s)
Preparatiivinen esimerkki 16 2-(N-t-butoksikarbonyyli-P-bentsyyliaspartyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridi(i-15 6-yyIi)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (noin 1:1 seos diastereomeereijtä) :¾ Qw γί i ·:· nhch3 L L;
h3l H II N
·*": 0 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,27-1,88 (8H, m), 1,30, 1,35 (total 9H, s), 2,23-2,37 (2H, m), 2,52-2,76 (2H, ·:·: 20 m), 2,82-2,95 (1H, m), 3,08, 3,12 (total 3H, d, J=4,6 Hz), 4,30-4,49 (1H, in), 107155 29 4,91-5,04 (2H, m), 5,32, 5,54 (total 1H, m), 5,81, 5,93 (total 1H, m), 7,03-7,13 (1H, m), 7,21-7,40 (6H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 8,00-8,20 (1H, br)
Preparatiivinen esimerkki 17 2-(N-t-butoksikarbonyylivalyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyIi)-N'-me-5 tyylisykloheksaanikarbotioamidi (M-muoto) h3c o iWy1 LJ-,/
h3c h II N
o 1,0 g 2-hydroksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikarbotio-amidia, 1,32 g Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-iimdiä, 1,44 g (L)-N-t-butoksikarbo-nyylivaliinia ja 0,4 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin 20 ml:aan N,N-dimetyyli-10 formamidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 17 tuntia, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja kyllästetty natriumvetykarbonaatin vesiliuos. Saatu seos • suodatettiin liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Etyyliasetaattifaasi otettiin talteen, pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistet-15 tiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: dikloorimetaani/metanoli (40:1) seos), jolloin saatiin 0,41 g (25 %) vähemmän polaarista diastereomeeriä (L-muoto, valkoisena jauheena ja 0,52 g (31 %) polaarisempaa diastereomeeriä (M-muoto) valkoisena jauheena.
4 « « • · · *·:.* s.p. (°C): 228-229 • · · · • ·;»' 20 NMR (400 MHz, δ, CDCls): :T: 0,55 (3H, br d, J=6,2 Hz), 0,78 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,18-1,38 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,48-1,88 (4H, m), 2,29 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,10 (1H, dd, J=4,9 Hz, 9,2 Hz), 4,96 (1H, d, J=9,2 Hz), 5,95 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,39 (1H, br), 7,56 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,66 (1H, 25 s), 7,67 (1H, s), 8,58 (1H, br s) • · 107155 30
Preparatiiviset esimerkit 18-20
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin 17 yhdiste.
Preparatiivinen esimerkki 18 5 2-(N-t-butoksikarbonyylivalyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridm-6-yyli)-N,-mei- tyylisykloheksaanikarbotioamidi (L-muoto) ^^~-NHCH3 ”1 s VvVvv L JL >
H3C h II N
O
s.p. (°C): 248-249 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 10 0,79 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,20-1,34 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,51-1,69 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,24-2,40 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,10 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,98 (1H, dd, 1=5,5, 8,4 Hz), 4,82 (1¾ d, J=8,4 Hz), 6,00 (1H, dd, J=3,5, 8,6 Hz), 7,17 (1H, m), 7,35 (1H, br d, J=9,9 Hz), 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,94 (1H, br), 8,45 (1H, br s) 15 Preparatiivinen esimerkki 19 2-(N-t-butoksikarbonyyli-0-t-butyyIiseryylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6- • · ·.*·: yyli)-N’--metyylisykloheksaanikarbotioamidi (M-muoto) • « · ·**· ΓΗ *:· Η3°νΙ^Η3 yX s * O S* nhch3 ? γΛυ U-> ·:·: o !·;·: s.p. (°C): 201-205 f * t I · 107155 31 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1.06 (9Η, s), 1,38 (9H, s), 1,42 (1H, m), 1,50-1,70 (3H, m), 1,82 (1H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,59 (1H, m), 3,11 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,48 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,16 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,93 (1H, m), 7,10-7,21 (1H, 5 m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,54-7,65 (2H, m), 7,79-8,10 (1H, m), 8,41-8,50 (1H, m)
Preparatiivinen esimerkki 20 2-(N-t-butoksikarbonyyli-0-t-butyyliseryylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykIoheksaanikarbotioamidi (L-muoto) ch3- Η3ςΓch3 s ^y^~NHCH3
4aVTD
10 O
s.p. (°C): 219-223 (haj.) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1.07 (9H, s), 1,21 (9H, s), 3,34 (1H, m), 1,50-1,62 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,09 (3H, d, J=4,6 Hz), 15 3,45 (1H, dd, J=3,5, 9,2 Hz), 3,70 (1H, m), 4,21 (1H, m), 5,33 (1H, d, J= 8,1 . ;'' Hz), 5,71 (1H, m), 7,12-7,19 (1H, m), 7,48-7,54 (1H, m), 7,62-7,74 (3H, m), 8,52-8,58 (1H, m) « · · • · · • · ··· Preparatiivinen esimerkki 21 (+)-(lS,2R)-2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyyIioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-!*:*. 20 yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • « c H’c o TVV^ ^ kJk /
H3c h II N
o 107155 32 5,11 g (-)-(1 S,2R)-2-hydroksi-1 -(imidatso[ l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyytisyklbhek-saanikarbotioamidia, 6,2 g N-t-butoksikarbonyyliglysiiniä, 7,3 g N,N'-disyklohek-syylikarbodi-imidiä ja 2,16 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisättiin 60 ml:aan KN-dimetyyliformainidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli.
5 Saostunut kiinteä aine suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jjonka jälkeen lisättiin etyyliasetaattia. Saatu liuos pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin loistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 30:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista) ja kiteytettiin n-heksaani/etyyli-asejtaat-10 tiseoksesta, jolloin saatiin 6,89 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (sääntö: 88 %).
s.p. (°C): 172-173 spesifinen rotaatio: [cc]d28: +24,3° (c=0,68, kloroformi) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 15 1,37 (9H, s), 1,32-1,47 (1H, s), 1,48-1,69 (2H, m), 1,72-1,85 (1H, m), ^,24: 2,38 (2H, m), 2,53-2,66 (1H, m), 3,12 (3H, d, J=3,6 Hz), 3,59 (1H, dd, J=f4,8, 18 Hz), 3,54-3,70 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=4,8, 18 Hz), 4,96-5,08 (1H, m) 5,90-6,01 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=l, 9,4 Hz), 7,30 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=1 Hz), 8,07 (1H, br s), 8,43 (1H, s) 20 Preparatiivinen esimerkki 22 2-(2-(l-naftaleenisulfonamido)etoksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-l-((4- metoksibentsyylitio)-(metyyli-imino)metyyli)sykloheksaani >:i /~Λ_ j \—/ •=;;: ·;·: 1,31 g 2-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-2-((4-metoksibentsyyli)(metyyli-imino)jme- 25 tyyli)sykloheksanolia suspendoitiin 50 inkaan tetrahydrofuraania. Saatu suspensio 33 10715b jäähdytettiin lämpötilaan -60 °C, minkä jälkeen lisättiin 0,4 g kalium-t-butoksidia. Saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 0,82 g N-(l-naftaleeni-sulfonyyli)atsiridiiniä. Saadun seoksen annettiin vähän kerrallaan lämmetä 0 °C:een ja sitä sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 5,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin ammonium-5 kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 40:1-seos dikloorimetaa-nista ja metanolista), jolloin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettä valkoisena amorfisena aineena (saanto: 19 %).
10 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,43 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,33 (1H, d, J=12,3 Hz), 3,50 (1H, m), 3,58 (1H, d, J=12,3 Hz), 3,60 (3H, s), 3,68-3,75 (5H, m), 4,22 (1H, br s), 4,54 (1H, br), 6,50-6,56 (2H, m), 6,61-6,67 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,38-15 7,61 (7H, m), 7,65 (1H, d, J=l,l Hz), 8,02 (1H, m)
Preparatiivinen esimerkki 23 2-(2-bentseenisulfonamidoetoksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-l-((4-metok-. sibentsyylitio)(metyyli-imino)metyyii)sykloheksaani 0CH3 ^/^nch3
Li) h n/ n m · · 20 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin 22 yh-diste, paitsi että N-bentseemsulfonyyh-atsiridiiniä käytettiin N-(l-naftaleenisulfo-·*”: nyyli)atsiridiinin sijasta.
NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,12-1,40 (2H, m), 1,52-1,66 (2H, m), 1,88 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,68 (1H, 25 m), 2,85 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,33 (1H, d, J=12,3 Hz), 3,38 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,68-3,74 (5H, m), 4,13 (1H, br s), 4,81 (1H, br), 6,50-6,56 (2H, m), 107155 34 6,61-6,67 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,41-7,50 (3H, m), 7,56t7,66 (3H, m), 7,90 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J=l,6, 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=l,l, 7,3 Hz), 8,42 (1H, d, J=8,8 Hz)
Preparatiivinen esimerkki 24 5 2-gIysyyIioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridm-6-yyli)-N-metyyHsykloheksaanikarlj>o-tioamidi nhch3 o 2,43 g 2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyylioksi)- l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yylij->r-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esime|kis-10 sä 6, liuotettiin 5 ml: aan dikloorimetaania. Saatu seos jäähdytettiin jäillä, minkäj jälkeen lisättiin 5 ml trifluorietikkahappoa. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti, j^nka jälkeen lisättiin jäävettä. Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Saatu kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin 15 saatiin 1,71 g otsikon yhdistettä vaalean keltaisena jauheena (saanto: 92 %).
, ,, Tätä jauhetta käytettiin seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.
I I
; | Preparatiiviset esimerkit 25-26 • · · • · · « · ·· Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin preparatiivisen esinter- kin 24 yhdiste.
• M· • « « • « · • tl « • · ·*· • · « « » · • · · % · • · 107155 35
Preparatiivinen esimerkki 25 2-propyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikarbo-tioamidi (noin l:l-seos diastereomeereistä) f nhch3
QyXQ
5
Preparatiivinen esimerkki 26 1- (imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-N-metyyIi-(2-sarkosyylioksi)sykloheksaanikar-botioamidi V^nhch3 ir-\ I 0 h3c 10 Preparatiivinen esimerkki 27 2- (P-bentsyyliaspartyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyy!isyklo- ;' * ’ heksaanikarbotioamidi (yksittäinen diastereomeeri) • · · ♦ ♦ · ·;· :Y: o |
Il S* nhch3
O
« a t < · ' : 1,10 g 2-(N-t-butoksikarbonyyli-p-bentsyyliaspartyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyri‘ 15 din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaamkarbotioamidia, joka oli valmistettu preparatii- i « 107155 36 visessa esimerkissä 16, liuotettiin 5 ml: aan dikloorimetaania, ja sen jälkeen lisättiin 5 ml trifluorietikkahappoa. Saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen yksi tjunti, jonka jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbona^tilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiunfisul-5 faatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylvä^kro-matografialla (liuotin: 10:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista), jolloin sajatiin 0,67 g enemmän polaarista diastereomeeriä värittömänä öljynä (saanto: 71 %).
NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,41-1,74 (7H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 2,52-2,77 (3H, m), 3,11 (3H, d, J*=4,6 10 Hz), 3,54 (1H, m), 5,05 (1H, d, J=12,3 Hz), 5,09 (1H, d, J=12,3 Hz), 6,03 (1H, dd, J=2,9, 7,5 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,28-7,38 (6H, m), 7,54-7,58 (2H, m), 7,98-8,11 (1H, br), 8,41-8,45 (1H, m)
Preparatiivinen esimerkki 28 2-gIysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-N-metyyIisykloheksaanikarbo-15 tioamididihydrokloridi / NHCH, 2 HC1 ^XXX>
H2N T
o I ( * k,: 6,0 g 2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'- :\j metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka vahnistettiin preparatiivisessa esimeijkis- ··· sä 6, liuotettiin 120 mkaan kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 30 ml 4N vetykljori-• · · ♦ 20 di/etyyliasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 tuntia ja konsent-*··* «··«··· roitim kuivim. Saatiin 5,8 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena.
• I « Tätä jauhetta käytettiin seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.
·····
• I
• ♦ <
< < · « f « I
« I
• · « · « · · • · 107155 37
Preparatiivinen esimerkki 29 (lS,2R)-2-glysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaa- nikarbotioamididihydrokloridi nhch3 2 HC1 k
Af o 5 12,0 g (+)-(lS,2R)-2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyylioksi)-l-imidatso[l,2-a]pyridm- 6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 21, liuotettiin 250 mliaan kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 60 ml 10% vetykloridi/etyyliasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia ja konsentroitiin, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia. Saatu seos suodatet-10 tiin liukenemattomien aineiden poistamiseksi. Saatiin 11,3 g otsikon yhdistettä vaalean oranssina jauheena (saanto: 100 %).
