KR0149066B1 - 시클로헥산 유도체 - Google Patents

시클로헥산 유도체

Info

Publication number
KR0149066B1
KR0149066B1 KR1019940023821A KR19940023821A KR0149066B1 KR 0149066 B1 KR0149066 B1 KR 0149066B1 KR 1019940023821 A KR1019940023821 A KR 1019940023821A KR 19940023821 A KR19940023821 A KR 19940023821A KR 0149066 B1 KR0149066 B1 KR 0149066B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyridin
imidazo
methylcyclohexanecarbothioamide
methyl
Prior art date
Application number
KR1019940023821A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950008446A (ko
Inventor
야스히로 가바사와
후미히로 오자키
게이지 이시바시
다카시 하세가와
히토시 오이누마
마나부 시라토
가츠히로 모리야
도시아키 오가와
사토시 가타야마
시게루 소우다
Original Assignee
나이토 하루오
에자이 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나이토 하루오, 에자이 가부시키가이샤 filed Critical 나이토 하루오
Publication of KR950008446A publication Critical patent/KR950008446A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0149066B1 publication Critical patent/KR0149066B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

신규한 시클로헥산 유도체를 제공하기 위해, 시클로헥산 유도체는 식 (I)로 정의되거나 또는 그의 약리학적 허용염이다.
상기식에서 R1및 R2는 서로 같거나 다르며 각가 수소 또는 저급알킬을 나타내며, R3는 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내며, X는 산소 또는 황을 나타내고 Y는 다음식으로 표시되는 기 등을 나타낸다.
본 발명화합물은 칼륨채널구작용이 유효한 질환을 위한 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
시클로헥산 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 의약으로서 유용한 시클로헥산 유도체에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 칼륨채널개구작용을 나타내는 시클로헥산 유도체에 관한 것이다.
[종래기술]
천식은 기도의 가역성 협착으로 인한 발작성 호흡곤란과 천명을 주증세로 하는 상당히 오래 알려진 질환이나 그 원인은 아직도 밝혀지지 않고 있다.
천식은 일반적으로 질환유형에 따라 아토피형천식, 감염형 천식 그리고 아토피형에 감염으로 약화된 혼합형 천식으로 분류된다. 그러나, 발작시의 증상 및 호흡생리적 변화, 발작의 치료법 등에 있어서 이들 유형의 천식들은 서로 거의 다르지 않으며, 기도의 과민성과 알레르기의 공전의 빈도가 우연이라고 하기에는 너무 높다.
그러므로, 천식의 치료에 참여하는 의사나 연구원들은 여러 유형의 천식이 단일 질환으로 귀착된다고 일반적으로 생각한다.
상기 유형의 천식의 치료방법은 이제 크게 세가지로 분류되고 있다.
한가지는 소위 제감작(除減作) 요법인데, 이것이 현재 최고의 요법으로 간주되나 일반적으로 감염형 천식에 대해서는 효과적이지 않은 점이 결점이다.
두번째는 비특이적 요법으로서 대표적인 예로는 금염 또는 γ-글로불린을 투여하는 방법과 왁진요법을 포함한다.
그러나, 이들중 대부분의 치료법은 작용 메카니즘이 알려져 있지 않은 점이 결점이다.
세번째는 대증요법인데, 이것은 주로 약물요법을 말하나 여러가지 방법을 포함한다.
이 목적으로 사용되는 약물의 예들은 이소프로테레놀 및 살부타몰과 같은 β-자극제, 크로모글릭산 2나트륨과 같은 비만세포막 안정화제, 테오필린 및 아미노필린 같은 크산틴 제제, 스테로이드 제제를 포함한다.
그러나, β-자극제는 부정맥, 고혈압 및 두통과 같은 부작용을 일으키며, 크산틴제제는 소화기 장해나 신경장해와 같은 부작용을 일으키며, 스테로이드 제제는 당뇨병이나 골다공증과 같은 심한 부작용을 일으킨다.
그러므로, 이들 약물의 투여에는 주의를 하여야 한다.
또한, 비만세포막 안정화제는 심한 부작용을 주지는 않을지라도 그것들이 흡입제로서만 투여될 수 있으므로 소아 및 노인에게 투여하기는 어렵다는 점, 중증의 천식에는 효력이 없다는 점, 속효성이 없고 따라서 예방적으로만 사용할 수 있다는 점, 그리고 유효율이 일정하지 않은 점이 결점이다.
따라서, 안정화제는 사용의 용이성의 관점으로부터 개선의 여지가 있다고 할 수 있다.
[발명의 개요]
이들 상황하에서, 새로운 작용 메카니즘을 나타내며 안전성과 사용의 용이성에 있어서 개선된 천식의 예방 및 치료제를 개발할 것이 여전히 기대되고 있다.
본 발명자들은 이러한 약제를 개발할 목적으로 예의 연구를 행하였다.
연구결과, ATP-감수성 칼륨채널개구작용에 착안하였고 그다음 더 연구를 시작하여 이러한 활성을 갖는 화합물을 발견하였다.
상기 연구의 결과, 본 발명자들은 하기하는 시클로헥산 유도체가 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 기초로 달성되었다.
칼륨채널개구작용에 기초한 천식의 예방 및 치료제는 일본에서 시판된 바 없으며, 미국특허 No. 4200640은 칼륨채널개구작용을 토대로한 항 협심증제로서 시판된 N-히드록시알킬 피리딘 아미드의 니트로 에스테르를 개시하고 있다.
본 발명의 화합물은 구조에 있어서 이 니트로 에스테르와 다르다.
또한, 칼륨채널개구활성을 갖는 화합물들이 JP-B 59150/1990, JP -A 6326 0/1991, 289543/1990,286659/1990, 211566/1989, 273/1990 308275/1989, 2 58760/19 90 등에 개시되어 있으나 구조에 있어서 본 발명의 화합물과는 다르다.
본 발명 화합물은 다음 일반식 (I)로 표시되는 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염이다.
상기식에서 R1및 R2는 서로 같거나 또는 다르며 각각 수소 또는 저급알킬을 나타내고, R3는 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내며, X는 산소 또는 황을 나타내며, Y는 다음식 (I)로 표시되는 기
{상기식에서 p는 0 또는 1의 정수이고 J는 다음식 (2)로 표시되는 기를 나타낸다.
(상기식에서 R4는 수소 또는 저급알킬을 나타내며, R5는 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬을 나타내며, Z1은 식 -SO2- 로 표시되는 기 또는 식 -CO-로 표시되는 기를 나타내고, W1은 다음식 (3)으로 표시되는 기
(상기식에서, a 및 x는 서로 독립적이며 각각 0 또는 1의 정수이고 s는 영 또는 1 내지 6의 정수이며, R10은 수소 저급알킬을 나타냄), 다음식 (4)로 표시되는 기
(상기식에서 R11은 수소, 저급알킬, 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 보호된 카르복시알킬을 나타냄), 또는 다음식 (5)로 표시되는 기
(상기식에서 g는 영 또는 1 내지 6의 정수) 를 나타냄 )}, 다음식 (6)으로 표시되는 기
{상기식에서 q는 0 또는 1의 정수이고 k는 다음식 (7)로 표시되는 기를 나타낸다.
(상기식에서 R6는 수소 또는 저급알킬이고 R7은 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로 아릴알킬을 나타내며 Z2는 식 -SO2- 로 표시되는 기 또는 식 -CO- 로 표시되는 기를 나타내며 W2는 다음식 (8)로 표시되는 기
(상기식에서 b 및 y는 서로 독립적이고 각각 0 또는 1의 정수이며 t는 영 또는 1 내지 6의 정수이며 R12는 수소 또는 저급알킬을 나타냄), 다음식 (9)로 표시되는 기
(상기식에서, R13은 저급알킬, 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 보호된 카르복시알킬을 나타냄), 또는 다음식 (10)으로 표시되는 기
(상기식에서 h는 영 또는 1 내지 6의 정수) 를 나타냄)}, 또는 다음식 (11)로 표시되는 기
{상기식에서 L은 다음식 (12)로 표시되는 기
(상기식에서 R8은 수소 또는 저급알킬이고 R9는 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬을 나타내며 Z3는 식 -SO2- 로 표시되는 기 또는 식 -CO-로 표시되는 기를 나타내며 W3은 다음식 (13)으로 표시되는 기
(상기식에서, c 및 z는 서로 독립적이고 각각 0 또는 1의 정수이며 u는 영 또는 1 내지 6의 정수이며 R14는 수소 또는 저급알킬을 나타냄), 다음식 (14)로 표시되는 기
(상기식에서 R15는 저급알킬, 히드록시알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬 또는 임의적으로 보호된 카르복시알킬을 나타냄), 또는 다음식 (15)로 표시되는 기
(상기식에서 i는 영 또는 1 내지 6의 정수) 를 나타냄)
를 나타내며, r은 0 또는 1이다} 를 나타낸다.
바람직한 시클로헥산 화합물은 R1이 수소원자이고, R2가 C1-C6알킬이며, R3가 이미다조피리딜이고, X가 황이며, Y가=CH-O-J이고, J가 -COCH2-NH-SO2- 나프틸인 식(I) 을 갖는다. 또다른 바람직한 시클로헥산 화합물은 R1이 수소원자이고 R2가 에틸이며, R3가 이미다조피리딜이고, X가 황이며, Y가 =CH-O-J이고, J가 -COCH2-NH-SO2-나프틸인 식 (I)을 갖는다.
세번째 바람직한 화합물은 R1이 수소원자이고, R2가 에틸이며, R3가 이미다조피리딜이고, X가 황이며 Y가 =CH-O-J이고 J가 -COCH2-NH-SO2- 나프틸인 식 (1)을 갖는다.
이하 나타낸 화합물 (II) 및 (III) 이 더 바람직하다.
본 발명은 약리학적 유효량의 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 이용되는 그의 염과 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약리학적 조성물과 약리학적 유효량의 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염을 질환을 겪게될 또는 겪고 있는 사람환자에게 투여함으로써 칼륨채널개구작용이 유효한 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 정의에서, R1, R2, R4, R6, R8, R10, R11, R12, R13, R14, R15에 관해 정의된 저급알킬은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지상인 것이며 그 예들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 (아밀), 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함하며 이들중 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 바람직하다.
R11, R13및 R15에 관해 정의된 히드록시알킬은 탄소원자에 1 내지 3 히드록실기가 각각 결합되어 있는 상기한 것과 같은 저급알킬이다.
R3, R5, R7및 R9에 관해 정의된 임의적으로 치환된 아릴을 구성하는 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이다.
그것을 구성하는 치환기는 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 저급알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화된 저급알킬, 히드록시알킬, 니트로, 히드록실, 저급알콕시, 시아노, 저급알킬티오, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노 등이다.
상기 예시에서, 저급알킬은 상기한 것과 같고 저급알콕시는 상기한 저급알킬로부터 유도된 것이다.
또한, 상기 예시에서 주어진 아실아미노를 구성하는 아실은 여러가지 카르복실산으로부터 유도된 것들을 포함하며 그의 구체적 예들은 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 지방족 포화모노카르복실산으로부터 유도된 것들, 옥살릴, 말로닐, 숙시닐 및 글루타릴과 같은 지방족 포화 디카르복실산으로부터 유도된 것들, 아크릴로일 및 프로피올로일과 같은 지방족 불포화카르복실산으로부터 유도된 것들, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 및 신나모일과 같은 탄소환식 카르복실산으로부터 유도된 것들, 그리고 푸로일, 니코티노일 및 테노일과 같은 복소환식 카르복실산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
아릴기는 상기한 것들중에서 선택된 1 내지 5 치환기들을 가질 수도 있다.
R3, R5, R7및 R9에 관해 정의된 임의적으로 치환된 헤테로 아릴을 구성하는 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소중에서 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7 원환 또는 축합환이다. 그의 대표적인 예들은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티안트레닐, 크로메닐, 이소퀴놀릴 및 프탈아지닐을 포함하며 헤테로아닐은 이들에 제한되지 않는다.
또한, 그것을 구성하는 치환기는 아릴알킬에 관해 상기한 것과 같다.
R5, R11, R7, R13,R9및 R15에 관해 정의된 임의적으로 치환된 아릴알킬을 구성하는 임의적으로 치환된 아릴은 상기한 것과 같은 한편, 그것을 구성하는 알킬은 저급알킬에 관해 상기한 것과 같다.
R5,R7및 R9에 관해 정의된 임의적으로 치환된 헤테로 아릴알킬을 구성하는 임의적으로 치환된 헤테로 아릴은 상기한 것과 같은 한편, 그것을 구성하는 알킬은 저급알킬에 관해 상기한 것과 같다. 또한, R11,R13및 R15에 관해 정의된 임의적으로 보호된 카르복시알킬을 구성하는 카르복시-보호기는 바람직하게는 메틸 또는 에틸과 같은 저급알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등이다.
아릴알킬을 구성하는 아릴은 상기한 것과 같은 한편, 그것을 구성하는 알킬은 저급알킬에 관해 기술된 것과 같다.
임의적으로 보호된 카르복실기는 알킬의 어떤 탄소원자에 결합될 수도 있다.
아릴알킬의 대표적인 예는 벤질, 톨릴메틸 및 나프틸에틸을 포함하나 아릴알킬은 이들에 제한되지 않는다. 또한, 헤테로아릴알킬의 대표적인 예는 피리딜메틸, 푸릴에틸과 티에닐프로필을 포함하나 헤테로아릴알킬은 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 약리학적 허용염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔 술폰산염과 같은 유기산염, 알기닌산염, 아스파르트산염 및 글루타민산염과 같은 아미노산염을 포함한다.
또한, 본 발명의 유도체는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 금속염을 형성할 수도 있다. 본 발명의 약리학적 허용염은 이들 금속염을 포함한다.
구조로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 여러가지 광학이성질체로서 존재할 수도 있다.
또한, 그것들은 치환기에 따라 여러가지 기하이성질체로서 존재할 수도 있다.
본 발명은 이들 이성질체를 포함함은 말할 것도 없다.
본 발명 화합물중에서, 다음 일반식(I')으로 표시되는 것들이 바람직하다.
상기 일반식(I')에서, R1,R2,R3,X, J 및 p는 각각 상기 정의한 것과 같다.
R1,R2,R3,X, J 및 p가 다음과 같은 경우에 더 바람직하다.
R1과 R2는 수소이고 다른 것은 저급알킬, 더 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 가장 바람직하게는 메틸인 것이 바람직하다.
R3는 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 더 바람직하게는 이미다조피리딜, 가장 바람직하게는 이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일인 것이 바람직하다.
(상기식에서, W1,W4,W5및 Z1은 각각 상기 정의한 것과 같다) 로 표시되는 기일지라고, W1이 식(4)
로 표시되는 기인 것이 바람직하다 (상기식에서 R11은 더 바람직하게는 수소 또는 저급알킬, 가장 바람직하게는 수소다).
R4가 수소인 것이 바람직하다.
R5가 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 더 바람직하게는 아릴, 가장 바람직하게는 나프틸인 것이 바람직하다.
Z1이 식 -SO2-로 표시되는 기인 것이 바람직하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물중에서, 가장 바람직한 광학이성질체는 다음 일반식 (II)
로 표시되는 것들이다 (상기식에서 R1,R2,R3,X 및 Y는 각각 상기 정의한 것과 같다.)
따라서, 본 발명에 따라 가장 바람직한 화합물은 다음 일반식 (III) 에 의해 표시되는 것들이다.
본 발명에 따르는 화합물의 주 제조방법을 이제 기술하기로 한다.
(제조방법 1)
Y가 식(16)
(상기식에서 J는 상기 정의된 것과 같다) 으로 표시되는 기인 일반식 (I)으로 표시되는 화합물은 다음 공정에 의해 제조될 수 있다.
이 방법에 따라, 목적화합물 (VI) 은 일반식 (IV) 으로 표시되는 화합물은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그의 유도체와 종래의 방법으로 축합시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (V)의 반응성 유도체는 그의 산 할로겐화물과 대칭 산무수물을 포함한다.
화합물 (V)이 유리형태로 사용될 때 축합은 일반적으로 축합제의 존재하에 행해진다.
어떤 종래의 축합제도 상기 반응에서 사용될 수 있으나, 그의 바람직한 예들은 디페닐 포스포릴아미드, 에틸클로로포르메이트, 메탄술포닐클로라이드, 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1,1-카르보닐디이미다졸, 디에틸아조디카르복실레이트 및 디피리딜디술피드를 포함한다.
이 방법에 따르면, 반응은 때때로 염기의 공존에 의해 진행될 수 있다.
어떤 염기도 이 목적으로 사용될 수 있다.
그의 바람직한 예들은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기, 그리고 탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기를 포함한다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 용매의 바람직한 예들은 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로겐계용매, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 비프로톤성용매 그리고 피리딘을 포함한다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 2)
Y가 식(17)
(상기식에서 W1, Z1, R4및 R5는 각각 상기 정의한 것과 같다)
로 표시되는 기인 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W1, Z1및 X는 각각 상기 정의된 것과 같으며, Q는 이탈기를 나타내고 R20은 보호기를 표시한다.
(단계 1)
이 단계에서, 화합물 (IX)는 일반식 (IV) 로 표시되는 화합물을 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 종래의 방법으로 축합시킴으로써 제조된다.
화합물 (VIII) 의 반응성 유도체는 산할로겐화물 및 그의 대칭 산무수물을 포함한다.
화합물 (VIII) 이 유리형태로 사용될 때, 축합은 일반적으로 축합제의 존재하에 행해진다.
보호기 R20은 바람직하게는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 프탈로일, 벤질, 트리메틸실릴 등이나, 어떠한 종래의 보호기도 될 수 있다.
축합제의 바람직한 예들은 디페닐포스포릴아미드, 에틸클로로포르메이트, 메탄술포닐 클로라이드, 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1,1-카르보닐디이미다졸, 디에틸아조디카르복실레이트 및 디피리딜디술피드를 포함한다.
이 방법에 따르면, 축합은 때때로 염기의 공존에 의해 진행될 수 있다.
어떤 염기도 이 목적으로 사용될 수 있으나, 그의 바람직한 예들은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미노피리단과 같은 유기염과 그리고 탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기를 포함한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 용매의 바람직한 예들은 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로겐계용매, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 비프로톤성 용매, 그리고 피리딘을 포함한다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(단계 2)
이 단계에서, 화합물 (IX)는 종래의 탈보호기술에 의해 일반식 (X)로 표시되는 화합물로 전환된다.
탈보호방법은 제거되는 보호기에 따라 다르다.
예를들면, t-부톡시카르보닐은 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산으로 산성조건하에 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐 및 벤질은 수소화의 조건하에 제거될 수있고 아세틸, 벤조일 및 프탈로일은 염산, 황산 또는 트리플로오로아세트산으로 산성조건하에 또는 수산화나트륨, 히드라진 등으로 염기성 조건하에 제거될 수 있다.
보호기 및 탈보호조건은 상기한 각가의 예들에 제한되지 않으며, 공지의 보호기들과 탈보호조건들로부터 알맞게 선택될 수 있다.
(단계 3)
이 단계에서, 목적화합물 (XII)는 일반식 (X)로 표시되는 화합물을 일반식 (XI)로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 종래의 방법으로 축합시킴으로써 제조된다.
화합물 (XI)의 반응성 유도체는 산할로겐화물 및 그의 대칭 산무수물을 포함한다.
화합물 (XI)이 유리형태로 사용될 때, 축합은 일반적으로 축합제의 존재하에 행해진다.
축합제의 바람직한 예들은 디페닐포스포릴아미드, 에틸클로로포르메이트, 메탄술포닐클로라이드, 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1,1-카르보닐디이미다졸, 디에틸아조디카르복실레이트 및 디피리딜디술피드를 포함한다.
이 방법에 따르면, 축합은 때때로 염기의 공존에 의해 진행될 수 있다.
어떤 염기도 이 목적으로 사용될 수 있으나, 그의 바람직한 예들은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미로피리딘과 같은 유기염기, 그리고 탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기를 포함한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 용매의 바람직한 예들은 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로겐계 용매, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 비프로톤성 용매, 그리고 피리딘을 포함한다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 3)
Y가 식(18)
(상기식에서 L 및 a는 각각 상기 정의한 것과 같다)
로 표시되는 기인 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
이 방법에 따르면, 목적화합물 (XV)은 일반식 (XIII) 으로 표시되는 화합물을 일반식 (XIV)로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염과 염기의 존재하에 축합시킴으로써 제조된다.
염기는 바람직하게는 피리딘 또는 아세트산 나트륨이다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올, 피리딘 또는 물과 같은 알코올이나, 반응에 비활성인 어떤 유기용매도 사용될 수 있다.
반응온도는 약 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 4)
Y가 식(18)
(상기식에서 L 및 a는 각각 상기 정의한 것과 같다)
로 표시되는 기인 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
이 방법에 따르면, 목적화합물 (XV)은 일반식 (XIII) 으로 표시되는 화합물은 일반식 (XIV) 로 표시되는 화합물 또는 그의 산부가염과 루이스산의 존재하에 축합시킴으로써 제조된다.
루이스산의 바람직한 예는 염화알루미늄 및 사염화티탄을 포함한다.
축합에 사용되는 용매는 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐계 용매이나, 반응에 비활성인 어떤 유기용매도 사용될 수 있다.
반응온도 약 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 5)
Y가 식(19)
(상기식에서 K는 상기 정의한 것과 같다)
로 표시되는 기인 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해서 또한 제조될 수 있다.
이 방법에 따르면, 목적화합물 (XVII) 은 제조방법 3 또는 4에 의해 제조된 화합물(XV') 을 종래의 방법으로 환원시킴으로써 제조된다.
환원은 종래의 수단들, 예를들면, 금속수소착화합물을 사용하는 방법 또는 촉매수소첨가에 의해 행해질 수 있다.
금속수소착화합물의 예들은 수소화시아노붕소나트륨 및 수소화붕소나트륨을 포함한다.
상기 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란 같은 에테르 또는 메탄올 같은 알코올이다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
촉매수소첨가는 팔라듐-탄소, 산화백금, 라네이니켈 또는 로듐-알루미나와 같은 종래 촉매의 사용에 의해 행해진다.
이 경우에 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올 같은 알코올, 톨루엔 같은 탄화수소, 테트라히드로푸란 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세트산 에틸이다.
반응온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 6)
Y가 식(20)
(상기식에서 W2, Z2및 R5는 각각 상기 정의한 것과 같다)
로 표시되는 기인 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R5, Z2, W2및 X는 각각 상기 정의된 것과 같으며, T는 할로겐 또는 히드록실과 같은 이탈기를 나타내며, R21은 저급알킬을 나타내고, R21은 수소, 저급알킬 등을 나타내며, S는 할로겐을 나타낸다.
(단계 1)
이 단계에서, 일반식 (XX)으로 표시되는 화합물은 일반식 (XIII) 로 표시되는 화합물을 일반식(XVIII) 또는 (XIX)로 표시되는 화합물과 종래의 위티그 반응을 통해 반응시킴으로써 제조된다.
염기의 바람직한 예들은 수소화나트륨과 같은 알칼리금속수소화물, n-부틸리튬과 같은 유기리튬화합물, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드를 포함한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 비프로톤성 용매이다.
반응온도는 약 -78℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(단계 2)
이 단계에서, 단계 1에서 제조된 화합물 (XX)은 종래의 방법으로 일반식 (XXI)로 표시되는 화합물로 환원된다.
환원은 종래의 수단들, 예를들면, 금속수소착화합물을 사용하는 방법 또는 촉매수소 첨가에 의해 행해질 수 있다.
금속수소착화합물의 예들은 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 및 수소화알루미늄리튬을 포함한다. 상기 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란 같은 에테르 또는 메탄올 같은 알코올이다.
반응온도는 바람직하게는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
촉매수소첨가는 팔라듐-탄소, 산화백금, 라네이니켈 또는 로듐-알루미나와 같은 종래 촉매의 사용에 의해 행해진다.
이 경우에 사용되는 용매는 바람직하게는 메탄올 같은 알코올, 톨루엔 같은 탄화수소, 테트라히드로푸란 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 또는 아세트산 에틸이다.
반응온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(단계 3)
이 단계에서, 목적화합물 (XXIII) 는 단계 2에서 제조된 화합물(XXI) 을 일반식 (XXII)로 표시되는 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 종래의 방법으로 축합시킴으로써 제조된다.
화합물 (XXII) 의 반응성 유도체는 산할로겐화물 및 그의 대칭 산무수물을 포함한다.
화합물 (XXII) 이 유리형태로 사용될 때, 축합은 일반적으로 축합제의 존재하에 행해진다.
축합제의 바람직한 예들은 디페닐포스포릴아미드, 에틸클로로포르메이트, 메탄술포닐 클로라이드, 1,3-디시클로헥실카보디이미드, 1,1-카르보닐디이미다졸, 디에틸아조디카르복실레이트 및 디피리딜디술피드를 포함한다.
이 방법에 따르면, 축합은 때때로 염기의 공존에 의해 진행될 수 있다.
어떤 염기도 이 목적으로 사용될 수 있으나, 그의 바람직한 예들은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기, 그리고 탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기를 포함한다.
상기 반응에 사용할 수 있는 용매의 바람직한 예들은 에탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로겐계용매, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴과 같은 극성 비프로톤성 용매, 그리고 피리딘을 포함한다.
반응온도는 바람직하게는 약 -20℃ 내지 용매의 환류온도 범위이다.
(제조방법 5)
일반식 (I)로 표시되는 화합물은 다음 방법들에 의해 광학이성질체로서 제조될수 있다.
예를들면, 원하는 광학활성화합물(I*)은 제조방법 1 내지 6중 한가지에 따르는 출발물질 또는 중간체를 종래방법으로 광학 분해하고 제조방법에 따라 이와 같이 제조된 원하는 광학활성 출발물질 또는 중간체를 처리함으로써 제조될 수 있다.
또 다르게는, 원하는 광학이성질체(I*)는 종래방법으로 최종생성물 (I)의 광학분해를 직접 행함으로써 또한 제조될 수 있다.
광학분해는 어떤 종래의 방법에 의해서도 행해질 수 있고 그의 예들은 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 등과 같은 광학활성산을 사용하는 방법, 히드라진 유도체와 같은 보조제를 사용하는 방법, 그리고 광학분해용 컬럼을 사용하는 HPLC를 포함한다.
출발물질로서 상기 제조방법에 사용되는 화합물 (IV) 은 WO 93/008168에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(제조방법 6)
(상기식에서, R1, R2, R3및 X는 상기 정의한 것과 같다)
이 방법에 따르면, 화합물 (IV)는 일반식 (XIII) 로 표시되는 화합물을 금속수소착화합물 또는 금속 수소화물로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
금속수소착화합물은 수소화붕소나트륨 및 수소화알루미늄리튬을 포함하는 한편, 금속수소화물은 바람직하게는 수소화디이소부틸알루미늄이다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 예들은 메탄올과 같은 알코올, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소를 포함하나, 반응에 비활성인 어떤 유기용매도 사용될 수 있다.
반응온도는 약 -78℃ 내지 약 50℃ 범위이다.
또한, 화합물 (VI) 은 일반식 (V)로 표시되는 화합물을 알코올계 용매에서 알루미늄 알콕시드로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이 경우에, 이소프로필 알코올이 용매로 사용되고 알루미늄 알콕시드가 환원제로서 사용되는 것이 바람직하다.
반응온도는 실온 내지 용매의 환류온도 범위이다.
이제 약리학적 실험예를 본 발명의 효과를 예시하기 위해 기술하고자 한다.
[약리학적 실험예]
기니아픽으로부터 적출한 기관 샘플의 평활근 이완효과
i) 실험방법
체중 300 내지 500g의 하틀리(Hartley) 수컷 기니아픽을 박살(搏殺)하고 목을 절개하여 기관을 적출하였다. 이 기관을 기관지 평활근에 반대쪽에서 절개한 후 연골 사이에서 둥근 박편을 절단하였다. 이러한 박편을 기관샘플로 사용하였다.
이 샘플을 37℃에서 크렙스-헨셀릿(Krebs-Henseleit) 용액을 채운 마그너스 관(10㎖) 에 현수시키고 95%의 산소와 5%의 이산화탄소로 이루어지는 기체 혼합물을 용액에 통과시켰다.
약 0.5g의 부하에서 수축력의 변화를 같은 크기에서 측정하였다.
샘플을 안정화시킨후, 10mM 염화칼륨을 직접 마그너스관에 가하여 샘플을 수축을 일으켰다. 수축의 안정화후, 시험화합물을 마그너스관에 직접 누적적으로 첨가하여 장력의 변화를 측정하였다.
10mM 염화칼륨의 첨가로 말미암은 수축을 100%로 하여 각 농도에서 시험 화합물의 첨가로 말미암은 이완율(%) 을 계산하여 이완작용의 투여량-반응곡선을 구하였다.
근육이 최대수축의 50% 이완된 농도 (EX50)를 곡선으로 토대로 계산하였다.
ii) 실험결과
결과는 표 1에 나타내었는데, 여기서 화합물 번호는 다음 화합물들을 나타낸다.
화합물 1: 2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N' -메틸시클로헥산 카보티오아미드,
화합물 2: 2-(N-(p-톨루엔술포닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 3: 2-(N-(4-플루오로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘 -6-일)-N'- 메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 4: 2-(N-(4-클로로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 5: 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 6: 2-(N-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 7: 2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 8: 2-(N-(2-메톡시벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a]피리딘-6- 일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 9: 2-(N-(2,5-디클로로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6- 일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 10: 1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠술폰아미도) 아세톡시시클로헥산카보티오아미드,
화합물 11: 2-(N-(2-나프탈렌술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 12: 2-(N-(8-퀴놀린술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 13: 2-(N-(6-이소퀴놀린술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 14: 2-(N-(2-티오펜술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 15: 2-(N-(2-메틸피라졸-3-일술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 16: 2-(N-(2-벤조일글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 17: 2-(N-(N'-4-벤젠술포닐글리실) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 18: 2-(2-벤젠술폰아미도에톡시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드,
화합물 19: (-)-(1S, 2R)-2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드, 및
화합물 20: (-)-(1S, 2R)-2-(N-(1-나프탈렌술포닐) 글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드.
상기 약리학적 실험의 결과, 본 발명화합물과 칼륨채널개구활성을 갖는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 본 발명화합물은 칼륨채널개구작용이 유효한 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다. 이러한 질환의 구체적 예들은 기관지 천식, 고혈압, 협심증과 같은허혈성 심장질환, 및 암을 포함하나, 본 발명화합물은 치료 또는 예방에 칼륨채널개구작용이 효과적인 어떤 질환에 대해서도 유효하다.
또한, 본 발명화합물은 독성이 적고 크게 안전하며 따라서 이 점에서도 가치가 높다.
본 발명화합물은 상기 질환에 대한 예방 및 치료제로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 특별히 제한되지 않으며, 환자의 증상, 증상의 정도, 환자의 연령, 성별 및 체중, 약제에 대한 감수성, 투여방법, 투여시기 및 투여간격, 제제의 종류 및 성질, 함께 투여되는 약제의 종류 등에 따라 다양하다.
예를 들면, 경구투여할 때, 성인 1일 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 1000m g, 바람직하게는 0.5 내지 500mg, 여전히 바람직하게는 1 내지 10mg인데, 이것은 1회 내지 수회로, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회씩 투여된다.
주사제로 투여할 때, 투여량은 0.1 내지 100㎍/㎏이다.
흡입제로 투여할 때, 성인 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 50mg, 여전히 바람직하게는 0.1 내지 10mg인데, 1회 내지 수회로, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여한다. 본 발명에 따르는 흡입제는 젯트 밀 등을 사용하여 본 발명화합물을 분쇄하고 필요에 따라 계면활성제 등을 첨가하고 얻어진 혼합물을 종래의 방법으로 흡입제로 조제함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 제제는 종래의 방법으로 종래의 담체의 사용에 의해 제조된다.
더 정확히는, 본 발명에 따르는 경구투여용 고형제제는 유효성분에 충전제를 첨가하고, 필요하다면 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제 및/또는 교미교취제를 첨가하고 얻어진 혼합물을 정제, 피복정제, 과립제, 분제, 캡슐제로 형태화함으로써 제조된다.
충전제의 예들은 젖당, 콘스타치, 수크로스, 글루코스, 솔비톨, 결정성 셀룰로오스 및 이산화규소를 포함하며, 결합제의 예들은 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸스, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘, 덱스트린 및 펙틴을 포함하며, 윤활제의 예들은 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 및 경화식물유를 포함하며, 착색제의 예들은 의약품의 첨가제로서, 허가된 것들을 포함하며, 교미교취제의 예들은 코코아분말, 멘톨, 방향제 분말, 박하유, 보르네올, 및 계피분말을 포함한다.
물론, 정제 및 과립제는 필요하다면 당, 젤라틴 등으로 알맞게 피복될 수 있다.
본 발명에 따르는 주사제는 유효성분에 pH조정제, 완충액, 안정화제 및/또는 가용화제를 첨가하고 혼합물을 종래방법에 의해 피하, 근육내 또는 정맥내 주사제로 조제함으로써 제조된다.
이제 본 발명에 따르는 실시예를 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 기술하나, 본 발명은 이들에 제한되지 않는다.
[제조예 1]
2-(4-메틸이미다졸-1-일) 시클로헥산온
150g(1.83몰) 의 4-메틸이미다졸을 1.5ℓ의 아세토니트릴에 용해시키고 이어서 314g (2.27몰) 의 탄산칼륨을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 가열하였다.
포용온도가 70℃에 이르렀을 때, 아세토니트릴(0.7ℓ) 중의 267g(2.02몰) 의 2-클로로시클로헥산온 용액을 1시간 안에 현탁액에 적하하였다.
적하완결후, 얻은 혼합물을 환류하에 2시간동안 더 가열하고 이어서 31.8g(0.230몰) 의 탄산칼륨과 아세토니트릴(0.1ℓ) 중의 50.0g(0.377몰) 의 2-클로로시클로헥산온 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다.
반응 혼합물을 빙냉하고 여과하였다. 여과잔사를 아세토니트릴로 세척하였다.
여액과 세척액을 합하고 진공에서 증류하여 용매를 제거하였다. 420g의 잔사를 얻었다.
이 잔사를 컬럼크로마토그라피[3kg의 실리카겔, 200:1 내지 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 (0.2% 의 진한 암모니아수 함유)]에 의해 정제하여 143g의 갈색오일을 얻었다.
이 오일을 디클로로메탄으로부터 재결정하여 무색결정으로서 87.8g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 27%)
[제조예 2]
N-메틸-1(4-메틸이미다졸-1-일)-2-옥소시클로헥산카보티아미드
9.88g(0.247몰) 의 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액) 을 1ℓ의 1,4-디옥산에 현탁시키고 이어서 제조예 1에서 제조된 41.4g(0.232몰) 의 케톤을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고 이와 같은 얻은 황색 현탁액을 빙냉하였다.
포용온도가 20℃에 이르렀을 때, 1,4-디옥산 (70㎖)중의 17.0㎖(0.249몰) 의 메틸이소티오시아네이트 용액을 현탁액에 첨가하고 이어서 150㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다.
얻은 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하였다.
얻은 갈색 현탁액을 빙냉하고 이어서 200㎖의 2N 염산을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 디클로로메탄으로(1 x 2ℓ, 2 x 1ℓ) 추출하였다.
합한 유기층을 식염수용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 농축과정중에 결정이 침전되었다. 이 결정을 여과에 의해 회수하였다.
39.2g 의 표제화합물이 담갈색 결정으로서 얻어졌다 (수율:67%).
[제조예 3]
2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산온
8.98g의 마그네슘을 300㎖의 테트라히드로푸란에 첨가하고 200㎖의 테트라히드로푸란 중의 22.07g의 6-브로모이미다조-[1,2-a]피리딘과 21.2㎖의 1,2-디브로모에탄 용액을 일부 소량 첨가하였다. 얻은 혼합물을 가열하였다. 잠시 후 반응이 개시되었다.
상기 용액 나머지를 혼합물이 온화한 환류하에 유지되도록 하면서 혼합물에 적하하였다.
적하의 완결후, 결과된 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 20㎖의 테트라히드로푸란중의 15.8g의 2-메톡시시클로헥산온 용액을 적가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고 이어서 포화염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 염산과 아세트산에틸을 결과된 혼합물에 첨가하였다. 형성된 수층을 회수하고 진한 암모니아수로 알칼리성으로 하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증류에 의해 제거하여 24.05g의 갈색오일을 얻었다. 19.0g의 이 오일을 40㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 얻은 용액을 빙냉하에 60㎖의 진한 황산에 적하하였다.
결과된 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 얼음에 부었다.
결과된 혼합물을 진한 암모니아수로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 내지 20:1 디클로로메탄/ 메탄올) 에 의해 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르로부터 결정화하여 크림분말로서 7.44g 의 표제화합물을 얻었다 (수율: 39%).
[제조예 4]
2-히드록시-1-(4-메틸이미다졸-1-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
제조예 2에서 제조된 19.09g의 N-메틸-1-(4-메틸이미다졸-1-일)-2-옥소시클로헥산카보티오아미드를 290㎖의 메탄올에 현탁시켰다.
얻은 현탁액을 빙냉하에 교반하고 이어서 1.44g의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실리카겔 박층 크로마토그라피 (전개제: 클로로포름과 메탄올의 10:1 혼합물) 에 의해 분석하였다. 생성물은 주생성물로서 극성이 낮은 디아스테레오머 (L-형) 와 극성이 높은 디아스테레오머 (M-형) 로 이루어지는 혼합물이었다.
30분 후, 반응 혼합물을 약 70㎖로 농축하고 이어서 약 200㎖의 물을 첨가하였다.
형성된 침전을 여과에 의해 회수하고 물로 세척하여 백색고체로서 11.85g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 62%).
[제조예 5]
2-히드록시-N-메틸-1-(2-메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
3.03g의 1-2(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-N-2-옥소시클로헥산카보티오아미드를 30㎖의 메탄올에 현탁시켰다. 얻은 현탁액을 빙냉하고 이어서 0.15g의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 50㎖의 물을 첨가하였다.
불용물을 여과에 의해 회수하고 에탄올로부터 재결정한 다음 아세토니트릴로부터 재결정하여 단일 디아스테레오머로서 1.24g의 표제화합물 (백색분말) 을 얻었다. (수율: 41%).
[제조예 6]
N-에틸-2-히드록시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드 (L- 및 M-디아스테레오머의 약 5:1 혼합물)
5.0g의 N-에틸-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6- 일)-2-옥소시클로헥산카보티오아미드를 55㎖의 메탄올에 현탁시켰다.
얻은 현탁액을 빙냉하고 이어서 0.25g의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 약 100㎖의 물을 첨가하였다.
이와 같이 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고 실리카겔 박층 크로마토그라피에 의해 분석하였다. 결정은 주생성물로서 극성이 낮은 디아스테레오머 (L- 형)와 극성이 높은 디아스테레오머(M-형) 로 이루어지는 혼합물이었다.
결정을 에탄올로부터 재결정하여 백색분말로서 2.83g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 56%).
이 백색분말은 약5:1의 비율로 L-및 M-디아스테레오머로 이루어졌고 어떤 더이상의 정제없이 후속단계에서 사용되었다.
[제조예 7]
2-히드록시-N-메틸-1-(2-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드 L-및 M-디아스테레오머의 약 4:1 혼합물)
1.86g의 1-(2-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸2-옥소시클로헥산카보티오아미드를 17㎖의 메탄올에 현탁시켰다.
얻은 현탁액을 빙냉하고 이어서 0.08g의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 크로로포름으로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
얻은 고체를 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여 백색고형물로서 1.53g의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 84%).
이 고체는 약 4:1의 비율로 두 디아스테레오머로 이루어졌고 더 이상의 정제없이 후속반응에서 사용되었다.
[제조예 8]
(-)-(1S, 2R)-2-히드록시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
42.91g의 (±) -1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸-2-옥소시클로헥산티오아미드를 500㎖의 메탄올에 현탁시키고 이어서 실온에서 1.70g의 수소화붕소나트륨을 일부에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 30분간 교반하고 이어서 1ℓ의 물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 여과하여 여과잔사로서 36.32g의 담황색 분말을 얻었다.
이 분말과 47.29g의 (±)-디벤조일-D-타르타르산을 뜨거운 상태의 물과 에탄올 1:5 혼합물 1.8ℓ에 용해시켰다.
얻은 용액을 실온에서 12시간 방치해두어 침전을 얻었다.
이 침전을 여과에 의해 회수하여 21.56g의 오렌지 침상정을 얻고 이것을 200㎖의 물에 현탁시키고 이어서 50㎖의 진한 암모니아수를 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 여과하여 불용물을 회수하였다.
9.51g (99%)의 표제화합물을 옅은 오렌지색 분말로 얻었다 (수율: 26%).
광학순도를 카이랄 컬럼을 사용하여 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 구하였다.
액체 크로마토그라피의 조건
컬럼: CHIRALCEL (등록상표) OJ(다이셀 가가쿠 고교 가부시키가이샤제)(250mm x 4.6mm I.D.)
용리액: n-헥산과 2-프로판올의 4:1 (v/v) 혼합물
컬럼온도: 실온
유속: 1㎖/ 분
검출방법: 자외선 흡수(254nm)
체류시간: 13.3분 (라세미체는 13.3분과 21.5분)
[제조예 9]
2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1-이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
2.00g의 2-히드록시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6- 일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드(M-형), 2.42g의 N-t-부톡시카르보닐글리신, 2.86g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드와 0.84g 의 4-디메틸아미노피리딘을 35㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 이어서 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하였다.
아세트산에틸층을 회수하고 물로 세척하고 포화식염수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 디클로로메탄/ 메탄올(30:1) 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 2.66g의 표제화합물을 백색분말로 얻었다. (수율: 86%).
제조예 10 내지 20
다음 화합물들을 제조예 9와 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[제조예 10]
2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-N'-메틸-1-(4-메틸이미다졸-1-일) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 11]
2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-N'-메틸-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 12]
2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-N'-메틸-1-(2-메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 13]
2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-N'-메틸-1-(2-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 14]
2-(N-t-부톡시카르보닐사르코실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[제조예 15]
2-(N-t-부톡시카르보닐-β-알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[제조예 16]
2-(2-(N-t-부톡시카르보닐아미노) 이소부티릴옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'- 메틸시클로헥산카보티오아미드
[제조예 17]
2-(N-t-부톡시카르보닐알라닐옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (디아스테레오머의 약 3:2 혼합물)
[제조예 18]
2-(N-t-부톡시카르보닐페닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (디아스테레오머의 약 3:2 혼합물)
[제조예 19]
2-(N-t-부톡시카르보닐피롤릴옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)
[제조예 20]
2-(N-t-부톡시카르보닐-β-벤질아스파티딜옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)
[제조예 21]
2-(N-t-부톡시카르보닐발릴옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (M-형)
1.0g의 2-히드록시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드, 1.32g 의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1.44g의 (L)-N-t-부톡시카르보닐발린 및 0.4g의 4-디메틸아미노피리딘을 20㎖의 N-N-디메틸포름아미드에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하고 이어서 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하였다.
아세트산에틸층을 회수하고 물로 세척하고 포화식염수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 디클로로메탄/ 메탄올(40:1) 혼합물)에 의해 정제하여 백색분말로서 0.41g(25%)의 극성이 낮은 디아스테레오머 (L-형) 와 백색분말로서 0.52g(31%)의 극성이 높은 디아스테레오머 (M-형)을 얻었다.
제조예 22 내지 24
다음 화합물을 제조예 21과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[제조예 22]
2-(N-t-부톡시카르보닐발릴옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
[제조예 23]
2-(N-t-부톡시카보닐-0-t-부틸세릴옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (M-형)
[제조예 24]
2-(N-t-부톡시카르보닐-O-t-부틸세릴옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
[제조예 25]
(+)-(1S, 2F)-2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
5.11g 의 (-)-(1S, 2R)-2-히드록시-1-이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드, 6.2g의 N-t-부톡시카르보닐글리신, 7.3g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 및 2.16g의 4-디메틸아미노피리딘을 60㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
침전된 고체를 여별하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 이어서 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻은 용액을 물로 세척하고 포화식염수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 n-헥산/ 아세트산에틸로부터 결정화하여 백색분말로서 6.89g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 88%).
융점 (℃): 172-173
[제조예 26]
2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도)-에톡시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-1-일)-1-((4-메톡시벤질티오)(메틸이미노) 메틸) 시클로헥산
1.31g의 2-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-2-((4-메톡시벤질)(메틸이미노) 메틸) 시클로헥산올을 50㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시켰다.
얻은 현탁액을 -60℃로 냉각시키고 이어서 0.4g의 t-부톡시화 칼륨을 가하였다.
얻은 혼합물을 2.5시간동안 교반하고 이어서 0.82g의 N-(1-나프탈렌술포닐) 아지리딘을 가하였다. 얻은 혼합물을 점차적으로 0℃로 가져오고 빙냉하에서 5.5시간동안 교반하고 이어서 포화염화암모늄 수용액을 가하였다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하여 백색 비정질 물질로서 0.4g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 19%).
[제조예 27]
2-(2-벤젠술폰아미도에톡시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-1-일)-1-((4-메톡시벤질티오)(메틸이미노) 메틸) 시클로헥산
표제화합물을 제조예 26과 같은 방법으로 제조하되 N-(1-나프탈렌술포닐) 아지리딘의 대신에 N-벤젠술포닐 아지리딘을 사용하였다.
[제조예 28]
2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 9에서 제조된 2.43g의 2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다.
얻은 용액을 빙냉하고 이어서 5㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 얼음물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
얻은 고체를 에테르로 세척하여 담황색 분말로서 1.71g의 표제화합물을 얻었다.
(수율: 92%).
이 분말을 더 이상 정제없이 후속반응에 사용하였다.
제조예 29 내지 31
다음 화합물을 제조예 28과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[제조예 29]
2-글리실옥시-N-메틸-1-(4-메틸이미다졸-1-일) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 30 ]
2-프롤릴옥시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
(디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)
[제조예 31]
1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸(2-사르코실옥시) 시클로헥산카보티오아미드
[제조예 32]
2-(β-벤질아스파티딜옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 (단일 디아스테레오머)
제조예 20에서 제조된 1.10g의 2-(N-t-부톡시카르보닐-β-벤질아스파티딜옥시)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 5㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반하고 이어서 물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산수소나트륨으로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 10:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물)에 의해 정제하여 무색오일로서 0.67g의 극성이 높은 디아스테레오머를 얻었다 (수율: 71%).
[제조예 33]
2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 2염산염
제조예 9에서 제조된 6.0g의 2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1- (이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 120㎖의 클로로포름에 용해하고 이어서 30㎖의 4N 염화수소/ 아세트산에틸을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 건조시까지 농축하였다.
5.8g의 표제화합물이 백색분말로서 얻어졌다.
이 분말을 더 이상의 정제없이 후속반응에서 사용하였다.
[제조예 34]
(1S, 2R)-2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 2 염산염
제조에 25에서 제조된 12.0g의 (+)-(1S, 2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 250㎖의 클로로포름에 용해시키고 이어서 60㎖의 10% 염화수소/ 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 농축시키고 이어서 아세트산에틸을 첨가시켰다.
결과된 혼합물을 여과하여 불용물을 회수하였다.
11.3g 의 표제화합물을 옅은 오렌지색 분말로서 얻었다 (수율: 100%).
[제조예 35]
2-(N-(N'-부톡시카르보닐글리실) 글리실옥시)-1-(아미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 33에서 제조된 0.5g의 2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드, 0.3g의 N-t-부톡시카르보닐글리신, 0.3 5 g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 및 0.23g의 N-히드록시벤조트리아졸을 10㎖ 아세토니트릴에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하고 이어서 메탄올을 첨가하였다.
형성된 불용물을 여별하였다. 여액을 농축하고 이어서 디클로로메탄을 첨가하였다.
형성된 불용물을 여별하고 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 디클로로메탄/ 메탄올(30:1 내지 20:1)에 의해 정제하였다. 얻은 오일을 아세토니트릴로부터 결정화하여 백색분말로서 0.67g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 95%).
[제조예 36]
2-(N-(N'-t-부톡시카르보닐글리실) 사르코실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 제조예 35와 유사한 방법으로 출발물질로서 제조예 31에서 제조된 화합물을 사용하여 제조하였다.
[실시예 1]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 28에서 제조된 0.5g의 2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 3㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.13㎖의 피리딘을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 빙냉하에 교반하고 이어서 2㎖의 디클로로메탄중의 0.2㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다.
40분후, 진한 암모니아수를 결과된 혼합물에 첨가하고 이어서 물을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물)에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 아세트산에틸로부터 결정화하고 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 침상정으로서 0.49g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 72%).
[실시예 2]
2-(N-(2-푸란술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 28에서 제조된 0.2g의 2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 2㎖의 피리딘에 현탁시켰다.
얻은 현탁액을 빙냉하고 이어서 0.11g의 2-푸란술포닐클로라이드를 적가하였다.
얻은 혼합물을 2시간동안 교반하고 이어서 묽은 암모니아수를 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 에테르로부터 결정화하여 담황색 분말로서 0.15g의 표제화합물을 얻었다.
(수율: 54%)
[실시예 3]
2-(N-(2-티오펜술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 28에서 제조된 0.3g의 2-글리실옥시-1-(아미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 3㎖를 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.08㎖의 피리딘을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 빙냉하고 이어서 0.17g의 2-티오펜술포닐클로라이드를 첨가하였다.
얻은 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 실온에서 15분간 교반하고 이어서 묽은 암모니아수를 첨가하였다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물)에 의해 정제하고 얻은 오일을 크로로포름/ 에테르로부터 결정화하여 0.31g의 표제화합물을 백색분말로서 얻었다 (수율: 72%).
실시예 4 내지 27
다음 화합물들을 실시예3과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[실시예 4]
2-(N-(o-톨루엔술포닐) 글리실옥시)-1-(아미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 5]
2-(N-(m-톨루엔술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 6]
2-(N-(p-톨루엔술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 7]
2-(N-(2-메톡시벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 8]
2-(N-(4-메톡시벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 9]
2-(N-(4-플루오로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(아미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 10]
2-(N-(4-클로로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 11]
2-(N-(4-브로모벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 12]
2-(N-(4-시아노벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 13]
2-(N-(4-트리플루오로메틸벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 14]
2-(N-(4-아세트아미노벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 15]
2-(N-(2,3-디클로로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 16]
2-(N-(4-아세톡시벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 17]
2-(N-(4-메톡시티오벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(아미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 18]
2-(N-(4-니트로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 19]
2-(N-(3-니트로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 20]
2-(N-(2-니트로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 21]
2-(N-(플루오로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 22]
2-(N-(2,5-디클로로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 23]
2-(N-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 24]
2-(N-(2-메틸피라졸-3-일술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 25]
2-(N-(2-나프탈렌술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 26]
2-(N-(1-나프탈렌술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 27]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 28 ]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(4-메틸이미다졸-1-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 29에서 제조된 0.3g의 2-글리실옥시-N-메틸-1-(4-메틸-이미다졸-1-일) 시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 0.13㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 빙냉하고 이어서 2㎖의 디클로로메탄중의 0.12㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다. 1시간후, 5㎖의 진한 암모니아수를 결과된 혼합물에 첨가하고 이어서 물을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 크로롤포름으로 추출하였다.
유기층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하였다. 얻은 오일을 아세트산에틸/n-헥산으로부터 결정화하여 백색분말로서 0.24g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 55%).
[실시예 29]
2-(N-벤젠술포닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 출발물질로서 제조예 30에서 제조된 화합물을 사용하여 제조하였다.
[실시예 30]
2-(N-벤젠술포닐-β-벤질아스파르틸옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예3과 유사한 방법으로 출발물질로서 제조예 32에서 제조된 화합물을 사용하여 제조하였다.
[실시예 31]
2-(N-벤젠술포닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (약 3:1 혼합물)
제조예 17에서 제조된 0.73g의 2-(N-t-부톡시카르보닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 10㎖를 클로로포름에 용해시키고, 이어서 10㎖의 9% 염화수소/ 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 증류에 의해 용매를 제거하여 백색 비정질 물질을 얻었다.
이 비정질 물질을 4㎖의 피리딘에 용해시키고 이어서 0.41㎖의 벤젠술포닐클로라이드를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.33g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 41%).
[실시예 32]
2-(N-(1-나프탈렌술포닐)-β-알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 31과 같은 방법으로 제조하되 제조예 15에서 제조된 화합물을 출발화합물로서 사용하고 벤젠술포닐클로라이드의 대신에 1-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용하였다.
[실시예 33]
2-(N-벤젠술포닐페닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
제조예 18에서 제조된 1.88g의 2-(N-t-부톡시카르보닐페닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 10㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 빙냉하에 30분간 교반하고 이어서 얼음물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하여 담황색 비정질 물질을 얻었다. 이 비정질 물질을 15㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 0.54㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 이어서 2㎖의 디클로로메탄중의 0.5㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다.
결과된 혼합물을 점차적으로 0℃로 가져오고 그 온도에서 7시간동안 교반하고 이어서 묽은 암모니아수를 가하였다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 디클로로메탄/ 메탄올(50:1 내지 40: 1 )에 의해 정제하고 백색분말로서 0.06g(3%)의 극성이 낮은 디아스테레오머 (L-형) 와 백색분말로서 0.10g(55%)의 극성이 높은 디아스테레오머 (M-형) 를 얻었다.
[실시예 34]
2-(N-벤젠술포닐페닐알라닐옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (M-형)
표제화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 35]
2-(N-(N'-벤젠술포닐글리실)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 35에서 제조된 0.56g의 2-(N-(N'-부톡시카르보닐글리실) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 5㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 1시간동안 빙냉하에 교반하고 이어서 얼음물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 클로로포름/ 메탄올을 추출하였다.
유기층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하고 담황색 비정질 물질을 얻었다. 이 비정질 물질을 4㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.97㎖의 피리딘을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 빙냉하고 이어서 1㎖의 디클로로메탄중의 0.15㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다. 1시간후, 묽은 암모니아수를 결과된 혼합물에 첨가하고 이어서 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하였다. 얻은 오일을 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하고 에탄올/ 물로부터 재결정하여 백색분말로서 0.19g의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 36]
2-(N-(N'-벤젠술포닐글리실) 사르코실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 36에서 0.68g의 2-(N-(N'-t-부톡시카르보닐글리실) 사르코실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 10㎖를 클로로포름에 용해시키고, 이어서 30㎖의 7% 염화수소/ 아세트산에틸을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하고 이어서 에테르를 첨가하였다.
얻은 혼합물을 여과하여 불용물을 회수하였다. 담황색 분말이 얻어졌다.
이 분말을 4㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.6㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 -15℃로 냉각하고 이어서 1㎖의 디클로로메탄중의 0.18㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다.
얻은 혼합물을 15분간 교반하고 이어서 묽은 암모니아수를 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 에탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.53g의 표제화합물을 얻었다 (통산수율: 73%).
[실시예 37]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-에틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 11에서 제조된 0.48g의 2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-N'-에틸-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)메틸시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 이어서 5㎖의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 30분간 빙냉하고 이어서 얼음물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류에 의해 용매를 제거하여 담황색 비정질 물질을 얻었다. 이 비정질 물질을 5㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.15㎖의 트리에틸아민을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 이어서 1㎖의 디클로로메탄중의 0.14㎖의 벤젠술포닐클로라이드 용액을 적가하였다.
결과된 혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 묽은 암모니아수를 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.26g의 표제화합물을 얻었다 (통산수율: 52%).
실시예 38 내지 46
다음 화합물들을 실시예 37과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[실시예 38]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(2-메틸이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 39]
2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(2-트리플루오로메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 40]
2-(N-나프탈렌술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 41]
2-(N-나프탈렌술포닐글리실옥시)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 42]
2-(N-(8-퀴놀린술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 43]
2-(2-(N-벤젠술포닐아미노) 이소부티릴옥시-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 44]
2-(N-벤젠술포닐세릴옥시)-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 45]
2-(N-벤젠술포닐발릴옥시)-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
[실시예 46]
2-(N-벤젠술포닐발릴옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드 (M-형)
[실시예 47]
2-(N-벤젠술포닐아스파르틸옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
실시예 30에서 제조된 0.55g의 2-(N-벤젠술포닐-β-벤질아스파르틸옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 5㎖의 디옥산에 용해시키고 이어서 5㎖의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이어서 물과 벤젠을 첨가하였다.
수층을 회수하고 묽은 염산으로 약 5의 pH로 조절하고 클로로포름/ 에탄올로 추출하였다.
유기층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 에탄올에 용해시키고 이어서 활성탄소를 첨가하였다.
결과된 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 농축액을 에테르로부터 결정화하여 담황색 분말로서 0.31g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 66%).
[실시예 48]
(-)-(1S, 2R)-2-(N-벤젠술포닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 34에서 제조된 0.5g의 (1S, 2R)-2-글리실옥시-1-이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 2염산염을 3㎖을 피리딘에 용해시키고 이어서 0.33㎖의 벤젠술포닐클로라이드를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 50분간 실온에서 교반하고 이어서 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 클로로포름을 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.38g의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 65%).
실시예 49 내지 53
다음 화합물들을 실시예 48과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[실시예 49]
(+)-(1S, 2R)-2-(N-(8- 퀴놀린술포닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 50]
(1S, 2R)-2-(E-(6-이소퀴놀린술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 51]
(-)-(1S, 2R)-(N-(2-메틸피라졸-3-일술포닐) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 52]
(+)-(1S, 2R)-2-(N-(p-톨루엔술포닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 53]
(-)-(1S, 2R)-2-(N-(2-티오펜술포닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 54]
(-)-(1S, 2R)-2-(N-(1-나프탈렌술포닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 25에서 제조된 6.9g의 (+)-(1S, 2R)-2-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드를 130㎖의 4N 염산/ 아세트산에틸을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온헤서 밤새 교반하고 진공에서 농축건조하여 백색분말을 얻었다.
이 분말을 100㎖의 피리딘에 용해시켰다.
얻은 용액을 빙냉하에 교반하고 이어서 6.4g의 1-나프탈렌수포닐클로라이드를 수회 나누어 첨가하였다. 얻은 혼합물을 교반하고 포화탄산수소나트륨 수용액에 붓고 이어서 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 디클로로메탄으로부터 결정화하여 담황색 결정을 얻었다.
또한, 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 상기 담황색 결정과 합하였다.
따라서 표제화합물을 합계 6.1g을 얻었다 (수율: 74%).
[실시예 55]
2-(N-벤조일글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 28에서 제조된 0.2g의 2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 2㎖를 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.05㎖의 피리딘과 0.15g의 벤조산무수물을 가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 이어서 에테르를 첨가하였다.
결과된 혼합물을 여과하여 불용물을 회수하였다.
따라서, 백색분말로서 0.15g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 57%).
[실시예 56]
2-(N-(2-메탄술포닐아미노) 벤조일) 글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
0.2g의 2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드, 0.15g 의 2-메탄술포닐아미노벤조산, 0.14g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 및 0.09g의 N-히드록시벤조트리아졸을 2㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하고 이어서 아세토니트릴을 첨가하였다.
포화탄산나트륨 수용액을 잔사에 첨가하고 이어서 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 20:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.23g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 73%).
실시예 57 내지 59
다음 화합물을 실시예 56과 유사한 방법으로 각각 제조하였다.
[실시예 57]
2-(N-(2-시아노벤조일) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 58]
2-(N-(2-메톡시벤조일) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 59]
2-(N-(1-나프탈렌카르보닐) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
[실시예 60]
2-(N-페닐아세틸글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 28에서 제조된 0.2g의 2-글리실옥시-1(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드를 2㎖의 디클로로메탄에 현탁시키고 이어서 0.05㎖의 피리딘을 첨가하였다.
얻은 혼합물을 빙냉하고 이어서 0.09㎖의 페닐아세틸클로라이드를 적가하였다.
얻은 혼합물을 30분간 냉각하에 교반한 다음 실온에서 40분간 교반하고 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 디클로로메탄/ 메탄올(30:1 내지 20:1)에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.17g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 63%).
[실시예 61]
(+)-(1S, 2R)-2-(N-벤조일글리실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
제조예 34에서 제조된 0.5g의 (1S, 2R)-2-글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 2염산염, 0.16g의 벤조산, 0.27g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 0.18g의 N-히드록시벤조트리아졸 및 0.35㎖의 트리에틸아민을 10㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 60시간동안 교반하고 증류에 의해 용매를 제거하고 농축시켰다.
포화탄산수소나트륨 수용액을 농축액에 첨가하고 이어서 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.28g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 52%).
[실시예 62]
(+)-(1S, 2R)-2-(N-(2-메톡시벤조일) 글리실옥시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 61과 같은 방법으로 제조하되 벤조산의 대신에 2-메톡시벤조산을 사용하였다.
[실시예 63]
2-(N-벤젠술포닐사르코실옥시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
0.25g의 2-히드록시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드, 0.4g의 N-벤젠술포닐사르코신, 0.36g의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 및 0.1g의 4-디메틸아미노피리딘을 4㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 실온에서 13시간동안 교반하고 이어서 아세트산에틸을 첨가하고 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 형성된 불용물을 여별하였다.
아세트산에틸층을 회수하고 물로 세척하고 포화식염수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 40:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색분말로서 0.42g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 97%).
[실시예 64]
2-((2,3-디히드로-1,1-디옥소벤즈[d] 이소티아졸-2-일) 아세톡시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 63과 같은 방법으로 제조하되 N-벤젠술포닐사르코신의 대신에 (2,3-디히드로-1,1-옥소벤즈[d] 이소티아졸-2-일) 아세트산을 사용하였다.
[실시예 65]
2-(벤조일옥시아세톡시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 63과 같은 방법으로 제조하되 N-벤젠술포닐사르코신의 대신에 벤조일옥시아세트산을 사용하였다.
[실시예 66]
6-((1-나프탈렌카르복시) 아세톡시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 63과 같은 방법으로 제조하되 N-벤젠술포닐사르코신의 대신에 (1-나프탈렌카르복시) 아세트산을 사용하였다.
[실시예 67]
2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도) 에톡시-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
0.4g의 2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도) 에톡시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-1-((4-메톡시벤질티오)(메틸이미도) 메틸) 시클로헥산, 0.5㎖의 아니솔, 5㎖의 트리플루오로 아세트산 및 5㎖의 디클로로메탄으로 이루어지는 혼합물을 빙냉하에 1.5시간동안 교반하고 이어서 얼음물을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 크로마토그라피 (용매: 30:1 디클로로메탄/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 아세트산에틸/n-헥산으로부터 결정화하여 백색분말로서 0.21g의 표제화합물을 얻었다 (수율: 65%).
[실시예 68]
2-(2-벤젠술폰아미도에톡시)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N'-메틸시클로헥산카보티오아미드
표제화합물을 실시예 67과 같은 방법으로 제조하되 제조예 27에서 제조된 화합물을 출발화합물로써 사용하였다.
[실시예 69]
2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도) 에톡시이미노)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드
0.5g의 N-메틸-2-옥소-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일) 시클로헥산아미드, 1.02g의 0-(2-(1-나프탈렌슬폰아미도) 에틸) 히드록실아민 및 0.96g의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 5㎖를 피리딘에 첨가하였다. 얻은 혼합물은 80℃에서 16시간동안 교반하고 이어서 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증류하여 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 30:1 아세트산에틸/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하고 디클로로메탄/ 에테르로부터 결정화하여 백색고체로서 0.67g의 표제 화합물을 얻었다 (수율: 74%).
[실시예 70]
2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도) 에틸아미노)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 (L-형)
600㎖의 1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸-2-옥소시클로헥산카보티오아미드와 2.09g의 1-나프탈렌술포닐아미노에틸아민을 20㎖의 디클로로메탄에 용해하여 용액을 형성시켰다.
디클로로메탄중의 1M 사염화티탄용액 2㎖를 실온에서 30분안에 이 용액에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 밤새 교반하고 이어서 1㎖의 진한 암모니아수를 첨가하였다.
이와 같이 침전된 결정을 여별하고 이어서 10% 메탄올/ 디클로로메탄으로 세척하였다.
여액을 진공에서 농축하고 이어서 10㎖의 메탄올을 첨가하였다.
200㎖의 수소화시아노붕소나트륨을 실온에서 혼합물에 첨가하였다.
얻은 혼합물을 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시키고 이어서 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하였다.
결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.
클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 (용매: 10:10:1 디클로로메탄/ 아세트산에틸/ 메탄올 혼합물) 에 의해 정제하여 280mg의 극성이 낮은 디아스테레오머 (L-형) 와 350mg의 극성이 높은 디아스테레오머 (M-형) 를 각각 담황색 결정으로서 얻었다.
[실시예 71]
2-(2-(1-나프탈렌술폰아미도) 에틸이미노)-1-(이미다조[1,2-a] 피리딘-6-일)-N-메틸시클로헥산카보티오아미드 (M-형)
표제화합물을 실시예 70과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 72]
실시예 25에서 얻은 화합물 4.06g을 30㎖의 75% 에탄올 수용액에서 가열하에 용해시켰다. 0.52㎖의 메탄술폰산을 용액에 첨가하였다.
혼합물을 30분간 빙냉하면서 교반한 다음 침전을 여과하고 물로 세척하고 100℃에서 밤새 가온공기하에서 건조시키고 출발화합물의 메탄술폰산염 4.27g을 백색결정의 형태로 얻었다.
융점은 217-218도℃이었다.

Claims (3)

  1. 식 (I)을 갖는 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    상기식에서 R1는 수소, R2는 C1~6인 알킬을 나타내고, R3은 이미다조피리딜, 트리플루오로메틸이미다조피리딜 또는 [C1~6] 알킬 이미다조피리딜을 타나내며, X는 황을 나타내며, Y는 2-(나프탈레슬폰아미드)에톡시메틴기, 2-(벤젠술폰아미드)에톡시메틴기, 2-(나프탈렌술폰아미드)에톡시이미도메틴기 또는 2-(나프탈렌술폰아미드)에틸아미노메틴기 이거나, 다음식으로 표시되는 기
    상기식에서 J는 다음의 기능기중 하나인 것 벤젠술폰아미드메틸기. [C1-6]알콕시기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, [C1-6]알킬기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 할로겐 원소로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 시아노기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 트리플루오로메틸기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 아세트아미노기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 아세트옥실기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, [C1-6] 알킬티오기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 니트로기로 치환된 벤젠술폰아미드메틸기, 나프탈렌술폰아미드메틸기, 퀴놀린술폰아미드메틸기, 이소퀴놀린술폰아미드메틸기, 벤질술폰아미드메틸기, 푸란술폰아미드메틸기, 티오펜술폰아미드메틸기, [C1-6]알킬피라졸술폰아미드메틸기, (N-벤젠술포닐옥시)피롤리딘-2-일기, 1-(벤젠술폰아미드)-2-(벤질옥시카보닐)에틸기, 1-(벤젠술폰아미드)에틸기, 나프탈렌술폰아미드에틸기, 1-(벤젠술폰아미드)-2-페닐에틸기, 벤젠술폰아미드아세트아미드메틸기, 벤젠술폰아미드(N-메틸)아세트아미드메틸기, 1-(벤젠술폰아미드)이소프로필기, 1-(벤젠술폰아미드)-2-히드록시에틸기, 1-(벤젠술폰아미드)이소부틸기, 1-(벤젠술폰아미드)-2-카복시에틸기, 벤즈아미드메틸기, 메탄술폰아미드로 치환된 벤즈아미드메틸기, 시아노기로 치환된 벤즈아미드메틸기, [C1-6]알콕시기로 치환된 벤즈아미드메틸기, 나프틸아미드메틸기, 벤질아미드메틸기, (N-메틸)벤젠술폰아미드메틸기, (2,3-디히드로-1,1-디옥소벤조[d]이소티아졸-2-일)메틸기, 페닐카보닐옥시메틸기, 나프틸카보닐옥시메틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, 식 (II)인 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    (상기식에서 R1, R2, R3, X 및 Y는 각각 제1항에서 정의한 것과 같다)
  3. 제1항에 있어서, 식(III)인 시클로헥산 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    (상기식에서 R1, R2, R3, X 및 J는 각각 제1항에서 정의한 것과 같다)
KR1019940023821A 1993-09-21 1994-09-17 시클로헥산 유도체 KR0149066B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-234538 1993-09-21
JP23453893 1993-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950008446A KR950008446A (ko) 1995-04-17
KR0149066B1 true KR0149066B1 (ko) 1998-10-15

Family

ID=16972600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940023821A KR0149066B1 (ko) 1993-09-21 1994-09-17 시클로헥산 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5478839A (ko)
EP (1) EP0644182B1 (ko)
KR (1) KR0149066B1 (ko)
CN (1) CN1100031C (ko)
AT (1) ATE166046T1 (ko)
AU (1) AU686642B2 (ko)
CA (1) CA2131749A1 (ko)
DE (1) DE69410198T2 (ko)
FI (1) FI107155B (ko)
HU (1) HU221198B1 (ko)
NO (1) NO302234B1 (ko)
NZ (1) NZ264480A (ko)
RU (1) RU2129113C1 (ko)
ZA (1) ZA947146B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2594799A (en) * 1998-02-11 1999-08-30 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
JP4838537B2 (ja) * 2005-05-25 2011-12-14 株式会社 資生堂 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
GB9000342D0 (en) * 1990-01-08 1990-03-07 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB9002879D0 (en) * 1990-02-08 1990-04-04 May & Baker Ltd New compositions of matter
WO1993008168A1 (en) * 1991-10-14 1993-04-29 Eisai Co., Ltd. Thioformamide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DE69410198T2 (de) 1999-03-11
CA2131749A1 (en) 1995-03-22
ZA947146B (en) 1996-03-15
KR950008446A (ko) 1995-04-17
HU9402702D0 (en) 1994-12-28
US5478839A (en) 1995-12-26
ATE166046T1 (de) 1998-05-15
EP0644182A1 (en) 1995-03-22
AU7169694A (en) 1995-04-06
HUT68036A (en) 1995-05-29
CN1100031C (zh) 2003-01-29
AU686642B2 (en) 1998-02-12
NZ264480A (en) 1995-07-26
US5605907A (en) 1997-02-25
FI107155B (fi) 2001-06-15
NO302234B1 (no) 1998-02-09
RU2129113C1 (ru) 1999-04-20
NO943472L (no) 1995-03-22
HU221198B1 (en) 2002-08-28
RU94033470A (ru) 1996-08-10
NO943472D0 (no) 1994-09-19
FI944207A (fi) 1995-03-22
DE69410198D1 (de) 1998-06-18
EP0644182B1 (en) 1998-05-13
FI944207A0 (fi) 1994-09-12
CN1106380A (zh) 1995-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002529503A (ja) ニトロソ化及びニトロシル化ｈ２リセプターアンタゴニスト化合物及び組成物並びにその利用方法
WO1999020620A1 (fr) Derive d'isoquinoleine et medicament
JP2004531505A (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
MX2008015768A (es) Nuevos inhibidores de cxcr2.
KR100447033B1 (ko) 신규한2-나프타미드유도체와이의치료제로서의사용
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
EP0286278B1 (en) Indanamine derivatives useful as antiarrhythmic agents
EP0484378B1 (en) Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides
JP4717210B2 (ja) 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
PT1614419E (pt) Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
KR0149066B1 (ko) 시클로헥산 유도체
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
US3654288A (en) 2-(2-piperidyl)acetamides
JPH02268172A (ja) 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
JPS63255258A (ja) Ｎ−フェネチルアミノアルキル−ベンズアミド抗不整脈剤
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes
EP0663392A1 (en) Benzenesulfonamide derivative and use thereof
JP2023503091A (ja) Ｔｒｐｖ４受容体リガンド
EP3989935A1 (en) Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders
KR20010083109A (ko) 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제
JP3725188B2 (ja) シクロヘキサン誘導体
US4024259A (en) 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes
US6706732B1 (en) Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040524

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee