KR19990077308A - 퀴놀린-2-(1h)-온 - Google Patents

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크리스토프 제이프리트
칼아우구스트 악커만
루돌프 고트슐리히
귄터 횔제만
요하킴 라이브록크
빌프리트 라우텐베르그
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체 및 이의 가능한 거울상 이성질체 및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
[상기 식에서,
R1, R2및 R3는 각각 상호 독립적으로 H, Hal, A 또는 OA이고,
R4는 H, -(CH2)m-NR6R7이고,
R5는 H, -(CH2)n-NR6R7이고,
R6는 H, A이거나, R7과 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
R7은 H, A이거나, 동일 고리 또는 인접 고리 B 또는 D에 결합된 -(CH2)m-, 또는 R6와 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
X는 -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-이고,
A는 탄소수 1-6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1-3이고,
n은 0-3이고,
여기서, 두 개의 라디칼 R4또는 R5중 적어도 하나는 -(CH2)m-NR6R7또는 -(CH2)n-NR6R7이다.]
본 발명은 또한 CNS 기능에 있어서 신경퇴행성 변화(neurodegenerative change)의 치료를 위한 이러한 이들 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀린-2-(1Ｈ)-온
특허 출원 WO 93/11115 A1 및 EP 0 481 676 A1에는 글루타메이트 수용체, 특히 NMDA 수용체의 길항제로 작용하는 퀴놀린-(1H)-온 유도체가 기재되어 있다. 이러한 성질 때문에, 이 화합물은 졸중 또는 저혈당증, 뇌성 마비, 일과성 뇌성 허혈성 발작, 외과적 심폐 인터벤션 또는 심장정지 동안의 뇌성 국소 빈혈, 분만시의 질식, 간질, 헌팅톤 무도병, 알쯔하이머병, 근위축성측삭경화증, 파킨슨병, 소뇌의 위축, 익사, 골수 및 머리 손상에 의한 산소결핍, 자연 환경 중의 것을 포함하여 외인성 및 내인성 NMDA 수용체 작용물질 또는 신경독에 의한 중독에 의해 야기되는 급성 신경퇴행성 질환의 치료에 적합한 것으로 기재되어 있다.
또한, 적절한 화합물이 관련 신경퇴행성 질환의 예방에 적합하며, NMDA 수용체-길항 작용 때문에, 진경제, 진통제, 항구토제로서, 또는 마취제의 의존 가능성을 예방 또는 경감시키기 위하여 사용될 수 있다.
그러나, 어떤 징후 분야에 적용시에는, 지금까지 3-위치가 다양한 페닐기로 치환된 퀴놀린-2-(1H)-온의 바람직한 활성을 검출할 수 없었다. 이는 특히 이러한 약제를 액체 형태로 사용할 때; 특히 정확하게는 주입액으로 투여하는 경우에 적용된다. 이러한 투여형태는 치료할 환자가 의식을 잃은 경우에 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 향상된 신경보호 작용을 갖는 화합물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 적절한 화합물을 가능한 최고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 방법으로 사용 가능한 공정을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체 및 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 각각 상호 독립적으로 H, Hal, A 또는 OA이고,
R4는 H, -(CH2)m-NR6R7이고,
R5는 H, -(CH2)n-NR6R7이고,
R6는 H, A이거나, R7과 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
R7은 H, A이거나, 동일 고리 또는 인접 고리 B 또는 D에 결합된 -(CH2)m-, 또는 R6와 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
X는 -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-이고,
A는 탄소수 1-6의 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 1-3이고,
n은 0-3이고,
여기서, 두 개의 라디칼 R4또는 R5중 적어도 하나는 -(CH2)m-NR6R7또는 -(CH2)n-NR6R7이다.
본 발명은 또한 CNS 기능에 있어서 신경퇴행성 변화(neurodegenerative change)를 치료를 위한 이러한 이들 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 의해서 달성된다.
화학식 I의 화합물(여기서, 라디칼 R1내지 R7, A, Hal, X, m 및 n은 상기한 바와 같다.) 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 유용한 약리학적 특성을 가지는 것을 알아내었다. 특히, 이러한 화합물은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 선택적인 길항제(NMDA 수용체 길항제)이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 NMDA 수용체를 변조하는 스트리크나인-불감성 글리신 수용체의 선택적인 리간드로 입증되었다. 그러므로, 본 화합물은 뇌혈관 질환을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료에 적합하다. 본 화합물은 특히 졸중 또는 저혈당증, 뇌성 마비, 일과성 뇌성 허혈성 발작, 외과적 심폐 인터벤션 또는 심장정지 동안의 뇌성 국소 빈혈, 분만시의 질식, 익사, 골수 및 머리 손상에 의한 산소결핍, 외인성 및 내인성 NMDA 수용체 작용물질 또는 신경독에 의한 중독으로 야기되며, 간질 발작 또는 헌팅톤 무도병으로 인한 급성 신경퇴행성 질환의 치료에 매우 적합하다.
실험들은 본 발명에 의한 화합물이 경색의 경우에 특히 효과적이라는 것을 보여준다. 그러므로, 이들 화합물은 예를 들어, 무의식 상태에 있는 환자에게 주입액의 형태로 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 화합물은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 소뇌의 위축, 근위축성 측삭 경화증 또는 환경 독소에 의한 중독 등의 적절한 신경퇴행성 질환의 예방에도 적합하다. 또한, 과도하게 높은 아미노산 레벨로 인한 정신병의 치료에 적합하다.
NMDA 수용체-길항특성 때문에, 본 발명에 따른 적절한 화합물은 진경제, 특히 편두통의 경우, 진통제, 항우울제 또는 불안제거약으로서 가치가 있으며, 또는 마취제에 대한 의존 가능성을 예방 또는 경감하는 데 가치가 있다.
대체로, 이는 본 발명에 따른 화합물이 NMDA 및 AMPA 수용체의 활성이 모두 증가하여, 뇌의 세포외 글루타메이트 농도가 비정상적으로 증가되는 것과 관련된 모든 징후에 효과적으로 사용될 수 있음을 의미한다. 그러므로, NMDA 수용체에 대한 즉각적인 효과가 필요한 상황, 예를 들어, 혈관 손상 또는 폐색으로 인한 또는 뇌의 에너지 부족과 관련된 산소결핍으로 인한 뇌기능 장애시에 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 주사 및/또는 주입에 의해 투여할 수 있으므로 이러한 상황에 특히 유리하다. 이러한 경우에는 매우 짧은 시간안에 치료해야 하므로, 활성 화합물이 작용 부위에 빠르게 도달할수록, 환자에게 가능한 치료를 예상하고, 환자가 지속적인 손상을 입지 않도록 하는 데에 더욱 좋다.
M.B. Baron 등의 방법에 따른 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위에 대한 시험이 문헌[Eur. J. Pharmacol.(1991) 206 149-154]에 기재되어 있다. in vitro 아미노산 방출은 D. Lobner 및 P. Lipton의 방법(Neurossci. Lett.(1990) 117, 169-174)에 따라 검출될 수 있다. 파킨슨병에 대한 작용, 즉, 헤미파킨슨 래트에 있어서, L-도파-유도된 대측성 회전의 상승작용은 U. Ungerstedt 및 G.W.Arbuthnott의 방법[Brain Res. (1970) 24, 485.]에 따라 검출될 수 있다.
상기한 작용들은 추가적으로 하기 참고문헌에 기재되어 있는 방법에 의해서 검출 또는 확인할 수 있다.
J.W. McDonald, F.S. Silverstein and M.V. Johnston, Eur. J. Pharmacol.(1987) 140, 359; R. Gill, A.C. Foster and G.N. Woodruff, J. Neurosci. (1987) 7, 3343, S.M. Rothmann, J.H. Thurston, R.E. Hauhart, G.D. Clark and J.S. Solomon, Neurosci. (1987) 21, 73 또는 M.P. Goldbert, P.-C. Pham and D.W. Choi, Neurosci. Lett. (1987) 80, 11.
그러므로, 이 화합물들은 사람 및 동물용 의약품에서 약제학적 활성 화합물로 사용될 수 있다. 또한, 유용한 특성을 가지는 다른 화합물의 제조에서 중간물질로 사용하는 데 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 용도에 관한 것이며, 본 발명에 따른 화합물의 제조에 적합한 공정에 관한 것이다.
화학식 I에서, 그룹 A는 탄소수 1,2,3,4,5 또는 6인 알킬이고, 특히 메틸 또는 에틸이며, 또한, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또한 3차-부틸이다. 그룹 OA는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시가 바람직하며, 그룹 -NA-는 N-메틸-이, 그룹 -NHA는 NH-메틸이 바람직하다.
R1은 H, Hal 또는 알킬이 바람직하며, H 또는 Hal이 특히 바람직하다.
R2는 할로겐 또는 알콕시기 OA가 바람직하며, 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
R3는 H 또는 A가 바람직하다.
R4는 H 또는 -(CH2)m-NR6R7이 바람직하다. 여기서, R6는 H, A이거나, R7과 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이 바람직하며, 여기서, R7은 H, A이거나, 동일 고리 또는 인접 고리에 결합된 -(CH2)m-, 또는 R6와 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이다.
R5는 H 또는 -(CH2)n-NR6R7이고, R6는 H, A이거나, R7과 함께, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고, R7은 H, A이거나, 동일 고리 또는 인접 고리에 결합된 -(CH2)m-, 또는 R6와 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이 바람직하다.
X는 -CHR5-, O 또는 -NR5-가 바람직하며, 여기서 R4가 -(CH2)m-NR6R7인 경우에 R5는 H가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 상기한 라디칼의 적어도 하나가 상기한 바람직한 정의 중 하나인 화학식 I의 화합물들에 관한 것다. 화합물의 몇가지 바람직한 그룹은 또한 화학식 I에 상응하는 하기의 화학식들로 표현될 수 있다. 여기서, 더욱 상세히 설명하지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 정의와 같다.
Ia에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 -(CH2)m-N6R7이고, R6는 메틸이고, R7은 고리 B에 결합된 -(CH2)m-이다.
Ib에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 -(CH2)m-N6R7이고, R6는 메틸이고, R7은 고리 D에 결합된 -(CH2)m-이다.
Ic에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 H이고, R4는 -(CH2)m-N6R7이고, R6는 메틸이고, R7은 고리 B에 결합된 -(CH2)m-이다.
Id에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 H이고, R4는 -(CH2)m-N6R7이고, R6는 메틸이고, R7은 고리 D에 결합된 -(CH2)m-이다.
Ie에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 H이고, R4는 -(CH2)m-N6R7이고, R6는 메틸이고, R7은 고리 D에 결합된 -(CH2)m-이다.
If에서, R1은 H 또는 Hal이고, R2는 Hal이고, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 H이고, R4는 -(CH2)m-N6R7이고, R6및 R7은 함께 -(CH2)m-로서, 연결된 질소와 헤테로고리를 형성한다.
Ig에서, X는 -CHR5-이며, 여기서, R5는 -(CH2)m-N6R7이고, R6및 R7은 함께 -(CH2)m-로서, 연결된 질소와 헤테로고리를 형성한다.
화학식 I 및 Ic 내지 If에 상응하되, X가 O인 화학식 2a 내지 2d의 화합물이 또한 바람직하다.
약제학적 활성성분으로서의 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 화합물 자체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 모두 사용할 수 있다. 이외의 염들은 화학식 I의 화합물의 방출에 사용될 수 있다. 그러나, 이들 염은 일부가 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환되거나, 다른 활성 화합물의 제조에서 중간물질로 사용될 수 있다. 약제학적으로 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물의 염으로는 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 알칼리토 금속염 또는 이와 달리 4차 암모늄 화합물로 형성된 염이 적합하다. 그러나, 본 발명에 있어서, 화합물 I은 생리학적으로 허용가능한 산의 염으로도 존재할 수 있다. 특히, 염산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 포름산 또는 인산의 염으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들은 분자 구조때문에, 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서, 몇가지 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체를 가질 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심으로 인하여, 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 광학활성 형태 및 이의 혼합물이 모두 화학식 I에 포함된다. 각각의 광학활성 형태에 따라 약제학적 활성이 다르기 때문에, 순수한 이성질체 또는 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 특별한 경우에, 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 화학적 방법, 또는 분리된 경우에는 기계적 방법으로 최종 생성물을 순수한 거울상이성질체 화합물로 분할할 수 있다. 광학 활성 분할제를 사용하여 라세미 혼합물로부터 부분입체이성질체를 형성하는 것이 바람직하다. 분할제는 예를 들어, D- 및 L-형의 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 β-캄포르술폰산 등의 다양한 광학 활성 캄포르술폰산 등의 광학 활성산이 적합하다. 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 컬럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분할하는 것이 또한 유리하다. 이러한 목적의 용리액으로는, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 혼합물(예를 들어, 82:15:3의 비율)이 적합하다.
그러나, 특별한 경우에는, 합성 중에 적절한 순수 거울상이성질체 중간물질을 사용할 수도 있다. 따라서, 하기에 설명하는 중간물질의 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 역시 추가로 하기의 일반식에 포함된다.
또한, 본 발명은 청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 일 제조공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 적합한 화합물을 수산화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라지드 등의 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4와 X는 상기한 바와 같고, G는 시아노기 또는 반응성 카르복실레이트기이다.)
반응성 카르복실레이트기는 에스테르기일 수 있으며, 알킬이 탄소수 1 내지 4인 알킬에스테르기 또는 혼합 무수물(예를 들어, 탄소수 1 내지 4인 산의 무수물)이 바람직하고; 예를 들어, 산 클로라이드기 등의 산 할라이드기, 오르도 에스테르기, 또는 1차, 2차 또는 3차 아미드기일 수 있다.
반응성 카르복실레이트기는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기가 바람직하다.
고리화 반응은 예를 들어, 수산화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라지드의 존재 하에 마일드한 조건하에서, 공지의 방법으로 실시할 수 있다(J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351). 반응 마무리는 마일드한 약산성 조건하에서 실시한다.
G가 시아노기인 적합한 화합물의 고리화 반응으로 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체를 얻을 수 있으나, 이는 4-위치가 아미노기로 치환되어 있다. 이 아미노기는 화합물에 포함된 다른 아미노기들을 보호기로 보호하여 반응에 참여하지 못하게 한다면, 공지의 방법에 의해 바람직한 히드록실기로 치환할 수 있다.
일반식에 따르면, 2개 이하의 -동일하거나 상이한- 보호기가 출발물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기들이 서로 상이하다면, 대부분 선택적으로 제거할 수 있다.
"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하고, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후, 제거가 용이한 공지의 기를 의미한다. 이러한 기의 전형적인 예로는, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴[예를 들면, 디니트로페닐(DNP)], 아르알콕시메틸[예를 들면, 벤즈옥시메틸(BOM)] 또는 아르알킬기(예를 들면, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다.
"아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복시산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 펜아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC), 2-요도-에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질-옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 9-플루오렌일메톡시카르보닐(FMOC)와 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC, DNP 및 BOM이 바람직하고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물로부터 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 식에서, G는 상기한 바와 같다.
상기 식에서, R3, R4및 X는 상기한 바와 같고, Q는 상기한 바와 같은 반응성 카르복실레이트기이다. Q는 산 할라이드기가 바람직하고, 정확히는 산 클로라이드기가 바람직하다. Q가 산 클로라이드기인 화학식 IV의 화합물은 본 기술 분야의 숙련자에게 공지인 방법으로 Q가 적절한 산기 -COOH에 상응하는 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 간단히 제조할 수 있다.
이러한 반응은 적절한 조건하에 예를 들어, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매 중에서 실시한다. 이러한 목적으로, 반응 혼합물은 교반하면서 가열한다. 반응은 환류 조건하에서, 온도를 사용한 용매의 비등점으로 설정하여 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간물질로서 필요한 화학식 III 및 IV의 화합물은, 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 상응하는 화합물에 대하여 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법 또는 변형 방법으로 제조할 수 있다. 제조방법은 예를 들어, EP-A1-0 481 676 또는 문헌[J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351 및 ibid (1988) 25, 857]에 기재되어 있다. 하기 실시예 기재된 방법 또는 유사한 방법대로 상응하는 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물을 고리화 반응시키고, 선택적으로 가수분해하여 화학식 I의 바람직한 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4와 X는 상기한 바와 같고, Q1은 상기한 바와 같은 반응성 카르복실레이트기이며, 바람직하게는 예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 등의 알킬이 탄소수 1-4인 알킬 에스테르기이다.
중간체로서 얻어진, Q1이 알킬 에스테르기인 화합물 V는 클라이센(Claisen) 에스테르 축합반응에 의해 두 치환체 G 및 Q가 각각 알킬이 탄소수 1-4인 알킬 에스테르기인 화학식 III 및 IV의 화합물로부터 얻을 수 있다. 반응은 승온에서 예를 들어, 포타슘 헥사메틸디실라지드 등의 강염기의 존재하에 실시할 수 있다. 온도가 용매의 비등온도에 가깝게 설정되도록 환류 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다. 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 고리화 반응은 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 조건 또는 약간 변형된 조건하에서 실시될 수 있다. 이러한 반응은 산 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 고리화 반응은 앞서 제조된 화합물을 분리하지 않고, 동일한 반응 용액에서 직접 실시할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1내지 R4와 X는 상기한 바와 같다. 화학식 VI의 화합물은 적합한 조건하에서, 화학식 VII의 말론산 유도체와 화학식 VIII의 적합한 화합물을 적절한 조건하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서, R3, R4및 X는 상기한 바와 같고, R은 탄소수 1-6의 알킬이다)
(상기 식에서, R1및 R2는 상기한 바와 같다.)
문헌[J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857]에 기재된 것과 같은 조건들이 특히 바람직하다. 반응 조건들은 치환체에 따라 쉽게 변형될 수 있다. 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 적합한 용매 중에서 약 15 내지 20시간 동안 함께 가열하는 것이 바람직하다. 반응은 환류조건 하에서 실시하고, 반응 온도는 사용된 용매의 비등온도로 설정하는 것이 바람직하다.
화학식 VI의 화합물의 화학식 I로의 고리화 반응은 문헌[J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857]에 기재된 바와 같이, 용매로서 메탄술폰산 중의, 포스포러스 펜톡시드의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 III, IV, VI, VII 및 VIII의 화합물 및 이를 위해 사용된 전구체는, 상업적으로 입수가능하지 않다면, 하기의 실시예에 기재된 방법 또는 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 변형방법 등에 의해서 제조될 수 있다.
또한, 상기한 방법 중의 하나에 의해 제조된 화학식 I의 화합물은 필요시 공지의 방법에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 특히, 종종 고리화 반응 이후에 적절한 방법으로 이전에 도입된 보호기를 제거할 필요가 있다.
화학식 I의 화합물이 입체 이성질체 혼합물로 제조된 경우에는, 본 기술 분야의 숙련자에게 공지인 통상의 방법으로 상응하는 이성질체를 분리할 수 있다. 이성질체 화합물의 분리는 크로마토그래피로 실시하는 것이 바람직하다. 화합물들은 상기한 바와 같이, 라세미 혼합물로서 형성되거나, 특별히 각각의 거울상 이성질체로서 합성되며, 이어서 특정 용매 중에서의 염의 용해도가 다른 것을 이용하여 순수한 거울상 이성질체로 분할된다. 이러한 목적으로, 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해, 본 발명에 따른 거울상 이성질체 및 적합한 광학 활성 산으로부터 출발하여, 분별 결정으로 분할할 수 있는 이에 상응하는 염을 제조한다. 이러한 목적으로는 광학 활성 천연 치환체 또는 이의 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. 광학 활성 산으로는 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-(D)-타르타르산 및/또는 (+)-D-p-톨루오일-(D)-타르타르산이 적합하다. 바람직한 염기는 이후 간단한 방법으로 다시 유리시킬 수 있다. 크로마토그래피로 분리될 수 있는 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성이 거울상 이성질체의 분할에 적합하다. 분할을 완료한 후, 이성질적으로 순수한 화합물을 다시 유리할 수 있다.
그러므로, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 부형제 또는 보조제, 및 필요시 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 적합한 투여형태로 제조함으로써 약제학적 제제의 생산에 사용될 수 있다. 이렇게 얻어진 제제는 인체의학 또는 수의학에서 의약품으로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제로는 장(예를 들면, 경구 또는 직장) 또는 비경구적 투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어, 물, 야채기름, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 소야 레시틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 셀룰로오즈가 있다.
정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용된다. 특히 흥미로운 것은 장피 또는 캅셀 쉘을 가지는 래커된 정제 및 캅셀제이다. 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용된다.
본 발명에 따라 청구된 활성 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제 또는 주입액의 생산에 사용될 수 있다.
상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충물질, 착색제 및/또는 향미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요시 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면 1종 이상의 비타민, 이뇨제 또는 항염증제를 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 함유하는 주입액은 일반적인 통상의 방법으로 제조한다. 그러나, 사용 직전에 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 하나 이상을 상업적으로 입수 가능한 적합한 주입액에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로 청구된 징후에 대한 다른 공지의 상업적으로 입수가능한 제제와 유사하게 투여하며, 투여용량 단위당 약 0.1mg 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg의 범위로 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 250mg의 범위가 바람직하고, 특히 0.02 내지 100mg의 범위가 바람직하다.
그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 주사 또는 주입액 형태의 투여가 바람직하다.
다음 실시예에서, "통상의 또는 일반적인 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 디클로로메탄 등의 유기용매로 추출하고, 상들을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다. 상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도(정정되지 않은)이며, 모든 부 및 퍼센트는 중량에 대한 것이다.
하기에서, 실시예는 본 발명을 설명하고자 사용된 것으로, 본 발명이 주어진 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-(R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀일)페닐]퀴놀린-2-온
출발물질:
a) 2.7g의메틸 3-(2-브로모아세틸)페닐아세테이트[메틸 3-아세틸페닐아세테이트의 라디칼적 브롬화 반응에 의해 얻을 수 있다]을 30ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 2.8g의 N-메틸벤질아민과 20ml의 아세토니트릴을 포함하는 용액에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 용액을 일반적인 반응 마무리하여, 3-메톡시카르보닐메틸-알파-벤질메틸아미노-아세토페논을 오일로서 얻었다.
aa) 유사하게 하되, 용매로서 디클로로메탄을 사용하여,
에틸 4-(2-브로모아세틸)페닐아세테이트 및 N-메틸벤질아민으로부터
4-에톡시카르보닐메틸-알파-벤질메틸아미노-아세토페논을 제조하였다.
b) 2-벤질메틸아미노-1-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)에탄올
3.2g의 3-메톡시카르보닐메틸-알파-벤질메틸-아미노아세토페논을 15ml의 메탄올에 용해시켰다. 반응혼합물에 0.39g의 NaBH4를 교반 및 냉각하면서 가하였다. 반응용액을 1시간정도 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르로 처리하고, 물과 함께 흔들어 3번 추출하였다. 유기상을 건조하였다. 에테르를 증류로 제거하여, 2-벤질메틸아미노-1-(3-메톡시-카르보닐메틸페닐)에탄올을 얻었다.
bb) 유사하게 하여,
4-에톡시카르보닐메틸-알파-벤질메틸아미노-아세토페논으로부터,
2-벤질메틸아미노-1-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)에탄올을 얻었다.
c) 메틸 3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트
1.5g의 2-벤질메틸아미노-1-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)에탄올을 13ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액에 3.7ml의 진한 황산을 냉각 및 교반하면서 적가하였다. 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 얼음으로 처리하였다. 그리고 나서, NaOH 용액를 사용하여 이 용액을 알칼리의 pH로 조절하였다. 침전된 유기상을 분리해 내고, 수상을 디클로메탄으로 두 번 이상 추출하였다. 유기상을 합쳐서 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르에 용해하고, 용액을 여과하였다. 용매를 증류로 제거하여, 메틸 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트를 얻었다.
cc) 유사하게 하여,
2-벤질메틸아미노-1-(4-에톡시카르보닐메틸페닐)에탄올로부터,
에틸 4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트를 얻었고,
이를 에테르 중의 4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트에 용해시키고, 염산으로 처리하여 HCl-염을 얻었다.
d) 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트
앞선 반응에서 얻은 3.6g의 에스테르를 교반 및 냉각하면서 36ml의 진한 염산으로 천천히 처리하였다. 이어, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 다시 교반하였다. 반응 용액을 냉각하고, 물로 희석하고, 통상의 방법으로 반응 마무리하여 산을 얻었다.
dd) 유사하게 하여,
에틸 4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트로부터,
4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세트산 x HCl (m.p.: 275-280°)를 얻었다.
e) 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세틸 클로라이드
3.4g의 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세테이트를 교반하면서 17.6ml의 티오닐 클로라이드로 처리하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 이 온도를 유지하면서 1시간 교반하였다. 그리고 나서, 상청액을 증류하고 건조하여, 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세틸 클로라이드를 얻었다.
ee) 유사하게 하여,
4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세트산으로부터,
4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세틸 클로라이드를 얻었다.
f) 메틸 2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트
2g의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 30ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 앞선 반응에서 얻은 4.0g의 3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세틸 클로라이드를 20ml 정도의 디클로로에탄에 용해시킨 용액을 가한 후, 혼합물을 교반하면서 3시간 가열하였다. 용매를 증류제거하여 얻은 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 통상의 방법으로 반응 마무리하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔/1-2%의 메탄올을 함유하는 디클로로메탄)로 분리하였다. 메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 오일로서 얻었다.
ff) 유사하게 하여,
4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐아세틸 클로라이드 및 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트로부터
메틸-2-{4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 얻었다.
g) 메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트
거울상 이성질체의 분할:
앞선 반응에서 얻은 500mg의 메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를, 셀룰로오즈 유도체에 기초한 거울상 이성질체 분할용 지지물(키라셀-OD)로 패킹된 칼럼(25cm x 5cm)에 가하고, 헥산과 i-프로판올(비율 9:1)로 구성되며, 유량이 40ml/min으로 설정된 용리액을 사용하여 분할하였다(검출: UV220). 이미 두가지의 거울상 이성질체를 고순도로 함유하는 분획들을 다시 크로마토그래피하였다.
거울상 이성질체의 순도:
(-)-메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트 ∼100%
(+)-메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트 ∼98%
h) 7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 하이드레이트
1.2g의 메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 무수 THF에 용해시키고, 약 5℃로 냉각하였다. THF 중의 1몰 KN[Si(CH3)3]2용액 6ml를 보호가스인 아르곤 하에서 교반하면서 상온에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 수성 알칼리 상을 25% HCl로 산성화하자, 점성의 침전물이 형성되었다. 이러한 침전물을 물과 함께 개어서, 흡입여과시키고, 다시 물로 세척하고 건조시켰다. 얻어진 생성 혼합물을 실리카겔 컬럼상에서 70-80% THF 및 20-30% 메탄올로 구성되는 용매 혼합물을 용리액으로 사용하여 크로마토그래피로 분리하였다. 7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)- 1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 하이드레이트(무결정질)를 얻었다.
유사하게 하여,
메틸-2-{4-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트로부터,
7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온을 얻었다.
물에 용해된 생성물을 염산으로 침전시키면, 이러한 생성물로부터 결정질 HCl 염이 얻어진다.
i) 7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트
40mg의 7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온을 1ml의 에탄올 및 0.02ml의 메탄술폰산과 함께 끓였다. 이 반응 혼합물을 에테르로 묽게 희석하여, 생성물이 침전물로 침전되었다. 침전물을 분리하고, 에테르로 세척하고, 건조하여, 7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트(무결정질)을 얻었다.
유사하게 하여,
7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트
5,7-디클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[4-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온
7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-((R,S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-페닐이소퀴놀린-6-일)퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-((R,S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-페닐이소퀴놀린-6-일)퀴놀린-2-온
7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-((R,S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-페닐이소퀴놀린-8-일)퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-((R,S)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-페닐이소퀴놀린-8-일)퀴놀린-2-온을 얻었다.
j) (-)-7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트
67.7mg의 (-)-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 3ml의 무수 THF에 용해시켰다. KN[Si(CH3)3]2와 THF로 구성되는 1몰 용액 0.3ml를 <10℃의 온도에서 아르곤 대기하에 교반하면서 적가하였다. 결정 형태의 반응 침전물로 생성물이 형성되었다. 반응 용액을 12시간 정도 정치하였다. 그리고 나서, 진공 회전 기화기에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 물로 용해시켰다. 수용액을 에테르로 추출하고, 염산으로 산성화하고, 수용액을 증류제거하였다. 잔사를 2ml의 무수 에탄올 및 0.03ml의 메탄술폰산과 함께 간단히 끓였다. 반응 혼합물을 에테르로 처리하여, 생성물을 침전시켰다. (-)-7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트(무결정질)를 얻었다. [α]D 20= -7.6°.
k) (+)-7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트
32mg의 (+)-메틸-2-{3-[2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-(R,S)-이소퀴놀리닐]페닐}아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 2.5ml의 THF에 용해시켰다. THF 중의 KN[Si(CH3)3]21몰 용액 0.14ml를 <10℃의 온도에서 교반하면서 적가하였다. 반응에 의해 형성된 생성물이 결정형태로 침전하였다. 반응 용액을 12시간 정도 정치하였다. 그리고 나서, 수용액을 증류하여 제거하였다. 잔사를 물에 용해시켰다. 수용액을 에테르로 추출하고, 염산으로 산성화하고, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 2ml의 무수 에탄올 및 0.02ml의 메탄술폰산과 간단히 끓였다. 반응 혼합물을 다량의 에테르로 처리하여, 생성물이 침전되었다. (+)-7-클로로-1,2- 디히드로-4-히드록시-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온 메탄술포네이트를 얻었다. [α]D 20= +11°.
실시예 2
7-클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
a) 에틸 3-(2-시아노페녹시)페닐아세테이트
4.23g(35mmol)의 2-플루오로벤조니트릴, 6.3g(35mmol)의 에틸 3-히드록시페닐아세테이트 및 4.84g의 포타슘 카보네이트(무수)를 40ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 교반하면서 160℃로 가열하여, 에틸 3-(2-시아노페녹시)페닐아세테이트를 얻기 위한 반응을 진행시켰다. 이 온도를 유지하면서 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액을 150ml의 물로 처리하고, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 분리하여 제거하고, 물과 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하였다. 용매를 증류하여 제거한 후, 생성물을 오일로서 얻었다.
b) 에틸 3-(2-아미노메틸페녹시)페닐아세테이트
얻어진 에틸 3-(2-시아노페녹시)페닐아세테이트 8g을 200ml의 메탄올에 용해시키고, 3.5g의 Pd-C 5% 촉매의 존재하에 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과하여 제거하였다. 그리고 나서, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 에테르에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 에테르를 다시 증류제거하여, 에틸 3-(2-아미노메틸페녹시)페닐아세테이트를 오일상으로 얻었다.
c) 에틸 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세테이트
잔사로 얻어진 에틸 3-(2-아미노메틸페녹시)페닐아세테이트 7.3g을 5.7ml의 95% 포름산(150mml)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 80℃로 가열하였다. 5.6ml의 37% 포름알데히드 용액을 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하고, 이후 혼합물을 12시간 정도 끓였다. 용매를 증류하여 제거하였다. 중탄산염 용액을 사용하여 잔사를 염기성 pH로 조절한 후, 메틸 t-부틸 에테르로 추출하였다. 이어, 유기상을 물오 세척하고, NaCl 용액으로 세척하고, 건조하였다. 에테르를 증류하여 제거하였다. 생성물은 오일상으로 얻어졌다. 용리액으로, 0.3% NH4OH가 용해된, 메틸 t-부틸 에테르 및 메탄올(5%)로 구성되는 용매 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 생성물을 분리하였다.
d) 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트산
앞선 반응에서 얻어진 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트산을 20ml의 25% 염산에 용해시키고, 환류하에 교반하면서 5시간 동안 가열하였다. 그리고 나서, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 톨루엔에 용해하였다. 용매를 다시 증류제거하여 얻은 잔사를 아세톤에 개어서, 생성물을 결정형태로 얻었다. 결정을 흡입여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조하여, 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트산(m.p.205-208°)를 얻었다.
e) 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세틸 클로라이드
2g(6mmol)의 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트산을 20ml의 티오닐 클로라이드로 처리하고, 환류하에 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 그리고 나서, 용매를 증류하여 제거하고, 잔사를 톨루엔에 용해하고, 용매를 다시 증류하여 제거하였다.
f) 메틸 2-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트아미도]-4-클로로벤조에이트
앞서 반응에서 잔사로 얻은 3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세틸 클로라이드를 30ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 1.1g의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 가한 후, 환류조건 하에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 혼합물을 탄산 나트륨 용액, 물로 세척한 후, NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 증류제거하였다. 용리액으로 메틸 t-부틸 에테르/메탄올(5%)/NH4OH(0-0.3%)를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 분리하였다.
g) 7-클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
1.2g의 메틸 2-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐아세트아미도]-4-클로로벤조에이트를 45ml의 THF에 용해시켰다. THF 중의 KN[Si(CH3)3]21몰 용액 5.5ml를 10℃이하의 온도에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 추가로 12시간정도 실온에서 교반하여 침전물이 생성되도록 하였다. 약간의 메탄올을 가하였다. 용매를 진공 회전 기화기에서 증류시켜 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 그리고 나서, 25%의 염산을 사용하여 알칼리성 수용액을 pH 6으로 조절하여, 생성물을 침전시켰다. 물을 분리한 후, 생성물을 물로 다시 세척하고, 건조하였다. 생성물로 7-클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온(조 생성물)을 얻었다.
실시예 1에 기재한 바와 유사하게 하여, 7-클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온으로부터, 해당 메탄술폰산염을 제조하였다.
유사하게 하여,
5,7-디클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온,
7-클로로-3-[3-(3-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-3-[3-(3-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온,
7-클로로-3-[3-(4-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-3-[3-(4-디메틸아미노메틸페녹시)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온을 얻었다.
실시예 3
7-클로로-3[3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
a) 3-(히드록시페닐메틸)페닐아세토니트릴
3-(히드록시페닐메틸)페닐아세토니트릴은 문헌[Eur. J.M.C. 9, 381 (1974)]에 기재된 방법에 따라 상업적으로 입수가능한 3-메틸-벤조페논으로부터 제조하였다.
b) 3-(클로로페닐메틸)페닐아세토니트릴
9g의 3-(히드록시페닐메틸)페닐아세토니트릴을 150ml의 톨루엔에 용해시키고, 교반하면서 5.8ml의 티오닐 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 환류조건하에서 한시간 동안 교반하였다. 이 과정에서, 초기에 물 분리기에서 톨루엔 약 50ml를 제거하고, 반응이 종결된 후, 용매를 제거하였다. 잔사는 3-(클로로페닐메틸)페닐아세토니트릴이었다.
c) 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세토니트릴
더 이상의 반응 마무리 없이, 앞선 반응에서 얻어진 잔사를 메탄올 중의 20% 디메틸아민 용액 80ml로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간정도 정치하였다. 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 에테르 중에서 용해시키고, 에테르 상을 물로 세척하였다. 그리고 나서, 에테르 상을 다시 2N HCl로 세척하였다. 미반응 3-(클로로페닐메틸)페닐아세토니트릴을 여전히 함유하는 에테르 상을 따라내고, 진한 NaOH 용액을 사용하여 염산 함유 수상을 알칼리성이 되도록 하였다. 에테르로 추출하고, 건조 후, 에테르 상을 여과하였다. 에테르를 증류제거하여, 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세토니트릴(오일)을 얻었다.
d) 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세트산
3.3g의 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세토니트릴을 25ml의 진한 황산 및 25ml의 빙초산 및 25ml의 물의 혼합물에 용해시키고, 환류조건하에서 교반하면서 20시간 정도 가열하였다. 용매 혼합물을 증류제거하고, 잔사를 물에 용해시켰다. 그리고 나서, 규조토를 통하여 흡입여과된 침전물의 여과액에서 더 이상 BaSO4침전이 얻어지지 않을 때까지, 용액을 충분량의 BaCl2용액(약 80g의 BaCl2)으로 처리하였다. 진공 회전 기화기에서 여과액을 증류제거하고, 잔사를 에탄올 중에 현탁하고, 불용성 성분을 여과하였다. 여과액을 다시 증류제거하고, 잔사를 물로 처리하고, 진한 암모니아 용액으로 알칼리성이 되도록 하였다. 이러한 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 상을 건조하였다. 건조 후에, 디클로메탄을 증류하여 제거하였다. 에틸에스테르에 해당하는 1.8g의 오일을 얻었다. 이 오일 1.7g을 20ml의 25% 염산 중에서, 환류 조건하에 3시간 가열하였다. 그리고 나서, 이 용액을 증류제거하여 무결정질 생성물인 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세트산을 얻었다.
e) 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세틸 클로라이드
1.5g의 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세트산을 15ml의 티오닐 클로라이드 중에서 환류온도로 30분간 교반하면서 가열하였다. 반응에서 소비되지 않은 티오닐 클로라이드는 증류제거하였다. 잔사를 톨루엔에 용해하고, 용매를 다시 증류제거하였다.
f) 메틸 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐-2-아세트아미도-4-클로로벤조에이트
3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐아세틸 클로라이드를 30ml의 디클로로에탄에 용해시켰다. 0.9g의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 가하고, 혼합물을 30분 정도 끓였다. 그리고 나서, 용매를 증류하여 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 탄산 나트륨 용액 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 증류제거하고, 잔사 오일을 크로마토그래피(실리카겔/디클로로메탄, 1-2% 메탄올 및 0.1-0.2% NH4OH)로 분리하였다. 메틸 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐-2-아세트아미도-4-클로로벤조에이트(오일)을 얻었다.
g) 7-클로로-3-[디메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
2.0g의 메틸 3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐-2-아세트아미도-4-클로로벤조에이트를 15ml의 THF에 용해시켰다. 천천히 냉각하면서, THF 중의 KN[Si(CH3)3]21몰 용액 15ml를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 다시 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 물로 처리하였다. 이렇게 얻은 용액을 디클로로메탄으로 세척하고, 유기상을 따라내었다. 염산을 사용하여 수상을 산성 pH로 조절하고, 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 분리한 유기상을 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 얻어진 갈색 오일을 더 정제하기 위하여, 생성물을 에탄올에 용해하고, 에테르성 염산으로 산성화시키고, 에테르에 개어서, 7-클로로-3-[디메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온 히드로클로라이드(디하이드레이트, m.p. ∼230°)를 흡입여과 하였다.
유사하게 하여,
5,7-디클로로-3-[3-(디메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-[3-(메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-3-[3-(메틸아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-[3-(이소프로필아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
및
5,7-디클로로-3-[3-(이소프로필아미노페닐메틸)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온을 제조하였다.
실시예 4
7-클로로-3-[4-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
a) 에틸 2-(4-포르밀페닐)아세테이트
25.7g의 에틸 4-브로모메틸페닐아세테이트 및 28g의 헥사메틸렌테트라아민을 200ml의 20% 아세트산에 용해하고, 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 용액을 4시간 교반하고, 냉각되도록 한 후, 포화용액이 얻어질 때까지 충분량의 탄산 나트륨을 가하였다. 이렇게 얻은 용액을 에테르로 추출하였다. 에테르상을 건조한 후, 진공 회전 기화기에서 에테르를 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔로 패킹된 칼럼상에서 용리액으로 메틸 t-부틸 에테르/에테르 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)히드록시메틸-4-페닐아세테이트
3ml(20mmol)의 N,N-디메틸벤질아민을 20ml의 디에틸에테르에 용해시키고, 25ml의 6몰 n-부틸리튬 용액(40mmol)을 실온에서 교반하면서 천천히 가하였다. 혼합물을 추가로 실온에서 24시간 교반하여, 침전물이 생성되었다. 얻어진 용액에 20ml의 디에틸 에테르에 용해된 3.84g의 에틸 2-(4-포르밀페닐)아세테이트를 약 0℃에서 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용액을 통상의 방법으로 반응 마무리하여, 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)히드록시메틸-4-페닐아세테이트(오일)을 얻었다.
c) 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세테이트
40ml의 트리플루오로아세트산을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 2g의 NaBH4를 교반하면서 도입하였다. 온도를 약 15℃까지 올린 후, 30ml의 디클로로메탄 중에 용해된 3.8g의 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)히드록시메틸-4-페닐아세테이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 교반하고, 얼음에 가하고, 진한 NaOH 용액을 사용하여 알칼리 pH로 조절하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리한 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 이렇게 얻어진 잔사를 메틸 3차-부틸 에테르에 용해시키고, 여과하였다. 용매를 증류제거한 후, 노란빛의 오일을 얻어, 이를 크로마토그래피(실리카겔/메틸 3차-부틸 에테르 및 디에틸 에테르 1:1)로 정제하였다. 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세테이트를 얻었다.
d) (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세트산
600mg의 에틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세테이트를 15ml의 25% 염산에 용해시키고, 환류하에서 5시간 교반하였다. 산을 증류하여 제거하고, 잔사를 톨루엔에 용해하고, 용매를 다시 증류제거하여 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세트산 히드로클로라이드를 얻었다.
e) 메틸 (2-(N,N-디메틸아미노메틸벤질)-4-페닐아세트아미도-2-(4-클로로벤조에이트)
600mg의 (2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)메틸-4-페닐아세트산(히드로클로라이드)을 10ml의 티오닐 클로라이드와 함께 환류조건하에서 30분간 가열하였다. 이 용액을 농축하여 얻은 잔사를 톨루엔에 용해하고, 톨루엔을 다시 증류제거하였다. 이렇게 얻은 산 클로라이드를 10ml의 디클로로메탄에 용해하였다. 353mg의 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트를 가하고, 혼합물을 환류조건하에서 1시간 가열하였다. 용매를 진공 회전 기화기에서 증류하여 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 탄산 나트륨 용액, 물 및 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 메틸 3차-부틸 에테르에 용해하였다. 용해되지 않은 성분을 여과하였다. 여과액을 증발시켜 건조하고, 얻어진 생성물을 크로마토그래피(실리카겔/메틸 3차-부틸 에테르, 에테르 1: 1 및 약 1% 메탄올)로 정제하여, 메틸 (2-N,N-디메틸아미노메틸벤질)-4-페닐아세트아미도-2-(4-클로로벤조에이트)(오일)을 얻었다.
f) 7-클로로-3-[4-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온 디메탄술포네이트
500mg의 메틸 (2-N,N-디메틸아미노메틸벤질)-4-페닐아세트아미도-2-(4-클로로벤조에이트)를 20ml의 THF에 용해시켰다. THF 중의 KN[Si(CH3)3]21몰 용액 2.5ml를 <10℃의 온도에서 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 정도 추가로 교반하였다. 미세하게 형성된 침전물에 메탄올을 가하여 다시 용액으로 만들었다. 반응용액을 증류하여 얻은 잔사를 물에 용해하고, 얻은 용액을 에테르로 세척하였다. 알칼리 수용액을 25% HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하여, 생성물이 침전되었다. 상청액 물을 따라내고, 생성물을 물로 몇번 개었다. 그리고 나서, 생성물을 흡입여과하여 공기 건조하였다. 얻어진 생성물을 3ml의 메탄올에 용해시키고, 0.13ml의 메탄술폰산으로 처리하였다. 이 용액을 400ml의 디에틸 에테르와 교반하여, 침전한 생성물 7-클로로-3-[4-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온 디메탄술포네이트( m.p. 100°)을 얻었다.
유사하게 하여,
5,7-디클로로-3-[4-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-3-[3-(2-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-[3-(3-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-3-[3-(3-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-[3-(4-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
5,7-디클로로-3-[3-(4-디메틸아미노메틸벤질)페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온
7-클로로-3-(4-디메틸아미노메틸-3-페녹시페닐]-1,2-디히드로-4-히드록시퀴놀린-2-온을 제조하였다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 밀봉하였다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 점안제 형태로 사용할 수 있는 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체, 이의 가능한 거울상 이성질체 및 이의 염과 용매화물.
    화학식 I
    [상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 각각 상호 독립적으로 H, Hal, A 또는 OA이고,
    R4는 H, -(CH2)m-NR6R7이고,
    R5는 H, -(CH2)n-NR6R7이고,
    R6는 H, A이거나, R7과 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
    R7은 H, A이거나, 동일 고리 또는 인접 고리 B 또는 D에 결합된 -(CH2)m-, 또는 R6와 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-이고,
    X는 -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-이고,
    A는 탄소수 1-6의 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 1-3이고,
    n은 0-3이고,
    여기서, 두 개의 라디칼 R4또는 R5중 적어도 하나는 -(CH2)m-NR6R7또는 -(CH2)n-NR6R7이다.]
  2. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    7-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-3-[3-(R,S)-1,2,3,4-테트라히드로-2-메틸-4-이소퀴놀리닐)페닐]퀴놀린-2-온.
  4. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 얻고, 수산화나트륨 또는 포타슘 헥사메틸디실라지드와 같은 염기의 존재하에 그 일부를 고리화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻거나,
    화학식 III
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서의 정의와 같고, G는 시아노기 또는 반응성 카르복실레이트기이다)
    화학식 IV
    (상기 식에서,
    R3, R4및 X는 제 1 항에서의 정의와 같고, Q는 반응성 카르복실레이트기이다)
    화학식 II
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4와 X는 제 1 항에서의 정의와 같고, G는 시아노기 또는 반응성 카르복실레이트기이다)
    또는
    상기 화학식 I의 화합물들 중 하나를 제조하기 위하여, G가 알킬이 탄소수 1-4인 알킬 에스테르기인 화학식 III의 화합물을, Q가 알킬이 탄소수 1-4인 알킬 에스테르기인 화학식 IV의 화합물을 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 얻고, 이를 산 존재하에 고리화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻거나,
    화학식 V
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4와 X는 제 1 항에서의 정의와 같고, Q1은 반응성 카르복실레이트기이다)
    또는
    상기 화학식 I의 화합물들 중 하나를 제조하기 위하여, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻고, 이를 고리화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고, 이를 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 퀴놀린-2-(1H)-온 유도체의 제조방법.
    화학식 VII
    (상기 식에서,
    R3, R4및 X는 제 1 항에서의 정의와 같고, R은 탄소수 1-6의 알킬이다)
    화학식 VIII
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서의 정의와 같다)
    화학식 VI
    (상기 식에서,
    R1내지 R4및 X는 상기한 정의와 같다)
  5. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요시 하나 이상의 활성 화합물과 조합하여 적합한 투여형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 적어도 하나 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 의약품 제조에 사용되는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    중추신경계의 기능부전 및 장애로 인한 질병 치료용 의약품 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  9. 제 7 항에 있어서,
    졸중 또는 뇌손상 후유증 치료용 의약품 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
  10. 질병의 제어에 사용되는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체.
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