. Tätä jauhetta käytettiin seuraavaan reaktioon ilman lisäpuhdistusta.
Preparatiivinen esimerkki 30 2-(N-(N'-t-butoksikarbonyyliglysyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyrid!n-6-15 yyIi)-NM-metyylisykloheksaanikarbotioamidi
I i I
ί V^NKCH, h cv n s I § \ \ h3c ° 0 ... 0,5 g 2-glysyyHoksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikar- ♦ · ·;·' botioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 28, 0,3 g N-t-butoksi- ·:··: karbonyyliglysiiniä, 0,35 g Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 0,23 g N-hydrok- :***: 20 sibentsotriatsolia lisättiin 10 ml:aan asetonitriiliä. Saatua seosta sekoitettiin huo- « i » A neenlämmössä 14 tuntia, minkä jälkeen lisättiin metanolia. Muodostunut kiinteä ai ne suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin, minkä jälkeen lisättiin dikloorimetaania.
·»>>·» » 1 38 107156
Muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois ja suodos puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografialla (liuotin: dikloorimetaani/metanoli (30:1-20:1). Saatu öljy kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,67 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 95 %).
5 s.p. (°C): 177-180 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,31-1,49 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,50-1,69 (3H, m), 1,84 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,61 (1H, m), 3,10 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,64-3,84 (3H, m), 4,04 (1H, dd, J=5,7,17,6 Hz), 5,18 (1H, br), 5,98 (1H, m), 6,77 (1H, br), 17,19 10 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,43 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,84 (1H, br), 8,47 (1H, s)
Preparatiivinen esimerkki 31 2-(N-(N,-t-butoksikarbonyyligIysyyli)sarkosyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin- 6-yyli)-N,,-metyy!isykloheksaanikarbotioamidi nhch3 H ϊ k Λ.. 15 h3c ° h3c 0
Otsikon yhdiste valmistettiin käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, joka valmisteittiin preparatiivisessa esimerkissä 26, samalla tavalla kuin preparatiivisen esimerkin 30 yhdiste.
··· NMR (400 MHz, δ, CDC13): * 20 1,21, 1,39 (total 9H, s), 1,18-1,85 (5H, m), 2,12-2,40 (2H, m), 2,51-2,74 (1H, m), 2,78, 2,88 (total 3H, s), 3,04, 3,10 (total 3H, d, J=4,6 Hz), 3,71-4,15 (4H, m), 5,12, 5,25 (total 1H, br), 6,02, 6,10 (total 1H, dd, J= 3,5, 9,3 Hz), Tf15, 7,25 (total 1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,36, 7,77 (total 1H, br), 7,56, 7,59 (tjotal ·:··: 1H, d, J=9,5 Hz), 7,63, 7,66 (total 1H, d, J=l,8 Hz), 7,72, 7,77 (total 1H, s), :***: 25 8,36, 8,49 (total 1 H, s) 1 • · ·
Esimerkki 1 2-(N-bentseenisulfonyylig]ysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'-me- tyylisykloheksaanikarbotioamidi 39 10715b ^/^nhck3 o2 rvYY0 kX> 5 0,5 g 2-glysyyhoksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikar- botioamidia, joka oli valmistettu preparatiivisessa esimerkissä 24, suspendoitiin 3 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,13 ml pyridiiniä. Saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen lisättiin pisaroittani liuos, jossa oli 0,2 ml bentseenisulfonyylikloridia 2 ml:ssa dikloorimetaania. 40 minuutin kuluttua 10 saatuun seokseen lisättiin konsentroitua ammoniakin vesiliuosta, minkä jälkeen lisättiin vettä. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettö-• mällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin sili-kageelipylväskromatografialla (liuotin 40:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista), kiteytettiin dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksesta ja uudelleenkiteytettiin 15 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,49 g otsikon yhdistettä valkoisina neuloina ; (saanto: 72 %).
s.p. (°C): 226-227 l 4 4 * · NMR (400 MHz, 6, CDC13): ;:· 1,38 (1H, m), 1,51-1,81 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,57 (1H, m), i:j:r 20 3,06 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,61 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,72 (1H, d, J=17,8 Hz), 5,42 (1H, br), 5,94 (1H, dd, J=3,5, 9,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,45-7,54 . ....: (3H, m), 7,54-7,63 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,77-7,81 (2H, m), 8,59 (1H, m) • « · • 1 · ·
Esimerkki 2 2-(N-(2-furaanisuIfonyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyIi)-N'^me- tyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 40 f nhch3
ζχ -Ύ CO
5 0,2 g 2-glysyyHoksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanjikar- botioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 24, suspend<J>itiin 2 mlraan pyridiiniä. Saatu suspensio jäähdytettiin jäillä, ja sen jälkeen lisättiin pisaroittani 0,11 g 2-furaanisulfonyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin laimeata ammoniakin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin klorofomjiilla. 10 Kloroformi faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 4θ:1-seos dikloorimetaanista ja metanolista) ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,15 g otsikon yhdistettä vaalean keltaisena jauheena (saanto: 54 %).
NMR (400 MHz, δ, CDC13): 15 1,38 (1H, m), 1,49-1,84 (4H, m), 2,21 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,58 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,72 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,81 (1H, d, J=17,9 Hz), £,97 V ! (1H, dd, JM 3,7, 9,5 Hz), 6,47 (1H, dd, >1,8,3,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J=0,9j 3,5 :Oi Hz), 7,15-7,27 (2H, m), 2,46 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J=0,9,1,8 Hz), 7,57 (1H, d, J=l,l Hz), 7,59 (1H, br), 7,68 (1H, m), 8,57 (1H, m) • · · • · · · • · · • · · • · « • « • « « • · 1 « » · ·
Esimerkki 3 2-(N-(2-tiofeenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'-me- tyylisykloheksaanikarbotioamidi 41 10715b NHCH3 5 0,3 g 2-glysyyboksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikar- botioamidia, joka oli valmistettu preparatiivisessa esimerkissä 24, suspendoitiin 3 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,08 ml pyridiiniä. Saatu seos jäähdytettiin jäillä, minkä jälkeen lisättiin 0,17 g 2-tiofeenisulfonyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti ja sen jälkeen huoneenlämmössä 15 minuuttia, minkä 10 jälkeen lisättiin laimeata ammoniakin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin 40:l-seos dikloori-metaanista ja metanolista) ja saatu öljy kiteytettiin kloroformin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,31 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 72 %).
\ 15 s.p. (°C): 143-145 :!!!: NMR (400 MHz, δ, CDC13): •V·! 1,40 (1H, m), 1,52-1,68 (3H, m), 1,76 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,67 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,80 (1H, d, :· J=17,8 Hz), 5,37 (1H, br), 5,98 (1H, dd, J=3,5, 9,4 Hz), 7,08 (1H, m), 7,21 *:T; 20 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,40 (1H, br), 7,50-7,56 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,70 (1H, br s), 8,56 (1H, m) • * * Esimerkit 4-27 • · • · · * , Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste.
Esimerkki 4 2-(N-(o-tolueenisulfonyyli)glysyyHoksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'- metyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 42 nhch3 ”1 1 rYVY" kÄ/ o 5 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,30-1,42 (1H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 2,32-2,40 (1H, m), 2,42, 2,61 (total 3H, s), 2,54-2,63 (1H, m), 3,05, 3,06 (total 3H, d, J=4,6 (Hz), 3,58, 3,60 (total 1H, d, J=17,4 Hz), 3,68, 3,69 (total 1H, d, J=17,4 Hz), 4,52-10 5,66 (1H, br), 5,92, 5,93 (total 1H, dd, J=3,8, 9,3 Hz), 7,13-7,18 (1H, m), 7,25-7,87 (8H, m), 8,58-8,63 (1H, m)
Esimerkki 5 2-(N-(m-toIueenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'- metyylisykloheksaanikarbotioamidi V^nhch3 Ϊ o, Yyv\
♦··* H N
♦ ♦ « o • 15 : s.p.: (°C): 206-209 • · · • · NMR (400 MHz, δ, CDC13): ';*/ 1,36 (1H, m), 1,52-1,69 (3H, m), 1,76 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,37 (1H, lm), 2,41 (3H, s), 2,58 (1H, m), 3,06 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,61 (1H, dd, J=4,6, 17.9 20 Hz), 3,71 (1H, dd, J=5,3, 17,9 Hz), 5,48 (1H, br), 5,94 (1H, dd, J=3,5, 9,7 107155 43
Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,6, 9,5 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,54-7,64 (4H, m), 7,72 (1H, m), 8,63 (1H, m)
Esimerkki 6 2-(N-(p-tolueenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyii)-N’-5 metyylisykloheksaanikarbotioamidi nhch3 ΥΥ'Λ rYiY kA> o s.p. (°C): 216-218 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,36 (1H, m), 1,50-1,69 (3H, m), 1,74 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,37 (1H, m), 10 2,43 (3H, s), 2,58 (1H, m), 3,06 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,60 (1H, dd, J=5,l, 17,6
Hz), 3,70 (1H, dd, J=5,7, 17,6 Hz), 5,18 (1H, br), 5,93 (1H, dd, J=3,7, 9,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,45 (1H, br), 7,54 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,63 (1H, s)
Esimerkki 7 15 2-(N-(2-metoksibentseenisulfonyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6- :.' · · yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · · ···; /v s —nhch3
v’ Ί W''"A
• : H N
• · · K
o s.p. (°C): 145-148 107155 44 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,28-1,42 (1Η, m), 1,46-1,62 (3H, m), 1,64-1,76 (1H, m), 2,04-2,13 (1H,im), 2,13-2,23 (1H, m), 2,27-2,36 (1H, m), 2,55-2,65 (1H, m), 3,04 (3H, d, H4,8 Hz), 3,52 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,68 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,98 (3H, s), 5,8$ (br 5 s), 5,89 (dd, J=3,4, 8,9 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,10 (dd, Hl,7, 9,7 Hz), 7^284 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,51 7,59 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, dd, J=l,7, 8,1 Hz), 8,20 (lH,brs)
Esimerkki 8 2-(N-(4-metoksibentseenisulfonyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-10 yyIi)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ^A^-nhch3 rVS-rs CJL> s.p. (°C): 214-216 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,35 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,60 (1H, m), ^;· 15 3,07 (3H, d, H4,8 Hz), 3,59 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,69 (1H, d, J=17,8 Hz), $,86 (3H, s), 5,78 (1H, dd, H3,7, 9,7 Hz), 6,94-6,99 (2H, m), 7,21 (1H, dd, Hl,8, V-i 9,7 Hz), 7,51 (1H, d, H 9,7 Hz), 7,57 (1H, br), 7,61 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,70-7,75 (3H, m), 8,65 (1H, m) • « · • · · * · < t « t « (»M t • · « < • t • i
Esimerkki 9 2-(N-(4-fluoribentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6'yy' li)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 45 V*~"-nhch3 ^ j, Vyvs rYrY kA/ 0 5 s.p. (°C): 207-210 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40 (1H, m), 1,51-1,80 (4H, 2,19 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,61 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,72 (1H, d, J=17,8 Hz), 5,55 (1H, br), 5,96 (1H, dd, J=3,5, 9,2 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J=l,8, 9,7 10 Hz), 7,49 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,55 (1H, br), 7,60 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,70 (1H, . m), 7,78-7,84 (2H, m), 8,58 (1H, m)
Esimerkki 10 2-(N-(4-klooribentseenisulfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yy- li)-N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi :.Ί ^ nhch3 "1 0
• Oo — I
···· a _ Δ r\ I '> *· ΓΤ kA/ I o 15 • ♦ « '·:··' s.p. (°C): 205-206 (haj.) .!.·! NMR (400 MHz, δ, DMSO-d«): 1,21-1,34 (1H, m), 1,38-1,49 (2H, m), 1,49-1,66 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), ·:··· 2,64-2,74 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,27 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,60 (1H, d, J=18,0 ·: · : 20 Hz), 5,95 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=l,8,9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J= 9,5 Hz), 7,55 107155 46 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,57-7,65 (4H, m), 7,96 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,21 (1H, br s), 8,51 (1H, s), 9,46 (1H, br s)
Esimerkki 11 2-(N-(4-bromibentseenisulfonyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a3pyridin-6-yy-5 Ii)-N’-metyyIisykloheksaanikarbotioamidi nhch3
°2 = I
o s.p. (°C): 208-210 (haj.) NMR (400 MHz, δ, DMSO-de): 1,21-1,34 (1H, m), 1,38-1,49 (2H, m), 1,49-1,65 (2H, m), 2,07-2,20 (2H,;m), 10 2,65-2,74 (1H, m), 2,90 (3H, d, J=3,8 Hz), 3,28 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,60 (jlH, ' d, J=18,0 Hz), 5,95 (1H, br s), 7,22 (1H, dd, J=2,0, 9,7 Hz), 7,43 (1H, d, J49,5 Hz), 7,52-7,57 (3H, m), 7,72-7,77 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, s), δ,50 (1H, s), 9,46 (1H, br s) : · Esimerkki 12
< I I
: : 15 2-(N-(4-syaanibentseenisulfonyyIi)glysyyIioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yy- : \: li)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · ·
··« II
^^NHCHo
• · · ^ J
= Λα ·=··= LA/ JL J 0 ....: s.p. (°C): 215-217 φ 47 107156 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,43 (1H, m), 1,52-1,78 (4H, m), 2,19 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,67 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,77 (1H, d, J=17,8 Hz), 5,99 (1H, dd, J=3,7, 9,3 Hz), 7,23-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, br), 7,50 (1H, d, J=9,7 5 Hz), 7,60 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,78-7,82 (2H, m), 7,89-7,94 (2H, m), 8,55 (1H, m)
Esimerkki 13 2-(N-(4-trifluorimetyyIibentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyri- din-ö-yyli^IST-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ^/^νηοη3
Vyv\ rvw kA/ J 0 10 . s.p. (°C): 214-215 (haj.) NMR (400 MHz, δ, DMSO): 1,20-1,34 (1H, m), 1,38-1,48 (2H, m), 1,50-1,63 (2H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,90 (3H, d, J=4,0 Hz), 3,33 (1H, d, J=18,l Hz), 3,65 (1H, A." 15 d, J=18,1 Hz), 5,95 (1H, br s), 7,22 (1H, dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,43 (1H, d, J= V'i 9,7 Hz), 7,55 (1H, d, J=l,l Hz), 7,84 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,96 (1H, s), 8,40 (1H, br s), 8,50 (1H, s), 9,46 (1H, br s) ··« ···· ·;· Esimerkki 14 • · · · ·*:*· 2-(N-(4-asetaminobentseenisulfonyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- 20 yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi AV s
Ml I
S rv§S^r§ kA/ ....: 1 J 0
AcNH
48 107155 NMR (400 MHz, δ, DMSO-dö): 1,20-1,32 (1H, m), 1,35-1,64 (4H, m), 2,06 (3H, s) 2,02-2,18 (2H, m), 2,65- 2,70 (1H, m), 2,88 (3H, d, J=3,5 Hz), 3,19 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,49 (1¾. d, J=18,0 Hz), 5,92 (1H, bs), 7,18 (1H, dd, J=9,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, Jt=9,5 5 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,92 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,49 (1H, s), 9,42 (1H, bs), 10,23 (1H, s)
Esimerkki 15 2-(N-(2,3-diklooribentseenisulfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyli)-N'-metyyIisykloheksaanikarbotioamidi “y\W Uk/ j 0 10 , s.p. (°C): 224-226 NMR (400 MHz, δ, DMSO-ds): 1,28 (1H, m), 1,38-1,48 (2H, m), 1,50-1,66 (2H, m), 2,11 (1H, m), 2,69 flH, m), 2,90 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,41 (1H, d, J=18,l Hz), 3,69 (1H, d, J=18,l Hz), 15 5,95 (1H, br), 7,19 (1H, dd, J= 1,6, 9,7 Hz), 7,41 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,48 [lH, ' ; ! t, J=8,l Hz), 7,55 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=l,5, 8,1 Hz), 7,89 (1H, dd, J^l,5, 8,1 Hz), 7,96 (1H, s), 8,47 (2H, s), 9,46 (1H, br) • 41 • ft · ft •j* Esimerkki 16 ft « < ft .·?** 2-(N-(4-asetoksibentseenisuIfonyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6- » 20 yyli)-N’“metyyHsykloheksaanikarbotioamidi • * · • « ···* ^/*-"ΝΗΟΗ3 . . 02 Ξ I / ·: : II o 49 107155 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,30-1,43 (1H, m), 1,50-1,66 (2H, m), 1,67-1,82 (2H, m), 2,15-2,23 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,34-2,40 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 3,05 (3H, d, J=4,5 Hz), 3,62 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,70 (1H, d, J=18,0 Hz), 5,95 (1H, dd, J=8,0, 3,5 5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=9,5, 2,0 Hz), 7,12-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,56 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,64-7,72 (2H, m), 7,73-7,89 (2H, m), 8,59 (1H, s)
Esimerkki 17 2-(N-(4-metoksitiobentseenisulfonyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyIi)-N'-metyylisykIoheksaanikarbotioamidi NHCH a
ryw CO
/Ο Λ HC1 10 MeS·^ • NMR (400 MHz, δ, CD3OD): 1,37-1,48 (1H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 1,72-1,81 (2H, m), 2,36-2,51 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,75-2,82 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,37 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,43 15 (1H, d, J=18,0 Hz), 6,27-6,31 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,47-7,53 (2H, m), C; ‘ 7,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,23 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, C-; J=9,5,1,5 Hz), 8,91 (lH,brs) ·:· Esimerkki 18 • · · · .:. 2-(N-(4-nitrobentseenisuIfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)- • · « · 20 N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • ] * >^nhch3
s rrW CO
1071 50 ,0/ NMR (400 MHz, δ, CD3OD): 1,35-1,46 (1Η, m), 1,46-1,7 (4H, m), 2,26-2,36 (2H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,43 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,70 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,87 (2H, s), 6,09 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J= 9,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, 5 d, J=1,0 Hz), 7,83 (1H, bs), 7,87-7,91 (2H, m), 8,28-8,32 (2H, m), 8,55 (1H, bs)
Esimerkki 19 2-(N-(3-nitrobentseenisulfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)- N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi nhch3 °2NY^YKs^ir° kX/ 10 . kk NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40-1,64 (4H, m), 1,65-1,76 (1H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,32-2,39 (1H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 3,04 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,66 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,86 (1H, 15 d, J=18,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J=8,0, 3,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J= 9,5, 2,0 fttz), 7,29 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,44 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,70 (lH,|dd, J=8,0, 8,0 Hz), 7,86-7,92 (1H, m), 8,10 (1H, ddd, J=8,0, 1,5, 1,0 Hz), ä,37 V·! (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,48 (1H, bs), 8,51-8,53 (1H, m) * • · · ··· < · · · • · « • · • · > · · · · • · « · · > # • · · % · · • · • ·
Esimerkki 20 2-(N-(2-nitrobentseenisulfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)- N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 51 nhch3 1 1 Vyv\ rVYV kÄ/ 5 NMR (400 MHz, δ, CD3OD): 1,34-1,46 (1H, m), 1,46-1,76 (4H, m), 2,27-2,38 (2H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,57 (1H, d, J =18,5 Hz), 3,78 (1H, d, J=18,5 Hz), 4,87 (2H, s).
6,10 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=9,5, 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=1,00 Hz), 7,70 7,85 (4H, m), 8,51-8,55 (1H, m), 8,54 (1H, bs) 10 Esimerkki 21 . 2-(N-(fluoribentseenisuIfonyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi y^NHCHj /γ^,/γ0 C JLk
H II N
o • · · s.p. (°C): 199-200 (haj.) .k 15 NMR (400 MHz, δ, DMSO-ck): *:1’ 1,20-1,32 (1H, m), 1,37-1,48 (2H, m), 1,48-1,66 (2H, m), 2,07-2,20 (2H, m), ‘:1 2,65-2,75 (1H, m), 2,89 (3H, d, J=4,2 Hz), 3,40 (1H, d, J=18,3 Hz), 3,76 (1H, d, J=18,3 Hz), 5,94 (1H, br s), 7,20 (1H, dd, J=l,6, 9,5 Hz), 7,28-7,46 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,59 (1H, dt, J=l,5, 7,7 Hz), 7,63-7,70 (1H, m), 7,96 (1H, s), 20 8,38 (1H, br s), 8,56 (1H, s), 9,47 (1H, br s)
Esimerkki 22 2-(N-(2,5-diklooribentseenisuifonyyli)glysyylioksi)-l-imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyIi)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi 52 107155 ^^^•nhch3 ο,
QfYK:Y Uv 0 5 s.p. (°C): 200-202 (haj.) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,34-1,46 (1H, m), 1,46-1,64 (3H, m), 1,68-1,79 (1H, m), 1,98 (1H, br), 2,17-2,26 (1H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 3,06 (3H, d, >4,6 Hz), 3,65 (1H, d, >17,9 Hz), 3,77 (1H, >17,9 Hz), 5,97 (1H, dd, >3,1, 5,97 Hz), 10 7,16 (1H, dd, >1,8, 9,7 Hz), 7,30 (1H, d, >9,5 Hz), 7,43-7,50 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,95 (1H, d, >2,2 Hz), 8,07 (1H, br), 8,54 (1H, s)
Esimerkki 23 2-(N-(4-kIoori-3-nitrobentseenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyri-'·· din-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi .:. nhch3 °!t[ :·Γ: is • t • · · 1 · 107155 53 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40-1,55 (2Η, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,67-1,77 (1H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 3,04 (3H, d, J=5,0 Hz), 3,65 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,82 (1H, d, J=18,0 Hz), 6,03 (1H, dd, J=8,0, 3,0 Hz), 7,26 (2H, 5 m), 7,41 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,58 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,88 (1H, bs), 7,89 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,46 (1H, s)
Esimerkki 24 2-(N-(2-metyylipyratsol-3-yylisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin- 6-yyIi)-N'-metyyIisykloheksaanikarbotioamidi V^NHCHa >Tvr 10 s.p. (°C): 193-194 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,43 (1H, m), 1,50-1,79 (4H, m), 2,21 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, m), 3,06 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,64 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,77 (1H, d, J=17,9 Hz), 4,07 15 (3H, s), 6,01 (1H, dd, J=3,5, 8,9 Hz), 6,66 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,44-7,54 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=l,l :Hz), 7,67 (1H, m), 8,52 (1H, m) • · · • · · » · · · • · · • · · • · · r • · • « · • · · »
Esimerkki 25 2-(N-(2-naftaleenisulfonyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyIi)-N,- metyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 54 nhch3 kk»»/
O
5 s.p. (°C): 212-214 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,33 (1H, m), 1,48-1,70 (4H, m), 2,08 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,55 (lH,m), 3,03 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,64 (1H, dd, J=3,7, 17,8 Hz), 3,75 (1H, dd, J=5,3, 17,8 Hz), 5,38 (1H, br), 5,91 (1H, dd, J=3,7, 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=l,8, 9,7 10 Hz), 7,43 (1H, br), 7,52 (1H, d, J= 9,7 Hz), 7,59-7,65 (2H, m), 7,67 (1H, dd, . J=l,5, 7,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,76 (1H, dd, JM1,8, 8,6 Hz), 7,90-7,98 (3H, m), 8,37 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,61 (1H, s)
Esimerkki 26 2-(N-(l-naftaleenisuIfonyyIi)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N,-15 metyylisykloheksaanikarbotioamidi ••e n *!:. ^ nhch3 ;T: o | \
·:··; Tl OT
^ o s.p. (°C): 158-160 NMR (400 MHz, δ, DMSO-d*): ! 1,20-1,27 (1H, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,46-1,56 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, Un), 20 2,61-2,68 (1H, m), 2,89 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,29 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,58 (1H, 107155 55 d, J=18,0 Hz), 5,90 (1H, br s), 7,16 (1H, dd, J=9,5,2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,63-7,70 (2H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,06-8,09 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,44-8,49 (2H, m), 8,53-8,56 (1H, m), 9,44 (1H, br s) 5 Esimerkki 27 2-(N-bentsyyIisulfonyyIigIysyylioksi)-l-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-N'-metyy- lisykloheksaanikarbotioamidi o NMR (400 MHz, δ, CDC13): 10 1,25-1,38 (1H, m), 1,50-1,67 (2H, m), 1,77-1,84 (1H, m), 1,9-2,1 (1H, bs), 2,18-2,23 (1H, m), 2,31-2,40 (1H, m), 2,56-2,63 (1H, m), 3,01 (3H, d, J=4,5 Hz), 3,46 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,52 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,80 (1H, bs), 5,92 (1H, dd, J=9,0, 3,5 Hz), 7,1 3 (1H, dd, J=10,0, 2,0 Hz), 7,33 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,35 (5H, m), 7,46 (1H, d, 15 J=1,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,95 (1H, bs), 8,55 (1H, s)
Esimerkki 28 ”'. 2-(N-bentseenisulfonyyIi-3-bentsyyliaspartyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · · ♦ # Cl ° ni- x —/ ^^νηοη3 3 ^ (ΓΛ t! ΓΥύύ w ·: *: 20 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen preparatiivisessa esimerkissä 27 valmistettua yhdistettä lähtöaineena, samalla tavalla kuin esimerkin 3 yhdiste.
107155 56 s.p. (°C): 109-114 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,33 (1H, m), 1,48-1,65 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,58 (1H, dd, J=5,3, 17,0 Hz), 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J=4,8, 17,0 frz), 5 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,21 (1H, br), 4,92 (1¾ d, J=12,3 Hz), 4,99 (1¾ d, J=12,3 Hz), 5,90 (1H, dd, J=3,l, 9,0 Hz), 6,14 (1¾ br), 7,12 (1H, ddd, JM2,0, 4,8, 9,6 Hz), 7,22-7,26 (2H, m), 7,30-7,37 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,43-17,49 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,71-7,79 (3H, m), 7,82 (1H, br), 8,74 (1H, br s)
Esimerkki 29 10 2-(N-bentseenisulfonyyliaIanyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridm-6-yyli)-N'-me-tyylisykloheksaanikarbotioamidi (noin 3:l-seos) ^^^~~nhch3
Α/Λ/' iO
H II N
0,73 g 2-(N-t-butoksikarbonyylialanyylioksi)- l-(imidatso[ l,2-a]pyiidin-6-yyli)-N'- metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiiii preparatiivisessa esime:*kis- ' , 15 sä 13, liuotettiin 10 mkaan kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 10 ml 9 % vetyklo- : ". ridi/etyyliasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia ja liuotin ‘ .* poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin valkoinen amorfinen aine. Tämä amorfinen ai- • · « ···; ne liuotettiin 4 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 0,41 ml bentseenisulfonyy- likloridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, minkä jälkeen lisät-
»M
v : 20 tiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin klorcfor- milla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin pois- *:··: tettiin tislaamalla. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: ·“*: 30:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista) ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetiteri- • · · seoksesta, jolloin saatiin 0,33 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: !./ 25 41 %).
• · NMR (400 MHz, δ, CDC13): 0,89-1,18 (total 3H, d, J=7,l Hz), 1,29-1,84 (5H, m), 2,04-2,41 (2H, m), 2^53- 2,65 (1H, m), 3,05, 3,07 (total 3H, d, J=4,8 Hz), 3,82-3,93 (1H, m), 5,53-5,70 107155 57 (1H, m), 5,88-5,94 (1H, m), 7,17, 7,19 (total 1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,43-7,52 (3H, m), 7,54-7,82 (6H, m), 8,44, 8,73 (total 1H, s)
Esimerkki 30 2-(N-(l-naftaIeenisulfonyyIi)-P-alanyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)-5 N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi s I [S--NHCH3 0
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 29 yhdiste, paitsi että preparatiivisessa esimerkissä 11 valmistettua yhdistettä käytettiin lähtöaineena ja että bentseenisulfonyylikloridin sijasta käytettiin 1-naftaleenisulfonyylikloridia.
10 s.p. (°C): 136-141 • NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,41 (1H, m), 1,53-1,71 (4H, m), 2,13 (1H, m), 2,29-2,48 (3H, m), 2,55 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,09 (3H, d, J=4,6 Hz), 5,46 (1H, t, J=6,6 Hz), 6,01 (1H, dd, J=3,l, 9,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,46 (1H, br), 7,50-7,56 (2H, m), ,.;' 15 7,59-7,72 (4H, m), 7,95 (1H, dd, J=0,9, 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,20 ;· ·; (1H, dd, J=l,3, 7,3 Hz), 8,50 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=8,8 Hz) < < « ·:♦ Esimerkki 31 ·«»« 2-(N-bentseenisulfonyylifenyyliaIanyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-.·*·. N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (L-muoto) ·:··: r^jj j
v rcvv CO
•: ·: I I o
: · : 20 CC
107155 58 1,88 g 2-(N-t-butoksikarbonyylifenyylialanyylioksi)- l-(imidatso[l,2-a]pyridi n-6-yyU)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiiviäessa esimerkissä 14, liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 10 ml trifluorietikkahappoa. Saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia, 5 minkä jälkeen lisättiin jäävettä. Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin vaaleankeltaista amorfista ainetta. Tämä amorfinen aine liuotettiin 15 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeejn lisättiin 0,54 ml trietyyliamiinia. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan -30 °C, mjinkä 10 jälkeen lisättiin pisaroittani liuos, jossa oli 0,5 ml bentseenisulfonyyliklofidia 2ml:ssa dikloorimetaania. Saadun seoksen annettiin vähän kerrassaan lämmetä 0 °C:een ja sekoitettiin siinä lämpötilassa 7 tuntia, minkä jälkeen lisättiin laimjeata ammoniakin vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös 15 puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: diMoorimetaani/metajnoli (50:1-40:1)), jolloin saatiin 0,06 g (3 %) vähemmän polaarista diastereomeeriäj (L-muoto) valkoisena jauheena ja 0,10 g (55 %) polaarisempaa diastereomeeriä (M-muoto) valkoisena jauheena.
s.p. (°C): 139-144 20 NMR(400MHz, δ, CDCls): 1,28 (1H, m), 1,56-1,72 (4H, m), 2,00 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,60-2,82 (|3H, ;' m), 3,04 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,07 (1H, m), 4,92 (1H, d, J= 9,2 Hz), 5,84 (1H, · : dd, J=3,5, 9,3 Hz), 6,84-6,89 (2H, m), 7,13-7,22 (4H, m), 7,39-7,48 (3H, in), 7,51-7,66 (5H, m), 7,71 (1H, s), 8,58 (1H, m) « · ···*: 25 Esimerkki 32 #·· ♦♦·] 2-(N-bentseenisulfonyyIifenyylialanyyIioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyH)- :·* * N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (M-muoto) ***** *:·* Γ ^^nhch3
s r^wXO
107155 59
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 31 yhdiste.
s.p. (°C): 202-205 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,25 (1H, m), 1,53-1,89 (4H, m), 2,24 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,63 (1H, m), 5 2,71 (1H, dd, J=8,8, 15,2 Hz), 3,01 (1H, dd, J=6,4, 15,2 Hz), 3,02 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,04 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,86 (1H, dd, J=4,0, 10,6 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 7,12-7,23 (4H, m), 7,30 (1H, m), 7,38-7,44 (2H, m), 7,52-7,62 (4H, m), 7,64 (1H, d, J=l,l Hz), 7,83 (1H, s), 8,83 (1H, m)
Esimerkki 33 10 2-(N-(N’-bentseenisuIfonyyliglysyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N”-metyylisykloheksaanikarbotioamidi nhch3 lO , I γγγ\ LL/
02 H II N
o 0,56 g 2-(N-(N'-t-butoksikarbonyyliglysyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyri- . din-6-yyh)-NM-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiivi- « 15 sessa esimerkissä 30, liuotettiin 5 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin ' · ·" 5 ml trifluorietikkahappoa. Saatua seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1 tunti, jonka •.' ·: jälkeen lisättiin jäävettä. Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uu- tettiin kloroformin ja metanolin seoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä /:* magnesimnsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin vaaleankeltai- 20 nen amorfinen aine. Tämä amorfinen aine suspendoitiin 4 mkaan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,97 ml pyridiiniä. Saatu seos jäähdytettiin jäillä, minkä jäl-keen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 0,15 ml bentseenisulfonyylikloridia 1 ml:ssa dikloorimetaania. Tunnin kuluttua saatuun seokseen lisättiin laimeata am- • « moniakin vesiliuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kui- 25 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi.
Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 30:l-seos dikloori- metaanista ja metanolista). Saatu öljy kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta , t,,; ja uudelleenkiteytettiin etanoli/vesi-seoksesta, jolloin saatiin 0,19 g otsikon yhdistet-• « tä valkoisena jauheena.
107155 60 s.p. (°C): 140-142 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,25 (1H, m), 1,50-1,72 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,23-2,39 (2H, m), 2,72 (jlH, m), 3,10 (3H, d, J=4,7 Hz), 3,48 (2H, br), 3,82 (1H, dd, J=5,3, 17,9 Hz), 4,09 5 (1H, dd, J=6,2, 17,9 Hz), 5,92 (1H, dd, J=3,3, 9,3 Hz), 6,13 (1H, br), ί,Ο6 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,5, 9,7 Hz), 7,45-7,64 (7H, m), 7,69-7,76 (2H, m), 8,56 (1H, m)
Esimerkki 34 2-(N-(N’-bentseenisuIfonyyligIysyyli)sarkosyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridm-10 6-yyli)-N"-metyyIisykIoheksaanikarbotioamidi V^nhch3
Pi h I
°2 I II n ch3 0 0,68 g 2-(N-(N’-t-butoksikarbonyyliglysyyli)sarkosyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]p|yri- din-6-yyli)-N"-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparativi- sessa esimerkissä 31, liuotettiin 10 ml:aan kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 3Q ml 15 7 % vetykloridi/etyyliasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä j 3,5 ...: tuntia, minkä jälkeen lisättiin eetteriä. Saatu seos suodatettiin liukenemattomani ai- :, * · · neen poistamiseksi. Saatiin vaaleankeltainen jauhe.
··« **‘J# Tämä jauhe suspendoitiin 4 ml.aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,6j ml ‘I” trietyyliamiinia. Saatu seos jäähdytettiin -15 °C:een, minkä jälkeen lisättiin pisaioit- 20 tain liuos, jossa oli 0,18 ml bentseenisulfonyylikloridia 1 ml:ssa dikloorimetaania.
Saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin laimeata ammonickin :,i vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettö- • · · mällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdisjtet- ...,: tiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 30:1-seos dikloorimetaanista ja m^ta- .···. 25 nolista) ja kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,53 g • · * 1 * otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (kokonaissaanto: 73 %).
« * · * · « · i mi*»*
• I
107155 61 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,38-1,86 (5Η, m), 2,23-2,36 (2H, m), 2,48-2,59 (1H, m), 2,64,2,69 (total 3H, s), 3,09 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,60,3,66 (total 1H, d, J=16,l Hz), 3,62,3,71 (total 1H, d, J=16,l Hz), 3,75, 3,88 (total 1H, d, J=16,8 Hz), 3,81-3,94 (total 1H, d, 5 J=16,8 Hz), 5,60, 5,76 (total 1H, br), 6,07, 6,19 (total 1H, dd, J=3,l, 8,1 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,40-7,62 (5H, m), 7,65, 7,69 (total 1H, s), 7,77-7,90 (3H, m), 8,29, 8,38 (total 1H, s)
Esimerkki 35 2-(N-bentseenisuIfonyyliglysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N'-etyy-10 lisykloheksaanikarbotioamidi ^^nhch2ch3
rvSV CO
0,48 g 2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyyhoksi)-N'-etyyli-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)sykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 7, liuotettiin 5 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 5 ml trifluorietikkahap-: 15 poa. Saatua seosta jäähdytettiin jäillä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin jäävettä.
I I « ‘: Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Kloro- 0 · i formifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaa- ·:· maila, jolloin saatiin vaaleankeltainen amorfinen aine. Tämä amorfinen aine sus- ·»· pendoitiin 5 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,15 ml trietyyliamii- ···· 20 nia. Saatu seos jäähdytettiin -30 °C:een, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 0,14 ml bentseenisulfonyylikloridia 1 ml:ssa dikloorimetaania. Saatua seos- ( i ta sekoitettiin yksi tunti, minkä jälkeen lisättiin laimeata ammoniakin vesiliuosta.
Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magne- j;·* siumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin dikloorime- *:·'i 25 taanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,26 g otsikon yhdistettä valkoisena jau- : ‘ ‘: heena (kokonaissaanto: 52 %).
> **'* s.p. (°C): 206-208 • r i .« • · 107155 62 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,07 (3Η, t, J=7,3 Hz), 1,38 (1H, m), 1,46-1,80 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,47-3,71 (3H, m), 3,73 (1H, d, J=17,8 Hz), 5,32 (1H, br), 5,96 (1H, dd, J=3,5, 9,2 Hz), 7,18 (1H, br), 7,21 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 5 7,47-7,62 (4H, m), 7,63 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,76-7,82 (2H, m), 8,57 (jlH, m)
Esimerkit 38-44
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin esimerkin 35 yhdiste. Esimerkki 36 10 2-(N-bentseenisuIfonyyIiglysyylioksi)-l-(2-metyyli-imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yylO-N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi o2 o s.p. (°C): 205-207 5 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 15 1,36 (1H, m), 1,49-1,77 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,44 (3Hj, d, *· / J=0,5 Hz), 2,54 (1H, m), 3,04 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,60 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,72 ·»!’ (1H, d, J=17,9 Hz), 5,33 (1H, br), 5,94 (1H, dd, J=3,7, 9,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,43-7,54 (4H, m), 7,59 (1H, m), 7,77-7,82 (2H, m), 8,49 (1H, m) 63 10715b
Esimerkki 37 2-(N-bentseenisulfonyyliglysyylioksi)-l-(2-trifluorimetyyli-imidatso[l,2-a]pyri- din-6-yyli)-N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi
rVrY
5 s.p. (°C): 223-224 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,32 (1H, m), 1,46-1,70 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,08 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,63 (1H, dd, J=5,8,17,9 Hz), 3,75 (1H, dd, J=6,0, 17,9 Hz), 5,05 (1H, dd, >5,8, 6,0 Hz), 5,95 (1H, dd, >3,7, 9,5 10 Hz), 7,35 (1H, dd, >1,8, 9,9 Hz), 7,45 (1H, br), 7,49-7,64 (4H, m), 7,76-7,71 . (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,67 (1H, s)
Esimerkki 38 2-(N-naftaleenisuIfonyyliglysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N,-etyy- lisykloheksaanikarbotioamidi i'.i .V^nhchxh, •i I o, a y^»^v
WnV L L/
H II N
. 0 .....: 15 • · NMR (400 MHz, δ, CDC13): 0,97 (3H, t, >7,0 Hz), 1,18-1,28 (1H, m), 1,32-1,40 (2H, m), 1,44-1,56 (2H, m), 1,98-2,14 (2H, m), 2,62-2,70 (1H, m), 3,24-3,50 (2H, m), 3,54-3,60 (2H, m), 5,88 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J=10,0, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, >10,0 Hz), 20 7,53-7,57 (2H, m), 7,63-7,69 (2H, m), 7,86 (1H, dd, >7,5-1,0 Hz), 7,96 (1H, •» »> · • · 107155 64 s), 8,06-8,08 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,44-8,47 (2H, m), 8,54 (1H, m), 9,42 (1H, m)
Esimerkki 39 2-(N-naftaleenisuIfonyyligIysyyIioksi)-l-(2-metyyli-imidatso-[l,2-a]pyridin-6-5 yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi S' -NHCH3
VySY Li-/CHj NMR (400 MHz, δ, DMSO-ds): 1,17-1,26 (1H, m), 1,32-1,39 (2H, m), 1,44-1,54 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,60-2,68 (1H, m), 2,88 (3H, d, J=3,5 Hz), 3,27 (1H, d, J=18,0 10 Hz), 3,56 (1H, d, J=18,0 Hz), 5,89 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J=10,0, 2,0 βζ), 7,26 (1H, d, J=10,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8,0, 7,5 Hz), 7,63-7,70 (3H, m), 7,89 (1H, dd, J=7,5, 1,0 Hz), 8,06-8,08 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,32 (H, s), 8,35-8,45 (1H, bs), 8,54-8,56 (1H, m), 9,42 (1H, bs)
Esimerkki 40 15 2-(N-(8“kinoliinisuIfonyyIi)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N,-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ’ s 3-
:7: | N VAiiA
. VV'-'V L.-0 ·:1: h | n ... o .···. s.p. (°C): 149-152 t · • · » i > · 107155 65 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,28 (1Η, m), 1,52-1,73 (3H, m), 1,82 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,63-3,77 (2H, m), 5,80 (1H, dd, J=3,8, 10,4 Hz), 6,86 (1H, t, J=6,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,53 (1H, br), 5 7,54 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J=4,4, 8,4 Hz), 7,63 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J=l,5, 8,4 Hz), 8,28-8,35 (2H, m), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, dd, J=l,5, 4,4 Hz)
Esimerkki 41 2-(2-(N-bentseenisulfonyyliamino)isobutyryylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-10 yyl^-N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ^^νηοη3 ch3 ch, i
rvVr1 CO
kk s.p. (°C): 211-214 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,23 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,28 (1H, m), 1,52-1,77 (3H, m), 1,98 (1H, m), 2,31 15 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,05 (3H, d, J=4,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,96 (1H, dd, J=3,7, 9,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,36 (1H, br), 7,47- .. 7,53 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,64 (1H, d, J=l,3 Hz), β’:|· 7,81-7,88 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,83 (1H, m) • · · • · · c • · 1 • « c • · · • · · 4 107155 66
Esimerkki 42 2-(N-bentseenisuIfonyyIiseryylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-N'-metyy- lisykloheksaanikarbotioamidi
HO I
_ 02 = I Λ γΎυΥ kA/ kk 5 s.p. (°C): 203-205 (haj.) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,45-1,78 (4H, m), 1,85 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,58 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,50 (1H, dd, J=4,0, 11,5 Hz), 3,89 (1H, m), 3,95 (jlH, dd, J=2,2, 11,5 Hz), 5,55 (1H, br), 6,00 (1H, dd, J=3,8, 11,2 Hz), 7,19 (1H, 10 dd, J=l,6, 9,5 Hz), 7,48-7,56 (3H, m), 7,58-7,65 (3H, m), 7,82-7,86 (2H, m), . 7,93 (1H, s), 8,98 (1H, br)
Esimerkki 43 2-(N-bentseenisuIfonyyIivalyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N’-metyy" lisykloheksaanikarbotioamidi (L-muoto) US nhch3 r"YVt kA/ . J 0 ·: ·: 15 • · · • · T* s.p. (°C): 207-208 « • · .···. NMR (400 MHz, δ, CDCI3): **"’ 0,20 (3H, br d, J=6,8 Hz), 0,70 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,20-1,54 (6H, m), 2,20 'l"': (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,50 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,57 (1H, dd, 20 J=4,0, 9,9 Hz), 5,34 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,88 (1H, dd, J=3,l, 7,0 Hz), 7,16 (1H, 107155 67 dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,37 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,44-7,50 (2H, m), 7,52-7,58 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,75-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, s)
Esimerkki 44 2-(N-bentseenisulfonyylivalyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyy-5 lisykloheksaanikarbotioamidi (M-muoto) υ^^'ΝΗΟΗ3
rrsVs CO
s.p. (°C): 204-207 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 0,67 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,68 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (1H, m), 1,48-1,64 (3H, 10 m), 1,77 (1H, m), 1,96 (1H, m), 2,24-2,37 (2H, m), 2,62 (1H, m), 3,04 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,58 (1H, m), 5,27 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,89 (1H, dd, J=3,3, 9,0 Hz), 7,12 (1H, m), 7,38-7,49 (3H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,72-7,84 (4H, m), 8,67 (1H, s)
Esimerkki 45 15 2-(N-bentseenisuIfonyyliaspartyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N,-metyylisykloheksaanikarbotioamidi • · « ...: /v s
*::: ho^ / Γ 1 yLNHCH
.···; rVYY kjv • · 0,55 g 2-(N-bentseenisulfonyyli-P-bentsyyliaspartyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyri-din-6-yyli)-N’-metyytisykloheksaanikarbotioamidia, joka valmistettiin esimerkissä •: : 20 28, liuotettiin 5 ml:aan dioksaania, minkä jälkeen lisättiin 5 ml IN natrium-hydrok- 107155 68 sidin vesiliuosta. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä ja bentseeniä. Vesifaasi otettiin talteen, pH säädettiin nojn arvoon 5 laimealla vetykloridihapolla, ja uutettiin klorofomi/etanolilla. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistami-5 seksi. Jäännös liuotettiin etanoliin, minkä jälkeen lisättiin aktiivihiiltä. Saatu seos suodatettiin ja suodos kondensoitiin. Kondensoitu tuote kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,31 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena (saanto: 66 %).
s.p. (°C): 153-157 NMR (400 MHz, δ, DMSO-dö): 10 1,26 (1H, m), 1,34-1,44 (2H, m), 1,51-1,62 (2H, m), 2,06-2,28 (4H, m), 2,74 (1H, m), 2,90 (3H, d, J=4,4 Hz), 3,79 (1H, m), 5,95 (1H, m), 7,31 (li, d, J=9,5 Hz), 7,44-7,63 (6H, m), 7,66 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,16 (1H, d, >8,6 Hz), 8,52 (1H, s), 9,53 (1H, br)
Esimerkki 46 15 (-)-(lS,2R)-2-(N-bentseenisulfonyyliglysyylioksi)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ry rr • t i
«i O
* * * N.
« • · · » • «*· · ··· 0,5 g (lS,2R)-2-glysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisyklojhek-
• · « · I
saanikaibotioamididihydrokloridia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerldssä 20 29, liuotettiin 3 mliaan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 0,33 ml bentseenisplfo- nyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 50 minuuttia, minkä jäi- • · keen lisättiin natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin Iqoro-·,··* formilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislc.ttiin *:**: liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogratialla 25 (liuotin: 30:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista) ja kiteytettiin dikloorimetaani/ ' . metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 0,38 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 65 %).
69 107155 s.p. (°C): 202-205 spesifinen rotaatio: [α]ρ28: -68,2° (c=l,01, DMF) NMR (400 MHz, 5, CDC13): 1,38 (1H, m), 1,51-1,81 (4H, m), 2,18 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,57 (1H, m), 5 3,06 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,61 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,72 (1H, d, J=17,8 Hz), 5,42 (1H, br), 5,94 (1H, dd, J=3,5, 9,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,45-7,54 (3H, m), 7,54-7,63 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,77-7,81 (2H, m), 8,59 (1H, m)
Esimerkit 47-51
Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin esimerkin 46 yhdiste.
10 Esimerkki 47 (+)-(lS,2R)-2-(N-(8-kinoliinisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyIi)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi , >^nhch3 YVVV O-/ 1 * < < * i · s.p. (°C): 155-159
« · I
« 6« ·:. 15 spesifinen rotaatio: [a]o28: +52,2° (c=l,01, CHC13)
• IM
··· • · « « ««« # · * • · i • · • · « • · « · » < « * < < « ( « * « » • 1 » • MM « «
·» * M
70 107156
Esimerkki 48 (lS,2R)-2-(E-(6-isokinoliinisulfbnyyli)gIysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyli)-N’-metyyIisykloheksaanikarbotioamidi ^ >^nhch3 yV.a Υγγγ KX/ kk 5 s.p. (°C): 209-210 (haj.) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,33-1,61 (4H, m), 1,65-1,76 (1H, m), 2,12-2,65 (5H, m), 3,02 (3H, d, J=t4,6 Hz), 3,58 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,72 (1H, d, J=17,9 Hz), 5,96 (1H, dd, J=2,9, 7,9 Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=l,l Hz), 7,60-7,69 (2H, m), $,17 10 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,28 (1H, br s), 8,30-8,36 (2H, m), 8,42 (1H, d, J= 6,2 Hz), . 8,57 (1H, br s), 9,27 (1H, s)
Esimerkki 49 (-)-(lS,2R)-(N-(2-metyyIipyratsol-3-yyIisulfonyyIi)glysyyIioksi)-l-(imidatso- [l,2-a]pyridin-6-yyli)-N’-metyylisykloheksaanikarbotioamidi h,c
Jk I / /1 s
,, „ SJ
s.p. (°C): 199-202 spesifinen rotaatio: [cc]d28: -81,8° (c= 1,00, DMF) • · NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,43 (1H, m), 1,50-1,79 (4H, m), 2,21 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,54 (1H, in), 20 3,06 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,64 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,77 (1H, d, J=17,9 Hz), 4,07 107155 71 (3H, s), 6,01 (1H, dd, J=3,5, 8,9 Hz), 6,66 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,44-7,54 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=l,l Hz), 7,67 (1H, m), 8,52 (1H, m)
Esimerkki 50 5 (+)-(lS,2R)-2-(N-(P-tolueenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-N'-meyylisykloheksaanikarbotioamidi
Jr—nhch3 r^YW kA/ I I o s.p. (°C): 189-202 spesifinen rotaatio: [cc]d28: +16,6° (c=0,51, CHCI3) 10’ NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,36 (1H, m), 1,50-1,69 (3H, m), 1,74 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,58 (1H, m), 3,06 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,60 (1H, dd, J=5,l, 17,6 Hz), 3,70 (1H, dd, J=5,7, 17,6 Hz), 5,18 (1H, br), 5,93 (1H, dd, J=3,7, 9,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,28-7,32 (2H, m), 7,45 (1H, br), 7,54 (1H, :;; ]: 15 d, J=9,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,63 (1H, s) * 4 • I «
Esimerkki 51 • · · (-)-(lS,2R)-2-(N-(2-tiofeenisulfonyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- • *;; yyli)-N'-metyy lisykloheksaanikarbotioamidi • · « • · « ^/^nhch3 5 cnv Co « · · · · 20 s.p. (°C): 134-138 72 107166 spesifinen rotaatio: [α]ο28: -6,6° (c=l,00, CHC13) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40 (1H, m), 1,52-1,68 (3H, m), 1,76 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,67 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,80 (lii, d, 5 J=17,8 Hz), 5,37 (1H, br), 5,98 (1H, dd, J=3,5, 9,4 Hz), 7,08 (1H, m), f,21 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,40 (1H, br), 7,50-7,56 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,70 (1H, br s), 8,56 (1H, m)
Esimerkki 52 (-)-(lS,2R)-2-(N-(l-naftaleenisulfonyyli)glysyyIioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-10 6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi il
I I 02 = I
Υγγγ kA/ kk 6,9 g (+)-(1 S,2R)-2-(N-t-butoksikarbonyyliglysyylioksi)- l-(imidatso[ l,2-a]pyrijlin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidia, joka oli valmistettu preparatiivi|ses-sa esimerkissä 21, liuotettiin 130 ml: aan kloroformia, minkä jälkeen lisättiin 3(j ml ·' " 15 4N vetykloridihappo/etyyliasetaattia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä :. <.: yön yli ja konsentroitiin vakuumissa kuiviin, jolloin saatiin valkoinen jauhe.
* ♦ Tämä jauhe liuotettiin 100 ml:aan pyridiiniä. Saatua seosta sekoitettiin jäillä jääh- * !:. dyttäen, minkä jälkeen lisättiin 6,4 g 1-naftaleenisulfonyylikloridia useissa erissä.
Saatua seosta sekoitettiin ja kaadettiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesi|liu-** 20 okseen, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vede ttö mällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteyte tiin * ‘ dikloorimetaanista, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen aine. Suodos puhiis- *...: tettiin edelleen silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 30:l-seos dikloorimejtaa- .;..: nista ja metanolista) ja yhdistettiin edellä olevan vaaleankeltaisen kiteisen aineen .···. 25 kanssa. Näin saatiin otsikon yhdistettä kaikkiaan 6,1 g (saanto 74 %).
·:··: s.p. (°C): 158-160 spesifinen rotaatio: [a]D28: -66,7° (c= 1,0, DMF) 107155 73 NMR (400 MHz, δ, DMSO-dö): 1,20-1,27 (1Η, m), 1,34-1,40 (2H, m), 1,46-1,56 (2H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 2,61-2,68 (1H, m), 2,89 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,29 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,58 (1H, d, J=18,0 Hz), 5,90 (1H, br s), 7,16 (1H, dd, J=9,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J=9,5 5 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,63-7,70 (2H, m), 7,85-7,89 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,06-8,09 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,44-8,49 (2H, m), 8,53-8,56 (1H, m), 9,44 (1H, br s)
Esimerkki 53 l-iN-bentsoyyliglysyyHoksO-l-iimidatsoil^-aJpyridin-e-yylO-N'-metyylisyklo-10 heksaanikarbotioamidi ^^~-nhch3
H I N
0,2 g 2-glysyylioksi- l-(imidatso[ l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikar-botioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 24, suspendoitiin 2 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,05 ml pyridiiniä ja 0,15 g bent-15 sohappoanhydridiä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia, minkä jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tis-’ lättiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatogra- ***; fialla (liuotin 30:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista), minkä jälkeen lisättiin ·;;; 20 eetteriä. Saatu seos suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi. Näin saatiin • · 4 *·’ 0,15 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 57 %).
s.p. (°C): 226-229 NMR (400 MHz, δ, CDC13): ·:··! 1,33 (1H, m), 1,51-1,87 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,61 (1H, m), 25 3,04 (3H, d, J=4,6 Hz), 4,00 (1H, dd, J=4,9, 17,9 Hz), 4,25 (1H, dd, J=5,7, 17,9 Hz), 6,00 (1H, dd, J=3,7, 9,7 Hz), 6,71 (1H, br, t, J=6 Hz), 7,18-7,27 (2H, m), 7,38-7,58 (6H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 8,45 (1H, m)
Esimerkki 54 2-(N-((2-metaanisulfonyyIiamino)bentsoyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]py- ridin-6-yyli)-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi 74 107155 UX^nhch3 rVS^Y8 U-*/ 5 0,2 g 2-glysyyHoksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanpcar- botioamidia, 0,15 g 2-metaanisulfonyyli-aminobentsoehappoa, 0,14 g NjN'-disjfklo-heksyylikarbodi-imidiä ja 0,09 g N-hydroksibentsotriatsolia lisättiin 2 ml:aan ase-tonitriiliä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 14 tuntia, minkä jälkeen lisättiin asetonitriiliä. Muodostuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja Isuo-10 dps konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä Vesi-liuosta, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettöjmäl-lä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin: 20:l-seos dikloorimetaanistajametanjolis-ta) ja kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,23 g otsikon 15 yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 73 %).
s.p. (°C): 156-160 • NMR (400 MHz, 6, CDC13): 1,42-1,88 (5H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,58 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,09 (3¾ d, J=4,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J=4,8, 18,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J=5,5, 18,1 Hz), 6,14 :T. 20 (1H, dd, J=3,3, 8,4 Hz), 6,95 (1H, br t, J=4 Hz), 7,13 (1H, m), 7,25 (1H, br), 7,30 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,44-7,61 (6H, m), 7,69 (1H, m), 8,43 (1H, mj) • * ... Esimerkit 55-57 • « ....: Seuraavat yhdisteet valmistettiin kukin samalla tavalla kuin esimerkin 54 yhdiste.
• · I
( I t 75 107155
Esimerkki 55 metyylisykloheksasnikarbotioamidi U^~~~-nhch3 V ____ I I £ MY ML· 5 s.p. (°C): 209-211 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,45-1,88 (5H, m), 2,17-2,26 (2H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,30 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,36 (1H, d, J=17,2 Hz), 5,95 (1H, dd, J=3,5, 9,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J=l,6, 9,5 Hz), 7,21-7,39 (4H, m), 7,59 (1H, d, J=l,l Hz), 10 7,72-7,82 (3H, m), 8,26 (1H, m)
Esimerkki 56 2-(N-(2-metoksibentsoyyli)glysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-al-pyridin-6-yyli)-N'- metyylisykloheksaanikarbotioamidi U^^'NHCH3 :/ M»y CL·/
H I N
*·;·: 15 s.p. (°C): 222-224 « 4 « I t NMR (400 MHz, δ, CDC13): ’·:· 1,50-1,90 (5H, m), 2,21 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,06 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,99 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J=4,9, 17,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,9, ·:··: 17,9 Hz), 5,89 (1H, dd, J-3,8, 9,9 Hz), 6,96-7,03 (2H, m), 7,17 (1H, dd, ,β 107155 7ο J=l,8, 9,5 Hz), 7,33 (1Η, s), 7,40-7,53 (3H, m), 7,69 (1H, br), 7,99 (1H, dd, J=l,6, 7,9 Hz), 8,42 (1H, br t, J=7 Hz), 8,44 (1H, m)
Esimerkki 57 l^N-tl-naftaleenikarbonyyltyglysyylioksiyi-Omidatsotl^-aJ-pyridin-ö-yylty-N’-5 metyylisykloheksaanikarbotioamidi ^ S* NHCH, Π s Yyvv
Vt "Ύ° kV
s.p. (°C): 164-168 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40 (1H, m), 1,51-1,73 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,28-2,39 (2H, m), 2,58 (1H, 10 m), 3,00 (3H, d, J=4,6 Hz), 4,04 (1H, dd, J=4,9, 17,9 Hz), 4,32 (1H, d^, J= 5,7, 17,9 Hz), 6,07 (1H, dd, J=3,5, 9,0 Hz), 6,64 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,38 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,41-7,54 (5H, m), 7,61 (lHj dd, J=l,l, 7,0 Hz), 7,76 (1H, br), 7,87 (1H, d, J=8,l Hz), 7,94 (1H, d, J=8,4 kz), 8,28 (1H, dd, J=0,7, 8,6 Hz), 8,47 (1H, m) 15 Esimerkki 58 . . 2-(N-fenyyliasetyyliglysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N’-metyyli- sykloheksaanikarbotioamidi «
* t* O
nhch3 •:· IL>
H I N
··:;> kk • · · · # 0,2 g 2-glysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridm-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikar- 20 botioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 24, suspendoitiin 77 10715b 2 ml: aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,05 ml pyridiiniä. Saatu seos jäähdytettiin jäillä, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 0,09 ml fenyyliasetyyliklori-dia. Saatua seosta sekoitettiin jäähdyttäen 30 minuuttia ja sitten huoneenlämmössä 40 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. 5 Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografialla (liuotin: dikloorimetaani/metanoli (30:1-20:1)) ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,17 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 63 %).
10 s.p. (°C): 131-136 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,40 (1H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 2,56 (1H, m), 3,07 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,53 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,58 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,66 (1H, dd, J=4,6, 18,1 Hz), 4,01 (1H, dd, J=5,9, 18,1 Hz), 5,91 (1H, 15 br t, J=6 Hz), 6,00 (1H, dd, J=3,5, 8,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J=2,0, 9,7 Hz), 7,21- 7,37 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=9,7 Hz), 7,58-7,65 (3H, m), 8,41 (1H, m)
Esimerkki 59 (+)-(lS,2R)-2-(N-bentsoyyliglysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-aϊ-pyridin-6-yyli)-N,- metyyiisykloheksaanikarbotioamidi nhch3 I S^y*Nr--\ i: rVSrV kÄ/ .... I o Φ 20 0,5 g (lS,2R)-2-glysyylioksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisyklohek-saanikarbotioamidia, joka valmistettiin preparatiivisessa esimerkissä 29, 0,16 g • · ···* bentsoehappoa, 0,27 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, 0,18 g N-hydroksi- bentsotriatsolia ja 0,35 ml trietyyliamiinia lisättiin 10 ml:aan asetonitriiliä. Saatua : * ”: 25 seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 60 tuntia, liuotin poistettiin tislaamalla, ja kon- • « « * . sentroitiin. Konsentraattiin lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, * minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä mag- • ♦ · > · nesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin sili- 107155 78 kageelipylväskromatografialla (liuotin 40:l-seos dikloorimetaanista ja metanojista) ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,28 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 52 %).
s.p. (°C): 141-145 5 spesifinen rotaatio: [a]D28: +65,3° (c=l,03, CHC13) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,33 (1H, m), 1,51-1,87 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,61 (1¾ m), 3,04 (3H, d, J=4,6 Hz), 4,00 (1H, dd, J=4,9, 17,9 Hz), 4,25 (1H, dd, J= 5,7, 17,9 Hz), 6,00 (1H, dd, J=3,7, 9,7 Hz), 6,71 (1H, br t, J= 6 Hz), 7,18-7,27 10 (2H, m), 7,38-7,58 (6H, m), 7,69-7,74 (2H, m), 8,45 (1H, m)
Esimerkki 60 (+)-(lS,2R)-2-(N-(2-metoksibentsoyyliglysyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6- yylij-N'-metyylisykloheksaanikarbotioamidi U^~^nhch3
Il i Y'V'V, : 15 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 59 yhdiste, paitsi että » 1 .:. bentsoehapon sijasta käytettiin 2-metoksibentsoehappoa.
• •I» ..‘i‘ s.p. (°C): 126-129 • · < • · « • « > spesifinen rotaatio: [ajo28: +117,9° (c=0,99, CHCI3) NMR (400 MHz, δ, CDC13): 20 1,50-1,90 (5H, m), 2,21 (1H, m), 2,36 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,06 (3H|, d, J=4,6 Hz), 3,99 (3H, s), 4,00 (1H, dd, J=4,9, 17,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J=M, .···. 17,9 Hz), 5,89 (1H, dd, J=3,8, 9,9 Hz), 6,96-7,03 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,33 (1H, s), 7,40-7,53 (3H, m), 7,69 (1H, br), 7,99 (lH, dd, J=l,6, 7,9 Hz), 8,42 (1H, br t, J=7 Hz), 8,44 (1H, m)
Esimerkki 61 2-(N-bentseenisulfonyylisarkosyylioksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyij)“^“ metyylisykloheksaanikarbotioamidi 79 107155 ^^"-“NHch3
rVW CO
CH3 ° 5 0,25 g 2-hydroksi-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikarbo- tioamidia, 0,4 g N-bentseenisulfonyylisarkosiinia, 0,36 g Ν,Ν'-disykloheksyyli-karbodi-imidiä ja 0,1 g 4-dimetyyUammopyridiiniä lisättiin 4 inkaan Ν,Ν-dimetyyli-formamidia. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 13 tuntia, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Muodostu-10 neet kiinteät aineet suodatettiin pois. Etyyliasetaattifaasi otettiin talteen, pestiin vedellä ja kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silika-geelipylväskromatografialla (liuotin: 40:l-seos dikloorimetaanista ja metanolista) ja kiteytettiin dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 0,42 g otsikon yh-15 distettä valkoisena jauheena (saanto: 97 %).
s.p. (°C): 208-209 NMR (400 MHz, δ, CDC13): •••f 1,29 (1H, m), 1,55-1,89 (4H, m), 2,22 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,62-2,71 (4H, C:‘ m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,67 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,04 (1H, d, J=17,0 Hz), 0 ' 20 5,97 (1H, dd, J=3,7, 10,4 Hz), 7,18-7,27 (2H, m), 7,45-7,56 (3H, m), 7,57- 7,65 (3H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 7,85 (1H, m), 8,90 (1H, m) • · · • · • · · r 1 t t · t 1 • · « f t 4 « • « «
Esimerkki 62 2-((2,3-dihydro-l,l-dioksobents[d]isotiatsol-2-yyli)asetoksi)-l-(imidatso[l,2-ä]- pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloheksaanikarbotioamidi 80 107155 NHCH 3
Trv CO
<y · 5 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 61 yhdiste, paitsi j että N-bentseenisulfonyyhsarkosiinin sijasta käytettiin (2,3-dihydro-l, l-oksobents[d]iso-tiatsol-2-yyli)etikkahappoa.
s.p. (°C): 223-224 NMR (400 MHz, δ, CDCls): 10 1,31 (1H, m), 1,51-1,84 (4H, m), 2,24 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,93 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,92 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,11 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,27 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,38 (1H, d, 1=13,9 Hz), 6,04 (1H, dd, J=3,7, 9,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J=l,8, 9,7 Hz), 7,31-7,39 (2H, m), 7,45-7,58 (4H, m), 7,63 (1H, dt, J=l,l, 7,5 Hz), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,63 (1H, m) 15 Esimerkki 63 2-(bentsoyylioksiasetoksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyylisykloh0k- saanikarbotioamidi ··« • f o I · ( • s NHCH3 . rOW5 Uv o 1 · t · 107155 81
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 61 yhdiste, paitsi että N-bentseenisulfonyylisarkosiinin sijasta käytettiin bentsoyylioksietikkahappoa.
s.p. (°C): 225-226 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 5 1,23 (1H, m), 1,48-1,72 (3H, m), 1,85 (1H, m), 2,17-2,33 (2H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,74 (1H, d, J=15,7 Hz), 4,86 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,97 (1H, dd, J=3,7, 9,9 Hz), 7,11-7,18 (3H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,56 (1H, d, J=l,l Hz), 7,62 (1H, m), 7,95-7,99 (2H, m), 8,31 (1H, m)
Esimerkki 64 10 6-((l-naftaleenikarboksi)asetoksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-inetyyli-sykloheksaanikarbotioamidi .. V^NHCHa γΥ·Υ U-/
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 61 yhdiste, paitsi että N-bentseenisulfonyylisarkosiinin sijasta käytettiin (l-naftaleenikarboksi)etikkahap-15 poa.
*.1·: s.p. (°C): 216-218 • · · NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,27 (lH, m), 1,47-1,73 (3H, m), 1,88 (1H, m), 2,24-2,35 (2H, m), 2,59 (1H, ; m), 3,02 (3H, d, J=4,8 Hz), 4,79 (1H, d, J=15,7 Hz), 4,90 (1H, d, J=15,7 Hz), 20 6,05 (1H, dd, J=3,5, 9,3 Hz), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,30 (1H, d, J=9,9 Hz), 7,39 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,42-7,57 (4H, m), 7,91 (1H, m), . Ci 8,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,23 (1H, dd, J=l,3, 7,1 Hz), 8,27 (1H, m), 8,77 (1H, m) • · • · 2 • · 2 ·
Esimerkki 65 2-(2-(l-naftaIeenisuIfonamido)etoksi)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli)-N-mie- tyylisykloheksaanikarbotioamidi 107155 82 _ V^NHCH, 5 Seosta, jossa oli 0,4 g 2-(2-(l-naftaleenisulfonamido)etoksi)-l-(imidatso[l,2-a3pyri-din-6-yyli)- l-((4-metoksibentsyylitio)-(metyyli-iimno)metyyli)sykloheksaania, ; 0,5 ml anisolia, 5 ml trifluorietikkahappoa ja 5 ml dMoorimetaania, sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin jäävettä. Saatu seos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin ve-10 dettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin 30:l-seos dikloorimetaanisja ja metanolista) ja kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 0,j21 g otsikon yhdistettä valkoisena jauheena (saanto: 65 %).
s.p. (°C): 128-132 15 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,06 (1H, m), 1,39 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,29 ; (1H, m), 2,56 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,13 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,15 (1H, m), \:1 3,36 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J=3,9, 11,5 Hz), 5,52 (1H, t, J+5,7
Hz), 7,16 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,50-7,65 (7H, m), 7,95 (1H, dd, J=l,8,: 7,7 20 Hz), 8,22 (m, dd, J=l,l, 7,3 Hz), 8,66 (m, d, J=8,6 Hz), 8,77 (1H, s) ♦ ♦ · « • · • · t • » 1 « > > I · «« • « • ♦ ·
Esimerkki 66 2-(2-bentseenisulfonamidoetoksi)-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli- sykloheksaanikarbotioamidi 107155 83 ^^nhch3 ^MrVv>
T H
5 Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 65 yhdiste, paitsi että lähtöaineena käytettiin preparatiivisessa esimerkissä 23 valmistettua yhdistettä.
s.p. (°C): 109-112 NMR (400 MHz, δ, CDC13): I, 08 (1H, m), 1,37-1,79 (4H, m), 1,99 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,05-3,25 (2H, 10 m), 3,14 (3H, d, J=4,6 Hz), 3,40 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J=3,8, II, 7 Hz), 5,29 (1H, br), 7,18 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,47-7,66 (7H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,80 (1H, s)
Esimerkki 67 2-(2-(l-naftaleenisulfonamido)etoksi-imino)-l-(imidatso-[l,2-a]pyridin-6-yyIi)-15 N-metyylisykloheksaanikarbotioamidi ♦ * * ·«» Il *!:, I nhch3
Ml h ·:··: o2 ° • · · « « 0,5 g N-metyyli-2-okso-l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotio-: amidia, 1,02 g 0-(2-( 1 -naftaleenisulfonamido)etyyli)hydroksyyliamiinia j a 0,96 g pyridiini-p-tolueenisulfonaattia lisättiin 5 inkaan pyridiiniä. Saatua seosta sekoitet-20 tiin 80 °C:ssa 16 tuntia, minkä jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettö- • « 107155 84 mällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografialla (liuotin 30:l-seos etyyliasetaatista ja mejtano-lista) ja kiteytettiin dikloorimetaani/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,67 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (saanto: 74 %).
5 s.p.(°C): 127-131 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,48-1,80 (3H, m), 1,86 (1H, m), 2,12-2,36 (2H, m), 2,88 (1H, m), 3,03-(3,14 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,26 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,96-4,08 (2H, m), 5,29 (l|H, t, J=5,7 Hz), 6,94 (1H, dd, J=l,8, 9,5 Hz), 7,38 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,52^7,68 10 (5H, m), 7,94 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,09 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,16 (1H, br d, J= 5 Hz), 8,20 (1H, dd, J=l,3,7,3 Hz), 8,56 (1H, m)
Esimerkki 68 2-(2-(l-naftaIeenisulfonamido)etyyIiamino)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyli!)-N-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (L-muoto) n 02 k 15 . . . 600 mg l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-N-metyyli-2-oksosykloheksaanikarbptio- amidia ja 2,09 g 1-naftaleenisulfonyyliaminoetyyliamiinia liuotettiin 20 ml:aan di-*”) kloorimetaania liuoksen muodostamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 2 ml IM titaa- nitetrakloridin liuosta dikloorimetaanissa 30 minuutissa huoneenlämmössä. Sajatua • · 20 seosta sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen lisättiin 1 ml konsentroitua ammoniakin vesiliuosta. Näin saostuneet kiteet suodatettiin pois, minkä jälkeen pestiin 10 % * metanoli/dikloorimetaaniseoksella. Suodos konsentroitiin vakuumissa, minkä jäl- *,,, i keen lisättiin 10 ml metanolia. Seokseen lisättiin 200 mg natriumsyanoboorihydridiä huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin yksi tunti ja konsentroitiin vakuumissa, ..... 25 minkä jälkeen lisättiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu seos • « uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-tiliä ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla (liuotin: 10:10:l-seos dikloorimetaanista, etyyliasetaatista ja metanolista).
85 10715b jolloin saatiin 280 mg vähemmän polaarista diastereomeeriä (L-mnoto) ja 350 mg polaarisempaa diastereomeeriä (M-muoto), kumpikin vaaleankeltaisina kiteinä.
s.p. (°C): 185-186 NMR (400 MHz, δ, CDC13): 5 1,30-1,50 (2H, m), 1,56-1,89 (5H, m), 1,01-2,07 (1H, m), 2,42-2,52 (1H, m), 2,68-2,80 (1H, m), 2,81-2,91 (1H, m), 2,91-3,04 (2H, m), 3,33 (3H, d, J=4,8 Hz), 3,35-3,42 (1H, m), 6,67-6,76 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=2, 9,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,37-7,56 (5H, m), 7,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,03 (1H, s), 8,13 (1H, dd, J=l,2, 7,2 Hz), 8,47 (1H, d, J=8,8 Hz) 10 Esimerkki 69 2-(2-(l-naftaleenisulfonamido)etyyliamino)-l-(imidatso[l,2-a]-pyridin-6-yyIi)-N-metyylisykloheksaanikarbotioamidi (M-muoto) .. nhch3
n VW
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 68 yhdiste.
15 s.p. (°C): 137-138 • «· NMR (400 MHz, δ, CDC13): 1,10-1,22 (1H, m), 1,33-1,70 (5H, m), 1,79-1,86 (1H, m), 2,28-2,35 (1H, m), 2,44-2,62 (2H, m), 2,78-2,86 (1H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,16 (3H, d, J=3,6 Hz), 3,49-3,54 (1H, m), 5,44-5,52 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J=2, 9,6 Hz), 7,52-. . 20 7,68 (6H, m), 7,96 (1H, dd, J=l,2, 8 Hz), 7,98-8,04 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=8
Hz), 8,65 (1H, d, J=8 Hz), 9,10 (1H, s)
Esimerkki 70 4,06 g esimerkissä 25 saatua yhdistettä liuotettiin lämmittäen 30 ml:aan 75 % eta-nolin vesiliuosta. Liuokseen lisättiin 0,52 ml metaanisulfonihappoa. Seosta sekoi-____: 25 tettiin samalla jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, 107155 86 kuivattiin lämpimässä ilmassa 100 °C:ssa yön yli ja saatiin 4,27 g lähtöaineen me-taanisulfonihapposuolaa valkoisina kiteinä. Sulamispiste oli 217-218 °C.
1H-NMR (DMSO-dö, δ ppm) 1,22-1,34 (1H, m), 1,38-1,46 (2H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 2,10-2,22 (2H,:m), 5 2,33 (3H, s), 2,74-2,80 (1H, m), 2,91 (3H, d, J=4,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J=1$,0, 6,0 Hz), 3,53 (1H, dd, J=18,0, 6,5 Hz), 6,07 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,0,;7,5 Hz), 7,64-7,72 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,5 Hz), t,97 (1H, dd, J=9,5, 1,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 8,22-8,40 (3H, m), $,89 (1H, s), 9,62 (1H, brs), 14,3 (1H, brs) • »· • 1 * 1 · ♦ · » · * ·« • e r 4 • · i t t * i f »
Claims (4)
1. Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisen l-(imidatso[l,2-a]pyridin-6-yy-li)sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I), tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi: L /Ri Y ί ^-R3 5 (i) jossa Rl on vety; R2 on alempi alkyyli; R3 on vety, alempi alkyyli tai trifluorimetyyli; 10. on ryhmä, jolla on kaava -O-J, -NH-K tai =N-L, jossa J on ryhmä, jolla on kaava -CO-(CH2)n-NR10-SO2-R5, -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar, -CO-(CH2)n-NR10-CO-CH2-NH-SO2-Ar 15 -C0-CH2-0-C0-Ar, -(CH2)n-NR10-SO2-Ar tai -CO-CH2-Het, jossa ’· n on 1 tai 2, • · · «»•i ··> R10 on vety tai alempi alkyyli, MH • It • · · 1 *·1 1 20 R on Ar; bentsyyli; tienyyli; furyyli; pyrrolyyli; pyratsolyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyylillä; kinolyyli; tai isokinolyyli, • « .· · ·. Ar on fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentil- la, jotka ovat: alempi alkyyli; metoksi; halogeeni; syano; trifluorimetyyli; asetyyli-amino; asetoksi; metyylitio; nitro; tai metyylisulfonyyliamino, tai Ar on naftyyli, tl1 * . 25 Het on 2,3-dihydro-l,l-dioksobents[d]isotiatsol-2“yyli; • · · 107155 88 K on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)a-NH-S02-Ar, jossa n ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä; ja L on ryhmä, jolla on kaava -0-(CH2)n-NH-S02-Ar tai -(CH2)n-NH-S02-Ar, jossa n ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 tunnettu siitä, että a) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -O-J, kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava (TV) ί^Ί * /Rl ho y—R3 (IV) jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 (V) J-OH (V) jossa J tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, b) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -O-J, jossa J on ryhmä -CO-(CH2)n-NR10-SO2-R5 tai -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar, jossaj n,
15 R5, R10 ja Aj: tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava v:: (x) ««« •;:i \\ ^ I’ \ ' ' N-(CH2)n-C0-0 V)-r3 R10^ ‘ L / y (x) Γ jossa R1, R2, R3, n ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on | . kaava 89 107155 R5-S02-Q tai Ar-CO-Q jossa R5 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Q on poistuva ryhmä, c) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -O-J, 5 jossa J on ryhmä -CO-(CH2)n-NR10-CO-CH2-NH-SO2-Ar, jossa n, R10 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava Γ-, i /r1 h2n-ch2co-n- (CH2) n-co-o I ^-R3 |l° jossa R1, R2, R3, n ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava
10 Ar-S02-Q jossa Ar ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, d) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -O-J, • jossa J on ryhmä -(CH2)n-NR10-SO2-Ar, jossa n, R10 ja Ar tarkoittavat samaa kuin I t < edellä, muutetaan yhdiste, jolla on kaava I r^i :‘i': I JL^nr2 ·:♦·: Ar-so2-N-(CH2)n-o I γ-r3 15 |ιο jossa R2, R3, n, R10 ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, halutuksi yhdisteeksi, • i t i e) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä =N-L, • · ....; kondensoidaan yhdiste, jolla on kaava 90 107155 ^ JL --51 0 /—r3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on kaava H2N-L jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä, 5 f) sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on ryhmä -NH-K, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava ^ L /Ri K-N | ^_r3 jossa R1, R2, R3 ja K tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmakologisesti hyväksyttä-10 vaksi suolaksi. ·. ·; 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan "'l· yhdiste, jolla on kaava (Π)
4 A · • · · · Γ ] ·.· · / ... v y-R3 (Π) Il I Λ Λ ^ '...' jossa R , R , R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. 4 · • « 107155 91
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer en förening som har formel (II) - yyv\ Y 'v—R3 (Π) väri R1, R2, R3 och Y är defmierade som ovan. 5 3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att man framställer en förening som har formel (III) ö y-R3 J (m) I 'i väri R , R , R och J är defimerade som ovan.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (ΠΙ) § 1 /—r3 J (m) jossa Rl, R2, R3 ja J tarkoittavat samaa kuin edellä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on metyyli, R3 on vety ja Y on -O-J, jossa J on -C0-CH2-NH-S02-naftyyli tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola. 10 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt användbart l-(imidazo[l,2- a]pyridin-6-yl)-cyklohexankarbotioamidderivat, som har formel (I), eller dess farmakologiskt acceptabla sait: : Y ; .. i I y—r3 • · t ”!! väri • · e
15 R1 ärväte; A R är lägre alkyl; ’: : R3 är väte, lägre alkyl eller trifhiormetyl; • · · *, : Y är en grupp som har formel -O-J, -NH-K eller =N-L, väri .; J är en grupp som har formel
20 -CO-(CH2)„-NR10-SO2-R5, ·:·: -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar, •: · : -CO-(CH2)n-NR10-CO-CH2-NH-SO2-Ar 107155 92 -C0-CH2-0-C0-Ar, -(CH2)n-NR10-S 02-Ar eller -CO-CH2-Het, van n är 1 eller 2,
5 R10 är väte eller lägre alkyl, R5 är Ar; bensyl; tienyl; furyl; pyrrolyl; pyrazolyl som möjligtvis är substituerad med lägre alkyl; kinolyl; eller isokinolyl, Ar är fenyl, som möjligtvis är substituerad med en eller tva av följande substi^uen-ter: lägre alkyl; metoxi; halogen; cyano; trifluormetyl; acetylamino; acetoxi; liietyl-10 tio; nitro; eller metylsulfonylamino, eller Ar är naftyl, Het är 2,3-dihydro-1, l-dioxobens[d]isotiazol-2-yl; K är en grupp som har formel -(CH2)n-NH-S02-Ar, väri n och Ar är definierade som ovan; och L är en grupp som har formel -0-(CH2)n-NH-S02-Ar eller -(CH2)n-NH-S02-Ar, 15 väri n och Ar är definierade som ovan; kännetecknat av att a) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen -O-J, kondenseras en förening som har formel (IV) ·. -s f"^"] S /Rl ho v-R3 (rv) • · *12 3· · .···. 20 väri R , R och R är definierade som ovan, med en förening som har formel (V) J-OH (V) ,,..: väri J är definierad som ovan, eller med dess reaktiva derivat, I I 4 • « 93 10715b b) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen -O-J, väri J är gruppen -CO-(CH2)n-NR10-SO2-R5 eller -CO-(CH2)n-NR10-CO-Ar, väri n, R5, R10 och Ar är definierade som ovan, kondenseras en förening som har formel (X) n- (ch2) n-co-o y-r3 R (X) 5 väri R1, R2, R3, n och R10 är definierade som ovan, med en förening som har formel R5-S02-Q eller Ar-CO-Q väri R5 och Ar är definierade som ovan, och Q är en lämnande grupp, c) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen -O-J, väri J 10 är gruppen -CO-(CH2)n-NR10-CO-CH2-NH-SO2-Ar, väri n, R10 och Ar är definierade som ovan, kondenseras en förening som har formel jL / h2n-ch2co-n-(c:-:2)n-co-o I ^-r3 *. *: j^io • « · * ♦> * ··· väri R1, R2, R3, n och R10 är definierade som ovan, med en förening som har formel • * «· • « • · c Ar-S02-Q • · ... 15 väri Ar och Q är definierade som ovan, • » · ... d) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen -O-J, väri J . · · ·, är gruppen -(CH2)n-NR10-SO2-Ar, väri n. R10 och Ar är definierade som ovan över- '" förs en förening som har formel « « 107155 94 ^—$ \—och3 r^i Is—r Ar-S02-N-(CH2)n-O -R3 R10 väri R2, R3, n och R10 och Ar är definierade som ovan till den önskade foreningen, e) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen =N-L, kondenseras en förening som har formel [''i S > ^ΛΛ-χ_ 0 1 /—r3 5 \ ^ ·5 väri R , R och R är definierade som ovan, med en förening som har formel h2n-l väri L är defmierad som ovan, ^ f) för framställning av en förening som har formel (I) väri Y är gruppen -NH-K, 10 reduceras en förening som har formel • ·ο· ···* S sT: f ] IL /r1 K_N /—r3 :" ‘; väri R1, R2, R3 och K är definierade som ovan, «t« och om sä önskas överförs en förening som har formel (I) tili ett farmakologiskt acceptabelt salt 95 10716b
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att man framställer en ' \. 10 förening som har formel (I), väri R1 är väte, R2 är metyl, R3 är väte och Y är -O-J, ; väri J är -C0-CH2-NH-S02-naftyl eller dess farmakologiskt acceptabla sait. t • · ♦ ♦♦ ♦ ·♦·· ♦ ·♦« « ···· ··· • ♦ < ♦ « <···« • · ··♦ • · ··· « I -I < l l « | i i < • ·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23453893 | 1993-09-21 | ||
JP23453893 | 1993-09-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944207A0 FI944207A0 (fi) | 1994-09-12 |
FI944207A FI944207A (fi) | 1995-03-22 |
FI107155B true FI107155B (fi) | 2001-06-15 |
Family
ID=16972600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI944207A FI107155B (fi) | 1993-09-21 | 1994-09-12 | Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5478839A (fi) |
EP (1) | EP0644182B1 (fi) |
KR (1) | KR0149066B1 (fi) |
CN (1) | CN1100031C (fi) |
AT (1) | ATE166046T1 (fi) |
AU (1) | AU686642B2 (fi) |
CA (1) | CA2131749A1 (fi) |
DE (1) | DE69410198T2 (fi) |
FI (1) | FI107155B (fi) |
HU (1) | HU221198B1 (fi) |
NO (1) | NO302234B1 (fi) |
NZ (1) | NZ264480A (fi) |
RU (1) | RU2129113C1 (fi) |
ZA (1) | ZA947146B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2319173A1 (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-19 | Jingwu Duan | Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors |
JP4838537B2 (ja) * | 2005-05-25 | 2011-12-14 | 株式会社 資生堂 | 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物 |
US7994190B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
GB9000342D0 (en) * | 1990-01-08 | 1990-03-07 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB9002879D0 (en) * | 1990-02-08 | 1990-04-04 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
KR970011277B1 (ko) * | 1991-10-14 | 1997-07-09 | 에자이 가부시키가이샤 | 티오포름아미드 유도체 |
-
1994
- 1994-09-02 US US08/300,201 patent/US5478839A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-07 AU AU71696/94A patent/AU686642B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 CA CA002131749A patent/CA2131749A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-12 FI FI944207A patent/FI107155B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 EP EP94114467A patent/EP0644182B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-14 DE DE69410198T patent/DE69410198T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-14 AT AT94114467T patent/ATE166046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 ZA ZA947146A patent/ZA947146B/xx unknown
- 1994-09-17 KR KR1019940023821A patent/KR0149066B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-19 NO NO943472A patent/NO302234B1/no unknown
- 1994-09-19 NZ NZ264480A patent/NZ264480A/en unknown
- 1994-09-20 HU HU9402702A patent/HU221198B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-20 CN CN94117892A patent/CN1100031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-20 RU RU94033470A patent/RU2129113C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-19 US US08/531,201 patent/US5605907A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU686642B2 (en) | 1998-02-12 |
RU94033470A (ru) | 1996-08-10 |
HU9402702D0 (en) | 1994-12-28 |
US5605907A (en) | 1997-02-25 |
CA2131749A1 (en) | 1995-03-22 |
EP0644182A1 (en) | 1995-03-22 |
HU221198B1 (en) | 2002-08-28 |
NO943472L (no) | 1995-03-22 |
US5478839A (en) | 1995-12-26 |
NZ264480A (en) | 1995-07-26 |
FI944207A (fi) | 1995-03-22 |
KR0149066B1 (ko) | 1998-10-15 |
AU7169694A (en) | 1995-04-06 |
RU2129113C1 (ru) | 1999-04-20 |
EP0644182B1 (en) | 1998-05-13 |
ZA947146B (en) | 1996-03-15 |
KR950008446A (ko) | 1995-04-17 |
CN1106380A (zh) | 1995-08-09 |
FI944207A0 (fi) | 1994-09-12 |
HUT68036A (en) | 1995-05-29 |
NO943472D0 (no) | 1994-09-19 |
CN1100031C (zh) | 2003-01-29 |
NO302234B1 (no) | 1998-02-09 |
ATE166046T1 (de) | 1998-05-15 |
DE69410198T2 (de) | 1999-03-11 |
DE69410198D1 (de) | 1998-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4842829B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物 | |
US9458110B2 (en) | Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors | |
AU686115B2 (en) | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation | |
FI96688C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä | |
US20100179137A1 (en) | Pyridone compound | |
JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
JP2002513013A (ja) | グアニジン誘導体 | |
EA015902B1 (ru) | Ингибиторы киназ | |
KR20150033645A (ko) | 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체 | |
SE503081C2 (sv) | Förening med relaxationsaktivitet för kärls glatta muskulatur | |
BRPI0808378A2 (pt) | Composto de 6-benzil-2,3,4,7-treta-hidro-indolo[2,3-c] quinolina úteis como inibidores de pde5 | |
EP1051415B1 (en) | Benzamide derivatives as vasopressin antagonists | |
JP2002521334A (ja) | 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤 | |
WO2019091277A1 (zh) | 2-(1h-吡唑-3-基)苯酚类化合物及其应用 | |
FI107155B (fi) | Menetelmä farmakologisesti käyttökelpoisten 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-sykloheksaanikarbotioamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
WO2009092284A1 (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
EP1095039B1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
EP0556813A1 (en) | Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents | |
US20230017312A1 (en) | Centrally active p38alpha inhibiting compounds | |
EP0812841A1 (en) | Crystal of N-((quinolin-2-yl)-phenyl)sulfonamides and process for producing the same | |
JP3725188B2 (ja) | シクロヘキサン誘導体 | |
EP2373628B1 (en) | Bicyclic imidazole derivatives | |
TW388760B (en) | Cyclohexane derivatives | |
HUT50825A (en) | Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH09118660A (ja) | 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |