PT1614419E - Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais - Google Patents

Medicamentos para a prevenção ou o tratamento de doenças do nervo da retina contendo derivados de éter de alquilo ou os seus sais Download PDF

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PT1614419E
PT1614419E PT04727697T PT04727697T PT1614419E PT 1614419 E PT1614419 E PT 1614419E PT 04727697 T PT04727697 T PT 04727697T PT 04727697 T PT04727697 T PT 04727697T PT 1614419 E PT1614419 E PT 1614419E
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general formula
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acid
benzothiophene
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PT04727697T
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Noboru Iwakami
Tatsuo Kimura
Akihito Saitoh
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Toyama Chemical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
MEDICAMENTOS PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DE DOENÇAS DO NERVO DA RETINA CONTENDO DERIVADOS DE ÉTER DE ALQUILO OU OS SEUS SAIS
DOMÍNIO TÉCNICO A presente invenção tem por objecto um agente preventivo e/ou um medicamento para doenças do nervo da retina, que compreende, como principio activo, um derivado de éter de alquilo ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 1.
TÉCNICA ANTERIOR A retina, agindo como um tecido fotorreceptor, está localizada na superfície mais interna da parede do globo ocular. Quando ocorre uma lesão patológica na retina, a visão falha, por vezes resultando em cegueira. A retina está dividida, em termos gerais, em retina sensorial e epitélio do pigmento da retina. A retina sensorial está dividida em 9 camadas e compreende células visuais como primeiro neurónio, células bipolares como segundo neurónio, células ganglionares como terceiro neurónio e outras células (Hyojun Ganka Gaku, 7a edição, p. 103-107, Igaku-Shoin Ltd., 1998). Várias doenças da retina desenvolvem-se de acordo com as causas das doenças ou a forma como se iniciam. Exemplos de doenças que afectam o nervo da retina podem incluir glaucoma, retinopatia diabética, obstrução da artéria da 1 retina, obstrução venosa da retina, degeneração macular e retinopatia dos prematuros.
Tem-se considerado que a morte celular de células nervosas da retina está profundamente associada com a disfunção do nervo da retina. Factores que contribuem para a morte das células nervosas da retina podem incluir apoptose, neurotoxicidade causada pelo ácido glutâmico, ausência de um factor neurotrófico, anomalia da mitocôndria, activação da caspase, óxido nitrico e auto-imunidade (Atarashii Ganka, 19 (7) , 903-912, 2002) . Por exemplo, do ponto de vista da supressão da morte celular com um neurotransmissor excitatório, tal como o ácido glutâmico, estudaram-se compostos com acção antagonista para o ácido N-metil-D-aspártico (JP-A-8-506807; certidão de entrega No. 2229, p. 13, 1997; certidão de entrega No. 2307, p. 10, 1998) .
Tal como mencionado antes, existem vários factores associadas à morte celular de células nervosas da retina. Com excepção dos compostos que possuem acção antagonista para o ácido N-metil-D-aspártico, são necessários compostos úteis como medicamentos para doenças tais como glaucoma, retinopatia diabética, obstrução da artéria da retina, obstrução venosa da retina, degeneração macular e retinopatia dos prematuros.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os requerentes verificaram que um derivado de éter de alquilo representado pela fórmula geral [1] descrito a seguir ou um seu sal exibe um efeito de protecção das células nervosas da retina e portanto é útil como um agente 2 preventivo e/ou um medicamento para doenças do nervo da retina, completando assim a presente invenção.
MELHOR PRÁTICA PARA A REALIZAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
[13
L 0 processo da presente invenção será descrito em detalhe a seguir.
Na presente memória descritiva, os termos têm os significados que se seguem, salvo indicação em contrário, em que R1 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R3 representa um grupo hidroxilo; a porção representada pela fórmula seguinte:
do derivado de éter de alquilo, representado pela fórmula geral [1], é a seguinte
(A) 3 m representa 2; representa 3; e p representa 1; ou um seu sal. A expressão "átomo de halogéneo" é usado para significar um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o termo "grupo alquilo" é usado para significar um grupo alquilo C1-12 linear ou ramificado tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo ou octilo; a expressão "grupo alquilo inferior" é usada para significar um grupo alquilo C1-6 linear ou ramificado tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo ou hexilo; a expressão "grupo alcoxi" é utilizada para significar um grupo alquiloxi C1-12 tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi ou octiloxi; a expressão "grupo alcoxi inferior" é utilizada para significar um grupo alquiloxi C1-6 linear ou ramificado tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi; a expressão "grupo arilo" é utilizada para significar um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo indanilo ou um grupo indenilo; a expressão "grupo ariloxi" é utilizada aqui para significar um grupo feniloxi, naftiloxi indaniloxi ou indeniloxi; a expressão "grupo aralquilo" é utilizada aqui para significar um grupo alquilo C1-6 tal como um grupo benzilo, difenilmetilo, tritilo ou fenetilo; a expressão "grupo acilo" é utilizada aqui para significar um grupo formilo, um grupo alcanoilo C2-12 tal como acetilo, isovalerilo, propionilo ou pivaloilo, um grupo aralquilcarbonilo tal como benzilcarbonilo ou um grupo aroilo tal como benzoilo ou naftoilo; 4
Os grupos de protecção para um grupo carboxilo podem incluir todos os grupos que podem ser utilizados como grupos protectores comuns para um grupo carboxilo. Exemplos de um desses grupos protectores podem incluir: um grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1,1-dimetil-propilo, butilo ou terc-butilo; um grupo arilo tal como fenilo ou naftilo; um grupo alquilo inferior tal como benzilo, difenilmetilo, tritilo, 4-nitro-benzilo, 4-metoxibenzilo ou bis(4-metoxifenil)metilo; um grupo acil-alquilo inferior, tal como acetilmetilo, benzoilmetilo, 4-nitrobenzoilmetilo, 4-bromobenzoilmetilo ou 4-metano-sulfonilbenzoilmetilo; um grupo heterociclico contendo oxigénio, tal como 2-tetra-hidropiranilo ou 2-tetra-hidrofuranilo; um grupo halogeno-alquilo inferior tal como 2,2,2-tricloroetilo; um grupo (alquil inferior)-silil-alquilo inferior tal como 2-(trimetilsilil)etilo; um grupo aciloxi-alquilo inferior tal como acetoximetilo, propionil-oximetilo ou pivaloiloximetilo; um anel heterociclico -grupo alquilo inferior contendo azoto tal como ftalimido-metilo ou succinimidometilo; um grupo cicloalquilo tal como ciclo-hexilo; um grupo (alcoxi inferior)-alquilo inferior tal como metoximetilo, metoxietoximetilo ou 2-(trimetilsilil) etoximetilo; um grupo (aralcoxi inferior)-alquilo inferior, tal como benziloximetilo; um grupo (alquil inferior)-tio-alquilo inferior tal como metiltiometilo ou 2-metiltioetilo; um grupo ariltio-alquilo inferior tal como feniltiometilo; um grupo alcenilo inferior tal como 1,1-di-metil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo ou alilo; e um grupo sililo substituído tal como trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butil-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo ou terc-butilmetoxifenilsililo. 5
Os grupos de protecção para um grupo hidroxilo podem incluir todos os grupos que podem ser utilizados como grupos protectores comuns para um grupo hidroxilo. Exemplos de um desses grupos protectores podem incluir: grupos alcoxi e alquiltio-carbonilo, tal como os grupos benziloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxi-carbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenzil-oxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2.2.2- tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfónio)etoxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinolil-oxicarbonilo ou S-benziltiocarbonilo; um grupo acilo, tal como acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tri-cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxi-acetilo, pivaloilo ou benzoilo; um grupo alquilo inferior tal como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo ou 2-tri-metilsililetilo; um grupo alcenilo inferior tal como alilo; um grupo alcinilo inferior tal como propargilo; um grupo aralquilo inferior tal como benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo ou tritilo; grupos hetero-ciclicos contendo oxigénio e contendo enxofre, tais como tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotio-piranilo; grupos alcoxi- e alquilo inferior e (alquil inferior)-tio-alquilo inferior tal como metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2.2.2- tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo ou 1-metil-l-metoxietilo; grupos (alquil inferior)sulfonilo e aril-sulfonilo, tais como metano-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo; e um grupo sililo substituído tal como trimetilsililo, trietilsililo, tri- 6 isopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo ou terc-butilmetoxifenilsililo.
Os grupos de protecção para um grupo amino podem incluir todos os grupos que podem ser utilizados como grupos protectores comuns para um grupo amino. Exemplos de um desses grupos protectores podem incluir: um grupo alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-trimetil-sililetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 4-nitro-benziloxicarbonilo, 2-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxicarbonilo, difenil-metoxicarbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo ou 8-quinoliloxicarbonilo; um grupo acilo, tal como (mono-, di-, tri-)cloroacetilo, trifluoro-acetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, ftaloilo, succinilo, alanilo ou leucilo; um grupo alquilo inferior tal como benzilo, difenilo, metilo ou tritilo; um grupo ariltio, tal como 2-nitrofeniltio ou 2,4-dinitro-feniltio; um grupo alquil- ou aril-sulfonilo tal como metano-sulfonilo ou p-tolueno-sulfonilo; um grupo (di-alquil inferior)amino-alquilideno inferior, tal como N,N-dimetilaminometileno; um grupo aralquilideno inferior tal como benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-cloro-benzilideno ou 2-hidroxi-l-naftilmetileno; um grupo alquilideno hetero-ciclico contendo azoto, tal como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; um grupo cicloalquilideno, tal como ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclo-hexilideno ou 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, um grupo diarilalquil-fosforilo ou ou (diaralquil inferior)fosforilo tal como 7 difenilfosforilo ou dibenzilfosforilo; um grupo alquilo heterociclico contendo oxigénio, tal como 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo; e um grupo sililo substituído tal como trimetilsililo.
Um sal do composto representado pela fórmula geral [1] pode incluir sais de grupos básicos vulgarmente conhecidos, tal como um grupo amino ou grupos ácidos, tal como um grupo hidroxilo ou carboxilo.
Exemplos desses sais com grupos básicos podem incluir: sais com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético ou ácido trifluoroacético; e sais com ácidos sulfónicos tais como ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido mesitileno-sulfónico ou ácido naftaleno-sulfónico.
Exemplos de sais em grupos ácidos podem incluir: sais com metais alcalinos tais como sódio ou potássio; sais com metais alcalino-terrosos tais como cálcio ou magnésio; sais de amónio; e sais com bases orgânicas contendo azoto, tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-p-fenetilamina, 1-efenamina e N,N'-dibenzil-etilenodiamina.
Entre os sais mencionados antes, preferem-se os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico.
Quando estão presentes isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros) no derivado de éter de alquilo representado pela fórmula geral [1] ou um seu sal, a presente invenção inclui todos estes isómeros e inclui ainda as formas de hidratos, solvatos e todas as formas cristalinas.
Em seguida, descreve-se o porcesso de produção do derivado de éter de alguilo representado pela fórmula geral 0 derivado de éter de alquilo representado pele fórmula geral [1] ou um seu sal pode ser produzido por processos conhecidos ou por uma combinação apropriada desses processos. Por exemplo , pode ser produzido pelo processo de produção que se segue. 9 [Processo de produção 1]
[Processo de produção 2]
11 [Processo de produção 4]
[Processo de produção 5]
[lej
[lb] em que R1, R2, R3, A, m, n e p têm os mesmos significados que foram definidos antes; R3a representa um grupo di- 12 alquilamino, um grupo monoalquilamino que está protegido, um grupo amino que está protegido ou um grupo hidroxilo que pode estar protegido; R3b representa um grupo dialquilamino, um grupo monoalquilamino que está protegido, um grupo amino que está protegido ou um grupo hidroxilo que está protegido; R3c representa um grupo hidroxilo que está protegido; R3cl representa um grupo dialquilamino, um grupo monoalquilamino, um grupo amino ou um grupo hidroxilo; e cada um de X1, X2 e X3 representa um grupo eliminável.
Exemplos desse grupo eliminável podem incluir um átomo de halogéneo, um grupo (alquil inferior)sulfoniloxi e um grupo arilsulfoniloxi.
Em seguida, será descrito cada um dos processos de produção.
[Processo de produção 1] (1-1) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [3] reagir com o composto representado pela fórmula geral [2] ou um seu derivado reactivo, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [4].
Esta reacção pode ser realizada por métodos conhecidos, por exemplo, pelo método descrito em Jikken Kagaku Koza, vol. 22, The Chemical Society of Japan, p. 137-173, 1992, (Maruzen) ou um processo equivalente.
Exemplos do derivado reativo do composto representado pela fórmula geral [2] podem incluir um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activa e um éster activo. 13
Quando o composto representado pela fórmula geral [2] é utilizado sob a forma de um ácido livre, a reacção realiza-se, de preferência, na presença de um agente de condensação.
Exemplos de um desses agentes de condensação podem incluir: carbodi-imidas, tais como N,N'-diciclo-hexil-carbodi-imida; agentes de halogenação tais como o cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo; halogenetos de ácidos, tais como cloreto de etoxicarbonilo; agentes activos de amidação, tal como carbonildi-imidazol activo; e agentes de azidação tal como azida difenilfosfórica.
Um agente de condensação pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [2], de 1 ou superior: 1 e, mais preferencialmente, entre 1:1 e 5:1.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: água; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida; ésteres tais como acetato de etilo; cetonas tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos tais como acetonitrilo; e heteroaromáticos, tal como piridina. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção é realizada na presença de uma base. 14
Exemplos dessa base podem incluir bases orgânicas e bases inorgânicas, tais como trietilamina, di-isopropil-etilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Essa base utiliza-se com o composto representado pela fórmula geral [2], numa proporção molar de 0,5 ou superior: 1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1:1 e 10:1. O composto representado pela fórmula geral [3] é utilizado com o composto representado pela fórmula geral [2] numa proporção molar de 1 ou superior: 1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1:1 e 20:1.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -100 °C e 200 °C e, de preferência, entre -60 °C e 100 °C, durante 10 minutos a 20 horas. 0 composto obtido, representado pela fórmula geral [4], pode ser utilizado directamente na reacção subsequente sem ser isolado. (1-2) Quando R3a no composto representado pela fórmula geral [4] é um grupo hidroxilo não protegido, o composto anterior, de fórmula geral [4], é submetido a uma reação comum de protecção do grupo hidroxilo, de modo a levá-la para o composto representado pela fórmula geral [4a].
Esta reacção pode ser realizada por métodos conhecidos, por exemplo, pelo método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, p. 10-118, 1991, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. ou um processo equivalente. 15
Exemplos de um composto utilizado nessa reacção de protecção de um grupo hidroxilo podem incluir: anidridos de ácidos, tais como anidrido acético; halogenetos de ácido, tais como cloreto de benzoilo, cloreto de pivaloilo, cloreto de metoxicarbonilo ou cloreto de etoxicarbonilo; halogenetos, tais como cloreto de metoximetilo, cloreto de benziloximetilo, cloreto de benzilo, brometo de benzilo, cloreto de tritilo ou cloreto de trietilsililo; compostos orgânicos de ácidos carboxílicos tal como ácido benzóico; compostos de dialcoxialquilo tais como dimetoximetano; e compostos cíclicos e não cíclicos de alcoxivinilo, tais como 2-metoxipropeno ou 3,4-di-hidro-2H-pirano. 0 composto utilizado numa reacção de protecção de um grupo hidroxilo é utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [4], de 1 ou superior a 1 e, de preferência, entre 1:1 e 2:1.
Uma reacção de protecção do grupo hidroxilo utilizando um anidrido de ácido, um halogeneto de ácido ou um halogeneto, é geralmente realizada na presença de uma base ou de um agente de desalogenação. Exemplos dessa base aqui utilizada podem incluir bases orgânicas e bases inorgânicas, tais como trietilamina, N,N-di-isopropil-etilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio. Exemplos de um agente de desidrogenação podem incluir compostos de prata tais como óxido de prata.
Realiza-se uma reacção de protecção do grupo hidroxilo utilizando um composto orgânico de ácido carboxilico num agente de desidratação. Exemplos de um agente de 16 desidratação utilizado no presente documento podem incluir trifenilfosfino-di-isopropilo = azodicarboxilato.
Além disso, uma reacção de protecção do grupo hidroxilo utilizando um anidrido de ácido, um composto de dialcoxialquilo ou um composto de alcoxivinilo aciclico ou ciclico, é geralmente levada a cabo na presença de um catalisador ácido. Exemplos de ácidos aqui utilizados podem incluir: ácidos orgânicos sulfónicos tais como ácido p-tolueno-sulfónico; ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; e ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, um complexo de trifluoreto de boro -éter dietílico ou um complexo de trifluoreto de boro -hidrofurano.
Uma base, um agente de desalogenação ou um agente de desidratação, usados nesta reacção podem ser utilizados numa proporção molar em relação ao composto utilizado na reacção de protecção do grupo hidroxilo de 1 ou superior: 1 e, de preferência, entre 1:1 e 2:1. Um catalisador ácido pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [4], entre 0,001:1 e 10:1 e, de preferência, entre 0,01:1 e 1:1.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida; ésteres tais como acetato de etilo; cetonas tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos tais como acetonitrilo; e heteroaromáticos, tal 17 como piridina. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -100 °C e 200 °C e, de preferência, entre -60 °C e 100 °C, durante 10 minutos a 30 horas.
Além disso, o reagente da reacção ou a base utilizados em cada um dos processos de produção mencionados antes podem também ser usados como dissolventes, de acordo com as respectivas propriedades. O composto obtido, representado pela fórmula geral [4a] , pode ser utilizado na reacção subsequente sem ser isolado. (1-3) O composto representado pela fórmula geral [4] ou [4a] é submetido a uma reacção comum de redução, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [1].
Esta reacção de redução pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 15, [II], The Chemical Society of Japan, p. 29-244, 1977, (Maruzen) ou por um processo equivalente.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno e álcoois tais como metanol, etanol ou isopropanol. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação. 18
Exemplos desse agente de redução podem incluir: hidretos de aluminio tais como hidreto de aluminio e litio; e hidretos de boro tal como diborano, um complexo de borano-tetra-hidrofurano, um complexo de borano-sulfureto de dimetilo ou boro-hidreto de sódio.
Quando o boro-hidreto de sódio é utilizado como agente redutor, a reacção é realizada, de preferência, na presença de um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro, um complexo de trifluoreto de boro - éter de dietilo ou um complexo de trifluoreto de boro - tetra-hidrofurano.
Esse agente de redução pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [4] ou [4a] de 0,2 1 ou superior e, de preferência, entre 0,5:1 e 10:1. O ácido de Lewis pode ser utilizado numa proporção molar com um agente redutor de 1 ou maior: 1 e, de preferência, entre 4/3:1 e 2:1.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -50 °C e 200 °C e, de preferência, entre -0 °C e 110 °C, durante 10 minutos a 20 horas.
[Processo de produção 2] (1-1) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [3] reagir com o composto representado pela fórmula geral [5], na presença ou na ausência de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [la].
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: água; hidrocarbonetos 19 halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; álcoois tais como metanol e etanol; nitrilos tais como acetonitrilo; amidas tal como N,N-dimetilformamida; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação. Exemplos de uma base, que é utilizada quando necessário, podem incluir bases orgânicas e bases inorgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Essa base pode ser utilizada numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [5], de 0,5 ou superior: 1 e, de preferência, entre 1:1 e 20:1.
Além disso, esta reacção também pode ser efectuada na presença de um catalisador.
Exemplos de um catalisador podem incluir iodeto de potássio e iodeto de sódio.
Esse catalisador pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [5], entre 0,01:1 e 10:1 e, de preferência, entre 0,1:1 e 1:1. O composto representado pela fórmula geral [3] pode ser utilizado com o composto representado pela fórmula geral [5] numa proporção molar de 1 ou superior:1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1:1 e 20:1. 20
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -0 °C e 200 °C e, de preferência, entre 20 °C e 150 °C, durante 10 minutos a 20 horas.
Além disso, o reagente de reacção ou a base utilizados em cada um dos processos de produção mencionados antes podem também ser usados como um dissolvente, de acordo com as suas propriedades.
[Processo de produção 3]
Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [7] reagir com o composto representado pela fórmula geral [6], na presença de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [lb].
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por ecemplo, pelos processos descritos em Tetrahedron Letters, vol. 38, pp. 3251-3254, 1975 e Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, p. 567-611, 1977, (Maruzen) ou processos equivalentes.
Exemplos de uma base podem incluir hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e terc-butóxido de potássio.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tal 21 como N,N-dimetilformamida; e água. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção é realizada na presença ou na ausência de um catalisador.
Exemplos de um catalisador utilizado na presente invenção podem incluir catalisadores de transferência de fase vulgarmente conhecidos de sais de amónio quaternário. Como exemplos preferidos podem incluir-se hidrogeno-sulfato de tetra-n-butilo e amónio e brometo de tetra-n-butilo e amónio.
Nesta reacção, cada composto representado pela fórmula geral [7] e uma base podem ser utilizados com o composto representado pela fórmula geral [6] numa proporção molar de 1 ou superior: 1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1:1 e 20:1. Utiliza-se um catalisador com o composto anterior numa proporção molar entre 0,001: 1 e 1: 1.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -50 °C e 200 °C e, de preferência, entre -0 °C e 150 °C, durante 10 minutos a 20 horas.
[Processo de produção 4]
Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [9] reagir com o composto representado pela fórmula geral [8], na presença ou na ausência de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [lb]. Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo mesmo processo que o processo de produção 3. 22 [Processo de produção 5] (5-1) 0 composto representado pela fórmula geral [la] ou o composto representado pela fórmula geral [lb] é submetido a uma reacção comum de desprotecção, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [ 1c] .
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, p. 10-118 e 309-405, 1991, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc. ou um processo equivalente.
Esta reacção de desprotecção realiza-se, por exemplo, em condições que consistem na hidrólise e na transesterificação, na presença de um ácido ou de uma base, numa reacção de substituição e dissociação, na presença de um catalisador ácido ou por hidrogenação, na presença de um catalisador de metal. Exemplos de uma base, como a utilizada aqui, podem incluir bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio. Exemplos de ácidos aqui utilizados podem incluir: ácidos orgânicos sulfónicos tais como ácido p-tolueno-sulfónico; ácidos orgânicos carboxilicos tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético; ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; e ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, um complexo de trifluoreto de boro - éter dietílico ou um complexo de trifluoreto de boro - hidrofurano. Exemplos de um catalisador de metal podem incluir metais de transição, tais como platina, paládio, paládio em carbono ou de hidróxido de paládio. 23 A base utilizada nesta reacção pode ser utilizada numa proporção molar com o composto representado pela fórmula geral [la] ou [lb] de 1 ou superior: 1 e, de preferência, entre 1:1 e 5:1. 0 ácido pode ser utilizado numa com o composto representado pela fórmula geral [la] ou [lb] numa proporção molar de 1 ou superior:1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1,1:1 e 100:1. Além disso, o catalisador de metal pode ser usado com o composto representado pela fórmula geral [la] ou [lb] numa quantidade catalítica e, de preferência, numa proporção em peso entre 0,01 % e 30 %.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como N,N- dimetilformamida; ésteres tais como acetato de etilo; cetonas tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos tais como acetonitrilo; álcoois, tais como metanol ou etanol; ácidos orgânicos carboxílicos tais como ácido fórmico ou ácido acético; e água. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -100 °C e 200 °C e, de preferência, entre -60 °C e 120 °C, durante 10 minutos a 20 horas.
Além disso, a base utilizada em cada um dos processos de produção mencionados antes pode também ser usada como um dissolvente, de acordo com as suas propriedades. 24 (5-2) 0 composto representado pela fórmula geral [lo] é submetido a uma reacção comum de protecção de um grupo hidroxilo e de um grupo amino ou a uma reacção de alquilação de um grupo amino, de modo a induzi-lo para o composto representado pela fórmula geral [lb]. A reacção de protecção do grupo hidroxilo pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, p. 10-118, 1991, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., ou por um processo equivalente. Esta reacção pode sere realizada pelo processo igual ao do exemplo (1-2) . A reacção de protecção do grupo amino pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, p. 309-405, 1991, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc., ou um processo equivalente.
Exemplos de um composto utilizado na reacção de protecção do grupo amino podem incluir: anidridos de ácidos, tal como anidrido acético e halogenetos de ácidos, tais como cloreto de acetilo, cloreto de benzoilo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de tosilo. Esse composto pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [lo] de 1 ou superior:1 e, de preferência, entre 1:1 e 2:1.
Esta reacção é realizada, geralmente, na presença de uma base. Exemplos dessa base podem incluir bases orgânicas e bases inorgânicas, tais como trietilamina, di-iso-propiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, 25 bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio.
Essa base pode ser utilizada numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [lc], de 0,5 ou superior:1 e, de preferência, entre 1:1 e 10:1.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tais como N,N- dimetilformamida; ésteres tais como acetato de etilo; cetonas tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos tais como acetonitrilo; e álcoois, tais como metanol ou etanol; e água. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -100 °C e 200 °C e, de preferência, entre -60 °C e 100 °C, durante 10 minutos a 20 horas.
Além disso, uma reacção de alquilação de um grupo amino pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, [III], The Chemical Society of Japan, p. 1332-1399, 1977, (Maruzen) ou um processo equivalente.
Exemplos de um composto utilizado nessa reacção de alquilação de um grupo amino podem incluir compostos de carbonilo tais como formalina, paraformaldeido, acetaldeido ou acetona. 26
Esse composto pode ser utilizado numa proporção molar, em relação ao composto representado pela fórmula geral [lc] de 1 ou superior:1 e, de preferência, entre 1:1 e 5:1.
Esta reacção é realizada, geralmente, na presença de um agente redutor. Exemplos de um agente redutor podem incluir hidretos de boro tal como hidreto de boro e sódio. Esse agente redutor pode ser utilizado numa razão molar com um composto de carbonilo de 0,5 ou superior:1 e, de preferência, entre 1:1 e 10:1.
Pode-se utilizar qualquer dissolvente nesta reacção, desde que não afecte a reacção. Exemplos desses dissolventes podem incluir: água; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; e álcoois tais como metanol ou etanol. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -100 °C e 200 °C e, de preferência, entre 0 °C e 100 °C, durante 10 minutos a 30 horas. O reagente da reacção utilizado em cada um dos processos de produção mencionados antes pode também ser usado como um dissolvente, de acordo com as suas propriedades.
Além disso, nos processos de produção mencionados antes, os compostos representados pelas fórmulas gerais [la], [lb], [lc], [2] a [9] e [4a], podem também ser usados 27 sob a forma de sais. Exemplos desses sais são os dos compostos representado pela fórmula geral [1].
Quando estão presentes isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros) nos compostos representados pelas fórmulas gerais [la], [lb] [1c], [2] a [9] e [4a ], podem ser usados todos estes isómeros representados pelas fórmulas [la], [1 b] , [1 c], [2] a [9] e [4a] . Além disso, também podem ser usados os hidratos, solvatos e todas as formas cristalinas.
Além disso, os compostos representados pelas fórmulas gerais [la], [lb] [lc], [2] a [9] e [4a], podem ser utilizadom directamente na reacção subsequente sem serem isolados.
Quando os compostos representados pelas fórmulas gerais [1], [la], [lb], [lc], [2] a [9] e [4a] compreendem um grupo hidroxilo, um grupo amino ou um grupo carboxilo, esse grupo hidroxilo, grupo amino ou grupo carboxilo foi previamente protegido com um grupo protector comum e, depois de se completar a reacção, esse grupo protector pode ser dissociado por processos conhecidos, conforme necessário. Além disso, os derivados de éter de alquilo representados pelas fórmulas gerais [1], [la], [lb] e [lc] ou os seus sais, são submetidos, por exemplo, à utilização combinada e adequada de processos conhecidos, tais como uma reacção de oxidação, uma reacção de redução, uma reacção de alquilação, uma reacção de halogenação, uma reacção de sulfonilação, uma reacção de substituição, uma reacção de desidratação e uma reacção de hidrólise, de modo a induzi-los para outro tipo de derivado de éter de alquilo representado pela fórmula geral [1] ou um seu sal. 28
Os derivados de éter de alquilo assim obtidos, representados pelas fórmulas gerais [1], [la], [lb] e [lc] ou os seus sais, podem ser isolados e purificados por processos comuns, tais como extracção, cristalização, destilação ou cromatografia.
Em seguida, descreve-se um processo para a produção dos compostos representados pelas fórmulas gerais [2] e [5], utilizados como matéria-prima para a produção do composto da presente invenção. 0 composto representado pela fórmula geral [2] pode ser produzido por processos conhecidos ou por combinações apropriadas desses processos, por exemplo, pelo processo de produção A que se segue 29
Processo de produção A
R2 ]-«p HdterOH J [63
[16] -
R'
COOH
[2a] em que R1, R2, A, X3, m e n têm os mesmos significados definidos antes; R4 representa um grupo ciano, um grupo (alcoxi inferior)carbonilo, um grupo dialquilaminocarbonilo 30 ou um grupo aminocarbonilo cíclico; e X4 representa um grupo eliminável. (A-l) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [10] reagir com o composto representado pela fórmula geral [6] , na presença de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [11].
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, p. 567-611, 1977, (Maruzen) ou um processo equivalente. (A-2) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [12] reagir com o composto representado pela fórmula geral [8], na presença de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [11].
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo mesmo processo do processo de produção (A-l). (A-3) O composto representado pela fórmula geral [11] ou [4a] é submetido a uma reacção comum de hidrólise de um nitrilo, éster ou amida, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [2].
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelos processos descritos em Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, [II], The Chemical Society of Japan, p. 930-950, 1977, (Maruzen) e Protective Groups in Organic Synthesis, p. 152-192, 1981, Theodora W. Green, John Wiley & Sons. Inc. ou processos equivalentes. 31 (A-4) Faz-se reagir o composto representado pela fórmula geral [16] com o composto representado pela fórmula geral [6] por meio da reacção de adição de Michael, na presença de uma base, de modo a produzir o composto representado pela a fórmula geral [11a] Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelos processos descritos em Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 41, p. 1659-1663, 1993; Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, p. 585-587, 1977, (Maruzen); e JP-A-3-99038 ou processos equivalentes. (A-5) 0 composto representado pela fórmula geral [11a] é submetido a uma reacção comum de hidrólise de um nitrilo, éster ou amida, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [2a] . Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo mesmo processo que foi descrito antes em (A-3). 0 composto representado pela fórmula geral [5] pode ser produzido por processos conhecidos ou por combinação apropriada de tais processos, por exemplo, pelo processo de produção B que se segue. 32
Processo de produção B
em que R1, R2, X1, A, m, e n têm os mesmos significados definidos antes, R4a representa um grupo alcoxi, R5 representa um grupo de protecção de hidroxilo que é estável em condições básicas e cada de X5 e X6 representa um grupo eliminável. 33
Exemplos de um grupo de protecção de hidroxilo que é estável em condições básicas podem incluir: grupos alquilo inferior, tal como terc-butilo; grupos alcenilo inferior tal como alilo; grupos aralquilo inferior tais como benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenil-metilo ou tritilo; grupos heterociclicos contendo oxigénio e contendo enxofre, tais como tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo; grupos (alcoxi inferior)-alquilo inferior tais como metoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo ou 1-metil-l-metoxietilo; e grupos sililo substituídos tais como terc-butildimetil-sililo ou difenilmetilsililo. (B-l) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [13] reagir com o composto representado pela fórmula geral [6], de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [5].
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelos processos descritos em Tetrahedron Letters, Vol. 38, pp. 3251-3254, 1975, and Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [I], The Chemical Society of Japan, pp. 567-611, 1977, (Maruzen) ou processos equivalentes. (B-2) Deixa-se o composto representado pela fórmula geral [14] reagir com o composto representado pela fórmula geral [6] e depois dissocia-se um grupo de protecção, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [15] .
Esta reacção pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo mesmo processo que o processo de produção 3, seguindo-se a dissociação de um grupo de 34 protecção. (B-3) 0 composto representado pela fórmula geral [2] ou o composto representado pela fórmula geral [11b] é submetido a uma reacção de redução comum, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [15]. Esta reacção de redução pode ser realizada por processos conhecidos, por exemplo, pelo processo descrito em Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 15, pp. 26-244, 1977, (Maruzen) ou um processo equivalente. (B-4) Deixa-se um agente de halogenação ou um agente de sulfonação com o composto representado pela fórmula geral [15], na presença ou na ausência de uma base, de modo a produzir o composto representado pela fórmula geral [5].
Exemplos de um dissolvente utilizado nesta reacção podem incluir: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; amidas, tal como N,N-dimetil-formamida; ésteres tais como acetato de etilo; e nitrilos tais como o acetonitrilo. Estes dissolventes podem também ser utilizados em combinação.
Além disso, exemplos de uma base utilizada nesta reacção, se necessário, podem incluir bases orgânicas ou inorgânicas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.
Exemplos de um agente de halogenação incluem oxicloreto fosforoso, oxibrometo fosforoso, tricloreto 35 fosforoso, pentacloreto fosforoso, tetrabrometo de carbono, trifenilfosfina e cloreto de tionilo.
Exemplos de um agente de sulfonação podem incluir cloreto de metano-sulfonilo e cloreto de p-tolueno-sulfonilo.
Essa agente de halogenação, agente de sulfonação ou a base podem ser utilizados, com o composto representado pela fórmula geral [15], numa proporção molar de 1 ou superior:1 e, de preferência, numa proporção molar entre 1:1 e 2:1.
Esta reacção pode realizar-se, geralmente, entre -50 °C e 200 °C e, de preferência, entre 0 °C e 50 °C, durante 10 minutos a 30 horas.
Quando os compostos representados pelas fórmulas gerais [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] e [11b] nos processos de produção A e B, compreendem um grupo hidroxilo, um grupo amino ou um grupo carboxilo, esse grupo hidroxilo, grupo amino ou um grupo carboxilo foi previamente protegido com um grupo protector comum e depois de se completar a reacção, esse grupo protector pode ser dissociado por processos conhecidos, conforme necessário. Além disso, quando estão presentes isómeros (por exemplo, isómeros ópticos, isómeros geométricos e tautómeros) nos compostos representados pelas fórmulas gerais [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] e [11b], todos estes isómeros podem ser usados. Além disso, também podem ser usados os hidratos, solvatos e todas as formas cristalinas.
Além disso, os compostos representados pelas fórmulas gerais [2], [2a], [6], [8], [10] a [16], [11a] e [11b], 36 podem ser utilizados directamente na reacção subsequente sem serem isolados. 0 composto da presente invenção pode ser formulado em preparações farmacêuticas, tais como agentes orais (um comprimido, uma cápsula, um pó, um granulado, um granulado fino, uma pílula, uma suspensão, uma emulsão, um xarope), injecções ou colírios, por adição de diferentes tipos de aditivos farmacêuticos tal como um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um inibidor da desintegração, um agente anti-formação de bolo/anti-adesão, um lubrificante, um veículo de absorção/adsorção, um dissolvente, um distensor, um agente de isotonicidade, um agente de solubilização, um emulsionante, um agente de suspensão, um espessante, um agente de revestimento, um absorvefaciente, um promotor de gelificação/aglutinação, um estabilizante da luz, um conservante, um agente anti-humidade, um estabilizador de emulsão, suspensão ou dispersão, um agente de prevenção da coloração, um desoxidante/antioxidante, agentes de correcção, um agente corante, um agente de agitação, um agente anti-espuma, um agente suavizante, um agente anti-estático ou um tampão/ajustador de pH.
Os diferentes tipos de agentes mencionados antes são formulados por processos vulgares.
As preparações orais sólidas, tais como comprimidos, pós ou grânulos podem ser preparadas de acordo com processos comuns, utilizando os aditivos farmacêuticos para preparações sólidas que se seguem, por exemplo: excipientes, tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, fosfato dicálcico anidro, amido de milho ou 37 ácido algínico; ligantes tais como xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, goma-laca, metil-celulose, etilcelulose, alginato de sódio, goma arábica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, água ou etanol; desintegrantes tais como amido anidro, ácido alginico, pó de agar, amido, amido α parcial, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose, carboximetil-celulose sódica reticulada, carboximetil-celulose de cálcio ou glicolato de amido sódico; inibidores de desintegração tais como álcool estearílico, ácido esteárico, manteiga de cacau ou óleo hidrogenado; agentes anti-formação de bolo/anti-adesão tais como silicato de aluminio, hidrogenofosfato de cálcio, óxido de magnésio, talco ou o anidrido de ácido silicico; lubrificantes tais como cera de carnaúba, ácido silicico anidro leve, silicato de aluminio, silicato de magnésio, óleo endurecido, derivados de óleo vegetal endurecido, óleo de sésamo, cera de abelha branca, óxido de titânio, gel de hidróxido de aluminio anidro, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, talco, hidrogenofosfato de cálcio, sulfato de laurilo e sódio ou o polietileno-glicol; promotores de absorção tais como sais de amónio guaternário, sulfato de laurilo e sódio, ureia ou enzimas; e veículos de absorção/adsorção tais como amido, lactose, caulino, bentonite, anidrido de ácido silicico, dióxido de silício hidratado, aluminometassilicato de magnésio ou ácido silicico coloidal.
Além disso, se necessário, um comprimido pode ser transformado num comprimido revestido com um agente de revestimento comum, tal como um comprimido revestido com açúcar, um comprimido revestido com gelatina, um comprimido com revestimento gástrico, um comprimido com revestimento 38 entérico e um comprimido revestido com uma pelicula solúvel em água.
Prepara-se uma cápsula misturando o composto da presente invenção com os tipos de fármacos mencionados antes e o enchimento da mistura obtida numa cápsula de gelatina dura ou cápsulas moles.
Além disso, o composto da presente invenção pode também ser formulado numa suspensão de água ou de óleo, solução, xarope e elixir, por processos comuns, utilizando os vários tipos de aditivos mencionados antes para as preparações liquidas, tais como um dissolvente, um distensor, um agente de isotonicidade, um agente de solubilização, um emulsionante, um agente de suspensão ou um espessante.
Pode-se preparar uma injecção por processos comuns, utilizando aditivos para preparações farmacêuticas liquidas, incluindo: diluentes tais como água, álcool etilico, macrogol, propileno-glicol, ácido citrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sódio, ácido sulfúrico, hidróxido de sódio; ajustadores de pH e tampões, tais como citrato de sódio, acetato de sódio, ou fosfato de sódio; estabilizadores, tais como pirossulfito de sódio, ácido etilenodiaminotetra-acético, ácido tioglicólico, ácido tioláctico ou, agentes de isotonicidade, tais como sais comuns, glucose, manitol, glicerina ou solubilizantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, propilenoglicol, benzoato de sódio, benzoato de benzilo, uretano, etanolamina, ou glicerina, agentes calmantes, tais como 39 gliconato de cálcio, clorobutanol, glucose ou álcool benzílico e anestésicos locais.
Pode preparar-se um colírio de acordo com processos comuns, misturando, de forma adequada, o composto da presente invenção com agentes conservantes, tais como clorobutanol, desidroacetato de sódio, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetil-piridínio, álcool de fenetilo, para-hidroxibenzoato de metilo ou cloreto de benzetónio; tampões tais como bórax, ácido bórico ou di-hidrogenofosfato de potássio; agentes espessantes tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinílico, carboximetilcelulose sódica ou sulfato de condroitina; solubilizantes, tais como polissorbato 80 ou óleo de rícino endurecido de polioxietileno 60; estabilizantes, tais como edetato de sódio ou bissulfito de sódio; ou agentes de isotonicidade, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio ou glicerina. O processo para a administração das preparações referidas antes não está particularmente limitado. Determina-se, conforme apropriado, dependendo da forma de preparação, a idade do doente, o género, bem como o grau dos sintomas do doente e outras condições. A dose do princípio activo da preparação da presente invenção seleciona-se, conforme apropriado, consoante a utilização, a idade do doente, o género, a forma da doença e outras condições. Em geral, a presente preparação pode ser administrada a uma dosagem entre 0,1 e 500 mg por adulto por dia, uma vez ou dividida por várias administrações. 40
EXEMPLOS A presente invenção será descrita no exemplo de ensaio que se segue, nos exemplos de produção e nos exemplos de formulação.
As proporções da mistura dos eluentes nos exemplos de produção estão representadas por razões em volume. Os veiculos usados na cromatografia em coluna são gel de silica B.W., BW-127ZH e FL-100DX (fabricados pela Fuji Silysia Chemical Ltd.).
Exemplo de ensaio 1
Efeito de protecção do nervo da retina em modelos de ratos de reperfusão isquémica da retina (a) Preparação do modelo reperfusão isquémica da retina
Preparou-se um modelo de reperfusão isquémica da retina de rato por um processo parcialmente modificado de Steven Roth et al. (Experimental Eye Research, vol. 65, p. 771-7719, 1997)
Como animais da experiência utilizaram-se ratos SD (SPF de 9 semanas de idade, do sexo masculino, de aproximadamente 300 g de peso corporal) . Os ratos foram anestesiados com halotano (introdução: 4 %; retenção: 2%; composição do gás: 70 % de ar + 30 % de oxigénio; velocidade do fluxo de gás: 2 L/min) . O rato foi colocado numa placa de fixação, com o lado esquerdo do corpo para cima. Fez-se uma incisão na pele localizada entre o orifício auditivo externo e o canto externo do lado esquerdo e fixou-se a porção de pele da incisão com um 41 grampo. 0 músculo temporal foi queimado com um coagulador bipolar (potência: 4,5 W) e separou-se da calota craniana e do arco mandibular. Em seguida, o nervo óptico foi separado com a ajuda de um microscópio de operação e o vaso sanguíneo central da retina com o nervo óptico assim obtido foi amarrado com um fio de seda a um ponto tal que o fio de seda não danificou o nervo óptico e, em seguida, o fio de seda foi fixado com um clipe vascular. Durante a isquémia, durante 30 minutos, a porção onde se fez a incisão no rato foi suturada e o rato foi então colocado numa gaiola sem sofrer anestesia, de modo que lhe foi permitido mover-se livremente. 30 Minutos mais tarde, o clipe vascular e o fio de seda foram removidos, novamente sob anestesia com halotano, de modo que o sangue fluiu novamente. Depois disso, a porção que sofreu incisão foi suturada. A fim de evitar que o olho operado (olho esquerdo) sofra uma infecção, aplicou-se uma pomada de ofloxacina e suturou-se a pálpebra suturada, a fim de evitar que a córnea secasse. (b) Administração do composto de ensaio
Administrou-se oralmente, ao rato, um composto de ensaio dissolvido em água destilada, numa quantidade de 10 mg/kg 2 dias após a reperfusão da isquémia da retina, duas vezes por dia, durante 14 dias. Além disso, administrou-se oralmente água destilada a um grupo de controlo da mesma maneira que se descreveu antes. (c) Medições do electroretinograma (ERG)
Mediu-se o ERG de acordo com o processo de Kawakami et al. (Gifu-dai Iki, vol. 48, p. 166-175, 2000). Isto é, após a adaptação à escuridão, durante aproximadamente 1 hora, injectou-se, por via intramuscular no músculo da coxa do 42 rato, uma solução mista constituída por 66 mg/kg de cloridrato de cetamina e 5 mg/kg de cloridrato de xilazina para a anestesia sob luz vermelha. Em seguida, manteve-se o rato num aparelho de estereotaxia cerebral e foi ainda anestesiado por meio de um colírio com 0,4 % de cloridrato de oxibuprocaína. Depois disso, aplicaram-se eléctrodos de lentes de contacto para a ERG. Nessa altura, utilizou-se uma gotícula de um adjuvante para a aplicação de lentes de contacto especiais para a córnea, que foi adicionada gota a gota à porção entre o eléctrodo e a córnea, de modo que contactassem intimamente uma com a outra. Implantou-se um eléctrodo de terra na pele do membro inferior. Para a foto-estimulação, aplicou-se um único tiro de descarga rápida de luz branca pela emissão de luz completa com um estroboscópio (frequência de estimulação: 0,017 Hz) . 0 estroboscópio foi colocado numa posição a 10 cm da superfície anterior da córnea do rato. Os sinais eléctricos gerados em resultado da estimulação fótica foram adicionados duas vezes em conjunto e depois em média, utilizando a reacção de adição/aparelho de análise do histograma. A forma da onda obtida foi varrida para um osciloscópio de memória e, em seguida, gravada por um gravador de matriz térmica. A medição do ERG foi feita em cada olho. Dado que ERG foi indicado com o pico de população da onda (a) e da onda (b) , o valor da amplitude de ERG foi definido como um valor a partir da base da onda (a) até ao vértice da onda (b) . Such ERG measurement was carried out also on a normal control eye of the same individual. ERG of the ischemic eye was evaluated as a ratio to the value of normal control eye. O ERG foi feito após adaptação à escuridão no 2° dia após a reperfusão isquémica da retina e aproximadamente 1 hora após a administração final. 43 (d) Resultados A proporção entre o valor da amplitude do ERG do olho isquémico e o do olho normal de controlo foi de 35 % no grupo de controlo, a que tinha sido administrada água destilada. Em contraste, a mesma proporção foi de 65 % no grupo com maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol. Exemplo de produção 1 (referência) Produção de 1-(2-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol (1) Dissolveu-se 1,20 g de ácido 2-(2-(1-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-acético em 12 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se, à solução obtida, 2,3 ml de trietilamina e 0,38 g de imidazol e, em seguida, arrefeceu-se a mistura até 5 °C. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 0,41 ml de cloreto de tionilo e agitou-se a mistura obtida, à temperatura anterior, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -60°C e, seguidamente, adicionou-se 0,82 ml de trietilamina e 0,72 g de cloridrato de 3-azetidinol. Agitou-se a mistura, à mesma temperatura que antes, durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida, adicionou-se água à mistura reaccional e o seu pH foi ajustado para pH 1,0 pela adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico. Depois separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se dissolvente a pressão reduzida, de modo a obter um produto oleoso amarelo, 2-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-l-etanona. (2) Dissolveu-se o 2-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1-etanona em 12 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a solução obtida até 5 °C. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 12,7 ml de uma solução 44 de tetra-hidrofurano contendo um complexo de 1 mole/1 de borano-tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Em seguida, adicionou-se 10 ml de acetona à mistura reaccional e depois agitou-se a mistura obtida durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se 6,0 ml de ácido clorídrico a 6 mol/1, seguido de aquecimento, à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional e adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. O seu pH foi ajustado para pH 13 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mole/1 e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Destilou-se dissolvente a pressão reduzida, de modo a obter 1,13 g de um produto oleoso amarelo, 1-2-(2-(1-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol. IV (puro) cm-1: 3378, 2943, 1438, 1198, 1119, 703 RMN (CDC13) δ ppm: 2,66 (2H, t, J=6Hz) , 2,9-3,1 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J=7Hz) , 3,46 (2H, t, J=6Hz) , 3,6-3,7 (2H, m) , 3,67 (2H, t, J=7Hz) , 4,41 (1H, qn, J=6Hz) , 7,20 (1H, dd, J=2, 8Hz) , 7,27 (1H, d, J=5Hz) , 7,41 (1H, d, J=5Hz) , 7,66 (1H, d, J=2Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz) (Exemplo de produção 2) (REFERENCIA) [Produção de cloridrato de 1-(2-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol
Dissolveu-se 1,03 g de 1-(2-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol foi em 4,2 ml de acetato de etilo. Em seguida, adicionou-se 0,86 ml de uma solução de acetato de etilo contendo 4,76 mole/1 de ácido clorídrico anidro à solução obtida e agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 1 hora e, em seguida, a 5 °C 45 durante 1 hora. Em seguida, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e depois obteve-se 0,98 g de cloridrato de 1-(2-(2-(1-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol. Ponto de fusão: 101 °C a 102 °C IV (KBr) cm-1: 3132, 2952, 1423, 1340, 1158, 814, 701 RMN (CDC13) δ ppm: 2,97 (2H, t, J=7Hz) , 3,2-3,3 (2H, m) , 3,69 (2H, t, J=7Hz) , 3,6-3,8 (2H, m) , 3,9-4,1 (2H, m) , 4,2-4,4 (2H, m) , 4,6-4,8 (1H, m) , 7,18 (1H, dd, J=l, 8Hz) , 7,29 (1H, d, J=5Hz) , 7,41 (1H, d, J=5Hz) , 7,65 (1H, d, J=lHz) , 7,78 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de produção 3
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-6-il)etoxi)etil)-3- azetidinol
Dissolveu-se 1,00 g de 6- (2-(3-cloro-propoxi)-etil)-1-benzotiofeno em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 0,86 g de cloridrato de 3-azetidinol e 1,63 g de carbonato de potássio e agitou-se a mistura obtida a 75 °C durante 2,5 horas e em seguida a 95 °C durante 1,5 horas. Depois arrefeceu-se a solução reaccional e depois adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Ajustou-se o pH da mistura obtida pH 1, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada de água. Adicionou-se acetato de etilo à camada de água e ajustou-se o pH da mistura obtida para pH 10 por adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 mole/1, seguido da separação de uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o dissolvente foi eliminado por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado 46 por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol = 30:1 até 5:1) de modo a obter-se 0,28 g de um produto oleoso acromático, 1-(3- (2-(l-benzotiofeno-6-il)-etoxi)- propil) -3- azetii dinol IV (puro) cm 1: 3398, 2940 , 28 67, 1197, 1 107 , 820 , 757 RMN (CDC1; 3) δ PPm: 1,60 (2H, qn, J =7Hz), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2, 7-2,8 (2 H, m) , 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3, 5-3, 6 (2H, m) , . 3,66 (2H, t, J=7Hz), 4,37 (1H, qn, J=6Hz), 7, 23 (1H, dd , J=i , 8Hz), 7,29 (1H, d, J=5H: z) , 7 ,37 (1H, d, J= 5Hz) , 7,73 (1H, d, J=lHz), 7 ,74 (1H, d, J= = 8Hz)
Exemplo de produção 4
Produção de cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-6-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Dissolveu-se 0,28 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-6-il) etoxi) propil)-3-azetidinol foi em 3,0 ml de acetato de etilo. Em seguida, adicionou-se 0,35 ml de uma solução de acetato de etilo contendo 3,25 mole/1 de ácido cloridrico anidro à solução obtida e agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, destilou-se dissolvente a pressão reduzida, de modo a obter 0,30 g de um produto oleoso amarelo claro, cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-6-il)etoxi)propil)-3-azetidinol. IV (puro) cm _1: 3264, 2 í 3 66, 2596, 1398, 1109, 1048, 821 RMN (CDC1; i) δ ppm: 1, 81 (2H, qn, J=6H z), 2,92 (2H, t J= 6Hz), 2, 98 (2H, r t, J= 6Hz ), 3, 46 (2H, t, J=6Hz), 3, 68 (2H t, J=6Hz), 3 , 8-3 , 9 (2H , m; ) , 3, 8-4 ,0 (2H, m), 4,4-4 ,6 (1H m) , 7,23 ( 1H, dd, r J= d, 8Hz ), 7, 31 (1H, d, J=5Hz), 7, 39 (1H d, J=5Hz), 7, 74 (1H, d, j=: 1Hz) , 7, 76 (1H, d, J=8Hz) 47
Exemplo de produção 5
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-2-il)etoxi)etil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto de óleo acromático, 1-(3-(2-(1-benzotiofeno-2-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 3. IV (puro) cm-1: 3366, 2942, 2856, 1458, 1436, 1113, 750 RMN (CDCI3) δ ppm: 1,64 (2H, qn=7Hz) , 2,49 (2H, t, J=7Hz) , 2,7-2,8 (2H, m) , 3,15 (2H, t, J=7Hz), 3,50 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,3-4,4 (1H, m) , 7,06 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,67 (1H, dd, J=l, 7Hz) , 7,77 (1H, dd, J=l, 7Hz)
Exemplo de produção 6
Produção de cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-2-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto oleoso amarelo claro, cloridrato de 1-(3- (2- (l-benzotiofeno-2-il)-etoxi)-propil)-3- azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 4. IV (puro) cm"1: 3290, 2868, 1457, 1436, 1113, 751 RMN (CDCI3) δ ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz) , 2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,52 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz) , 3,7-3,8 (2H, m) , 3,7-3,9 (2H, m) , 4,3-4,5 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J=l, 8Hz) , 7,33 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7,69 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,78 (1H, dd, J=l, 8Hz)
Exemplo de produção 7
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-7-il)etoxi)etil)-3-azetidinol 48
Obteve-se um produto de óleo acromático, 1-(3-(2-(1-benzotiofeno-7-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 3. IV (puro) cm'1: 3386, 2942, 2856, 1458 , 11 LO O 796, 755, 7 00 RMN (CDCI3) δ ppm: 1, 61 (2H, qn, J=7Hz), 2,45 (2H, t J=7Hz) , 2,7- 2,8 (2H, m) , 3,17 (2H r t, . J= 7Hz) , 3,48 (2H , t J=7Hz) , 3,5- 3,7 (2H, m) , 3,79 (2H r t, , J= 7Hz) , 4,3- 4,5 (1H m) , 7, 20 (1H , dd , J= 1, 8Hz), 7, 32 ( 1H , t, J=8Hz), 7 ,36 (1H d, J=5Hz), 7 ,43 (1H, d, J=5Hz), 7, 7 0 (1H, dd, J=l, 8Hz)
Exemplo de produção 8
Produção de cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-7-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto cristalino acromático, cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-7-il)-etoxi)-propil)-3- azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 2.
Ponto de fusão: 105 °C a 106 °C IV (KBr) cm'1: 3252, 2806, 2620, 1398, 1130, 1106, 811, 708 RMN (CDC13) δ ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz) , 2,8-3,0 (2H, m) , 3,16 (2H, t, J=6Hz) , 3,47 (2H, t, J=6Hz) , 3,83 (2H, t, J=6Hz) , 3,7-4,1 (4H, m) , 4,5-4,7 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (1H, t, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de produção 9
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)etil)-3-azetidinol 49 (1) Fez-se uma suspensão de 5,00 g de ácido 3-(2-(1-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propiónico em 12,5 ml de tolueno e adicionou-se depois 0,1 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 1,68 ml de cloreto de tionilo, a 15 °C e a mistura obtida foi então agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, esta mistura reaccional a 25 ml de uma solução aquosa contendo 4,44 g de tartrato de 3-hidroxiazetidina-l/2 e 3,76 g de hidróxido de sódio, a 10 °C e a mistura foi então agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se acetato de etilo à mistura reaccional, de modo a separar uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com ácido clorídrico diluído e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: acetona = 3:1 até 1:1) e, em seguida, cristalizou em éter di-isopropí lico, de modo a obter-se 5,48 g de um cristal acromático de 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-l-propanona. IV (KBr) -1 cm : 3316, . 2875, 1610, 1481 r 1112, 992 , 706 RMN (CDCls) δ ppm: 2,2-2 ,4 (2H, m) , 2, 98 (2H, t, J =7Hz), 3, 6' -3, 8 (5H, m ), 3, co 1 ·«* o (1H , m) , 4, 1 -4,3 (2H, m) , 4 ,4-4,4 (1H , m) , 7,20 (1H, dd, J= = 1, 8Hz) , 7, 2 8 (1H , dd, J= d, 5Hz) , 7,4 1 (1H , d, J= = 5Hz) , 7,6- 7,7 (lHj r m) , 7,79 (1H, d, J= 8Hz) (2) Dissolveu-se 5,00 g de 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)-1-(3-hidroxi-l-azetidinil)-1-propanona em 20 ml de tetra-hidrofurano e depois adicionou-se 1,09 g de boro-hidreto de sódio. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 4,25 ml de um complexo de trifluoreto de boro - tetra-hidrofurano, a 10°C e agitou-se então a mistura à mesma 50 temperatura durante 1 hora e depois a 40 °C durante 3 horas. Em seguida, arrefeceu-se a solução reaccional para 10 °C. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, 30 ml de ácido clorídrico a 6 mole/1 seguido de refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, concentrou-se o dissolvente a uma pressão reduzida e adicionou-se acetato de etilo. 0 pH da mistura foi ajustado para pH 9,4 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 % e separou-se então uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol = 20:1 até 10:1) e, em seguida, cristalizou em tolueno - éter di-isopropílico(1 : 3; 14 ml) de modo a obter-se 2,31 g de 1-(3-(2-(1- benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol IV (KBr) cm-1: 3095, 2944, 2769, 1361, 1191, 1098, 810, 700 RMN (CDCls) δ ppm: 1,61 (2H, qn, J=7Hz) , 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2, 7-2, 9 (2H, m), 2, 99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz) , 3,5-3,6 (2H, m) , 3,66 (2H, t, J=7Hz) , 4,3-4,4 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=lHz), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de produção 10
Produção de cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto cristalino acromático, cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3- azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 2. 51
Ponto de fusão: 71 °C a 73 °C IV (KBr) cm 1: 3301, 2937 2809, 2631, 1125, 1099, 818, 765, 710 RMN (CDC13) δ ppm: 1,8-1,9 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J=7Hz) , 2,9-3,1 (2H, m) , 3,48 (2H, t, J=6Hz) , 3,69 (2H, t, J=7Hz) , 3,6-4,4 (4H, m) , 4,5-4,7 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz) , 7,68 (1H, d, J=lHz), 7,81 (1H, d, J=8Hz) (B) Produção de cloridrato de ^ fumarato de 1-(3-(2-(1-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Dissolveu-se 5,00 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol em 10,0 ml de etanol e aqueceu-se então a solução obtida a 70 °C. Em seguida, adicionou-se à solução 0,99 g de ácido fumárico e agitou-se a mistura obtida durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 30,0 ml de acetato de etilo e agitou-se a mistura obtida a 60 °C durante 15 minutos e em seguida arrefeceu-se para 5 °C durante 1 hora. Em seguida, a solução foi adicionalmente agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Em seguida, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e foram depois lavados com acetato de etilo seguido de secagem de modo a obter-se 5,83 g de um cristal acromático de ^ fumarato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinol. IV (KBr) cm'1: 3258, 2936, 2862 , 1578, 1360, 1114, 1109, 707, 665 RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,5-1,6 (2H, m) , 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2, 91 (2H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (2H, m) , 3,39 (2H, t, J=7Hz), 3, 60 (2H, t, J=7Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 4,1-4, 3 (1H, m) , 6,50 52 (1Η, s), 7,25 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=lHz), 7,89 (1H, d, J=8) (C) Produção de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Dissolveu-se 8,00 g de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinol em 56 ml de acetona. Em seguida, adicionou-se 3,19 g de ácido maleico e aqueceu-se a mistura obtida a 60 °C para dissolução. A mistura reaccional foi gradualmente arrefecida e, em seguida, agitou-se, a 5 °C durante 30 minutos. Depois, recolheram-se os cristais precipitados de modo a obter-se 9,89 g de um cristal acromático de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5- il)- etoxi) -propi .1) -3- -az etidinol. RMN (DMSO- -d6) δ ppm: 1, 6-1, 8 (2H, m) , 2, 93 (2H, t, J=7Hz) 3, 13 (2H, t, J = = 7Hz) r 3,43 (2H, t, J=6Hz) , 3, 63 (2H, t J=7H z) , 3, . 7-3 ,9 (2H, m) , 4, 1-4,3 (2H, m) , 4 ,4-4 ,5 (1H, m) 6, 04 (2H, s), 7, 26 (: LH, dd, J=l, 8Hz) . , 7,40 (1H, d, J=5Hz) 7,7-7,8 (1H, m), 7,74 (1H, d, J=5Hz), 7,92 (1H, d, J=8Hz) Exemplo de produção 11
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-4-il)etoxi)etil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto de óleo acromático, 1-(3-(2-(1-benzotiofeno-4-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 3. IV (puro) cm-1: 33 68, 2946, 2856, 1457, 1107, 759 RMN (CDC1; 3) δ ppm: 1,60 (2H, qn, J=7Hz), 2,44 (2H, t, J=7Hz ), 2, 7-2, 9 (2H, m) , 3,22 (2H, t, J=7Hz), . 3,45 (2H , t, J=7Hz ), 3, 5-3, 6 (2H, m) , 3,70 (2H, t, J=7Hz), , 4,3-4,5 (1H, 53 m) , 7,19 (1H, d, J=7Hz), 7,28 (1H, t, J=7Hz), 7,44 (1H, d J=6Hz), 7,46 (1H, d, J=6Hz), 7,76 (1H, d, J=7Hz)
Exemplo de produção 12
Produção de cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-4-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto oleoso amarelo claro, cloridrato de 1-(3-(2-(1-benzotiofeno-4-il)-etoxi)-propil)-3- azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 4. IV (puro) cm"1: 3302, 2966, 2877, 2594, 1412, 1108, 766 RMN (CDC13) δ ppm: 1,78 (2H, qn, J=6Hz) , 2,82 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (2H, t, J=6Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz) , 3,7-3,9 (2H, m) , 3,8-4,0 (2H, m) , 4,5-4,7 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (1H, t, J=7Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, d, J=7Hz)
Exemplo de produção 13
Produção de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-3-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Dissolveu-se 1,00 g de 3-(2-(3-cloro-propoxi)-etil)-1-benzotiofeno em 5 ml de sulfóxido de dimetilo. Em seguida, 1,10 g de trif luoroacetato de 3-azetidinol e 1,63 g de carbonato de potássio foram adicionados à solução obtida e, em seguida, a mistura foi agitada a 70 °C durante 2 horas. Depois de arrefecimento adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Ajustou-se o pH da mistura pH 1, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada de água. Adicionou-se acetato de etilo à camada de água e ajustou-se o pH da mistura obtida para pH 10 por adição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 54 mole/1, seguido da separação de uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o dissolvente foi eliminado por destilação a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente:clorofórmio:metanol = 30:1 até 10:1) de modo a obter-se 0,55 g de um produto oleoso acromático, 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-3-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol. IV (puro) cm 1: 3368, 2942, 2845, 1427, 1191, 1109, 759 RMN 1—1 0 Q 0 3) δ ppm: 1, 62 (2H, qn, J =7Hz), 2,47 (2H, t, J=7Hz), 2, 7-2, 9 (2H, m) , 3,11 (2H, t, J=7Hz) , 3,48 (2H , t, J=6Hz), 3, 5-3,7 (2H, m) , 3,74 (2H, t, J=7Hz) , 4,3- 4,5 (1H, m) , 7,18 (1H, £ 3), 7, , 33 (1H, dt, J= =1, 7Hz) , 7,39 (1H, dt, \—1 II •"D , 7Hz), 7,77 (1H, dd , J=l, 7Hz), 7, 86 (1H, dd, J =1, 7Hz)
Exemplo de produção 14
Produção de cloridrato de 1-(3- (2-(l-benzotiofeno-3-il)etoxi)propil)-3-azetidinol
Obteve-se um produto oleoso amarelo claro, cloridrato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-3-il)-etoxi)-propil)-3- azetidinol da mesma forma que no exemplo de produção 4. IV (puro) cm”1: 3284, 2966, 2596, 1428, 1112, 1049, 765, 734 RMN (CDC13) δ ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz) , 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,12 (2H, t, J=6Hz), 3,48 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=6Hz) , 3,8-3,9 (2H, m) , 3,9-4,1 (2H, m) , 4,5-4,7 (1H, m) , 7,21 (1H, s), 7,35 (1H, dt, J=l, 7Hz) , 7,40 (1H, dt, J=1, 7Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,7Hz), 7,86 (1H, dd, J=l, 7Hz)
Exemplo de produção 15 55
Produção de N-(1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propil)-3-azetidinil)acetamida
Dissolveu-se 0,80 g de 5-(2-(3-cloro-propoxi)-etil)-1-benzotiofeno em 8 ml de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionou-se 1,20 g de N-(3-azetidinil)acetamida à solução obtida e agitou-se a mistura obtida a 90 °C durante 12 horas. Depois de arrefecimento adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o dissolvente foi eliminado por destilação a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol = 7:1 de modo a obter-se 0,39 g de um produto oleoso amarelo claro, N-(1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinil)acetamida. IV (puro) cm-1: 3276, 2941, 2860, 1654, 1559, 1111, 756, 703 RMN (CDC13 ) δ ppm: 1,59 (2H, qn, J=7Hz) , 1, 97 (3H, s), 2, 42 (2H, t, J= 7Hz) , 2, 7-2, 9 (2H, m) , 2, 98 (2H, t, J=7Hz), 3, 45 (2H, t, J= = 7Hz) , 3, 4-3, 6 (2H, m) , 3, 66 (2H, t, J=7Hz), 9, 4- 4,5 (1H, m) , 7 , 22 (1H, dd, J =1, 8Hz) , 7,29 (1H, d, J=5Hz ) , 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7, 67 (1H, d, J= =ihz; ) , 7,80 (1H r d, J=8Hz)
Exemplo de referência 1
Produção de 3-(2-(1-benzotiofeno-l-il)etoxi)-1-propanol
Fez-se uma suspensão de 2,2 g de 2-(l-benzotiofeno-4-il)-l-etanol em 2,2 ml de tolueno e 8,8 ml de uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de sódio (p/v) . Em seguida, adicionou-se à suspensão 4,41 g de 2-(3-cloro-propoxi)-tetra-hidro-2H-pirano e 0,42 g de hidrogeno-sulfato de 56 tetra-n-butilo e amónio e aqueceu-se então a mistura obtida até à temperatura de refluxo, durante 2 horas. Depois de arrefecimento adicionou-se água e tolueno à mistura reaccional e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Subsequentemente, destilou-se o dissolvente a pressão reduzida, de modo a obter 6,50 g de uma mistura de óleo de cor castanha clara de 2-(3-(2-(l-benzotiofeno-4-il)-etoxi)-propoxi)-tetra-hidro-2H-pirano e 2-(3-cloro-propoxi)-tetra-hidro-2H-pirano.
Dissolveu-se 6,50 g desta mistura em 8,0 ml de metanol. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 8,0 ml de água e 0,7 0 g de mono-hidratado de ácido p-tolueno-sulfónico. Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio e separou-se então uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: tolueno: acetato de etilo = 4 : 1 até 3: D de modo a obter-se 1,42 g de um produto oleoso, 3- (2 -(1-benz otiofeno- 4-il)- etoxi)-1- propanol. IV (puro) cm" 3394, 2 94 3, 2867, 1413, 1110, 761 RMN (CDC13: ) δ ppm: 1, . 81 (2 H, f qn, J= 6Hz), 2,1 (1H, s largo), 3,26 (2H, t, J=7Hz) r 3, 63 (2H, t , J=6Hz), , 3, 69 (2H, t, J=7Hz), 3, 76 (2H, t, j= :6Hz) , 7,0- -7, 4 (2H, m) , 7,45 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J=2, 7Hz) Exemplo de referência 2 57
Os compostos que se seguem foram obtidos da mesma forma que no exemplo de referência 1. • 3-(2-(l-benzotiofeno-2-il)etoxi)-1-propanol RMN (CDCI3) δ ppm: 1,68 (1H, s largo), 1,86 (2H, qn, J=6Hz) , 3,17 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (4H, t, J=6Hz) , 7,07 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,67 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=8Hz) • 3-(2-(l-benzotiofeno-3-il)etoxi)-1-propanol IV (puro) δ ppm: 3395, 2942, 2867, 1427, 1113, 762, 732 RMN (CDC13) δ ppm: 1,83 (2H, qn, J=6Hz), 2,27 (1H, t, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=7Hz) , 3, 65 (2H, t, J= 6Hz) , 3,74 CM t J=6Hz), 3,78 (2H, t , J=7Hz), 7,18 (1H, s) , 7 ,34 (1H dt, J=l, 7Hz), 7,39 (1H, dt, \—1 II >~o 7Hz) , 7,76 (1H, dd J=l, 7Hz), 7,86 (1H, dd, J=l, 7Hz) 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)-1-propanol IV (puro) δ ppm: 3398, 2939, 2866, 1438, 1110, 704 RMN (CDC13) δ ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz) , 2,29 (1H, t, J=6Hz) , 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz) , 3,73 (2H, q, J=6Hz) , 7,22 (1H, dd, J=l, 8Hz) , 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=lHz), 7,80 (1H, d, J=8Hz) 3-(2-(l-benzotiofeno-6-il)etoxi)-1-propanol IV (puro) δ ppm: 3389, 2942, 2865, 1397, 1111, 819, 693 RMN (CDC13) δ ppm: 1,82 (2H, qn, J=6Hz), 2,24 (1H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz) , 3,74 (2H, q, J=6Hz), 7,21 (1H, d, J=l, 8Hz) , 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, s) , 7,75 (1H, d, J=8Hz) 3 - (2 - (l-benzotiofeno-7-il)etoxi)-1-propanol 58
Exemplo de referência 3
Produção de 4-(2-(3-cloro-propoxi)-etil)-1-benzotiofeno
Dissolveu-se 1,40 g de 3-(2-(l-benzotiofeno-4-il)-etoxi)-1-propanol em 7,0 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 1,10 ml de cloreto de tionilo e 0,05 ml de N,N-dimetilformamida e aqueceu-se então a mistura obtida até à temperatura de refluxo, durante 5 horas. Em seguida, o dissolvente foi eliminado por destilação a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: hexano: acetato de etilo = 20:1), de modo a obter-se 1,43 g de um produto oleoso amarelo, 4-(2- (3-cloro-propoxi)-etil)-1-benzotiofeno . IV (puro) cm-1: 2867, 1413, 1113, 760 RMN (CDCI3) δ ppm: 1,99 (2H, qn, J=6Hz) , 3,23 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz) , 7,18 (1H, dd, J=2, 7Hz) , 7,29 (1H, t, J=7Hz) , 7,1-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J=2, 8HzHz)
Exemplo de referência 4
Os compostos seguintes foram obtidos da mesma forma que no exemplo de referência 3. • 2-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno RMN (CDCI3) δ ppm: 2,04 (2H, qn, J=6Hz) , 3,16 (2H, t, J=7Hz) , 3,62 (2H, t, J=6Hz) , 3,66 (2H, t, J=6Hz) , 3,75 (2H, t, J=7Hz) , 7,06 (1H, s), 7,25 (1H, dt, J=l, 7Hz), 7,30 (1H, dt, J=l, 7Hz), 7,67 (1H, dd, J=l, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=l, 7Hz) • 3-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno IV (puro) δ cm"1: 2865, 1427, 1115, 762, 732 RMN (CDC13) δ ppm: 2,02 59 (2Η, qn, J=6Hz) , 3,13 (2H, t, J=7Hz) , 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz) , 7,19 (1H, s), 7,34 (1H, dt, J=l, 7Hz) , 7,39 (1H, dt, J=l, 7Hz), 7,77 (1H, dd, J=l, 7Hz), 7,86 (1H, dd, J=l, 7Hz) 5-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno IV (puro) δ cm-1: 2864, 1438, 1113, 755, 701 RMN (CDC13) δ ppm: 2,01 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz) , 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=l, 8Hz) , 7,28 (1H, d, J=5Hz) , 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, d, J=lHz), 7,79 (1H, d, J=8Hz) 6-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno IV (puro) δ cm"1: 2864, 1113, 820, 761, 695, 652 RMN (CDC13) δ ppm: 2,00 (2H, qn, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8Hz) 7-(2-(3-cloropropoxi)etil)-1-benzotiofeno IV (puro) δ cm"1: 2866, 1460, 1395, 1115, 795, 701 RMN (CDC13) δ ppm: 2,00 (2H, qn, J=6Hz) , 3,17 (2H, t, J=7Hz) , 3,60 (4H, t, J=6Hz), 3,82 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, t, J=8Hz) , 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de referência 5
Produção de metano-sulfonato de 3-(2-(1-benzotiofeno-l-il)etoxi)propilo
Dissolveu-se 2,03 g de 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-1-propanol em 16,8 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 2,43 ml de cloreto 60 de metano-sulfonilo, 4,37 ml de trietilamina e 0,10 g de 4-(dimetilamino)piridina, enquanto se arrefecia em gelo. Agitou-se a mistura obtida, à mesma temperatura que antes, durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 12 horas. Depois, adicionou-se à mistura reaccional cloreto de metilo e água e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: hexano: acetato de etilo =5:1, de modo a obter-se 1,40 g de metano-sulfonato de 3-(2-(1- benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propilo. IV (puro) cm-1: 2937, 2866, 1352, 1174, 1114, 943, 705, 529 RMN (CDC13) δ ppm: 1,97 (2H, qn, J=6Hz) , 2,81 (3H, s) , 2,98 (2H, t, J=7Hz) , 3,54 (2H, t, J=6Hz) , 3,70 (2H, t, J=6Hz) , 4,26 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=lHz), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de referência 6
Produção de ácido 2-(2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)-etoxi)-acético e ácido 2-(2-(5-metoxi-l-benzofuran-6-il)-etoxi)-acético (1) Produção de acetato de 2,4-dimetoxifenetilo
Dissolveu-se 15,0 g de 2-(2,4-dimetoxifenil)-1-etanol em 150 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 9,32 ml de anidrido acético, 13,8 ml de trietilamina e 0,10 g de 4-(dimetilamino)piridina, enquanto se arrefecia em gelo. Agitou-se a mistura obtida, à mesma temperatura que antes, durante 30 minutos e depois à 61 temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, adicionou-se água à mistura reaccional. Ajustou-se o pH da mistura pH 1,5, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: hexano: acetato de etilo =5:1), de modo a obter-se 17,2 g de um produto oleoso acromático, acetato de 2,4-dimetoxifenetilo IV (puro] ) cm 1: 2 958, 1736, 1509, 1243, 1035, 834 RMN (CDCI3) δ ppm: 2 ,03 (3H, s) , 2,87 (2H, t, J=7Hz), 3, 80 (6H, s), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,41 (1H, d, J=9Hz), 6,46 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=9Hz)
Além disso, obteve-se, da mesma maneira que antes, acetato de 2,5-dimetoxifenetilo. IV (puro) cm"1: 2952, 1736, 1502, 1226, 1048, 802, 710 RMN (CDC13) δ ppm: 2,01 (3H, s) , 2,90 (2H, t, J=7Hz) , 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,74 (3H, s) (2) Produção de acetato de 5-acetil-2,4-dimetoxifenetilo
Dissolveu-se 17,0 g de acetato de 2,4-dimetoxifenetil em 170 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 5,93 ml de cloreto de acetilo e 12,1 g de cloreto de alumínio, enquanto se arrefecia em gelo. Agitou-se a mistura obtida, à mesma temperatura, durante 1 hora. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em água gelada e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. 62
Adicionou-se éter di-isopropilico e os cristais precipitados foram então recolhidos por filtração. Os cristais obtidos foram lavados com éter di-isopropilico e depois secou-se, para se obter 13,9 g de um cristal amarelo de acetato de 5-acetil-2,4-dimetoxifenetilo. RMN (CDC13) δ ppm: 2,01 (3H, s) , 2,57 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7Hz) , 3,90 (3H, s) , 3, 93 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=7Hz) , 6,42 (1H, s), 7,68 (1H, s) Além disso, obteve-se, da mesma maneira que antes, acetato de 4-acetil-2,5-dimetoxifenetilo. (3) Produção de acetato de 5-acetil-4-hidroxi-2-metoxi-fenetilo
Dissolveu-se 13, 9 g de acetato de 5-acetil-2,4- dimetoxifenetilo em 7 0 ml de acetonitrilo. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 13,9 g de cloreto de alumínio e 7,82 g de iodeto de sódio, enquanto se arrefecia em gelo.
Agitou-se a mistura obtida, a 50 °C durante 3 horas. Em seguida, verteu-se a mistura reaccional em água gelada, adiciona-se então acetato de etilo à mistura obtida e separou-se então uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. O dissolvente foi então destilado a pressão reduzida, de modo a obter-se 13,3 g de um produto de óleo amarelo, o acetato de 5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetilo. Além disso, obteve-se, da mesma maneira que antes, acetato de 4-acetil-5-hidroxi-2-metoxifenetilo. 63 (4) Produção de 1-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxi-fenil)-1-etanona
Dissolveu-se 13,3 g do acetato de 5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenetilo em 30 ml de etanol anterior. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 21 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 mole/1 e agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Em seguida, adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional e o pH da mistura obtida foi ajustado para pH 1 pela adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico. Depois separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro.
Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se éter di-isopropílico e os cristais precipitados foram então recolhidos por filtração. Os cristais obtidos foram lavados com éter di-isopropílico e depois secou-se, para se obter 8,30 g de um cristal amarelo de 1-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-etanona. Além disso, obteve-se, da mesma maneira que antes, 1-(2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5-metoxifenil-l-etanona. RMN (CDCls) δ ppm: Ι,β-1,8 (1H, m) , 2,61 (3H, s) , 2,90 (2H, t, J=7Hz) , 3,8-4,1 (2H, m) , 3,84 (3H, s) , 6,84 (1H, s) , 7,06 (1H, s), 11, 98 (1H, s) (5) Produção de 2-bromo-1-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-etanona
Dissolveu-se 10,0 g de 1-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-etanona em 100 ml de cloreto de metileno. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, à solução obtida, 2,94 ml de bromo. Agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Em seguida, verteu-se a mistura 64 reaccional em água gelada e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi então destilado a pressão reduzida, de modo a obter-se 16,4 g de um produto de óleo amarelo, o 2-bromo-l-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-etanona.
Além disso, obteve-se, da mesma maneira que antes, 2-bromo-1-(2-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-5-metoxifenil-l-etanona. IV 690 (puro) cm-1: 3376, 2941, 1644, 1496, 1243, 1034, 757 RMN (CDC13) δ ppm: 1,5-1,8 (1H, m), 2, 91 (2H, s), 2,90 (2H t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m) , 3,85 (3H, s), 4,40 (2H, s) 6,89 (1H, s), 7,07 (1H, s) , 11,51, 98 (1H, s) (6) 2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)-1-etanol
Dissolveu-se 16,4 g de 2-bromo-l-(2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)-4-metoxifenil)-1-etanona em 70 ml de cloreto de metanol. Depois disso, adicionou-se à solução obtida 17,3 g de acetato de sódio e aqueceu-se a mistura obtida à temperatura de refluxo durante 5 minutos. Depois de arrefecimento adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em 150 ml de metanol. Em seguida, adicionou-se à solução obtida, de uma forma dividida, 6,30 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Subsequentemente adicionou-se 6 mole/1 de ácido cloridrico 65 à solução reaccional, de modo que o seu pH foi ajustado para pH 1. A solução obtida foi novamente agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se esta mistura reaccional a pressão reduzida. Depois disso, adicionou-se água e acetato de etilo e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: hexano : acetato de etilo = 4:1), de modo a obter-se 1,48 g de um cristal amarelo claro de 2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)-1-etanol. RMN (CDC13) δ ppm: 1,79 (1H, s largo), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s) , 6, 66 (1H, d, J=3Hz), 7,03 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, d, J= =3Hz) Também se obteve, da mesma maneira, 2-(5-metoxi-l- benzofuran-6-il)-1-etanol. RMN (CDCI3) δ ppm: 2,04 (1H, s largo), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=2Hz) , 7,02 (1H, s) , 7,31 (1H, s) , 7,55 (1H, d, J=2Hz) (7) Produção de ácido 2-(2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)-etoxi)acético
Dissolveu-se 1,75 g de 2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)-1-etanol numa solução mista consistindo em 7,0 ml de terc-butanol e 1,75 mL de N,N-dimetilformamida. Em seguida, adicionou-se à solução obtida 2,2 g de 1-cloro-acetilpiperidina e 1,54 g de terc-butóxido de potássio, enquanto se arrefecia em gelo. Agitou-se a mistura obtida, à mesma temperatura que antes, durante 30 minutos e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Ajustou-se o 66 pH da mistura obtida para pH 1, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 10,5 ml de uma solução aquosa de etanol a 90 %. Em seguida, adicionou-se 0,91 g de hidróxido de sódio e a mistura obtida foi então aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Ajustou-se o pH da mistura obtida para pH 1, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica, sucessivamente, com água e uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo éter di-isopropílico e os cristais precipitados foram então recolhidos por filtração. Os cristais obtidos foram lavados com éter di-isopropílico e depois secaram-se, para se obter 1,42 g de um cristal amarelo de ácido 2-(2-(6-metoxi-l-benzofuran-5-il)etoxi)- acético. IV (puro) cm 1: 2939, 1734, 1426, 1252 , 1200, 1148, 1094, 1022, 771 RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,88 (2H, t, J=7Hz), 3, 64 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=2Hz), 7,22 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=2Hz) Da mesma maneira obteve-se ! ácido 2-(2-(5-metoxi-l- benzofuran-6- il)-etoxi)-acético. RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,90 (2H, t, J=7Hz), 3, 66 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=2Hz), 7,15 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=2Hz)
Exemplo de referência 7 67
Produção de ácido 3-(2-(1-benzotiofeno-l-il)etoxi)-propiónico (1) Adicionou-se 29 mg de hidróxido de potássio, 83 mg de brometo de tetra-n-butilo e amónio e 5,67 ml de acrilato de terc-butilo a 4,60 g de 2-(l-benzotiofeno-5-il)-1-etanol e agitou-se então a mistura obtida a 45 °C até 50 °C durante 2 horas. Depois de arrefecimento, adicionou-se água e tolueno à mistura reaccional. Ajustou-se o pH da mistura pH 1, por adição de 6 mole/1 de ácido clorídrico e separou-se uma camada orgânica. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente a pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: hexano: acetato de etilo = 5:1, de modo a obter-se 7,70 g de um produto oleoso acromático, o ácido 3-(2-(1- benzi otiofe 2 O 1 Ui -il) - -etoxi)-1 -propi ónico • IV (puro) cm 1: 297 8, 2867, 1729, 1368, 1159 q 1112, 702 RMN (CDC13 ) δ ppm: 1,43 (9H, s), 2,49 (2H, t, J= :6Hz) , 2,99 (2H, t, J= = 7Hz) , 3, 70 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7, 27 (1H , dd, J=l, 5Hz) , 7,41 (1H, d, J= =5Hz), 7, 6 -7,7 (1H, m), 7,78 (1H, d, J= 8Hz) (2) Dissolveu-se 7,60 g de éster terc-butilico do ácido 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)etoxi)propiónico em 22,8 ml de tolueno. Em seguida, adicionou-se 94 mg de mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfónico e aqueceu-se a mistura obtida, à temperatura de refluxo, durante 6 horas. Depois do arrefecimento adicionou-se água e acetato de etilo à mistura reaccional e separou-se uma camada orgânica. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Dissolveu-se então o dissolvente, a pressão reduzida. O residuo cristalizou numa solução mista de tolueno - ciclo-hexano (1:4; 23 ml), de modo a obter-se 5,30 g de um 68 cristal vermelho claro, o ácido 3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-1-propiónico. IV (KBr) cm-1: 2860, 1719, 1273, 1128, 706 RMN (CDC13) δ ppm: 2,63 (2H, t, J=6Hz) , 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7,28 (1H, dd, J=l, 5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,6-7,7 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Exemplo de formulação 1
Componente (i): Mistura consistindo em 50 mg de maleato de 1-(3-(2-(l-benzotiofeno-5-il)-etoxi)-propil)-3-azetidinol (a seguir referida como composto A) , 20 mg de lactose, 25 mg de amido de milho e 40 mg de Avicel PH101 (fabricado na Asahi Kasei Corp.)
Componente (ii) : 10 mg de Kollidon CL (fabricado pela BASF), 10 mg de Avicel PH302 (fabricado pela Asahi Kasei
Corporation), 18 mg de ácido silicico anidro leve e 2 mg de estearato de magnésio A componente (i) foi amassada com uma solução aquosa a 5 % de polivinilpirrolidona K30 e, em seguida, secou-se a 60 °C. Em seguida, misturou-se o componente (ii) com a mistura anterior. Formulou-se a mistura obtida num comprimido redondo, com um peso de 175 mg e um diâmetro de 8 mm, obtendo-se assim um comprimido contendo 50 mg do composto A.
Exemplo de formulação 2
Componente (i): mistura consistindo em 50 mg do composto A, 20 mg de lactose e 53 mg de amido de milho 69
Componente (ii) : 7 mg de Kollidon CL (fabricado pela BASF), 18 mg de Avicel PH302 (fabricado pela Asahi Kasei
Corporation) e 2 mg de estearato de magnésio A componente (i) foi amassada com uma solução aquosa a 5 % de polivinilpirrolidona K30 e, em seguida, secou-se a 60 °C. Em seguida, misturou-se o componente (ii) com a mistura anterior. Com 150 mg da mistura obtida encheu-se uma cápsula de gelatina de tamanho 3, de modo a obter um agente em cápsula.
Exemplo de formulação 3
Pesou-se 1 g do composto A. Adicionou-se ao composto obtido, por dissolução, 80 ml de uma solução parentérica (Farmacopeia Japonesa). Adicionou-se, à solução anterior, 0,1 mole/1 de uma solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio e uma solução aquosa, a 0,1 mole/1, de fosfato de sódio, de modo que o pH da mistura foi ajustado para pH 7,5. Depois disso, adicionou-se, à solução obtida, uma quantidade apropriada de cloreto de sódio, como agente de isotonicidade. Foi-lhe ainda adicionada uma solução parentérica, de modo a obter-se exactamente 100 ml de uma solução. Esta solução foi filtrada através de um filtro de membrana (dimensão de poro: 0,2 ym), em ambiente asséptico, de modo a obter uma solução usada como colirio. Com a solução obtida encheu-se um frasco de polietileno para colírios (volume: 5 ml), em ambiente asséptico e, em seguida, o frasco foi fechado hermeticamente, de modo a obter-se um agente de colírio contendo 1 % ρ/v, do composto A.
Formulação 4 70
Pesou-se 1 g do composto A. Adicionou-se ao composto obtido, por dissolução, 80 ml de uma solução parentérica (Farmacopeia Japonesa). Adicionou-se adicionou-se, à solução anterior 0,1 mole/1 de uma solução aquosa de di-hidrogeno-fosfato de potássio e uma solução aquosa, a 0,1 mole/1, de di-hidrogeno-fosfato de sódio, de modo que o pH da mistura foi ajustado para pH 7,5. Depois disso, adicionou-se à solução obtida uma quantidade apropriada de cloreto de sódio, como agente de isotonicidade. Adicionou-se ainda uma solução parentérica, de modo a obter-se exactamente 100 ml de uma solução. Esta solução foi filtrada através de um filtro de membrana (dimensão de poro: 0,2 ym) , em ambiente asséptico, de modo a obter uma solução usada como colirio. Com a solução obtida encheu-se um frasco de polietileno para colírios (volume: 5 ml), em ambiente asséptico e, em seguida, o frasco foi fechado hermeticamente, de modo a obter-se um agente de colírio contendo 1 % p/v, do composto A.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O derivado de éter de alquilo representado pela fórmula geral [1] ou um seu sal, mostra o efeito de protecção das células nervosas da retina e portanto é útil como um agente preventivo e/ou um remédio para doenças do nervo da retina, seleccionadas entre glaucoma, retinopatia diabética, obstrução da artéria da retina, obstrução venosa da retina, degeneração macular e retinopatia de prematuros.
Lisboa, 12 de Outubro de 2012. 71

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Substância ou composição para ser utilizada no tratamento e/ou na prevenção de doenças dos nervos da retina seleccionadas entre glaucoma, retinopatia diabética, obstrução da artéria da retina, obstrução venosa da retina, degeneração macular e retinopatia dos prematuros, caracterizada pelo facto de compreender um derivado de éter de alquilo representado pela seguinte fórmula geral [1]: R
    ^^chj^ch^n; tf 1 2 em que R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R" representa um grupo hidroxilo; a porção representada pela fórmula geral que se segue:
    do derivado de éter de alquilo representado pela fórmula geral [1] que se segue:
    (A) m representa 2; n representa 3; e p representa 1; ou um seu sal. 1
  2. 2. Substância ou composição para ser utilizada no tratamento e/ou na prevenção de doenças dos nervos da retina seleccionadas entre glaucoma, retinopatia diabética, obstrução da artéria da retina, obstrução venosa da retina, degeneração macular e retinopatia de prematuros, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o derivado de éter de alquilo ser representado pela fórmula geral [1] ser 1-{3 - [2 - (l-benzotiofeno-5-il)etoxi]propil}-3-azetidinol ou um seu sal Lisboa, 12 de Outubro de 2012. 2
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